JP5587293B2 - 1,3,4−置換ピラゾール化合物の調製方法 - Google Patents
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Description
XはCX1X2X3基(X1、X2及びX3は各々独立して水素、フッ素又は塩素であり、ここで、X1はC1-C6-アルキル又はC1-C4-ハロアルキルであってもよく、また、ここでX1、X2基の少なくとも1個は水素と異なる)であり、
R1はC1-C4-アルキル又はシクロプロピルであり、
R2はCN又はCO2R2a基(R2aはC5-C6-シクロアルキル、場合により置換されていてもよいフェニル又は場合によりC1-C4-アルコキシ、フェニルもしくはC3-C6-シクロアルキルで置換されていてもよいC1-C6-アルキルである)である)。
Yは酸素、NRy1基又は[NRy2Ry3]+Z-基(式中、Ry1、Ry2及びRy3は各々独立して、C1-C6-アルキル、C5-C6-シクロアルキル、場合により置換されていてもよいフェニルもしくは場合により置換されていてもよいフェニル-C1-C4-アルキルであるか、あるいはRy2及びRy3は、Ry2及びRy3が結合する窒素原子と一緒に、N結合を有する、即ちNを介して結合する、場合により置換されていてもよい5〜8員飽和複素環(該複素環は、窒素原子の他に、環原子としてN、O及びSから選択される1もしくは2個のヘテロ原子をさらに含んでいてもよい)であり、Z-はアニオンである)であり;
R3はOR3a又はNR3bR3c基(式中、R3a、R3b及びR3cは各々独立して、C1-C6-アルキル、C5-C6-シクロアルキル、場合により置換されていてもよいフェニル又は場合により置換されていてもよいフェニル-C1-C4-アルキルであるか、あるいは、R3b及びR3cは、R3b及びR3cが結合する窒素原子と一緒に、N結合を有する、場合により置換されていてもよい5〜8員飽和複素環(該複素環は、窒素原子の他に、環原子としてN、O及びSから選択される1もしくは2個のヘテロ原子をさらに含んでいてもよい)である)であり、
また、ここで、式III中の可変基R1は、式Iで定義した通りであり、
R4及びR5は各々独立して水素、場合によりC1-C4-アルコキシ、フェニルもしくはC3-C6-シクロアルキルで置換されていてもよいC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル又は場合により置換されていてもよいフェニルであり、ここで、R4及びR5基の少なくとも1つは水素と異なり、また、ここで、
R4及びR5は、R4及びR5が結合する炭素原子と一緒に、5〜10員飽和炭素環(該炭素環は、場合によりC1-C4-アルキル基及び/もしくは場合により置換されていてもよいフェニルでモノもしくはポリ置換され、並びに/又は1もしくは2個の縮合したフェニル環を含む)であってもよい);
ii)得られた反応生成物を水存在下にて酸で処理する工程。
本明細書で用いられる用語「C1-C6-アルキル」とは、1〜6個の炭素原子、特に1〜4個の炭素原子を含む、直鎖の又は分岐した飽和炭化水素基を表し、例えばメチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル、ペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、ヘキシル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、1-メチルペンチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、1-エチルブチル、2-エチルブチル、1,1,2-トリメチルプロピル、1,2,2-トリメチルプロピル、1-エチル-1-メチルプロピル、1-エチル-2-メチルプロピル及びそれらの異性体である。C1-C4-アルキルは、例えばメチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル又は1,1-ジメチルエチルである。
Z-はアニオン又はアニオン等価体であり、好ましくは、ルイス酸、例えばMgF2、BF3、BCl3、AlCl3、AlF3、ZnCl2、PF5、SbF5、BiCl3、GaCl3、SnCl4又はSiCl4に由来し、例えばフッ化物、[MgF3]-、[BF4]-、[BCl3F]-、[AlF4]-、[AlCl3F]-、[ZnCl2F]-、[PF6]-、[SbF6]-、[BiCl3F]-、[GaCl3F]-、[SnCl4F]-又は[SiCl4F]-である。
R4は水素又はC1-C6-アルキルであり、
R5はC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル又は場合により置換されていてもよいフェニル、あるいは
R4及びR5は、R4及びR5が結合する炭素原子と一緒に5〜10員飽和炭素環(該炭素環は、場合によりC1-C4-アルキル基でモノもしくはポリ置換(例えばモノ、ジ、トリもしくはテトラ置換)され及び/又は縮合したフェニル環を含む)であってもよい)が好ましい。
カルボニル化合物IVは、ヒドラジン化合物Vと、典型的に10〜180℃、特に20〜150℃で反応させる。
a)本明細書に記載された方法による方法によって式Iのピラゾール化合物を提供する工程、
b)化合物Iを式Iaの1,3-置換ピラゾールカルボン酸に変換する工程。
a)記載されるような本発明の方法によって式Iの化合物を提供する工程、及び
