KR102379639B1 - 비이온성 계면활성제를 포함하는 약학 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 난용성 화합물, 예컨대 BSC 분류 II 또는 IV 키나아제 억제제를 포함하는 약학 조성물, 이의 제조 방법, 및 질병, 특히 암, 더욱 특히 비소세포 폐암의 치료에서 이의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은, 특히 9-에틸-6,6-다이메틸-8-(4-모폴린-4-일-피페리딘-1-일)-11-옥소-6,11-다이하이드로-5H-벤조[b]카바졸-3-카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 더욱 특히 9-에틸-6,6-다이메틸-8-(4-모폴린-4-일-피페리딘-1-일)-11-옥소-6,11-다이하이드로-5H-벤조[b]카바졸-3-카보니트릴 하이드로클로라이드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 비롯한 약학 조성물, 이의 제조 방법, 및 질병, 특히 암, 더욱 특히 비소세포 폐암의 치료에서 이의 용도에 관한 것이다.
9-에틸-6,6-다이메틸-8-(4-모폴린-4-일-피페리딘-1-일)-11-옥소-6,11-다이하이드로-5H-벤조[b]카바졸-3-카보니트릴은 악성 림프종 키나아제(ALK) 억제 활성을 갖는 것으로 공지된 테트라사이클릭 화합물이다(WO 2010/143664).
악성 림프종 키나아제(ALK)는 인슐린 수용체 계열에 속하는 수용체 유형 티로신 키나아제 중 하나이다. ALK의 유전자 변형은 다른 유전자와 융합된 비정상적인 키나아제의 생성을 야기하는 것으로 보고되었다.
ALK 비정상을 수반하는 질병의 예는 암 및 암 전이를 포함한다. 따라서, ALK에 대한 억제제는 질병의 치료 및 예방에 효과적인 제약을 제공할 것이다.
상기 제약은 경구로 투여가능한 제형의 형태로 개발될 필요가 있다. 그러나, 경구로 투여가능한 제형의 특성은 약학 화합물의 생체이용률의 수준에 따른다. 생체이용률에 영향을 미치는 인자로서, 약학 화합물의 수분 가용성 및 가용화 속도가 고려될 수 있다. 일반적으로, 수-난용성 또는 수-불용성인 화합물이 경구로 투여될 때, 불충분한 생체이용률을 나타낸다. 또한, 가용화 시간이 위장관의 흡수 부위에서 체류 시간을 초과하는 경우, 느린 가용화는 불충분한 생체이용률을 야기한다. 활성 성분의 경구 흡수 특성을 개선시켜 생체이용률을 높이는 것은 또한 활성 성분의 약학 효과의 안정하고 재생가능한 투약을 수득한다는 점에서 중요하다.
본 발명에 사용된 9-에틸-6,6-다이메틸-8-(4-모폴린-4-일-피페리딘-1-일)-11-옥소-6,11-다이하이드로-5H-벤조[b]카바졸-3-카보니트릴이 탁월한 ALK 억제 활성을 가질지라도, 이는 또한 전체 pH 범위에 걸쳐 물에서 사실상 불용성인 약한 염기이다. 또한, 1 내지 20 이상의 친수성-친유성 평형(HLB) 범위를 포괄하는 부형제의 다양한 설정에서 난용성이다. 이의 수-난용성 또는 수-불용성 특성으로 인해, 경구로 투여가능한 제형의 형태로 이를 개발하기 위한 추가 연구가 요구되고 있다.
본 발명은 인간에서 암의 치료를 위해 9-에틸-6,6-다이메틸-8-(4-모폴린-4-일-피페리딘-1-일)-11-옥소-6,11-다이하이드로-5H-벤조[b]카바졸-3-카보니트릴의 생체이용률을 증가시킬 수 있는 약학 조성물을 제공한다. 또한, 상기 약물은 장의 또는 위장의 체액과 접촉시 화합물의 분산을 신속하게 완전히 촉진하는 분산된 형태로 투여된다. 상기 약물의 완전하고 우수한 분산은 화합물의 신속한 가용화를 가능하게 한다. 이로 인해, 본 발명의 약학 조성물은 또한 종종 불충분한 생체이용가능한 약물을 경험한 인간에게 노출시 개인간 및 개체간 가변성을 감소시킬 수 있다. 또한, 가용성, 예컨대 용액 중에 난용성 화합물이 가용화되거나 분산되도록 통상적으로 사용된 부형제를 다량으로 사용하여 임의의 장벽을 피한다.
도 1은 생물관련 매질(FeSSIF/USP4)에서 실시예 1, 2, 3, 5, 6, 7 및 9에 따라 생성된 캡슐의 용해 결과를 도시한다.
도 2는 트리톤 매질(4% 트리톤/USP2)에서 실시예 1, 3, 5 및 6에 따라 생성된 캡슐의 용해 결과를 도시한다.
도 3은 트리톤 매질(4% 트리톤/USP2)에서 실시예 1 및 9에 따라 생성된 캡슐의 용해 결과의 차이를 도시한다.
도 2는 트리톤 매질(4% 트리톤/USP2)에서 실시예 1, 3, 5 및 6에 따라 생성된 캡슐의 용해 결과를 도시한다.
도 3은 트리톤 매질(4% 트리톤/USP2)에서 실시예 1 및 9에 따라 생성된 캡슐의 용해 결과의 차이를 도시한다.
용어 "활성 약학 성분"(또는 "API")은 특정한 생물학적 활성을 갖는 약학 조성물 중에서 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 나타낸다.
용어 "생물의약품 분류 체계" 또는 "BCS"는 문헌[Amidon GL, Lennernas H, Shah VP, Crison JR in Pharm . Res . 1995, 12 (3): 413-20]에 의해 이론화되고 FDA BCS 지침에 기재된 생물의약품 약물 분류에 대한 규제 용어를 지칭한다.
용어 "적하점"은 조성물이 특정한 시험 조건 하에 반고체 상태에서 액체 상태가 되는 온도를 지칭한다.
