JP2017128591A - １−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩の結晶形態 - Google Patents

１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩の結晶形態 Download PDF

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Abstract

【課題】骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）等の増殖性疾患の治療に有用なことが知られている特定のピラゾリルウレア化合物の塩酸塩に関し、安定性、バイオアベイラビリティ等に優れた新規結晶形態の提供。【解決手段】下式（Ｉ）で表される、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂの結晶形態。【選択図】なし

Description

１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアの塩化水素塩、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩の結晶形態、当該結晶形態の調製のためのプロセス、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂの結晶形態を含有する薬学的組成物、当該組成物の調製のためのプロセス、当該方法により調製される薬学的組成物、ならびに様々な疾患および障害の処置における当該組成物の使用が、本明細書において提供される。
最新技術の説明
骨髄異形成症候群（ＭＤＳ、以前は前白血病状態として知られていた）は、骨髄クラスの血液細胞の非効果的な生成（または異形成）が関与する、血液学的（血液関連）病状の多様な集合である。ＭＤＳに罹患した患者は、しばしば重度の貧血を発症し、頻繁な輸血を必要とする。ほとんどの場合において、疾患は悪化し、患者は進行性骨髄損傷に起因する血球減少（低血球数）を発症する。ＭＤＳに罹患した患者の約３分の１において、疾患は、通常数ヶ月から数年以内に急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）に転化する。骨髄異形成症候群は、骨髄中の幹細胞の全ての障害を含む。ＭＤＳにおいて、造血（血液生成）は、無秩序で非効果的である。造血細胞の数および質は、不可逆的に下降し、血液生成をさらに低下させる。
ＭＤＳに罹患した患者の治療の目標は、症状を制御し、生活の質を改善し、全生存率を改善し、ＡＭＬへの進行を減少させることである。骨髄異形成症候群に罹患した患者に対する治療の選択肢は、症状緩和を助ける支持療法から、疾患の進行を抑制または防止することができる積極的処置にまで及ぶ。疲労および感染等の低血球数により引き起こされる問題は、血液製剤の輸液、または成長因子の使用により処置され得る。疾患の進行を遅延させるために、化学療法が使用されてもよい。輸液の必要性を少なくするために、他の薬物療法が使用されてもよい。ある特定の患者は、化学療法による積極的処置に続く、ドナーからの幹細胞を使用した幹細胞移植から恩恵を受ける可能性がある。欠失５ｑ細胞遺伝学的異常に関連した低または中間−１リスクＭＤＳに起因する輸血依存性貧血に罹患した患者においては、レナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））が米国において認可されている治療法である。他の処置選択肢は、免疫抑制剤、低／中間的強度の化学療法（例えば、アザシチジン、デシタビン、シタラビン）、および最終的に高強度の抗白血病化学療法および造血細胞移植を含む。したがって、ＭＤＳを処置するための新たな薬学的組成物および方法が必要とされている。
１−（３−Ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア（「ＡＲＲＹ−６１４」としても知られる）は、国際公開第２００７／０８９６４６号において例示されており、以下の構造式を有する。
１−（３−Ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアは、ｐ３８ ＭＡＰＫおよびＴｉｅ２タンパク質キナーゼに対する強力な阻害活性を有することが示されており、したがって、増殖性障害（例えば骨髄異形成症候群）、炎症性疾患、自己免疫疾患、破壊性骨障害、感染性疾患、ウイルス性疾患、線維症および神経変性疾患を含むキナーゼ媒介状態の処置において有用となり得る。
１−（３−Ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアは、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）に対するヒトへの第１相臨床試験において試験されている（Ｒ．Ｋｏｍｒｏｋｊｉ， ｅｔ ａｌ．， “Ｐｈａｓｅ
１ Ｄｏｓｅ−Ｅｓｃａｌａｔｉｏｎ／Ｅｘｐａｎｓｉｏｎ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｈｅ ｐ３８／Ｔｉｅ２ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ＡＲＲＹ−６１４ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ＩＰＳＳ Ｌｏｗ／Ｉｎｔ−１ Ｒｉｓｋ Ｍｙｅｌｏｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ Ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ”， ２０１１ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ， Ｄｅｃｅｍｂｅｒ １１， ２０１１を参照されたい；これは、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｒｒａｙｂｉｏｐｈａｒｍａ．ｃｏｍ／＿ｄｏｃｕｍｅｎｔｓ／Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎにおいても見出すことができる）。この研究において、非晶質ＡＲＲＹ−６１４のカプセル内粉末（「ＰＩＣ」）組成物が調製され、骨髄異形成症候群に罹患した患者に投与され、暴露プロファイル（濃度／時間プロファイル）ならびに暴露ＰＫパラメータ（ＡＵＣおよびＣｍａｘ）における患者間変動性が高かった。さらに、臨床試験プロトコルは、用量当たり１２×１００ｍｇカプセルの投与（すなわち、１２×１００ｍｇカプセルの１日１回の投与）を必要としたが、これは、非晶質形態の化合物の、カプセル当たりのより高い薬物含有量を達成することができないことに起因していた。これによって、患者に対する望ましくない大量丸薬負荷が余儀なくされた。カプセル当たりの薬物含有量の限界に起因して、最大投与可能用量が達成されただけであり、真の最大耐量は達成されなかった。新たな製剤が、必要な場合により高い投薬能を提供し得る。
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア等の薬学的に活性な化合物を、好適に許容される投薬形態に製剤化するためには、活性化合物が、溶解度および溶解等の許容される生物薬剤学的特性を有するだけでなく、許容される安定性および取扱い特性を有することが望ましい。１−（３−Ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアは、非晶質形態で存在する。これは、典型的な２〜８の生理学的ｐＨ範囲にわたる低い水溶解度（１０μｇ／ｍＬ未満）、ＣｌｏｇＰ ６．８および３未満の計算ｐＫａを有する、ＢＣＳ Ｃｌａｓｓ ＩＩ分子である。
バイオアベイラビリティは、多くの治療指標の主要なパラメータの１つであり、薬学的組成物中に使用される物質の形態に依存し得る。活性薬物の潜在的薬学的固体は、結晶性固体および非晶質固体を含む。非晶質形態の多くの薬学物質は、結晶形態と比較して、異なる溶解特性およびバイオアベイラビリティパターンを示すことが知られている（Ｋｏｎｎｏ Ｔ．， Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．， １９９０， ３８：２００３−２００７）。しばしば、非晶質形態から結晶形態に遷移する上で、１２〜１６００倍の溶解度の低下が見られる（Ｂ．Ｃ． Ｈａｎｃｏｃｋ ａｎｄ Ｍ．Ｐａｒｋｓ， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， ２０００， １７（４） ３９７−４０４）。固体形態の変化は、他の重要な薬学的特性の中でも、処理、製剤化、安定性およびバイオアベイラビリティにおける利点または欠点を提供し得る様々な物理的および化学的特性に影響し得ることを考慮すると、薬学的化合物の固体形態の特定および選択は複雑である。非晶質形態の薬物を使用することの欠点は、非晶質固体が化学的および物理的安定性を欠く可能性、ならびに製造および／または保存中の任意の時点での非晶質から結晶性材料への形態変換のリスクを含み得る。さらに、いくつかの場合において、活性薬物の結晶塩は、おそらくは低いｐＫａ値に起因して、容易に形成しない、および／または安定ではない。ｐＫａ値は、酸および塩基の強度、すなわち、酸がプロトンを失う、または塩基がプロトンを付加する傾向を表す（Ｂｒｏｎｓｔｅｄ Ｊ． Ｎ．， Ｒｅｃ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．（１９２３） ４７：７１８）。
ＭＤＳ等の増殖性疾患の処置に好適な薬学的組成物が必要とされている。
また、増加した暴露および増加した相対的バイオアベイラビリティを有する、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアの形態を含有する薬学的組成物が必要とされている。
また、薬物動態プロファイルにおける低減された患者間変動を有する、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアの形態を含有する薬学的組成物が必要とされている。
また、満腹状態対絶食状態の哺乳動物に投与された場合に実質的に同様の薬物動態プロファイルを有する、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアの形態を含有する薬学的組成物が必要とされている。
また、同じ薬理学的効果を得るために必要な組成物の用量がより少ない、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアの形態を含有する薬学的組成物が必要とされている。
また、より高い用量において許容される薬物動態学的特性を有する、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアの形態を含有する薬学的組成物が必要とされている。
また、増加した溶解速度を有する、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアの形態を含有する薬学的組成物が必要とされている。
また、処理され、取り扱われ、保存される条件下で化学的および物理的に安定な、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアの形態を含有する薬学的組成物が必要とされている。
Ｒ．Ｋｏｍｒｏｋｊｉ， ｅｔ ａｌ．， "Ｐｈａｓｅ １ Ｄｏｓｅ−Ｅｓｃａｌａｔｉｏｎ／Ｅｘｐａｎｓｉｏｎ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｈｅ ｐ３８／Ｔｉｅ２ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ＡＲＲＹ−６１４ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ＩＰＳＳ Ｌｏｗ／Ｉｎｔ−１ Ｒｉｓｋ Ｍｙｅｌｏｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ Ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ"， ２０１１ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ， Ｄｅｃｅｍｂｅｒ １１， ２０１１ Ｋｏｎｎｏ Ｔ．， Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．， １９９０， ３８：２００３−２００７ Ｂ．Ｃ． Ｈａｎｃｏｃｋ ａｎｄ Ｍ．Ｐａｒｋｓ， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， ２０００， １７（４） ３９７−４０４ Ｂｒｏｎｓｔｅｄ Ｊ． Ｎ．， Ｒｅｃ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．（１９２３） ４７：７１８
骨髄異形成症候群等の増殖性障害の処置に好適な、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアの新規物理形態、具体的には結晶多形１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを含む新規組成物は、以下の予想外の特性を有することが発見された。
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを含む本明細書に記載の薬学的組成物は、増加した暴露および増加した相対的バイオアベイラビリティを有する。
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを含む本明細書に記載の薬学的組成物は、薬物動態プロファイルにおける低減された患者間変動性を提供する。
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを含む本明細書に記載の薬学的組成物は、満腹状態対絶食状態の哺乳動物に投与された場合に実質的に同様の薬物動態プロファイルを有する。
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを含む本明細書に記載の薬学的組成物は、同じ薬理学的効果を得るために、より少ない容量の投与を提供する。
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを含む本明細書に記載の薬学的組成物は、より高い用量において許容される薬物動態学的特性を有する。
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを含む本明細書に記載の薬学的組成物は、増加した溶解速度を有する。
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを含む薬学的組成物は、処理され、取り扱われ、保存される条件下で化学的および物理的に安定である。
特に、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアの非晶質遊離塩基のカプセル内粉末形態と比較して、上述の利点の１つ以上を提供する、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを含む組成物が発見された。
また、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂの結晶多形が、本明細書において提供される。
また、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを調製する方法が、本明細書において提供される。
また、担体マトリックス中に懸濁された１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを含む薬学的組成物が、本明細書において提供され、当該担体マトリックスは、少なくとも１種の油および少なくとも１種の界面活性剤を含む。
また、担体マトリックス中に懸濁された１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを含む薬学的組成物が、本明細書において提供され、当該担体マトリックスは、少なくとも１種の油、少なくとも１種の界面活性剤、および少なくとも１種の放出調整剤を含む。
また、少なくとも１種の界面活性剤中に懸濁された１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを含む薬学的組成物が、本明細書において提供される。
また、少なくとも１種の界面活性剤中に懸濁された１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを含む薬学的組成物が、本明細書において提供され、当該組成物は、少なくとも１種の放出調整剤をさらに含む。
また、少なくとも１種の油中に懸濁された１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを含む薬学的組成物が、本明細書において提供される。
また、少なくとも１種の油中に懸濁された１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを含む薬学的組成物が、本明細書において提供され、当該組成物は、少なくとも１種の放出調整剤をさらに含む。
また、骨髄異形成症候群等の増殖性障害を処置する方法であって、それを必要とする患者に、本明細書に記載の薬学的組成物を投与することを含む方法が、本明細書において提供される。
また、炎症、変形性関節炎、関節リウマチ、自己免疫疾患、および他のサイトカイン媒介疾患を処置する方法であって、それを必要とする患者に、本明細書に記載の薬学的組成物を投与することを含む方法が、本明細書において提供される。
また、哺乳動物における骨髄異形成症候群等の増殖性障害の処置における使用のための薬学的組成物が、本明細書において提供される。
また、炎症、変形性関節炎、関節リウマチ、自己免疫疾患、および他のサイトカイン媒介疾患の処置における使用のための薬学的組成物が、本明細書において提供される。
また、哺乳動物における骨髄異形成症候群等の増殖性障害の処置のための医薬の製造における、本明細書に記載の薬学的組成物の使用が、本明細書において提供される。
また、炎症、変形性関節炎、関節リウマチ、自己免疫疾患、および他のサイトカイン媒介疾患の処置のための医薬の製造における、本明細書に記載の薬学的組成物の使用が、本明細書において提供される。
また、本明細書に記載の薬学的組成物を調製するためのプロセスが、本明細書において提供される。
また、本明細書に記載の方法により調製される薬学的組成物が、本明細書において提供される。
また、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ａの結晶多形が、本明細書において提供される。
また、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ａを調製するための方法が、本明細書において提供される。
本発明は、例えば、以下の項目も提供する。
（項目１）
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂの結晶多形。
（項目２）
項目１に記載の前記１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを含む薬学的組成物。
（項目３）
前記１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂは、担体マトリックス中に懸濁され、前記担体マトリックスは、少なくとも１種の界面活性剤を含む、項目２に記載の薬学的組成物。（項目４）
前記担体マトリックスは、少なくとも１種の油をさらに含む、項目３に記載の薬学的組成物。
（項目５）
約１％ｗ／ｗから約５０％ｗ／ｗの前記１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを含む、項目２から４のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
（項目６）
約１％ｗ／ｗから約４０％ｗ／ｗの前記１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを含む、項目２から４のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
（項目７）
約１％ｗ／ｗから約３０％ｗ／ｗの前記１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを含む、項目２から４のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
（項目８）
約２０％ｗ／ｗから約５０％ｗ／ｗの前記１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを含む、項目２から４のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
（項目９）
約２０％ｗ／ｗから約４０％ｗ／ｗの前記１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを含む、項目２から４のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
（項目１０）
約２５％ｗ／ｗの前記１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを含む、項目２から４のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
（項目１１）
前記界面活性剤に対する前記油の比は、約０．５：９９．５である、項目４から１０のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
（項目１２）
前記界面活性剤に対する前記油の比は、約５：９５である、項目４から１０のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
（項目１３）
前記界面活性剤に対する前記油の比は、約１０：９０である、項目４から１０のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
（項目１４）
前記界面活性剤に対する前記油の比は、約１５：８５である、項目４から１０のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
（項目１５）
前記界面活性剤に対する前記油の比は、約２０：８０である、項目４から１０のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
（項目１６）
前記界面活性剤に対する前記油の比は、約２５：７５である、項目４から１０のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
（項目１７）
前記界面活性剤に対する前記油の比は、約３０：７０である、項目４から１０のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
（項目１８）
前記界面活性剤に対する前記油の比は、約３３：６７である、項目４から１０のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
（項目１９）
前記界面活性剤に対する前記油の比は、約５０：５０である、項目４から１０のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
（項目２０）
前記界面活性剤に対する前記油の比は、約７５：２５である、項目４から１０のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
（項目２１）
前記界面活性剤に対する前記油の比は、約９９：１である、項目４から１０のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
（項目２２）
前記界面活性剤に対する前記油の比は、１０：９０、１５：８５、２０：８０、２５：７５、３０：７０および３３：６７から選択される、項目４から１０のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
（項目２３）
１種以上の放出調整剤をさらに含む、項目３から２２のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
（項目２４）
項目２３に記載の薬学的組成物であって、前記放出調整剤は、
ビタミンＥコハク酸エステル；
セルロース誘導体；
５８，０００超の分子量を有するポリビニルピロリドン；
長鎖（Ｃ１２〜Ｃ２８）トリグリセリド、長鎖（Ｃ１２〜Ｃ２８）ジグリセリド、長鎖（Ｃ１２〜Ｃ２８）モノグリセリド、およびそれらの組み合わせ；
長鎖アルコール；
ヒマシ油ワックス；
高分子量ポリエチレングリコール；
ポロキサマー；ならびに
長鎖（Ｃ１２〜Ｃ２８）脂肪酸から選択される、薬学的組成物。
（項目２５）
前記放出調整剤は、ビタミンＥコハク酸エステル、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ ８８８ ＡＴＯ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ４Ｍ、およびステアリルアルコールから選択される、項目２４に記載の薬学的組成物。
（項目２６）
少なくとも０．５重量％から最大５０重量％までの、前記１種以上の放出調整剤のそれぞれを含む、項目２５に記載の薬学的組成物。
（項目２７）
少なくとも０．５重量％から最大２０重量％までの、前記１種以上の放出調整剤のそれぞれを含む、項目２６に記載の薬学的組成物。
（項目２８）
項目２に記載の薬学的組成物であって、前記組成物は、担体マトリックス中に懸濁された約１ｍｇから約２１３ｍｇの前記形態Ｂを含み、前記担体マトリックスは、０〜６０％ｗ／ｗの油および４０〜１００％ｗ／ｗの界面活性剤を含み、前記形態Ｂは、前記組成物の重量に対して約１〜５０％ｗ／ｗの範囲内で存在し、前記組成物は、４５分以内で約４０〜１００％の前記形態Ｂが溶解する、溶解媒体中での溶解プロファイルを有し、
前記溶解媒体は、約０．０５％のセチルトリメチルアンモニウムブロミドを含有するｐＨ１の０．１Ｍ ＨＣｌ水溶液を含み、
前記溶解は、前記組成物を約９００ｍＬの前記溶解媒体中に置き、前記製剤がカプセル形態である場合は、任意にスパイラル線カプセルシンカーを使用し、および７５ｒｐｍパドル速度を有するＵＳＰ ＩＩ装置を使用することにより測定される、薬学的組成物。
（項目２９）
項目２に記載の薬学的組成物であって、前記組成物は、担体マトリックス中に懸濁された約１ｍｇから約２１３ｍｇの前記形態Ｂを含み、前記担体マトリックスは、０〜６０％ｗ／ｗの油および４０〜１００％ｗ／ｗの界面活性剤を含み、前記形態Ｂは、前記組成物の重量に対して約１〜５０％ｗ／ｗの範囲内で存在し、前記組成物は、６０分以内で約５０〜１００％の前記形態Ｂが溶解する、溶解媒体中での溶解プロファイルを有し、
前記溶解媒体は、約０．０５％のセチルトリメチルアンモニウムブロミドを含有するｐＨ１の０．１Ｍ ＨＣｌ水溶液を含み、
前記溶解は、前記組成物を約９００ｍＬの前記溶解媒体中に置き、前記製剤がカプセル形態である場合は、任意にスパイラル線カプセルシンカーを使用し、および７５ｒｐｍパドル速度を有するＵＳＰ ＩＩ装置を使用することにより測定される、薬学的組成物。
（項目３０）
４０℃／７５％相対湿度で４週間の保存後に、３００ｐｐｍ未満または３００ｐｐｍに等しい３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを含む、項目４に記載の薬学的組成物。
（項目３１）
４０℃／７５％相対湿度で４週間の保存後に、１５０ｐｐｍ未満または１５０ｐｐｍに等しい３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを含む、項目４に記載の薬学的組成物。
（項目３２）
４０℃／７５％相対湿度で４週間の保存後に、１００ｐｐｍ未満または１００ｐｐｍに等しい３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを含む、項目４に記載の薬学的組成物。
（項目３３）
４０℃／７５％相対湿度で４週間の保存後に、５５ｐｐｍ未満または５５ｐｐｍに等しい３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを含む、項目４に記載の薬学的組成物。
（項目３４）
２５℃／６０％相対湿度で１年間の保存後に、３００ｐｐｍ未満または３００ｐｐｍに等しい３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを含む、項目４に記載の薬学的組成物。
（項目３５）
２５℃／６０％相対湿度で１年間の保存後に、１００ｐｐｍ未満または１００ｐｐｍに等しい３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを含む、項目４に記載の薬学的組成物。
（項目３６）
２５℃／６０％相対湿度で１年間の保存後に、７０ｐｐｍ未満または７０ｐｐｍに等しい３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを含む、項目４に記載の薬学的組成物。
（項目３７）
前記界面活性剤は、非イオン性界面活性剤である、項目３から３６のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
（項目３８）
項目３７に記載の薬学的組成物であって、前記非イオン性界面活性剤は、Ｖｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＰＧＳ、Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ １５、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬＰ、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０、Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３、Ｂｒｉｊ（登録商標）Ｃ１０、Ｂｒｉｊ（登録商標）９８、Ｂｒｉｊ（登録商標）５８、ＳＰＡＮ（商標）２０、ＳＰＡＮ（商標）４０、ＳＰＡＮ（商標）８０、Ｌｕｔｒｏｌ（登録商標）Ｆ ６８、Ｌｕｔｒｏｌ（登録商標）Ｆ １２７、リン脂質、両性イオン性界面活性剤、大豆レシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルエタノールアミン、およびコカミドプロピルベタイン、ならびにそれらの混合物から選択される、薬学的組成物。
（項目３９）
前記非イオン性界面活性剤は、Ｖｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＰＧＳ、Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ １５、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０、Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）、およびＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４から選択される、項目３８に記載の薬学的組成物。
（項目４０）
前記非イオン性界面活性剤は、Ｖｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＰＧＳである、項目３９に記載の薬学的組成物。
（項目４１）
前記油は、中鎖トリグリセリドである、項目４〜４０のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
（項目４２）
前記中鎖トリグリセリドは、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドおよび中鎖脂肪酸から選択される、項目４１に記載の薬学的組成物。
（項目４３）
前記中鎖トリグリセリドは、Ｌａｂｒａｆａｃ（登録商標）Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ ＷＬ
１３４９である、項目４２に記載の薬学的組成物。
（項目４４）
前記油は、長鎖トリグリセリドである、項目４から４０のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
（項目４５）
前記長鎖トリグリセリドは、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（登録商標）８８８ ＡＴＯ、落花生油、綿実油、サフラワー油、コーン油、ごま油、ヒマシ油、オリーブ油、ペパーミント油、大豆油、水素添加大豆油、および水素添加植物油から選択される、項目４４に記載の薬学的組成物。
（項目４６）
前記長鎖トリグリセリドは、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（登録商標）８８８ ＡＴＯである、項目４５に記載の薬学的組成物。
（項目４７）
