CN104496903A - 1-烷基-3-卤代烷基吡唑衍生物的高区域选择性的合成方法 - Google Patents

1-烷基-3-卤代烷基吡唑衍生物的高区域选择性的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种1-烷基-3-卤代烷基吡唑衍生物的高区域选择性的合成方法，包括以下步骤：1）将式II化合物与式III的腙反应得到式XVI；2）在水存在下用酸处理所得式I的1,3，4-取代的吡唑化合物或者用式X使式XVI的丙烯酸腙亚胺酰基化得到中间体式VI，其中Q选自氟，氯，溴，碘中的一种，然后将获得的中间体环化得到式I的1,3,4-取代的吡唑化合物。本发明具有操作步骤少、收率高、选择性好、设备简单，不会大量产生副产物的特点。

Description

1-烷基-3-卤代烷基吡唑衍生物的高区域选择性的合成方法
技术领域
本发明涉及一种1-烷基-3-卤代烷基吡唑衍生物的高区域选择性的合成方法。
背景技术
式Ⅰ的吡唑类是用于许多药物活性成分和作物保护活性成分的重要原料，尤其是用于1,3-取代的吡唑-4-基羧酰苯胺的重要原料，例如如US5498634、EP545099A1、EP589301A1，WO9212970，WO03066610，WO2006024389,WO2007003603，WO2007006806所述。
式Ⅰ的1,3,4-取代的吡唑化合物通常通过用取代的肼化合物环化合适的1,3-二官能化合物或通过使1,3-二官能化合物与肼反应，然后烷基化以在氮(1位)上引入取代基而制备。该程序中主要缺点是用取代的肼化合物环化1,3-二官能化合物缺乏区域选择性并且缺乏吡唑类的N-烷基化的区域选择性，因而在这两种情况下不仅形成所需式Ⅰ的1,3,4-取代的吡唑化合物(1,3-异构体)，而且形成式Ⅰ’的1,4,5-取代的异构体(1,5-异构体)。
不考虑缺乏选择性导致收率损失这一事实，式Ⅰ的1,3-异构体和式Ⅰ’的1,5-异构体通常仅能困难的分离。为了实现可接受的选择性，因此必须在低温下进行反应，这是显著提高了设备复杂性此外，区域选择性在冷条件下也并不完全令人满意。
US5498624和其他文献描述了一种制备(3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-基)羧酸酯的方法，其中用甲基肼环化α-乙氧基亚甲基-4,4-二氟-3-氧代丁酸酯而得到吡唑化合物。WO9212970公开了一种类似方法，其中依次使4,4-二氟-3-氧代丁酸酯与原甲酸三乙酯和甲基肼反应，形成了作为中间体的乙氧基亚甲基-4,4-二氟-3-氧代丁酸酯。所需异构体的选择性并不令人满意。
WO2003051820和WO2005042468描述了用烷基肼环化2-卤代酰基-3-氨基丙烯酸酯而得到1-烷基-3-卤代烷基吡唑-4-羧酸酯。所需异构体的选择性并不令人满意。
WO2008022777描述了一种制备1-取代的3-(二卤代甲基)吡唑-4-羧酸酯的方法，其中使可以通过使α-3-(二卤代甲基)二氟甲基胺与丙烯酸酯在路易斯酸存在下反应而得到的插烯属脒鎓盐与取代的肼反应。所需异构体的选择性并不令人满意。
发明内容
本发明的目的在于提供了一种1-烷基-3-卤代烷基吡唑衍生物的高区域选择性的合成方法，本发明具有操作步骤少、收率高、选择性好、设备简单，不会大量产生副产物的特点。
为达到上述目的，本发明的技术方案是：
一种1-烷基-3-卤代烷基吡唑衍生物的高区域选择性的合成方法，包括以下步骤：1)将式II化合物与式III的腙反应得到式XVI；其中式II中的X为CX1X2X3基团，其中X1、X2和X3独立地为氢或或氯，其中X1还能为C1-C6烷基或C1-C4卤代烷基且其中基团X1、X2中至少一个不为氢；R2为CN、CO2R2a基团、CONR2bR2c基团中的一个，其中R2a为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基-C1-C6烷基、任选取代的苯基、C1-C4烷氧基、苯基、C3-C6烷基中的一种；R2b和R2c为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-C1-C4烷基；Y为氧、基团NRy1、基团[NRy2Ry3]+Z-中的一种；其中Ry1、Ry2和Ry3各自独立地为C1-C6烷基、C5-C6环烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-C1-C4烷基、Ry2和Ry3与它们所键合的氮原子一起为N-键合的5-8员饱和、任选取代的杂环中的一种，且该杂环除