용어 "자유 염기 당량"은 활성 약학 성분 형태의 약학적으로 허용되는 염의 중량을 지칭하고, 이에 따라 활성 약학 성분 형태의 자유 염기 형태로서 계산된다. 예를 들면, API가 염의 형태로 사용되는 경우, "API의 50 mg의 자유 염기 당량"은 염의 완전 용해시 50 mg의 자유 염기를 제공하도록 요구될 수 있는 염의 양을 의미한다.
용어 "친수성-친유성 평형"(HLB) 값은 비이온성 계면활성제의 친수성 정도를 나타낸다. HLB 값은 문헌[Griffin W.C., Journal of the Society of Cosmetic Chemists (1949) 1:311]에 기재된 바와 같이, 계면활성제 분자의 친수성 부분의 분자 질량과 이의 전체 분자 질량 사이의 비에 의해 측정된다.
용어 "약학적으로 허용되는"은 일반적으로 안전하고, 무독성이고, 생물학적으로 또는 달리 바람직한 약학 조성물의 제조에 유용하고, 수의학 및 인간 약학 용도에 적합할 수 있는 물질의 속성을 나타낸다.
용어 "약학적으로 허용되는 염"은 생물학적으로 또는 달리 바람직한 자유 염기 또는 자유 산의 생물학적 효과 및 특성을 보유하는 그러한 염을 지칭한다. 상기 염은 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 특히 염산, 및 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, N-아세틸시스테인 등으로 형성된다. 또한, 이러한 염은 무기 염기 또는 유기 염기를 자유 산에 첨가하여 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염은, 비제한적으로 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘 염 등을 포함한다. 유기 염기로부터 유도된 염은, 비제한적으로 1차, 2차 및 3차 아민, 자연적으로 발생하는 치환된 아민을 비롯한 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 리신, 아르기닌, N-에틸피페리딘, 피페리딘, 폴리이민 수지 등의 염을 포함한다. 화학식 I의 화합물의 특정한 약학적으로 허용되는 염은 하이드로클로라이드 염, 메탄설폰산 염 및 시트르산 염이다. 화학식 I의 화합물의 더욱 특히 약학적으로 허용되는 염은 하이드로클로라이드 염이다.
용어 "약학 조성물"(또는 "조성물")은 이를 필요로 하는 포유 동물, 예를 들면 인간에게 투여하기 위한 치료 효과량의 활성 약학 성분과 함께 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 혼합물 또는 용액을 나타낸다.
용어 "폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방 에스터"는 전형적으로 에틸렌 옥사이드와 공중합된 소르비톨 및 이의 무수물의 올레에이트 에스터를 나타낸다. 특정한 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방 에스터는 폴리소르베이트 80 또는 트윈 80(T80)으로도 공지된 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노올레에이트이다.
용어 "폴리옥시글리세리드"는 글리세롤의 모노에스터, 다이에스터 및 트라이에스터, 및 폴리에틸렌 글리콜의 모노에스터 및 다이에스터의 혼합물을 지칭한다. 폴리옥시글리세리드의 예는 카프릴로카프로일 폴리옥시글리세리드, 라우로일 폴리옥시글리세리드, 리놀레오일 폴리옥시글리세리드, 올레오일 폴리옥시글리세리드 또는 스테아로일 폴리옥시글리세리드이다. 폴리옥시글리세리드의 특정한 예는 라우로일 폴리옥시글리세리드이다. 더욱 특히, 계면활성제 A로서 폴리옥시글리세리드는 14의 HLB 및 44℃의 적하점을 갖는 라우로일 폴리옥시글리세리드, 특히 라우로일 폴리옥실-32 글리세리드로도 공지된 라우로일 마크로골-32 글리세리드, 라우로일 마크로골글리세리드, 라우로일 폴리옥시글리세리드, 폴리옥실 글리세릴 라우레이트, PEG 글리세릴 라우레이트, 수소화된 코코넛 오일 PEG-32 에스터 또는 겔루시레(Gelucire) 44/14이다.
용어 "프로필렌 글리콜 모노라우레이트"는 라우르산의 프로필렌 글리콜 모노에스터 및 다이에스터의 혼합물을 지칭한다. 프로필렌 글리콜 모노라우레이트의 특정한 예는 프로필렌 글리콜 모노라우레이트 유형 II이고, 이때 라우로글리콜 90(LG90)으로도 공지된 모노에스터의 함량은 90% 이상이다.
용어 "토코페롤 유도체"는 임의적으로 연결기를 통해 중합체 또는 공중합체 쇄에 연결된 토코페롤 잔기를 지칭한다. 특정한 토코페롤 유도체는 토코페롤 폴리에틸렌 글리콜이다. 추가 특정한 토코페롤 유도체는 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트이다. 추가 특정한 토코페롤 유도체는 폴리에틸렌 글리콜 쇄의 쇄 길이가 1000인, TPGS로도 공지된 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트; 토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트; α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트; 비타민 E PEG 숙시네이트; 토코페르솔란(tocofersolan 및 tocophersolan)이다.
달리 언급하지 않는 한, 모든 백분율은 조성물의 총 중량의 중량%로 주어진다.
본 발명은,
a) 하나 이상의 활성 성분 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;
b) 실온에서 고체인 비이온성 계면활성제 A; 및
c) 실온에서 액체인 비이온성 계면활성제 B
를 포함하는 약학 조성물을 제공하고,
이때, 계면활성제 A 및 B의 HLB는 독립적으로 8 이상이고, 상기 활성 성분 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 다른 성분에 의해 형성된 매트릭스에 분산된다.
본 발명의 특정한 실시양태는, 활성 성분이 계면활성제 A 및 B에 의해 형성된 매스릭스에 분산된, 본원에 기재된 약학 조성물이다.
또한, 본 발명의 특정한 실시양태는, 활성 성분이 미분화 형태인, 본원에 기재된 약학 조성물이다.
