JP6177809B2 - 1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレア塩酸塩の結晶形態 - Google Patents
1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレア塩酸塩の結晶形態 Download PDFInfo
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Description
骨髄異形成症候群(MDS、以前は前白血病状態として知られていた)は、骨髄クラスの血液細胞の非効果的な生成(または異形成)が関与する、血液学的(血液関連)病状の多様な集合である。MDSに罹患した患者は、しばしば重度の貧血を発症し、頻繁な輸血を必要とする。ほとんどの場合において、疾患は悪化し、患者は進行性骨髄損傷に起因する血球減少(低血球数)を発症する。MDSに罹患した患者の約3分の1において、疾患は、通常数ヶ月から数年以内に急性骨髄性白血病(AML)に転化する。骨髄異形成症候群は、骨髄中の幹細胞の全ての障害を含む。MDSにおいて、造血(血液生成)は、無秩序で非効果的である。造血細胞の数および質は、不可逆的に下降し、血液生成をさらに低下させる。
本発明は、例えば、以下の項目も提供する。
(項目1)
1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレア塩酸塩形態Bの結晶多形。
(項目2)
項目1に記載の前記1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレア塩酸塩形態Bを含む薬学的組成物。
(項目3)
前記1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレア塩酸塩形態Bは、担体マトリックス中に懸濁され、前記担体マトリックスは、少なくとも1種の界面活性剤を含む、項目2に記載の薬学的組成物。
(項目4)
前記担体マトリックスは、少なくとも1種の油をさらに含む、項目3に記載の薬学的組成物。
(項目5)
約1%w/wから約50%w/wの前記1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレア塩酸塩形態Bを含む、項目2から4のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目6)
約1%w/wから約40%w/wの前記1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレア塩酸塩形態Bを含む、項目2から4のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目7)
約1%w/wから約30%w/wの前記1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレア塩酸塩形態Bを含む、項目2から4のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目8)
約20%w/wから約50%w/wの前記1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレア塩酸塩形態Bを含む、項目2から4のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目9)
約20%w/wから約40%w/wの前記1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレア塩酸塩形態Bを含む、項目2から4のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目10)
約25%w/wの前記1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレア塩酸塩形態Bを含む、項目2から4のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目11)
前記界面活性剤に対する前記油の比は、約0.5:99.5である、項目4から10のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目12)
前記界面活性剤に対する前記油の比は、約5:95である、項目4から10のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目13)
前記界面活性剤に対する前記油の比は、約10:90である、項目4から10のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目14)
前記界面活性剤に対する前記油の比は、約15:85である、項目4から10のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目15)
前記界面活性剤に対する前記油の比は、約20:80である、項目4から10のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目16)
前記界面活性剤に対する前記油の比は、約25:75である、項目4から10のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目17)
前記界面活性剤に対する前記油の比は、約30:70である、項目4から10のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目18)
前記界面活性剤に対する前記油の比は、約33:67である、項目4から10のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目19)
前記界面活性剤に対する前記油の比は、約50:50である、項目4から10のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目20)
前記界面活性剤に対する前記油の比は、約75:25である、項目4から10のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目21)
前記界面活性剤に対する前記油の比は、約99:1である、項目4から10のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目22)
前記界面活性剤に対する前記油の比は、10:90、15:85、20:80、25:75、30:70および33:67から選択される、項目4から10のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目23)
1種以上の放出調整剤をさらに含む、項目3から22のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目24)
項目23に記載の薬学的組成物であって、前記放出調整剤は、
ビタミンEコハク酸エステル;
セルロース誘導体;
58,000超の分子量を有するポリビニルピロリドン;
長鎖(C12〜C28)トリグリセリド、長鎖(C12〜C28)ジグリセリド、長鎖(C12〜C28)モノグリセリド、およびそれらの組み合わせ;
長鎖アルコール;
ヒマシ油ワックス;
高分子量ポリエチレングリコール;
ポロキサマー;ならびに
長鎖(C12〜C28)脂肪酸から選択される、薬学的組成物。
(項目25)
前記放出調整剤は、ビタミンEコハク酸エステル、Compritol 888 ATO、Methocel K4M、およびステアリルアルコールから選択される、項目24に記載の薬学的組成物。
(項目26)
少なくとも0.5重量%から最大50重量%までの、前記1種以上の放出調整剤のそれぞれを含む、項目25に記載の薬学的組成物。
(項目27)
少なくとも0.5重量%から最大20重量%までの、前記1種以上の放出調整剤のそれぞれを含む、項目26に記載の薬学的組成物。
(項目28)
項目2に記載の薬学的組成物であって、前記組成物は、担体マトリックス中に懸濁された約1mgから約213mgの前記形態Bを含み、前記担体マトリックスは、0〜60%w/wの油および40〜100%w/wの界面活性剤を含み、前記形態Bは、前記組成物の重量に対して約1〜50%w/wの範囲内で存在し、前記組成物は、45分以内で約40〜100%の前記形態Bが溶解する、溶解媒体中での溶解プロファイルを有し、
前記溶解媒体は、約0.05%のセチルトリメチルアンモニウムブロミドを含有するpH1の0.1M HCl水溶液を含み、
前記溶解は、前記組成物を約900mLの前記溶解媒体中に置き、前記製剤がカプセル形態である場合は、任意にスパイラル線カプセルシンカーを使用し、および75rpmパドル速度を有するUSP II装置を使用することにより測定される、薬学的組成物。
(項目29)
項目2に記載の薬学的組成物であって、前記組成物は、担体マトリックス中に懸濁された約1mgから約213mgの前記形態Bを含み、前記担体マトリックスは、0〜60%w/wの油および40〜100%w/wの界面活性剤を含み、前記形態Bは、前記組成物の重量に対して約1〜50%w/wの範囲内で存在し、前記組成物は、60分以内で約50〜100%の前記形態Bが溶解する、溶解媒体中での溶解プロファイルを有し、
前記溶解媒体は、約0.05%のセチルトリメチルアンモニウムブロミドを含有するpH1の0.1M HCl水溶液を含み、
前記溶解は、前記組成物を約900mLの前記溶解媒体中に置き、前記製剤がカプセル形態である場合は、任意にスパイラル線カプセルシンカーを使用し、および75rpmパドル速度を有するUSP II装置を使用することにより測定される、薬学的組成物。
(項目30)
40℃/75%相対湿度で4週間の保存後に、300ppm未満または300ppmに等しい3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾール−5−アミンを含む、項目4に記載の薬学的組成物。
(項目31)
40℃/75%相対湿度で4週間の保存後に、150ppm未満または150ppmに等しい3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾール−5−アミンを含む、項目4に記載の薬学的組成物。
(項目32)
40℃/75%相対湿度で4週間の保存後に、100ppm未満または100ppmに等しい3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾール−5−アミンを含む、項目4に記載の薬学的組成物。
(項目33)
40℃/75%相対湿度で4週間の保存後に、55ppm未満または55ppmに等しい3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾール−5−アミンを含む、項目4に記載の薬学的組成物。
(項目34)
25℃/60%相対湿度で1年間の保存後に、300ppm未満または300ppmに等しい3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾール−5−アミンを含む、項目4に記載の薬学的組成物。
