ES2892161T3 - Preparación de derivados de ácido 2-([1,2,3]triazol-2-il)-benzoico - Google Patents

Preparación de derivados de ácido 2-([1,2,3]triazol-2-il)-benzoico Download PDF

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Abstract

Un procedimiento para la síntesis de una sal cristalina de potasio de un derivado de ácido 2-(2H-[1,2,3]triazol-2-il)- benzoico de fórmula (IK): **(Ver fórmula)** Fórmula (IK) en la que - R1 representa metoxi y R2 representa hidrógeno; o - R1 representa hidrógeno y R2 representa metilo; comprendiendo dicho procedimiento el acoplamiento de - un compuesto de fórmula (II): **(Ver fórmula)** - y [1,2,3]-triazol: **(Ver fórmula)** Fórmula (II) ; en la que dicho procedimiento se realiza en la presencia de: - yoduro de cobre(I) (CuI); - una base inorgánica de potasio; y - un disolvente o mezcla de disolventes que es - un disolvente de éter miscible en agua; o - un disolvente aprótico polar; o cualquier mezcla de los mismos; en el que dicho disolvente o mezcla de disolventes está presente en una cantidad de aproximadamente 5 a 100 vol con respecto al compuesto de la fórmula (II); en el que dicho acoplamiento del compuesto de la fórmula (II) y [1,2,3]triazol se realiza a una temperatura mayor que aproximadamente 60 °C. en el que dicho compuesto cristalino de la fórmula (IK) es aislado de la mezcla de reacción mediante separación sólido- líquido.

Description

DESCRIPCIÓN
Preparación de derivados de ácido 2-([1,2,3]triazol-2-il)-benzoico
La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de derivados de ácido 2-(2H-[1,2,3]triazol-2-il)-benzoico de fórmula (I), a ciertas formas cristalinas de sales de potasio de dichos derivados de ácido 2-(2H-[1.2.3] triazol-2-il)-benzoico de fórmula (Ik), a ciertas formas cristalinas de dichos derivados de ácido 2-(2H-[1.2.3] triazol-2-il)-benzoico de fórmula (I) y a su uso en la preparación de farmacéuticos, en especial ciertos antagonistas de receptor de orexina, tal como, (S)-(2-(5-cloro-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilpirrolidin-1-il)-(5-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona.
Antagonistas de receptor de orexina que comprenden porciones de ácido 2-(2H-[1,2,3]triazol-2-il)-benzoico son conocidos por ejemplo a partir de WO2008/020405; WO2008/038251; WO2008/081399; WO2008/139416, WO2008/150364, WO2011/050200, WO2012/148553, WO2013/068935, WO2013/169610, WO2013/182972, WO2014/057435, WO2104/141065, WO2015/083071, WO2015/083070, WO2015/083094, WO2016/020403, J. Med. Chem. 2010, 53, 5320-5332, Current Topics in Medicinal Chemistry, 2011, 11,696-725.
Condiciones usuales para la preparación de derivados de ácido 2-(2H-[1,2,3]triazol-2-il)-benzoico comprenden una reacción de acoplamiento del derivado de ácido 2-yodo-benzoico correspondiente con 1H-[1,2,3]triazol en presencia de Cs2COa y yoduro de cobre(I) (Cul) en un disolvente con alto punto de ebullición (DMF) a temperaturas elevadas / bajo condiciones de microondas. Los procedimientos de purificación generalmente usan una secuencia de i) extracción de la mezcla de regioisómeros a partir de la mezcla de reacción acidificada y ii) remoción del regioisómero equivocado al suspender en EtOAc, o mediante cristalización a partir de EtOAc y / o mediante cromatografía instantánea / HPLC preparatoria, así, las condiciones generalmente no son aptas para producción industrial a gran escala.
Por ejemplo, WO2015/083071, WO2015/083070 y WO2015/083094 describen que el ácido 5-metoxi-2-(2H-[1.2.3] triazol-2-il-benzoico:
Figure imgf000002_0001
es obtenido sin usar cromatografía instantánea o HPLC preparatoria, pero que contiene 6% del W1-regioisómero de triazol como impureza.
W02011/050200 describe una aproximación para la síntesis del compuesto regioisomérico de ácido 4-metoxi-2-(2H-[1,2,3]triazol-2-il-benzoico (intermediario 49):
Figure imgf000002_0002
iniciando a partir del derivado de ácido 2-bromo-benzoico correspondiente: ácido 2-bromo-4-metoxi-benzoico que usa Cs2CÜ3 / CuI / (1R,2R)-W1,W2-dimetilciclohexan-1,2-diamina en dioxano a 100°C. La purificación fue similar a las condiciones usuales descritas antes. W02011/050200 también describe el compuesto regioisomérico de ácido 5-metoxi-2-(2H-[1,2,3]triazol-2-il-benzoico (intermediario 61) y el compuesto de ácido 5-metil-2-(2H-[1,2,3]triazol-2-ilbenzoico (intermediario 59), los cuales se prepararon a partir del ácido yodo-benzoico correspondiente usando las condiciones usuales descritas antes.
W02013/068935 describe la síntesis de varios derivados de ácido 2-(2H-[1,2,3]triazol-2-il)-benzoico que incluyen el compuesto de ácido 4-metil-2-(2H-[1,2,3]triazol-2-il-benzoico (intermediario E-4):
Figure imgf000002_0003
iniciando a partir de los derivados de ácido yodo-benzoico correspondientes:
Además de los procedimientos químicos farmacéuticos descritos en algunas de las referencias anteriores, se han publicado ciertos procedimientos aptos para producción industrial a gran escala. Por ejemplo, WO2013/169610 y C.A. Baxter et al. (Organic Process Research & Development 2011, 15, 367-375 describen procedimientos a gran escala que se refieren a suvorexant (MK-4305). El derivado 5 de ácido 2-([1,2,3]triazol-2-il)-benzoico se prepara comenzando a partir del yoduro correspondiente 19.
Figure imgf000003_0001
Bajo condiciones optimizadas que usan Cul / K2CO3 en THF/DMF a 65°C se formó una proporción 81:19 de regioisómeros 5 / 20. Se declara en Baxter et al. que “intentos para rechazar el regioisómero 20 por cristalización bajo una variedad de condiciones no fue exitoso debido a la menor solubilidad de este compuesto comparada con aquélla de 5. Sobre esta base se exploró la purificación mediante la formación de sales. Las sales de cesio y potasio no dieron mejoras significativas; sin embargo, la formación de la sal de sodio en THF, con ajuste de volumen de disolvente condujo al isómero no deseado siendo rechazado a costa de alrededor de 15% del isómero deseado”.
Los procedimientos detallados de purificación usan una secuencia de i) extracción de la mezcla de regioisómeros a partir de la mezcla de reacción acidificada, ii) formación de sal de sodio usando ter-butóxido de sodio en THF, cristalización y filtración, iii) ruptura de sal y cristalización y iv) recristalización para producir (Baxter et al.) 60 % de 5 con un punto de fusión:de 174-176°C (167,5°C en WO2013/169610).
La presente invención proporciona un novedoso procedimiento para la preparación de ciertos derivados de ácido 2-(2H-[1,2,3]triazol-2-il)-benzoico de la fórmula (I) a partir del precursor de ácido bromo-benzoico respectivo, el cual es en general menos intenso en cuanto a costo y así, más fácilmente disponible que el derivado de yodo correspondiente. El procedimiento usa una separación sólido-líquido directa, por ejemplo, mediante precipitación de la sal de potasio de ácido 2-(2H-[1,2,3]triazol-2-il)-benzoico de la fórmula (Ik) a partir de la mezcla de reacción, conduciendo así en un procedimiento acortado a sales de potasio de ácido 2-(2H-[1,2,3]triazol-2-il)-benzoico cristalinas y regioisoméricamente enriquecidas. Las sales de potasio cristalinas son novedosas y, después de la ruptura de sal, conducen a novedosas formas cristalinas de derivados de ácido 2-(2H-[1,2,3]triazol-2-il)-benzoico de la fórmula (I), las cuales son de manera regioisomérica esencialmente puras y pueden servir como valiosos intermediarios en la síntesis de ciertos antagonistas de receptor de orexina. De esta manera, el presente procedimiento reduce el número de pasos necesarios para obtener derivados de ácido 2-(2H-[1,2,3]triazol-2-il)-benzoico cristalinos esencialmente puros de manera regioisomérica de la fórmula (I) y puede ser apto para una síntesis eficiente a gran escala de compuestos farmacéuticamente activos.
Descripción de las figuras
La figura 1 muestra el diagrama de difracción de rayos X en polvo de la sal de potasio de ácido 5-metoxi-2-(2H-[1.2.3] triazol-2-il)-benzoico cristalina, el compuesto del ejemplo 1.1. El diagrama de difracción de rayos X muestra picos que tienen una intensidad relativa, como se compara con el pico más intenso en el diagrama, de los siguientes porcentajes (intensidades pico relativas dadas en los paréntesis) a los ángulos de refracción 2theta (20) indicados (se reportan picos seleccionados del rango 3-40° 2theta): 6,7° (100%), 7,4° (24%), 8,7° (10%), 15,4° (43%), 16,4° (16%), 20,2° (10%), 21,7° (10%), 23,3° (18%), 24,4° (9%), 27,0° (87%), 28,1° (15%), 31,4° (85%).
La figura 2 muestra el diagrama de difracción de rayos X en polvo del ácido 5-metoxi-2-(2H-[1,2,3]triazol-2-il)-benzoico cristalino como se obtiene del ejemplo 1.2. El diagrama de difracción de rayos X medido con el procedimiento 2 muestra picos que tienen una intensidad relativa, como se compara con el pico más intenso en el diagrama, de los siguientes porcentajes (intensidades pico relativas dadas en los paréntesis) a los ángulos de refracción 2theta indicados (se reportan picos seleccionados del rango 3-40° 2theta): 5,7° (66%), 11,5° (66%), 16,0° (24%), 16,1° (20%), 16,3° (19%), 17,2° (100%), 18,9° (29%), 19,7° (25%), 21,3° (37%), 23,7° (19%), 25,0° (75%), 27,0° (12%), 27,9° (14%).
La figura 3 muestra el diagrama de difracción de rayos X en polvo de la sal de potasio de ácido 5-metoxi-2-(2H-[1.2.3] triazol-2-il)-benzoico cristalina, el compuesto del ejemplo 1.3. El diagrama de difracción de rayos X muestra picos que tienen una intensidad relativa, como se compara con el pico más intenso en el diagrama, de los siguientes porcentajes (intensidades pico relativas dadas en los paréntesis) a los ángulos de refracción 2theta indicados (se reportan picos seleccionados del rango 3-40° 2theta): 6,7° (15%), 8,4° (19%), 10,8° (100%), 12,3° (15%), 15,1° (33%), 16,4° (11%), 17,5° (12%), 20,6° (10%), 21,8° (24%), 24,7° (14%), 25,0° (25%), 25,9° (35%), 27,1° (63%), 27,9° (12%), 28,8° (29%). La figura 3 muestra además picos atribuibles a una impureza de KHCO3 a 12,1° (6%), 24,1° (5%), 30,1° (36%), 31,3° (52%), 31,8° (11%), 34,1° (23%).
La figura 4 muestra el diagrama de difracción de rayos X en polvo de la sal de potasio de ácido 4-metil-2-(2H-[1.2.3] triazol-2-il)-benzoico, el compuesto del ejemplo 2.1. El diagrama de difracción de rayos X muestra picos que tienen una intensidad relativa, como se compara con el pico más intenso en el diagrama, de los siguientes porcentajes (intensidades pico relativas dadas en los paréntesis) a los ángulos de refracción 2theta indicados (se reportan picos seleccionados del rango 3-40° 2theta): 5,4° (100%), 8,8° (1%), 10,7° (56%), 12,0° (1%), 16,1° (60%), 21,6° (5%), 23,3° (4%), 24,2° (3%), 27,0° (21%), 32,6° (8%).
La figura 5 muestra el diagrama de difracción de rayos X en polvo del ácido 4-metil-2-(2H-[1,2,3]triazol-2-il)-benzoico cristalino como se obtiene del ejemplo 2.2. El diagrama de difracción de rayos X medido con el procedimiento 2 muestra picos que tienen una intensidad relativa, como se compara con el pico más intenso en el diagrama, de los siguientes porcentajes (intensidades pico relativas dadas en los paréntesis) a los ángulos de refracción 2theta indicados (se reportan picos seleccionados del rango 3-40° 2theta): 6,2° (11%), 11,3° (2%), 12,5° (100%), 13,3° (2%), 15,1° (7%), 17,0° (4%), 17,8° (3%), 18,8° (15%), 22,6° (4%), 25,2° (8%).
