CN113365977A - 高纯度2-萘乙腈及其生产方法 - Google Patents

高纯度2-萘乙腈及其生产方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供：高纯度2‑萘乙腈，其含有较少杂质并且可用作各种医药产品、农药和化学产品的合成用原料或中间体；及其生产方法。所述高纯度2‑萘乙腈具有95面积％以上的HPLC纯度，并使得由式(a)至(j)表示的萘化合物的含量为指定面积百分比以下。所述高纯度2‑萘乙腈的生产方法的特征在于包括以下步骤1和步骤2。步骤1是将通过在必要时在添加剂存在下对2'‑萘乙酮进行Willgerodt反应获得的酰胺化合物水解并然后获得2‑萘乙酸的步骤。步骤2是通过使步骤1中获得的2‑萘乙酸、卤化剂和磺酰胺在必要时在催化剂存在下在有机溶剂中反应获得2‑萘乙腈的步骤。

Description

高纯度2-萘乙腈及其生产方法
技术领域
本发明涉及可用作各种医药产品、农药、化学产品等的合成用原料或中间体的高纯度2-萘乙腈及其生产方法。
背景技术
2-萘乙腈可用作各种医药产品、农药、化学产品等的合成用原料或合成用中间体。此外，具有与2-萘乙腈相似的化学结构的芳族腈化合物预期可用作各种医药产品、农药和化学产品的合成用原料或合成用中间体。
例如，2-萘乙腈可用作医药产品的合成用原料或合成用中间体，医药产品例如用于以下疾病的预防、治疗等的医药产品：抑郁症(例如，重度抑郁症、双极性疾病)、纤维肌痛、疼痛(例如，神经病性疼痛)、睡眠障碍、注意力缺陷障碍(ADD)、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、不安腿综合征、精神分裂症、焦虑症、强迫症、创伤后应激障碍、季节性情感障碍(SAD)、经前肌张力障碍、CNS疾病如神经退行性疾病(例如帕金森病、阿尔茨海默病)等、与尿失禁和肠易激综合征(IBS)相关的疾病、糖尿病等，促红细胞生成素(EPO)诱导剂，钙拮抗剂，组胺受体拮抗剂，速激肽受体拮抗剂，12-脂氧合酶抑制剂，蛋白激酶C(PKC)抑制剂，PDEIV抑制剂等。
2-萘乙腈可以特别优选用作生产专利文献1、专利文献2、专利文献3等中描述的医药产品(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的原料/中间体。
作为2-萘乙腈的生产方法，已知包括将2-甲基萘溴化得到2-(溴甲基)萘并使其与氰化钾反应的方法(非专利文献1)。
Figure BDA0003181560260000021
但是，该方法由于产率低，溴化产生的副产物多，使用例如四氯化碳、氰化钾等剧毒化合物等，因此并不优选作为工业生产方法。
此外，还报道了由芳族羧酸、芳族羧酸衍生物等合成腈化合物的方法(非专利文献2)。
非专利文献2描述了如下的方法，包括将具有例如芳族环等各种结构的羧酸卤化物和磺酰胺溶解在环丁砜中并使其反应并转化为腈化合物。
然而，在非专利文献2的方法中，一些基质显示出低产率，并且期望进一步改进作为工业生产方法。
非专利文献3报道了一种由芳族酮通过Willgerodt反应合成芳族羧酸和芳族硫代酰胺的方法。
然而，由于产率不足并且由于在Willgerodt反应中使用硫而认为所得芳族羧酸等含有大量硫，因此这些方法需要进一步改进作为工业生产方法。
另外，从这些生产方法及其产率推断，由这些方法获得的2-萘乙腈被视为含有百分之几的副产物如硫、酰胺化合物、硫代酰胺化合物等。
[文件列表]
[专利文献]
专利文献1：WO 2007/016155
专利文献2：WO 2015/089111
专利文献3：WO 2015/102826
[非专利文献]
非专利文献1：Tetrahedron Letters 56(2015)2054-2058
非专利文献2：Tetrahedron Letters,第23卷,第14期,第1505-1508页,1982
非专利文献3：Synthetic Communications,第33卷,第1期,第59-63页,2003
发明内容
[技术问题]
本发明提供一种具有较少杂质并且能够在低成本下以工业规模安全且高效地生产的高纯度2-萘乙腈的生产方法。
【问题解决方案】
为了试图解决上述问题，本发明人发现了使用比较经济和通用的芳族酮化合物如2'-萘乙酮等通过Willgerodt重排生产芳族羧酸化合物的方法，以及从芳族羧酸化合物以高产率生产高纯度的芳族腈化合物如2-萘乙腈等的方法(国际申请No.PCT/JP2019/018065)。
通常，用于合成医药产品的原料和中间体都要求具有高纯度，以免其中所含的杂质引起意想不到的副作用。作为杂质，可以提及由它们的生产所产生的副产物。在目标药物的纯化和生产过程中可能会去除副产物。然而，当医药产品在工业上大量生产时，需要进一步降低生产成本和纯化成本以实现医药产品的稳定供应、价格抑制等。因此，合成医药产品需要含有较少杂质的高纯度的原料和中间体。
本发明人已研究并发现，通过前述国际申请中描述的生产方法获得的2-萘乙腈与通常已知的方法相比，副产物的含量较低，从而完成了本发明。
本发明人已进一步研究了生产方法。
也就是说，本发明的要点如下。
[1]一种高纯度2-萘乙腈，其具有不低于95面积％的HPLC纯度的2-萘乙腈，包含选自由下式(a)-(j)表示的萘化合物的一种或多种作为杂质，其中每个萘化合物的含量如下：
(a)
Figure BDA0003181560260000041
不超过0.3面积％
(b)
Figure BDA0003181560260000042
不超过0.1面积％
(c)
Figure BDA0003181560260000043
不超过1面积％
(d)
Figure BDA0003181560260000044
不超过0.1面积％
(e)
Figure BDA0003181560260000045
不超过0.05面积％
(f)
Figure BDA0003181560260000046
不超过0.05面积％
(g)
Figure BDA0003181560260000047
不超过0.1面积％
(h)
Figure BDA0003181560260000048
不超过0.05面积％
(i)
Figure BDA0003181560260000049
不超过0.05面积％
(j)
Figure BDA0003181560260000051
不超过0.05面积％。
[2][1]的高纯度2-萘乙腈，其包含选自由下式(a)-(d)所示的萘化合物中的一种或多种作为杂质，其中每个萘化合物的含量如下：
(a)
Figure BDA0003181560260000052
不超过0.3面积％
(b)
Figure BDA0003181560260000053
不超过0.1面积％
(c)
Figure BDA0003181560260000054
不超过1面积％
(d)
Figure BDA0003181560260000055
不超过0.1面积％。
[3][1]的高纯度2-萘乙腈，其包含由下式(c)表示的萘化合物作为杂质，其中由下式(c)表示的萘化合物的含量不超过1面积％：
Figure BDA0003181560260000056
[4]一种高纯度2-萘乙腈的生产方法，其包括在15℃至90℃下混合包含由下式(5)表示的酰卤化合物和第一有机溶剂的反应原料1与包含磺酰胺和第二有机溶剂的反应原料2，升高温度并使混合物在80℃至180℃下反应，得到2-萘乙腈，
Figure BDA0003181560260000061
其中，在式(5)中，X为卤素原子。
[5][4]的生产方法，其中在15℃至90℃下将反应原料1加入到反应原料2中，升高温度，并使混合物在80℃至180°下反应。