項目２に記載の薬学的組成物であって、前記組成物は、担体マトリックス中に懸濁された約１ｍｇから約２１３ｍｇの前記形態Ｂを含み、前記担体マトリックスは、Ｖｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＰＧＳ、または１０：９０、１５：８５、３０：７０および３３：６７から選択される比のＬａｂｒａｆａｃ（登録商標）Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ ＷＬ １３４９およびＶｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＰＧＳの混合物を含み、前記形態Ｂは、前記組成物の重量に対して約２０〜４０％ｗ／ｗの範囲内で存在し、前記組成物は、４５分以内で約７０〜１００％の前記形態Ｂが溶解する、溶解媒体中での溶解プロファイルを有し、
前記溶解媒体は、約０．０５％のセチルトリメチルアンモニウムブロミドを含有するｐＨ１の０．１Ｍ ＨＣｌ水溶液を含み、
前記溶解は、前記組成物を約９００ｍＬの前記溶解媒体中に置き、前記製剤がカプセル形態である場合は、任意にスパイラル線カプセルシンカーを使用し、および７５ｒｐｍパドル速度を有するＵＳＰ ＩＩ装置を使用することにより測定される、薬学的組成物。
（項目４８）
項目２に記載の薬学的組成物であって、前記組成物は、約１ｍｇから約２１３ｍｇの前記形態Ｂを含み、前記担体マトリックスは、Ｖｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＰＧＳ、または１０：９０、１５：８５、３０：７０および３３：６７から選択される比のＬａｂｒａｆａｃ（登録商標）Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ ＷＬ １３４９およびＶｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＰＧＳの混合物を含み、前記形態Ｂは、前記組成物の重量に対して約２０〜４０％ｗ／ｗの範囲内で存在し、前記組成物は、６０分以内で約８０〜１００％の前記形態Ｂが溶解する、溶解媒体中での溶解プロファイルを有し、
前記溶解媒体は、約０．０５％のセチルトリメチルアンモニウムブロミドを含有するｐＨ１の０．１Ｍ ＨＣｌ水溶液を含み、
前記溶解は、前記組成物を約９００ｍＬの前記溶解媒体中に置き、前記製剤がカプセル形態である場合は、任意にスパイラル線カプセルシンカーを使用し、および７５ｒｐｍパドル速度を有するＵＳＰ ＩＩ装置を使用することにより測定される、薬学的組成物。
（項目４９）
項目２に記載の薬学的組成物であって、前記組成物は、担体マトリックス中に懸濁された１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを含み、前記担体マトリックスは、１０：９０、１５：８５、３０：７０および３３：６７から選択される比の中鎖トリグリセリドおよび非イオン性界面活性剤を含み、前記形態Ｂは、前記組成物の重量に対して約２０〜５０％ｗ／ｗの範囲内で存在し、前記組成物は、任意に酸化防止剤をさらに含む、薬学的組成物。
（項目５０）
４０℃／７５％相対湿度で４週間の保存後に、３００ｐｐｍ未満または３００ｐｐｍに等しい３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを含む、項目４９に記載の薬学的組成物。
（項目５１）
４０℃／７５％相対湿度で４週間の保存後に、１００ｐｐｍ未満または１００ｐｐｍに等しい３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを含む、項目４９に記載の薬学的組成物。
（項目５２）
４０℃／７５％相対湿度で４週間の保存後に、５５ｐｐｍ未満または５５ｐｐｍに等しい３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを含む、項目４９に記載の薬学的組成物。
（項目５３）
２５℃／６０％相対湿度で１年間の保存後に、１００ｐｐｍ未満または１００ｐｐｍに等しい３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを含む、項目４９に記載の薬学的組成物。
（項目５４）
２５℃／６０℃相対湿度で１年間の保存後に、７０ｐｐｍ未満または７０ｐｐｍに等しい３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを含む、項目４９に記載の薬学的組成物。
（項目５５）
前記中鎖トリグリセリドは、Ｌａｂｒａｆａｃ（登録商標）Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ ＷＬ
１３４９であり、前記非界面活性剤は、Ｖｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＰＧＳである、項目４９から５４のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
（項目５６）
前記Ｖｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＰＧＳに対する前記Ｌａｂｒａｆａｃ（登録商標）Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ ＷＬ １３４９の比は、約１５：８５である、項目５５に記載の薬学的組成物。
（項目５７）
酸化防止剤をさらに含む、項目２から５６のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
（項目５８）
前記酸化防止剤は、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノールである、項目５７に記載の薬学的組成物。
（項目５９）
項目２に記載の薬学的組成物であって、担体マトリックス中に懸濁された約２１３ｍｇの１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを含み、前記担体マトリックスは、１０：９０、１５：８５、３０：７０、および３３：６７から選択される比のＬａｂｒａｆａｃ（登録商標）Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ ＷＬ １３４９およびＶｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＰＧＳを含み、前記形態Ｂは、前記組成物の重量に対して約２０〜５０％ｗ／ｗの範囲内で存在し、前記組成物は、任意に酸化防止剤をさらに含む、薬学的組成物。
（項目６０）
前記Ｖｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＰＧＳに対する前記Ｌａｂｒａｆａｃ（登録商標）Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ ＷＬ １３４９の比は、約１５：８５である、項目５９に記載の薬学的組成物。
（項目６１）
約２５％ｗ／ｗの前記形態Ｂを含む、項目５９または６０に記載の薬学的組成物。
（項目６２）
項目６１に記載の薬学的組成物であって、絶食状態において健常ヒト対象に経口投与される場合の前記薬学的組成物の単回用量は、絶食状態においてカプセル内の粉末として健常ヒト対象に経口投与される場合の非晶質１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアの単回用量に比べてＣｍａｘにおけるより少ない変動性を有し、前記１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂの単回用量は、約４２６ｍｇであり、前記非晶質１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアの単回用量は、約４００ｍｇである、薬学的組成物。
（項目６３）
項目６１に記載の薬学的組成物であって、絶食状態において健常ヒト対象に経口投与される場合の前記薬学的組成物の単回用量は、絶食状態においてカプセル内の粉末として健常ヒト対象に経口投与される場合の非晶質１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアの単回用量に比べてＡＵＣｉｎｆにおけるより少ない変動性を有し、前記１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂの単回用量は、約４２６ｍｇであり、前記非晶質１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアの単回用量は、約４００ｍｇである、薬学的組成物。
（項目６４）
項目６１に記載の薬学的組成物であって、絶食状態において健常ヒト対象に経口投与される場合の前記薬学的組成物の単回用量は、絶食状態においてカプセル内の粉末として健常ヒト対象に経口投与される場合の非晶質１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアの単回用量に比べてＴｍａｘにおけるより少ない変動性を有し、前記１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂの単回用量は、約４２６ｍｇであり、前記非晶質１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアの単回用量は、約４００ｍｇである、薬学的組成物。
（項目６５）
項目６１に記載の薬学的組成物であって、絶食状態において健常ヒト対象に経口投与される場合の前記薬学的組成物の単回用量は、絶食状態においてカプセル内の粉末として健常ヒト対象に経口投与される場合の非晶質１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアの単回用量に比べて増加した暴露および増加した相対的バイオアベイラビリティを有し、前記１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂの単回用量は、約４２６ｍｇであり、前記非晶質１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアの単回用量は、約４００ｍｇである、薬学的組成物。
（項目６６）
非晶質１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアのカプセル製剤中の粉末のＡＵＣｉｎｆよりも約４倍大きいＡＵＣｉｎｆ を提供する、項目６５に記載の薬学的組成物。
（項目６７）
非晶質１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアのカプセル製剤中の粉末のＣｍａｘより約８倍大きいＣｍａｘを提供する、項目６５に記載の薬学的組成物。
（項目６８）
項目４に記載の薬学的組成物であって、
（ｉ）任意に窒素雰囲気中で、液化均質担体マトリックスを提供するのに十分な温度で、前記界面活性剤および前記油の混合物を撹拌することと、
（ｉｉ）前記担体マトリックスを液化状態に維持するのに十分な温度で、任意に窒素雰囲気下、前記１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを、前記担体マトリックスに撹拌しながら添加し、それにより、前記担体マトリックス中の前記形態Ｂの液化均質懸濁物を含む前記薬学的組成物を提供することとを含む方法により調製される、薬学的組成物。
（項目６９）
前記方法は、（ｉｖ）ステップ（ｉｉｉ）において得られた前記溶融均質懸濁物の一定量をカプセル内に移し、前記懸濁物を前記カプセル内で冷却して、前記カプセル内の液体、固体半固体または固体形態の前記懸濁物を含む前記組成物を提供することをさらに含む、項目６８に記載の薬学的組成物。
（項目７０）
項目４に記載の薬学的組成物であって、（ｉ）任意に窒素雰囲気下で、前記油を溶融するのに十分な温度で、前記油を均質化することと、（ｉｉ）任意に窒素雰囲気下で、前記界面活性剤を溶融するのに十分な温度で、前記界面活性剤を均質化することと、（ｉｉｉ）任意に窒素雰囲気下、前記溶融油および溶融界面活性剤を、組み合わせたものを溶融状態に維持する温度で、撹拌しながら組み合わせ、溶融均質担体マトリックスを形成することと、（ｉｖ）前記担体マトリックスを溶融状態に維持する温度で、任意に窒素雰囲気下、前記１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを、前記溶融均質担体マトリックスに撹拌しながら添加し、それにより、前記担体マトリックス中の前記形態Ｂの溶融均質懸濁物を含む前記組成物を提供することとを含む方法により調製される、薬学的組成物。
（項目７１）
前記方法は、（ｖ）ステップ（ｉｖ）において得られた前記溶融均質懸濁物の一定量をカプセル内に移し、前記懸濁物を前記カプセル内で冷却して、前記カプセル内の液体、固体半固体または固体形態の前記懸濁物を含む前記組成物を提供することをさらに含む、項目７０に記載の薬学的組成物。
（項目７２）
項目４に記載の薬学的組成物であって、（ｉ）前記油を溶融するのに十分な温度で、前記油を均質化することと、（ｉｉ）前記界面活性剤を溶融するのに十分な温度で、前記界面活性剤を均質化することと、（ｉｉｉ）前記溶融油、前記溶融界面活性剤、および前記１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを、組み合わせたものを溶融状態に維持する温度で、撹拌しながら組み合わせ、それにより、担体マトリックス中の前記形態Ｂの溶融均質懸濁物を含む前記組成物を提供することとを含む方法により調製される、薬学的組成物。
（項目７３）
前記方法は、（ｉｖ）ステップ（ｉｉｉ）において得られた前記溶融均質懸濁物の一定量をカプセル内に移し、前記懸濁物を前記カプセル内で冷却して、前記カプセル内の液体、固体半固体または固体形態の前記懸濁物を含む前記組成物を提供することをさらに含む、項目７２に記載の薬学的組成物。
（項目７４）
前記１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂは、微粉化されている、項目２から７３のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
（項目７５）
約１５．９に少なくとも１つの特定のＸＲＰＤ回折ピーク（２θ度±０．３）を有することを特徴とする、項目１に記載の多形。
（項目７６）
約１２．３、１３．０、１５．９、１６．９および１７．６にＸＲＰＤ回折ピーク（２θ度±０．３）を有することを特徴とする、項目１に記載の多形。
（項目７７）
約１０．０、１２．３、１３．０、１５．９、１６．９、１７．６、１８．５、２３．４、２７．０および２７．３にＸＲＰＤ回折ピーク（２θ度±０．３）を有することを特徴とする、項目１に記載の多形。
（項目７８）
約１０．０、１２．３、１３．０、１５．９、１６．９、１７．６、１８．５、２０．４、２１．５、２１．９、２２．４、２３．４、２５．９、２７．０および２７．３にＸＲＰＤ回折ピーク（２θ度±０．３）を有することを特徴とする、項目１に記載の多形。（項目７９）
約１０．０、１２．３、１３．０、１５．９、１６．９、１７．６、１８．５、１９．８、２０．４、２０．８、２１．５、２１．９、２２．４、２３．４、２３．９、２４．６、２５．２、２５．９、２７．０および２７．３にＸＲＰＤ回折ピーク（２θ度±０．３）を有することを特徴とする、項目１に記載の多形。
（項目８０）
図３に示されるのと実質的に同じＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、項目１に記載の多形。
（項目８１）
表２中のピークを実質的に含むＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、項目１に記載の多形。
（項目８２）
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂは、実質的に純粋な形態である、項目１に記載の多形。
（項目８３）
約１８５±５℃の溶融最高温度を有する吸熱事象を含むＤＳＣサーモグラムを有することを特徴とする、項目１に記載の多形。
（項目８４）
増殖性疾患を処置するための方法であって、それを必要とする患者に、治療上効果的な量の項目２から７４のいずれか一項に記載の薬学的組成物を投与することを含む方法。
（項目８５）
前記増殖性疾患は、骨髄異形成症候群である、項目８４に記載の方法。
（項目８６）
増殖性疾患の処置における使用のための、項目２から７４のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
（項目８７）
前記増殖性疾患は、骨髄異形成症候群である、項目８６に記載の薬学的組成物。
（項目８８）
哺乳動物における増殖性障害の処置のための医薬の製造における、項目２から７４のいずれか一項に記載の薬学的組成物の使用。
（項目８９）
前記増殖性疾患は、骨髄異形成症候群である、項目８８に記載の使用。
（項目９０）
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアのバイオアベイラビリティが増加するように、健常ヒト対象に投与する方法であって、担体マトリックス中に懸濁された約２０％ｗ／ｗから５０％ｗ／ｗの前記１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを含む組成物を経口投与することを含み、前記担体マトリックスは、１０：９０、１５：８５、３０：７０および３３：６７から選択される比のＬａｂｒａｆａｃ（登録商標）Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ ＷＬ １３４９およびＶｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＰＧＳを含む、方法。（項目９１）
項目９０に記載の方法であって、前記組成物は、胃腸管の生体液に接触し、前記１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを溶解し、それにより、前記１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアのバイオアベイラビリティを増加させる、方法。
（項目９２）
前記組成物は、２５％ｗ／ｗの前記形態Ｂを含む、項目９０または９１に記載の方法。（項目９３）
項目４に記載の薬学的組成物を調製するためのプロセスであって、
（ｉ）任意に窒素流下で、液化均質担体マトリックスを提供するのに十分な温度で、前記界面活性剤および前記油の混合物を撹拌することと、
（ｉｉ）任意に窒素流下で、前記担体マトリックスを液化状態に維持するのに十分な温度で、前記１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを、前記担体マトリックスに撹拌しながら添加し、前記担体マトリックス中の前記形態Ｂの液化均質化懸濁物を提供することとを含むプロセス。
（項目９４）
ステップ（ｉ）またはステップ（ｉｉ）において、酸化防止剤を添加することをさらに含む、項目９３に記載のプロセス。
（項目９５）
ステップ（ｉｉ）において、１種以上の放出調整剤を添加することをさらに含む、項目９３または９４に記載のプロセス。
（項目９６）
項目４の薬学的組成物を調製するためのプロセスであって、
（ｉ）任意に窒素流下で、前記油を溶融するのに十分な温度で、前記油を均質化することと、
（ｉｉ）任意に窒素流下で、前記界面活性剤を溶融するのに十分な温度で、前記界面活性剤を均質化することと、
（ｉｉｉ）任意に窒素流下で、前記溶融油および溶融界面活性剤を、組み合わせたものを溶融状態に維持する温度で、撹拌しながら組み合わせ、溶融均質担体マトリックスを形成することと、
（ｉｖ）任意に窒素流下で、前記担体マトリックスを溶融状態に維持する温度で、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを、前記溶融均質担体マトリックスに撹拌しながら添加し、前記担体マトリックス中の前記形態Ｂの溶融均質懸濁物を提供することとを含むプロセス。
（項目９７）
ステップ（ｉｉｉ）またはステップ（ｉｖ）において、酸化防止剤を添加することをさらに含む、項目９６に記載のプロセス。
（項目９８）
ステップ（ｉｉｉ）または（ｉｖ）において、１種以上の放出調整剤を添加することをさらに含む、項目９６または９７に記載のプロセス。
（項目９９）
項目４の薬学的組成物を調製するためのプロセスであって、
（ｉ）任意に窒素流下で、前記油を溶融するのに十分な温度で、前記油を均質化することと、
（ｉｉ）任意に窒素流下で、前記界面活性剤を溶融するのに十分な温度で、前記界面活性剤を均質化することと、
（ｉｉｉ）任意に窒素流下で、前記溶融油、前記溶融界面活性剤、および１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを、組み合わせたものを溶融状態に維持する温度で、撹拌しながら組み合わせ、担体マトリックス中の前記形態Ｂの溶融均質懸濁物を提供するように形成することとを含むプロセス。
（項目１００）
ステップ（ｉｉｉ）において、酸化防止剤を添加することをさらに含む、項目９９に記載のプロセス。
（項目１０１）
ステップ（ｉｉｉ）において、１種以上の放出調整剤を添加することをさらに含む、項目９９または１００に記載のプロセス。
（項目１０２）
前記液化または溶融均質懸濁物の一定量をカプセル内に移し、前記懸濁物を前記カプセル内で冷却して、それにより前記カプセル内の液体、固体半固体または固体形態の前記懸濁物を提供することをさらに含む、項目９３から１００のいずれか一項に記載のプロセス。
（項目１０３）
項目１に記載の１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを調製するためのプロセスであって、
（ａ）ＭＴＢＥ中の非晶質１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアの溶液を、少なくとも１．５当量の１，４−ジオキサン中の塩酸と、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアを１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂに変換するのに十分な時間、組み合わせることと、
（ｂ）前記形態Ｂを、前記溶液から結晶化させることと、
（ｃ）前記形態Ｂを単離することとを含むプロセス。
（項目１０４）
項目１に記載の１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを調製するためのプロセスであって、
（ａ）酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、アセトン、イソプロピルアルコールおよびエタノールから選択される溶媒中の非晶質１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアの溶液を、少なくとも化学量論量の（ｉ）１，４−ジオキサン中のＨＣｌ、（ｉｉ）アセトン中のＨＣｌ、または（ｉｉｉ）濃ＨＣｌと、前記１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアを１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂに変換するのに十分な時間、組み合わせることと、
（ｂ）前記形態Ｂを、前記溶液から結晶化させることと、
（ｃ）前記形態Ｂを単離することとを含むプロセス。
（項目１０５）
項目１に記載の１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを調製するためのプロセスであって、
（ａ）イソプロパノール中の非晶質１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアの溶液を、少なくとも化学量論量の塩酸水溶液と、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアを１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂに変換するのに十分な時間、組み合わせることと、
（ｂ）ステップ（ａ）からの前記溶液に、イソプロパノール中の１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂの懸濁物をシード添加し、前記１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを前記溶液から結晶化させることと、
（ｃ）前記形態Ｂを単離することとを含むプロセス。
（項目１０６）
約１．０５当量のＨＣｌが添加される、項目１０４または１０５に記載のプロセス。
（項目１０７）
項目１に記載の１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを調製するためのプロセスであって、
（ａ）有機溶媒中の２−（５−（２−（アミノメチル）−４−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタノールおよびフェニル３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメートの混合物を、３５〜４０℃で５時間加熱し、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアを形成することと、
（ｂ）前記混合物を、周囲温度まで冷却することと、
（ｃ）前記混合物を濾過することと、
（ｄ）少なくとも化学量論量のＨＣｌ水溶液を、前記混合物に添加することと、
（ｅ）前記形態Ｂを、前記溶液から結晶化させることと、
（ｆ）前記形態Ｂを単離することとを含むプロセス。
（項目１０８）
項目１０７に記載のプロセスであって、（ｄ１）ステップ（ｄ）における前記混合物に、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを、固体またはステップ（ａ）において使用された溶媒中の懸濁物としてシード添加することをさらに含む、プロセス。
（項目１０９）
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ａの結晶多形。
（項目１１０）
約６．９に少なくとも１つの特定のＸＲＰＤ回折ピーク（２θ度±０．３）を有することを特徴とする、項目１０９に記載の結晶多形。
（項目１１１）
約６．９、７．８、１３．９、１５．６および１９．２に少なくとも５つの特定のＸＲＰＤ回折ピーク（２θ度±０．３）を有することを特徴とする、項目１０９に記載の結晶多形。
（項目１１２）
約６．９、７．８、１３．９、１５．６、１６．７、１７．１、１９．２、２２．４、２２．８および２６．６に少なくとも１０個の特定のＸＲＰＤ回折ピーク（２θ度±０．３）を有することを特徴とする、項目１０９に記載の結晶多形。
（項目１１３）
図１に示されるのと実質的に同じＸＲＰＤパターンを特徴とする、項目１０９に記載の結晶多形。
（項目１１４）
約１３１±５℃の溶融最高温度を含むＤＳＣサーモグラムを有することを特徴とする、項目１０９に記載の結晶多形。
（項目１１５）
項目１０９の結晶多形を調製するプロセスであって、
（ａ）ＴＨＦ中の非晶質１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアの溶液を、少なくとも１．５当量の１，４−ジオキサン中の塩酸と、前記１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアを１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂに変換するのに十分な時間、組み合わせることと、
（ｂ）前記形態Ａを、前記溶液から結晶化させることと、
（ｃ）前記形態Ａを単離することとを含むプロセス。
本明細書に組み込まれ、明細書の一部を形成する添付の図面は、本発明の限定されない実施形態を例示し、説明と併せて、本発明の原理を説明するのに役立つ。
非微粉化結晶多形１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ａの粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。 非微粉化結晶多形１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態ＡのＤＳＣサーモグラムを示す図である。 非微粉化結晶多形１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂの粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。 非微粉化結晶多形１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態ＢのＤＳＣサーモグラムを示す図である。 １−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアの血漿濃度対時間として片対数目盛上に示された、満腹および絶食状態において投薬された様々な製剤における１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアの幾何平均血漿濃度−時間プロファイルを示す図であり、白抜きの菱形は、絶食状態において投薬された製剤１を表し、白抜きの丸は、絶食状態において投薬された製剤２を表し、白抜きの四角は、絶食状態において投薬された非晶質ＰＩＣを表し、黒丸は、満腹状態において投薬された製剤１を表し、白抜きの三角は、満腹状態において投薬された製剤２を表す。 １−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアの血漿濃度対時間として片対数目盛上に示された、絶食状態における処置製剤による１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア（遊離塩基として）の血漿濃度−時間プロファイルを示す図であり、白抜きの三角は、製剤１を表し、白抜きの丸は製剤２を表す。 １−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアの血漿濃度対時間として片対数目盛上に示された、満腹状態における処置製剤による１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア（遊離塩基として）の血漿濃度−時間プロファイルを示す図であり、白抜きの三角は、製剤１を表し、白抜きの丸は、製剤２を表す。
定義
「約」という用語は、本明細書において、近似的、〜の領域内、大まかに、または大体を意味する。「約」という用語が数値範囲と併せて使用される場合、この用語は、記載された数値の上下に境界を拡張することによってその範囲を修飾する。一般に、「約」という用語は、述べられた値の上下に２０％の分散で数値を修飾する。
本明細書において使用される場合、変数に対する数値範囲の列挙は、本発明が、その範囲内の数値のいずれかに等しい変数で実施され得ることを伝えることを意図する。したがって、本質的に不連続的な変数の場合、変数は、範囲の端点を含む、数値範囲の任意の整数値に等しくてもよい。同様に、本質的に連続的な変数の場合、変数は、範囲の端点を含む、数値範囲の任意の実数値に等しくてもよい。一例として、０から２の間の値を有すると説明される変数は、本質的に不連続的な変数の場合、０、１または２であってもよく、また本質的に連続的な変数の場合、０．０、０．１、０．０１、０．００１、または任意の他の実数値であってもよい。
粉末Ｘ線回折パターンにおける１つ以上のピーク位置に先行する「約」という用語は、その用語が先行する群のピークの全てが、角度位置（２シータ）に関して±０．３°の許容される変動性を伴って報告されることを意味する。±０．３°の変動性は、２つの粉末Ｘ線回折パターンを比較する場合に使用されることを意図する。実際には、１つのパターンからの回折パターンピークが、測定ピーク位置±０．３°である範囲の角度位置（２シータ）の範囲に帰属される場合、およびそれらのピーク位置の範囲が重複する場合、２つのピークは、同じ角度位置を有すると見なされる。例えば、１つのパターンからのピークが、１１．０°の位置を有すると決定される場合、比較目的で、許容可能な変動性によって、ピークは、１０．７°〜１１．３°の範囲内の位置に帰属され得る。
「非晶質」という用語は、非結晶状態の固体状態の固体を意味する。非晶質固体は、分子の無秩序配列であり、したがって、識別可能な結晶格子または単位格子を有さず、結果的に画定され得る長距離秩序を有さない。固体の固体状態形態は、偏光顕微鏡法、粉末Ｘ線回折（「ＸＲＰＤ」）、示差走査熱量測定（「ＤＳＣ」）、または当業者に知られた他の標準的技術により決定され得る。
「ＡＵＣ」という用語は、血漿濃度−時間曲線下面積を指す。
「ＡＵＣｉｎｆ」という用語は、時間０から無限大まで外挿された濃度時間曲線下面積を指す。
「ＡＵＣｌａｓｔ」という用語は、時間０から最後の定量可能な濃度の時間までの血漿濃度−時間曲線下面積を指す。
「バイオアベイラビリティ」という用語は、活性成分が薬物製品から吸収され、作用部位で利用可能となる速度および程度の大きさの指標を指す。薬物動態学的観点から、所与の製剤のバイオアベイラビリティデータは、静脈内投薬形態のバイオアベイラビリティデータと比較した場合の、全身循環に吸収される経口投与用量の相対的割合の推定を提供する。
「Ｃｍａｘ」という用語は、観察される最大血漿濃度を指す。
「形態Ａ」という用語は、単独で使用される場合、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ａと同義であることが意図される。
「形態Ｂ」という用語は、単独で使用される場合、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂと同義であることが意図される。