La figura 6 muestra el diagrama de difracción de rayos X en polvo de la sal de potasio de ácido 5-metil-2-(2H-[1.2.3] triazol-2-il)-benzoico, el compuesto de referencia 3.1. El diagrama de difracción de rayos X medido con el procedimiento 2 muestra picos que tienen una intensidad relativa, como se compara con el pico más intenso en el diagrama, de los siguientes porcentajes (intensidades pico relativas dadas en los paréntesis) a los ángulos de refracción 2theta indicados (se reportan picos seleccionados del rango 3-40° 2theta): 6,5° (100%), 7,7° (91%), 11,9° (18%), 12,9° (5%), 13,9° (3%), 15,3° (47%), 17,5° (20%), 18,6° (6%), 19,0° (13%), 19,2° (9%), 20,1° (28%), 21,7° (7%), 23,2° (24%), 23,6° (38%), 24,5° (5%), 25,6° (17%).
La figura 7 muestra el diagrama de difracción de rayos X en polvo del ácido 5-metil-2-(2H-[1,2,3]triazol-2-il)-benzoico cristalino como se obtiene del ejemplo de referencia 3.2. El diagrama de difracción de rayos X medido con el procedimiento 2 muestra picos que tienen una intensidad relativa, como se compara con el pico más intenso en el diagrama, de los siguientes porcentajes (intensidades pico relativas dadas en los paréntesis) a los ángulos de refracción 2theta indicados (se reportan picos seleccionados del rango 3-40° 2theta): 10,4° (3%), 11,8° (10%), 13,0° (100%), 13,9° (44%), 15,8° (8%), 16,6° (74%), 17,5° (5%), 18,1° (13%), 21,1° (41%), 21,3° (10%), 21,6° (12%), 21,9° (58%), 23,3° (62%), 23,8° (37%), 24,1° (16%), 24,6° (1%), 25,6° (6%), 26,6° (71%), 28,0° (32%), 29,4° (3%), 30,0° (2%), 30,5° (11%).
La figura 8 muestra el diagrama de difracción de rayos X en polvo del ácido 5-metoxi-2-(2H-[1,2,3]triazol-2-il)-benzoico cristalino como se obtiene del ejemplo de referencia 1. El diagrama de difracción de rayos X medido con el procedimiento 2 muestra picos que tienen una intensidad relativa, como se compara con el pico más intenso en el diagrama, de los siguientes porcentajes (intensidades pico relativas dadas en los paréntesis) a los ángulos de refracción 2theta indicados (se reportan picos seleccionados del rango 3-40° 2theta): 11,4° (28%), 12,3° (44%), 14,6° (21%), 14,7° (10%), 15,5° (15%), 18,7° (11%), 20,8° (14%),21,3° (76%), 23,1° (10%), 23,6° (100%), 24,8° (16%), 25,6° (16%), 29,9° (11%).
Para que no quede duda, los picos listados antes describen los resultados experimentales de la difracción de rayos X en polvo mostrada en las figuras anteriores. Se entiende que, en contraste con la lista de picos anterior, solo se requiere una selección de picos característicos para caracterizar de manera completa e inequívoca del compuesto / sal de compuesto respectivo en la forma cristalina respectiva de la presente invención.
En los diagramas de difracción de rayos X, el ángulo de refracción 2theta (20) es graficado en el eje horizontal y los conteos en el eje vertical.
Descripción detallada de la invención
1) Un primer aspecto de la invención se refiere a un procedimiento para la síntesis de una sal cristalina de potasio de un derivado de ácido 2-(2H-[1,2,3]triazol-2-il)-benzoico,
un compuesto cristalino de fórmula (Ik)
Fórmula (Ik)
en la que
• R1 representa metoxi y R2 representa hidrógeno; o
• R1 representa hidrógeno y R2 representa metilo; o
dicho procedimiento comprende el acoplamiento de
• un compuesto de fórmula (II):
Figure imgf000005_0001
Fórmula (II)
• y [1,2,3]-triazol:
Figure imgf000005_0002
en la que dicho procedimiento se realiza en la presencia de:
• yoduro de cobre(I) (CuI);
• una base inorgánica de potasio (en particular K2CO3); y
• un disolvente o mezcla de disolventes que es
> un disolvente de éter miscible en agua (especialmente THF, 2-metil-THF, dioxano, 1,2-dimetoxietano); o > un disolvente aprótico polar (en especial DMF, dimetilacetamida, NMP); o cualquier mezcla de los mismos; en la que dicho disolvente o mezcla de disolventes está presente en una cantidad de aproximadamente 5 a 100 vol (notablemente aproximadamente 10 a 50 vol, en especial aproximadamente 20 a 40 vol) con respecto al compuesto de la fórmula (II);
en la que dicho acoplamiento del compuesto de la fórmula (II) y [1,2,3]triazol se realiza a una temperatura de más de aproximadamente 60°C (notablemente aproximadamente 60°C - 120°C, en especial aproximadamente 80°C -120°C, en particular aproximadamente 90°C - 110°C;
en la que dicho compuesto cristalino de la fórmula (Ik) es aislado de la mezcla de reacción mediante separación sólido-líquido.
Se entiende que [1,2,3]triazol puede estar presente en forma de sus formas tautoméricas 1H-[1,2,3]triazol y 2H-[1,2,3]triazol y ambas formas tautoméricas son abarcadas por la denominación [1,2,3]triazol.
El disolvente o mezcla de disolventes que pueden usarse para el procedimiento de acuerdo con la realización 1) puede definirse en especial como que consiste esencialmente de:
• un disolvente de éter miscible en agua, en especial un disolvente de éter miscible en agua que tiene un punto de ebullición de al menos 60°C, tal como en particular 1,4-dioxano o 1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano (THF), 2-metil-tetrahidrofurano (2-Me-THF), o 4-metil tetrahidropirano (4-Me-THP); o
• un disolvente aprótico polar, en especial un disolvente que contiene amida aprótica polar, tal como en particular, dimetilformamida (DMF); o dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2-ona (NMP), o dimetilsulfóxido (DMSO); o
• una mezcla de más de un disolvente de éter miscible en agua;
• o una mezcla de uno o más disolventes de éter miscibles en agua con uno o más disolventes apróticos polares.
en la que dicho disolvente o mezcla de disolventes está presente en una cantidad de aproximadamente 5 a 100 vol (notablemente aproximadamente 10 a 50 vol, en especial aproximadamente 20 a 40 vol) con respecto al compuesto de la fórmula (II);
Un ejemplo preferido de tal disolvente o mezcla de disolventes es el disolvente de éter miscible en agua 1,4-dioxano (dioxano).
El término “disolvente de éter” se refiere a un disolvente que consiste en un grupo hidrocarburo acíclico ramificado o de cadena lineal saturado, o un grupo hidrocarburo cíclico saturado opcionalmente monosubstituido con un grupo hidrocarburo acíclico ramificado o de cadena lineal, en el que dicho grupo hidrocarburo acíclico o dicho grupo hidrocarburo cíclico contiene al menos un átomo de oxígeno unido de manera bivalente. El término “disolventes de éter miscibles en agua” incluye disolventes de éter, los cuales son parcialmente miscibles en agua. Disolventes de éter parcialmente miscibles en agua pueden definirse como disolventes de éter los cuales son miscibles con al menos 1 % p/p de agua disueltos en el disolvente de éter respectivo (entendiéndose que si tal disolvente es parcialmente miscible, no es completamente miscible con agua en cualquier proporción). Disolventes de éter miscibles preferidos tienen un punto de ebullición de al menos 60°C. Ejemplos de tales disolventes de éter son los disolventes de éter miscibles en agua 1,4-dioxano y 1,2-dimetoxietano, así como los disolventes de éter parcialmente miscibles tetrahidrofurano (THF), 2-metil-tetrahidrofurano (2-Me-THF) y 4-metil tetrahidropirano (4-Me-THP).
El término “disolventes apróticos polares” se refiere en especial a disolventes que contienen amida aprótica polar, tales como dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida y N-metilpirrolidin-2-ona (NMP). Un ejemplo de “una mezcla de uno o más disolventes de éter miscibles en agua con uno o más disolventes apróticos polares” es una mezcla de THF y DMF, por ejemplo, en una proporción v/v de aproximadamente 4:1 a 10:1, en especial en una proporción v/v de aproximadamente 5:1. Todos los disolventes pueden ser usados como se compran sin procedimientos de secado adicionales.
Puede ser preferible, que se realice la reacción de acoplamiento del procedimiento de la realización 1) en una mezcla de reacción que contiene, además del disolvente respectivo, una cierta cantidad de agua, por ejemplo, aproximadamente 0,05 a 2 vol (notablemente aproximadamente 0,1 a 1 vol) con respecto al compuesto de la fórmula (II). En caso de que el disolvente respectivo sea un disolvente de éter miscible en agua, la proporción (v/v) de disolvente de éter miscible en agua a agua es mayor que aproximadamente 10:1 (v/v), en especial aproximadamente 20:1 a 100:1 (v/v), en particular aproximadamente 30:1 a 80:1 (v/v). Para que no quede duda, tal agua adicional presente en la mezcla de reacción no es considerada un “disolvente”, o parte de una “mezcla de disolventes”, como se define antes.
Dicho procedimiento de la realización 1) es realizado en presencia de una base inorgánica de potasio. Ejemplos son especialmente K2CO3, así como K3PO4 y KHCO3.
Dicho procedimiento de la realización 1) puede realizarse en presencia de un ligando. Ejemplos son 8-hidroxiquinolina, W1,W2-dimetilciclohexan-1,2-diamina y A/,A/-dimet¡l-et¡len-d¡amina. En caso de que se use un disolvente aprótico polar (en especial disolvente que contiene amida aprótica polar, tal como en particular dimetilformamida (DMF)) o una mezcla que contiene tal disolvente, dicho procedimiento de la realización 1) se realiza de preferencia en presencia de un ligando como se expone antes.
Dicho procedimiento de la realización 1) conduce a la formación de los compuestos de fórmula (I) en forma regioisoméricamente enriquecida como se mide en la mezcla de reacción antes del aislamiento (en especial la proporción regioisomérica es mayor que 70:30). El aislamiento del compuesto cristalino de la fórmula (Ik) de la mezcla de reacción mediante separación sólido-líquido de acuerdo con la realización 1) conduce a la sal cristalina de potasio en forma enriquecida adicional de manera regioisomérica (en especial en una proporción regioisomérica de más de aproximadamente 80:20 (en especial mayor que aproximadamente 85:15, en particular mayor que aproximadamente 90:10).2
2) De esta manera, otra realización se refiere al procedimiento de acuerdo con la realización 1), en el que la proporción regioisomérica del compuesto cristalino de fórmula (Ik) obtenida a partir de dicha separación sólidolíquido, es decir, la proporción de [compuesto de fórmula (Ik)]: [compuesto de fórmula (Ir-k)]:
Figure imgf000006_0001
es mayor que aproximadamente 80:20 (en especial mayor que aproximadamente 85:15, en particular mayor que aproximadamente 90:10).
3) Otra realización se refiere al procedimiento de acuerdo con las realizaciones 1) o 2), en el que dicho procedimiento se realiza en la presencia de yoduro de Cu (I) (CuI); en el que el yoduro de Cu (I) está presente en una cantidad de aproximadamente 0,01 eq. a 0,5 eq. (de manera notable aproximadamente 0,01 eq. a 0,1 eq.; en especial aproximadamente 0,05 eq.) con respecto al compuesto de la fórmula (II).
4) Otra realización se refiere al procedimiento de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 3), en el que dicha base inorgánica de potasio es K2CO3, en el que K2CO3 está presente en una cantidad de aproximadamente 1 eq. a 10 eq. (de manera notable aproximadamente 1,5 eq. a 5 eq.; en especial aproximadamente 2 eq. a 2,5 eq.) con respecto al compuesto de la fórmula (II).
5) Otra realización se refiere al procedimiento de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 4), en el que 1H-1,2,3-triazol está presente en una cantidad de aproximadamente 1 eq. a 10 eq. (de manera notable aproximadamente 1,5 eq. a 5 eq.; en especial aproximadamente 2 eq.) con respecto al compuesto de la fórmula (II).
6) Otra realización se refiere al procedimiento de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 5), en el que dicho procedimiento es conducido en la presencia de un ligando seleccionado de 8-hidroxiquinolina, N1,N2-dimetilciclohexan-1,2-diamina y N,N-dimetil-etilen-diamina; en el que dicho ligando está presente en una cantidad de aproximadamente 0,01 eq. a 0,5 eq. (de manera notable aproximadamente 0,05 eq. a 0,2 eq.; en especial aproximadamente 0,1 eq.) con respecto al compuesto de la fórmula (II).
