TWI419863B - 製備２-二鹵基醯基-３-胺基丙烯酸衍生物之方法 - Google Patents

製備２-二鹵基醯基-３-胺基丙烯酸衍生物之方法 Download PDF

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Description

製備2-二鹵基醯基-3-胺基丙烯酸衍生物之方法
本發明關於一種製備不含鹽酸鹽之2-二鹵基醯基-3-胺基丙烯酸酯之方法，其係藉由醯基氟與二烷胺基丙烯酸衍生物反應。
式(I)之2-二鹵基醯基-3-胺基丙烯酸酯為製備以二鹵甲基取代之吡唑基羧酸衍生物的有價值之中間物，該衍生物可充當活性殺真菌成分之前驅體(參考WO 03/070705)。
Tetrahedron Lett. 1996,37,8751-8754已揭示三鹵基醯化胺基丙烯酸酯的獲得，其係在對應之氯基丙烯醛與經取代之胺反應時獲得。作為原料所必需之氯基丙烯醛係從對應之三鹵基乙醯基乙酸酯以Vilsmeier反應的方式獲得。該方法的一個缺點為三氯化氧化磷必須用在Vilsmeier反應中，且另一缺點為總產率不符合工業規模。
EP-A-1 000 926教示三鹵基醯基胺基丙烯酸酯係藉由三鹵基乙醯基乙酸酯與二烷基甲醯胺縮醛反應而獲得。其缺點為脫醯化化合物以副產物出現且必須從所欲產物移除，其導致額外的成本及產率損失。
WO 03/051820教示2-全鹵基醯基-3-胺基丙烯酸衍生物可藉由3-胺基丙烯酸酯與全鹵烷基羧酸酐反應而獲得。然而，所敘述之方法不適合製備以二鹵基乙醯基取代之胺基丙烯酸衍生物，因為氯化氫會在α-氫的存在下，在三乙胺的存在下消除。因此所形成之二鹵基乙烯酮為非常不穩定之化合物(參考J. Org. Chem. 1968,33,816)，其傾向聚合。
WO 2005/042468揭示2-全鹵基醯基-3-胺基丙烯酸衍生物可藉由3-胺基丙烯酸酯與醯基鹵在有機鹼的存在下反應而獲得。該等方法形成等莫耳量之鹽類，例如鹽酸鹽，其必須藉由過濾或水性整理而從產物移除。如果在下文使用術語〝鹽酸鹽〞時，則與本發明有關的該術語將包含經由與鹼反應所形成的所有雜質，例如鹽酸鹽、HCl、其他鹽類。然而，僅藉由過濾不可能使產物完全從鹽酸鹽移除，並使如此特定的鹽酸鹽量留在產物中。在許多例子中，水性整理亦不適合，因為許多2-全鹵基醯基-3-胺基丙烯酸(例如2,2-二氟基乙醯基-3-胺基丙烯酸)具有水解敏感性。而且，有機鹼的使用使得該方法更貴且導致額外的廢棄物。
然而，從2-全鹵基醯基-3-胺基丙烯酸酯完全移除鹽酸鹽具有大的合成重要性，因為其與烷肼的反應削弱閉環的位置選擇性，造成HCl或鹽酸鹽的存在。例如，已發現在甚至僅少量的鹽酸鹽存在下，使非所欲之位置異構物5-鹵烷基-4-羧酸吡唑以不成比例生長。
例如，US 5,498,624教示3-二氟甲基吡唑衍生物可在2-(二氟基乙醯基)-3-烷氧基丙烯酸酯與肼在質子性溶劑中反應而獲得。在此亦對該方法之產率留有若干要求，因為形成高百分比的非所欲之異構型吡唑且所欲之異構物的分離造成更多的損失。就經濟的理由而言，該等方法的工業使用因此幾乎不可能。
烷氧基丙烯酸酯與肼衍生物之閉環反應形成高百分比的(高達88%)非所欲之5-鹵烷基-4-羧酸-吡唑(參考J.Het.Chem.1987,24,693)。
二鹵甲基烷氧基丙烯酸酯係從二鹵基乙醯基乙酸酯而製備。二鹵基乙醯基乙酸酯不可於市場上取得且其製備有技術上的要求，因為其必需例如使用乙烯酮。化合物因此不可以經濟上的可行方式製備。