「用量」または「投薬量」という用語は、本明細書において使用される場合、単回投与において提供される医薬品の特定量を指す。ある特定の実施形態において、用量は、単一カプセル、単一錠剤、または単一液体体積として投与され得る。ある特定の実施形態において、用量は、例えば、２つ以上のカプセル、錠剤または液体体積で投与され得る。例えば、経口投与が望ましいある特定の実施形態において、所望の用量は、単一カプセルにより容易に収容されない化合物の量を必要とする。そのような実施形態において、所望の用量を達成するために、２つ以上のカプセルが使用されてもよい。
「哺乳動物」という用語は、本明細書に記載の疾患を有する、またはそれを発症するリスクのある温血動物を意味し、モルモット、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ハムスター、およびヒトを含む霊長類を含むが、これらに限定されない。
「微粉化」という用語は、粒径減少の方法を説明するために使用され、得られる粒子は、１０μＭ未満のＤｖ９０を有する。Ｄｖは、当該技術分野において、粒径の分布（すなわち体積分布）を定義するために使用される大きさである。例えば、Ｄｖ５０は、球体の特定直径より上の半数および下の半数で分布を分割するミクロンのサイズであり、すなわち、Ｄｖ５０は、体積分布の中央値である。１０μＭのＤｖ９０は、粒子の９０％が１０μＭ未満の粒径を有することを意味する。粒径減少の監視は、当業者に知られた方法を使用して、例えばレーザ回折を使用して行うことができる。
「微粉化」という用語は、１０μＭ以下のＤｖ９０を有する粒子を指す。
本明細書において、「薬学的に許容される」という語句は、健全な医学的判断の範囲内において、ヒト等の哺乳動物の組織と接触する使用に好適な（例えば、哺乳動物に投与された場合に有害反応、アレルギー反応または他の望ましくない反応を生成しない）化合物、材料、組成物、および／または投薬形態を指す。
「多形」および「多形形態」という用語は、単一化合物の異なる結晶形態を指す。すなわち、多形は、同じ分子式を共有する異なる固体であるが、各多形は、異なる固体状態物理特性を有し得る。したがって、単一化合物は、様々な多形形態を生じ得、各形態は、異なる明確な固体状態物理特性、例えば異なる溶解度プロファイル、溶解速度、融点温度、流動性、および／または異なるＸ線回折ピークを有する。物理特性における差異は、保存安定性、圧縮率および密度（製剤化および製品製造において重要となり得る）ならびに溶解速度（バイオアベイラビリティにおいて重要な因子となり得る）等の薬学的パラメータに影響し得る。多形形態を特性決定するための技術は、粉末Ｘ線回折法（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、単結晶Ｘ線回折法（ＸＲＤ）、振動分光法、例えば赤外（ＩＲ）およびラマン分光法、固体および溶液核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法、光学顕微鏡法、高温光学顕微鏡法、走査型電子顕微鏡法（ＳＥＭ）、電子線結晶学および定量分析、粒径分析（ＰＳＡ）、表面積分析、溶解度測定、溶解測定、元素分析ならびにカールフィッシャー分析を含むが、これらに限定されない。
本明細書において使用される場合、「放出調整剤」という用語は、賦形剤を含まない薬学的組成物または担体マトリックスからの１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂの放出速度に比べて、薬学的組成物または担体マトリックスからの１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂの放出速度を抑制するまたは遅延させる当該賦形剤を指す。
本明細書において使用される場合、「溶媒和物」という用語は、溶媒を含有する物質の結晶形態を指す。「水和物」という用語は、溶媒が水を含む溶媒和物を指す。
「実質的に純粋」という語句は、多形形態が、他の多形および非晶質形態を含む約１５重量％未満の不純物を含むことを意味する。ある特定の実施形態において、実質的に純粋な多形形態は、他の多形および非晶質形態を含む約１０重量％未満の不純物を含む。ある特定の実施形態において、実質的に純粋な多形形態は、他の多形および非晶質形態を含む約５重量％未満の不純物を含む。ある特定の実施形態において、実質的に純粋な多形形態は、他の多形および非晶質形態を含む約１重量％未満の不純物を含む。
「実質的に〜の形態」という語句は、特定の多形形態を指す場合、多形形態が、他の多形形態および非晶質形態を含む約１５重量％未満の他の形態を含むことを意味する。ある特定の実施形態において、実質的に純粋な多形形態は、他の多形形態および非晶質形態を含む約１０重量％未満の他の形態を含む。ある特定の実施形態において、実質的に純粋な多形形態は、他の多形形態および非晶質形態を含む約５重量％未満の他の形態を含む。ある特定の実施形態において、実質的に純粋な多形形態は、他の多形形態および非晶質形態を含む約１重量％未満の他の形態を含む。
「懸濁物」という用語は、本明細書において使用される場合、流体または担体マトリックス中の固体粒子の不均質または均質混合物を指し、粒子は、流体または担体マトリックス中に分散しているが溶解しておらず、固体粒子は、混合物が撹乱されずに放置された場合、ある時点で流体または担体マトリックスから沈降し得る。微粉化粒子を含有する懸濁物の場合、沈降速度は、典型的には非微粉化粒子に比べて遅延される。例えば、微粉化された１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを含む本明細書に記載の薬学的組成物の場合、沈降は、液体懸濁物では少なくとも１日、半固体または固体形態の懸濁物では少なくとも１年遅延され得る。担体マトリックスは、温度および担体の組成に依存して、液体、半固体または固体であってもよい。
「治療上効果的な量」または「効果的な量」という語句は、そのような治療を必要とする哺乳動物に投与された場合に、（ｉ）本明細書に記載の特定の疾患、状態、もしくは障害を処置する、（ｉｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害の１つ以上の症状を減衰、改善、もしくは排除する、または（ｉｉｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害の１つ以上の症状の発症を遅延させるのに十分な、本明細書に記載の化合物または組成物の量を意味する。そのような量に相当する化合物の量は、具体的な化合物または組成物、疾患状態およびその重症度、ならびに処置を必要とする哺乳動物の識別情報（例えば重量）等の因子に依存して変動するが、それにもかかわらず、当業者により習慣的に決定され得る。
「処置する」または「処置」という用語は、治療または緩和措置を指す。有益なまたは望ましい臨床結果は、検出可能か検出不可能かを問わず、症状の軽減、疾患の範囲の縮小、疾患の安定化された（すなわち悪化しない）状態、疾患進行の遅延または抑制、疾患状態の改善または緩和、および寛解（部分的か全体的かを問わない）を含むが、これらに限定されない。「処置」はまた、処置を受けない場合の推定される生存と比較した、生存の延長を意味し得る。
「Ｔｍａｘ」という用語は、観察される最大血漿濃度までの時間を指す。
塩酸塩
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアの塩化水素塩が、本明細書において提供される。塩は、様々な形態であってもよく、その全てが本発明の範囲内に含まれる。これらの形態は、無水物形態および溶媒和物を含む。さらなる形態は、溶媒和物を脱溶媒和することにより生成され得る。具体的実施形態において、塩は、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアの無水塩酸塩である。
ある特定の実施形態において、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩は、結晶性である。結晶塩は、典型的には、製造上の観点から、非晶質遊離塩基形態と比較して、改善された取扱い特性を有する。また、塩の単離中に工程不純物が除去され得るため、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩の結晶形態の調製は、精製手段を提供する。
一実施形態において、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩の多形形態が、本明細書において提供され、これは、多形形態ＡおよびＢとして指定される。一実施形態において、本明細書に記載の多形は、無水物形態として存在する。別の実施形態において、本明細書に記載の多形は、水和物を含む溶媒和物である。
形態Ａ
一実施形態において、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ａの結晶多形が、本明細書において提供される。一実施形態において、当該結晶多形形態Ａは、無水物形態である。一実施形態において、当該形態Ａは、溶媒和物である。形態Ａは、図１中の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、および／または、表１に記載のような図１のＸＲＰＤパターンのピークの帰属により識別され得る（実施例１−Ｃ）。
ある特定の実施形態において、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ａは、約６．９に少なくとも１つの特性ピーク（２θ度±０．３）を有するＸＲＰＤパターンを有する。
ある特定の実施形態において、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ａは、約６．９、７．８、１３．９、１５．６および１９．２に少なくとも５つの特性ピーク（２θ度±０．３）を有するＸＲＰＤパターンを有する。
ある特定の実施形態において、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ａは、約６．９、７．８、１３．９、１５．６、１６．７、１７．１、１９．２、２２．４、２２．８および２６．６に少なくとも１０個の特性ピーク（２θ度±０．３）を有するＸＲＰＤパターンを有する。
ある特定の実施形態において、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ａは、図１に示されるのと実質的に同じＸＲＰＤパターンであるＸＲＰＤパターンを有する。
ある特定の実施形態において、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ａは、表１中のピークを実質的に含むＸＲＰＤパターンを有する。
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ａの粉末Ｘ線回折パターンの２シータ値は、計器間で、ならびに試料調製における変動およびバッチ間変動に依存して若干変動し得、したがって引用される値は、絶対的なものとして解釈されるべきではないことが理解される。また、ピークの相対強度は、配向効果に依存して変動し得、したがって本明細書に含まれるＸＲＰＤトレースにおいて示される強度は例示的であり、絶対比較に使用されることを意図しないことが理解される。したがって、「図１に示されるのと実質的に同じＸＲＰＤパターン」という語句は、比較目的で、図１に示されるピークの少なくとも９０％が存在することを意味することが理解されるべきである。相対ピーク位置は、図１に示されるピーク位置から±０．３度変動し得ることが理解されるべきである。さらに、比較目的で、図１に示されるものからのピーク強度のある程度の変動性が許容されることが理解されるべきである。
同様に、「表１のピークを実質的に含む」という語句は、表１のプラスまたはマイナス±０．３度以内の２シータ値を有する回折ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンが、表１において参照される回折パターンの範囲内であることを意味すると理解される。
また、１−（３−Ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ａは、約１３１±５℃の溶融最高温度を有する、実質的に図２に示されるような代表的ＤＳＣサーモグラムにより識別され得る。本明細書において使用される場合、「実質的に図２に示されるような」は、図２に示される吸熱事象の温度が、約±５℃変動し得ることを意味する。
一実施形態において、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ａを調製するためのプロセスであって、
（ａ）ＴＨＦ中の非晶質１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアの溶液を、少なくとも１．５当量の１，４−ジオキサン中の塩酸と、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアを１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ａに変換するのに十分な時間、組み合わせることと、
（ｂ）当該形態Ａを、当該溶液から結晶化させることと、
（ｃ）当該形態Ａを単離することとを含むプロセスが、本明細書において提供される。
形態Ｂ
一実施形態において、結晶多形 １−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂが、本明細書において提供される。一実施形態において、当該形態Ｂは、無水物形態である。一実施形態において、当該形態Ｂは、溶媒和物である。１−（３−Ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂは、図３中のＸＲＰＤパターン、および／または表２に記載のような図３のＸＲＰＤパターンのピークの帰属により識別され得る（実施例２−Ｆ）。
ある特定の実施形態において、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂは、約１５．９に少なくとも１つの特性ピーク（２θ度±０．３）を有するＸＲＰＤパターンを有する。
ある特定の実施形態において、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂは、約１２．３、１３．０、１５．９、１６．９および１７．６に少なくとも５つの特性ピーク（２θ度±０．３）を有するＸＲＰＤパターンを有する。
ある特定の実施形態において、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂは、約１０．０、１２．３、１３．０、１５．９、１６．９、１７．６、１８．５、２３．４、２７．０および２７．３に少なくとも１０個の特性ピーク（２θ度±０．３）を有するＸＲＰＤパターンを有する。
ある特定の実施形態において、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂは、約１０．０、１２．３、１３．０、１５．９、１６．９、１７．６、１８．５、２０．４、２１．５、２１．９、２２．４、２３．４、２５．９、２７．０および２７．３に少なくとも１５個の特性ピーク（２θ度±０．３）を有するＸＲＰＤパターンを有する。
ある特定の実施形態において、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂは、約１０．０、１２．３、１３．０、１５．９、１６．９、１７．６、１８．５、１９．８、２０．４、２０．８、２１．５、２１．９、２２．４、２３．４、２３．９、２４．６、２５．２、２５．９、２７．０および２７．３に少なくとも２０個の特性ピーク（２θ度±０．３）を有するＸＲＰＤパターンを有する。
ある特定の実施形態において、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂは、図３に示されるＸＲＰＤパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンを有する。
ある特定の実施形態において、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂは、表２中のピークを実質的に含むＸＲＰＤパターンを有する。
形態Ｂの粉末Ｘ線回折パターンの２シータ度の値は、計器間で、ならびに試料調製における変動およびバッチ間変動に依存して若干変動し得、したがって引用される値は、絶対的なものとして解釈されるべきではないことが理解される。また、ピークの相対強度は、配向効果に依存して変動し得、したがって本明細書に含まれるＸＲＰＤトレースにおいて示される強度は例示的であり、絶対比較に使用されることを意図しないことが理解される。したがって、「図３に示されるのと実質的に同じＸＲＰＤパターン」という語句は、比較目的で、図３に示されるピークの少なくとも９０％が存在することを意味する。相対ピーク位置は、図３に示されるピーク位置から±０．３度変動し得ることが理解されるべきである。さらに、比較目的で、図３に示されるものからのピーク強度のある程度の変動性が許容されることが理解されるべきである。
同様に、「表２のピークを実質的に含む」という語句は、表２のプラスまたはマイナス±０．３度以内の２シータ値を有する回折ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンが、表２において参照される回折パターンの範囲内であることを意味すると理解される。
また、１−（３−Ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂは、約１８５±５℃の溶融最高温度を有する吸熱事象を含む、図４に示される代表的ＤＳＣサーモグラムにより識別され得る。
一実施形態において、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂは、実質的に図４に示されるようなＤＳＣサーモグラムを有する。本明細書において使用される場合、「実質的に図４に示されるような」は、図４に示される吸熱事象の温度が、約±５℃変動し得ることを意味する。
一実施形態において、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを調製するためのプロセス１であって、
（ａ）ＭＴＢＥ中の非晶質１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアの溶液を、少なくとも１．５当量の１，４−ジオキサン中の塩酸と、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアを１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂに変換するのに十分な時間、組み合わせることと、
（ｂ）当該形態Ｂを、当該溶液から結晶化させることと、
（ｃ）当該形態Ｂを単離することとを含むプロセス１が、本明細書において提供される。
一実施形態において、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを調製するためのプロセス２であって、
（ａ）酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、アセトン、イソプロピルアルコールおよびエタノールから選択される溶媒中の非晶質１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアの溶液を、少なくとも化学量論量の（ｉ）１，４−ジオキサン中のＨＣｌ、（ｉｉ）アセトン中のＨＣｌ、または（ｉｉｉ）濃ＨＣｌと、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアを１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂに変換するのに十分な時間、組み合わせることと、
（ｂ）当該形態Ｂを、当該溶液から結晶化させることと、
（ｃ）当該形態Ｂを単離することとを含むプロセス２が、本明細書において提供される。
プロセス２の一実施形態において、約１．０５当量のＨＣｌが添加される。
一実施形態において、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを調製するためのプロセス３であって、
（ａ）イソプロパノール中の非晶質１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアの溶液を、少なくとも化学量論量の塩酸水溶液と、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアを１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂに変換するのに十分な時間、組み合わせることと、
（ｂ）ステップ（ａ）からの当該溶液に、イソプロパノール中の１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂの懸濁物を導入し、当該１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを当該溶液から結晶化させることと、
（ｃ）形態Ｂを単離することとを含むプロセス３が、本明細書において提供される。
プロセス３の一実施形態において、約１．０５当量のＨＣｌが添加される。
形態Ｂを調製するためのプロセス１、２および３は、典型的には、周囲温度で行われる。
一実施形態において、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを調製するためのプロセス４であって、
（ａ）有機溶媒中の２−（５−（２−（アミノメチル）−４−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタノールおよびフェニル３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメートの混合物を、３５〜４０℃で５時間加熱し、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアを形成することと、
（ｂ）当該混合物を、周囲温度まで冷却することと、
（ｃ）当該混合物を濾過することと、
（ｄ）少なくとも化学量論量のＨＣｌ水溶液を、当該混合物に添加することと、
（ｅ）当該形態Ｂを、当該溶液から結晶化させることと、
（ｆ）当該形態Ｂを単離することとを含むプロセス４が、本明細書において提供される。
プロセス４のステップ（ａ）のための好適な有機溶媒の例は、（ｉ）極性非プロトン性溶媒（例えば、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、ＴＨＦ、２−メチルテトラヒドロフラン、および酢酸エチル）、（ｉｉ）プロトン性溶媒（例えば、メタノール、エタノール、およびイソプロパノール等のアルコール）、ならびに（ｉｉｉ）トルエン等の非極性溶媒を含む。一実施形態において、ステップ（ａ）において使用される溶媒は、イソプロパノールである。
一実施形態において、プロセス４は、（ｄ１）ステップ（ｄ）における当該混合物に、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを、固体またはステップ（ａ）において使用された有機溶媒中の懸濁物として導入することをさらに含む。一実施形態において、ステップ（ｄ１）は、ステップ（ｄ）の混合物に、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを、固体として導入することを含む。別の実施形態において、ステップ（ｄ１）は、ステップ（ｄ）の混合物に、ステップ（ａ）において使用された同じ種類の有機溶媒中に懸濁された、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを導入することを含む。
一実施形態において、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂは、微粉化される。粒子を微粉化する方法（すなわち、粒子のサイズを１０μＭのＤｖ９０まで減少させる方法）は、当該技術分野において周知であり、ジェットミル粉砕、ピンミル粉砕およびボールミル粉砕を含むが、これらに限定されない。一実施形態において、多形は、ジェットミル内で微粉化される。
結晶多形１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂは、非晶質遊離塩基形態に勝る利点を提供する。例えば、結晶化手順中、工程不純物が除去され得る。さらに、形態Ｂの形成は、一般に再現可能である。さらに、形態Ｂは、本明細書に記載の新規組成物の形成に好適である。
薬学的組成物
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを含む薬学的組成物もまた、本明細書において提供される。
一実施形態において、担体マトリックス中に懸濁された１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを含む薬学的組成物が、本明細書において提供され、当該担体マトリックスは、少なくとも１種の界面活性剤を含む。
界面活性剤は、任意の薬学的に許容される界面活性剤であってもよい。好適な界面活性剤は、非イオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、およびリン脂質を含む。
一実施形態において、界面活性剤は、非イオン性界面活性剤である。
一実施形態において、非イオン性界面活性剤は、Ｖｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＰＧＳ（ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸エステル）、Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ １５（ポリエチレングリコール−１５−ヒドロキシステアレート）、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬＰ（ポリオキシル３５ヒマシ油）、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０（ポリオキシル４０水素添加ヒマシ油）、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０（ポリエチレングリコールソルビタンモノステアレート）、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０（ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレエート）、Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）（カプリロカプロイルポリオキシグリセリド）、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４（ラウロイルポリオキシグリセリド）、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３（ステアロイルポリオキシグリセリド）、Ｂｒｉｊ（登録商標）Ｃ１０（ポリエチレングリコールヘキサデシルエーテル）、Ｂｒｉｊ（登録商標）９８（ポリオキシエチレン（２０）オレイルエーテル）、Ｂｒｉｊ（登録商標）５８（ポリエチレングリコールヘキサデシルエーテル）、ＳＰＡＮ（商標）２０（ソルビタンモノラウレート）、ＳＰＡＮ（商標）４０（ソルビタンモノパルミテート）、ＳＰＡＮ（商標）８０（ソルビタンモノオレエート）、Ｌｕｔｒｏｌ（登録商標）Ｆ ６８（エチレンおよびプロピレンオキシドの合成コポリマー）、Ｌｕｔｒｏｌ（登録商標）Ｆ １２７（エチレンおよびプロピレンオキシドの合成コポリマー）、リン脂質、両性イオン性界面活性剤、例えばレシチン、大豆レシチン（ホスファチジルコリン）、ホスファチジルコリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルエタノールアミン、およびコカミドプロピルベタイン（ＣＡＰＢ）、ならびにそれらの混合物から選択される。
一実施形態において、非イオン性界面活性剤は、Ｖｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＰＧＳ、Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ １５、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０、Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）およびＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４から選択される。
一実施形態において、非イオン性界面活性剤は、Ｖｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＰＧＳである。
一実施形態において、界面活性剤は、アニオン性界面活性剤である。
一実施形態において、アニオン性界面活性剤は、ドデシル硫酸ナトリウム（ラウリル硫酸ナトリウムとしても知られる）またはホスファチジン酸である。
一実施形態において、界面活性剤は、カチオン性界面活性剤である。
一実施形態において、担体マトリックス中に懸濁された約１％ｗ／ｗから約５０％ｗ／ｗの１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを含む薬学的組成物が、本明細書において提供され、当該担体マトリックスは、少なくとも１種の界面活性剤を含み、当該形態Ｂの重量パーセントは、組成物の総重量を基準とする。
別の実施形態において、担体マトリックス中に懸濁された１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを含む薬学的組成物が、本明細書において提供され、当該担体マトリックスは、少なくとも１種の油を含む。
油は、任意の薬学的に許容される油であってもよい。
油の例は、長鎖および中鎖トリグリセリド（異なる飽和度を有する）、合成油、プロピレングリコールの脂肪酸エステル、エチレングリコールのエーテル、グリセリル油、コレステリル油、植物油、堅果油、精油、鉱物油、グリセロールモノリノレエート（例えば、Ｍａｉｓｉｎｅ（商標）３５−１）、グリセロールモノオレエート（例えば、Ｐｉｃｅｏｌ（商標））、トコフェロール等の脂溶性化合物、ビタミンＥ、ビタミンＥコハク酸エステル、および他の親油性ビタミンＥ誘導体、ならびにそれらの混合物を含む。
一実施形態において、油は、長鎖または中鎖トリグリセリドである。
一実施形態において、油は、長鎖トリグリセリドである。「長鎖トリグリセリド」は、本明細書において、＞Ｃ１２トリグリセリドとして定義される。一実施形態において、長鎖トリグリセリドは、Ｃ１３〜Ｃ２２トリグリセリドである。
一実施形態において、長鎖トリグリセリドは、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（登録商標）８８８
ＡＴＯ（ベヘン酸グリセリル）、落花生油、綿実油、サフラワー油、コーン油、ごま油、ヒマシ油、オリーブ油、ペパーミント油、大豆油、水素添加大豆油および水素添加植物油から選択される。
一実施形態において、長鎖トリグリセリドは、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（登録商標）８８８
ＡＴＯである。
一実施形態において、油は、中鎖トリグリセリドである。「中鎖トリグリセリド」は、（Ｃ６〜Ｃ１２）トリグリセリドとして定義される。一実施形態において、中鎖トリグリセリドは、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドおよび中鎖脂肪酸から選択される。
一実施形態において、中鎖トリグリセリドは、Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１０、Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１２、Ｌａｂｒａｆａｃ（登録商標）Ｌｉｐｏｈｉｌｅ ＷＬ １３４９、ココナツ油およびパーム核油から選択されるカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドである。
一実施形態において、中鎖トリグリセリドは、Ｌａｂｒａｆａｃ（登録商標）Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ ＷＬ １３４９である。
一実施形態において、担体マトリックス中に懸濁された約１％ｗ／ｗから約５０％ｗ／ｗの１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを含む薬学的組成物が、本明細書において提供され、当該担体マトリックスは、少なくとも１種の油を含み、当該形態Ｂの重量パーセントは、組成物の総重量を基準とする。一実施形態において、油は、Ｌａｂｒａｆａｃ（登録商標）Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ ＷＬ １３４９である。一実施形態において、油は、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（登録商標）８８８ ＡＴＯである。
