JP2023551597A - フタラジノン誘導体を含む薬剤学的組成物 - Google Patents

フタラジノン誘導体を含む薬剤学的組成物 Download PDF

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Abstract

本発明は、ポリ（ＡＤＰリボース）重合酵素抑制剤として、すぐれた活性を有するフタラジノン誘導体を含む安定した薬剤学的組成物に係わるものである。

Description

本発明は、ポリ（ＡＤＰリボース（ribose））重合酵素活性を抑制することができるフタラジノン誘導体を含む安定性が改善された薬剤学的組成物に関する。
薬剤学的活性成分の物理的及び化学的な特性により、薬剤学的活性成分が、一般的に使用される薬剤学的賦形剤と相互作用しうるために、特定薬剤学的組成物は、製造及び安定性の維持が困難である。また、予想保存寿命、例えば、製造、流通、保存、及び患者に対する投与に係わる総予想時間の間、薬剤学的組成物の安全性及び効能を維持することが重要である。
米国特許９，６８２，９７３には、抗新生物活性を有するポリ（ＡＤＰリボース）ポリメラーゼ（「ＰＡＲＰ」）の抑制剤が開示されており、ここで、該ＰＡＲＰ抑制剤は、下記式１、またはその薬剤学的に許容可能な塩を特徴とする。式（formula）１は、またＩＵＰＡＣ（International Union of Pure and Applied Chemistry）命名法により、４－［３－（３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル）－４－フルオロベンジル］フタラジン－１（２Ｈ）－オンとしても特性化される。特に、式１の化合物の塩酸塩は、抗新生物剤として、有望な候補のうち一つである：
しかしながら、式１の薬剤学的活性成分、またはその塩を含む薬剤学的組成物の研究及び開発の過程において、一般的に使用される賦形剤を使用する特定組成物は、安定性に欠けるものであると明らかにされている。
米国特許９，６８２，９７３
本発明は、前記式１の薬剤学的活性成分、またはその薬剤学的に許容可能な塩を含む安定した薬剤学的組成物を提供する。
一具体例において、本発明は、式１の薬剤学的活性成分、またはその薬剤学的に許容可能な塩、及び１以上の薬剤学的に許容可能な賦形剤を含む薬剤学的組成物であり、１％（ｗ／ｖ）水性懸濁液で測定するとき、約２．６ないし約６．７４のｐＨを有する薬剤学的組成物を提供する：
前記薬剤学的活性成分は、式１の塩酸塩でもある。
他の具体例において、前記薬剤学的に許容可能な賦形剤は、希釈剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、またはそれらの任意の組み合わせでもある。
一部具体例において、前記組成物は、組成物の総重量を基準に、約４０ないし約９０重量％の希釈剤と、組成物の総重量を基準に、約０．１ないし約３０重量％の結合剤と、組成物の総重量を基準に、約１ないし約４０重量％の崩壊剤と、組成物の総重量を基準に、約０．５ないし約４０重量％の潤滑剤と、を含む。
一部具体例において、前記希釈剤は、乳糖水和物、無水乳糖、マンニトール、ソルビトール、微晶質セルロース（microcrystalline cellulose）、二塩基性リン酸カルシウム水和物（dibasic calcium phosphate hydrate）、またはそれらの任意の組み合わせによってなる群のうちから選択され、前記結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ：hydroxypropyl cellulose）及びポビドン、またはそれらの任意の組み合わせによってなる群のうちから選択され、前記崩壊剤は、カルメロース（carmellose）、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム（croscarmellose sodium）、ナトリウム澱粉グリコレート（sodium starch glycolate）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ：carboxymethylcellulose）、ＣＭＣ－Ｃａ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、とうもろこし澱粉及びポラクリリンカリウム（polacrilin potassium）、またはそれらの任意の組み合わせによってなる群のうちから選択され、前記潤滑剤は、コロイド性二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム（magnesium stearate）、ステアリルフマル酸ナトリウム（sodium stearyl fumarate）、滑石、ステアリン酸、またはそれらの任意の組み合わせによってなる群のうちから選択される。
本発明は、また下記式Ｉの化合物：
またはその薬剤学的に許容可能な塩と、希釈剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、及びそれらの任意の組み合わせによってなる群のうちから選択された１以上の賦形剤と、を含む固体経口投与形態を提供する。
また、薬剤学的に許容可能な賦形剤、及び式Ｉの化合物：
またはその薬剤学的に許容可能な塩を含む安定した固体経口投与形態であり、少なくとも１ヵ月間、７５％相対湿度において、２０℃の条件下において保管するとき、式Ｉの化合物の少なくとも９９重量％を維持する安定した固体経口投与形態を提供する。
一具体例において、前記固体経口投与形態は、錠剤である。
一部具体例において、前記固体経口投与形態は、組成物の総重量を基準に、約４０ないし約９０重量％の希釈剤と、組成物の総重量を基準に、約０．１ないし約３０重量％の結合剤と、組成物の総重量を基準に、約１ないし約４０重量％の崩壊剤と、組成物の総重量を基準に、約０．５ないし約４０重量％の潤滑剤と、を含む。
一具体例において、本発明は、１％ ｗ／ｖ水性懸濁液で測定された約２．６ないし約６．７４のｐＨを有する薬剤学的組成物を製造する方法であり、（ａ）活性成分として、下記式１の化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩を、１以上の薬剤学的に許容可能な賦形剤と混合し、ブレンド（blend）を得る段階
と、（ｂ）該ブレンドを直接圧縮する段階と、を含む方法を提供する。
一具体例において、本発明は、本明細書に記載された方法から得られた生成物を提供する。
本発明は、下記式１の活性成分、またはその薬剤学的に許容可能な塩、及び１以上の薬剤学的に許容可能な賦形剤を含む薬剤学的組成物であり、１％ ｗ／ｖ水性懸濁液で測定するとき、約２．６ないし約６．７４のｐＨを有する薬剤学的組成物を提供する：
実施例においてさらに詳細に提供されるように、実験結果は、式１の薬剤学的活性成分、またはその薬剤学的に許容可能な塩を含む組成物のｐＨが既定の範囲内に調整される場合、長期間保管するとき、有意にさらに少量の式１の活性成分の分解を示す。生成された薬剤学的組成物は、組成物の予想される正常保存寿命の間、改善された安定性を有する。
前記薬剤学的組成物のｐＨは、実験例１によって製造された室温において、１％ ｗ／ｖ（体積当たり重量）水性懸濁液において、組成物の水性懸濁液を製造して測定される。ｐＨを測定する方法は、薬剤学的組成物分野の当業者に周知されている。例えば、対象物質のｐＨは、物質を１％ ｗ／ｖ濃度で水に溶解させ、実験例１によって製造された水性懸濁液を得た後、懸濁液のｐＨを測定することによって測定される。ｐＨ値は、標準技術を使用して決定することができる。