b)化合物Iを加水分解することにより、式Iaの1,3-置換ピラゾール-4-イルカルボン酸を生成する工程。
Mはハロゲン置換基を有していてもよいチエニル又はフェニルであり;
Qは直接結合、シクロプロピレン、縮合したビシクロ[2.2.1]ヘプタン環又はビシクロ[2.2.1]ヘプテン環であり;
R6は水素、ハロゲン、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルコキシ、モノ〜トリ置換フェニル(置換基は各々独立してハロゲン及びトリフルオロメチルチオから選択される)又はシクロプロピルである)。
a)本発明の方法により式Iのピラゾール化合物を提供する工程;
b)化合物Iを式Iaの1,3-置換ピラゾールカルボン酸に変換する工程、
c)場合により化合物Iaをその酸ハロゲン化物に変換する工程;及び
d)式Iaの化合物又はその酸ハロゲン化物を式VIIIのアミン化合物と反応させる工程、
N-(2-ビシクロプロピル-2-イル-フェニル)-3-ジフルオロメチル-1-メチルピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(3',4',5'-トリフルオロビフェニル-2-イル)-1,3-ジメチルピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(3',4',5'-トリフルオロビフェニル-2-イル)-3-フルオロメチル-1-メチルピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(3',4',5'-トリフルオロビフェニル-2-イル)-3-(クロロフルオロメチル)-1-メチルピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(3',4',5'-トリフルオロビフェニル-2-イル)-3-ジフルオロメチル-1-メチルピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(3',4',5'-トリフルオロビフェニル-2-イル)-3-(クロロジフルオロメチル)-1-メチルピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(3',4',5'-トリフルオロビフェニル-2-イル)-1-メチル-3-トリフルオロメチルピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(2',4',5'-トリフルオロビフェニル-2-イル)-1,3-ジメチルピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(2',4',5'-トリフルオロビフェニル-2-イル)-3-フルオロメチル-1-メチルピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(2',4',5'-トリフルオロビフェニル-2-イル)-3-(クロロフルオロメチル)-1-メチルピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(2',4',5'-トリフルオロビフェニル-2-イル)-3-ジフルオロメチル-1-メチルピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(2',4',5'-トリフルオロビフェニル-2-イル)-3-(クロロジフルオロメチル)-1-メチルピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(2',4',5'-トリフルオロビフェニル-2-イル)-1-メチル-3-トリフルオロメチルピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(3',4'-ジクロロ-3-フルオロビフェニル-2-イル)-1-メチル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(3',4'-ジクロロ-3-フルオロビフェニル-2-イル)-1-メチル-3-ジフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(3',4'-ジフルオロ-3-フルオロビフェニル-2-イル)-1-メチル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(3',4'-ジフルオロ-3-フルオロビフェニル-2-イル)-1-メチル-3-ジフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(3'-クロロ-4'-フルオロ-3-フルオロビフェニル-2-イル)-1-メチル-3-ジフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(3',4'-ジクロロ-4-フルオロビフェニル-2-イル)-1-メチル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(3',4'-ジフルオロ-4-フルオロビフェニル-2-イル)-1-メチル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(3',4'-ジクロロ-4-フルオロビフェニル-2-イル)-1-メチル-3-ジフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(3',4'