본원에 기재된 본 발명의 더욱 특정한 실시양태에서, 미분화된 활성 성분의 입자 크기는 0.2 ㎛ 내지 20 ㎛이다.
본원에 기재된 본 발명의 더욱 특정한 실시양태에서, 미분화된 활성 성분의 입자 크기는 0.2 ㎛ 내지 15 ㎛이다.
본원에 기재된 본 발명의 더욱 특정한 실시양태에서, 미분화된 활성 성분의 입자 크기는 0.2 ㎛ 내지 8 ㎛이다.
본 발명의 특정한 실시양태는 오직 하나의 활성 성분 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 본원에 기재된 약학 조성물이다.
본 발명의 또 하나의 실시양태는, 활성 성분 중 하나 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 생물의약품 분류 체계에 따라 분류 III 또는 IV 약물인, 본원에 기재된 약학 조성물이다.
본 발명의 특정한 실시양태는, 활성 성분 중 하나 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 생물의약품 분류 체계에 따라 분류 IV 약물인, 본원에 기재된 약학 조성물이다.
본 발명의 또 하나의 실시양태는, 활성 성분 중 하나가 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 본원에 기재된 약학 조성물이다.
본 발명의 특정한 실시양태는, 활성 성분 중 하나가 ALK 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 본원에 기재된 약학 조성물이다.
본 발명의 특정한 실시양태는, 활성 성분 중 하나가 9-에틸-6,6-다이메틸-8-(4-모폴린-4-일-피페리딘-1-일)-11-옥소-6,11-다이하이드로-5H-벤조[b]카바졸-3-카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 본원에 기재된 약학 조성물이다.
본 발명의 더욱 특정한 실시양태는, 활성 성분 중 하나가 결정질 형태인 9-에틸-6,6-다이메틸-8-(4-모폴린-4-일-피페리딘-1-일)-11-옥소-6,11-다이하이드로-5H-벤조[b]카바졸-3-카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 본원에 기재된 약학 조성물이다.
본 발명의 또 하나의 더욱 특정한 실시양태는, 활성 성분 중 하나가 9-에틸-6,6-다이메틸-8-(4-모폴린-4-일-피페리딘-1-일)-11-옥소-6,11-다이하이드로-5H-벤조[b]카바졸-3-카보니트릴 하이드로클로라이드인, 본원에 기재된 약학 조성물이다.
본 발명의 또 하나의 특정한 실시양태는, 20 내지 250 mg의 자유 염기 당량의 9-에틸-6,6-다이메틸-8-(4-모폴린-4-일-피페리딘-1-일)-11-옥소-6,11-다이하이드로-5H-벤조[b]카바졸-3-카보니트릴을 포함하는, 본원에 기재된 약학 조성물이다.
본 발명의 또 하나의 더욱 특정한 실시양태는, 20 내지 225 mg의 자유 염기 당량의 9-에틸-6,6-다이메틸-8-(4-모폴린-4-일-피페리딘-1-일)-11-옥소-6,11-다이하이드로-5H-벤조[b]카바졸-3-카보니트릴을 포함하는, 본원에 기재된 약학 조성물이다.
본 발명의 또 하나의 더욱 특정한 실시양태는, 100 내지 200 mg의 자유 염기 당량의 9-에틸-6,6-다이메틸-8-(4-모폴린-4-일-피페리딘-1-일)-11-옥소-6,11-다이하이드로-5H-벤조[b]카바졸-3-카보니트릴을 포함하는, 본원에 기재된 약학 조성물이다.
본 발명의 또 하나의 더욱 특정한 실시양태는, 125 내지 175 mg의 자유 염기 당량의 9-에틸-6,6-다이메틸-8-(4-모폴린-4-일-피페리딘-1-일)-11-옥소-6,11-다이하이드로-5H-벤조[b]카바졸-3-카보니트릴을 포함하는, 본원에 기재된 약학 조성물이다.
본 발명의 또 하나의 더욱더 특정한 실시양태는, 150 mg의 자유 염기 당량의 9-에틸-6,6-다이메틸-8-(4-모폴린-4-일-피페리딘-1-일)-11-옥소-6,11-다이하이드로-5H-벤조[b]카바졸-3-카보니트릴을 포함하는, 본원에 기재된 약학 조성물이다.
본 발명의 또 하나의 더욱더 특정한 실시양태는, 161 mg의 9-에틸-6,6-다이메틸-8-(4-모폴린-4-일-피페리딘-1-일)-11-옥소-6,11-다이하이드로-5H-벤조[b]카바졸-3-카보니트릴 하이드로클로라이드를 포함하는, 본원에 기재된 약학 조성물이다.
본 발명의 또 하나의 실시양태는, 약학 조성물의 적하점이 32 내지 41℃인 것을 특징으로 하는, 본원에 기재된 약학 조성물이다.
본 발명의 또 하나의 특정한 실시양태는, 약학 조성물의 적하점이 35 내지 39℃인 것을 특징으로 하는, 본원에 기재된 약학 조성물이다.
또한, 본 발명의 특정한 실시양태는, 계면활성제 A가 12 이상의 HLB를 갖는, 본원에 기재된 약학 조성물이다.
본 발명의 또 하나의 특정한 실시양태는, 계면활성제 B가 12 이상의 HLB를 갖는, 본원에 기재된 약학 조성물이다.
또한, 본 발명의 실시양태는, 계면활성제 A가 토코페롤 유도체 또는 폴리옥시글리세리드인, 본원에 기재된 약학 조성물이다.
본 발명의 특정한 실시양태는, 계면활성제 A가 토코페롤 유도체 또는 카프릴로카프로일 폴리옥시글리세리드, 라우로일 폴리옥시글리세리드, 리놀레오일 폴리옥시글리세리드, 올레오일 폴리옥시글리세리드 또는 스테아로일 폴리옥시글리세리드인, 본원에 기재된 약학 조성물이다.