本発明の前記薬剤学的組成物は、約２．６ないし約６．７４、望ましくは、約２．９ないし約６．５、さらに望ましくは、約２．９５ないし約４．９５のｐＨを有しうる。一部具体例において、１％ ｗ／ｖ（体積当たり重量）水性懸濁液において、組成物の水性懸濁液を製造することによって測定されるとき、前記薬剤学的組成物のｐＨは、約２ないし約８（例えば、約２ないし約７．５、約２ないし約７、約２ないし約６．５、約２ないし６、約２ないし約５．５、約２ないし約５、約２ないし約４．５、約２．５ないし約７．５、約２．５ないし約７、約２．５ないし約６．５、約２．５ないし約６、約２．５ないし約５．５、約２．５ないし約５、約２．５ないし約４．５）、または前記範囲内の任意の特定値である。一部具体例において、１％ ｗ／ｖ（体積当たり重量）水性懸濁液において、組成物の水性懸濁液を製造することによって測定するとき、前記薬剤学的組成物のｐＨは、望ましくは、約３ないし約８（例えば、約３ないし約７．５、約３ないし約７、約３ないし約６．５、約３ないし約６、約３ないし約５．５、約３ないし約５）である。本発明の薬剤学的組成物は、任意の前記特定範囲のｐＨを有することができ、すなわち、ｐＨ値の前に、「約」という単語がないｐＨ値を有しうる。
Ｉ．定義
「式１の薬剤学的活性成分」という用語は、また「化合物１」または「本化合物」とも言及される。類似して、請求項に記載の「式１の薬剤学的活性成分の塩」は、また「化合物１の塩」、または「本化合物の塩」とも言及される。例えば、塩酸塩形態の式１の薬剤学的活性成分は、「化合物１の塩酸塩」、または「本化合物の塩酸塩」とも称される。
本明細書において、「薬剤学的に許容可能な塩」は、当業界で利用可能な任意の適する方法、例えば、遊離塩基形態の式１の薬剤学的活性成分を、無機酸で処理して製造しうる。有用な無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、リン酸などを含むが、それらに制限されないか、あるいは有機酸、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、グルクロン酸またはガラクツロン酸のようなピラノシジル酸、クエン酸または酒石酸のようなα－ヒドロキシ酸、アスパラギン酸またはグルタミン酸のようなアミノ酸、安息香酸またはケイ皮酸のような芳香族酸、ｐ－トルエンスルホン酸またはエタンスルホン酸のようなスルホン酸などを含む。式１の薬剤学的活性成分の塩酸塩が最も望ましい。
本明細書で使用されている「薬剤学的に許容可能な担体」は、製剤化される化合物の薬理学的活性を破壊しない非毒性担体、補助剤またはビークルを称する。本明細書に記載された組成物に使用されうる薬剤学的に許容可能な担体、補助剤またはビークルは、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、緩衝物質、例えば、ホスフェート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン・ポリオキシプロピレン・ブロックポリマー、ポリエチレングリコール及びウール脂肪（wool fat）を含むが、それらに制限されるものではない。
本明細書で、「安定した」及び「安定性」という用語は、薬剤学的組成物が、例えば、熱、光、温度及び／または湿度に対して安定しているということを意味する。例えば、本発明の薬剤学的組成物は、薬剤学的組成物に含まれた総不純物の量、または前記活性成分のＭ１不純物（該「Ｍ１不純物」）の量が、特定条件下における前記薬剤学的組成物の保存後の特定百分率以下である場合、安定する。該Ｍ１不純物は、活性成分の任意の不活性形態、例えば、合成中間体、代謝中間体、副産物または活性成分の分解生成物である。
ＨＰＬＣによって測定された総不純物は、化合物１に係わるピークにつき、約０．１１ないし２．１０、さらに具体的には、約０．９０、約１．１２、約１．３５または約１．３８の相対滞留時間（ＲＲＴ：relative retention time）を有するようにも定義される。該Ｍ１不純物は、化合物１に係わるピークに比べ、約０．９０のＲＲＴを有するようにも定義される。当業界に周知されているように、ＨＰＬＣのＲＲＴ値は、表示された値の±１０％の実験誤差を有しうる。結果として、前述の値は、実験誤差を勘案して解釈されなければならない。
本明細書で使用されているように、投与が考慮される「対象体（subject）」は、ヒト（すなわち、任意の年齢グループの男性または女性、例えば、小児対象体（例：乳児、子供、青少年）または成人対象体（例：若年成人、中年成人または高齢者））を含むが、それらに制限されるものではない。特定具体例において、該対象体は、ヒトである。特定具体例において、該対象体は、非ヒト動物である。用語「ヒト」、「患者」及び「対象体」は、本明細書において、相互交換可能に使用される。
本明細書で使用されているように、異なって明示されない限り、用語「治療する」、「治療するところの」及び「治療」は、対象体が、特定の疾患、障害または状態を病んでいる間に生じる疾患、障害または状態の重症度を低減させるか、該疾病、該障害または該状態の進行を遅くさせたり遅延させたりする行為を考慮するか（「治療的治療」）、あるいは対象体が、特定の疾病、障害または状態で苦痛を受け始める前に生じる行為を考慮する（「予防的治療」）。
本明細書で使用されており、かつ異なって明示されない限り、化合物の「治療学的有効量」は、疾病、障害または状態の治療において、治療学的利点を提供するか、あるいは疾病、障害または状態と係わる１以上の症状を遅延させたり最小化させたりするのに十分な量である。化合物の治療学的有効量は、疾患、障害または状態の治療において、治療的利点を提供する、単独、または他の療法と組み合わされた治療剤の量を意味する。用語「治療的有効量」は、全体療法を改善させるか、疾病または状態の症状または原因を低減させたり回避させたりするか、あるいは他の治療剤の治療効能を向上させる量を含むものでもある。
本明細書に使用されているように、「約」は、当業者によって理解されるであろうが、それが使用される文脈により、ある程度変わるのである。当該分野の熟練者に明確ではない用語の使用がある場合、使用される脈絡において、「約」は、特定用語の最大±１０％を意味する。ｐＨ値の場合、用語「約」は、ｐＨ値の最大±０．５％を意味する。
本願で使用されている「分析（assay）」は、薬物物質の含量を決定する特定安定性表示手続きを意味する。例えば、該分析は、参照標準の使用を含むクロマトグラフィ方法（例：ＨＰＬＣ）でもある。
本明細書に使用されているように、「結晶質」は、非常に規則的な化学構造を有する、すなわち、結晶格子において、長い範囲の構造的秩序を有する固体を称する。分子は、格子の三次元空間において、規則的であって周期的な方式によって配列される。特に、結晶質形態は、１以上の単結晶形態にも生成される。
本明細書に使用された「賦形剤」は、薬剤学的剤形を製造するために、一般的に使用される薬剤学的に許容可能な不活性成分である。適切な賦形剤の例は、Sheskey et al., Handbook of Pharmaceutical Excipients, Eighth Ed.,著作（Pharmaceutical Press 2017）に求めることができ、それは、その全体が本明細書に参照として含まれる。該賦形剤は、機能的特性により、例えば、希釈剤、結合剤、崩壊剤、超崩壊剤、潤滑剤（lubricant）、ｐＨ調節剤、流動化剤（glidant）、充填剤、安定化剤、抗酸化剤及びフィルムコーティング剤にも分類される。しかしながら、当業界に周知されているように、特定賦形剤は、該賦形剤が、いついかように使用されるかということにより、前述のところで羅列された機能的グループのうち１を超えるようにも分類される。例えば、ある賦形剤は、１つの剤形においては、崩壊剤に分類され、他の剤形においては、結合剤に分類されうる。一部の場合、特定賦形剤は、多機能性でもあり、すなわち、同一剤形内において、１を超える機能的グループに属するようにも分類される。薬剤学的組成物製剤の剤形化、及び／またはその製造における一般的な考慮事項は、例えば、文献［Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, EW Martin(Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980)及びRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition(Lippincott Williams & Wilkins, 2005)］に記載されており、それらは、いずれもその全体が本明細書に参照として含まれる。
