RU2014139607A - Кристаллические формы 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1н-индазол-5-илокси)бензил) мочевины гидрохлорида - Google Patents

Кристаллические формы 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1н-индазол-5-илокси)бензил) мочевины гидрохлорида Download PDF

Info

Publication number
RU2014139607A
RU2014139607A RU2014139607A RU2014139607A RU2014139607A RU 2014139607 A RU2014139607 A RU 2014139607A RU 2014139607 A RU2014139607 A RU 2014139607A RU 2014139607 A RU2014139607 A RU 2014139607A RU 2014139607 A RU2014139607 A RU 2014139607A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
pharmaceutical composition
butyl
tert
pyrazol
tolyl
Prior art date
Application number
RU2014139607A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2627702C2 (ru
Inventor
Алиша Б. ЭРРИГО
Дональд Т. КОРСОН
Корали Г. МАННИЛА
Original Assignee
Эррэй Биофрма Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47891993&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2014139607(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Эррэй Биофрма Инк. filed Critical Эррэй Биофрма Инк.
Publication of RU2014139607A publication Critical patent/RU2014139607A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2627702C2 publication Critical patent/RU2627702C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

1. Кристаллический полиморф 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В.2. Фармацевтическая композиция, содержащая указанный 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорид Формы B по п. 1.3. Фармацевтическая композиция по п. 2, отличающаяся тем, что указанный 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорид Формы В суспендирован в матрице носителя, при этом указанная матрица носителя содержит по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество.4. Фармацевтическая композиция по п. 3, отличающаяся тем, что указанная матрица носителя дополнительно содержит по меньшей мере одно масло.5. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 2-4, содержащая от около 1 до около 50% вес/вес. указанного 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В.6. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 2-4, содержащая от около 1 до около 40% вес/вес. указанного 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы B.7. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 2-4, содержащая от около 1 до около 30% вес/вес. указанного 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы B.8. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 2-4, содержащая от около 20 до около 50% вес/вес. указанного 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В.9. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 2-4, содержащая от около 20 до около 40% вес/вес. указанного 1-(3-трет-бутил-1-п-тол

Claims (115)

1. Кристаллический полиморф 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В.
2. Фармацевтическая композиция, содержащая указанный 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорид Формы B по п. 1.
3. Фармацевтическая композиция по п. 2, отличающаяся тем, что указанный 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорид Формы В суспендирован в матрице носителя, при этом указанная матрица носителя содержит по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество.
4. Фармацевтическая композиция по п. 3, отличающаяся тем, что указанная матрица носителя дополнительно содержит по меньшей мере одно масло.
5. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 2-4, содержащая от около 1 до около 50% вес/вес. указанного 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В.
6. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 2-4, содержащая от около 1 до около 40% вес/вес. указанного 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы B.
7. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 2-4, содержащая от около 1 до около 30% вес/вес. указанного 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы B.
8. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 2-4, содержащая от около 20 до около 50% вес/вес. указанного 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В.
9. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 2-4, содержащая от около 20 до около 40% вес/вес. указанного 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы B.
10. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 2-4, содержащая около 25% вес/вес. указанного 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-
гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы B.
11. Фармацевтическая композиция по п. 4, отличающаяся тем, что соотношение масла к поверхностно-активному веществу составляет около 0,5:99,5.
12. Фармацевтическая композиция по п. 4, отличающаяся тем, что соотношение масла к поверхностно-активному веществу составляет около 5:95.
13. Фармацевтическая композиция по п. 4, отличающаяся тем, что соотношение масла к поверхностно-активному веществу составляет около 10:90.
14. Фармацевтическая композиция по п. 4, отличающаяся тем, что соотношение масла к поверхностно-активному веществу составляет около 15:85.
15. Фармацевтическая композиция по п. 4, отличающаяся тем, что соотношение масла к поверхностно-активному веществу составляет около 20:80.
16. Фармацевтическая композиция по п. 4, отличающаяся тем, что соотношение масла к поверхностно-активному веществу составляет около 25:75.
17. Фармацевтическая композиция по п. 4, отличающаяся тем, что соотношение масла к поверхностно-активному веществу составляет около 30:70.
