IT201800007183A1 - Composti e composizioni per il trattamento della fibrosi cistica - Google Patents

Composti e composizioni per il trattamento della fibrosi cistica Download PDF

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Description

DESCRIZIONE
del brevetto per invenzione industriale dal titolo:
“COMPOSTI E COMPOSIZIONI PER IL TRATTAMENTO DELLA FIBROSI CISTICA”
La presente invenzione si riferisce a nuovi composti per modulare le attività della proteina CFTR o della proteina ABC, in particolare per il trattamento della fibrosi cistica.
La fibrosi cistica è un disturbo genetico autosomico recessivo causato da mutazioni del gene che codifica per il regolatore della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica (CFTR). L’incidenza della malattia tra la popolazione Caucasica è di 1/2000-3000 nuovi nati, mentre è molto più bassa tra i nativi Africani e Asiatici. Nonostante il progresso nel trattamento della fibrosi cistica, non esiste una cura.
Il gene regolatore della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica (CFTR) codifica un canale ionico epiteliale responsabile per aiutare la regolazione dell’assorbimento di sali e acqua e la secrezione in vari tessuti.
Specificamente, CFTR è una proteina di membrana plasmatica da 1480 amminoacidi che appartiene alla superfamiglia dei trasportatori della cassetta di legame dell’ATP (ABC). La struttura del CFTR è costituita da un terminale N citosolico seguito da sei eliche transmembrana, un dominio di legame nucleotidico (NBD1), un dominio regolatorio (R), sei eliche transmembrana addizionali, un secondo dominio di legame nucleotidico (NBD2) e un terminale C citosolico (Riordan, Annu Rev Biochem 77:701-726, 2008). Le eliche transmembrana formano un poro permeabile a cloruro, bicarbonato, ioduro e altri anioni. L’apertura del poro richiede la fosforilazione del dominio R da parte della chinasi A proteica cAMP-dipendente, come anche il legame di due molecole di ATP in due tasche formate dall’insieme di NBD1 e NBD2.
CFTR è un canale anionico cAMP/ATP-modulato che è espresso in una varietà di tipi cellulari e in particolare nelle cellule epiteliali di vari organi inclusi polmoni, pancreas, fegato e intestino (Mall and Hartl, Eur Respir J 44:1042-1054, 2014). I segnali fisiologici che aumentano i livelli di cAMP intracellulare sollecitano l’attivazione di CFTR. Nella maggior parte dei tessuti, l’apertura del poro di CFTR porta alla secrezione di cloruro e bicarbonato. Un’eccezione degna di nota è rappresentata dal dotto delle ghiandole sudoripare, in cui CFTR media l’assorbimento del cloruro e non la sua secrezione.
Nelle cellule epiteliali, il normale funzionamento di CFTR è critico per il mantenimento del trasporto elettrolitico in tutto il corpo, inclusi i tessuti respiratorio e digerente.
Il ruolo importante di CFTR è dimostrato dalle gravi manifestazioni patologiche che si verificano nella fibrosi cistica (CF), una malattia ereditaria causata da mutazioni che portano alla perdita di funzione di CFTR. Nei polmoni, la mancanza di secrezione anionica CFTR-dipendente compromette la clearance mucociliare e i meccanismi antimicrobici innati (Collawn and Matalon, Am J Physiol 307: L917-L923, 2014). Di conseguenza, le vie aeree diventano colonizzate da batteri resistenti agli antibiotici che innescano una grave risposta infiammatoria e una perdita progressiva della funzione respiratoria. La perdita parziale dell’espressione/funzione di CFTR può anche essere la base di patologie polmonari non genetiche come la malattia polmonare ostruttiva cronica (Mall, Ann Am Thorac Soc 13: S177-S185, 2016).
L’analisi della sequenza del gene CFTR di pazienti con fibrosi cistica ha rivelato una varietà di mutazioni che causano la malattia (Cutting, G. R. et al. (1990) Nature 346:366-369; Dean, M. et al. (1990) Cell 61:863:870; Kerem, B-S. et al. (1989) Science 245: 1073-1080; Kerem, B-S et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:8447-8451). A oggi sono state identificate più di 2000 mutazioni che causano CF nel gene della fibrosi cistica, che coinvolgono 6 classi di difetti molecolari della proteina (Classe I: arresto prematuro della sintesi della proteina CFTR; Classe II: maturazione e localizzazione intracellulare imperfette della proteina CFTR; Classe III: apertura compromessa del poro di CFTR; Classe IV: ridotta capacità del poro di CFTR di traslocare gli anioni; Classe V: ridotta sintesi della proteina CFTR dovuta a uno splicing dell’RNA alterato; Classe VI: ridotta stabilità di CFTR alla membrana plasmatica, che porta a un’internalizzazione e degradazione accelerate).
Una grande maggioranza di mutazioni ha una frequenza bassa o molto bassa (Bobadilla et al., Hum Mutat 19:575-606, 2002). Tuttavia, una singola mutazione, F508del, è presente nel 50-90% dei pazienti con CF.
F508del, vale a dire la perdita di fenilalanina alla posizione 508 all’interno di NBD1, causa molteplici difetti alla proteina CFTR (Okiyoneda et al., Nat Chem Biol 9: 444-454, 2013). Per prima cosa, il ripiegamento e la stabilità di F508del-CFTR sono gravemente compromessi. Tali problemi, che sorgono dall’instabilità intrinseca di NBD1 e dall’interazione alterata tra NBD1 e l’ansa 4 citosolica, riducono fortemente il trafficking di F508del-CFTR alla membrana plasmatica (difetto di trafficking). Infatti, il CFTR mutante rimane intrappolato nel reticolo endoplasmatico, dove è rapidamente degradato dal sistema dell’ubiquitina-proteasoma (Lukacs and Verkman, Trends Mol Med 18: 81-91, 2012). Un secondo difetto causato da F508del è la riduzione della probabilità del canale aperto, vale a dire la frazione di tempo impiegato dal canale nello stato aperto (difetto di gating).
I difetti di trafficking e di gating possono anche essere causati, spesso separatamente, da altre mutazioni della CF. Per esempio, G85E, L1077P, A455E, e N1303K, definite come mutazioni di classe 2, compromettono il trafficking del CFTR (Van Goor et al., J Cyst Fibros 13:29-36, 2014). Invece, G551D, G1349D, G178R, e G970R, definite come mutazioni di classe 3, non influenzano il trafficking ma riducono fortemente il tempo di apertura di CFTR (Yu et al., J Cyst Fibros 11:237-245, 2012).
I difetti di trafficking e di gating causati dalle mutazioni della CF sono suscettibili al trattamento farmacologico (Veit et al., Mol Biol Cell 27: 424-433, 2016). Il cattivo trafficking può essere bersagliato con piccole molecole chiamate correttori. I difetti di gating possono essere migliorati con i cosiddetti potenziatori. Ci sono stati svariati tentativi di identificare i potenziatori e i correttori (Galietta, Paediatr Drugs 15:393-402, 2013). La molecola più avanzata è VX-770, un potenziatore noto anche come ivacaftor, sviluppato da Vertex Pharmaceuticals (Van Goor et al., Proc Natl Acad Sci USA 106: 18825-18830, 2009). Data la sua alta efficacia negli studi clinici (Ramsey et al., N Engl J Med 365: 1663-1672, 2011), VX-770 è stata approvata (nome commerciale Kalideco<®>) per il trattamento di pazienti con G551D e altre mutazioni appartenenti alla classe III. Vertex Pharmaceuticals ha anche sviluppato il correttore VX-809, noto anche come lumacaftor (Van Goor et al., Proc Natl Acad Sci U S A 108: 18843-18848, 2011). Negli studi clinici su pazienti con CF con la mutazione F508del, VX-809 non mostrava un beneficio terapeutico evidente (Clancy et al., Thorax 67: 12-18, 2012). Per contro, la combinazione di VX809 e VX-770, nome commerciale Orkambi<®>, sollecitava un miglioramento significativo, anche se modesto, nella funzione respiratoria (Wainwright et al., N Engl J Med 373: 220-231, 2015). Tuttavia, due studi separati hanno riportato che il trattamento cronico delle cellule con VX-770 diminuisce l’attività di correttore di VX-809 (Cholon et al., Sci Transl Med 6: 246ra96, 2014; Veit et al., Sci Transl Med 6: 246ra97, 2014). Pertanto, sono necessari nuovi tipi di potenziatori da combinare con correttori per il salvataggio di F508del-CFTR.
Recentemente, Vertex Pharmaceuticals ha sviluppato la combinazione del correttore VX-661, noto anche come tezacaftor, in combinazione con VX-770 (nome commerciale Symdeco<®>), per il trattamento di pazienti con fibrosi cistica omozigoti per la mutazione F508del-CFTR (Taylor-Cousar et al., New Engl J Med 377:2013-2023, 2017), o per il trattamento di pazienti con fibrosi cistica eterozigoti per la delezione F508 e una mutazione della funzione residua di CFTR (Rowe et al., New Engl J Med 377:2024-2035, 2017).
Fatto importante, i potenziatori di CFTR possono anche essere vantaggiosi per altre mutazioni oltre a quelle appartenenti alla classe II e alla classe III. Per esempio, la funzione dei mutanti inclusi nella classe IV (ridotta conduttanza del canale di CFTR) e classe V (ridotta sintesi di CFTR dovuta a splicing dell’RNA alterato) può essere potenziata dai potenziatori (Moss et al., Lancet Respir Med 3: 524–533, 2015; Yu et al., J Cyst Fibros 11: 237-245, 2012). Perdipiù, il mutante W1282X, che è privo degli ultimi 199 amminoacidi della sequenza di CFTR, è parzialmente sensibile a una combinazione di correttori e potenziatori (Haggie et al., J Biol Chem 292: 771-785, 2017). Fatto interessante, i potenziatori di CFTR sono anche utili per una varietà di malattie diverse da CF. Nei polmoni, tali molecole possono essere vantaggiose per migliorare la condizione di pazienti con malattia polmonare ostruttiva cronica (Sloane et al., PLoS ONE 7:e39809, 2012; Solomon et al., Ann Am Thorac Soc 13:S169-S176, 2016). Nell’intestino, l’induzione della secrezione di fluido mediata da CFTR poteva essere vantaggiosa per pazienti con costipazione cronica (Cil et al., Cell Mol Gastroenterol Hepatol 2: 317-327, 2016; Cil et al., Transl Res 182: 14-26, 2017). Infine, la stimolazione farmacologica di CFTR è una strategia promettente per trattare l’occhio secco, un problema comune nella popolazione anziana, che porta a infiammazione della superficie oculare (Flores et al., FASEB J 30: 1789-1797, 2016).
Di conseguenza, esiste la necessità di nuovi composti da usare per il trattamento di malattie mediante da CFTR, che comprende composti modulatori di CFTR.
Lo scopo della presente invenzione è fornire nuovi composti che agiscono come modulatori di CFTR.
L’obiettivo summenzionato è stato raggiunto secondo i composti della rivendicazione 1, una composizione farmaceutica della rivendicazione 6, gli usi delle rivendicazioni 7, 8 e 9. Le forme di realizzazione preferite sono esposte all’interno delle rivendicazioni dipendenti.
I seguenti paragrafi forniscono le definizioni dei vari raggruppamenti chimici dei composti secondo l’invenzione e sono destinati ad essere applicate in modo uniforme per tutta la domanda di brevetto e le rivendicazioni, a meno che una definizione espressamente definita altrimenti fornisca una definizione più ampia.
Il termine “alchile” come usato nella presente, si riferisce a gruppi idrocarburi alifatici saturi. Tale termine include catene lineari (non ramificate) o catene ramificate.
Esempi non limitativi di gruppi alchile secondo l’invenzione sono, per esempio, metile, etile, propile, isopropile, n-butile, iso-butile, tert-butile, n-pentile, iso-pentile, n-esile e simili.
I gruppi alchile secondo la presente invenzione possono essere non sostituiti o sostituiti da uno o più sostituenti come definito sotto.
Il termine “cicloalchile”, come usato nella presente, si riferisce a un gruppo carbociclico saturo o parzialmente insaturo avente un singolo anello. Include i gruppi cicloalchenile.
Esempi non limitativi di gruppi cicloalchile secondo l’invenzione sono, per esempio, ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, cicloesano, cicloeptano, ciclopentene, cicloesene, cicloesadiene e simili.
I gruppi cicloalchile secondo la presente invenzione possono essere non sostituiti o sostituiti da uno o più sostituenti come definito sotto.
Il termine gruppo “eterocicloalchile” (gruppo “eterociclico non aromatico”) si riferisce a un gruppo cicloalchile (gruppo non aromatico) in cui almeno uno degli atomi di carbonio è stato sostituito da un eteroatomo selezionato da azoto, ossigeno e zolfo. I gruppi eterocicloalchile possono essere non sostituiti o sostituiti da uno o più sostituenti come definito sotto.
Esempi di eterocicloalchili includono, tuttavia senza limitazioni, lattami, lattoni, immidi cicliche, tioimmidi cicliche, carbammati ciclici, 1-(1,2,5,6-tetraidropiridile), tetraidrotiopirano, 4H-pirano, tetraidropirano, piperidina (1-piperidinile, 2-piperidinile, 3-piperidinile), 1,3-diossina, 1,3-diossano, 1,4-diossina, 1,4-diossano, piperazina, 1,3-ossatiano, 1,4ossatiina, 1,4-ossatiano, tetraidro-1,4-tiazina, 2H-1,2-ossazina, morfolina (4-morfolinile, 3-morfolinile, 2-morfolinile) triossano, esaidro-1,3,5-triazina, tetraidrotiofene, tetraidrofurano (tetraidrofuran-2-ile, tetraidrofuran-3-ile), pirrolina, pirrolidina, pirrolidone, pirrolidindione, pirazolina, pirazolidina, imidazolina, imidazolidina, 1,3-diossolo, 1,3-diossolano, 1,3-ditiolo, 1,3-ditiolano, isossazolina, isossazolidina, ossazolina, ossazolidina, ossazolidinone, tiazolina, tiazolidina e 1,3-ossatiolano.
Il termine “alogeno”, come usato nella presente, si riferisce a fluoro, cloro, bromo e iodio.
Il termine “arile”, come usato nella presente, si riferisce a un idrocarburo costituito da un sistema ad anello mono-, bi- o tricarbociclico non sostituito o sostituito, in cui gli anelli sono fusi insieme e almeno uno degli anelli carbociclici è aromatico. Il termine “arile” indica per esempio un aromatico ciclico come un anello idrocarburico a 6 elementi, due anelli idrocarburici a sei elementi fusi. Esempi non limitativi di gruppi arile sono, per esempio, fenile, alfa- o beta-naftile, 9,10-diidroantracenile, indanile, fluorenile e simili. I gruppi arile secondo la presente invenzione possono essere non sostituiti o sostituiti da uno o più sostituenti come definito sotto.
Il termine “eteroarile”, come usato nella presente, si riferisce a un arile come definito sopra, in cui da uno a quattro atomi di carbonio sono sostituiti in modo indipendente da eteroatomi scelti dal gruppo costituito da azoto, ossigeno e zolfo. Esempi non limitativi di gruppi eteroarile sono, per esempio, pirrolile, furile, tiofenile, imidazolile, pirazolile, ossazolile, isossazolile, tiazolile, isotiazolile, indolile, benzofuranile, benzotiofenile, benzimidazolile, benzopirazolile, benzossazolile, benzoisossazolile, benzotiazolile, benzoisotiazolile, triazolile, ossadiazolile, tetrazolile, piridile, pirazinile, pirimidinile, piridazinile, chinolinile, isochinolinile, chinazolinile, chinossalinile. I gruppi eteroarile secondo la presente invenzione possono essere non sostituiti o sostituiti da uno o più sostituenti come definito sotto.
A meno che indicato diversamente, il termine “sostituito”, come usato nella presente, indica che uno o più atomi di idrogeno dei gruppi summenzionati sono sostituiti con un altro atomo diverso dall’idrogeno o un gruppo funzionale indicato come sostituente, a condizione che le valenze normali siano mantenute e che la sostituzione dia come risultato un composto stabile. Esempi non limitativi di sostituenti sono, per esempio, OH, C1-
6alchile, arile, C1-6alchilarile, C3-6cicloalchile, O-C1-6alchile, O-C3-6cicloalchile, O-arile, O-C1-6alchilarile, eteroarile, O-eteroarile, O-eterocicloalchile, trifluorometile, difluorometile, trifluorometossi, difluorometossi, acile, aroile, eteroaroile, alogeno, nitro, ciano, COOR<z>, alchiltio, ariltio, alchilsolfinile, arilsolfinile, alchilsolfonile, arilsolfonile, –O-C(=O)– NR<h>R<k>, –C(=O)–NR<h>R<k>, e –NR<p>R<q>, in cui ciascuno di R<z>, R<h>, e R<k>, rappresenta in modo indipendente idrogeno, C1-6alchile, C3-6cicloalchile, arile, C1-6alchilarile, eteroarile, eterocicloalchile, e R<p >e R<q >rappresentano in modo indiendente idrogeno, C1-6alchile, C3-6cicloalchile, arile, C1-6alchilarile, eteroarile, eterocicloalchile, COR<z>, COOR<z>, –C(=O)–NR<h>R<k>, –S(=O)2–R<z>, e –S(=O)2–NR<h>R<k>, e quando R<h >e R<k>, o R<p >e R<q >sono presi insieme all’atomo di azoto al quale sono legati, il gruppo –NR<h>R<k >o il gruppo NR<p>R<q >rappresentano un residuo eterociclile, e in cui i termini alchile, cicloalchile, arile, eteroarile, eterociclile sono come definiti sopra.
I sostituenti preferiti sono OH, C1-6alchile, O-C1-
6alchile, trifluorometile, difluorometile, alogeno, C3-
6cicloalchile, O-C3-6cicloalchile, trifluorometossi, difluorometossi, ciano, –NR<p>R<q >e COOR<z>, in cui R<z >è selezionato dal gruppo costituito da H, metile, etile, propile, butile, i-propile, t-butile, e R<p >e R<q >sono selezionati in modo indipendente da H, metile, etile, butile, i-propile, fenile, COR<z>, COOR<z>, –C(=O)–NR<h>R<k>, e – S(=O)2–R<z>. I sostituenti maggiormente preferiti sono selezionati da OH, metile, metossi, cloro, fluoro, trifluorometile, trifluorometossi, ciano, –NR<p>R<q >e COOR<z>, in cui R<z >è selezionato dal gruppo costituito da H, metile, etile e t-butile, e R<p >e R<q >sono selezionati in modo indipendente da H, metile, etile, butile, i-propile, fenile e acile.
Il termine “sali farmaceuticamente accettabili” si riferisce a sali dei composti di Formula (Ia) e (Ib) identificati sotto, che mantengono l’attività biologica desiderata e sono accettati dalle autorità normative.
Come usato nella presente, il termine “sale” si riferisce a qualsiasi sale di un composto secondo la presente invenzione preparato da un acido o una base inorganico o organico e a sali formati internamente. Tipicamente, tali sali hanno un anione o un catione fisiologicamente accettabile.
Perdipiù, i composti di Formula (Ia) e (Ib) possono formare un sale di addizione acida o un sale con una base, a seconda del tipo di sostituenti, e questi sali sono inclusi nella presente invenzione, fintanto che sono sali farmaceuticamente accettabili.
Esempi di tali sali includono, tuttavia senza limitazioni, sali di addizione acida formati con acidi inorganici (ad esempio acido cloridrico, acido bromidrico, acido solforico, acido fosforico, acido nitrico e simili), e sali formati con acidi organici come acido acetico, acido trifluoroacetico, acido ossalico, acido tartarico, acido succinico, acido malico, acido fumarico, acido maleico, acido ascorbico, acido benzoico, acido alginico, acido poliglutammico, acido metansolofonico, acido ptoluensolfonico e acido naftalensolfonico.
I composti di Formula (Ia) e (Ib) contenenti protoni acidi possono essere convertiti nel loro principio terapeuticamente attivo, nelle forme di sale di addizione basica non tossico, ad esempio sali metallici o amminici, mediante trattamento con basi organiche e inorganiche appropriate. Le forme di sale basico appropriate includono, per esempio, sali di ammonio, sali di metalli alcalini e alcalino-terrosi, ad esempio sali di litio, sodio, potassio, magnesio, calcio e simili, sali con basi organiche ad esempio N-metil-D-glucamina, sali di idrabamina e sali con amminoacidi come, per esempio, arginina, lisina e simili.
I sali fisiologicamente o farmaceuticamente accettabili sono particolarmente idonei per applicazioni mediche a causa della loro maggiore solubilità in acqua rispetto al composto genitore.
I sali farmaceuticamente accettabili possono anche essere preparati da altri sali inclusi altri sali farmaceuticamente accettabili dei composti di Formula (Ia) e (Ib) usando metodi convenzionali.
Gli esperti nella tecnica della chimica organica apprezzeranno che molti composti organici possono formare complessi con solventi in cui sono fatti reagire o da cui sono precipitati o cristallizzati. Questi complessi sono noti come “solvati”. Per esempio, un complesso con acqua è noto come “idrato”. I solvati dei composti dell’invenzione rientrano nell’ambito dell’invenzione. I composti di Formula (Ia) e (Ib) possono essere facilmente isolati in associazione con le molecole di solvente mediante cristallizzazione o evaporazione di un solvente appropriato per fornire i solvati corrispondenti.
I composti di Formula (Ia) e (Ib) possono essere in forma cristallina. In certe forme di realizzazione, le forme cristalline dei composti di Formula (Ia) e (Ib) sono polimorfe.
L’invenzione in oggetto include anche composti marcati isotopicamente, che sono identici a quelli enumerati nella Formula (Ia) e (Ib) e seguenti, ma differiscono per il fatto che uno o più atomi sono sostituiti da un atomo avente una massa atomica o un numero atomico differente dalla massa atomica o dal numero atomico solitamente presenti in natura. Esempi di isotopi che possono essere incorporati nei composti dell’invenzione e di sali farmaceuticamente accettabili relativi includono isotopi di idrogeno, carbonio, azoto, ossigeno, zolfo, fluoro e cloro, come <2>H, <3>H, <11>C, <13>C, <14>C, <15>N, <17>O, <18>O, <35>S, <18>F, <36>Cl.
I composti della presente invenzione e i sali farmaceuticamente accettabili di detti composti che contengono gli isotopi summenzionati e/o altri isotopi di altri atomi rientrano nell’ambito della presente invenzione. I composti marcati isotopicamente della presente invenzione, per esempio quelli in cui sono incorporati gli isotopi radioattivi come <3>H, <14>C, sono utili nei saggi di distribuzione tissutale del farmaco e/o del substrato. Gli isotopi triziati, vale a dire <3>H, e di carbonio-14, vale a dire <14>C, sono particolarmente preferiti per la loro facilità di preparazione e rilevabilità. Gli isotopi <11>C e <18>F sono particolarmente utili nella PET (Tomografia a Emissione di Positroni). Perdipiù, la sostituzione con isotopi più pesanti come il deuterio, vale a dire <2>H, può procurare certi vantaggi terapeutici che risultano da una maggiore stabilità metabolica, per esempio un aumento dell’emivita in vivo o requisiti di dosaggio ridotti e, di qui, può essere preferita in alcune circostanze. I composti marcati isotopicamente di Formula (Ia) e (Ib) e seguenti di questa invenzione possono essere preparati generalmente eseguendo le procedure illustrate negli Schemi e/o negli Esempi di seguito, sostituendo un reagente non marcato isotopicamente con un reagente marcato isotopicamente facilmente disponibile.
Certi gruppi/sostituenti inclusi nella presente invenzione possono essere presenti come isomeri o in una o più forme tautomeriche. Di conseguenza, in certe forme di realizzazione, i composti di Formula (Ia) e (Ib) possono esistere nella forma di altri tautomeri o isomeri geometrici in alcuni casi, a seconda dei tipi di sostituenti. Nella presente domanda di brevetto, i composti possono essere descritti in una sola forma di tali isomeri, ma la presente invenzione include tutti tali isomeri, le forme isolate degli isomeri o una miscela relativa. Perdipiù, i composti di Formula (Ia) e (Ib) possono avere atomi di carbonio asimmetrico o asimmetrie assiali in alcuni casi e, in corrispondenza, possono esistere nella forma di isomeri ottici come una forma (R), una forma (S) e simili. La presente invenzione include nel suo ambito tutti tali isomeri, inclusi racemati, enantiomeri e miscele relative.
In particolare nell’ambito della presente invenzione sono incluse tutte le forme stereoisomeriche, inclusi enantiomeri, diastereoisomeri e miscele relative, inclusi racemati, e il riferimento generale ai composti di Formula (Ia) e (Ib) include tutte le forme stereoisomeriche, a meno che indicato altrimenti.
In generale, i composti o sali dell’invenzione devono essere interpretati come escludenti quei composti (se presenti) che sono così chimicamente instabili, o di per sé o in acqua, che sono evidentemente inadatti per uso farmaceutico attraverso tutte le vie di somministrazione, che siano orale, parenterale o altrimenti. Tali composti sono noti al chimico esperto.
Secondo un primo aspetto dell’invenzione, sono forniti i composti di Formula (Ia):
o sali, idrati, solvati, clatrati, polimorfi, stereoisomeri farmaceuticamente accettabili relativi.
