CN112585126B - 四环化合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本申请发明涉及9‑乙基‑6,6‑二甲基‑8‑[4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基]‑11‑氧代‑6,11‑二氢‑5H‑苯并[b]咔唑‑3‑甲腈的制法，本制法在工业上是优选的，可比现有方法更安全且容易地以高收率得到目标物。

Description

四环化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及四环化合物的制备方法。
背景技术
间变性淋巴瘤激酶(Anaplastic Lymphoma Kinase, ALK)是属于胰岛素受体家族的受体型酪氨酸激酶的一种(非专利文献1、非专利文献2)，作为伴有ALK异常的疾病，例如已知有癌和癌转移(非专利文献1、专利文献1)、抑郁、认知障碍(非专利文献2)等，ALK抑制剂作为这些疾病的治疗和预防药是有用的。
作为具有ALK抑制作用的化合物，已知有化合物(1) (9-乙基-6,6-二甲基-8-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈)，已知该化合物(1)或其药学上可接受的盐等作为对伴有ALK异常的疾病有效的治疗和预防药是有用的(专利文献1、专利文献2、专利文献3、专利文献4)。
[化学式1]
作为化合物(1)的制备方法，例如已知有如专利文献1的制备方法III所示的方法。
但是，在专利文献1的制备方法中，存在所使用的溶剂对环境的影响、安全性、副产物或位置异构体的生成等各种问题，期望有进一步的改良制法。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特许4588121号
专利文献2：日本特许4918630号
专利文献3：日本特许5006987号
专利文献4：日本特许5859712号
非专利文献
非专利文献1：Nature, 第448卷, 第561-566页, 2007年
非专利文献2：Neuropsychopharmacology, 第33卷, 第685-700页, 2008年。
发明内容
发明所要解决的课题
本发明的目的在于，提供可比现有方法更安全且容易地以高收率得到目标物的工业上优选的制法。
解决课题的手段
本发明人为了解决上述课题而进行了深入研究，结果发现以下方法，即通过下述制备方法，避免使用高度关注物质作为溶剂，以更少的劳力得到目标物。
即，本发明如下所述。
[1] 制备用化合物(1)表示的化合物、其药学上可接受的盐或它们的溶剂化物的方法，
[化学式2]
所述方法包括以下工序：
将用式VIIIb表示的化合物在选自二氯甲烷、1,4-二噁烷、2-甲基四氢呋喃、2-丁酮、叔丁基甲基醚、醋酸乙酯、醋酸异丙酯、二甲基亚砜、四氢呋喃、丙酮或乙腈的溶剂中用缩合剂处理，制备用式IXa表示的化合物、其药学上可接受的盐或它们的溶剂化物，
[化学式3]
R1a表示离去基或可被取代的6元饱和环状胺基，R2表示C1-C6烷基，
[化学式4]
。
[1-2] [1]所述的方法，在所述方法中，式VIIIb为6-氰基-2-[1-[4-乙基-3-(4-吗啉代-1-哌啶基)苯基]-1-甲基-乙基]-1H-吲哚-3-甲酸，式IXa为9-乙基-6,6-二甲基-8-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈。
[2] [1]所述的方法，所述方法还包括以下工序中的任一工序：
(1) 工序1a，其是使用式I表示的化合物在酸存在下反应，制备用式II表示的化合物的工序，
[化学式5]
式中，R1a表示离去基或可被取代的6元饱和环状胺基，R2表示C1-C6烷基，
[化学式6]
式中，R1a和R2与上述含义相同，RA表示C1-C6烷基；
(2) 工序1b，其是使用式II表示的化合物与碱和AcORB反应，制备用式III表示的化合物的工序，
[化学式7]
式中，R1a和R2与上述含义相同，RB表示C1-C6烷基；
(3) 工序2a，其是使用式III表示的化合物与用式IV表示的化合物和碱反应，制备用式V表示的化合物的工序，
[化学式8]
式中，X表示离去基，
[化学式9]
式中，R1a、R2和RB与上述含义相同；
(4) 工序2b-c，其是使用式V表示的化合物与还原剂反应，制备用式VI表示的化合物的工序，
[化学式10]
式中，R1a、R2和RB与上述含义相同；
(5) 工序3，其是使用式VI表示的化合物在钯催化剂存在下与可被取代的6元饱和环状胺反应，制备用式VII表示的化合物或其药学上可接受的盐、或它们中的任一种的溶剂化物的工序，
[化学式11]
式中，R1表示可被取代的6元饱和环状胺基，R2和RB与上述含义相同；或
(6) 工序4，其是使用式VII表示的化合物与酸反应，制备用通式VIII表示的化合物的工序，
[化学式12]
式中，R1和R2与上述含义相同。
[2-1] [2]所述的方法，在所述方法中，
式I为2-(4-乙基-3-碘-苯基)-2-甲基-丙酸，式II为2-(4-乙基-3-碘-苯基)-2-甲基-丙酸甲酯，式III为4-(4-乙基-3-碘-苯基)-4-甲基-3-氧代-戊酸叔丁酯，式IV为4-氟-3-硝基苄腈，式V为6-氰基-2-[1-(4-乙基-3-碘-苯基)-1-甲基-乙基]-1H-吲哚-3-甲酸叔丁酯，式VI为6-氰基-2-[1-(4-乙基-3-碘-苯基)-1-甲基-乙基]-1H-吲哚-3-甲酸叔丁酯，式VII为6-氰基-2-[1-[4-乙基-3-(4-吗啉代-1-哌啶基)苯基]-1-甲基-乙基]-1H-吲哚-3-甲酸叔丁酯，式VIII为6-氰基-2-[1-[4-乙基-3-(4-吗啉代-1-哌啶基)苯基]-1-甲基-乙基]-1H-吲哚-3-甲酸。
[3] [1]所述的方法，所述缩合剂为N,N’-二异丙基碳化二亚胺或氯磷酸二乙酯。
[4] [1]所述的方法，其中，所述溶剂选自四氢呋喃、丙酮或乙腈。
[5] [2]所述的方法，其中，(1)中的所述酸为乙酰氯。
[6] [2]所述的方法，其中，(2)中的所述碱为双(三甲基硅烷基)氨基锂或双(三甲基硅烷基)氨基钠。
[7] [2]所述的方法，其中，(2)中的所述RB为叔丁基。
[8] [2]所述的方法，其中，(3)中的所述离去基为氟基或氯基。
[9] [2]所述的方法，其中，(3)中的所述碱为氢氧化钠、磷酸钾、碳酸钾或碳酸铯，反应溶剂为四氢呋喃。
[10] [2]所述的方法，其中，(4)中的所述还原剂为连二亚硫酸钠。
[11] [2]所述的方法，其中，(5)中的所述钯催化剂为氯化π-烯丙基钯二聚物与2’,6’-二甲氧基-2-(二环己基膦基)联苯(S-Phos)的组合、PEPPSI-IPent或S-Phos-Pd(Crotyl)Cl，在四氢呋喃与1,3-二甲基-2-咪唑啉酮的混合溶剂中进行所述工序3的反应。
[12] [2]所述的方法，其中，(5)中的可被取代的6元饱和环状胺用下式表示，R1a为碘基或溴基，
[化学式13]
。
[13] [2]所述的方法，其中，(6)的所述酸为三甲基氯硅烷和2,2,2-三氟乙醇。
[14] [1]~[13]中任一项所述的方法，其中，化合物(1)为盐酸盐。
[15] [1]~[14]中任一项所述的方法，其中，化合物(1)为盐酸盐，除了所述化合物(1)以外，生成相对于化合物(1)的盐酸盐的重量为0.08%以下的用式X表示的化合物，
[化学式14]
。
发明的效果