-ジフルオロ-4-フルオロビフェニル-2-イル)-1-メチル-3-ジフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(3'-クロロ-4'-フルオロ-4-フルオロビフェニル-2-イル)-1-メチル-3-ジフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(3',4'-ジクロロ-5-フルオロビフェニル-2-イル)-1-メチル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(3',4'-ジフルオロ-5-フルオロビフェニル-2-イル)-1-メチル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(3',4'-ジクロロ-5-フルオロビフェニル-2-イル)-1-メチル-3-ジフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(3',4'-ジフルオロ-5-フルオロビフェニル-2-イル)-1-メチル-3-ジフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(3',4'-ジクロロ-5-フルオロビフェニル-2-イル)-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(3'-クロロ-4'-フルオロ-5-フルオロビフェニル-2-イル)-1-メチル-3-ジフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(4'-フルオロ-4-フルオロビフェニル-2-イル)-1-メチル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(4'-フルオロ-5-フルオロビフェニル-2-イル)-1-メチル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(4'-クロロ-5-フルオロビフェニル-2-イル)-1-メチル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(4'-メチル-5-フルオロビフェニル-2-イル)-1-メチル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(4'-フルオロ-5-フルオロビフェニル-2-イル)-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(4'-クロロ-5-フルオロビフェニル-2-イル)-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(4'-メチル-5-フルオロビフェニル-2-イル)-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(4'-フルオロ-6-フルオロビフェニル-2-イル)-1-メチル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-[2-(1,1,2,3,3,3-ヘキサフルオロプロポキシ)-フェニル]-3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-[4"-(トリフルオロメチルチオ)ビフェニル-2-イル]-3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-[4'-(トリフルオロメチルチオ)ビフェニル-2-イル]-1-メチル-3-トリフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルカルボキサミド、
3-(ジフルオロメチル)-1-メチル-N-[1,2,3,4-テトラヒドロ-9-(1-メチルエチル)-1,4-メタノナフタレン-5-イル]-1H-ピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(3'-クロロ-5-フルオロビフェニル-2-イル)-3-(ジフルオロメチル)-1-メチルピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(4'-クロロ-5-フルオロビフェニル-2-イル)-3-(ジフルオロメチル)-1-メチルピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(4'-クロロビフェニル-2-イル)-3-(ジフルオロメチル)-1-メチルピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(4'-ブロモビフェニル-2-イル)-3-(ジフルオロメチル)-1-メチルピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(4'-ヨードビフェニル-2-イル)-3-(ジフルオロメチル)-1-メチルピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(3',5'-ジフルオロビフェニル-2-イル)-3-(ジフルオロメチル)-1-メチルピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-(ジフルオロメチル)-1-メチルピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-3-(ジフルオロメチル)-1-メチルピラゾール-4-イルカルボキサミド、
