RU2749135C2 - Фармацевтическая композиция, включающая производное имидазолина - Google Patents

Фармацевтическая композиция, включающая производное имидазолина Download PDF

Info

Publication number
RU2749135C2
RU2749135C2 RU2018129762A RU2018129762A RU2749135C2 RU 2749135 C2 RU2749135 C2 RU 2749135C2 RU 2018129762 A RU2018129762 A RU 2018129762A RU 2018129762 A RU2018129762 A RU 2018129762A RU 2749135 C2 RU2749135 C2 RU 2749135C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
pharmaceutical composition
hydroxypropyl cellulose
present
cellulose
dissolution
Prior art date
Application number
RU2018129762A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2018129762A3 (ru
RU2018129762A (ru
Inventor
Юнь ЛУ
Синьхуа ЧЖАН
Даймэй ЧЖАН
Original Assignee
Цзянсу Хэнжуй Медицин Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Цзянсу Хэнжуй Медицин Ко., Лтд. filed Critical Цзянсу Хэнжуй Медицин Ко., Лтд.
Publication of RU2018129762A3 publication Critical patent/RU2018129762A3/ru
Publication of RU2018129762A publication Critical patent/RU2018129762A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2749135C2 publication Critical patent/RU2749135C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
    • A61J3/07—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of capsules or similar small containers for oral use
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4166—1,3-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. phenytoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/28—Steroids, e.g. cholesterol, bile acids or glycyrrhetinic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Abstract

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения и предупреждения рака предстательной железы, содержащей (S)-4-(3-(4-(2,3-дигидроксипропокси)фенил)-4,4-диметил-5-карбонил-2-тиоимидазоли н-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил в качестве активного ингредиента и гидроксипропилцеллюлозу, которая присутствует в количестве от 0,5 до 10 мас.%, относительно общей массы фармацевтической композиции. Также настоящее изобретение относится к способу приготовления фармацевтической композиции и к применению фармацевтической композиции. Техническим результатом настоящего изобретения является получение композиции, которая обладает хорошими стабильностью, скоростью растворения и биологической доступностью. 3 н. и 8 з.п. ф-лы, 8 пр., 7 табл.

