CN104496902A - 高区域选择性制备1,3,4-取代的吡唑化合物的方法 - Google Patents

高区域选择性制备1,3,4-取代的吡唑化合物的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104496902A
CN104496902A CN201410800016.0A CN201410800016A CN104496902A CN 104496902 A CN104496902 A CN 104496902A CN 201410800016 A CN201410800016 A CN 201410800016A CN 104496902 A CN104496902 A CN 104496902A
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
alkyl
methyl
ethyl
hydrogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201410800016.0A
Other languages
English (en)
Inventor
杨征宇
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
ZHEJIANG TIDE CROP TECHNOLOGY CO LTD
Original Assignee
ZHEJIANG TIDE CROP TECHNOLOGY CO LTD
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ZHEJIANG TIDE CROP TECHNOLOGY CO LTD filed Critical ZHEJIANG TIDE CROP TECHNOLOGY CO LTD
Priority to CN201410800016.0A priority Critical patent/CN104496902A/zh
Publication of CN104496902A publication Critical patent/CN104496902A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了一种高区域选择性制备1,3,4-取代的吡唑化合物的方法，该方法包括下列步骤：有卤代乙酸乙酯一锅反应合成式（II ），再使式（II ）与式 III反应，最后在水存在下用酸处理由此所得反应产物。本发明具有操作步骤少、收率高、选择性好、设备简单，不会大量产生副产物的特点。

Description

高区域选择性制备1,3,4-取代的吡唑化合物的方法
技术领域
本发明涉及一种高区域选择性制备1,3,4-取代的吡唑化合物的方法。
背景技术
上述式Ⅰ是1,3,4-取代的吡唑化合物，是用于许多药物活性成分和作物保护活性成分的重要原料，尤其是用于1,3-取代的吡唑-4-基羧酰苯胺的重要原料，例如如US5498634、EP545099A1、EP589301A1，WO9212970，WO03066610，WO2006024389,WO2007003603，WO2007006806所述。
式Ⅰ的1,3,4-取代的吡唑化合物通常是β-酮酸酯与醋酸酐和元甲酸三乙酯乙叉化得到1,3-二官能化合物，在用通过用取代的肼化合物环化合适的1,3-二官能化合物或通过使1,3-二官能化合物与肼反应，然后烷基化以在氮(1位)上引入取代基而制备。该程序中主要缺点是乙叉化时有大量的副产物产生，并且用取代的肼化合物环化1,3-二官能化合物缺乏区域选择性并且缺乏吡唑类的N-烷基化的区域选择性，因而在这两种情况下不仅形成所需式Ⅰ的1,3,4-取代的吡唑化合物(1,3-异构体)，而且形成式Ⅰ’的1,4,5-取代的异构体(1,5-异构体)。
不考虑缺乏选择性导致收率损失这一事实，式Ⅰ的1,3-异构体和式Ⅰ’的1,5-异构体通常仅能困难的分离。为了实现可接受的选择性，因此必须在低温下进行反应，这是显著提高了设备复杂性此外，区域选择性在冷条件下也并不完全令人满意。
US5498624和其他文献描述了一种制备(3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-基)羧酸酯的方法，其中用甲基肼环化α-乙氧基亚甲基-4,4-二氟-3-氧代丁酸酯而得到吡唑化合物。WO9212970公开了一种类似方法，其中依次使4,4-二氟-3-氧代丁酸酯与原甲酸三乙酯和甲基肼反应，形成了作为中间体的乙氧基亚甲基-4,4-二氟-3-氧代丁酸酯。所需异构体的选择性并不令人满意。
WO2003051820和WO2005042468描述了用烷基肼环化2-卤代酰基-3-氨基丙烯酸酯而得到1-烷基-3-卤代烷基吡唑-4-羧酸酯。所需异构体的选择性并不令人满意。
WO2008022777描述了一种制备1-取代的3-(二卤代甲基)吡唑-4-羧酸酯的方法，其中使可以通过使α-3-(二卤代甲基)二氟甲基胺与丙烯酸酯在路易斯酸存在下反应而得到的插烯属脒鎓盐与取代的肼反应。所需异构体的选择性并不令人满意。
发明内容
本发明的目的在于提供了一种高区域选择性制备1,3,4-取代的吡唑化合物的方法，本发明具有操作步骤少、收率高、选择性好、设备简单，不会大量产生副产物的特点。
为达到上述目的，本发明的技术方案是：