본원에 기재된 본 발명의 더욱 특정한 실시양태에서, 폴리옥시글리세리드는 40 내지 48℃의 적하점을 갖는다.
본 발명의 더욱 특정한 실시양태는, 폴리옥시글리세리드가 40 내지 46℃의 적하점을 갖는, 본원에 기재된 약학 조성물이다.
본 발명의 더욱 특정한 실시양태는, 라우로일 폴리옥시글리세리드가 12 내지 15의 친수성 평형 및 40 내지 46℃의 적하점을 갖는, 본원에 기재된 약학 조성물이다.
본 발명의 더욱 특정한 실시양태는, 계면활성제 A가 토코페롤 유도체 또는 라우로일 폴리옥시글리세리드인, 본원에 기재된 약학 조성물이다.
본 발명의 특정한 실시양태는, 토코페롤 유도체가 토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 에스터인, 본원에 기재된 약학 조성물이다.
본 발명의 더욱 특정한 실시양태는, 토코페롤 유도체가 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트인, 본원에 기재된 약학 조성물이다.
본 발명의 더욱 특정한 실시양태는, 토코페롤 유도체가 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트이되, 상기 폴리에틸렌 글리콜 쇄의 쇄 길이가 1000인, 본원에 기재된 약학 조성물이다.
본 발명의 더욱 특정한 실시양태는, 라우로일 폴리옥시글리세리드가 14의 HLB 및 44℃의 적하점을 갖는, 본원에 기재된 약학 조성물이다.
본 발명의 더욱더 특정한 실시양태는, 계면활성제 A가 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트, 또는 14의 HLB 및 44℃의 적하점을 갖는 라우로일 폴리옥시글리세리드이되, 상기 폴리에틸렌 글리콜 쇄의 길이가 1000인, 본원에 기재된 약학 조성물이다.
또한, 본 발명의 실시양태는, 계면활성제 B가 카프릴로카프로일 폴리옥시글리세리드, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스터, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트 유형 I 또는 프로필렌 글리콜 모노라우레이트 유형 II인, 본원에 기재된 약학 조성물이다.
본 발명의 특정한 실시양태는, 계면활성제 B가 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스터 또는 프로필렌 글리콜 모노라우레이트 유형 II인, 본원에 기재된 약학 조성물이다.
본 발명의 더욱 특정한 실시양태는, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스터가 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 (4) 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노팔미테이트, 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 (4) 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 트라이스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 (5) 소르비탄 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 트라이올레에이트 및 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노이소스테아레이트로부터 선택되는, 본원에 기재된 약학 조성물이다.
본 발명의 더욱 특정한 실시양태는, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스터가 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노팔미테이트, 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노올레에이트 및 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노이소스테아레이트로부터 선택되는 본원에 기재된 약학 조성물이다.
본 발명의 더욱 특정한 실시양태는, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스터가 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노올레에이트인, 본원에 기재된 약학 조성물이다.
본 발명의 또 하나의 특정한 실시양태는, 계면활성제 A 및 B를 1:1 내지 8:2의 중량비로 포함하는, 본원에 기재된 약학 조성물이다.
본 발명의 더욱 특정한 실시양태는, 계면활성제 A 및 B를 7:3의 중량비로 포함하는, 본원에 기재된 약학 조성물이다.
본 발명의 특정한 실시양태는,
9-에틸-6,6-다이메틸-8-(4-모폴린-4-일-피페리딘-1-일)-11-옥소-6,11-다이하이드로-5H-벤조[b]카바졸-3-카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;
비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트; 및
폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노올레에이트
를 포함하는, 본원에 기재된 약학 조성물이다.
본 발명의 더욱 특정한 실시양태는,
4 내지 50 중량%의 9-에틸-6,6-다이메틸-8-(4-모폴린-4-일-피페리딘-1-일)-11-옥소-6,11-다이하이드로-5H-벤조[b]카바졸-3-카보니트릴 하이드로클로라이드;
35 내지 70 중량%의 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트; 및
15 내지 30 중량%의 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노올레에이트
를 포함하는, 본원에 기재된 약학 조성물이다.
본 발명의 더욱 특정한 실시양태는,
20 내지 225 mg의 9-에틸-6,6-다이메틸-8-(4-모폴린-4-일-피페리딘-1-일)-11-옥소-6,11-다이하이드로-5H-벤조[b]카바졸-3-카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;
150 내지 300 mg의 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트; 및
50 내지 150 mg의 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노올레에이트
를 포함하는, 본원에 기재된 약학 조성물이다.
본 발명의 더욱 특정한 실시양태는,
150 mg의 자유 염기 당량의 9-에틸-6,6-다이메틸-8-(4-모폴린-4-일-피페리딘-1-일)-11-옥소-6,11-다이하이드로-5H-벤조[b]카바졸-3-카보니트릴;
245 mg의 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트; 및
105 mg의 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노올레에이트
를 포함하는, 본원에 기재된 약학 조성물이다.
본 발명의 더욱더 특정한 실시양태는,
161 mg의 9-에틸-6,6-다이메틸-8-(4-모폴린-4-일-피페리딘-1-일)-11-옥소-6,11-다이하이드로-5H-벤조[b]카바졸-3-카보니트릴 하이드로클로라이드;
245 mg의 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트; 및
105 mg의 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노올레에이트
를 포함하는, 본원에 기재된 약학 조성물이다.
본 발명의 또 하나의 실시양태는 하기 단계에 의해 수득가능한 본원에 기재된 약학 조성물이다:
a) 계면활성제 A를 용융시키는 단계;
b) 용융된 계면활성제 A와 액체 계면활성제 B를 혼합하는 단계; 및
c) 상기 단계에서 수득된 혼합물 중에 활성 성분 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 현탁하는 단계.
또한, 본 발명의 실시양태는 본원에 기재된 약학 조성물을 포함하는 캡슐이다.