7) Otra realización se refiere al procedimiento de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 5), en el que dicho procedimiento se realiza en la ausencia de un ligando.
8) Otra realización se refiere al procedimiento de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 7), en el que dicho procedimiento se realiza en presencia de
• un disolvente el cual es un disolvente de éter miscible en agua (en especial dioxano), en el que dicho disolvente de éter miscible en agua está presente en una cantidad de aproximadamente 5 a 100 vol (notablemente aproximadamente 10 a 50 vol, en especial aproximadamente 20 a 40 vol) con respecto al compuesto de la fórmula (II); y
• agua, en especial en una cantidad de aproximadamente 0,05 a 2 vol (notablemente aproximadamente 0,1 a 1 vol) con respecto al compuesto de la fórmula (II);
en la que la proporción de disolvente de éter miscible en agua a agua es mayor que aproximadamente 10:1 (v/v); notablemente aproximadamente 10:1 a 200:1 (v/v), en especial aproximadamente 20:1 a 100:1 (v/v); en particular aproximadamente 30:1 a 80:1 (v/v).
9) Otra realización se refiere al procedimiento de acuerdo con la realización 8), en el que, antes del aislamiento del compuesto cristalino de fórmula (Ik) de la mezcla de reacción mediante separación sólido-líquido, la cantidad de agua en la mezcla de reacción se reduce, en el que en especial el volumen total de la mezcla de reacción se reduce a un volumen de aproximadamente 50% a 80% (en especial de aproximadamente 80% a 90%) del volumen original (por ejemplo, mediante evaporación bajo presión reducida o mediante destilación a presión atmosférica).
10) Otra realización se refiere al procedimiento de acuerdo con la realización 9), en el que, antes del aislamiento del compuesto cristalino de la fórmula (Ik) de la mezcla de reacción mediante separación sólido-líquido y subsecuentemente al paso de la realización 9), se adiciona disolvente de éter miscible en agua adicional a la mezcla de reacción (en el que en especial el volumen evaporado de la mezcla de reacción es reemplazada por aproximadamente el mismo volumen de dicho disolvente de éter miscible en agua).
11) Otra realización se refiere al procedimiento de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 10), en el que, antes del aislamiento del compuesto cristalino de fórmula (Ik) de la mezcla de reacción mediante separación sólidolíquido, dicha mezcla de reacción se enfría a una temperatura por debajo de aproximadamente 50 °C, en especial a aproximadamente 20 °C hasta 40 °C.
12) Otra realización se refiere al procedimiento de acuerdo con la realización 11), en el que dicho enfriamiento de la mezcla de reacción se logra dentro de aproximadamente 2 horas o menos, en especial dentro de aproximadamente 1 hora o menos.
Mientras que no está incluido en el alcance del procedimiento de la realización 1), el procedimiento de las realizaciones 1) a 12) también es aplicable, en analogía y al usar una base inorgánica de sodio (en particular Na2CO3) que reemplaza la base inorgánica de potasio, para la preparación de la sal de sodio del ácido 5-metil-2-(2H-[1,2,3]triazol-2-¡l)-benzo¡co esencialmente pura de manera regioisomérica y cristalina.
13) Un segundo aspecto de la invención se refiere a formas cristalinas del compuesto de la fórmula (Ik):
Figure imgf000008_0001
Fórmula (Ik)
- en la que R1 representa metoxi y R2 representa hidrógeno (es decir, tal compuesto de fórmula (Ik) es la sal de potasio del ácido 5-metoxi-2-(2H-[1,2,3]triazol-2-il)-benzoico cristalina); caracterizada por:
a) la presencia de picos en el diagrama de difracción de rayos X en polvo en los siguientes ángulos de refracción 20: 6,7°, 7,4°, 15,4°, 23,3°, 27,0°.; o
b) la presencia de picos en el diagrama de difracción de rayos X en polvo en los siguientes ángulos de refracción 20: 10,8°, 15,1°, 25,0°, 25,9°, 27,1°
- o en la que R1 representa hidrógeno y R2 representa metilo (es decir, tal compuesto de fórmula (Ik) is sal de potasio de ácido 4-metil-2-(2H-[1,2,3]triazol-2-il)-benzoico cristalina);
caracterizada por:
la presencia de picos en el diagrama de difracción de rayos X en polvo en los siguientes ángulos de refracción 20: 5,4°, 10,7°, 16,1°, 21,6°, 27,0°.
Se entiende que las formas cristalinas de acuerdo con la realización 13) comprenden las sales cristalinas de potasio del respectivo derivado de ácido 2-(2H-[1,2,3]triazol-2-il)-benzoico, es decir, el compuesto cristalino respectivo de la fórmula (Ik). Adicionalmente, dichas formas cristalinas pueden comprender disolvente no coordinado y / o coordinado. El disolvente coordinado es usado en la presente como término para un solvato cristalino. De igual manera, el disolvente no coordinado es usado en la presente como término para disolvente fisiosorbido o físicamente atrapado (definiciones de acuerdo con Polymorphism in the Pharmaceutical Industry (Ed. R. Hilfiker, VCH, 2006), Capítulo 8: U.J. Griesser: The Importance of Solvates). Las formas cristalinas de acuerdo con la realización 13) en particular no comprenden agua coordinada, pero pueden comprender agua no coordinada.
14) Otra realización se refiere a sal de potasio de ácido 5-metoxi-2-(2H-[1,2,3]triazol-2-il)-benzoico cristalino de acuerdo con la realización 13), caracterizada por:
a. la presencia de picos en el diagrama de difracción de rayos X en polvo en los siguientes ángulos de refracción 20: 6,7°, 7,4°, 8,7°, 15,4°, 16,4°, 20,2°, 23,3°, 24,4°, 27,0°, 28,1°; o
b. la presencia de picos en el diagrama de difracción de rayos X en polvo en los siguientes ángulos de refracción 20: 8,4°, 10,8°, 12,3°, 15,1°, 17,5°, 25,0°, 25,9°, 27,1°, 27,9°, 28,8°.
15) Otra realización se refiere a la sal de potasio de ácido 5-metoxi-2-(2H-[1,2,3]triazol-2-il)-benzoico cristalino de acuerdo con la realización 13), caracterizada por la presencia de picos en el diagrama de difracción de rayos X en polvo en los siguientes ángulos de refracción 20: 10,8°, 15,1°, 25,0°, 25,9°, 27,1° (en particular en 8,4°, 10,8°, 12,3°, 15,1°, 17,5°, 25,0°, 25,9°, 27,1°, 27,9°, 28,8°); la cual tiene un punto de fusión de aproximadamente 280 °C, en la que la fusión es concomitante con degradación exotérmica como se determina mediante calorimetría diferencial de barrido, (DSC por sus siglas en inglés).(por ejemplo, al usar el procedimiento como se describe en la presente).
16) Otra realización se refiere a la sal de potasio de ácido 4-metil-2-(2H-[1,2,3]triazol-2-il)-benzoico cristalino de acuerdo con la realización 13), caracterizada por la presencia de picos en el diagrama de difracción de rayos X en polvo en los siguientes ángulos de refracción 20: 5,4°, 8,8°, 10,7°, 12,0°, 16,1°, 21,6°, 23,3°, 24,2°, 27,0°, 32,6°.
17) Otra realización se refiere a sal de potasio de ácido 4-metil-2-(2H-[1,2,3]triazol-2-il)-benzoico cristalino de acuerdo con la realización 16), caracterizada por la presencia de picos en el diagrama de difracción de rayos X en polvo en los siguientes ángulos de refracción 20: 5,4°, 10,7°, 16,1°, 21,6°, 27,0° (en particular en 5,4°, 8,8°, 10,7°, 12,0°, 16,1°, 21,6°, 23,3°, 24,2°, 27,0°, 32,6°); la cual tiene un punto de fusión de aproximadamente 277 °C, en la que la fusión es concomitante con degradación exotérmica como es determinado mediante calorimetría diferencial de barrido (por ejemplo, al usar el procedimiento como se describe en la presente).
Se describe además una forma cristalina de sal de sodio de ácido 5-metil-2-(2H-[1,2,3]triazol-2-il)-benzoico, caracterizada por la presencia de picos en el diagrama de difracción de rayos X en polvo en los siguientes ángulos de refracción 20: 6,5°, 7,7°, 11,9°, 15,3°, 17,5°, 19,0°, 20,1°, 21,7°, 23,6°, 25,6°.
18) Un tercer aspecto de la invención se refiere a un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 12), en el que dicho compuesto cristalino aislado de la fórmula (Ik):
Figure imgf000009_0001
en la que
- R1 representa metoxi y R2 representa hidrógeno; o
- R1 representa hidrógeno y R2 representa metilo; o
se transforma adicionalmente en el derivado de ácido 2-(2H-[1,2,3]triazol-2-il)-benzoico cristalino respectivo, un compuesto de la fórmula (I):
Figure imgf000009_0002
Fórmula (I);
[en la que se entiende que para el compuesto de la fórmula (I), R1 y R2 son como se define antes para el compuesto de la fórmula (Ik)]
dicho procedimiento comprende un paso de cristalización a partir de un medio acuoso ácido.
19) Otra realización se refiere al procedimiento de acuerdo con la realización 18), en el que dicho procedimiento comprende los pasos:
(i) preparar una solución acuosa básica que comprende el compuesto de la fórmula (I); en especial al disolver dicho compuesto cristalino aislado de la fórmula (Ik) en un medio acuoso [en la que se entiende que tal medio acuoso puede ser agua, o un medio acuoso básico (tal como una solución acuosa de un hidróxido, carbonato o carbonato ácido de metal alcalino];
(ii) cristalizar dicho compuesto de la fórmula (I) al acidificar una solución acuosa básica que comprende dicho compuesto de fórmula (I); y
(iii) aislar dicho compuesto cristalino de la fórmula (I) mediante separación sólido-líquido.
Dicho procedimiento de las realizaciones 18) y 19) involucra así una ruptura de sal en medio acuoso y comprende la cristalización de los compuestos de la fórmula (I) en forma esencialmente pura de manera regioisomérica (en especial en una proporción regioisomérica de más de 98:2, en particular en forma regioisoméricamente pura). 20) De esta manera, otra realización se refiere al procedimiento de acuerdo con las realizaciones 18) o 19), en el que la proporción regioisomérica del compuesto cristalino de fórmula (I), es decir, la proporción de [compuesto de fórmula (I)]: [compuesto de Fórmula (Ir)]:
Figure imgf000010_0001
Fórmula (I) Fórmula (Ir);
es al menos aproximadamente 98:2, en la que en especial el compuesto cristalino de la fórmula (I) se obtiene en forma regioisoméricamente pura.
21) Otra realización se refiere al procedimiento de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 18) a 20), en el que dicho paso de cristalización [correspondiente al paso (ii) de la realización 19)] es realizado a una temperatura de aproximadamente 30°C a 60°C, de preferencia a una temperatura de aproximadamente 40°C a 55°C, en especial a aproximadamente 40°C a 50°C.
22) Otra realización se refiere al procedimiento de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 18) a 21), en la que dicho compuesto cristalino de la fórmula (I) es aislado mediante separación sólido-líquido [correspondiente al paso (iii) de la realización 19)]; en el que dicha separación sólido-líquido se realiza a una temperatura de aproximadamente 10°C a 50°C, de preferencia a una temperatura de aproximadamente 20°C a 45°C, en especial aproximadamente 30°C a 40°C.
23) Otra realización se refiere al procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 18) a 22), en el que, antes del paso de cristalización [correspondiente al paso (ii) de la realización 19)], una solución acuosa de dicho compuesto de la fórmula (I) [por ejemplo, obtenido al disolver dicho compuesto de la fórmula (Ik) en medio acuoso de acuerdo con el paso (i) de la realización 19)] es sometida a:
a) un paso de filtración (por ejemplo, usando técnicas de filtración estándar, o técnicas de filtración estándar y además, una filtración a través de carbón activado) y/o
b) un paso de lavado que comprende una secuencia de al menos dos separaciones de líquido-líquido en el que el compuesto de la fórmula (I) se extrae primero en un disolvente orgánico no miscible en agua y subsecuentemente, se extrae de dicho disolvente orgánico no miscible en agua a una solución acuosa básica, en el que, subsecuentemente, dicha solución acuosa básica se usa para el paso de cristalización [correspondiente al paso (ii) de la realización 19)] del procedimiento de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 18) a 21).