一种高区域选择性制备1,3,4-取代的吡唑化合物的方法，包括以下步骤：1)将式II化合物与式III在碱性条件下发生缩合反应，其中式III包括式IIIa和式IIIb，再与式IV甲酸烷基酯反应，随后加入酰氯或者式V酸酐反应得到化合物VI,其中所述的R3为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基-C1-C6烷基；R4为C1-C6烷基、C3-C6环烷基中的一种；所述的R5、R6分别各自独立地为氢、C1-C6的烷基、任选取代的苯基、羧酸酯、氰基中的一种，且其中R5和R6中至少一个不为氢，以及其中R5和R6与它们所键合的碳原子一起还可以为5-10员饱和碳环；所述的R7为叔丁基或苄基；
2)将式VI化合物与式VII的取代肼反应得到式VIII；其中式VII包括式VIIa和式VIIb，所得的式VIII也包括式VIIIa和式VIIIb；其中所述的式VI中的变量X为CX1X2X3基团，X1、X2和X3独立地为氢或氟或氯，且其中的X1还能为C1-C6烷基或C1-C4卤代烷基，并且其中基团X1、X2中至少一个不为氢；所述的R2为CN或CO2R2a基团，其中R2a为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基-C1-C6烷基、任选取代的苯基、C1-C4烷氧基、苯基、C3-C6烷基中的一种；所述的Y为氧；所述的R3为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基-C1-C6烷基中的一种，所述的R4为C1-C6烷基、C3-C6环烷基中的一种，所述的R5、R6为各自独立地为氢、C1-C6的烷基、C3-C6环烷基、任选取代的苯基、羧酸酯、氰基中的一种，其中R5和R6中至少一个不为氢，以及其中R5和R6与它们所键合的碳原子一起还可以为5-10员饱和碳环；所述的R7为叔丁基或苄基；所述的式VII中的变量R1为C1-C4烷基或环丙基；
3)在水存在下用酸处理由步骤2)所得式VIII的化合物，得到反应产物1,3,4-取代的吡唑化合物I；其中X为CX1X2X3基团，其中X1、X2和X3独立地为氢或氟或氯，且其中的X1还能为C1-C6烷基或C1-C4卤代烷基，并且其中基团X1、X2中至少一个不为氢；所述的R1为C1-C4烷基或环丙基；所述的R2为CN或CO2R2a基团，其中R2a为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基-C1-C6烷基、任选取代的苯基、C1-C4烷氧基、苯基或C3-C6烷基中的一种；
上述步骤中所有化合物的化学式如下所示:
所述的步骤1)中碱为氢化钠、C1-C6烷基锂、C1-C6烷氧基碱金属中的一种，所使用碱的用量以重量计，是式(II)的0.9-1.2；所述的步骤1)在溶剂中进行，所述溶剂是过量的乙酸酯(III)或不同溶剂，或者二者的混合物；其中该不同溶剂是C1-C8醇、芳族、卤代芳族、醚中的一种；所述的乙酸酯(III)的用量是式(II)化合物的2-10摩尔当量过量；所述的甲酸烷基酯的量是式(II)化合物0.8--5摩尔当量过量；所述的式(V)的量是式(II)化合物0.8--5摩尔当量过量；所述的步骤1)的反应温度为-10℃-80℃。
所述的碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的一种。
所述的式I、II、VI和VIII中的X为CX1X2X3，其中X1和X2、X3各自独立地为氢或氟或氯；所述的式I、VI和VIII中的R2为CN或CO2R2a基团，其中R2a为C1-C6烷基、C3-C6环烷基或者C1-C4烷氧基-C1-C6烷基；所述的式II、III、IV中的R3为C1-C4烷基；所述的式V和VI中的R4为C1-C4烷基；所述的式I、式VII和VIII中的R1为甲基或乙基；所述的式VII和VIII中的R5、R6为各自独立地为氢、C1-C4的烷基、任选取代的苯基、羧酸甲酯、羧酸乙酯、氰基中的一种，其中R5和R6中至少一个不为氢；所述的R7为叔丁基或苄基。
所述的R3为甲基或乙基；所述的R4为甲基或乙基；所述的R3为甲基或乙基；所述的R6为取代苯、羧酸乙酯、羧酸甲酯、氰基、C1-C4烷基中的一种；所述的R7为叔丁基或苄基。
本文所用术语“C1-C6烷基”表示1-6个碳原子，尤其是1-4个碳原子的饱和支链或支化烃基，例如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1，2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基及其异构体。C1-C4烷基例如包括甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基或1,1-二甲基乙基。
可以任选被C1-C4烷氧基、苯基或者C3-C6环烷基取代的术语“C1-C6烷基”表示如上所定义的未取代的C1-C6烷基或其中氢原子之一被C1-C4烷氧基，苯基或C3-C6环烷基替代的C1-C6烷基。
本文所用术语“C1-C4卤代烷基”表示具有1-4个碳原子的支链或者支化烷基，其中这些基团的氢原子部分或全部被卤原子替换，尤其被氟或氯替换，例如氯甲基、二氯甲基三氯甲基。氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯一氟甲基、一氯二氟甲基、1-氯乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2，2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2，2-三氯乙基、五氟乙基等。