本明細書で使用されている「結合剤」は、薬剤学的組成物に、向上された凝集力または引っ張り強度（例えば、硬度）を付与する賦形剤である。該結合剤の例は、二塩基性リン酸カルシウム、スクロース、とうもろこし（corn，maize）澱粉、微晶質セルロース及び改質セルロース（modified cellulose）（例えば、ヒドロキシメチルセルロース）を含む。
本明細書で使用されている「希釈剤」は、薬剤学的組成物に体積を付加する賦形剤である。該希釈剤の例は、乳糖、ソルビトール、セルロース、リン酸カルシウム、澱粉、糖（例えば、マンニトール、スクロースなど）、またはそれらの任意の組み合わせを含む。
本明細書で使用されている「崩壊剤」は、薬剤学的組成物を水和させ、錠剤分散の一助となる賦形剤である。該崩壊剤の例は、ナトリウムクロスカルメロース及び／またはナトリウム澱粉グリコレートを含む。
本明細書で使用されている「潤滑剤」は、錠剤に圧縮される薬剤学的組成物に添加される賦形剤である。前記潤滑剤は、顆粒を錠剤に圧縮し、ダイプレスから、薬剤学的組成物の錠剤排出の一助となる。該潤滑剤の例は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸（ステアリン）、水素化されたオイル、ステアリルフマル酸ナトリウム、またはそれらの任意の組み合わせを含む。
ＩＩ．化合物
疾病、障害または状態、例えば、癌と係わる疾病、障害または状態を、予防及び／または治療するのに有用な化合物を含む薬剤学的組成物が本願に記載されている。
一態様において、本開示内容は、下記式Ｉ：
またはその薬剤学的に許容可能な塩を含む薬剤学的組成物に係わるものである。
式Ｉ、またはその薬剤学的に許容可能な塩は、米国特許番号９，６８２，９７３に記述されており、それは、その全体が本明細書に参照として含まれる。
フタラジノン化合物の結晶質形態は、また２０２０年４月２４日に出願された米国特許出願番号１６／８５８，１５８に開示されており、該出願は、その全体が本明細書に参照として含まれる。
一部具体例において、式Ｉの塩酸塩は、１３．７°、１５．９°及び２４．１°の回折角２θ±０．２°値においてピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す結晶質形態（以下、「結晶質形態Ａ」）である。一部具体例において、結晶形態Ａは、９．１°、１１．９°、１３．２°、１３．７°、１５．９°、１６．８°、１８．１°、２３．２°、２４．１°、２５．５°及び２６．６°によってなる群のうちから選択された３個以上、望ましくは、４個以上の２θ±０．２°値においてピークを含むＸＲＰＤパターンを示しうる。特に、結晶形態Ａは、９．１°、１３．２°、１３．７°、１５．９°、１６．８°、２４．１°及び２６．６°の２θ±０．２°値においてピークを含むＸＲＰＤパターンを示しうる。さらに具体的には、結晶形態Ａは、９．１°、１１．９°、１３．２°、１３．７°、１５．９°、１６．８°、１８．１°、２３．２°、２４．１°、２５．５°及び２６．６°の２θ±０．２°値においてピークを含むＸＲＰＤパターンを示しうる。該ＸＲＰＤパターンは、Ｃｕ－Ｋα光源、例えば、D8 Advance（Bruker ASX, ドイツ）分析機で照射することを含め、当業者に知られた任意の方法を使用して得ることができる。該Ｃｕ－Ｋα光源は、１．５４０５６Åの波長を有しうる。
ＩＩＩ．投与形態及び組成物
一態様において、本開示内容は、本明細書に記載された疾患、障害または状態、例えば、癌を予防及び／または治療するのに有用な投与形態または組成物を特徴とする。
本発明は、活性成分として、本明細書に記載された化合物（例えば、化合物１）、またはその薬剤学的に許容可能な塩、並びに担体、希釈剤、結合剤、崩壊剤及び潤滑剤のうち任意の１以上を含むが、それらに制限されるものではない、１以上の薬剤学的に許容可能な賦形剤を含む薬剤学的組成物を提供する。前記薬剤学的組成物は、単独、または他の治療剤と組み合わせて投与されうる。
本発明の前記薬剤学的組成物は、組成物の総重量を基準に、約０．１ないし約７０重量％、望ましくは、約１ないし４０重量％の化合物１、またはその薬剤学的に許容可能な塩を含むものでもある。総量の観点において、本発明の前記薬剤学的組成物は、単位投与量当たり、約１ないし約４００ｍｇ、望ましくは、約１０ないし約２４０ｍｇの化合物１、またはその薬剤学的に許容可能な塩を含む。前記薬剤学的組成物の他の具体例は、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、８０ｍｇ、１６０ｍｇまたは２４０ｍｇの化合物１、またはその薬剤学的に許容可能な塩を含む。前述の量は、化合物１の遊離塩基を基準にする。
一具体例において、本発明の組成物は、安定性試験後、薬剤学的組成物において、総不純物の望ましい閾値を有する。２５℃ないし７０℃の温度（例えば、２５℃、４０℃、５０℃、６０℃または７０℃）、及び６０％ないし７５％（例えば、６０％または７５％）の相対湿度（ＲＨ）において、およそ１週ないし１２ヵ月（例えば、１週、２週、４週、１ヵ月、３ヵ月、６ヵ月または１２ヵ月）の間、本発明の薬剤学的組成物を保管した後、ＨＰＬＣによって測定された前記薬剤学的組成物の総不純物含量は、前記薬剤学的組成物の総重量を基準に、１．５０％以下、望ましくは、１．０％以下、さらに望ましくは、０．８０％以下、さらに望ましくは、０．４０％以下である。例えば、本発明の前記組成物を５０℃及び相対湿度７５％において、１ヵ月間保管した後、活性成分の総不純物含量は、１．０％以下でもある。
さらに他の具体例において、本発明の組成物は、安定性試験後、薬剤学的組成物において、Ｍ１不純物の望ましい閾値を有する。２５℃ないし７０℃の温度（例えば、２５℃、４０℃、５０℃、６０℃または７０℃）、及び６０％ないし７５％（例えば、６０％または７５％）の相対湿度（ＲＨ）において、およそ１週ないし１２ヵ月（例えば、１週、２週、４週、１ヵ月、３ヵ月、６ヵ月または１２ヵ月）の間、本発明の薬剤学的組成物を保管した後、ＨＰＬＣによって測定された活性成分のＭ１不純物含量は、薬剤学的組成物の総重量を基準に、０．５０％以下、望ましくは、０．４％以下、さらに望ましくは、０．２０％以下である。例えば、本発明の前記組成物を、５０℃及び７５％相対湿度において、１ヵ月間保管した後、活性成分のＭ１不純物含量は、０．５０％以下でもある。
本発明の薬剤学的組成物は、１以上の薬剤学的に許容可能な賦形剤を有する。該賦形剤の種類及び量は、本発明の薬剤学的組成物が、実験例１によって製造された１％ ｗ／ｖ水性懸濁液で測定されたｐＨ約２．６ないし約６．７４を満足するほどに適切に選択されうる。また、該賦形剤は、剤形の加工特性、例えば、流動性及び／または凝集を改善させ、薬剤学的組成物のさらに良好な圧縮を許容することができる。また、該薬剤学的組成物の溶出率を考慮し、賦形剤を選択することが望ましい。