Tal paso de lavado que comprende una secuencia de separaciones líquido-líquido de acuerdo con la variante b) de la realización 23) se refiere por ejemplo, a los siguientes pasos:
(b1) acidificación de una solución acuosa básica que comprende el compuesto de la fórmula (I), por ejemplo, obtenida de acuerdo con el paso (i) de la realización 19); y extracción del compuesto de la fórmula (I) en un disolvente orgánico no miscible en agua (tal como, en especial, ter-butil-metil-éter (TMBE));
(b2) lavado opcional de la fase orgánica obtenida en el paso (b1), con una solución acuosa ácida (tal como una solución acuosa de ácido inorgánico, en especial una solución acuosa de ácido sulfúrico o ácido clorhídrico); y
(b3) extracción del compuesto de la fórmula (I) de la fase orgánica obtenida en el paso (b1) o (b2) en un medio acuoso básico (tal como una solución de carbonato o hidróxido de metal alcalino, en especial, solución acuosa de hidróxido de sodio o hidróxido de potasio); en la que, subsecuentemente, dicha solución acuosa básica se usa para el paso de cristalización [correspondiente al paso (ii) de la realización 19)] de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 18) a 21).
24) Otra realización se refiere al procedimiento de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 18) a 23), en el que en el paso de cristalización [correspondiente al paso (ii) de la realización 19)], una solución acuosa de ácido inorgánico se usa para acidificar dicha solución acuosa básica [en la que tal solución acuosa de ácido inorgánico es notablemente ácido sulfúrico acuoso (en especial aproximadamente 10 % a 30 % de ácido sulfúrico acuoso, en particular aproximadamente 20 % de ácido sulfúrico acuoso); o ácido clorhídrico acuoso (en especial aproximadamente 10 % a 32 % de ácido clorhídrico acuoso; en particular aproximadamente 32 % de ácido clorhídrico acuoso)].
25) Otra realización se refiere al procedimiento de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 18) a 24), en el que en el paso de cristalización [correspondiente al paso (ii) de la realización 19)], dicha solución acuosa ácida tiene un pH por debajo de aproximadamente 4, en especial por debajo de aproximadamente 3, en particular entre aproximadamente 1 a 3.
26) Otra realización se refiere al procedimiento de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 18) a 25), en el que, durante el paso de cristalización [correspondiente al paso (ii) de la realización 19)], se agregan cristales de siembra a la mezcla acuosa; en el que en el momento cuando se agregan dichos cristales de siembra, el pH de dicha mezcla es aproximadamente 6 o menor, en especial aproximadamente 4 a 3.
Mientras que no está incluido en el alcance del procedimiento de la realización 18), el procedimiento de las realizaciones 18) a 26) también es aplicable, en analogía y al usar una sal de sodio de ácido 5-metil-2-(2H-[1.2.3] triazol-2-il)-benzoico en lugar de un compuesto de la fórmula (Ik), para la preparación de ácido 5-metil-2-(2H-[1.2.3] triazol-2-il)-benzoico esencialmente puro de manera regioisomérica y cristalino.
27) Un cuarto aspecto de la invención se refiere a formas cristalinas del compuesto Fórmula (I):
Figure imgf000011_0001
Fórmula (I)
- en la que R1 representa metoxi y R2 representa hidrógeno (es decir, tal compuesto de fórmula (I) is ácido 5-metoxi-2-(2H-[1,2,3]triazol-2-il)-benzoico cristalino);
a) caracterizada por la presencia de picos en el diagrama de difracción de rayos X en polvo en los siguientes ángulos de refracción 20: 5,7°, 11,5°, 17,2°, 21,3°, 25,0°; o
b) caracterizada por la presencia de picos en el diagrama de difracción de rayos X en polvo en los siguientes ángulos de refracción 20: 11,4°, 12,3°, 15,5°, 21,3°, 23,6°;
- o en la que R1 representa hidrógeno y R2 representa metilo (es decir, tal compuesto de fórmula (I) is ácido 4-metil-2-(2H-[1,2,3]triazol-2-il)-benzoico cristalino);
caracterizada por la presencia de picos en el diagrama de difracción de rayos X en polvo en los siguientes ángulos de refracción 20: 6,2°, 12,5°, 15,1°, 18,8°, 25,2°.
Se entiende que las formas cristalinas de acuerdo con la realización 27) comprenden el derivado de ácido 2-(2H-[1,2,3]triazol-2-il)-benzoico cristalino respectivo, es decir, el compuesto cristalino respectivo de la fórmula (I). Adicionalmente, dichas formas cristalinas pueden comprender disolvente no coordinado y / o coordinado. El disolvente coordinado es usado en la presente como término para un solvato cristalino. De igual manera, el disolvente no coordinado es usado en la presente como término para disolvente fisiosorbido o físicamente atrapado (definiciones de acuerdo con Polymorphism in the Pharmaceutical Industry (Ed. R. Hilfiker, VCH, 2006), Chapter 8: U.J. Griesser: The Importance of Solvates). Las formas cristalinas de acuerdo con la realización 27) en particular no comprenden agua coordinada, pero pueden comprender, por ejemplo, agua no coordinada.
28) Otra realización se refiere a ácido 5-metil-2-(2H-[1,2,3]triazol-2-il)-benzoico cristalino de acuerdo con la realización 27), caracterizado por la presencia de picos en el diagrama de difracción de rayos X en polvo en los siguientes ángulos de refracción 20: 5,7°, 11,5°, 16,0°, 17,2°, 18,9°, 19,7°, 21,3°, 23,7°, 25,0°, 27,9°.
29) Otra realización se refiere a ácido 5-metoxi-2-(2H-[1,2,3]triazol-2-il)-benzoico cristalino de acuerdo con la realización 27), caracterizado por la presencia de picos en el diagrama de difracción de rayos X en polvo en los siguientes ángulos de refracción 20: 5,7°, 11,5°, 17,2°, 21,3°, 25,0° (en particular en 5,7°, 11,5°, 16,0°, 17,2°, 18,9°, 19,7°, 21,3°, 23,7°, 25,0°, 27,9°); la cual tiene un punto de fusión de aproximadamente 80 °C, como es determinado mediante calorimetría diferencial de barrido (por ejemplo, al usar el procedimiento como se describe en la presente).
30) Otra realización se refiere a ácido 5-metoxi-2-(2H-[1,2,3]triazol-2-il)-benzoico cristalino de acuerdo con la realización 27), caracterizado por la presencia de picos en el diagrama de difracción de rayos X en polvo en los siguientes ángulos de refracción 20: 11,4°, 12,3°, 14,6°, 15,5°, 21,3°, 23,1°, 23,6°, 24,8°, 25,6°, 29,9°.
31) Otra realización se refiere a ácido 5-metoxi-2-(2H-[1,2,3]triazol-2-il)-benzoico cristalino de acuerdo con la realización 27), caracterizado por la presencia de picos en el diagrama de difracción de rayos X en polvo en los siguientes ángulos de refracción 20: 5,7°, 11,5°, 17,2°, 21,3°, 25,0° (en particular en 11,4°, 12,3°, 14,6°, 15,5°, 21,3°, 23,1°, 23,6°, 24,8°, 25,6°, 29,9°); la cual tiene un punto de fusión de aproximadamente -130-131 °C, como es determinado mediante calorimetría diferencial de barrido (por ejemplo, al usar el procedimiento como se describe en la presente).
32) Otra realización se refiere a ácido 4-metil-2-(2H-[1,2,3]triazol-2-il)-benzoico cristalino de acuerdo con la realización 27), caracterizado por la presencia de picos en el diagrama de difracción de rayos X en polvo en los siguientes ángulos de refracción 20: 6,2°, 11,3°, 12,5°, 13,3°, 15,1°, 17,0°, 17,8°, 18,8°, 22,6°, 25,2°.
33) Otra realización se refiere a ácido 4-metil-2-(2H-[1,2,3]triazol-2-il)-benzoico cristalino de acuerdo con la realización 27), caracterizado por la presencia de picos en el diagrama de difracción de rayos X en polvo en los siguientes ángulos de refracción 20: 6,2°, 12,5°, 15,1°, 18,8°, 25,2° (en particular en 6,2°, 11,3°, 12,5°, 13,3°, 15,1°, 17,0°, 17,8°, 18,8°, 22,6°, 25,2°); el cual tiene un punto de fusión de aproximadamente 125 °C, como es determinado mediante calorimetría diferencial de barrido (por ejemplo, al usar el procedimiento como se describe en la presente).
Se describe además una forma cristalina de ácido 5-metil-2-(2H-[1,2,3]triazol-2-il)-benzoico, caracterizado por la presencia de picos en el diagrama de difracción de rayos X en polvo en los siguientes ángulos de refracción 20: 11,8°, 13,0°, 13,9°, 16,6°, 21,1°, 21,9°, 23,3°, 23,8°, 26,6°, 28,0°. Dicha forma cristalina tiene un punto de fusión de aproximadamente 173 °C como se determina mediante calorimetría diferencial de barrido (por ejemplo, al usar el procedimiento como se describe en la presente).
34) Un aspecto de la presente invención se refiere a un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 18) a 26), en el que el compuesto cristalino de la fórmula (I) el cual en este caso particular es ácido 5-metoxi-2-(2H-[1,2,3]triazol-2-il)-benzoico cristalino, en especial, ácido 5-metoxi-2-(2H-[1,2,3]triazol-2-il)-benzoico cristalino de acuerdo con las realizaciones 28) o 29); se transforma adicionalmente al compuesto (S)-(2-(5-cloro-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilpirrolidin-1-il)(5-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona; o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. De igual manera, la presente invención se refiere al uso de ácido 5-metoxi-2-(2H-[1,2,3]triazol-2-il)-benzoico cristalino, en especial, ácido 5-metoxi-2-(2H-[1,2,3]triazol-2-il)-benzoico cristalino de acuerdo con las realizaciones 28) o 29); en la preparación de (S)-(2-(5-cloro-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilpirrolidin-1-il)(5-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona; o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
Tal transformación de acuerdo con la realización 34), se describe en especial en WO2013/182972, WO2015/083071, WO2015/083070 y WO2015/083094, cuyas referencias se incorporan en su totalidad: En particular, dicho ácido 5-metoxi-2-(2H-[1,2,3]triazol-2-il)-benzoico cristalino es acoplado (por ejemplo, bajo condiciones de acoplamiento de amida estándar) con (S)-5-cloro-4-metil-2-(2-metilpirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol para producir (S)-(2-(5-cloro-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilpirrolidin-1-il)(5-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona, la cual es un antagonista de receptor de orexina.
De manera alternativa, tal transformación de múltiples pasos puede comprender el paso de acoplar ácido 5-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il) benzoico con hidrocloruro de (S)-2-metilpirrolidin-2-carboxilato de metilo bajo condiciones de acoplamiento de amida estándar para producir (S)-1-(5-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il) benzoil)-2-metilpirrolidin-2-carboxilato de metilo, el cual se transforma adicionalmente a (S)-(2-(5-cloro-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilpirrolidin-1-il) (5-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona o su hidrocloruro en analogía a los procedimientos descritos en la parte experimental (en el que dicha transformación adicional comprende una secuencia de hidrólisis, acoplamiento de ácido carboxílico con hidrocloruro de 4-cloro-3-metilbencen-1,2-diamina y una ciclización).
Para que no quede duda, los substituyentes de la porción de bencimidazol pueden unirse en la o las posiciones orto a los átomos cabeza de puente (es decir, unidos en la o las posiciones 4 y/o 7) y/o en la o las posiciones meta a los átomos cabeza de puente, (es decir, unidos en la o las posiciones 5 y/o 6). Se entiende que las dos posiciones orto y las dos posiciones meta respectivamente, son consideradas equivalentes. Por ejemplo, se entiende que el grupo 5-cloro-4-metil-1H-benzoimidazol-2-ilo significa el mismo grupo que 6-cloro-7-metil-3H-benzoimidazol-2-ilo y abarca su forma tautomérica 5-cloro-4-metil-3H-benzoimidazol-2-ilo / 6-cloro-7-metil-1H-benzoimidazol-2-ilo.
35) Un aspecto de la presente invención se refiere a un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 18) a 26), en el que el compuesto cristalino de la fórmula (I) el cual en este caso particular es ácido 4-metil-2-(2H-[1,2,3]triazol-2-il)-benzoico cristalino, en especial, ácido 4-metil-2-(2H-[1,2,3]triazol-2-il)-benzoico cristalino de acuerdo con las realizaciones 32) o 33); se transforma adicionalmente al compuesto (4-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il)fenil)-[(R)-3-(3-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-metanona.
Tal transformación de acuerdo con la realización 35), se describe en especial en WO2013/068935, cuya referencia se incorpora en su totalidad:
En particular, dicho ácido 4-metil-2-(2H-[1,2,3]triazol-2-il)-benzoico cristalino se acopla (por ejemplo, bajo condiciones de acoplamiento de amida estándar) con (R)-3-(3-(2H-[1,2,3]triazol-2-il)bencil)morfolina (intermediario A15 de WO2013/068935) para producir (4-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-metanona, la cual es un antagonista de receptor de orexina.
