KR20220088777A - 고순도 2-나프틸아세토니트릴 및 이의 제조 방법 - Google Patents

고순도 2-나프틸아세토니트릴 및 이의 제조 방법 Download PDF

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다이키 오카도
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가부시키가이샤 에이피아이 코포레이션
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Abstract

본 발명은 다양한 의약품, 농약, 화학 제품 등의 합성을 위한 출발 물질 또는 중간체로 유용한 불순물이 거의 없는 고순도 2-나프틸아세토니트릴, 및 이의 제조 방법을 제공한다. 2-나프틸아세토니트릴의 HPLC 순도가 95 면적% 이상이고 하기 화학식 (a) - (i) 로 나타내지는 나프탈렌 화합물을 미리결정된 면적% 이하의 함량으로 포함하는, 고순도 2-나프틸아세토니트릴. 하기 단계 1 및 단계 2 를 포함하는, 고순도 2-나프틸아세토니트릴의 제조 방법: 단계 1: 필요에 따라 첨가제의 존재 하에 2'-아세토나프톤을 빌게로트 반응에 적용시키고, 수득된 아미드 화합물을 가수분해하여 2-나프틸아세트산을 수득하는 단계; 단계 2: 단계 1 에서 수득된 2-나프틸아세트산과 할로겐화제 및 술파미드를 필요에 따라 촉매 존재 하에 유기 용매 중에서 반응시켜 2-나프틸아세토니트릴을 수득하는 단계.

Description

고순도 2-나프틸아세토니트릴 및 이의 제조 방법
본 발명은 다양한 의약품, 농약, 화학 제품 등의 합성을 위한 출발 물질 또는 중간체로 유용한 고순도 2-나프틸아세토니트릴 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
2-나프틸아세토니트릴은, 다양한 의약품, 농약, 화학 제품 등의 합성용 출발 물질 또는 합성용 중간체로서 유용하다. 또, 2-나프틸아세토니트릴과 유사한 화학 구조를 갖는 방향족 니트릴 화합물도, 다양한 의약품, 농약 및 화학 제품의 합성용 출발 물질 또는 합성용 중간체로서의 이용이 기대되고 있다.
예를 들어, 2-나프틸아세토니트릴은, 우울증 (예를 들어, 주요 우울 장애, 양극성 질환), 섬유 근육통, 동통 (예를 들어, 신경장애성 동통), 수면 장애, 주의 결함 장해 (ADD), 주의 결함 활동성 장애 (ADHD), 하지 정지 불능 증후군, 조현병, 불안증, 강박성 장애, 심리적 외상 후 스트레스 장애, 계절적 정동 장애 (SAD), 월경전 실조증, 신경 변성 질환 (예를 들어, 파킨슨병, 알츠하이머병) 등과 같은 CNS 질환, 요실금 및 과민장증후군 (IBS) 에 관련된 질환, 당뇨병 등의 예방, 치료 등에 사용하는 의약품, 에리트로포에틴 (EPO) 유도제, 칼슘 길항제, 히스타민 수용체 길항제, 탁키키닌 수용체 길항제, 12-리폭시게나아제 저해제, 단백질 키나아제 C (PKC) 저해제, PDEIV 저해제 등과 같은 의약품의 합성용 출발 물질 또는 합성용 중간체로서 유용하다.
2-나프틸아세토니트릴은, 특히, 특허 문헌 1, 특허 문헌 2 및 특허 문헌 3 등에 기재되어 있는 의약품인 (1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산의 제조용 출발 물질/중간체로서 바람직하게 사용할 수 있다.
2-나프틸아세토니트릴의 제조 방법으로서, 2-메틸나프탈렌을 브롬화하여 2-(브로모메틸)나프탈렌을 얻는 단계 및 이를 시안화칼륨과 반응시키는 단계를 포함하는 방법 (비특허문헌 1) 이 알려져 있다.
Figure pct00001
그러나, 이 방법은 수율이 낮고, 브롬화에 의해 부산물의 생성이 많고, 카본 테트라클로라이드, 시안화칼륨 등의 독성이 강한 화합물을 사용하는 등의 점에서 공업적인 제조 방법으로는 바람직하지 않다.
또한, 방향족 카르복실산, 방향족 카르복실산 유도체 등으로부터 니트릴 화합물을 합성하는 방법도 보고되어 있다 (비특허문헌 2).
비특허문헌 2 에는 방향족 고리 등의 다양한 구조를 갖는 카르복실산 할라이드와 술파미드를 술포란에 용해시키고, 반응시켜, 니트릴 화합물로 전환시키는 방법이 기재되어 있다.
그러나, 비특허문헌 2 의 방법에서는 일부 기질의 수율이 낮으며, 공업적인 제조 방법으로는, 추가적인 개량이 요구되고 있다.
빌게로트 (Willgerodt) 반응에 의해 방향족 케톤으로부터 방향족 카르복실산 및 방향족 티오아미드를 합성하는 방법이 비특허문헌 3 에 보고되어 있다.
그러나, 이들 방법은 수율이 충분하지 않고, 또, 빌게로트 반응에서는 황을 사용하기 때문에, 생성되는 방향족 카르복실산 등에 황이 많이 포함되는 것으로 고려되므로, 공업적인 제조 방법으로는, 추가적인 개량이 요구되고 있다.
또한, 이들 제조 방법 및 그의 수율로부터 추론하여, 이들 방법에 의해 수득된 2-나프틸아세토니트릴은 황, 아미드 화합물, 티오아미드 화합물 등과 같은 부산물을 몇 퍼센트 함유하는 것으로 간주된다.
WO 2007/016155 WO 2015/089111 WO 2015/102826
Tetrahedron Letters 56 (2015) 2054-2058 Tetrahedron Letters, Vol.23, No.14, pp.1505-1508, 1982 Synthetic Communications, Vol.33, No.1, pp.59-63, 2003
본 발명은 불순물이 적고, 안전하고 고효율로 산업적 규모에서 저비용으로 제조할 수 있는 고순도 2-나프틸아세토니트릴의 제조 방법을 제공한다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명자들은 2'-아세토나프톤 등과 같은 비교적 경제적이고 일반적인 방향족 케톤 화합물을 사용하여 빌게로트 (Willgerodt) 재배열에 의한 방향족 카르복실산 화합물을 제조하고, 또한 상기 방향족 카르복실산 화합물로부터 고순도의 방향족 니트릴 화합물, 예컨대 2-나프틸아세토니트릴 등을 고수율로 제조하는 방법을 발견하였다 (국제 출원 번호 PCT/JP2019/018065).
일반적으로, 의약품 합성을 위한 출발 물질 및 중간체는 함유된 불순물에 의해 예상치 못한 부작용이 발생하지 않도록 고순도가 요구된다. 불순물로는, 이들의 생성으로 인한 부산물이 언급될 수 있다. 부산물은 표적 약물의 정제 및 제조 과정 동안 제거될 수 있다. 그러나, 의약품이 산업적으로 다량으로 생산되는 경우, 의약품의 안정적인 공급, 가격 억제 등을 달성하기 위해 생산 비용 및 정제 비용을 더욱 절감시키는 것이 요망된다. 따라서, 불순물을 적게 함유하는 고순도 출발 물질과 중간체는 의약품을 합성하는데 요망된다.
본 발명자들은 상기 국제 출원에서 기술한 제조 방법에 의해 수득된 2-나프틸아세토니트릴이 종래 알려진 방법에 비해 부산물의 함량이 낮다는 것을 연구하고 발견하여, 본 발명에 도달하였다.
본 발명자들은 상기 제조 방법에 대해 더욱 연구하였다.
즉, 본 발명의 양상은 하기와 같다.
[1] 하기 화학식 (a) - (j) 로 나타내지는 나프탈렌 화합물로부터 선택된 1 종 이상을 불순물로서 포함하는, 2-나프틸아세토니트릴의 HPLC 순도가 95 면적% 이상인 고순도 2-나프틸아세토니트릴로서, 각 나프탈렌 화합물의 함량은 다음과 같은, 고순도 2-나프틸아세토니트릴:
Figure pct00002
Figure pct00003
[2] [1] 에 있어서, 하기 화학식 (a) - (d) 로 나타내지는 나프탈렌 화합물로부터 선택된 1 종 이상을 불순물로서 포함하고, 각 나프탈렌 화합물의 함량은 다음과 같은, 고순도 2-나프틸아세토니트릴:
Figure pct00004
[3] [1] 에 있어서, 하기 화학식 (c) 로 나타내지는 나프탈렌 화합물을 불순물로서 포함하고, 하기 화학식 (c) 로 나타내지는 나프탈렌 화합물의 함량이 1 면적% 이하인, 고순도 2-나프틸아세토니트릴:
Figure pct00005
[4] 하기 화학식 (5)
Figure pct00006
(이때, 화학식 (5) 에서, X 는 할로겐 원자임)
로 나타내지는 산 할라이드 화합물 및 제 1 유기 용매를 포함하는 반응 출발 물질 1, 및 술파미드 및 제 2 유기 용매를 포함하는 반응 출발 물질 2 를 15℃ - 90℃ 에서 혼합하고, 온도를 상승시키고, 혼합물을 80℃ - 180℃ 에서 반응시켜 2-나프틸아세토니트릴을 수득하는 것을 포함하는, 고순도 2-나프틸아세토니트릴의 제조 방법.
[5] [4] 에 있어서, 반응 출발 물질 1 을 반응 출발 물질 2 에 15℃ - 90℃ 에서 첨가하고, 온도를 상승시키고, 혼합물을 80℃ - 180℃ 에서 반응시키는 제조 방법.
[6] [5] 에 있어서, 반응 출발 물질 1 을 반응 출발 물질 2 에 상기 화학식 (5)
Figure pct00007
로 나타내지는 산 할라이드 화합물의 양이 술파미드 1 mol 당 0.0027 mol/min 이상이 되도록 첨가하는 제조 방법.
[7] [4] 내지 [6] 중 어느 하나에 있어서, 반응 출발 물질 1 이 2-나프틸아세트산, 할로겐화제 및 제 1 유기 용매를 필요한 경우 촉매의 존재 하에 혼합하여 수득되는 제조 방법.
[8] 하기 단계 1 및 단계 2 를 포함하는, 고순도 2-나프틸아세토니트릴의 제조 방법:
단계 1:
필요한 경우 첨가제의 존재 하에 2'-아세토나프톤을 빌게로트 반응에 적용시키고, 수득된 아미드 화합물을 가수분해하고, 2-나프틸아세트산을 유리시켜 2-나프틸아세트산을 수득하는 단계;
단계 2:
단계 1 에서 수득된 2-나프틸아세트산, 할로겐화제 및 제 1 유기 용매를 포함하는 반응 출발 물질 1, 및 술파미드 및 제 2 유기 용매를 포함하는 반응 출발 물질 2 를 혼합 및 반응시켜 2-나프틸아세토니트릴을 수득하는 단계.