18. Фармацевтическая композиция по п. 4, отличающаяся тем, что соотношение масла к поверхностно-активному веществу составляет около 33:67.
19. Фармацевтическая композиция по п. 4, отличающаяся тем, что соотношение масла к поверхностно-активному веществу составляет около 50:50.
20. Фармацевтическая композиция по п. 4, отличающаяся тем, что соотношение масла к поверхностно-активному веществу составляет около 75:25.
21. Фармацевтическая композиция по п. 4, отличающаяся тем, что соотношение масла к поверхностно-активному веществу составляет около 99:1.
22. Фармацевтическая композиция по п. 4, отличающаяся тем, что соотношение масла к поверхностно-активному веществу выбрано из 10:90, 15:85, 20:80, 25:75 30:70 и 33:67.
23. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 3 или 4, дополнительно содержащая один или более модификаторов высвобождения.
24. Фармацевтическая композиция по п. 23, отличающаяся тем, что указанный модификатор высвобождения выбран из:
Витамина E сукцината;
Производных целлюлозы;
Поливинилпирролидонов, имеющих молекулярный вес более 58000;
Длинноцепочечных (C12-C28) триглицеридов, длинноцепочечных (C12-C28) диглицеридов, длинноцепочечных (C12-C28) моноглицеридов и их комбинаций;
Длинноцепочечных спиртов;
Касторового воска;
Высокомолекулярных полиэтиленгликолей;
Полоксамеров; и
Длинноцепочечных (C12-C28) жирных кислот.
25. Фармацевтическая композиция по п. 24, отличающаяся тем, что указанный модификатор высвобождения выбран из витамина E сукцината, Compritol 888 AΤΟ, Methocel K4M и стеарилового спирта.
26. Фармацевтическая композиция по п. 25, содержащая от по меньшей мере 0,5% до 50% по весу каждого из указанного одного или более модификаторов высвобождения.
27. Фармацевтическая композиция по п. 26, содержащая от по меньшей мере 0,5% до 20% по весу каждого из указанного одного или более модификаторов высвобождения.
28. Фармацевтическая композиция по п. 2, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит от около 1 до около 213 мг указанной Формы B, суспендированной в матрице носителя, при этом указанная матрица носителя содержит 0-60% вес/вес. масла и 40-100% вес/вес. поверхностно-активного вещества, а указанная Форма В содержится в диапазоне от около 1-50% вес/вес. относительно веса композиции, при этом указанная композиция имеет профиль растворения в среде для растворения, в котором в течение 45 минут растворяется около 40-100% указанной Формы B,
при этом указанная среда для растворения содержит 0,1 Μ водный раствор HCl с pH 1, содержащий от около 0,05% цетил-триметиламмония бромида,
при этом указанное растворение измеряют внесением указанной композиции примерно в 900 мл указанной среды для растворения, необязательно с использованием грузил для капсул из спиральной проволоки, если указанная композиция представлена в форме капсулы, и с помощью прибора USP II со скоростью лопасти 75 об./мин.
29. Фармацевтическая композиция по п. 2, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит от около 1 до около 213 мг указанной Формы B, суспендированной в матрице носителя, при этом указанная матрица носителя содержит 0-60% вес/вес. масла и 40-100% вес/вес. поверхностно-активного вещества, а указанная Форма В содержится в диапазоне от около 1-50% вес/вес. относительно веса композиции, при этом указанная композиция имеет профиль растворения в среде для растворения, в котором в течение 60 минут растворяется около 50-100% указанной Формы В
при этом указанная среда для растворения содержит 0,1 Μ водный раствор HCl с pH 1, содержащий от около 0,05% цетил-триметиламмония бромида,
при этом указанное растворение измеряют внесением указанной композиции
примерно в 900 мл указанной среды для растворения, необязательно с использованием грузил для капсул из спиральной проволоки, если указанная композиция представлена в форме капсулы, и с помощью прибора USP II со скоростью лопасти 75 об./мин.
30. Фармацевтическая композиция по п. 4, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит менее или ровно 300 м.д. 3-(трет-бутил)-1-(п-толил)-1H-пиразол-5-амина после хранения при 40°C/относительной влажности 75% в течение 4 недель.