本文所用术语“C1-C4烷氧基”表示包含1-6个碳原子的支链或支化饱和烷基，所述基团经由氧原子键合。实例包括C1-C6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、OCH2-C2H5、OCH(CH3)2、正丁氧基、OCH(CH3)-C2H5、OCH2-CH(CH3)2、OCH(CH3)3、正戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、2,2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、正己氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、3,3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1-乙基丁氧基、1,1,2-三甲基丙氧基、1,2,2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基、1-乙基-2-甲基丙氧基等。
本文所用术语“C1-C4烷氧基-C1-C6烷氧基”表示其中一个氢原子被C1-C4烷氧基替换的C1-C6烷氧基。其实例是CH2-OCH3、CH2-OC2H5、正丙氧基甲基、CH2-O CH(CH3)2、正丁氧基甲基、(1-甲基丙氧基)甲基、(2-甲基丙氧基)甲基、CH2-O C(CH3)3、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、2-正丙氧基乙基、2-(1-甲基乙氧基)乙基、2-正丁氧基乙基、2-(1-甲基丙氧基)丙基、2-(2-甲基丙氧基)乙基、2-(1，1-二甲基乙氧基)乙基、2-甲氧基丙基、2-乙氧基丙基、2-正丙氧基丙基、2-(1-甲基乙氧基)丙基、2-正丁氧基丙基、2-(1-甲基丙氧基)丙基、2-(2-甲基丙氧基)丙基、2-(1，1-二甲基乙氧基)丙基、3-甲氧基丙基、3-乙氧基丙基、3-正丙氧基丙基、3-(1-甲基乙氧基)丙基、3-正丁氧基丙基、3-(1-甲基丙氧基)丙基、3-(2-甲基丙氧基)丙基、3-(1,1-二甲基乙氧基)丙基、2-甲氧基丁基、2-乙氧基丁基、2-正丙氧基丁基、2-(1-甲基乙氧基)丁基、2-正丁氧基丁基、2-(1-甲基丙氧基)丁基、2-(2-甲基丙氧基)丁基、2-(1，1-二甲基乙氧基)丁基、3-甲氧基丁基、3-乙氧基丁基、3-正丙氧基丁基、2-(1-甲基丙氧基)丁基、3-(2-甲基丙氧基)丁基、3-(1,1-二甲基乙氧基)丁基、4-甲氧基丁基、4-乙氧基丁基、4-正丙氧基丁基、4-(1-甲基乙氧基)丁基、4-正丁氧基丁基、4-(1-甲基丙氧基)丁基、4-(2-甲基丙氧基)丁基、4-(1，1-二甲基乙氧基)丁基等。
本文所用术语“C1-C6环烷基”表示包含3-6个碳原子的单环饱和烃基。单环基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
本文所用术语“任选取代的苯基”表示未取代的苯基或表示带有1、2、3、4或5个，尤其是1、2或3个在反应条件下呈惰性的取代基的苯基。惰性取代基的实例是卤素，尤其是氟、氯或溴，CN、NO2、C1-C6烷基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C4卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6环烷基和C1-C4烷氧基-C1-C6烷基。
本文所用术语“任选取代的苯基-C1-C6烷基”表示其中一个氢原子被任选取代的苯基取代的C1-C6烷基。实例是苄基、4-甲基苄基、苯基乙基等。
本发明的有益效果为：本发明具有操作步骤少、收率高、选择性好、设备简单，不会大量产生副产物的特点。
具体实施方式
实施例1
4,4-二氟-2-[1-{N-甲基-N’-[1-羧酸叔丁酯]肼基}亚甲基]-3-氧代丁酸乙酯。
将29.6g(0.2mol)1-BOC-2-甲基肼和150ml甲苯与50g(0.2mol)2-乙酰氧基亚甲基-4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯混合，结果内部温度升至30℃。将反应混合物在回流温度下搅拌3小时再减压蒸馏浓缩得到66g产物。
3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸
首先将来自步骤1.1.的4,4-二氟-2-[1-{N-甲基-N’-[1-羧酸叔丁酯]肼基}亚甲基]-3-氧代丁酸乙酯与22.8g三氟乙酸的25ml二氯甲烷溶液20-30℃反应20小时。该溶液包含41.2重量％所需3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(HPLC分析，用内标量化)，对应于收率为90％。异构体5-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯比例仅为0.04重量％(异构体比例约88:1)。减压蒸馏回收三氟乙酸的二氯甲烷溶液。
加入适量甲苯，然后在25-27℃下在5分钟内计量加入104g(0.26mol)10％氢氧化钠溶液。将反应混合物在60℃下搅拌2小时。在58℃/370毫巴下蒸除溶剂(乙醇/水)。在用100ml甲苯稀释之后分离各项。上层甲苯相。下层水相作为主组分包含所需3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸的钠盐。
将取出的水相用29.7(0.26mol)浓盐酸酸化(pH＜2)，使标题化合物沉淀。在过滤之后得到18.2g潮湿的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸。HPLC分析(用外标量化)显示出52.6重量％的含量，对应于收率基于用于反应的4,4-二氟-2-[1-{N-甲基-N’-[1-羧酸叔丁酯]肼基}亚甲基]-3-氧代丁酸乙酯为84％。