WO 03/051820揭示2-全鹵基醯基-3-胺基丙烯酸衍生物可與肼反應，得到以3-全鹵基取代之吡唑。雖然非質子性溶劑的使用允許降低非所欲之異構物的形成，但是仍值得考慮對本發明之二鹵素化合物的應用。
因此，本發明的目的係提供新穎且更經濟的可行方法，以該方法可獲得具有高的總產率之2-二鹵基醯基-3-胺基丙烯酸酯，其不含上述之鹽酸鹽雜質。
該目的係藉由製備式(I)之2-二鹵基醯基-3-胺基丙烯酸衍生物之方法達成，
其中R1 及R2 各自獨立選自C1-12 -烷基、C5-18 -芳基、C7-19 -烷基芳基及C7-19 -芳基烷基；或R1 及R2 一起與彼等鍵結之氮原子可形成5-至6-員環，其可視需要包括一或兩個另外選自O、S及SO2 基團之雜原子；Y　係選自(C=O)OR3 、CN及(C=O)NR4 R5 ，其中R3 、R4 及R5 各自獨立選自C1-12 -烷基、C5-18 -芳基、C7-19 -烷基芳基及C7-19 -芳基烷基，且R4 及R5 一起與彼等鍵結之氮原子及/或另外選自C、N、O及S之原子可形成5-或6-員環，其可被C1-6 -烷基取代；X1 及X2 各自獨立為氟、氯、溴及碘，該方法係藉由將式(II)之醯基氟
其中X1 及X2 各自如上述所定義，與式(III)之3-胺基丙烯酸衍生物反應，
其中R1 、R2 及Y各自如上述所定義，該方法係以反應在鹼不存在下完成為特徵。
通用定義
除非另有定義，與本發明有關的術語鹵素(X)包含選自由氟、氯、溴及碘所組成群之該等元素，優先使用氟、氯及溴，且特別優先使用氟及氯。
視需要取代之基團可經單-或多取代，且在多取代之例子中的取代基可相同或不同。
以一或多個鹵素原子(-X)取代之烷基係例如選自三氟甲基(CF3 )、二氟甲基(CHF2 )、CF3 CH2 、ClCH2 、CF3 CCl2 、CF3 CHF。
除非另有定義，與本發明有關的烷基為直鏈、支化或環狀飽和烴基。
定義〝C1-12 -烷基〞包含就本文所定義之烷基的最大範圍。尤其該定義包含例如甲基、乙基、正-和異丙基、正-、異-、第二-和第三-丁基、正-戊基、正-己基、1,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、正-庚基、正-壬基、正-癸基、正-十一烷基、正-十二烷基之意義。
除非另有定義，與本發明有關的烯基為直鏈、支化或環狀烴基，其包括至少一個單不飽和鍵(雙鍵)。
定義〝C2-12 -烯基〞包含就本文所定義之烯基的最大範圍。尤其該定義包含例如乙烯基、烯丙基(2-丙烯基)、異丙烯基(1-甲基乙烯基)、丁-1-烯基(巴豆基)、丁-2-烯基、丁-3-烯基、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基、己-5-烯基、庚-1-烯基、庚-2-烯基、庚-3-烯基、庚-4-烯基、庚-5-烯基、庚-6-烯基、辛-1-烯基、辛-2-烯基、辛-3-烯基、辛-4-烯基、辛-5-烯基、辛-6-烯基、辛-7-烯基、壬-1-烯基、壬-2-烯基、壬-3-烯基、壬-4-烯基、壬-5-烯基、壬-6-烯基、壬-7-烯基、壬-8-烯基、癸-1-烯基、癸-2-烯基、癸-3-烯基、癸-4-烯基、癸-5-烯基、癸-6-烯基、癸-7-烯基、癸-8-烯基、癸-9-烯基、十一-1-烯基、十一-2-烯基、十一-3-烯基、十一-4-烯基、十一-5-烯基、十一-6-烯基、十一-7-烯基、十一-8-烯基、十一-9-烯基、十一-10-烯基、十二-1-烯基、十二-2-烯基、十二-3-烯基、十二-4-烯基、十二-5-烯基、十二-6-烯基、十二-7-烯基、十二-8-烯基、十二-9-烯基、十二-10-烯基、十二-11-烯基、丁-1,3-二烯基、戊-1,3-二烯基之意義。
