JP2017518341A - 非イオン界面活性剤を含む新規の薬学的組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
a) 一又は複数の活性成分若しくはその薬学的に許容される塩、
b) 室温で固体の非イオン界面活性剤A、及び
c) 室温で液体の非イオン界面活性剤B
を含み、
界面活性剤A及びBのHLBが独立して8以上であり、活性成分又はその薬学的に許容される塩が他の成分により形成されたマトリックス中に分散している薬学的組成物を提供する。
9−エチル−6,6−ジメチル−8−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル又はその薬学的に許容される塩;
ビタミンEポリエチレングリコールスクシネート;及び
ポリオキシエチレン20ソルビタンモノオレアート
を含む、本明細書に記載の薬学的組成物である。
4から50重量%の9−エチル−6,6−ジメチル−8−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル、塩酸塩;
35から70%のビタミンEポリエチレングリコールスクシネート;及び
15から30重量%のポリオキシエチレン20ソルビタンモノオレアート
を含む、本明細書に記載の薬学的組成物である。
20から225mgの9−エチル−6,6−ジメチル−8−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル又はその薬学的に許容される塩;
150から300mgのビタミンEポリエチレングリコールスクシネート;及び
50から150mgのポリオキシエチレン20ソルビタンモノオレアート
を含む、本明細書に記載の薬学的組成物である。
150mg遊離塩基当量の9−エチル−6,6−ジメチル−8−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル;
ビタミンEポリエチレングリコールスクシネート245mg;及び
ポリオキシエチレン20ソルビタンモノオレアート105mg
を含む、本明細書に記載の薬学的組成物である。
161mgの9−エチル−6,6−ジメチル−8−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル塩酸塩;
245mgのビタミンEポリエチレングリコールスクシネート;及び
ポリオキシエチレン20ソルビタンモノオレアート105mg
を含む、本明細書に記載の薬学的組成物である。
a) 界面活性剤Aを溶解すること;
b) 溶解した界面活性剤Aと液体界面活性剤Bとを混合すること;及び
c) 得られた混合物に活性成分又はその薬学的に許容される塩を懸濁させること
により得ることができる、本明細書に記載の薬学的組成物である。
a) 界面活性剤Aを溶解すること;
b) 溶解した界面活性剤Aと液体界面活性剤Bとを混合すること;及び
c) 得られた混合物に活性成分又はその薬学的に許容される塩を懸濁させること
により得られる、本明細書に記載の薬学的組成物である。
実施例1から9では、APIは、9−エチル−6,6−ジメチル−8−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル塩酸塩を指す。
a) 充填質量(fill mass)の調製
界面活性剤Aを、完全に溶融するまで、密閉容器中で50〜55℃で加熱する。同時に、界面活性剤Bを室温と平衡化させる。両方の賦形剤容器を撹拌し、必要量を除去する。それを混合容器中で混合し、均質になるまですぐに撹拌する。
充填質量は、CFSカプセル封入機(製造業者:フランスのCapsugel)のホッパーに移される。ホッパーを40〜45℃に加熱し、充填質量を38〜43℃の温度範囲に保つ。ポンプユニットの加熱は37℃で選択される。CFSは、一回のプロセス実行で、カプセル封入、シーリング、及び乾燥を行う。封止されたカプセルは室温で貯蔵され、それが充填マトリックスの凝固をもたらす。これにより、APIは細かく分散した状態で閉じ込められる。
代わりの調製及び希釈スキームが用いられ得る。
人工胃液(SGF) pH1.2+4%Triton X−100
正確に4gの塩化ナトリウムを計量し、約1Lの水に溶解する。濃縮37%発煙塩酸7mLを加える。40gのTriton X−100を計量し、溶液に移し、混合して溶解させる。
HPLCグレードの水1200mLとアセトニトリル800mLを混合し、2Lのメスフラスコに1mLのTFAを加える。使用前に脱気する。
移動相A
HPLCグレードの水1200mLとアセトニトリル800mLを混合し、2Lのメスフラスコに1mLのTFAを加える。使用前に脱気する。
移動相B
2000mLのアセトニトリルを混合し、2Lのメスフラスコに1mLのTFAを加える。使用前に脱気する。
同等の量及び容積を使用することができる。
150mg遊離塩基カプセル強度のための標準溶液:
9mgのアレクチニブ標準物質(塩酸塩)を50mLのアンバー,メスフラスコに入れて計量する。5mLのアセトニトリル:水(1:1 v/v)を加え、溶解するまで超音波処理する。溶解培地で容積まで希釈し、よく混ぜる。
標準溶液の安定性:
アンバーガラスフラスコ中の標準溶液は、室温で5日間安定である。
サンプル溶液の安定性:
HPLCバイアル中のサンプル溶液は、オートサンプラー中、室温で11日間安定である。
最低6回の標準溶液注入(参照溶液AとBの最小3回の注入)から計算された応答因子の相対標準偏差(Srel)は2.0%以下でなければならない。Srelが2.0%を超える場合は、その原因を調査する必要がある。根本的な原因が見つかった場合か又は最低6回の注入が可能である場合は、失敗した注入を無視し、同じ生データを用いてSSTを再評価することができる。そうでなければ、完全な分析を再度実施しなければならない。
容積補正した溶解、引き抜いた容積は置換されない。
原則:外部標準による面積評価
補正した溶解%:
本方程式は、培地交換なしの溶解計算に適用される。
UV/HPLCの非補正の溶解%によるアッセイの決定
代わりの調製及び希釈スキームが用いられ得る。
食後人工腸液 pH5.0
溶解する(正確に計量):
4.040gのNaOH(ペレット)、8.650gの氷酢酸、11.874gのNaClを約0.900Lの精製水に。1N NaOH又は1N HClのいずれかを用いてpHを5に調整する。室温で精製水を含む容積(1.000L)にする。11.200g(正確に計量)のSIF Powder Originalを約0.5Lの緩衝液に加える。粉末が完全に溶解するまで撹拌する。室温で緩衝液を含む容積(1.000L)にする。
USP2法に従い実施した。
そこに記載されている溶解培地(SGF+4%Triton−X)を用いてUSP2法に従って実施した。
USP2法に従い実施した。
USP2法に従い実施した。
装置:Mettler Toledo FP 90
測定チャンバー:FP 83 HT
方法の説明:
装置は、標準物質としてベンゾフェノンを用いて試験される。
Claims (58)
- a) 一又は複数の活性成分若しくはその薬学的に許容される塩、
b) 室温で固体の非イオン界面活性剤 A、及び
c) 室温で液体の非イオン界面活性剤B
を含む薬学的組成物であって、