[6][5]的生产方法，其中将反应原料1加入到反应原料2中，使得相对于每1mol磺酰胺，由前述式(5)表示的酰卤化合物的量不小于0.0027mol/min，
Figure BDA0003181560260000062
[7]如[4]至[6]中任一项的生产方法，其中通过在必要时在催化剂的存在下混合2-萘乙酸、卤化剂和第一有机溶剂而获得反应原料1。
[8]一种高纯度2-萘乙腈的生产方法，其包括以下步骤1和步骤2：
步骤1：
将2'-萘乙酮在必要时在添加剂的存在下进行Willgerodt反应，将所得的酰胺化合物水解，并释放出2-萘乙酸，得到2-萘乙酸的步骤；
步骤2：
将包含步骤1中获得的2-萘乙酸、卤化剂和第一有机溶剂的反应原料1与包含磺酰胺和第二有机溶剂的反应原料2混合并反应得到2-萘乙腈的步骤。
[9]如[4]至[7]中任一项的生产方法，其中第一有机溶剂为烃溶剂、酰胺溶剂、砜溶剂或其混合溶剂，并且第二有机溶剂为砜溶剂。
此外，本发明涉及以下内容。
[1A]一种高纯度2-萘乙腈，其具有不低于95面积％的HPLC纯度2-萘乙腈，并且包含以下含量的由下式(a)-(i)表示的萘化合物：
(a)
Figure BDA0003181560260000071
不超过0.3面积％
(b)
Figure BDA0003181560260000072
不超过0.1面积％
(c)
Figure BDA0003181560260000073
不超过1面积％
(d)
Figure BDA0003181560260000074
不超过0.1面积％
(e)
Figure BDA0003181560260000075
不超过0.05面积％
(f)
Figure BDA0003181560260000076
不超过0.05面积％
(g)
Figure BDA0003181560260000077
不超过0.1面积％
(h)
Figure BDA0003181560260000078
不超过0.05面积％
(i)
Figure BDA0003181560260000079
不超过0.05面积％。
[2A]一种高纯度2-萘乙腈的生产方法，其包括以下步骤1A和步骤2A：
步骤1A：
将2'-萘乙酮在必要时在添加剂的存在下进行Willgerodt反应，将所得的酰胺化合物水解，并将其中和得到2-萘乙酸的步骤；
步骤2A：
使步骤1A中获得的2-萘乙酸、卤化剂和由下式(7)表示的化合物R1SO2R2(7)
其中R1和R2各自独立地为氯原子、羟基基团、氨基基团、异氰酸酯基团或对甲苯基基团，
在必要时在催化剂的存在下在有机溶剂中反应得到2-萘乙腈的步骤。
[3A][2A]的生产方法，其中前述步骤2A是将作为步骤1A中获得的2-萘乙酸、卤化剂、第一有机溶剂和必要时催化剂的混合物的反应原料1与作为由前述式(7)表示的化合物和第二有机溶剂的混合物的反应原料2混合并反应得到2-萘乙腈的步骤。
[4A][3A]的生产方法，其中所述第一有机溶剂是烃溶剂、砜溶剂或它们的混合物，并且所述第二有机溶剂是砜溶剂。
[5A][3A]的生产方法，其中前述步骤2A是将作为步骤1A中获得的2-萘乙酸、卤化剂、第一有机溶剂和必要时催化剂的混合物的反应原料1与作为由前述式(7)表示的化合物和第二有机溶剂的混合物的反应原料2在15℃至90℃下混合，升高温度并使所述混合物在80℃至180℃下反应得到2-萘乙腈的步骤。
[6A][3A]的生产方法，其中前述步骤2A是将作为步骤1A中获得的2-萘乙酸、卤化剂、第一有机溶剂和必要时催化剂的混合物的反应原料1加入到作为由前述式(7)表示的化合物和第二有机溶剂的混合物的反应原料2并使所述混合物反应得到2-萘乙腈的步骤，其中将所述反应原料1加入到所述反应原料2，以使得相对于反应原料2中所含的每1mol由前述式(7)表示的化合物，反应原料1中包含的由下式(5)表示的酰卤化合物的量不小于0.0027mol/min，
Figure BDA0003181560260000091
其中，在式(5)中，X为卤素原子。
[7A][2A]的生产方法，其中，在前述步骤1A中的前述水解后，使通过水解获得的反应产物与烃溶剂接触；在前述中和期间存在烃溶剂；或者将通过前述中和获得的反应产物与烃溶剂接触。
[发明的有益效果]
根据本发明，可以提供具有较少杂质的高纯度2-萘乙腈，其可用作各种医药产品、农药和化学产品的合成用原料或中间体，特别是用于医药产品的合成用原料或中间体。此外，可以提供能够安全、高效、工业上大量且低成本地生产高纯度2-萘乙腈的生产方法。此外，使用本发明的2-萘乙腈，可以在工业上大量且低成本地生产例如(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷等的医药产品。
附图说明
图1显示实施例1中获得的2-萘乙腈的HPLC分析结果。
图2显示实施例3中获得的2-萘乙腈的HPLC分析结果。
具体实施方式
下面详细描述本发明。
本发明的高纯度2-萘乙腈
本发明的高纯度2-萘乙腈显示出比以前更低的特定副产物(杂质)含量。具体来说，2-萘乙腈的HPLC纯度不低于95面积％，并且由下式(a)-(j)所示的萘化合物的含量如表1所示。
[表1]
(a)
Figure BDA0003181560260000092
不超过0.3面积％
(b)
Figure BDA0003181560260000101
不超过0.1面积％
(c)
Figure BDA0003181560260000102
不超过1面积％
(d)
Figure BDA0003181560260000103
不超过0.1面积％
(e)
Figure BDA0003181560260000104
不超过0.05面积％
(f)
Figure BDA0003181560260000105
不超过0.05面积％
(g)
Figure BDA0003181560260000106
不超过0.1面积％
(h)
Figure BDA0003181560260000107
不超过0.05面积％
(i)
Figure BDA0003181560260000108
不超过0.05面积％
(j)
Figure BDA0003181560260000109
不超过0.05面积％
由上述式(a)、(b)、(c)、(d)和(h)表示的化合物是难以通过例如利用结晶固液分离、柱纯化等的纯化操作去除的杂质，并且从质量和纯化成本方面优选抑制其生产量。
由上述式(e)、(f)、(g)、(i)和(j)表示的化合物具有高反应性并且有时会引起副反应。因此，优选防止它们残留在2-萘乙腈中。
本发明的高纯度2-萘乙腈的HPLC纯度优选不小于97面积％，更优选不小于98面积％，特别优选不小于99面积％。
由上述式(a)表示的萘化合物的含量优选不超过0.25面积％，更优选不超过0.2面积％，进一步优选不超过0.15面积％，特别优选不超过0.1面积％。
每个由上述式(b)和(d)表示的萘化合物的含量优选不超过0.08面积％，更优选不超过0.05面积％，进一步优选不超过0.03面积％，特别优选不超过0.01面积％。
由上述式(c)表示的萘化合物的含量优选不超过0.8面积％，更优选不超过0.5面积％，进一步优选不超过0.3面积％，特别优选不超过0.1面积％。
每个由上述式(e)、(f)和(h)表示的萘化合物的含量优选不超过0.03面积％，更优选不超过0.02面积％，进一步优选不超过0.01面积％，特别优选不超过0.005面积％。
由上述式(g)表示的萘化合物的含量优选不超过0.08面积％，更优选不超过0.05面积％，进一步优选不超过0.03面积％，特别优选不超过0.01面积％。
每个由上述式(i)和(j)表示的萘化合物的含量优选不超过0.03面积％，更优选不超过0.02面积％，进一步优选不超过0.01面积％，特别优选0面积％。
由下式表示的萘化合物的含量优选不超过0.08面积％，更优选不超过0.05面积％，进一步优选不超过0.03面积％，特别优选不超过0.01面积％：