Description

Область техники
Настоящее изобретение относится к области фармацевтических композиций. В частности, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей (S)-4-(3-(4-(2,3-дигидроксипропокси)фенил)-4,4-диметил-5-карбонил-2-тиоимидазолин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Предшествующий уровень техники
Рак предстательной железы (РСа) представляет собой злокачественное новообразование, возникающее в ткани предстательной железы представителей мужского пола, и является следствием аномального беспорядочного роста ациноцитов предстательной железы. Дифференцировка и рост нормальных эпителиальных клеток предстательной железы, а также развитие рака предстательной железы полностью зависят от андрогена, синтезирующегося главным образом (приблизительно 80-90%) в семенниках. Синтетический андроген после поступления в клетки связывается с андрогенным рецептором (AR), вызывая отделение белка теплового шока (HSP) от AR, после чего AR поступает в ядро клетки и активирует множественные гены, регулирующие последующие звенья сигнальных каскадов, включая простат-специфический антиген (PSA). Ранний рак предстательной железы чувствителен к андрогену, вследствие чего орхиэктомия (кастрация) может в значительной степени ингибировать развитие рака предстательной железы. Однако операция кастрации эффективна в течение определенного периода времени, по истечении некоторого времени после кастрации многие пациенты претерпевают изменение от андрогензависимых до андрогеннезависимых. Рак предстательной железы у таких пациентов развивается в андрогеннезависимый рак предстательной железы (AIPC), и по отношению к ним антиандрогенная терапия становится неэффективной. Протекание AIPC по-прежнему остается связанным с активацией сигнального пути AR в клетках РСа.
Лекарственные препараты первого поколения, направленные на ингибирование активности AR, включают Бикалутамид (или Касодекс) и Флутамид. Лекарственные препараты - антагонисты AR второго поколения для терапии AIPC включают MDV3100 и ARN-509. MDV3100 является первым в мире лекарственным препаратом - нестероидным антагонистом AR второго поколения, он был утвержден FDA (англ. Food и Drug Administration - Управление по контрлю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами) в конце августа 2012 г. Сродство MDV-3100 к AR в 5-8 раз превышает таковое для бикалутамида. MDV-3100 может ингибировать рост AIPC у мыши и человека путем ингибирования активности AR и не ускоряет рост опухолевых клеток.
Figure 00000001
В патентном документе WO 2014036897 A1 раскрыты новые антагонисты AR, включающие соединение формулы (I), имеющее химическое название (S)-4-(3-(4-(2,3-дигидроксипропокси)фенил)-4,4-диметил-5-карбонил-2-тиоимидазолин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил. Соединение обладает несколько лучшей активностью in vitro, чем MDV-3100, улучшена также и скорость ингибирования hERG (от англ. human ether a-go-go-related gene - ген специфических калиевых каналов сердца человека) (концентрация полумаксимального ингибирования (IC50): 24,83 мкМ). Ингибирующие периоды полужизни этого соединения на пяти основных подтипах CYP450 составляют более 50 мкМ. Воздействие этого соединения in vivo на крыс сравнимо с воздействием MDV-3100, а воздействие этого соединения in vivo на собак более чем в шесть раз превышает воздействие MDV-3100 при одинаковой дозе в одном и том же растворителе. Соединение формулы (I) имеет единственный хиральный центр. Хиральный исходный материал легко получать, при этом сложность синтеза значительно уменьшена. Кроме того, соединение формулы (I) не обладает агонистической активностью в отношении AR при 3 мкМ и 10 мкМ, и соотношение концентрации лекарственного препарата в мозговой ткани и концентрации лекарственного препарата в плазме мышей значительно ниже, чем в случае соединения MDV-3100, а вероятность возникновения побочного эпилептического действия меньше. Таким образом, соединение формулы (I) имеет большие клинические перспективы.
Figure 00000002
Однако в упомянутом выше документе не раскрыто, каким образом можно приготовить стабильную фармацевтическую композицию, содержащую указанное выше соединение, скорость растворения которой будет соответствовать требованиям. Исследования показали, что упомянутое выше соединение обладает низкой стабильностью, так что некоторые традиционные рецептуры не могут обеспечить стабильности композиции; при этом соединение плохо растворимо во многих композициях, приготовленных с использованием обычных вспомогательных веществ. Таким образом, необходимы углубленные исследования, направленные на поиск стабильной композиции с хорошей скоростью растворения.
Краткое описание сущности изобретения
Объектом настоящего изобретения является обеспечение фармацевтической композиции, обладающей высокой стабильностью и быстрым растворением. Способ приготовления фармацевтической композиции является простым и более удобным для крупномасштабного производства.
Фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением включает в себя активный ингредиент и простой эфир целлюлозы, где активный ингредиент представляет собой (S)-4-(3-(4-(2,3-дигидроксипропокси)фенил)-4,4-диметил-5-карбонил-2-тиоимидазолин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил. Активный ингредиент присутствует в количестве от 5 до 50 мас.% и, предпочтительно, от 10% до 25 мас.%, относительно общей массы фармацевтической композиции.