界面活性剤A及びBのHLBが独立して8以上であり、活性成分又はその薬学的に許容される塩が他の成分により形成されたマトリックス中に分散している薬学的組成物。 - 活性成分の一つがキナーゼ阻害剤又はその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 活性成分の一つが9−エチル−6,6−ジメチル−8−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル又はその薬学的に許容される塩である、請求項1又は2に記載の薬学的組成物。
- 161mgの9−エチル−6,6−ジメチル−8−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル塩酸塩含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 薬学的組成物の滴点が32から41℃の間に含まれることを特徴とする、請求項1から4のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 界面活性剤Aがトコフェロール誘導体又はポリオキシルグリセリドである、請求項1から5のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 界面活性剤Aがトコフェロール誘導体又はラウロイルポリオキシルグリセリドである、請求項1から6のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- ラウロイルポリオキシルグリセリドが12〜15の間に含まれる親水性バランス及び40から46℃の間に含まれる滴点を有する、請求項1から7のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- トコフェロール誘導体がビタミンEポリエチレングリコールスクシネートである、請求項1から8のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 界面活性剤Aが、ポリエチレングリコール鎖の鎖長が1000であるビタミンEポリエチレングリコールスクシネート又は14のHLB及び44℃の滴点を有するラウロイルポリオキシルグリセリドである、請求項1から9のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 界面活性剤Bがポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル又はプロピレングリコールモノラウレートII型である、請求項1から10のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルがポリオキシエチレン20ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン20ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン20ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレン20ソルビタンモノオレアート、及びポリオキシエチレン20ソルビタンモノイソステアレートから選択される、請求項1から11のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルがポリオキシエチレン20ソルビタンモノオレアートである、請求項1から12のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 1:1から8:2の間の重量比の界面活性剤A及びBを含む、請求項1から13のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 9−エチル−6,6−ジメチル−8−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル又はその薬学的に許容される塩;
ビタミンEポリエチレングリコールスクシネート;及び
ポリオキシエチレン20ソルビタンモノオレアート
を含む、請求項1に記載の薬学的組成物。 - 活性成分が界面活性剤A及びBによって形成されたマトリックス中に分散している、請求項1から14のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 活性成分が微粒子化形態である、請求項1から16のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 微粒子化された活性成分の粒径が0.2μmから20μmの間である、請求項1から17のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 微粒子化された活性成分の粒径が0.2μmから15μmの間である、請求項1から18のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 微粒子化された活性成分の粒径が0.2μmから8μmの間である、請求項1から19のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 唯一の活性成分又はその薬学的に許容される塩を含む、請求項1から20のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 活性成分又はその薬学的に許容される塩の一つが生物薬剤学分類システムによるクラスIII又はIVである、請求項1から21のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 活性成分又はその薬学的に許容される塩の一つが生物薬剤学分類システムによるクラスIVである、請求項1から22のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 活性成分の一つがALK阻害剤又はその薬学的に許容される塩である、請求項1から23のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 活性成分の一つが9−エチル−6,6−ジメチル−8−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル又はその薬学的に許容される塩であり、かつ結晶形態である、請求項1から24のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 20から250mg遊離塩基当量の9−エチル−6,6−ジメチル−8−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル又はその薬学的に許容される塩を含む、請求項1から25のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 20から225mg遊離塩基当量の9−エチル−6,6−ジメチル−8−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル又はその薬学的に許容される塩を含む、請求項1から26のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 100から200mg遊離塩基当量の9−エチル−6,6−ジメチル−8−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル又はその薬学的に許容される塩を含む、請求項1から27のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 