Figure BDA0003181560260000121
本发明的高纯度2-萘乙腈的杂质含量少，即使不进行纯化操作等，也可以作为医药产品的合成用原料或中间体原样充分利用。因此，它可用作医药产品的合成用原料或中间体。
后述的本发明的生产方法能够抑制本发明的高纯度2-萘乙腈中的杂质含量最高的由上述式(c)表示的萘化合物的产生。
由上述式(a)-(h)表示的萘化合物的相对保留时间(RRT)如表2所示。相对保留时间可能因HPLC测量条件而变化约±0.05。
[表2]
萘化合物 RRT
2-萘乙腈 1.00
(a) 1.08
(b) 1.22
(c) 1.35
(d) 1.57
(e) 0.49
(f) 0.58
(g) 1.22
(h) 1.40
在本发明中，2-萘乙腈的纯度和杂质含量可以通过高效液相色谱法(HPLC)中的峰面积比来测量，高效液相色谱法是分析化学领域中众所周知的方法。HPLC的测量条件可以适当选择，并且下文所示的条件是优选的。
分析仪器：HPLC(1200系列)，由Agilent制造
柱：Zorbax Eclipse Plus Phenyl-Hexyl，5μm，250mm×4.6mm
流动相A：0.1体积％三氟乙酸水溶液
流动相B：乙腈
梯度：0min(B:30％)-15min(B:60％)-20min(B:95％)-30min(B:95％)
流速：1.0mL/min
注入量：5μL
检测波长：280nm
柱温：40℃
本发明的高纯度2-萘乙腈的色调为白色至棕色，优选白色至浅棕色。本发明的高纯度2-萘乙腈的含水量通常不超过2.0重量％，优选不超过1.5重量％，更优选不超过1.0重量％。
在本发明的高纯度2-萘乙腈的生产过程中，使用了硫和有机溶剂，但其含量也很少。本发明的高纯度2-萘乙腈的硫含量通常不超过0.5面积％，优选不超过0.3面积％，更优选不超过0.1面积％，特别优选不超过0.05面积％。例如环丁砜、甲苯等有机溶剂的含量通常不超过0.5重量％，优选不超过0.3重量％，更优选不超过0.1重量％，特别优选不超过0.05重量％。
如上所述，本发明的高纯度2-萘乙腈具有不低于95面积％，更优选不低于98面积％的高HPLC纯度，并且杂质含量低于通过常规已知方法生产的2-萘乙腈的杂质含量。因此，当它用作医药产品的合成用原料或中间体时，预计高反应性。另外，本发明的高纯度2-萘乙腈的溶解性优异，并且在有机溶剂中显示高溶解速率。因此，本发明的高纯度2-萘乙腈可用作工业上大量生产的医药产品的合成用原料或中间体。
本发明的高纯度2-萘乙腈的生产方法
本发明的高纯度2-萘乙腈的生产方法包括由下式(2)表示的2'-萘乙酮获得由下式(3)表示的2-萘乙酸的步骤(步骤1)，以及由2-萘乙酸获得由下式(1)表示的2-萘乙腈的步骤(步骤2)。
Figure BDA0003181560260000141
<<步骤1>>
在步骤1中，将由式(2)表示的2'-萘乙酮进行Willgerodt反应，并且将所得化合物水解，得到由式(3)表示的2-萘乙酸。
在本说明书中，Willgerodt反应是指Willgerodt反应和Willgerodt-Kindler反应。
[Willgerodt反应]
Willgerodt反应可以通过将2'-萘乙酮与硫化合物如硫化钠(Na2S●9H2O)、硫化铵((NH4)2S)等在加热下反应来进行。
[Willgerodt-Kindler反应]
Willgerodt-Kindler反应可以通过将2'-萘乙酮与硫和仲胺如二烷基胺、吗啉等在加热下反应来进行。
<原料>
(2'-萘乙酮)
作为2'-萘乙酮，也可以使用市售的2'-萘乙酮，并且也可以使用通过已知方法获得的2'-萘乙酮。
(硫化合物)
作为硫化合物，可以单独使用一种，或者可以以任意的组合和比率使用两种以上。
硫化合物的使用量没有特别限制，只要它是对2'-萘乙酮的Willgerodt反应有效的量即可。相对于每1mol的2'-萘乙酮，硫化合物的使用量通常为1mol至5mol，优选1mol至3mol。
(硫)
硫的使用量没有特别限制，只要它是对反应有效的量即可，并且相对于每1mol的2'-萘乙酮通常为1mol至5mol，优选1mol至3mol。
(仲胺)
用于工业生产的仲胺优选是吗啉，因为可以有效地进行无溶剂反应。
仲胺的使用量没有特别限制，只要它是对反应有效的量即可。相对于每1mol的2'-萘乙酮，仲胺的使用量通常为1mol至6mol，优选2mol至4mol。
(溶剂)
步骤1可以在没有溶剂的情况下或在对反应呈惰性的有机溶剂中进行。
有机溶剂的实例包括二噁烷、N,N-二甲基甲酰胺等。在这些有机溶剂中，可以单独使用一种，或者可以以任意的组合和比率使用两种以上。当使用硫化合物进行反应时，也可以在例如水等水性溶剂的存在下进行反应。
(添加剂)
在步骤1中，必要时也可以使用添加剂。
添加剂的实例包括脱水剂如沸石、分子筛、硫酸镁、硫酸钠等。作为脱水剂，可以单独使用一种，或者可以以任意的组合和比率使用两种以上。通过将反应体系中的水量控制在低水平，反应可以有效地进行。
脱水剂的使用量没有特别限制，只要脱水有效进行即可。相对于每1mol的2'-萘乙酮，脱水剂通常为1mol至5mol，优选1.5mol至4mol。
添加剂的实例包括有机酸如对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、三氟乙酸等。作为有机酸，可以单独使用一种，或者可以以任意的组合和比率使用两种以上。作为有机酸，特别优选对甲苯磺酸或甲磺酸。使用这些添加剂，副产物，特别是下式表示的酮硫代酰胺化合物
Figure BDA0003181560260000161
的产生得到抑制，并且反应可以有效地进行。
相对于每1mol的2'-萘乙酮，有机酸的使用量通常为0.01mol至5mol，优选0.05mol至3mol。
为了将反应体系中的水量控制在低水平，可以在通过蒸馏脱水的同时进行反应。
<反应条件>
(反应方法)
本发明的生产方法可以是分批型或连续型，但通常为分批型。
(反应温度)
反应温度通常为90℃至150℃，优选为100℃至140℃，特别优选为110℃至130℃。
(反应压力)
反应通常在常压下进行，但也可以在加压下进行。
(反应时间)
反应时间可以根据反应进程适当确定，并且通常为1小时至24小时，优选为2小时至12小时。
<后处理>
[水解]
通过Willgerodt反应获得的化合物可以在与反应体系分离后进行水解，或者可以不分离而进行下一步水解。
在本发明中，通过Willgerodt反应获得的化合物可以用碱水解。
(碱)
碱的实例包括碱金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾等；碱土金属氢氧化物如氢氧化钙等；碱金属碳酸盐如碳酸钠、碳酸钾等；碱土金属碳酸盐如碳酸钙等；碱金属碳酸氢盐如碳酸氢钠、碳酸氢钾等；碱土金属碳酸氢盐如碳酸氢钙等；以及碱金属醇盐如甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾等。在工业上，由于成本和可用性，优选使用碱金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾等。作为碱，可以单独使用一种，或者可以以任意的组合和比率使用两种以上。
碱的使用量没有特别限制，只要它是对在Willgerodt反应后获得的化合物的水解有效的量即可。相对于每1mol的在Willgerodt反应后获得的化合物，碱的使用量通常为1mol至10mol，优选1mol至5mol。
(溶剂)
水解可以在没有溶剂的情况下进行，或者在例如水等溶剂中进行。考虑到优异的搅拌性和均匀性，优选在溶剂中进行。
(反应温度)