Donde se usa la forma plural para compuestos, sales, composiciones farmacéuticas, enfermedades y similares, esto pretende significar también un solo compuesto, sal o similares.
Para que no quede duda, siempre que una de las realizaciones anteriores se refiera a “picos del diagrama de difracción de rayos X en polvo en los siguientes ángulos de refracción 20”, dicho diagrama de difracción de rayos X en polvo es obtenido al usar radiación de Cu Ka1 y Ka2 combinada, sin extraer Ka2 y se debería entender que la precisión de los valores de 20 como se proporciona en la presente se encuentra en el rango de /- 0,1-0,2°. Notablemente, cuando se especifica un ángulo de refracción de 2theta (20) para un pico en las realizaciones de invención y las reivindicaciones, el valor de 20 dado va a ser entendido como un intervalo de dicho valor menos 0,2° a dicho valor más 0,2° (20 /-0,2°); y de preferencia de dicho valor menos 0,1° a dicho valor más 0,1° (20 /- 0,1°).
Las definiciones provistas en la presente se pretenden aplicar de manera uniforme a los compuestos de 'la fórmula (I) y (Ik) y a los procedimientos como se define en cualquiera de las realizaciones 1) a 35) y mutatis mutandis, a través de la descripción y las reivindicaciones a menos que una definición expuesta expresamente de otra manera proporcione una definición más amplia o más estrecha. Se entiende bien que una definición o definición preferida de un término define y puede reemplazar el término respectivo independientemente de (y en combinación con) cualquier definición o definición preferida de cualquiera de todos los demás términos como se define en la presente.
El término “separación sólido-líquido” se refiere a técnicas de separación sólido-líquido de rutina bien conocidas para un técnico en la materia (ver por ejemplo, Perry's Chemical Engineers' Handbook, 7a edición, Perry, R.H.; Green, D. W. McGraw-Hill 1997). En particular, el término incluye técnicas tales como filtración, centrifugación y sedimentación por gravedad, en especial filtración.
El término “extracción líquido-líquido” se refiere a técnicas de extracción líquido-líquido o de lavado de rutina bien conocidas para un técnico en la materia (ver por ejemplo, Perry's Chemical Engineers' Handbook, 7a edición, Perry, R.H.; Green, D. W. McGraw-Hill 1997). En particular, el término incluye técnicas de lavado o extracción que usan asentadores, ciclones, centrífugas, mezclador-asentador, todas las clases de equipo de contacto continuo, destilación: destilación por lote y continua; y técnicas de separación de fluidos supercríticos.
A menos que se use con respecto a las temperaturas, el término “aproximadamente” colocado antes de un valor numérico “X ” se refiere en la solicitud actual a un intervalo que se extiende desde X menos 10% de X a X más 10% de X y de preferencia a un intervalo que se extiende de X menos 5% de X a X más 5% de X (en el que es bien entendido que los valores por debajo de 0% respectivamente mayores que 100% no son aplicables). En caso de que el término aproximadamente esté colocado antes de un rango, el intervalo respectivo va a ser aplicado a ambos valores del rango. En el caso particular de temperaturas, el término “aproximadamente” colocado antes de una temperatura “Y” se refiere en la presente solicitud a un intervalo que se extiende desde la temperatura Y menos 10 °C a Y más 10 °C y de preferencia, en el caso de que la temperatura sea al menos 30 °C a un intervalo que se extiende Y menos 5 °C a Y más 5 °C; o en el caso de que la temperatura esté por debajo de 30 °C, a un intervalo que se extiende de Y menos 2 °C a Y más 2 °C.
Siempre que la palabra “entre” o “a” se use para describir un rango numérico, se va a entender que los puntos finales del rango indicado son incluidos explícitamente en el rango. Por ejemplo: si un rango de temperatura es descrito como que está entre 40°C y 80°C (o 40°C a 80°C), esto significa que los puntos finales 40°C y 80°C son incluidos en el rango; o si una variable es definida como que es un entero entre 1 y 4 (o 1 a 4), esto significa que la variable es el entero 1, 2, 3 o 4.
La expresión % p/p se refiere a un porcentaje en peso comparada con el peso total de la composición considerada. Si no se indica explícitamente un valor de % va a ser entendido como % p/p. La expresión (p/p) que se refiere a una proporción se refiere a una proporción en peso de los dos componentes considerados. De igual manera, la expresión v/v se refiere a una proporción en volumen de los dos componentes considerados. De igual manera, la expresión % a/a se refiere a la pureza con respecto al área bajo la curva (es decir, integral) en un cromatograma, de preferencia que mide la absorción UV. La expresión “vol” significa volúmenes (en L, por ejemplo, de disolvente) por peso (en kg, por ejemplo, de reactivo). Por ejemplo, 10 vol significa 10 litros (de disolvente) por kg (de reactivo).
El término “enriquecido”, por ejemplo, cuando se usa en el contexto de regioisómeros / enantiómeros o diasteroisómeros es entendido en el contexto de la presente invención para significar especialmente que el regioisómero / enantiómero / diastereoisómero respectivo está presente en una proporción (mutatis mutandis: pureza) como se especifica de manera explícita; usualmente en una proporción de al menos 70:30, notablemente de al menos 80:20 y en especial de al menos 90:10 (mutatis mutandis: pureza de 70% / 80% / 90%) con respecto al otro regioisómero / enantiómero / diastereoisómero respectivo. De preferencia, el término se refiere al regioisómero / enantiómero / diastereoisómero esencialmente puro respectivo.
El término “esencialmente”, por ejemplo cuando se usa en un término tal como “esencialmente puro” es entendido en el contexto de la presente invención para significar especialmente que el estereoisómero / composición / compuesto respectivo, etc. consiste en una cantidad de al menos 90, notablemente de al menos 95 y en especial de al menos 98 por ciento en peso del regioisómero / composición / compuesto respectivo, etc.. El término “puro” cuando se usa en el contexto de un cierto regioisómero / enantiómero o diastereoisómero es entendido en el contexto de la presente invención como que significa que el o los otros regioisómeros / enantiómeros / diastereoisómeros respectivos están por 1% (en especial no son detectables) como se mide mediante medios usuales de análisis, tal como, en especial HPLC / LC-MS (en cuyo caso se entiende que % se refiere a % a/a como se mide mediante HPLC / LC-MS).
El término “que consiste esencialmente de” es entendido en el contexto de la presente invención para significar en especial que la composición respectiva consiste en una cantidad de al menos 90, notablemente de al menos 95, en especial de al menos 98 y de preferencia en una cantidad de 100 por ciento en peso (es decir, en el significado de “que consiste en”) de la composición respectiva en las cantidades como se declara explícitamente en la realización respectiva.
De acuerdo con la invención, los compuestos de las fórmulas (I) y (Ik) pueden prepararse mediante, o en analogía a, los procedimientos dados en las realizaciones 1) a 12) y 18) a 26) anteriores, o en la parte experimental a continuación. Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar adicionalmente la invención. Estos ejemplos no deberían ser interpretados como limitantes de la invención en manera alguna.
Parte experimental
Los materiales de partida comercialmente disponibles se usaron como se recibieron sin purificación adicional. Todas las temperaturas dadas son temperaturas internas y son declaradas en °C. Los compuestos pueden ser caracterizados por 1H-RMN (400MHz) o 13C-r Mn (100MHz) (Bruker; los desplazamientos químicos son dados en ppm en relación al disolvente usado; multiplicidades: s = singlete, d = doblete t, t = triplete, p = pentuplete, hex = hexete, hept = heptete, m = multiplete, br = amplio, constantes de acoplamiento están dadas en Hz); el estándar interno para RMN cuantitativa fue 1,4-dimetoxibenceno; o por LC-MS, tR está dado en minutos.
Procedimiento 1 de LC-MS: Waters iClass, Thermo MSQ Plus y DAD
Figure imgf000014_0001
Procedimiento 2 de LC-MS: Agilent G1956B, G1312B y DAD
Figure imgf000014_0002
Análisis de difracción de rayos X en polvo
Los patrones de difracción de rayos X en polvo se recolectaron en un difractómetro de rayos X Bruker D8 Advance equipado con un detector Lynxeye operado con radiación CuKaa en modo de reflexión (acoplado dos Theta/Theta). Normalmente, el tubo de rayos X se corrió a 40kV/40mA. Se aplicaron un tamaño de paso de 0,02° (20) y un tiempo de paso de 76,8 s sobre un rango de exploración de 3-50° en 20. La hendidura de divergencia se estableció a 0,3 fijo. Los polvos se presionaron ligeramente en un sostén de muestra de cristal simple de silicio con profundidad de 0,5 mm y las muestras se giraron en su propio plano durante la medición. Los datos de difracción se reportan usando radiación de Cu Ka1 y Ka2 combinada, sin extracción de Ka2. La precisión de los valores de 20 como se proporcionan en la presente está en el rango de /- 0,1-0,2° como es generalmente el caso para patrones de difracción de rayos X en polvo convencionalmente registrados.
Calorimetría diferencial de barrido
Los datos de DSC fueron recolectados en un sistema Mettler Toledo STARe (módulo DSC822e, celda medidora con sensor cerámico y programa de cómputo STAR versión 13) equipado con un automuestreador de 34 posiciones. El instrumento se calibró para energía y temperatura usando indio certificado. Una purga de nitrógeno de 20 mL/min se mantuvo sobre la muestra durante la medición.
Para las sales, normalmente se pesaron 1-5 mg de la muestra en una charola de aluminio de 40 microlitros de Mettler Toledo, que se perforó y colocó automáticamente en el horno. Se aplicó una tasa de calentamiento de 4°C/min en el rango de 20°C a 500°C.
Para los ácidos, normalmente se pesaron 1-5 mg de muestra en una charola de alta presión Tüv Süd (Suiza) M20, que se selló herméticamente y se colocó manualmente en el horno. Se aplicó una tasa de calentamiento de 4°C/min en el rango de 20°C a 400°C.
Los puntos de fusión: se reportan como temperaturas pico.
Abreviaturas (tal como se utiliza en el presente documento o en la descripción anterior):
ac. acuoso
atm Atmósfera
eq. equivalente(s)
DMF W,W-Dimetilformamida
DMSO Dimetil sulfóxido
EtOAc Acetato de etilo
Ej. Ejemplo
Fig Figura
GC-MS Cromatografía de gases - espectrometría de masas
h hora(s)
HPLC Cromatografía de líquidos de alta resolución
IPC control en procedimiento
iPrMgCl Cloruro de isopropilmagnesio
LC-MS Cromatografía de líquidos - espectrometría de masas
M Masa exacta (como se usa para LC-MS)
min minuto(s)
MHz Megahertz
min minuto(s)
MP Punto de fusión
MS Espectrometría de masas
N Normalidad
RMN Resonancia magnética nuclear
1H-RMN Resonancia magnética nuclear de protón
org. orgánico
RT Temperatura ambiente
TBME Metil terc-butil éter
TFA ácido trifluoroacético
THF Tetrahidrofurano
tR tiempo de retención
sat. saturada
soln. solución
UV Ultravioleta
% a/a % de área (pureza por % de área)
Ejemplos
Ejemplo de referencia 1
Síntesis de 4,5-dibromo-2-(4-metoxi-2-mtrofeml)-2H-1,2,3-triazol del ácido 5-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico
4-fluoro-3-nitroanisol (3,44 g, 1 eq.), 4,5-dibromo-2H-1,2,3-triazol (4,56 g, 1 eq.)1, K2CO3 (2,78 g, 1 eq.) y DMF (30 mL) se calentaron a 110 °C durante 32 h. La mezcla de reacción se enfría a 22 °C y se trata con agua (70 mL). La suspensión resultante se filtra, se lava con agua (15 mL). El producto es suspendido en isopropanol (40 mL), se filtra y seca bajo presión reducida para producir un sólido blanco. Rendimiento 6,42 g, 84 %. Pureza: 100 % a/a (procedimiento 2 de LC-MS). 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5: 7,71 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,25 (dd, J1 = 2,8 Hz, J2 = 8,9 Hz, 1 H), 3,97 (s, 3 H).
1X. Wang, L. Zhang, D. Krishnamurthy, C. H. Senanayake, P. Wipf Organic Letters 2010 12 (20), 4632-4635.