一具体例において、本発明の薬剤学的組成物は、希釈剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、またはそれらの任意の組み合わせを含む。
前記希釈剤は、下記のところ含むものでもあるが、それらに制限されるものではない：乳糖、例えば、無水乳糖または乳糖水和物（例えば、Flowlac 100）；微晶質セルロース（例：Avicel pH－101またはPharmacel 101）；二塩基性リン酸カルシウム水和物（例：カルメロース、EMCOMPRESS）；Ｄ－マンニトール（例：Mannogem EZ）のようなマンニトール；Ｄ－ソルビトール（例：XTAB 200S）のようなソルビトール；圧縮性砂糖、デキストレート、デキストリンまたはデキストロースのような精製糖；粉砕されたセルロース；あるいはそれらの任意の組み合わせ。望ましくは、本発明の前記希釈剤は、乳糖水和物、無水乳糖、マンニトール、ソルビトール、微晶質セルロース、二塩基性リン酸カルシウム水和物、またはそれらの任意の組み合わせでもあり、さらに望ましくは、乳糖水和物、マンニトール、ソルビトール、微晶質セルロース、またはそれらの任意の組み合わせでもあり、最も望ましくは、乳糖水和物、微晶質セルロース、またはそれらの任意の組み合わせでもある。
一部具体例において、前記希釈剤は、乳糖水和物である。一部具体例において、前記希釈剤は、無水乳糖である。一部具体例において、前記希釈剤は、微晶質セルロースである。一部具体例において、前記希釈剤は、二塩基性リン酸カルシウム水和物である。一部具体例において、前記希釈剤は、マンニトールである。一部具体例において、前記希釈剤は、ソルビトールである。一部具体例において、前記希釈剤は、精製糖である。一部具体例において、前記希釈剤は、粉砕されたセルロースである。
前記希釈剤は、組成物の総重量を基準に、約４０ないし約９０重量％、望ましくは、約７０ないし約９０重量％の量で含まれるものでもある。
前記結合剤は、以下のところ含むものでもあるが、それらに制限されるものではない：ヒドロキシプロピルセルロース（例：ＨＰＣ－ＬまたはＨＰＣ－ＥＸＦ）、ポビドン（例：Ｋ－３０）；ヒドロキシエチルセルロース；ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例：METHOCEL）；スクロース；ブドウ糖；とうもろこしシロップ；多糖類；あるいはそれらの任意の組み合わせ。望ましくは、本発明の前記結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、またはそれらの任意の組み合わせでもあり、さらに望ましくは、ヒドロキシプロピルセルロースでもある。
一部具体例において、前記結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースである。一部具体例において、前記結合剤は、ポビドンである。一部具体例において、前記結合剤は、ヒドロキシエチルセルロースである。一部具体例において、前記結合剤は、スクロースである。一部具体例において、前記結合剤は、デキストロースである。一部具体例において、前記結合剤は、とうもろこしシロップである。一部具体例において、前記結合剤は、多糖類である。
前記結合剤は、組成物の総重量を基準に、約０．１ないし約３０重量％、望ましくは、約０．５ないし約２０重量％の量で含まれるものでもある。
前記崩壊剤は、下記のところ含むものでもあるが、それらに制限されるものではない：カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）（カルメロースと称される、例えば、NS-300）；カルシウムカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ－Ｃａ）；ナトリウムカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ－Ｎａ）；低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、ヒドロキシプロポキシ含量が１１％である等級ＬＨ－１１，ＬＨ－２１，ＬＨ－３１など）；とうもろこし澱粉；ポラクリリンカリウム；前糊化澱粉；粘土；アルジネート；ガム；あるいはそれらの任意の組み合わせ。望ましくは、本発明の前記崩壊剤は、ＣＭＣ、ＣＭＣ－Ｃａ、ＣＭＣ－Ｎａ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、とうもろこし澱粉、ポラクリリンカリウム、またはそれらの任意の組み合わせでもあり、さらに望ましくは、ＣＭＣでもある。
一部具体例において、前記崩壊剤は、カルボキシメチルセルロースである。一部具体例において、前記崩壊剤は、カルシウムカルボキシメチルセルロースである。一部具体例において、前記崩壊剤は、ナトリウムカルボキシメチルセルロースである。一部具体例において、前記崩壊剤は、低置換されたヒドロキシプロピルセルロースである。一部具体例において、前記崩壊剤は、とうもろこし澱粉である。一部具体例において、前記崩壊剤は、ポラクリリンカリウムである。一部具体例において、前記崩壊剤は、前糊化澱粉である。一部具体例において、前記崩壊剤は、粘土である。一部具体例において、前記崩壊剤は、アルジネートである。一部具体例において、前記崩壊剤は、ガムである。
前記崩壊剤は、組成物総重量を基準に、約１ないし約４０重量％、望ましくは、約３ないし約２０重量％の量で含まれるものでもある。
前記潤滑剤は、以下のところ含むものでもあるが、それらに制限されるものではない：コロイド性二酸化ケイ素；滑石；ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム；ステアリルフマル酸ナトリウム（例：Pruv）；あるいはそれらの任意の組み合わせ。望ましくは、本発明の前記潤滑剤は、コロイド性二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、滑石、ステアリン酸、またはそれらの任意の組み合わせでもあり、さらに望ましくは、コロイド性二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、またはそれらの任意の組み合わせでもある。
一部具体例において、前記潤滑剤は、コロイド性二酸化ケイ素である。一部具体例において、前記潤滑剤は、滑石である。一部具体例において、前記潤滑剤は、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムである。一部具体例において、前記潤滑剤は、ステアリルフマル酸ナトリウムである。
前記潤滑剤は、組成物総重量を基準に、約０．５ないし約４０重量％、望ましくは、約１ないし約２０重量％の量で含まれるものでもある。
他の具現例において、本発明の前記薬剤学的組成物は、ｐＨ調節剤を追加して含むものでもある。ｐＨ調節剤なしに、実験例１によって製造された１％ ｗ／ｖ水性懸濁液において、前記薬剤学的組成物のｐＨが、約２．６ないし６．７４の範囲内にある場合、さらなるｐＨ調節剤が必要ではないのである。前記薬剤学的組成物のｐＨが、ｐＨ調節剤なしに範囲をはずれる場合、ｐＨ調節剤を適切に添加し、前記薬剤学的組成物のｐＨをｐＨ範囲内に調節することができる。例示的な具現例において、前記薬剤学的組成物が、崩壊剤としてＣＭＣを含む場合（テスト試料２）、実験例１によって製造された１％ ｗ／ｖ水性懸濁液のｐＨは、約４．３であり、それは、追加ｐＨ調節剤が使用される必要性がないということを意味する。一方、前記薬剤学的組成物が、崩壊剤としてポラクリリンカリウムを含む場合、ｐＨが約７．９７であり、不純物の含量が増加し、不安定になる（テスト試料９）。その場合、ｐＨ調節剤の追加使用が、所望するｐＨ範囲に属するようにするために要求される。ＣＭＣ－Ｎａ（テスト試料１１）を使用した場合にも、不純物含量が増加し、ｐＨ調節剤を追加して使用し、前記薬剤学的組成物の安定性を高めることができる。