水解的反应温度没有特别限制，只要水解进行即可。水解温度通常为80℃至115℃，优选85℃至110℃。
(反应压力)
水解通常在常压下进行，但也可以在加压下进行。
[释放反应]
由式(3)表示的2-萘乙酸可以通过使水解获得的反应产物(例如2-萘乙酸或其盐)与酸反应而释放。
(酸)
对于2-萘乙酸的释放反应，可以使用例如盐酸、硫酸、氢溴酸等酸。
作为酸，可以单独使用一种，或者可以以任意的组合和比率使用两种以上。在工业上，由于反应效率、成本等，优选盐酸。
酸的使用量没有特别限制，只要它是对中和有效的量即可。相对于每1mol的通过水解获得的化合物，酸通常为1mol至20mol，优选3mol至10mol。
<反应条件>
(液体的pH)
在2-萘乙酸的释放反应期间混合物的pH通常为0-5，优选0-3。
(反应温度)
释放反应的温度没有特别限制，只要释放进行即可。释放反应的温度通常为50℃至90℃，优选60℃至80℃。
(反应时间)
反应时间通常为10分钟至5小时，优选30分钟至2小时。
(反应压力)
反应压力通常为常压，但也可以在加压下进行反应。
(供给方法)
作为供给方法，可以向置于反应器中的通过水解获得的反应产物供给酸，或者将酸置于反应器中，并且可供给通过水解获得的反应产物，或者可同时供给通过水解和酸获得的反应产物。
<后处理>
2-萘乙酸可以使用有机溶剂从通过释放反应获得的反应产物中萃取并回收。
(有机溶剂)
有机溶剂的实例包括能够溶解2-萘乙酸的烃溶剂。烃溶剂的实例包括脂环烃溶剂如环己烷、甲基环己烷等；芳族烃溶剂如苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯、乙苯、叔丁基苯等；以及芳族卤代烃溶剂如三氟甲苯、硝基苯、氯苯、氯甲苯、溴苯等。作为烃溶剂，从成本方面考虑，优选脂环烃溶剂和芳族烃溶剂，并且特别优选环己烷、甲苯和二甲苯。
烃溶剂可以单独使用，或者可以以任意的组合和比率使用两种以上。
相对于2-萘乙酸，有机溶剂的使用量通常为1体积比至20体积比，优选为1.5体积比至10体积比，特别优选为3体积比至5体积比。
(纯化方法)
由于步骤1中使用硫或硫化合物，因此所得的反应产物通常含有几mol％或更多的硫。硫是步骤1的目标产物2-萘乙酸的杂质。当使用2-萘乙酸作为原料进行化学反应等时，硫可能会降低反应效率。因此，优选尽可能多地去除硫。
在本发明中，可以通过在前述水解后将水解获得的反应产物与烃溶剂接触，在烃溶剂的存在下进行前述释放，或将通过前述释放获得的反应产物与烃溶剂接触，来降低步骤1中获得的2-萘乙酸的硫含量。当化合物与烃溶剂接触时，必要时可存在水、水溶液等。当与烃溶剂接触时，烃溶剂与2-萘乙酸以通常1-30体积比、优选3-20体积比、特别优选5-15体积比使用。
在本发明中，作为前述烃溶剂，甲苯是特别优选的，因为硫的去除和2-萘乙酸的萃取可以用单一溶剂进行。
如上所述，本发明步骤1中通过与烃溶剂等接触而获得的2-萘乙酸具有高质量，其中硫含量为0.001mol％至1mol％，优选0.001mol％至0.5mol％，并且纯度不低于98mol％，优选不低于99mol％。
(分离方法)
将能够溶解2-萘乙酸的有机溶剂(例如甲苯、二甲苯、环己烷等)加入到通过释放反应获得的反应产物中，用适当的洗涤溶液如水、水溶液等将混合物洗涤一次或多次，并且可使用已知方法分离2-萘乙酸。例如，将混合物在酸性条件下(例如，不超过pH3)搅拌并加热(例如，50℃至90℃)，并洗涤，必要时分离水层，浓缩等并冷却，由此可以沉淀出2-萘乙酸并以固体形式回收。
步骤1中获得的2-萘乙酸可用作各种工业产品、医药产品等的合成用原料或中间体，并且可以进行本发明的步骤2。
<<步骤2>>
Figure BDA0003181560260000201
其中X是卤素原子。
在步骤2中，由式(1)表示的2-萘乙腈通过以下两个反应I和II获得。
反应I：其中将由式(4)表示的2-萘乙酸和卤化剂在必要时在催化剂存在下在第一有机溶剂中混合以得到含有由式(5)表示的化合物的反应原料1的反应。
反应II：其中将含有由式(5)表示的化合物的反应原料1与含有磺酰胺和第二有机溶剂的反应原料2混合以得到2-萘乙腈的反应。
[反应I]
将由式(3)表示的2-萘乙酸和卤化剂在必要时在催化剂存在下在第一有机溶剂中混合以得到含有由式(5)表示的化合物的反应原料1的反应。
Figure BDA0003181560260000211
其中X是卤素原子。
<原料>
(2-萘乙酸)
作为2-萘乙酸，可以使用在前述步骤1中获得的2-萘乙酸或市售的2-萘乙酸。
(卤化剂)
卤化剂没有特别限制，只要它可以卤化2-萘乙酸即可。作为卤化剂，优选氯化剂和溴化剂，并且更优选氯化剂。
氯化剂的实例包括亚硫酰氯、草酰氯、磺酰氯、磷酰氯、三氯化磷、五氯化磷等。
溴化剂的实例包括亚硫酰溴、三溴化磷等。
其中，从成本、广泛应用、反应性等方面考虑，优选亚硫酰氯、磷酰氯、五氯化磷、亚硫酰溴和三溴化磷，并且特别优选亚硫酰氯。作为卤化剂，可以单独使用一种，或者可以以任意的组合和比率使用两种以上。
卤化剂的使用量没有特别限制，只要它是2-萘乙酸可以被卤化的量即可。对于2-萘乙酸的充分卤化，通常，相对于每1mol的2-萘乙酸，优选使用不少于1mol的卤化剂。
对使用量没有特别设定上限，但从成本、生产率等方面考虑，相对于每1mol的2-萘乙酸，优选不超过3mol。
(催化剂)
必要时可以在催化剂存在下进行反应I。催化剂没有特别限制，只要它促进反应即可。为了提高反应性，反应I优选在催化剂存在下进行。
催化剂的实例包括叔酰胺如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等。因为N,N-二甲基甲酰胺容易获得且廉价，因此特别优选。
催化剂的使用量没有特别限制，只要它是作为催化剂起作用的有效量即可。相对于每1mol的2-萘乙酸，催化剂的使用量优选为0.0001mol至1mol，更优选为0.001mol至0.1mol。
(第一有机溶剂)
第一有机溶剂没有特别限制，只要反应进行即可。
第一有机溶剂的实例包括烃溶剂、酰胺溶剂、亚砜溶剂和砜溶剂。作为这些有机溶剂，可以单独使用一种，或者可以以任意的组合和比率使用两种以上。
作为烃溶剂，可以使用链状脂族烃如己烷、庚烷等；环状脂族烃如环己烷、甲基环己烷、环庚烷等；芳族烃如苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯、乙苯、叔丁基苯等；或者芳族卤代烃如三氟甲苯、硝基苯、氯苯、氯甲苯、溴苯等。
作为酰胺溶剂，可以使用非质子酰胺如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等。优选的是N,N-二甲基甲酰胺。
作为亚砜溶剂，可以使用非质子亚砜如二甲亚砜等。
作为砜溶剂，可以使用非质子砜如乙基甲基砜、乙基异丙基砜、3-甲基环丁砜、环丁砜等。优选环丁砜。
考虑到操作性、生产率等的优越性以及成本等，第一有机溶剂优选为烃溶剂、酰胺溶剂或砜溶剂，更优选为烃溶剂或酰胺溶剂，其中更优选甲苯、二甲苯、氯苯和N,N-二甲基甲酰胺，并且特别优选甲苯。
此外，考虑到反应性、操作性、生产率等的优越性以及成本等，也优选使用烃溶剂和酰胺溶剂的混合物作为第一有机溶剂，并且特别优选甲苯和N,N-二甲基甲酰胺的混合物。烃溶剂和酰胺溶剂的混合比(体积比)可以适当地选自1:99至99:1的范围。
从操作性等方面考虑，相对于每1kg的2-萘乙酸，第一有机溶剂的使用量通常不小于1L，优选不小于2L，进一步优选不小于3L，并且从操作性、生产率、成本等方面考虑，相对于每1kg的2-萘乙酸，上限通常不超过50L，优选不超过30L，更优选不超过20L，进一步优选不超过10L，特别优选不超过4.5L，最优选不超过4L。
(无机添加剂)