Nei composti di Formula (Ia):
Z è selezionato dal gruppo costituito da C=O, SO2 o CONR<i>;
R<i >è selezionato dal gruppo costituito da idrogeno, C1-
6alchile, C3-6cicloalchile e eterocicloalchile;
X1, X2, X3 e X4 sono selezionati in modo indipendente dal gruppo costituito da CR<ii >e N, con la condizione che il numero di atomi di azoto nell’anello sia compreso da 0 a 2;
ciascun R<ii >è selezionato in modo indipendente dal gruppo costituito da idrogeno, C1-6alchile, aloC1-6alchile, C3-6cicloalchile, eterocicloalchile, arile, eteroarile, O-arile, O-eteroarile, COR<viii>, COOR<viii>, CONHR<c>, CONR<d>R<e>, OH, O-C1-6alchile, O-C3-6cicloalchile, O-eterocicloalchile, O-aloC1-6alchile, C1-6alchil-O-C1-6alchile, C1-6alchil-O-C3-
6cicloalchile, C1-6alchil-O-eterocicloalchile, CN, NO2, NHR<c>, NR<d>R<e>, N(R<e>)COR<c>, N(R<e>)COOR<c>, N(R<x>)CONR<ix>R<x>, N(R<x>)SO2R<xi>, SO2R<xi>, SO2NHR<c>, SO2NR<d>R<e>, alogeno e idrossi-C1-6alchile;
A1 e A4 sono CR<iii>R<iv>,
A2 e A3 sono selezionati da un legame e CR<iii>R<iv>;
R<iii >e R<iv >sono selezionati in modo indipendente dal gruppo costituito da idrogeno, C1-6alchile, C3-6cicloalchile, eterocicloalchile, aloC1-6alchile, COR<viii>, COOR<viii>, CONHR<viii>, CONR<ix>R<x>, OH, O-C1-6alchile, C1-6alchil-O-C1-6alchile, CN, alogeno, NR<ix>R<x>, N(R<ix>)COR<viii >o R<iii >e R<iv >formano un C3-C6 cicloalchile con il C al quale sono legati;
o, quando A3 è un legame, due gruppi R<iv >su A1 e A2, o su A1 e A4 sono legati insieme a formare un anello e così il raggruppamento
rappresenta una delle strutture selezionate dal gruppo costituito da:
in cui R<a >e R<b >sono selezionati in modo indipendente dal gruppo costituito da idrogeno, C1-6alchile, alogeno, OH, O-C1-6alchile, C1-6alchil-O-C1-6alchile,
B è selezionato dal gruppo costituito da:
in cui
Y e W sono selezionati in modo indipendente dal gruppo costituito da O, S, CR<v>, CR<v>R<vi>, N, e NR<vii>, in cui
R<v >e R<vi >sono selezionati dal gruppo costituito da idrogeno, C1-6alchile, aloC1-6alchile, C3-6cicloalchile, eterocicloalchile, arile, eteroarile, O-C1-6alchile, O-C1-
6alchilarile, O-C3-6cicloalchile, O-eterocicloalchile, O-aloC1-6alchile, C1-6alchil-O-C1-6alchile, C1-6alchil-O-C3-
6cicloalchile, C1-6alchil-O-eterocicloalchile, C1-6alchil-O-arile, C1-6alchil-O-eteroarile, idrossi-C1-6alchile, COR<viii>, COOR<viii>, CONHR<viii>, e CONR<ix>R<x>;
R<vii >è selezionato dal gruppo costituito da idrogeno, C1-6alchile, aloC1-6alchile, C3-6cicloalchile, eterocicloalchile, arile, eteroarile, C2-6alchil-O-C1-
6alchile, C2-6alchil-O-C3-6cicloalchile, C2-6alchil-O-eterocicloalchile, C2-6alchil-O-arile, e C2-6alchil-O-eteroarile;
R2, R3, R4, R5 , R6, R7, R8, R9 e R10 sono selezionati in modo indipendente dal gruppo costituito da idrogeno, C1-
6alchile, aloC1-6alchile, C3-6cicloalchile, eterocicloalchile, arile, eteroarile, COR<viii>, COOR<viii>, CONHR<viii>, CONR<ix>R<x>, OH, O-C1-6alchile, O-C1-6alchilarile, O-C3-
6cicloalchile, O-eterocicloalchile, O-eteroarile, O-arile, O-aloC1-6alchile, C1-6alchil-O-C1-6alchile, C1-6alchil-O-C3-
6cicloalchile, C1-6alchil-O-eterocicloalchile, C1-6alchil-O-arile, C1-6alchil-O-eteroarile, idrossi-C1-6alchile, CN, NO2, NR<ix>R<x>, N(R<x>)COR<viii>, N(R<x>)COOR<viii>, N(R<x>)CONR<ix>R<x>, N(R<x>)SO2R<xi>, SO2R<xi>, SO2NR<ix>R<x>, e alogeno;
R<viii >è selezionato dal gruppo costituito da idrogeno, C1-6alchile, aloC1-6alchile, C3-6cicloalchile, eterocicloalchile, arile, eteroarile, C1-6alchil-O-C1-
6alchile, e C1-6alchil-O-eterocicloalchile;
R<ix >è selezionato dal gruppo costituito da idrogeno, C1-6alchile, aloC1-6alchile, C3-6cicloalchile, eterocicloalchile, arile e eteroarile;
R<x >è selezionato dal gruppo costituito da idrogeno, C1-
6alchile, aloC1-6alchile, C3-6cicloalchile, eterocicloalchile, arile, eteroarile, C1-6alchil-O-C2-6alchile e idrossi-C2-6alchile;
R<xi >è selezionato dal gruppo costituito da C1-6alchile, aloC1-6alchile, C3-6cicloalchile, eterocicloalchile, arile e eteroarile;
R<c >è selezionato dal gruppo costituito da idrogeno, C1-
6alchile, aloC1-6alchile, C2-6alchil-O-C1-6alchile e C2-
6alchil-O-eterocicloalchile;
R<d >è selezionato dal gruppo costituito da C1-6alchile, aloC1-6alchile, arile e eteroarile;
R<e >è selezionato dal gruppo costituito da C1-6alchile, aloC1-6alchile, arile, eteroarile, C1-6alchil-O-C2-6alchile e idrossi-C2-6alchile;
a condizione che almeno uno di R<iii >o R<iv >di almeno uno di A1, A2, A3 o A4 non è H e che, quando Z è C=O, A1 non è CH(C1-6alchile), quando A4 è CH2 o A1 non è CH2 quando A4 è CH(C1-6alchile).
Secondo una prima forma di realizzazione, Z è C=O.
Secondo una seconda forma di realizzazione, X1, X2, X3 e X4 sono CR<ii>;
Secondo una terza forma di realizzazione, ciascun R<ii >è selezionato in modo indipendente dal gruppo costituito da idrogeno, C1-6alchile, aloC1-6alchile, C3-6cicloalchile, eterocicloalchile, COR<viii>, COOR<viii>, CONHR<c>, CONR<d>R<e>, OH, O-C1-6alchile, O-C3-6cicloalchile, O-eterocicloalchile, O-aloC1-6alchile, C1-6alchil-O-C1-6alchile, C1-6alchil-O-C3-6cicloalchile, C1-6alchil-O-eterocicloalchile, CN, NO2, NHR<c>, NR<d>R<e>, SO2R<xi>, SO2NHR<c>, SO2NR<d>R<e>, alogeno e idrossi-C1-
6alchile.
Secondo una quarta forma di realizzazione, R<iii >e R<iv >sono selezionati in modo indipendente dal gruppo costituito da idrogeno, C1-6alchile, C3-6cicloalchile, eterocicloalchile, aloC1-6alchile, COR<viii>, COOR<viii>, CONHR<viii>, CONR<ix>R<x>, OH, O-C1-6alchile, C1-6alchil-O-C1-6alchile, CN, alogeno.
In alternativa, R<iii >e R<iv >sono selezionati in modo indipendente dal gruppo costituito da idrogeno e C1-
6alchile, aloC1-6alchile, OH, O-C1-6alchile, alogeno o, quando A3 è un legame, due gruppi R<iv >su A1 e A2 sono legati insieme a formare un anello e così il raggruppamento
rappresenta:
In un’ulteriore forma di realizzazione, R<iii >e R<iv >sono selezionati in modo indipendente dal gruppo costituito da idrogeno e metile.
Secondo un’ulteriore forma di realizzazione dell’invenzione, i composti di Formula (Ia) possono essere selezionati dal gruppo costituito da:
Un secondo aspetto della presente invenzione si riferisce a una composizione farmaceutica comprendente un composto di Formula (Ia) come illustrato sopra e un vettore, stabilizzante, diluente o eccipiente farmaceuticamente accettabile relativo.
Un esperto nella tecnica è consapevole di un’intera varietà di tali composti vettori, diluenti o eccipienti idonei per formulare una composizione farmaceutica.
I composti dell’invenzione, insieme con un adiuvante, vettore, diluente o eccipiente impiegato convenzionalmente, possono essere posizionati nella forma di composizioni farmaceutiche e dosaggi unitari relativi, e in tale forma possono essere impiegati come solidi, come compresse o capsule riempite, o liquidi come soluzioni, sospensioni, emulsioni, elisir o capsule riempite con gli stessi, tutti per uso orale, o nella forma di soluzioni iniettabili sterili per la somministrazione parenterale (inclusi uso sottocutaneo e endovenoso). Tali composizioni farmaceutiche e forme di dosaggio unitario relative possono comprendere ingredienti in proporzioni convenzionali, con o senza composti o principi attivi addizionali, e tali forme di dosaggio unitario possono contenere qualsiasi quantità efficace dell’ingrediente attivo commisurata con l’intervallo di dosaggio giornaliero destinato a essere impiegato.
Le composizioni farmaceutiche contenenti un composto di questa invenzione possono essere preparate in una maniera ben nota nella tecnica farmaceutica e comprendono almeno un composto attivo. Generalmente, i composti di questa invenzione sono somministrati in una quantità farmaceuticamente efficace. La quantità di composto effettivamente somministrato sarà tipicamente determinata da un medico, ala luce delle circostanze pertinenti, inclusi la condizione da trattare, la via di somministrazione scelta, il composto effettivo somministrato, l’età, il peso, e la risposta del singolo paziente, la gravità dei sintomi del paziente e simili.
Le composizioni farmaceutiche della presente invenzione possono essere somministrate da una varietà di vie incluse le vie orale, rettale, sottocutanea, endovenosa, intramuscolare, intranasale e polmonare. Le composizioni per la somministrazione orale possono assumere la forma di soluzioni o sospensioni liquide in massa o di polveri in massa. Più comunemente, tuttavia, le composizioni sono presentate in forme di dosaggio unitarie per facilitare un dosaggio accurato. Il termine “forme di dosaggio unitario” si riferisce a unità fisicamente discrete idonee come dosaggi unitari per soggetti umani e altri mammiferi, ciascuna unità contenente una quantità predeterminata di materiale attivo calcolato per produrre l’effetto terapeutico desiderato, in associazione con un eccipiente farmaceutico idoneo. Le forme di dosaggio unitario tipiche includono fiale o siringhe pre-misurate pre-riempite delle composizioni liquide o pillole, compresse, capsule o simili nel caso di composizioni solide.
Le forme liquide idonee per la somministrazione orale includono un veicolo idoneo acquoso o non acquoso con tamponi, agenti sospendenti e disperdenti, coloranti, aromi e simili. Le forme solide possono includere, per esempio, uno qualsiasi dei seguenti ingredienti, o composti di natura simile: un legante come cellulosa microcristallina, gomma adragante, acacia, amido di mais o gelatina; un eccipiente come amido, fosfato dicalcico o lattosio, un agente disintegrante come acido alginico, Primogel o amido di mais; un lubrificante come magnesio stearato; uno scivolante come biossido di silicio colloidale; un agente dolcificante come saccarosio, lattosio o saccarina; o un agente aromatizzante come menta piperita, metil salicilato o aroma di arancia.
Le composizioni iniettabili sono tipicamente a base di soluzione salina sterile iniettabile o soluzione salina tamponata con fosfato o altri vettori iniettabili noti nella tecnica.
Le composizioni farmaceutiche possono essere nella forma di compresse, pillole, capsule, soluzioni, sospensioni, emulsioni, polveri, supposte e come formulazioni a rilascio prolungato.
Se desiderato, le compresse possono essere rivestite mediante tecniche standard acquose o non acquose. In certe forme di realizzazione, tali composizioni e preparazioni possono contenere almeno lo 0,1 percento di composto attivo. La percentuale di composto attivo in queste composizioni può, naturalmente, essere variata e può essere convenientemente tra circa 1 percento a circa 60 percento del peso dell’unità. La quantità di composto attivo in tali composizioni terapeuticamente utili è tale che sarà ottenuto un dosaggio terapeuticamente attivo.
Quando una forma di dosaggio unitario è una capsula, può contenere, oltre ai materiali del tipo di cui sopra, un vettore liquido come un olio grasso. Vari altri materiali possono essere presenti come rivestimenti o per modificare la forma fisica dell’unità di dosaggio. Per esempio, le compresse possono essere rivestite con gommalacca, zucchero o entrambi. Uno sciroppo o elisir può contenere, oltre all’ingrediente attivo, saccarosio come agente dolcificante, metil e propilparabeni come conservanti, un colorante e un agente aromatizzante come aroma di ciliegia o arancia. Per evitare la rottura durante il transito attraverso la porzione superiore del tratto gastrointestinale, la composizione può essere una formulazione enterica rivestita.
I composti attivi possono anche essere somministrati per via intranasale come, per esempio, gocce di liquido o spray.
Le composizioni per la somministrazione polmonare includono, tuttavia senza limitazioni, composizioni di polvere secca costituite dalla polvere di un composto di Formula (Ia) o un sale relativo, e la polvere di un vettore e/o lubrificante idoneo. Le composizioni per la somministrazione polmonare possono essere inalate da qualsiasi dispositivo inalatore di polvere secca idoneo noto a un esperto nella tecnica.
La somministrazione delle composizioni è eseguita secondo un protocollo e a un dosaggio sufficiente a ridurre l’infiammazione e il dolore nel soggetto. In alcune forme di realizzazione, nelle composizioni farmaceutiche della presente invenzione il principio attivo o i principi attivi sono generalmente formulati in unità di dosaggio. L’unità di dosaggio può contenere da 0,1 a 1000 mg di un composto di Formula (Ia) per unità di dosaggio per la somministrazione giornaliera.
In alcune forme di realizzazione, le quantità efficaci per una formulazione specifica dipenderanno dalla gravità della malattia, del disturbo o della condizione, dallo stato di salute dell’individuo e dalla risposta al farmaco. In alcune forme di realizzazione, la dose è nell’intervallo da 0,001% in peso a circa 60% in peso della formulazione.
Quando usato in combinazione con uno o più altri ingredienti attivi, il composto della presente invenzione e l’altro ingrediente attivo possono essere usati in dosi minori che quando ciascuno è usato singolarmente.
Riguardo alle formulazioni rispetto a una qualsiasi varietà di vie di somministrazione, i metodi e le formulazioni per la somministrazione di farmaci sono illustrati in Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17° Edizione, a cura di Gennaro et al., Mack Publishing Co., 1985, e Remington’s Pharmaceutical Sciences, a cura di Gennaro AR 20° Edizione, 2000, Williams & Wilkins PA, USA, e Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21° Edizione, a cura di Lippincott Williams e Wilkins, 2005; e in Loyd V. Allen and Howard C. Ansel, Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 10° Edizione, a cura di Lippincott Williams e Wilkins, 2014.
I componenti sopra descritti per le composizioni somministrate oralmente o iniettabili sono puramente rappresentativi.
I composti di questa invenzione possono anche essere somministrati in forme di rilascio prolungato o da sistemi di erogazione di farmaci a rilascio prolungato.
Un terzo aspetto della presente invenzione si riferisce a composti di Formula (Ia) come illustrati sopra o alla composizione farmaceutica relativa, per l’uso come medicinale.
Un quarto aspetto della presente invenzione si riferisce a composti di Formula (Ib)
o sali, idrati, solvati, clatrati, polimorfi, stereoisomeri farmaceuticamente accettabili relativi, per l’uso per potenziare le attività della proteina CFTR o della proteina ABC.
Nei composti di Formula (Ib):
Z è selezionato dal gruppo costituito da C=O, SO2 o CONR<i>;
R<i >è selezionato dal gruppo costituito da idrogeno, C1-
6alchile, C3-6cicloalchile e eterocicloalchile;
X1, X2, X3 e X4 sono selezionati in modo indipendente dal gruppo costituito da CR<ii >e N, con la condizione che il numero di atomi di azoto nell’anello sia compreso da 0 a 2;
ciascun R<ii >è selezionato in modo indipendente dal gruppo costituito da idrogeno, C1-6alchile, aloC1-6alchile, C3-6cicloalchile, eterocicloalchile, arile, eteroarile, O-arile, O-eteroarile, COR<viii>, COOR<viii>, CONHR<viii>, CONR<ix>R<x>, OH, O-C1-6alchile, O-C3-6cicloalchile, O-eterocicloalchile, O-aloC1-6alchile, C1-6alchil-O-C1-6alchile, C1-6alchil-O-C3-
6cicloalchile, C1-6alchil-O-eterocicloalchile, CN, NO2, NR<ix>R<x>, N(R<x>)COR<viii>, N(R<x>)COOR<viii>, N(R<x>)CONR<ix>R<x>, N(R<x>)SO2R<xi>, SO2R<xi>, SO2NR<ix>R<x>, alogeno e idrossi-C1-6alchile;
A1 e A4 sono CR<iii>R<iv>,
A2 e A3 sono selezionati da un legame e CR<iii>R<iv>;
R<iii >e R<iv >sono selezionati in modo indipendente dal gruppo costituito da idrogeno, C1-6alchile, C3-6cicloalchile, eterocicloalchile, aloC1-6alchile, COR<viii>, COOR<viii>, CONHR<viii>, CONR<ix>R<x>, OH, O-C1-6alchile, C1-6alchil-O-C1-6alchile, CN, alogeno, NR<ix>R<x>, N(R<ix>)COR<viii >o R<iii >e R<iv >formano un C3-C6 cicloalchile con il C al quale sono legati;
o, quando A3 è un legame, due gruppi R<iv >su A1 e A2, o su A1 e A4 sono legati insieme a formare un anello e così il raggruppamento
rappresenta una delle strutture selezionate dal gruppo costituito da:
in cui R<a >e R<b >sono selezionati in modo indipendente dal gruppo costituito da idrogeno, C1-6alchile, alogeno, OH, O-C1-6alchile, C1-6alchil-O-C1-6alchile;
B è selezionato dal gruppo costituito da:
in cui
Y e W sono selezionati in modo indipendente dal gruppo costituito da O, S, CR<v>, CR<v>R<vi>, N, e NR<vii>, in cui
R<v >e R<vi >sono selezionati dal gruppo costituito da idrogeno, C1-6alchile, aloC1-6alchile, C3-6cicloalchile, eterocicloalchile, arile, eteroarile, O-C1-6alchile, O-C1-
6alchilarile, O-C3-6cicloalchile, O-eterocicloalchile, O-aloC1-6alchile, C1-6alchil-O-C1-6alchile, C1-6alchil-O-C3-
6cicloalchile, C1-6alchil-O-eterocicloalchile, C1-6alchil-O-arile, C1-6alchil-O-eteroarile, idrossi-C1-6alchile, COR<viii>, COOR<viii>, CONHR<viii>, e CONR<ix>R<x>;
R<vii >è selezionato dal gruppo costituito da idrogeno, C1-6alchile, aloC1-6alchile, C3-6cicloalchile, eterocicloalchile, arile, eteroarile, C2-6alchil-O-C1-
6alchile, C2-6alchil-O-C3-6cicloalchile, C2-6alchil-O-eterocicloalchile, C2-6alchil-O-arile, e C2-6alchil-O-eteroarile;
R2, R3, R4, R5 , R6, R7, R8, R9 e R10 sono selezionati in modo indipendente dal gruppo costituito da idrogeno, C1-
6alchile, aloC1-6alchile, C3-6cicloalchile, eterocicloalchile, arile, eteroarile, COR<viii>, COOR<viii>, CONHR<viii>, CONR<ix>R<x>, OH, O-C1-6alchile, O-C1-6alchilarile, O-C3-
6cicloalchile, O-eterocicloalchile, O-eteroarile, O-arile, O-aloC1-6alchile, C1-6alchil-O-C1-6alchile, C1-6alchil-O-C3-
6cicloalchile, C1-6alchil-O-eterocicloalchile, C1-6alchil-O-arile, C1-6alchil-O-eteroarile, idrossi-C1-6alchile, CN, NO2, NR<ix>R<x>, N(R<x>)COR<viii>, N(R<x>)COOR<viii>, N(R<x>)CONR<ix>R<x>, N(R<x>)SO2R<xi>, SO2R<xi>, SO2NR<ix>R<x>, e alogeno;
R<viii >è selezionato dal gruppo costituito da idrogeno, C1-6alchile, aloC1-6alchile, C3-6cicloalchile, eterocicloalchile, arile, eteroarile, C1-6alchil-O-C1-
6alchile, e C1-6alchil-O-eterocicloalchile;
R<ix >è selezionato dal gruppo costituito da idrogeno, C1-6alchile, aloC1-6alchile, C3-6cicloalchile, eterocicloalchile, arile e eteroarile;
R<x >è selezionato dal gruppo costituito da idrogeno, C1-
6alchile, aloC1-6alchile, C3-6cicloalchile, eterocicloalchile, arile, eteroarile, C1-6alchil-O-C2-6alchile e idrossi-C2-6alchile;
R<xi >è selezionato dal gruppo costituito da C1-6alchile, aloC1-6alchile, C3-6cicloalchile, eterocicloalchile, arile e eteroarile.
In una forma di realizzazione dell’invenzione, Z è C=O. Secondo un’ulteriore forma di realizzazione, X1, X2, X3 e X4 sono CR<ii>;
Secondo un’ulteriore forma di realizzazione, ciascun R<ii >è selezionato in modo indipendente dal gruppo costituito da idrogeno, C1-6alchile, aloC1-6alchile, C3-
6cicloalchile, eterocicloalchile, COR<viii>, COOR<viii>, CONHR<viii>, CONR<ix>R<x>, OH, O-C1-6alchile, O-C3-6cicloalchile, O-eterocicloalchile, O-aloC1-6alchile, C1-6alchil-O-C1-6alchile, C1-6alchil-O-C3-6cicloalchile, C1-6alchil-O-eterocicloalchile, CN, NO2, NR<ix>R<x>, SO2R<xi>, SO2NR<ix>R<x>, alogeno e idrossi-C1-
6alchile.
Secondo un’ulteriore forma di realizzazione, R<iii >e R<iv >sono selezionati in modo indipendente dal gruppo costituito da idrogeno, C1-6alchile, C3-6cicloalchile, eterocicloalchile, aloC1-6alchile, COR<viii>, COOR<viii>, CONHR<viii>, CONR<ix>R<x>, OH, O-C1-6alchile, C1-6alchil-O-C1-6alchile, CN, alogeno.
In alternativa, R<iii >e R<iv >sono selezionati in modo indipendente dal gruppo costituito da idrogeno e C1-6alchile o, quando A3 è un legame, due gruppi R<iv >su A1 e A2, o su A1 e A4 sono legati insieme per formare un anello e così il raggruppamento
rappresenta:
In un’ulteriore forma di realizzazione, R<iii >e R<iv >sono selezionati in modo indipendente dal gruppo costituito da idrogeno e metile.
I composti di Formula (Ib) come illustrati sopra possono anche essere efficaci per il trattamento di pazienti con altre malattie dovute al ripiegamento incorretto delle proteine. A questo riguardo, è stato scoperto che altri correttori di CFTR strutturalmente differenti salvano le proteine (AVPR2, HCNH2, e ABCC8) con mutazioni che causano difetti di trafficking (Sampson et al., Orphanet J Rare Dis 8:11, 2013). I composti di Formula (Ib) possono essere indicati in particolare per le proteine ABC che condividono con CFTR una struttura simile, in particolare a livello dei domini di legame nucleotidico (Rudashevskaya et al., Drug Discov Today Technol 12:e87-94, 2014). Un elenco di proteine ABC con difetti di trafficking e di malattie associate che possono trarre vantaggio dai modulatori di CFTR include: ABCA1 (malattia di Tangier), ABCA3 (deficienza della proteina surfattante fatale), ABCA4 (malattia di Stargardt), ABCB4 (colestasi intraepatica familiare progressiva di tipo 3), ABCB11 (colestasi intraepatica familiare progressiva di tipo 2), ABCC2 (sindrome di Dubin-Johnson), ABCC8 (ipoglicemia iperinsulinemica dell’infanzia) e ABCG2 (gotta).
Secondo una aspetto della presente invenzione, i composti di Formula (Ib) come illustrati sopra o la composizione farmaceutica relativa possono essere usati nel trattamento di una malattia selezionata dal gruppo costituito da fibrosi cistica, malattia di Tangier, deficienza della proteina surfattante fatale, malattia di Stargardt, colestasi intraepatica familiare progressiva di tipo 3, colestasi intraepatica familiare progressiva di tipo 2, sindrome di Dubin-Johnson, ipoglicemia iperinsulinemica dell’infanzia e gotta, preferibilmente fibrosi cistica.
In particolare, possono essere usati i seguenti composti:
Nella parte seguente, la presente invenzione sarà illustrata per mezzo di alcuni esempi, che non sono intesi per essere visti come limitanti l’ambito dell’invenzione.
Le seguenti abbreviazioni sono usate di seguito nella presente negli esempi allegati: Acido acetico (AcOH), arile (Ar), Tripletto apparente (app-t), Doppietto di tripletti apparente (app-dt), Doppietto apparente (app-d), acquoso (aq.), atmosfere (atm), segnale ampio (bs), spettroscopia di risonanza magnetica nucleare al carbonio (<13>C-NMR), doppietto (d), diclorometano (DCM), doppietto di doppietti (dd), doppietto di doppietto di tripletti (ddt), etildiisopropilammina (DIPEA), doppietto di quartetti (dq), N,N-dimetilformammide (DMF), dimetilsolfossido (DMSO), Esadeuterodimetilsolfossido (DMSO-d6), doppietto di tripletti (dt), N-(3-dimetilamminopropil)-N’-etilcarbodiimmide cloridrato (EDC·HCl), concentrazione mediana efficace (EC50), equivalenti (equiv. o eq.), eccesso enantiomerico (e.e.), ionizzazione elettrospray (ESI), dietil etere (Et2O), etanolo (EtOH), acetato di etile (EtOAc), ora (h), spettroscopia di risonanza magnetica nucleare protonica (<1>H NMR), 1-[bis-(dimetilammino)metilene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio 3-ossido esafluorofosfato (HATU), cromatografia liquida ad alte prestazioni (HPLC), hertz (Hz), acido cloridrico (HCl), costante di accoppiamento (J), litro (L), molarità (M), multipletto (m), metile (Me), acetonitrile (MeCN), metanolo (MeOH), milligrammo (mg), megahertz (MHz), minuti (min), millilitro (mL), millimole (mmol), spettrometria di massa (MS), peso molecolare (mw), numero di atomi o controioni (n), idruro di sodio (NaH), idrossido di sodio (NaOH), bicarbonato di sodio (NaHCO3), carbonato di sodio (Na2CO3), solfato di sodio (Na2SO4), cloruro di ammonio (NH4Cl), formiato di ammonio (NH4HCO2), non determinato (nd), nanomolare (nM), risonanza magnetica nucleare (NMR), spettroscopia nuclear Overhauser enhancement (NOESY), nucleofilo (Nu), palladio su carbone (Pd/C), gruppo protettore (Pg), fenile (Ph), parti per milione (ppm), isopropile (i-Pr), quartetto (q), sostituente (R), racemico (rac), temperatura ambiente (rt), singoletto (s), temperatura (T), tripletto o tempo (t), tempo di ritenzione (tR), trietilammina (Et3N), tetraidrofurano (THF), cromatografia su strato sottile (TLC), cromatografia liquida a ultra-prestazione-spettrometria di massa (UPLC-MS), ligando anionico, alogenuro, sostituente o numero (X), spostamento chimico (δ), microlitro (µL), micromolare (µM).