さらに、担体マトリックス中に懸濁された １−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを含む薬学的組成物が、本明細書において提供され、当該担体マトリックスは、少なくとも１種の界面活性剤および少なくとも１種の油の混合物を含む。好適な界面活性剤および油は、上述のものを含む。
一実施形態において、担体マトリックス中に懸濁された１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを含む薬学的組成物が、本明細書において提供され、当該担体マトリックスは、界面活性剤および油の混合物を含み、界面活性剤に対する油の比は、約０．５：９９．５である。
一実施形態において、担体マトリックスは、約５：９５の比の油および界面活性剤を含む。
一実施形態において、担体マトリックスは、約１０：９０の比の油および界面活性剤を含む。
一実施形態において、担体マトリックスは、約１５：８５の比の油および界面活性剤を含む。
一実施形態において、担体マトリックスは、約２０：８０の比の油および界面活性剤を含む。
一実施形態において、担体マトリックスは、約２５：７５の比の油および界面活性剤を含む。
一実施形態において、担体マトリックスは、約３０：７０の比の油および界面活性剤を含む。
一実施形態において、担体マトリックスは、約３３：６７の比の油および界面活性剤を含む。
一実施形態において、担体マトリックスは、約５０：５０の比の油および界面活性剤を含む。
一実施形態において、担体マトリックスは、約７５：２５のの比の油および界面活性剤を含む。
一実施形態において、担体マトリックスは、約９９：１の比の油および界面活性剤を含む。
一実施形態において、担体マトリックス中に懸濁された１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを含む薬学的組成物が、本明細書において提供され、担体マトリックスは、０．５：９９．５、１０：９０、１５：８５、２０：８０、２５：７５、３０：７０、３３：６７、５０：５０および７５：２５から選択される比の油および界面活性剤を含む。
一実施形態において、担体マトリックス中に懸濁された１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを含む薬学的組成物が、本明細書において提供され、担体マトリックスは、１０：９０、１５：８５、２０：８０、２５：７５、３０：７０および３３：６７から選択される比の油および界面活性剤を含む。
一実施形態において、担体マトリックス中に懸濁された１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを含む薬学的組成物が、本明細書において提供され、当該担体マトリックスは、界面活性剤および油の混合物を含み、当該形態Ｂは、約１％ｗ／ｗから５０％ｗ／ｗの範囲内の量で存在する（形態Ｂの量は、組成物の総重量に対する量である）。一実施形態において、界面活性剤に対する油の比は、約０．５：９９．５である。一実施形態において、界面活性剤に対する油の比は、約５：９５である。一実施形態において、界面活性剤に対する油の比は、約１０：９０である。一実施形態において、界面活性剤に対する油の比は、約１５：８５である。一実施形態において、界面活性剤に対する油の比は、約２０：８０である。一実施形態において、界面活性剤に対する油の比は、約２５：７５である。一実施形態において、界面活性剤に対する油の比は、約３０：７０である。一実施形態において、界面活性剤に対する油の比は、約３３：６７である。一実施形態において、界面活性剤に対する油の比は、約５０：５０である。一実施形態において、界面活性剤に対する油の比は、約７５：２５である。一実施形態において、界面活性剤に対する油の比は、約９９：１である。一実施形態において、界面活性剤は、非イオン性界面活性剤であり、油は、中鎖トリグリセリドである。一実施形態において、界面活性剤は、Ｖｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＰＧＳである。一実施形態において、油は、Ｌａｂｒａｆａｃ（登録商標）Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ ＷＬ １３４９である。
一実施形態において、担体マトリックス中に懸濁された１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを含む薬学的組成物が、本明細書において提供され、当該担体マトリックスは、界面活性剤および油の混合物を含み、当該形態Ｂは、約１％ｗ／ｗから４０％ｗ／ｗの範囲内の量で存在する。一実施形態において、界面活性剤に対する油の比は、約０．５：９９．５である。一実施形態において、界面活性剤に対する油の比は、約５：９５である。一実施形態において、界面活性剤に対する油の比は、約１０：９０である。一実施形態において、界面活性剤に対する油の比は、約１５：８５である。一実施形態において、界面活性剤に対する油の比は、約２０：８０である。一実施形態において、界面活性剤に対する油の比は、約２５：７５である。一実施形態において、界面活性剤に対する油の比は、約３０：７０である。一実施形態において、界面活性剤に対する油の比は、約３３：６７である。一実施形態において、界面活性剤に対する油の比は、約５０：５０である。一実施形態において、界面活性剤に対する油の比は、約７５：２５である。一実施形態において、界面活性剤に対する油の比は、約９９：１である。一実施形態において、界面活性剤は、非イオン性界面活性剤であり、油は、中鎖トリグリセリドである。一実施形態において、界面活性剤は、Ｖｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＰＧＳである。一実施形態において、油は、Ｌａｂｒａｆａｃ（登録商標）Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ ＷＬ １３４９である。
一実施形態において、担体マトリックス中に懸濁された１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを含む薬学的組成物が、本明細書において提供され、当該担体マトリックスは、界面活性剤および油の混合物を含み、当該形態Ｂは、約１％ｗ／ｗから３０％ｗ／ｗの範囲内の量で存在する。一実施形態において、界面活性剤に対する油の比は、約０．５：９９．５である。一実施形態において、界面活性剤に対する油の比は、約５：９５である。一実施形態において、界面活性剤に対する油の比は、約１０：９０である。一実施形態において、界面活性剤に対する油の比は、約１５：８５である。一実施形態において、界面活性剤に対する油の比は、約２０：８０である。一実施形態において、界面活性剤に対する油の比は、約２５：７５である。一実施形態において、界面活性剤に対する油の比は、約３０：７０である。一実施形態において、界面活性剤に対する油の比は、約３３：６７である。一実施形態において、界面活性剤に対する油の比は、約５０：５０である。一実施形態において、界面活性剤に対する油の比は、約７５：２５である。一実施形態において、界面活性剤に対する油の比は、約９９：１である。一実施形態において、界面活性剤は、非イオン性界面活性剤であり、油は、中鎖トリグリセリドである。一実施形態において、界面活性剤は、Ｖｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＰＧＳである。一実施形態において、油は、Ｌａｂｒａｆａｃ（登録商標）Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ ＷＬ １３４９である。
一実施形態において、担体マトリックス中に懸濁された１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを含む薬学的組成物が、本明細書において提供され、当該担体マトリックスは、界面活性剤および油の混合物を含み、当該形態Ｂは、約２０〜５０％ｗ／ｗの範囲内の量で存在する。一実施形態において、界面活性剤に対する油の比は、約０．５：９９．５である。一実施形態において、界面活性剤に対する油の比は、約５：９５である。一実施形態において、界面活性剤に対する油の比は、約１０：９０である。一実施形態において、界面活性剤に対する油の比は、約１５：８５である。一実施形態において、界面活性剤に対する油の比は、約２０：８０である。一実施形態において、界面活性剤に対する油の比は、約２５：７５である。一実施形態において、界面活性剤に対する油の比は、約３０：７０である。一実施形態において、界面活性剤に対する油の比は、約３３：６７である。一実施形態において、界面活性剤に対する油の比は、約５０：５０である。一実施形態において、界面活性剤に対する油の比は、約７５：２５である。一実施形態において、界面活性剤に対する油の比は、約９９：１である。一実施形態において、界面活性剤は、非イオン性界面活性剤であり、油は、中鎖トリグリセリドである。一実施形態において、界面活性剤は、Ｖｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＰＧＳである。一実施形態において、油は、Ｌａｂｒａｆａｃ（登録商標）Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ ＷＬ １３４９である。
一実施形態において、担体マトリックス中に懸濁された１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを含む薬学的組成物が、本明細書において提供され、当該担体マトリックスは、界面活性剤および油の混合物を含み、当該形態Ｂは、約２０〜４０％ｗ／ｗの範囲内の量で存在する。一実施形態において、界面活性剤に対する油の比は、約０．５：９９．５である。一実施形態において、界面活性剤に対する油の比は、約５：９５である。一実施形態において、界面活性剤に対する油の比は、約１０：９０である。一実施形態において、界面活性剤に対する油の比は、約１５：８５である。一実施形態において、界面活性剤に対する油の比は、約２０：８０である。一実施形態において、界面活性剤に対する油の比は、約２５：７５である。一実施形態において、界面活性剤に対する油の比は、約３０：７０である。一実施形態において、界面活性剤に対する油の比は、約３３：６７である。一実施形態において、界面活性剤に対する油の比は、約５０：５０である。一実施形態において、界面活性剤に対する油の比は、約７５：２５である。一実施形態において、界面活性剤に対する油の比は、約９９：１である。一実施形態において、界面活性剤は、非イオン性界面活性剤であり、油は、中鎖トリグリセリドである。一実施形態において、界面活性剤は、Ｖｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＰＧＳである。一実施形態において、油は、Ｌａｂｒａｆａｃ（登録商標）Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ ＷＬ １３４９である。
一実施形態において、担体マトリックス中に懸濁された１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを含む薬学的組成物が、本明細書において提供され、当該担体マトリックスは、界面活性剤および油の混合物を含み、当該形態Ｂは、約２５％ｗ／ｗで存在する。一実施形態において、界面活性剤に対する油の比は、約０．５：９９．５である。一実施形態において、界面活性剤に対する油の比は、約５：９５である。一実施形態において、界面活性剤に対する油の比は、約１０：９０である。一実施形態において、界面活性剤に対する油の比は、約１５：８５である。一実施形態において、界面活性剤に対する油の比は、約２０：８０である。一実施形態において、界面活性剤に対する油の比は、約２５：７５である。一実施形態において、界面活性剤に対する油の比は、約３０：７０である。一実施形態において、界面活性剤に対する油の比は、約３３：６７である。一実施形態において、界面活性剤に対する油の比は、約５０：５０である。一実施形態において、界面活性剤に対する油の比は、約７５：２５である。一実施形態において、界面活性剤に対する油の比は、約９９：１である。一実施形態において、界面活性剤は、非イオン性界面活性剤であり、油は、中鎖トリグリセリドである。一実施形態において、界面活性剤は、Ｖｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＰＧＳである。一実施形態において、油は、Ｌａｂｒａｆａｃ（登録商標）Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ ＷＬ １３４９である。
「約」という用語は、上記組成物のいずれかにおいて存在する１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂの割合に関する場合、全組成物の±２重量％を指すことを理解されたい。
ある特定の実施形態において、上述の薬学的組成物および担体マトリックスのいずれかは、１種以上の放出調整剤をさらに含む。放出調整剤の例は、
（１）ビタミンＥコハク酸エステル、
（２）セルロース誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えばＭｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ４Ｍ、Ｅ４Ｍ、Ｋ１５ＭおよびＫ１００ＬＶ）、ＨＰＭＣ−ＡＳ、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびナトリウムカルボキシメチルセルロース、
（３）５８，０００超の分子量を有するポリビニルピロリドン［ＰＶＰ］、
（４）長鎖（Ｃ１２〜Ｃ２８）トリグリセリド、長鎖（Ｃ１２〜Ｃ２８）ジグリセリド、長鎖（Ｃ１２〜Ｃ２８）モノグリセリドおよびその組み合わせ、例えばＣｏｍｐｒｉｔｏｌ ８８８ ＡＴＯ（「ベヘン酸グリセリル」）、
（５）長鎖アルコール（例えば、Ｃ９からＣ４０アルコール）、例えばステアリルアルコール、カプリルアルコール、ペラルゴンアルコール、カプリンアルコール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、パルミトレイルアルコール、イソステアリルアルコール、エライジルアルコール、オレイルアルコール、リノレイルアルコール、多価不飽和リノレイルアルコール、多価不飽和リシノレイルアルコール、アラキジルアルコール、ベヘニルアルコール、および／またはミリシルアルコール、
（６）ヒマシ油ワックス、
（７）高分子量ポリエチレングリコール（ＰＥＧＳ）（すなわち、１０００超の分子量を有するＰＥＧ）、
（８）ポロキサマー、例えばポロキサマー１８８およびポロキサマー４０７、ならびに
（９）長鎖（Ｃ１２〜Ｃ２８）脂肪酸を含むが、これらに限定されない。
一実施形態において、放出調整剤は、ビタミンＥコハク酸エステル、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ ８８８ ＡＴＯ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ４Ｍ、およびステアリルアルコールの１つ以上から選択される。
ある特定の実施形態において、上述の薬学的組成物のいずれかは、少なくとも０．５重量％から最大５０重量％までの、当該１種以上の放出調整剤のそれぞれを含む。ある特定の実施形態において、上述の薬学的組成物のいずれかは、少なくとも０．５重量％から最大４０重量％までの、当該１種以上の放出調整剤のそれぞれを含む。ある特定の実施形態において、上述の薬学的組成物のいずれかは、少なくとも０．５重量％から最大３０重量％までの、当該１種以上の放出調整剤のそれぞれを含む。ある特定の実施形態において、上述の薬学的組成物のいずれかは、少なくとも０．５重量％から最大２０重量％までの、当該１種以上の放出調整剤のそれぞれを含む。
したがって、一実施形態において、担体マトリックス中に懸濁された１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを含む薬学的組成物が、本明細書において提供され、当該担体マトリックスは、少なくとも１種の油、少なくとも１種の界面活性剤、および少なくとも１種の放出調整剤を含む。一実施形態において、放出調整剤は、ビタミンＥコハク酸エステル、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ ８８８ ＡＴＯ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ４Ｍ、およびステアリルアルコールの１つ以上から選択される。
一実施形態において、少なくとも１種の界面活性剤中に懸濁された１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを含む薬学的組成物が、本明細書において提供され、当該組成物は、少なくとも１種の放出調整剤をさらに含む。一実施形態において、放出調整剤は、ビタミンＥコハク酸エステル、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ ８８８ ＡＴＯ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ４Ｍ、およびステアリルアルコールの１つ以上から選択される。
一実施形態において、少なくとも１種の油中に懸濁された１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを含む薬学的組成物が、本明細書において提供され、当該組成物は、少なくとも１種の放出調整剤をさらに含む。一実施形態において、放出調整剤は、ビタミンＥコハク酸エステル、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ ８８８ ＡＴＯ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ４Ｍ、およびステアリルアルコールの１つ以上から選択される。
一実施形態において、担体マトリックス中に懸濁された１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを含む薬学的組成物が、本明細書において提供され、当該担体マトリックスは、１０：９０、１５：８５、３０：７０および３３：６７から選択される比の中鎖トリグリセリドおよび非イオン性界面活性剤を含み、当該形態Ｂは、当該組成物の重量に対して約２０〜５０％ｗ／ｗの範囲内で存在し、当該組成物は、１種以上の放出調整剤をさらに含む。一実施形態において、当該組成物は、約０．５％から約２０％の、当該１種以上の放出調整剤のそれぞれを含む。一実施形態において、当該組成物は、約０．５％から約２０％の１種の放出調整剤を含む。一実施形態において、放出調整剤は、ビタミンＥコハク酸エステル、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ ８８８ ＡＴＯ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ４Ｍ、およびステアリルアルコールの１種以上から選択される。
ある特定の実施形態において、上述の薬学的組成物のいずれかは、酸化防止剤をさらに含む。
一実施形態において、酸化防止剤は、ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール４００コハク酸エステル、ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸エステル（Ｖｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＰＧＳとしても知られる）、ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール２０００コハク酸エステル、アルファ−トコフェロール、Ｌ（＋）−アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェノール（ＢＨＡ）、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（ＢＨＴ）、フマル酸、リンゴ酸、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウムおよびメタ重亜硫酸ナトリウムから選択される。
一実施形態において、酸化防止剤は、ＢＨＴである。一実施形態において、本明細書において説明される上述の薬学的組成物のいずれかは、約０．００１〜０．５％のＢＨＴをさらに含む。一実施形態において、本明細書において説明される上述の薬学的組成物のいずれかは、約０．００１〜０．１５％のＢＨＴをさらに含む。一実施形態において、本明細書において説明される上述の薬学的組成物のいずれかは、約０．００１〜０．１％のＢＨＴをさらに含む。一実施形態において、本明細書において説明される上述の薬学的組成物のいずれかは、約０．１％のＢＨＴをさらに含む。
一実施形態において、薬学的組成物は、共界面活性剤をさらに含む。共界面活性剤の例は、ビス（２−エチルヘキシル）スルホコハク酸ナトリウム塩、プロピレングリコールモノカプリレート（Ｃａｐｒｙｏｌ（商標）９０）、グリセリルモノオレエート、ＰＥＧ ４００、ポリエチレングリコール１０００（ＣＡＲＢＯＷＡＸ（商標））およびステアリルアルコールを含む。
薬学的組成物はまた、１種以上の追加の薬学的に許容される緩衝剤、安定剤、湿潤剤、潤滑剤、保存剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤、希釈剤および他の既知の添加剤を含んでもよい。
また、担体マトリックス中に懸濁された１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを含む薬学的組成物が、本明細書において提供され、当該担体マトリックスは、油および界面活性剤を含み、当該形態Ｂは、約１５．９に少なくとも１つの特性Ｘ線回折ピーク（２θ度±０．３）を有することを特徴とする。一実施形態において、界面活性剤は、非イオン性界面活性剤である。一実施形態において、界面活性剤は、Ｖｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＰＧＳである。一実施形態において、油は、長鎖または中鎖トリグリセリドである。一実施形態において、油は、Ｌａｂｒａｆａｃ（登録商標）Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ ＷＬ １３４９である。一実施形態において、油：界面活性剤の比は、１０：９０、１５：８５、３０：７０および３３：６７から選択される。一実施形態において、油：界面活性剤の比は、１５：８５である。一実施形態において、組成物は、酸化防止剤をさらに含む。一実施形態において、酸化防止剤は、ＢＨＴである。
また、担体マトリックス中に懸濁された１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを含む薬学的組成物が、本明細書において提供され、当該担体マトリックスは、油および界面活性剤を含み、当該形態Ｂは、約１２．３、１３．０、１５．９、１６．９および１７．６に少なくとも５つの特性Ｘ線回折ピーク（２θ度±０．３）を有することを特徴とする。一実施形態において、界面活性剤は、非イオン性界面活性剤である。一実施形態において、界面活性剤は、Ｖｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＰＧＳである。一実施形態において、油は、長鎖または中鎖トリグリセリドである。一実施形態において、油は、Ｌａｂｒａｆａｃ（登録商標）Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ ＷＬ １３４９である。一実施形態において、油：界面活性剤の比は、１０：９０、１５：８５、３０：７０および３３：６７から選択される。一実施形態において、油：界面活性剤の比は、１５：８５である。一実施形態において、組成物は、酸化防止剤をさらに含む。一実施形態において、酸化防止剤は、ＢＨＴである。
また、担体マトリックス中に懸濁された１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを含む薬学的組成物が、本明細書において提供され、当該担体マトリックスは、油および界面活性剤を含み、当該形態Ｂは、約１２．３、１３．０、１５．９、１６．９、１７．６、２０．４、２１．５、２４．６、２５．２および２５．９に少なくとも１０個の特性Ｘ線回折ピーク（２θ度±０．３）を有することを特徴とする。一実施形態において、界面活性剤は、非イオン性界面活性剤である。一実施形態において、界面活性剤は、Ｖｉｔａｍｉｎ
Ｅ ＴＰＧＳである。一実施形態において、油は、長鎖または中鎖トリグリセリドである。一実施形態において、油は、Ｌａｂｒａｆａｃ（登録商標）Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ ＷＬ １３４９である。一実施形態において、油：界面活性剤の比は、１０：９０、１５：８５、３０：７０および３３：６７から選択される。一実施形態において、油：界面活性剤の比は、１５：８５である。一実施形態において、組成物は、酸化防止剤をさらに含む。一実施形態において、酸化防止剤は、ＢＨＴである。
本明細書に記載のＸ線回折（ＸＲＤ）分析は、４０ ｋＷ、４０ ｍＡのＣｕ放射線源で動作するＲｉｇａｋｕ Ｘ線回折計（モデルＵｌｔｉｍａ ＩＩＩ）を使用して行われた。円形ゼロバックグラウンドを有する円形標準アルミニウム試料ホルダ、および／または石英板を、試料調製に使用した。走査パラメータは、約３〜４０度２θ（±０．３度）の範囲および約２度２θ／分の速度での連続走査であった。Ｓｉ標準を使用して２θ較正を行った。
当業者には、組成物中の担体マトリックスおよび他の成分を含む特定の賦形剤に依存して、組成物に対して列挙された１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂの上記ＸＲＤピークとの干渉が存在し得ることが認識される。さらに、当業者には、形態Ｂの特性ピークを同定するために、製剤中の担体マトリックスおよび／または他の成分に関連したＸ線回折ピークを差し引くことが必要となり得ることが認識される。
さらに、当業者には、測定条件（例えば機器、試料調製または使用される計器）に依存して、１つ以上の測定誤差を有するＸＲＤパターンが得られる可能性があることが認識される。特に、一般に、Ｘ線回折パターンにおける強度は、測定条件および試料調製に依存して変動し得ることが知られている。例えば、当業者には、ピークの相対強度が、例えば、試料の分析に影響し得る３０ミクロンを超えるサイズの粒子、および単一でないアスペクト比によって影響され得ることが理解される。また、当業者には、反射の位置が、試料が回折計内に位置する正確な高さ、および回折計のゼロ較正によって影響され得ることが理解される。試料の表面の平面性もまた、若干影響を有し得る。したがって、本明細書において提示される回折パターンデータは絶対的なものとして解釈されるべきではないことが、当業者に理解される。
組成物の調製
一実施形態において、担体マトリックス中に懸濁された１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを含む薬学的組成物を調製するためのプロセスが、本明細書において提供され、当該担体マトリックスは、界面活性剤および油を含む。一実施形態において、組成物は、酸化防止剤をさらに含む。
薬学的組成物を調製するためのプロセス１
一実施形態において、薬学的組成物を調製するためのプロセスは、（ｉ）液化均質担体マトリックスを提供するのに十分な温度で、界面活性剤および油の混合物を撹拌することと、（ｉｉ）当該担体マトリックスを液化状態に維持するのに十分な温度で、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを、担体マトリックスに撹拌しながら添加し、当該担体マトリックス中の当該形態Ｂの液化均質懸濁物を提供することとを含む。
プロセス１の一実施形態において、ステップ（ｉ）および／またはステップ（ｉｉ）は、窒素流下で行われる。
一実施形態において、プロセス１は、ステップ（ｉ）またはステップ（ｉｉ）において、酸化防止剤を添加することをさらに含む。一実施形態において、酸化防止剤は、ＢＨＴである。
一実施形態において、プロセス１は、ステップ（ｉｉ）において、１種以上の放出調整剤を添加することをさらに含む。
プロセス１の一実施形態において、プロセスは、（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）において得られた当該液化均質懸濁物の一定量をカプセル内に移し、当該懸濁物を当該カプセル内で冷却して、カプセル内の液体、固体半固体または固体形態の懸濁物を提供することをさらに含む。
プロセス１の一実施形態において、界面活性剤は、非イオン性界面活性剤である。一実施形態において、界面活性剤は、Ｖｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＰＧＳである。一実施形態において、油は、長鎖または中鎖トリグリセリドである。一実施形態において、油は、Ｌａｂｒａｆａｃ（登録商標）Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ ＷＬ １３４９である。
プロセス１の一実施形態において、ステップ（ｉ）における混合物は、約４０℃から６０℃の間の温度（すなわち、５０℃±１０℃）に加熱される。一実施形態において、ステップ（ｉ）における混合物は、約４５℃から５０℃の間の温度（すなわち、４７．５℃±２．５℃）に加熱される。
薬学的組成物を調製するためのプロセス２
一実施形態において、薬学的組成物を調製するためのプロセスは、（ｉ）油を溶融するのに十分な温度で、油を均質化することと、（ｉｉ）界面活性剤を溶融するのに十分な温度で、界面活性剤を均質化することと、（ｉｉｉ）当該溶融油および溶融界面活性剤を、組み合わせたものを溶融状態に維持する温度で、撹拌しながら組み合わせ、溶融均質担体マトリックスを形成することと、（ｉｖ）当該担体マトリックスを溶融状態に維持する温度で、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを、当該溶融均質担体マトリックスに撹拌しながら添加し、当該担体マトリックス中の当該形態Ｂの溶融均質懸濁物を提供することとを含む。
プロセス２の一実施形態において、ステップ（ｉ）および／またはステップ（ｉ）および／またはステップ（ｉｉｉ）および／またはステップ（ｉｖ）は、窒素流下で行われる。
一実施形態において、プロセス２は、ステップ（ｉｉｉ）またはステップ（ｉｖ）において、酸化防止剤を添加することをさらに含む。一実施形態において、酸化防止剤は、ＢＨＴである。
一実施形態において、プロセス２は、ステップ（ｉｉｉ）または（ｉｖ）において、１種以上の放出調整剤を添加することをさらに含む。
一実施形態において、プロセス２は、（ｖ）ステップ（ｉｖ）において得られた当該溶融均質懸濁物の一定量をカプセル内に移し、当該懸濁物を当該カプセル内で冷却して、カプセル内の液体、固体半固体または固体形態の懸濁物を提供することをさらに含む。
プロセス２の一実施形態において、界面活性剤は、非イオン性界面活性剤である。一実施形態において、界面活性剤は、Ｖｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＰＧＳである。一実施形態において、油は、長鎖または中鎖トリグリセリドである。一実施形態において、油は、Ｌａｂｒａｆａｃ（登録商標）Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ ＷＬ １３４９である。
プロセス２の一実施形態において、ステップ（ｉｉｉ）および／または（ｉｖ）における混合物は、約４０℃から６０℃の間の温度（すなわち、５０℃±１０℃）に加熱される。一実施形態において、ステップ（ｉｉｉ）および／または（ｉｖ）は、約４５℃から５０℃の間の温度（すなわち、４７．５℃±２．５℃）に加熱される。
薬学的組成物を調製するためのプロセス３
一実施形態において、薬学的組成物を調製するためのプロセスは、（ｉ）油を溶融するのに十分な温度で、油を均質化することと、（ｉｉ）界面活性剤を溶融するのに十分な温度で、界面活性剤を均質化することと、（ｉｉｉ）当該溶融油、当該溶融界面活性剤、および１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを、当該組み合わせたものを溶融状態に維持する温度で、撹拌しながら組み合わせ、担体マトリックス中の当該形態Ｂの溶融均質懸濁物を提供することとを含む。
プロセス３の一実施形態において、ステップ（ｉ）および／または（ｉｉ）および／または（ｉｉｉ）における混合は、窒素流下で行われる。
一実施形態において、プロセス３は、ステップ（ｉｉｉ）において、酸化防止剤を添加することをさらに含む。一実施形態において、酸化防止剤は、ＢＨＴである。
一実施形態において、プロセス３は、ステップ（ｉｉｉ）において、１種以上の放出調整剤を添加することをさらに含む。
プロセス３の一実施形態において、プロセスは、（ｉｖ）ステップ（ｉｉｉ）において得られた当該溶融均質懸濁物の一定量をカプセル内に移し、当該懸濁物を当該カプセル内で冷却して、カプセル内の液体、固体半固体または固体状態の懸濁物を提供することをさらに含む。
プロセス３の一実施形態において、界面活性剤は、非イオン性界面活性剤である。一実施形態において、界面活性剤は、Ｖｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＰＧＳである。一実施形態において、油は、長鎖または中鎖トリグリセリドである。一実施形態において、油は、Ｌａｂｒａｆａｃ（登録商標）Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ ＷＬ １３４９である。