实施例2
首先将来自步骤实施例1中步骤1)的4,4-二氟-2-[1-{N-甲基-N’-[1-羧酸叔丁酯]肼基}亚甲基]-3-氧代丁酸乙酯与二氧六环的氯化氢溶液20-30℃反应20小时。该溶液包含15.6重量％所需3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(HPLC分析，用内标量化)，对应于收率为89.2％。异构体5-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯比例仅为0.05重量％(异构体比例约82:1)。减压蒸馏回收二氧六环。
加入适量甲苯，然后在25-27℃下在5分钟内计量加入104g(0.26mol)10％氢氧化钠溶液。将反应混合物在60℃下搅拌2小时。冷却到25℃之后分离各相。上层甲苯层。下层水相作为主成分包含所需3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸的钾盐。将甲苯相用水再洗涤两次，每次用50g水。将合并的水相在55℃下用66g(0.58mol)浓盐酸(32％)酸化(pH＜2)，使所需标题化合物沉淀。在3℃下滤出固体并用水洗涤在干燥之后以99重量％的纯度得到32.1g 3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸。基于所用甲基肼或反应的2-乙酰氧基亚甲基-4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯的收率为90.3％。再也不能检测到不希望的1,5-异构体。
实施例3
4,4-二氟-2-[1-{N-甲基-N’-[1-羧酸叔丁酯]肼基}亚甲基]-3-氧代丁腈。
将29.6g(0.2mol)1-BOC-2-甲基肼和150ml甲苯与40g(0.2mol)2-乙酰氧基亚甲基-4,4-二氟-3-氧代丁腈混合，结果内部温度升至30℃。将反应混合物在回流温度下搅拌3小时再减压蒸馏浓缩得到57g产物。
3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸
首先将来自步骤1.1.的4,4-二氟-2-[1-{N-甲基-N’-[1-羧酸叔丁酯]肼基}亚甲基]-3-氧代丁腈与氯化氢的二氧六环溶液20-30℃反应20小时。该溶液包含30重量％所需3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(HPLC分析，用内标量化)，对应于收率为91％。异构体5-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯比例仅为0.05重量％(异构体比例约94:1)。减压蒸馏回收二氧六环和乙酸。
向上述残液中加入10％的氢氧化钠水溶液，加热至70-75℃搅拌反应，HPLC跟踪监测至反应结束，加入30％的硫酸溶液至PH＝1-2，使标题化合物沉淀。在过滤之后得到51.3g潮湿的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸。HPLC分析(用外标量化)显示出52.6重量％的含量，对应于收率基于用于反应的4,4-二氟-2-[1-{N-甲基-N’-[1-羧酸叔丁酯]肼基}亚甲基]-3-氧代丁腈为86％。
实施例4
由乙醛酸乙酯、甲基肼和2-乙氧基亚甲基-4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯制备3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸而不分离/提纯中间体(单釜法)。
首先将9.4g(0.2mol)甲基肼(98％纯度)加入150g甲苯中。在22-26℃下在10分钟内滴加21.4g(0.2mol)乙醛酸乙酯。然后将混合物加热到40℃并借组GC分析检测反应进程。2小时后再也检测不到乙醛酸乙酯。在40-60℃和减压下由包含该肼的甲苯相蒸除足够量的溶剂以使该溶液变清澈(除去残留水)。
4,4-二氟-2-[1-{N-甲基-N’-[1-羧酸乙酯亚甲基]肼基}亚甲基]-3-氧代丁酸乙酯。
将26g(0.2mol)乙醛酸乙酯甲基腙和150ml甲苯与50g(0.2mol)2-乙酰氧基亚甲基-4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯混合，结果内部温度升至30℃。将反应混合物在回流温度下搅拌3小时再减压蒸馏浓缩得到63g产物。
3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸
将剩余液(91.1g)冷却到3℃。在该温度下作为在60g甲苯中的溶液滴加45.7g(0.2mol)2-乙酰氧基亚甲基-4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯(97.1％纯度)。在加热到25℃之后将混合物在该温度下再搅拌15小时。这形成了浅黄色液体(沉淀的4,4-二氟-2-[1-{N-甲基-N’-[1-羧酸乙酯亚甲基]肼基}亚甲基]-3-氧代丁酸乙酯)。减压蒸馏除去甲苯和乙酸。
残液加入200ml甲苯后，将1.7g(0.009mol)对甲基苯磺酸加入在70℃下搅拌1小时。在HPLC分析(用外标量化)之后，测得15.2重量％所需3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯。异构体5-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯的比例仅为0.164重量％(对应于异构体比例＞92:1)。