Prodotti chimici, materiali e metodi
I solventi e i reagenti sono stati ottenuti da fornitori commerciali e sono stati usati senza ulteriore purificazione.
Le purificazioni su cromatografia su colonna automatica sono state eseguite su un apparecchio Teledyne ISCO (CombiFlash<® >Rf) con colonne pre-impaccate di gel di silice di dimensioni differenti (Redisep). Gli esperimenti NMR sono stati eseguiti su un sistema Bruker Avance III 400 (400,13 MHz per <1>H, e 100,62 MHz per <13>C), dotato di una sonda BBI e gradienti Z e uno spettrometro Bruker FT NMR Avance III 600 MHz dotato di una bobina a gradiente Z schermato a risonanza di quadrupolo 5 mm CryoProbeTM QCI <1>H/<19>F–<13>C/<15>N–D e il sistema automatico scambiatore di campioni SampleJet™ NMR (600 MHz per <1>H, 151 MHz per <13>C e 565 MHz per <19>F). Gli spostamenti chimici per gli spettri <1>H e <13>C sono stati registrati in parti per milione usando il solvente non deuterato residuo come standard interno (per CDCl3: 7,26 ppm, <1>H e 77,16 ppm, <13>C; per DMSO-d6: 2,50 ppm,
<1>H; 39,52 ppm, <13>C; per D2O: TSP come standard interno 0,00 ppm).
Le analisi mediante UPLC/MS sono state eseguite su un sistema Waters ACQUITY UPLC/MS costituito da uno spettrometro di massa SQD (rivelatore a singolo quadrupolo) dotato di un’interfaccia di ionizzazione elettrospray e un rivelatore ad array di fotodiodi.L’intervallo del PDA era 210-400 nm. Le analisi sono state eseguite o su una colonna C18 ACQUITY UPLC HSS T3 (50 x 2,1 mm ID, granulometria 1,8 µm) con una precolonna C18 VanGuard HSS T3 (5 x 2,1 mm ID, granulometria 1,8 µm) (LogD<1) o una colonna C18 ACQUITY UPLC BEH (50 x 2,1 mm ID, granulometria 1,7 µm) con una precolonna C18 VanGuard BEH (5 x 2,1 mm ID, granulometria 1,7 µm) (LogD>1).
La fase mobile era NH4OAc 10 mM in H2O a pH 5 regolato con AcOH (A) e NH4OAc 10 mM in MeCN-H2O (95:5) a pH 5 (B).
Ionizzazione elettrospray in modalità positiva e negativa è stata applicata nell’intervallo di scansione di massa 100-650 Da o 150-750 Da.
Le analisi sono state eseguite o con il “metodo polare”, “metodo generico” e “metodo apolare” riportati nella presente:
Metodo A:
Colonna: Waters ACQUITY UPLC BEH C18, 1,7 μm, 50 x 2,1 mm ID
Pre-colonna: VanGuard BEH C18, 1,7 μm, 5 x 2,1 mm ID Gradiente lineare: 0-0,2 min: 5% B, 0,2-2,7 min: 5-95% B, 2,7-2,8 min: 95-100% B, 2,8-3,0 min: 100% B Portata: 0,5 ml/min
Metodo B:
Colonna: Waters ACQUITY UPLC HSS T3 C18, 1,8 μm, 50 x 2,1 mm ID
Pre-colonna: VanGuard HSS T3 C18, 1,8 μm, 5 x 2,1 mm ID
Gradiente lineare: 0-0,2 min: 0% B, 0,2-2,7 min: 0-50% B, 2,7-2,8 min: 50-100% B, 2,8-3,0 min: 100% B Portata: 0,5 ml/min
Metodo C:
Colonna: Waters ACQUITY UPLC BEH C18, 1,7 μm, 50 x 2,1 mm ID
Pre-colonna: VanGuard BEH C18, 1,7 μm, 5 x 2,1 mm ID Gradiente: 0-0,2 min: 50%B, 0,2-2,7 min: 50-100% B, 2,7-3,0 min: 100% B
Portata: 0,5 ml/min
Le separazioni chirali mediante HPLC sono state eseguite su uno strumento HPLC Waters Alliance costituito da un modulo di separazione e2695 e un rivelatore ad array di fotodiodi 2998
L’intervallo del PDA era 210-400 nm. Le analisi sono state eseguite in modalità isocratica su una colonna Daicel ChiralCel OD-H (250 x 4,6 mm ID, granulometria 5 µm) a 25 °C.
PREPARAZIONE ED ESEMPI
I composti esemplificati in questa invenzione possono essere preparati da materie prime facilmente disponibili usando i seguenti metodi e procedure generali, per esempio esemplificati in Michael B. Smith - March’s Advanced Organic Chemistry: reactions, mechanisms, and structure -7° Edizione, John Wiley & Sons Inc., 2013.
È ben noto a un esperto nella tecnica che la trasformazione di una funzione chimica in un’altra può richiedere che uno o più centri reattivi nel composto contenente questa funzione siano protetti al fine di evitare reazioni collaterali indesiderate. La protezione di tali centri reattivi, e la successiva deprotezione al termine delle trasformazioni di sintesi, può essere realizzata seguendo le procedure standard descritte, per esempio in Peter G.M. Wuts – Green’s Protective Groups in Organic Synthesis, quinta edizione, John Wiley & Sons Inc., 2014.
Sarà apprezzato che dove sono fornite condizioni sperimentali tipiche o preferite (vale a dire temperature di reazione, durata, moli di reagenti, solventi, eccetera), possono anche essere usate altre condizioni sperimentali, a meno che indicato diversamente. Le condizioni di reazione ottimali possono variare con i reagenti o solventi particolari usati, ma tali condizioni possono essere determinate dall’esperto nella tecnica, usando procedure di ottimizzazione di routine.
La sintesi di un composto di Formula (Ia) e (Ib), secondo i processi di sintesi descritti di seguito, può essere condotta a fasi, per cui ciascun intermedio è isolato e purificato mediante tecniche di purificazione standard come, per esempio, cromatografia su colonna, prima di eseguire la reazione successiva. In alternativa, due o più fasi della sequenza di sintesi possono essere eseguite in una cosiddetta procedura “one-pot”, come noto nella tecnica, per cui solo il composto risultante dalle due o più fasi è isolato e purificato.
I composti di (Ia) e (Ib), preparati con i metodi descritti di seguito nella presente, possono essere trattati o purificati mediante tecniche o mezzi convenzionali, per esempio per filtrazione, distillazione, cromatografia, ricristallizzazione e combinazioni relative.
I sali dei composti di (Ia) e (Ib) possono essere preparati facendo reagire un composto basico con l’acido desiderato in soluzione, o facendo reagire un composto acido con la base desiderata in soluzione.
Con lo scopo di illustrare meglio la presente invenzione, sono fornite le sintesi dei composti di esempi riportati in Tabella 1.
PROCEDURE GENERALI
[Int-1.1] (2-bromo-5-metil-fenil)idrazina cloridrato: 2bromo-5-metil-anilina (1,5 g, 1 eq., 8,15 mmol) è stata addizionata a 0° C a una soluzione acquosa di HCl al 36% agitata vigorosamente (2,9 ml). Alla sospensione così ottenuta, sono state addizionate una soluzione di nitrito di sodio (1,1 g, 1,9 eq., 15,8 mmol) in acqua (1,8 ml) e una soluzione di cloruro di stagno (4,5 g, 2,4 eq., 19,8 mmol) in HCl 6 M (8,2 ml). La miscela di reazione è stata agitata a temperatura ambiente per 24 ore e basificata con NaOH 12 M. La fase acquosa è stata estratta con Et2O (3×20 ml); gli estratti organici combinati sono stati essiccati su Na2SO4 e filtrati. Per ottenere l’idrazina cloridrato è stata addizionata una soluzione satura di HCl in Et2O. Il sale è stato filtrato e lavato con Et2O, ottenendo un solido bianco (1,7 g, 89%): <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,16 (bs, 3H), 7,80 (bs, 1H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 2,28 (s, 3H). UPLC-MS: tR = 1,81 min (metodo A); MS (ESI) m/z calcolata per C7H10BrN2 (M+H)<+>: 201,0, trovata: 201,2.
Procedure 2:
Procedura generale 2a (GP2a)
[Int-2.1] 6-Bromo-9-metil-2,3,4,5-tetraidro-1H-pirido[4,3-b]indolo cloridrato: A una soluzione di [Int-1.1](1 g, 1 eq., 4,21 mmol) e tert-butil 4-ossopiperidin-1-carbossilato (0,8 g, 1 eq., 4,21 mmol) in EtOH (15 ml), è stato addizionato HCl al 36% (4 ml). La miscela di reazione è stata riscaldata a 80 °C e agitata per 16 ore. La sospensione è stata filtrata e lavata con Et2O, per fornire il composto del titolo come solido marrone (0,6 g, 50%): <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,27 (s, 1H), 9,21 (bs, 2H), 7,17 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 7,7, 0,9 Hz, 1H), 4,55 (s, 2H),3,44 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,04 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,50 (s, 3H). UPLC-MS: tR = 1,57 min (metodo A); MS (ESI) m/z calcolata per C12H14BrN2 (M+H)<+>: 365,0, trovata: 265,3.
Procedura generale 2b (GP2b)
[Int-2.2] 6-fluoro-9-metil-2,3,4,5-tetraidro-1H-pirido[4,3-b]indolo cloridrato: Una soluzione di [Int-1.2] (0,5 g, 2,83 mmol) e tert-butil 4-ossopiperidin-1-carbossilato (0,564 g, 2,83 mmol) in EtOH (5 ml) è stata agitata a temperatura ambiente, fino alla formazione dell’intermedio idrazone. 2,4,6-tricloro-1,3,5-triazina (0,208 g, 1,13 mmol) è stata addizionata e la miscela di reazione è stata riscaldata a 90 °C per 8 ore. La miscela di reazione è stata raffreddata a temperatura ambiente e il precipitato ottenuto è stato filtrato e lavato con EtOH freddo. Il prodotto grezzo è stato ottenuto come solido arancione chiaro (0,65 g, 95%). UPLC-MS: tR = 1,31 min (metodo A); MS (ESI) m/z calcolata per C12H14FN2 (M+H)<+>: 205,1, trovata: 205,8.
Procedura generale 2c (GP2c)
[Int-2.3] 8-(trifluorometil)-2,3,4,5-tetraidro-1H-pirido[4,3-b]indolo: 4-trifluorometilfenil idrazina (0,5 g, 2,84 mmol) e 4-ossopiperidina-1-carbossilato (0,4 g, 2,84 mmol) sono stati disciolti in EtOH (15 ml) e la miscela di reazione è stata agitata a temperatura ambiente per 30 minuti, fino alla formazione completa dell’idrazone. Il solvente è stato rimosso a pressione ridotta e la miscela grezza è stata disciolta in AcOH (25 ml), seguita dall’addizione di trifluoroborato dietileterato (0,7 ml, 5,68 mmol). La reazione è stata agitata a 90 °C per 16 ore. Il solvente è stato rimosso e la miscela grezza è stata versata in NaOH aq. 2M (15 ml) ed estratta con DCM (2 × 10 ml), essiccata su Na2SO4, filtrata e concentrata sotto vuoto per procurare il prodotto grezzo come solido marrone, che è stato usato nella fase successiva senza alcuna ulteriore purificazione. <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,68 (s, 1H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,88 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 3,02 (q, J = 5,5 Hz, 2H), 2,70 (t, J = 5,7 Hz, 2H). UPLC-MS: tR = 1,59 min (metodo A); MS (ESI) m/z calcolata per C12H12F3N2 (M+H)<+>: 241,1, trovata: 242,1.
Procedure 3:
Procedura generale 3a (GP3a)
[001] [6-(dimetilammino)-1H-indol-2-il]-(1,3,4,5-tetraidropirido[4,3-b]indol-2-il)metanone: Acido 6-(dimetilammino)-1H-indolo-2-carbossilico (0,02 g, 1 eq., 0,12 mmol), HATU (0,05 g, 1,1 eq., 0,13 mmol) e DIPEA (0,04 ml, 2 eq., 0,24 mmol) sono stati disciolti in DMF (2 ml) e agitati a temperatura ambiente per 10 minuti. È stato addizionato 2,3,4,5-tetraidro-1H-pirido[4,3-b]indolo (0,03 g, 1 eq., 0,12 mmol) e la miscela è stata agitata a temperatura ambiente per 16 ore. La reazione è stata spenta con HCl aq. 2 M (10 ml) e la fase acquosa è stata estratta con EtOAc (2 x 10 ml). Gli estratti combinati sono stati lavati sequenzialmente con acqua (15 ml) e salamoia (15 ml), essiccati su Na2SO4, filtrati e concentrati sotto vuoto per procurare il prodotto grezzo. Il composto del titolo è stato ottenuto dopo LC-MS preparativa come solido bianco (0,01 g, 34%). <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,11 (s, 1H), 10,97 (s, 1H), 7,46 (dd, J = 8,1, 4,8 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,10–7,02 (m, 1H), 6,97 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,75 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,94 (s, 2H), 4,12 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 2,98 (s, 2H), 2,92 (s, 6H). UPLC-MS: tR = 2,27 min (metodo A); MS (ESI) m/z calcolata per C22H23N4O (M+H)<+>: 359,2, trovata: 359,3.
Procedura generale 3b (GP3b)
[004] 1,3,4,5-tetraidropirido[4,3-b]indol-2-il-[5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il]metanone: A una soluzione di acido 5-(trifluorometil)-1H-pirazolo-3-carbossilico (20 mg, 0,12 mmol) in DCM (1 ml), sono stati addizionati DMF (cat.) e ossalil cloruro (20 µl, 0,24 mmol) a 0° C in atmosfera di N2 e la miscela di reazione è stata agitata a temperatura ambiente per 30 minuti. Il solvente è stato rimosso a pressione ridotta. È stato addizionato toluene (3 ml) e il solvente è stato di nuovo fatto evaporare. Il cloruro di acile ottenuto è stato addizionato a una soluzione di 2,3,4,5-tetraidro-1H-pirido[4,3-b]indolo (0,02 g, 1 eq., 0,12 mmol) e Et3N (0,03 ml, 2 eq., 0,24 mmol) in DCM (2 ml) raffreddata a 0 °C.La miscela di reazione è stata agitata a temperatura ambiente per 16 ore e spenta con HCl aq. 2M (10 ml). La fase acquosa è stata estratta con DCM (2 × 10 ml), e gli estratti combinati sono stati lavati con acqua (15 ml), salamoia (15 ml), essiccati su Na2SO4, filtrati e concentrati sotto vuoto per procurare il prodotto grezzo, che è stato purificato mediante cromatografia flash eluendo con cicloesano/EtOAc (8:2) per dare il composto del titolo puro come solido bianco (0,02 g, 45%). <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 14,39 (s, 1H), 10,99 (s, 1H), 7,54–7,40 (m, 1H), 7,37–7,17 (m, 2H), 7,11–6,87 (m, 2H), 4,86 (d, J = 31,0 Hz, 2H), 4,20–3,73 (m, 2H), 2,95 (d, J = 33,2 Hz, 2H). UPLC-MS: tR = 2,27 min (metodo A); MS (ESI) m/z calcolata per C16H14F3N4O (M+H)<+>: 335,1, trovata: 335,3.
Procedura generale 3c (GP3c)
[029] (5-bromo-2-furil)-(1,3,4,5-tetraidropirido[4,3-b]indol-2-il)metanone Acido 5-bromofuran-2-carbossilico (0,06 g, 1 eq., 0,32 mmol), 2,3,4,5-tetraidro-1H-pirido[4,3-b]indolo (0,06 g, 1 eq., 0,32 mmol), Et3N (0,09 ml, 2 eq., 0,64 mmol) e EDC·HCl (0,07 g, 1,1 eq., 0,38 mmol) sono stati disciolti in DCM (2 ml) e agitati a temperatura ambiente per 16 ore. La reazione è stata spenta con HCl aq. 2 M (10 ml) e la fase acquosa è stata estratta con EtOAc (2 x 10 ml). Gli estratti combinati sono stati lavati con acqua (15 ml), salamoia (15 ml), essiccati su Na2SO4, filtrati e concentrati sotto vuoto per procurare il prodotto grezzo, che è stato purificato mediante cromatografia flash eluendo con DCM/EtOAc (da 0 a 20%) per dare il composto del titolo puro come solido bianco (0,02 g, 20%). <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,96 (s, 1H), 7,43 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,37–7,24 (m, 1H), 7,14 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,05 (ddd, J = 8,2, 7,0, 1,2 Hz, 1H), 7,01–6,93 (m, 1H), 6,81 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 4,81 (bs, 2H), 3,99 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,94 (bs, 2H). UPLC-MS: tR = 2,17 min (metodo A); MS (ESI) m/z calcolata per C16H14BrN2O2 (M+H)<+>: 345,0, trovata: 345,6.
Sintesi delle fenilidrazine sostituite
[Int-1.2] (2-fluoro-5-metil-fenil)idrazina cloridrato:
Seguendo la GP1, il composto del titolo è stato ottenuto da 2-fluoro-5-metil-anilina, come prodotto grezzo come polvere marrone chiaro in una resa quantitativa. <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,02 (s, 3H), 8,81 (s, 1H), 6,97 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 12,0, 8,1 Hz, 1H), 6,50 (ddd, J = 7,5, 4,6, 2,1 Hz, 1H), 2,23 (s, 3H). UPLC-MS: tR = 1,39 min (metodo A); MS (ESI) m/z calcolata per C7H10FN2 (M+H)<+>: 141,1, trovata: 141,3.
[Int-1.3] (2-fluoro-4-metossi-fenil)idrazina cloridrato:
Seguendo la GP1, il composto del titolo è stato ottenuto da 2-fluoro-3-metossi-anilina, come polvere rosa chiaro in una resa del 51%. UPLC-MS: tR = 1,42 min (metodo A); MS (ESI) m/z calcolata per C7H10FN2O (M+H)<+>: 157,1, trovata: 157,3
[Int-1.4] (2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)idrazina cloridrato: Seguendo la GP1, il composto del titolo è stato ottenuto da 2-fluoro-5-(trifluorometil)anilina, come polvere rosa chiaro in una resa del 15%. <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,49 (br s, 3H), 8,68 (s, 1H), 7,62 (dd, J = 7,9, 2,2 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 11,2, 8,5 Hz, 1H), 7,36 – 7,29 (m, 1H). UPLC-MS: tR = 1,37 min (metodo A); MS (ESI) m/z calcolata per C7H7F4N2 (M+H)<+>: 195,0, trovata: 195,2
[Int-1.5] (2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)idrazina cloridrato: Seguendo la GP1, il composto del titolo è stato ottenuto da 2-fluoro-3-(trifluorometil)anilina, come polvere marrone chiaro in una resa del 66%. <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,49 (br s, 3H), 8,87 (s, 1H), 7,64 (dd, J = 11,7, 2,0 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 8,5 Hz, 1H). UPLC-MS: tR = 1,42 min (metodo A); MS (ESI) m/z calcolata per C7H7F4N2 (M+H)<+>: 195,0, trovata: 195,6
Sintesi delle tetraidro-carboline sostituite
[Int-2.5] 6,8-dimetil-2,3,4,5-tetraidro-1H-pirido[4,3-b]indolo cloridrato: Seguendo la GP2a, il composto del titolo è stato ottenuto da (2,4-dimetilfenil)idrazina e tert-butil 4-ossopiperidin-1-carbossilato, come solido marrone in una resa del 47%. <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,81 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 4,15 (s, 2H), 2,93 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,32 (s, 3H). UPLC-MS: tR = 1,52 min (metodo A); MS (ESI) m/z calcolata per C13H17N2 (M+H)<+>: 201,1, trovata: 201,3.
[Int-2.6] 6-fluoro-8-metil-2,3,4,5-tetraidro-1H-pirido[4,3-b]indolo cloridrato: Seguendo la GP2a, il composto del titolo è stato ottenuto da (2-fluoro-4-metil-fenil)idrazina e tert-butil 4-ossopiperidin-1-carbossilato, come solido marrone in una resa del 63%. <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,46 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,79 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 4,27 (s, 2H), 3,47 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,00 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,37 (s, 3H). UPLC-MS: tR = 1,44 min (metodo A); MS (ESI) m/z calcolata per C12H14FN2 (M+H)<+>: 205,1, trovata: 205,2.
[Int-2.7] 6,9-dimetil-2,3,4,5-tetraidro-1H-pirido[4,3-b]indolo cloridrato: Seguendo la GP2a, il composto del titolo è stato ottenuto da (2,5-dimetilfenil)idrazina e tert-butil 4-ossopiperidin-1-carbossilato, come solido marrone in una resa del 47%. UPLC-MS: tR = 1,47 min (metodo A); MS (ESI) m/z calcolata per C13H17N2 (M+H)<+>: 201,1, trovata: 201,3.
[Int-2.8] 9-fluoro-6-metil-2,3,4,5-tetraidro-1H-pirido[4,3-b]indolo cloridrato: Seguendo la GP2a, il composto del titolo è stato ottenuto da (5-fluoro-2-metil-fenil)idrazina cloridrato e tert-butil 4-ossopiperidin-1-carbossilato, come solido marrone in una resa del 26%. <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,35 (s, 1H), 6,87–6,80 (m, 1H), 6,68 (dd, J = 10,8, 7,9 Hz, 1H), 4,38 (s, 2H), 3,46 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,03 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,40 (s, 3H). UPLC-MS: tR = 1,44 min (metodo A); MS (ESI) m/z calcolata per C12H14FN2 (M+H)<+>: 205,1, trovata: 205,3.
[Int-2.9] 6,8-difluoro-2,3,4,5-tetraidro-1H-pirido[4,3-b]indolo cloridrato: Seguendo la GP2a, il composto del titolo è stato ottenuto da (2,4-difluoro-fenil)idrazina cloridrato e tert-butil 4-ossopiperidin-1-carbossilato, come solido marrone in una resa del 51%. <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,76 (s, 1H), 9,28 (s, 2H), 7,19 (dd, J = 9,4, 2,2 Hz, 1H), 6,98 (ddd, J = 11,7, 9,8, 2,3 Hz, 1H), 4,26 (s, 2H), 3,46 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,03 (t, J = 6,1 Hz, 2H). UPLC-MS: tR = 1,35 min (metodo A); MS (ESI) m/z calcolata per C11H11F2N2 (M+H)<+>: 209,1, trovata: 209,3.
[Int-2.11] 2-metil-5,6,7,8,9,10-esaidro-7,10-epiminocicloepta[b]indolo cloridrato: Seguendo la GP2a, il composto del titolo è stato ottenuto da 4-tolil idrazina e tert-butil 3-osso-8-azabiciclo[3.2.1]ottan-8-carbossilato, come solido bianco in una resa del 36%. UPLC-MS: tR = 1,48 min (metodo A); MS (ESI) m/z calcolata per C14H17N2 (M+H)<+>: 212,1, trovata: 212,2.
[Int-2.12] 4-fluoro-2-metil-5,6,7,8,9,10-esaidro-7,10-epiminocicloepta[b]indolo cloridrato: Seguendo la GP2a, il composto del titolo è stato ottenuto da (2-fluoro-4-metilfenil)idrazina cloridrato e tert-butil 3-osso-8-azabiciclo[3.2.1]ottan-8-carbossilato, come solido bianco in una resa del 36%. UPLC-MS: tR = 1,55 min (metodo A); MS (ESI) m/z calcolata per C14H16FN2 (M+H)<+>: 231,1, trovata: 231,2.
[Int-2.13] 4-fluoro-1-metil-5,6,7,8,9,10-esaidro-7,10-epiminocicloepta[b]indolo cloridrato: Seguendo la GP2a, il composto del titolo è stato ottenuto da [Int-1.2] e tertbutil 3-osso-8-azabiciclo[3.2.1]ottan-8-carbossilato, come solido bianco in una resa del 37%. UPLC-MS: tR = 1,56 min (metodo A); MS (ESI) m/z calcolata per C14H16FN2 (M+H)<+>: 231,1, trovata: 231,3.
[Int-2.14] 6-fluoro-4,4,9-trimetil-1,2,3,5-tetraidropirido[4,3-b]indolo cloridrato: Seguendo la GP2a, il composto del titolo è stato ottenuto da [Int-1.2] e tert-butil 3,3-dimetil-4-osso-piperidin-1-carbossilato, come solido marrone in una resa del 34%. UPLC-MS: tR = 1,49 min (metodo A); MS (ESI) m/z calcolata per C14H18FN2 (M+H)<+>: 233,1, trovata: 233,1.
[Int-2.17] 6,9-difluoro-2,3,4,5-tetraidro-1H-pirido[4,3-b]indolo cloridrato: Seguendo la GP2a, il composto del titolo è stato ottenuto da (2,5-difluorofenil)idrazina e tert-butil 4-ossopiperidin-1-carbossilato, come solido marrone in una resa del 22%. UPLC-MS: tR = 1,69 min (metodo A); MS (ESI) m/z calcolata per C11H11F2N2 (M+H)<+>: 209,1, trovata: 209,5.
[Int-2.18] Miscela di 6-fluoro-8-metossi-2,3,4,5-tetraidro-1H-pirido[4,3-b]indolo cloridrato e 6-cloro-8-metossi2,3,4,5-tetraidro-1H-pirido[4,3-b]indolo cloridrato:
Seguendo la GP2a, una miscela dei composti del titolo è stata ottenuta da [Int-1.3] e tert-butil 4-ossopiperidin-1-carbossilato, come solido marrone in una resa totale del 39%. UPLC-MS: tR1 = 1,39 min (metodo A); MS (ESI) m/z calcolata per C12H13ClN2O (M+H)<+>: 237,1, trovata: 237,4; tR2 = 1,52 min (metodo A); MS (ESI) m/z calcolata per C12H14FN2O (M+H)<+>: 221,1, trovata: 221,8.