プロセス３の一実施形態において、混合ステップ（ｉｉｉ）は、約４０℃から６０℃の間の温度（すなわち、５０℃±１０℃）に加熱される。一実施形態において、混合ステップ（ｉｉｉ）は、約４５℃から５０℃の間の温度（すなわち、４７．５℃±２．５℃）に加熱される。
また、薬学的組成物を調製するための上述のプロセスのそれぞれは、２種以上の界面活性剤を含む組成物の調製にも好適である。また、薬学的組成物を調製するための上述のプロセスのそれぞれは、１種以上の界面活性剤および２種以上の油を含む組成物の調製にも好適であり、適合可能である。また、上述のプロセスのそれぞれは、界面活性剤を含むが油を含まない担体マトリックス中に懸濁された、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを含む組成物の調製にも好適であり、適合可能である。また、上述のプロセスのそれぞれは、油を含むが界面活性剤を含まない担体マトリックス中に懸濁された、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを含む組成物の調製にも好適であり、適合可能である。
プロセス１、２または３において形成された均質懸濁物のいずれかをカプセル内に移す代わりに、均質懸濁物は、マイクロ粒子、顆粒、ビーズ、ペレットまたはトローチ剤中に形成されてもよい。次いで、マイクロ粒子、顆粒、ビーズまたはペレットは、カプセル内に充填されてもよく、または、１種以上の賦形剤とさらにブレンドされ、次いで錠剤化もしくはカプセル化されてもよい。トローチ剤は、むき出しの単位投薬形態として患者に投与され得る。マイクロカプセル、顆粒、ビーズ、ペレットまたはトローチ剤は、スプレー凝固、凍結ペレット化、溶融造粒（他の賦形剤と共に）、ホットメルト押出、およびホットメルト押出球形化（任意で他の賦形剤と共に）を含むがこれらに限定されない、当業者に周知の方法により調製され得る。
代替として、均質懸濁物は、飲用液体経口製剤として投与するために、水、ジュース（リンゴ、オレンジ等）、炭酸飲料等を含むがこれらに限定されない、任意の水系飲料に添加されてもよい。
また、（ｉ）任意に窒素雰囲気中で、液化均質担体マトリックスを提供するのに十分な温度で、界面活性剤および油の混合物を撹拌することと、（ｉｉ）当該担体マトリクスを液化状態に維持するのに十分な温度で、任意に窒素雰囲気下、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを、担体マトリックスに撹拌しながら添加し、それにより、当該担体マトリックス中の当該形態Ｂの液化均質懸濁物を含む薬学的組成物を提供することとを含む方法により調製される当該薬学的組成物が、本明細書において提供される。一実施形態において、当該組成物は、（ｉｖ）ステップ（ｉｉｉ）において得られた当該溶融均質懸濁物の一定量をカプセル内に移し、当該懸濁物を当該カプセル内で冷却して、カプセル内の液体、固体半固体または固体形態の懸濁物を含む当該組成物を提供することをさらに含む方法により調製される。
また、（ｉ）任意に窒素雰囲気下で、油を溶融するのに十分な温度で、油を均質化することと、（ｉｉ）任意に窒素雰囲気下で、界面活性剤を溶融するのに十分な温度で、界面活性剤を均質化することと、（ｉｉｉ）任意に窒素雰囲気下、当該溶融油および溶融界面活性剤を、組み合わせたものを溶融状態に維持する温度で、撹拌しながら組み合わせ、溶融均質担体マトリックスを形成することと、（ｉｖ）当該担体マトリックスを溶融状態に維持する温度で、任意に窒素雰囲気下、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを、当該溶融均質担体マトリックスに撹拌しながら添加し、それにより、当該担体マトリックス中の当該形態Ｂの溶融均質懸濁物を含む薬学的組成物を提供することとを含む方法により調製される当該組成物が、本明細書において提供される。一実施形態において、当該組成物は、（ｖ）ステップ（ｉｖ）において得られた当該溶融均質懸濁物の一定量をカプセル内に移し、当該懸濁物を当該カプセル内で冷却して、カプセル内の液体、固体半固体または固体形態の懸濁物を含む当該組成物を提供することをさらに含む方法により調製される。
また、（ｉ）油を溶融するのに十分な温度で、油を均質化することと、（ｉｉ）界面活性剤を溶融するのに十分な温度で、界面活性剤を均質化することと、（ｉｉｉ）当該溶融油、当該溶融界面活性剤、および１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを、当該組み合わせたものを溶融状態に維持する温度で、撹拌しながら組み合わせ、それにより、担体マトリックス中の当該形態Ｂの溶融均質懸濁物を含む薬学的組成物を提供することとを含む方法により調製される当該組成物が、本明細書において提供される。一実施形態において、当該組成物は、（ｉｖ）ステップ（ｉｉｉ）において得られた当該溶融均質懸濁物の一定量をカプセル内に移し、当該懸濁物を当該カプセル内で冷却して、カプセル内の液体、固体半固体または固体形態の懸濁物を含む当該組成物を提供することをさらに含む方法により調製される。
薬物含有量
一実施形態において、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアの新規物理形態を含む本明細書に記載のある特定の薬学的組成物は、予想外の高い薬物含有量を有する。
担体マトリックス中に可溶化されている場合であっても、高い薬物含有量および高い用量でＢＣＳ Ｃｌａｓｓ ＩＩ化合物を含有する経口投与製剤で好適なバイオアベイラビリティを達成することは困難となり得ることが知られている。本明細書に記載のようなある特定の組成物として製剤化された場合、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂの増加した経口バイオアベイラビリティは、当該形態Ｂが担体マトリックス中の結晶性懸濁物であり（担体マトリックス中に可溶化されているのではない）、これが増加したバイオアベイラビリティへのさらなる熱力学的障壁を追加する、という事実から、さらにいっそう予想外である。
高い薬物含有量を有する薬学的組成物は、それを必要とする患者に、単位投薬当たり（例えば、丸薬またはカプセル当たり）より多量の薬物を投与することができるという点で有利である。これは、患者に対する負荷を大幅に低減し得る。例えば、単位投薬当たりのより多量の薬物は、効果的な量の薬物を投与するために用量当たり必要な丸薬の数が低減され得ることを意味し、これは患者コンプライアンスを増加させることができる。
一実施形態において、約１２７９ｍｇの１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂ（これは、約１２００ｍｇの遊離塩基としての１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアと同等である）を含む薬学的組成物が、本明細書において提供され、組成物は、油および界面活性剤を含む担体マトリックス中に懸濁された約２０〜５０％ｗ／ｗの形態Ｂを含む。一実施形態において、担体マトリックスは、１０：９０、１５：８５、２０：８０、２５：７５、３０：７０および３３：６７から選択される比の油および界面活性剤を含む。一実施形態において、界面活性剤に対する油の比は、１５：８５である。一実施形態において、組成物は、約２５％ｗ／ｗの形態Ｂを含む。一実施形態において、界面活性剤は、非イオン性界面活性剤である。一実施形態において、界面活性剤は、Ｖｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＰＧＳである。一実施形態において、油は、長鎖または中鎖トリグリセリドである。一実施形態において、油は、Ｌａｂｒａｆａｃ（登録商標）Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ ＷＬ １３４９である。一実施形態において、組成物は、酸化防止剤をさらに含む。一実施形態において、酸化防止剤は、ＢＨＴである。
一実施形態において、約１０６６ｍｇの１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂ（これは、約１０００ｍｇの遊離塩基としての１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアと同等である）を含む薬学的組成物が、本明細書において提供され、組成物は、油および界面活性剤を含む担体マトリックス中に懸濁された約２０〜５０％ｗ／ｗの形態Ｂを含む。一実施形態において、担体マトリックスは、１０：９０、１５：８５、２０：８０、２５：７５、３０：７０および３３：６７から選択される比の油および界面活性剤を含む。一実施形態において、界面活性剤に対する油の比は、１５：８５である。一実施形態において、組成物は、約２５％ｗ／ｗの当該形態Ｂを含む。一実施形態において、界面活性剤は、非イオン性界面活性剤である。一実施形態において、界面活性剤は、Ｖｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＰＧＳである。一実施形態において、油は、長鎖または中鎖トリグリセリドである。一実施形態において、油は、Ｌａｂｒａｆａｃ（登録商標）Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ ＷＬ １３４９である。一実施形態において、組成物は、酸化防止剤をさらに含む。一実施形態において、酸化防止剤は、ＢＨＴである。
一実施形態において、約８５３ｍｇの１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂ（これは、約８００ｍｇの遊離塩基としての１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアと同等である）を含む薬学的組成物が、本明細書において提供され、組成物は、油および界面活性剤を含む担体マトリックス中に懸濁された約２０〜５０％ｗ／ｗの形態Ｂを含む。一実施形態において、担体マトリックスは、１０：９０、１５：８５、２０：８０、２５：７５、３０：７０および３３：６７から選択される比の油および界面活性剤を含む。一実施形態において、界面活性剤に対する油の比は、１５：８５である。一実施形態において、組成物は、約２５％ｗ／ｗの当該形態Ｂを含む。一実施形態において、界面活性剤は、非イオン性界面活性剤である。一実施形態において、界面活性剤は、Ｖｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＰＧＳである。一実施形態において、油は、長鎖または中鎖トリグリセリドである。一実施形態において、油は、Ｌａｂｒａｆａｃ（登録商標）Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ ＷＬ １３４９である。一実施形態において、組成物は、酸化防止剤をさらに含む。一実施形態において、酸化防止剤は、ＢＨＴである。
一実施形態において、約６４０ｍｇの１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂ（これは、約６００ｍｇの遊離塩基としての１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアと同等である）を含む薬学的組成物が、本明細書において提供され、組成物は、油および界面活性剤を含む担体マトリックス中に懸濁された約２０〜５０％ｗ／ｗの形態Ｂを含む。一実施形態において、担体マトリックスは、１０：９０、１５：８５、２０：８０、２５：７５、３０：７０および３３：６７から選択される比の油および界面活性剤を含む。一実施形態において、界面活性剤に対する油の比は、１５：８５である。一実施形態において、組成物は、約２５％ｗ／ｗの当該形態Ｂを含む。一実施形態において、界面活性剤は、非イオン性界面活性剤である。一実施形態において、界面活性剤は、Ｖｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＰＧＳである。一実施形態において、油は、長鎖または中鎖トリグリセリドである。一実施形態において、油は、Ｌａｂｒａｆａｃ（登録商標）Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ ＷＬ １３４９である。一実施形態において、組成物は、酸化防止剤をさらに含む。一実施形態において、酸化防止剤は、ＢＨＴである。
一実施形態において、約４２６ｍｇの１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂ（これは、約４００ｍｇの遊離塩基としての１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアと同等である）を含む薬学的組成物が、本明細書において提供され、組成物は、油および界面活性剤を含む担体マトリックス中に懸濁された約２０〜５０％ｗ／ｗの形態Ｂを含む。一実施形態において、担体マトリックスは、１０：９０、１５：８５、２０：８０、２５：７５、３０：７０および３３：６７から選択される比の油および界面活性剤を含む。一実施形態において、界面活性剤に対する油の比は、１５：８５である。一実施形態において、組成物は、約２５％ｗ／ｗの当該形態Ｂを含む。一実施形態において、界面活性剤は、非イオン性界面活性剤である。一実施形態において、界面活性剤は、Ｖｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＰＧＳである。一実施形態において、油は、長鎖または中鎖トリグリセリドである。一実施形態において、油は、Ｌａｂｒａｆａｃ（登録商標）Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ ＷＬ １３４９である。一実施形態において、組成物は、酸化防止剤をさらに含む。一実施形態において、酸化防止剤は、ＢＨＴである。
一実施形態において、約２１３ｍｇの１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂ（これは、約２００ｍｇの遊離塩基としての１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアと同等である）を含む薬学的組成物が、本明細書において提供され、組成物は、油および界面活性剤を含む担体マトリックス中に懸濁された約２０〜５０％ｗ／ｗの形態Ｂを含む。一実施形態において、担体マトリックスは、１０：９０、１５：８５、２０：８０、２５：７５、３０：７０および３３：６７から選択される比の油および界面活性剤を含む。一実施形態において、界面活性剤に対する油の比は、１５：８５である。一実施形態において、組成物は、約２５％ｗ／ｗの当該形態Ｂを含む。一実施形態において、界面活性剤は、非イオン性界面活性剤である。一実施形態において、界面活性剤は、Ｖｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＰＧＳである。一実施形態において、油は、長鎖または中鎖トリグリセリドである。一実施形態において、油は、Ｌａｂｒａｆａｃ（登録商標）Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ ＷＬ １３４９である。一実施形態において、組成物は、酸化防止剤をさらに含む。一実施形態において、酸化防止剤は、ＢＨＴである。
一実施形態において、約５３ｍｇの１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂ（これは、約５０ｍｇの遊離塩基としての１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアと同等である）を含む薬学的組成物が、本明細書において提供され、組成物は、油および界面活性剤を含む担体マトリックス中に懸濁された約２０〜５０％ｗ／ｗの形態Ｂを含む。一実施形態において、担体マトリックスは、１０：９０、１５：８５、２０：８０、２５：７５、３０：７０および３３：６７から選択される比の油および界面活性剤を含む。一実施形態において、界面活性剤に対する油の比は、１５：８５である。一実施形態において、組成物は、約２５％ｗ／ｗの当該形態Ｂを含む。一実施形態において、界面活性剤は、非イオン性界面活性剤である。一実施形態において、界面活性剤は、Ｖｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＰＧＳである。一実施形態において、油は、長鎖または中鎖トリグリセリドである。一実施形態において、油は、Ｌａｂｒａｆａｃ（登録商標）Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ ＷＬ １３４９である。一実施形態において、組成物は、酸化防止剤をさらに含む。一実施形態において、酸化防止剤は、ＢＨＴである。
一実施形態において、本明細書に記載の薬学的組成物のいずれかは、１日１回の経口投与に好適な単一または複数の単位投薬形態で製剤化される。
一実施形態において、本明細書に記載の薬学的組成物のいずれかは、１日２回の経口投与に好適な単一または複数の単位投薬形態で製剤化される。
「１日１回の投与」という語句は、本明細書において開示される組成物の単回用量が、２４時間±１時間の期間内に１回投与されることを意味する。
「１日２回の投与」という語句は、本明細書において開示される組成物の単回用量が、２４時間±１時間の期間内に２回投与されることを意味する。
安定性試験
担体マトリックス中に懸濁された１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを含む、本明細書に記載の薬学的組成物であって、担体マトリックスは、界面活性剤および油を含み、当該組成物は、任意に酸化防止剤をさらに含む薬学的組成物は、それらが処理され、取り扱われ、保存される条件下で化学的および物理的に安定である。
本明細書において使用される場合、「化学的に安定」という用語は、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂおよび／または組成物の任意の他の成分（担体マトリックスを含む）の分解量が最小限であることを意味する。すなわち、製剤は、組成物がヒトへの投与に認可されるために必要なこれらの成分の安定性に関する指標に適合する。
本明細書において使用される場合、「物理的に安定」という用語は、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂの多形形態に変化がないこと、および１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂの粒径に変化がないこと、および１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂが、担体マトリックス中に十分分散した懸濁物として維持されることを意味する。
処理および保存中に化学的および物理的に安定である本明細書に記載の組成物の１つの利点は、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアの許容される吸収および／またはバイオアベイラビリティが、投薬後に達成され得ることである。別の利点は、本明細書に記載の組成物が、商業的規模を含む様々な製造規模において再現性をもって製造され得ることである。さらなる利点は、本明細書に記載の組成物が、２年以上の保存期間を有し得ることである。
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア（遊離塩基またはＨＣｌ塩のいずれかとして）の主要分解物は、以下に示されるウレア結合の開裂から生じる、３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンであることが判明している。
界面活性剤および油を含む担体マトリックス中に懸濁された１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを含む、本明細書に記載の薬学的組成物であって、任意に酸化防止剤をさらに含む組成物は、同じ担体マトリックス中で製剤化された非晶質１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアを含む組成物と比較して、より低い量の３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを有することが判明した。
したがって、一実施形態において、界面活性剤および油を含む担体マトリックス中に懸濁された１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを含む薬学的組成物が、本明細書において提供され、当該組成物は、４０℃／７５％相対湿度で４週間の保存後に、３００パーツパーミリオン（ｐｐｍ）以下の３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを含む。一実施形態において、当該組成物は、４０℃／７５％相対湿度で４週間の保存後に、１５０ｐｐｍ以下の３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを含む。一実施形態において、当該組成物は、４０℃／７５％相対湿度で４週間の保存後に、１００ｐｐｍ以下の３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを含む。一実施形態において、当該組成物は、４０℃／７５％相対湿度で４週間の保存後に、５５ｐｐｍ以下の３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを含む。一実施形態において、界面活性剤は、非イオン性界面活性剤である。一実施形態において、界面活性剤は、Ｖｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＰＧＳである。一実施形態において、油は、長鎖または中鎖トリグリセリドである。一実施形態において、油は、Ｌａｂｒａｆａｃ（登録商標）Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ ＷＬ １３４９である。一実施形態において、油：界面活性剤の比は、１０：９０、１５：８５、３０：７０および３３：６７から選択される。一実施形態において、油：界面活性剤の比は、１５：８５である。一実施形態において、組成物は、酸化防止剤をさらに含む。一実施形態において、酸化防止剤は、ＢＨＴである。
一実施形態において、担体マトリックス中に懸濁された１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを含む薬学的組成物が、本明細書において提供され、当該担体マトリックスは、１０：９０、１５：８５、３０：７０および３３：６７から選択される比の中鎖トリグリセリドおよび非イオン性界面活性剤を含み、当該形態Ｂは、当該組成物の重量に対して約２０〜５０％ｗ／ｗの範囲内で存在し、当該組成物は、任意に酸化防止剤をさらに含み、当該組成物は、４０℃／７５％相対湿度で４週間の保存後に、３００ｐｐｍ以下の３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを含む。一実施形態において、当該組成物は、４０℃／７５％相対湿度で４週間の保存後に、１００ｐｐｍ以下の３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを含む。一実施形態において、当該組成物は、４０℃／７５％相対湿度で４週間の保存後に、５５ｐｐｍ以下の３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを含む。一実施形態において、当該界面活性剤は、Ｖｉｔａｍｉｎ Ｅ
ＴＰＧＳであり、当該油は、Ｌａｂｒａｆａｃ（登録商標）Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ ＷＬ
１３４９である。一実施形態において、組成物は、酸化防止剤をさらに含む。一実施形態において、酸化防止剤は、ＢＨＴである。
一実施形態において、界面活性剤および油を含む担体マトリックス中に懸濁された１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを含む薬学的組成物が、本明細書において提供され、当該組成物は、２５℃／６０％相対湿度で１年間の保存後に、３００ｐｐｍ以下の３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを含む。一実施形態において、組成物は、２５℃／６０％相対湿度で１年間の保存後に、１００ｐｐｍ以下の３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを含む。一実施形態において、組成物は、２５℃／６０％相対湿度で１年間の保存後に、７０ｐｐｍ以下の３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを含む。一実施形態において、界面活性剤は、非イオン性界面活性剤である。一実施形態において、界面活性剤は、Ｖｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＰＧＳである。一実施形態において、油は、長鎖または中鎖トリグリセリドである。一実施形態において、油は、Ｌａｂｒａｆａｃ（登録商標）Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ ＷＬ １３４９である。一実施形態において、界面活性剤に対する油の比は、１５：８５である。一実施形態において、組成物は、酸化防止剤をさらに含む。一実施形態において、酸化防止剤は、ＢＨＴである。
一実施形態において、担体マトリックス中に懸濁された１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを含む組成物が、本明細書において提供され、当該担体マトリックスは、１０：９０、１５：８５、３０：７０および３３：６７から選択される比の中鎖トリグリセリドおよび非イオン性界面活性剤を含み、当該形態Ｂは、当該組成物の重量に対して約２０〜５０％ｗ／ｗの範囲内で存在し、当該組成物は、２５℃／６０％相対湿度で１年間の保存後に、１００ｐｐｍ以下の３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを含む。一実施形態において、当該組成物は、２５℃／６０％相対湿度で１年間の保存後に、７０ｐｐｍ以下の３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを含む。一実施形態において、当該界面活性剤は、Ｖｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＰＧＳであり、当該油は、Ｌａｂｒａｆａｃ（登録商標）Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ ＷＬ １３４９である。一実施形態において、組成物は、酸化防止剤をさらに含む。一実施形態において、酸化防止剤は、ＢＨＴである。
また、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを、当該組成物が、４０℃／７５％相対湿度で４週間の保存後に、３００ｐｐｍ未満の３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを含有するような条件下で保存することを含む方法が、本明細書において提供され、当該方法は、形態Ｂを、界面活性剤および油を含む担体マトリックス中の懸濁物として製剤化することを含む。一実施形態において、界面活性剤は、非イオン性界面活性剤である。一実施形態において、界面活性剤は、Ｖｉｔａｍｉｎ
Ｅ ＴＰＧＳである。一実施形態において、油は、長鎖または中鎖トリグリセリドである。一実施形態において、油は、Ｌａｂｒａｆａｃ（登録商標）Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ ＷＬ １３４９である。一実施形態において、界面活性剤に対する油の比は、１５：８５である。一実施形態において、組成物は、酸化防止剤をさらに含む。一実施形態において、酸化防止剤は、ＢＨＴである。
また、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを、当該組成物が、２５℃／６０％相対湿度で１年間の保存後に、３００ｐｐｍ未満の３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを含有するような条件下で保存することを含む方法が、本明細書において提供され、当該方法は、形態Ｂを、界面活性剤および油を含む担体マトリックス中の懸濁物として製剤化することを含む。一実施形態において、界面活性剤は、非イオン性界面活性剤である。一実施形態において、界面活性剤は、Ｖｉｔａｍｉｎ
Ｅ ＴＰＧＳである。一実施形態において、油は、長鎖または中鎖トリグリセリドである。一実施形態において、油は、Ｌａｂｒａｆａｃ（登録商標）Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ ＷＬ １３４９である。一実施形態において、界面活性剤に対する油の比は、１５：８５である。一実施形態において、組成物は、酸化防止剤をさらに含む。一実施形態において、酸化防止剤は、ＢＨＴである。一実施形態において、組成物は、約２０〜５０％ｗ／ｗの当該形態Ｂを含む。
また、１種以上の放出調整剤を含む薬学的組成物の安定性を調査した（実施例６Ａ）。この試験において、組成物中に存在する分解物２−（５−（２−（アミノメチル）−４−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタノールの量を、３０℃／７５％ＲＨで６ヶ月間の保存後に測定した。この分解物は、以下に示されるウレア結合の開裂から生じる。
界面活性剤および油を含む担体マトリックス中に懸濁された１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを含む、本明細書に記載の薬学的組成物であって、１種または２種の放出調整剤をさらに含み、任意に酸化防止剤をさらに含む組成物は、放出調整剤（複数を含む）を含まない同様の組成物と比較して、同様の量の２−（５−（２−（アミノメチル）−４−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタノールを有することが判明した。したがって、放出調整剤（複数を含む）は、本明細書に記載の組成物の安定性に影響しないと思われる。
溶解プロファイル
経口投与後の薬学的組成物からの薬物の吸収は、他の因子の中でも、薬学的組成物からの薬物の遊離、生理学的条件における薬物の溶解または溶解度、および胃腸管を通した薬物透過性に依存する。２つの初期段階の重要な性質により、インビトロでの溶解試験は、ｉｎ ｖｉｖｏでの薬物の性能の予測に関連し得る。より速い溶解は、一般により速い作用開始およびより高いバイオアベイラビリティをもたらすため、経口投与された活性薬剤の急速溶解が望ましい。１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂ等の薬物の溶解プロファイルおよびバイオアベイラビリティを改善するためには、１００％に近い溶解レベルを達成し得るように薬物の溶解度を増加させる様式で、薬物を製剤化することが有用である。本明細書に記載の組成物は、カプセル内粉末として製剤化された非晶質１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアと比較して、改善されたｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルを有することが発見された。
溶解は、典型的には、製剤間の識別を示す媒体中で測定される。例示的な溶解媒体は、約０．０５％〜０．１％のセチルトリメチルアンモニウムブロミド（ＣＴＡＢ）を含有するｐＨ１の０．１Ｍ ＨＣｌ水溶液である。
回転ブレード法またはＵＳＰ装置ＩＩ（パドル）法等の、当業者に周知の任意の好適な方法を溶解の測定に使用することができる。溶解した材料の量の決定は、例えば分光光度法により行うことができる。
一実施形態において、溶解は、当該組成物を、ｐＨ１および３７℃の０．１Ｍ ＨＣｌおよび０．１％ＣＴＡＢの混合物を含む約９００ｍＬの溶解媒体中に置くことと、任意にカプセル形態の組成物用にスパイラル線カプセルシンカーを使用することと、７５ｒｐｍパドル速度を有するＵＳＰ ＩＩ装置を使用することとを含む溶解法１により測定される。溶解法１の一実施形態において、溶解は、ＵＶ分光光度法により測定される。
一実施形態において、溶解は、当該組成物を、ｐＨ１および３７℃の０．１Ｍ ＨＣｌおよび０．０５％ＣＴＡＢの混合物を含む約９００ｍＬの溶解媒体中に置くことと、任意にカプセル形態の組成物用にスパイラル線カプセルシンカーを使用することと、ＵＳＰ ＩＩ装置を使用して７５ｒｐｍで混合物を撹拌することとを含む溶解法２により測定される。溶解法２は、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂのためのより識別力のある媒体であり、溶解法１に比べて、同等の、またはそれより低い化合物の全体的溶解パーセントをもたらす。溶解法２の一実施形態において、溶解は、ＵＶ分光光度法により測定される。