了氮原子外还另外包含1或2个选自N、O和S的杂原子作为环原子和Z-为阴离子；R3为OR3a或基团NR3bR3c,其中R3a、R3b和R3c各自独立地为C1-C6烷基、C5-C6环烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-C1-C4烷基、R3b和R3c与它们所键合的氮原子一起为N-键合的5-8员饱和、任选取代的杂环中的一种，且该杂环除了氮原子外还可以另外包含1或2个选自N、O和S的杂原子作为环原子；R1为C1-C4烷基或环丙基；R4独立地为氢、C1-C6烷基，C3-C6的环烷基中的一种，R5为CN或CO2R5a基团或CONR5bR5c，其中R5a为C1-C6烷基、C5-C6环烷基、任选取代的苯基、C1-C4烷氧基、苯基、C3-C6烷基中的一种；R5b和R5c为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-C1-C4烷基中的一种；2)在水存在下用酸处理所得式I的1,3，4-取代的吡唑化合物或者用式X使式XVI的丙烯酸腙亚胺酰基化得到中间体式VI，其中Q选自氟，氯，溴，碘中的一种，然后将获得的中间体环化得到式I的1,3,4-取代的吡唑化合物；其中X为CX1X2X3基团，X1、X2和X3独立地为氢或氟或氯，其中X1还能为C1-C6烷基或C1-C4卤代烷基且其中基团X1、X2中至少一个不为氢；R1为C1-C4烷基或环丙基；R2为CN或CO2R2a基团或CONR2bR2c基团，其中R2a为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基-C1-C6烷基、任选取代的苯基、C1-C4烷氧基、苯基或C3-C6烷基中的一种；R2b和R2c为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-C1-C4烷基中的一种，化合物的化学式如下所示：
所述的化合物式III是通过使式IV的羰基化合物与式V的取代肼化合物反应而制备化合物式III，化合物的化学式如下所示；其中R1为C1-C4烷基或环丙基；R4独立地为氢、C1-C6烷基，C3-C6的环烷基中的一种，R5为CN或CO2R5a基团或CONR5bR5c，其中R5a为C1-C6烷基、C5-C6环烷基、任选取代的苯基、C1-C4烷氧基、苯基、C3-C6烷基中的一种；R5b和R5c为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-C1-C4烷基中的一种；
所述的中间体式VI的2-酰化后获得2-亚胺烷基化的肼基丙烯酸(腈)衍生物。
所述的R3a为C1-C4烷基；所述的R2a为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基-C1-C6烷基中的一种；R2b和R2c为C1-C6烷基或C3-C6环烷基；R1为C1-C6烷基；所述的R4为氢、C1-C4烷基、环丙基中的一种；所述的R5a为C1-C4烷基、环丙基中的一种；所述的R5b和R5c为C1-C6烷基。
所述的R1为甲基或乙基。
所述的步骤3)中式XVI的丙烯酸腙采用(2E)-3-[1-甲基-2-(丙-2-亚基)肼基]丙-2-烯酸乙酯、(2Z)-3-[1-甲基-2-(丙-2-亚基)肼基]丙-2-烯酸乙酯、3-[1-甲基-2-(丙-2-亚基)肼基]丙-2-烯酸甲酯、(2E)-3-[1-甲基-2-(丙-2-亚基)肼基]丙-2-烯酸丙酯、(2E)-3-[1-甲基-2-(3,3-二甲丁-2-亚基)肼基]丙-2-烯酸甲酯、3-[1-甲基-2-(苯基亚甲基)肼基]丙-2-烯酸甲酯、(2E)-3-[1-甲基-2-(苯基亚甲基)肼基]丙-2-烯腈和3-[1-乙基-2-(丙-2-亚基)肼基]丙-2-烯酸甲酯中的一种。
本文所用术语“C1-C6烷基”表示1-6个碳原子，尤其是1-4个碳原子的饱和支链或支化烃基，例如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1，2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基及其异构体。C1-C4烷基例如包括甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基或1,1-二甲基乙基。
可以任选被C1-C4烷氧基、苯基或者C3-C6环烷基取代的术语“C1-C6烷基”表示如上所定义的未取代的C1-C6烷基或其中氢原子之一被C1-C4烷氧基，苯基或C3-C6环烷基替代的C1-C6烷基.