N-(2-ヨード-4-フルオロフェニル)-3-(ジフルオロメチル)-1-メチルピラゾール-4-イルカルボキサミド及び
N-[2-(1,3-ジメチルブチル)フェニル]-1,3-ジメチル-5-フルオロ-1H-ピラゾール-4-イルカルボキサミド。
初めに、18.4g(0.4mol)のメチルヒドラジンを248.7gのジエチルエーテルに加えた。22〜26℃において、42.4g(0.4mol)のベンズアルデヒドを1.75時間以内に滴下した。続いて、その反応混合物を還流温度で5時間攪拌した。その溶媒を蒸留して除いた後に得られた残留物をジエチルエーテルに溶解して、その溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥後、その溶液を減圧下で濃縮して、得られた残留物を78℃/0.5〜1mbarで蒸留した。
1.1.4,4-ジフルオロ-2-[1-{N-メチル-N'-[1-フェニルメチリデン]ヒドラジノ}-メチリデン]-3-オキソ酪酸エチル
13.8g(0.1mol)のベンズアルデヒドメチルヒドラゾン及び62.2gのトルエンを23.7g(0.1mol)の2-エトキシメチレン-4,4-ジフルオロ-3-オキソ酪酸エチルと混合したところ、内部温度が35℃に上昇した。その反応混合物を還流温度で1.25時間攪拌した後、25℃で15時間攪拌した。沈殿した固体を吸引ろ過で回収して、各回25mのトルエンで2回洗浄した。減圧下で40〜50℃にて乾燥した後、23gの生成物を得た。
MS:モノアイソトピック相対分子量m/z = 310
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): E/Z 異性体混合物(約2:1)(C=C二重結合を基準として): δ(ppm) = 1.07及び2.2 (3H), 3.55及び3.62 (3H), 4.08-4.2 (2H), 6.15及び6.7 (t, 1H,-CHF2-), 7.4-7.75 (5H), 7.93 (1H), 8.05及び8.13 (1H)。
初めに、工程1.1.から得られた20g(0.065mol)の4,4-ジフルオロ-2-[1-{N-メチル-N'-[1-フェニルメチリデン]ヒドラジノ}メチリデン]-3-オキソ酪酸エチルを25℃にて窒素雰囲気下で252.7gのエタノールと共に仕込んだ。5分以内に、14.8g(0.13mol)の塩酸(32%)を滴下した。その懸濁液を45℃に加熱して、周辺温度でさらに30分間攪拌したところ、透明黄色の溶液が生じていた。その溶液(285g)は、4.12重量%の所望の3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルを含んでいた(HPLC分析、内部標準で評価)(収率89.2%に相当する)。異性体の5-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルの割合は、0.05重量%に過ぎなかった(異性体比約82:1)。
初めに、62g(0.2mol)の4,4-ジフルオロ-2-[1-{N-メチル-N'-[1-フェニルメチリデン]ヒドラジノ}メチリデン]-3-オキソ酪酸エチル(実施例1、工程1.1.と同様に調製、純度99.1面積%)を窒素雰囲気下にて15℃で150gのエタノールと共に仕込んだ。1.6g(0.0083mol)のp-トルエンスルホン酸一水和物を加えて、その混合物を25℃で15時間、次に50℃で1時間攪拌した。その溶液は、14.9重量%の所望の3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルを含んでいた(HPLC分析、外部標準で評価)。異性体の5-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルの割合は、0.069重量%に過ぎなかった(異性体比>200:1に相当する)。
初めに、9.4g(0.2mol)のメチルヒドラジン(98%純度)を150.2gのトルエンに加えた。22〜26℃において、21.4g(0.2mol)のベンズアルデヒドを10分以内に滴下した。続いて、その混合物を40℃に加熱して、反応の進行をGC分析により観察した。8時間後、ベンズアルデヒドはもはや検出できなかった。水層を除いた。ヒドラジンを含むトルエン層から十分量の溶媒を減圧下にて40℃で蒸留して除いたところ、溶液は透明になった(残りの水の除去)。
初めに、11.5g(0.245mol)のメチルヒドラジン(98%純度)を150gのトルエンに加えた。0〜5℃において、15.1g(0.258mol)のアセトンを10分以内に滴下した。その混合物を5℃でさらに1時間攪拌した。続いて、トルエン/水を最高100℃の内部温度で蒸留した。このようにしてトルエン中のアセトンメチルヒドラゾンの溶液を163.1g得た。