除非另有定義，與本發明有關的炔基為直鏈、支化或環狀烴基，其包括至少一個二不飽和鍵(參鍵)。
定義〝C2-12 -炔基〞包含就本文所定義之炔基的最大範圍。尤其該定義包含例如乙炔基(乙炔基)、丙-1-炔基及丙-2-炔基之意義。
除非另有定義，與本發明有關的芳基為芳族烴基，其可具有一、二或三個選自O、N、P及S之雜原子。
定義〝C5-18 -芳基〞包含就本文所定義之具有5至18個原子之芳基的最大範圍。尤其該定義包含例如環戊二烯基、苯基、環庚三烯基、環辛四烯基、萘基及蒽基之意義。
除非另有定義，與本發明有關的芳基烷基(芳烷基)為被芳基取代之烷基，其可具有C1-8 -伸烷基鏈，且可在芳基骨架中具有一或多個選自O、N、P及S之雜原子。
定義〝C7-19 -芳基烷基〞包含就本文所定義之在骨架及伸烷基鏈中具有總共7至19個原子之芳基烷基的最大範圍。尤其該定義包含例如苯甲基及苯乙基之意義。
除非另有定義，與本發明有關的烷基芳基(烷芳基)為被烷基取代之芳基，其可具有C1-8 -伸烷基鏈，且可在芳基骨架中具有一或多個選自O、N、P及S之雜原子。
定義〝C7-19 -烷基芳基〞包含就本文所定義之在骨架及伸烷基鏈中具有總共7至19個原子之烷基芳基的最大範圍。尤其該定義包含例如甲苯基、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二甲基苯基之意義。
本發明化合物可視需要以不同且可能的異構物型式之混合物型式存在，尤其為立體異構物，例如E型和Z型、蘇型和赤蘚型基，且亦為光學異構物，但是若適當時，亦為互變異構物。所揭示及所申請之化合物為E型和Z型異構物二者，且亦為蘇型和赤蘚型異構物，且亦為光學異構物，該等異構物的任何所欲之混合物及可能的互變異構物型式。
頃發現藉由根據本發明之方法所製備之2-二鹵基醯基-3-二烷胺基丙烯酸衍生物(其不含鹽酸鹽雜質)可以高產率及選擇性轉化(3-二鹵基甲基-2H-吡唑-4-羧酸衍生物＜＜3-二鹵基甲基-1H-吡唑-4-羧酸衍生物之比)。整體反應依照通用的反應流程1。
醯基氟(II)
用作進行根據本發明之方法的原料之醯基氟係以式(II)之通用術語定義。在式(II)中，X1 及X2 基各自獨立為氟、氯、溴及碘，且較佳地為氟、氯及溴；更佳地，該兩個基團皆為氟。
式(II)之醯基氟為已知的合成化學品，且可以簡單的方式從四氟乙基甲醚製備，該製備係根據流程III(D. England,J. Org. Chem. 1984,49,4007-4008)。
二烷胺基丙烯酸衍生物(III)
用作進行根據本發明之方法的原料之二烷胺基丙烯酸衍生物係以式(III)之通用術語定義。在該式中，R1 及R2 可各自獨立選自C1-12 -烷基、C5-18 -芳基、C7-19 -烷基芳基及C7-19 -芳基烷基，或R1 及R2 一起與彼等鍵結之氮原子可形成5-至6-員環，其可視需要包括一或兩個另外選自O、S及SO2 基團之雜原子，Y可選自羧酸酯基團((C=O)OR3 )、腈基團(CN)及醯胺基團((C=O)NR4 R5 )，其中R3 、R4 及R5 各自獨立選自C1-12 -烷基、C5-18 -芳基、C7-19 -烷基芳基及C7-19 -芳基烷基，且R4 及R5 一起與彼等鍵結之氮原子及/或另外選自C、N、O及S之原子可形成5-或6-員環，其可被C1-6 -烷基取代。