[Int-2.20] 6-fluoro-9-(trifluorometil)-2,3,4,5-tetraidro-1H-pirido[4,3-b]indolo cloridrato: Seguendo la GP2a, il composto del titolo è stato ottenuto da [Int-1.4] e tertbutil 4-ossopiperidin-1-carbossilato, come solido marrone in una resa del 21%. UPLC-MS: tR = 1,41 min (metodo A); MS (ESI) m/z calcolata per C12H11F4N2 (M+H)<+>: 259,1, trovata: 259,1.
[Int-2.21] 6-fluoro-8-(trifluorometil)-2,3,4,5-tetraidro-1H-pirido[4,3-b]indolo cloridrato: Seguendo la GP2a, il composto del titolo è stato ottenuto da [Int-1.5] e tertbutil 4-ossopiperidin-1-carbossilato, come solido marrone in una resa del 32%. UPLC-MS: tR = 1,41 min (metodo A); MS (ESI) m/z calcolata per C12H11F4N2 (M+H)<+>: 259,1, trovata: 259,1.
[Int-2.22] 8-isopropil-2,3,4,5-tetraidro-1H-pirido[4,3-b]indolo cloridrato: Seguendo la GP2a, il composto del titolo è stato ottenuto da (4-isopropilfenil)idrazina e tert-butil 4-ossopiperidin-1-carbossilato, come solido bianco in una resa del 42%. UPLC-MS: tR = 1,67 min (metodo A); MS (ESI) m/z calcolata per C14H19N2 (M+H)<+>: 215,1, trovata: 215,2.
[Int-2.23] 6-metil-2,3,4,5-tetraidro-1H-pirido[4,3-b]indolo cloridrato: Seguendo la GP2a, il composto del titolo è stato ottenuto da o-tolilidrazina e tert-butil 4-ossopiperidin-1-carbossilato, come solido bianco in una resa del 42%. UPLC-MS: tR = 1,31 min (metodo A); MS (ESI) m/z calcolata per C12H15N2 (M+H)<+>: 187,1; trovata: 187,2.
[Int-2.24] Miscela di 7-metil-2,3,4,5-tetraidro-1H-pirido[4,3-b]indolo cloridrato e 9-metil-2,3,4,5-tetraidro-1H-pirido[4,3-b]indolo cloridrato: Seguendo la GP2a, una miscela dei composti del titolo è stata ottenuta da (3-metilfenil)idrazina e tert-butil 4-ossopiperidin-1-carbossilato, come solido bianco in una resa totale del 50%. UPLC-MS: tR1 = 1,27 min, tR2 = 1,31 min (metodo A); MS (ESI) m/z calcolata per C12H15N2 (M+H)<+>: 187,1, trovata: 187,1.
[Int-2.25] 8-bromo-2,3,4,5-tetraidro-1H-pirido[4,3-b]indolo cloridrato: Seguendo la GP2a, il composto del titolo è stato ottenuto da (4-bromofenil)idrazina cloridrato e tertbutil 4-ossopiperidin-1-carbossilato, dopo purificazione mediante triturazione con etanolo refrigerato, come solido biancastro in una resa del 16%. <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,38 (s, 1H), 9,24 (br s, 2H), 7,69 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,6, 1,9 Hz, 1H), 4,28 (s, 2H), 3,46 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,03 (t, J = 6,1 Hz, 2H); UPLC-MS: tR = 1,48 min (metodo generico); MS (ESI) m/z calcolata per C11H12BrN2 (M+H)<+>: 251,0, trovata: 251,1.
[Int-2.26] 8-(trifluorometossi)-2,3,4,5-tetraidro-1H-pirido[4,3-b]indolo: Seguendo la GP2a, il composto del titolo è stato ottenuto da (4-trifluorometossi)idrazina cloridrato e tert-butil 4-ossopiperidin-1-carbossilato, dopo purificazione mediante triturazione con etanolo refrigerato come solvente. Il solido è stato ripartito tra EtOAc (50 ml) e NaHCO3 aq. sat. (50 ml). La fase organica è stata separata, lavata con salamoia (50 ml), essiccata su Na2SO4 anidro, filtrata e il solvente evaporato a pressione ridotta. Il residuo risultante è stato purificato mediante cromatografia su colonna flash su gel di silice, con DCM/MeOH (9:1) come eluente, per fornire il composto del titolo come solido giallo in una resa dell’8%. <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,11 (s, 1H), 7,41 – 7,23 (m, 2H), 6,97 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 3,94 (s, 2H), 3,12 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,76 (t, J = 5,8 Hz, 2H); UPLC-MS: tR = 1,64 min (metodo generico); MS (ESI) m/z calcolata per C12H12F3N2O (M+H)<+>: 257,1, trovata: 257,2.
[Int-2.27] 6-fluoro-2,3,4,5-tetraidro-1H-pirido[4,3-b]indolo: Seguendo la GP2a, il composto del titolo è stato ottenuto da (2-fluorofenil)idrazina cloridrato e tert-butil 4-ossopiperidin-1-carbossilato, dopo purificazione mediante triturazione con etanolo refrigerato come solvente. Il solido è stato ripartito tra EtOAc (50 ml) e NaHCO3 aq. sat. (50 ml). La fase organica è stata separata, lavata con salamoia (50 ml), essiccata su Na2SO4 anidro, filtrata e il solvente evaporato a pressione ridotta. Il residuo risultante è stato purificato mediante cromatografia su colonna flash su gel di silice, con DCM/MeOH/Et3N (9:1:0,1) come eluente, per fornire il composto del titolo come solido biancastro in una resa del 5%. <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,25 (s, 1H), 7,16 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,96 – 6,77 (m, 1H), 3,94 (s, 2H), 3,11 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,75 (t, J = 5,8 Hz, 2H); UPLC-MS: tR = 1,25 min (metodo generico); MS (ESI) m/z calcolata per C11H12FN2 (M+H)<+>: 191,1, trovata: 191,1.
[Int-2.28] 8-metilsolfonil-2,3,4,5-tetraidro-1H-pirido[4,3-b]indolo cloridrato: Seguendo la GP2c, il composto del titolo è stato ottenuto da (4-metilsolfonilfenil)idrazina cloridrato e piperidin-4-one cloridrato, dopo purificazione mediante triturazione con DCM come solvente, come solido giallo in una resa quantitativa. UPLC-MS: tR = 1,08 min (metodo generico); MS (ESI) m/z calcolata per C12H15N2O2S (M+H)+: 251,1, trovata: 251,1.
[Int-2.29] 2,3,4,5-tetraidro-1H-pirido[4,3-b]indol-8-carbonitrile cloridrato: Seguendo la GP2c, il composto del titolo è stato ottenuto da 4-idrazinobenzonitrile cloridrato e piperidin-4-one cloridrato, dopo purificazione mediante triturazione con etanolo refrigerato come solvente, come solido giallo in una resa del 73%. UPLC-MS: tR = 1,10 min (metodo generico); MS (ESI) m/z calcolata per C12H12N3 (M+H)<+>: 198,1, trovata: 198,1.
[Int-2.30] 2-benzil-4,4,8-trimetil-3,5-diidro-1H-pirido[4,3-b]indolo: Seguendo la GP2a, il composto del titolo è stato ottenuto da p-tolilidrazina e 1-benzil-3,3-dimetil-piperidin-4-one, dopo purificazione mediante triturazione con etanolo refrigerato come solvente. Il solido è stato ripartito tra EtOAc (50 ml) e NaHCO3 aq. sat. (50 ml). La fase organica è stata separata, lavata con salamoia (50 ml), essiccata su Na2SO4 anidro, filtrata e il solvente evaporato a pressione ridotta. Il residuo risultante è stato purificato mediante cromatografia flash su colonna su gel di silice, con DCM/MeOH (95:5) come eluente, per fornire il composto del titolo come olio giallo in una resa del 16%. <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,64 (s, 1H), 7,45 – 7,31 (m, 4H), 7,30 – 7,23 (m, 1H), 7,14 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,02 (br s, 1H), 6,81 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 3,72 (s, 2H), 3,51 (s, 2H), 2,45 (s, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,26 (s, 6H); UPLC-MS: tR = 1,82 min (metodo apolare); MS (ESI) m/z calcolata per C21H25N2 (M+H)<+>: 305,2, trovata: 305,3.
[Int-2.31] 4,4,8-trimetil-1,2,3,5-tetraidropirido[4,3-b]indolo: A una soluzione di [Int-2.30] (0,1 g, 0,33 mmol) in EtOH (5 ml) sono stati addizionati NH4HCO2 (0,208 g, 3,30 mmol) e Pd/C (0,010 g), e la miscela risultante è stata agitata a temperatura ambiente per 4 ore. La sospensione è stata filtrata attraverso un cuscinetto di celite e il filtrato è stato evaporato a pressione ridotta. Il residuo risultante è stato ripartito tra EtOAc (50 ml) e NaHCO3 aq. sat. (50 ml). La fase organica è stata separata, lavata con salamoia (50 ml), essiccata su Na2SO4 anidro, filtrata e il solvente evaporato a pressione ridotta per fornire il composto del titolo come solido giallo in una resa quantitativa. <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,57 (s, 1H), 7,14 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,06 (br s, 1H), 6,81 (dd, J = 8,1, 1,6 Hz, 1H), 3,79 (s, 2H), 2,71 (s, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,24 (s, 6H); UPLC-MS: tR = 1,50 min (metodo generico); MS (ESI) m/z calcolata per C14H19N2 (M+H)<+>: 215,2, trovata: 215,2.
[Int-2.32] (R/S)-6-fluoro-3,9-dimetil-2,3,4,5-tetraidro-1H-pirido[4,3-b]indolo: Seguendo la GP2b, usando [Int-1.2] e tert-butil 2-metil-4-osso-piperidin-1-carbossilato è stata procurata una miscela 8:2 di regioisomeri. Il sale cloridrato è stato rimosso con NaHCO3 aq. sat. e lo strato acquoso è stato estratto con EtOAc (3 x 20 ml). Gli strati organici sono stati essiccati su Na2SO4, filtrati ed evaporati.Dopo purificazione mediante cromatografia su allumina neutra con DCM/MeOH/NH3 (95:5:0,1) è stato ottenuto il composto del titolo come solido marrone con una resa del 29%. <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,03 (bs), 6,64 (dd, J = 11,3, 7,6 Hz, 1H), 6,57 (ddd, J = 7,9, 4,8, 0,7 Hz, 1H), 4,17 (dd, J = 14,8, 1,1 Hz, 1H), 4,08 (app-dt, J = 14,8, 1,8, 1,8 Hz, 1H), 2,89 (m, 1H), 2,67 (ddd, J = 17,5, 3,5, 1,5 Hz, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 1,18 (d, J = 6,3 Hz, 3H). UPLC-MS: tR = 1,46 min (metodo A); MS (ESI) m/z calcolata per C19H17FN2O (M+H)<+>: 218,27, trovata: 219,4.
[Int-2.33] (R/S)-6-fluoro-1,9-dimetil-2,3,4,5-tetraidro-1H-pirido[4,3-b]indolo: Seguendo la GP2b, usando [Int-1.2] e tert-butil 2-metil-4-osso-piperidin-1-carbossilato è stata procurata una miscela 8:2 di regioisomeri. Il sale cloridrato è stato rimosso con NaHCO3 aq. sat. e lo strato acquoso è stato estratto con EtOAc (3 x 20 ml). Gli strati organici sono stati essiccati su Na2SO4, filtrati ed evaporati.La purificazione mediante cromatografia su allumina neutra con DCM/MeOH/NH3 (95:5:0,1) ha dato il composto del titolo come resina marrone con una resa del 6%: <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,06 (bs), 6,66 (dd, J = 11,1, 7,6 Hz, 1H), 6,58-6,61 (m, 1H), 4,39 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 3,10 (ddd, J = 13,1, 10,2, 4,9 Hz, 1H), 2,97 (ddd, J = 12,8, 6,1, 2,2 Hz, 1H), 2,66 (m, 1H), 2,56 (ddd, J = 16,0, 4,8, 2,0 Hz, 1H), 2,50 (s, 3H), 1,37 (d, J = 6,5 Hz, 3H). UPLC-MS: tR = 1,46 min (metodo A); MS (ESI) m/z calcolata per C19H17FN2O (M+H)<+>: 218,27, trovata: 219,4.
[Int-2.34] (R)-6-fluoro-3,9-dimetil-2,3,4,5-tetraidro-1H-pirido[4,3-b]indolo: Seguendo la GP2b, usando [Int-1.2] e tert-butil (R)-2-metil-4-osso-piperidin-1-carbossilato è stata procurata una miscela 8:2 di regioisomeri. Il sale cloridrato è stato rimosso con NaHCO3 aq. sat. e lo strato acquoso è stato estratto con EtOAc (3 x 20 ml). Gli strati organici sono stati essiccati su Na2SO4, filtrati ed evaporati.Dopo purificazione mediante cromatografia su allumina neutra con DCM/MeOH/NH3 (95:5:0,1) è stato ottenuto il composto del titolo come solido marrone con una resa del 28%. <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,03 (bs), 6,64 (dd, J = 11,3, 7,6 Hz, 1H), 6,57 (ddd, J = 7,9, 4,8, 0,7 Hz, 1H), 4,17 (dd, J = 14,8, 1,1 Hz, 1H), 4,08 (app-dt, J = 14,8, 1,8, 1,8 Hz, 1H), 2,89 (m, 1H), 2,67 (ddd, J = 17,5, 3,5, 1,5 Hz, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 1,18 (d, J = 6,3 Hz, 3H). UPLC-MS: tR = 1,46 min (metodo A); MS (ESI) m/z calcolata per C19H17FN2O (M+H)<+>: 218,27, trovata: 219,4.
[Int-2.35] (S)-6-fluoro-3,9-dimetil-2,3,4,5-tetraidro-1H-pirido[4,3-b]indolo: Seguendo la GP2b, usando [Int-1.2] e tert-butil (S)-2-metil-4-osso-piperidin-1-carbossilato è stata procurata una miscela 8:2 di regioisomeri. Il sale cloridrato è stato rimosso con NaHCO3 aq. sat. e lo strato acquoso è stato estratto con EtOAc (3 x 20 ml). Gli strati organici sono stati essiccati su Na2SO4, filtrati ed evaporati. Dopo purificazione mediante cromatografia su allumina neutra con DCM/MeOH/NH3 (95:5:0,1) è stato ottenuto il composto del titolo come solido marrone con una resa del 28%. <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,03 (bs), 6,64 (dd, J = 11,3, 7,6 Hz, 1H), 6,57 (ddd, J = 7,9, 4,8, 0,7 Hz, 1H), 4,17 (dd, J = 14,8, 1,1 Hz, 1H), 4,08 (app-dt, J = 14,8, 1,8, 1,8 Hz, 1H), 2,89 (m, 1H), 2,67 (ddd, J = 17,5, 3,5, 1,5 Hz, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 1,18 (d, J = 6,3 Hz, 3H). UPLC-MS: tR = 1,46 min (metodo A); MS (ESI) m/z calcolata per C19H17FN2O (M+H)<+>: 218,27, trovata: 219,4.
[Int-2.36] 6-fluoro-3,3,9-trimetil-2,3,4,5-tetraidro-1H-pirido[4,3-b]indolo: Seguendo la GP2b, usando [Int-1.2] e tert-butil 2,2-dimetil-4-osso-piperidin-1-carbossilato, il composto del titolo è stata ottenuta dopo purificazione mediante cromatografia su allumina neutra con DCM/MeOH/NH3 (95:5:0,1), come solido marrone con una resa del 15%. <1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,28 (bs, 1H), 6,62-6,72 (m, 2H), 4,28 (s, 2H), 2,52 (s, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,42 (s, 6H). UPLC-MS: tR = 1,46 min (metodo A); MS (ESI) m/z calcolata per C14H17FN2 (M+H)<+>: 233,3, trovata: 233,5.
[Int-2.37] (S)-6,9-difluoro-3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1H-pirido[4,3-b]indolo: Seguendo la GP2c, usando (2,5-difluorofenil)idrazina cloridrato e tert-butil (S)-2-metil-4-osso-piperidin-1-carbossilato è stata procurata una miscela 8:2 di regioisomeri. Il sale cloridrato è stato rimosso con NaHCO3 aq. sat. e lo strato acquoso è stato estratto con EtOAc (3 x 20 ml). Gli strati organici sono stati essiccati su Na2SO4, filtrati ed evaporati. Dopo purificazione mediante cromatografia su allumina neutra con DCM/MeOH/NH3 (95:5:0,1) è stato ottenuto il composto del titolo come solido marrone con una resa del 23%. <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,40 (bs, 1H), 6,75 (ddd, J = 12,1, 8,5, 3,6 Hz, 1H), 6,61 (ddd, J = 11,7, 8,5, 3,2 Hz, 1H), 3,99 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 3,94 (app-dt, J = 15,1, 1,9, 1,9 Hz, 1H), 2,92 (m, 1H), 2,69 (ddd, J = 16,3, 3,7, 1,6 Hz, 1H), 2,34 (app-dt, J = 16,2, 2,0, 2,0 Hz, 1H), 1,18 (d, J = 6,3 Hz, 3H). UPLC-MS: tR = 1,29 min (metodo A); MS (ESI) m/z calcolata per C12H12F2N2 (M+H)<+>: 223,1, trovata: 223,4.
[Int-2.38] (R/S)-6,9-difluoro-1-metil-2,3,4,5-tetraidro-1H-pirido[4,3-b]indolo: Seguendo la GP2c, usando (2,5-difluorofenil)idrazina cloridrato e tert-butil (S)-2-metil-4-osso-piperidin-1-carbossilato è stata procurata una miscela 8:2 di regioisomeri. Il sale cloridrato è stato rimosso con NaHCO3 aq. sat. e lo strato acquoso è stato estratto con EtOAc (3 x 20 ml). Gli strati organici sono stati essiccati su Na2SO4, filtrati ed evaporati. La purificazione mediante cromatografia su allumina neutra con DCM/MeOH/NH3 (95:5:0,1) ha dato il composto del titolo come resina marrone con una resa del 6%: <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,06 (bs), 6,66 (dd, J = 11,1, 7,6 Hz, 1H), 6,58-6,61 (m, 1H), 4,39 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 3,10 (ddd, J = 13,1, 10,2, 4,9 Hz, 1H), 2,97 (ddd, J = 12,8, 6,1, 2,2 Hz, 1H), 2,66 (m, 1H), 2,56 (ddd, J = 16,0, 4,8, 2,0 Hz, 1H), 2,50 (s, 3H), 1,37 (d, J = 6,5 Hz, 3H). UPLC-MS: tR = 1,46 min (metodo A); MS (ESI) m/z calcolata per C19H17FN2O (M+H)<+>: 218,27, trovata: 219,4.
[Int-2.39] (R)-6,9-difluoro-3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1H-pirido[4,3-b]indolo: Seguendo la GP2c, usando (2,5-difluorofenil)idrazina cloridrato e tert-butil (R)-2-metil-4-osso-piperidin-1-carbossilato è stata procurata una miscela 8:2 di regioisomeri. Il sale cloridrato è stato rimosso con NaHCO3 aq. sat. e lo strato acquoso è stato estratto con EtOAc (3 x 20 ml). Gli strati organici sono stati essiccati su Na2SO4, filtrati ed evaporati. Dopo purificazione mediante cromatografia su allumina neutra con DCM/MeOH/NH3 (95:5:0,1) è stato ottenuto il composto del titolo come solido marrone con una resa del 23%. <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 11,40 (βσ, 1Η), 6,75 (δδδ, J = 12,1, 8,5, 3,6 Hz, 1H), 6,61 (ddd, J = 11,7, 8,5, 3,2 Hz, 1H), 3,99 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 3,94 (app-dt, J = 15,1, 1,9, 1,9 Hz, 1H), 2,92 (m, 1H), 2,69 (ddd, J = 16,3, 3,7, 1,6 Hz, 1H), 2,34 (app-dt, J = 16,2, 2,0, 2,0 Hz, 1H), 1,18 (d, J = 6,3 Hz, 3H). UPLC-MS: tR = 1,29 min (metodo A); MS (ESI) m/z calcolata per C12H12F2N2 (M+H)<+>: 223,1, trovata: 223,4.
[Int-2.40] (S)-6-fluoro-8-metossi-3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1H-pirido[4,3-b]indolo: Seguendo la GP2b, usando [Int-1.3] e tert-butil (S)-metil-4-osso-piperidin-1-carbossilato è stata procurata una miscela 7:3 di regioisomeri. Il sale cloridrato è stato rimosso con NaHCO3 aq. sat. e lo strato acquoso è stato estratto con EtOAc (3 x 20 ml). Gli strati organici sono stati essiccati su Na2SO4, filtrati ed evaporati. Dopo purificazione mediante cromatografia su allumina neutra con DCM/MeOH/NH3 (95:5:0,1) è stato ottenuto il composto del titolo come solido marrone con una resa del 18%. <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) � 10,90 (bs), 6,66 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 12,8, 2,1 Hz, 1H), 3,87 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 3,80 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,16 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 2,66 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 1,19 (d, J = 6,3 Hz, 3H). UPLC-MS: tR = 1,28 min (metodo A); MS (ESI) m/z calcolata per C13H15FN2O (M+H)<+>: 235,27, trovata: 235,4.
[Int-2.41] (R/S)-6-fluoro-1-metil-6-metossi-2,3,4,5-tetraidro-1H-pirido[4,3-b]indolo: Seguendo la GP2b, usando [Int-1.3] e tert-butil (S)-metil-4-osso-piperidin-1-carbossilato è stata procurata una miscela 7:3 di regioisomeri. Il sale cloridrato è stato rimosso con NaHCO3 aq. sat. e lo strato acquoso è stato estratto con EtOAc (3 x 20 ml). Gli strati organici sono stati essiccati su Na2SO4, filtrati ed evaporati.La purificazione mediante cromatografia su allumina neutra con DCM/MeOH/NH3 (95:5:0,1) ha dato il composto del titolo come solido marrone con una resa del 6%: <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,94 (bs), 6,71 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 12,8, 2,1 Hz, 1H), 4,03 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,17 (m, 1H), 3,11 (app-dt, J = 12,5, 5,0, 5,0 Hz, 1H), 2,84 (ddd, J = 12,3, 7,5, 5,2 Hz, 1H), 2,61 (app-dtd, J = 16,6, 5,1, 5,1, 1,2 Hz, 1H), 1,36 (d, J = 6,5 Hz, 3H). UPLC-MS: tR = 1,28 min (metodo A); MS (ESI) m/z calcolata per C13H15FN2O (M+H)<+>: 235,27, trovata: 235,4.
[Int-2.42] (3R)-6-fluoro-8-metossi-3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1H-pirido[4,3-b]indolo: Seguendo la GP2b, usando [Int-1.3] e tert-butil (2R)-metil-4-osso-piperidin-1-carbossilato è stata procurata una miscela 7:3 di regioisomeri. Il sale cloridrato è stato rimosso con NaHCO3 aq. sat. e lo strato acquoso è stato estratto con EtOAc (3 x 20 ml). Gli strati organici sono stati essiccati su Na2SO4, filtrati ed evaporati. Dopo purificazione mediante cromatografia su allumina neutra con DCM/MeOH/NH3 (95:5:0,1) è stato ottenuto il composto del titolo come solido marrone con una resa del 18%. <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 10,90 (βσ), 6,66 (δ, J = 2,2 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 12,8, 2,1 Hz, 1H), 3,87 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 3,80 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,16 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 2,66 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 1,19 (d, J = 6,3 Hz, 3H). UPLC-MS: tR = 1,28 min (metodo A); MS (ESI) m/z calcolata per C13H15FN2O (M+H)<+>: 235,27, trovata: 235,4.
Sintesi dei composti finali
[002] (1-fenil-1H-pirazol-4-il)-(1,3,4,5-tetraidropirido[4,3-b]indol-2-il)metanone: Seguendo la GP3b, il composto del titolo è stato ottenuto da 2,3,4,5-tetraidro-1H-pirido[4,3-b]indolo (0,060 g, 0,32 mmol) e acido 1-fenilpirazol-4-carbossilico (0,030 g, 0,32 mmol), dopo purificazione mediante cromatografia flash su colonna su gel di silice con DCM/EtOAc (8:2) come eluente, come solido bianco (0,030 g, 26%). <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,95 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,98–7,88 (m, 2H), 7,54 (dd, J = 8,6, 7,3 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,42–7,33 (m, 1H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 5,00–4,70 (m, 2H), 4,09–3,93 (m, 2H), 3,07–2,83 (m, 2H). UPLC-MS: tR = 2,12 min (metodo A); MS (ESI) m/z calcolata per C21H19N4O (M+H)<+>: 343,1, trovata: 343,2.
[003] (8-metossi-1,3,4,5-tetraidropirido[4,3-b]indol-2-il)-[5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il]metanone: Seguendo la GP3a, il composto del titolo è stato ottenuto da 8-metossi-2,3,4,5-tetraidro-1H-pirido[4,3-b]indolo (0,040 g, 0,20 mmol) e acido 5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-carbossilico (0,036 g, 0,20 mmol), dopo purificazione mediante cromatografia flash su colonna su gel di silice con DCM/EtOAc (8:2) come eluente, come solido bianco (0,055 g, 76%). <1>H NMR ha mostrato la presenza di conformeri: <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14,38 (s, 1H), 10,79 (s, 1H), 7,42 – 7,08 (m, 2H), 7,14 – 6,83 (m, 1H), 6,68 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 5,02 – 4,63 (m, 2H), 4,12 – 3,84 (m, 2H), 3,84 – 3,56 (m, 3H), 3,11 – 2,72 (m, 2H); UPLC-MS: tR = 2,00 min (metodo generico); MS (ESI) m/z calcolata per C17H16F3N4O2 (M+H)<+>: 365,1, trovata: 365,1.