(項目35)
25℃/60%相対湿度で1年間の保存後に、100ppm未満または100ppmに等しい3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾール−5−アミンを含む、項目4に記載の薬学的組成物。
(項目36)
25℃/60%相対湿度で1年間の保存後に、70ppm未満または70ppmに等しい3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾール−5−アミンを含む、項目4に記載の薬学的組成物。
(項目37)
前記界面活性剤は、非イオン性界面活性剤である、項目3から36のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目38)
項目37に記載の薬学的組成物であって、前記非イオン性界面活性剤は、Vitamin E TPGS、Solutol(登録商標)HS 15、Cremophor(登録商標)ELP、Cremophor(登録商標)RH40、Tween(登録商標)60、Tween(登録商標)80、Labrasol(登録商標)、Gelucire(登録商標)44/14、Gelucire(登録商標)50/13、Brij(登録商標)C10、Brij(登録商標)98、Brij(登録商標)58、SPAN(商標)20、SPAN(商標)40、SPAN(商標)80、Lutrol(登録商標)F 68、Lutrol(登録商標)F 127、リン脂質、両性イオン性界面活性剤、大豆レシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルエタノールアミン、およびコカミドプロピルベタイン、ならびにそれらの混合物から選択される、薬学的組成物。
(項目39)
前記非イオン性界面活性剤は、Vitamin E TPGS、Solutol(登録商標)HS 15、Cremophor(登録商標)RH40、Labrasol(登録商標)、およびGelucire(登録商標)44/14から選択される、項目38に記載の薬学的組成物。
(項目40)
前記非イオン性界面活性剤は、Vitamin E TPGSである、項目39に記載の薬学的組成物。
(項目41)
前記油は、中鎖トリグリセリドである、項目4〜40のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目42)
前記中鎖トリグリセリドは、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリドおよび中鎖脂肪酸から選択される、項目41に記載の薬学的組成物。
(項目43)
前記中鎖トリグリセリドは、Labrafac(登録商標)Lipophile WL
1349である、項目42に記載の薬学的組成物。
(項目44)
前記油は、長鎖トリグリセリドである、項目4から40のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目45)
前記長鎖トリグリセリドは、Compritol(登録商標)888 ATO、落花生油、綿実油、サフラワー油、コーン油、ごま油、ヒマシ油、オリーブ油、ペパーミント油、大豆油、水素添加大豆油、および水素添加植物油から選択される、項目44に記載の薬学的組成物。
(項目46)
前記長鎖トリグリセリドは、Compritol(登録商標)888 ATOである、項目45に記載の薬学的組成物。
(項目47)
項目2に記載の薬学的組成物であって、前記組成物は、担体マトリックス中に懸濁された約1mgから約213mgの前記形態Bを含み、前記担体マトリックスは、Vitamin E TPGS、または10:90、15:85、30:70および33:67から選択される比のLabrafac(登録商標)Lipophile WL 1349およびVitamin E TPGSの混合物を含み、前記形態Bは、前記組成物の重量に対して約20〜40%w/wの範囲内で存在し、前記組成物は、45分以内で約70〜100%の前記形態Bが溶解する、溶解媒体中での溶解プロファイルを有し、
前記溶解媒体は、約0.05%のセチルトリメチルアンモニウムブロミドを含有するpH1の0.1M HCl水溶液を含み、
前記溶解は、前記組成物を約900mLの前記溶解媒体中に置き、前記製剤がカプセル形態である場合は、任意にスパイラル線カプセルシンカーを使用し、および75rpmパドル速度を有するUSP II装置を使用することにより測定される、薬学的組成物。
(項目48)
項目2に記載の薬学的組成物であって、前記組成物は、約1mgから約213mgの前記形態Bを含み、前記担体マトリックスは、Vitamin E TPGS、または10:90、15:85、30:70および33:67から選択される比のLabrafac(登録商標)Lipophile WL 1349およびVitamin E TPGSの混合物を含み、前記形態Bは、前記組成物の重量に対して約20〜40%w/wの範囲内で存在し、前記組成物は、60分以内で約80〜100%の前記形態Bが溶解する、溶解媒体中での溶解プロファイルを有し、
前記溶解媒体は、約0.05%のセチルトリメチルアンモニウムブロミドを含有するpH1の0.1M HCl水溶液を含み、
前記溶解は、前記組成物を約900mLの前記溶解媒体中に置き、前記製剤がカプセル形態である場合は、任意にスパイラル線カプセルシンカーを使用し、および75rpmパドル速度を有するUSP II装置を使用することにより測定される、薬学的組成物。
(項目49)
項目2に記載の薬学的組成物であって、前記組成物は、担体マトリックス中に懸濁された1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレア塩酸塩形態Bを含み、前記担体マトリックスは、10:90、15:85、30:70および33:67から選択される比の中鎖トリグリセリドおよび非イオン性界面活性剤を含み、前記形態Bは、前記組成物の重量に対して約20〜50%w/wの範囲内で存在し、前記組成物は、任意に酸化防止剤をさらに含む、薬学的組成物。
(項目50)
40℃/75%相対湿度で4週間の保存後に、300ppm未満または300ppmに等しい3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾール−5−アミンを含む、項目49に記載の薬学的組成物。
(項目51)
40℃/75%相対湿度で4週間の保存後に、100ppm未満または100ppmに等しい3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾール−5−アミンを含む、項目49に記載の薬学的組成物。
(項目52)
40℃/75%相対湿度で4週間の保存後に、55ppm未満または55ppmに等しい3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾール−5−アミンを含む、項目49に記載の薬学的組成物。
(項目53)
25℃/60%相対湿度で1年間の保存後に、100ppm未満または100ppmに等しい3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾール−5−アミンを含む、項目49に記載の薬学的組成物。
(項目54)
25℃/60℃相対湿度で1年間の保存後に、70ppm未満または70ppmに等しい3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾール−5−アミンを含む、項目49に記載の薬学的組成物。
(項目55)
前記中鎖トリグリセリドは、Labrafac(登録商標)Lipophile WL
1349であり、前記非界面活性剤は、Vitamin E TPGSである、項目49から54のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目56)
前記Vitamin E TPGSに対する前記Labrafac(登録商標)Lipophile WL 1349の比は、約15:85である、項目55に記載の薬学的組成物。
(項目57)
酸化防止剤をさらに含む、項目2から56のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目58)
前記酸化防止剤は、2,6−ジ−tert−ブチル−4−メチルフェノールである、項目57に記載の薬学的組成物。
(項目59)
項目2に記載の薬学的組成物であって、担体マトリックス中に懸濁された約213mgの1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレア塩酸塩形態Bを含み、前記担体マトリックスは、10:90、15:85、30:70、および33:67から選択される比のLabrafac(登録商標)Lipophile WL 1349およびVitamin E TPGSを含み、前記形態Bは、前記組成物の重量に対して約20〜50%w/wの範囲内で存在し、前記組成物は、任意に酸化防止剤をさらに含む、薬学的組成物。
(項目60)
前記Vitamin E TPGSに対する前記Labrafac(登録商標)Lipophile WL 1349の比は、約15:85である、項目59に記載の薬学的組成物。
(項目61)
約25%w/wの前記形態Bを含む、項目59または60に記載の薬学的組成物。
(項目62)
項目61に記載の薬学的組成物であって、絶食状態において健常ヒト対象に経口投与される場合の前記薬学的組成物の単回用量は、絶食状態においてカプセル内の粉末として健常ヒト対象に経口投与される場合の非晶質1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレアの単回用量に比べてC max におけるより少ない変動性を有し、前記1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレア塩酸塩形態Bの単回用量は、約426mgであり、前記非晶質1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレアの単回用量は、約400mgである、薬学的組成物。
(項目63)
項目61に記載の薬学的組成物であって、絶食状態において健常ヒト対象に経口投与される場合の前記薬学的組成物の単回用量は、絶食状態においてカプセル内の粉末として健常ヒト対象に経口投与される場合の非晶質1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレアの単回用量に比べてAUC inf におけるより少ない変動性を有し、前記1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレア塩酸塩形態Bの単回用量は、約426mgであり、前記非晶質1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレアの単回用量は、約400mgである、薬学的組成物。
(項目64)
