CN114195678A - 一种中间体、其制备方法及用其制备3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸乙酯的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种中间体、其制备方法及用其制备3‑二氟甲基‑1‑甲基吡唑‑4‑甲酸乙酯的方法，本发明的中间体包括式(3)所示化合物，式(3)为
Description
技术领域
本发明涉及一种中间体、其制备方法及用其制备3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸乙酯的方法。
背景技术
苯并烯氟菌唑(benzovindiflupyr)是由先正达公司开发的SDHI类杀菌剂，对亚洲大豆锈病、小麦叶枯病、花生黑斑病、小麦全蚀病以及小麦基腐病均有很好的防治效果，并且持效长久，与多种杀菌剂无交互抗性。苯并烯氟菌唑中存在两个重要的前体模块，其中之一便是3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸乙酯(又称3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑4-甲酸乙酯)，3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑4-甲酸乙酯同时也是该靶标系列杀菌剂中多个产品的重要中间体或者原料。
3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑4-甲酸乙酯的化学结构式如下：
目前，3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑4-甲酸乙酯的主要方法有如下4种。
第一种制备方法是以二氟乙酰乙酸乙酯为起始原料，与原甲酸三甲酯反应，生成2-(甲氧亚甲基)-4，4-二氟-3-氧代丁酸乙酯，最后用甲基肼关环得到二氟吡唑甲酸乙酯，如先正达专利WO2011/113788，巴斯夫CN101959840公开报道。其存在如下缺点：(1)反应中需要超低温(-25℃)，并且还需要无水无氧条件，反应比较苛刻，不利于放大以及安全生产；(2)异构化比例多，不易除去，产率低以及纯度低。
第二种制备方法是以二氯乙酰乙酸乙酯为起始原料，与原甲酸三甲酯反应，生成2-(甲氧亚甲基)-4，4-二氯-3-氧代丁酸乙酯，再用甲基肼关环得到二氟吡唑甲酸乙酯，最后用氟化钾进行氟取代得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑4-甲酸乙酯，如法国罗地亚专利CN103582631，联化科技CN106467492公开报道。其存在如下缺点：(1)该方法步骤过长，折合成总收率较低；(2)所需的单元反应操作过多，应用于放大生产存在较多不便；(3)反应结束后产生大量的三废；(4)异构化比例多，不易除去；(5)氟取代产率低。
第三种制备方法是以二氯乙酰氯为起始原料，与乙烯基甲醚以及甲基肼缩合关环得到3-(二氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑，再进行溴代得到3-(二氯甲基)-4-溴-1-甲基-1H-吡唑，再氟化钾取代，最后插羰得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑4-甲酸乙酯，如先正达专利CN101687806，巴斯夫CN101679282A公开报道。该方法存在如下缺点：(1)该方法步骤过长，折合成总收率较低；(2)反应结束后产生大量的三废；(3)异构化比例多，不易除去；(4)氟取代产率低。
第四种制备方法是以2-(甲氧亚甲基)-4，4-二氯-3-氧代丁酸乙酯为起始原料，甲基肼和苯甲醛关环得到二氟吡唑甲酸乙酯，如巴斯夫CN 102596912A公开报道。该方法存在如下缺点：(1)该专利中所用的甲基肼必须是98％的纯度，反应的安全性存在重要的隐患；(2)苯甲醛作为保护基团，原子经济性低，反应结束后苯甲醛回收困难；(3)反应以及后处理繁琐，放大生产存在较多的不便，并且反应结束后产生大量的三废。
发明内容
本发明的目的是提供一种中间体、其制备方法及用其制备3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸乙酯的方法。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：
一种中间体，所述中间体包括式(3)所示化合物所述式(3)为
本发明的第二方面提供一种中间体的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(1)使甲基肼与丙酮反应生成式(1)所示化合物；