本文所用术语“C1-C4卤代烷基”表示具有1-4个碳原子的支链或者支化烷基，其中这些基团的氢原子部分或全部被卤原子替换，尤其被氟或氯替换，例如氯甲基、二氯甲基三氯甲基。氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯一氟甲基、一氯二氟甲基、1-氯乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2，2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2，2-三氯乙基、五氟乙基等。
本文所用术语“C1-C4烷氧基”表示包含1-6个碳原子的支链或支化饱和烷基，所述基团经由氧原子键合。实例包括C1-C6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、OCH2-C2H5、OCH(CH3)2、正丁氧基、OCH(CH3)-C2H5、OCH2-CH(CH3)2、OCH(CH3)3、正戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、2,2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、正己氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、3,3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1-乙基丁氧基、1,1,2-三甲基丙氧基、1,2,2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基、1-乙基-2-甲基丙氧基等。
本文所用术语“C1-C4烷氧基-C1-C6烷氧基”表示其中一个氢原子被C1-C4烷氧基替换的C1-C6烷氧基。其实例是CH2-OCH3、CH2-OC2H5、正丙氧基甲基、CH2-O CH(CH3)2、正丁氧基甲基、(1-甲基丙氧基)甲基、(2-甲基丙氧基)甲基、CH2-O C(CH3)3、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、2-正丙氧基乙基、2-(1-甲基乙氧基)乙基、2-正丁氧基乙基、2-(1-甲基丙氧基)丙基、2-(2-甲基丙氧基)乙基、2-(1，1-二甲基乙氧基)乙基、2-甲氧基丙基、2-乙氧基丙基、2-正丙氧基丙基、2-(1-甲基乙氧基)丙基、2-正丁氧基丙基、2-(1-甲基丙氧基)丙基、2-(2-甲基丙氧基)丙基、2-(1，1-二甲基乙氧基)丙基、3-甲氧基丙基、3-乙氧基丙基、3-正丙氧基丙基、3-(1-甲基乙氧基)丙基、3-正丁氧基丙基、3-(1-甲基丙氧基)丙基、3-(2-甲基丙氧基)丙基、3-(1,1-二甲基乙氧基)丙基、2-甲氧基丁基、2-乙氧基丁基、2-正丙氧基丁基、2-(1-甲基乙氧基)丁基、2-正丁氧基丁基、2-(1-甲基丙氧基)丁基、2-(2-甲基丙氧基)丁基、2-(1，1-二甲基乙氧基)丁基、3-甲氧基丁基、3-乙氧基丁基、3-正丙氧基丁基、2-(1-甲基丙氧基)丁基、3-(2-甲基丙氧基)丁基、3-(1,1-二甲基乙氧基)丁基、4-甲氧基丁基、4-乙氧基丁基、4-正丙氧基丁基、4-(1-甲基乙氧基)丁基、4-正丁氧基丁基、4-(1-甲基丙氧基)丁基、4-(2-甲基丙氧基)丁基、4-(1，1-二甲基乙氧基)丁基等。
本文所用术语“C1-C6环烷基”表示包含3-6个碳原子的单环饱和烃基。单环基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
本文所用术语“任选取代的苯基”表示未取代的苯基或表示带有1、2、3、4或5个，尤其是1、2或3个在反应条件下呈惰性的取代基的苯基。惰性取代基的实例是卤素，尤其是氟、氯或溴，CN、NO2、C1-C6烷基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C4卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6环烷基和C1-C4烷氧基-C1-C6烷基。
本文所用术语“任选取代的苯基-C1-C6烷基”表示其中一个氢原子被任选取代的苯基取代的C1-C6烷基。实例是苄基、4-甲基苄基、苯基乙基等。
术语“N-键合的5-8员饱和、任选取代的杂环”表示经由环氮原子键合且具有5、6、7或8个环原子的饱和杂环，其中除了氮原子外环原子还可以包含其他杂原子并且该杂环未被取代或者带有1、2、3、4或5个，尤其是1、2或3个在反应条件下是惰性的取代基。惰性取代基的实例是CN、C1-C6烷基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C4卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6环烷基和C1-C4烷氧基-C1-C6烷基。该杂环除了在1位的氮原子和环碳原子外还可以包含1或2个选自N、O和S的杂原子作为环原子。N-键合5-8员饱和、任选取代的杂环的实例是吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、哌嗪-1-基和N-甲基哌嗪-1-基。