一実施形態において、担体マトリックス中に懸濁された約１ｍｇから２１３ｍｇの１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを含む薬学的組成物が、本明細書において提供され、当該担体マトリックスは、０〜６０％ｗ／ｗの油および４０〜１００％ｗ／ｗの界面活性剤を含み、当該形態Ｂは、約１〜５０％ｗ／ｗの範囲内で存在し、当該組成物は、当該溶解が溶解法２により測定される場合、３０分以内に当該形態Ｂの約３０〜１００％が溶解する溶解プロファイルを有する。一実施形態において、当該組成物は、当該溶解が溶解法２により測定される場合、４５分以内に当該形態Ｂの約４０〜１００％が溶解する溶解プロファイルを有する。一実施形態において、当該組成物は、当該溶解が溶解法２により測定される場合、６０分以内に当該形態Ｂの約５０〜１００％が溶解する溶解プロファイルを有する。一実施形態において、当該油は、長鎖または中鎖トリグリセリドであり、当該界面活性剤は、非イオン性界面活性剤である。一実施形態において、組成物は、約１〜４０％ｗ／ｗの当該形態Ｂを含む。一実施形態において、組成物は、約２０〜４０％ｗ／ｗの当該形態Ｂを含む。一実施形態において、当該形態Ｂは、微粉化されている。
一実施形態において、担体マトリックス中に懸濁された約１ｍｇから約２１３ｍｇの１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを含む薬学的組成物が、本明細書において提供され、当該担体マトリックスは、Ｖｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＰＧＳ、または１０：９０、１５：８５、３０：７０および３３：６７から選択される比のＬａｂｒａｆａｃ（登録商標）Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ ＷＬ １３４９およびＶｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＰＧＳの混合物を含み、当該形態Ｂは、約２０〜４０％ｗ／ｗの範囲内で存在し、当該組成物は、当該溶解が溶解法２により測定される場合、約３０分以内に当該形態Ｂの４５〜１００％が溶解する溶解プロファイルを有する。一実施形態において、当該組成物は、当該溶解が溶解法２により測定される場合、４５分以内に当該形態Ｂの約７０〜１００％が溶解する溶解プロファイルを有する。一実施形態において、当該組成物は、当該溶解が溶解法２により測定される場合、約６０分以内に当該形態Ｂの約８０〜１００％が溶解する溶解プロファイルを有する。一実施形態において、組成物は、約２１３ｍｇの当該形態Ｂを含む。一実施形態において、当該形態Ｂは、微粉化されている。
一実施形態において、担体マトリックス中に懸濁された約２１３ｍｇの１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを含む薬学的組成物が、本明細書において提供され、当該担体マトリックスは、Ｖｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＰＧＳ、または１０：９０、１５：８５および３０：７０から選択される比のＬａｂｒａｆａｃ（登録商標）Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ ＷＬ １３４９およびＶｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＰＧＳの混合物を含み、形態Ｂは、約２０〜４０％ｗ／ｗの範囲内で存在し、当該組成物は、当該溶解が溶解法２により測定される場合、表Ａに示されるような溶解プロファイルを有する。一実施形態において、当該形態Ｂは、微粉化されている。
遅延放出溶解プロファイル
ある特定の実施形態において、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂ等の経口投与された活性薬剤の溶解を遅延させることが望ましい。調整放出は、即時放出投薬形態に勝るいくつかの利点を提供し得る。調整放出プロファイルの潜在的利益のいくつかは、投薬頻度の低減による改善された患者コンプライアンス、長期間にわたる治療血漿濃度の維持に必要な用量の低減、血漿Ｃｍａｘに関連し得る潜在的な有害副作用の低減、治療レベルを超える血漿濃度に関連し得る潜在的な有害副作用の低減、投与経路による局所的副作用の最小限化、長期投薬による血漿薬物レベルの蓄積の最小限化、および潜在的な改善されたバイオアベイラビリティを含む。
したがって、一実施形態において、本明細書に記載の薬学的組成物および担体マトリックスは、１種以上の放出調整剤をさらに含む。実施例５Ａは、溶解試験を説明しており、１種以上の放出調整剤を含む様々な薬学的組成物の溶解プロファイルを提供する。放出調整剤を含まない製剤（実施例５における製剤ＩおよびＭを参照されたい）の溶解プロファイルと１種または２種の放出調整剤を含む製剤（実施例５Ａ）の溶解プロファイルとの比較は、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂが、製剤ＩおよびＭにおける放出量と比較して、１種以上の放出調整剤を含む製剤からより緩やかな速度で放出されることを示している。
薬物動態プロファイルにおける低減された変動性
健常ヒト対象に投与された場合の薬物動態プロファイルおよび薬物動態パラメータにおける低減された患者間変動性を有する組成物もまた、本明細書において提供される。特に、本明細書に記載のある特定の組成物は、以下を有する。
（１）カプセル内粉末として同じ投薬量で経口投与された場合の非晶質１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアのＣｍａｘに比べて、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂの経口投与後のヒト対象の血漿においてアッセイされた場合の、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアのＣｍａｘにおける低減された変動性；および／または
（２）カプセル内粉末として同じ投薬量で経口投与された場合の非晶質１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアのＡＵＣｉｎｆに比べて、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂの経口投与後のヒト対象の血漿においてアッセイされた場合の、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアのＡＵＣｉｎｆにおける低減された変動性；および／または
（３）カプセル内粉末として同じ投薬量で経口投与された場合の非晶質１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアのＴｍａｘに比べて、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂの経口投与後のヒト対象の血漿においてアッセイされた場合の、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアのＴｍａｘにおける低減された変動性；および／または
（４）カプセル内粉末として同じ投薬量で経口投与された非晶質１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアのＣｍａｘより高い、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂの経口投与後のヒト対象の血漿においてアッセイされた場合の、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアのＣｍａｘ；および／または
（５）カプセル内粉末として同じ投薬量で経口投与された非晶質１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアのＡＵＣｉｎｆより高い、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂの経口投与後のヒト対象の血漿においてアッセイされた場合の、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアのＡＵＣｉｎｆ。
一実施形態において、約２１３ｍｇの１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを含む薬学的組成物が、本明細書において提供され、当該組成物は、１０：９０、１５：８５、３０：７０および３３：６７から選択される比のＬａｂｒａｆａｃ（登録商標）Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ ＷＬ １３４９およびＶｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＰＧＳを含む担体マトリックス中に懸濁された約２０〜５０％ｗ／ｗの当該形態Ｂを含み、絶食状態において健常ヒト対象に経口投与される場合の薬学的組成物の単回用量は、絶食状態においてカプセル内粉末として健常ヒト対象に経口投与される場合の非晶質１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアの単回用量に比べてより少ないＣｍａｘにおける変動性を有し、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂの単回用量は、約４２６ｍｇ（これは、４００ｍｇの遊離塩基形態と同等である）であり、非晶質１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアの単回用量は、約４００ｍｇである。一実施形態において、組成物は、２回の単位投薬として投与される。一実施形態において、組成物は、１５：８５の比のＬａｂｒａｆａｃ（登録商標）Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ ＷＬ １３４９およびＶｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＰＧＳを含む。一実施形態において、組成物は、約２０〜４０％ｗ／ｗの当該形態Ｂを含む。一実施形態において、組成物は、約２５％ｗ／ｗの当該形態Ｂを含む。一実施形態において、組成物は、約０．１％ｗ／ｗの酸化防止剤をさらに含む。一実施形態において、酸化防止剤は、ＢＨＴである。一実施形態において、当該形態Ｂは、微粉化されている。
一例として、Ｃｍａｘ変動性の低減は、実施例１０（表１３）において実証されており、これは、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを含む新規製剤の投与後のＣｍａｘの幾何平均変動係数（ＣＶ）が３１．１％であり、一方カプセル内粉末としての非晶質１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアの投与後のＣｍａｘの幾何平均ＣＶが４９．６％であったことを示している。
一実施形態において、約２１３ｍｇの１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを含む薬学的組成物が、本明細書において提供され、当該組成物は、１０：９０、１５：８５、３０：７０および３３：６７から選択される比のＬａｂｒａｆａｃ（登録商標）Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ ＷＬ １３４９およびＶｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＰＧＳを含む担体マトリックス中に懸濁された約２０〜５０％ｗ／ｗの当該形態Ｂを含み、絶食状態において健常ヒト対象に経口投与される場合の薬学的組成物の単回用量は、絶食状態においてカプセル内粉末として健常ヒト対象に経口投与される場合の非晶質１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアの単回用量に比べてより少ないＡＵＣｉｎｆにおける変動性を有し、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂの単回用量は、約４２６ｍｇ（これは、４００ｍｇの遊離塩基形態と同等である）であり、非晶質１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアの単回用量は、約４００ｍｇである。一実施形態において、組成物は、１５：８５の比のＬａｂｒａｆａｃ（登録商標）Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ ＷＬ １３４９およびＶｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＰＧＳを含む。一実施形態において、組成物は、約２０〜４０％ｗ／ｗの当該形態Ｂを含む。一実施形態において、組成物は、約２５％ｗ／ｗの当該形態Ｂを含む。一実施形態において、組成物は、約０．１％ｗ／ｗの酸化防止剤をさらに含む。一実施形態において、酸化防止剤は、ＢＨＴである。一実施形態において、当該形態Ｂは、微粉化されている。
一例として、ＡＵＣｉｎｆ変動性の低減は、実施例１０（表１３）において実証されており、これは、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを含む新規製剤の投与後のＡＵＣｉｎｆの幾何平均変動係数（ＣＶ）が３７．２％であり、一方カプセル内粉末としての非晶質１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアの投与後のＡＵＣｉｎｆの幾何平均ＣＶが７１．９％であったことを示している。
一実施形態において、約２１３ｍｇの１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを含む薬学的組成物が、本明細書において提供され、当該組成物は、１０：９０、１５：８５、３０：７０および３３：６７から選択される比のＬａｂｒａｆａｃ（登録商標）Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ ＷＬ １３４９およびＶｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＰＧＳを含む担体マトリックス中に懸濁された約２０〜５０％ｗ／ｗの当該形態Ｂを含み、絶食状態において健常ヒト対象に経口投与される場合の薬学的組成物の単回用量は、絶食状態においてカプセル内の粉末として健常ヒト対象に経口投与される場合の非晶質１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアの単回用量に比べてより少ないＴｍａｘにおける変動性を有し、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂの単回用量は、約４２６ｍｇ（これは、４００ｍｇの遊離塩基形態と同等である）であり、非晶質１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアの単回用量は、約４００ｍｇである。一実施形態において、組成物は、１５：８５の比のＬａｂｒａｆａｃ（登録商標）Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ ＷＬ １３４９およびＶｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＰＧＳを含む。一実施形態において、組成物は、約２０〜４０％ｗ／ｗの当該形態Ｂを含む。一実施形態において、組成物は、約２５％ｗ／ｗの当該形態Ｂを含む。一実施形態において、組成物は、約０．１％ｗ／ｗの酸化防止剤をさらに含む。一実施形態において、酸化防止剤は、ＢＨＴである。一実施形態において、当該形態Ｂは、微粉化されている。
一例として、Ｔｍａｘ変動性の低減は、実施例１０（表１３）において実証されており、これは、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを含む新規製剤の投与後のＴｍａｘの範囲が約１時間から３時間であり、一方カプセル内粉末としての非晶質１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアの投与後のＴｍａｘの範囲が約２時間から１２時間であったことを示している。
一実施形態において、約２１３ｍｇの１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを含む薬学的組成物が、本明細書において提供され、当該組成物は、１０：９０、１５：８５、３０：７０および３３：６７から選択される比のＬａｂｒａｆａｃ（登録商標）Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ ＷＬ １３４９およびＶｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＰＧＳを含む担体マトリックス中に懸濁された約２０〜５０％ｗ／ｗの当該形態Ｂを含み、絶食状態において健常ヒト対象に経口投与される場合の薬学的組成物の単回用量は、絶食状態においてカプセル内粉末として健常ヒト対象に経口投与される場合の非晶質１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアの単回用量と比較して増加した暴露（ＡＵＣおよびＣｍａｘ）ならびに増加した相対的バイオアベイラビリティを有し、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂの単回用量は、約４２６ｍｇ（これは、４００ｍｇの遊離塩基形態と同等である）であり、非晶質１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアの単回用量は、約４００ｍｇである。一実施形態において、組成物は、２回の単位投薬として投与される。一実施形態において、組成物は、１５：８５の比のＬａｂｒａｆａｃ（登録商標）Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ ＷＬ １３４９およびＶｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＰＧＳを含む。一実施形態において、組成物は、約２０〜４０％ｗ／ｗの当該形態Ｂを含む。一実施形態において、組成物は、約２５％ｗ／ｗの当該形態Ｂを含む。一実施形態において、組成物は、約０．１％ｗ／ｗの酸化防止剤をさらに含む。一実施形態において、酸化防止剤は、ＢＨＴである。一実施形態において、当該形態Ｂは、微粉化される。
一例として、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを含む新規組成物の増加した暴露および相対的バイオアベイラビリティは、実施例１０（表１３および１４）において実証されており、当該組成物は、カプセル内粉末製剤の非晶質１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアのＡＵＣｉｎｆより約４倍大きいＡＵＣｉｎｆを提供した。
さらなる例として、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを含む新規組成物の増加した暴露および相対的バイオアベイラビリティは、実施例１０（表１３および１４）において実証されており、当該組成物は、カプセル内粉末製剤の非晶質１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアのＣｍａｘより約８倍大きいＣｍａｘを提供した。
一実施形態において、約２１３ｍｇの１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを含む薬学的組成物が、本明細書において提供され、当該組成物は、１０：９０、１５：８５、３０：７０および３３：６７から選択される比のＬａｂｒａｆａｃ（登録商標）Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ ＷＬ １３４９およびＶｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＰＧＳを含む担体マトリックス中に懸濁された約２０〜５０％ｗ／ｗの当該形態Ｂを含み、薬学的組成物の単回用量は、絶食状態における健常ヒト対象に経口投与される場合、約３０００ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘを提供し、単回用量は、約４２６ｍｇの１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを含む。一実施形態において、組成物は、２回の単位投薬として投与される。一実施形態において、担体マトリックスは、１５：８５の比のＬａｂｒａｆａｃ（登録商標）Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ
ＷＬ １３４９およびＶｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＰＧＳを含む。一実施形態において、組成物は、約２０〜４０％ｗ／ｗの当該形態Ｂを含む。一実施形態において、組成物は、約２５％ｗ／ｗの当該形態Ｂを含む。一実施形態において、組成物は、約０．１％ｗ／ｗの酸化防止剤をさらに含む。一実施形態において、酸化防止剤は、ＢＨＴである。一実施形態において、当該形態Ｂは、微粉化されている。
一実施形態において、約２１３ｍｇの１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを含む薬学的組成物が、本明細書において提供され、当該組成物は、１０：９０、１５：８５、３０：７０および３３：６７から選択される比のＬａｂｒａｆａｃ（登録商標）Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ ＷＬ １３４９およびＶｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＰＧＳを含む担体マトリックス中に懸濁された約２０〜５０％ｗ／ｗの当該形態Ｂを含み、薬学的組成物の単回用量は、絶食状態における健常ヒト対象に経口投与される場合、約１５，０００ｎｇ・時間／ｍＬのＡＵＣ０−ｉｎｆを提供し、単回用量は、約４２６ｍｇの１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを含む。一実施形態において、組成物は、２回の単位投薬として投与される。一実施形態において、担体マトリックスは、１５：８５の比のＬａｂｒａｆａｃ（登録商標）Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ ＷＬ １３４９およびＶｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＰＧＳを含む。一実施形態において、組成物は、約２０〜４０％ｗ／ｗの当該形態Ｂを含む。一実施形態において、組成物は、約２５％ｗ／ｗの当該形態Ｂを含む。一実施形態において、組成物は、約０．１％ｗ／ｗの酸化防止剤をさらに含む。一実施形態において、酸化防止剤は、ＢＨＴである。一実施形態において、当該形態Ｂは、微粉化されている。
一実施形態において、約２１３ｍｇの１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを含む薬学的組成物が、本明細書において提供され、当該組成物は、１０：９０、１５：８５、３０：７０および３３：６７から選択される比のＬａｂｒａｆａｃ（登録商標）Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ ＷＬ １３４９およびＶｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＰＧＳを含む担体マトリックス中に懸濁された約２０〜５０％ｗ／ｗの当該形態Ｂを含み、薬学的組成物の単回用量は、絶食状態における健常ヒト対象に経口投与される場合、約２時間のＴｍａｘを提供し、単回用量は、約４２６ｍｇの１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを含む。一実施形態において、組成物は、２回の単位投薬として投与される。一実施形態において、担体マトリックスは、１５：８５の比のＬａｂｒａｆａｃ（登録商標）Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ ＷＬ １３４９およびＶｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＰＧＳを含む。一実施形態において、組成物は、約２０〜４０％ｗ／ｗの当該形態Ｂを含む。一実施形態において、組成物は、約２５％ｗ／ｗの当該形態Ｂを含む。一実施形態において、組成物は、約０．１％ｗ／ｗの酸化防止剤をさらに含む。一実施形態において、酸化防止剤は、ＢＨＴである。一実施形態において、当該形態Ｂは、微粉化されている。
一実施形態において、水性媒体中に懸濁された１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを含む薬学的組成物が、本明細書において提供され、薬学的組成物の単回用量は、絶食状態において健常ヒト対象に経口投与された場合、約１０４０ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘを提供し、単回用量は、約４２６ｍｇの１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂと同等である。一実施形態において、当該形態Ｂは、微粉化されている。
本明細書において使用される場合、「水性媒体」という語句は、十分に分散し湿潤した多形を提供するが、化合物を可溶化するために使用される任意の賦形剤を含有しない担体を指す。水性媒体は、緩衝されていても、または緩衝されていなくてもよい。
一実施形態において、水性媒体中に懸濁された２１３ｍｇの１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを含む薬学的組成物が、本明細書において提供され、薬学的組成物の単回用量は、絶食状態において健常ヒト対象に経口投与された場合、約９４６０ｎｇ／ｍＬのＡＵＣｉｎｆを提供し、単回用量は、４２６ｍｇの１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを含む。
また、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアのバイオアベイラビリティが増加するように、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを健常ヒト対象に投与する方法が、本明細書において提供され、当該方法は、１０：９０、１５：８５、３０：７０および３３：６７から選択される比のＬａｂｒａｆａｃ（登録商標）Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ ＷＬ １３４９およびＶｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＰＧＳを含む担体マトリックス中に懸濁された約２０％ｗ／ｗから５０％ｗ／ｗの１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを含む当該組成物を、当該患者に経口投与することを含む。一実施形態において、組成物は、胃腸管の生体液に接触し、当該１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを溶解し、それにより、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアのバイオアベイラビリティを増加させる。一実施形態において、担体マトリックスは、１５：８５の比のＬａｂｒａｆａｃ（登録商標）Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ ＷＬ １３４９およびＶｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＰＧＳを含む。一実施形態において、組成物は、約２０〜４０％ｗ／ｗの当該形態Ｂを含む。一実施形態において、組成物は、約２５％ｗ／ｗの当該形態Ｂを含む。一実施形態において、組成物は、約０．１％ｗ／ｗの酸化防止剤をさらに含む。一実施形態において、酸化防止剤は、ＢＨＴである。一実施形態において、当該形態Ｂは、微粉化されている。
食効
食品は、経口投与された薬物のバイオアベイラビリティに影響し得ること、すなわち、満腹状態の哺乳動物に投与された薬物の薬物動態プロファイルは、絶食状態の哺乳動物に投与された薬物の薬物動態プロファイルと異なり得ることが知られている。したがって、薬物が満腹または絶食状態のいずれかにおいて投与され得るように、薬物を製剤化することが望ましい。
食品の効果を実質的に排除する投薬形態または組成の利点は、対象が食品と共に、または食品なしで服用することを確実とする必要がないため、対象の利便性の増加、ひいては対象コンプライアンスの増加を含む。これは、低い対象コンプライアンスの場合、薬物が処方されている病状の増加が観察され得るため、重要である。さらに、薬物動態学的特性における変動性が、低減または最小限化され得る。
さらに、薬物動態プロファイルは、健常ヒト対象への満腹または絶食状態における単回用量の薬学的組成物の経口投与後に、当該対象において一貫していることがさらに発見され、当該組成物は、担体マトリックス中に懸濁された１〜５０％ｗ／ｗの１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを含み、当該担体マトリックスは、１０：９０、１５：８５、３０：７０および３３：６７から選択される比のＬａｂｒａｆａｃ（登録商標）Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ ＷＬ １３４９およびＶｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＰＧＳを含む。すなわち、この組成物において、臨床的に有意な食効は観察されなかった。一実施形態において、Ｖｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＰＧＳに対するＬａｂｒａｆａｃ（登録商標）Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ ＷＬ
１３４９の比は、１５：８５である。一実施形態において、組成物は、約２０〜４０％ｗ／ｗの当該形態Ｂを含む。一実施形態において、組成物は、約２５％ｗ／ｗの当該形態Ｂを含む。一実施形態において、組成物は、約０．１％ｗ／ｗの当該酸化防止剤をさらに含む。一実施形態において、酸化防止剤は、ＢＨＴである。一実施形態において、当該形態Ｂは、微粉化されている。
本発明の薬学的組成物による処置の方法
本明細書に記載の薬学的組成物を投与することにより疾患または状態を処置する方法がまた提供される。一実施形態において、ヒトの患者が、ｐ３８キナーゼ活性を検出可能に阻害する量で、本明細書に記載の薬学的組成物で処置される。
一実施形態において、増殖性障害を処置する方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物における増殖性障害を処置する方法が、本明細書において提供され、プロセスは、当該哺乳動物に、本明細書に記載の薬学的組成物を投与することを含む。
処置され得る増殖性疾患は、骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、星状細胞腫、骨癌、脳腫瘍、乳癌、結腸直腸癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）、神経膠腫、膠芽細胞腫、多形性、頭頸部癌、血液癌、造血障害、間質性肺疾患、リンパ球性白血病、黒色腫、骨髄性白血病、非小細胞肺癌、卵巣癌、前立腺癌、肉腫、皮膚癌、小細胞肺癌、および胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ
ｃａｎｃｅｒ）を含むが、これらに限定されない。処置され得る他の患者は、骨髄移植を受けている患者を含む。
ある特定の実施形態において、増殖性疾患は、骨髄異形成症候群である。骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）は、異形成および非効果的血球生成ならびに急性白血病への転化の変動するリスクを特徴とする、悪性幹細胞障害の混成群を含む。骨髄異形成症候群は、骨髄中の幹細胞の全ての障害を含む。
したがって、増殖性障害を処置する方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物における増殖性障害を処置する方法が、本明細書において提供され、プロセスは、当該哺乳動物に、本明細書に記載の薬学的組成物を投与することを含む。一実施形態において、増殖性障害を処置するための方法は、それを必要とする哺乳動物に、界面活性剤および油を含む担体マトリックス中に懸濁された１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを含む治療上効果的な量の薬学的組成物を投与することを含む。一実施形態において、界面活性剤は、非イオン性界面活性剤である。一実施形態において、界面活性剤は、Ｖｉｔａｍｉｎ