31. Фармацевтическая композиция по п. 4, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит менее или ровно 150 м.д. 3-(трет-бутил)-1-(п-толил)-1H-пиразол-5-амина после хранения при 40°C/относительной влажности 75% в течение 4 недель.
32. Фармацевтическая композиция по п. 4, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит менее или ровно 100 м.д. 3-(трет-бутил)-1-(п-толил)-1H-пиразол-5-амина после хранения при 40°C/относительной влажности 75% в течение 4 недель.
33. Фармацевтическая композиция по п. 4, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит менее или ровно 55 м.д. 3-(трет-бутил)-1-(п-толил)-1H-пиразол-5-амина после хранения при 40°C/относительной влажности 75% в течение 4 недель.
34. Фармацевтическая композиция по п. 4, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит менее или ровно 300 м.д. 3-(трет-бутил)-1-(п-толил)-1H-пиразол-5-амина после хранения при 25°C/относительной влажности 60% в течение одного года.
35. Фармацевтическая композиция по п. 4, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит менее или ровно 100 м.д. 3-(трет-бутил)-1-(п-толил)-1H-пиразол-5-амина после хранения при 25°C/относительной влажности 60% в течение одного года.
36. Фармацевтическая композиция по п. 4, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит менее или ровно 70 м.д. 3-(трет-бутил)-1-(п-толил)-1H-пиразол-5-амина после хранения при 25°C/относительной влажности 60% в течение одного года.
37. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 3 или 4, 11-22 и 24-36, отличающаяся тем, что указанное поверхностно-активное вещество представляет собой неионное поверхностно-активное вещество.
38. Фармацевтическая композиция по п. 37, отличающаяся тем, что указанное неионное поверхностно-активное вещество выбрано из витамина Ε TPGS, Solutol® HS 15, Cremophor® ELP, Cremophor® RH40, Tween® 60, Tween® 80, Labrasol®, Gelucire® 44/14, Gelucire® 50/13, Brij® C10, Brij® 98, Brij® 58, SPAN™ 20, SPAN™ 40, SPAN™ 80, Lutrol® F 68, Lutrol® F 127, фосфолипидов, цвиттер-ионных поверхностно-активных веществ, соевого лецитина, фосфатидилхолина, фосфатидил-инозитола, фосфатидил-этаноламина и коамидопропил-бетаина, а также их смесей.
39. Фармацевтическая композиция по п. 38, отличающаяся тем, что указанное
неионное поверхностно-активное вещество выбрано из витамина E TPGS, Solutol® HST5; Cremophor® RH40, Labrasol® и Gelucire® 44/14.
40. Фармацевтическая композиция по п. 39, отличающаяся тем, что указанное неионное поверхностно-активное вещество представляет собой витамин E TPGS.
41. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 4, 11-22, 24-36 и 38-40, отличающаяся тем, что указанное масло представляет собой среднецепочечный триглицерид.
42. Фармацевтическая композиция по п. 41, отличающаяся тем, что указанный среднецепочечный триглицерид выбран из триглицеридов каприловой кислоты/каприновой кислоты и среднецепочечных жирных кислот.
43. Фармацевтическая композиция по п. 42, отличающаяся тем, что указанный среднецепочечный триглицерид представляет собой Labrafac® Lipophile WL 1349.
44. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 4, 11-22, 24-36 и 38-40, отличающаяся тем, что указанное масло представляет собой длинноцепочечный триглицерид.
45. Фармацевтическая композиция по п. 44, отличающаяся тем, что длинноцепочечный триглицерид выбран из Compritol® 888 ΑΤO, арахисового масла, хлопкового масла, сафлорового масла, кукурузного масла, кунжутного масла, касторового масла, оливкового масла, мятного масла, соевого масла, гидрогенированного соевого масла и гидрогенированных растительных масел.
46. Фармацевтическая композиция по п. 45, отличающаяся тем, что длинноцепочечный триглицерид представляет собой Compritol® 888 ΑΤΟ.