根据本发明，可提供化合物(1)及其药学上可接受的盐、溶剂化物、或盐的溶剂化物的适合于工业制法的简便、有效且稳健性高的制备方法。
附图说明
[图1] 化合物(VIa)的粉末X射线衍射测定结果的图。
[图2] 化合物(VIIa)的粉末X射线衍射测定结果的图。
[图3] 化合物(VIIa)的粉末X射线衍射测定结果的图。
[图4] 化合物(VIIa)的粉末X射线衍射测定结果的图。
[图5] 化合物(VIIIa)的粉末X射线衍射测定结果的图。
[图6] 化合物(VIIIa)的粉末X射线衍射测定结果的图。
[图7] 化合物(VIIIa)的粉末X射线衍射测定结果的图。
[图8] 化合物(1)的粉末X射线衍射测定结果的图。
[图9] 化合物(1)的粉末X射线衍射测定结果的图。
[图10] 化合物(1)的粉末X射线衍射测定结果的图。
[图11] 化合物(1)的粉末X射线衍射测定结果的图。
[图12] 化合物(1)的粉末X射线衍射测定结果的图。
具体实施方式
以下对本发明的制备方法进行详细说明。
各制备工序和实施例中通用的缩写、化学式所对应的试剂或溶剂的名称如下所示。
AcCl：乙酰氯
AcOH：醋酸
BINAP：2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘
t-BuOK：叔丁醇钾
t-BuONa：叔丁醇钠
t-Bu基：叔丁基
t-Butyl X-Phos：2-二叔丁基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯
CDI：羰二咪唑
CPME：环戊基甲基醚
CX-21：烯丙基[1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基]氯化钯(II)
Dave Phos：2-二环己基膦基-2’-(N,N-二甲基氨基)联苯
DBU：1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一烯
DIC：N,N’-二异丙基碳化二亚胺
DIPEA：N,N-二异丙基乙胺
DMA：N,N-二甲基乙酰胺
DME：1,2-二甲氧基乙烷
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DMI：1,3-二甲基-2-咪唑啉酮
DMSO：二甲基亚砜
DPPF：1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁
EtOAc：醋酸乙酯
EtOH：乙醇
c-Hexyl John Phos：(2-联苯基)二环己基膦
John Phos：(2-联苯基)二叔丁基膦
KHMDS：双(三甲基硅烷基)氨基钾
LDA：二异丙基氨基锂
LiHMDS：双(三甲基硅烷基)氨基锂
MeCN：乙腈
MEK：2-丁酮
MeOH：甲醇
2-MeTHF：2-甲基四氢呋喃
MTBE：叔丁基甲基醚
NaHMDS：双(三甲基硅烷基)氨基钠
NMP：N-甲基吡咯烷酮
Pd2(dba)3：三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
PEPPSI-IPent：二氯[1,3-双(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶基)钯(II)
S-Phos：2’,6’-二甲氧基-2-(二环己基膦基)联苯
S-Phos-Pd(Crotyl)Cl：氯(巴豆基)(2-二环己基膦基-2’,6’-二甲氧基联苯)钯(II)
T3P：丙基磷酸酐
TEA：三乙胺
TFA：三氟醋酸
TFE：2,2,2-三氟乙醇
THF：四氢呋喃
TMSCl：三甲基氯硅烷
TMSI：三甲基碘硅烷
Xantophos：4,5’-双(二苯基膦基)-9,9’-二甲基氧杂蒽
X-Phos：2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯。
在本发明中，作为化合物(1)的“药学上可接受的盐”，例如包含盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐、膦酸盐、硫酸盐，或甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐等磺酸盐，醋酸盐、枸橼酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、水杨酸盐等羧酸盐，钠盐、钾盐等碱金属盐，镁盐、钙盐等碱土金属盐，铵盐、烷基铵盐、二烷基铵盐、三烷基铵盐、四烷基铵盐等铵盐等。
化合物(1)的溶剂化物或化合物(1)的盐的溶剂化物可以是水合物、非水合物中的任一种，作为非水合物，可列举出与醇(例如甲醇、乙醇、正丙醇)、二甲基甲酰胺等的溶剂化物。
“C1-C6烷基”是从碳原子数为1~6的直链状或分支状的脂族烃中除去1个任意的氢原子而衍生的1价基团。具体而言，可列举出甲基、乙基、异丙基、丁基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基等。优选为C1-C4烷基。
作为本发明中使用的“缩合剂”，可使用用于肽合成的缩合剂或混合酸酐化剂，作为用于肽合成的缩合剂，可列举出羰二咪唑(CDI)、N,N’-二异丙基碳化二亚胺(DIC)、丙基磷酸酐(T3P)，作为混合酸酐化剂，可列举出氯磷酸二乙酯等氯磷酸二烷基酯等。缩合剂优选DIC或氯磷酸二乙酯。
“离去基”是指在取代反应中离去而置换为其它官能团的基团，可列举出氟基、氯基、溴基或碘基等卤素基和三氟甲基磺酸酯基、甲磺酰基、甲苯磺酰基等。优选为氟基、氯基、溴基或碘基。
“6元饱和环状胺基”具体而言可列举出哌啶基、哌嗪基、吗啉代、硫吗啉代等通过氮原子键合的6元饱和环状基，优选哌啶基。
作为“6元饱和环状胺基”的取代基，可列举出4~10元杂环烷基。4~10元杂环烷基是指具有1~3个的氮、氧、硫原子作为杂原子的4~10元的饱和环，指吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代、硫吗啉代等一价基。优选为吗啉代。另外，4~10元杂环烷基还可具有1个以上的取代基，该取代基可列举出卤素原子、C1-C6烷基、氧代基、羟基或氘等。另外，“6元饱和环状胺基”的取代基可以是缩酮基，可列举出如二甲基缩酮基这样的非环状缩酮基、或如1,3-二氧戊环基或1,3-二噁烷基这样的环状缩酮基。
“6元饱和环状胺”具体而言可列举出哌啶、哌嗪、吗啉、硫吗啉等通过氮原子键合的6元饱和环状胺，优选哌啶。
作为“6元饱和环状胺”的取代基，可列举出4~10元杂环烷基。4~10元杂环烷基是指具有1~3个的氮、氧、硫原子作为杂原子的4~10元的饱和环，指吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代、硫吗啉代等一价基。优选为吗啉代。另外，4~10元杂环烷基还可具有1个以上的取代基，该取代基可列举出卤素原子、C1-C6烷基、氧代基、羟基或氘等。另外，“6元饱和环状胺”的取代基可以是缩酮基，可列举出如二甲基缩酮基这样的非环状缩酮基、或如1,3-二氧戊环基或1,3-二噁烷基这样的环状缩酮基。
作为“酸”，可列举出乙酰氯、甲酸、醋酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、TFA、盐酸、硫酸、对甲苯磺酸吡啶盐、TMSCl等，优选为乙酰氯或TMSCl。