[9] [4] 내지 [7] 중 어느 하나에 있어서, 제 1 유기 용매가 탄화수소 용매, 아미드 용매, 술폰 용매 또는 이들의 혼합 용매이고, 제 2 유기 용매가 술폰 용매인 제조 방법.
또한, 본 발명은 하기에 관한 것이다.
[1A] 2-나프틸아세토니트릴의 HPLC 순도가 95 면적% 이상이고 하기 화학식 (a) - (i) 로 나타내지는 나프탈렌 화합물을 하기 함량으로 포함하는, 고순도 2-나프틸아세토니트릴:
Figure pct00008
[2A] 하기 단계 1A 및 단계 2A 를 포함하는, 고순도 2-나프틸아세토니트릴의 제조 방법:
단계 1A:
필요한 경우 첨가제의 존재 하에 2'-아세토나프톤을 빌게로트 반응에 적용시키고, 수득된 아미드 화합물을 가수분해하고, 이를 중화시켜 2-나프틸아세트산을 수득하는 단계;
단계 2A:
단계 1A 에서 수득된 2-나프틸아세트산과 할로겐화제 및 하기 화학식 (7)
R1SO2R2 (7)
(식 중, R1 및 R2 는 각각 독립적으로 염소 원자, 히드록실기, 아미노기, 이소시아네이트기 또는 p-톨릴기임)
로 나타내지는 화합물을, 유기 용매 중에서 필요한 경우 촉매의 존재 하에 을 반응시켜 2-나프틸아세토니트릴을 제공하는 단계.
[3A] [2A] 에 있어서, 상기 단계 2A 는 단계 1A 에서 수득된 2-나프틸아세트산, 할로겐화제, 제 1 유기 용매 및 필요한 경우 촉매의 혼합물인 반응 출발 물질 1 을 상기 화학식 (7) 로 나타내지는 화합물과 제 2 유기 용매의 혼합물인 반응 출발 물질 2 와 혼합 및 반응시켜 2-나프틸아세토니트릴을 수득하는 단계인 제조 방법.
[4A] [3A] 에 있어서, 제 1 유기 용매가 탄화수소 용매, 술폰 용매 또는 이들의 혼합물이고, 제 2 유기 용매가 술폰 용매인 제조 방법.
[5A] [3A] 에 있어서, 상기 단계 2A 는 단계 1A 에서 수득된 2-나프틸아세트산, 할로겐화제, 제 1 유기 용매 및 필요한 경우 촉매의 혼합물인 반응 출발 물질 1 을 상기 화학식 (7) 로 나타내지는 화합물과 제 2 유기 용매의 혼합물인 반응 출발 물질 2 와 15℃ - 90℃ 에서 혼합하고, 온도를 상승시키고 혼합물을 80℃ - 180℃ 에서 반응시켜 2-나프틸아세토니트릴을 수득하는 단계인 제조 방법.
[6A] [3A] 에 있어서, 상기 단계 2A 는 단계 1A 에서 수득된 2-나프틸아세트산, 할로겐화제, 제 1 유기 용매 및 필요한 경우 촉매의 혼합물인 반응 출발 물질 1 을 상기 화학식 (7) 로 나타내지는 화합물과 제 2 유기 용매의 혼합물인 반응 출발 물질 2 에 첨가하고 혼합물을 반응시켜 2-나프틸아세토니트릴을 수득하는 단계이고, 반응 출발 물질 1 은 반응 출발 물질 2 에 반응 출발 물질 1 에 함유되는 하기 화학식 (5)
Figure pct00009
(이때, 화학식 (5) 에서, X 는 할로겐 원자임)
로 나타내지는 산 할라이드 화합물의 양이 반응 출발 물질 2 에 함유되는 상기 화학식 (7) 로 나타내지는 화합물 1 mol 당 0.0027 mol/min 이상이 되도록 첨가되는 제조 방법.
[7A] [2A] 에 있어서, 상기 단계 1A 에서 전술한 가수분해 후, 가수분해에 의해 수득된 반응 생성물을 탄화수소 용매와 접촉시키는; 전술한 중화 동안 탄화수소 용매가 존재하는; 또는 전술한 중화에 의해 수득된 반응 생성물을 탄화수소 용매와 접촉시키는 제조 방법.
본 발명에 따르면, 다양한 의약품, 농약 및 화학 제품의 합성을 위한 출발 물질 또는 중간체, 특히 의약품의 합성을 위한 출발 물질 또는 중간체로서 유용한 불순물이 적은 고순도 2-나프틸아세토니트릴을 제공할 수 있다. 또한, 고순도 2-나프틸아세토니트릴을 안전하고, 고효율로, 산업적으로 저비용으로 대량 생산할 수 있는 제조 방법을 제공할 수 있다. 또한, 본 발명의 2-나프틸아세토니트릴을 이용하면, (1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 등의 의약품을 산업적으로 저비용으로 대량 생산할 수 있다.
도 1 은 실시예 1 에서 수득된 2-나프틸아세토니트릴의 HPLC 분석 결과를 나타낸다.
도 2 는 실시예 3 에서 수득된 2-나프틸아세토니트릴의 HPLC 분석 결과를 나타낸다.
이하, 본 발명이 상세하게 기재된다.
본 발명의 고순도 2-나프틸아세토니트릴
본 발명의 고순도 2-나프틸아세토니트릴은 기존보다 특정 부산물 (불순물) 의 함량이 낮다. 구체적으로, 2-나프틸아세토니트릴의 HPLC 순도는 95 면적% 이상이며, 하기 화학식 (a) - (j) 로 나타내지는 나프탈렌 화합물의 함량은 표 1 과 같다.
[표 1]
Figure pct00010
Figure pct00011
상기 화학식 (a), (b), (c), (d) 및 (h) 로 나타내지는 화합물은 결정화에 의한 고체-액체 분리, 컬럼 정제 등의 정제 작업에 의해 제거되기 어려운 불순물이며, 품질 및 정제 비용 측면에서 그 생산량을 억제하는 것이 바람직하다.
상기 화학식 (e), (f), (g), (i) 및 (j) 로 나타내지는 화합물은 반응성이 높아 종종 부반응을 일으킬 수 있다. 따라서, 이들이 2-나프틸아세토니트릴에 잔류하는 것을 방지하는 것이 바람직하다.
본 발명의 고순도 2-나프틸아세토니트릴의 HPLC 순도는 바람직하게는 97 면적% 이상, 더욱 바람직하게는 98 면적% 이상, 특히 바람직하게는 99 면적% 이상이다.
상기 화학식 (a) 로 나타내지는 나프탈렌 화합물의 함량은 바람직하게는 0.25 면적% 이하, 더욱 바람직하게는 0.2 면적% 이하, 추가로 바람직하게는 0.15 면적% 이하, 특히 바람직하게는 0.1 면적% 이하이다.
상기 화학식 (b) 및 (d) 로 나타내지는 나프탈렌 화합물 각각의 함량은 바람직하게는 0.08 면적% 이하, 더욱 바람직하게는 0.05 면적% 이하, 추가로 바람직하게는 0.03 면적% 이하, 특히 바람직하게는 0.01 면적% 이하이다.
상기 화학식 (c) 로 나타내지는 나프탈렌 화합물의 함량은 바람직하게는 0.8 면적% 이하, 더욱 바람직하게는 0.5 면적% 이하, 추가로 바람직하게는 0.3 면적% 이하, 특히 바람직하게는 0.1 면적% 이하이다.
상기 화학식 (e), (f) 및 (h) 로 나타내지는 나프탈렌 화합물 각각의 함량은 바람직하게는 0.03 면적% 이하, 더욱 바람직하게는 0.02 면적% 이하, 추가로 바람직하게는 0.01 면적% 이하, 특히 바람직하게는 0.005 면적% 이하이다.
상기 화학식 (g) 로 나타내지는 나프탈렌 화합물의 함량은 바람직하게는 0.08 면적% 이하, 더욱 바람직하게는 0.05 면적% 이하, 추가로 바람직하게는 0.03 면적% 이하, 특히 바람직하게는 0.01 면적% 이하이다.
상기 화학식 (i) 및 (j) 로 나타내지는 나프탈렌 화합물 각각의 함량은 바람직하게는 0.03 면적% 이하, 더욱 바람직하게는 0.02 면적% 이하, 추가로 바람직하게는 0.01 면적% 이하, 특히 바람직하게는 0 면적% 이다.
하기 화학식으로 나타내지는 나프탈렌 화합물의 함량은 바람직하게는 0.08 면적% 이하, 더욱 바람직하게는 0.05 면적% 이하, 추가로 바람직하게는 0.03 면적% 이하, 특히 바람직하게는 0.01 면적% 이하이다:
Figure pct00012
본 발명의 고순도 2-나프틸아세토니트릴은 불순물의 함량이 적고 정제 작업 등 없이도 의약품의 합성을 위한 출발 물질 또는 중간체로서 그대로 충분히 사용될 수 있다. 따라서, 이것은 의약품의 합성을 위한 출발 물질 또는 중간체로 유용하다.
후술하는 본 발명의 제조 방법은 본 발명의 고순도 2-나프틸아세토니트릴 내 불순물 중 가장 높은 함량을 갖는 상기 화학식 (c) 로 나타내지는 나프탈렌 화합물의 생성을 억제할 수 있다.
상기 화학식 (a) - (h) 로 나타내지는 나프탈렌 화합물의 상대 체류 시간 (RRT) 은 하기 표 2 와 같다. 상대 체류 시간은 HPLC 측정 조건으로 인하여 약 ±0.05 정도로 변화될 수 있다.
[표 2]
Figure pct00013
본 발명에서, 2-나프틸아세토니트릴의 순도 및 불순물의 함량은 분석 화학 분야에서 잘 알려진 방법인 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 에서 피크 면적 비율로 측정할 수 있다. HPLC 의 측정 조건은 적절하게 선택될 수 있으며, 하기에 나타낸 조건이 바람직하다.
분석 기기: HPLC (1200 시리즈), Agilent 사제
컬럼: Zorbax Eclipse Plus Phenyl-Hexyl, 5 ㎛, 250 mm × 4.6 mm
이동상 A: 0.1 부피% 트리플루오로아세트산 수용액
이동상 B: 아세토니트릴
구배: 0 분 (B:30%)-15 분 (B:60%)-20 분 (B:95%)-30 분 (B:95%)
유속: 1.0 mL/분
주입 부피: 5 μL
검출 파장: 280 nm
컬럼 온도: 40℃
본 발명의 고순도 2-나프틸아세토니트릴의 색조는 백색 내지 갈색, 바람직하게는 백색 내지 연갈색이다. 본 발명의 고순도 2-나프틸아세토니트릴의 물 함량은 일반적으로 2.0 wt% 이상, 바람직하게는 1.5 wt% 이상, 더욱 바람직하게는 1.0 wt% 이상이다.