47. Фармацевтическая композиция по п. 2, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит от около 1 до около 213 мг указанной Формы В, суспендированной в матрице носителя, при этом указанная матрица носителя содержит либо витамин Ε TPGS, либо смесь Labrafac® Lipophile WL 1349 и витамина E TPGS в соотношении, выбранном из 10:90, 15:85, 30:70 и 33:67, а указанная Форма В содержится в диапазоне от около 20-40% вес/вес. относительно веса композиции, при этом указанная композиция имеет профиль растворения в среде для растворения, в котором в течение 45 минут растворяется около 70-100% указанной Формы B,
при этом указанная среда для растворения содержит 0,1 Μ водный раствор HCl с pH 1, содержащий от около 0,05% цетил-триметиламмония бромида,
при этом указанное растворение измеряют внесением указанной композиции примерно в 900 мл указанной среды для растворения, необязательно с использованием грузил для капсул из спиральной проволоки, если указанная композиция представлена в
форме капсулы, и с помощью прибора USP II со скоростью лопасти 75 об./мин.
48. Фармацевтическая композиция по п. 2, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит от около 1 до около 213 мг указанной Формы B, при этом указанная матрица носителя содержит либо витамин E TPGS, либо смесь Labrafac® Lipophile WL 1349 и витамина E TPGS в соотношении, выбранном из 10:90, 15:85, 30:70 и 33:67, а указанная Форма В содержится в диапазоне от около 20-40% вес/вес. относительно веса композиции, при этом указанная композиция имеет профиль растворения в среде для растворения, в котором в течение 60 минут растворяется около 80-100% указанной Формы B,
при этом указанная среда для растворения содержит 0,1 Μ водный раствор HCl с pH 1, содержащий от около 0,05% цетил-триметиламмония бромида,
при этом указанное растворение измеряют внесением указанной композиции примерно в 900 мл указанной среды для растворения, необязательно с использованием грузил для капсул из спиральной проволоки, если указанная композиция представлена в форме капсулы, и с помощью прибора USP II со скоростью лопасти 75 об./мин.
49. Фармацевтическая композиция по п. 2, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорид Формы B, суспендированный в матрице носителя, при этом указанная матрица носителя содержит среднецепочечный триглицерид и неионное поверхностно-активное вещество в соотношении, выбранном из 10:90, 15:85 30:70 и 33:67, а указанная Форма В содержится в диапазоне от около 20-50% вес/вес. относительно веса указанной композиции, при этом указанная композиция необязательно дополнительно содержит антиоксидант.
50. Фармацевтическая композиция по п. 49, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит менее или ровно 300 м.д. 3-(трет-бутил)-1-(п-толил)-1H-пиразол-5-амина после хранения при 40°C/относительной влажности 75% в течение 4 недель.
51. Фармацевтическая композиция по п. 49, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит менее или ровно 100 м.д. 3-(трет-бутил)-1-(п-толил)-1H-пиразол-5-амина после хранения при 40°C/относительной влажности 75% в течение 4 недель.
52. Фармацевтическая композиция по п. 49, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит менее или ровно 55 м.д. 3-(трет-бутил)-1-(п-толил)-1H-пиразол-5-амина после хранения при 40°C/относительной влажности 75% в течение 4 недель.
53. Фармацевтическая композиция по п. 49, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит менее или ровно 100 м.д. 3-(трет-бутил)-1-(п-толил)-1H-пиразол-5-амина после хранения при 25°C/относительной влажности 60% в течение 1 года.
54. Фармацевтическая композиция по п. 49, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит менее или ровно 70 м.д. 3-(трет-бутил)-1-(п-толил)-1H-пиразол-5-амина после хранения при 25°C/относительной влажности 60% в течение 1 года.
55. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 49-54, отличающаяся тем, что указанный среднецепочечный триглицерид представляет собой Labrafac® Lipophile WL 1349, а указанное поверхностно-активное вещество представляет собой витамин E TPGS.
56. Фармацевтическая композиция по п. 55, отличающаяся тем, что соотношение указанного Labrafac® Lipophile WL 1349 к указанному витамину E TPGS составляет около 15:85.
57. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 2-4, 11-22, 24-36, 42-43, 45-54 и 56, дополнительно содержащая антиоксидант.
58. Фармацевтическая композиция по п. 57, отличающаяся тем, что указанный антиоксидант представляет собой 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол.