作为“碱”，可使用氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、磷酸钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠、LiHMDS、NaHMDS、LDA、二环己基酰胺锂、2,2,6,6-四甲基吡咯烷化锂、KHMDS、t-BuOK、t-BuONa等，优选LiHMDS或NaHMDS、t-BuOK、DBU等强碱试剂，或氢氧化钠、磷酸钾、碳酸钾或碳酸铯等无机碱试剂。
作为“还原剂”，可使用铁、锌、氯化钛(III)、氯化锡(II)或连二亚硫酸钠，优选为连二亚硫酸钠。
作为“钯催化剂”，由于是市售品，容易获取，且品质的偏差小，所以优选选自醋酸钯、Pd2(dba)3、氯化π-烯丙基钯二聚物、PdCl2(CH3CN)2、PdCl2(PPh3)2、trialkylproazaphosphatrane (トリアルキルプロアザホスファトラン)、{P(t-Bu)3PdBr}2、PPh3、P(o-tol)3、BINAP、DPPF、P(t-Bu)3、Dave Phos、John Phos、c-Hexyl John Phos、S-Phos、X-Phos、t-Butyl X-Phos、PEPPSI-IPent、Xantphos、4,5-双[双(3,5-双三氟甲基苯基)膦基(ホスファニル)]-9,9-二甲基-9H-氧杂蒽、1,3-二烯丙基二氢咪唑鎓盐、S-Phos-Pd(Crotyl)Cl等的钯源与配体的组合，或钯-配基复合物，进一步优选为氯化π-烯丙基钯二聚物与S-Phos、PEPPSI-IPent或S-Phos-Pd(Crotyl)Cl。
本发明的一个方式是化合物(1)的工业制法，该制法可避免使用高度关注物质，另外，可提高反应的选择性，抑制副产物(杂质)的生成。
[化学式15]
[式中，R1a表示可被取代的6元饱和环状胺基，R2表示C1-C6烷基。]
本发明是包括基于傅克反应(Friedel-Crafts reaction)将化合物(VIIIb)环化成化合物(IXa)的工序的方法。
上述反应可通过将化合物(VIIIb)中的羧基用混合酸酐化剂(氯磷酸二烷基酯等)或用于肽合成的缩合剂(CDI、DIC、T3P等)等缩合剂处理而转化为对应的混合酸酐或活性酯，从而将羧基活化来进行。混合酸酐化剂相对于底物可使用1当量~10当量，优选为1当量~5当量。缩合剂相对于底物可使用1当量~10当量，优选为1当量~5当量。优选的混合酸酐化剂或缩合剂为氯磷酸二乙酯或DIC，相对于底物可使用1当量~5当量。另外，可使用TEA、DIPEA、吡啶等有机碱，优选为DIPEA。有机碱相对于作为底物的化合物(VIIIb)可使用1当量~10当量，优选为1当量~8当量。该反应可在无溶剂或溶剂中进行。这里所使用的溶剂可列举出甲苯、二甲苯、乙醚、THF、CPME、2-甲基四氢呋喃、MTBE、DMSO、环丁砜、1,4-二噁烷、丙酮、乙腈、二氯甲烷、2-丁酮、醋酸乙酯或醋酸异丙酯等不属于高度关注物质的溶剂和它们的混合物等，优选为THF、丙酮或乙腈、和它们的混合物。该反应可在0℃~溶剂沸点附近的反应温度下进行，优选为40℃~溶剂的沸点附近。该反应可通过将反应混合物搅拌一定时间(例如0.1小时~24小时，优选1小时~6小时)来进行。
在用式(VIIIb)表示的羧酸的活化反应之后，在Mouaddib等人的方法(Heterocycles, 1999, 51, 2127)等所述的条件下，例如在溶剂中在0℃~溶剂沸点附近的反应温度下使用多磷酸等酸进行环化，或不补加试剂而在溶剂中从25℃加热至溶剂的沸点附近来进行环化，由此可得到化合物(IXa)。该反应可通过将反应混合物在0℃~溶剂沸点附近的温度范围内搅拌一定时间(例如0.1小时~24小时)来进行。
此外，在R1a为4-氧代-1-哌啶基的情况下，可依据Borch等人的方法(J. Am. Chem.Soc., 1971, 93, 2897)，通过在还原剂存在下使吗啉经受还原性胺化反应的条件来制备化合物(1)。
需说明的是，化合物(1)的药学上可接受的盐可通过使化合物(1)的游离体与药学上可接受的盐所对应的可用于药品的制备的酸或碱接触来制备。
化合物(1)的溶剂化物或化合物(1)的药学上可接受的盐的溶剂化物可通过使用所期望的溶剂进行结晶来制备。
另外，本发明的另一个方式涉及包括一系列的工序的制备化合物(1)的工业制法，该方法在残留溶剂的控制上不需要大量的劳力，可以更高收率得到化合物(1)及其合成中间体。
将从化合物(I)到化合物(IX)的一系列制法的概要示出于方案2中，以下对各工序进行说明。需说明的是，这些只是示例，本发明可采用工序1~5中的一部分，除此以外采用公知的方法，不仅可使用明确指出的试剂或条件，也可使用在可达成本发明的目的的范围内可使用的物质。另外，化合物(1)及其合成中间体的合成所使用的原料可使用市售的原料，也可根据需要通过常规方法制备使用。制备所使用的试剂可使用市售的试剂，也可根据需要通过常规方法用时制备以使用。特别是在使用对水分、氧或二氧化碳等不稳定的化合物的情况下，制备所使用的溶剂可使用市售的脱水溶剂或脱气溶剂，也可根据需要使用通过常规方法进行了脱水、脱气处理的溶剂。溶剂可根据需要将多种溶剂混合使用。在制备化合物时使用对水分、氧或二氧化碳等不稳定的化合物的情况下，通过在反应体系内部被惰性气氛置换，具体而言被充分干燥的惰性气体置换的反应体系中进行制备，可使目标化学反应有效地进行。优选的惰性气体可列举出氮或氩。本发明的制法可根据化合物的性质或反应性，改变反应体系的温度来进行。反应的最适温度在用液氮冷却的-100℃附近~溶剂沸点附近的范围内。
[化学式16]
[式中，X表示离去基，R1a表示离去基或可被取代的6元饱和环状胺基，R1表示可被取代的6元饱和环状胺基，R2表示C1-C6烷基，RB表示C1-C6烷基。]
工序1a和1b
本工序是由羧酸(I)转化为β-酮酯(III)的工序。在本工序中，原料化合物的羧酸(I)可在溶剂中、在0℃~溶剂沸点附近的反应温度下、在活化剂存在下转化为酰氯、活性酯或烷基酯等活化的羧酸(II)。然后，通过将活化的羧酸(II)与AcORB的烯醇化物在-20℃~溶剂沸点附近的反应温度下缩合，可生成β-酮酯(III)。
由羧酸(I)转化为酰氯(II，A=Cl)的反应(工序1a)可采用以下方法，即使用亚硫酰氯、草酰氯或磷酰氯等作为活化剂，转化为羧酸(I)所对应的酰氯(II，A=Cl)。这种情况下的活化剂相对于底物可使用1当量~10当量。该反应所使用的溶剂可使用甲苯、二甲苯、THF、CPME、MTBE、DMSO、环丁砜、1,4-二噁烷等和它们的混合物。该反应可在-20℃~溶剂沸点附近的反应温度下进行，可通过将反应混合物搅拌一定时间(例如0.1小时~24小时)来进行。
另外，由羧酸(I)转化为活性酯(II，A=咪唑基)的反应(工序1a)可采用以下方法，即使用CDI等作为活化剂，转化为羧酸(I)所对应的活性酯(II，A=咪唑基)。这种情况下的活化剂相对于底物可使用1当量~10当量。该反应所使用的溶剂可使用甲苯、二甲苯、THF、CPME、MTBE、DMSO、环丁砜、1,4-二噁烷等和它们的混合物。该反应可在-20℃~溶剂沸点附近的反应温度下进行，可通过将反应混合物搅拌一定时间(例如0.1小时~24小时)来进行。除了CDI以外，在活性酯的制备中可使用缩合剂，这里得到的与缩合剂对应的活性酯可同样地用于β-酮酯(III)的制备。