Простой эфир целлюлозы может быть одним или более соединением, выбранным из группы, состоящей из алкилцеллюлозы, гидроксиалкилцеллюлозы и гидроксиалкилалкилцеллюлозы, предпочтительно, является гидроксиалкилцеллюлозой. Гидроксиалкилцеллюлоза является одним или более соединением, выбранным из группы, состоящей из гидроксиэтилцеллюлозы и гидроксипропилцеллюлозы, предпочтительно, является гидроксипропилцеллюлозой и, более предпочтительно, гидроксипропилцеллюлозой SSL и SL. Гидроксиалкилалкилцеллюлоза является одним или более соединением, выбранным из группы, состоящей из гидроксиэтилметилцеллюлозы и гидроксипроп ил метил целлюлозы.
Содержание простого эфира целлюлозы не ограничено особым образом. Согласно предпочтительному варианту осуществления, простой эфир целлюлозы присутствует в количестве от 0,5 до 50 мас.%, предпочтительно, от 0,5 до 15 мас.% и, наиболее предпочтительно, от 0,5 до 10 мас.%, относительно общей массы фармацевтической композиции.
Согласно особенно предпочтительному варианту осуществления, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению включает в себя гидроксипропилцеллюлозу, которая может значительно улучшить совместимость с активным ингредиентом, а также повысить скорость растворения и улучшить биодоступность лекарственного препарата.
Фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением может содержать наполнитель, где наполнитель может быть одним или более соединением, выбранным из группы, состоящей из лактозы, маннита, микрокристаллической целлюлозы и предварительно желатинированного крахмала. Наполнитель присутствует в количестве от 30 до 95 мас.%, относительно общей массы фармацевтической композиции. Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения, в качестве наполнителей используют лактозу и микрокристаллическую целлюлозу, а их общее количество составляет от 40 до 80%, предпочтительно, от 60 до 75%.
Фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением может содержать наполнитель, где разрыхлитель может быть одним или более соединением, выбранным из группы, состоящей из кроскармеллозы натрия, карбоксиметилкрахмала натрия, гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения и кросповидона. Разрыхлитель присутствует в количестве от 3 до 20 мас.%, относительно общей массы фармацевтической композиции.
Фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением может содержать наполнитель, где смазывающее вещество может быть одним или более соединением, выбранным из группы, состоящей из стеарата магния, стеариновой кислоты и бегената глицерина. Смазывающее вещество присутствует в количестве от 0,1 до 2 мас.%, относительно общей массы фармацевтической композиции.
Согласно наиболее предпочтительному варианту осуществления, настоящее изобретение предлагает фармацевтическую композицию, включающую в себя следующие ингредиенты:
1) от 5 до 50 мас.% (S)-4-(3-(4-(2,3-дигидроксипропокси)фенил)-4,4-диметил-5-карбонил-2-тиоимидазолин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила;
2) от 0,5 до 10 мас.% гидроксипропилцеллюлозы;
3) от 40 до 80 мас.% наполнителя, где наполнитель представляет собой смесь лактозы и микрокристаллической целлюлозы;
4) от 3 до 20 мас.% разрыхлителя, где разрыхлитель является одним или более соединением, выбранным из группы, состоящей из кроскармеллозы натрия и карбоксиметилкрахмала натрия; и
5) от 0,1 до 2 мас.% смазывающего вещества, где смазывающее вещество является одним или более соединением, выбранным из группы, состоящей из стеарата магния, стеариновой кислоты и бегената глицерина.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть приготовлена с помощью способов, обычно применяемых в данной области техники. Например, для приготовления гранул фармацевтической композиции, которые затем прессуют с получением таблеток или заполняют в капсулы, используют такой способ, как влажная грануляция с высоким усилием сдвига, сухая грануляция и одностадийная грануляция и т.д.
Благодаря присутствию простого эфира целлюлозы, такого как гидроксипропилцеллюлоза, улучшена стабильность фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением. После испытания, при котором композицию по настоящему изобретению выдерживают в замкнутом пространстве при температуре 60°С в течение 4 недель, увеличение родственных примесей не превышает 0,3%, предпочтительно, 0,2%, более предпочтительно, 0,1 и, наиболее предпочтительно, 0,05%.
В то же время, растворение композиции по настоящему изобретению является по существу полным. Испытание на растворение композиции по настоящему изобретению проводят в соответствии со вторым способом (способом с использованием лопастной мешалки) испытания для определения скорости растворения, описанным в дополнении к тому II Китайской фармакопеи (редакция 2015 г.), используя в качестве среды для растворения 0,5% водный раствор додецилсульфата натрия (англ. SDS) (объем, предпочтительно, составляет 1000 мл), при температуре 37±0,5°С и скорости вращения лопастей 50 об/мин. Скорость растворения становится большей или равной 95% через 45 минут или через 60 минут.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение далее будет описано более подробно с помощью следующих примеров и экспериментальных примеров. Эти примеры и экспериментальные примеры приведены исключительно для иллюстрации и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.