59. Фармацевтическая композиция по п. 2, содержащая около 213 мг 1-(3-трет-бутил-1-n-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы B, суспендированного в матрице носителя, при этом указанная матрица носителя содержит Labrafac® Lipophile WL 1349 и витамин E TPGS в соотношении, выбранном из 10:90, 15:85, 30:70 и 33:67, а указанная Форма B содержится в диапазоне от около 20-50% вес/вес. относительно веса указанной композиции, при этом указанная композиция необязательно дополнительно содержит антиоксидант.
60. Фармацевтическая композиция по п. 59, отличающаяся тем, что соотношение указанного Labrafac® Lipophile WL 1349 к указанному витамину E TPGS составляет около 15:85.
61. Фармацевтическая композиция по п. 59 или 60, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит около 25% вес/вес. указанной Формы B.
62. Фармацевтическая композиция по п. 61, отличающаяся тем, что однократная доза фармацевтической композиции, при пероральном введении здоровому субъекту, являющемуся человеком, в состоянии натощак имеет меньшую вариабельность Cмакс, по сравнению с однократной дозой аморфной 1-(3-трет-бутил-1-n-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины при пероральном введении здоровому субъекту, являющемуся человеком, в форме порошка в капсуле в состоянии натощак, при этом однократная доза указанного 1-(3-трет-бутил-1-n-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы B составляет около 426 мг, а однократная доза аморфной 1-(3-трет-
бутил-1-n-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины составляет около 400 мг.
63. Фармацевтическая композиция по п. 61, отличающаяся тем, что однократная доза фармацевтической композиции при пероральном введении здоровому субъекту, являющемуся человеком, в состоянии натощак имеет меньшую вариабельность AUCбеск, по сравнению с однократной дозой аморфной 1-(3-трет-бутил-1-n-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины при пероральном введении здоровому субъекту, являющемуся человеком, в форме порошка в капсуле в состоянии натощак, при этом однократная доза указанного 1-(3-трет-бутил-1-n-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В составляет около 426 мг, а однократная доза аморфной 1-(3-трет-бутил-1-n-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины составляет около 400 мг.
64. Фармацевтическая композиция по п. 61, отличающаяся тем, что однократная доза фармацевтической композиции при пероральном введении здоровому субъекту, являющемуся человеком, в состоянии натощак имеет меньшую вариабельность Tмакс, по сравнению с однократной дозой аморфной 1-(3-трет-бутил-1-n-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины при пероральном введении здоровому субъекту, являющемуся человеком, в форме порошка в капсуле в состоянии натощак, при этом однократная доза указанного 1-(3-трет-бутил-1-n-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы B составляет около 426 мг, а однократная доза аморфной 1-(3-трет-бутил-1-n-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины составляет около 400 мг.
65. Фармацевтическая композиция по п. 61, отличающаяся тем, что однократная доза фармацевтической композиции при пероральном введении здоровому субъекту, являющемуся человеком, в состоянии натощак имеет повышенное воздействие и повышенную относительную биодоступность, по сравнению с однократной дозой аморфной 1-(3-трет-бутил-1-n-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины при пероральном введении здоровому субъекту, являющемуся человеком, в форме порошка в капсуле в состоянии натощак, при этом однократная доза указанного 1-(3-трет-бутил-1-n-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы B составляет около 426 мг, а однократная доза указанной аморфной 1-(3-трет-бутил-1-n-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-
илокси)бензил)мочевины составляет около 400 мг.
66. Фармацевтическая композиция по п. 65, отличающаяся тем, что указанная композиция обеспечивает AUCбеск, которая примерно в 4 раза больше, чем AUCбеск для препарата порошка в капсуле аморфной 1-(3-трет-бутил-1-n-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины.
67. Фармацевтическая композиция по п. 65, отличающаяся тем, что указанная композиция обеспечивает Cмакс, которая примерно в 8 раз больше, чем Cмакс для препарата порошка в капсуле аморфной 1-(3-трет-бутил-1-n-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины.
68. Фармацевтическая композиция по п. 4, полученная по способу, включающему:
(i) перемешивание смеси указанного поверхностно-активного вещества и указанного масла при температуре, достаточной для обеспечения ожиженной гомогенной матрицы носителя, в атмосфере азота; и
(ii) добавление указанного 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы B к матрице носителя при перемешивании при температуре, достаточной для поддержания указанной матрицы носителя в ожиженном состоянии и необязательно под атмосферой азота, с получением посредством этого указанной фармацевтической композиции, содержащей ожиженную гомогенную суспензию указанной Формы B в указанной матрице носителя.