加入100ml水，搅拌然后静置分掉下层含乙醛酸乙酯的水层，再计量加入168.3g(0.3mol)10％氢氧化钾溶液并将反应混合物在60℃下搅拌3小时。冷却到25℃之后分离各相。上层甲苯层。下层水相作为主成分包含所需3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸的钾盐。将甲苯相用水再洗涤两次，每次用50g水。将合并的水相在55℃下用66g(0.58mol)浓盐酸(32％)酸化(pH＜2)，使所需标题化合物沉淀。在3℃下滤出固体并用水洗涤在干燥之后以98.6重量％的纯度得到32.1g 3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸。基于所用甲基肼或反应的2-乙氧基亚甲基-4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯的收率为85.7％。也不能检测到不希望的1,5-异构体。
实施例5
有丙酮酸甲酯、甲基肼和2-乙氧基亚甲基-4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯制备3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸而不分离/提纯中间体(单釜法)。
丙酮酸甲酯甲基腙
首先将9.4g(0.2mol)甲基肼(98％纯度)加入150g甲苯中。在0-5℃下在10分钟内滴加21.4g(0.21mol)丙酮酸甲酯。将该混合物在5℃下再搅拌1小时。然后蒸除甲苯/水知道内部温度为100℃.以此方式得到163.1g丙酮酸甲酯甲基腙的甲苯溶液。
4,4-二氟-2-[1-{N-甲基-N’-[1-羧酸甲酯亚甲基]肼基}亚甲基]-3-氧代丁酸乙酯。
在10分钟内将50g(0.2mol)2-乙酰氧基亚甲基-4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯(93.7％纯度)的溶液和在60℃的甲苯在23℃下计量加入163.1g丙酮酸甲酯甲基腙溶液中。将该混合物在3℃下在搅拌1小时。用水洗涤除去乙酸。
3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸
在15℃下加入2g(0.01mol)一水合对甲苯磺酸，使内部温度提高到35℃.在冷却至25℃之后将该混合物在该温度下再搅拌1小时。在HPLC分析(用外标量化)之后，测得11.3重量％是所需的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯和痕量形成0.064重量％不希望的5-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯。(对应异构体比＞175:1)。
先减压蒸馏回收丙酮酸甲酯和甲苯，再补加甲苯，将120g(0.3mol)10％氢氧化钾溶液加入该溶液中并将反应混合物在60℃下搅拌3小时。冷却到25℃之后分离各相。上层甲苯层。下层水相作为主成分包含所需3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸的钾盐。将甲苯相用水再洗涤两次，每次用50g水。将合并的水相在55℃下用68g(0.6mol)浓盐酸(32％)酸化(pH＜2)，使所需标题化合物沉淀。在3℃下滤出固体并用冷水洗涤在干燥之后以99重量％的纯度得到28.4g 3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸。基于所用甲基肼或反应的2-乙酰氧基亚甲基-4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯的收率为80％。再也不能检测到不希望的1,5-异构体。
实施例6
有乙醛酸乙酯、甲基肼水溶液和2-乙氧基亚甲基-4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯制备3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸而不分离/提纯中间体(单釜法)。
乙醛酸乙酯甲基腙
首先将230g(2mol)甲基肼溶液(40重量％甲基肼水溶液)和1500g甲苯加入搅拌容器中。将反应混合物加热到40℃。在40-60℃下在30分钟内向其中加入428g(2.1mol)乙醛酸乙酯(50％)。将反应混合物在60℃下搅拌4小时。在25-45℃和100毫巴的压力下有反应器中残留的有机相蒸除约400g甲苯/水(共沸干燥)。剩下约1750g乙醛酸乙酯甲基腙在甲苯中的清澈溶液。
4,4-二氟-2-[1-{N-甲基-N’-[1-羧酸乙酯亚甲基]肼基}亚甲基]-3-氧代丁酸乙酯。
在25-30℃下在2小时内向该溶液中滴加50(2mol)2-乙酰氧基亚甲基-4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯(95％纯度)并将该混合物在30℃下再搅拌1小时。所得溶液包含27.8重量％所需4,4-二氟-2-[1-{N-甲基-N’-[1-羧酸乙酯亚甲基]肼基}亚甲基]-3-氧代丁酸乙酯(HPLC分析)。用水洗涤除去乙酸。
3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸
在40℃下将12.6g(0.04)硫酸(30％水溶液)加入该溶液中，然后将该混合物在30分钟内加热到60℃并在60℃下搅拌2小时。所得溶液包含16.4重量％所需3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(HPLC分析，用外标量化)。乙醛酸乙酯可以容易地通过分馏或加水搅拌之后分掉水层之后除去。