(2)使二氟乙酰乙酸乙酯与原甲酸三乙酯以及醋酸酐反应生成式(2)所示化合物；
(3)使所述式(1)所示化合物与所述式(2)所示化合物反应生成所述中间体；
其中，所述式(1)为
所述式(2)为
优选地，所述二氟乙酰乙酸乙酯与所述原甲酸三乙酯的投料摩尔比为1：(1～2)，所述二氟乙酰乙酸乙酯与所述醋酸酐的投料摩尔比为1：(1～3)。
进一步优选地，控制所述步骤(2)的反应温度为110～120℃。
更进一步优选地，控制所述步骤(2)的反应时间为3～7h。
优选地，所述式(2)所示化合物与所示式(1)所示化合物的投料摩尔比为1：(1～2)。
进一步优选地，控制所述步骤(3)的反应温度为0～10℃。
更进一步优选地，控制所述步骤(3)的反应时间为1～4h。
优选地，所述甲基肼与所述丙酮的投料摩尔比为1：(1～2)。
进一步优选地，控制所述步骤(1)的反应温度为20～30℃。
更进一步优选地，控制所述步骤(1)的反应时间为3～7h。
优选地，所述步骤(1)以及所述步骤(3)均在有机溶剂的存在下反应，所述有机溶剂包括甲苯、1,2-二溴乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、乙醇中的一种或多种，所述步骤(1)以及所述步骤(3)中的有机溶剂可以相同也可以不同。
优选地，所述二氟乙酰乙酸乙酯的投料质量浓度为95％及以上。
优选地，所述原甲酸三乙酯的投料质量浓度为90％及以上。
优选地，所述醋酸酐的投料质量浓度为97％。
优选地，所述甲基肼的投料质量浓度为20％及以上。
优选地，所述丙酮的投料质量浓度为95％及以上。
根据一些优选的实施方式，所述中间体的制备包括如下步骤：
(1)N2保护下，所述二氟乙酰乙酸乙酯与所述原甲酸三乙酯以及所述乙酸酐混合，在110～120℃下反应3～7h得到含有所述式(2)所示化合物的反应液，使所述反应液减压脱除未反应的原料，残留物溶于有机溶剂中待用；
(2)N2保护下，将所述甲基肼与所述丙酮加入有机溶剂中，在20～30℃下反应3～7h得到含有所述式(1)所示化合物的反应液；
(3)N2保护下，向所述步骤(2)中的反应液中滴加所述步骤(1)的溶有所述残留物的所述有机溶剂，控制滴加温度为0～10℃、滴加时间为60～90min，滴加完毕后在0～10℃下反应1～4h后脱溶得到中间体。
本发明的第三方面提供一种3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸乙酯的制备方法，使如上所述的中间体或者如上所述的制备方法制得的中间体在盐酸的存在下反应生成所述3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸乙酯。
优选地，所述中间体与所述盐酸的投料摩尔比为1：(0.1～1)。
进一步优选地，控制所述反应温度为0～10℃。
更进一步优选地，控制所述反应时间为1～4h。
本发明的第四方面提供一种3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸乙酯的制备方法，其包括如下步骤：
(1)N2保护下，二氟乙酰乙酸乙酯与原甲酸三乙酯以及乙酸酐一起加入到有机溶剂中，在110～120℃下反应3～7h得到含有式(2)所示化合物的反应液，使所述反应液减压脱除未反应的原料，残留物溶于有机溶剂中待用；
(2)N2保护下，将甲基肼与丙酮加入有机溶剂中，在20～30℃下反应3～7h得到含有式(1)所示化合物的反应液；
(3)N2保护下，向所述步骤(2)中的反应液中滴加所述步骤(1)的溶有所述残留物的所述有机溶剂，控制滴加温度为0～10℃、滴加时间为60～90min，滴加完毕后在0～10℃下反应1～4h后脱溶得到中间体；
(4)N2保护下，将步骤(3)制备得到的所述中间体加入到有机溶剂中，并向其中滴加盐酸溶液，控制滴加的温度为0～10℃、滴加的时间为60～90min，滴加完毕后在0～10℃下反应1～4h，脱溶得到所述3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸乙酯。
由于采用以上技术方案，本发明与其他工艺相比有如下优点：
本发明的中间体用于合成3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸乙酯具有反应条件温和、收率高、纯度高、效率高以及三废少的优点。
附图说明
图1为本发明实施例5中的中间体的核磁谱图；
图2为本发明实施例10中的产物的核磁谱图。
具体实施方法
一种中间体，其结构式为
一种中间体的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(1)使甲基肼与丙酮反应生成式(1)所示化合物；
(2)使二氟乙酰乙酸乙酯与原甲酸三乙酯以及醋酸酐反应生成式(2)所示化合物；
(3)使式(1)所示化合物与式(2)所示化合物反应生成中间体；
其中，式(1)为