69. Фармацевтическая композиция по п. 68, отличающаяся тем, что указанный способ дополнительно включает (iv) перенос аликвот указанной расплавленной гомогенной суспензии, полученной на стадии (iii), в капсулы и обеспечение возможности охлаждения указанной суспензии в указанных капсулах с получением жидкой, полутвердой или твердой формы суспензии в капсулах.
70. Фармацевтическая композиция по п. 4, полученная по способу, включающему (i) гомогенизацию указанного масла при температуре, достаточной для плавления масла, необязательно под атмосферой азота; (ii) гомогенизацию указанного поверхностно-активного вещества при температуре, достаточной для плавления поверхностно-активного вещества, необязательно под атмосферой азота; (iii) смешивание указанного расплавленного масла и расплавленного поверхностно-активного вещества при перемешивании при температуре, которая поддерживает комбинацию в расплавленном состоянии, и необязательно под атмосферой азота, с образованием расплавленной гомогенной матрицы носителя; и (iv) добавление указанного 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины
гидрохлорида Формы В к указанной расплавленной гомогенной матрице носителя при перемешивании при температуре, которая сохраняет указанную матрицу носителя в расплавленном состоянии, и необязательно под атмосферой азота, с получением посредством этого указанной композиции, содержащей расплавленную гомогенную суспензию указанной Формы B в указанной матрице носителя.
71. Фармацевтическая композиция по п. 70, отличающаяся тем, что указанный способ дополнительно включает (v) перенос аликвот указанной расплавленной гомогенной суспензии, полученной на стадии (iv), в капсулы и обеспечение возможности охлаждения указанной суспензии в указанных капсулах с получением жидкой, полутвердой или твердой формы суспензии в капсулах.
72. Фармацевтическая композиция по п. 4, полученная по способу, включающему (i) гомогенизацию указанного масла при температуре, достаточной для плавления масла; (ii) гомогенизацию указанного поверхностно-активного вещества при температуре, достаточной для плавления поверхностно-активного вещества; и (iii) смешивание указанного расплавленного масла, указанного расплавленного поверхностно-активного вещества и указанного 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В при перемешивании при температуре, которая сохраняет указанную комбинацию в расплавленном состоянии, с получением посредством этого указанной композиции, содержащей расплавленную гомогенную суспензию указанной Формы B в матрице носителя.
73. Фармацевтическая композиция по п. 72, отличающаяся тем, что указанный способ дополнительно включает (iv) перенос аликвот указанной расплавленной гомогенной суспензии, полученной на стадии (iii), в капсулы и обеспечение возможности охлаждения указанной суспензии в указанных капсулах с получением жидкой, полутвердой или твердой формы суспензии в капсулах.
74. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 2-4, 11-22, 24-36, 38-40, 42-43, 45-54, 56, 58-60 и 62-73, отличающаяся тем, что указанный 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорид Формы B микронизирован.
75. Полиморф по п. 1, характеризующийся наличием по меньшей мере одного специфического пика РПД дифракции (градусы 2θ±0,3) при около 15,9.
76. Полиморф по п. 1, характеризующийся наличием пиков РПД дифракции (градусы 2θ±0,3) при около 12,3, 13,0, 15,9, 16,9 и 17,6.
77. Полиморф по п. 1, характеризующийся наличием пиков РПД дифракции
(градусы 2θ±0,3) при около 10,0, 12,3, 13,0, 15,9, 16,9, 17,6, 18,5, 23,4, 27,0 и 27,3
78. Полиморф по п. 1, характеризующийся наличием пиков РПД дифракции (градусы 2θ±0,3) при около 10,0, 12,3, 13,0, 15,9, 16,9, 17,6, 18,5, 20,4, 21,5, 21,9, 22,4, 23,4, 25,9, 27,0 и 27,3.
79. Полиморф по п. 1, характеризующийся наличием пиков РПД дифракции (градусы 2θ±0,3) при около 10,0, 12,3, 13,0, 15,9, 16,9, 17,6, 18,5, 19,8, 20,4, 20,8, 21,5, 21,9, 22,4, 23,4, 23,9, 24,6, 25,2, 25,9, 27,0 и 27,3.