Ｅ ＴＰＧＳである。一実施形態において、油は、長鎖または中鎖トリグリセリドである。一実施形態において、油は、Ｌａｂｒａｆａｃ（登録商標）Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ ＷＬ １３４９である。一実施形態において、担体マトリックスは、１５：８５の比の界面活性剤に対する油を含む。一実施形態において、当該形態Ｂは、２０〜５０％ｗ／ｗの範囲内の量で存在する。一実施形態において、薬学的組成物は、１２７９ｍｇ以下の当該形態Ｂを含む。一実施形態において、薬学的組成物は、１０６６ｍｇ以下の当該形態Ｂを含む。一実施形態において、薬学的組成物は、８５３ｍｇ以下の当該形態Ｂを含む。一実施形態において、薬学的組成物は、６４０ｍｇ以下の当該形態Ｂを含む。一実施形態において、薬学的組成物は、２１３ｍｇ以下の当該形態Ｂを含む。一実施形態において、薬学的組成物は、５３ｍｇ以下の当該形態Ｂを含む。一実施形態において、組成物は、約２５％ｗ／ｗの当該形態Ｂを含む。一実施形態において、増殖性障害は、骨髄異形成症候群である。一実施形態において、組成物は、１日１回の経口投薬用に製剤化される。一実施形態において、組成物は、１日２回の経口投薬用に製剤化される。
別の実施形態において、本明細書に記載の薬学的組成物は、疾患または障害の処置であって、それを必要とする哺乳動物における疾患または障害の処置に有用となり得、疾患または障害は、炎症性疾患、自己免疫疾患、破壊性骨障害、線維症、感染性疾患、ウイルス性疾患、変性状態または疾患から選択され、プロセスは、当該哺乳動物に、本明細書に記載の薬学的組成物を投与することを含む。
本明細書に記載の薬学的組成物で処置され得る炎症性疾患は、急性膵臓炎、慢性膵臓炎、喘息、アレルギー、および成人呼吸窮迫症候群を含むが、これらに限定されない。
処置され得る自己免疫疾患は、糸球体腎炎、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、インスリン依存性糖尿病（Ｉ型）、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性大腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、または移植片対宿主病を含むが、これらに限定されない。
処置され得る破壊性骨障害は、骨粗しょう症、変形性関節炎および多発性骨髄腫関連骨障害を含むが、これらに限定されない。
処置され得る線維症は、特発性肺線維症、腎臓および肝線維症を含むが、これらに限定されない。
処置され得る感染性疾患は、敗血症、敗血症性ショック、および細菌性赤痢を含むが、これらに限定されない。
処置され得るウイルス性疾患は、急性肝炎感染（Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎を含む）、ＨＩＶ感染およびＣＭＶ網膜炎を含むが、これらに限定されない。
本発明の薬学的組成物により処置され得る変性状態または疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳虚血および他の神経変性疾患を含むが、これらに限定されない。
さらに、本明細書に記載の薬学的組成物は、誘導性炎症性タンパク質、例えば、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）とも呼ばれるプロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ−２（ＰＧＨＳ−２）の発現を阻害するのに有用となり得る。処置され得る疾患および障害は、浮腫、無痛覚、発熱および疼痛、例えば神経筋疼痛、頭痛、癌性疼痛、歯痛および関節炎痛を含む。
本発明の薬学的組成物により処置され得る状態および疾患はまた、疾患の原因であると考えられるサイトカイン（例えば、ＩＬ−１、ＴＮＦ、ＩＬ−６、ＩＬ−８）により便利にグループ分けされ得る。
したがって、ＩＬ−１媒介疾患または状態は、関節リウマチ、変形性関節炎、脳梗塞、内毒素血症、および／または毒素性ショック症候群、内毒素により誘発される炎症反応、炎症性大腸炎、結核、アテローム性動脈硬化、筋肉変性、悪液質、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、急性滑膜炎、糖尿病、膵臓β細胞疾患ならびにアルツハイマー病を含む。
ＴＮＦ媒介疾患または状態は、関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節炎、痛風性関節炎および他の関節状態、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、毒素性ショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、脳マラリア、慢性炎症性肺疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、再灌流傷害、移植片対宿主反応、同種移植拒絶反応、感染による発熱および筋肉痛、感染に次ぐ悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲＣまたは悪性腫瘍、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎または不全麻痺（ｐｙｒｅｓｉｓ）を含むが、これらに限定されない。ＴＮＦ媒介疾患はまた、ウイルス感染、例えばＨＩＶ、ＣＭＶ、インフルエンザおよびヘルペス；ならびに動物ウイルス感染、例えばウマ伝染性貧血ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナウイルスもしくはマエディウイルスを含むレンチウイルス感染、または、ネコ免疫不全ウイルス、ウシ免疫不全ウイルス、もしくはイヌ免疫不全ウイルスを含むレトロウイルス感染を含む。
ＩＬ−８媒介疾患または状態は、重度の好中球浸潤を特徴とする疾患、例えば乾癬、炎症性大腸炎、喘息、心臓および腎臓再灌流傷害、成人呼吸窮迫症候群、血栓症ならびに糸球体腎炎を含むが、これらに限定されない。
さらに、この感染の化合物は、Ｌ−１またはＴＮＦにより引き起こされる、または悪化する状態を処置するために局所的に使用され得る。そのような状態は、炎症関節、湿疹、乾癬、炎症性皮膚状態、例えば日焼け、炎症性眼状態、例えば結膜炎、不全麻痺（ｐｙｒｅｓｉｓ）、疼痛、および炎症に関連した他の状態を含むが、これらに限定されない。
本明細書に記載の薬学的組成物は、任意の便利な投与形態、例えば、錠剤、粉末、カプセル、分散物、懸濁物、シロップ、スプレー、坐剤、ゲル、エマルジョン、パッチ等として投与され得る。
本明細書に記載の薬学的組成物は、処置される状態に適切な任意の便利な経路により投与され得る。好適な経路は、経口、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、くも膜下および硬膜外を含む）、経皮、直腸内、経鼻、局所（口腔内および舌下を含む）、眼内、経膣、腹腔内、肺内および鼻腔内を含む。非経口投与が望ましい場合、組成物は、無菌であり、注射または輸液に好適な溶液または懸濁物形態である。
本明細書に記載の薬学的組成物は、典型的には、経口投与される。経口投与用の本明細書に記載の薬学的組成物は、錠剤、カプレット、硬または軟ゼラチンカプセル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）カプセル、丸薬、顆粒または懸濁物として投与され得る。
したがって、本明細書に記載の薬学的組成物であって、経口投与用に製剤化された薬学的組成物がさらに提供される。一実施形態において、本明細書に記載の薬学的組成物は、硬ゼラチン、軟ゼラチンまたはＨＰＭＣカプセルとして製剤化される。
さらに、哺乳動物における増殖性障害の処置のための医薬の製造における、本明細書に記載の薬学的組成物の使用が、本明細書において提供される。一実施形態において、骨髄異形成症候群を処置するための方法は、それを必要とする哺乳動物に、界面活性剤および油を含む担体マトリックス中に懸濁された１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを含む治療上効果的な量の薬学的組成物を投与することを含む。一実施形態において、界面活性剤は、非イオン性界面活性剤である。一実施形態において、界面活性剤は、Ｖｉｔａｍｉｎ
Ｅ ＴＰＧＳである。一実施形態において、油は、長鎖または中鎖トリグリセリドである。一実施形態において、油は、Ｌａｂｒａｆａｃ（登録商標）Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ ＷＬ １３４９である。一実施形態において、薬学的組成物は、１２７９ｍｇ以下の当該形態Ｂを含む。一実施形態において、薬学的組成物は、１０６６ｍｇ以下の当該形態Ｂを含む。一実施形態において、薬学的組成物は、８５３ｍｇ以下の当該形態Ｂを含む。一実施形態において、薬学的組成物は、６４０ｍｇ以下の当該形態Ｂを含む。一実施形態において、薬学的組成物は、４２６ｍｇ以下の当該形態Ｂを含む。一実施形態において、薬学的組成物は、２１３ｍｇ以下の当該形態Ｂを含む。一実施形態において、薬学的組成物は、５３ｍｇ以下の当該形態Ｂを含む。一実施形態において、組成物は、約２５％ｗ／ｗの当該形態Ｂを含む。一実施形態において、増殖性障害は、骨髄異形成症候群である。
さらに、哺乳動物における増殖性障害の処置における使用のための薬学的組成物が、本明細書において提供される。一実施形態において、骨髄異形成症候群を処置するための方法は、それを必要とする哺乳動物に、界面活性剤および油を含む担体マトリックス中に懸濁された１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを含む治療上効果的な量の薬学的組成物を投与することを含む。一実施形態において、界面活性剤は、非イオン性界面活性剤である。一実施形態において、界面活性剤は、Ｖｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＰＧＳである。一実施形態において、油は、長鎖または中鎖トリグリセリドである。一実施形態において、油は、Ｌａｂｒａｆａｃ（登録商標）Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ ＷＬ １３４９である。一実施形態において、薬学的組成物は、１２７９ｍｇ以下の当該形態Ｂを含む。一実施形態において、薬学的組成物は、１０６６ｍｇ以下の当該形態Ｂを含む。一実施形態において、薬学的組成物は、８５３ｍｇ以下の当該形態Ｂを含む。一実施形態において、薬学的組成物は、６４０ｍｇ以下の当該形態Ｂを含む。一実施形態において、薬学的組成物は、４２６ｍｇ以下の当該形態Ｂを含む。一実施形態において、薬学的組成物は、２１３ｍｇ以下の当該形態Ｂを含む。一実施形態において、薬学的組成物は、５３ｍｇ以下の当該形態Ｂを含む。一実施形態において、増殖性障害は、骨髄異形成症候群である。
例示目的で、以下の実施例が含まれる。しかしながら、これらの実施例は、本発明を限定せず、本発明を実施する方法を示唆することのみを意図することが理解されるべきである。
ＸＲＰＤ分析−一般的方法
４０ｋＷ、４０ｍＡのＣｕ放射線源で動作するＲｉｇａｋｕ Ｘ線回折計（モデルＵｌｔｉｍａ ＩＩＩ）を使用して、ＸＲＰＤ分析を行った。円形ゼロバックグラウンドを有する円形標準アルミニウム試料ホルダ、および／または石英板を、試料調製に使用した。走査パラメータは、約３〜４０度２θ（±０．３度）の範囲および約２度２θ／分の速度での連続走査であった。Ｓｉ標準を使用して２θ較正を行った。
ピーク帰属分析は、強度データの計数統計と組み合わされたＳａｖｉｔｚｋｙ−Ｇｏｌａｙ２次導関数に基づくピーク検索アルゴリズムを使用する、Ｍａｔｅｒｉａｌｓ Ｄａｔａ Ｉｎｃ． Ｊａｄｅ ７（Ｖｅｒｓｉｏｎ Ｖ５．１．２６００）プログラムを使用して行った。各結晶形態に対するピーク検索は、以下のパラメータを使用して行った：放物線フィルタ、ピーク閾値＝３．０、強度カットオフ＝０．１％、バックグラウンド＝３／１．０およびピーク位置＝頂点。
表および対応する走査を、以下の近似データと共に示す：２θ（度±０．３度で測定）、ｄ（オングストローム±０．２オングストロームで測定）、バックグラウンド（ＢＧ）、カウント毎秒での高さおよびピーク高さを使用した相対強度（Ｈ％）、面積およびピーク面積を使用した相対強度（Ａ％）、ならびにＦＷＨＭ。ピークのＦＷＨＭは、ＦＷＨＭ＝ＳＦ×面積／高さとして推定され、式中、ＳＦは、ピークのプロファイル形状に関連する定数である。
当業者には、測定条件（例えば機器、試料調製または使用される計器）に依存して、１つ以上の測定誤差を有する粉末Ｘ線回折パターンが得られる可能性があることが認識される。特に、一般に、粉末Ｘ線回折パターンにおける強度は、測定条件および試料調製に依存して変動し得ることが知られている。例えば、当業者には、ピークの相対強度が、例えば、試料の分析に影響し得る３０ミクロンを超えるサイズの粒子、および単一でないアスペクト比によって影響され得ることが理解される。また、当業者には、反射の位置が、試料が回折計内に位置する正確な高さ、および回折計のゼロ較正によって影響され得ることが理解される。試料の表面の平面性もまた、若干影響を有し得る。したがって、本明細書において提示される回折パターンデータは絶対的なものとして解釈されるべきではないことが、当業者に理解される（さらなる情報に関しては、Ｊｅｎｋｉｎｓ， Ｒ ＆ Ｓｎｙｄｅｒ， Ｒ．Ｌ． ‘Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｘ−Ｒａｙ Ｐｏｗｄｅｒ
Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｒｙ’ Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， １９９６を参照されたい）。したがって、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩の結晶形態は、以下に記載の粉末Ｘ線回折パターンと同一の粉末Ｘ線回折パターンを示す結晶に限定されず、以下に記載の粉末Ｘ線回折パターンと実質的に同じ粉末Ｘ線回折パターンを示す任意の結晶が、本発明の範囲内に含まれることが理解されるものとする。
示差走査熱量測定分析-一般的方法
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析を、Ｑ１０００ ＤＳＣ（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用して、非微粉化１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ａ（実施例１に従い調製）に対して行った。試料は、典型的には、蓋にピンホールを有する密閉アルミニウムパン内に約２〜１０ｍｇで含有された。試料を、不活性窒素雰囲気下、１０℃／分の加熱速度で２５〜３００℃の温度範囲にわたり加熱した。第２の空のアルミニウムパンを、参照として使用した。
当業者には、測定条件（例えば機器、試料調製または使用される計器）に依存して、１つ以上の測定誤差を有するＤＳＣサーモグラムが得られる可能性があることが認識される。特に、一般に、開始および／またはピーク温度は、測定条件および試料調製に依存して変動し得ることが知られている。したがって、ＤＳＣの開始および／またはピーク温度値は、計器間で、方法間で、試料調製間で、および試料の純度に依存して若干変動し得、したがって引用される値は、絶対的なものとして解釈されるべきではないことが理解される。したがって、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩の結晶形態は、以下のＤＳＣサーモグラムと同一のサーモグラムを示す結晶に限定されず、以下に記載のサーモグラムと実質的に同じサーモグラムを示す任意の結晶が、本発明の範囲内に含まれることが理解されるものとする。本明細書において使用される場合、「実質的に同じ」は、ＤＳＣサーモグラムを指す場合、結晶形態が、以下で参照されるサーモグラムに示される溶融最高温度の±５℃以内の溶融最高温度を提供することを意味する。
比較例１
多形スクリーニング
非晶質１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアに対して、これらに限定されないが、以下の技術を含む広範囲の多形スクリーニングを行った：スラリー化、蒸発、冷却、蒸気拡散、粉砕沈殿（ｃｒａｓｈ ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｏｎ）、ミル粉砕、昇華、ｐＨ調整、溶媒の組み合わせ、および急速冷却（ｃｒａｓｈ ｃｏｏｌｉｎｇ）／粉砕沈殿（ｃｒａｓｈ ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｏｎ）技術。それらの実験の多くは、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアの準安定形態を単離するために、動力学重視の技術、例えば急速冷却（ｃｒａｓｈ ｃｏｏｌｉｎｇ）および粉砕沈殿（ｃｒａｓｈ ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｏｎ）を含む。本出願の出願日現在、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアの結晶形態は発見されていなかった。
比較例２
塩スクリーニング
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアに関する塩スクリーニングを、複数の溶媒からの薬学的に許容される塩を用いて行った。試みられた塩スクリーニングは、ベシル酸塩、トシル酸塩、エシル酸塩（エタンスルホン酸塩）、メシル酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、硝酸塩、ならびにスルホン酸および一水素スルホン酸塩等の塩を作製する試みを含んだ。複数の溶媒は、蒸発、粉砕沈殿（ｃｒａｓｈ ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｏｎ）、貧溶媒添加、冷却、スラリー化、蒸気拡散、および溶媒組み合わせ技術を含む様々な結晶化技術等において使用された。それらの実験の多くは、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアの準安定塩形態を単離するために、動力学重視の技術、例えば急速冷却（ｃｒａｓｈ ｃｏｏｌｉｎｇ）および粉砕沈殿（ｃｒａｓｈ ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｏｎ）を含む。このスクリーニングから、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアのベシル酸塩、臭化水素酸塩および塩酸塩のみが単離された。
実施例１−Ａ
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ａの調製（方法１）
非晶質１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア（２００ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ、１．０当量）を、窒素雰囲気下、火力乾燥された丸底フラスコに加えた。ＴＨＦ（３．０ｍＬ）を添加し、固体が溶解するまで混合物を周囲温度で撹拌した。１，４−ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、１３５μＬ、０．５４ｍｍｏｌ、１．５当量）を、高速撹拌しながら滴下により添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。真空濾過により固体を単離した。固体をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）で、次いでエーテルで洗浄した。固体を、真空下、４０℃で一晩乾燥させると、１５０ｍｇの１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ａ（０．２５２ｍｍｏｌ、理論的収率７０％）が得られた。この材料を特性決定するために使用された方法は、実施例１−Ｃおよび１−Ｄにおいて説明される。
実施例１−Ｂ
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ａの調製（方法２）
非晶質１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア（４．００ｇ、７．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）を、窒素雰囲気下、火力乾燥された丸底フラスコに加えた。ＴＨＦ（５０ｍＬ）を添加し、材料が溶解するまで混合物を周囲温度で撹拌した。ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ；６．４０ｍＬ；２５．６ｍｍｏｌ、３．６当量）を、高速撹拌しながら滴下により添加した。混合物を周囲温度で一晩撹拌した。得られた固体を、真空濾過により単離し、ＭＴＢＥで、次いでエーテルで洗浄した。固体を、真空下、５０℃で一晩乾燥させると、３．８２ｇの１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ａ（６．４５ｍｍｏｌ、理論的収率９０％）が得られた。この材料を特性決定するために使用された方法は、実施例１−Ｃおよび１−Ｄにおいて説明される。
実施例１−Ｃ
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態ＡのＸＲＰＤ分析
１−（３−Ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ａ（非微粉化）を、一般的方法に従い分析した。ＸＲＰＤ走査を図１に示し、ピーク帰属を表１に示す。

実施例１−Ｄ
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ａの示差走査熱量測定分析
本明細書に記載の一般的方法を使用して、非微粉化１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ａに対して示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析を行った。図２は、非微粉化１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態ＡのＤＳＣ分析を示す。結果は、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ａが約１３１℃の溶融最高温度を有することを示している。
実施例２−Ａ
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂの調製（方法１）
非晶質１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア（２．００ｇ、３．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）を、窒素雰囲気下、火炎乾燥された丸底フラスコに加えた。ＭＴＢＥ（４００ｍＬ）を添加し、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアが溶解するまで混合物を周囲温度で撹拌した。１，４−ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（１．３５ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ、１．５当量）を、高速撹拌しながら滴下により添加した。１，４−ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌの添加直後に、沈殿物が形成した。懸濁物を、周囲温度で４８時間撹拌した。固体を真空濾過により単離し、ＭＴＢＥで、次いでエーテルで洗浄した。固体を、真空下、５０℃で一晩乾燥させると、１．７２ｇの１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂ（２．９ｍｍｏｌ、理論的収率８０．９％）が得られた。
実施例２−Ｂ
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂの調製（方法２）
丸底フラスコに、５００ｍＬの酢酸エチルおよび非晶質１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア（５０．０ｇ、８９．８ｍｍｏｌ、１．０当量）を投入した。周囲温度で１０分間の撹拌後、透明溶液が得られた。１，４−ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（２３．６ｍＬ、９４．３ｍｍｏｌ、１．０５当量）を、滴下により添加した。濁った溶液が即時に得られた。濃い懸濁物を、周囲温度で一晩撹拌した。固体を真空濾過により単離し、２つの５０ｍＬ分量の酢酸エチルで洗浄した。固体を５００ｍＬのＴＨＦ中に懸濁させた。懸濁物を一晩撹拌し、真空濾過した。固体を、真空下、５０℃で一晩乾燥させると、４８．２ｇの１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂ（８１．４ｍｍｏｌ、理論的収率９１％）が得られた。この材料を特性決定するために使用された方法は、実施例２−Ｆおよび２−Ｇにおいて説明される。
実施例２−Ｃ
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂの調製（方法３）
ガラスバイアル内で、非晶質１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア（５０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、１当量）を、周囲温度で８３３μＬの溶媒（アセトニトリル、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、アセトン、イソプロピルアルコールまたはエタノール）に溶解した。単一の９４．３μＬ分量のアセトン中の１Ｍ ＨＣｌ（０．０９４ｍｍｏｌ、１．０５当量）を、バイアルに添加した。バイアルを周囲温度で少なくとも２４時間振盪し、蒸発させた。得られた結晶性固体（交差偏光顕微鏡下で複屈折性）を、真空下、５０℃で一晩乾燥させ、結晶性固体を回収した。使用した溶媒は、全ての場合において、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを提供した。１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを特性決定する方法は、実施例２−Ｆおよび２−Ｇにおいて説明される。
実施例２−Ｄ
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂの調製（方法４）
２Ｌフラスコに、５０．０ｇ（８９．８ｍｍｏｌ、１．００当量）の非晶質１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアおよび５００ｍＬのイソプロピルアルコールを、周囲温度で投入した。２０分後、全ての固体が溶解した。溶液に、７．７ｍＬの濃ＨＣｌ（９４．７ｍｍｏｌ、１．０５当量）を添加し、溶液を周囲温度で一晩撹拌した。撹拌後、固体が形成した。得られたスラリーを濾過し、１００ｍＬのイソプロピルアルコールで２回洗浄した。固体を、真空下、５０℃で一晩乾燥させると、４９．５ｇの１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂ（８３．５ｍｍｏｌ、理論的収率９２．９％）が得られた。この材料を特性決定するために使用された方法は、実施例２−Ｆおよび２−Ｇにおいて説明される。
実施例２−Ｅ
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂの調製（方法５）
反応器に、２−（５−（２−（アミノメチル）−４−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタノール（１２．１３ｋｇ、４０．２７ｍｏｌ）およびフェニル３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメート（１４．００ｋｇ、４０．０７ｍｏｌ）を投入した。固体をイソプロパノール（１７２．８ｋｇ、２２０Ｌ）中に懸濁させた。懸濁物を２０℃から３５℃に加熱し、３５〜４０℃で５時間撹拌すると、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアが形成された。溶液を２５℃に冷却し、その後研磨濾過（ｐｏｌｉｓｈ ｆｉｌｔｅｒｅｄ）した。イソプロパノール中の１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアの濾過された溶液に、研磨フィルタを通して２２〜２３℃でＨＣｌ（４．８０ｋｇの３２％ＨＣｌ水溶液、１．０５当量）を添加し、混合物を１８〜２３℃で一晩（１４時間）撹拌した。３００〜４００ｍＬのイソプロパノール中に懸濁された２０．０ｇの１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂをバルク溶液に添加することにより、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂをバルク溶液に導入した。混合物を３日間撹拌した（便宜上）。分析により、完全な結晶化が示され、この時点で１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態形態Ｂを、濾過により単離した。少しずつ研磨フィルタを通して添加されたイソプロパノール（６４ｋｇ、８１．４Ｌ）で生成物を洗浄し、真空下、５５℃で約２８時間乾燥させると、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂ（収率９２．３％）が得られた。この材料を特性決定するために使用された方法は、実施例２−Ｆおよび２−Ｇにおいて説明される。この方法に従い調製された形態Ｂは、単結晶Ｘ線解析により確認されるように、無水であった。
実施例２−Ｆ
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態ＢのＸＲＰＤ分析
一般的方法に従い、１−（３−Ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂ（非微粉化）を分析した。ＸＲＰＤ走査を図３に示し、ピーク帰属を表２に示す。

実施例２−Ｇ
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂの示差走査熱量測定分析
本明細書に記載の一般的方法を使用して、非微粉化１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂに対し、示差走査熱量測定分析（ＤＳＣ）分析を行った。結果を図４に示す。結果は、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂが約１８５℃の溶融最高温度を有することを示した。
実施例３
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂの粒径減少
ジェットミルを使用することにより、１−（３−Ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを微粉化した。入口圧力、粉砕圧力、ベンチュリ設定値、ベンチュリ設定、他のミルパラメータおよび結晶性材料の供給速度を、当技術分野において知られた方法に従い調整し、１０ミクロン未満のＤｖ９０を有するミル粉砕された結晶性材料を得た。
実施例４
製剤の一般的調製
個々の賦形剤（界面活性剤および／または油）を、全ての材料が確実に完全溶融するのに必要な温度（２５〜６０℃）に加熱することにより、組成物を調製した。振盪により個々の賦形剤を十分混合し、次いで、零点補正した容器内に量り入れることにより、担体マトリックスを調製した。均質マトリックスが得られるまで当該組み合わせたものを溶融状態に維持するのに十分な温度で、担体マトリックスを撹拌し、次いで０．１％ｗ／ｗのＢＨＴを添加した。ＢＨＴが溶解するまで当該組み合わせたものを溶融状態に維持するのに十分な温度で、担体マトリックスを撹拌した。１−（３−Ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを、％ｗ／ｗ基準で徐々に溶融担体マトリックスに添加し、担体マトリックス中に機械的に撹拌した。撹拌中混合物を溶融状態に維持するのに十分高い温度に混合物を維持し、視覚的に均質な懸濁物が得られるまで撹拌を継続した。撹拌時間は変動し、賦形剤組成物および薬物含有量に依存した。溶融製剤を、それぞれ１００ｍｇまたは２００ｍｇ用量を含有するようにカプセル内に移した（カプセル内に含有される化合物の遊離塩基の量の観点から用量強度が提供される）。
実施例５
溶解プロファイル
この試験は、カプセル内粉末として製剤化された非晶質１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアに対して、非微粉化または微粉化１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂの各種製剤の溶解プロファイルを比較するものであった。