125から175mg遊離塩基当量の9−エチル−6,6−ジメチル−8−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル又はその薬学的に許容される塩を含む、請求項1から28のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 150mg遊離塩基当量の9−エチル−6,6−ジメチル−8−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル又はその薬学的に許容される塩を含む、請求項1から29のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 薬学的組成物の滴点が35から39℃の間に含まれることを特徴とする、請求項1から30のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 界面活性剤Aが12以上のHLBを有する、請求項1から31のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 界面活性剤Bが12以上のHLBを有する、請求項1から32のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 界面活性剤Aがトコフェロール誘導体又はカプリロカプロイルポリオキシルグリセリド、ラウロイルポリオキシルグリセリド、リノレオイルポリオキシルグリセリド、オレオイルポリオキシルグリセリド又はステアロイルポリオキシルグリセリドである、請求項1から33のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- ポリオキシルグリセリドが40から48℃の間に含まれる滴点を有する、請求項1から34のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- ポリオキシルグリセリドが40から46℃の間に含まれる滴点を有する、請求項1から35のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- トコフェロール誘導体がトコフェロールポリエチレングリコールエステルである、請求項1から36のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- トコフェロール誘導体が、ポリエチレングリコール鎖の鎖長が1000であるビタミンEポリエチレングリコールスクシネートである、請求項1から37のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- ラウロイルポリオキシルグリセリドが14のHLBス及び44℃の滴点を有する、請求項1から38のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 界面活性剤Bがカプリロカプロイルポリオキシルグリセリド、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコールモノラウレートI型又はプロピレングリコールモノラウレートII型である、請求項1から39のいずれか一項に記載の薬学的組成物
- ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルがポリオキシエチレン20ソルビタンモノラウレート、 ポリオキシエチレン(4)ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン20ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン20ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレン(4)ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレン20ソルビタントリステアレート、ポリオキシエチレン20ソルビタンモノオレアート、ポリオキシエチレン(5)ソルビタンモノオレアート、ポリオキシエチレン20ソルビタントリオレアート、及びポリオキシエチレン20ソルビタンモノイソステアレートから選択される、請求項1から40のいずれか一項に記載の薬学的組成物
- 7:3の重量比の界面活性剤A及びBを含む、請求項1から41のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 4から50重量%の9−エチル−6,6−ジメチル−8−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル塩酸塩;
35から70%のビタミンEポリエチレングリコールスクシネート;及び
15から30重量%のポリオキシエチレン20ソルビタンモノオレアート
を含む、請求項1又は42に記載の薬学的組成物。 - 20から225mgの9−エチル−6,6−ジメチル−8−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル又はその薬学的に許容される塩;
150から300mgのビタミンEポリエチレングリコールスクシネート;及び
50から150mgのポリオキシエチレン20ソルビタンモノオレアート
を含む、請求項1から43のいずれか一項に記載の薬学的組成物。 - 150mg遊離塩基当量の9−エチル−6,6−ジメチル−8−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル;
245mgのビタミンEポリエチレングリコールスクシネート;及び
105mgのポリオキシエチレン20ソルビタンモノオレアート
を含む、請求項1から44のいずれか一項に記載の薬学的組成物。 - 161mgの9−エチル−6,6−ジメチル−8−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル塩酸塩;
245mgのビタミンEポリエチレングリコールスクシネート;及び
105mgのポリオキシエチレン20ソルビタンモノオレアート
を含む、請求項1から45のいずれか一項に記載の薬学的組成物。 - a) 界面活性剤Aを溶解すること;
b) 溶解した界面活性剤Aと液体界面活性剤Bとを混合すること;及び
c) 得られた混合物に活性成分又はその薬学的に許容される塩を懸濁させること
により得ることができる活性成分又はその薬学的に許容される塩を含む、請求項1から46のいずれか一項に記載の薬学的組成物。 - 請求項1から46のいずれか一項に記載の薬学的組成物を含むカプセル。
- がんの治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項1から46のいずれか一項に記載の薬学的組成物の使用。
- がんが肺がんである、請求項49に記載の使用。
- がんが非小細胞肺がんである、請求項50に記載の使用。
- がんの治療又は予防のための、請求項1から46のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- がんが肺がんである、請求項52に記載の薬学的組成物。
- がんが非小細胞肺がんである、請求項52に記載の薬学的組成物。
- がんの治療又は予防のための、請求項1から46のいずれか一項に記載の薬学的組成物の使用。
- がんが肺がんである、請求項55に記載の使用。
- がんが非小細胞肺がんである、請求項55に記載の使用。
- 上に記載の発明。
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