80. Полиморф по п. 1, характеризующийся наличием по существу такой же диаграммой РПД, как показана на Фигуре 3.
81. Полиморф по п. 1, характеризующийся наличием диаграммы РПД, которая по существу содержит пики в Таблице 2.
82. Полиморф по п. 1, отличающийся тем, что 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорид Формы В находится по существу в чистой форме.
83. Полиморф по п. 1, характеризующий наличием термограммы ДСК, которая содержит эндотермическое событие, имеющее температуру максимума плавления при около 185±5(°C).
84. Способ лечения пролиферативных заболеваний, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции по любому из пп. 2-74.
85. Способ по п. 84, отличающийся тем, что указанное пролиферативное заболевание представляет собой миелодиспластический синдром.
86. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 2-4, 11-22, 24-36, 38-40, 42-43, 45-54, 56, 58-60 и 62-73 для применения при лечении пролиферативного заболевания.
87. Фармацевтическая композиция по п. 86, отличающаяся тем, что указанное пролиферативное заболевание представляет собой миелодиспластический синдром.
88. Применение фармацевтической композиции по любому из пп. 2-74 в производстве лекарственного средства для лечения пролиферативного расстройства у млекопитающего.
89. Применение по п. 88, отличающееся тем, что указанное пролиферативное заболевание представляет собой миелодиспластический синдром.
90. Способ введения 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы B здоровому субъекту, являющемуся человеком, обеспечивающий увеличение биодоступности 1-(3-трет-бутл-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-
гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины, где указанный способ включают пероральное введение композиции, содержащей от около 20 до 50% вес/вес. указанного 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы B, суспендированного в матрице носителя, указанная матрица носителя содержит Labrafac® Lipophile WL 1349 и витамин Ε TPGS в соотношении, выбранном из 10:90, 15:85, 30:70 и 33:67.
91. Способ по п. 90, с котором указанная композиция контактирует с биологическими жидкостями желудочно-кишечного тракта и растворяет указанный 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорид Формы B, увеличивая посредством этого биодоступность указанной 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины.
92. Способ по п. 90 или 91, отличающийся тем, что указанная композиция содержит 25% вес./вес. указанной Формы B.
93. Способ получения фармацевтической композиции по п. 4, включающий:
(i) перемешивание смеси указанного поверхностно-активного вещества и указанного масла при температуре, достаточной для обеспечения ожиженной гомогенной матрицы носителя, необязательно под потоком азота; и
(ii) добавление указанного 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы B к матрице носителя при перемешивании при температуре, достаточной для сохранения указанной матрицы носителя в ожиженном состоянии, необязательно под потоком азота, с получением ожиженной гомогенной суспензии указанной Формы B в указанной матрице носителя
94. Способ по п. 93, дополнительно включающий добавление антиоксиданта на стадии (i) или стадии (ii).
95. Способ по п. 93 или 94, дополнительно включающий добавление одного или более модификаторов высвобождения на стадии (ii).
96. Способ получения фармацевтической композиции по п. 4, включающий:
(i) гомогенизацию указанного масла при температуре, достаточной для плавления масла, необязательно под потоком азота;
(ii) гомогенизацию указанного поверхностно-активного вещества при температуре, достаточной для плавления поверхностно-активного вещества, необязательно под потоком азота;
(iii) смешивание указанного расплавленного масла и расплавленного
поверхностно-активного вещества при перемешивании при температуре, которая сохраняет комбинацию в расплавленном состоянии, необязательно под потоком азота, с образованием расплавленной гомогенной матрицы носителя; и
(iv) добавление 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В к указанной расплавленной гомогенной матрице носителя при перемешивании при температуре, которая сохраняет указанную матрицу носителя в расплавленном состоянии, необязательно под потоком азота, с получением расплавленной гомогенной суспензии указанной Формы B в указанной матрице носителя.
97. Способ по п. 96, дополнительно включающий добавление антиоксиданта на стадии (iii) или стадии (iv).
98. Способ по п. 96 или 97, дополнительно включающий добавление одного или более модификаторов высвобождения на стадии (iii) или (iv).