本发明的有益效果为：本发明具有操作步骤少、收率高、选择性好、设备简单，不会大量产生副产物的特点。
具体实施方式
制备实例1：乙醛酸乙酯甲基腙
首先将102g(0.5mol)乙醛酸乙酯(50％)的甲苯溶液加入到100ml甲苯中，在10-30℃下在2小时内滴加23g(0.5mol)甲基肼.然后将反应混合物在30-40℃下反应2小时。然后减压脱除水和甲苯得到残余物乙醛酸乙酯甲基腙。(可以共沸脱水后，冷却到0-20度过滤得到中间体)类似于制备实例1的方法，制备下列腙，见表1所示：
实施例1
制备3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯和随后水解成3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸
4,4-二氟-2-[1-{N-甲基-N’-[1-羧酸乙酯亚甲基]肼基}亚甲基]-3-氧代丁酸乙酯
将27g(0.2mol)乙醛酸乙酯甲基腙和150ml甲苯与45.3g(0.2mol)2-乙氧基亚甲基-4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯混合，结果内部温度升至30℃。将反应混合物在回流温度下搅拌3小时再减压蒸馏浓缩得到63g产物。
3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸
首先与25℃将来自步骤1.1.的4,4-二氟-2-[1-{N-甲基-N’-[1--羧酸乙酯亚甲基]肼基}亚甲基]-3-氧代丁酸乙酯与252.7g乙醇一起加入。在5分钟内滴加29.6g(0.26mol)(32％)盐酸。将反应液加热到45℃并在室温下再搅拌30分钟。该溶液包含11.4重量％所需3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(HPLC分析，用内标量化)，对应于收率为89.2％。异构体5-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯比例仅为0.05重量％(异构体比例约82:1)。
减压分别蒸馏乙醇和乙醛酸乙酯，在补加甲苯然后在25-27℃下在5分钟内计量加入104g(0.26mol)10％氢氧化钠溶液。将反应混合物在60℃下搅拌2小时。在用100ml甲苯稀释之后分离各项。上层甲苯相。下层水相作为主组分包含所需3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸的钠盐。将取出的水相用29.7(0.26mol)浓盐酸酸化(pH＜2)，使标题化合物沉淀。在过滤之后得到18.2g潮湿的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸。HPLC分析(用外标量化)显示出52.6重量％的含量，对应于收率基于用于反应的4,4-二氟-2-[1-{N-甲基-N’-[1-羧酸乙酯亚甲基]肼基}亚甲基]-3-氧代丁酸乙酯为83％。
实施例2
用催化量的对甲苯磺酸制备3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯并税后水解得到3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸
首先在15℃下将63g(0.2mol)4,4-二氟-2-[1-{N-甲基-N’-[1-羧酸乙酯亚甲基]肼基}亚甲基]-3-氧代丁酸乙酯(类似于实施例1步骤1.1.制备，纯度99.1面积％)与300g甲苯中一起加入。加入1.6g(0.0083)一水合对甲苯磺酸并将混合物在25℃下搅拌15小时。该溶液包含14.9重量％所需3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(HPLC分析，用外标量化)。异构体5-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯的比例仅为0.064重量％(对应于异构体比例＞200:1)。
先减压蒸馏乙醛酸乙酯和甲苯，在补加一定量的甲苯后然后计量加入168.3g(0.3mol)10％氢氧化钾溶液并将反应混合物在60℃下搅拌3小时。冷却到25℃之后分离各相。上层甲苯层。下层水相作为主成分包含所需3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸的钾盐。将甲苯相用水再洗涤两次，每次用50g水。将合并的水相在55℃下用66g(0.58mol)浓盐酸(32％)酸化(pH＜2)，使所需标题化合物沉淀。在3℃下滤出固体并用水洗涤在干燥之后以99重量％的纯度得到32.1g 3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸。基于所用甲基肼或反应的2-乙氧基亚甲基-4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯的收率为90.3％。再也不能检测到不希望的1,5-异构体。