본 발명의 고순도 2-나프틸아세토니트릴의 제조 공정에서는 황과 유기용매를 사용하나, 그 함량 또한 적다. 본 발명의 고순도 2-나프틸아세토니트릴의 황 함량은 일반적으로 0.5 면적% 이하, 바람직하게는 0.3 면적% 이하, 더욱 바람직하게는 0.1 면적% 이하, 특히 바람직하게는 0.05 면적% 이하이다. 유기 용매, 예컨대 술폴란, 톨루엔 등의 함량은 일반적으로 0.5 wt% 이하, 바람직하게는 0.3 wt% 이하, 더욱 바람직하게는 0.1 wt% 이하, 특히 바람직하게는 0.05 wt% 이하이다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 고순도 2-나프틸아세토니트릴은 95 면적% 이상, 더욱 바람직하게는 98 면적% 이상의 높은 HPLC 순도 및, 기존에 알려진 방법에 의해 제조된 2-나프틸아세토니트릴보다 낮은 불순물 함량을 갖는다. 따라서, 이것은 의약품의 합성을 위한 출발 물질 또는 중간체로 유용한 경우, 높은 반응성이 예상된다. 또한, 본 발명의 고순도 2-나프틸아세토니트릴은 용해도가 우수하고, 유기 용매에서 높은 용해율을 나타낸다. 따라서, 본 발명의 고순도 2-나프틸아세토니트릴은 산업적으로 대량 생산되는 의약품의 합성을 위한 출발 물질 또는 중간체로서 유용하다.
본 발명의 고순도 2-나프틸아세토니트릴의 제조 방법
본 발명의 고순도 2-나프틸아세토니트릴의 제조 방법은 하기 화학식 (2) 로 나타내지는 2'-아세토나프톤으로부터 하기 화학식 (3) 으로 나타내지는 2-나프틸아세트산을 수득하는 단계 (단계 1) 및 2-나프틸아세트산으로부터 하기 화학식 (1) 로 나타내지는 2-나프틸아세토니트릴을 수득하는 단계 (단계 2) 를 포함한다.
Figure pct00014
<<단계 1>>
단계 1 에서, 화학식 (2) 로 나타내지는 2'-아세토나프톤이 빌게로트 (Willgerodt) 반응에 적용되고, 수득된 화합물은 가수분해되어 화학식 (3) 으로 나타내지는 2-나프틸아세트산이 수득된다.
본 명세서에서, 빌게로트 반응은 빌게로트 반응 및 빌게로트-킨들러 (Willgerodt-Kindler) 반응을 의미한다.
[빌게로트 (Willgerodt) 반응]
빌게로트 반응은 2'-아세토나프톤과 황화나트륨 (Na2S . 9H2O), 황화암모늄 ((NH4)2S) 등의 황 화합물을 가열 하에서 반응시켜 수행할 수 있다.
[빌게로트-킨들러 (Willgerodt-Kindler) 반응]
빌게로트-킨들러 반응은 2'-아세토나프톤과 황 및 디알킬아민, 모르폴린 등의 2 급 아민을 가열하면서 반응시켜 수행할 수 있다.
<출발 물질>
(2'-아세토나프톤)
2'-아세토나프톤으로는 시판되는 것을 사용할 수도 있으며, 공지의 방법으로 얻어지는 것을 사용할 수도 있다.
(황 화합물)
황 화합물로서, 1 종을 단독으로 사용할 수 있거나, 2 종 이상을 임의의 조합 및 비율로 사용할 수 있다.
사용되는 황 화합물의 양은 2'-아세토나프톤의 빌게로트 반응에 유효한 양이면 특별히 제한되지 않는다. 사용되는 황 화합물의 양은 2'-아세토나프톤 1 mol 당 일반적으로 1 mol - 5 mol, 바람직하게는 1 mol - 3 mol 이다.
(황)
사용되는 황의 양은 반응에 유효한 양이면 특별히 제한되지 않으며, 2'-아세토나프톤 1 mol 당 일반적으로 1 mol - 5 mol, 바람직하게는 1 mol - 3 mol 이다.
(2차 아민)
산업적 생선을 위한 2 차 아민은 바람직하게는 모르폴린이며, 용매 없이 반응을 효율적으로 수행할 수 있기 때문이다.
사용되는 2 차 아민의 양은 반응에 유효한 양이면 특별히 제한되지 않는다. 사용되는 2 차 아민의 양은 2'-아세토나프톤 1 mol 당 일반적으로 1 mol - 6 mol, 바람직하게는 2 mol - 4 mol 이다.
(용매)
단계 1 은 용매 없이 또는 반응에 불활성인 유기 용매 중에서 수행될 수 있다.
유기 용매의 예는 디옥산, N,N-디메틸포름아미드 등을 포함한다. 이들 유기 용매 중에서, 1 종을 단독으로 사용할 수 있거나, 2 종 이상을 임의의 조합 및 비율로 사용할 수 있다. 황 화합물을 사용하여 반응을 수행하는 경우, 물 등의 수성 용매의 존재 하에서 반응을 수행할 수도 있다.
(첨가제)
단계 1 에서, 첨가제는 또한 필요하다면 사용될 수도 있다.
첨가제의 예로는 제올라이트, 분자체, 황산마그네슘, 황산나트륨 등의 탈수제가 있다. 탈수제로서, 1 종을 단독으로 사용할 수 있거나, 2 종 이상을 임의의 조합 및 비율로 사용할 수 있다. 반응은 반응 시스템 내의 물의 양을 낮은 레벨로 조절함으로써 효율적으로 진행될 수 있다.
사용되는 탈수제의 양은 탈수가 효율적으로 진행된다면 특별히 제한되지 않는다. 이것은 2'-아세토나프톤 1 mol 당 일반적으로 1 mol - 5 mol, 바람직하게는 1.5 mol - 4 mol 이다.
첨가제의 예로는 p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 옥살산, 트리플루오로아세트산 등의 유기산이 있다. 유기산으로서, 1 종을 단독으로 사용할 수 있거나, 2 종 이상을 임의의 조합 및 비율로 사용할 수 있다. 유기산으로는 p-톨루엔술폰산 또는 메탄술폰산이 특히 바람직하다. 이들 첨가제를 이용하여, 부산물, 특히 하기 화학식
Figure pct00015
으로 나타내지는 케토티오아미드 화합물의 제조가 억제되고, 반응은 효율적으로 진행될 수 있다.
사용되는 유기산의 양은 2'-아세토나프톤 1 mol 당 일반적으로 0.01 mol - 5 mol, 바람직하게는 0.05 mol - 3 mol 이다.
반응 시스템 내의 물의 양을 낮은 레벨로 조절하기 위해, 증류로 탈수하면서 반응을 수행할 수 있다.
<반응 조건>
(반응 방법)
본 발명의 제조 방법은 배치식 또는 연속식일 수 있지만, 일반적으로 배치식이다.
(반응 온도)
반응 온도는 일반적으로 90℃ - 150℃, 바람직하게는 100℃ - 140℃, 특히 바람직하게는 110℃ - 130℃ 이다.
(반응 압력)
반응은 일반적으로 상압에서 수행되지만, 가압 하에서 수행될 수도 있다.
(반응 시간)
반응 시간은 반응의 진행에 따라 적절히 결정될 수 있으며, 일반적으로 1 hr - 24 hr, 바람직하게는 2 hr - 12 hr 이다.
<후처리>
[가수분해]
빌게로트 반응에 의해 수득된 화합물은 반응 시스템으로부터 분리한 후 가수분해에 적용될 수 있거나, 분리 없이 다음 가수분해에 적용될 수 있다.
본 발명에서, 빌게로트 반응에 의해 수득된 화합물은 염기로 가수분해될 수 있다.
(염기)
염기의 예로는, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알칼리 금속 수산화물; 수산화칼슘 등의 알칼리 토금속 수산화물; 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 알칼리 금속 탄산염; 탄산칼슘 등의 알칼리 토금속 탄산염; 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등의 알칼리 금속 탄산수소; 탄산수소칼슘 등의 알칼리 토금속 탄산수소; 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 메톡사이드, 칼륨 에톡사이드 등의 알칼리 금속 알콕사이드 등이 있다. 산업적으로, 비용 및 이용가능성 때문에 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알칼리 금속 수산화물을 사용하는 것이 바람직하다. 염기로서, 1 종을 단독으로 사용할 수 있거나, 2 종 이상을 임의의 조합 및 비율로 사용할 수 있다.
사용되는 염기의 양은 빌게로트 반응 후 수득되는 화합물의 가수분해에 유효한 양이면 특별히 제한되지 않는다. 사용되는 염기의 양은 빌게로트 반응 후 수득되는 화합물 1 mol 당 일반적으로 1 mol - 10 mol, 바람직하게는 1 mol - 5 mol 이다.
(용매)
가수분해는 용매 없이 또는 물 등의 용매 중에서 수행될 수 있다. 교반성 및 균일성이 우수하다는 점에서 용매 중에서 수행되는 것이 바람직하다.
(반응 온도)
가수분해의 반응 온도는 가수분해가 진행되는 한 특별히 제한되지 않는다. 가수분해 온도는 일반적으로 80℃ - 115℃, 바람직하게는 85℃ - 110℃ 이다.
(반응 압력)
가수분해는 일반적으로 상압에서 수행되지만, 가압 하에서 수행될 수도 있다.
[유리 반응]
화학식 (3) 으로 나타내지는 2-나프틸아세트산은 가수분해에 의해 수득된 반응 생성물 (예를 들어, 2-나프틸아세트산 또는 그의 염) 을 산과 반응시킴으로써 유리될 수 있다.
(산)
2-나프틸아세트산의 유리 반응을 위해, 염산, 황산, 브롬화수소산 등의 산을 사용할 수 있다.
산으로서, 1 종을 단독으로 사용할 수 있거나, 2 종 이상을 임의의 조합 및 비율로 사용할 수 있다. 산업적으로, 염산이 반응 효율, 비용 등으로 인해 바람직하다.
사용되는 산의 양은 중화에 유효한 양이면 특별히 제한되지 않는다. 사용되는 산의 양은 가수분해에 의해 수득되는 화합물 1 mol 당 일반적으로 1 mol - 20 mol, 바람직하게는 3 mol - 10 mol 이다.
<반응 조건>
(액체의 pH)
2-나프틸아세트산의 유리 반응 동안의 혼합물의 pH 는 일반적으로 0 - 5, 바람직하게는 0 - 3 이다.
(반응 온도)
유리 반응의 온도는 유리가 진행되는 한 특별히 제한되지 않는다. 유리 반응의 온도는 일반적으로 50℃ - 90℃, 바람직하게는 60℃ - 80℃ 이다.
(반응 시간)
반응 시간은 일반적으로 10 min - 5 hr, 바람직하게는 30 min - 2 hr 이다.
(반응 압력)
반응 압력은 일반적으로 상압인 반면, 반응은 가압 하에서 수행될 수도 있다.
(공급 방법)
공급 방법으로는, 산을 반응기에 투입된 가수분해에 의해 수득된 반응 생성물에 공급할 수 있고, 또는 반응기에 산을 투입하고, 가수분해에 의해 수득된 반응 생성물을 공급할 수 있고, 또는 가수분해에 의해 수득된 반응 생성물과 산을 동시에 공급할 수 있다.