項目61に記載の薬学的組成物であって、絶食状態において健常ヒト対象に経口投与される場合の前記薬学的組成物の単回用量は、絶食状態においてカプセル内の粉末として健常ヒト対象に経口投与される場合の非晶質1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレアの単回用量に比べてT max におけるより少ない変動性を有し、前記1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレア塩酸塩形態Bの単回用量は、約426mgであり、前記非晶質1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレアの単回用量は、約400mgである、薬学的組成物。
(項目65)
項目61に記載の薬学的組成物であって、絶食状態において健常ヒト対象に経口投与される場合の前記薬学的組成物の単回用量は、絶食状態においてカプセル内の粉末として健常ヒト対象に経口投与される場合の非晶質1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレアの単回用量に比べて増加した暴露および増加した相対的バイオアベイラビリティを有し、前記1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレア塩酸塩形態Bの単回用量は、約426mgであり、前記非晶質1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレアの単回用量は、約400mgである、薬学的組成物。
(項目66)
非晶質1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレアのカプセル製剤中の粉末のAUC inf よりも約4倍大きいAUC inf を提供する、項目65に記載の薬学的組成物。
(項目67)
非晶質1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレアのカプセル製剤中の粉末のC max より約8倍大きいC max を提供する、項目65に記載の薬学的組成物。
(項目68)
項目4に記載の薬学的組成物であって、
(i)任意に窒素雰囲気中で、液化均質担体マトリックスを提供するのに十分な温度で、前記界面活性剤および前記油の混合物を撹拌することと、
(ii)前記担体マトリックスを液化状態に維持するのに十分な温度で、任意に窒素雰囲気下、前記1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレア塩酸塩形態Bを、前記担体マトリックスに撹拌しながら添加し、それにより、前記担体マトリックス中の前記形態Bの液化均質懸濁物を含む前記薬学的組成物を提供することとを含む方法により調製される、薬学的組成物。
(項目69)
前記方法は、(iv)ステップ(iii)において得られた前記溶融均質懸濁物の一定量をカプセル内に移し、前記懸濁物を前記カプセル内で冷却して、前記カプセル内の液体、固体半固体または固体形態の前記懸濁物を含む前記組成物を提供することをさらに含む、項目68に記載の薬学的組成物。
(項目70)
項目4に記載の薬学的組成物であって、(i)任意に窒素雰囲気下で、前記油を溶融するのに十分な温度で、前記油を均質化することと、(ii)任意に窒素雰囲気下で、前記界面活性剤を溶融するのに十分な温度で、前記界面活性剤を均質化することと、(iii)任意に窒素雰囲気下、前記溶融油および溶融界面活性剤を、組み合わせたものを溶融状態に維持する温度で、撹拌しながら組み合わせ、溶融均質担体マトリックスを形成することと、(iv)前記担体マトリックスを溶融状態に維持する温度で、任意に窒素雰囲気下、前記1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレア塩酸塩形態Bを、前記溶融均質担体マトリックスに撹拌しながら添加し、それにより、前記担体マトリックス中の前記形態Bの溶融均質懸濁物を含む前記組成物を提供することとを含む方法により調製される、薬学的組成物。
(項目71)
前記方法は、(v)ステップ(iv)において得られた前記溶融均質懸濁物の一定量をカプセル内に移し、前記懸濁物を前記カプセル内で冷却して、前記カプセル内の液体、固体半固体または固体形態の前記懸濁物を含む前記組成物を提供することをさらに含む、項目70に記載の薬学的組成物。
(項目72)
項目4に記載の薬学的組成物であって、(i)前記油を溶融するのに十分な温度で、前記油を均質化することと、(ii)前記界面活性剤を溶融するのに十分な温度で、前記界面活性剤を均質化することと、(iii)前記溶融油、前記溶融界面活性剤、および前記1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレア塩酸塩形態Bを、組み合わせたものを溶融状態に維持する温度で、撹拌しながら組み合わせ、それにより、担体マトリックス中の前記形態Bの溶融均質懸濁物を含む前記組成物を提供することとを含む方法により調製される、薬学的組成物。
(項目73)
前記方法は、(iv)ステップ(iii)において得られた前記溶融均質懸濁物の一定量をカプセル内に移し、前記懸濁物を前記カプセル内で冷却して、前記カプセル内の液体、固体半固体または固体形態の前記懸濁物を含む前記組成物を提供することをさらに含む、項目72に記載の薬学的組成物。
(項目74)
前記1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレア塩酸塩形態Bは、微粉化されている、項目2から73のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目75)
約15.9に少なくとも1つの特定のXRPD回折ピーク(2θ度±0.3)を有することを特徴とする、項目1に記載の多形。
(項目76)
約12.3、13.0、15.9、16.9および17.6にXRPD回折ピーク(2θ度±0.3)を有することを特徴とする、項目1に記載の多形。
(項目77)
約10.0、12.3、13.0、15.9、16.9、17.6、18.5、23.4、27.0および27.3にXRPD回折ピーク(2θ度±0.3)を有することを特徴とする、項目1に記載の多形。
(項目78)
約10.0、12.3、13.0、15.9、16.9、17.6、18.5、20.4、21.5、21.9、22.4、23.4、25.9、27.0および27.3にXRPD回折ピーク(2θ度±0.3)を有することを特徴とする、項目1に記載の多形。
(項目79)
約10.0、12.3、13.0、15.9、16.9、17.6、18.5、19.8、20.4、20.8、21.5、21.9、22.4、23.4、23.9、24.6、25.2、25.9、27.0および27.3にXRPD回折ピーク(2θ度±0.3)を有することを特徴とする、項目1に記載の多形。
(項目80)
図3に示されるのと実質的に同じXRPDパターンを有することを特徴とする、項目1に記載の多形。
(項目81)
表2中のピークを実質的に含むXRPDパターンを有することを特徴とする、項目1に記載の多形。
(項目82)
1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレア塩酸塩形態Bは、実質的に純粋な形態である、項目1に記載の多形。
(項目83)
約185±5℃の溶融最高温度を有する吸熱事象を含むDSCサーモグラムを有することを特徴とする、項目1に記載の多形。
(項目84)
増殖性疾患を処置するための方法であって、それを必要とする患者に、治療上効果的な量の項目2から74のいずれか一項に記載の薬学的組成物を投与することを含む方法。
(項目85)
前記増殖性疾患は、骨髄異形成症候群である、項目84に記載の方法。
(項目86)
増殖性疾患の処置における使用のための、項目2から74のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目87)
前記増殖性疾患は、骨髄異形成症候群である、項目86に記載の薬学的組成物。
(項目88)
哺乳動物における増殖性障害の処置のための医薬の製造における、項目2から74のいずれか一項に記載の薬学的組成物の使用。
(項目89)
前記増殖性疾患は、骨髄異形成症候群である、項目88に記載の使用。
(項目90)
1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレア塩酸塩形態Bを、1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレアのバイオアベイラビリティが増加するように、健常ヒト対象に投与する方法であって、担体マトリックス中に懸濁された約20%w/wから50%w/wの前記1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレア塩酸塩形態Bを含む組成物を経口投与することを含み、前記担体マトリックスは、10:90、15:85、30:70および33:67から選択される比のLabrafac(登録商標)Lipophile WL 1349およびVitamin E TPGSを含む、方法。
(項目91)
項目90に記載の方法であって、前記組成物は、胃腸管の生体液に接触し、前記1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレア塩酸塩形態Bを溶解し、それにより、前記1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレアのバイオアベイラビリティを増加させる、方法。
(項目92)
前記組成物は、25%w/wの前記形態Bを含む、項目90または91に記載の方法。
(項目93)
項目4に記載の薬学的組成物を調製するためのプロセスであって、
(i)任意に窒素流下で、液化均質担体マトリックスを提供するのに十分な温度で、前記界面活性剤および前記油の混合物を撹拌することと、
(ii)任意に窒素流下で、前記担体マトリックスを液化状態に維持するのに十分な温度で、前記1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレア塩酸塩形態Bを、前記担体マトリックスに撹拌しながら添加し、前記担体マトリックス中の前記形態Bの液化均質化懸濁物を提供することとを含むプロセス。
(項目94)
ステップ(i)またはステップ(ii)において、酸化防止剤を添加することをさらに含む、項目93に記載のプロセス。
(項目95)
ステップ(ii)において、1種以上の放出調整剤を添加することをさらに含む、項目93または94に記載のプロセス。
(項目96)
項目4の薬学的組成物を調製するためのプロセスであって、
(i)任意に窒素流下で、前記油を溶融するのに十分な温度で、前記油を均質化することと、
(ii)任意に窒素流下で、前記界面活性剤を溶融するのに十分な温度で、前記界面活性剤を均質化することと、
(iii)任意に窒素流下で、前記溶融油および溶融界面活性剤を、組み合わせたものを溶融状態に維持する温度で、撹拌しながら組み合わせ、溶融均質担体マトリックスを形成することと、