在60℃下将将1200g(3mol)10％氢氧化钾溶液加入该溶液中并将反应混合物在60℃下搅拌3小时。冷却到25℃之后分离各相。上层甲苯层。下层水相作为主成分包含所需3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸的钾盐。将甲苯相用水再洗涤两次，每次用50g水。将合并的水相在55℃下在30分钟内将980g(3mol)硫酸(30％水溶液)酸化(pH＜2)，使所需标题化合物沉淀。在3℃下滤出固体并用冷水洗涤在干燥之后以99.4重量％的纯度得到1210g 3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸。基于所用2-乙氧基亚甲基-4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯摩尔量的收率为84％。再也不能检测到不希望的1,5-异构体。
实施例7
用催化量的对甲苯磺酸制备3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯并税后水解得到3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸。
4,4-二氟-2-[1-{N-甲基-N’-[1-苯基亚甲基]肼基}亚甲基]-3-氧代丁酸乙酯
将28g(0.2mol)苯甲醛甲基腙和150ml甲苯与49.6g(0.2mol)2-乙酰氧基亚甲基-4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯混合，结果内部温度升至30℃。将反应混合物在回流温度下搅拌3小时再减压蒸馏浓缩得到63g产物。
3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸
在15℃下将63g(0.2mol)4,4-二氟-2-[1-{N-甲基-N’-[1-苯基亚甲基]肼基}亚甲基]-3-氧代丁酸乙酯(类似于实施例1步骤1.1.制备，纯度99.1面积％)与150g甲苯中一起加入。加入1.6g(0.0083)一水合对甲苯磺酸并将混合物在25℃下搅拌15小时。该溶液包含14.9重量％所需3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(HPLC分析，用外标量化)。异构体5-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯的比例仅为0.069重量％(对应于异构体比例＞200:1)。
然后计量加入168.3g(0.3mol)10％氢氧化钾溶液并将反应混合物在60℃下搅拌3小时。冷却到25℃之后分离各相。上层甲苯层含有释放的苯甲醛。下层水相作为主成分包含所需3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸的钾盐。将甲苯相用水再洗涤两次，每次用50g水。将合并的水相在55℃下用66g(0.58mol)浓盐酸(32％)酸化(pH＜2)，使所需标题化合物沉淀。在3℃下滤出固体并用水洗涤在干燥之后以99重量％的纯度得到32.7g 3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸。基于所用甲基肼或反应的2-乙氧基亚甲基-4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯的收率为92％。再也不能检测到不希望的1,5-异构体。
制备实施例1：苯甲醛甲基腙
首先将53(0.5mol)苯甲醛加入到100ml甲苯中，在10-30℃下在2小时内滴加32g(0.5mol)甲基肼.然后将反应混合物在30-40℃下反应2小时。然后减压脱除水和甲苯得到残余物苯甲醛甲基腙。(可以共沸脱水后，冷却到0-20度过滤得到中间体)
制备实施例2：乙醛酸乙酯甲基腙
首先将102g(0.5mol)乙醛酸乙酯(50％)的甲苯溶液加入到100ml甲苯中，在10-30℃下在2小时内滴加32g(0.5mol)甲基肼.然后将反应混合物在30-40℃下反应2小时。然后减压脱除水和甲苯得到残余物乙醛酸乙酯甲基腙。(可以共沸脱水后，冷却到0-20度过滤得到中间体)
制备实施例3：2-乙酰氧基亚甲基-4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯
加入165g乙酸乙酯，搅拌下用冷冻水将体系降温至-10℃，快速加入41g固体乙醇钠，慢慢滴加75.8g二氟乙酸乙酯，滴加完毕，保温2h，升温至50℃，保温反应4h。加装精馏柱，利用乙酸乙酯与乙醇共沸除去乙醇，当馏出物中乙醇含量小于0.5％时，停止精馏。降温至-5℃，滴加甲酸乙酯，控温在10℃以下，然后升温至60℃反应3小时，再冷却到0℃，滴加乙酸酐，加完后30℃反应1小时，加水搅拌0.5小时，然后静置分层，有机层减压除去低沸物乙酸乙酯，得产品98g，收率68.14％，含量大于95％。

Claims (5)

1.一种高区域选择性制备1,3,4-取代的吡唑化合物的方法，其特征在于包括以下步骤：1)将式II化合物与式III在碱性条件下发生缩合反应，其中式III包括式IIIa和式IIIb，再与式IV甲酸烷基酯反应，随后加入酰氯或者式V酸酐反应得到化合物VI,其中所述的R3为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基-C1-C6烷基；R4为C1-C6烷基、C3-C6环烷基中的一种；所述的R5、R6分别各自独立地为氢、C1-C6的烷基、任选取代的苯基、羧酸酯、氰基中的一种，且其中R5和R6中至少一个不为氢，以及其中R5和R6与它们所键合的碳原子一起还可以为5-10员饱和碳环；所述的R7为叔丁基或苄基；