[005] (8-metil-1,3,4,5-tetraidropirido[4,3-b]indol-2-il)-[5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il]metanone: Seguendo la GP3a, il composto del titolo è stato ottenuto da 8-metil-2,3,4,5-tetraidro-1H-pirido[4,3-b]indolo (0,037 g, 0,20 mmol) e acido 5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-carbossilico (0,036 g, 0,20 mmol), dopo purificazione mediante cromatografia flash su colonna su gel di silice con DCM/EtOAc (8:2) come eluente, come solido bianco (0,030 g, 40%). <1>H NMR ha mostrato la presenza di conformeri: <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14,37 (s, 1H), 10,82 (s, 17H), 7,37 – 6,96 (m, 3H) 6,87 (s, 3H), 4,92 – 4,69 (m, 2H), 4,10 – 3,77 (m, 2H), 3,04 – 2,71 (m, 2H), 2,43 – 2,25 (m, 3H); UPLC-MS: tR = 2,21 min (metodo generico); MS (ESI) m/z calcolata per C17H16F3N4O (M+H)<+>: 349,1, trovata: 349,1.
[006] (5-metil-1H-pirazol-3-il)-(8-metil-1,3,4,5-tetraidropirido[4,3-b]indol-2-il)metanone: Seguendo la GP3a, il composto del titolo è stato ottenuto da 8-metil-2,3,4,5-tetraidro-1H-pirido[4,3-b]indolo (0,037 g, 0,20 mmol) e acido 5-metil-1H-pirazol-3-carbossilico (0,032 g, 0,20 mmol), dopo purificazione mediante cromatografia flash su colonna su gel di silice con DCM/EtOAc (1:1) come eluente, come solido biancastro (0,031 g, 49%). <1>H NMR ha mostrato la presenza di conformeri: <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,86 (s, 1H), 10,75 (s, 1H), 7,29 – 6,97 (m, 2H), 6,91 – 6,76 (m, 1H), 6,60 – 6,20 (m, 1H), 4,90 (app-d, J = 130,5 Hz, 2H), 4,19 (s, 1H), 3,98 (s, 1H), 2,99 – 2,67 (m, 2H), 2,41 – 2,30 (m, 3H), 2,31 – 2,21 (m, 3H); UPLC-MS: tR = 1,82 min (metodo generico); MS (ESI) m/z calcolata per C17H19N4O (M+H)<+>: 295,2, trovata: 295,1.
[007] (5-isopropil-1H-pirazol-3-il)-(8-metil-1,3,4,5-tetraidropirido[4,3-b]indol-2-il)metanone: Seguendo la GP3a, il composto del titolo è stato ottenuto da 8-metil-2,3,4,5-tetraidro-1H-pirido[4,3-b]indolo (0,037 g, 0,20 mmol) e acido 5-isopropil-1H-pirazol-3-carbossilico (0,036 g, 0,20 mmol), dopo purificazione mediante cromatografia flash su colonna su gel di silice con DCM/EtOAc (4:6) come eluente, come solido bianco (0,037 g, 54%). <1>H NMR ha mostrato la presenza di conformeri: <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,91 (s, 1H), 10,75 (s, 1H), 7,28 – 6,95 (m, 2H), 6,93 – 6,75 (m, 1H), 6,62 – 6,20 (m, 1H), 4,93 (app-d, J = 150,3 Hz, 2H), 4,21 (s, 1H), 3,98 (s, 1H), 3,19 – 2,69 (m, 3H), 2,35 (app-d, J = 13,1 Hz, 3H), 1,31 – 1,02 (m, 6H); UPLC-MS: tR = 2,06 min (metodo generico); MS (ESI) m/z calcolata per C19H23N4O (M+H)<+>: 323,2, trovata: 323,2.
[008] (8-metil-1,3,4,5-tetraidropirido[4,3-b]indol-2-il)-(1H-pirazol-3-il)metanone: Seguendo la GP3a, il composto del titolo è stato ottenuto da 8-metil-2,3,4,5-tetraidro-1H-pirido[4,3-b]indolo (0,037 g, 0,20 mmol) e acido 1H-pirazol-3-carbossilico (0,022 g, 0,20 mmol), dopo purificazione mediante cromatografia flash su colonna su gel di silice con DCM/EtOAc (1:1) come eluente, come solido biancastro (0,022 g, 37%). <1>H NMR ha mostrato la presenza di conformeri: <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,22 (s, 1H), 10,78 (s, 1H), 8,02 – 7,44 (m, 1H), 7,37 – 6,96 (m, 2H), 6,96 – 6,77 (m, 1H), 6,74 – 6,45 (m, 1H), 4,93 (app-d, J = 123,2 Hz, 2H), 4,19 (s, 1H), 4,01 (s, 1H), 3,06 – 2,72 (m, 2H), 2,36 (app-d, J = 16,1 Hz, 3H); UPLC-MS: tR = 1,75 min (metodo generico); MS (ESI) m/z calcolata per C16H17N4O (M+H)<+>: 281,1, trovata: 281,1.
[009] [6-(dimetilammino)-1H-indol-2-il]-(8-metil-1,3,4,5-tetraidropirido[4,3-b]indol-2-il)metanone: Seguendo la GP3a, il composto del titolo è stato ottenuto da 8-metil-2,3,4,5-tetraidro-1H-pirido[4,3-b]indolo (0,037 g, 0,20 mmol) e acido 6-(dimetilammino)-1H-indol-2-carbossilico (0,048 g, 0,20 mmol), dopo purificazione mediante cromatografia flash su colonna su gel di silice con DCM/EtOAc (1:1) come eluente, come solido biancastro (0,020 g, 33%). <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,09 (s, 1H), 10,80 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,18 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,91 – 6,80 (m, 2H), 6,74 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,91 (br s, 2H), 4,09 (s, 2H), 2,99 – 2,90 (m, 2H), 2,91 (s, 6H), 2,35 (s, 3H); UPLC-MS: tR = 2,44 min (metodo generico); MS (ESI) m/z calcolata per C23H25N4O (M+H)<+>: 373,2, trovata: 373,1.
[010] 1H-indol-2-il-(8-metil-1,3,4,5-tetraidropirido[4,3-b]indol-2-il)metanone: Seguendo la GP3a, il composto del titolo è stato ottenuto da 8-metil-2,3,4,5-tetraidro-1H-pirido[4,3-b]indolo (0,037 g, 0,20 mmol) e acido 1H-indol-2-carbossilico (0,032 g, 0,20 mmol), dopo purificazione mediante cromatografia flash su colonna su gel di silice con DCM/EtOAc (8:2) come eluente, come solido bianco (0,025 g, 35%). <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,61 (s, 1H), 10,82 (s, 1H), 7,66 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,46 – 7,43 (m, 1H), 7,27 – 7,13 (m, 3H), 7,07 (ddd, J = 7,9, 6,9, 1,0 Hz, 1H), 6,97 (br s, 1H), 6,91 – 6,83 (m, 1H), 4,92 (br s, 2H), 4,06 (s, 2H), 2,96 (s, 2H), 2,35 (s, 3H); UPLC-MS: tR = 2,41 min (metodo generico); MS (ESI) m/z calcolata per C21H20N3O (M+H)<+>: 330,2, trovata: 330,1.
[011] (8-metil-1,3,4,5-tetraidropirido[4,3-b]indol-2-il)-[2-(trifluorometil)-1H-imidazol-4-il]metanone: Seguendo la GP3a, il composto del titolo è stato ottenuto da 8-metil-2,3,4,5-tetraidro-1H-pirido[4,3-b]indolo (0,037 g, 0,20 mmol) e acido 2-(trifluorometil)-1H-imidazol-4-carbossilico (0,036 g, 0,20 mmol), dopo purificazione mediante cromatografia flash su colonna su gel di silice con DCM/MeOH (95:5) come eluente, come solido bianco (0,052 g, 78%). <1>H NMR ha mostrato la presenza di conformeri: <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14,10 (br s, 1H), 10,77 (s, 1H), 7,91 (br s, 1H), 7,33 – 6,95 (m, 2H), 6,86 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,34 – 4,53 (m, 2H), 4,52 – 3,64 (m, 2H), 2,90 (br s, 2H), 2,36 (s, 3H); UPLC-MS: tR = 2,00 min (metodo generico); MS (ESI) m/z calcolata per C17H16F3N4O (M+H)<+>: 349,1, trovata: 349,1.
[012] (3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-(8-metil-1,3,4,5-tetraidropirido[4,3-b]indol-2-il)metanone: Seguendo la GP3a, il composto del titolo è stato ottenuto da 8-metil-2,3,4,5-tetraidro-1H-pirido[4,3-b]indolo (0,037 g, 0,20 mmol) e acido 3,5-dimetil-1H-pirazol-4-carbossilico (0,028 g, 0,20 mmol), dopo purificazione mediante cromatografia flash su colonna su gel di silice con DCM/MeOH (95:5) come eluente, come solido bianco (0,010 g, 13%). <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,43 (s, 1H), 10,74 (s, 1H), 7,16 (app-d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,85 (dd, J = 8,0, 1,7 Hz, 1H), 4,61 (br s, 2H), 3,83 (br s, 2H), 2,79 (br s, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,08 (s, 3H); UPLC-MS: tR = 1,72 min (metodo generico); MS (ESI) m/z calcolata per C18H21N4O (M+H)<+>: 309,2, trovata: 309,2.
[013] (8-metil-1,3,4,5-tetraidropirido[4,3-b]indol-2-il)-(5-fenil-1H-pirazol-3-il)metanone: Seguendo la GP3a, il composto del titolo è stato ottenuto da 8-metil-2,3,4,5-tetraidro-1H-pirido[4,3-b]indolo (0,037 g, 0,20 mmol) e acido 5-fenil-1H-pirazol-3-carbossilico (0,038 g, 0,20 mmol), dopo purificazione mediante cromatografia flash su colonna su gel di silice con DCM/EtOAc (7:3) come eluente, come solido bianco (0,040 g, 38%). <1>H NMR ha mostrato la presenza di conformeri: <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,79 – 13,27 (m, 1H), 10,78 (s, 1H), 8,01 – 7,69 (m, 2H), 7,57 – 7,31 (m, 3H), 7,31 – 7,11 (m, 2H), 7,12 – 6,97 (m, 1H), 6,96 – 6,79 (m, 1H), 5,29 – 4,50 (m, 2H), 4,40 – 3,76 (m, 2H), 3,04 – 2,78 (m, 2H), 2,35 (app-d, J = 20,7 Hz, 3H); UPLC-MS: tR = 2,19 min (metodo generico); MS (ESI) m/z calcolata per C22H21N4O (M+H)<+>: 357,2, trovata: 357,2.
[014] (8-metil-1,3,4,5-tetraidropirido[4,3-b]indol-2-il-(1-fenilpirazol-4-il)metanone: Seguendo la GP3a, il composto del titolo è stato ottenuto da 8-metil-2,3,4,5-tetraidro-1H-pirido[4,3-b]indolo (0,037 g, 0,20 mmol) e acido 1-fenilpirazol-4-carbossilico (0,038 g, 0,20 mmol), dopo purificazione mediante cromatografia flash su colonna su gel di silice con DCM/EtOAc (7:3) come eluente, come solido bianco (0,065 g, 69%). <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,80 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,98 – 7,87 (m, 2H), 7,59 – 7,48 (m, 2H), 7,42 – 7,31 (m, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,18 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,83 (app-d, J = 44,9 Hz, 2H), 3,98 (app-t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,92 (app-d, J = 24,3 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H); UPLC-MS: tR = 2,28 min (metodo generico); MS (ESI) m/z calcolata per C22H21N4O (M+H)<+>: 357,2, trovata: 357,2.
[015] (5-isopropil-1H-pirazol-3-il)-(8-metossi-1,3,4,5-tetraidropirido[4,3-b]indol-2-il)metanone: Seguendo la GP3a, il composto del titolo è stato ottenuto da 8-metossi-2,3,4,5-tetraidro-1H-pirido[4,3-b]indolo (0,040 g, 0,20 mmol) e acido 5-isopropil-1H-pirazol-3-carbossilico (0,031 g, 0,20 mmol), dopo purificazione mediante cromatografia flash su colonna su gel di silice con DCM/EtOAc (7:3) come eluente, come solido bianco (0,052 g, 78%). <1>H NMR ha mostrato la presenza di conformeri: <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,94 (s, 1H), 10,73 (s, 1H), 7,19 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,88 (app-d, J = 93,7 Hz, 1H), 6,69 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 6,60 – 6,31 (m, 1H), 4,94 (app-d, J = 144,9 Hz, 2H), 4,29 – 4,15 (m, 1H), 4,08 – 3,87 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,14 – 2,81 (m, 3H), 1,26 (d, J = 6,8 Hz, 6H); UPLC-MS: tR = 1,85 min (metodo generico); MS (ESI) m/z calcolata per C19H23N4O2 (M+H)<+>: 339,1, trovata: 339,2.
[016] (8-metossi-1,3,4,5-tetraidropirido[4,3-b]indol-2-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)metanone Seguendo la GP3a, il composto del titolo è stato ottenuto da 8-metossi-2,3,4,5-tetraidro-1H-pirido[4,3-b]indolo (0,040 g, 0,20 mmol) e acido 5-metil-1H-pirazol-3-carbossilico (0,25 g, 0,20 mmol), dopo purificazione mediante cromatografia flash su colonna su gel di silice con DCM/EtOAc (1:1) come eluente, come solido biancastro (0,058 g, 95%). <1>H NMR ha mostrato la presenza di conformeri: <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,86 (s, 1H), 10,72 (s, 1H), 7,18 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,87 (app-d, J = 89,3 Hz, 1H), 6,72 – 6,61 (m, 1H), 6,57 – 6,27 (m, 1H), 4,90 (app-d, J = 124,2 Hz, 2H), 4,18 (s, 1H), 3,97 (s, 1H), 3,90 – 3,56 (m, 3H), 2,99 – 2,72 (m, 2H), 2,34 – 2,11 (m, 3H); UPLC-MS: tR = 1,61 min (metodo generico); MS (ESI) m/z calcolata per C17H19N4O2 (M+H)<+>: 311,1, trovata: 311,1.
[017] (8-metossi-1,3,4,5-tetraidropirido[4,3-b]indol-2-il-(1-fenilpirazol-4-il)metanone: Seguendo la procedura generale 3a, il composto del titolo è stato ottenuto da 8-metossi-2,3,4,5-tetraidro-1H-pirido[4,3-b]indolo (0,040 g, 0,20 mmol) e acido 1-fenilpirazol-4-carbossilico (0,038 g, 0,20 mmol), dopo purificazione mediante cromatografia flash su colonna su gel di silice con DCM/EtOAc (7:3) come eluente, come solido bianco (0,065 g, 92%). <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,77 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,98 – 7,88 (m, 2H), 7,54 (dd, J = 8,6, 7,3 Hz, 2H), 7,42 – 7,31 (m, 1H), 7,19 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,68 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 4,83 (app-d, J = 42,1 Hz, 2H), 3,98 (app-t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,12 – 2,73 (s, 2H); UPLC-MS: tR = 2,06 min (metodo generico); MS (ESI) m/z calcolata per C22H21N4O2 (M+H)<+>: 373,2, trovata: 373,1.
[018] (8-metil-1,3,4,5-tetraidropirido[4,3-b]indol-2-il)-[1-metil-5-(trifluorometil)pirazol-3-il]metanone A una soluzione di acido 5-trifluorometil-1H-pirazol-3-carbossilico (0,150 g, 0,8 mmol) in THF (4 ml) e DMF (4 ml) sotto atmosfera di azoto, è stato addizionato NaH (dispersione al 60% in olio minerale, 0,067 g, 1,68 mmol) è stato addizionato a 0 °C. la miscela è stata agitata per 10 minuti ed è stato addizionato MeI (60 µl, 0,96 mmol), agitando per altre 3 ore a temperatura ambiente. La miscela è stata spenta con HCl acquoso 1 M fino a pH 4-5. Lo strato acquoso è stato estratto con EtOAc (3 x 20 ml). Gli strati organici raccolti sono stati lavati con acqua (10 ml) e salamoia (10 ml), essiccati su Na2SO4, filtrati e il solvente evaporato per procurare un prodotto grezzo che è stato usato nella fase successiva senza nessuna ulteriore purificazione. Seguendo la GP3c, l’acido carbossilico ottenuto è stato accoppiato con 8-metil-2,3,4,5-tetraidro-1H-pirido[4,3-b]indolo. Il composto del titolo è stato ottenuto, dopo purificazione mediante cromatografia flash su colonna su gel di silice con DCM/EtOAc (75:15) come eluente, come solido bianco (0,097 g, 18% complessivo). <1>H NMR ha mostrato la presenza di conformeri: <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,78 (s, 1H), 7,27 – 7,08 (m, 3H), 6,86 (app-t, J = 8,7 Hz, 1H), 4,85 (app-d, J = 69,3 Hz, 2H), 4,08 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,99 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 2,94 – 2,76 (m, 2H), 2,35 (app-d, J = 14,9 Hz, 3H). UPLC-MS: tR = 2,31 min (metodo A); MS (ESI) m/z calcolata per C18H18F3N4O (M+H)<+>: 363,1, trovata: 363,2.
[019] (5-isopropil-1H-pirazol-3-il)-(1,3,4,5-tetraidropirido[4,3-b]indol-2-il)metanone: Seguendo la GP3b, il composto del titolo è stato ottenuto da 2,3,4,5-tetraidro-1H-pirido[4,3-b]indolo (0,033 g, 0,19 mmol) e acido 5-isopropil-1H-pirazol-3-carbossilico (0,03 g, 0,19 mmol), dopo purificazione mediante cromatografia flash su colonna su gel di silice con DCM/EtOAc (8:2) come eluente, come solido bianco (0,013 g, 23%). <1>H NMR ha mostrato la presenza di conformeri: <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,92 (s, 1H), 10,90 (s, 1H), 7,44 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,09–6,88 (m, 2H), 6,41–6,30 (m, 1H), 5,20–5,11 (m, 1H), 4,83–4,71 (m, 1H), 4,29–4,19 (m, 1H), 4,00–3,95 (m, 1H), 3,05–2,94 (m, 1H), 2,94–2,82 (m, 2H), 1,24 (d, J = 6,7 Hz, 6H). UPLC-MS: tR = 1,91 min (metodo A); MS (ESI) m/z calcolata per C18H21N4O (M+H)<+>: 309,2, trovata: 309,2.
[021] [6-(dimetilammino)-1H-indol-2-il]-(8-metossi-1,3,4,5-tetraidropirido[4,3-b]indol-2-il)metanone: Seguendo la GP3c, il composto del titolo è stato ottenuto da 8-metossi-2,3,4,5-tetraidro-1H-pirido[4,3-b]indolo (0,025 g, 0,12 mmol) e acido 6-(dimetilammino)-1H-indol-2-carbossilico (0,025 g, 0,12 mmol), dopo purificazione mediante cromatografia flash su colonna su gel di silice con DCM/EtOAc (50:50) come eluente, come solido bianco (0,023 g, 50%). <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,09 (s, 1H), 10,76 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,73 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,89 (bs, 2H), 4,05 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 2,93 (bs, 2H), 2,90 (s, 6H). UPLC-MS: tR = 2,17 min (metodo A); MS (ESI) m/z calcolata per C23H25N4O2 (M+H)<+>: 389,2, trovata: 389,2.
[022] 2-(5-bromo-2-furoil)-8-metossi-2,3,4,5-tetraidro-1H-pirido[4,3-b]indolo: Seguendo la GP3c, il composto del titolo è stato ottenuto da 8-metossi-2,3,4,5-tetraidro-1H-pirido[4,3-b]indolo (0,063 g, 0,26 mmol) e acido 5-bromofuran-2-carbossilico (0,050 g, 0,26 mmol), dopo purificazione mediante cromatografia flash su colonna su gel di silice con cicloesano/EtOAc (8:2) come eluente, come solido biancastro (0,076 g, 77%). <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,77 (s, 1H), 7,18 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,95 (br s, 1H), 6,80 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,68 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 4,77 (br s, 2H), 3,97 (app-t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,90 (br s, 2H); UPLC-MS: tR = 2,07 min (metodo generico); MS (ESI) m/z calcolata per C17H16BrN2O3 (M+H)<+>: 375,0, trovata: 375,1.
[023] (5-bromo-2-furil)-(8-metil-1,3,4,5-tetraidropirido[4,3-b]indol-2-il)metanone: Seguendo la GP3c, il composto del titolo è stato ottenuto da 8-metil-2,3,4,5-tetraidro-1H-pirido[4,3-b]indolo (0,050 g, 0,27 mmol) e acido 5-bromofuran-2-carbossilico (0,052 g, 0,27 mmol), dopo purificazione mediante cromatografia flash su colonna su gel di silice con DCM/EtOAc (90:10) come eluente, come solido bianco (0,058 g, 60%). <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,80 (s, 1H), 7,26 – 7,15 (m, 2H), 7,13 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 4,78 (bs, 2H), 3,97 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,90 (bs, 2H), 2,35 (s, 3H). UPLC-MS: tR = 2,30 min (metodo A); MS (ESI) m/z calcolata per C17H16BrN2O2 (M+H)<+>: 359,0, trovata: 359,0.
[024] (8-metil-1,3,4,5-tetraidropirido[4,3-b]indol-2-il-[5-(trifluorometil)-2-furil]metanone: Seguendo la GP3c, il composto del titolo è stato ottenuto da 8-metil-2,3,4,5-tetraidro-1H-pirido[4,3-b]indolo (0,050 g, 0,27 mmol) e acido 5-trifluorometil-2-carbossilico (0,048 g, 0,27 mmol), dopo purificazione mediante cromatografia flash su colonna su gel di silice con DCM/EtOAc (90:10) come eluente, come solido bianco (0,078 g, 83%). <1>H NMR ha mostrato la presenza di conformeri: <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,83 (s, 1H), 7,43 (dq, J = 3,7, 1,2 Hz, 1H), 7,35 – 7,07 (m, 3H), 6,88 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 4,81 (app-d, J = 40,3 Hz, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,10 – 2,80 (m, 2H), 2,36 (s, 3H). UPLC-MS: tR = 2,41 min (metodo A); MS (ESI) m/z calcolata per C18H16F3N2O2 (M+H)<+>: 349,1, trovata: 349,1.
[025] (4-bromo-2-furil)-(8-metil-1,3,4,5-tetraidropirido[4,3-b]indol-2-il)metanone: Seguendo la GP3c, il composto del titolo è stato ottenuto da 8-metil2,3,4,5-tetraidro-1H-pirido[4,3-b]indolo (0,050 g, 0,27 mmol) e acido 4-bromofuran-2-carbossilico (0,051 g, 0,27 mmol), dopo purificazione mediante cromatografia flash su colonna su gel di silice con DCM/EtOAc (90:10) come eluente, come solido bianco (0,068 g, 70%). <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,81 (s, 1H), 8,14 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,19 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 5,04 – 4,57 (m, 2H), 3,97 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,91 (bs, 2H), 2,36 (s, 3H). UPLC-MS: tR = 2,31 min (metodo A); MS (ESI) m/z calcolata per C17H16BrN2O2 (M+H)<+>: 359,0, trovata: 359,0.
[026] (8-metossi-1,3,4,5-tetraidropirido[4,3-b]indol-2-il)-(1H-pirazol-3-il)metanone: Seguendo la GP3c, il composto del titolo è stato ottenuto da 8-metossi-2,3,4,5-tetraidro-1H-pirido[4,3-b]indolo (0,070 g, 0,35 mmol) e acido 1H-pirazol-3-carbossilico (0,039 g, 0,35 mmol), dopo purificazione mediante cromatografia flash su colonna su gel di silice con DCM/EtOAc (55:45) come eluente, come solido bianco (0,030 g, 30%). <1>H NMR ha mostrato la presenza di conformeri: <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,21 (s, 1H), 10,74 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,18 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,07 – 6,72 (m, 1H), 6,72 – 6,53 (m, 2H), 5,19 – 4,66 (m, 2H), 4,16 (s, 1H), 4,07 – 3,93 (m, 1H), 3,74 (app-d, J = 18,0 Hz, 3H), 3,01 – 2,75 (m, 2H). UPLC-MS: tR = 1,52 min (metodo A); MS (ESI) m/z calcolata per C16H17N4O2 (M+H)<+>: 297,1, trovata: 297,2.
[027] (8-metossi-1,3,4,5-tetraidropirido[4,3-b]indol-2-il)-(5-fenil-1H-pirazol-3-il)metanone: Seguendo la GP3c, il composto del titolo è stato ottenuto da 8-metossi-2,3,4,5-tetraidro-1H-pirido[4,3-b]indolo (0,030 g, 0,15 mmol) e acido 5-fenil-1H-pirazol-3-carbossilico (0,028 g, 0,15 mmol), dopo purificazione mediante cromatografia flash su colonna su gel di silice con DCM/EtOAc (50:50) come eluente, come solido bianco (0,016 g, 29%). <1>H NMR ha mostrato la presenza di conformeri: <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,66 (s, 1H), 10,76 (s, 1H), 7,84 (app-d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,47 (app-t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,42 – 7,32 (m, 1H), 7,19 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,04 – 6,76 (m, 1H), 6,73 – 6,59 (m, 1H), 5,22 – 4,60 (m, 2H), 4,39 – 3,92 (m, 2H), 3,74 (app-d, J = 23,1 Hz, 3H), 2,91 (app-d, J = 28,6 Hz, 2H). UPLC-MS: tR = 2,00 min (metodo A); MS (ESI) m/z calcolata per C22H21N4O2 (M+H)<+>: 373,2, trovata: 373,2.
[028] (8-metossi-1,3,4,5-tetraidropirido[4,3-b]indol-2-il)-[2-(trifluorometil)-1H-imidazol-4-il]metanone: Seguendo la GP3c, il composto del titolo è stato ottenuto da 8-metossi-2,3,4,5-tetraidro-1H-pirido[4,3-b]indolo (0,030 g, 0,15 mmol) e acido 2-(trifluorometil)-1H-imidazol-4-carbossilico (0,027 g, 0,15 mmol), dopo purificazione mediante cromatografia flash su colonna su gel di silice con DCM/EtOAc (60:40) come eluente, come solido bianco (0,022 g, 40%). <1>H NMR ha mostrato la presenza di conformeri: <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14,10 (s, 1H), 10,74 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,18 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,07 – 6,73 (m, 1H), 6,67 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 5,28 – 4,60 (m, 2H), 4,42 – 3,85 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,03 – 2,77 (m, 2H). UPLC-MS: tR = 1,69 min (metodo A); MS (ESI) m/z calcolata per C17H16F3N4O2 (M+H)<+>: 365,1, trovata: 365,1.