另外，由羧酸(I)转化为烷基酯(II，A=ORA，RA表示C1-C6的直链或分支烷基)的反应(工序1a)可采用以下方法，即使用氯化氢气体或乙酰氯与醇(RAOH)的组合，转化为羧酸(I)所对应的烷基酯(II，A=ORA)。该反应所使用的氯化氢气体或乙酰氯相对于底物可使用0.1当量~10当量，优选为2当量~5当量。该反应所使用的溶剂可使用醇(RAOH)。该反应可在-20℃~溶剂沸点附近的反应温度下进行，优选为0℃~50℃。该反应可通过将反应混合物搅拌一定时间(例如0.1小时~24小时，优选1小时~4小时)来进行。
由羧酸(I)转化为活化的羧酸(II)的反应优选为使用通过亚硫酰氯得到的酰氯(II，A=Cl)的方法、使用通过CDI得到的活性酯(II，A=咪唑基)的方法、或使用通过乙酰氯与醇的组合得到的烷基酯(II，A=ORA)的方法。
活化的羧酸(II)可进行分离纯化，也可不进行分离纯化而连续地用于接下来的反应。
由活化的羧酸(II)转化为β-酮酯(III)的反应(工序1b)所使用的AcORB (RB表示C1-C6的直链或分支烷基)的烯醇化物相对于作为底物的活化的羧酸(II)可使用1当量~5当量，优选为1当量~2当量。作为AcORB的烯醇化物的生成方法，可使用LiHMDS或NaHMDS、t-BuOK、DBU等强碱试剂。这些强碱试剂相对于作为底物的活化的羧酸(II)可使用2当量~5当量，优选为2当量~4当量。该反应所使用的溶剂可列举出甲苯、二甲苯、THF、CPME、MTBE、DMSO、环丁砜、1,4-二噁烷等和它们的混合物，优选为THF。AcORB优选为醋酸叔丁酯。该反应可在-40℃~溶剂沸点附近下进行，优选为-10℃~25℃。该反应可通过将反应混合物搅拌一定时间(例如0.1小时~24小时，优选0.1小时~2小时)来进行。
工序2a
本工序是通过使β-酮酯(III)在碱存在下在-10℃~溶剂沸点附近的反应温度下作用于具有离去基(X)的芳族硝基化合物(IV)的芳族亲核取代反应，转化为用式V表示的化合物的方法(例如Journal of Heterocyclic Chemistry, 2009, 46(2), 172-177，或Organic Process Research & Development, 2014, 18(1), 89-102)。
该反应所使用的碱可使用氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、磷酸钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠、LiHMDS、NaHMDS、LDA、二环己基酰胺锂、2,2,6,6-四甲基吡咯烷化锂、KHMDS、t-BuOK、t-BuONa等，优选为氢氧化钠、t-BuOK、t-BuONa、磷酸钾、磷酸钠、碳酸钾或碳酸铯。碱可使用溶解在适当的溶剂中得到的溶液。碱相对于底物β-酮酯(III)可使用1当量~10当量，优选为2当量~7当量。
该反应所使用的溶剂可列举出甲苯、二甲苯、MeCN、THF、2-甲基四氢呋喃、CPME、MTBE、DMSO、环丁砜、1,4-二噁烷、丙酮、2-丁酮或水等和它们的组合，优选为THF、水和它们的组合。该反应可在-10℃~溶剂沸点附近的反应温度下进行，优选为0℃~25℃。该反应可通过将反应混合物搅拌一定时间(例如0.1小时~24小时，优选2小时~8小时)来进行。作为芳族硝基化合物(IV)的离去基(X)，可使用氟基、氯基、溴基或碘基等卤素基和三氟甲基磺酸酯基、甲磺酰基、甲苯磺酰基等，优选为氟基或氯基。芳族硝基化合物(IV)相对于底物β-酮酯(III)可使用1当量~3当量。
另外，在化合物不溶解的溶剂的组合中进行反应的情况下，也可使用相转移催化剂，可使用氯化四甲铵、溴化四甲铵、氢氧化四甲铵、氯化四乙铵、溴化四乙铵、氢氧化四乙铵、氯化四丁铵、溴化四丁铵、氢氧化四丁铵等。相转移催化剂相对于底物可使用0.01当量~0.99当量，优选为0.1当量~0.4当量。
工序2b-c
本工序是在硝基还原后接着进行吲哚环的形成的还原环化工序。本反应可通过使还原剂在0℃~溶剂沸点附近的反应温度下作用于用式V表示的化合物而进行硝基的还原来实施。反应所使用的还原剂可列举出铁(Synthesis, 2008, (18), 2943-2952)、锌(Tetrahedron, 2008, 64(40), 9607-9618)、氯化钛(III) (Organic&BiomolecularChemistry, 2005, 3(2), 213-215)、氯化锡(II) (Journal of Organic Chemistry,1993, 58(19), 5209-5220)、连二亚硫酸钠(Gazzetta Chimica Italiana, 1991, 121(11), 499-504)等，最优选的还原剂为连二亚硫酸钠。还原剂相对于作为底物的用式V表示的化合物可使用1当量~20当量，优选为2当量~6当量。该反应所使用的溶剂为甲醇或乙醇等短链烷基醇、THF或水等和它们的组合，这些有机溶剂与水的混合比例为1:5~1:0.2。该反应可在0℃~溶剂沸点附近的反应温度下进行，优选为10℃~35℃。该反应可通过将反应混合物搅拌一定时间(例如0.1小时~24小时，优选1小时~5小时)来进行。
另外，可使用通过催化还原反应等还原硝基所使用的条件(Synlett, 2008,(17), 2689-2691)。
工序3
本工序是使用具有离去基(R1a)的用式VI表示的化合物的芳基-氮原子键合反应，例如可依据Buchwald等人的方法(Organic synthesis, 78, 23; Coll. Vol.10:423)来进行。该反应可在对用式VI表示的化合物或试剂类为惰性的适当溶剂中、在相当于R1的可被取代的6元饱和环状胺和碱存在下、在0℃~溶剂沸点附近的反应温度下进行，优选为5℃~55℃。需说明的是，将离去基(R1a)转化为R1的反应除了该工序3以外，还可在工序1、工序2、工序4、工序5或从具有离去基(R1a)的化合物(IXa)到化合物(1)的最终阶段，在对反应不造成不良影响的范围内进行。用式VI表示的化合物中的离去基(R1a)可使用卤素基或三氟甲基磺酸酯基等，优选为溴基或碘基。该反应所使用的碱例如可使用t-BuONa、t-BuOK、LiHMDS、NaHMDS、KHMDS、DBU、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等。碱相对于底物可使用1当量~5当量。碱可使用溶解在适当的溶剂中得到的溶液。该反应所使用的溶剂例如可使用甲苯、正己烷、EtOAc、DMI、DMSO、THF、1,4-二噁烷等和它们的混合物。本工序也可使用催化剂和配体来进行，催化剂和配体(或催化剂与配体的复合物)例如可使用醋酸钯、Pd2(dba)3、氯化π-烯丙基钯二聚物、PdCl2(CH3CN)2、PdCl2(PPh3)2、trialkylproazaphosphatrane、{P(t-Bu)3PdBr}2、PPh3、P(o-tol)3、BINAP、DPPF、P(t-Bu)3、Dave Phos、John Phos、c-Hexyl John Phos、S-Phos、X-Phos、t-Butyl X-Phos、Xantphos、4,5-双[双(3,5-双三氟甲基苯基)膦基]-9,9-二甲基-9H-氧杂蒽、1,3-二烯丙基二氢咪唑鎓盐等。催化剂和配体相对于底物可使用0.001当量~0.99当量，优选为0.003当量~0.1当量，进一步优选为0.003当量~0.05当量。离去基(R1a)优选卤素基，进一步优选溴基或碘基。该反应中使用的可被取代的6元饱和环状胺优选为4-(4-哌啶基)吗啉、哌啶-4-酮或哌啶-4-酮的缩酮化合物。可被取代的6元饱和环状胺相对于底物可使用1当量~5当量，进一步优选使用1当量~3当量。该反应可在0℃~溶剂沸点附近的反应温度下进行，优选为5℃~40℃。该反应可通过在如上所示的温度范围内将反应混合物搅拌一定时间(例如0.1小时~24小时，优选0.5小时~2小时)来进行。