2)将式VI化合物与式VII的取代肼反应得到式VIII；其中式VII包括式VIIa和式VIIb，所得的式VIII也包括式VIIIa和式VIIIb；其中所述的式VI中的变量X为CX1X2X3基团，X1、X2和X3独立地为氢或氟或氯，且其中的X1还能为C1-C6烷基或C1-C4卤代烷基，并且其中基团X1、X2中至少一个不为氢；所述的R2为CN或CO2R2a基团，其中R2a为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基-C1-C6烷基、任选取代的苯基、C1-C4烷氧基、苯基、C3-C6烷基中的一种；所述的Y为氧；所述的R3为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基-C1-C6烷基中的一种，所述的R4为C1-C6烷基、C3-C6环烷基中的一种，所述的R5、R6为各自独立地为氢、C1-C6的烷基、C3-C6环烷基、任选取代的苯基、羧酸酯、氰基中的一种，其中R5和R6中至少一个不为氢，以及其中R5和R6与它们所键合的碳原子一起还能为5-10员饱和碳环；所述的R7为叔丁基或苄基；所述的式VII中的变量R1为C1-C4烷基或环丙基；
3)在水存在下用酸处理由步骤2)所得式VIII的化合物，得到反应产物1,3,4-取代的吡唑化合物I；其中X为CX1X2X3基团，其中X1、X2和X3独立地为氢或氟或氯，且其中的X1还能为C1-C6烷基或C1-C4卤代烷基，并且其中基团X1、X2中至少一个不为氢；所述的R1为C1-C4烷基或环丙基；所述的R2为CN或CO2R2a基团，其中R2a为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基-C1-C6烷基、任选取代的苯基、C1-C4烷氧基、苯基或C3-C6烷基中的一种；
上述步骤中所有化合物的化学式如下所示:
2.如权利要求1所述的一种高区域选择性制备1,3,4-取代的吡唑化合物的方法，，其特征在于：所述的步骤1)中碱为氢化钠、C1-C6烷基锂、C1-C6烷氧基碱金属中的一种，所使用碱的用量以重量计，是式(II)的0.9-1.2；所述的步骤1)在溶剂中进行，所述溶剂是过量的乙酸酯(III)或不同溶剂，或者二者的混合物；其中该不同溶剂是C1-C8醇、芳族、卤代芳族、醚中的一种；所述的乙酸酯(III)的用量是式(II)化合物的2-10摩尔当量过量；所述的甲酸烷基酯的量是式(II)化合物0.8--5摩尔当量过量；所述的式(V)的量是式(II)化合物0.8--5摩尔当量过量；所述的步骤1)的反应温度为-10℃-80℃。
3.如权利要求2所述的一种高区域选择性制备1,3,4-取代的吡唑化合物的方法，其特征在于：所述的碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的一种。
4.如权利要求1所述的一种高区域选择性制备1,3,4-取代的吡唑化合物的方法，其特征在于：所述的式I、II、VI和VIII中的X为CX1X2X3，其中X1和X2、X3各自独立地为氢或氟或氯；所述的式I、VI和VIII中的R2为CN或CO2R2a基团，其中R2a为C1-C6烷基、C3-C6环烷基或者C1-C4烷氧基-C1-C6烷基；所述的式II、III、IV中的R3为C1-C4烷基；所述的式V和VI中的R4为C1-C4烷基；所述的式I、式VII和VIII中的R1为甲基或乙基；所述的式VII和VIII中的R5、R6为各自独立地为氢、C1-C4的烷基、任选取代的苯基、羧酸甲酯、羧酸乙酯、氰基中的一种，其中R5和R6中至少一个不为氢；所述的R7为叔丁基或苄基。
5.如权利要求4所述的一种高区域选择性制备1,3,4-取代的吡唑化合物的方法，其特征在于：所述的R3为甲基或乙基；所述的R4为甲基或乙基；所述的R3为甲基或乙基；所述的R6为取代苯、羧酸乙酯、羧酸甲酯、氰基、C1-C4烷基中的一种；所述的R7为叔丁基或苄基。
CN201410800016.0A 2014-12-19 2014-12-19 高区域选择性制备1,3,4-取代的吡唑化合物的方法 Pending CN104496902A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410800016.0A CN104496902A (zh) 2014-12-19 2014-12-19 高区域选择性制备1,3,4-取代的吡唑化合物的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410800016.0A CN104496902A (zh) 2014-12-19 2014-12-19 高区域选择性制备1,3,4-取代的吡唑化合物的方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN104496902A true CN104496902A (zh) 2015-04-08

Family

ID=52938376

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410800016.0A Pending CN104496902A (zh) 2014-12-19 2014-12-19 高区域选择性制备1,3,4-取代的吡唑化合物的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104496902A (zh)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992012970A1 (en) * 1991-01-28 1992-08-06 Monsanto Company 3-difluoromethylpyrazolecarboxamide fungicides