5-metox¡-2-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)amlma
4,5-dibromo-2-(4-metoxi-2-nitrofenil)-2H-1,2,3-triazol (2 g, 1 eq.), acetato de sodio (1,3 g, 3 eq.) y 10 % Pd/C 50 % humedecido con agua (0,3 g) se suspende en EtOAc (10 mL). La mezcla se calienta a 50 °C y se pone bajo hidrógeno hasta que se completa la conversión. La mezcla de reacción se filtra sobre Celite. El filtrado se lava con NaOH 1 N (10 mL) y agua (15 mL). La fase orgánica se concentra bajo presión reducida para producir un aceite. Rendimiento 0,95 g, 94 %. Pureza: 96 % a/a (procedimiento 2 de LC-MS). 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5: 8,05 (s, 2 H), 7,53 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 6,49 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 6,30 (dd, J1 = 2,7 Hz, J2 = 8,9 Hz, 1 H), 5,94 (s, 2 H), 3,74 (s, 3 H).
Monosulfato de 5-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)amlma
5-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)anilina (455 g, 1 eq) se disuelve en isopropanol (3 L). A la solución se agrega H2SO4 conc. (235 g, 1 eq.) por debajo de 40 °C. La suspensión se enfría a 20 °C y se filtra. El precipitado se lava con isopropanol (700 mL) y TBME (1,5 L). El producto se seca para obtener un sólido blanco. Rendimiento 627 g, 91 %. Pureza: 100 % a/a (procedimiento 2 de lC-MS).
2-(2-yodo-4-metoxifeml)-2H-1,2,3-triazol
Monosulfato de 5-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)anilina (200 g, 1 eq) se disuelve en una solución acuosa de H2SO42 M (1,4 L) y se enfría a -5 °C. A la solución se adiciona una solución de nitrito de sodio (62 g, 1,3 eq.) en agua (600 mL) a -5 a 0 °C. La mezcla se agita a 0 °C durante 30 min y posteriormente se adiciona a una mezcla precalentada de KI (161 g, 1,4 eq.) en agua (700 mL) a 65 °C. La solución resultante se agita a 60 °C durante 20 min, se enfría a 20 °C y se trata con una solución de ácido sulfámico (27 g, 0,4 eq.) en agua (120 mL). La mezcla es extraída con acetato de isopropilo (2 L). La fase orgánica se lava con una mezcla de NaOH 2 N (500 mL) y solución al 40% de NaHSO3 (100 mL) y una mezcla de HCl 1 N (50 mL) y agua (500 mL). La fase orgánica se concentra a sequedad. El residuo se disuelve en isopropanol (700 mL) y se enfría a 0 °C. La suspensión resultante se filtra. El sólido se seca bajo presión reducida. Rendimiento 164 g, 79 %. Pureza: 100 % a/a (procedimiento 2 de LC-MS). 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5: 8,08 (s, 2 H), 7,57 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,43 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,13 (dd, J1 = 2,8 Hz, J2 = 8,8 Hz, 1 H), 3,85 (s, 3 H).
Ácido 5-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-N)benzoico
2-(2-yodo-4-metoxifenil)-2H-1,2,3-triazol (200 g, 1 eq.) se disuelve en THF (2 L) y se enfría a 0 °C. Se adiciona una solución de iPrMgCl 2 M en THF (350 mL, 1,05 eq.) a 0 °C. La mezcla se enfría a -20 °C y se burbujea CO2 (gas) en la solución durante más de 30 min hasta que cesa la exotermicidad. A la mezcla se adiciona HCl 2 N (600 mL) a 8 °C y se concentra bajo presión reducida para remover 2,4 L de disolvente. El residuo se extrae con TBME (1,6 L). La fase orgánica se lava con HCl 1N (200 mL) y se extrae con NaOH 1N (600 mL y 200 mL). La fase acuosa se filtra sobre carbón (15 g), se diluye con agua (200 mL) y se trata con HCl al 32 % (160 mL). La suspensión resultante se filtra y se lava con agua (200 mL). Rendimiento 127 g, 87 %. Pureza: 100 % a/a (procedimiento 2 de LC-MS); MP: 130 °C (DSC goldpan). El producto obtenido puede ser recristalizado a partir de tolueno (MP: 130,9 °C) o agua (MP: 130 °C).
Tabla Ref 1: Datos de caracterización para ácido 5-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico en forma cristalina 2 (recristalización a partir de tolueno)
Figure imgf000016_0001
Ejemplo de referencia 2
Síntesis de 4,5-dibromo-2-(5-metil-2-mtrofeml)-2H-1,2,3-triazol del ácido 4-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico
3- Fluoro-4-nitrotolueno (1367 g, 1 eq.), 4,5-dibromo-2H-1,2,3-triazol (1999 g, 1 eq.), K2CO3 (1340 g, 1 eq.) y DMF (11 L) se calentaron a 75 °C durante 15 h. La mezcla de reacción se enfría a 22 °C y se trata con agua (18 L). La suspensión resultante se filtra, se lava con agua (4 L). El producto se lava con isopropanol (5 L) y se seca bajo presión reducida para producir un sólido blanco. Rendimiento 2811 g, 88%. Pureza: 100% a/a (procedimiento 2 de Lc -MS). 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5: 8,10 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,86 (d, J = 1,0 Hz, 1 H), 7,66 (dd, J1 = 0,9 Hz, J2 = 8,3 Hz, 1 H), 2,51 (s, 3 H).
4- metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)amlma
4,5-dibromo-2-(5-metil-2-nitrofenil)-2H-1,2,3-triazol (205 g, 1 eq.), acetato de sodio (149 g, 3 eq.) y 5% Pd/C 50% humedecido con agua (37,8 g) se suspende en EtOAc (0,8 L). La mezcla se calienta a 40-50 °C y se pone bajo hidrógeno (2 bar equivalente a 200 kPa) hasta que se completa la conversión. La mezcla de reacción se filtra sobre Celite. El filtrado se lava con agua (300 mL), NaOH 2N (300 mL 250 mL) y agua (300 mL). La fase orgánica se concentra bajo presión reducida para producir un aceite amarillo. Rendimiento 132 g, 90 %. Pureza: 100 % a/a (procedimiento 2 de LC-MS). 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5: 8,09 (s, 2 H), 7,48 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 6,98 (dd, J1 = 1,8 Hz, J2 = 8,3 Hz, 1 H), 6,85 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 5,79 (s, 2 H), 2,23 (s, 3 H).
Monosulfato de 4-met¡l-2-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-il)amlma
4-metil-2-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)amlina (199 g, 1 eq) se disuelve en isopropanol (1,7 L). A la solución se agrega H2SO4 conc. (118 g, 1,05 eq.) por debajo de 40 °C. La suspensión se enfría a 20 °C y se filtra. El precipitado se lava con isopropanol (500 mL). El producto se seca para obtener un sólido blanco. Rendimiento 278 g, 89%. Pureza: 100% a/a (procedimiento 2 de LC-MS). 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5: 8,21 (s, 2 H), 7,70 (s, 1 H), 7,23 (s, 2 H), 2,35 (s, 3 H).
2-(2-yodo-5-metilfeml)-2H-1,2,3-tr¡azol
Monosulfato de 4-met¡l-2-(2H-1,2,3-t^azol-2-¡l)an¡l¡na (1553 g, 1 eq) se disuelve en una solución acuosa de H2SO4 (11 L) y se enfrió a -5 °C. A la solución se adiciona una solución de nitrito de sodio (433 g, 1,1 eq.) en agua (4 L) a -5 a 0 °C. La mezcla se agita a 0 °C durante 30 min y entonces se adiciona a una mezcla precalentada de yoduro de potasio (1325 g, 1,4 eq.) en agua (4 L) a 55-70 °C. La solución resultante se agita a 60 °C durante 20 min, se enfría a 20 °C y se trata con una solución de ácido sulfámico (220 g, 0,4 eq.) en agua (900 mL). La mezcla es extraída con acetato de isopropilo (13 L). La fase orgánica se lava con una mezcla de NaOH 2 N (3,5 L) y solución al 40% de NaHSO3 (330 g) y una mezcla de HCl 1 N (280 mL) y agua (3,5 L). La fase orgánica se concentra a sequedad. Rendimiento 1580 g, 97%. Pureza: 91% a/a (procedimiento 2 de LC-MS). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 5: 7,90 (s, 2 H), 7,87 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,34 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,03-7,06 (m, 1 H), 2,40 (s, 3 H).
El producto crudo, junto con un segundo lote (1411 g) se purifica mediante destilación en un equipo de destilación de trayectoria corta a temperatura de chaqueta de 120 °C, tanque de alimentación (70 °C), dedo refrigerante (20 °C) y a una presión de 0,004 mbar (0,4 Pa). Rendimiento 2544 g (78%), Pureza: 100 % a/a (procedimiento 2 de lC-MS).
Ácido 4-met¡l-2-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)benzoico
2-(2-yodo-5-metilfenil)-2H-1,2,3-triazol (1250 g, 1 eq.) se disuelve en THF (13 L) y se enfría a 0 °C. Se adiciona una solución de iPrMgCl 2 M en THF (2,2 L, 1 eq.) a 0 °C. La mezcla se enfría a -25 °C y se burbujea CO2 (gas) en la solución sobre 60 min hasta que cesa la exotermicidad. A la mezcla se adiciona HCl 2 N (5 L) a 4 °C y se concentra bajo presión reducida para remover 14,5 L de disolvente. El residuo se extrae con TBME (10 L). La fase orgánica se extrae con NaOH 1N (6 L y 3 L). La fase acuosa se filtra sobre carbón (15 g), se diluye con agua (200 mL) y se trata con HCl al 32% (1,23 L). La suspensión resultante se filtra y se lava con agua (5 L). Rendimiento 796 g, 89 %. Pureza: 100 % a/a (procedimiento 2 de LC-MS); MP: 125 °C (DSC goldpan).
Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar la invención.
Ejemplo 1:
Ejemplo 1.1: Sal cristalina de potasio de ácido 5-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico (5-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoato de potasio)
Ácido 2-bromo-5-metoxibenzoico (21,5 g, 0,093 mol, 1 eq.) yoduro de cobre(I) (0,886 g, 0,05 eq.) y polvo de K2CO3 (32,2 g, 2,5 eq.) se suspendieron en dioxano (600 mL) y agua (8,4 mL). A la mezcla se adicionaron 1H-1,2,3-triazol (10,8 mL, 2 eq.) y trans-N,N-d¡met¡lc¡clohexano-1,2-d¡am¡na (1,32 g, 0,1 eq.). La mezcla se calentó a reflujo durante 3,5 h. IPC mostró conversión completa. La proporción de isómero N(2) deseado al regioisómero N(1) fue 84:16. La mezcla se enfrió a 40 °C y se filtró. El precipitado se lavó con dioxano (100 mL). El sólido se secó para obtener 50,6 g de un sólido azul. La proporción de isómero N(2) a N(1) fue 98,6:1,4.
Tabla 1: Datos de caracterización para sal de potasio de ácido 5-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico en forma cr¡stal¡na 1
Figure imgf000017_0001
Ejemplo 1.2: Ácido 5-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico cristalino
El sólido del ejemplo 1.1 se disolvió en agua (300 mL). Se añadió TBME (200 mL) y HCl al 32 % ac. (35 mL). La fase acuosa se separó y desechó. La fase orgánica se lavó con una mezcla de HCl acuoso 2N (100 mL) y HCl acuoso al 32 % (20 mL). La fase orgánica se lavó con HCl acuoso 1N (50 mL). La fase orgánica se extrajo con NaOH acuoso 1N (200 mL). La fase acuosa se calentó a 45 °C y trazas de TBME se removieron bajo presión reducida. A la fase acuosa se adicionó HCl acuoso al 32 % (20 mL) a 45 °C. A un pH de 6 se adicionaron opcionalmente cristales de siembra. La suspensión resultante se filtró a 40 °C. El precipitado se lavó con agua (30 mL). El producto se secó a 60 °C y 500 Pa (5 mbar). Rendimiento 12,4 g, 61 %. Pureza: 100 % a/a, tR 0,63 min. Pueden obtenerse cristales de siembra mediante cristalización cuidadosa de acuerdo con el procedimiento anterior.
MP: 80 °C (DSC).
1H RMN (400 MHz, DMSO) 5: 3,87 (s, 3 H), 7,26 (m, 2 H), 7,64 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 8,02 (s, 2 H), 13,01-13,22 (br, 1 H).
Tabla 2: Datos de caracterización para ácido 5-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico en forma cristalina 1
Figure imgf000018_0001
Ejemplo 1.3: Sal de potasio de ácido 5-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico cristalino
Ácido 5-metoxi-2-(2H-1,2,3-tnazol-2-il)benzo¡co, por ejemplo obtenido de acuerdo con el procedimiento del ejemplo de referencia 1 (5 g, 0,0228 mol) y KHCO3 (1,61 g, 0,7 eq) se suspendieron en dioxano (100 mL) y agua (1 mL). La mezcla se calentó a reflujo durante 40 min. La mezcla se enfrió a 20 °C y se filtró. Rendimiento 2,56 g, 44 %. 1H RMN (400 MHz, D2O) 5: 3,80 (s, 3 H), 7,04 (m, 2 H), 7,46 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,82 (s, 2 H). MP: 279,5°C (DSC muestra adicionalmente un evento endotérmico amplio a aproximadamente 153 °C a 203 °C, lo cual puede atribuirse a desolvataciones endotérmicas; la fusión es seguida inmediatamente por degradación exotérmica).