[030] 2-furil-(8-metil-1,3,4,5-tetraidropirido[4,3-b]indol-2-il)metanone Seguendo la GP3c, il composto del titolo è stato ottenuto da 8-metil-2,3,4,5-tetraidro-1H-pirido[4,3-b]indolo (0,050 g, 0,27 mmol) e acido furan-2-carbossilico (0,030 g, 0,27 mmol), dopo purificazione mediante cromatografia flash su colonna su gel di silice con DCM/EtOAc (90:10) come eluente, come solido bianco (0,058 g, 76%). <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,80 (s, 1H), 7,88 (dd, J = 1,8, 0,8 Hz, 1H), 7,23 – 7,14 (m, 2H), 7,08 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 8,2, 1,7 Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 3,5, 1,8 Hz, 1H), 4,80 (bs, 2H), 3,99 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 2,90 (bs, 2H), 2,35 (s, 3H). UPLC-MS: tR = 2,07 min (metodo A); MS (ESI) m/z calcolata per C17H17N2O2 (M+H)<+>: 281,1, trovata: 281,1.
[031] (5-tert-butil-1H-pirazol-3-il)-(8-metil-1,3,4,5-tetraidropirido[4,3-b]indol-2-il)metanone: Seguendo la GP3c, il composto del titolo è stato ottenuto da 8-metil-2,3,4,5-tetraidro-1H-pirido[4,3-b]indolo (0,050 g, 0,27 mmol) e acido 5-tert-butil-1H-pirazol-3-carbossilico (0,045 g, 0,27 mmol), dopo purificazione mediante cromatografia flash su colonna su gel di silice con DCM/EtOAc (8:2) come eluente, come solido bianco (0,046 g, 51%). <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,96 (s, 1H), 10,76 (s, 1H), 7,29–7,01 (m, 2H), 6,94–6,82 (m, 1H), 6,42–6,28 (m, 1H), 5,16 (bs, 1H), 4,75 (bs, 1H), 4,29–4,15 (m, 1H), 4,02–3,95 (m, 1H), 2,98–2,79 (m, 2H), 2,43–2,29 (m, 3H), 1,31 (s, 9H). UPLC-MS: tR = 2,16 min (metodo A); MS (ESI) m/z calcolata per C20H25N4O (M+H)<+>: 337,2, trovata: 337,2.
[032] 1H-indol-2-il-(1,3,4,5-tetraidropirido[4,3-b]indol-2-il)metanone: Seguendo la GP3a, il composto del titolo è stato ottenuto da 2,3,4,5-tetraidro-1H-pirido[4,3-b]indolo (0,050 g, 0,31 mmol) e acido 1H-indol-2-carbossilico (0,053 g, 0,31 mmol), dopo purificazione mediante LC/MS preparativa, come solido bianco (0,021 g, 32%). <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,62 (s, 1H), 10,98 (s, 1H), 7,66 (dt, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 7,48–7,40 (m, 2H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,20 (ddd, J = 8,2, 7,0, 1,2 Hz, 1H), 7,14–7,01 (m, 2H), 6,98 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 4,95 (s, 2H), 4,12 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 3,00 (s, 2H). UPLC-MS: tR = 2,24 min (metodo A); MS (ESI) m/z calcolata per C20H18N3O (M+H)<+>: 316,1, trovata: 316,3.
[033] (5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-(8-metil-1,3,4,5-tetraidropirido[4,3-b]indol-2-il)metanone: Seguendo la GP3c, il composto del titolo è stato ottenuto da 8-metil-2,3,4,5-tetraidro-1H-pirido[4,3-b]indolo (0,050 g, 0,27 mmol) e acido 5-ciclopropil-1H-pirazol-3-carbossilico (0,041 g, 0,27 mmol), dopo purificazione mediante cromatografia flash su colonna su gel di silice con DCM/EtOAc (8:2) come eluente, come solido bianco (0,042 g, 48%). <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,98 (d, J = 38,2 Hz, 1H), 10,76 (s, 1H), 7,33–6,99 (m, 2H), 6,94–6,77 (m, 1H), 6,40–6,17 (m, 1H), 5,07 (s, 1H), 4,74 (s, 1H), 4,24–4,10 (m, 1H), 3,99–3,87 (m, 1H), 3,01–2,76 (m, 2H), 2,45–2,33 (m, 3H), 1,99–1,87 (m, 1H), 1,02–0,88 (m, 2H), 0,80–0,66 (m, 2H). UPLC-MS: tR = 1,98 min (metodo A); MS (ESI) m/z calcolata per C19H21N4O (M+H)<+>: 321,2, trovata: 321,3.
[034] (8-metil-1,3,4,5-tetraidropirido[4,3-b]indol-2-il)-[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]metanone: Seguendo la GP3c, il composto del titolo è stato ottenuto da 8-metil-2,3,4,5-tetraidro-1H-pirido[4,3-b]indolo (0,06 g, 0,27 mmol) e acido 3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbossilico (0,049 g, 0,27 mmol), dopo purificazione mediante cromatografia flash su colonna su gel di silice con DCM/EtOAc (75:25) come eluente, come solido bianco (0,036 g, 39%). <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,95 (s, 1H), 10,79 (s, 1H), 8,38–8,21 (m, 1H), 7,33–6,98 (m, 2H), 7,01–6,73 (m, 1H), 4,81–4,67 (m, 1H), 4,61–4,47 (m, 1H), 4,11–3,89 (m, 1H), 3,75–3,59 (m, 1H), 2,97–2,75 (m, 2H), 2,45–2,19 (m, 3H). UPLC-MS: tR = 1,97 min (metodo A); MS (ESI) m/z calcolata per C17H16F3N4O (M+H)<+>: 349,1, trovata: 349,1.
[035] (8-metil-1,3,4,5-tetraidropirido[4,3-b]indol-2-il-[5-(trifluorometil)-2-piridil]metanone: Seguendo la GP3c, il composto del titolo è stato ottenuto da 8-metil-2,3,4,5-tetraidro-1H-pirido[4,3-b]indolo (0,050 g, 0,27 mmol) e acido 5-trifluorometil-2-carbossilico (0,051 g, 0,27 mmol), dopo purificazione mediante cromatografia flash su colonna su gel di silice con DCM/EtOAc (90:10) come eluente, come solido bianco (0,069 g, 71%). <1>H NMR ha mostrato la presenza di conformeri: Conformero maggiore: <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,80 (s, 1H), 9,07 – 9,03 (m, 1H), 8,41 – 8,37 (m, 1H), 7,87 (dt, J = 8,2, 0,8 Hz, 1H), 7,28 – 7,24 (m, 1H), 7,20 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 4,83 (s, 1H), 3,66 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,84 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H); Conformero minore: <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,81 (s, 1H), 9,09 – 9,00 (m, 1H), 8,37 – 8,32 (m, 1H), 7,81 (dt, J = 8,2, 0,8 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1H), 4,55 (t, J = 1,4 Hz, 2H), 4,06 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,91 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H). UPLC-MS: tR = 2,30 min (metodo A); MS (ESI) m/z calcolata per C19H17F3N3O (M+H)<+>: 360,1, trovata: 360,2.
[036] (8-metil-1,3,4,5-tetraidropirido[4,3-b]indol-2-il)-[6-(trifluorometil)-1H-indol-2-il]metanone: Seguendo la GP3c, il composto del titolo è stato ottenuto da 8-metil-2,3,4,5-tetraidro-1H-pirido[4,3-b]indolo (0,050 g, 0,27 mmol) e acido 6-(trifluorometil)-1H-indol-2-carbossilico (0,061 g, 0,27 mmol), dopo purificazione mediante cromatografia flash su colonna su gel di silice con DCM/EtOAc (90:10) come eluente, come solido bianco (0,078 g, 73%). <1>H NMR ha mostrato la presenza di conformeri: <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,11 (s, 1H), 10,83 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,36 (dd, J = 8,5, 1,6 Hz, 1H), 7,29 – 7,15 (m, 2H), 7,10 (bs, 1H), 6,87 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,25 – 4,56 (m, 2H), 4,10 (s, 2H), 2,97 (bs, 2H), 2,35 (s, 3H). UPLC-MS: tR = 2,63 min (metodo A); MS (ESI) m/z calcolata per C22H19F3N3O (M+H)<+>: 398,1, trovata: 398,2.
[037] (8-isopropil-1,3,4,5-tetraidropirido[4,3-b]indol-2-il)-[5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il]metanone: Seguendo la GP3c, il composto del titolo è stato ottenuto da [Int-2.22] (0,060 g, 0,24 mmol) e acido 5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-carbossilico (0,047 g, 0,26 mmol), dopo purificazione mediante cromatografia flash su colonna su gel di silice con DCM/EtOAc (80:20) come eluente, come solido bianco (0,056 g, 62%). <1>H NMR ha mostrato la presenza di conformeri: <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14,38 (s, 1H), 10,82 (s, 1H), 7,37 – 7,14 (m, 3H), 6,95 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,83 (app-d, J = 27,1 Hz, 2H), 3,96 (app-d, J = 33,3 Hz, 2H), 3,08 – 2,81 (m, 3H), 1,31 – 1,20 (m, 6H). UPLC-MS: tR = 2,43 min (metodo A); MS (ESI) m/z calcolata per C19H20F3N4O (M+H)<+>: 377,2, trovata: 377,2.
[038] (6-metil-1,3,4,5-tetraidropirido[4,3-b]indol-2-il)-[5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il]metanone: Seguendo la GP3c, il composto del titolo è stato ottenuto da [Int-2.23] (0,06 g, 0,27 mmol) e acido 5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-carbossilico (0,053 g, 0,30 mmol), dopo purificazione mediante cromatografia flash su colonna su gel di silice con DCM/EtOAc (85:15) come eluente, come solido bianco (0,040 g, 42%). <1>H NMR ha mostrato la presenza di conformeri: <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14,39 (s, 1H), 10,90 (s, 1H), 7,50 – 7,08 (m, 2H), 7,11 – 6,64 (m, 2H), 4,84 (app-d, J = 30,8 Hz, 2H), 3,99 (app-d, J = 38,2 Hz, 2H), 2,96 (app-d, J = 31,2 Hz, 2H), 2,44 (s, 3H). UPLC-MS: tR = 2,19 min (metodo A); MS (ESI) m/z calcolata per C17H16F3N4O (M+H)<+>: 349,2, trovata: 349,2.
[039] (8-fluoro-1,3,4,5-tetraidropirido[4,3-b]indol-2-il)-[5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il]metanone: Seguendo la GP3c, il composto del titolo è stato ottenuto da 8-fluoro-2,3,4,5-tetraidro-1H-pirido[4,3-b]indolo (0,050 g, 0,26 mmol) e acido 5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-carbossilico (0,047 g, 0,26 mmol), dopo purificazione mediante cromatografia flash su colonna su gel di silice con DCM/EtOAc (80:20) come eluente, come solido bianco (0,012 g, 13%). <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 14,39 (s, 1H), 11,10 (s, 1H), 7,38–7,12 (m, 3H), 6,88 (s, 1H), 4,96–4,72 (m, 2H), 4,16–3,84 (m, 2H), 3,05–2,85 (m, 2H). UPLC-MS: tR = 2,08 min (metodo A); MS (ESI) m/z calcolata per C16H13F4N4O (M+H)<+>: 353,2, trovata: 353,2.
[040] (2-metil-5,6,7,8,9,10-esaidro-7,10-epiminocicloepta[b]indol-11-il)(5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il)metanone: Seguendo la GP3b, il composto del titolo è stato ottenuto da [Int-2.11] (0,070 g, 0,28 mmol) e acido 5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-carbossilico (0,061 g, 0,34 mmol), dopo purificazione mediante cromatografia flash su colonna su gel di silice con DCM/EtOAc (70:30) come eluente, come solido bianco (0,070 g, 67%). <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14,35 (s, 1H), 10,80 (app-d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,32 e 7,01 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,16 (dd, J = 8,2, 4,1 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,81 – 5,47 (m, 1H), 4,95 (app-d, J = 42,0 Hz, 1H), 3,51 – 3,33 (m, 1H), 2,71 (t, J = 16,5 Hz, 1H), 2,37 (app-d, J = 10,0 Hz, 3H), 2,34 – 2,17 (m, 1H), 2,15 – 1,87 (m, 2H), 1,74 (s, 1H). UPLC-MS: tR = 2,28 min (metodo A); MS (ESI) m/z calcolata per C19H18F3N4O (M+H)<+>: 375,1, trovata: 375,2.
[041] (1H-indol-2-il)(2-metil-5,6,7,8,9,10-esaidro-7,10-epiminocicloepta[b]indol-11-il)metanone: Seguendo la GP3c, il composto del titolo è stato ottenuto da [Int-2.11] (0,100 g, 0,40 mmol) e acido 1H-indol-2-carbossilico (0,065 g, 0,40 mmol), dopo purificazione mediante cromatografia flash su colonna su gel di silice con DCM/EtOAc (80:20) come eluente, come solido bianco (0,072 g, 49%). <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,79–11,20 (m, 1H), 10,79 (s, 1H), 7,72–7,49 (m, 1H), 7,50–7,36 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,25– 7,13 (m, 2H), 7,11–6,94 (m, 1H), 6,93–6,72 (m, 1H), 5,98– 5,32 (m, 1H), 5,32–4,75 (m, 1H), 3,53–3,41 (m, 2H), 3,07– 2,64 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,36–2,16 (m, 1H), 2,16–1,86 (m, 2H), 1,81–1,67 (m, 1H). UPLC-MS: tR = 2,44 min (metodo A); MS (ESI) m/z calcolata per C23H22N3O (M+H)<+>: 356,2, trovata: 356,2.
[042] (5-bromofuran-2-il)(2-metil-5,6,7,8,9,10-esaidro-7,10-epiminocicloepta[b]indol-11-il)metanone: Seguendo la GP3c, il composto del titolo è stato ottenuto da [Int-2.11] (0,070 g, 0,28 mmol) e acido 5-bromofuran-2-carbossilico (0,053 g, 0282 mmol), dopo purificazione mediante cromatografia flash su colonna su gel di silice con DCM/EtOAc (80:20) come eluente, come solido bianco (0,053 g, 49%). <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,77 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,21–6,92 (m, 2H), 6,84 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 6,80–6,65 (m, 1H), 5,91–5,49 (m, 1H), 5,01 (d, J = 27,0 Hz, 1H), 2,83–2,58 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,32–2,10 (m, 2H), 2,04–1,84 (m, 2H), 1,81–1,64 (m, 1H). UPLC-MS: tR = 2,40 min (metodo A); MS (ESI) m/z calcolata per C19H18BrN2O2 (M+H)<+>: 385,0, trovata: 385,7.
[043] (8-metil-1,3,4,5-tetraidropirido[4,3-b]indol-2-il-[6-(trifluorometil)-2-piridil]metanone: Seguendo la GP3c, il composto del titolo è stato ottenuto da 8-metil-2,3,4,5-tetraidro-1H-pirido[4,3-b]indolo (0,056 g, 0,30 mmol) e acido 6-trifluorometil-2-carbossilico (0,057 g, 0,30 mmol), dopo purificazione mediante cromatografia flash su colonna su gel di silice con DCM/EtOAc (80:20) come eluente, come solido bianco (0,055 g, 12%). <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,81 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,25 (dt, J = 12,6, 7,7 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 7,7, 3,9 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 28,2, 7,8 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,19 (dd, J = 13,8, 8,1 Hz, 1H), 6,88 (dt, J = 21,4, 10,5 Hz, 1H), 4,92–4,71 (m, 1H), 4,64–4,37 (m, 1H), 4,22–3,97 (m, 1H), 3,69–3,60 (m, 1H), 2,58–2,45 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,33–2,21 (m, 1H). UPLC-MS: tR = 2,30 min (metodo A); MS (ESI) m/z calcolata per C19H17F3N3O (M+H)<+>: 360,1, trovata: 360,2.
[044] (6-fluoro-9-metil-1,3,4,5-tetraidropirido[4,3-b]indol-2-il)-[5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il]metanone:
Seguendo la GP3c, il composto del titolo è stato ottenuto da [Int-2.2] (0,1 g, 0,42 mmol) e acido 5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-carbossilico (0,076 g, 0,42 mmol), dopo purificazione mediante cromatografia flash su colonna su gel di silice con DCM/EtOAc (80:20) come eluente, come solido bianco (0,031 g, 20%). <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 14,42 (s, 1H), 11,39 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,73 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 5,09 (d, J = 35,3 Hz, 2H), 4,25– 3,84 (m, 2H), 2,93 (d, J = 31,2 Hz, 2H), 2,55 (s, 3H). UPLC-MS: tR = 2,22 min (metodo A); MS (ESI) m/z calcolata per C17H15F4N4O (M+H)<+>: 367,2, trovata: 367,3.
[045] [8-(trifluorometossi)-1,3,4,5-tetraidropirido[4,3-b]indol-2-il]-[5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il]metanone:
Seguendo la GP3a, il composto del titolo è stato ottenuto da [Int-2.26] (0,051 g, 0,20 mmol) e acido 5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-carbossilico (0,036 g, 0,20 mmol), dopo purificazione mediante cromatografia flash su colonna su gel di silice con DCM/EtOAc (7:3) come eluente, come solido bianco (0,072 g, 88%). <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14,38 (s, 1H), 11,29 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,38 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 39,2 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,86 (app-d, J = 35,4 Hz, 2H), 3,98 (app-d, J = 34,4 Hz, 2H), 2,96 (app-d, J = 38,7 Hz, 2H); UPLC-MS: tR = 2,33 min (metodo generico); MS (ESI) m/z calcolata per C17H13F6N4O2 (M+H)<+>: 419,1, trovata: 419,2.
[046] (8-bromo-1,3,4,5-tetraidropirido[4,3-b]indol-2-il)-[5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il]metanone: Seguendo la GP3a, il composto del titolo è stato ottenuto da [Int-2.25] (0,05 g, 0,2 mmol) e acido 5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-carbossilico (0,036 g, 0,2 mmol), dopo purificazione mediante cromatografia flash su colonna su gel di silice con DCM/EtOAc (7:3) come eluente, come solido bianco (0,068 g, 92%). <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14,37 (s, 1H), 11,21 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,35 – 7,09 (m, 3H), 4,84 (app-d, J = 38,0 Hz, 2H), 3,97 (app-d, J = 36,1 Hz, 2H), 2,94 (app-d, J = 35,8 Hz, 2H); UPLC-MS: tR = 2,26 min (metodo generico); MS (ESI) m/z calcolata per C16H13BrF3N4O (M+H)<+>: 413,0, trovata: 413,1.
[047] [5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il]-(4,4,8-trimetil-3,5-diidro-1H-pirido[4,3-b]indol-2-il)metanone: Seguendo la procedura generale 3a, il composto del titolo è stato ottenuto da [Int-2.31] (0,043 g, 0,20 mmol) e acido 5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-carbossilico (0,036 g, 0,20 mmol), dopo purificazione mediante cromatografia flash su colonna su gel di silice con DCM/EtOAc (9:1) come eluente, come solido biancastro (0,032 g, 58%). <1>H NMR ha mostrato la presenza di conformeri: <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14,39 (s, 1H), 10,85 (s, 1H), 7,39 – 7,03 (m, 3H), 6,87 (app-d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,01 – 4,64 (m, 2H), 3,96 – 3,45 (m, 2H), 2,44 – 2,23 (m, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,24 (s, 3H); UPLC-MS: tR = 2,35 min (metodo generico); MS (ESI) m/z calcolata per C19H20F3N4O (M+H)<+>: 377,2, trovata: 377,2.
[048] [5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il]-[8-(trifluorometil)-1,3,4,5-tetraidropirido[4,3-b]indol-2-il]metanone: Seguendo la GP3c, il composto del titolo è stato ottenuto da [Int-2.3] (0,1 g, 0,42 mmol) e acido 5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-carbossilico (0,075 g, 0,42 mmol), dopo purificazione mediante cromatografia flash su colonna su gel di silice con DCM/EtOAc (80:20) come eluente, come solido bianco (0,038 g, 22%). <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 14,38 (s, 1H), 11,48 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,50 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,42– 7,10 (m, 2H), 4,92 (d, J = 36,6 Hz, 2H), 4,00 (d, J = 32,1 Hz, 2H), 2,98 (d, J = 35,7 Hz, 2H). UPLC-MS: tR = 2,26 min (metodo A); MS (ESI) m/z calcolata per C17H13F6N4O (M+H)<+>: 403,1, trovata: 403,3.
[049] (6,8-metil-1,3,4,5-tetraidropirido[4,3-b]indol-2-il)-[5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il]metanone: Seguendo la GP3c, il composto del titolo è stato ottenuto da [Int-2.5] (0,085 g, 0,36 mmol) e acido 5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-carbossilico (0,065 g, 0,36 mmol), dopo purificazione mediante LC/MS preparativa, come solido bianco (0,031 g, 24%). <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 14,39 (s, 1H), 10,76 (s, 1H), 7,23 (d, J = 29,1 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 4,81 (d, J = 30,4 Hz, 2H), 3,98 (d, J = 37,0 Hz, 2H), 2,94 (d, J = 30,5 Hz, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,33 (d, J = 10,9 Hz, 3H). UPLC-MS: tR = 2,31 min (metodo A); MS (ESI) m/z calcolata per C18H18F3N4O (M+H)<+>: 363,1, trovata: 363,2.
[050] (6-fluoro-1,3,4,5-tetraidropirido[4,3-b]indol-2-il)-[5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il]metanone: Seguendo la GP3a, il composto del titolo è stato ottenuto da [Int-2.27] (0,038 g, 0,20 mmol) e acido 5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-carbossilico (0,036 g, 0,20 mmol), dopo purificazione mediante cromatografia flash su colonna su gel di silice con DCM/EtOAc (8:2) come eluente, come solido bianco (0,052 g, 92%). <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14,38 (s, 1H), 11,46 (s, 1H), 7,37 – 7,12 (m, 2H), 7,04 – 6,74 (m, 2H), 4,85 (app-d, J = 32,5 Hz, 2H), 3,98 (app-d, J = 36,6 Hz, 2H), 2,95 (app-d, J = 36,5 Hz, 2H); UPLC-MS: tR = 2,12 min (metodo generico); MS (ESI) m/z calcolata per C16H13F4N4O (M+H)<+>: 353,1, trovata: 353,1.
[051] (6-fluoro-8-metil-1,3,4,5-tetraidropirido[4,3-b]indol-2-il)-[5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il]metanone Seguendo la GP3c, il composto del titolo è stato ottenuto da [Int-2.6] (0,147 g, 0,61 mmol) e acido 5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-carbossilico (0,110 g, 0,61 mmol), dopo purificazione mediante LC/MS preparativa, come solido bianco (0,015 g, 6%). <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 14,39 (s, 1H), 11,31 (s, 1H), 7,24 (d, J = 30,2 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 4,82 (d, J = 31,7 Hz, 2H), 3,98 (d, J = 34,1 Hz, 2H), 2,94 (d, J = 34,6 Hz, 2H), 2,37 (d, J = 8,5 Hz, 3H). UPLC-MS: tR = 2,24 min (metodo A); MS (ESI) m/z calcolata per C17H15F4N4O (M+H)<+>: 367,1, trovata: 367,2.
[052] (8-metilsolfonil-1,3,4,5-tetraidropirido[4,3-b]indol-2-il)-[5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il]metanone: Seguendo la GP3c, il composto del titolo è stato ottenuto da [Int-2.28] (0,068 g, 0,24 mmol) e acido 5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-carbossilico (0,043 g, 0,24 mmol), dopo purificazione mediante cromatografia flash su colonna su gel di silice con cicloesano/EtOAc (50:50) come eluente, come solido bianco (0,031 g, 31%). <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 14,40 (s, 1H), 11,63 (s, 1H), 8,14 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,62–7,56 (m, 1H), 7,56–7,49 (m, 1H), 7,29 (d, J = 61,9 Hz, 1H), 4,94 (d, J = 38,4 Hz, 2H), 4,02 (tq, J = 12,6, 6,6, 5,9 Hz, 2H), 3,21–3,10 (m, 3H), 3,00 (d, J = 38,3 Hz, 2H). UPLC-MS: tR = 1,71 min (metodo A); MS (ESI) m/z calcolata per C17H16F3N4O3S (M+H)<+>: 413,1, trovata: 413,2.
[053] (4-fluoro-2-metil-5,6,7,8,9,10-esaidro-7,10-epiminocicloepta[b]indol-11-il)(5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il)metanone: Seguendo la GP3c, il composto del titolo è stato ottenuto da [Int-2.12] (0,134 g, 0,50 mmol) e acido 5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-carbossilico (0,090 g, 0,50 mmol), dopo purificazione mediante cromatografia flash su colonna su gel di silice con cicloesano/EtOAc (da 0 a 80%) come eluente, come solido bianco (0,063 g, 32%).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 14,38 (s, 1H), 11,28 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 47,6 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 44,0 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 5,80–5,58 (m, 1H), 4,98 (d, J = 26,8 Hz, 1H), 3,42 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 2,72 (t, J = 15,8 Hz, 1H), 2,44–2,22 (m, 4H), 2,16–2,00 (m, 1H), 1,94 (dt, J = 21,3, 10,7 Hz, 1H), 1,76 (d, J = 18,0 Hz, 1H). UPLC-MS: tR = 2,32 min (metodo A); MS (ESI) m/z calcolata per C19H17F4N4O (M+H)<+>: 393,1, trovata: 393,2.
[054] (9-fluoro-6-metil-1,3,4,5-tetraidropirido[4,3-b]indol-2-il)-[5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il]metanone Seguendo la GP3c, il composto del titolo è stato ottenuto da [Int-2.8] (0,090 g, 0,37 mmol) e acido 5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-carbossilico (0,067 g, 0,37 mmol), dopo purificazione mediante cromatografia flash su colonna su gel di silice con cicloesano/EtOAc (da 0 a 80%) come eluente, come solido bianco (0,041 g, 13%). <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 14,41 (s, 1H), 11,21 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,70–6,55 (m, 1H), 4,90 (s, 2H), 3,99 (d, J = 33,1 Hz, 2H), 2,96 (d, J = 31,0 Hz, 2H), 2,40 (s, 3H). UPLC-MS: tR = 2,21 min (metodo A); MS (ESI) m/z calcolata per C17H15F4N4O (M+H)<+>: 367,1, trovata: 367,2.