製剤の組成を、表３〜８に要約する。全ての組成パーセンテージは、製剤の総重量に対する重量％として示されている。表４〜８において、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアの含量は、組成物の重量に対する、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂ（「形態Ｂ」とも呼ばれる）の重量％、および１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアの重量％（すなわち「活性薬物含有量」）の両方として表現される。表５〜８における「Ｌａｂｒａｆａｃ（登録商標）」への言及は全て、Ｌａｂｒａｆａｃ（登録商標）Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ ＷＬ １３４９を指すことを意図する。表５〜８における「ＴＰＧＳ」への言及は全て、Ｖｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＰＧＳを指すことを意図する。
表３は、サイズ「００」ＨＰＭＣカプセル内粉末として製剤化された約１００ｍｇの非晶質１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアの溶解プロファイルを示す（ｎ＝３）。この試験において、溶解媒体は、０．１％ＣＴＡＢを含む０．１Ｎ ＨＣｌを含んだ。
表４は、サイズ「０」ＨＰＭＣカプセル内の約１０７ｍｇの非微粉化１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂ（表中「形態Ｂ」として列挙される）を含む各種製剤の溶解プロファイルを示し（ｎ＝３）、製剤は、担体マトリックス中に懸濁された約２５％ｗ／ｗの形態Ｂの薬物含有量を有していた。表４における製剤ＡおよびＢの担体マトリックスは、界面活性剤（それぞれＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４またはＳｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ１５）を含んだ。製剤はまた、０．１％ｗ／ｗの酸化防止剤（ＢＨＴ）を含んだ。この試験において、溶解媒体は、０．１％ＣＴＡＢを含む０．１ Ｎ ＨＣｌを含んだ。
表５は、サイズ「０」ＨＰＭＣカプセル内の約１０７ｍｇの微粉化１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを含む各種製剤の溶解プロファイルを示し（ｎ＝２）、製剤は、担体マトリックス中に懸濁された約２５％ｗ／ｗの形態Ｂの薬物含有量を有していた。表５における製剤Ｃの担体マトリックスは、６７：３３の比の油（Ｌａｂｒａｆａｃ（登録商標）Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ ＷＬ １３４９）および界面活性剤（Ｖｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＰＧＳ）の組み合わせを含んだ。表５における製剤Ｄ、ＥおよびＦの担体マトリックスは、示される比のＶｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＰＧＳ、Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）、Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ１５およびＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０から選択される２種の界面活性剤の組み合わせを含んだ。製剤はまた、０．１％ｗ／ｗの酸化防止剤（ＢＨＴ）を含んだ。この試験において、溶解媒体は、０．０５％ＣＴＡＢを含む０．１Ｎ
ＨＣｌを含んだ。
表６は、サイズ「００」硬ゼラチンカプセル内の約２１３ｍｇの微粉化（製剤Ｇ）または非微粉化（製剤Ｈ）１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂの２種の製剤の溶解プロファイルを示す（ｎ＝３）。製剤は共に、６４．１％ｗ／ｗのＶｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＰＧＳおよび１１．３％ｗ／ｗのＬａｂｒａｆａｃ（登録商標）Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ ＷＬ １３４９（８５：１５の界面活性剤：油の比をもたらす）を含む担体マトリックス中に懸濁された、約２５％ｗ／ｗの１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂの薬物含有量を有していた。製剤はまた、０．１０％ｗ／ｗの酸化防止剤（ＢＨＴ）を含んだ。この試験において、溶解媒体は、０．０５％ＣＴＡＢを含む０．１Ｎ ＨＣｌを含んだ。
表７は、サイズ「００」硬ゼラチンカプセル内の約２１３ｍｇの微粉化１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂ（表中「形態Ｂ」として列挙される）を含む各種製剤の溶解プロファイルを示し（ｎ＝３）、製剤は、担体マトリックス中に懸濁された約２５％ｗ／ｗの形態Ｂの薬物含有量を有していた。製剤Ｉの担体マトリックスは、界面活性剤（Ｖｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＰＧＳ）を含有し、製剤ＪおよびＫの担体マトリックスは、示される比の油（Ｌａｂｒａｆａｃ（登録商標）Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ ＷＬ １３４９）および界面活性剤（Ｖｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＰＧＳ）を含んだ。製剤はまた、０．１０％ｗ／ｗの酸化防止剤（ＢＨＴ）を含んだ。この試験において、溶解媒体は、０．０５％ＣＴＡＢを含む０．１Ｎ ＨＣｌを含んだ。
表８は、担体マトリックス中に懸濁された様々な薬物含有量でのサイズ「００」硬ゼラチンカプセル内の約２１３ｍｇの微粉化１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂの各種製剤の溶解プロファイルを示す（ｎ＝３）。担体マトリックスは、１５：８５の固定比の油（Ｌａｂｒａｆａｃ（登録商標）Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ ＷＬ １３４９）および界面活性剤（Ｖｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＰＧＳ）を含んだ。製剤Ｌ、Ｍ、Ｎ、ＯおよびＰの薬物含有量は、約２１％から約３７％の形態Ｂから選択された。この試験において、溶解媒体は、０．０５％ＣＴＡＢを含む０．１Ｎ ＨＣｌを含んだ。
各試験において、スパイラル線カプセルシンカーを使用して、カプセルを３７℃でｐＨ１の９００ｍＬの溶解媒体中に入れた。カプセルを含有する溶解混合物は、ＵＳＰ装置ＩＩパドルを７５ｒｐｍで使用して撹拌した。指定された時点で、混合物を１０μＭフィルタに通過させ、３１３ｎｍの検出波長を使用して濾液のＵＶ吸光度を測定した。測定値を、同等の溶解媒体または０．５％ＣＴＡＢを含む０．１Ｍ ＨＣｌに溶解した１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂまたは非晶質遊離塩基標準を用いて生成された標準曲線と比較した。結果を、表３〜８に示す。溶解結果は、示された時間で溶解した化合物のパーセントを指す。





溶解が１００％を超える結果は、方法の変動性に起因する。
０．１％の界面活性剤（すなわちＣＴＡＢ）を含む溶解媒体中の非晶質１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアおよび１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂの溶解度は、０．０５％の界面活性剤中の溶解度の約２倍であり、したがって、表５〜８中に示される全ての製剤での１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂの溶解パーセントは、追加的な界面活性剤により増加することが予測される。媒体中の１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂの溶解度を低下させることによって、より識別力のある方法を提供するために、表５〜８中に示される製剤に対し、より少量の界面活性剤を使用した。方法は、表６〜８において要約されるアッセイにおいてさらに識別力を有し、試験用量は、２１３ｍｇの形態Ｂまで増加された。
表４は、非イオン性界面活性剤中の懸濁物として製剤化された１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂの溶解における、カプセル内粉末として製剤化された非晶質１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアからの改善があることを示している。
表５は、５０：５０のＶｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＰＧＳおよびＬａｂｒａｓｏｌ（登録商標）の特定の組み合わせ以外、Ｖｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＰＧＳおよび油または追加的界面活性剤を含む担体マトリックスが、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂの溶解における、カプセル内粉末として製剤化された非晶質１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアからの大幅な改善を提供することを示す。
データは、溶解速度の改善を示し、溶解パーセントは、非微粉化形態に対して、微粉化形態により改善される（表６）。さらに、データは、Ｌａｂｒａｆａｃ（登録商標）Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ ＷＬ １３４９の量を２２．６１％から０％に減少させることにより、より緩やかな溶解放出速度、および約６０分でのより低い全体溶解パーセントがもたらされることを示している（表７）。さらに、データは、薬物含有量の約２１％〜３７％への増加が、示されるように、溶解プロファイルに大きな変化をもたらさないことを示している（表８）。さらに、表７および８における製剤の全ては、カプセル内粉末として製剤化された非晶質１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアに比べて、改善された溶解プロファイルを示す（表３）。
実施例５Ａ
放出調整剤を含む組成物の溶解プロファイル
この試験は、１種以上の放出調整剤を含む微粉化１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂの各種製剤の溶解プロファイルを比較するものであった。
製剤の組成を、表Ｘ１〜Ｘ５に要約する。全ての組成パーセンテージは、製剤の総重量に対する重量％として示されている。表Ｘ１〜Ｘ５において、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアの含量は、組成物の重量に対する、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂ（「形態Ｂ」とも呼ばれる）の重量％、および１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアの重量％（すなわち「活性薬物含有量」）の両方として表現される。表Ｘ１〜Ｘ５における「Ｌａｂｒａｆａｃ（登録商標）」への言及は全て、Ｌａｂｒａｆａｃ（登録商標）Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ ＷＬ １３４９を指すように意図される。
個々の賦形剤（界面活性剤および／または油）を、全ての材料が確実に完全溶融するのに必要な温度（２５〜６０度）に加熱することにより、表Ｘ１〜Ｘ５のそれぞれに記載の組成物を調製した。振盪により個々の賦形剤（油および／または界面活性剤）を十分混合し、次いで、零点補正した容器内に量り入れることにより、担体マトリックスを調製した。均質マトリックスが得られるまで当該組み合わせたものを溶融状態に維持するのに十分な温度で、担体マトリックスを撹拌し、次いで０．１％ｗ／ｗのＢＨＴを添加した。ＢＨＴが溶解するまで当該組み合わせたものを溶融状態に維持するのに十分な温度で、担体マトリックスを撹拌し、次いで放出調整剤（複数を含む）を添加した。均質マトリックスが得られるまで溶融状態を維持するのに十分な温度で、撹拌を継続した。１−（３−Ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを、％ｗ／ｗ基準で徐々に溶融改変放出担体マトリックスに添加し、担体マトリックス中に機械的に撹拌した。撹拌中混合物を溶融状態に維持するのに十分高い温度に混合物を維持し、視覚的に均質な懸濁物が得られるまで撹拌を継続した。撹拌時間は変動し、賦形剤特性に依存した。溶融製剤を、２００ｍｇ用量を含有するようにカプセル内に移した（カプセル内に含有される化合物の遊離塩基の量の観点から用量強度が提供される）。
表Ｘ１は、サイズ「００」硬ゼラチンカプセル内の約２１３ｍｇの微粉化１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを含む製剤Ｔ、ＵおよびＶの溶解プロファイルを示し（製剤ＴおよびＵに対してはｎ＝４、製剤Ｖに対してはｎ＝３）、製剤は、様々な含有量の放出調整剤（ビタミンＥコハク酸エステル）を含み、界面活性剤（Ｖｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＰＧＳ）を含む担体マトリックス中に懸濁された約２５％ｗ／ｗの形態Ｂの薬物含有量を有していた。製剤はまた、０．１％ｗ／ｗの酸化防止剤（ＢＨＴ）を含んだ。
表Ｘ２は、サイズ「００」硬ゼラチン内の約２１３ｍｇの微粉化１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを含む製剤Ｗの溶解プロファイルを示し（ｎ＝４）、製剤は、放出調整剤（Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ ８８８ ＡＴＯ）を含み、界面活性剤（Ｖｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＰＧＳ）を含む担体マトリックス中に懸濁された約２５％ｗ／ｗの形態Ｂの薬物含有量を有していた。製剤はまた、０．１％ｗ／ｗの酸化防止剤（ＢＨＴ）を含んだ。
表Ｘ３は、サイズ「００」硬ゼラチン内の約２１３ｍｇの微粉化１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを含む製剤Ｘ、ＹおよびＺの溶解プロファイルを示し（ｎ＝４）、製剤は、様々な含有量の放出調整剤（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ４Ｍ）を含み、様々な含有量の界面活性剤（Ｖｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＰＧＳ）を含む担体マトリックス中に懸濁された約２５％ｗ／ｗの形態Ｂの薬物含有量を有していた。製剤Ｚの担体マトリックスは、さらに、油（（Ｌａｂｒａｆａｃ（登録商標）Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ ＷＬ １３４９）を含んだ。製剤Ｘ、ＹおよびＺはまた、０．１％ｗ／ｗの酸化防止剤（ＢＨＴ）を含んだ。
表Ｘ４は、サイズ「００」硬ゼラチン内の約２１３ｍｇの微粉化１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを含む製剤ＡＡの溶解プロファイルを示し（ｎ＝４）、製剤は、放出調整剤（ステアリルアルコール）を含み、界面活性剤（Ｖｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＰＧＳ）を含む担体マトリックス中に懸濁された約２５％ｗ／ｗの形態Ｂの薬物含有量を有していた。製剤ＡＡはまた、０．１％ｗ／ｗの酸化防止剤（ＢＨＴ）を含んだ。
表Ｘ５は、サイズ「０」カプセル内の約２１３ｍｇの微粉化１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを含む製剤ＢＢの溶解プロファイルを示し（ｎ＝４）、製剤は、２種の放出調整剤（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ４ＭおよびビタミンＥコハク酸エステル）を含み、界面活性剤（Ｖｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＰＧＳ）を含む担体マトリックス中に懸濁された約２５％ｗ／ｗの形態Ｂの薬物含有量を有していた。製剤はまた、０．１％ｗ／ｗの酸化防止剤（ＢＨＴ）を含んだ。
各試験において、スパイラル線カプセルシンカーを使用して、カプセルを３７℃でｐＨ１の９００ｍＬの溶解媒体中に入れた。カプセルを含有する溶解混合物は、ＵＳＰ装置ＩＩパドルを７５ｒｐｍで使用して撹拌した。指定された時点で、混合物を１０μＭフィルタに通過させ、３１３ｎｍの検出波長を使用して濾液のＵＶ吸光度を測定した。測定値を、０．０５％ＣＴＡＢを含む０．１Ｎ ＨＣｌに溶解した１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂを用いて生成された標準曲線と比較した。結果を、表Ｘ１〜Ｘ５に示す。溶解結果は、示された時間で溶解した化合物のパーセントを指す。








実施例６
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂおよび非晶質１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアの製剤の安定性試験
これらの試験は、非晶質１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアおよび微粉化１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂの製剤中の３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの成長を比較および追跡するために行った。製剤Ｑは、サイズ０硬ゼラチンカプセル内の２３％活性薬物含有量での１００ｍｇの非晶質１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアを用いて調製した。製剤Ｒは、サイズ０硬ゼラチンカプセル内の２３％活性薬物含有量（遊離塩基として計算）での１０７ｍｇの微粉化ｌ−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアおよび１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂ（これは、１００ｍｇの遊離塩基と同等である）を用いて調製した。また、製剤ＱおよびＲは両方とも、０．１％ＢＨＴ、０．１％没食子酸プロピル、および１％水（分解を促進するため）を含有していた。製剤Ｓは、サイズ「００」硬ゼラチンカプセル内の２３％活性薬物含有量（遊離塩基として計算）での２１３ｍｇの微粉化１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂ（２００ｍｇの遊離塩基と同等）を用いて調製した。製剤Ｓはまた、０．１％ＢＨＴを含有していた。試験する時まで、試料を５℃で保持した。製剤のそれぞれの特定の組成を、表９に示す。
製剤ＱおよびＲは、４０℃／７５％相対湿度（ＲＨ）および２５℃／６０％（ＲＨ）で最長４週間保存し（表１０）、製剤Ｓは、２５℃／６０％ＲＨで最長１年間保存した（表１１）。各製剤試料中に存在する３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの量は、ＨＰＬＣによりＵＶ吸光度を用いて測定した。

７ヶ月および１年の時点での分解物の量の変化は、アッセイにおけるバウンスに起因し得る。加速条件下において、３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンのレベルは、ＨＣｌ塩製剤（製剤ＲおよびＳ）よりも遊離塩基製剤（製剤Ｑ）においてより急速に増加した。
実施例６Ａ
１種または２種の放出調整剤を含む１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂの製剤の安定性試験
これらの試験は、１種以上の放出調整剤を含む微粉化１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂの製剤（製剤Ｖ、Ｗ、Ｙ、Ｚ、ＡＡおよびＢＢ）中の２−（５−（２−（アミノメチル）−４−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタノールの成長を比較および追跡するために行った。放出調整剤を含まない製剤（製剤Ｉ）を、対照として使用した。製剤Ｉ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、Ｚ、ＡＡおよびＢＢは、実施例５および５Ａに記載のように調製した。製剤Ｉ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、Ｚ、ＡＡおよびＢＢを、３０℃／７５％ＲＨで６ヶ月間保存した。各製剤試料中に存在する２−（５−（２−（アミノメチル）−４−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタノールの量は、ＨＰＬＣによりＵＶ吸光度を用いて測定した。結果を、表Ｙ１に示す。
実施例７
参考の薬学的組成物（カプセル内粉末）
硬ゼラチンまたはＨＭＰＣカプセル内に量り入れた１００ｍｇの１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアを含有するカプセル内粉末（ＰＩＣ）組成物を調製した。
実施例８
製剤１の調製
Ｖｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＰＧＳの新鮮な容器の内容物を、インキュベータオーブン内で、４０℃で一晩溶融した。翌日、Ｌａｂｒａｆａｃ（登録商標）Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ ＷＬ １３４９の容器を振盪し、零点補正した５００ｍＬのガラス製丸底フラスコに、２２．５ｇを入れた。溶融Ｖｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＰＧＳの容器を振盪し、Ｌａｂｒａｆａｃ（登録商標）を含有する零点補正した５００ｍＬに、１２７．３ｇを入れた。側部の口を通して磁気撹拌棒を挿入し、すぐにフラスコを、クランプで固定した磁気ホットプレート撹拌器上に載せた反応ブロック内に置いた。フラスコの内容物の表面から最低２ｃｍ下に、温度センサをガラスに対して設置した。温度コントローラを５０℃に設定し、撹拌速度を５００ｒｐｍに設定した。粉末化２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（２０１．１５ｍｇ）をフラスコに添加し、内容物を一定の窒素流下で１５分間撹拌し、均質溶液を達成した。８インチステンレススチール２０メッシュ篩を通して砕塊された微粉化１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂ（５０．２６ｇ）を、漏斗を通してフラスコ内に移し、撹拌速度を約１１０ｒｐｍから１５０ｒｐｍに低減した。スパチュラを使用して、壁に付着した粉末を混ぜ合わせ、窒素下、５０℃で４０分間懸濁物を継続的に撹拌し、滑らかな均質懸濁物を達成した。最低１５０個のサイズ「００」乳白色硬ゼラチンカプセルを半分に分割し、充填のためにベースをラック内に配置し、キャップを密閉ガラス瓶内で保存した。実験的に決定された容積設定を用い、容積式ピペットを使用して、カプセルのベースに、１つ１つ８６９．６ｍｇの製剤化懸濁物を充填し、２００ｍｇ活性強度カプセルを作製した（「活性強度」は、各カプセル内に含有される遊離塩基形態としての１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアの量を指す）。カプセル充填プロセスを継続するに従い、撹拌速度を徐々に低減して懸濁物中に取り込まれる空気を最小限化し、増加する空気含量を相殺するために必要に応じてピペット容積を調節した。カプセル内容物を室温で最低１時間凝固させた。カプセルのベースにキャップを確実にはめ込んだ。個々の充填カプセル重量のそれぞれが、標的充填カプセル重量の５％以内であることを確認し、充填カプセルを３００ｃｃ ＨＤＰＥボトル内に大量包装し、投薬まで２〜８℃で最長２８日間保存した。
実施例９
製剤２の調製
微粉化１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂ（４３７．２ｍｇ）を、乾燥ＳｙｒＳｐｅｎｄ（登録商標）（Ｇａｌｌｉｐｏｔ（登録商標）製品番号１０７１１９；製造元により事前に秤量されている）を含有する投薬ボトルに添加した。ボトルを高設定で１分間ボルテックスし、次いで使用まで２〜８℃で保存した。懸濁物を調製するために、灌注用滅菌水（３０ｍＬ）を投薬ボトルに添加し、ボトルを再びキャップして、少なくとも２分間激しく振盪した。追加の３０ｍＬの灌注用滅菌水を添加し、ボトルを再びキャップして、少なくとも６０秒間激しく振盪した。懸濁物を、使用まで１５〜３０℃で最大６時間保存した。
実施例１０
単回経口投薬後の健常対象における化合物１製剤の薬物動態、相対的バイオアベイラビリティ、および潜在的食効の試験
この試験は、絶食および満腹健常成人対象において２種の製剤として投与される微粉化１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア塩酸塩形態Ｂの単回経口用量の血漿薬物動態（ＰＫ）、相対的バイオアベイラビリティおよび潜在的食効を評価するために行った。非晶質１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアのカプセル内粉末（ＰＩＣ）製剤が、対照として含まれた。製剤１および２、ならびに対照を、以下に要約する。
この試験デザインは、表１２に示されるように、絶食または満腹状態での２種の製剤（コホート当たり１２対象）およびＰＩＣ対照（６対象）を評価する、固有対象の３つの並列処置コホートを包含した。２種の製剤に対する交差食効評価を、期間１および２以内で群１および２に対し行った。

各期間に対して、対象を等しいサイズの２つの群に分割し、食効評価に対する任意の潜在的な期間効果を評価した。絶食時評価では、対象は、前夜最低８時間および投薬後４時間絶食した。食効評価の満腹時部分では、対象は、若干調整された標準高脂肪食を３０分前に消費し、投薬後４時間絶食した。最初の投薬後７日間のウォッシュアウトの後、新規製剤を投薬されている対象は、適宜、絶食状態における、または高脂肪食の消費後の期間２単回用量のために、診療所に戻った。各コホートおよび期間内で、対象は全て同じ日に処置された。コホート１−期間１および２に対して同じ対象が使用され、またコホート２−期間１および２に対しても同様であった。
評価基準
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアの血漿濃度の決定のための血液試料を、以下の時点で採取した：投薬前、ならびに１日目（全てのコホート）および８日目（コホート１および２のみ）の投薬から０．５、１、２、３、４、６、８、１２、１６、２４および４８時間後。いずれの日も、分析目的において単回用量と見なされた。計算された薬物動態パラメータは、以下を含んだ：

結果の要約
対照および２種の製剤の投与後の１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアの薬物動態パラメータの幾何平均値および対応するＣＶ（変動係数）を表１３に、また各処置製剤の１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアの幾何平均血漿濃度−時間プロファイルを図５に片対数目盛で示す。絶食状態および満腹状態における処置製剤による１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアの片対数目盛上の幾何平均血漿濃度−時間プロファイルを、それぞれ図６および７に示す。
表１４は、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアの相対的バイオアベイラビリティの統計分析の結果を示し、絶食状態において製剤が投与された場合の、製剤１または製剤２およびＰＩＣ対照の投与後の１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアのＡＵＣおよびＣｍａｘを比較している。
表１４に示されるように、ＡＵＣに基づく相対的バイオアベイラビリティは、ＡＵＣ比により示されるように、製剤１および製剤２のＡＵＣが、ＰＩＣ対照よりもそれぞれ４倍および２倍高いことを明らかにした。ＰＩＣ対照に対する製剤１および製剤２として投与された場合の１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアのＡＵＣｉｎｆの幾何平均および関連９０％ＣＩの比は、それぞれ、３．５５（２．３８〜５．２８）および２．２８（１．５３〜３．４２）であった。
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアのピーク暴露（Ｃｍａｘ）において、より顕著な結果が観察された。かん統計分析結果は、製剤１および製剤２のＣｍａｘ値が、ＰＩＣ対照のＣｍａｘよりも、それぞれ（５．７６〜１１．４５）および（１．９９〜３．９５）の関連９０％ＣＩを伴って少なくとも８倍および３倍高いことを明らかにした。
結論
全体として、吸収の程度および速度は、３つの異なる製剤の間で異なり、製剤１は、絶食状態において、製剤２およびＰＩＣ対照よりも高い吸収の速度および程度を有するようであった。
製剤１が満腹状態において投与された場合、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア暴露（ＡＵＣおよびＣｍａｘ）は、絶食状態と比較して、５％未満減少した。したがって、製剤１において、臨床的に有意な食効は観察されなかった。対照的に、製剤２が満腹状態において投与された後、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレア暴露（ＡＵＣｉｎｆ、ＡＵＣｌａｓｔおよびＣｍａｘ）は、絶食状態において観察されるものよりも高く（それぞれ２５％、３４％および５０％）、製剤２における臨床的に関連した食効の可能性を示していた。中央Ｔｍａｘ値は、満腹状態における投与後、製剤１においては１時間遅延し、製剤２においては５時間大きく遅延した。
製剤１の投与後、絶食および満腹状態の各対象に対して、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアの個々の濃度−時間プロファイルは、暴露、ピーク暴露、ピーク暴露までの時間および見掛けの排除に関して同様であった。しかしながら、製剤２の投与後、絶食および満腹状態の各対象に対して、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアの個々の濃度−時間プロファイルは、ピーク暴露、ピーク暴露までの時間および見掛けの排除に関して一貫していなかった。
用量投与後、絶食状態における全ての処置に対して、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアの血漿濃度は、２時間から４時間の中央値でピークを迎えた。満腹状態において、中央Ｔｍａｘは、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアの製剤１の投与後３時間から３．５時間、また製剤２の投与後８時間であった。一般に、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）ウレアの平均血漿濃度は、投薬後４８時間までに、平均ピーク血漿濃度の１０％未満まで低下した。
列挙された実施形態は、本発明をそれらの実施形態に限定することを意図しないことが理解される。逆に、本発明は、全ての代替例、修正例および均等物を包含することを意図し、これらは、特許請求の範囲により定義されるような本発明の範囲内に含まれ得る。したがって、上記説明は、本発明の原理の単なる例示であると見なされる。
「備える」、「備えている」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含んでいる」および含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）という用語は、本明細書および以下の特許請求の範囲において使用される場合、述べられた特徴、整数、成分、またはステップの存在を指定することを意図するが、１つ以上の他の特徴、整数、成分、ステップ、またはそれらの群の存在または追加を除外しない。

Claims (1)

  1. 本明細書に記載の発明。
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