在反应I中，必要时，可以加入无机添加剂(例如，硅藻土、硅酸酐、二氧化硅、硫酸钠、硫酸镁、氯化钠、氯化镁、碳酸钙、碳酸镁等)。使用无机添加剂，反应可以顺利进行。
<反应条件>
(反应温度)
反应温度通常为15℃至70℃，优选20℃至65℃，特别优选30℃至60℃。当反应温度过低时，反应的进行可能会延迟并且生产率可能会降低，而当反应温度过高时，可能会产生副产物并且质量可能会降低。
(反应时间)
反应时间通常为0.5小时至30小时，优选1小时至15小时，特别优选2小时至10小时。
(反应压力)
反应压力通常为常压，但也可以在加压下进行反应。
<后处理>
当反应I中获得的含有由式(5)表示的化合物的反应混合物用于反应II时，反应混合物可以原样使用，或者可以使用通过浓缩反应混合物获得的浓缩液，或者可以使用通过混合水或碱性水溶液来中和反应混合物并分离该层而获得的有机层。或者，可以向有机层中加入不良溶剂进行结晶，并且也可以使用通过例如过滤等处理而获得的晶体。此外，反应I中获得的产物可以通过已知的纯化方法如柱色谱法等纯化。在本发明的生产方法中，从成本和生产率的方面考虑，优选将反应混合物或浓缩液原样用于反应II。
[反应II]
将式(5)表示的化合物、磺酰胺和第二有机溶剂混合以得到式(1)表示的2-萘乙腈的反应。
Figure BDA0003181560260000251
其中X是卤素原子。
该反应II可以抑制前述“本发明的高纯度2-萘乙腈”中说明的萘化合物(副产物)的产生。
<原料>
(由式(5)表示的化合物)
作为由式(5)表示的化合物，可以使用反应I中获得的化合物。从生产率方面考虑，优选使用通过浓缩反应I中获得的反应混合物而获得的浓缩液。
(磺酰胺)
作为磺酰胺，可以使用市售产品。
相对于每1mol的2-萘乙酸，磺酰胺的使用量通常优选不小于1mol。相对于每1mol的2-萘乙酸，磺酰胺的使用量通常为1mol至5mol，优选1.02mol至3mol，更优选1.03mol至2mol，特别优选1.05mol至1.5mol。
(第二有机溶剂)
作为第二有机溶剂，可以使用与前述第一有机溶剂相同的有机溶剂，并且优选砜溶剂。从反应性、生产率等方面考虑，优选环丁砜。
此外，作为第二有机溶剂，还优选使用烃溶剂和砜溶剂的混合物，并且特别优选甲苯和环丁砜的混合物。烃溶剂和砜溶剂的混合比(体积比)可适当地在1:99至99:1的范围内选择。
从操作性等方面考虑，相对于每1kg的2-萘乙酸，第二有机溶剂的使用量通常不小于1L，优选不小于2L，进一步优选不小于3L，并且从操作性、生产率、成本等方面考虑，相对于每1kg的2-萘乙酸，上限通常不超过50L，优选不超过30L，更优选不超过20L，进一步优选不超过4.5L，特别优选不超过4L。
(无机添加剂)
在反应II中，必要时，可以加入无机添加剂(例如硅藻土、硅酸酐、二氧化硅、硫酸钠、硫酸镁、氯化钠、氯化镁、碳酸钙、碳酸镁等)。使用无机添加剂，反应可以顺利进行。
<反应条件>
(反应温度)
反应温度可根据所使用的有机溶剂、催化剂等而变化。从质量、反应性等方面考虑，下限通常不低于80℃，优选不低于85℃，特别优选不低于90℃。从质量、反应性、成本等方面考虑，上限通常不超过180℃，优选不超过150℃，进一步优选不超过120℃，特别优选不超过110℃。
当反应温度过低时，可能会延迟反应进程，并且生产率可能会降低，而当反应温度过高时，可能会产生副产物并且目标化合物的2-萘乙腈的产率和质量可能会降低。
在本实施方式中，反应原料1和反应原料2可以混合，并且混合物可以在80℃至180℃下加热并反应，或者80℃至180℃的反应原料1和80℃至180℃的反应原料2可以混合并反应。可以将反应原料2加入到反应原料1中并混合，或者可以将反应原料1加入到反应原料2中并混合。
(反应时间)
反应原料1和反应原料2的反应时间可根据所使用的卤化剂、有机溶剂、催化剂等而改变，并且可以根据反应的进程适当确定。其通常为0.5小时至48小时，优选1小时至24小时，特别优选2小时至12小时。当反应从混合开始进行时，反应时间是指从反应原料1和反应原料2开始混合到后处理的时间。
(反应压力)
反应通常在常压下进行，但也可以在加压下进行。
(反应方法)
本发明的生产方法可以是分批型或连续型，但通常为分批型。
(供给顺序)
可以适当地选择反应原料1和反应原料2的供给顺序。例如，可以将反应原料1放入反应器中，并且可以供给反应原料2并混合，或者可以将反应原料2放入反应器中，并且可以供给反应原料1并混合，或者可以将反应原料1和2同时供给到反应器中并混合。
通过使反应原料1和反应原料2的混合物的温度相对于反应温度较低，可以抑制因过度反应导致的副产物产生，并且可以在低成本下有效地生产更高纯度的2-萘乙腈，即使在工业规模上大量合成中。
(供给方法)
供给方法包括例如将全部量的反应原料1一次加入到反应原料2中的方法，将反应原料1分成两份或更多份并以时间间隔加入两份或更多份的方法，间歇地或连续地通过滴加等方式添加给定量的方法等。
在本发明中，为了抑制副产物的形成，优选分成两份以上并添加它们的方法，以及通过滴加等间歇地或连续地添加给定量的方法。在这种情况下，将反应原料1加入到反应原料2中，使得相对于反应原料2中所含的每1mol的磺酰胺，反应原料1中所含的由上述式(5)表示的酰卤化合物的量(每分钟的添加量)不小于0.0027mol/min，优选不小于0.0035mol/min，特别优选不小于0.0069mol/min。通过将添加量设定为不小于0.0027mol/min，反应原料1和反应原料2的反应混合物中由上述式(5)表示的酰卤化合物的量可以设定至适当的范围，并且认为副产物的形成可以得到抑制。特别地，认为由式(c)表示的萘化合物的产生可以得到抑制。
在这种情况下，将反应原料1加入到反应原料2的时间可以根据上述反应原料1的添加量适当选择。它通常不小于5min，优选不小于10min。
当添加量小于0.0027mol/min时，副产物的产生可能增加。此外，当添加时间过短时，由于反应原料1与反应原料2之间的反应而作为副产物产生的大量气体可能会迅速生成。
(混合物温度)
通过混合反应原料1和反应原料2获得的混合物的温度可以根据待使用的有机溶剂、催化剂等而变化。从质量、反应性等方面考虑，下限通常不小于10℃，优选不小于15℃，特别优选不小于20℃。从质量、反应性、成本等方面考虑，上限通常不超过100℃，优选不超过95℃，特别优选不超过90℃。
当通过反应原料1和反应原料2混合获得的混合物的温度低于15℃时，混合可能不充分并且反应效率可能会降低。当温度高于90℃时，副产物的产生可能会增加。特别是，当混合物的温度较高时，由式(5)表示的化合物与反应产物反应，并且容易产生例如由式(c)表示的化合物等杂质。因此，由式(1)表示的2-萘乙腈的产率和质量可能降低。
Figure BDA0003181560260000291
<后处理>
前述步骤2中获得的含有2-萘乙腈的反应混合物可以进行例如中和、分配、过滤等处理，或者可以通过例如浓缩、用有机溶剂如甲苯、庚烷等结晶等分离手段来分离所需的2-萘乙腈。此外，可以通过向含有2-萘乙腈的反应混合物中加入例如水等不良溶剂，使所需腈化合物以晶体形式沉淀。
例如，将所得的反应混合物冷却，加入例如甲苯等有机溶剂，将有机层用水和碱洗涤，将通过洗涤获得的有机层浓缩，向浓缩残余物中加入例如甲醇等有机溶剂以进行溶剂置换，将混合物冷却，通过过滤收集沉淀的2-萘乙腈，并且将所得湿晶体干燥，从而可以获得呈固体状的2-萘乙腈。
本发明中获得的2-萘乙腈具有优选不低于98面积％、特别优选不低于99面积％的高纯度(HPLC)质量。可以通过例如重结晶、柱色谱法、活性碳处理等已知纯化方法进一步纯化。
另外，本发明中的每个化合物可以形成例如水合物、有机溶剂溶剂化物等溶剂化物，并且其形式没有特别限制，只要反应不受到抑制即可。