实施例3
由乙醛酸乙酯、甲基肼和2-乙氧基亚甲基-4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯制备3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸而不分离/提纯中间体(单釜法)
首先将9.4g(0.2mol)甲基肼(98％纯度)加入150g甲苯中。在22-26℃下在10分钟内滴加21.4g(0.2mol)乙醛酸乙酯。然后将混合物加热到40℃并借组GC分析检测反应进程。2小时后再也检测不到乙醛酸乙酯。在40-60℃和减压下由包含该水的甲苯相蒸除足够量的溶剂以使该溶液变清澈(除去残留水)。
将剩余液(91.1g)冷却到3℃。在该温度下作为在180g甲苯中的溶液滴加45.7g(0.2mol)2-乙氧基亚甲基-4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯(97.1％纯度)。在加热到25℃之后将混合物在该温度下再搅拌15小时。这形成了浅黄色液体(4,4-二氟-2-[1-{N-甲基-N’-[1-羧酸乙酯亚甲基]肼基}亚甲基]-3-氧代丁酸乙酯)。
将1.7g(0.009mol)对甲基苯磺酸加入在70℃下搅拌1小时。在HPLC分析(用外标量化)之后，测得15.2重量％所需3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯。异构体5-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯的比例仅为0.17重量％(对应于异构体比例＞92:1)。
加入100ml水，搅拌然后静置分掉下层含乙醛酸乙酯的水层，再计量加入168.3g(0.3mol)10％氢氧化钾溶液并将反应混合物在60℃下搅拌3小时。冷却到25℃之后分离各相。上层甲苯层。下层水相作为主成分包含所需3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸的钾盐。将甲苯相用水再洗涤两次，每次用50g水。将合并的水相在55℃下用66g(0.58mol)浓盐酸(32％)酸化(pH＜2)，使所需标题化合物沉淀。在3℃下滤出固体并用水洗涤在干燥之后以98.6重量％的纯度得到32.1g 3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸。基于所用甲基肼或反应的2-乙氧基亚甲基-4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯的收率为85.7％。也不能检测到不希望的1,5-异构体。
实施例4
有丙酮酸甲酯、甲基肼和2-乙氧基亚甲基-4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯制备3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸而不分离/提纯中间体(单釜法)
首先将9.4g(0.2mol)甲基肼(98％纯度)加入200g甲苯中。在0-5℃下在10分钟内滴加21.4g(0.21mol)丙酮酸甲酯。将该混合物在5℃下再搅拌1小时。然后蒸除甲苯/水直到内部温度为100℃.以此方式得到165g丙酮酸甲酯甲基腙的甲苯溶液。
在10分钟内将47.3g(0.2mol)2-乙氧基亚甲基-4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯(93.7％纯度)的150g甲苯溶液和在60℃的甲苯在23℃下计量加入165g丙酮酸甲酯甲基腙溶液中。将该混合物在3℃下在搅拌1小时。在15℃下加入2g(0.01mol)一水合对甲苯磺酸，使内部温度提高到35℃.在冷却至25℃之后将该混合物在该温度下再搅拌1小时。在HPLC分析(用外标量化)之后，测得11.3重量％是所需的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯和痕量形成0.064重量％不希望的5-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯。(对应异构体比＞175:1)。