較佳地，R1 及R2 可各自獨立選自甲基、乙基、正-丙基及異丙基，R1 及R2 一起與彼等鍵結之氮原子可形成哌啶基或吡咯啶基環，Y可選自(C=O)OR3 ，其中R3 係選自甲基、乙基、正-丙基及異丙基。
更佳地，R1 及R2 可各自為甲基，及Y可為-(C=O)OC2 H5 。
式(III)之二烷胺基丙烯酸酯為已知的合成化學品且可於市場上取得。
根據本發明之適合的二烷胺基丙烯酸酯之實例為3-(N,N-二甲胺基)丙烯酸甲酯、3-(N,N-二甲胺基)丙烯酸乙酯、3-(N,N-二乙胺基)丙烯酸乙酯、3-(N,N-二甲胺基)丙烯腈、N,N-二甲基-3-(N,N-二甲胺基)丙烯醯胺及N,N-二乙基-3-(N,N-二甲胺基)丙烯醯胺，特別優先選擇3-(N,N-二甲胺基)丙烯酸乙酯。
用於製備二烷胺基丙烯酸酯之方法已敘述於先前技藝中，例如EP-A-0 608 725。
用於製備二烷胺基丙烯腈之方法敘述於先前技藝中，例如由Rene等人於Synthesis(1986),(5),419-420中。
若必要時，二烷胺基丙烯酸衍生物可例如藉由蒸餾法純化。然而，其通常不為與本發明有關之反應所需要。
二烷胺基丙烯酸酯衍生物(III)對所使用之醯基氟(II)之莫耳比可為例如0.5至3，較佳地為0.8至2，更佳地為1.0至1.5。
根據本發明之方法較佳地在有機稀釋劑/溶劑中進行。特別適合於該目的之實例為脂肪族、脂環族或芳族烴，例如石油醚、正-己烷、正-庚烷、環己烷、甲基環己烷、苯、甲苯、二甲苯或十氫萘，及鹵化烴，例如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、二氯乙烷或三氯乙烷。特別優先使用甲苯、二甲苯、氯苯、正-己烷、環己烷或甲基環己烷，最特別優先使用甲苯、氯苯、乙腈或二甲苯、腈類、醯胺類、醚類。
根據本發明之方法係在鹼不存在下進行，亦即不加入一或多種鹼。與根據本發明之方法有關的〝鹼〞可為任何無機或有機鹼。
有機鹼的實例為三級氮鹼類，例如三級胺、經取代或未經取代之吡啶及經取代或未經取代之喹啉、三乙胺、三甲胺、二異丙基乙胺、三-正-丙胺、三-正-丁胺、三-正-己胺、三環己胺、N-甲基環己胺、N-甲基吡咯啶、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基嗎啉、吡啶、2-、3-、4-甲基吡啶、2-甲基-5-乙基吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、4-二甲胺基吡啶、喹啉、甲基喹啉、N,N,N,N-四甲基乙二胺、N,N-二甲基-1,4-二氮雜環己烷、N,N-二乙基-1，4-二氮雜環己烷、1,8-雙(二甲胺基)萘、二氮雜雙環辛烷(DABCO)、二氮雜雙環壬烷(DBN)及二氮雜雙環十一烷(DBU)。
無機鹼的實例為鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物、碳酸氫鹽或碳酸鹽及其他的無機水性鹼；優先選擇例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈣、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀及乙酸鈉。