在本发明的生产方法中，特别优选以下步骤作为步骤1和步骤2。
步骤1：使2'-萘乙酮、硫和吗啉反应，接着水解得到2-萘乙酸的步骤
Figure BDA0003181560260000301
步骤2：将作为2-萘乙酸、亚硫酰氯、甲苯和必要时催化剂的混合物的反应原料1与作为磺酰胺和环丁砜的混合物的反应原料2在15℃至90℃下混合，升高温度并使混合物在80℃至180℃下反应得到2-萘乙腈的步骤，或者将上述反应原料1加入到上述反应原料2并使混合物在80℃至180℃下反应得到2-萘乙腈的步骤，其中将反应原料1加入到反应原料2中，使得相对于反应原料2中所含的每1mol的磺酰胺，反应原料1中所含的酰氯的量不小于0.0027mol/min。
该步骤2能够抑制萘化合物(副产物)，特别是由式(c)表示的萘化合物的产生，在前述的“高纯度的本发明的2-萘乙腈”中解释。
Figure BDA0003181560260000302
[实施例]
参考实施例更详细地描述本发明；然而，本发明不受这些实施例的限制。
在以下实施例和比较例中，使用了市售的2'-萘乙酮。在以下分析条件下通过HPLC测量所得化合物的纯度。
(HPLC分析条件)
分析仪器：HPLC(1200系列)，由Agilent制造
柱：Zorbax Eclipse Plus Phenyl-Hexyl，5μm，250mm×4.6mm
流动相A：0.1体积％三氟乙酸水溶液
流动相B：乙腈
梯度：0min(B:30％)-15min(B:60％)-20min(B:95％)-30min(B:95％)
流速：1.0mL/min
注入量：5μL
检测波长：280nm
柱温：40℃
实施例1
(1)2-萘乙酸的合成
Figure BDA0003181560260000311
在氮气置换反应器中放入2'-萘乙酮(24kg)、硫(5.65kg)(与2'-萘乙酮的摩尔比为1.25)、对甲苯磺酸一水合物(2.68kg)(与2'-萘乙酮的摩尔比为0.1)和吗啉36.9kg(与2'-萘乙酮的摩尔比为3)，并且将混合物在115℃至120℃下搅拌并反应3小时。在此，硫代酰胺化合物的产生通过HPLC确认。
将反应混合物冷却至70℃至80℃，加入浓度为20重量％的氢氧化钠水溶液(氢氧化钠(16.9kg)和水(67.7kg)的混合物，氢氧化钠与2'-萘乙酮的摩尔比为5)，再加入水(43.2kg)，并且将混合物在90℃至105℃下加热并反应4小时(水解)。
将所得的反应混合物冷却至65℃至75℃，加入水(24kg)和甲苯(83.2kg)，将混合物在65℃至75℃下搅拌并使其静置，并且弃去所得上层(去除未反应的硫)。将剩余的下层(206.35kg)加入到甲苯(208.05kg)和35重量％浓度的盐酸(80.8kg)的混合物中。将含有下层的反应器用水(2.4kg)洗涤。洗涤后获得的液体也加入到前述混合物中。将含有由此获得的反应混合物的混合物在65℃至75℃下搅拌，并使其静置(2-萘乙酸的萃取)，并且弃去所得下层。向剩余的上层加入水(121.0kg)，并且将混合物在65℃至75℃下搅拌并使其静置，并且弃去下层。向剩余的上层加入水(121kg)，并且在65℃至75℃下搅拌混合物并使其静置，并且弃去下层。
将剩余的上层浓缩并冷却至不超过10℃。通过离心收集沉淀的2-萘乙酸晶体并用甲苯(20.8kg)洗涤，得到湿晶体。将所得的湿晶体在60℃的温度条件下减压干燥，得到2-萘乙酸(19.70kg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ3.80(2H,s),7.40(1H,dd,J＝8.4,3.0Hz),7.43-7.49(2H,m),7.73(1H,s),7.78-7.82(3H,m)
(2)2-萘乙腈的合成
Figure BDA0003181560260000321
在氮气置换反应器中加入上述(1)中获得的2-萘乙酸(18.7kg)、甲苯(40.55kg)和N,N-二甲基甲酰胺(73.08g)。用于上述添加的仪器用甲苯(16.2kg)洗涤，并且将洗涤后获得的液体也加入到反应器中。向所得溶液中加入亚硫酰氯(12.5kg)(与2-萘乙酸的摩尔比为1.05)，并且将混合物在35℃至45℃下反应5小时。冷却至20℃至30℃后，过滤混合物。将所得滤液与通过用甲苯(8.15kg)洗涤过滤残余物获得的洗涤液混合，加入环丁砜(23.6kg)(与2-萘乙酸的体积比为1)，并且将混合物减压浓缩，制得酰氯溶液。
在另一个氮气置换反应器中放入磺酰胺(11.6kg)(与2-萘乙酸的摩尔比为1.2)、环丁砜(58.9kg)(与2-萘乙酸的体积比为2.5)和无机添加剂(18.7kg)，并且将混合物搅拌并加热至95℃至105℃以制备磺酰胺溶液。
在95℃至105℃下，经2小时将酰氯溶液滴加到磺酰胺溶液中。含有酰氯溶液的反应器用甲苯(1.62kg)洗涤。洗涤后获得的液体也加入到反应器中，并且将混合物在95℃至105℃下反应7小时。
将所得的反应混合物冷却至25℃，加入甲苯(65kg)和水(74.8kg)，将混合物在20℃至30℃下搅拌并使其静置，并且弃去下层。向剩余的上层添加水(35.5kg)和碳酸钾(5.61kg)。将用于上述反应的仪器用水(15kg)洗涤，并且将洗涤后获得的液体也加入到含有上述上层的混合物中。将所得混合物在20℃至30℃下搅拌并使其静置，并且弃去下层。向剩余的上层中加入水(37.4kg)，将混合物在20℃至30℃下搅拌并使其静置，并且弃去下层。浓缩剩余的上层，加入甲醇(104kg)，并将混合物进一步浓缩。向所得浓缩液中加入甲醇(44.4kg)，并且将混合物浓缩。在35℃下向所得浓缩液中加入活性碳(0.374kg)和甲醇(45.1kg)，并且将混合物搅拌并过滤。过滤残余物用甲醇(14.95kg)洗涤，并且将滤液与洗涤后的液体混合。
将所得混合溶液在30℃至40℃下保持约90分钟并冷却，在接近10℃的温度下加入水(74.8kg)(与2-萘乙酸的体积比为4)，并且将混合物搅拌4小时。通过离心收集沉淀的晶体，并且将收集的湿晶体用甲醇水溶液(甲醇(14.8kg)和水(18.7kg)的混合溶液)洗涤。将所得的湿晶体在60℃的温度条件下减压干燥，得到呈晶体状的2-萘乙腈(15.2kg，纯度99.50面积％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ3.92(2H,s),7.37-7.40(1H,m),7.49-7.54(2H,m),7.83-7.85(4H,m)
所得2-萘乙腈的HPLC分析结果示于表3和图1中。在表3中，RRT是当2-萘乙腈的保留时间为1.00时的相对保留时间。
[表3]
Figure BDA0003181560260000331
Figure BDA0003181560260000341
根据HPLC分析结果，在所得2-萘乙腈中未检测到式(e)-(j)的化合物。
式(a)-(d)的化合物的1H-NMR测量结果如下。
式(a)化合物
Figure BDA0003181560260000342
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ＝3.71(s,3H),3.79(s,2H),7.40-7.47(m,3H),7.73(s,1H),7.79-7.83(m,3H)
式(b)化合物
Figure BDA0003181560260000343
LC/MS 215(m/z,Pos)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ＝1.26(t,J＝7.2Hz,3H),3.78(s,2H),4.17(q,J＝7.2Hz,2H),7.41-7.49(m,3H),7.74(s,1H),7.79-7.82(m,3H)