先减压蒸馏回收丙酮酸甲酯和甲苯，再补加甲苯，将120g(0.3mol)10％氢氧化钾溶液加入该溶液中并将反应混合物在60℃下搅拌3小时。冷却到25℃之后分离各相。上层甲苯层。下层水相作为主成分包含所需3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸的钾盐。将甲苯相用水再洗涤两次，每次用50g水。将合并的水相在55℃下用68g(0.6mol)浓盐酸(32％)酸化(pH＜2)，使所需标题化合物沉淀。在3℃下滤出固体并用冷水洗涤在干燥之后以99重量％的纯度得到31.2g 3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸。基于所用甲基肼或反应的2-乙氧基亚甲基-4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯的收率为88％。再也不能检测到不希望的1,5-异构体。
实施例5
在氮气保护冷却条件下，于含有95％的3-[1-甲基-2-(羧酸甲酯亚甲基)肼基]-丙-2-烯腈175g(1mol)和三乙胺112g(1mol)的甲苯600ml中滴加二氟乙酰氯117g(mol)。滴加结束后，升温至室温，搅拌2小时，在反应液中通入氮气1小时后，HPLC检测反应收率，结果定量的生成了化合物4,4-二氟-2-[1-{N-甲基-N’-[1--羧酸甲酯亚甲基]肼基}亚甲基]-3-氧代丁腈。然后，加入水120ml进行分液后，在10℃下将8g一水合对甲苯磺酸加入有机层中，在50℃下搅拌1小时。根据HPLC分析(用外标量化)之后，所得3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲腈的浓度为16.4重量％。
先减压蒸馏回收乙醛酸甲酯，再加入600g 30％盐酸加热到90-100℃，搅拌10小时，反应结束后冷却，过滤并用冷水洗涤在干燥之后以99.5重量％的纯度得到150g 3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸。基于3-[1-甲基-2-(羧酸甲酯亚甲基)肼基]-丙-2-烯腈摩尔量的收率为85％。再也不能检测到不希望的1,5-异构体。
实施例6
有乙醛酸甲酯、甲基肼水溶液和2-乙氧基亚甲基-4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯制备3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸而不分离/提纯中间体(单釜法)
首先将甲基肼溶液57.5g(40重量％甲基肼水溶液)和560g甲苯加入搅拌容器中。在25-40℃下在10分钟内滴加89g(0.5mol)乙醛酸甲酯(99％)。将反应混合物在40℃下搅拌3小时并在60℃下搅拌3小时。然后再70℃/150毫巴下蒸除甲苯/水，在过程中在分水分离器中除去冷凝流出物的水并将甲苯相再循环到反应器中。在水分离之后剩下620g乙醛酸甲酯甲基腙在甲苯中的清澈溶液。
在20-30℃下在1小时内向该溶液中以在189.5甲苯中的溶液滴加118g(0.5mol)2-乙氧基亚甲基-4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯(93.7％纯度)。将该混合物在25℃下再搅拌18小时。
在10℃下将4g一水合对甲苯磺酸，在50℃下搅拌1小时。根据HPLC分析(用外标量化)之后，所得3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯的浓度为11.6重量％。
先减压蒸馏回收乙醛酸甲酯，再补加甲苯后将280g(0.7mol)10％氢氧化钾溶液加入该溶液中并将反应混合物在60℃下搅拌3小时。冷却到25℃之后分离各相。上层甲苯层。下层水相作为主成分包含所需3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸的钾盐。将甲苯相用水再洗涤两次，每次用50g水。将合并的水相在55℃下用80g(0.7mol)浓盐酸(32％)酸化(pH＜2)，使所需标题化合物沉淀。在3℃下滤出固体并用冷水洗涤在干燥之后以99.5重量％的纯度得到78.7g 3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸。基于所用乙醛酸甲酯或2-乙氧基亚甲基-4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯摩尔量的收率为89％。再也不能检测到不希望的1,5-异构体。
实施例7
有乙醛酸乙酯、甲基肼水溶液和2-乙氧基亚甲基-4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯制备3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸而不分离/提纯中间体(单釜法)