式(2)为
本发明中的中间体的制备方法通过采用丙酮保护末端氨基的方式，避免了其他异构体的生成，具有反应条件温和、收率高以及纯度高的优点。
本发明对于反应原料纯度的要求较为宽松，例如，二氟乙酰乙酸乙酯的投料质量浓度(纯度)为95％及以上，原甲酸三乙酯的投料质量浓度(纯度)为90％及以上，醋酸酐的投料质量浓度(纯度)为97％，甲基肼的投料质量浓度为20％及以上，丙酮的投料质量浓度(纯度)为95％及以上即可。需要特别说明的是，甲基肼可以以甲基肼水溶液的方式进行投料，避免了使用高浓度甲基肼作为反应原料而存在的安全问题，提升了制备过程的安全性。甲基肼的投料浓度可以为20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％等。
上述步骤(1)甲基肼与丙酮的投料摩尔比为1：(1～2)，例如可以为1：1、1：1.1、1：1.2、1：1.3、1：1.4、1：1.5、1：1.6、1：1.7、1：1.8、1：1.9、1：2等。反应温度为20～30℃，例如可以为20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃、30℃等。反应时间为3～7h，例如可以为3h、3.5h、4h、4.5h、5h、5.5h、6h、6.5h、7h等。
上述步骤(2)中二氟乙酰乙酸乙酯与原甲酸三乙酯的投料摩尔比越小，得到的式(2)所示化合物的纯度越高，但相应也会增加经济成本以及增大原料的分离难度。作为优选，二氟乙酰乙酸乙酯与原甲酸三乙酯的投料摩尔比为1：(1～2)，例如可以为1：1、1：1.1、1：1.2、1：1.3、1：1.4、1：1.5、1：1.6、1：1.7、1：1.8、1：1.9、1：2等。
同样地，二氟乙酰乙酸乙酯与醋酸酐的投料摩尔比越小，得到的式(2)所示化合物的纯度越高，但相应也会增加经济成本以及增大原料的分离难度。作为优选，二氟乙酰乙酸乙酯与醋酸酐的投料摩尔比为1：(1～3)，例如可以为1：1、1：1.3、1：1.5、1：1.7、1：1.9、1：2.1、1：2.3、1：2.5、1：2.7、1：2.9、1：3等。
进一步地，步骤(2)的反应温度为110～120℃，例如可以为110℃、115℃、120℃等。步骤(2)的反应时间为3～7h，例如可以为3h、3.5h、4h、4.5h、5h、5.5h、6h、6.5h、7h等。
上述步骤(3)中式(2)所示化合物与式(1)所示化合物的投料摩尔比为1：(1～2)，例如可以为1：1、1：1.1、1：1.2、1：1.3、1：1.4、1：1.5、1：1.6、1：1.7、1：1.8、1：1.9、1：2等。在一些优选的实施方式中，通过将式(2)所示化合物直接加入步骤(1)的反应体系中即可制得中间体，其中，式(2)所示化合物、甲基肼以及丙酮的投料摩尔比为1：(1～1.5)：(1～1.5)，进一步为1：(1～1.1)：(1～1.1)。
本发明中，步骤(1)以及步骤(3)均在有机溶剂的存在下反应，有机溶剂包括甲苯、1,2-二溴乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、乙醇中的一种或多种，步骤(1)以及步骤(3)中的有机溶剂可以相同也可以不同。
一种3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸乙酯的制备方法，使如上所述的中间体或者如上所述的制备方法制得的中间体在盐酸的存在下反应生成所述3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸乙酯。其中，中间体与盐酸的投料摩尔比为1：(0.1～1)，例如可以为1：0.1、1：0.2、1：0.3、1：0.4、1：0.5、1：0.6、1：0.7、1：0.8、1：0.9、1：1等。反应温度为0～10℃，例如可以为0℃、5℃、10℃。反应时间为1～4h，例如可以为1h、1.5h、2h、2.5h、3h、3.5h、4h。
本发明通过先合成中间体，然后再利用中间体合成3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸乙酯，避免了极低温的极端操作，消除了异构体生成的隐患，提升了3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸乙酯的收率、纯度以及制备效率，实用价值高，适合工业化生产。
根据一些优选的实施方式，3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸乙酯的制备方法具体包括如下步骤：
(1)N2保护下，二氟乙酰乙酸乙酯与原甲酸三乙酯以及乙酸酐混合，在110～120℃下反应3～7h得到含有式(2)所示化合物的反应液，使反应液减压脱除未反应的原料，残留物溶于有机溶剂中待用；