式(c)化合物
Figure BDA0003181560260000344
LC/MS 354(m/z,Pos)
1H-NMR(400MHz,dmso-d6)δ＝4.03(s,4H),7.41(dd,J＝8.4,1.6Hz,2H),7.48-7.50(m,4H),7.75(s,2H),7.82-7.90(m,6H),11.12(s,1H)
式(d)化合物
Figure BDA0003181560260000351
LC/MS 503(m/z,Pos)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ＝1.27(s,9H),3.54(s,2H),3.59(s,2H),7.04(d,J＝8.8Hz,1H),7.11(d,J＝2.0Hz,1H),7.21(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.29-7.34(m,2H),7.42-7.49(m,4H),7.59(s,1H),7.63(s,1H),7.76-7.79(m,6H)
实施例2
在氮气置换反应器中加入根据实施例1(1)的方法合成的2-萘乙酸(75.02g)、甲苯(263mL)(与2-萘乙酸的体积比为3.5)和N,N-二甲基甲酰胺(0.29g)(与2-萘乙酸的摩尔比为0.01)，加热混合物，并且在35℃至45℃下加入亚硫酰氯(50.3g)(与2-萘乙酸的摩尔比为1.05)。反应3小时后，浓缩反应混合物，制备了含有2-萘基乙酰氯的反应原料1。
在另一个氮气置换反应器中加入磺酰胺(46.49g)(与2-萘乙酸的摩尔比为1.2)、无机添加剂(74.99g)(与2-萘乙酸的重量比为1)和环丁砜(263mL)(与2-萘乙酸的体积比为3.5)，并且加热混合物(反应原料2的制备)。经18分钟将含有2-萘基乙酰氯的反应原料1在95℃至105℃下滴加到反应原料2中。将用于制备反应原料1的仪器用甲苯(7.5mL)(与2-萘乙酸的体积比为0.1)洗涤，将所得溶液进一步加入到反应原料2中，并且混合物在95℃至105℃下反应4小时。通过HPLC分析反应混合物，并确认原料消失。然后，将混合物冷却至20℃至30℃，加入水(300mL)(与2-萘乙酸的体积比为4)和甲苯(300mL)(与2-萘乙酸的体积比为4)，搅拌混合物，并弃去水层。剩余的有机层用10重量％碳酸钾水溶液(225.08g)(与2-萘乙酸的重量比为3)和水(150mL)(与2-萘乙酸的体积比为2)洗涤。
将获得的有机层浓缩，将甲醇(525mL)(与2-萘乙酸的体积比为7)加入到浓缩残余物中，并将混合物再次浓缩。此外，向所得浓缩残余物中加入甲醇，以将液体量调整至525mL。加入活性碳(1.52g)(与2-萘乙酸的重量比为0.02)，并且将混合物在50℃至60℃下搅拌并过滤。用甲醇(75mL)(与2-萘乙酸的体积比为1)洗涤所得的过滤残余物。
将所得的滤液和洗涤溶液冷却至5℃至15℃，加入水(300mL)(与2-萘乙酸的体积比为4)，并搅拌混合物。通过过滤收集沉淀的2-萘乙腈，并且将所得湿晶体干燥，获得呈固体状的2-萘乙腈(60.38g)(纯度99.85面积％)。
反应4小时后反应混合物与所得2-萘乙腈的HPLC分析结果示于表4中。
[表4]
Figure BDA0003181560260000361
根据HPLC分析结果，在所得2-萘乙腈晶体中未检测到式(d)-(j)的化合物。
实施例3
Figure BDA0003181560260000362
在氮气置换反应器中加入根据实施例1(1)的方法合成的2-萘乙酸(25g)、甲苯(75.88g)(与2-萘乙酸的体积比为3.5)和N,N-二甲基甲酰胺(0.0982g)(与2-萘乙酸的摩尔比为0.01)。向所得溶液中滴加亚硫酰氯(16.77g)(与2-萘乙酸的摩尔比为1.05)，并且将混合物在43℃至45℃下反应3小时。加入甲苯(10.88g)(与2-萘乙酸的体积比为0.5)和环丁砜(31.53g)(与2-萘乙酸的体积比为1)，并且将混合物减压浓缩以制备含有2-萘基乙酰氯的反应原料1。
在另一个氮气置换反应器中加入磺酰胺(15.5g)(与2-萘乙酸的摩尔比为1.2)、环丁砜(78.78g)(与2-萘乙酸的体积比为2.5)和无机添加剂(25.01g)，并且将混合物搅拌并加热至75℃至85℃(反应原料2的制备)。反应原料2不是溶液而是浆液。
经10小时将含有2-萘基乙酰氯的反应原料1在75℃至85℃下滴加到反应原料2中，并且经2小时将混合物加热至100℃并反应5小时。
将所得反应混合物冷却至55℃至65℃，加入甲苯(86.7g)(与2-萘乙酸的体积比为4)和水(100.05g)(与2-萘乙酸的体积比为4)。搅拌混合物并使其静置，并且弃去下层。向剩余的上层加入5重量％碳酸氢钠水溶液(75.01g)(与2-萘乙酸的重量比为3)。将混合物在55℃至65℃下搅拌并使其静置，并且弃去下层。向剩余的上层加入水(50.01g)(与2-萘乙酸的重量比为2)，将混合物在55℃至65℃下搅拌并使其静置，并且弃去下层。将剩余的上层浓缩，将甲醇(138.44g)(与2-萘乙酸的体积比为7)加入到浓缩的残余物中，并将混合物进一步浓缩。向所得的浓缩残余物中加入甲醇(59.34g)(与2-萘乙酸的体积比为3)，并将混合物浓缩。向浓缩的残余物中加入甲醇(39.55g)(与2-萘乙酸的体积比为2)和活性碳(0.5g)(与2-萘乙酸的重量比为0.02)，并将混合物过滤。将获得的滤液与通过用甲醇(19.78g)(与2-萘乙酸的体积比为1)洗涤过滤残余物而获得的洗涤液混合，得到2-萘乙腈溶液。
将所得2-萘乙腈溶液加热至40℃至50℃，加入水(0.1259g)(与2-萘乙酸的体积比为0.005)和碳酸钾(0.0248g)(与2-萘乙酸的重量比为0.001)，并将混合物搅拌1小时。经1小时滴加水(100g)(与2-萘乙酸的体积比为4)。此后，将混合物冷却并在接近10℃的温度下搅拌1小时。通过过滤收集沉淀的晶体，并且将收集的湿晶体用甲醇水溶液(甲醇(27.71g)和水(15.03g)的混合溶液)洗涤两次。将所得的湿晶体在60℃的温度条件下减压干燥，得到呈晶体状的2-萘乙腈(19.09g，产率85％，纯度99.87面积％)。
所得2-萘乙腈的HPLC分析结果示于表5和图2中。
[表5]
Figure BDA0003181560260000381
根据HPLC分析结果，在所得2-萘乙腈晶体中未检测到式(b)和(e)-(j)的化合物。根据该实施例，获得了杂质(例如式(a)和式(c)的化合物)的含量低于实施例1和2中的2-萘乙腈。特别地，本实施例中获得的2-萘乙腈不含式(c)化合物，并且可用作医药产品的合成用原料或中间体。
如上所述，显而易见，通过将含有2-萘基乙酰氯的反应原料1与含有磺酰胺的反应原料2在较低温度下混合，以及将混合物加热并反应，可以获得杂质含量少的高纯度2-萘乙腈。
实施例4
在氮气置换反应器中加入根据实施例1(1)的方法合成的2-萘乙酸(10.03g)、甲苯(35mL)(与2-萘乙酸的体积比为3.5)和N,N-二甲基甲酰胺(42μL)(与2-萘乙酸的摩尔比为0.01)，加热混合物，并在35℃至45℃下加入亚硫酰氯(6.72g)(与2-萘乙酸的摩尔比为1.05)。反应2小时后，将混合物冷却并在室温下过滤，并且用甲苯(5mL)洗涤过滤残余物。向所得滤液和洗涤溶液中加入环丁砜(10mL)(与2-萘乙酸的体积比为1)，浓缩混合物，制备了含有2-萘基乙酰氯的反应原料1。