アルゴン雰囲気下におけるアセトニトリル(97g)中の96%純度の1,1,2,2-テトラフルオロエチルジメチルアミン(48.1g、318mmol)の溶液に、25℃にて38.4g(270mmol)のBF3エーテルを滴下した。滴下が終了した後、還流するまでその混合物を加熱した(70℃)。この温度において、アセトニトリル(61g)中の95%純度の3-メトキシアクリル酸メチル(33.1g、271mmol)の溶液を1時間以内にその反応混合物に滴下した。還流下で20時間攪拌した後、その反応混合物を25℃に冷却して、99.8gのトルエン中38%N-メチルベンズアルデヒドラゾン溶液(287mmol)に25℃で15分以内に加えた。層を0.5時間さらに攪拌した後、10.4gのアセトニトリル(289mmol)中50重量%水溶液を加えた。続いて、32.7g(287mmol)の32%塩酸を加え、還流するためにその混合物を3時間加熱攪拌した。その後、その混合物を25℃に冷却して、100mlの水を加えた。有機層を除去して、水層を100mlの塩化メチレンで一度抽出した。合わせた有機層を100mlの水で一度洗浄した。391gの有機層を得た。ガスクロマトグラフィー分析によって、3-ジフルオロメチル-1-メチルピラゾール-4-カルボン酸メチルの他に、望まない1,5-異性体(5-ジフルオロメチル-1-メチルピラゾール-4-カルボン酸メチル)がわずかに生成していたことが示された。異性体比は141:1であった。その有機層を濃縮した。63.6gの残留物が得られ、定量的HPLC分析によると、ベンズアルデヒドの他に、71.7重量%の3-ジフルオロメチル-1-メチルピラゾール-4-カルボン酸メチルが含まれていた。これは3-メトキシアクリル酸メチルに対して収率89%に相当する。ベンズアルデヒドは、分留により又は実施例1〜4に記載される表題の化合物の加水分解後に容易に取り除くことができる。
初めに、108.2g(0.816mol)のメチルヒドラジン溶液(水中で34.7重量%のメチルヒドラジン)及び560gのトルエンを窒素雰囲気下で攪拌槽に加えた。25〜40℃において、85.7gの(0.8mol)のベンズアルデヒド(99%)を10分以内に滴下した。その反応混合物を40℃で3時間と60℃で3時間攪拌した。その後、トルエン/水を70℃/150mbarで蒸留して除き、その間、濃縮した蒸留物を含む水を相分離器で除いて、トルエン層は反応器へリサイクルした。水分離をしたところ、トルエン中のベンズアルデヒドメチルヒドラゾンの透明溶液が656g残った。
初めに、368.3g(2.78mol)のメチルヒドラジン溶液(水中34.7重量%のメチルヒドラジン)及び1888gのトルエンを窒素雰囲気下で攪拌槽に加えた。その反応混合物を40℃に加熱した。40℃〜60℃において、300.9g(2.81mol)のベンズアルデヒド(99%)を30分以内にそこに加えた。その反応混合物を60℃で4時間攪拌した。25℃に冷却した後、水性の下層を取り除いた。反応器に残っている有機層から、25〜45℃にて100mbarで、約99gのトルエン/水を蒸留して除いた(共沸乾燥)。蒸留後、99gの新たなトルエンを再度加えた。それにより、トルエン中のベンズアルデヒドメチルヒドラゾンの透明溶液が約2282g残った。
初めに、9.4g(0.2mol)のメチルヒドラジン(98%)を150.2gのトルエンに加えた。室温において、28.11g(0.2mol)のp-クロロベンズアルデヒドを10分以内に加えたところ、温度が45〜50℃に上昇した。続いて、その混合物を60℃でさらに1時間攪拌した。その水層を取り除いた。ヒドラゾンを含むトルエン層から、十分量の溶媒を減圧下にて40℃で蒸留して除いたところ、その水溶液は透明になった(残留水分の除去)。
実施例15:4,4-ジフルオロ-2-[1-{N-メチル-N'-[1-(4-クロロフェニル)メチリデン]ヒドラジノ}メチリデン]-3-オキソ酪酸エチル
13C NMR: 190.2, 181.5, 166.6, 164.6, 148.8, 144.8, 144.2, 135.2, 132.8, 128.9, 128.6, 110.4, 108.4, 107.2, 99.60, 60.51, 59.71, 40.08, 13.86。
13C NMR: 190.3, 181.6, 166.4, 164.5, 148.6, 140.9, 140.2, 133.5, 132.1, 131.0, 130.0, 127.5, 127.4, 110.2, 108.3, 107.7, 100.3, 60.46, 59.77, 39.94, 13.74。
13C NMR: 190.8, 181.1, 166.8, 164.8, 161.3, 148.7, 146.1, 145.5, 129.5, 126.4, 114.3, 110.4, 108.5, 106.4, 98.46, 60.36, 59.54, 55.30, 39.36, 13.86。
13C NMR: 189.9, 181.2, 166.6, 164.6, 148.8, 146.1, 145.5, 140.7, 131.1, 129.4, 109.3, 108.4, 106.7, 98.82, 60.34, 59.54, 39.43, 21.00, 13.81。
13C NMR: 190.8, 181.8, 164.5, 164.4, 148.6, 148.3, 141.5, 140.6, 133.7, 132.8, 131.2, 128.6, 124.9, 110.2, 108.3, 108.1, 100.8, 60.51, 59.66, 39.33, 13.69。
13C NMR: 190.3, 181.8, 164.4, 148.1, 143.5, 142.9, 140.0, 139.8, 128.4, 124.0, 110.3, 108.2, 108.1, 100.8, 60.67, 59.89, 39.65, 14.15。
Claims (12)
- 以下の工程を含む、式Iの1,3,4-置換ピラゾール化合物を調製する方法
(式中、