(2)N2保护下，将甲基肼与丙酮加入有机溶剂中，在20～30℃下反应3～7h得到含有式(1)所示化合物的反应液；
(3)N2保护下，向步骤(2)中的反应液中滴加步骤(1)的溶有残留物的所述有机溶剂，控制滴加温度为0～10℃、滴加时间为60～90min，滴加完毕后在0～10℃下反应1～4h后脱溶得到中间体；
(4)N2保护下，将步骤(3)制备得到的中间体加入到有机溶剂中，并向其中滴加盐酸溶液，控制滴加的温度为0～10℃、滴加的时间为60～90min，滴加完毕后在0～10℃下反应1～4h，脱溶得到3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸乙酯。
相关反应方程式如下所示。
下面结合实施例对本发明作进一步描述。但本发明并不限于以下实施例。实施例中采用的实施条件可以根据具体使用的不同要求做进一步调整，未注明的实施条件为本行业中的常规条件。本发明各个实施方式中所涉及到的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
实施例1
N2保护下，将6.0g(36.14mmol，1.0eq)的二氟乙酰乙酸乙酯和7.0g(69.2mmol，1.9eq)醋酸酐以及8.0g(54.2mmol，1.5eq)原甲酸三乙酯加入到反应瓶中，开启搅拌，升温到110度回流反应4小时生成式(2)所示化合物，GC检测二氟乙酰乙酸乙酯反应完成，式(2)所示化合物的GC含量为99.2％，将反应液中多余的醋酸酐和原甲酸三乙酯脱除，向残留物加入甲苯待用。
实施例2-4
与实施例1的区别在于醋酸酐以及原甲酸三乙酯的用量不同。
实施例1-4的原料用量以及式(2)所示化合物的产率如下表1所示。
表1
实施例5
N2保护下，将40wt％的甲基肼4.12g水溶液(35.82mmol，1.0eq)和2.29g(39.435mmol，1.1eq)丙酮以及10g甲苯加入到反应瓶中，20-25℃下反应4小时制得式(1)所示化合物，GC检测反应完全后，降温到0-5℃，向反应体系中加入实施例1的式(2)所示化合物的甲苯溶液，缓慢滴加75min，在此温度下继续反应1-2小时，送GC检测式(1)所示化合物和式(2)所示化合物基本反应完全，生成中间体，GC检测中间体的含量为100％，将反应液分离出水相，有机相干燥脱溶，得到淡黄色油状中间体，质量为9.15g：收率为：97.4％。中间体的氢谱以及质谱的数据如下：
核磁共振仪选用Bruker型号，1HNMR(300MHz，CDCl3)7.38(s,1H),6.926-6.744(m,1H),4.218-4.207(m,2H),3.342-3.106(d,3H,),2.174-1.990(m,6H,),1.354-1.306(t,3H,)。
MS-EI(m/z,％):263(M+H+)；285(M+Na+)。
实施例6-9
与实施例5的区别在于醋酸酐以及原甲酸三乙酯的用量不同。
实施例5-9的原料用量以及中间体的产率如下表2所示。
表2
实施例10
N2保护下，将9.15g(34.66mmol，1.0eq)中间体溶解于40g乙酸乙酯中，并降温到0-5℃，向上述的反应液中加入2M的盐酸水溶液(13.86mmol，0.4eq)，缓慢的滴加75min，滴加完毕后在此温度下反应1小时，GC检测合格后，加入乙酸乙酯和水萃取，有机相浓缩，析出固体，加入20g甲基环己烷打浆，抽滤得到7.11g固体(3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸乙酯)，含量为97.1％，收率为97.6％，三步合一的收率为93.59％。
对比例1
N2保护下，将9.4g的甲基肼(200mmol，98％纯度)加入到150g的甲苯中，在22℃-26℃下，向上述的反应液中加入21.4g(200mmol)的苯甲醛，升温到40℃反应8小时，分层除去水相，在40℃下减压除去部分甲苯溶剂，再将剩余物(91.1g)冷却到3℃，再滴加溶有45.7g(200mmol)的2-(甲氧亚甲基)-4，4-二氯-3-氧代丁酸乙酯的60g的甲苯溶液，加料完毕升温到25℃，反应15小时，形成黄色乳浊液，最后将1.7g的对甲苯磺酸加入其中，并在70度下搅拌1小时，最后将产物脱溶得到目标物质(3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸乙酯)35.5g，含量为95.1％。收率为82.7％。
对比例2
N2保护下，将27.6g(240mmol，1.2eq)的40％的甲基肼水溶液加入到50g的甲苯溶液中，在0℃下，滴加45.7g(200mmol)的2-(甲氧亚甲基)-4，4-二氯-3-氧代丁酸乙酯的70g的甲苯溶液到反应体系中，缓慢滴加1h，送GC检测2-(甲氧亚甲基)-4，4-二氯-3-氧代丁酸乙酯基本反应完成后，加入乙酸乙酯和水萃取，有机相浓缩，析出固体(3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸乙酯)35g，含量为92％，总收率为79％。