(iv)任意に窒素流下で、前記担体マトリックスを溶融状態に維持する温度で、1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレア塩酸塩形態Bを、前記溶融均質担体マトリックスに撹拌しながら添加し、前記担体マトリックス中の前記形態Bの溶融均質懸濁物を提供することとを含むプロセス。
(項目97)
ステップ(iii)またはステップ(iv)において、酸化防止剤を添加することをさらに含む、項目96に記載のプロセス。
(項目98)
ステップ(iii)または(iv)において、1種以上の放出調整剤を添加することをさらに含む、項目96または97に記載のプロセス。
(項目99)
項目4の薬学的組成物を調製するためのプロセスであって、
(i)任意に窒素流下で、前記油を溶融するのに十分な温度で、前記油を均質化することと、
(ii)任意に窒素流下で、前記界面活性剤を溶融するのに十分な温度で、前記界面活性剤を均質化することと、
(iii)任意に窒素流下で、前記溶融油、前記溶融界面活性剤、および1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレア塩酸塩形態Bを、組み合わせたものを溶融状態に維持する温度で、撹拌しながら組み合わせ、担体マトリックス中の前記形態Bの溶融均質懸濁物を提供するように形成することとを含むプロセス。
(項目100)
ステップ(iii)において、酸化防止剤を添加することをさらに含む、項目99に記載のプロセス。
(項目101)
ステップ(iii)において、1種以上の放出調整剤を添加することをさらに含む、項目99または100に記載のプロセス。
(項目102)
前記液化または溶融均質懸濁物の一定量をカプセル内に移し、前記懸濁物を前記カプセル内で冷却して、それにより前記カプセル内の液体、固体半固体または固体形態の前記懸濁物を提供することをさらに含む、項目93から100のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目103)
項目1に記載の1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレア塩酸塩形態Bを調製するためのプロセスであって、
(a)MTBE中の非晶質1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレアの溶液を、少なくとも1.5当量の1,4−ジオキサン中の塩酸と、1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレアを1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレア塩酸塩形態Bに変換するのに十分な時間、組み合わせることと、
(b)前記形態Bを、前記溶液から結晶化させることと、
(c)前記形態Bを単離することとを含むプロセス。
(項目104)
項目1に記載の1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレア塩酸塩形態Bを調製するためのプロセスであって、
(a)酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、アセトン、イソプロピルアルコールおよびエタノールから選択される溶媒中の非晶質1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレアの溶液を、少なくとも化学量論量の(i)1,4−ジオキサン中のHCl、(ii)アセトン中のHCl、または(iii)濃HClと、前記1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレアを1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレア塩酸塩形態Bに変換するのに十分な時間、組み合わせることと、
(b)前記形態Bを、前記溶液から結晶化させることと、
(c)前記形態Bを単離することとを含むプロセス。
(項目105)
項目1に記載の1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレア塩酸塩形態Bを調製するためのプロセスであって、
(a)イソプロパノール中の非晶質1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレアの溶液を、少なくとも化学量論量の塩酸水溶液と、1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレアを1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレア塩酸塩形態Bに変換するのに十分な時間、組み合わせることと、
(b)ステップ(a)からの前記溶液に、イソプロパノール中の1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレア塩酸塩形態Bの懸濁物をシード添加し、前記1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレア塩酸塩形態Bを前記溶液から結晶化させることと、
(c)前記形態Bを単離することとを含むプロセス。
(項目106)
約1.05当量のHClが添加される、項目104または105に記載のプロセス。
(項目107)
項目1に記載の1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレア塩酸塩形態Bを調製するためのプロセスであって、
(a)有機溶媒中の2−(5−(2−(アミノメチル)−4−フルオロフェノキシ)−1H−インダゾール−1−イル)エタノールおよびフェニル3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イルカルバメートの混合物を、35〜40℃で5時間加熱し、1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレアを形成することと、
(b)前記混合物を、周囲温度まで冷却することと、
(c)前記混合物を濾過することと、
(d)少なくとも化学量論量のHCl水溶液を、前記混合物に添加することと、
(e)前記形態Bを、前記溶液から結晶化させることと、
(f)前記形態Bを単離することとを含むプロセス。
(項目108)
項目107に記載のプロセスであって、(d1)ステップ(d)における前記混合物に、1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレア塩酸塩形態Bを、固体またはステップ(a)において使用された溶媒中の懸濁物としてシード添加することをさらに含む、プロセス。
(項目109)
1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレア塩酸塩形態Aの結晶多形。
(項目110)
約6.9に少なくとも1つの特定のXRPD回折ピーク(2θ度±0.3)を有することを特徴とする、項目109に記載の結晶多形。
(項目111)
約6.9、7.8、13.9、15.6および19.2に少なくとも5つの特定のXRPD回折ピーク(2θ度±0.3)を有することを特徴とする、項目109に記載の結晶多形。
(項目112)
約6.9、7.8、13.9、15.6、16.7、17.1、19.2、22.4、22.8および26.6に少なくとも10個の特定のXRPD回折ピーク(2θ度±0.3)を有することを特徴とする、項目109に記載の結晶多形。
(項目113)
図1に示されるのと実質的に同じXRPDパターンを特徴とする、項目109に記載の結晶多形。
(項目114)
約131±5℃の溶融最高温度を含むDSCサーモグラムを有することを特徴とする、項目109に記載の結晶多形。
(項目115)
項目109の結晶多形を調製するプロセスであって、
(a)THF中の非晶質1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレアの溶液を、少なくとも1.5当量の1,4−ジオキサン中の塩酸と、前記1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレアを1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレア塩酸塩形態Bに変換するのに十分な時間、組み合わせることと、
(b)前記形態Aを、前記溶液から結晶化させることと、
(c)前記形態Aを単離することとを含むプロセス。
「約」という用語は、本明細書において、近似的、〜の領域内、大まかに、または大体を意味する。「約」という用語が数値範囲と併せて使用される場合、この用語は、記載された数値の上下に境界を拡張することによってその範囲を修飾する。一般に、「約」という用語は、述べられた値の上下に20%の分散で数値を修飾する。
1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレアの塩化水素塩が、本明細書において提供される。塩は、様々な形態であってもよく、その全てが本発明の範囲内に含まれる。これらの形態は、無水物形態および溶媒和物を含む。さらなる形態は、溶媒和物を脱溶媒和することにより生成され得る。具体的実施形態において、塩は、1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレアの無水塩酸塩である。
一実施形態において、1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレア塩酸塩形態Aの結晶多形が、本明細書において提供される。一実施形態において、当該結晶多形形態Aは、無水物形態である。一実施形態において、当該形態Aは、溶媒和物である。形態Aは、図1中の粉末X線回折(XRPD)パターン、および/または、表1に記載のような図1のXRPDパターンのピークの帰属により識別され得る(実施例1−C)。
一実施形態において、結晶多形 1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレア塩酸塩形態Bが、本明細書において提供される。一実施形態において、当該形態Bは、無水物形態である。一実施形態において、当該形態Bは、溶媒和物である。1−(3−Tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレア塩酸塩形態Bは、図3中のXRPDパターン、および/または表2に記載のような図3のXRPDパターンのピークの帰属により識別され得る(実施例2−F)。
1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレア塩酸塩形態Bを含む薬学的組成物もまた、本明細書において提供される。
一実施形態において、担体マトリックス中に懸濁された1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレア塩酸塩形態Bを含む薬学的組成物を調製するためのプロセスが、本明細書において提供され、当該担体マトリックスは、界面活性剤および油を含む。一実施形態において、組成物は、酸化防止剤をさらに含む。