需说明的是，在本工序中，优选制成用式VII表示的化合物的盐。用式VII表示的化合物的盐可通过使用式VII表示的化合物的游离体与规定的盐、优选药学上可接受的盐所对应的可用于药品的制备的酸或碱接触来制备。优选为用式VII表示的化合物的盐酸盐。
工序4
本工序是通过用式VII表示的化合物的酯保护基(RB)的脱保护工序转化为用式VIII表示的化合物的反应，其中RB与上述含义相同。酯保护基(RB)例如可使用C1-C6烷基等，优选为叔丁基。它们的脱保护例如可列举出“Greene and Wuts, “Protective Groups inOrganic Sythesis (有机合成中的保护基)”(第5版，John Wiley & Sons 2014年)”所述的方法，只要将它们根据反应条件适当使用即可。在酯保护基(RB)为叔丁基的情况下，脱保护试剂例如可使用TMSI、TMSCl、BF3·OEt2等。脱保护试剂相对于底物可使用1当量~10当量，优选为1.5当量~3当量。该反应中使用的溶剂可列举出甲苯、二甲苯、乙醚、THF、CPME、MTBE、DMSO、环丁砜、1,4-二噁烷、2,2,2-三氟乙醇等和它们的混合物，优选为THF或2,2,2-三氟乙醇、和它们的混合物。该反应可在-20℃~溶剂沸点附近的反应温度下进行，优选为0℃~35℃。该反应可通过在如上所示的温度范围内将反应混合物搅拌一定时间(例如0.1小时~24小时，优选1小时~8小时)来进行。
工序5是之前说明的方案1的工序。
化合物(1)的盐酸盐可通过使化合物(1)与氯化氢接触来制备。
将化合物(1)溶解在适当的溶剂中，添加氯化氢而制备化合物(1)的盐酸盐的溶液。接着，根据需要在该溶液中加入其它贫溶剂，由此使化合物(1)的盐酸盐结晶，从而可制备化合物(1)的盐酸盐。另外，通过将化合物(1)的溶液与氯化氢混合，使化合物(1)的盐酸盐析出，从而可制备化合物(1)的盐酸盐。
作为适合于溶解化合物(1)的溶剂，可使用丙酮、2-丁酮、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、醋酸、水或选自它们的混合溶剂。优选为2-丁酮、醋酸和水的混合溶剂。
作为氯化氢的添加方法，可列举出添加氯化氢气体的方法、添加溶解有氯化氢的盐酸溶液的方法。作为溶解有氯化氢的盐酸溶液，可列举出盐酸水溶液、盐酸甲醇溶液、盐酸乙醇溶液、盐酸醋酸乙酯溶液和盐酸四氢呋喃溶液等。优选为盐酸乙醇溶液。
作为为了使化合物(1)的盐酸盐结晶而添加的贫溶剂，可示例出己烷、庚烷、石油醚、乙醇、水等。
另外，也可通过在溶解有化合物(1)的溶液中添加溶解有氯化氢的盐酸溶液来制备化合物(1)的盐酸盐，或通过在溶解有氯化氢的盐酸溶液中添加溶解有化合物(1)的溶液来制备化合物(1)的盐酸盐。此外，也可在除去溶解有化合物(1)的溶液中的不溶物后，用于化合物(1)的盐酸盐的制备。不溶物的除去方法可列举出过滤或离心分离，但不限定于这些方法。
化合物(1)的盐酸盐可以是无水物，也可形成水合物等溶剂化物。这里所谓的“溶剂化”是指在溶液中溶质分子或离子强烈地吸引与其接近的分子，形成一个分子集团的现象，例如若溶剂为水，则称为水合，将通过水合得到的物质称为水合物。溶剂化物可以是水合物、非水合物中的任一种。作为非水合物，存在含有醇(例如甲醇、乙醇、正丙醇、2-丙醇)、四氢呋喃、二甲基亚砜等的溶剂化物。
更具体的制备方法记载于日本特许4588121号、日本特许4918630号、日本特开2012-126711中。
根据本发明，可解决现有方法中的各种问题。
具体而言，在以下方面，本申请发明的制法特别有用。
(1) 在使用专利文献1中作为优选的还原剂而记载的连二亚硫酸钠(工序2b-c)的还原反应中，由于同时生成残留到原药中的作为副产物的杂质(X)，所以从确保原药的安全性的必要性方面考虑，需要控制残留量，需要大量的劳力。
杂质(X)作为用化合物(1)表示的化合物、其药学上可接受的盐、或它们的溶剂化物、或它们的药物组合物中的药学上可接受的杂质，相对于化合物(1) (在盐或溶剂化物的情况下，为化合物(1)的盐或溶剂化物)的重量，规定最大可接受到0.15%，与之相对的是，在本申请发明的制法中，通常可控制在约0.08%以下的量，具体而言，可控制在0.001%~约0.08%的范围、优选约0.001%~约0.08%的范围、优选约0.001%~约0.05%的范围的量。需说明的是，化合物(X)在规定的比例范围内对作为药物组合物的药理学特性不造成影响。另外，杂质(X)可成为显示通过本申请发明的制法制备化合物(1)的明确的特征(指纹)。
[化学式17]
(2) 专利文献1的工序5所示的傅克反应的产物收率因在反应中副产的作为化合物(1)的位置异构体的杂质(Y)而降低，因此在工业上实施的情况下成为生产率降低的原因。
[化学式18]
在本申请发明中，通过使用用于肽合成的缩合剂作为傅克反应的反应活化剂，可使成为收率降低的主要原因的杂质(Y)的生成大幅降低。
(3) 在专利文献1中作为优选的溶剂而记载的DME或DMF、DMA等酰胺系溶剂在近年来被报道有致癌性、致畸性等顾虑，在作为欧洲化学物质规定规则的REACH规则中，被定义为高度关注物质(Substance of very concern：SVHC)，其处理有可能受到限制。
此外，在ICHQ3C (药品残留溶剂指南)中，严格规定了DME或DMF、DMA等酰胺系溶剂在原药中的残留容许量。在实际生产技术中，为了将残留溶剂量控制在规定量以下而控制残留溶剂需要大量的劳力。
与之相对的是，本申请发明的制法是不使用高度关注物质(SVHC)的制法，更容易控制残留溶剂。
(4) 在使用专利文献1中作为优选的催化剂体系而记载的Pd-碳烯络合物的催化反应(工序3)中，反应体系中含有的水分或醇含量对反应性造成大的不良影响。为了确保反应的重现性，控制反应体系中含有的水分或醇的含量需要大量的劳力。与之相对的是，本申请发明的制法是难以受到反应体系中含有的水分或醇含量的影响的催化反应，是重现性高的催化反应，即稳健性高的反应。
实施例
以下通过实施例具体地说明本发明，但它们分别是一个实例，本发明不受它们的限定。
HPLC纯度使用Waters制H-Class系统、Alliance系统或岛津制作所制LC-10系统进行分析。关于柱，使用Waters制X-Bridge (BEH 4.6mmID×150mm或BEH 4.6mmID×50mm)、Sunfire (4.6mmID×150mm或4.6mmID×50mm)等通用的柱进行测定。各化合物的检测使用光电二极管阵列检测器来实施，也可使用质谱仪、蒸发光散射检测等其它方法。残留溶剂使用岛津制作所制GC2010按内标法进行分析。水分量使用Mitsubishi Chemical AnalytechCo., Ltd.制水分测定装置(CA-200)，采用卡尔-费休法(电解法)进行测定。NMR使用核磁共振装置JNM-ECP-500 (JEOL制)进行测定。粉末X射线衍射分析使用X射线衍射装置Empyrean(PANalytical制)进行测定。各工序的产物通过以下分析法进行分析、评价。
[表1]
粉末X射线衍射分析在以下条件下获得。
对阴极：Cu，管电压：45kV，管电流：40mA