所望するｐＨ範囲が達成される限り、当業界に公知された任意のｐＨ調節剤またはｐＨ作用剤の組み合わせが使用されうる。
望ましい具体例において、本発明で使用される前記ｐＨ調節剤は、約１ないし約５、望ましくは、約１．５ないし約３、さらに望ましくは、約２ないし約２．５のｐＨを有するｐＨ調節剤でもある。ここで、ｐＨ調節剤のｐＨは、室温において、ｐＨ調節剤が、１％ ｗ／ｖの濃度で水に溶解されたり懸濁されたりしたときに得られる溶液または懸濁液のｐＨと定義される。
前記ｐＨ調節剤は、以下のところ含むものでもあるが、それらに制限されるものではない：酒石酸、クエン酸、乳酸、フマル酸、マレイン酸、アスコルビン酸、酢酸または酸性アミノ酸（例：グルタミン酸またはアスパラギン酸）；酸性物質の無機塩（例：アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウムなど）；有機塩基を有する酸性物質の塩（例：リシン、アルギニン、メグルミンのような塩基性アミノ酸）；及びそれらの水和物、それらの溶媒化物、またはそれらの任意の組み合わせを含む。望ましくは、前記ｐＨ調節剤は、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、またはそれらの任意の組み合わせでもある。
前記ｐＨ調節剤は、組成物総重量を基準に、約０．０１ないし約２０重量％、望ましくは、約０．０５ないし約１０重量％の量で含まれるものでもある。
他の具現例において、本発明の前記薬剤学的組成物は、超崩壊剤（superdisintegrant）を追加して含むものでもある。前記超崩壊剤は、以下のところを含むものでもあるが、それらに制限されるものではない：クロスポビドン；クロスカルメロースナトリウム；ナトリウム澱粉グリコレート；天然、改質または前糊化の澱粉；発泡性崩壊系；あるいはそれらの任意の組み合わせ。望ましくは、前記超崩壊剤は、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、ナトリウム澱粉グリコレート、またはそれらの任意の組み合わせでもある。
一部具体例において、前記超崩壊剤は、クロスポビドンである。一部具体例において、前記超崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムである。一部具体例において、前記超崩壊剤は、ナトリウム澱粉グリコレートである。一部具体例において、前記超崩壊剤は、天然、改質または前糊化の澱粉である。一部具体例において、前記超崩壊剤は、発泡性崩壊系である。
前記超崩壊剤は、組成物総重量を基準に、約０．０１ないし約２０重量％、望ましくは、約１ないし約１０重量％、さらに望ましくは、約１ないし約５重量％の量で含まれるものでもある。
前述のところで例示された賦形剤の機能または効果は、絶対的ではないが、１つの賦形剤が、場合によっては、少なくとも２つの機能を有しうる。例えば、一部崩壊剤は、結合剤及び充填剤としても機能することができる。該賦形剤の多様な機能または効果は、当業界にすでに知られているように決定されうる。
経口投与は、本発明による化合物の投与経路である。該投与は、カプセルまたは錠剤などを介しても行われる。本明細書に記載された少なくとも１つの化合物を含む前記薬剤学的組成物の製造において、前記活性成分は、一般的に、賦形剤によって希釈され、かつ／あるいはカプセル、サッシェイ（sachet）、紙、またはその他容器の形態でもあるそのような担体内に封入される。前記賦形剤が希釈剤と作用するとき、それは、活性成分に対するビークル、担体または媒質として作用する固体物質、半固体物質または液体物質（前述の通り）の形態でもある。従って、前記組成物は、錠剤、丸剤、粉末、トローチ剤（lozenge）、サッシェイ、カシェ（cachet）、エリキシル剤（elixir）、懸濁液、エマルジョン、溶液、シロップ、エアロゾル（固体媒質または液体媒質として）、例えば、最大１０重量％の活性化合物を含む軟膏、軟質及び硬質のゼラチンカプセル、滅菌注射溶液及び滅菌包装粉末の形態でもある。
本発明の前記薬剤学的組成物は、錠剤、顆粒剤、微細顆粒剤、カプセル剤、丸剤のような固体経口投与形態または固形製剤（preparation）の形態でもある。該固形製剤は、望ましくは、錠剤、例えば、フィルムコーティング剤がコーティングされた錠剤でもある。一部具体例において、前記薬剤学的組成物は、錠剤にも製造される。一部具体例において、本明細書に記載されているような前記薬剤学的組成物を含む錠剤は、フィルムコーティングによってもコーティングされる。一部具体例において、本明細書に記載されているような前記薬剤学的組成物を含む錠剤は、腸溶コーティングによってもコーティングされる。
本発明の前記薬剤学的組成物を含む錠剤は、またフィルムによってもコーティングされる。例えば、前記フィルムは、腸溶コーティング用である。一部具体例において、前記フィルムは、セルロース重合体（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、またはそれらの任意の組み合わせ）を含む。１つの例示的なフィルムコーティング剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース（Hypromellose））を含むOpadry（登録商標）、例えば、Opadry（登録商標） White 03B28796でもある。
ＩＶ．製造方法
本発明の前記薬剤学的組成物は、公知された任意の方法または工程、例えば、粉砕、混合またはブレンディング、顆粒化、乾燥、成形（打錠）、フィルムコーティング、結晶化などによっても製造される。
そのように、本発明は、また１％ ｗ／ｖ水性懸濁液で測定された約２．６ないし約６．７４のｐＨを有する薬剤学的組成物を製造する方法であり、
（ａ）活性成分として、下記式１の化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩を、１以上の薬剤学的に許容可能な賦形剤と混合し、ブレンドを得る段階と、
（ｂ）前記ブレンドを直接圧縮する段階と、を含む方法を提供する。
一具現例において、本発明は、薬剤学的組成物を製造するための直接圧縮方法であり、
（ａ）活性成分を混合機で、一部または大部分の賦形剤と予備ブレンディングし（pre-blending）、予備ブレンダを得る段階と、
（ｂ）選択的には、凝集性粒子を分離させ、含量均一性を改善させるために、スクリーンを介し、前記予備ブレンダを乾式スクリーニングする段階と、
（ｃ）前記（ａ）段階または前記（ｂ）段階の前記予備ブレンダを、ミキサで残り賦形剤と混合し、最終ブレンダを得る段階と、
（ｄ）前記（ｃ）段階の前記最終ブレンダを、打錠機で圧縮及び打錠し、錠剤コアを製造する段階と、
（ｅ）選択的には、段階（ｄ）の前記錠剤コアをフィルムコーティングする段階と、を含む方法を提供する。
具体的な一具現例によれば、活性成分、希釈剤、結合剤、崩壊剤及び潤滑剤を拡散混合機で予備ブレンディングし、ハンドスクリーンまたはスクリーンミルでシービングし（sieve）、さらに拡散ミキサで予備ブレンディングし、ブレンディングされた中間組成物を製造する。追加潤滑剤は、ハンドスクリーンまたはスクリーンミルで別途にシービングした後、拡散ミキサでブレンディングされた中間体とブレンディングし、ブレンドを製造する。前記ブレンドを回転式打錠機で直接圧縮し、錠剤（素錠（plain tablet））を得た後、フィルムコーティング剤を添加し、フィルムコーティング錠を製造する。
本発明による前記薬剤学的組成物の顆粒は、当業者に周知されている任意の方法によっても製造される。賦形剤と共に活性成分を顆粒化する望ましい方法は、高剪断湿式顆粒化または流動層湿式顆粒化のような湿式顆粒化、及びローラ圧縮とも称される乾式顆粒化を含む。