首先将230g(2mol)甲基肼溶液(40重量％甲基肼水溶液)和1500g甲苯加入搅拌容器中。将反应混合物加热到40℃。在40-60℃下在30分钟内向其中加入428g(2.1mol)乙醛酸乙酯(50％)。将反应混合物在60℃下搅拌4小时。在25-45℃和100毫巴的压力下有反应器中残留的有机相蒸除约400g甲苯/水(共沸干燥)。剩下约1750g乙醛酸乙酯甲基腙在甲苯中的清澈溶液。
在25-30℃下在2小时内向该溶液中滴加467g(2mol)2-乙氧基亚甲基-4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯(95％纯度)并将该混合物在30℃下再搅拌1小时。所得溶液包含27.8重量％所需4,4-二氟-2-[1-{N-甲基-N’-[1-羧酸乙酯亚甲基]肼基}亚甲基]-3-氧代丁酸乙酯(HPLC分析)。
在40℃下将12.6g(0.04)硫酸(30％水溶液)加入该溶液中，然后将该混合物在30分钟内加热到60℃并在60℃下搅拌2小时。所得溶液包含16.4重量％所需3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(HPLC分析，用外标量化)。乙醛酸乙酯可以容易地通过蒸馏或加水搅拌之后分掉水层之后除去。
在60℃下将将1200g(3mol)10％氢氧化钾溶液加入该溶液中并将反应混合物在60℃下搅拌3小时。冷却到25℃之后分离各相。上层甲苯层。下层水相作为主成分包含所需3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸的钾盐。将甲苯相用水再洗涤两次，每次用50g水。将合并的水相在55℃下在30分钟内将980g(3mol)硫酸(30％水溶液)酸化(pH＜2)，使所需标题化合物沉淀。在3℃下滤出固体并用冷水洗涤在干燥之后以99.4重量％的纯度得到296g 3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸。基于所用2-乙氧基亚甲基-4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯摩尔量的收率为84％。再也不能检测到不希望的1,5-异构体。
实施例8
有丙酮腈、甲基肼和2-乙氧基亚甲基-4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯制备3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸而不分离/提纯中间体(单釜法)
首先将9.4g(0.2mol)甲基肼(98％)和150g甲苯加入搅拌容器中。在室温下在10分钟内加入14g(0.2mol)丙酮腈(99％)，将反应混合物在45-50℃下搅拌，然后将混合物在60℃下再搅拌1小时。在40℃和减压下由包含腙的甲苯相蒸除足够量的甲苯/水，以使该溶液变澄清。
将剩余溶液用甲苯配制至原始总质量并冷却到3℃。在3-6℃下在45分钟内向其中加入47.4g(0.2mol)2-乙氧基亚甲基-4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯(93.8％)。将该混合物加热到25℃并在该温度下再搅拌15小时。将1.8g一水合对甲苯磺酸(0.009mol)加入该反应液中并将该混合物在70℃下搅拌1小时。丙酮腈可以容易地通过蒸馏或加水搅拌之后分掉水层之后除去。
向该溶液中加入120g(0.3mol)10％氢氧化钾溶液并将反应混合物在60℃下搅拌3小时。冷却到25℃之后分离各相。上层甲苯层。下层水相作为主成分包含所需3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸的钾盐。将甲苯相用水再洗涤两次，每次用50g水。将合并的水相在50℃下在30分钟内将98g(0.3mol)硫酸(30％水溶液)酸化(pH＜2)，使所需标题化合物沉淀。在3℃下滤出固体并用冷水洗涤在干燥之后以99.4重量％的纯度得到26.7g 3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸。基于甲基肼或所用2-乙氧基亚甲基-4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯摩尔量的收率为75.5％。
表1

Claims (6)