以上对本发明做了详尽的描述，其目的在于让熟悉此领域技术的人士能够了解本发明的内容并加以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明的精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围内。
Claims (10)
1.一种中间体，其特征在于，所述中间体包括式(3)所示化合物，所述式(3)为
2.一种如权利要求1所述的中间体的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
(1)使甲基肼与丙酮反应生成式(1)所示化合物；
(2)使二氟乙酰乙酸乙酯与原甲酸三乙酯以及醋酸酐反应生成式(2)所示化合物；
(3)使所述式(1)所示化合物与所述式(2)所示化合物反应生成所述中间体；
其中，所述式(1)为
所述式(2)为
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述二氟乙酰乙酸乙酯与所述原甲酸三乙酯的投料摩尔比为1：(1～2)，所述二氟乙酰乙酸乙酯与所述醋酸酐的投料摩尔比为1：(1～3)；
和/或，控制所述步骤(2)的反应温度为110～120℃、反应时间为3～7h。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述式(2)所示化合物与所示式(1)所示化合物的投料摩尔比为1：(1～2)；
和/或，控制所述步骤(3)的反应温度为0～10℃、反应时间为1～4h。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述甲基肼与所述丙酮的投料摩尔比为1：(1～2)；
和/或，控制所述步骤(1)的反应温度为20～30℃、反应时间为3～7h。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)以及所述步骤(3)均在有机溶剂的存在下反应，所述有机溶剂包括甲苯、1,2-二溴乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、乙醇中的一种或多种，所述步骤(1)以及所述步骤(3)中的有机溶剂可以相同也可以不同。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述二氟乙酰乙酸乙酯的投料质量浓度为95％及以上，所述原甲酸三乙酯的投料质量浓度为90％及以上，所述醋酸酐的投料质量浓度为97％，所述甲基肼的投料质量浓度为20％及以上，所述丙酮的投料质量浓度为95％及以上。
8.一种3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸乙酯的制备方法，其特征在于，使如权利要求1所述的中间体或者如权利要求2至7中任一项所述的制备方法制得的中间体在盐酸的存在下反应生成所述3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸乙酯。
9.根据权利要求8所述的3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸乙酯的制备方法，其特征在于，所述中间体与所述盐酸的投料摩尔比为1：(0.1～1)，控制所述反应温度为0～10℃、反应时间为1～4h。
10.一种3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸乙酯的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
(1)N2保护下，二氟乙酰乙酸乙酯与原甲酸三乙酯以及乙酸酐混合，在110～120℃下反应3～7h得到含有式(2)所示化合物的反应液，使所述反应液减压脱除未反应的原料，残留物溶于有机溶剂中待用；
(2)N2保护下，将甲基肼与丙酮加入有机溶剂中，在20～30℃下反应3～7h得到含有式(1)所示化合物的反应液；
(3)N2保护下，向所述步骤(2)中的反应液中滴加所述步骤(1)的溶有所述残留物的所述有机溶剂，控制滴加温度为0～10℃、滴加时间为60～90min，滴加完毕后在0～10℃下反应1～4h后脱溶得到中间体；
(4)N2保护下，将步骤(3)制备得到的所述中间体加入到有机溶剂中，并向其中滴加盐酸溶液，控制滴加的温度为0～10℃、滴加的时间为60～90min，滴加完毕后在0～10℃下反应1～4h，脱溶得到所述3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸乙酯。
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