前記湿式顆粒化工程における顆粒化液体は、溶媒単独、あるいは溶媒内または溶媒混合物内の１以上の結合剤の製剤である。適する結合剤は、前述のところで記述されている。例としては、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン及びコポビドンがある。適する溶媒は、例えば、精製水、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトンであり、望ましくは、精製水であるが、それらの混合物含むのである。前記溶媒は、最終製品に残っていない揮発性成分である。１以上の活性成分、及び他の賦形剤、特に１以上の希釈剤、及び１以上の崩壊剤は、一般的に潤滑剤を除き、例えば、高剪断顆粒機を使用し、顆粒化液体と予備混合されて顆粒化される。前記湿式顆粒化段階は、一般的に１以上の乾燥段階及びシービング段階が後続する。例えば、乾燥オーブンまたは流動層乾燥器が乾燥に使用されうる。
乾燥された顆粒は、適切なシーブでシービングする。他の賦形剤、特に崩壊剤、結合剤、充填剤及び／または潤滑剤の選択的な添加後、混合物を、適するブレンダ、例えば、自由落下ブレンダでブレンディングした後、１以上の潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムを添加し、ブレンダで最終ブレンディングする。
一特定具体例において、本発明は、下記段階を含む薬剤学的組成物を製造するための湿式顆粒化方法を提供する：
（ａ）活性成分及び結合剤を含む賦形剤の一部または大部分を、混合機で予備ブレンディングし、予備ブレンダを得る段階；
（ｂ）顆粒化液体、望ましくは、精製水を添加し、段階（ａ）の前記予備ブレンダを顆粒化する段階；
（ｃ）流動層乾燥器または乾燥オーブンで、段階（ｂ）の前記顆粒を乾燥させる段階；
（ｄ）選択的には、段階（ｃ）の前記乾燥された顆粒を乾式シービングする段階；
（ｅ）（ｄ）段階の前記乾燥された顆粒を、混合機でもって、潤滑剤、流動化剤などの残り賦形剤と混合し、最終混合物を得る段階；
（ｆ）段階（ｅ）の前記最終混合物を、適する打錠機で圧縮することによって打錠し、錠剤コアを生成する段階；並びに
（ｇ）選択的には、段階（ｆ）の前記錠剤コアをフィルムコーティングする段階。
他の具体例において、本発明は、下記段階を含む薬剤学的組成物を製造するための乾式顆粒化方法を提供する：
（ａ）活性成分を混合機で、賦形剤の全部または一部と混合する段階；
（ｂ）適切なローラ圧着機で、段階（ａ）の前記混合物を圧着する段階；
（ｃ）段階（ｂ）間に得られたリボンを、適切なミリング段階またはシービング段階により、顆粒、望ましくは、小顆粒に変更する段階；
（ｄ）選択的には、段階（ｃ）の前記顆粒を、残り賦形剤と混合機で混合し、最終混合物を得る段階；
（ｅ）段階（ｃ）の前記顆粒または段階（ｄ）の前記最終混合物を適する打錠機上で圧縮することによって打錠し、錠剤コアを生成する段階；及び
（ｆ）選択的には、段階（ｅ）の前記錠剤コアをフィルムコーティングする段階。
また、本発明は、以下のような方法で得ることができる錠剤のような前記薬剤学的組成物を提供する。
顆粒及び微細顆粒は、錠剤に使用されたところと同一方法により、顆粒化（例：湿式顆粒化または乾式顆粒化）して製造しうる。または、活性成分及び賦形剤、特に、スクロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのような結合剤を含むコーティング液を糖球体に噴霧し、球体をコーティングすることによっても製造される。そのように、前記顆粒は、湿式顆粒または乾式顆粒でもある。
カプセルは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなゼラチンで作られたカプセルに、顆粒または微細顆粒を充填するか、あるいはヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなゼラチンで作ったカプセルに、活性成分を、賦形剤（例：乳糖、スクロース、ブドウ糖、澱粉、糖類、微晶質セルロース、粉末甘草、マンニトール、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウムなど）と共に充填して製造される。
Ｖ．使用及び治療の方法
本発明の１つの特徴は、ＰＡＲＰ抑制によって改善された疾患、またはＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２及びＥＲＧ融合遺伝子の遺伝的欠陥による癌の治療のための治療剤として有用でありうる薬剤学的組成物に係わるものである。一部具体例において、本開示内容によって提供されるような式Ｉを含む前記薬剤学的組成物は、癌、例えば、胃癌、卵巣癌、乳癌の治療に効果的である。本発明の前記組成物を使用する方法の他の具体例は、米国特許番号９，６８２，９７３に記述されており、それは、その全体が参照として本明細書に含まれる。
以下、実施例を介し、本発明についてさらに詳細に説明する。ただし、実施例は、本発明を例示するためのものであり、本発明を限定する意図ではない。
本明細書に記載された発明についてさらに完全に理解されうるように、下記実施例が提示される。本出願において説明された実施例は、本発明の態様、及びそこに提供された具現例について説明するために提供されるが、いかようにもその範囲を制限すると解釈されるものではない。
略語
ＢＲＴ 報告臨界値未満（below reporting threshold）
ＣＭＣ カルボキシメチルセルロース
ＣＭＣ－Ｃａ カルシウムカルボキシメチルセルロース
ＨＤＰＥ 高密度ポリエチレン（high density polyethylene）
ＨＰＬＣ 高性能液体クロマトグラフィ（high performance liquid chromatography）
ＨＰＣ ヒドロキシプロピルセルロース
ＮＤ 決定されていない（未定）（not determined）
ＲＨ 相対湿度
ＵＶ 紫外線
実験例１：テスト試料１ないし９の錠剤に係わるｐＨによる安定性
本化合物の塩酸塩と賦形剤とを、下記表１の組成によって混合して打錠し、一般裸錠（plain uncoated tablet）を製造した。各錠剤を、三次蒸溜水（triple distilled water）に入れ、錠剤の濃度が１％ ｗ／ｖ（体積当たり重量）になるようにし、常温で磁石撹拌バーを利用し、１，２００ｒｐｍで５分間撹拌し、水性懸濁液を形成した（「１％ ｗ／ｖ水性懸濁液」と言及される）。前記懸濁液を５分間放置した後、懸濁液のｐＨを、Mettler Toledoで製造したS20 SevenEasy pH測定器を使用して室温で測定した。テスト試料１ないし９において製造された各錠剤のｐＨを測定し、その結果を下記表１に示した。
また、実施例１ないし９で製造された各錠剤の安定性を評価した。各錠剤を、５０℃及び７５％ ＲＨ（相対湿度）において、乾燥剤（シリカゲル）と共に、ＨＤＰＥ瓶に密封し、２週間及び４週間保管した後、各錠剤のＭ１不純物含量（％）及び総不純物の含量（％）をＨＰＬＣによって決定した。
ＨＰＬＣ分析は、Ｃ１８カラム（４．６ｍｍｘ１５ｃｍ；５μｍ）を使用し、２８０ｎｍ、またはその近辺にセッティングされたＵＶｍａｘを有する検出器で行われ、移動相は、精製水とギ酸との混合物、またはメタノールとギ酸との混合物であった。Ｍ１不純物含量（％）及び総不純物含量（％）に対する分析は、開始日（初期）（０日）、２週及び４週に行った。不純物の含量（％）は、以下のように計算される。
Ｍ１不純物含量（％）＝（試料内のＭ１不純物のピーク面積／試料の総ピーク面積）ｘ１００
総不純物含量（％）＝（試料内の各不純物のピーク面積の和／試料の総ピーク面積）ｘ１００
結果は、下記表１に提示されている。