扫描方式：连续，步长：0.0262606°
扫描轴：2θ，每步的取样时间：5.100秒
扫描范围：3~25°。
实施例1
4-(4-乙基-3-碘-苯基)-4-甲基-3-氧代-戊酸叔丁酯(IIIa)的合成方法
(1) 4-(4-乙基-3-碘-苯基)-4-甲基-3-氧代-戊酸叔丁酯(IIIa)的合成[工序1]
[化学式19]
在氮气流下，将2-(4-乙基-3-碘-苯基)-2-甲基-丙酸(Ia，80g，251mmol)溶解在甲醇(240ml)中。将反应液的内部温度冷却至-3℃，以反应液的内部温度不超过20℃的方式在该反应液中添加乙酰氯(79g，1.01mol)。在添加结束后，将反应液加热至内部温度为40℃，搅拌2小时。将得到的溶液浓缩至160ml，加入MTBE (400ml)和食盐水(10wt%，320ml)，分离有机层。得到的有机层进一步用碳酸氢钠水溶液(5wt%，320ml)清洗。将得到的有机层浓缩至160ml，添加THF (400ml)并再次浓缩至160ml，得到2-(4-乙基-3-碘-苯基)-2-甲基-丙酸甲酯(IIa)的粗产物的浓缩物。
在得到的浓缩物中添加THF (80ml)，将反应液的内部温度冷却至-6℃。按照反应液的内部温度不超过5℃的方式添加LiHMDS (THF溶液，1.3mol/L，464ml)，接着，将反应液升温至-3℃。按照反应液的内部温度不超过15℃的方式在该溶液中添加醋酸叔丁酯(32g，277mmol)，在相同温度下搅拌1小时。
按照反应液的内部温度不超过20℃的方式在得到的反应液中添加6mol/L盐酸(210ml，1.3mol)，在搅拌30分钟后，静置并排出水层。将得到的有机层进一步用碳酸氢钠水溶液(5wt%，160ml)清洗，浓缩至160ml。在得到的浓缩物中添加THF (400ml)，浓缩至160ml，得到IIIa的粗产物的浓缩物。将得到的浓缩物直接用于接下来的工序。
HPLC纯度：99.13%。
(2) 6-氰基-2-[1-(4-乙基-3-碘-苯基)-1-甲基-乙基]-1H-吲哚-3-甲酸叔丁酯(VIa)的合成[工序2]
[化学式20]
将在工序1中得到的4-(4-乙基-3-碘-苯基)-4-甲基-3-氧代-戊酸叔丁酯(IIIa)的THF溶液(约160ml)和4-氟-3-硝基苄腈(IVa，54.3g，327mmol)混合，进而添加THF(742ml)，将反应液的内部温度冷却至5℃。按照反应液的内部温度不超过15℃的方式在该反应液中添加8mol/L氢氧化钠水溶液(210ml，1680mmol)，在相同温度下搅拌4小时。在反应液中加入6mol/L盐酸(293ml，1758mmol)，在将反应液的内部温度升温至25℃后，排出水层。在得到的有机层中加入连二亚硫酸钠(253.9g，1260mmol)，用30分钟滴加水(1000ml)。在滴加结束后，将反应液在内部温度为25℃下搅拌3小时，在添加MTBE (314ml)后，排出水层。在得到的有机层中加入1mol/L盐酸(126ml，126mmol)并在25℃下搅拌1小时后，加入1mol/L氢氧化钠水溶液(293ml，293mmol)，在搅拌后排出水层。将得到的有机层用0.5mol/L氢氧化钠水溶液(419ml，209.5mmol)清洗。将清洗后的有机层浓缩至约160ml，加入乙醇(314ml)并再次浓缩至160ml，将上述操作重复2次。在得到的浓缩混合物中加入乙醇(1000ml)，通过使反应液的内部温度升温至60℃而使其溶解，用15分钟添加水(115ml)，接着，添加通过WO2010143664所述的制备方法得到的化合物VIa (524mg)作为晶种。确认结晶析出，在相同温度下搅拌1小时。在相同温度下用2小时向浆液中滴加水(230ml)后，用4小时将反应液的内部温度冷却至20℃。在冷却后搅拌1小时，在通过过滤获得湿粉末后，用乙醇、水的混合溶剂(乙醇:水=10:3，合计520ml)清洗湿粉末。将湿粉末在减压下在外部温度为50℃下进行干燥，得到95.96g (收率为74.2%)的6-氰基-2-[1-(4-乙基-3-碘-苯基)-1-甲基-乙基]-1H-吲哚-3-甲酸叔丁酯(VIa)。
HPLC纯度：99.52%
粉末X射线衍射分析：化合物(VIa)显示如图1所示的图案。
(3) 6-氰基-2-[1-[4-乙基-3-(4-吗啉代-1-哌啶基)苯基]-1-甲基-乙基]-1H-吲哚-3-甲酸叔丁酯盐酸盐(VIIa盐酸盐)的制备[工序3]
[化学式21]
在氮气氛下，将氯化π-烯丙基钯二聚物(0.453g，2.48mmol)和S-Phos (1.02g，2.48mmol)溶解在THF (275ml)中，对反应容器内进行氮置换。在得到的混合物中加入在工序2中得到的6-氰基-2-[1-(4-乙基-3-碘-苯基)-1-甲基-乙基]-1H-吲哚-3-甲酸叔丁酯(VIa，85g，165mmol)、4-(4-哌啶基)-吗啉(33.8g，198mmol)、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(149ml)，再次对反应容器内进行氮置换。将混合物冷却至内部温度为0℃，按照反应液的内部温度不超过20℃的方式添加NaHMDS (40% THF溶液，280ml，545mmol)。在添加结束后，将反应液的内部温度设定为25℃，搅拌1小时。加入醋酸异丙酯(340ml)、氯化铵水溶液(15%，255g)，将反应液的内部温度加热至50℃，在相同温度下搅拌1小时。排出水层，将得到的有机层在外部温度为50℃下在减压下浓缩至有机层达到约210ml。加入醋酸异丙酯(340ml)并在相同温度下在减压下浓缩至达到约210ml后，将残渣溶解在丙酮(255ml)中。将溶液用孔径为1μm的滤纸进行过滤，在得到的滤液中加入丙酮(935ml)，在将溶液的内部温度升温至35℃后，用1小时滴加吡啶盐酸盐(21g，182mmol)的乙醇溶液(21.3ml)与丙酮(42.5ml)的混合溶液，使目标物结晶。将得到的浆液用1小时冷却至内部温度为-4℃，在通过过滤获得湿粉末后，用丙酮(425ml)清洗。将湿粉末在减压下在外部温度为40℃下进行干燥，得到6-氰基-2-[1-[4-乙基-3-(4-吗啉代-1-哌啶基)苯基]-1-甲基-乙基]-1H-吲哚-3-甲酸叔丁酯盐酸盐(VIIa盐酸盐，97.1g)。(收率：91%)
HPLC纯度：99.13%
丙酮含量：7.8%
粉末X射线衍射分析：化合物(VIIa)显示如图2、图3、图4所示的图案。
实施例2
基于试剂、溶剂种类的反应选择性、反应率的比较
使用表1所示的溶剂和催化剂的组合，实施实施例1所述的方法，测定目标物(化合物VIIa)和杂质(Z)的产量。
将基于试剂、溶剂种类的反应选择性、反应率的比较示出于表1中。
需说明的是，杂质(Z)是作为离去基的碘基被氢原子取代的如下所示的化合物。
[化学式22]
[表2]
由以上结果可知，代替作为高度关注物质的DME，通过使用单独的THF或与DMI的混合溶剂和规定的催化剂，可以与DME同等以上的选择性得到目标物。
实施例3
(1) 6-氰基-2-[1-[4-乙基-3-(4-吗啉代-1-哌啶基)苯基]-1-甲基-乙基]-1H-吲哚-3-甲酸(VIIIa)的制备[工序4]
A. 使用丙酮和水的混合物作为结晶清洗法的合成法
[化学式23]