[055] (4-fluoro-1-metil-5,6,7,8,9,10-esaidro-7,10-epiminocicloepta[b]indol-11-il)(5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il)metanone: Seguendo la GP3a, il composto del titolo è stato ottenuto da [Int-2.13] (0,200 g, 0,75 mmol) e acido 5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-carbossilico (0,135 g, 0,75 mmol), dopo purificazione mediante cromatografia flash su colonna su gel di silice con cicloesano/EtOAc (da 0 a 80%) come eluente, come solido bianco (0,056 g, 5%). <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 14,40 (s, 1H), 11,41 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 110,2 Hz, 1H), 6,80–6,57 (m, 2H), 5,98–5,61 (m, 1H), 4,97 (d, J = 26,9 Hz, 1H), 3,51–3,37 (m, 1H), 2,73 (t, J = 15,2 Hz, 1H), 2,57 (s, 1H), 2,41–2,26 (m, 3H), 2,16–1,95 (m, 2H), 1,76 (d, J = 8,1 Hz, 1H). UPLC-MS: tR = 2,29 min (metodo A); MS (ESI) m/z calcolata per C19H17F4N4O (M+H)<+>: 393,1, trovata: 393,2.
[056] (6,9-dimetil-1,3,4,5-tetraidropirido[4,3-b]indol-2-il)-[5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il]metanone: Seguendo la GP3a, il composto del titolo è stato ottenuto da [Int-2.7] (0,069 g, 0,29 mmol) e acido 5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-carbossilico (0,052 g, 0,29 mmol), dopo purificazione mediante cromatografia flash su colonna su gel di silice con cicloesano/EtOAc (da 0 a 90%) come eluente, come solido bianco (0,032g, 31%). <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 14,46 (s, 1H), 10,82 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,71 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,09 (d, J = 35,8 Hz, 2H), 4,25–3,70 (m, 2H), 2,94 (d, J = 26,5 Hz, 2H), 2,55 (s, 2H), 2,37 (s, 4H). UPLC-MS: tR = 2,25 min (metodo A); MS (ESI) m/z calcolata per C18H18F3N4O (M+H)<+>: 363,1, trovata: 363,2.
[057] 2-[5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-carbonil]-1,3,4,5-tetraidropirido[4,3-b]indol-8-carbonitrile: Seguendo la GP3a, il composto del titolo è stato ottenuto da [Int-2.29] (0,039 g, 0,20 mmol) e acido 5-(trifluorometil)-1H-pirazol3-carbossilico (0,036 g, 0,20 mmol), dopo purificazione mediante LC-MS preparativa, come solido bianco (0,012 g, 20%). <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14,38 (s, 1H), 11,62 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,56 – 7,35 (m, 2H), 7,25 (app-d, J = 36,1 Hz, 1H), 4,89 (app-d, J = 35,9 Hz, 2H), 3,98 (app-d, J = 36,7 Hz, 2H), 2,97 (app-d, J = 37,1 Hz, 2H); UPLC-MS: tR = 1,92 min (metodo generico); MS (ESI) m/z calcolata per C17H13F3N5O (M+H)<+>: 360,1, trovata: 360,2.
[058] (9-metil-1,3,4,5-tetraidropirido[4,3-b]indol-2-il)-[5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il]metanone: Seguendo la GP3c, una miscela di regioisomero [058] e [059] è stata ottenuta da [Int-2.24] (0,2 g, 1,07 mmol) e acido 5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-carbossilico (0,212 g, 1,18 mmol). Il composto del titolo è stato ottenuto, come isomero puro, dopo purificazione mediante LC-MS preparativa, come solido bianco (0,006 g, 7%). <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14,36 (s, 1H), 10,92 (s, 1H), 7,24 – 7,03 (m, 2H), 6,90 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 5,24 – 4,96 (m, 2H), 4,11 – 3,81 (m, 2H), 3,04 – 2,80 (m, 2H), 2,58 e 2,46 (s, 3H). NOESY-2D: accoppiamento dipolare forte tra il multipletto a 5,24-4,96 ppm e il singoletto a 5,58 ppm. UPLC-MS: tR = 2,13 min (metodo A); MS (ESI) m/z calcolata per C17H16F3N4O (M+H)<+>: 349,1, trovata: 349,1.
[059] (7-metil-1,3,4,5-tetraidropirido[4,3-b]indol-2-il)-[5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il]metanone: Seguendo la GP3c, una miscela di regioisomero [058] e [059] è stata ottenuta da [Int-2.24] (0,200 g, 1,07 mmol) e acido 5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-carbossilico (0,212 g, 1,18 mmol). Il composto del titolo è stato ottenuto, dopo purificazione mediante LC-MS preparativa, come isomero puro, come solido bianco (0,006 g, 7%). <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14,31 (s, 1H), 10,80 (s, 1H), 7,39 – 7,27 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,79 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 4,97 – 4,69 (m, 2H), 4,11 – 3,81 (m, 2H), 3,01 – 2,81 (m, 2H), 2,37 (s, 3H). UPLC-MS: tR = 2,17 min (metodo A); MS (ESI) m/z calcolata per C17H16F3N4O (M+H)<+>: 349,1, trovata: 349,1.
[060] (6,8-difluoro-1,3,4,5-tetraidropirido[4,3-b]indol-2-il)-[5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il]metanone: Seguendo la GP3a, il composto del titolo è stato ottenuto da [Int-2.9] (0,100 g, 0,41 mmol) e acido 5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-carbossilico (0,074 g, 0,41 mmol), dopo purificazione mediante LC/MS preparativa, come solido bianco (0,049 g, 32%). <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,59 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,22 (dd, J = 9,4, 2,3 Hz, 1H), 6,92 (t, J = 10,7 Hz, 1H), 4,83 (d, J = 36,4 Hz, 2H), 4,07–3,85 (m, 2H), 3,08–2,84 (m, 2H). UPLC-MS: tR = 2,23 min (metodo A); MS (ESI) m/z calcolata per C16H12F5N4O (M+H)<+>: 371,1, trovata: 371,2.
[061] (6-bromo-9-metil-1,3,4,5-tetraidropirido[4,3-b]indol2-il)-[5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il]metanone:
Seguendo la GP3a, il composto del titolo è stato ottenuto da [Int-2.1] (0,250g, 0,83 mmol) e acido 5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-carbossilico (0,149 g, 0,83 mmol), dopo purificazione mediante LC/MS preparativa, come solido bianco (0,110 g, 31%). <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,14 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,12 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,77–6,60 (m, 1H), 5,09 (d, J = 38,0 Hz, 2H), 3,96 (d, J = 34,0 Hz, 2H), 2,96 (d, J = 27,8 Hz, 2H), 2,61–2,36 (m, 3H). UPLC-MS: tR = 2,44 min (metodo A); MS (ESI) m/z calcolata per C17H15BrF3N4O (M+H)<+>: 428,2, trovata: 428,9.
[063] (6-fluoro-9-metil-1,3,4,5-tetraidropirido[4,3-b]indol-2-il)-(1H-indol-2-il)metanone: Seguendo la GP3a, il composto del titolo è stato ottenuto da [Int-2.2] (0,094 g, 0,46 mmol) e acido 1H-indol-2-carbossilico (0,074 g, 0,46 mmol), dopo purificazione mediante cromatografia flash su colonna su gel di silice con cicloesano/EtOAc (da 0 a 50%) come eluente, come solido bianco (0,046 g, 29%). <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,62 (bs, 1H), 11,39 (bs, 1H), 7,66 (dt, J = 8,0, 0,8 Hz, 1H), 7,51–7,41 (m, 1H), 7,21 (ddd, J = 8,2, 7,0, 1,2 Hz, 1H), 7,07 (ddd, J = 8,0, 7,0, 1,0 Hz, 1H), 6,99–6,90 (m, 1H), 6,73 (dd, J = 11,2, 7,9 Hz, 1H), 6,65 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 5,32–4,96 (m, 2H), 4,17–4,06 (m, 2H), 3,10–2,87 (m, 2H), 2,52 (s, 3H). UPLC-MS: tR = 2,46 min (metodo A); MS (ESI) m/z calcolata per C21H19FN3O (M+H)<+>: 348,1, trovata: 348,2.
[077] (6-fluoro-4,4,9-trimetil-3,5-diidro-1H-pirido[4,3-b]indol-2-il)-(5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il)-metanone: Seguendo la GP3a, il composto del titolo è stato ottenuto da [Int-2.14] (0,3 g, 1,28 mmol) e acido 5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-carbossilico (0,253 g, 1,40 mmol), dopo purificazione mediante cromatografia flash su colonna su gel di silice con cicloesano/EtOAc (da 0 a 50%) come eluente, come solido bianco (0,045 g, 9%). <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 14,42 (s, 1H), 11,34 (s, 1H), 7,15 (d, J = 28,0 Hz, 1H), 6,73 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 6,63 (br s, 1H), 5,11 (br s, 2H), 3,77 – 3,72 (m, 2H), 2,50 - 2,048 (m, 3H), 1,37 (s, 3H), 1,28 (s, 3H). UPLC-MS: tR = 2,32 min (metodo A); MS (ESI) m/z calcolata per C19H19F4N4O (M+H)<+>: 395,1, trovata: 395,4.
[079] (7R,10S)- o (7S,10R)-4-fluoro-1-metil-5,6,7,8,9,10-esaidro-7,10-epiminocicloepta [b]indol-11-il)(5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il)metanone: Il composto del titolo è stato ottenuto dal composto [055] per mezzo di separazione chirale semi-preparativa (Colonna: ChiralPak AD, 250 x 4,6mm, 10 µm; fase mobile: n-eptano-EtOH (75:25); portata: 1,0 ml/min; UV: 268 nm) come polvere bianca (0,023 g, 28%). <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 14,41 (s, 1H), 11,41 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 110,2 Hz, 1H), 6,79–6,57 (m, 2H), 5,98–5,61 (m, 1H), 4,97 (d, J = 26,9 Hz, 1H), 3,51–3,37 (m, 1H), 2,73 (t, J = 14,8 Hz, 1H), 2,57 (s, 1H), 2,41–2,26 (m, 3H), 2,16–1,95 (m, 2H), 1,76 (d, J = 8,1 Hz, 1H). UPLC-MS: tR = 2,01 min (metodo A); MS (ESI) m/z calcolata per C19H17F4N4O (M+H)<+>: 393,1, trovata: 393,4.
[080] (7S,10R)- o (7R,10S)-4-fluoro-1-metil-5,6,7,8,9,10-esaidro-7,10-epiminocicloepta [b]indol-11-il)(5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il)metanone: Il composto del titolo è stato ottenuto dal composto [055] per mezzo di separazione chirale semi-preparativa (Colonna: ChiralPak AD, 250 x 4,6mm, 10 µm; fase mobile: n-eptano-EtOH (75:25); portata: 1,0 ml/min; UV: 268 nm) come polvere bianca (0,024 g, 28%). <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 14,40 (s, 1H), 11,41 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 110,2 Hz, 1H), 6,80–6,57 (m, 2H), 5,98–5,61 (m, 1H), 4,97 (d, J = 26,9 Hz, 1H), 3,51–3,37 (m, 1H), 2,73 (t, J = 15,2 Hz, 1H), 2,57 (s, 1H), 2,41–2,26 (m, 3H), 2,16–1,95 (m, 2H), 1,76 (d, J = 8,1 Hz, 1H). UPLC-MS: tR = 2,02 min (metodo A); MS (ESI) m/z calcolata per C19H17F4N4O (M+H)<+>: 393,1, trovata: 393,4.
[081] (6,9-difluoro-1,3,4,5-tetraidropirido[4,3-b]indol-2-il)-(5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il)metanone: Seguendo la GP3a, il composto del titolo è stato ottenuto da [Int-2.17] (0,100 g, 0,41 mmol) e acido 5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-carbossilico (0,081 g, 0,45 mmol), dopo purificazione mediante cromatografia flash su colonna su gel di silice con cicloesano/EtOAc (da 0 a 30%) come eluente, come solido bianco (0,020 g, 13%). <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 14,39 (s, 1H), 11,78 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,85 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,75 – 6,68 (m, 1H), 5,01 – 4,84 (m, 2H), 4,00 - 3,95 (m, 2H), 3,00 - 2,95 (m, 2H). UPLC-MS: tR = 2,32 min (metodo A); MS (ESI) m/z calcolata per C16H12F5N4O (M+H)<+>: 371,1, trovata: 371,3.
[082] (6-fluoro-8-(trifluorometil)-1,3,4,5-tetraidropirido[4,3-b]indol-2-il)-[5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il]metanone: Seguendo la GP3a, il composto del titolo è stato ottenuto da [Int-2.21] (0,150 g, 0,51 mmol) e acido 5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-carbossilico (0,101 g, 0,56 mmol), dopo purificazione mediante cromatografia flash su colonna su gel di silice con cicloesano/EtOAc (da 0 a 50%) come eluente, come solido bianco (0,012 g, 6%). <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 14,38 (s, 1H), 12,01 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,39 – 7,10 (m, 2H), 5,08 – 4,81 (m, 2H), 4,10 – 3,89 (m, 2H), 3,12 – 2,89 (m, 2H). UPLC-MS: tR = 2,06 min (metodo A); MS (ESI) m/z calcolata per C17H12F7N4O (M+H)<+>: 421,1, trovata: 421,5.
[086] (6-fluoro-8-metossi-1,3,4,5-tetraidropirido[4,3-b]indol-2-il)-[5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il]metanone:
Seguendo la GP3a, il composto del titolo è stato ottenuto da [Int-2.18] (0,150 g, 0,58 mmol) e acido 5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-carbossilico (0,115 g, 0,64 mmol), dopo purificazione mediante LC-MS preparativa, come solido bianco (0,056 g, 25%). <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 14,39 (br s, 1H), 11,25 (s, 1H), 7,28 – 7,17 (m, 1H), 6,92 – 6,80 (m, 1H), 6,59 (dd, J = 12,8, 2,1 Hz, 1H), 4,87 – 4,76 (m, 2H), 4,08 – 3,88 (m, 2H), 3,77 (d, J = 7,8 Hz, 3H), 3,03 – 2,83 (m, 2H). UPLC-MS: tR = 1,86 min (metodo A); MS (ESI) m/z calcolata per C17H15F4N4O2 (M+H)<+>: 383,1, trovata: 383,2.
[087] (6-fluoro-9-(trifluorometil)-1,3,4,5-tetraidropirido[4,3-b]indol-2-il)-[5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il]metanone: Seguendo la GP3a, il composto del titolo è stato ottenuto da [Int-2.20] (0,5 g, 1,70 mmol) e acido 5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-carbossilico (0,335 g, 1,86 mmol), dopo purificazione mediante cromatografia flash su colonna su gel di silice con cicloesano/EtOAc (da 0 a 50%) come eluente, come solido bianco (0,023 g, 7%). <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 14,39 (br s, 1H), 12,20 (s, 1H), 7,41 (br s, 1H), 7,23 – 7,02 (m, 1H), 7,08 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 4,85 (s, 2H), 4,13 – 3,84 (m, 2H), 3,10 - 3,01 (m, 2H). UPLC-MS: tR = 2,03 min (metodo A); MS (ESI) m/z calcolata per C17H12F7N4O (M+H)<+>: 421,1, trovata: 421,3.
[088] (6-cloro-8-metossi-1,3,4,5-tetraidropirido[4,3-b]indol-2-il)-[5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il]metanone:
Seguendo la GP3a, il composto del titolo è stato ottenuto da [Int-2.18] (0,150 g, 0,58 mmol) e acido 5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-carbossilico (0,115 g, 0,64 mmol), dopo purificazione mediante LC-MS preparativa, come sottoprodotto del composto [086], come solido bianco (0,020 g, 18%). <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 14,37 (br s, 1H), 11,14 (s, 1H), 7,28 – 7,17 (m, 1H), 7,09 – 6,97 (m, 1H), 6,80 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,89 – 4,75 (m, 2H), 4,07 – 3,89 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,05 – 2,85 (m, 2H). UPLC-MS: tR = 2,13 min (metodo A); MS (ESI) m/z calcolata per C17H15ClF3N4O (M+H)<+>: 399,1, trovata: 399,9.
[092] (6-fluoro-9-metil-1,3,4,5-tetraidropirido[4,3-b]indol-2-il)-(2-(trifluorometil)tiazol-4-il)metanone:
Seguendo la GP3a, il composto del titolo è stato ottenuto da [Int-2.2] (0,070 g, 0,29 mmol) e acido 2-(trifluorometil)-1H-tiazol-4-carbossilico (0,063 g, 0,32 mmol), dopo purificazione mediante cromatografia flash su colonna su gel di silice con cicloesano/EtOAc (da 0 a 30%) come eluente, come solido bianco (0,033 g, 30%). <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,36 (s, 1H), 8,63 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 6,78 – 6,58 (m, 2H), 5,20 – 5,07 (m, 2H), 4,03 3,83 (m, 2H), 2,91 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,56 – 2,35 (m, 3H). UPLC-MS: tR = 2,08 min (metodo A); MS (ESI) m/z calcolata per C17H14F4N3OS (M+H)<+>: 384,1, trovata: 384,5.
[093] (4-bromo-3-piridil)-(6-fluoro-9-metil-1,3,4,5-tetraidropirido[4,3-b]indol-2-il)metanone: Seguendo la GP3a, il composto del titolo è stato ottenuto da [Int-2.2] (0,070 g, 0,29 mmol) e acido 4-bromopiridin-3-carbossilico (0,064 g, 0,32 mmol), dopo purificazione mediante cromatografia flash su colonna su gel di silice con cicloesano/EtOAc (da 0 a 60%) come eluente, come solido bianco (0,033 g, 30%). <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,39 – 11,35 (m, 1H), 8,67 – 8,59 (m, 1H), 8,52 (dd, J = 8,1, 5,4 Hz, 1H), 7,88 – 7,66 (m, 1H), 6,77 – 6,55 (m, 1H), 6,71 – 6,66 (m, 1H), 5,26 – 4,95 (m, 2H), 3,54 (tt, J = 5,9, 2,5 Hz, 2H), 2,98 – 2,77 (m, 2H), 2,57 (s, 3H). UPLC-MS: tR = 1,95 min (metodo A); MS (ESI) m/z calcolata per C18H16BrFN3O (M+H)<+>: 388,0, trovata: 389,2.
[094] (3-bromo-4-piridil)-(6-fluoro-9-metil-1,3,4,5-tetraidropirido[4,3-b]indol-2-il)metanone: Seguendo la GP3a, il composto del titolo è stato ottenuto da [Int-2.2] (0,070 g, 0,29 mmol) e acido 3-bromopiridin-4-carbossilico (0,064 g, 0,32 mmol), dopo purificazione mediante cromatografia flash su colonna su gel di silice con cicloesano/EtOAc (da 0 a 50%) come eluente, come solido bianco (0,033 g, 30%). <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,40 -11,35 (m, 1H), 8,89 – 8,82 (m, 1H), 8,66 (dd, J = 9,1, 4,8 Hz, 1H), 7,56 – 7,41 (m, 1H), 6,79 – 6,55 (m, 1H), 6,71 – 6,66 (m, 1H), 5,26 – 4,98 (m, 2H), 3,50 (q, J = 5,8 Hz, 2H), 2,81 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,57 (s, 3H). UPLC-MS: tR = 1,99 min (metodo A); MS (ESI) m/z calcolata per C18H16BrFN3O (M+H)<+>: 388,0, trovata: 389,5.
[095] (5-bromo-2-metossi-3-piridil)-(6-fluoro-9-metil1,3,4,5-tetraidropirido[4,3-b]indol-2-il)metanone: Seguendo la GP3a, il composto del titolo è stato ottenuto da [Int-2.2] (0,070 g, 0,29 mmol) e acido 5-bromo-2-metossipiridin-3-carbossilico (0,074 g, 0,32 mmol), dopo purificazione mediante cromatografia flash su colonna su gel di silice con cicloesano/EtOAc (da 0 a 30%) come eluente, come solido bianco (0,017 g, 14%). <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,37 – 11,31 (m, 1H), 8,40 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 8,02 – 7,93 (m, 1H), 6,74 (dd, J = 11,2, 7,9 Hz, 1H), 6,71 – 6,65 (m, 1H), 5,10 – 4,58 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,52 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,94 – 2,71 (m, 2H), 2,55 (s, 3H). UPLC-MS: tR = 2,29 min (metodo A); MS (ESI) m/z calcolata per C19H18BrFN3O2 (M+H)<+>: 418,0, trovata: 419,7.
[097] (2-ammino-4-(trifluorometil)tiazol-5-il)-(6-fluoro-9-metil-1,3,4,5-tetraidropirido[4,3-b]indol-2-il)metanone: Seguendo la GP3a, il composto del titolo è stato ottenuto da [Int-2.2] (0,070 g, 0,29 mmol) e acido 2-ammino-4-(trifluorometil)-1H-tiazol-5-carbossilico (0,068 g, 0,32 mmol), dopo purificazione mediante cromatografia flash su colonna su gel di silice con cicloesano/EtOAc (da 0 a 40%) come eluente, come solido bianco (0,021 g, 18%). <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,35 (s, 1H), 7,72 (s, 2H), 6,73 (dd, J = 11,2, 7,9 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 8,0, 4,7 Hz, 1H), 5,15 – 4,65 (m, 2H), 3,95 – 3,65 (m, 2H), 2,83 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,52 (s, 3H). UPLC-MS: tR = 1,98 min (metodo A); MS (ESI) m/z calcolata per C17H15F4N4OS (M+H)<+>: 399,1, trovata: 399,0.
[098] (3-(4-bromofenil)-5-metil-isossazol-4-il)-(6-fluoro-9-metil-1,3,4,5-tetraidropirido[4,3-b]indol-2-il)metanone Seguendo la GP3a, il composto del titolo è stato ottenuto da [Int-2.2] (0,070 g, 0,29 mmol) e acido 3-(4-bromofenil)-5-metil-isossazol-4-carbossilico (0,090 g, 0,32 mmol), dopo purificazione mediante cromatografia flash su colonna su gel di silice con cicloesano/EtOAc (da 0 a 30%) come eluente, come solido bianco (0,022 g, 16%). <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,28 – 11,19 (m, 1H), 7,71 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,34 (q, J = 8,4 Hz, 2H), 6,78 – 6,52 (m, 1H), 6,70 – 6,61 (m, 1H), 5,07 (br s, 2H), 3,56 (br s, 2H), 2,85 (br s, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,40 (s, 3H). UPLC-MS: tR = 2,43 min (metodo A); MS (ESI) m/z calcolata per C23H20BrFN3O2 (M+H)<+>: 468,1, trovata: 469,5.
[104] acido 3-(6-fluoro-9-metil-1,3,4,5-tetraidropirido[4,3-b]indol-2-carbonil)-1H-pirazol-5-carbossilico: Seguendo la GP3a, il composto del titolo è stato ottenuto da [Int-2.2] (0,070 g, 0,29 mmol) e acido 1H-pirazol-3,5-dicarbossilico (0,091 g, 0,58 mmol), dopo purificazione mediante LC-MS preparativa, come solido bianco (0,012 g, 12%). <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,37 – 11,30 (m, 1H), 6,76 – 6,57 (m, 3H), 5,43 – 4,17 (m, 2H), 5,08 – 3,95 (m, 2H), 2,95 – 2,78 (m, 2H), 2,55 (s, 3H).
UPLC-MS: tR = 1,40 min (metodo A); MS (ESI) m/z calcolata per C17H16FN4O3 (M+H)<+>: 343,1, trovata: 343,2.
[105] rac-(6-fluoro-3,9-dimetil-1,3,4,5-tetraidropirido[4,3-b]indol-2-il)-(5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il)metanone: Seguendo la GP3a, il composto del titolo è stato ottenuto da [Int-2.32] (0,070 g, 0,27 mmol) e acido 5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-carbossilico (0,048 g, 0,27 mmol), dopo purificazione mediante cromatografia flash su colonna su gel di silice con cicloesano/EtOAc (da 0 a 50%) come eluente, come solido bianco (0,049 g, 47%).
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14,37 (bs), 11,36 (bs), 7,18 (bs), 6,73 (dd, J = 11,2, 8,0 Hz, 1H), 6,66 (m, 1H), 4,48-5,57 (m, 3H), 3,13 (m, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,65 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 1,26 (d, J = 6,8 Hz, 3H). UPLC-MS: tR = 2,58 min (metodo A); MS (ESI) m/z calcolata per C18H17F4N4O (M+H)<+>: 381,1, trovata: 381,3.
[106] rac-(6-fluoro-1,9-dimetil-1,3,4,5-tetraidropirido[4,3-b]indol-2-il)-[5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il]metanone: Seguendo la GP3a, il composto del titolo è stato ottenuto da [Int-2.33] (0,090 g, 0,35 mmol) e acido 5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-carbossilico (0,062 g, 035 mmol), dopo purificazione mediante cromatografia flash su colonna su gel di silice con cicloesano/EtOAc (da 0 a 50%) come eluente, come solido bianco (0,060 g, 45%).
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14,38 (bs), 11,41 (bs), 7,18 (bs), 6,75 (dd, J = 11,1, 7,9 Hz, 1H), 6,68 (dd, J = 8,2, 5 Hz, 1H), 5,99 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,71 (ddd, J = 14,1, 11,9, 4,4 Hz), 3,13 (ddd, J = 17,1, 11,9, 6,0 Hz, 1H), 2,82 (dd, J = 16,5, 4,2 Hz, 1H), 2,58 (s, 3H), 1,56 (d, J = 6,5 Hz, 3H). UPLC-MS: tR = 2,58 min (metodo A); MS (ESI) m/z calcolata per C18H17F4N4 (M+H)<+>: 381,1, trovata: 381,3.
[107] 8-metossi-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-1,3,4,5-tetraidropirido[4,3-b]indol-2-carbossammide A una soluzione di 5-metil-1H-pirazol-3-ammina (0,026 g, 0,26 mmol) in DMF (2,0 ml), sono stati addizionati DIPEA (90 µl, 0,52 mmol) e carbonildiimidazolo (0,046 g, 0,26 mmol). Dopo 1 ora di agitazione, è stato addizionato 8-metossi-2,3,4,5-tetraidro-1H-pirido[4,3-b]indolo (0,054 g, 0,26 mmol) e la miscela è stata agitata a temperatura ambiente per 12 ore e a 60 °C per 4 ore. È stato addizionato EtOAc (20 ml) e lo strato organico è stato lavato con acqua, NH4Cl aq. sat. (15 ml) e salamoia (20 ml). Lo strato organico è stato essiccato su Na2SO4, filtrato e concentrato sotto vuoto. La purificazione con cromatografia flash, eluendo con cicloesano/EtOAc (50:50) ha dato il composto del titolo puro come solido giallo pallido (0,012 g, 14%). <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,76 (s, 1H), 10,67 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 7,17 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,67 (dd, J = 24,4, 8,7 Hz, 1H), 6,07 (s, 1H), 4,60 (s, 2H), 3,79 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,77 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,16 (s, 3H). UPLC-MS: tR = 1,59 min (metodo A); MS (ESI) m/z calcolata per C17H20N5O2 (M+H)<+>: 326,2, trovata: 326,2.