ｐＨが約ｐＨ２．６ないしｐＨ６．４８である本化合物の塩酸塩を含む前記薬剤学的組成物（テスト試料１ないし８）は、長期間保管後、不純物レベルが低いと確認されるように、顕著な安定性を示した。特に、ｐＨ３．０近辺において、最も安定していると示されている（テスト試料３及び７）。一方、ｐＨが７．０より高い場合、不純物量が急激に増加し、安定性が低減された（テスト試料９）。
従って、本発明の化合物は、およそｐＨ２．６ないしｐＨ６．４８の範囲で安定していることを確認した。
実験例２：テスト試料２、及びテスト試料１０ないし２１の錠剤に係わる異なる賦形剤による安定性
テスト試料１ないし９に記載された製造方法により、本化合物の塩酸塩と各添加剤とを、下記の表２及び表３の組成で混合した後で打錠し、一般裸錠を製造した。
テスト試料２、及びテスト試料１０ないし２１において製造された各錠剤のｐＨを、実験例１でのように測定し、その結果を、下記の表２及び表３に示した。
異なる賦形剤を含むテスト試料２、及びテスト試料１０ないし２１において製造された各錠剤につき、安定性を評価した。各錠剤を、開封された状態で、５０℃及び７５％ ＲＨで１週間保管した後、実験例１に記載されたＨＰＬＣ方法により、各錠剤内の不純物（Ｍ１）含量（％）を測定した。その結果を、表２及び表３に示した。
テスト試料２、及びテスト試料１０ないし１７
以上の結果から、テスト試料２、１０、１２ないし１７の錠剤は、すぐれた安定性を示した一方、テスト試料１１の錠剤は、安定性が低いということを確認した。テスト試料１１においては、ＣＭＣ－Ｎａを崩壊剤として使用し、該成分は、錠剤全体のｐＨを増大させ、前記活性成分の安定性を低減させると決定された。
テスト試料１８ないし２１
テスト試料２１が、最も良好な安定性結果を提供した。テスト試料１８ないし２０は、テスト試料２１よりＭ１不純物の増大により、安定性にはそれらよりは欠けるものであったが、テスト試料１８及び１９（及び２１）は、依然として０．５０％未満の所望するレベル未満のＭ１不純物を示した。テスト試料２０は、例外であった。
実験例３：テスト試料２２ないし３３の錠剤に係わる多様な賦形剤による安定性
テスト試料１ないし９に記載された製造方法により、本化合物の塩酸塩と各添加剤とを、下記表４の組成で混合した後で打錠し、一般裸錠を製造した。
テスト試料２２及び３３において製造された各錠剤のｐＨを実験例１でのように測定し、その結果を、下記表４に示した。
異なる賦形剤を含むテスト試料２２ないし３３において製造されたそれぞれの錠剤につき、安定性を評価した。各錠剤を、ＲＨを調節せずに密閉された状態で、５０℃で２週及び４週の間保管した後、各錠剤のＭ１不純物含量（％）及び総不純物含量（％）を、実験例１に記述されているようなＨＰＬＣ方法によって測定した。その結果を、下記表４に示した。
前記結果は、ｐＨが２．８ないし６．５５である本発明の組成物に係わる改善された安定性を示す。実際、テスト試料２８を除き、残りテスト試料は、安定している。特に、ｐＨ調節剤を利用し、ｐＨを約３に調節したテスト試料、すなわち、テスト試料２３、２５、２７、２９、３１及び３３の場合、安定性が大きく向上されている。
実験例４：テスト試料３４ないし３６の賦形剤によるフィルムコーティング錠の安定性
テスト試料１ないし９に記載された製造方法により、本化合物の塩酸塩と各添加剤とを、下記表５の組成で混合して打錠し、錠剤（一般）を製造し、Opadry（登録商標）によってフィルムコーティングし、テスト試料３４ないし３６のフィルムコーティング錠を製造した。
テスト試料３４ないし３６で製造された各錠剤の安定性を評価した。各錠剤を、４０℃及び７５％ ＲＨで、Ａｌｕ－Ａｌｕ包装に密封した状態で、３ヵ月及び６ヵ月の間保管した後、各錠剤のＭ１不純物含量（％）及び総不純物含量（％）を、実験例１によるＨＰＬＣによって測定した。表５は、その結果を示している。
実験例１によって製造された１％ ｗ／ｖ水性懸濁液で測定され、組成物のｐＨが約２．６ないし約６．７４範囲を有する場合、式１の薬剤学的活性成分、またはその薬学的に許容可能な塩、及び１以上の薬剤学的に許容可能な賦形剤を含むフィルムコーティングされた薬学組成物の安定性が確認された。
等価物及び範囲
特許請求の範囲において、「a」、「an」及び「the」のような冠詞は、相反するように示されるか、あるいは文脈において、取り立てて明白ではない限り、１または２以上を意味しうる。グループの１以上の構成員間において、「または」を含む主張あるいは説明は、明示されていない与えられた産物または方法において、グループ構成員のうち、１、１を超えるもの、またはいずれもが存在するか、採用されるか、あるいはそれと係わる場合、充足されていると考慮される。本発明は、グループの正確には、１構成員でも、与えられた製品または方法に存在するか、採用されるか、あるいは取り立てて関連する具体例を含む。本発明は、グループ構成員のうち１以上、またはいずれもが、与えられた製品または方法に存在するか、採用されるか、あるいは取り立てて関連する具体例を含む。
また、本発明は、羅列された特許請求の範囲のうち１以上からの１以上の制限、要素、条項及び説明用語が、他の特許請求の範囲に導入される全ての変形、組み合わせ及び順列を含む。例えば、他の特許請求の範囲に属する全ての特許請求の範囲は、同一基本特許請求の範囲に属する他の特許請求の範囲で発見される１以上の制限を含むようにも修正される。該要素が、リスト、例えば、マルクーシュ（Markush）グループ形式によって示される場合、要素の各下位グループも公開され、任意の要素は、グループからも除去される。一般的に、本発明、または本発明の態様が、特定要素及び／または特徴を含むと言及される場合、本発明の特定具体例、または本発明の態様は、そのような要素及び／または特徴によって構成されるか、必須に構成されると解釈されなければならない。簡潔のために、そのような具体例は、本明細書において、その言葉通りに具体的に説明されていない。また、「含むところの」及び「含む」という用語は、開放されたものであると意図され、追加要素または段階の包含を許容するという点に留意する。範囲が与えられれば、終点が含まれる。さらに、取り立てて表示されていないか、あるいは当業者の文脈及び理解から明白ではない限り、範囲として表現された値は、本発明の他の具体例において言及された範囲内において、文脈において取り立てて明示されない限り、範囲の下限単位の１０分の１まで、任意の特定値または下位範囲を取ることができる。
本出願は、多様な発行された特許、公開された特許出願、ジャーナル記事、及びその他刊行物を言及しており、それらいずれも、ここに参照として含まれる。統合された参照と本明細書との間に衝突がある場合、本明細書が優先される。また、先行技術に属する本発明の任意の特定具体例は、１以上の特許請求の範囲から明示的に除かれうる。そのような具体例は、本技術分野において当業者に知られていると見なされるので、ここに明示的に排除が記載されていないとしても、排除されうる。本発明の任意の特定具体例は、先行技術の存在と関連があるか否かということにかかわらず、特に理由を問わず、いかなる特許請求の範囲からも除かれうる。
当業者であるならば、本明細書に記述された特定具体例に係わる多くの等価物を、単に日常的な実験を使用して認識したり確認したりすることができるであろう。本明細書に記述された本具体例の範囲は、前述のところに制限されると意図されるものではなく、かえって添付された特許請求の範囲に記述されている通りである。当業者であるならば、以下の特許請求の範囲に定義された本発明の思想または範囲を外れることなく、ここの説明に係わる多様な変更及び修正がなされるということを理解するであろう。

Claims (36)