為了避免鹽的形成，例如鹽酸鹽，所以該方法係在鹼不存在下進行。這意味著更佳地沒有任何鹼存在於反應混合物中。實際上，作為雜質存在的少量鹼不可避免。〝不含鹼〞因此意味著在反應混合物中的鹼之比例係以反應混合物為基準計不大於1%，較佳地不大於0.1%，更佳地不大於0.01%。
當進行根據本發明之方法時，有必要在相對小的溫度範圍內操作。操作溫度通常為-50至100℃，較佳地為-20℃至+50℃，更佳地為-10℃至+45℃之溫度。
根據本發明之方法通常在標準的壓力下進行。然而，亦有可能在上升的壓力下操作，例如當使用揮發性二氟基乙醯氟時。關於此點，上升的壓力意味著0.1至5巴，較佳地為0.15至4巴，更佳地為0.2至1巴。
反應時間不重要，並可根據批組大小而在相對寬的範圍內選擇。原則上，反應時間係在從30分鐘至高達4小時之範圍內，較佳地介於45分鐘與2小時之間。
在進行根據本發明之方法(a)時，就1莫耳式(II)之醯基氟而言，使用通常介於0.5莫耳與3莫耳之間，較佳地介於0.5莫耳與1.5莫耳之間且更佳地介於0.9莫耳與1.0莫耳之間的式(III)之二烷胺基丙烯酸衍生物。
在反應結束之後，反應混合物原則上可用於下一反應階段中(吡唑合成)，而沒有進一步純化。被認為驚訝的是HF或HF鹽未削弱以烷肼環化的位置選擇性，尤其與HCl或對應之鹽酸鹽比較時。因此，本方法可以沒有式(I)之3-二鹵基甲基-1H-吡唑-4-羧酸衍生物之中間物分離的一罐反應來進行。
甚至當反應在鹼的存在下進行時，同樣沒必要移除HF鹽。因此，同樣可進行與烷肼，較佳地與甲肼的反應，而沒有產率損失。
 實例1
將71.6公克(0.5莫耳)二甲胺基丙烯酸乙酯溶解在150毫升甲苯中及將混合物冷卻至0℃。接著將50公克(0.5莫耳)二氟基乙醯氟在0-3℃下於30-40分鐘內以攪拌引入溶液中。在0-3℃下攪拌3小時之後，將混合物溫熱至室溫。在減壓下(10毫巴)完全移除溶劑之後，獲得105公克(95%之理論值)2-(二氟基乙醯基)-3-(二甲胺基)丙烯酸乙酯，其具有98面積%之純度(GC分析法)。
1 H NMR(CD 3 CN): 6=7.88(s,1H),6.47-6.61和6.74(t,1H),4.13-4.19(m,2H),3.32(s,3H),2.85(s,3H),1.25-1.28(t,3H)ppm。
實例2
將71.6公克(0.5莫耳)二甲胺基丙烯酸乙酯溶解在150毫升甲苯中及與0.5莫耳三乙胺摻合，並將混合物冷卻至0℃。接著將50公克(0.5莫耳)二氟基乙醯氟在0-3℃下於30-40分鐘內以攪拌引入溶液中。在0-3℃下攪拌3小時之後，將反應混合物溫熱至室溫。在減壓下(10毫巴)完全移除溶劑之後，獲得108公克(98%之理論值)2-(二氟基乙醯基)-3-(二甲胺基)丙烯酸乙酯，其具有98面積%之純度(GC分析法)。
1 H NMR(CD 3 CN)： δ=7.88(s,1H),6.47-6.61和6.74(t,1H),4.13-4.19(m,2H),3.32(s,3H),2.85(s,3H),1.25-1.28(t,3H)ppm。
實例3
將71.6公克(0.5莫耳)二甲胺基丙烯酸乙酯溶解在150毫升甲苯中及在0-3℃下以攪拌逐滴加入73.7公克(0.5莫耳)二氯基乙醯氟之溶液中。在0-3℃下攪拌3小時之後，將反應混合物溫熱至室溫。在減壓下(10毫巴)完全移除溶劑之後，獲得114公克(90%之理論值)2-(二氯基乙醯基)-3-(二甲胺基)丙烯酸乙酯(熔點71-72℃)。