Tabla 3: Datos de caracterización para sal de potasio de ácido 5-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico en forma cristalina 2
Figure imgf000018_0002
Ejemplo 1.4: Sal de potasio de ácido 5-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico cristalino
En un procedimiento alternativo, ácido 2-bromo-5-metoxibenzoico (20 g, 0,086 mol, 1 eq.) yoduro de cobre(I) (0,824 g, 0,05 eq.) y polvo de K2CO3 (26,9 g, 2,25 eq.) se suspendieron en dioxano (494 mL). A la mezcla se adicionó 1H-1,2,3-triazol (12 g, 2 eq.). La mezcla se calentó a reflujo durante 1 h. A la mezcla se adicionó agua (12,5 g, 8 eq.). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. El disolvente (100 mL) se removió mediante destilación. El residuo se enfrió a 45 °C en 8 min, se filtró y se lavó con dioxano (50 mL).
XRPD corresponde a la forma cristalina 1 (véase figura 1, ejemplo 1.1).
Ejemplo 1.5: Ácido 5-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico cristalino
El sólido del ejemplo 1.4 se disolvió en agua (200 mL). La mezcla se calentó a 50 °C y se adicionó H2SO4 acuoso al 20 % (40 mL) para ajustar el pH a 5. La mezcla de reacción se filtró sobre Celite. El filtrado se trató a 45 °C con H2SO4 acuoso al 20 % (40 mL). A pH 3 se adicionaron cristales de siembra (obtenidos por ejemplo usando el procedimiento del ejemplo de referencia 1). La suspensión se agitó a 45 °C y se filtró. El producto se lavó con agua (20 mL) y se secó a 60 °C y 10 mbar (1000 Pa) para producir un sólido blanco. Rendimiento 10,8 g, 57 %. Pureza: 100 % a/a, tR 0,63 min.
Caracterización de ácido 5-metox¡-2-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)benzo¡co obtenido de acuerdo con el ejemplo 1.5.
XRPD corresponde a la forma cristalina 1 (véase figura 2, ejemplo 1.2).
Ejemplo 2:
Ejemplo 2.1: Sal cristalina de potasio de ácido 4-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico (4-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoato de potasio)
Ácido 2-bromo-4-metilbenzoico (20 g, 0,093 mol, 1 eq.) yoduro de cobre(I) (0,886 g, 0,05 eq.) y polvo de K2CO3 (32,2 g, 2,5 eq.) se suspendieron en dioxano (300 mL) y agua (10,1 mL). A la mezcla se adicionaron 1H-1,2,3-triazol (10,8 mL, 2 eq.) y trans-N,N-d¡met¡lc¡clol êxano-1,2-d¡am¡na (1,32 g, 0,1 eq.). La mezcla se calentó a reflujo durante 4 h. IPC mostró una conversión de 98,5%. La proporción de isómero N(2) deseado al regioisómero N(1) fue 75:25. La mezcla se concentró a presión normal y temperatura externa de 130 °C. El disolvente se removió (100 mL). Al residuo se adicionó dioxano (100 mL) y la mezcla se enfrió a 45 °C y se filtró. El precipitado se lavó con dioxano (80 mL). El sólido se secó para obtener 48,8 g de un sólido azul. La proporción de isómero N(2) a N(1) fue 98,7:1,3.
a a : atos e caracterzac n para sa e potas o e c o -met - - - , , -trazo- - enzoco en orma cristalina 1
Figure imgf000019_0001
Ejemplo 2.2: Ácido 4-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico cristalino
El sólido del ejemplo 2.1 se disolvió en agua (300 mL) y se filtró. Al filtrado se adicionaron TBME (200 mL) y HCl acuoso al 32 % (30 mL). La fase acuosa se separó y desechó. La fase orgánica se lavó con una mezcla de HCl acuoso 2N (100 mL) y HCl acuoso al 32 % (10 mL). La fase orgánica se lavó con HCl acuoso 1N (50 mL). La fase orgánica se extrajo con NaOH acuoso 1N (200 mL). La fase acuosa se calentó a 45 °C y trazas de TBME se removieron bajo presión reducida. A la fase acuosa se adicionó HCl acuoso al 32 % (20 mL) a 45 °C. A pH 6 se adicionaron cristales de siembra (obtenidos por ejemplo usando el procedimiento del ejemplo de referencia 2). La suspensión resultante se filtró a 40 °C. El precipitado se lavó con agua (30 mL). El producto se secó a 60 °C y 5 mbar (500 Pa). Rendimiento 11,7 g, 62 %. Pureza: 100 % a/a. tR 0,66 min.
MP: 125 °C (DSC).
1H RMN (400 MHz, DMSO) 5: 2,44 (s, 3 H), 7,41 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 7,68 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 8,06 (s, 2 H), 12,53-13,26 (br, 1 H)
Tabla 5: Datos de caracterización para ácido 4-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico en forma cristalina 1
Figure imgf000019_0002
Ejemplo 2.3: Sal de potasio de ácido 4-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico cristalino
Ácido 4-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico (5 g, 0,0246 mol) y KHCO3 (1,74 g, 0,7 eq) se suspendieron en dioxano (100 mL) y agua (1 mL). La mezcla se calentó a reflujo durante 40 min. La mezcla se enfrió a 20 °C y se filtró. Rendimiento 2,47 g, 42%. MP: 277 °C (DSC Alupan) 1H RMN (400 MHz, D2O) 5: 2,32 (s, 3 H), 7,28 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,39 (m, 2 H), 7,84 (s, 2 H).
MP: 276,8 °C (DSC muestra adicionalmente un evento endotérmico amplio a aproximadamente 140 °C a 208 °C, lo cual puede atribuirse a desolvataciones endotérmicas; la fusión es seguida inmediatamente por degradación exotérmica).
XRPD corresponde a la forma cristalina 1 (véase figura 4, ejemplo 2.1).
Ejemplo de referencia 3:
Ejemplo de referencia 3.1: Sal cristalina de sodio de ácido 5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico (5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoato de sodio)
Ácido 2-bromo-5-metilbenzoico (20 g, 0,093 mol, 1 eq.) yoduro de cobre(I) (0,886 g, 0,05 eq.) y polvo de Na2CO3 (24,6 g, 2,5 eq.) se suspendieron en dioxano (300 mL) y agua (10,1 mL). A la mezcla se adicionaron 1H-1,2,3-triazol (10,8 mL, 2 eq.) y 8-hidroxi-quinolina (1,35 g, 0,1 eq.). La mezcla se calentó a reflujo durante 5 h. IPC mostró una conversión de >99%. La proporción de isómero N(2) deseado al regioisoméro N(1) fue 78:22. La mezcla se concentró a presión normal y temperatura externa de 135 °C. El disolvente se removió (100 mL). Al residuo se adicionó dioxano (100 mL) y la mezcla se enfrió a 45 °C y se filtró. El precipitado se lavó con dioxano (80 mL). El sólido se secó para obtener 36,2 g de un sólido amarillo. La proporción de isómero N(2) a N(1) fue 99:1.
Tabla 6: Datos de caracterización para sal de sodio de ácido 5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico en forma cristalina 1
Figure imgf000019_0003
Ejemplo de referencia 3.2: Ácido 5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico cristalino
El sólido obtenido en el ejemplo de referencia 3.1 se disolvió en agua (300 mL) y se filtró. Al filtrado se adicionaron TBME (200 mL) y HCl acuoso al 32 % (30 mL). La fase acuosa se separó y desechó. La fase orgánica se lavó con HCl acuoso 1N (100 mL). La fase orgánica se lavó con HCl acuoso 1N (50 mL). La fase orgánica se extrajo con NaOH acuoso 1N (200 mL). La fase acuosa se calentó a 45 °C y trazas de TBME se removieron bajo presión reducida. A la fase acuosa se adicionó HCl acuoso al 32 % (20 mL) a 45 °C. A pH 6 se adicionaron cristales de siembra (obtenidos por ejemplo usando el procedimiento del ejemplo de referencia 2). La suspensión resultante se filtró a 40 °C. El precipitado se lavó con agua (30 mL). El producto se secó a 60 °C y 500 Pa (5 mbar). Rendimiento 12,1 g, 64 %. Pureza: 100 % a/a. tR 0,67 min.
MP: 173 °C (DSC)
1H RMN (400 MHz, DMSO) 5: 2,42 (s, 3 H), 7,50-7,52 (m, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,63 (m, 1 H), 8,05 (s, 2 H), 13,01 (s, 1 H).
Tabla 7: Datos de caracterización para ácido 5-metil-2-(2H-1,2,3-tnazol-2-N)benzoico en forma cristalina 1
Figure imgf000020_0001
Ejemplo de referencia 3.3: Sal de sodio de ácido 5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico cristalino
Ácido 5-metil-2-(2H,1,2,3-triazol-2-il)benzoico (5 g, 0,0246 mol) y Na2CO3 (1,05 g, 0,4 eq) se suspendieron en dioxano (100 mL) y agua (1 mL). La mezcla se calentó a reflujo durante 40 min. La mezcla se enfrió a 20 °C y se filtró. Rendimiento 2,79 g, 50 %. MP: 341°C (DSC Alupan) 1H RMN (400 MHz, D2O) 5: 2,32 (s, 3 H), 7,30 (m, 2 H), 7,43 (m, 1 H), 7,83 (s, 2 H).
XRPD corresponde a la forma cristalina 1 (véase figura 6, ejemplo de referencia 3.1).
Ejemplo de referencia 3.4: Sal de potasio de ácido 5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico
Ácido 2-bromo-5-metilbenzoico (20 g, 0,093 mol, 1 eq.) yoduro de cobre(I) (0,886 g, 0,05 eq.) y polvo de K2CO3 (32,1 g, 2,5 eq.) se suspendieron en dioxano (600 mL). A la mezcla se adicionaron 1H-1,2,3-triazol (10,8 mL, 2 eq.) y 8-hidroxi-quinolina (1,35 g, 0,1 eq.). La mezcla se calentó a reflujo durante 4 h. IPC mostró una conversión de >94 %. La proporción de isómero N(2) deseado al regioisómero N(1) fue 78:22. La mezcla se enfrió a 35 °C y se filtró. El precipitado se lavó con dioxano (100 mL). Los productos se disolvieron en agua y se registró una LC-MS. La proporción de isómero N(2) a N(1) fue 83:17.
Ejemplo de referencia 4.1 : (S)-1-(5-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il) benzoil)-2-metilpirrolidin-2-carboxilato de metilo
Se suspendió 5-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il) benzoico (100 g, 0,46 mol) en DCM (650 mL) y DMF (10 mL) a 20 °C. A esta suspensión se adicionó cloruro de oxalilo (51 mL, 0,59 mol) durante más de un periodo de 30 min. LC-MS mostró 60 % de conversión a intermediario de cloruro de acilo. Se adicionó cloruro de oxalilo (17,6 mL, 0,45 eq.) en forma de gotas. LC-MS mostró conversión completa al intermediario de cloruro de acilo.
Se suspendió hidrocloruro de (S)-2-metilpirrolidin-2-carboxilato de metilo (84 g, 0,47 mol) en DCM (800 mL) en un segundo matraz. La suspensión se enfrió a 10 °C. Se adicionó trietilamina (200 mL, 1,41 mol) durante 15 min. Se adicionó la solución de cloruro de acilo a la mezcla de reacción a 10-20 °C durante al menos 15 min. La mezcla de reacción se lavó con HCl 1M (500 mL), NaOH 1N (500 mL) y agua (500 mL). La fase orgánica se concentró a sequedad para dar un sólido amarillo claro como producto. Rendimiento 157 g, 100 %, 99 % a/a (LC-MS), M+1=345.
1H RMN (400 MHz, DMSO) 8: 8,06 (s, 2 H), 7,79 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,21 (dd, J1 = 2,9 Hz, J2 = 8,9 Hz, 1 H), 6,85 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 3,89 (s, 3 H), 3,66 (s, 3 H), 3,29 (m, 1 H), 3,03 (m, 1 H), 2,08 (m, 1 H), 1,82 (m, 3 H), 1,50 (s, 3 H).