본 발명의 또 하나의 실시양태는 암의 치료용 또는 예방용 약제의 제조를 위한 본원에 기재된 약학 조성물의 용도이다.
본 발명의 또 하나의 특정한 실시양태는 폐암의 치료용 또는 예방용 약제의 제조를 위한 본원에 기재된 약학 조성물의 용도이다.
본 발명의 또 하나의 더욱 특정한 실시양태는 비소세포 폐암의 치료용 또는 예방용 약제의 제조를 위한 본원에 기재된 약학 조성물의 용도이다.
본 발명의 또 하나의 실시양태는 암의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기재된 약학 조성물의 용도이다.
본 발명의 또 하나의 특정한 실시양태는 폐암의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기재된 약학 조성물의 용도이다.
본 발명의 또 하나의 더욱 특정한 실시양태는 비소세포 폐암의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기재된 약학 조성물의 용도이다.
본 발명의 또 하나의 실시양태는 암의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기재된 약학 조성물이다.
본 발명의 또 하나의 특정한 실시양태는 폐암의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기재된 약학 조성물이다.
본 발명의 또 하나의 더욱 특정한 실시양태는 비소세포 폐암의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기재된 약학 조성물이다.
또한, 본 발명의 실시양태는 하기 단계 a), b) 및 c)를 포함하는 본원에 기재된 약학 조성물의 제조 방법이다:
a) 계면활성제 A를 용융시키는 단계;
b) 용융된 계면활성제 A와 액체 계면활성제 B를 혼합하는 단계; 및
c) 상기 단계에서 수득된 혼합물 중에 활성 성분 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 현탁하는 단계.
제조 방법
실시예 1 내지 9에서, API는 9-에틸-6,6-다이메틸-8-(4-모폴린-4-일-피페리딘-1-일)-11-옥소-6,11-다이하이드로-5H-벤조[b]카바졸-3-카보니트릴 하이드로클로라이드를 지칭한다.
사용된 캡슐은 문헌[M.J. Rathbone, J. Hadgraft, M.S. Roberts (Eds.), Modified-Release Drug Delivery Technology, Marcel Dekker, New York, 2003, pp. 177-188]에 따라 프랑스 소재의 캡슈겔(Capsugel)에 의해 제조되고 제공된 리캡스(Licaps) 캡슐 크기 1이다.
실시예를 하기 제조 방법에 따라 준비하였다:
a) 충전 매스(fill mass)의 제조
계면활성제 A를 폐쇄된 용기 내에서 완전히 녹을 때까지 50 내지 55℃에서 가열하였다. 계면활성제 B를 동시에 실온으로 평형을 유지하였다. 2개 부형제 용기를 교반하고 필요한 양을 제거하였다. 이들을 블렌딩 용기 내에서 합하고 균질할 때까지 짧게 교반하였다.
충전 매스를 약 42 내지 45℃로 냉각한 후, 상기 충전 매스를 프로펠러 유형의 교반기로 교반하면서 미분화된 API를 한번에 첨가하였다. 회분 크기에 따라, 블렌딩 용기는 최소 42℃에서 유지될 필요가 있다. 현탁액이 균질할 때까지 교반하였다.
블렌딩 용기에 따라, 진공에 의한 추가 탈기 단계를 수행하거나, 더 긴 교반 시간이 사용되어 API 첨가 동안 교반된 임의의 공기를 제거하여야 한다.
b) 캡슐화/밀봉/건조
충전 매스를 CFS 캡슐화 기기(제조: 프랑스 소재의 캡슈겔)의 호퍼로 옮겼다. 호퍼를 40 내지 45℃로 가열하면서 충전 매스를 38 내지 43℃의 온도에서 유지하였다. 펌프 단위의 가열을 37℃에서 선택하였다. CFS를 단일 공정 실행으로 캡슐화, 밀봉 및 건조를 수행하였다. 밀봉된 캡슐을 실온에서 저장하였고, 이는 필 매트릭스의 응고를 야기한다. 이에 의해 API를 미분된 분산 상태에 포획하였다.
용해 시험 방법
방법
USP2
용해 파라미터
장치: Ph. Eur. 회전 패들 장치(USP 장치 2)
매질: 유사 위액(SGF)(pH 1.2) + 4% 트리톤 X-100
공기 제거: 없음
부피: 900 mL
온도: 37℃
패들 속도: 100 rpm
시험된 단위: 6 x 1 단위
샘플링: 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 75, 90 및 120 분 후 매질 교환 없이 10 mL(수동 샘플링). 시간은 관찰된 방출 속도에 따라 채택될 수 있다.
위치: 샘플을 용해 매질의 표면과 회전 패들의 상부 사이에 중간 구역(용기 벽으로부터 1 cm 이상)으로부터 회수하였다. 자동 샘플링을 위해[예를 들면, 소택스(Sotax) AT7 또는 AT70], 샘플링 시간 전에 시험 용액(25 mL)을 회로를 통해 펌핑하여 샘플링 선 및 필터를 예비 세척하였다.
예비 필터: 캐뉼라 필터(Cannula Filter) 35 μm(예를 들면, PSFIL035-SX-100)
필터: 1 μm의 유리 섬유 막을 갖는 아크로디스트(Acrodisc: 등록상표) 25 mm 주사기 필터[폴 코포레이션(Pall Corporation), #PN4529]; 처음 3 mL는 버렸다.
싱커(Sinker): 재패니즈 싱커(Japanese Sinker; 벤더 번호: 65-190-012)
분석 방법: 230 nm에서 HPLC
용해 매질용 화학물질 및 시약
동일한 품질의 시약 및 화학물질이 사용될 수 있다.
용해 매질 제조
대안적인 제조 및 희석 계획이 사용될 수 있다.
유사 위액(
SGF
)(
pH
1.2) + 4%
트리톤
X-100
나트륨 클로라이드(4 g)를 정확하게 칭량하고 물(약 1 L)에 용해하였다. 농후한 37% 하이드로클로라이드 발연산(7 mL)을 첨가하였다. 트리톤X-100(40 g)을 칭량하고, 용액으로 옮기고 혼합하여 용해하였다.