一実施形態において、薬学的組成物を調製するためのプロセスは、(i)液化均質担体マトリックスを提供するのに十分な温度で、界面活性剤および油の混合物を撹拌することと、(ii)当該担体マトリックスを液化状態に維持するのに十分な温度で、1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレア塩酸塩形態Bを、担体マトリックスに撹拌しながら添加し、当該担体マトリックス中の当該形態Bの液化均質懸濁物を提供することとを含む。
一実施形態において、薬学的組成物を調製するためのプロセスは、(i)油を溶融するのに十分な温度で、油を均質化することと、(ii)界面活性剤を溶融するのに十分な温度で、界面活性剤を均質化することと、(iii)当該溶融油および溶融界面活性剤を、組み合わせたものを溶融状態に維持する温度で、撹拌しながら組み合わせ、溶融均質担体マトリックスを形成することと、(iv)当該担体マトリックスを溶融状態に維持する温度で、1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレア塩酸塩形態Bを、当該溶融均質担体マトリックスに撹拌しながら添加し、当該担体マトリックス中の当該形態Bの溶融均質懸濁物を提供することとを含む。
一実施形態において、薬学的組成物を調製するためのプロセスは、(i)油を溶融するのに十分な温度で、油を均質化することと、(ii)界面活性剤を溶融するのに十分な温度で、界面活性剤を均質化することと、(iii)当該溶融油、当該溶融界面活性剤、および1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレア塩酸塩形態Bを、当該組み合わせたものを溶融状態に維持する温度で、撹拌しながら組み合わせ、担体マトリックス中の当該形態Bの溶融均質懸濁物を提供することとを含む。
一実施形態において、1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレアの新規物理形態を含む本明細書に記載のある特定の薬学的組成物は、予想外の高い薬物含有量を有する。
担体マトリックス中に懸濁された1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレア塩酸塩形態Bを含む、本明細書に記載の薬学的組成物であって、担体マトリックスは、界面活性剤および油を含み、当該組成物は、任意に酸化防止剤をさらに含む薬学的組成物は、それらが処理され、取り扱われ、保存される条件下で化学的および物理的に安定である。
経口投与後の薬学的組成物からの薬物の吸収は、他の因子の中でも、薬学的組成物からの薬物の遊離、生理学的条件における薬物の溶解または溶解度、および胃腸管を通した薬物透過性に依存する。2つの初期段階の重要な性質により、インビトロでの溶解試験は、in vivoでの薬物の性能の予測に関連し得る。より速い溶解は、一般により速い作用開始およびより高いバイオアベイラビリティをもたらすため、経口投与された活性薬剤の急速溶解が望ましい。1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレア塩酸塩形態B等の薬物の溶解プロファイルおよびバイオアベイラビリティを改善するためには、100%に近い溶解レベルを達成し得るように薬物の溶解度を増加させる様式で、薬物を製剤化することが有用である。本明細書に記載の組成物は、カプセル内粉末として製剤化された非晶質1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレアと比較して、改善されたin vitro溶解プロファイルを有することが発見された。
ある特定の実施形態において、1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレア塩酸塩形態B等の経口投与された活性薬剤の溶解を遅延させることが望ましい。調整放出は、即時放出投薬形態に勝るいくつかの利点を提供し得る。調整放出プロファイルの潜在的利益のいくつかは、投薬頻度の低減による改善された患者コンプライアンス、長期間にわたる治療血漿濃度の維持に必要な用量の低減、血漿Cmaxに関連し得る潜在的な有害副作用の低減、治療レベルを超える血漿濃度に関連し得る潜在的な有害副作用の低減、投与経路による局所的副作用の最小限化、長期投薬による血漿薬物レベルの蓄積の最小限化、および潜在的な改善されたバイオアベイラビリティを含む。
健常ヒト対象に投与された場合の薬物動態プロファイルおよび薬物動態パラメータにおける低減された患者間変動性を有する組成物もまた、本明細書において提供される。特に、本明細書に記載のある特定の組成物は、以下を有する。
食品は、経口投与された薬物のバイオアベイラビリティに影響し得ること、すなわち、満腹状態の哺乳動物に投与された薬物の薬物動態プロファイルは、絶食状態の哺乳動物に投与された薬物の薬物動態プロファイルと異なり得ることが知られている。したがって、薬物が満腹または絶食状態のいずれかにおいて投与され得るように、薬物を製剤化することが望ましい。
本明細書に記載の薬学的組成物を投与することにより疾患または状態を処置する方法がまた提供される。一実施形態において、ヒトの患者が、p38キナーゼ活性を検出可能に阻害する量で、本明細書に記載の薬学的組成物で処置される。
40kW、40mAのCu放射線源で動作するRigaku X線回折計(モデルUltima III)を使用して、XRPD分析を行った。円形ゼロバックグラウンドを有する円形標準アルミニウム試料ホルダ、および/または石英板を、試料調製に使用した。走査パラメータは、約3〜40度2θ(±0.3度)の範囲および約2度2θ/分の速度での連続走査であった。Si標準を使用して2θ較正を行った。
示差走査熱量測定(DSC)分析を、Q1000 DSC(TA Instruments)を使用して、非微粉化1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレア塩酸塩形態A(実施例1に従い調製)に対して行った。試料は、典型的には、蓋にピンホールを有する密閉アルミニウムパン内に約2〜10mgで含有された。試料を、不活性窒素雰囲気下、10℃/分の加熱速度で25〜300℃の温度範囲にわたり加熱した。第2の空のアルミニウムパンを、参照として使用した。
多形スクリーニング
非晶質1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレアに対して、これらに限定されないが、以下の技術を含む広範囲の多形スクリーニングを行った:スラリー化、蒸発、冷却、蒸気拡散、粉砕沈殿(crash precipitation)、ミル粉砕、昇華、pH調整、溶媒の組み合わせ、および急速冷却(crash cooling)/粉砕沈殿(crash precipitation)技術。それらの実験の多くは、1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレアの準安定形態を単離するために、動力学重視の技術、例えば急速冷却(crash cooling)および粉砕沈殿(crash precipitation)を含む。本出願の出願日現在、1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレアの結晶形態は発見されていなかった。
塩スクリーニング
1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレアに関する塩スクリーニングを、複数の溶媒からの薬学的に許容される塩を用いて行った。試みられた塩スクリーニングは、ベシル酸塩、トシル酸塩、エシル酸塩(エタンスルホン酸塩)、メシル酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、硝酸塩、ならびにスルホン酸および一水素スルホン酸塩等の塩を作製する試みを含んだ。複数の溶媒は、蒸発、粉砕沈殿(crash precipitation)、貧溶媒添加、冷却、スラリー化、蒸気拡散、および溶媒組み合わせ技術を含む様々な結晶化技術等において使用された。それらの実験の多くは、1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレアの準安定塩形態を単離するために、動力学重視の技術、例えば急速冷却(crash cooling)および粉砕沈殿(crash precipitation)を含む。このスクリーニングから、1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレアのベシル酸塩、臭化水素酸塩および塩酸塩のみが単離された。
1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレア塩酸塩形態Aの調製(方法1)
非晶質1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレア(200mg、0.359mmol、1.0当量)を、窒素雰囲気下、火力乾燥された丸底フラスコに加えた。THF(3.0mL)を添加し、固体が溶解するまで混合物を周囲温度で撹拌した。1,4−ジオキサン中のHCl(4M、135μL、0.54mmol、1.5当量)を、高速撹拌しながら滴下により添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。真空濾過により固体を単離した。固体をメチルtert−ブチルエーテル(MTBE)で、次いでエーテルで洗浄した。固体を、真空下、40℃で一晩乾燥させると、150mgの1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレア塩酸塩形態A(0.252mmol、理論的収率70%)が得られた。この材料を特性決定するために使用された方法は、実施例1−Cおよび1−Dにおいて説明される。
1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレア塩酸塩形態Aの調製(方法2)
非晶質1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレア(4.00g、7.19mmol、1.0当量)を、窒素雰囲気下、火力乾燥された丸底フラスコに加えた。THF(50mL)を添加し、材料が溶解するまで混合物を周囲温度で撹拌した。HCl(ジオキサン中4M;6.40mL;25.6mmol、3.6当量)を、高速撹拌しながら滴下により添加した。混合物を周囲温度で一晩撹拌した。得られた固体を、真空濾過により単離し、MTBEで、次いでエーテルで洗浄した。固体を、真空下、50℃で一晩乾燥させると、3.82gの1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレア塩酸塩形態A(6.45mmol、理論的収率90%)が得られた。この材料を特性決定するために使用された方法は、実施例1−Cおよび1−Dにおいて説明される。
1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレア塩酸塩形態AのXRPD分析