在另一个氮气置换反应器中加入磺酰胺(6.19g)(与2-萘乙酸的摩尔比为1.2)、无机添加剂(10.01g)(与2-萘乙酸的重量比为1.0)和环丁砜(25mL)(与2-萘乙酸的体积比为2.5)，并且加热混合物(反应原料2的制备)。将含有2-萘基乙酰氯的反应原料1在95℃至105℃下经1小时滴加到反应原料2中。将制备反应原料1所用的仪器用甲苯(1mL)(与2-萘乙酸的体积比为0.1)洗涤，再加入所得溶液，并且将混合物在95℃至105℃下反应4小时。通过HPLC分析反应混合物。结果，含有2-萘乙腈(96.27面积％)和式(c)化合物(0.39面积％)。
将反应混合物冷却至25℃，加入水(40mL)(与2-萘乙酸的体积比为4)和甲苯(40mL)(与2-萘乙酸的体积比为4)，搅拌混合物，并弃去下层。剩余的有机层用10重量％碳酸钾水溶液(30.32g)(与2-萘乙酸的重量比为3)和水(20mL)(与2-萘乙酸的体积比为2)洗涤。
将所得有机层浓缩，将甲醇(70mL)(与2-萘乙酸的体积比为7)加入到浓缩残余物中，并将混合物再次浓缩。此外，向所得浓缩残余物中加入甲醇，以将液体量调整至70mL。加入活性碳(0.2g)(与2-萘乙酸的重量比为0.02)，并且将混合物在40℃至50℃下搅拌并过滤。用甲醇(10mL)(与2-萘乙酸的体积比为1)洗涤所得过滤残余物。
将所得滤液和洗涤溶液冷却至5℃至15℃，加入水(40mL)(与2-萘乙酸的体积比为4)，并搅拌混合物。通过过滤收集沉淀的2-萘乙腈，并且将所得湿晶体干燥，获得呈固体状的2-萘乙腈(8.11g)(纯度99.30面积％)。
反应4小时后反应混合物与所得2-萘乙腈的HPLC分析结果示于表6中。
[表6]
Figure BDA0003181560260000401
根据HPLC分析结果，在所得2-萘乙腈晶体中未检测到式(d)-(j)的化合物。
实施例5
除了将反应原料1的滴加时间从1小时变更为8分钟以外，以与实施例4中相同的方式进行反应。
通过使反应原料1和反应原料2反应4小时获得的反应混合物通过HPLC进行测量。结果，含有2-萘乙腈(95.94面积％)和式(c)化合物(0.30面积％)。
实施例6
除了将反应原料1的滴加时间从1小时变更为4小时以外，以与实施例4中相同的方式进行反应。
通过使反应原料1和反应原料2反应4小时获得的反应混合物通过HPLC进行测量。结果，含有2-萘乙腈(96.37面积％)和式(c)化合物(0.70面积％)。
比较例1
除了将反应原料1的滴加时间从1小时变更为10小时以外，以与实施例4中相同的方式合成2-萘乙腈。
通过使反应原料1和反应原料2反应4小时获得的反应混合物通过HPLC进行测量。结果，含有2-萘乙腈(92.75面积％)和式(c)化合物(1.16面积％)。
通过HPLC分析所得2-萘乙腈。结果，2-萘乙腈的含量为97.44面积％，并且式(c)化合物的含量为0.47面积％。
反应原料1的滴加时间和添加量，以及通过反应4小时获得的反应混合物中2-萘乙腈和式(c)化合物的含量示于表7中。
在表7中，反应原料1的添加量是指相对于反应原料2中所含的每1mol的磺酰胺，反应原料1中所含的酰氯化合物的添加量(mol/min)。
[表7]
Figure BDA0003181560260000411
从表7显而易见，当反应原料1中所含的酰氯化合物的添加量(mol/min)较大时，产生的式(c)化合物的量较少。
然而，当反应原料1中所含的酰氯化合物的添加量(mol/min)过大时，可能会生成大量的副产物盐酸气体。因此，在大量工业生产的情况下，需要注意安全，例如通过提供处理装置等。
[工业适用性]
根据本发明，可以提供具有较少杂质的高纯度2-萘乙腈，其可用作各种医药产品、农药和化学产品的合成用原料或中间体，特别是医药产品的合成用原料或中间体。此外，可以提供能够安全、高效、工业上大量且低成本地生产高纯度2-萘乙腈的生产方法。此外，使用本发明的2-萘乙腈，可以工业上大量且低成本地生产例如(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷等医药产品。
本申请基于在日本提交的专利申请No.2019-196782(提交日期：2019年10月29日)，所述专利申请的内容通过引用全文并入本文。

Claims (9)

1.一种高纯度2-萘乙腈，其具有不低于95面积％的HPLC纯度的2-萘乙腈，包含选自由下式(a)-(j)表示的萘化合物中的一种或多种作为杂质，其中每个萘化合物的含量如下：
(a)
Figure FDA0003181560250000011
不超过0.3面积％
(b)
Figure FDA0003181560250000012
不超过0.1面积％
(c)
Figure FDA0003181560250000013
不超过1面积％
(d)
Figure FDA0003181560250000014
不超过0.1面积％
(e)
Figure FDA0003181560250000015
不超过0.05面积％
(f)
Figure FDA0003181560250000016
不超过0.05面积％
(g)
Figure FDA0003181560250000017
不超过0.1面积％
(h)
Figure FDA0003181560250000018
不超过0.05面积％
(i)
Figure FDA0003181560250000019
不超过0.05面积％
(j)
Figure FDA00031815602500000110
不超过0.05面积％。
2.根据权利要求1所述的高纯度2-萘乙腈，其包含选自由下式(a)-(d)表示的萘化合物中的一种或多种作为杂质，其中每个萘化合物的含量如下：
(a)
Figure FDA0003181560250000021
不超过0.3面积％
(b)
Figure FDA0003181560250000022
不超过0.1面积％
(c)
Figure FDA0003181560250000023
不超过1面积％
(d)
Figure FDA0003181560250000024
不超过0.1面积％。
3.根据权利要求1所述的高纯度2-萘乙腈，其包含由下式(c)表示的萘化合物作为杂质，其中所述由下式(c)表示的萘化合物的含量不超过1面积％：
Figure FDA0003181560250000025
4.一种生产高纯度2-萘乙腈的方法，所述方法包括在15℃至90℃下混合包含下述式(5)表示的酰卤化合物和第一有机溶剂的反应原料1与包含磺酰胺和第二有机溶剂的反应原料2，升高温度并且使混合物在80℃至180℃下反应，得到2-萘乙腈，
Figure FDA0003181560250000031
其中，在所述式(5)中，X为卤素原子。
5.根据权利要求4所述的生产方法，其中在15℃至90℃下将所述反应原料1加入到所述反应原料2中，升高温度，并且使混合物在80℃至180℃下反应。
6.根据权利要求5所述的生产方法，其中将所述反应原料1加入到所述反应原料2中，使得相对于每1mol的磺酰胺，所述式(5)表示的酰卤化合物的量不小于0.0027mol/min
Figure FDA0003181560250000032
7.根据权利要求4至6中任一项所述的生产方法，其中通过在必要时在催化剂的存在下将2-萘乙酸、卤化剂和所述第一有机溶剂混合而获得所述反应原料1。
8.一种生产高纯度2-萘乙腈的方法，所述方法包括以下步骤1和步骤2：
步骤1：
将2'-萘乙酮在必要时在添加剂的存在下进行Willgerodt反应，将所得的酰胺化合物水解，并释放出2-萘乙酸，得到2-萘乙酸的步骤；
步骤2：
将包含步骤1获得的所述2-萘乙酸、卤化剂和第一有机溶剂的反应原料1与包含磺酰胺和第二有机溶剂的反应原料2混合并反应得到2-萘乙腈的步骤。
9.根据权利要求4至7中任一项所述的生产方法，其中所述第一有机溶剂为烃溶剂、酰胺溶剂、砜溶剂或其混合溶剂，并且所述第二有机溶剂为砜溶剂。
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