<후처리>
2-나프틸아세트산은 유리 반응에 의해 수득된 반응 생성물로부터 유기 용매를 사용하여 추출 및 회수될 수 있다.
(유기 용매)
유기 용매의 예로는 2-나프틸아세트산을 용해시킬 수 있는 탄화수소 용매가 포함된다. 탄화수소 용매의 예로는 시클로헥산, 메틸시클로헥산 등의 지환족 탄화수소 용매; 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 메시틸렌, 에틸벤젠, tert-부틸벤젠 등의 방향족 탄화수소 용매; 및 트리플루오로메틸벤젠, 니트로벤젠, 클로로벤젠, 클로로톨루엔, 브로모벤젠 등의 방향족 할로겐화 탄화수소 용매 등을 포함한다. 탄화수소 용매로는, 지환족 탄화수소 용매와 방향족 탄화수소 용매가 바람직하며, 비용 측면에서는 시클로헥산, 톨루엔, 및 자일렌이 특히 바람직하다.
탄화수소 용매는 단독으로 사용될 수 있거나 2 종 이상을 임의의 조합 및 비율로 사용할 수 있다.
사용되는 유기 용매의 양은, 2-나프틸아세트산에 대해 일반적으로 1 부피비 내지 20 부피비, 바람직하게는 1.5 부피비 내지 10 부피비, 특히 바람직하게는 3 부피비 내지 5 부피비이다.
(정제 방법)
단계 1 에서는 황 또는 황 화합물이 사용되므로, 수득된 반응 생성물은 일반적으로 수 몰% 이상의 황을 함유한다. 황은 단계 1 의 표적 생성물인 2-나프틸아세트산에 대한 불순물이다. 2-나프틸아세트산을 출발 물질로서 사용하여 화학 반응 등을 수행하는 경우, 황이 반응 효율을 감소시킬 수 있다. 따라서, 황을 최대한 제거하는 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서, 단계 1 에서 수득된 2-나프틸아세트산의 황 함량은 전술한 가수분해 후 가수분해하여 수득된 반응 생성물을 탄화수소 용매와 접촉시키거나, 탄화수소 용매의 존재 하에 전술한 유리를 수행하거나, 전술한 유리에 의해 수득된 반응 생성물을 탄화수소 용매와 접촉시킴으로써 감소될 수 있다. 화합물을 탄화수소 용매와 접촉시킬 때, 물, 수용액 등이 필요할 수 있다. 탄화수소 용매와 접촉시, 탄화수소 용매는 2-나프틸아세트산에 대해 일반적으로 1 내지 30 부피비, 바람직하게는 3 내지 20 부피비, 특히 바람직하게는 5 내지 15 부피비로 사용된다.
본 발명에서, 톨루엔은, 황의 제거 및 2-나프틸아세트산의 추출이 단일 용매로 수행될 수 있기 때문에, 전술한 탄화수소 용매로서 특히 바람직하다.
상기한 바와 같이, 본 발명의 단계 1 에서 탄화수소 용매 등과 접촉시켜 수득된 2-나프틸아세트산은 황 함량이 0.001 몰% 내지 1 몰%, 바람직하게는 0.001 몰% 내지 0.5 몰% 이고, 순도가 98 몰% 이상, 바람직하게는 99 몰% 이상인 고품질을 갖는다.
(단리 방법)
용리 반응에 의해 수득된 반응 생성물에 2-나프틸아세트산을 용해시킬 수 있는 유기 용매 (예를 들어, 톨루엔, 자일렌, 시클로헥산 등) 를 첨가하고, 혼합물을 물, 수용액 등의 적절한 세정액으로 한 번 또는 복수 회 세척하고, 공지의 방법을 사용하여 2-나프틸아세트산을 단리할 수 있다. 예를 들어, 혼합물을 산성 조건 (예를 들어, pH 3 이하) 에서 가열 (예를 들어, 50℃ 내지 90℃) 하면서 교반하고, 세척하고, 필요에 따라 수성 층을 분리, 농축 등을 하고 냉각시켜, 2-나프틸아세트산을 침전시켜 고체로서 회수할 수 있다.
단계 1 에서 수득한 2-나프틸아세트산은 합성을 위한 출발 물질, 또는 각종 산업 용품, 의약품 등의 합성을 위한 중간체로 유용하며, 본 발명의 단계 2 를 거칠 수 있다.
<<단계 2>>
Figure pct00016
(식 중, X 는 할로겐 원자임).
단계 2 에서, 화학식 (1) 로 나타내지는 2-나프틸아세토니트릴은 하기 2 가지 반응 I 및 II 에 의해 수득된다.
반응 I: 필요에 따라 촉매의 존재 하에 제 1 유기 용매 중에서 화학식 (4) 로 나타내지는 2-나프틸아세트산 및 할로겐화제를 혼합하여 화학식 (5) 로 나타내지는 화합물을 함유하는 반응 출발 물질 1 을 수득하는 반응.
반응 II: 화학식 (5) 로 나타내지는 화합물을 함유하는 반응 출발 물질 1 을 술파미드 및 제 2 유기 용매를 함유하는 반응 출발 물질 2 와 혼합하여 2-나프틸아세토니트릴을 수득하는 반응.
[반응 I]
필요에 따라 촉매의 존재 하에 제 1 유기 용매 중에서 화학식 (3) 으로 나타내지는 2-나프틸아세트산 및 할로겐화제를 혼합하여 화학식 (5) 로 나타내지는 화합물을 함유하는 반응 출발 물질 1 을 수득하는 반응.
Figure pct00017
(식 중, X 는 할로겐 원자임).
<출발 물질>
(2-나프틸아세트산)
2-나프틸아세트산으로는, 상기 단계 1 에서 수득된 것 또는 시판되는 것을 사용할 수 있다.
(할로겐화제)
할로겐화제는 2-나프틸아세트산을 할로겐화할 수 있는 것이면 특별히 제한되지 않는다. 할로겐화제로는, 염소화제 및 브롬화제가 바람직하고, 염소화제가 더욱 바람직하다.
염소화제의 예로는 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드, 술푸릴 클로라이드, 포스포릴 클로라이드, 포스포러스 트리클로라이드, 포스포러스 펜타클로라이드 등을 포함한다.
브롬화제의 예로는 티오닐 브로마이드, 포스포러스 트리브로마이드 등을 포함한다.
이들 중에서, 티오닐 클로라이드, 포스포릴 클로라이드, 포스포러스 펜타클로라이드, 티오닐 브로마이드, 및 포스포러스 트리브로마이드가 바람직하며, 티오닐 클로라이드는 비용, 범용성, 반응성 등의 측면에서 특히 바람직하다. 할로겐화제로서, 1 종을 단독으로 사용할 수 있거나, 2 종 이상을 임의의 조합 및 비율로 사용할 수 있다.
사용되는 할로겐화제의 양은 2-나프틸아세트산을 할로겐화할 수 있는 양이면 특별히 제한되지 않는다. 2-나프틸아세트산의 충분한 할로겐화를 위해, 일반적으로 2-나프틸아세트산 1 mol 당 할로겐화제 1 mol 이상이 바람직하게 사용된다.
상한은 사용되는 양에 대해 특별히 설정하지는 않지만, 2-나프틸아세트산 1 mol 당 3 mol 이하가 비용, 생산성 등의 측면에서 바람직하다.
(촉매)
반응 I 은 필요에 따라 촉매의 존재 하에 수행될 수 있다. 촉매는 이것이 반응을 촉진하는 한 특별히 제한되지 않는다. 반응성을 향상시키기 위해, 반응 I 은 바람직하게는 촉매의 존재 하에 수행된다.
촉매의 예로는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논 등의 3 급 아미드를 포함한다. N,N-디메틸포름아미드는 이용하기 쉽고 가격이 저렴하여 특히 바람직하다.
사용되는 촉매의 양은 이것이 촉매로서 기능하기에 유효한 양이면 특별히 제한되지 않는다. 사용되는 촉매의 양은 2-나프틸아세트산 1 mol 당 바람직하게는 0.0001 mol - 1 mol, 더욱 바람직하게는 0.001 mol - 0.1 mol 이다.
(제 1 유기 용매)
제 1 유기 용매는 반응이 진행되는 한 특별히 제한되지 않는다.
제 1 유기 용매의 예로는 탄화수소 용매, 아미드 용매, 술폭시드 용매, 및 술폰 용매를 포함한다. 이들 유기 용매로서, 1 종을 단독으로 사용할 수 있거나, 2 종 이상을 임의의 조합 및 비율로 사용할 수 있다.
탄화수소 용매로서, 헥산, 헵탄 등의 사슬형 지방족 탄화수소; 시클로헥산, 메틸시클로헥산, 시클로헵탄 등의 고리형 지방족 탄화수소; 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 메시틸렌, 에틸벤젠, tert-부틸벤젠 등의 방향족 탄화수소; 또는 트리플루오로메틸벤젠, 니트로벤젠, 클로로벤젠, 클로로톨루엔, 브로모벤젠 등의 방향족 할로겐화 탄화수소 등이 사용될 수 있다.
아미드 용매로서, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논 등의 비양성자성 아미드가 사용될 수 있다. N,N-디메틸포름아미드가 바람직하다.
술폭시드 용매로서, 디메틸 술폭시드 등의 비양성자성 술폭시드가 사용될 수 있다.
술폰 용매로는, 에틸 메틸 술폰, 에틸 이소프로필 술폰, 3-메틸술포란, 술포란 등의 비양성자성 술폰이 사용될 수 있다. 술포란이 바람직하다.
작업성, 생산성 등에서의 우수성 및 비용 등의 측면에서, 제 1 유기 용매는 바람직하게는 탄화수소 용매, 아미드 용매 또는 술폰 용매, 더욱 바람직하게는 탄화수소 용매 또는 아미드 용매이고, 이들 중에서 톨루엔, 자일렌, 클로로벤젠 및 N,N-디메틸포름아미드가 더욱 바람직하고, 톨루엔이 특히 바람직하다.
게다가, 반응성, 작업성, 생산성 등에서의 우수성, 및 비용 등의 측면에서, 제 1 유기 용매로는 탄화수소 용매와 아미드 용매의 혼합물을 사용하는 것이 바람직하며, 톨루엔과 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물이 특히 바람직하다. 탄화수소 용매와 아미드 용매의 혼합비 (부피비) 는 1:99 내지 99:1 의 범위에서 적절히 선택될 수 있다.
사용되는 제 1 유기 용매의 양은 작업성 등의 측면에서, 2-나프틸아세트산 1 kg 당 일반적으로 1 L 이상, 바람직하게는 2 L 이상, 더욱 바람직하게는 3 L 이상이고, 작업성, 생산성, 비용 등의 측면에서, 상한은 2-나프틸아세트산 1 kg 당 일반적으로 50 L 이하, 바람직하게는 30 L 이하, 더욱 바람직하게는 20 L 이하, 더욱 바람직하게는 10 L 이하, 특히 바람직하게는 4.5 L 이하, 가장 바람직하게는 4 L 이하이다.