1−(3−Tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレア塩酸塩形態A(非微粉化)を、一般的方法に従い分析した。XRPD走査を図1に示し、ピーク帰属を表1に示す。
1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレア塩酸塩形態Aの示差走査熱量測定分析
本明細書に記載の一般的方法を使用して、非微粉化1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレア塩酸塩形態Aに対して示差走査熱量測定(DSC)分析を行った。図2は、非微粉化1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレア塩酸塩形態AのDSC分析を示す。結果は、1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレア塩酸塩形態Aが約131℃の溶融最高温度を有することを示している。
1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレア塩酸塩形態Bの調製(方法1)
非晶質1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレア(2.00g、3.59mmol、1.0当量)を、窒素雰囲気下、火炎乾燥された丸底フラスコに加えた。MTBE(400mL)を添加し、1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレアが溶解するまで混合物を周囲温度で撹拌した。1,4−ジオキサン中の4M HCl(1.35mL、5.4mmol、1.5当量)を、高速撹拌しながら滴下により添加した。1,4−ジオキサン中の4M HClの添加直後に、沈殿物が形成した。懸濁物を、周囲温度で48時間撹拌した。固体を真空濾過により単離し、MTBEで、次いでエーテルで洗浄した。固体を、真空下、50℃で一晩乾燥させると、1.72gの1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレア塩酸塩形態B(2.9mmol、理論的収率80.9%)が得られた。
1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレア塩酸塩形態Bの調製(方法2)
丸底フラスコに、500mLの酢酸エチルおよび非晶質1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレア(50.0g、89.8mmol、1.0当量)を投入した。周囲温度で10分間の撹拌後、透明溶液が得られた。1,4−ジオキサン中の4M HCl(23.6mL、94.3mmol、1.05当量)を、滴下により添加した。濁った溶液が即時に得られた。濃い懸濁物を、周囲温度で一晩撹拌した。固体を真空濾過により単離し、2つの50mL分量の酢酸エチルで洗浄した。固体を500mLのTHF中に懸濁させた。懸濁物を一晩撹拌し、真空濾過した。固体を、真空下、50℃で一晩乾燥させると、48.2gの1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレア塩酸塩形態B(81.4mmol、理論的収率91%)が得られた。この材料を特性決定するために使用された方法は、実施例2−Fおよび2−Gにおいて説明される。
1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレア塩酸塩形態Bの調製(方法3)
ガラスバイアル内で、非晶質1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレア(50mg、0.090mmol、1当量)を、周囲温度で833μLの溶媒(アセトニトリル、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、アセトン、イソプロピルアルコールまたはエタノール)に溶解した。単一の94.3μL分量のアセトン中の1M HCl(0.094mmol、1.05当量)を、バイアルに添加した。バイアルを周囲温度で少なくとも24時間振盪し、蒸発させた。得られた結晶性固体(交差偏光顕微鏡下で複屈折性)を、真空下、50℃で一晩乾燥させ、結晶性固体を回収した。使用した溶媒は、全ての場合において、1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレア塩酸塩形態Bを提供した。1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレア塩酸塩形態Bを特性決定する方法は、実施例2−Fおよび2−Gにおいて説明される。
1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレア塩酸塩形態Bの調製(方法4)
2Lフラスコに、50.0g(89.8mmol、1.00当量)の非晶質1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレアおよび500mLのイソプロピルアルコールを、周囲温度で投入した。20分後、全ての固体が溶解した。溶液に、7.7mLの濃HCl(94.7mmol、1.05当量)を添加し、溶液を周囲温度で一晩撹拌した。撹拌後、固体が形成した。得られたスラリーを濾過し、100mLのイソプロピルアルコールで2回洗浄した。固体を、真空下、50℃で一晩乾燥させると、49.5gの1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレア塩酸塩形態B(83.5mmol、理論的収率92.9%)が得られた。この材料を特性決定するために使用された方法は、実施例2−Fおよび2−Gにおいて説明される。
1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレア塩酸塩形態Bの調製(方法5)
反応器に、2−(5−(2−(アミノメチル)−4−フルオロフェノキシ)−1H−インダゾール−1−イル)エタノール(12.13kg、40.27mol)およびフェニル3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イルカルバメート(14.00kg、40.07mol)を投入した。固体をイソプロパノール(172.8kg、220L)中に懸濁させた。懸濁物を20℃から35℃に加熱し、35〜40℃で5時間撹拌すると、1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレアが形成された。溶液を25℃に冷却し、その後研磨濾過(polish filtered)した。イソプロパノール中の1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレアの濾過された溶液に、研磨フィルタを通して22〜23℃でHCl(4.80kgの32%HCl水溶液、1.05当量)を添加し、混合物を18〜23℃で一晩(14時間)撹拌した。300〜400mLのイソプロパノール中に懸濁された20.0gの1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレア塩酸塩形態Bをバルク溶液に添加することにより、1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレア塩酸塩形態Bをバルク溶液に導入した。混合物を3日間撹拌した(便宜上)。分析により、完全な結晶化が示され、この時点で1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレア塩酸塩形態形態Bを、濾過により単離した。少しずつ研磨フィルタを通して添加されたイソプロパノール(64kg、81.4L)で生成物を洗浄し、真空下、55℃で約28時間乾燥させると、1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレア塩酸塩形態B(収率92.3%)が得られた。この材料を特性決定するために使用された方法は、実施例2−Fおよび2−Gにおいて説明される。この方法に従い調製された形態Bは、単結晶X線解析により確認されるように、無水であった。
1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレア塩酸塩形態BのXRPD分析
一般的方法に従い、1−(3−Tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレア塩酸塩形態B(非微粉化)を分析した。XRPD走査を図3に示し、ピーク帰属を表2に示す。
1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレア塩酸塩形態Bの示差走査熱量測定分析
本明細書に記載の一般的方法を使用して、非微粉化1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレア塩酸塩形態Bに対し、示差走査熱量測定分析(DSC)分析を行った。結果を図4に示す。結果は、1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレア塩酸塩形態Bが約185℃の溶融最高温度を有することを示した。
1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレア塩酸塩形態Bの粒径減少
ジェットミルを使用することにより、1−(3−Tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレア塩酸塩形態Bを微粉化した。入口圧力、粉砕圧力、ベンチュリ設定値、ベンチュリ設定、他のミルパラメータおよび結晶性材料の供給速度を、当技術分野において知られた方法に従い調整し、10ミクロン未満のDv90を有するミル粉砕された結晶性材料を得た。
製剤の一般的調製
個々の賦形剤(界面活性剤および/または油)を、全ての材料が確実に完全溶融するのに必要な温度(25〜60℃)に加熱することにより、組成物を調製した。振盪により個々の賦形剤を十分混合し、次いで、零点補正した容器内に量り入れることにより、担体マトリックスを調製した。均質マトリックスが得られるまで当該組み合わせたものを溶融状態に維持するのに十分な温度で、担体マトリックスを撹拌し、次いで0.1%w/wのBHTを添加した。BHTが溶解するまで当該組み合わせたものを溶融状態に維持するのに十分な温度で、担体マトリックスを撹拌した。1−(3−Tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレア塩酸塩形態Bを、%w/w基準で徐々に溶融担体マトリックスに添加し、担体マトリックス中に機械的に撹拌した。撹拌中混合物を溶融状態に維持するのに十分高い温度に混合物を維持し、視覚的に均質な懸濁物が得られるまで撹拌を継続した。撹拌時間は変動し、賦形剤組成物および薬物含有量に依存した。溶融製剤を、それぞれ100mgまたは200mg用量を含有するようにカプセル内に移した(カプセル内に含有される化合物の遊離塩基の量の観点から用量強度が提供される)。