實例4
將71.6公克(0.5莫耳)二甲胺基丙烯酸乙酯溶解在150毫升甲苯中。在混合物冷卻至0℃之後，將50公克(0.5莫耳)二氟基乙醯氟在0-3℃下於30-40分鐘內以攪拌引入溶液中。然後，將混合物在0-3℃下攪拌3小時，接著冷卻至-20℃。在該溫度下緩慢地逐滴加入26.4公克甲肼。接著將混合物在0℃下再攪拌3小時，溫熱至室溫及最終在20-25℃下攪拌1小時。
在加入500毫升水之後，將甲苯相移除及將水相以每次100毫升甲苯萃取兩次以上。在將合併之甲苯相濃縮之後，獲得3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(產率：89%之理論值)與非所欲之異構物[5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯]的混合物，具有91：9之比(GC-MS分析法)。允許以己烷清洗來完全移除非所欲之異構物。產率：85%。

Claims (5)

  1. 一種製備式(I)之2-二鹵基醯基-3-胺基丙烯酸衍生物之方法， 其中R1 及R2 各自獨立選自C1-12 -烷基、C5-18 -芳基、C7-19 -烷基芳基及C7-19 -芳基烷基，或R1 及R2 一起與彼等鍵結之氮原子可形成5-至6-員環，其可視需要包括一或兩個另外選自O、S及SO2 基團之雜原子，Y 係選自(C=O)OR3 、CN及(C=O)NR4 R5 ，其中R3 、R4 及R5 各自獨立選自C1-12 -烷基、C5-18 -芳基、C7-19 -烷基芳基及C7-19 -芳基烷基，且R4 及R5 一起與彼等鍵結之氮原子及/或另外選自C、N、O及S之原子可形成5-或6-員環，其可被C1-6 -烷基取代；及X1 及X2 各自獨立為氟、氯、溴及碘，該方法係藉由將式(II)之醯基氟 其中X1 及X2 各自如上述所定義，與式(III)之3-胺基丙烯酸衍生物反應， 其中R1 、R2 及Y各自如上述所定義，該方法之特徵為反應係在鹼不存在下完成且其中該2-二鹵基醯基-3-胺基丙烯酸衍生物不含鹽酸鹽雜質。
  2. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中R1 及R2 各自獨立選自甲基、乙基、正-丙基及異丙基，或R1 及R2 一起與彼等鍵結之氮原子形成哌啶基或吡咯啶基環，Y 係選自(C=O)OR3 ，其中R3 係選自甲基、乙基、正-丙基及異丙基，X1 及X2 各自獨立選自氟、氯及溴。
  3. 根據申請專利範圍第1或2項之方法，其中R1 及R2 各自為甲基，Y 為(C=O)OC2 H5 ，及X1 及X2 二者皆為氟。
  4. 根據申請專利範圍第1或2項之方法，其中該3-胺基丙烯酸衍生物係選自由3-(N,N-二甲胺基)丙烯酸甲酯、3-(N,N-二甲胺基)丙烯酸乙酯、3-(N,N-二乙胺基)丙烯酸乙酯、3-(N,N-二甲胺基)丙烯腈、N,N-二甲基-3-(N,N-二甲胺基)丙烯醯胺及N,N-二乙基-3-(N,N-二甲胺基)丙烯醯胺所組成的群組。
  5. 根據申請專利範圍第1或2項之方法，其中該反應係在有機溶劑中完成。
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