CN1968934A (zh) * 2004-06-18 2007-05-23 巴斯福股份公司 N－(邻苯基)－1－甲基－3－二氟甲基吡唑－4－甲酰苯胺及其作为杀真菌剂的用途
CN102015654A (zh) * 2008-05-05 2011-04-13 巴斯夫欧洲公司 制备1，3，4-取代的吡唑化合物的方法
CN103787977A (zh) * 2014-01-21 2014-05-14 南通雅本化学有限公司 一种空气氧化制备3-氟代烷基-1-取代吡唑-4-羧酸的方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992012970A1 (en) * 1991-01-28 1992-08-06 Monsanto Company 3-difluoromethylpyrazolecarboxamide fungicides
CN1968934A (zh) * 2004-06-18 2007-05-23 巴斯福股份公司 N－(邻苯基)－1－甲基－3－二氟甲基吡唑－4－甲酰苯胺及其作为杀真菌剂的用途
CN102015654A (zh) * 2008-05-05 2011-04-13 巴斯夫欧洲公司 制备1，3，4-取代的吡唑化合物的方法
CN103787977A (zh) * 2014-01-21 2014-05-14 南通雅本化学有限公司 一种空气氧化制备3-氟代烷基-1-取代吡唑-4-羧酸的方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102015654B (zh) 制备1，3，4-取代的吡唑化合物的方法
KR101320492B1 (ko) 촉매로 ｄａｂｃｏ를 사용한 아족시스트로빈 제조 방법과그 제조 방법에서 사용된 신규 중간체
TW201022258A (en) Methods of preparing quinoline derivatives
JP5531097B2 (ja) アンブリセンタンを調製するための改善された方法およびその新規な中間体
WO2008078330A1 (en) Improved process for eprosartan
CN108299294A (zh) 一种乐伐替尼杂质的制备方法
US8884028B2 (en) Process for preparing alkyl 2-alkoxymethylene-4,4-difluoro-3-oxobutyrates
CN104496903A (zh) 1-烷基-3-卤代烷基吡唑衍生物的高区域选择性的合成方法
TWI468110B (zh) Preparation of 6-Aryloxyquinoline Derivatives and Intermediates thereof
CN104447234A (zh) (3r,4r)-4-(3,4-二甲氧基苄基)-3-(4-羟基-3-甲氧基苄基)-二氢呋喃的制备方法
CN110446704B (zh) 用于制备磺酰胺结构化的激酶抑制剂的方法
KR20170129191A (ko) (4s)-4-[4-사이아노-2-(메틸설폰일)페닐]-3,6-다이메틸-2-옥소-1-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라하이드로 피리미딘-5-카보나이트릴의 생성 방법
CN104496902A (zh) 高区域选择性制备1,3,4-取代的吡唑化合物的方法
JP5623835B2 (ja) ジカルボニル化合物、その中間体及びその製造方法
US6699992B2 (en) Process for preparing quinolonecarboxylic acids
CN113999117B (zh) 一种联苯化合物的制备方法
CN107428648B (zh) 用于制备可用于合成美托咪定的诸如3-芳基丁醛的化合物的方法
JP6197868B2 (ja) ピリダジノン化合物の製造方法
RU2735600C2 (ru) Способ получения (r)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2h)-ил)метил]имидазолидин-2,4-диона и промежуточное соединение для его получения
CN102596912A (zh) 制备1,3-二取代吡唑化合物的方法
LEONARD et al. Synthesis of 2-Hydroxymethylquinolizidine (dl-2-Lupinine)
CN110903245B (zh) 一种合成1-烷基-2-三氟甲基-5-氨基-1h-咪唑的关键中间体及其制备方法
CN108329289B (zh) 一种异香豆素类药物中间体的合成方法
US9604915B2 (en) Cyclopropanation of substituted phenylacetonitriles or phenyl acetates
JP5205971B2 (ja) テトラヒドロピラン化合物の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20150408