溶解プロファイル
この試験は、カプセル内粉末として製剤化された非晶質1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレアに対して、非微粉化または微粉化1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレア塩酸塩形態Bの各種製剤の溶解プロファイルを比較するものであった。
放出調整剤を含む組成物の溶解プロファイル
この試験は、1種以上の放出調整剤を含む微粉化1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレア塩酸塩形態Bの各種製剤の溶解プロファイルを比較するものであった。
1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレア塩酸塩形態Bおよび非晶質1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレアの製剤の安定性試験
これらの試験は、非晶質1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレアおよび微粉化1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレア塩酸塩形態Bの製剤中の3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾール−5−アミンの成長を比較および追跡するために行った。製剤Qは、サイズ0硬ゼラチンカプセル内の23%活性薬物含有量での100mgの非晶質1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレアを用いて調製した。製剤Rは、サイズ0硬ゼラチンカプセル内の23%活性薬物含有量(遊離塩基として計算)での107mgの微粉化l−5−イルオキシ)ベンジル)ウレアおよび1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレア塩酸塩形態B(これは、100mgの遊離塩基と同等である)を用いて調製した。また、製剤QおよびRは両方とも、0.1%BHT、0.1%没食子酸プロピル、および1%水(分解を促進するため)を含有していた。製剤Sは、サイズ「00」硬ゼラチンカプセル内の23%活性薬物含有量(遊離塩基として計算)での213mgの微粉化1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレア塩酸塩形態B(200mgの遊離塩基と同等)を用いて調製した。製剤Sはまた、0.1%BHTを含有していた。試験する時まで、試料を5℃で保持した。製剤のそれぞれの特定の組成を、表9に示す。
1種または2種の放出調整剤を含む1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレア塩酸塩形態Bの製剤の安定性試験
これらの試験は、1種以上の放出調整剤を含む微粉化1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレア塩酸塩形態Bの製剤(製剤V、W、Y、Z、AAおよびBB)中の2−(5−(2−(アミノメチル)−4−フルオロフェノキシ)−1H−インダゾール−1−イル)エタノールの成長を比較および追跡するために行った。放出調整剤を含まない製剤(製剤I)を、対照として使用した。製剤I、V、W、Y、Z、AAおよびBBは、実施例5および5Aに記載のように調製した。製剤I、V、W、Y、Z、AAおよびBBを、30℃/75%RHで6ヶ月間保存した。各製剤試料中に存在する2−(5−(2−(アミノメチル)−4−フルオロフェノキシ)−1H−インダゾール−1−イル)エタノールの量は、HPLCによりUV吸光度を用いて測定した。結果を、表Y1に示す。
参考の薬学的組成物(カプセル内粉末)
硬ゼラチンまたはHMPCカプセル内に量り入れた100mgの1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレアを含有するカプセル内粉末(PIC)組成物を調製した。
製剤1の調製
Vitamin E TPGSの新鮮な容器の内容物を、インキュベータオーブン内で、40℃で一晩溶融した。翌日、Labrafac(登録商標)Lipophile WL 1349の容器を振盪し、零点補正した500mLのガラス製丸底フラスコに、22.5gを入れた。溶融Vitamin E TPGSの容器を振盪し、Labrafac(登録商標)を含有する零点補正した500mLに、127.3gを入れた。側部の口を通して磁気撹拌棒を挿入し、すぐにフラスコを、クランプで固定した磁気ホットプレート撹拌器上に載せた反応ブロック内に置いた。フラスコの内容物の表面から最低2cm下に、温度センサをガラスに対して設置した。温度コントローラを50℃に設定し、撹拌速度を500rpmに設定した。粉末化2,6−ジ−tert−ブチル−4−メチルフェノール(201.15mg)をフラスコに添加し、内容物を一定の窒素流下で15分間撹拌し、均質溶液を達成した。8インチステンレススチール20メッシュ篩を通して砕塊された微粉化1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレア塩酸塩形態B(50.26g)を、漏斗を通してフラスコ内に移し、撹拌速度を約110rpmから150rpmに低減した。スパチュラを使用して、壁に付着した粉末を混ぜ合わせ、窒素下、50℃で40分間懸濁物を継続的に撹拌し、滑らかな均質懸濁物を達成した。最低150個のサイズ「00」乳白色硬ゼラチンカプセルを半分に分割し、充填のためにベースをラック内に配置し、キャップを密閉ガラス瓶内で保存した。実験的に決定された容積設定を用い、容積式ピペットを使用して、カプセルのベースに、1つ1つ869.6mgの製剤化懸濁物を充填し、200mg活性強度カプセルを作製した(「活性強度」は、各カプセル内に含有される遊離塩基形態としての1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレアの量を指す)。カプセル充填プロセスを継続するに従い、撹拌速度を徐々に低減して懸濁物中に取り込まれる空気を最小限化し、増加する空気含量を相殺するために必要に応じてピペット容積を調節した。カプセル内容物を室温で最低1時間凝固させた。カプセルのベースにキャップを確実にはめ込んだ。個々の充填カプセル重量のそれぞれが、標的充填カプセル重量の5%以内であることを確認し、充填カプセルを300cc HDPEボトル内に大量包装し、投薬まで2〜8℃で最長28日間保存した。
製剤2の調製
微粉化1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレア塩酸塩形態B(437.2mg)を、乾燥SyrSpend(登録商標)(Gallipot(登録商標)製品番号107119;製造元により事前に秤量されている)を含有する投薬ボトルに添加した。ボトルを高設定で1分間ボルテックスし、次いで使用まで2〜8℃で保存した。懸濁物を調製するために、灌注用滅菌水(30mL)を投薬ボトルに添加し、ボトルを再びキャップして、少なくとも2分間激しく振盪した。追加の30mLの灌注用滅菌水を添加し、ボトルを再びキャップして、少なくとも60秒間激しく振盪した。懸濁物を、使用まで15〜30℃で最大6時間保存した。
単回経口投薬後の健常対象における化合物1製剤の薬物動態、相対的バイオアベイラビリティ、および潜在的食効の試験
この試験は、絶食および満腹健常成人対象において2種の製剤として投与される微粉化1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレア塩酸塩形態Bの単回経口用量の血漿薬物動態(PK)、相対的バイオアベイラビリティおよび潜在的食効を評価するために行った。非晶質1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレアのカプセル内粉末(PIC)製剤が、対照として含まれた。製剤1および2、ならびに対照を、以下に要約する。
1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレアの血漿濃度の決定のための血液試料を、以下の時点で採取した:投薬前、ならびに1日目(全てのコホート)および8日目(コホート1および2のみ)の投薬から0.5、1、2、3、4、6、8、12、16、24および48時間後。いずれの日も、分析目的において単回用量と見なされた。計算された薬物動態パラメータは、以下を含んだ:
対照および2種の製剤の投与後の1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレアの薬物動態パラメータの幾何平均値および対応するCV(変動係数)を表13に、また各処置製剤の1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレアの幾何平均血漿濃度−時間プロファイルを図5に片対数目盛で示す。絶食状態および満腹状態における処置製剤による1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレアの片対数目盛上の幾何平均血漿濃度−時間プロファイルを、それぞれ図6および7に示す。
全体として、吸収の程度および速度は、3つの異なる製剤の間で異なり、製剤1は、絶食状態において、製剤2およびPIC対照よりも高い吸収の速度および程度を有するようであった。
Claims (20)
- 約213mgの1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレア塩酸塩形態Bの結晶多形を担体マトリックス中に懸濁されて含む薬学的組成物であって、
前記担体マトリックスはLabrafac(登録商標)Lipophile WL 1349およびVitamin E TPGSを15:85の比で含み、
前記組成物は前記組成物の重量に対して約25%w/wの前記形態Bを含み、
前記結晶多形は12.3、13.0、15.9、16.9および17.6のXRPD回折ピーク(2θ度±0.3)を有することで特徴付けられ、
前記組成物は任意に酸化防止剤をさらに含み、
ここで、約は、述べられた値の上下に20%の分散で数値を修飾するように使用されている、
薬学的組成物。 - 請求項1に記載の薬学的組成物であって、
前記組成物は、45分以内で約40〜100%の前記形態Bが溶解する、溶解媒体中での溶解プロファイルを有するか、または前記組成物は、60分以内で約50〜100%の前記形態Bが溶解する、溶解媒体中での溶解プロファイルを有し、
前記溶解媒体は、約0.05%のセチルトリメチルアンモニウムブロミドを含有するpH1の0.1M HCl水溶液を含み、
前記溶解は、前記組成物を約900mLの前記溶解媒体中に置き、前記製剤がカプセル形態である場合は、任意にスパイラル線カプセルシンカーを使用し、および75rpmパドル速度を有するUSP II装置を使用することにより測定され、