Описание примеров осуществления изобретения Примеры с 1 по 4 (S)-4-(3-(4-(2,3-дигидроксипропокси)фенил)-4,4-диметил-5-карбонил-2-тиоимидазолин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил (далее называемый соединением А), лактозу или маннит, микрокристаллическую целлюлозу и кроскармеллозу натрия взвешивали в соответствии с соотношениями, указанными в Таблице 1, затем подвергали влажной грануляции с помощью гранулятора с высокой скоростью сдвига, используя в качестве связующего 5% водный раствор поливинилпирролидона K30. Влажный и мягкий материал подвергали мокрому измельчению и сушили, после этого сухие гранулы (содержание влаги менее 3%) подвергали сухому измельчению. Добавляли рецептурное количество стеарата магния и тщательно смешивали с гранулами. Полученные в результате общие смешанные гранулы прессовали в таблетки.
Figure 00000003
Figure 00000004
Экспериментальный пример 1: Испытание на растворимость
Скорости растворения таблеток Примеров с 1 по 4 определяли в соответствии со вторым способом (способом с использованием лопастной мешалки) испытания для определения скорости растворения, описанным в дополнении к тому IV Китайской фармакопеи (редакция 2015 г.). Испытание на растворение проводили, используя в качестве среды для растворения 1000 мл 0,5% водного раствора додецилсульфата натрия (SDS), при температуре 37±0,5°С и скорости вращения лопастей 50 об/мин. Результаты показывают, что растворение соединения А в Примерах с 1 по 4 является полным. Результаты растворения представлены в Таблице 2.
Figure 00000005
Примеры с 5 по 6
(S)-4-(3-(4-(2,3-дигидроксипропокси)фенил)-4,4-диметил-5-карбонил-2-тиоимидазолин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил (далее называемый соединением А), лактозу, микрокристаллическую целлюлоза и кроскармеллозу натрия взвешивали в соответствии с соотношениями, указанными в Таблице 3, затем подвергали влажной грануляции с помощью гранулятора с высокой скоростью сдвига, используя в качестве связующего водный раствор поливинилпирролидона K30, водный раствор предварительно желатинированного крахмала и водный раствор гидроксипропилцеллюлозы SSL, соответственно. Влажный и мягкий материал подвергали мокрому измельчению и сушили, после этого сухие гранулы (содержание влаги менее 3%) подвергали сухому измельчению. Добавляли рецептурное количество стеарата магния и тщательно смешивали с гранулами. Полученные в результате общие смешанные гранулы прессовали в таблетки.
Figure 00000006
Экспериментальный пример 2: Испытание на растворимость
Скорости растворения таблеток Примеров 2, 5 и 6 определяли в соответствии со вторым способом (способом с использованием лопастной мешалки) испытания для определения скорости растворения, описанным в дополнении к тому IV Китайской фармакопеи (редакция 2015 г.). Испытание на растворение проводили, используя в качестве среды для растворения 1000 мл 0,5% водного раствора додецилсульфата натрия (SDS), при температуре 37±0,5°С и скорости вращения лопастей 50 об/мин. Результаты показывают, что растворение соединения А в Примере 5 является неполным; растворение соединения А в Примере 6 является полным. Результаты растворения представлены в Таблице 4.
Figure 00000007
Figure 00000008
Примеры с 7 по 8
(S)-4-(3-(4-(2,3-дигидроксипропокси)фенил)-4,4-диметил-5-карбонил-2-тиоимидазолин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил (далее называемый соединением А), лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, кроскармеллозу натрия или карбоксиметилкрахмал натрия или гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения взвешивали в соответствии с соотношениями, указанными в Таблице 5, затем подвергали влажной грануляции с помощью гранулятора с высокой скоростью сдвига, используя водный раствор гидроксипропилцеллюлозы SSL в качестве связующего. Влажный и мягкий материал подвергали мокрому измельчению и сушили, после этого сухие гранулы (содержание влаги менее 3%) подвергали сухому измельчению. Добавляли рецептурное количество стеарата магния и тщательно смешивали с гранулами. Полученные в результате общие смешанные гранулы прессовали в таблетки.
Figure 00000009
Экспериментальный пример 3: Испытание на растворимость
Скорости растворения таблеток Примеров с 6 по 8 определяли в соответствии со вторым способом (способом с использованием лопастной мешалки) испытания для определения скорости растворения, описанным в дополнении к тому IV Китайской фармакопеи (редакция 2015 г.). Испытание на растворение проводили, используя в качестве среды для растворения 1000 мл 0,5% водного раствора додецилсульфата натрия (SDS), при температуре 37±0,5°С и скорости вращения лопастей 50 об/мин. Результаты показывают, что растворение соединения А в Примерах 6 и 7 является полным; растворение соединения А в Примере 8 является неполным. Результаты растворения представлены в Таблице 6.
Figure 00000010
Экспериментальный пример 4: Исследование совместимости
Путем исследования совместимости вспомогательных материалов было обнаружено, что при использовании в качестве связующего повидонов родственные примеси могут значительно возрастать, что свидетельствует о плохой совместимости между повидонами и лекарственным препаратом. В то же время в случае использования гидроксипропилцеллюлозы стабильность была высокой.
Figure 00000011
Figure 00000012