XはCX1X2X3基(X1、X2及びX3は各々独立して水素、フッ素又は塩素であり、ここで、X1はC1-C6-アルキル又はC1-C4-ハロアルキルであってもよく、また、ここで、X1、X2基の少なくとも1つは水素と異なる)であり、
R1はC1-C4-アルキル又はシクロプロピルであり、
R2はCN又はCO2R2a基(R2aはC5-C6-シクロアルキル、場合により置換されていてもよいフェニル又は場合によりC1-C4-アルコキシ、フェニルもしくはC3-C6-シクロアルキルで置換されていてもよいC1-C6-アルキルである)である):
i)式IIの化合物を式IIIのヒドラゾンと反応させる工程
(式II中の可変基X及びR2は各々式Iで定義した通りであり、
Yは酸素、NRy1基又は[NRy2Ry3]+Z-基(Ry1、Ry2及びRy3は各々独立してC1-C6-アルキル、C5-C6-シクロアルキル、場合により置換されていてもよいフェニル又は場合により置換されていてもよいフェニル-C1-C4-アルキルであるか、あるいは
Ry2及びRy3は、これらが結合する窒素原子と一緒に、N結合を有する、場合により置換されていてもよい5〜8員飽和複素環(該複素環は、窒素原子の他に、環原子としてN、O及びSから選択されるヘテロ原子を1又は2つさらに含んでいてもよい)であり、
Z-はアニオンである)であり;
R3はOR3a (R3a はC 1-C6-アルキル、C5-C6-シクロアルキル、場合により置換されていてもよいフェニル又は場合により置換されていてもよいフェニル-C1-C4-アルキルである)であり、
式III中の可変基R1は式Iで定義した通りであり、
R4及びR5は各々独立して水素、場合によりC1-C4-アルコキシ、フェニルもしくはC3-C6-シクロアルキルで置換されていてもよいC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル又は場合により置換されていてもよいフェニルであり、ここで、R4及びR5基の少なくとも1つは水素と異なり、また、ここで、
R4及びR5は、R4及びR5が結合する炭素原子と一緒に、5〜10員の飽和炭素環(該炭素環は、場合によりC1-C4-アルキル基及び/もしくは場合により置換されていてもよいフェニルでモノもしくはポリ置換され、並びに/又は1もしくは2つの縮合フェニル環を含む)であってもよい);
ii)得られた反応生成物を水存在下にて酸で処理する工程。 - 式II中のR3がO-R3a(R3a はC 1-C4-アルキルである)である、請求項1又は2に記載の方法。
- 式II中のYが酸素である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 式I及びII中のXがCX1X2X3基(X1及びX2は各々フッ素であり、X3は水素、フッ素又は塩素である)である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 式I及びII中のR2がCOOR2a基(R2a はC 1-C6-アルキル又はC1-C4-アルコキシ-C1-C6-アルキルである)である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 式I、III及びV中のR1がC1-C4-アルキルである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 式I、III及びV中のR 1 がメチルである、請求項7に記載の方法。
- R4が水素又はC1-C6-アルキルであり、
R5がC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル又は場合により置換されていてもよいフェニルであるか、あるいは
R4及びR5は、これらが結合する炭素原子と一緒に、5〜10員飽和炭素環(該炭素環は、場合によりC1-C4-アルキル基でモノもしくはポリ置換されており及び/又は縮合フェニル環を含む)であってもよい、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。 - R4が水素であり、R5が場合により置換されていてもよいフェニルである、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
- 以下の工程を含む、式VIIの化合物の調製方法
(式中、X及びR1は各々請求項1、5又は7のいずれか1項で定義した通りであり、
Mはハロゲン置換基を有していてもよいチエニル又はフェニルであり;
Qは直接結合、シクロプロピレン、縮合したビシクロ[2.2.1]ヘプタン環又はビシクロ[2.2.1]ヘプテン環であり;
R6は水素、ハロゲン、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルコキシ、モノ〜トリ置換フェニル(該置換基は各々独立してハロゲン及びトリフルオロメチルチオから選択される)又はシクロプロピルである):
a)請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法により式Iのピラゾール化合物を提供する工程、
b)化合物Iを式Iaの1,3-置換ピラゾールカルボン酸に変換する工程、
(式中、X及びR1は各々上記で定義した通りである);
c)場合により、化合物Iaをその酸ハロゲン化物に変換する工程、及び
d)式Iaの化合物又はその酸ハロゲン化物を式VIIIのアミン化合物と反応させる工程、
(式中、M、Q及びR6は各々式VIIで定義した通りである)。
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