[108] (R)-(6-fluoro-3,9-dimetil-1,3,4,5-tetraidropirido[4,3-b]indol-2-il)-[5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il]metanone: Seguendo la GP3a, il composto del titolo è stato ottenuto da [Int-2.34] (0,070 g, 0,27 mmol) e acido 5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-carbossilico (0,048 g, 0,27 mmol), dopo purificazione mediante cromatografia flash su colonna su gel di silice con cicloesano/EtOAc (da 0 a 50%) come eluente, come solido bianco (0,049 g, 47%).
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14,37 (bs), 11,36 (bs), 7,18 (bs), 6,73 (dd, J = 11,2, 8,0 Hz, 1H), 6,66 (m, 1H), 4,48-5,57 (m, 3H), 3,13 (m, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,65 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 1,26 (d, J = 6,8 Hz, 3H). UPLC-MS: tR = 2,58 min (metodo A); MS (ESI) m/z calcolata per C18H17F4N4O (M+H)<+>: 381,1, trovata: 381,3. Analisi chirale: tR=112,7 min; e.e.=97,3%
[109] (S)-(6-fluoro-3,9-dimetil-1,3,4,5-tetraidropirido[4,3-b]indol-2-il)-[5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il]metanone: Seguendo la GP3a, il composto del titolo è stato ottenuto da [Int-2.35] (0,070 g, 0,27 mmol) e acido 5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-carbossilico (0,048 g, 0,27 mmol), dopo purificazione mediante cromatografia flash su colonna su gel di silice con cicloesano/EtOAc (da 0 a 50%) come eluente, come solido bianco (0,049 g, 47%).
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14,37 (bs), 11,36 (bs), 7,18 (bs), 6,73 (dd, J = 11,2, 8,0 Hz, 1H), 6,66 (m, 1H), 4,48-5,57 (m, 3H), 3,13 (m, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,65 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 1,26 (d, J = 6,8 Hz, 3H). UPLC-MS: tR = 2,58 min (metodo A); MS (ESI) m/z calcolata per C18H17F4N4O (M+H)<+>: 381,1, trovata: 381,3. Analisi chirale: tR=104,39 min; e.e.=78,0%
[112] (6-fluoro-3,3,9-trimetil-1,3,4,5-tetraidropirido[4,3-b]indol-2-il)-(5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il)metanone:
Seguendo la GP3a, il composto del titolo è stato ottenuto da [Int-2.36] (0,045 g, 0,19 mmol) e acido 5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-carbossilico (0,080 g, 0,44 mmol), dopo purificazione mediante cromatografia flash su colonna su gel di silice con cicloesano/EtOAc (da 0 a 50%) come eluente, come solido bianco (0,016 g, 20%). <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14,29 (bs, 1H), 11,38 (bs, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,70 (dd, J = 11,3, 7,8 Hz, 1H), 6,59 (ddd, J = 7,8, 4,7, 0,6 Hz, 1H), 5,0 (s, 2H), 2,96 (s, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,59 (s, 6H). UPLC-MS: tR = 2,45 min (metodo A); MS (ESI) m/z calcolata per C19H19F4N4O (M+H)<+>: 394,4, trovata: 394,5.
[113] [(S)-6,9-difluoro-3-metil-1,3,4,5-tetraidropirido[4,3-b]indol-2-il]-[5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il]metanone: Seguendo la GP3a, il composto del titolo è stato ottenuto da [Int-2.37] (0,024 g, 0,108 mmol) e acido 5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-carbossilico (0,022 g, 0,12 mmol), dopo purificazione mediante cromatografia flash su colonna su gel di silice con cicloesano/EtOAc (da 0 a 50%) come eluente, come solido bianco (0,021 g, 46%).
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14,37 (bs, 1H), 11,76 (s, 1H), 7,16 (bs, 1H), 6,84 (ddd, J = 11,8, 8,8, 3,5 Hz, 1H), 6,71 (m, 1H), 4,30-5,43 (m, 3H), 3,12 (m, 1H), 2,68 (m, 1H), 1,26 (d, J = 6,7 Hz, 3H). UPLC-MS: tR = 2,17 min (metodo A); MS (ESI) m/z calcolata per C17H14F5N4O (M+H)<+>: 384,1, trovata: 385,4.
[114] [(R)-6-fluoro-3,9-dimetil-1,3,4,5-tetraidropirido[4,3-b]indol-2-il]-(1H-indol-2-il)metanone:
Seguendo la GP3a, il composto del titolo è stato ottenuto da [Int-2.34] (0,025 g, 0,114 mmol) e acido 1H-indol2-carbossilico (0,02 g, 0,13 mmol), dopo purificazione mediante cromatografia flash su colonna su gel di silice con cicloesano/EtOAc (da 0 a 50%) come eluente, come solido bianco (0,036 g, 87%). <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,59 (s, 1H), 11,35 (s, 1H), 7,64 (dd, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,2, 1,0 Hz, 1H), 7,20 (ddd, J = 8,2, 7,0, 1,2 Hz, 1H), 7,06 (ddd, J = 8,0, 7,0, 1,0 Hz, 1H) 6,91 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 11,2, 8,0 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 7,9, 4,7 Hz, 1H), 5,60 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 5,22 (m, 1H), 4,68 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 2,70 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 2,53, (s, 3H), 1,28 (d, J = 6,8 Hz, 3H). UPLC-MS: tR = 2,40 min (metodo A); MS (ESI) m/z calcolata per C22H21FN3O (M+H)<+>: 362,2, trovata: 362,5.
[115] [(S)-8-metossi-6-fluoro-3-metil-1,3,4,5-tetraidropirido[4,3-b]indol-2-il]-[5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il]metanone: Seguendo la GP3a, il composto del titolo è stato ottenuto da [Int-2.40] (0,018 g, 0,076 mmol) e acido 5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-carbossilico (0,015 g, 0,085 mmol), dopo purificazione mediante cromatografia flash su colonna su gel di silice con cicloesano/EtOAc (da 0 a 50%) come eluente, come solido bianco (0,011 g, 39%).
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14,40 (bs, 1H), 11,23 (bs, 1H), 7,20 (bs, 1H), 6,87 (bs, 1H), 6,58 (dd, J = 12,8, 2,1 Hz, 1H), 4,17-5,33 (m, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,11 (m, 1H), 2,61 (m, 1H), 1,24 (d, J = 6,7 Hz, 3H). UPLC-MS: tR = 2,11 min (metodo A); MS (ESI) m/z calcolata per C18H17F4N4O (M+H)<+>: 397,1, trovata: 397,4. Analisi chirale: tR=9,60 min; e.e.=> 99,5%
[116] rac-(6-fluoro-1-metil-8-metossi-1,3,4,5-tetraidropirido[4,3-b]indol-2-il)-(5 (trifluorometil)-1Hpirazol-3-il)metanone: Seguendo la GP3a, il composto del titolo è stato ottenuto da [Int-2.41] (0,018 g, 0,076 mmol) e acido 5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-carbossilico (0,015 g, 0,085 mmol), dopo purificazione mediante cromatografia flash su colonna su gel di silice con cicloesano/EtOAc (da 0 a 50%) come eluente, come solido bianco come miscela di rotameri (maggiore/minore 0,72:0,28) (0,014 g, 46%). <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) del rotamero maggiore: δ 14,38 (bs, 1H), 11,24 (bs, 1H), 7,17 (bs, 1H), 6,86 (bs, 1H), 6,59 (bd, J = 13,1 Hz, 1H), 5,68 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 4,17 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,60 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 1,52 (d, J = 6,7 Hz, 3H). UPLC-MS: tR = 2,11 min (metodo A); MS (ESI) m/z calcolata per C18H17F4N4O (M+H)<+>: 397,1, trovata: 397,4.
[117] [(R)-8-metossi-6-fluoro-3-metil-1,3,4,5-tetraidropirido[4,3-b]indol-2-il]-[5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il]metanone: Seguendo la GP3a, il composto del titolo è stato ottenuto da [Int-2.42] (0,018 g, 0,076 mmol) e acido 5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-carbossilico (0,015 g, 0,085 mmol), dopo purificazione mediante cromatografia flash su colonna su gel di silice con cicloesano/EtOAc (da 0 a 50%) come eluente, come solido bianco (0,011 g, 39%).
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14,40 (bs, 1H), 11,23 (bs, 1H), 7,20 (bs, 1H), 6,87 (bs, 1H), 6,58 (dd, J = 12,8, 2,1 Hz, 1H), 4,17-5,33 (m, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,11 (m, 1H), 2,61 (m, 1H), 1,24 (d, J = 6,7 Hz, 3H). UPLC-MS: tR = 2,11 min (metodo A); MS (ESI) m/z calcolata per C18H17F4N4O (M+H)<+>: 397,1, trovata: 397,4. Analisi chirale: tR=14,04 min; e.e.=98,6%
DATI BIOLOGICI
L’attività in termini di EC50 dei composti dell’invenzione è illustrata in Tabella 1.

Claims (11)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Composto di Formula (Ia):
    o sali, idrati, solvati, clatrati, polimorfi, stereoisomeri farmaceuticamente accettabili relativi, in cui: Z è selezionato dal gruppo costituito da C=O, SO2 o CONR<i>; R<i >è selezionato dal gruppo costituito da idrogeno, C1- 6alchile, C3-6cicloalchile e eterocicloalchile; X1, X2, X3 e X4 sono selezionati in modo indipendente dal gruppo costituito da CR<ii >e N, con la condizione che il numero di atomi di azoto nell’anello sia compreso da 0 a 2; ciascun R<ii >è selezionato in modo indipendente dal gruppo costituito da idrogeno, C1-6alchile, aloC1-6alchile, C3-6cicloalchile, eterocicloalchile, arile, eteroarile, O-arile, O-eteroarile, COR<viii>, COOR<viii>, CONHR<c>, CONR<d>R<e>, OH, O-C1-6alchile, O-C3-6cicloalchile, O-eterocicloalchile, O-aloC1-6alchile, C1-6alchil-O-C1-6alchile, C1-6alchil-O-C3- 6cicloalchile, C1-6alchil-O-eterocicloalchile, CN, NO2, NHR<c>, NR<d>R<e>, N(R<e>)COR<c>, N(R<e>)COOR<c>, N(R<x>)CONR<ix>R<x>, N(R<x>)SO2R<xi>, SO2R<xi>, SO2NHR<c>, SO2NR<d>R<e>, alogeno e idrossi-C1-6alchile; A1 e A4 sono CR<iii>R<iv>, A2 e A3 sono selezionati da un legame e CR<iii>R<iv>; R<iii >e R<iv >sono selezionati in modo indipendente dal gruppo costituito da idrogeno, C1-6alchile, C3-6cicloalchile, eterocicloalchile, aloC1-6alchile, COR<viii>, COOR<viii>, CONHR<viii>, CONR<ix>R<x>, OH, O-C1-6alchile, C1-6alchil-O-C1-6alchile, CN, alogeno, NR<ix>R<x>, N(R<ix>)COR<viii >o R<iii >e R<iv >formano un C3-C6 cicloalchile con il C al quale sono legati; o, quando A3 è un legame, due gruppi R<iv >su A1 e A2, o su A1 e A4 sono legati insieme a formare un anello e così il raggruppamento
    rappresenta una delle strutture selezionate dal gruppo costituito da:
    in cui R<a >e R<b >sono selezionati in modo indipendente dal gruppo costituito da idrogeno, C1-6alchile, alogeno, OH, O-C1-6alchile, C1-6alchil-O-C1-6alchile, B è selezionato dal gruppo costituito da:
    in cui Y e W sono selezionati in modo indipendente dal gruppo costituito da O, S, CR<v>, CR<v>R<vi>, N, e NR<vii>, in cui R<v >e R<vi >sono selezionati dal gruppo costituito da idrogeno, C1-6alchile, aloC1-6alchile, C3-6cicloalchile, eterocicloalchile, arile, eteroarile, O-C1-6alchile, O-C1- 6alchilarile, O-C3-6cicloalchile, O-eterocicloalchile, O-aloC1-6alchile, C1-6alchil-O-C1-6alchile, C1-6alchil-O-C3- 6cicloalchile, C1-6alchil-O-eterocicloalchile, C1-6alchil-O-arile, C1-6alchil-O-eteroarile, idrossi-C1-6alchile, COR<viii>, COOR<viii>, CONHR<viii>, e CONR<ix>R<x>; R<vii >è selezionato dal gruppo costituito da idrogeno, C1-6alchile, aloC1-6alchile, C3-6cicloalchile, eterocicloalchile, arile, eteroarile, C2-6alchil-O-C1- 6alchile, C2-6alchil-O-C3-6cicloalchile, C2-6alchil-O-eterocicloalchile, C2-6alchil-O-arile, e C2-6alchil-O-eteroarile; R2, R3, R4, R5 , R6, R7, R8, R9 e R10 sono selezionati in modo indipendente dal gruppo costituito da idrogeno, C1- 6alchile, aloC1-6alchile, C3-6cicloalchile, eterocicloalchile, arile, eteroarile, COR<viii>, COOR<viii>, CONHR<viii>, CONR<ix>R<x>, OH, O-C1-6alchile, O-C1-6alchilarile, O-C3- 6cicloalchile, O-eterocicloalchile, O-eteroarile, O-arile, O-aloC1-6alchile, C1-6alchil-O-C1-6alchile, C1-6alchil-O-C3- 6cicloalchile, C1-6alchil-O-eterocicloalchile, C1-6alchil-Oarile, C1-6alchil-O-eteroarile, idrossi-C1-6alchile, CN, NO2, NR<ix>R<x>, N(R<x>)COR<viii>, N(R<x>)COOR<viii>, N(R<x>)CONR<ix>R<x>, N(R<x>)SO2R<xi>, SO2R<xi>, SO2NR<ix>R<x>, e alogeno; R<viii >è selezionato dal gruppo costituito da idrogeno, C1-6alchile, aloC1-6alchile, C3-6cicloalchile, eterocicloalchile, arile, eteroarile, C1-6alchil-O-C1- 6alchile, e C1-6alchil-O-eterocicloalchile; R<ix >è selezionato dal gruppo costituito da idrogeno, C1-6alchile, aloC1-6alchile, C3-6cicloalchile, eterocicloalchile, arile e eteroarile; R<x >è selezionato dal gruppo costituito da idrogeno, C1- 6alchile, aloC1-6alchile, C3-6cicloalchile, eterocicloalchile, arile, eteroarile, C1-6alchil-O-C2- 6alchile e idrossi-C2-6alchile; R<xi >è selezionato dal gruppo costituito da C1-6alchile, aloC1-6alchile, C3-6cicloalchile, eterocicloalchile, arile e eteroarile; R<c >è selezionato dal gruppo costituito da idrogeno, C1- 6alchile, aloC1-6alchile, C2-6alchil-O-C1-6alchile e C2- 6alchil-O-eterocicloalchile; R<d >è selezionato dal gruppo costituito da C1-6alchile, aloC1-6alchile, arile e eteroarile; R<e >è selezionato dal gruppo costituito da C1-6alchile, aloC1-6alchile, arile, eteroarile, C1-6alchil-O-C2-6alchile e idrossi-C2-6alchile; a condizione che almeno uno di R<iii >o R<iv >di almeno uno di A1, A2, A3 o A4 non è H e che, quando Z è C=O, A1 non è CH(C1-6alchile), quando A4 è CH2 o A1 non è CH2 quando A4 è CH(C1-6alchile).
  2. 2. Composto di Formula (Ia) secondo la rivendicazione 1 in cui Z è C=O; X1, X2, X3 e X4 sono CR<ii>; ciascun R<ii >è selezionato in modo indipendente dal gruppo costituito da idrogeno, C1-6alchile, aloC1-6alchile, C3-6cicloalchile, eterocicloalchile, COR<viii>, COOR<viii>, CONHR<c>, CONR<d>R<e>, OH, O-C1-6alchile, O-C3-6cicloalchile, O-eterocicloalchile, O-aloC1-6alchile, C1-6alchil-O-C1-6alchile, C1-6alchil-O-C3-6cicloalchile, C1-6alchil-O-eterocicloalchile, CN, NO2, NHR<c>, NR<d>R<e>, SO2R<xi>, SO2NHR<c>, SO2NR<d>R<e>, alogeno e idrossi-C1-6alchile; R<iii >e R<iv >sono selezionati in modo indipendente dal gruppo costituito da idrogeno, C1-6alchile, C3-6cicloalchile, eterocicloalchile, aloC1-6alchile, COR<viii>, COOR<viii>, CONHR<viii>, CONR<ix>R<x>, OH, O-C1-6alchile, C1-6alchil-O-C1-6alchile, CN, alogeno.
  3. 3. Composto di Formula (Ia) secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 2, in cui R<iii >e R<iv >sono selezionati in modo indipendente dal gruppo costituito da idrogeno e C1-6alchile, aloC1-6alchile, OH, O-C1-6alchile, alogeno o, quando A3 è un legame, due gruppi R<iv >su A1 e A2 sono legati insieme a formare un anello e così il raggruppamento
    rappresenta:
    .
  4. 4. Composto di Formula (Ia) secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 3, in cui R<iii >e R<iv >sono selezionati in modo indipendente dal gruppo costituito da idrogeno e metile.
  5. 5. Composto di Formula (Ia) secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, selezionato dal gruppo costituito da: (2-metil-5,6,7,8,9,10-esaidro-7,10-040 epiminocicloepta[b]indol-11-il)(5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il)metanone
  6. 6. Composizione farmaceutica comprendente un composto di Formula (Ia) secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 5 e un vettore, stabilizzante, diluente o eccipiente farmaceuticamente accettabile relativo.
  7. 7. Composto di Formula (Ia) secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 5 per uso come un medicinale.
  8. 8. Composto di Formula (Ib)
    o sali, idrati, solvati, clatrati, polimorfi, stereoisomeri farmaceuticamente accettabili relativi, o composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 6, per uso per potenziare le attività della proteina CFTR o della proteina ABC, in cui: Z è selezionato dal gruppo costituito da C=O, SO2 o CONR<i>; R<i >è selezionato dal gruppo costituito da idrogeno, C1- 6alchile, C3-6cicloalchile e eterocicloalchile; X1, X2, X3 e X4 sono selezionati in modo indipendente dal gruppo costituito da CR<ii >e N, con la condizione che il numero di atomi di azoto nell’anello sia compreso da 0 a 2; ciascun R<ii >è selezionato in modo indipendente dal gruppo costituito da idrogeno, C1-6alchile, aloC1-6alchile, C3-6cicloalchile, eterocicloalchile, arile, eteroarile, O-arile, O-eteroarile, COR<viii>, COOR<viii>, CONHR<viii>, CONR<ix>R<x>, OH, O-C1-6alchile, O-C3-6cicloalchile, O-eterocicloalchile, O-aloC1-6alchile, C1-6alchil-O-C1-6alchile, C1-6alchil-O-C3- 6cicloalchile, C1-6alchil-O-eterocicloalchile, CN, NO2, NR<ix>R<x>, N(R<x>)COR<viii>, N(R<x>)COOR<viii>, N(R<x>)CONR<ix>R<x>, N(R<x>)SO2R<xi>, SO2R<xi>, SO2NR<ix>R<x>, alogeno e idrossi-C1-6alchile; A1 e A4 sono CR<iii>R<iv>, A2 e A3 sono selezionati da un legame e CR<iii>R<iv>; R<iii >e R<iv >sono selezionati in modo indipendente dal gruppo costituito da idrogeno, C1-6alchile, C3-6cicloalchile, eterocicloalchile, aloC1-6alchile, COR<viii>, COOR<viii>, CONHR<viii>, CONR<ix>R<x>, OH, O-C1-6alchile, C1-6alchil-O-C1-6alchile, CN, alogeno, NR<ix>R<x>, N(R<ix>)COR<viii >o R<iii >e R<iv >formano un C3-C6 cicloalchile con il C al quale sono legati; o, quando A3 è un legame, due gruppi R<iv >su A1 e A2, o su A1 e A4 sono legati insieme a formare un anello e così il raggruppamento
    rappresenta una delle strutture selezionate dal gruppo costituito da:
    in cui R<a >e R<b >sono selezionati in modo indipendente dal gruppo costituito da idrogeno, C1-6alchile, alogeno, OH, O-C1-6alchile, C1-6alchil-O-C1-6alchile; B è selezionato dal gruppo costituito da:
    in cui Y e W sono selezionati in modo indipendente dal gruppo costituito da O, S, CR<v>, CR<v>R<vi>, N, e NR<vii>, in cui R<v >e R<vi >sono selezionati dal gruppo costituito da idrogeno, C1-6alchile, aloC1-6alchile, C3-6cicloalchile, eterocicloalchile, arile, eteroarile, O-C1-6alchile, O-C1- 6alchilarile, O-C3-6cicloalchile, O-eterocicloalchile, O-aloC1-6alchile, C1-6alchil-O-C1-6alchile, C1-6alchil-O-C3- 6cicloalchile, C1-6alchil-O-eterocicloalchile, C1-6alchil-O-arile, C1-6alchil-O-eteroarile, idrossi-C1-6alchile, COR<viii>, COOR<viii>, CONHR<viii>, e CONR<ix>R<x>; R<vii >è selezionato dal gruppo costituito da idrogeno, C1-6alchile, aloC1-6alchile, C3-6cicloalchile, eterocicloalchile, arile, eteroarile, C2-6alchil-O-C1- 6alchile, C2-6alchil-O-C3-6cicloalchile, C2-6alchil-O-eterocicloalchile, C2-6alchil-O-arile, e C2-6alchil-O-eteroarile; R2, R3, R4, R5 , R6, R7, R8, R9 e R10 sono selezionati in modo indipendente dal gruppo costituito da idrogeno, C1- 6alchile, aloC1-6alchile, C3-6cicloalchile, eterocicloalchile, arile, eteroarile, COR<viii>, COOR<viii>, CONHR<viii>, CONR<ix>R<x>, OH, O-C1-6alchile, O-C1-6alchilarile, O-C3- 6cicloalchile, O-eterocicloalchile, O-eteroarile, O-arile, O-aloC1-6alchile, C1-6alchil-O-C1-6alchile, C1-6alchil-O-C3- 6cicloalchile, C1-6alchil-O-eterocicloalchile, C1-6alchil-O-arile, C1-6alchil-O-eteroarile, idrossi-C1-6alchile, CN, NO2, NR<ix>R<x>, N(R<x>)COR<viii>, N(R<x>)COOR<viii>, N(R<x>)CONR<ix>R<x>, N(R<x>)SO2R<xi>, SO2R<xi>, SO2NR<ix>R<x>, e alogeno; R<viii >è selezionato dal gruppo costituito da idrogeno, C1-6alchile, aloC1-6alchile, C3-6cicloalchile, eterocicloalchile, arile, eteroarile, C1-6alchil-O-C1- 6alchile, e C1-6alchil-O-eterocicloalchile; R<ix >è selezionato dal gruppo costituito da idrogeno, C1-6alchile, aloC1-6alchile, C3-6cicloalchile, eterocicloalchile, arile e eteroarile; R<x >è selezionato dal gruppo costituito da idrogeno, C1- 6alchile, aloC1-6alchile, C3-6cicloalchile, eterocicloalchile, arile, eteroarile, C1-6alchil-O-C2- 6alchile e idrossi-C2-6alchile; R<xi >è selezionato dal gruppo costituito da C1-6alchile, aloC1-6alchile, C3-6cicloalchile, eterocicloalchile, arile e eteroarile.
  9. 9. Composto di Formula (Ib) secondo la rivendicazione 8, per uso nel trattamento di una malattia selezionata dal gruppo costituito da fibrosi cistica, malattia polmonare ostruttiva cronica, costipazione cronica e sindrome dell’occhio secco.
  10. 10. Composto di Formula (Ib) secondo la rivendicazione 8, per uso nel trattamento della fibrosi cistica.
  11. 11. Composto di Formula (Ib) secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 8 a 10, selezionato dal gruppo costituito da:
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006099256A2 (en) * 2005-03-11 2006-09-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
WO2010014758A1 (en) * 2008-07-30 2010-02-04 Edison Pharmaceuticals, Inc. Use of hydrogenated pyrido[4,3-b] indoles for the treatment of oxidative stress

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006099256A2 (en) * 2005-03-11 2006-09-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
WO2010014758A1 (en) * 2008-07-30 2010-02-04 Edison Pharmaceuticals, Inc. Use of hydrogenated pyrido[4,3-b] indoles for the treatment of oxidative stress

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BRADFORD H. HIRTH ET AL: "Discovery of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid diamides that increase CFTR mediated chloride transport", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 15, no. 8, 1 April 2005 (2005-04-01), AMSTERDAM, NL, pages 2087 - 2091, XP055549215, ISSN: 0960-894X, DOI: 10.1016/j.bmcl.2005.02.041 *
MATTIA MORI ET AL: "A Combination Strategy to Inhibit Pim-1: Synergism between Noncompetitive and ATP-Competitive Inhibitors", CHEMMEDCHEM, vol. 8, no. 3, 22 February 2013 (2013-02-22), DE, pages 484 - 496, XP055281400, ISSN: 1860-7179, DOI: 10.1002/cmdc.201200480 *
MATTIA MORI ET AL: "Supporting Information: A combination strategy to inhibit Pim-1: synergism between noncompetitive and ATP-competitive inhibitors", CHEMMEDCHEM, 1 March 2013 (2013-03-01), Germany, pages 484 - 496, XP055549401, Retrieved from the Internet <URL:https://onlinelibrary.wiley.com/action/downloadSupplement?doi=10.1002/cmdc.201200480&file=cmdc_201200480_sm_miscellaneous_information.pdf> [retrieved on 20190130], DOI: 10.1002/cmdc.201200480 *
PETER M. HAGGIE ET AL: "Correctors and Potentiators Rescue Function of the Truncated W1282X-Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator (CFTR) Translation Product", JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, vol. 292, no. 3, 20 January 2017 (2017-01-20), US, pages 771 - 785, XP055549223, ISSN: 0021-9258, DOI: 10.1074/jbc.M116.764720 *

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