고성능 액체 크로마토그래피에 의한 측정
기구 및 조건(동일한 기구 및 적절한 작동 조건이 사용될 수 있다).
펌프: 아질런트(Agilent) 1200(2진 펌프)
주입 시스템: 아질런트 1200
검출기: 10 mm 셀을 갖는 아질런트 1200 UV/VIS
가스 제거기: 아질런트
컬럼: 강철 컬럼 4.6 x 150 mm
정지상: 선파이어(Sunfire) C18[워터스(Waters)], 3.5 μm
컬럼 온도: 35℃
자동샘플러 온도: 실온으로 제어되지 않음
검출기 설정: UV, 230 nm, 대역 너비: 4 nm, 경로 길이: 1 cm
유속: 1.0 mL/분
파장: 230 nm
주입 용량: 150 mg의 자유 염기 당량의 API의 경우 10 μL
200 mg의 자유 염기 당량의 API의 경우 7.5 μL
실행 시간: 5분
이동상: 물/아세토니트릴/TFA = 1200:800:1 v/v 등용매 조건
유동다인(Rheodyne) 헹굼: 1200 물/800 아세토니트릴
샘플러 트레이 온도: 실온으로 제어되지 않음
컬럼 세정: 최대 6개 샘플 용액 및 1개 기준 용액을 측정한 후 컬럼을 세척하였다.
이 컬럼 세정을 하기 나타낸 조건 하에 수행하였다.
이동상 A: 물/아세토니트릴/트라이플루오로아세트산(1200:800:1)
이동상 B: 아세토니트릴/트라이플루오로아세트산(2000:1)
이동상 흐름: 하기 나타낸 바와 같이 이동상 A 및 이동상 B의 백분율을 달리하여 농도 구배를 조절한다.
구배
:
HPLC용
화학물질 및 시약
동일한 품질의 시약 및 화학물질이 사용될 수 있다.
HPLC
이동상
제조
2 L 메스 플라스크 내에서 HPLC 등급 물(1200 mL) 및 아세토니트릴(800 mL)을 혼합하고, TFA(1 mL)를 첨가하였다. 사용 전에 가스를 제거하였다.
컬럼
세정
이동상 A
2 L 메스 플라스크 내에서 HPLC 등급 물(1200 mL) 및 아세토니트릴(800 mL)을 혼합하고, TFA(1 mL)를 첨가하였다. 사용 전에 가스를 제거하였다.
이동상 B
2 L 메스 플라스크 내에서 아세토니트릴(2000 mL)을 혼합하고, TFA(1 mL)를 첨가하였다. 사용 전에 가스를 제거하였다.
관심 피크:
실행 시간: 5분
기준 용액(중복하여 제조함)
동일한 품질 및 용량이 사용될 수 있다.
150
mg의
자유 염기 캡슐 강도를 위한 기준 용액:
알렉티닙 기준 물질(하이드로클로라이드 염)(9 mg)을 50 mL 황색 메스 플라스크 내에서 칭량하였다. 아세토니트릴:물(1:1 v/v)(5 mL)을 첨가하고, 용해될 때까지 초음파처리하였다. 용해 매질로 용량까지 희석하고, 잘 혼합하였다.
기준 용액의 안정성:
황색 유리 플라스크 내의 기준 용액은 5일 동안 실온에서 안정하다.
샘플 용액의 안정성:
HPLC 바이알 중 샘플 용액은 11일 동안 자동샘플러 내에서 실온에서 안정하다.
HPLC
시스템 적합성 시험:
최소 6개의 기준 용액 주사(기준 용액 A 및 B의 최소 3개 주사)로부터 계산된 응답 계수 상대 표준 편차(Srel)는 2.0% 이하이어야 한다. Srel이 2.0%보다 큰 경우, 원인이 조사되어야 한다. SST는, 근본 원인이 발견되는 경우 및 최소 6개의 주사가 이용가능한 경우, 실패된 주사를 무시하고, 동일한 원 데이터로 재평가될 수 있다. 그렇지 않은 경우, 완전 분석은 다시 수행되어야 한다.
계산
용량 교정으로 용해하고, 유도된 용량으로 대체하지 않았다.
원리: 외부 표준에 의한 면적 평가
교정된 용해율(%):
[수학식 1]
상기 수학식을 매질 교체 없이 용해율 계산을 위해 적용한다.
비교정된
UV
/
HPLC
용해율(%)에 의한 분석 측정
t: 유도된 샘플의 수(t = 1 내지 x)
%D(t): 샘플 번호 t에 대한 용해율(%)
%Dnc(t): 샘플 번호 t에 대한 비교정된 용해율(%)
AM: 샘플 용액의 피크 면적
ASt: 기준 용액의 피크 면적
ESt: 기준 물질의 질량(mg)
P: 기준 물질의 순도(%)
L: 샘플의 라벨 클레임(mg)
VM: 용해 매질의 용량(ml)
VP: 유도된 샘플의 용량(ml)
VST: 기준 용액의 희석(ml)
용해 시험 -
USP4
용해 파라미터
장치: Ph. Eur. 세포 통과 장치(USP 장치 4)
매질: FeSSIF(공급 상태 자극된 장액), pH 5.0
공기 제거: 없음
용량: 1000 mL
온도: 37℃
투여량(mg): 20 mg 약물 물질에 상응
모드: 폐쇄형
로딩: 유형 1
세포 유형: 22.6 mm 정제 세포
유속(ml/분): 25
기간(분): 120
샘플링 시간(분): 5, 10, 15, 30, 45, 60, 90, 120
필터: GF/C
정량: 230 nm에서 HPLC
용해 매질용 화학물질 및 시약
동일한 품질의 시약 및 화학물질이 사용될 수 있다.
용해 매질 제조
다른 제조 및 희석 계획이 사용될 수 있다.