Ejemplo de referencia 4.2 : Ácido (S)-1-(5-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il) benzoil)-2-metilpirrolidin-2-carboxílico
Se disolvió (S)-1-(5-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il) benzoil)-2-metilpirrolidin-2-carboxilato de metilo (157 g, 0,46 mol) en MeOH (750 mL) a 20 °C. A esta solución se adicionó NaOH al 16 % (300 mL). La solución resultante se calentó a 80 °C y se agitó durante 60 min. El disolvente se destiló bajo presión reducida (850 mL). El residuo se tomó en DCM (1500 mL) y agua (450 mL) a 20 °C, se adicionó HCl al 32 % (200 mL). Las fases se separaron y la fase acuosa se lavó con agua (450 mL). La fase orgánica se concentró al volumen mínimo de agitación bajo presión reducida. Se adicionó tolueno (750 mL) y de manera adicional se destiló al vacío el disolvente (150 mL destilados). La mezcla se enfrió a 20 °C y se agitó durante 15 min. La suspensión se filtró a 20 °C. El precipitado se enjuagó con tolueno (150 mL) y posteriormente se secó bajo presión reducida a 50 °C para dar un sólido blanco como producto. Rendimiento 128 g, 85 %, 94 % a/a (LC-MS), M+1=331. Punto de fusión: 178 °C (DSC). 1H RMN (400 MHz, DMSO) 8: 12,3 (s, 1 H), 8,04 (s, 2 H), 7,79 (d, 1 H), 7,20 (dd, J1 = 2,8 Hz, J2 = 8,9 Hz, 1 H), 6,84 (m, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 3,29 (m, 1 H), 2,99 (m, 1 H), 2,11 (m, 1 H), 1,81 (m, 3 H), 1,47 (s, 3 H).
Ejemplo de referencia 4.3: (S)-N-(2-amino-4-cloro-3-metilfenil)-1-(5-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il) benzoil)-2 metilpirrolidin-2-carboxamida
Se suspendió ácido (S)-1-(5-metox¡-2-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)benzo¡l)-2-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-carboxíl¡co (128 g, 0,39 mol) en DCM (850 mL) y DMF (6 mL) a 20 °C. A esta suspensión se adicionó cloruro de oxalilo (39 mL, 0,45 mol) durante más de un periodo de 30 min. Se suspendió hidrocloruro de 4-cloro-3-met¡lbencen-1,2-diam¡na (75 g, 0,39 mol) en DCM (1300 mL) en un segundo matraz. La suspensión se enfrió a 10 °C. Se adicionó trietilamina (180 mL, 1,27 mol). La solución de cloruro de acilo se adicionó a la mezcla de reacción a 10-20 °C durante al menos 15 min. Se adicionó agua (650 mL) a la mezcla de reacción. Las fases se separaron y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida (1900 mL destilados). Se adicionó TBME (1000 mL) y de manera adicional se destiló al vacío el disolvente (400 mL destilados). La mezcla se enfrió finalmente a 20 °C y se agitó durante 15 min. La suspensión resultante se filtró a 20 °C. El precipitado se enjuagó con TBME (250 mL) y posteriormente se secó bajo presión reducida a 50 °C para dar un sólido blanco como producto. Rendimiento 145 g, 80 %, 97 % a/a (LC-MS), M+1=469. Punto de fusión: 185 °C (DSC).
1H RMN (400 MHz, DMSO) 8: 9,10-9,14 (m, 1 H), 7,88-8,12 (m, 2 H), 7,81-7,82 (m, 1 H), 7,38-7,44 (m, 1 H), 7,21 (dd, J1 = 2,7 Hz, J2 = 8,9 Hz, 1 H), 6,84 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,64 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 5,01 (brs, 2 H), 3,88 (s, 3 H), 3,61­ 3,73 (m, 1 H), 3,14-3,26 (m, 1 H), 2,25-2,30 (m, 1 H), 2,13 (s, 3 H), 1,97 (m, 3 H), 1,47-1,61 (m, 3 H).
Ejemplo de referencia 4.4: Hidrocloruro de (S)-(2-(5-cloro-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilpirrolidin-1-il) (5-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona
(S)-W-(2-am¡no-4-cloro-3-met¡lfen¡l)-1-(5-metox¡-2-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l) benzoil)-2 metilpirrolidin-2-carboxamida (145 g, 0,31 mol) se disolvió en ¡sopropanol (870 mL) a 20 °C. A esta solución se adicionó cuidadosamente HCl 5-6 N en ¡sopropanol (260 mL) durante 10 min. La mezcla de reacción se calentó posteriormente a 90 °C y se agitó durante 4 horas. Se adicionó agua (20 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante una hora adicional. La mezcla de reacción se enfrió a 20 °C. Se obtuvo una suspensión color café claro, la cual se filtró. El precipitado se enjuagó con ¡sopropanol (220 mL). El sólido se secó finalmente bajo presión reducida a 60 °C para dar un sólido beige. Rendimiento 133 g, 88 %, 100 % a/a (LC-MS), M+1=451. Punto de fusión: 277 °C (DSC). 1H RMN (400 MHz, DMSO) 8: 8,06 (s, 2 H), 7,76 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,55 (m, 1 H), 7,16 (dd, J1 = 2,7 Hz, J2 = 8,9 Hz, 1 H), 3,98 (m, 1 H), 3,90 (s, 3 H), 3,33 (m, 2H), 3,32 (m, 1H), 2,74 (s, 3 H), 2,55 (m, 1 H), 2,23 (m, 1 H), 2,10 (m, 2 H), 1,95 (s, 3 H).

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un procedimiento para la síntesis de una sal cristalina de potasio de un derivado de ácido 2-(2H-[1,2,3]triazol-2-il)-benzoico de fórmula (Ik):
Figure imgf000022_0001
en la que
• R1 representa metoxi y R2 representa hidrógeno; o
• R1 representa hidrógeno y R2 representa metilo;
comprendiendo dicho procedimiento el acoplamiento de
• un compuesto de fórmula (II):
Figure imgf000022_0002
• y [1,2,3]-triazol:
Figure imgf000022_0003
en la que dicho procedimiento se realiza en la presencia de:
• yoduro de cobre(I) (CuI);
• una base inorgánica de potasio; y
• un disolvente o mezcla de disolventes que es
> un disolvente de éter miscible en agua; o
> un disolvente aprótico polar;
o cualquier mezcla de los mismos;
en el que dicho disolvente o mezcla de disolventes está presente en una cantidad de aproximadamente 5 a 100 vol con respecto al compuesto de la fórmula (II);
en el que dicho acoplamiento del compuesto de la fórmula (II) y [1,2,3]triazol se realiza a una temperatura mayor que aproximadamente 60 °C.
en el que dicho compuesto cristalino de la fórmula (Ik) es aislado de la mezcla de reacción mediante separación sólidolíquido.2
2. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho procedimiento se realiza en la presencia de yoduro de Cu(I); en el que el yoduro de Cu(I) está presente en una cantidad de aproximadamente 0,01 eq. a 0,5 eq. con respecto al compuesto de la fórmula (II).
3. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que dicha base inorgánica de potasio es K2CO3,, en el que K2CO3 está presente en una cantidad de aproximadamente 1 eq. a 10 eq. con respecto al compuesto de la fórmula (II).
4. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que 1H-1,2,3-triazol está presente en una cantidad de aproximadamente 1 eq. a 10 eq. con respecto al compuesto de la fórmula (II).
5. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que dicho procedimiento se realiza en presencia de
• un disolvente el cual es un disolvente de éter miscible en agua, en el que dicho disolvente de éter miscible en agua está presente en una cantidad de aproximadamente 5 a 100 vol con respecto al compuesto de la fórmula (II); y
• agua en una cantidad de aproximadamente 0,05 a 2 vol con respecto al compuesto de la fórmula (II);
en el que la proporción de disolvente de éter miscible en agua a agua es mayor que aproximadamente 10:1 (v/v).
6. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 5, en el que, antes del aislamiento del compuesto cristalino de fórmula (Ik) de la mezcla de reacción mediante separación sólido-líquido, la cantidad de agua en la mezcla de reacción se reduce y en el que posteriormente se añade a la mezcla de reacción más disolvente de éter miscible en agua.
7. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que dicho compuesto cristalino aislado de la fórmula (Ik):
Figure imgf000023_0001
en la que
• R1 representa metoxi y R2 representa hidrógeno; o
• R1 representa hidrógeno y R2 representa metilo;
se transforma adicionalmente en el derivado de ácido 2-(2H-[1,2,3]triazol-2-il)-benzoico cristalino respectivo de la fórmula (I):
Figure imgf000023_0002
Fórmula (I);
comprendiendo dicho procedimiento un paso de cristalización a partir de un medio acuoso ácido.
8. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7, en el que dicho paso de cristalización a partir de un medio acuoso ácido se realiza a una temperatura de aproximadamente 30 °C a 60 °C y en el que dicho compuesto cristalino de la fórmula (I) se aísla mediante separación sólido-líquido; en el que dicha separación sólido-líquido se realiza a una temperatura de aproximadamente 10 °C a 50 °C.
9. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8, en el que en el paso de cristalización del medio acuoso ácido, dicha solución acuosa ácida tiene un pH por debajo de aproximadamente 4.
10. La forma cristalina del compuesto de la fórmula (Ik):
Figure imgf000024_0001
Fórmula (Ik)
• en la que R1 representa metoxi y R2 representa hidrógeno; caracterizada por:
a) la presencia de picos en el diagrama de difracción de rayos X en polvo en los siguientes ángulos de refracción 20: 6,7°, 7,4°, 15,4°, 23,3°, 27,0°.; o
b) la presencia de picos en el diagrama de difracción de rayos X en polvo en los siguientes ángulos de refracción 20: 10,8°, 15,1°, 25,0°, 25,9°, 27,1°
• o en la que R1 representa hidrógeno y R2 representa metilo;
caracterizado por la presencia de picos en el diagrama de difracción de rayos X en polvo en los siguientes ángulos de refracción 20: 5,4°, 10,7°, 16,1°, 21,6°, 27,0°;
en el que dicho diagrama de difracción de rayos X en polvo se obtiene al usar radiación de Cu Ka1 y Ka2 combinadas, sin extracción de Ka2; y la precisión de los valores 20 está en el rango de 20 /-0,2°.
11. La forma cristalina del compuesto de la fórmula (I):
Figure imgf000024_0002
Fórmula (I)
• en la que R1 representa metoxi y R2 representa hidrógeno;
a) caracterizada por la presencia de picos en el diagrama de difracción de rayos X en polvo en los siguientes ángulos de refracción 20: 5,7°, 11,5°, 17,2°, 21,3°, 25,0°; o
b) caracterizada por la presencia de picos en el diagrama de difracción de rayos X en polvo en los siguientes ángulos de refracción 20: 11,4°, 12,3°, 15,5°, 21,3°, 23,6°;
• o en la que R1 representa hidrógeno y R2 representa metilo; caracterizado por la presencia de picos en el diagrama de difracción de rayos X en polvo en los siguientes ángulos de refracción 20: 6,2°, 12,5°, 15,1°, 18,8°, 25,2°;
en la que dicho diagrama de difracción de rayos X en polvo se obtiene al usar radiación de Cu Ka1 y Ka2 combinadas, sin extracción de Ka2; y la precisión de los valores 20 está en el rango de 20 /-0,2°.
12. La forma cristalina del compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 11; en la que R1 representa metoxi y R2 representa hidrógeno; caracterizada por la presencia de picos en el diagrama de difracción de rayos X en polvo en los siguientes ángulos de refracción 20: 5,7°, 11,5°, 16,0°, 17,2°, 18,9°, 19,7°, 21,3°, 23,7°, 25,0°, 27,9°; en la que dicho diagrama de difracción de rayos X en polvo se obtiene al usar radiación de Cu Ka1 y Ka2 combinadas, sin extracción de Ka2; y la precisión de los valores 20 está en el rango de 20 /-0,2°.
13. La forma cristalina del compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 12; la cual tiene un punto de fusión de aproximadamente 80 °C como se determina mediante calorimetría diferencial de barrido.
14. La forma cristalina del compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 11; en la que R1 representa hidrógeno y R2 representa metilo; caracterizada por la presencia de picos en el diagrama de difracción de rayos X en polvo en los siguientes ángulos de refracción 20: 6,2°, 11,3°, 12,5°, 13,3°, 15,1°, 17,0°, 17,8°, 18,8°, 22,6°, 25,2°; en la que dicho diagrama de difracción de rayos X en polvo se obtiene al usar radiación de Cu Ka1 y Ka2 combinadas, sin extracción de Ka2; y la precisión de los valores 20 está en el rango de 20 /- 0,2°.
15. La forma cristalina del compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 14; la cual tiene un punto de fusión de aproximadamente 125 °C como se determina mediante calorimetría diferencial de barrido.
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