1.一种1-烷基-3-卤代烷基吡唑衍生物的高区域选择性的合成方法，其特征在于包括以下步骤：1)将式II化合物与式III的腙反应得到式XVI；其中式II中的X为CX1X2X3基团，其中X1、X2和X3独立地为氢或或氯，其中X1还能为C1-C6烷基或C1-C4卤代烷基且其中基团X1、X2中至少一个不为氢；R2为CN、CO2R2a基团、CONR2bR2c基团中的一个，其中R2a为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基-C1-C6烷基、任选取代的苯基、C1-C4烷氧基、苯基、C3-C6烷基中的一种；R2b和R2c为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-C1-C4烷基；Y为氧、基团NRy1、基团[NRy2Ry3]+Z-中的一种；其中Ry1、Ry2和Ry3各自独立地为C1-C6烷基、C5-C6环烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-C1-C4烷基、Ry2和Ry3与它们所键合的氮原子一起为N-键合的5-8员饱和、任选取代的杂环中的一种，且该杂环除了氮原子外还另外包含1或2个选自N、O和S的杂原子作为环原子和Z-为阴离子；R3为OR3a或基团NR3bR3c,其中R3a、R3b和R3c各自独立地为C1-C6烷基、C5-C6环烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-C1-C4烷基、R3b和R3c与它们所键合的氮原子一起为N-键合的5-8员饱和、任选取代的杂环中的一种，且该杂环除了氮原子外还可以另外包含1或2个选自N、O和S的杂原子作为环原子；R1为C1-C4烷基或环丙基；R4独立地为氢、C1-C6烷基，C3-C6的环烷基中的一种，R5为CN或CO2R5a基团或CONR5bR5c，其中R5a为C1-C6烷基、C5-C6环烷基、任选取代的苯基、C1-C4烷氧基、苯基、C3-C6烷基中的一种；R5b和R5c为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-C1-C4烷基中的一种；2)在水存在下用酸处理所得式I的1,3，4-取代的吡唑化合物或者用式X使式XVI的丙烯酸腙亚胺酰基化得到中间体式VI，其中Q选自氟，氯，溴，碘中的一种，然后将获得的中间体环化得到式I的1,3,4-取代的吡唑化合物；其中X为CX1X2X3基团，X1、X2和X3独立地为氢或氟或氯，其中X1还能为C1-C6烷基或C1-C4卤代烷基且其中基团X1、X2中至少一个不为氢；R1为C1-C4烷基或环丙基；R2为CN或CO2R2a基团或CONR2bR2c基团，其中R2a为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基-C1-C6烷基、任选取代的苯基、C1-C4烷氧基、苯基或C3-C6烷基中的一种；R2b和R2c为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-C1-C4烷基中的一种，化合物的化学式如下所示：
2.如权利要求1所述的一种1-烷基-3-卤代烷基吡唑衍生物的高区域选择性的合成方法，其特征在于：所述的化合物式III是通过使式IV的羰基化合物与式V的取代肼化合物反应而制备化合物式III，化合物的化学式如下所示；其中R1为C1-C4烷基或环丙基；R4独立地为氢、C1-C6烷基，C3-C6的环烷基中的一种，R5为CN或CO2R5a基团或CONR5bR5c，其中R5a为C1-C6烷基、C5-C6环烷基、任选取代的苯基、C1-C4烷氧基、苯基、C3-C6烷基中的一种；R5b和R5c为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-C1-C4烷基中的一种；
3.如权利要求1所述的一种1-烷基-3-卤代烷基吡唑衍生物的高区域选择性的合成方法，其特征在于：所述的中间体式VI的2-酰化后获得2-亚胺烷基化的肼基丙烯酸(腈)衍生物。
4.如权利要求1所述的一种1-烷基-3-卤代烷基吡唑衍生物的高区域选择性的合成方法，其特征在于：所述的R3a为C1-C4烷基；所述的R2a为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基-C1-C6烷基中的一种；R2b和R2c为C1-C6烷基或C3-C6环烷基；R1为C1-C6烷基；所述的R4为氢、C1-C4烷基、环丙基中的一种；所述的R5a为C1-C4烷基、环丙基中的一种；所述的R5b和R5c为C1-C6烷基。
5.如权利要求1所述的一种1-烷基-3-卤代烷基吡唑衍生物的高区域选择性的合成方法，其特征在于：所述的R1为甲基或乙基。
6.如权利要求1所述的一种1-烷基-3-卤代烷基吡唑衍生物的高区域选择性的合成方法，其特征在于：所述的步骤2)中式XVI的丙烯酸腙采用(2E)-3-[1-甲基-2-(丙-2-亚基)肼基]丙-2-烯酸乙酯、(2Z)-3-[1-甲基-2-(丙-2-亚基)肼基]丙-2-烯酸乙酯、3-[1-甲基-2-(丙-2-亚基)肼基]丙-2-烯酸甲酯、(2E)-3-[1-甲基-2-(丙-2-亚基)肼基]丙-2-烯酸丙酯、(2E)-3-[1-甲基-2-(3,3-二甲丁-2-亚基)肼基]丙-2-烯酸甲酯、3-[1-甲基-2-(苯基亚甲基)肼基]丙-2-烯酸甲酯、(2E)-3-[1-甲基-2-(苯基亚甲基)肼基]丙-2-烯腈和3-[1-乙基-2-(丙-2-亚基)肼基]丙-2-烯酸甲酯中的一种。
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