在氮气氛下，将6-氰基-2-[1-[4-乙基-3-(4-吗啉代-1-哌啶基)苯基]-1-甲基-乙基]-1H-吲哚-3-甲酸叔丁酯盐酸盐(VIIa，80g，135mmol)混悬在TFE (400ml)中，在内部温度为25℃下搅拌反应液。按照反应液的内部温度不超过30℃的方式添加三甲基氯硅烷(24.9g，229mmol)，在相同温度下搅拌2小时。将反应液的内部温度冷却至8℃，按照反应液的内部温度不超过12℃的方式添加丙酮(320ml)。按照反应液的内部温度不超过8℃的方式在得到的溶液中添加1mol/L氢氧化钠水溶液(241ml)，在析出结晶后，在反应液中补加10%磷酸氢二钾水溶液(80g)，在相同温度下搅拌1.5小时。在通过过滤以湿粉末的形式获得所得到的固体后，将湿粉末用丙酮、水的混合溶液(丙酮:水=1:1，合计320ml)清洗。将湿粉末在减压下在外部温度为50℃下进行干燥，得到6-氰基-2-[1-[4-乙基-3-(4-吗啉代-1-哌啶基)苯基]-1-甲基-乙基]-1H-吲哚-3-甲酸(VIIIa，64.138g) (收率为91%)。
HPLC纯度：99.71%
TFE含量：1.7%
丙酮含量：1.3%
水分量：0.4%。
B. 使用水和丙酮作为结晶清洗法的合成法
在氮气氛下，将6-氰基-2-[1-[4-乙基-3-(4-吗啉代-1-哌啶基)苯基]-1-甲基-乙基]-1H-吲哚-3-甲酸叔丁酯盐酸盐(VIIa，20g，34mmol)混悬在TFE (100ml)中，在内部温度为25℃下搅拌反应液。按照反应液的内部温度不超过30℃的方式添加三甲基氯硅烷(6.2g，57mmol)，在相同温度下搅拌3小时。将反应液的内部温度冷却至8℃，按照反应液的内部温度不超过12℃的方式添加丙酮(80ml)。按照反应液的内部温度不超过12℃的方式在得到的溶液中添加1mol/L氢氧化钠水溶液(61ml)，在析出结晶后，在反应液中补加10%磷酸氢二钾水溶液(20g)，在相同温度下搅拌1.5小时。在通过过滤以湿粉末的形式获得所得到的固体后，将湿粉末用水(80ml)清洗，进而用丙酮(80ml)清洗。将湿粉末在减压下在外部温度为50℃下进行干燥，得到6-氰基-2-[1-[4-乙基-3-(4-吗啉代-1-哌啶基)苯基]-1-甲基-乙基]-1H-吲哚-3-甲酸(VIIIa，15.8g) (收率为93%)。
HPLC纯度：99.76%
TFE含量：1.6%
丙酮含量：2.3%
水分量：0.4%
粉末X射线衍射分析：化合物(VIIIa)显示如图5、图6、图7所示的图案。
(2) 9-乙基-6,6-二甲基-8-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈(1)的制备[工序5]
A. 使用N,N’-二异丙基碳化二亚胺的制备方法
[化学式24]
在氮气氛下，将6-氰基-2-[1-[4-乙基-3-(4-吗啉代-1-哌啶基)苯基]-1-甲基-乙基]-1H-吲哚-3-甲酸(VIIIa，50g，100mmol)混悬在丙酮(500ml)中，加入N,N’-二异丙基碳化二亚胺(25.2g，200mmol)、二异丙基乙胺(12.9g，100mmol)，将反应液的内部温度升温至55℃以上。在相同温度下搅拌4小时后，将反应液的内部温度冷却至40℃。在该阶段析出的结晶显示图8所示的图案。在用30分钟向反应液中滴加甲醇(450ml)后，在相同温度下搅拌30分钟。在该阶段析出的结晶显示图9所示的图案。用30分钟向混悬液中添加水(200ml)，进而在相同温度下进行1小时的搅拌。在该阶段析出的结晶显示图10所示的图案。在通过过滤以湿粉末的形式获得产生的结晶后，用甲醇、水的混合溶液(甲醇:水=12:5，合计425ml)清洗。在该阶段得到的湿粉末显示图11所示的图案。将湿粉末在减压下在外部温度为50℃下进行干燥，得到9-乙基-6,6-二甲基-8-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈(化合物(1)，42.734g)。(收率：89%)
HPLC纯度：99.85%
水分量：3.7%
粉末X射线衍射分析：通过上述方法得到的化合物(1)显示如图12所示的图案。
B. 使用氯磷酸二乙酯的制法(1)
在氮气氛下，将6-氰基-2-[1-[4-乙基-3-(4-吗啉代-1-哌啶基)苯基]-1-甲基-乙基]-1H-吲哚-3-甲酸(VIIIa，1.0g，2.0mmol)混悬在THF (20ml)中，加入氯磷酸二乙酯(1.155ml，8.0mmol)、二异丙基乙胺(2.4ml，14.0mmol)，将反应液的内部温度升温至68℃。在相同温度下将反应液搅拌2小时，将反应液的内部温度冷却至40℃。在得到的反应液中添加甲醇(7.5ml)后，将反应液的内部温度冷却至35℃。用1小时向混悬液中添加水(12.5ml)，在反应液的内部温度为30℃下进行1小时的搅拌。在通过过滤以湿粉末的形式获得所得到的固体后，用甲醇、水的混合溶液(甲醇:水=5:8.7，合计13.7ml)清洗。将湿粉末在减压下在50℃下进行干燥，得到9-乙基-6,6-二甲基-8-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈(化合物(1)，0.7225g)。(收率：75%)
HPLC纯度：99.87%
水分量：3.8%。
C. 使用氯磷酸二乙酯的制法(2)
在氮气氛下，将6-氰基-2-[1-[4-乙基-3-(4-吗啉代-1-哌啶基)苯基]-1-甲基-乙基]-1H-吲哚-3-甲酸(VIIIa，1.0g，2.0mmol)混悬在乙腈(20ml)中，加入氯磷酸二乙酯(1.15ml，8.0mmol)、二异丙基乙胺(2.4ml，14.0mmol)，将反应液的内部温度升温至69℃。将反应液在相同温度下搅拌2小时，在将反应液的内部温度冷却至40℃后，添加甲醇(7.5ml)，然后将反应液的内部温度冷却至35℃。用1小时向得到的混悬液中添加水(12.5ml)，在内部温度为30℃下搅拌1小时。在通过过滤以湿粉末的形式获得所得到的固体后，用甲醇、水的混合溶液(甲醇:水=5:8.7，合计13.7ml)清洗。将湿粉末在减压下在50℃下进行干燥，得到9-乙基-6,6-二甲基-8-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈(化合物(1)，0.8107g)。(收率：84%)
HPLC纯度：99.5%
水分量：3.8%。
D. 使用醋酐的制法(1)
在氮气氛下，将6-氰基-2-[1-[4-乙基-3-(4-吗啉代-1-哌啶基)苯基]-1-甲基-乙基]-1H-吲哚-3-甲酸(VIIIa，1.0g，2.0mmol)混悬在2-甲基四氢呋喃(15ml)中，加入醋酐(0.75ml，8.0mmol)、二异丙基乙胺(2.4ml，14.0mmol)，将反应液的内部温度升温至80℃。将反应液在相同温度下搅拌6小时，在将反应液的内部温度冷却至40℃后，添加甲醇(4.5ml)，然后将反应液的内部温度冷却至35℃。用0.5小时向得到的混悬液中添加水(4.5ml)，在内部温度为10℃以下搅拌1小时。在通过过滤以湿粉末的形式获得所得到的固体后，用甲醇、水的混合溶液(甲醇:水=5:8.7，合计13.7ml)清洗。将湿粉末在减压下在40℃下进行干燥，得到9-乙基-6,6-二甲基-8-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈(化合物(1)，0.673g)。(收率：70%)
HPLC纯度：99.77%。
E. 使用醋酐的制法(2)
代替在D中使用的2-甲基四氢呋喃，使用N,N-二甲基乙酰胺作为溶剂，进行相同的操作，得到化合物(1)。(收率：85%)
HPLC纯度：99.8%。
实施例4
基于试剂、溶剂种类的环化反应的选择性、收率的比较