  1. 活性成分として、下記式１の化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩、及び１以上の薬剤学的に許容可能な賦形剤を含む薬剤学的組成物であり、１％ ｗ／ｖ水性懸濁液で測定された約２．６ないし約６．７４のｐＨを有する、薬剤学的組成物：
  2. 前記活性成分は、式１の化合物の塩酸塩である、請求項１に記載の薬剤学的組成物。
  3. 前記薬剤学的に許容可能な賦形剤は、希釈剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項１に記載の薬剤学的組成物。
  4. 組成物の総重量を基準に、約４０ないし約９０重量％の希釈剤と、
    組成物の総重量を基準に、約０．１ないし約３０重量％の結合剤と、
    組成物の総重量を基準に、約１ないし約４０重量％の崩壊剤と、
    組成物の総重量を基準に、約０．５ないし約４０重量％の潤滑剤と、を含む、請求項３に記載の薬剤学的組成物。
  5. 前記希釈剤は、乳糖水和物、無水乳糖、マンニトール、ソルビトール、微晶質セルロース、二塩基性リン酸カルシウム水和物、またはそれらの任意の組み合わせによってなる群のうちから選択され、
    前記結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）及びポビドン、またはそれらの任意の組み合わせによってなる群のうちから選択され、
    前記崩壊剤は、カルメロース、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、ナトリウム澱粉グリコレート、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ＣＭＣ－Ｃａ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、とうもろこし澱粉、及びポラクリリンカリウム、またはそれらの任意の組み合わせによってなる群のうちから選択され、
    前記潤滑剤は、コロイド性二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、滑石、ステアリン酸、またはそれらの任意の組み合わせによってなる群のうちから選択される、請求項４に記載の薬剤学的組成物。
  6. 前記希釈剤は、乳糖水和物、無水乳糖及び微晶質セルロースによってなる群のうちから選択される、請求項４に記載の薬剤学的組成物。
  7. 前記希釈剤は、乳糖水和物である、請求項４に記載の薬剤学的組成物。
  8. 前記希釈剤は、微晶質セルロースである、請求項４に記載の薬剤学的組成物。
  9. 前記結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースである、請求項４に記載の薬剤学的組成物。
  10. 前記結合剤は、ポビドンである、請求項４に記載の薬剤学的組成物。
  11. 前記崩壊剤は、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、とうもろこし澱粉、ポラクリリンカリウム及びカルメロースによってなる群のうちから選択される、請求項４に記載の薬剤学的組成物。
  12. 前記崩壊剤は、カルメロースである、請求項４記載の薬剤学的組成物。
  13. 前記潤滑剤は、コロイド性二酸化ケイ素及びステアリン酸マグネシウムによってなる群のうちから選択される、請求項４に記載の薬剤学的組成物。
  14. 前記潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムである、請求項４に記載の薬剤学的組成物。
  15. ｐＨ調節剤を追加して含む、請求項３に記載の薬剤学的組成物。
  16. 前記ｐＨ調節剤は、約１ないし約５のｐＨを有する、請求項１５に記載の薬剤学的組成物。
  17. 前記ｐＨ調節剤は、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、またはそれらの任意の組み合わせによってなる群のうちから選択される、請求項１５に記載の薬剤学的組成物。
  18. 前記ｐＨ調節剤は、フマル酸である、請求項１５に記載の薬剤学的組成物。
  19. 超崩壊剤を追加して含む、請求項３に記載の薬剤学的組成物。
  20. 組成物の総重量を基準に、約０．０１ないし約２０重量％の前記超崩壊剤を含む、請求項１９に記載の薬剤学的組成物。
  21. 前記超崩壊剤は、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、ナトリウム澱粉グリコレート、またはそれらの任意の組み合わせによってなる群のうちから選択される、請求項１９に記載の薬剤学的組成物。
  22. 単位投与量当たり、約１０ｍｇないし約２４０ｍｇの前記活性成分を含む、請求項１に記載の薬剤学的組成物。
  23. 固体形態である、請求項１に記載の薬剤学的組成物。
  24. 前記固体形態は、錠剤、湿式顆粒、乾式顆粒、微細顆粒またはカプセル剤によってなる群のうちから選択される、請求項１に記載の薬剤学的組成物。
  25. 前記固体形態は、錠剤である、請求項１に記載の薬剤学的組成物。
  26. 前記固体形態は、フィルムコーティング錠である、請求項２５に記載の薬剤学的組成物。
  27. 前記固体形態は、腸溶コーティング錠である、請求項２５に記載の薬剤学的組成物。
  28. ２０℃及び７５％相対湿度における１ヵ月の保管後、前記活性成分の不純物を０．５０重量％以下で含む、請求項１に記載の薬剤学的組成物。
  29. 式Ｉの化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩：
    並びに
    希釈剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、及びそれらの任意の組み合わせによってなる群のうちから選択された１以上の賦形剤を含む、固体経口投与形態。
  30. 薬剤学的に許容可能な賦形剤、及び式Ｉの化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩を含む安定した固体経口投与形態であり、
    少なくとも１ヵ月間、７５％相対湿度で２０℃の条件下において保管するとき、式Ｉの化合物の少なくとも９９重量％を維持する、安定した固体経口投与形態。
  31. 前記固体経口投与形態は、錠剤である、請求項２９または３０に記載の固体経口投与形態。
  32. 前記化合物は、前記固体経口投与形態が剤形化された約３ヵ月後、前記固体経口投与形態で存在する、請求項２９ないし３１のうちいずれか１項に記載の固体経口投与形態。
  33. 前記固体経口投与形態は、希釈剤、結合剤、崩壊剤及び潤滑剤を含む、請求項３２に記載の固体経口投与形態。
  34. 固体経口投与形態の総重量を基準に、約４０ないし約９０重量％の希釈剤と、
    固体経口投与形態の総重量を基準に、約０．１ないし約３０重量％の結合剤と、
    固体経口投与形態の総重量を基準に、約１ないし約４０重量％の崩壊剤と、
    固体経口投与形態の総重量を基準に、約０．５ないし約４０重量％の潤滑剤と、を含む、請求項２９ないし３３のうちいずれか１項に記載の固体経口投与形態。
  35. １％ ｗ／ｖ水性懸濁液で測定された約２．６ないし約６．７４のｐＨを有する薬剤学的組成物を製造する方法であり、
    （ａ）活性成分として、下記式１の化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩を、１以上の薬剤学的に許容可能な賦形剤と混合し、ブレンドを得る段階：
    及び
    （ｂ）ブレンドを直接圧縮する段階を含む、方法。
  36. 請求項３５に記載の方法から得られた生成物。
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