Claims (11)

1. Фармацевтическая композиция для лечения и предупреждения рака предстательной железы, содержащая (S)-4-(3-(4-(2,3-дигидроксипропокси)фенил)-4,4-диметил-5-карбонил-2-тиоимидазолин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил в качестве активного ингредиента и гидроксипропилцеллюлозу, которая присутствует в количестве от 0,5 до 10 мас.%, относительно общей массы фармацевтической композиции.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, где гидроксипропилцеллюлоза представляет собой гидроксипропилцеллюлозу SSL.
3. Фармацевтическая композиция по п. 1, где гидроксипропилцеллюлоза представляет собой гидроксипропилцеллюлозу SL.
4. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-3, отличающаяся тем, что дополнительно содержит наполнитель, где наполнитель является одним или более соединением, выбранным из группы, состоящей из лактозы, маннита, микрокристаллической целлюлозы и предварительно желатинированного крахмала.
5. Фармацевтическая композиция по п. 4, где наполнитель выбран из группы, состоящей из лактозы и микрокристаллической целлюлозы.
6. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что дополнительно содержит разрыхлитель, где разрыхлитель является одним или более из кроскармеллозы натрия, карбоксиметилкрахмала натрия, гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения и кросповидона.
7. Фармацевтическая композиция по п. 6, где разрыхлитель представляет собой один или более из кроскармеллозы натрия и карбоксиметилкрахмала натрия.
8. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что дополнительно содержит смазывающее вещество, где смазывающее вещество является одним или более из стеарата магния, стеариновой кислоты и бегената глицерина.
9. Способ приготовления фармацевтической композиции по любому из пп. 1-8, где способ включает стадии грануляции с высоким усилием сдвига в смесителе, одностадийную грануляцию в кипящем слое или прямое таблетирование.
10. Способ по п. 9, где способ включает стадии таблетирования или заполнения капсул после смешивания и грануляции.
11. Применение фармацевтической композиции по любому из пп. 1-8 при приготовлении лекарственного препарата для лечения и предупреждения рака предстательной железы.
RU2018129762A 2016-02-19 2017-02-17 Фармацевтическая композиция, включающая производное имидазолина RU2749135C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610093969 2016-02-19
CN201610093969.7 2016-02-19
PCT/CN2017/073868 WO2017140253A1 (zh) 2016-02-19 2017-02-17 一种含有咪唑啉类衍生物的药物组合物

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2018129762A3 RU2018129762A3 (ru) 2020-03-19
RU2018129762A RU2018129762A (ru) 2020-03-19
RU2749135C2 true RU2749135C2 (ru) 2021-06-04

Family

ID=59624768

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018129762A RU2749135C2 (ru) 2016-02-19 2017-02-17 Фармацевтическая композиция, включающая производное имидазолина

Country Status (13)

Country Link
US (1) US10588978B2 (ru)
EP (1) EP3417857B1 (ru)
JP (1) JP6968075B2 (ru)
KR (1) KR20180109991A (ru)
CN (1) CN107530325B (ru)
AU (1) AU2017220970B2 (ru)
BR (1) BR112018015370A2 (ru)
CA (1) CA3014088A1 (ru)
HK (1) HK1244703A1 (ru)
MX (1) MX2018009742A (ru)
RU (1) RU2749135C2 (ru)
TW (1) TWI732822B (ru)
WO (1) WO2017140253A1 (ru)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060153913A1 (en) * 2004-10-25 2006-07-13 Shogo Yamane Solid formulation with improved solubility and stability, and method for producing said formulation
RU2453315C2 (ru) * 2010-08-17 2012-06-20 Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "АКРИХИН" (ОАО "АКРИХИН") Фармацевтическая композиция для лечения аллергических заболеваний
RU2489153C2 (ru) * 2009-01-21 2013-08-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Фармацевтические композиции, включающие пролекарство ингибитора полимеразы hcv
WO2014036897A1 (zh) * 2012-09-04 2014-03-13 上海恒瑞医药有限公司 咪唑啉类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105030685B (zh) * 2015-07-21 2018-02-27 福格森（武汉）生物科技股份有限公司 一种恩杂鲁胺固体分散体口服制剂