(무기 첨가제)
반응 I 에는, 필요에 따라, 무기 첨가제 (예를 들어, 규조토, 무수규산, 이산화규소, 황산나트륨, 황산마그네슘, 염화나트륨, 염화마그네슘, 탄산칼슘, 탄산마그네슘 등) 를 첨가할 수 있다. 무기 첨가제를 사용하면, 반응이 원활하게 진행될 수 있다.
<반응 조건>
(반응 온도)
반응 온도는 일반적으로 15℃ - 70℃, 바람직하게는 20℃ - 65℃, 특히 바람직하게는 30℃ - 60℃ 이다. 반응 온도가 너무 낮으면, 반응의 진행이 지연되어 생산성이 저하될 수 있고, 너무 높으면 부산물이 생성되고 품질이 저하될 수 있다.
(반응 시간)
반응 시간은 일반적으로 0.5 hr - 30 hr, 바람직하게는 1 hr - 15 hr, 특히 바람직하게는 2 hr - 10 hr 이다.
(반응 압력)
반응 압력은 일반적으로 상압인 반면, 반응은 가압 하에서 수행될 수도 있다.
<후처리>
화학식 (5) 로 나타내지는 화합물을 함유하는 반응 I 에서 수득된 반응 혼합물을 반응 II 에 사용할 경우, 반응 혼합물을 그대로 사용하거나, 반응 혼합물을 농축함으로써 수득한 농축액을 사용하거나, 물 또는 알칼리 수용액을 혼합하여 반응 혼합물을 중화시킨 후 층을 분리하여 수득된 유기층을 사용할 수 있다. 대안적으로는, 결정화를 위해 유기층에 빈용매를 첨가할 수도 있고, 여과 등의 처리에 의해 얻어지는 결정도 사용될 수 있다. 또한, 반응 I 에서 수득한 생성물은 컬럼 크로마토그래피 등의 공지된 정제 수단에 의해 정제될 수 있다. 본 발명의 제조 방법에 있어서, 반응 혼합물 또는 농축액은 비용 및 생산성 측면에서 반응 II 에 그대로 사용되는 것이 바람직하다.
[반응 II]
화학식 (5) 로 나타내지는 화합물, 술파미드 및 제 2 유기 용매를 혼합하여 화학식 (1) 로 나타내지는 2-나프틸아세토니트릴을 수득하는 반응.
Figure pct00018
(식 중, X 는 할로겐 원자임).
상기 반응 II 는 전술한 "본 발명의 고순도 2-나프틸아세토니트릴" 에 설명된 나프탈렌 화합물 (부산물) 의 생성을 억제할 수 있다.
<출발 물질>
(화학식 (5) 로 나타내지는 화합물)
화학식 (5) 로 나타내지는 화합물로는, 반응식 I 에서 수득된 화합물을 사용할 수 있다. 생산성 측면에서 반응 I 에서 수득된 반응 혼합물을 농축시켜 수득된 농축액을 사용하는 것이 바람직하다.
(술파미드)
술파미드로는, 시판되는 제품을 사용할 수 있다.
사용되는 술파미드의 양은 2-나프틸아세트산 1 mol 당 일반적으로 바람직하게는 1 mol 이상이다. 사용되는 술파미드의 양은 2-나프틸아세트산 1 mol 당 일반적으로는 1 mol - 5 mol, 바람직하게는 1.02 mol - 3 mol, 더욱 바람직하게는 1.03 mol - 2 mol, 특히 바람직하게는 1.05 mol - 1.5 mol 이다.
(제 2 유기 용매)
제 2 유기 용매로는, 전술한 제 1 유기 용매와 동일한 유기 용매를 사용할 수 있으며, 술폰 용매가 바람직하다. 반응성, 생산성 등의 측면에서, 술포란이 바람직하다.
또한, 제 2 유기 용매로는, 탄화수소 용매와 술폰 용매의 혼합물이 또한 바람직하게 사용되며, 톨루엔과 술포란의 혼합물이 특히 바람직하다. 탄화수소 용매와 술폰 용매의 혼합비 (부피비) 는 1:99 내지 99:1 의 범위에서 적절히 선택될 수 있다.
사용되는 제 2 유기 용매의 양은 작업성 등의 측면에서, 2-나프틸아세트산 1 kg 당 일반적으로 1 L 이상, 바람직하게는 2 L 이상, 더욱 바람직하게는 3 L 이상이고, 작업성, 생산성, 비용 등의 측면에서, 상한은 2-나프틸아세트산 1 kg 당 일반적으로 50 L 이하, 바람직하게는 30 L 이하, 더욱 바람직하게는 20 L 이하, 더욱 바람직하게는 4.5 L 이하, 특히 바람직하게는 4 L 이하이다.
(무기 첨가제)
반응 II 에는, 필요에 따라, 무기 첨가제 (예를 들어, 규조토, 무수규산, 이산화규소, 황산나트륨, 황산마그네슘, 염화나트륨, 염화마그네슘, 탄산칼슘, 탄산마그네슘 등) 를 첨가할 수 있다. 무기 첨가제를 사용하면, 반응이 원활하게 진행될 수 있다.
<반응 조건>
(반응 온도)
반응 온도는 사용되는 유기 용매, 촉매 등에 따라 달라질 수 있다. 하한은 품질, 반응성 등의 측면으로부터 일반적으로 80℃ 이상, 바람직하게는 85℃ 이상, 특히 바람직하게는 90℃ 이상이다. 상한은 품질, 반응성, 비용 등의 측면으로부터 일반적으로 180℃ 이하, 바람직하게는 150℃ 이하, 특히 바람직하게는 120℃ 이하, 특히 바람직하게는 110℃ 이하이다.
반응 온도가 너무 낮으면, 반응의 진행이 지연되어 생산성이 저하될 수 있고, 너무 높으면 부산물이 생성되고 표적 화합물의 2-나프틸아세토니트릴의 수율 및 품질이 저하될 수 있다.
본 구현예에서는, 반응 출발 물질 1 과 반응 출발 물질 2 를 혼합하고, 혼합물을 80℃ - 180℃ 로 가열 및 반응시키거나, 반응 출발 물질 1 을 80℃ - 180℃ 에서 반응 출발 물질 2 를 80℃ - 180℃ 에서 혼합 및 반응시킬 수 있다. 반응 출발 물질 2 를 반응 출발 물질 1 에 첨가하여 혼합하거나, 반응 출발 물질 1 을 반응 출발 물질 2 에 첨가하여 혼합할 수 있다.
(반응 시간)
반응 출발 물질 1 과 반응 출발 물질 2 의 반응 시간은 사용되는 할로겐화제, 유기 용매, 촉매 등에 따라 달라질 수 있으며, 반응의 진행에 따라 적절히 결정될 수 있다. 이것은 일반적으로 0.5 hr - 48 hr, 바람직하게는 1 hr - 24 hr, 특히 바람직하게는 2 hr - 12 hr 이다. 혼합 시작부터 반응이 진행되는 경우, 반응 시간은 반응 출발 물질 1 과 반응 출발 물질 2 의 혼합 시작부터 후처리까지의 시간을 의미한다.
(반응 압력)
반응은 일반적으로 상압에서 수행되지만, 가압 하에서 수행될 수도 있다.
(반응 방법)
본 발명의 제조 방법은 배치식 또는 연속식일 수 있지만, 일반적으로 배치식이다.
(공급 순서)
반응 출발 물질 1 및 반응 출발 물질 2 의 공급 순서는 적절히 선택될 수 있다. 예를 들어, 반응기에 반응 출발 물질 1 을 넣고, 반응 출발 물질 2 를 공급하여 혼합하거나, 반응기에 반응 출발 물질 2 를 넣고, 반응 출발 물질 1 을 공급하여 혼합하거나, 반응 출발 물질 1 및 2 를 동시에 반응기에 공급하여 혼합할 수 있다.
반응 출발 물질 1 과 반응 출발 물질 2 의 혼합물의 온도를 반응 온도에 비하여 상대적으로 낮게 함으로써, 과반응에 의한 부산물의 생성을 억제하고, 산업적 규모의 대량 합성에서도 저비용으로 고순도의 2-나프틸아세토니트릴을 효율적으로 제조할 수 있다.
(공급 방법)
공급 방법으로는, 예를 들어, 반응 출발 물질 1 의 전량을 반응 출발 물질 2 에 한번에 첨가하는 방법, 반응 출발 물질 1 을 2 개 이상으로 나누고, 2 개 이상의 부분을 시간 간격으로 첨가하는 방법, 소정의 양을 간헐적으로 또는 연속적으로 적가 등에 의해 첨가하는 방법 등이 있다.
본 발명에서, 부산물의 형성을 억제하기 위해서는 둘 이상으로 나누어 첨가하는 방법, 및 소정의 양을 적가 등에 의해 간헐적으로 또는 연속적으로 첨가하는 방법이 바람직하다. 이 경우, 반응 출발 물질 1 에 포함된 상기 화학식 (5) 로 나타내지는 산 할라이드 화합물의 양 (분 당 첨가량) 이 반응 출발 물질 2 에 포함된 술파미드 1 mol 당, 0.0027 mol/min 이상, 바람직하게는 0.0035 mol/min 이상, 특히 바람직하게는 0.0069 mol/min 이상이 되도록 반응 출발 물질 1 을 반응 출발 물질 2 에 첨가한다. 첨가량을 0.0027 mol/min 이상으로 설정함으로써, 반응 출발 물질 1 과 반응 출발 물질 2 의 반응 혼합물 중 상기 화학식 (5) 로 나타내지는 산 할라이드 화합물의 양을 적절한 범위로 설정할 수 있고, 부산물의 형성을 억제할 수 있는 것으로 판단된다. 특히, 화학식 (c) 로 나타내지는 나프탈렌 화합물의 생성을 억제할 수 있는 것으로 판단된다.
이때, 반응 출발 물질 1 을 반응 출발 물질 2 에 첨가하는 시간은 상기 반응 출발 물질 1 의 첨가량에 따라 적절히 선택될 수 있다. 이것은 일반적으로 5 min 이상, 바람직하게는 10 min 이상이다.
첨가량이 0.0027 mol/min 미만인 경우, 부산물의 생산이 증가할 수 있다. 또한, 첨가 시간이 너무 짧은 경우, 반응 출발 물질 1 과 반응 출발 물질 2 사이의 반응에 의해 부산물로 생성되는 다량의 가스가 신속하게 생성될 수 있다.
(혼합물의 온도)
반응 출발 물질 1 과 반응 출발 물질 2 를 혼합하여 수득된 혼합물의 온도는 사용되는 유기 용매, 촉매 등에 따라 달라질 수 있다. 하한은 품질, 반응성 등의 측면으로부터 일반적으로 10℃ 이상, 바람직하게는 15℃ 이상, 특히 바람직하게는 20℃ 이상이다. 상한은 품질, 반응성, 비용 등의 측면으로부터 일반적으로 100℃ 이하, 바람직하게는 95℃ 이하, 특히 바람직하게는 90℃ 이하이다.