ここで、約は、述べられた値の上下に20%の分散で数値を修飾するように使用されている、
薬学的組成物。 - 請求項1に記載の薬学的組成物であって、
前記組成物は、45分以内で約70〜100%の前記形態Bが溶解する、溶解媒体中での溶解プロファイルを有するか、または前記組成物は、60分以内で約80〜100%の前記形態Bが溶解する、溶解媒体中での溶解プロファイルを有し、
前記溶解媒体は、約0.05%のセチルトリメチルアンモニウムブロミドを含有するpH1の0.1M HCl水溶液を含み、
前記溶解は、前記組成物を約900mLの前記溶解媒体中に置き、前記製剤がカプセル形態である場合は、任意にスパイラル線カプセルシンカーを使用し、および75rpmパドル速度を有するUSP II装置を使用することにより測定され、
ここで、約は、述べられた値の上下に20%の分散で数値を修飾するように使用されている、
薬学的組成物。 - 40℃/75%相対湿度で4週間の保存後に、300ppm未満または300ppmに等しい3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾール−5−アミンを含む;または
40℃/75%相対湿度で4週間の保存後に、100ppm未満または100ppmに等しい3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾール−5−アミンを含む;または
40℃/75%相対湿度で4週間の保存後に、55ppm未満または55ppmに等しい3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾール−5−アミンを含む;または
25℃/60%相対湿度で1年間の保存後に、100ppm未満または100ppmに等しい3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾール−5−アミンを含む;または
25℃/60℃相対湿度で1年間の保存後に、70ppm未満または70ppmに等しい3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾール−5−アミンを含む、
請求項1に記載の薬学的組成物。 - 酸化防止剤をさらに含み、前記酸化防止剤は、2,6−ジ−tert−ブチル−4−メチルフェノールである、請求項1から4のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 非晶質1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレアのカプセル製剤中の粉末のAUCinfよりも約4倍大きいAUCinfを提供し、
ここで、約は、述べられた値の上下に20%の分散で数値を修飾するように使用されている、
請求項1に記載の薬学的組成物。 - 非晶質1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレアのカプセル製剤中の粉末のCmaxより約8倍大きいCmaxを提供し、
ここで、約は、述べられた値の上下に20%の分散で数値を修飾するように使用されている、
請求項1に記載の薬学的組成物。 - 前記1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレア塩酸塩形態Bは、微粉化されている、請求項1から7のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレア塩酸塩形態Bは、約15重量%未満の不純物を含み、
ここで、約は、述べられた値の上下に20%の分散で数値を修飾するように使用されている、
請求項1に記載の薬学的組成物。 - 1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレア塩酸塩形態Bは、185±5℃の溶融最高温度を有する吸熱事象を含むDSCサーモグラムを有することを特徴とする、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 増殖性疾患の処置における使用のための、請求項1から10のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 前記増殖性疾患は、骨髄異形成症候群である、請求項11に記載の薬学的組成物。
- 哺乳動物における増殖性障害の処置のための医薬の製造における、請求項1から10のいずれか一項に記載の薬学的組成物の使用。
- 前記増殖性疾患は、骨髄異形成症候群である、請求項13に記載の使用。
- 健常ヒト対象における1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレアのバイオアベイラビリティを増加させるための組成物であって、
前記組成物は、約213mgの前記1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレア塩酸塩形態Bを担体マトリックス中に懸濁されて含み、
前記担体マトリックスはLabrafac(登録商標)Lipophile WL 1349およびVitamin E TPGSを15:85の比で含み、
前記組成物は前記組成物の重量に対して約25%w/wの前記形態Bを含み、
前記結晶多形は12.3、13.0、15.9、16.9および17.6のXRPD回折ピーク(2θ度±0.3)を有することで特徴付けられ、
前記組成物は任意に酸化防止剤をさらに含み、
ここで、約は、述べられた値の上下に20%の分散で数値を修飾するように使用されている、
組成物。 - 請求項15に記載の組成物であって、前記組成物は、胃腸管の生体液に接触し、前記1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレア塩酸塩形態Bを溶解させ、それにより、前記1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレアのバイオアベイラビリティを増加させることを特徴とする、組成物。
- 請求項1に記載の薬学的組成物を調製するためのプロセスであって、
(i)任意に窒素流下で、液化均質担体マトリックスを提供するのに十分な温度で、前記Labrafac(登録商標)Lipophile WL 1349および前記Vitamin E TPGSの混合物を撹拌するステップと、
(ii)任意に窒素流下で、前記担体マトリックスを液化状態に維持するのに十分な温度で、前記1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレア塩酸塩形態Bを、前記担体マトリックスに撹拌しながら添加し、前記担体マトリックス中の前記形態Bの液化均質化懸濁物を提供するステップとを含み、
前記プロセスは、任意に、ステップ(i)またはステップ(ii)において、酸化防止剤を添加することを含み、あるいは
前記プロセスは、代替として、
(i)任意に窒素流下で、前記Vitamin E TPGSを溶融するのに十分な温度で、前記Vitamin E TPGSを均質化するステップと、
(ii)任意に窒素流下で、前記Labrafac(登録商標)Lipophile WL 1349を溶融するのに十分な温度で、前記Labrafac(登録商標)Lipophile WL 1349を均質化するステップと、
(iii)任意に窒素流下で、前記溶融Vitamin E TPGSおよび溶融Labrafac(登録商標)Lipophile WL 1349を、組み合わせたものを溶融状態に維持する温度で、撹拌しながら組み合わせ、溶融均質担体マトリックスを形成するステップと、
(iv)任意に窒素流下で、前記担体マトリックスを溶融状態に維持する温度で、1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレア塩酸塩形態Bを、前記溶融均質担体マトリックスに撹拌しながら添加し、前記担体マトリックス中の前記形態Bの溶融均質懸濁物を提供するステップとを含み、
前記プロセスは、任意に、ステップ(iii)またはステップ(iv)において、酸化防止剤を添加することを含み、あるいは
前記プロセスは、代替として、
(i)任意に窒素流下で、前記Vitamin E TPGSを溶融するのに十分な温度で、前記Vitamin E TPGSを均質化するステップと、
(ii)任意に窒素流下で、前記Labrafac(登録商標)Lipophile WL 1349を溶融するのに十分な温度で、前記Labrafac(登録商標)Lipophile WL 1349を均質化するステップと、
(iii)任意に窒素流下で、前記溶融Vitamin E TPGS、前記溶融Labrafac(登録商標)Lipophile WL 1349、および1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレア塩酸塩形態Bを、組み合わせたものを溶融状態に維持する温度で、撹拌しながら組み合わせ、担体マトリックス中の前記形態Bの溶融均質懸濁物を提供するように形成するステップとを含み、
前記プロセスは、任意に、ステップ(iii)において、酸化防止剤を添加することを含む、
プロセス。 - 前記液化または溶融均質懸濁物の一定量をカプセル内に移し、前記懸濁物を前記カプセル内で冷却して、それにより前記カプセル内の液体、固体半固体または固体形態の前記懸濁物を提供することをさらに含む、請求項17に記載のプロセス。
- 前記1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレア塩酸塩形態Bが、下記(a)〜(f):
(a)有機溶媒中の2−(5−(2−(アミノメチル)−4−フルオロフェノキシ)−1H−インダゾール−1−イル)エタノールおよびフェニル3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イルカルバメートの混合物を、35〜40℃で5時間加熱し、1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレアを形成するステップと、
(b)前記混合物を、周囲温度まで冷却するステップと、
(c)前記混合物を濾過するステップと、
(d)少なくとも化学量論量のHCl水溶液を、前記混合物に添加するステップと、
(e)前記形態Bを、前記溶液から結晶化させるステップと、
(f)前記形態Bを単離するステップと
を含むプロセスによって調製される、
請求項17に記載のプロセス。 - 請求項19に記載のプロセスであって、
(d1)ステップ(d)における前記混合物に、1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−フルオロ−2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)ベンジル)ウレア塩酸塩形態Bを、固体またはステップ(a)において使用された溶媒中の懸濁物としてシード添加すること
をさらに含む、プロセス。
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