공급 상태 자극된 장액(
pH
5.0)
정제수(약 0.900 L) 중에 NaOH(펠렛, 4.040 g), 빙초산(8.650 g), NaCl(11.874 g)을 용해한다(정확하게 칭량됨). 1 N NaOH 또는 1 N HCl을 사용하여 pH를 5로 조정한다. 실온에서 정제수를 사용하여 용량을 1.000 L까지 만든다. 완충액(약 0.5 L)에 SIF 분말 오리진(11.200 g, 정확하게 칭량됨)을 첨가한다. 분말이 완전해 용해될 때까지 교반한다. 실온에서 완충액을 사용하여 용량을 1.000 L까지 만든다.
고성능 액체 크로마토그래피에 의한 측정
USP2 방법에 따라 수행한다.
기준 용액(중복하여 제조함)
본원에 기재된 용해 매질(SGF + 4% 트리톤-X)을 사용하여 USP2 방법에 따라 수행한다.
HPLC
시스템 적합성 시험
USP2 방법에 따라 수행한다.
계산
USP2 방법에 따라 수행한다.
적하점 측정
기기: 메틀러 톨레도(Mettler Toledo) FP 90
측정 챔버: FP 83 HT
방법 설명:
기기는 기준 물질로서 벤조페논을 사용하여 시험하였다.
샘플을 측정 셀에 삽입하였다. 오븐을 약 5℃ 미만(1℃/분의 열소비율에서 측정된 적하점)으로 가열하였다.
2.8 mm 개구부에서 떨어지는 물방울이 생기자마자, 기기는 샘플의 적하점을 등록하고, 물방울은 개구부로부터 떨어지는 동안 광선을 통과한다.
실시예
1
실시예
2
실시예
3
실시예
4
실시예
5
실시예
6
실시예
7
실시예
8
실시예
9
실시예
10
실시예
11
실시예
12
Claims (58)
- (a) 하나 이상의 활성 성분 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;
(b) 실온에서 고체인 비이온성 계면활성제 A; 및
(c) 실온에서 액체인 비이온성 계면활성제 B
를 포함하는 암의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물로서,
상기 계면활성제 A 및 B의 친수성-친유성 평형(HLB)이 독립적으로 8 이상이고, 상기 활성 성분 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 다른 성분에 의해 형성된 매트릭스에 분산되고, 활성 성분 중 하나가 9-에틸-6,6-다이메틸-8-(4-모폴린-4-일-피페리딘-1-일)-11-옥소-6,11-다이하이드로-5H-벤조[b]카바졸-3-카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 약학 조성물. - 삭제
- 삭제
- 제 1 항에 있어서,
161 mg의 9-에틸-6,6-다이메틸-8-(4-모폴린-4-일-피페리딘-1-일)-11-옥소-6,11-다이하이드로-5H-벤조[b]카바졸-3-카보니트릴 하이드로클로라이드를 포함하는 약학 조성물. - 제 1 항에 있어서,
약학 조성물의 적하점이 32 내지 41℃인 약학 조성물. - 제 1 항에 있어서,
계면활성제 A가 토코페롤 유도체 또는 폴리옥시글리세리드인 약학 조성물. - 제 6 항에 있어서,
계면활성제 A가 토코페롤 유도체 또는 라우로일 폴리옥시글리세리드인 약학 조성물. - 제 7 항에 있어서,
라우로일 폴리옥시글리세리드가 12 내지 15의 친수성 평형 및 40 내지 46℃의 적하점을 갖는 약학 조성물. - 제 6 항에 있어서,
토코페롤 유도체가 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트인 약학 조성물. - 제 7 항에 있어서,
계면활성제 A가, 폴리에틸렌 글리콜 쇄의 쇄 길이가 1000인 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트, 또는 14의 HLB 및 44℃의 적하점을 갖는 라우로일 폴리옥시글리세리드인, 약학 조성물. - 제 1 항에 있어서,
계면활성제 B가 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스터 또는 프로필렌 글리콜 모노라우레이트 유형 II인 약학 조성물. - 제 11 항에 있어서,
폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스터가 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노팔미테이트, 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노올레에이트 및 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노이소스테아레이트로부터 선택되는 약학 조성물. - 제 12 항에 있어서,
폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스터가 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노올레에이트인 약학 조성물. - 제 1 항에 있어서,
계면활성제 A 및 B를 1:1 내지 8:2의 중량비로 포함하는 약학 조성물. - 제 1 항에 있어서,
9-에틸-6,6-다이메틸-8-(4-모폴린-4-일-피페리딘-1-일)-11-옥소-6,11-다이하이드로-5H-벤조[b]카바졸-3-카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;
비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트; 및
폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노올레에이트
를 포함하는 약학 조성물. - 제 1 항에 있어서,
활성 성분이 계면활성제 A 및 B에 의해 형성된 매트릭스에 분산된 약학 조성물. - 제 1 항에 있어서,
활성 성분이 미분화 형태인 약학 조성물. - 제 17 항에 있어서,
미분화된 활성 성분의 입자 크기가 0.2 ㎛ 내지 20 ㎛인 약학 조성물. - 제 18 항에 있어서,
미분화된 활성 성분의 입자 크기가 0.2 ㎛ 내지 15 ㎛인 약학 조성물. - 제 19 항에 있어서,
미분화된 활성 성분의 입자 크기가 0.2 ㎛ 내지 8 ㎛인 약학 조성물. - 제 1 항에 있어서,
오직 하나의 활성 성분 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물. - 제 1 항에 있어서,
활성 성분 중 하나 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 생물의약품 분류 체계에 따른 분류 III 또는 IV 약물인 약학 조성물. - 제 22 항에 있어서,
활성 성분 중 하나 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 생물의약품 분류 체계에 따른 분류 IV 약물인 약학 조성물. - 제 1 항에 있어서,
활성 성분 중 하나가 ALK 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인 약학 조성물. - 제 1 항에 있어서,
활성 성분 중 하나가 결정질 형태로 존재하는 9-에틸-6,6-다이메틸-8-(4-모폴린-4-일-피페리딘-1-일)-11-옥소-6,11-다이하이드로-5H-벤조[b]카바졸-3-카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인 약학 조성물. - 제 25 항에 있어서,
20 내지 250 mg의 자유 염기 당량의 9-에틸-6,6-다이메틸-8-(4-모폴린-4-일-피페리딘-1-일)-11-옥소-6,11-다이하이드로-5H-벤조[b]카바졸-3-카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물. - 제 26 항에 있어서,