반응 출발 물질 1 과 반응 출발 물질 2 를 혼합하여 수득된 혼합물의 온도가 15℃ 미만인 경우, 혼합이 불충분할 수 있고 반응 효율이 감소될 수 있다. 이것이 90℃ 보다 높은 경우, 부산물의 생산이 증가할 수 있다. 특히, 혼합물의 온도가 높을 경우, 화학식 (5) 로 나타내지는 화합물과 반응 생성물이 반응하게 되고, 화학식 (c) 로 나타내지는 화합물 등의 불순물이 쉽게 생성된다. 따라서, 화학식 (1) 로 나타내지는 2-나프틸아세토니트릴의 수율 및 품질이 저하될 수 있다.
Figure pct00019
<후처리>
상기 단계 2 에서 수득된 2-나프틸아세토니트릴을 함유하는 반응 혼합물을 중화, 구획화, 여과 등의 처리에 적용하거나, 또는 원하는 2-나프틸아세토니트릴을 농축, 톨루엔, 헵탄 등의 유기 용매와의 결정화 등의 단리 수단에 의해 단리할 수 있다. 또한, 2-나프틸아세토니트릴을 포함하는 반응 혼합물에 물 등의 빈용매를 첨가하여 목적하는 니트릴 화합물을 결정으로서 침전시킬 수 있다.
예를 들어, 수득된 반응 혼합물을 냉각하고, 톨루엔 등의 유기 용매를 첨가하고, 유기층을 물 및 염기로 세척하고, 세척하여 수득된 유기층을 농축하고, 농축된 잔류물에 메탄올 등의 유기 용매를 첨가하여 용매 치환하고, 혼합물을 냉각시키고, 침전된 2-나프틸아세토니트릴을 여과하여 수집하고, 수득된 습윤 결정을 건조하여, 2-나프틸아세토니트릴을 고체로서 얻을 수 있다.
본 발명에서 수득한 2-나프틸아세토니트릴은 고품질의 순도 (HPLC) 가 바람직하게는 98 면적% 이상, 특히 바람직하게는 99 면적% 이상이다. 이는 재결정화, 컬럼 크로마토그래피, 활성탄 처리 등과 같은 공지된 정제 수단에 의해 추가로 정제될 수 있다.
또한, 본 발명에서의 각 화합물은 수화물, 유기 용매 용매화물 등의 용매화물을 형성할 수 있으며, 그 형태는 반응이 억제되지 않는 한 특별히 제한되지 않는다.
본 발명의 제조 방법에 있어서, 단계 1 및 단계 2 로서 다음과 같은 단계가 특히 바람직하다.
단계 1: 2'-아세토나프톤, 황 및 모르폴린을 반응시킨 후 가수분해하여 2-나프틸아세트산을 수득하는 단계
Figure pct00020
단계 2: 2-나프틸아세트산, 염화 티오닐, 톨루엔 및 필요에 따라 촉매의 혼합물인 반응 출발 물질 1 과 술파미드와 술포란의 혼합물인 반응 출발 물질 2 를 15℃ - 90℃ 에서 혼합하고 온도를 올려서 혼합물을 80℃ - 180℃ 에서 반응시켜 2-나프틸아세토니트릴을 얻는 단계, 또는 상기 반응 출발 물질 1 을 상기 반응 출발 물질 2 에 첨가하고 혼합물을 80℃ - 180℃ 에서 반응시켜 2-나프틸아세토니트릴을 얻는 단계, 반응 출발 물질 1 에 포함된 산 클로라이드의 양이 반응 출발 물질 2 에 포함된 술파미드 1 mol 당 0.0027 mol/min 이상이 되도록 반응 출발 물질 1 을 반응 출발 물질 2 에 첨가함.
이 단계 2 는 전술한 "본 발명의 고순도 2-나프틸아세토니트릴" 에 설명된, 나프탈렌 화합물 (부산물), 특히 화학식 (c) 로 나타내지는 나프탈렌 화합물의 생성을 억제할 수 있다.
Figure pct00021
[실시예]
본 발명은 실시예를 참조로 더 상세하게 설명되지만; 본 발명은 이러한 실시예에 제한되지 않는다.
하기 실시예 및 비교예에서는, 시판되는 2'-아세토나프톤을 사용하였다. 수득된 화합물의 순도는 하기의 분석 조건 하에서 HPLC 로 측정하였다.
(HPLC 분석 조건)
분석 기기: HPLC (1200 시리즈), Agilent 사제
컬럼: Zorbax Eclipse Plus Phenyl-Hexyl, 5 ㎛, 250 mm × 4.6 mm
이동상 A: 0.1 부피% 트리플루오로아세트산 수용액
이동상 B: 아세토니트릴
구배: 0 분 (B:30%)-15 분 (B:60%)-20 분 (B:95%)-30 분 (B:95%)
유속: 1.0 mL/분
주입 부피: 5 μL
검출 파장: 280 nm
컬럼 온도: 40℃
실시예 1
(1) 2-나프틸아세트산의 합성
Figure pct00022
질소-치환 반응기에, 2'-아세토나프톤 (24 kg), 황 (5.65 kg) (2'-아세토나프톤에 대해 1.25 몰비), p-톨루엔술폰산 모노히드레이트 (2.68 kg) (2'-아세토나프톤에 대해 0.1 몰비) 및 모르폴린 36.9 kg (2'-아세토나프톤에 대해 3 몰비) 을 넣고, 혼합물을 115℃ - 120℃ 에서 3 시간 교반 및 반응시켰다. 이때, 티오아미드 화합물의 생성은 HPLC 로 확인하였다.
반응 혼합물을 70℃ - 80℃ 까지 냉각시킨 후, 농도 20 중량% 수산화나트륨 수용액 (수산화나트륨 (16.9 kg) 과 물 (67.7 kg) 의 혼합물, 2'-아세토나프톤에 대해 5 몰비의 수산화나트륨) 을 첨가하고, 물 (43.2 kg) 을 추가로 첨가하고, 혼합물을 90℃ - 105℃ 에서 4 시간 교반 및 반응시켰다 (가수분해).
수득된 반응 혼합물을 65℃ - 75℃ 로 냉각시키고, 물 (24 kg) 및 톨루엔 (83.2 kg) 을 첨가하고, 혼합물을 65℃ - 75℃ 에서 교반하고 정치시키고, 수득된 상부층을 폐기 (미반응 황을 제거) 하였다. 나머지 하부층 (206.35 kg) 을 톨루엔 (208.05 kg) 과 염산 (80.8 kg) 의 혼합물에 35 중량% 농도로 첨가하였다. 하부층을 포함하는 반응기를 물 (2.4 kg) 로 세척하였다. 상기 혼합물에 세척 후 수득된 액체도 첨가하였다. 그렇게 수득된 반응 혼합물을 함유하는 혼합물을 65℃ - 75℃ 에서 교반하고 정치시키고 (2-나프틸아세트산의 추출), 수득된 하부층을 폐기하였다. 나머지 상부층에 물 (121.0 kg) 을 첨가하고, 혼합물을 65℃ - 75℃ 에서 교반하고 정치시키고, 하부층을 폐기하였다. 나머지 상부층에 물 (121 kg) 을 첨가하고, 혼합물을 65℃ - 75℃ 에서 교반하고 정치시키고, 하부층을 폐기하였다.
나머지 상부층을 농축시키고 10℃ 이하로 냉각시켰다. 침전된 2-나프틸아세트산의 결정을 원심분리에 의해 수집하고 톨루엔 (20.8 kg) 으로 세척하여 습윤 결정을 수득하였다. 수득된 습윤 결정을 60℃ 에서의 온도 조건 하에 감압 하에 건조하여 2-나프틸아세트산 (19.70 kg) 을 수득하였다.
Figure pct00023
(2) 2-나프틸아세토니트릴의 합성
Figure pct00024
질소-치환 반응기에, 상기 (1) 에서 수득된 2-나프틸아세트산 (18.7 kg), 톨루엔 (40.55 kg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (73.08 g) 를 첨가하였다. 상기 첨가에 사용되는 기기를 톨루엔 (16.2 kg) 으로 세척하고, 세척 후 수득된 액체 또한 반응기에 첨가하였다. 수득된 용액에 티오닐 클로라이드 (12.5 kg) (2-나프틸아세트산에 대해 1.05 몰비) 를 첨가하고, 혼합물을 35℃ - 45℃ 에서 5 시간 동안 반응시켰다. 20℃ - 30℃ 로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하였다. 수득된 여과액과 여과 잔류물을 톨루엔 (8.15 kg) 으로 세척하여 수득된 세척액을 혼합하고, 술포란 (23.6 kg) (2-나프틸아세트산에 대해 1 부피비) 을 첨가하고, 혼합물을 감압 하에 농축하여 산 클로라이드 용액을 제조하였다.
또다른 질소-치환 반응기에, 술파미드 (11.6 kg) (2-나프틸아세트산에 대해 1.2 몰비), 술포란 (58.9 kg) (2-나프틸아세트산에 대해 2.5 부피비) 및 무기 첨가제 (18.7 kg) 를 넣고, 혼합물을 95℃ - 105℃ 로 교반 및 가열하여 술파미드 용액을 제조하였다.
산 클로라이드 용액을 95℃ - 105℃ 에서 2 시간에 걸쳐 술파미드 용액에 적가하였다. 산 클로라이드 용액을 포함하는 반응기를 톨루엔 (1.62 kg) 으로 세척하였다. 세척 후 수득된 액체를 또한 반응기에 첨가하였으며, 혼합물을 95℃ - 105℃ 에서 7 시간 동안 반응시켰다.
수득된 반응 혼합물을 25℃ 로 냉각시키고, 톨루엔 (65 kg) 및 물 (74.8 kg) 을 첨가하고, 혼합물을 20℃ - 30℃ 에서 교반하고 정치시키고, 하부층을 폐기하였다. 나머지 상부층에 물 (35.5 kg) 및 탄산칼륨 (5.61 kg) 을 첨가하였다. 상기 언급된 반응에 사용되는 기기를 물 (15 kg) 로 세척하고, 세척 후 수득된 액체 또한 상기 언급된 상부층을 함유하는 혼합물에 첨가하였다. 수득된 혼합물을 20℃ - 30℃ 에서 교반하고 정치시키고, 하부층을 폐기하였다. 나머지 상부층에 물 (37.4 kg) 을 첨가하고, 혼합물을 20℃ - 30℃ 에서 교반하고 정치시키고, 하부층을 폐기하였다. 나머지 상부층을 농축하고, 메탄올 (104 kg) 을 첨가하고, 혼합물을 추가로 농축하였다. 수득된 농축액에 메탄올 (44.4 kg) 을 첨가하고, 혼합물을 농축하였다. 수득된 농축액에 활성탄 (0.374 kg) 및 메탄올 (45.1 kg) 을 35℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 교반하여 여과하였다. 여과 잔류물을 메탄올 (14.95 kg) 로 세척하고, 세척 후 여과액과 액체를 혼합하였다.