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060153913A1 (en) * 2004-10-25 2006-07-13 Shogo Yamane Solid formulation with improved solubility and stability, and method for producing said formulation
RU2489153C2 (ru) * 2009-01-21 2013-08-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Фармацевтические композиции, включающие пролекарство ингибитора полимеразы hcv
RU2453315C2 (ru) * 2010-08-17 2012-06-20 Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "АКРИХИН" (ОАО "АКРИХИН") Фармацевтическая композиция для лечения аллергических заболеваний
WO2014036897A1 (zh) * 2012-09-04 2014-03-13 上海恒瑞医药有限公司 咪唑啉类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

Also Published As

Publication number Publication date
JP6968075B2 (ja) 2021-11-17
CN107530325A (zh) 2018-01-02
RU2018129762A3 (ru) 2020-03-19
EP3417857B1 (en) 2023-07-19
US10588978B2 (en) 2020-03-17
US20190038755A1 (en) 2019-02-07
HK1244703A1 (zh) 2018-08-17
MX2018009742A (es) 2018-11-09
JP2019505526A (ja) 2019-02-28
CN107530325B (zh) 2021-02-23
EP3417857A4 (en) 2019-10-23
AU2017220970B2 (en) 2021-12-16
AU2017220970A1 (en) 2018-08-02
BR112018015370A2 (pt) 2018-12-18
WO2017140253A1 (zh) 2017-08-24
TW201729805A (zh) 2017-09-01
KR20180109991A (ko) 2018-10-08
EP3417857A1 (en) 2018-12-26
RU2018129762A (ru) 2020-03-19
TWI732822B (zh) 2021-07-11
CA3014088A1 (en) 2017-08-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101552033B1 (ko) 약학 조성물
JP5714492B2 (ja) 粒状体、それらの調製方法、およびそれらを含む医薬品
JP6875407B2 (ja) Ｊａｋキナーゼ阻害剤またはその薬剤的に許容される塩を含有する医薬組成物
JP4316013B2 (ja) エプロサルタン二水和物ならびにその製法および処方
JP6895779B2 (ja) アジルサルタン含有固形医薬組成物
JP2009524658A (ja) レベチラセタム製剤、及びそれらの製造方法
TW202112376A (zh) 一種含有布魯頓氏酪胺酸激酶抑制劑的口服固體錠劑及其製備方法
KR20160000762A (ko) 에제티미브 및 로수바스타틴을 포함하는 경구용 복합제제 및 그 제조방법
TWI418370B (zh) 溶出安定性製劑
KR20160105044A (ko) 에제티미브 및 로수바스타틴을 포함하는 경구용 고형 복합제제
JP7312751B2 (ja) 安定化剤を含有する医薬品の固形製剤
RU2749135C2 (ru) Фармацевтическая композиция, включающая производное имидазолина
JP2013014547A (ja) カンデサルタンシレキセチルを安定化した組成物及びその製造方法
EP2067470A1 (en) Pharmaceutical compositions containing valsartan and process for its preparation
RU2743014C2 (ru) Фармацевтическая композиция, включающая производное хинолина или его соль
RU2007147953A (ru) Фармацевтические рецептуры микронизированного (4-хлорфенил)[4-(4-пиридилметил)-фталазин-1-ила] и его солей с немедленным высвобождением и высоким содержанием лекарственного средства
JP2020176090A (ja) ダサチニブ無水物を含有する固形製剤の製造方法
JP6199922B2 (ja) 化学的な安定性が向上したイルベサルタン含有錠剤
KR20180112139A (ko) 바제독시펜 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 콜레칼시페롤 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 복합제제
KR20180060705A (ko) 에제티미브 및 로수바스타틴을 포함하는 경구용 복합정제
JP6558530B2 (ja) アリピプラゾール医薬品製剤
JP2022140430A (ja) リバーロキサバン含有錠剤
JP2018009032A (ja) 化学的な安定性が向上したイルベサルタン含有錠剤
JP2017200958A (ja) 化学的な安定性が向上したイルベサルタン含有錠剤
JP2016145258A (ja) 安定化された医薬組成物