20 내지 225 mg의 자유 염기 당량의 9-에틸-6,6-다이메틸-8-(4-모폴린-4-일-피페리딘-1-일)-11-옥소-6,11-다이하이드로-5H-벤조[b]카바졸-3-카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물. - 제 27 항에 있어서,
100 내지 200 mg의 자유 염기 당량의 9-에틸-6,6-다이메틸-8-(4-모폴린-4-일-피페리딘-1-일)-11-옥소-6,11-다이하이드로-5H-벤조[b]카바졸-3-카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물. - 제 28 항에 있어서,
125 내지 175 mg의 자유 염기 당량의 9-에틸-6,6-다이메틸-8-(4-모폴린-4-일-피페리딘-1-일)-11-옥소-6,11-다이하이드로-5H-벤조[b]카바졸-3-카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물. - 제 29 항에 있어서,
150 mg의 자유 염기 당량의 9-에틸-6,6-다이메틸-8-(4-모폴린-4-일-피페리딘-1-일)-11-옥소-6,11-다이하이드로-5H-벤조[b]카바졸-3-카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물. - 제 5 항에 있어서,
약학 조성물의 적하점이 35 내지 39℃인 약학 조성물. - 제 1 항에 있어서,
계면활성제 A가 12 이상의 HLB를 갖는 약학 조성물. - 제 1 항에 있어서,
계면활성제 B가 12 이상의 HLB를 갖는 약학 조성물. - 제 6 항에 있어서,
계면활성제 A가 토코페롤 유도체 또는 카프릴로카프로일 폴리옥시글리세리드, 라우로일 폴리옥시글리세리드, 리놀레오일 폴리옥시글리세리드, 올레오일 폴리옥시글리세리드 또는 스테아로일 폴리옥시글리세리드인 약학 조성물. - 제 6 항에 있어서,
폴리옥시글리세리드가 40 내지 48℃의 적하점을 갖는 약학 조성물. - 제 35 항에 있어서,
폴리옥시글리세리드가 40 내지 46℃의 적하점을 갖는 약학 조성물. - 제 6 항에 있어서,
토코페롤 유도체가 토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 에스터인 약학 조성물. - 제 37 항에 있어서,
토코페롤 유도체가, 폴리에틸렌 글리콜 쇄의 쇄 길이가 1000인 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트인, 약학 조성물. - 제 7 항에 있어서,
라우로일 폴리옥시글리세리드가 14의 HLB 및 44℃의 적하점을 갖는 약학 조성물. - 제 1 항에 있어서,
계면활성제 B가 카프릴로카프로일 폴리옥시글리세리드, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스터, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트 유형 I 또는 프로필렌 글리콜 모노라우레이트 유형 II인 약학 조성물. - 제 40 항에 있어서,
폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스터가 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 (4) 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노팔미테이트, 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 (4) 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 트라이스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 (5) 소르비탄 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 트라이올레에이트 및 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노이소스테아레이트로부터 선택되는 약학 조성물. - 제 1 항에 있어서,
계면활성제 A 및 B를 7:3의 중량비로 포함하는 약학 조성물. - 제 1 항에 있어서,
4 내지 50 중량%의 9-에틸-6,6-다이메틸-8-(4-모폴린-4-일-피페리딘-1-일)-11-옥소-6,11-다이하이드로-5H-벤조[b]카바졸-3-카보니트릴 하이드로클로라이드;
35 내지 70 중량%의 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트; 및
15 내지 30 중량%의 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노올레에이트
를 포함하는 약학 조성물. - 제 1 항에 있어서,
20 내지 225 mg의 9-에틸-6,6-다이메틸-8-(4-모폴린-4-일-피페리딘-1-일)-11-옥소-6,11-다이하이드로-5H-벤조[b]카바졸-3-카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;
150 내지 300 mg의 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트; 및
50 내지 150 mg의 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노올레에이트
를 포함하는 약학 조성물. - 제 44 항에 있어서,
150 mg의 자유 염기 당량의 9-에틸-6,6-다이메틸-8-(4-모폴린-4-일-피페리딘-1-일)-11-옥소-6,11-다이하이드로-5H-벤조[b]카바졸-3-카보니트릴;
245 mg의 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트; 및
105 mg의 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노올레에이트
를 포함하는 약학 조성물. - 제 44 항에 있어서,
161 mg의 9-에틸-6,6-다이메틸-8-(4-모폴린-4-일-피페리딘-1-일)-11-옥소-6,11-다이하이드로-5H-벤조[b]카바졸-3-카보니트릴 하이드로클로라이드;
245 mg의 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트; 및
105 mg의 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노올레에이트
를 포함하는 약학 조성물. - 제 1 항 및 제 4 항 내지 제 46 항 중 어느 한 항에 있어서,
(a) 계면활성제 A를 용융시키는 단계;
(b) 용융된 계면활성제 A와 액체 계면활성제 B를 혼합하는 단계; 및
(c) 상기 단계에서 수득된 혼합물 중에 활성 성분 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 현탁하는 단계
에 의해 수득되는 활성 성분 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물. - 제 1 항 및 제 4 항 내지 제 46 항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물을 포함하는 캡슐.
- 제 1 항에 있어서,
암이 폐암인 약학 조성물. - 제 1 항에 있어서,
암이 비소세포 폐암인 약학 조성물. - 삭제
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