수득된 혼합 용액을 30℃ - 40℃ 에서 약 90 분간 유지하고 냉각한 후, 물 (74.8 kg) (2-나프틸아세트산에 대해 4 부피비) 을 10℃ 부근의 온도에서 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 교반하였다. 침전된 결정을 원심분리하여 수집하고, 수집된 습윤 결정을 메탄올 수용액 (메탄올 (14.8 kg) 과 물 (18.7 kg) 의 혼합 용액) 으로 세척하였다. 수득된 습윤 결정을 60℃ 에서의 온도 조건 하에 감압 하에 건조하여 2-나프틸아세트산을 결정으로서 (15.2 kg, 순도 99.50 면적%) 수득하였다.
Figure pct00025
수득된 2-나프틸아세토니트릴의 HPLC 분석 결과를 표 3 및 도 1 에 나타내었다. 표 3 에서, RRT 는 2-나프틸아세토니트릴의 체류 시간이 1.00 일 때의 상대적인 체류 시간이다.
[표 3]
Figure pct00026
HPLC 분석 결과로부터, 화학식 (e) - (j) 의 화합물은 수득된 2-나프틸아세토니트릴에서 검출되지 않았다.
화학식 (a) - (d) 의 화합물의 1H-NMR 측정 결과는 다음과 같다.
화학식 (a) 의 화합물
Figure pct00027
Figure pct00028
화학식 (b) 의 화합물
Figure pct00029
Figure pct00030
화학식 (c) 의 화합물
Figure pct00031
Figure pct00032
화학식 (d) 의 화합물
Figure pct00033
Figure pct00034
실시예 2
질소-치환 반응기에 실시예 1(1) 의 방법에 따라 합성한 2-나프틸아세트산 (75.02 g), 톨루엔 (263 mL) (2-나프틸아세트산에 대해 3.5 부피비), 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.29 g) (2-나프틸아세트산에 대해 0.01 몰비) 를 첨가하고, 혼합물을 가열하고, 염화티오닐 (50.3 g) (2-나프틸아세트산에 대해 1.05 몰비) 을 35℃ - 45℃ 에서 첨가하였다. 3 시간 반응 후, 반응 혼합물을 농축하고 2-나프틸아세틸 클로라이드를 포함하는 반응 출발 물질 1 을 제조하였다.
또다른 질소-치환 반응기에 술파미드 (46.49 g) (2-나프틸아세트산에 대해 1.2 몰비), 무기 첨가제 (74.99 g) (2-나프틸아세트산에 대해 1 중량비), 및 술포란 (263 mL) (2-나프틸아세트산에 대해 3.5 부피비) 을 첨가하고, 혼합물을 가열 (반응 출발 물질 2 의 제조) 하였다. 2-나프틸아세틸 클로라이드를 함유하는 반응 출발 물질 1 을 95℃ - 105℃ 에서 18 분에 걸쳐 반응 출발 물질 2 에 적가하였다. 반응 출발 물질 1 의 제조에 사용되는 기기를 톨루엔 (7.5 mL) (2-나프틸아세트산에 대해 0.1 부피비) 으로 세척하고, 수득된 용액을 반응 출발 물질 2 에 더 첨가하고, 혼합물을 95℃ - 105℃ 에서 4 시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 HPLC 로 분석하여, 출발 물질의 소멸을 확인하였다. 이후, 혼합물을 20℃ - 30℃ 로 냉각하고, 물 (300 mL) (2-나프틸아세트산에 대해 4 부피비) 및 톨루엔 (300 mL) (2-나프틸아세트산에 대해 4 부피비) 을 첨가하고, 혼합물을 교반하여, 수성층을 폐기하였다. 나머지 유기층을 10 중량% 탄산칼륨 수용액 (225.08 g) (2-나프틸아세트산에 대해 3 중량비) 및 물 (150 mL) (2-나프틸아세트산에 대해 2 부피비) 로 세척하였다.
수득된 유기층을 농축하고, 농축된 잔류물에 메탄올 (525 mL) (2-나프틸아세트산에 대해 7 부피비) 을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축하였다. 또한, 수득된 농축된 잔류물에 메탄올을 첨가하여 액체 양을 525 mL 로 조절하였다. 활성탄 (1.52 g) (2-나프틸아세트산에 대해 0.02 중량비) 을 첨가하고, 혼합물을 50℃ - 60℃ 에서 교반하고 여과하였다. 수득된 여과 잔류물을 메탄올 (75 mL) (2-나프틸아세트산에 대해 1 부피비) 로 세척하였다.
수득된 여과액과 세척액을 5℃ - 15℃ 로 냉각시킨 후, 물 (300 mL) (2-나프틸아세트산에 대해 4 부피비) 을 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 침전된 2-나프틸아세토니트릴을 여과에 의해 수집하고, 수득된 습윤 결정을 건조하여, 2-나프틸아세토니트릴 (60.38 g) (순도 99.85 면적%) 을 고체로서 수득하였다.
4 시간 반응 후 반응 혼합물과 수득된 2-나프틸아세토니트릴의 HPLC 분석 결과를 표 4 에 나타내었다.
[표 4]
Figure pct00035
HPLC 분석 결과로부터, 화학식 (d) - (j) 의 화합물은 2-나프틸아세토니트릴의 수득된 결정에서 검출되지 않았다.
실시예 3
Figure pct00036
질소-치환 반응기에 실시예 1(1) 의 방법에 따라 합성한 2-나프틸아세트산 (25 g), 톨루엔 (75.88 g) (2-나프틸아세트산에 대해 3.5 부피비), 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.0982 g) (2-나프틸아세트산에 대해 0.01 몰비) 를 첨가하였다. 수득된 용액에 티오닐 클로라이드 (16.77 g) (2-나프틸아세트산에 대해 1.05 몰비) 를 첨가하고, 혼합물을 43℃ - 45℃ 에서 3 시간 동안 반응시켰다. 톨루엔 (10.88 g) (2-나프틸아세트산에 대해 0.5 부피비) 및 술포란 (31.53 g) (2-나프틸아세트산에 대해 1 부피비) 을 첨가하고, 혼합물을 감압 하에 농축하여 2-나프틸아세틸 클로라이드를 포함하는 반응 출발 물질 1 을 제조하였다.
또다른 질소-치환 반응기에, 술파미드 (15.5 g) (2-나프틸아세트산에 대해 1.2 몰비), 술포란 (78.78 g) (2-나프틸아세트산에 대해 2.5 부피비) 및 무기 첨가제 (25.01 g) 를 첨가하고, 혼합물을 75℃ - 85℃ 로 교반 및 가열하였다 (반응 출발 물질 2 의 제조). 반응 출발 물질 2 는 용액이 아닌 슬러리였다.
2-나프틸아세틸 클로라이드를 포함하는 반응 출발 물질 1 을 반응 출발 물질 2 에 75℃ - 85℃ 에서 10 시간에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 2 시간에 걸쳐 100℃ 로 가열하고 5 시간 동안 반응시켰다.
수득된 반응 혼합물을 55℃ - 65℃ 로 냉각하고, 톨루엔 (86.7 g) (2-나프틸아세트산에 대해 4 부피비) 과 물 (100.05 g) (2-나프틸아세트산에 대해 4 부피비) 을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고 정치시키고, 하부층을 폐기하였다. 나머지 상부층에 5 중량% 탄산수소나트륨 수용액 (75.01 g) (2-나프틸아세트산에 대해 3 중량비) 을 첨가하였다. 혼합물을 55℃ - 65℃ 에서 교반하고 정치시키고, 하부층을 폐기하였다. 나머지 상부층에 물 (50.01 g) (2-나프틸아세트산에 대해 2 중량비) 을 첨가하고, 혼합물을 55℃ - 65℃ 에서 교반하고 정치시키고, 하부층을 폐기하였다. 나머지 하부층을 농축하고, 농축된 잔류물에 메탄올 (138.44 g) (2-나프틸아세트산에 대해 7 부피비) 을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축하였다. 수득된 농축된 잔류물에 메탄올 (59.34 g) (2-나프틸아세트산에 대해 3 부피비) 을 첨가하고, 혼합물을 농축하였다. 농축된 잔류물에 메탄올 (39.55 g) (2-나프틸아세트산에 대해 2 부피비) 및 활성탄 (0.5 g) (2-나프틸아세트산에 대해 0.02 중량비) 을 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 수득된 여과액을, 여과 잔류물을 메탄올 (19.78 g) (2-나프틸아세트산에 대해 1 부피비) 로 세척하여 수득된 세척액과 혼합하여 2-나프틸아세토니트릴 용액을 수득하였다.
수득된 2-나프틸아세토니트릴 용액을 40℃ - 50℃ 로 가열하고, 물 (0.1259 g) (2-나프틸아세트산에 대해 0.005 부피비) 과 탄산칼륨 (0.0248 g) (2-나프틸아세트산에 대해 0.001 중량비) 을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 물 (100 g) (2-나프틸아세트산에 대해 4 부피비) 을 1 시간에 걸쳐 적가하였다. 그 후, 혼합물을 냉각시키고, 10℃ 근처의 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 침전된 결정을 원심분리하여 수집하고, 수집된 습윤 결정을 메탄올 수용액 (메탄올 (27.71 g) 과 물 (15.03 g) 의 혼합 용액) 으로 2 회 세척하였다. 수득된 습윤 결정을 60℃ 에서의 온도 조건 하에 감압 하에 건조하여 2-나프틸아세토니트릴을 결정으로서 (19.09 g, 수율 85%, 순도 99.87 면적%) 수득하였다.
수득된 2-나프틸아세토니트릴의 HPLC 분석 결과를 표 5 및 도 2 에 나타내었다.
[표 5]
Figure pct00037
HPLC 분석 결과로부터, 화학식 (b) 및 (e) - (j) 의 화합물은 2-나프틸아세토니트릴의 수득된 결정에서 검출되지 않았다. 본 실시예에 따라, 실시예 1 및 2 에 비하여 불순물의 함량이 낮은 2-나프틸아세토니트릴, 예를 들어, 화학식 (a) 및 화학식 (c) 의 화합물이 수득되었다. 특히, 본 실시예에서 수득된 2-나프틸아세토니트릴은 화학식 (c) 의 화합물을 함유하지 않고, 의약품의 합성을 위한 출발 물질 또는 중간체로서 유용하다.
상술한 바와 같이, 2-나프틸아세틸 클로라이드를 포함하는 반응 출발 물질 1 과 술파미드를 포함하는 반응 출발 물질 2 를 비교적 저온에서 혼합하고, 혼합물을 가열 및 반응시킴으로써, 불순물의 함량이 적은 고순도의 2-나프틸아세토니트릴을 얻을 수 있음은 자명하다.