使用表2所示的试剂和溶剂的组合，实施实施例3所述的方法，测定目标物(化合物(1))与杂质(Y)的生成比。目标物(化合物(1))与杂质(Y)的生成比(环化反应的选择性)是使用岛津制作所制LC-10系统，基于利用Sunfire (4.6mmID×50mm)柱得到的反应混合物的HPLC分析峰面积进行计算。HPLC分析采用使用0.05%三氟醋酸水溶液(A)和0.05%三氟醋酸的乙腈溶液(B)的线性梯度法(表3，流速为1ml/分钟)来进行，使用230nm下的吸收峰面积进行计算。各化合物的保留时间为，目标物(化合物(1))为约6.8分钟，杂质(Y)为约3.8分钟。
将基于试剂、溶剂种类的环化反应的选择性、收率的比较示出于表2中。
需说明的是，杂质(Y)是在与目标物(化合物(1))不同的取代位置通过傅克反应进行环化而得到的下述化合物。
[化学式25]
[表3]
由以上结果可知，关于目标物的选择性，通过使用氯磷酸二乙酯或N,N’-二异丙基碳化二亚胺(DIC)代替醋酐，反应选择性大幅提高。另外，可知通过组合使用N,N’-二异丙基碳化二亚胺和丙酮，目标物的收率大幅提高。
[表4]
时间(分钟) A比例 B比例
0 85% 15%
16-17 0% 100%
A比例：0.05%三氟醋酸水溶液相对于总流量的比例
B比例：0.05%三氟醋酸的乙腈溶液相对于总流量的比例。
实施例5
9-乙基-6,6-二甲基-8-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈盐酸盐(化合物(1)的盐酸盐)的制备[工序6]
在氮气氛下，在9-乙基-6,6-二甲基-8-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈(化合物(1)，35g，72.5mmol)中加入2-丁酮(350ml)、水(122.5ml)和醋酸(105ml)，在外部温度为35℃下进行溶解。在将混合液温度保持在60℃的同时，向加热至内部温度为60℃的2mol/L盐酸(70ml)与乙醇(350ml)的混合液中滴加该溶液。进而，在将混合液温度保持在60℃的同时，滴加2-丁酮(70ml)、水(24.5ml)和醋酸(21ml)的混合溶剂。在将反应液在相同温度下搅拌1小时后，用2小时冷却至反应液的内部温度为20℃。在将反应液搅拌30分钟后，滤取产生的固体，将得到的湿粉末用乙醇(350ml)清洗。将湿粉末在减压下在外部温度为40℃下进行干燥，得到9-乙基-6,6-二甲基-8-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈盐酸盐(化合物(1)盐酸盐，31.15g) (收率：82.8%)。
HPLC纯度：99.95%。
在由化合物Ia制备化合物(1)盐酸盐的过程中生成的杂质(X)
3-氰基-9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-吗啉代-1-哌啶基)-11-氧代-5H-苯并[b]咔唑-2-磺酸
[化学式26]
1H NMR (500MHz, 二甲基亚砜-d6) δ 1.28 (3H，t，J=7.2Hz)，1.53-1.69 (2H，m)1.75 (6H，s)，1.92 (2H，d，J=11.5 Hz)，2.28-2.39 (1H，m)，2.50-2.82 (8H，m)，3.22 (2H，d，J=11.5 Hz)，3.57-3.64 (4H，m)，7.33 (1H，s)，7.86 (1H，s)，8.04 (1H，s)，8.70 (1H，s)，12.65 (1H，brs)。
产业上的可利用性
根据本发明，由于不使用对环境负荷、操作者的健康有顾虑的溶剂，另外，使杂质的控制容易，所以可提供在药品的制备中由稳健性、持续性更高的工艺构成的高收率的化合物(1)的制备方法。

Claims (13)

1.制备用化合物(1)表示的化合物、或其药学上可接受的盐的方法，
[化学式1]
所述方法包括以下工序：
将用式VIIIb表示的化合物在选自二氯甲烷、1,4-二噁烷、2-甲基四氢呋喃、2-丁酮、叔丁基甲基醚、醋酸乙酯、醋酸异丙酯、二甲基亚砜、四氢呋喃、丙酮或乙腈的溶剂中用缩合剂处理，制备用式IXa表示的化合物、或其药学上可接受的盐，所述缩合剂为N,N’-二异丙基碳化二亚胺或氯磷酸二乙酯，
[化学式2]
R1a表示4-吗啉代-1-哌啶基，R2表示乙基，
[化学式3]
。
2.权利要求1所述的方法，所述方法还包括以下工序中的任一工序：
(1) 工序1a，其是使用式I表示的化合物在酸存在下反应，制备用式II表示的化合物的工序，
[化学式4]
式中，R1a表示碘基或溴基，R2表示乙基，
[化学式5]
式中，R1a表示碘基或溴基，R2表示乙基，RA表示C1-C6烷基；
(2) 工序1b，其是使用式II表示的化合物与碱和AcORB反应，制备用式III表示的化合物的工序，
[化学式6]
式中，R1a表示碘基或溴基，R2表示乙基，RB表示C1-C6烷基；
(3) 工序2a，其是使用式III表示的化合物与用式IV表示的化合物和碱反应，制备用式V表示的化合物的工序，
[化学式7]
式中，X表示离去基，
[化学式8]
式中，R1a表示碘基或溴基，R2表示乙基，RB表示C1-C6烷基；
(4) 工序2b-c，其是使用式V表示的化合物与还原剂反应，制备用式VI表示的化合物的工序，
[化学式9]
式中，R1a表示碘基或溴基，R2表示乙基，RB表示C1-C6烷基；
(5) 工序3，其是使用式VI表示的化合物在钯催化剂存在下与4-吗啉代-1-哌啶基反应，制备用式VII表示的化合物或其药学上可接受的盐的工序，
[化学式10]
式中，R1表示4-吗啉代-1-哌啶基，R2表示乙基，RB表示C1-C6烷基；或
(6) 工序4，其是使用式VII表示的化合物与酸反应，制备用通式VIII表示的化合物的工序，
[化学式11]
式中，R1表示4-吗啉代-1-哌啶基，R2表示乙基。
3.权利要求1所述的方法，其中，所述溶剂选自四氢呋喃、丙酮或乙腈。
4.权利要求2所述的方法，其中，(1)中的所述酸为乙酰氯。
5.权利要求2所述的方法，其中，(2)中的所述碱为双(三甲基硅烷基)氨基锂或双(三甲基硅烷基)氨基钠。
6.权利要求2所述的方法，其中，(2)中的所述RB为叔丁基。
7.权利要求2所述的方法，其中，(3)中的所述离去基为氟基或氯基。
8.权利要求2所述的方法，其中，(3)中的所述碱为氢氧化钠、磷酸钾、碳酸钾或碳酸铯，反应溶剂为四氢呋喃。
9.权利要求项2所述的方法，其中，(4)中的所述还原剂为连二亚硫酸钠。
10.权利要求2所述的方法，其中，(5)中的所述钯催化剂为氯化π-烯丙基钯二聚物与2’,6’-二甲氧基-2-(二环己基膦基)联苯的组合、PEPPSI-IPent或S-Phos-Pd(Crotyl)Cl，在四氢呋喃与1,3-二甲基-2-咪唑啉酮的混合溶剂中进行所述工序3的反应。
11.权利要求2所述的方法，其中，(6)的所述酸为三甲基氯硅烷和2,2,2-三氟乙醇。
12.权利要求1~11中任一项所述的方法，其中，包括通过使化合物（1）与氯化氢接触而形成化合物(1)的盐酸盐。
13.权利要求1~11中任一项所述的方法，其中，包括通过使化合物（1）与氯化氢接触而形成化合物(1)的盐酸盐，除了所述化合物(1)的盐酸盐以外，生成相对于所述化合物(1)的盐酸盐的重量为0.08%以下的用式X表示的化合物，
[化学式13]
。
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