실시예 4
질소-치환 반응기에 실시예 1(1) 의 방법에 따라 합성한 2-나프틸아세트산 (10.03 g), 톨루엔 (35 mL) (2-나프틸아세트산에 대해 3.5 부피비), 및 N,N-디메틸포름아미드 (42 μL) (2-나프틸아세트산에 대해 0.01 몰비) 를 첨가하고, 혼합물을 가열하고, 염화티오닐 (6.72 g) (2-나프틸아세트산에 대해 1.05 몰비) 을 35℃ - 45℃ 에서 첨가하였다. 2 시간 동안 반응시킨 후, 혼합물을 실온에서 냉각 및 여과하고, 여과 잔류물을 톨루엔 (5 mL) 으로 세척하였다. 수득된 여과액 및 세척액에 술포란 (10 mL) (2-나프틸아세트산에 대해 1 부피비) 을 첨가하고, 혼합물을 농축하여, 2-나프틸아세틸 클로라이드를 포함하는 반응 출발 물질 1 을 제조하였다.
또다른 질소-치환 반응기에 술파미드 (6.19 g) (2-나프틸아세트산에 대해 1.2 몰비), 무기 첨가제 (10.01 g) (2-나프틸아세트산에 대해 1.0 중량비), 및 술포란 (25 mL) (2-나프틸아세트산에 대해 2.5 부피비) 을 첨가하고, 혼합물을 가열 (반응 출발 물질 2 의 제조) 하였다. 2-나프틸아세틸 클로라이드를 함유하는 반응 출발 물질 1 을 95℃ - 105℃ 에서 1 시간에 걸쳐 반응 출발 물질 2 에 적가하였다. 반응 출발 물질 1 의 제조에 사용되는 기기를 톨루엔 (1 mL) (2-나프틸아세트산에 대해 0.1 부피비) 으로 세척하고, 수득된 용액을 더 첨가하고, 혼합물을 95℃ - 105℃ 에서 4 시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 HPLC 에 의해 분석하였다. 그 결과, 2-나프틸아세토니트릴 (96.27 면적%) 과 화학식 (c) 의 화합물 (0.39 면적%) 을 포함하였다.
반응 혼합물을 25℃ 로 냉각하고, 물 (40 mL) (2-나프틸아세트산에 대해 4 부피비) 및 톨루엔 (40 mL) (2-나프틸아세트산에 대해 4 부피비) 을 첨가하고, 혼합물을 교반하고, 하부층을 폐기하였다. 나머지 유기층을 10 중량% 탄산칼륨 수용액 (30.32 g) (2-나프틸아세트산에 대해 3 중량비) 및 물 (20 mL) (2-나프틸아세트산에 대해 2 부피비) 로 세척하였다.
수득된 유기층을 농축하고, 농축된 잔류물에 메탄올 (70 mL) (2-나프틸아세트산에 대해 7 부피비) 을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축하였다. 또한, 수득된 농축된 잔류물에 메탄올을 첨가하여 액체 양을 70 mL 로 조절하였다. 활성탄 (0.2 g) (2-나프틸아세트산에 대해 0.02 중량비) 을 첨가하고, 혼합물을 40℃ - 50℃ 에서 교반하고 여과하였다. 수득된 여과 잔류물을 메탄올 (10 mL) (2-나프틸아세트산에 대해 1 부피비) 로 세척하였다.
수득된 여과액과 세척액을 5℃ - 15℃ 로 냉각시킨 후, 물 (40 mL) (2-나프틸아세트산에 대해 4 부피비) 을 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 침전된 2-나프틸아세토니트릴을 여과에 의해 수집하고, 수득된 습윤 결정을 건조하여, 2-나프틸아세토니트릴 (8.11 g) (순도 99.30 면적%) 을 고체로서 수득하였다.
4 시간 반응 후 반응 혼합물과 수득된 2-나프틸아세토니트릴의 HPLC 분석 결과를 표 6 에 나타내었다.
[표 6]
Figure pct00038
HPLC 분석 결과로부터, 화학식 (d) - (j) 의 화합물은 2-나프틸아세토니트릴의 수득된 결정에서 검출되지 않았다.
실시예 5
반응 출발 물질 1 의 적가 시간을 1 시간에서 8 분으로 변경한 것을 제외하고는 실시예 4 와 동일한 방식으로, 반응을 수행하였다.
반응 출발 물질 1 과 반응 출발 물질 2 를 4 시간 반응시켜 수득된 반응 혼합물을 HPLC 로 측정하였다. 그 결과, 2-나프틸아세토니트릴 (95.94 면적%) 과 화학식 (c) 의 화합물 (0.30 면적%) 을 포함하였다.
실시예 6
반응 출발 물질 1 의 적가 시간을 1 시간에서 4 시간으로 변경한 것을 제외하고는 실시예 4 와 동일한 방식으로, 반응을 수행하였다.
반응 출발 물질 1 과 반응 출발 물질 2 를 4 시간 반응시켜 수득된 반응 혼합물을 HPLC 로 측정하였다. 그 결과, 2-나프틸아세토니트릴 (96.37 면적%) 과 화학식 (c) 의 화합물 (0.70 면적%) 을 포함하였다.
비교예 1
반응 출발 물질 1 의 적가 시간을 1 시간에서 10 시간으로 변경한 것을 제외하고는 실시예 4 와 동일한 방식으로, 2-나프틸아세토니트릴을 합성하였다.
반응 출발 물질 1 과 반응 출발 물질 2 를 4 시간 반응시켜 수득된 반응 혼합물을 HPLC 로 측정하였다. 그 결과, 2-나프틸아세토니트릴 (92.75 면적%) 과 화학식 (c) 의 화합물 (1.16 면적%) 을 포함하였다.
수득된 2-나프틸아세토니트릴을 HPLC 에 의해 분석하였다. 그 결과, 2-나프틸아세토니트릴의 함량은 97.44 면적% 였고, 화학식 (c) 의 화합물의 함량은 0.47 면적% 였다.
반응 출발 물질 1 의 적가 시간 및 첨가량, 및 4 시간 동안 반응시켜 수득한 반응 혼합물 중의 2-나프틸아세토니트릴 및 화학식 (c) 의 화합물의 함량을 표 7 에 나타낸다.
표 7 에서, 반응 출발 물질 1 의 첨가량은 반응 출발 물질 2 에 포함된 술파미드 1 mol 당 반응 출발 물질 1 에 포함된 산 클로라이드 화합물의 첨가량 (mol/min) 을 의미한다.
[표 7]
Figure pct00039
표 7 로부터 명백한 바와 같이, 반응 출발 물질 1 에 함유된 산 클로라이드 화합물의 첨가량 (mol/min) 이 더 클 때 더 적은 양의 화학식 (c) 의 화합물이 생성된다.
그러나, 반응 출발 물질 1 에 함유된 산 클로라이드 화합물의 첨가량 (mol/min) 이 너무 크면, 부산물로서의 염산 가스가 다량 생성될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 대량의 산업 생산의 경우 처리 장치 등을 제공함으로써 안전에 유의할 필요가 있다.
본 발명에 따르면, 다양한 의약품, 농약 및 화학 제품의 합성을 위한 출발 물질 또는 중간체, 특히 의약품의 합성을 위한 출발 물질 또는 중간체로서 유용한 불순물이 적은 고순도 2-나프틸아세토니트릴을 제공할 수 있다. 또한, 고순도 2-나프틸아세토니트릴을 안전하고, 고효율로, 산업적으로 저비용으로 대량 생산할 수 있는 제조 방법을 제공할 수 있다. 또한, 본 발명의 2-나프틸아세토니트릴을 이용하면, (1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 등의 의약품을 산업적으로 저비용으로 대량 생산할 수 있다.
본원은 일본에 출원된 일본 특허출원 2019-196782 (출원일: 2019 년 10 월 29 일) 호를 기초로 하며, 그 내용은 본 명세서에 모두 포함된다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식 (a) - (j) 로 나타내지는 나프탈렌 화합물로부터 선택된 1 종 이상을 불순물로서 포함하는, 2-나프틸아세토니트릴의 HPLC 순도가 95 면적% 이상인 고순도 2-나프틸아세토니트릴로서, 각 나프탈렌 화합물의 함량은 다음과 같은, 고순도 2-나프틸아세토니트릴:
    Figure pct00040
  2. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 (a) - (d) 로 나타내지는 나프탈렌 화합물로부터 선택된 1 종 이상을 불순물로서 포함하고, 각 나프탈렌 화합물의 함량은 다음과 같은, 고순도 2-나프틸아세토니트릴:
    Figure pct00041
  3. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 (c) 로 나타내지는 나프탈렌 화합물을 불순물로서 포함하고, 하기 화학식 (c) 로 나타내지는 나프탈렌 화합물의 함량이 1 면적% 이하인, 고순도 2-나프틸아세토니트릴:
    Figure pct00042
  4. 하기 화학식 (5)
    Figure pct00043

    (이때, 화학식 (5) 에서, X 는 할로겐 원자임)
    로 나타내지는 산 할라이드 화합물 및 제 1 유기 용매를 포함하는 반응 출발 물질 1, 및 술파미드 및 제 2 유기 용매를 포함하는 반응 출발 물질 2 를 15℃ - 90℃ 에서 혼합하고, 온도를 상승시키고, 혼합물을 80℃ - 180℃ 에서 반응시켜 2-나프틸아세토니트릴을 수득하는 것을 포함하는, 고순도 2-나프틸아세토니트릴의 제조 방법.
  5. 제 4 항에 있어서, 반응 출발 물질 1 을 반응 출발 물질 2 에 15℃ - 90℃ 에서 첨가하고, 온도를 상승시키고, 혼합물을 80℃ - 180℃ 에서 반응시키는 제조 방법.
  6. 제 5 항에 있어서, 반응 출발 물질 1 을 반응 출발 물질 2 에 상기 화학식 (5)
    Figure pct00044

    로 나타내지는 산 할라이드 화합물의 양이 술파미드 1 mol 당 0.0027 mol/min 이상이 되도록 첨가하는 제조 방법.
  7. 제 4 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 반응 출발 물질 1 이 2-나프틸아세트산, 할로겐화제 및 제 1 유기 용매를 필요한 경우 촉매의 존재 하에 혼합하여 수득되는 제조 방법.
  8. 하기 단계 1 및 단계 2 를 포함하는, 고순도 2-나프틸아세토니트릴의 제조 방법:
    단계 1:
    필요한 경우 첨가제의 존재 하에 2'-아세토나프톤을 빌게로트 (Willgerodt) 반응에 적용시키고, 수득된 아미드 화합물을 가수분해하고, 2-나프틸아세트산을 유리시켜 2-나프틸아세트산을 수득하는 단계;
    단계 2:
    단계 1 에서 수득된 2-나프틸아세트산, 할로겐화제 및 제 1 유기 용매를 포함하는 반응 출발 물질 1, 및 술파미드 및 제 2 유기 용매를 포함하는 반응 출발 물질 2 를 혼합 및 반응시켜 2-나프틸아세토니트릴을 수득하는 단계.
  9. 제 4 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 제 1 유기 용매가 탄화수소 용매, 아미드 용매, 술폰 용매 또는 이들의 혼합 용매이고, 제 2 유기 용매가 술폰 용매인 제조 방법.
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