99. Способ получения фармацевтической композиции по п. 4, включающий:
(i) гомогенизацию указанного масла при температуре, достаточной для плавления масла, необязательно под потоком азота;
(ii) гомогенизацию указанного поверхностно-активного вещества при температуре, достаточной для плавления поверхностно-активного вещества, необязательно под потоком азота; и
(iii) смешивание указанного расплавленного масла, указанного расплавленного поверхностно-активного вещества и 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы B при перемешивании при температуре, которая сохраняет указанную комбинацию в расплавленном состоянии, необязательно под потоком азота, с образованием расплавленной гомогенной суспензии указанной Формы B в матрице носителя.
100. Способ по п. 99, дополнительно включающий добавление антиоксиданта на стадии (iii).
101. Способ по п. 99 или 100, дополнительно включающий добавление одного или более модификаторов высвобождения на стадии (iii).
102. Способ по любому из пп. 93 или 94, 96-97 и 99-100, дополнительно включающий перенос аликвот указанной ожиженной или расплавленной гомогенной суспензии в капсулы и обеспечение возможности охлаждения указанной суспензии в указанных капсулах с получением посредством этого жидкой, полутвердой или твердой формы суспензии в капсулах.
103. Способ получения 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-
(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы B по. 1, включающий:
(a) смешивание раствора аморфной 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины в МТБЭ по меньшей мере с 1,5 эквивалентами хлороводородной кислоты в 1,4-диоксане в течение достаточного времени для превращения 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины в 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорид Формы B;
(b) обеспечение возможности кристаллизации указанной Формы В из указанного раствора; и
(c) выделение указанной Формы B.
104. Способ получения 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы B по п. 1, включающий:
(a) смешивание раствора аморфной 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины в растворителе, выбранном из этилацетата, изопропилацетата, ацетонитрила, ацетона, изопропилового спирта и этанола, по меньшей мере со стехиометрическим количеством (i) HCl в 1,4-диоксане, (ii) HCl в ацетоне или (iii) концентрированной HCl, в течение достаточного времени для превращения указанной 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины в 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорид Формы B;
(b) обеспечение возможности кристаллизации указанной Формы В из указанного раствора; и
(c) выделение указанной Формы B.
105. Способ получения 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы В по п. 1, включающий:
(a) смешивание раствора аморфной 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины в изопропаноле по меньшей мере со стехиометрическим количеством водного раствора хлороводородной кислоты в течение достаточного времени для превращения 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины
в 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил) индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорид Формы B;
(b) внесение затравки в указанный раствор стадии (a) с помощью суспензии 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы B в изопропаноле для обеспечения возможности кристаллизации указанного 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы B из указанного раствора; и
(c) выделение указанной Формы B.
106. Способ по п. 104 или 105, отличающийся тем, что добавляют около 1,05 эквивалента HCl.
107. Способ получения 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы B по п. 1, включающий:
(a) нагревание смеси 2-(5-(2-(аминометил)-4-фторфенокси)-1H-индазол-1-ил)этанола и фенил 3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-илкарбамата в органическом растворителе при 35-40°C в течение 5 часов с образованием 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины;
(b) охлаждение указанной смеси до комнатной температуры;
(c) фильтрование указанной смеси;
(d) добавление по меньшей мере стехиометрического количества водного раствора HCl к указанной смеси;
(e) обеспечение возможности кристаллизации указанной Формы В из указанного раствора; и
(f) выделение указанной Формы B.
108. Способ по п. 107, дополнительно включающий (d1) внесение затравки в указанную смесь на стадии (d) с помощью 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы B либо в виде твердого вещества, либо в виде суспензии в растворителе, использованном на стадии (a).
109. Кристаллический полиморф 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорида Формы A.
110. Кристаллический полиморф по п. 109, характеризующийся наличием по
меньшей мере одного специфического пика РПД дифракции (градусы 2θ±0,3) при около 6,9.
111. Кристаллический полиморф по п. 109, характеризующийся наличием по меньшей мере пяти специфических пиков РПД дифракции (градусы 2θ±0,3) при около 6,9, 7,8, 13,9, 15,6 и 19,2.
112. Кристаллический полиморф по п. 109, характеризующийся наличием по меньшей мере десяти специфических пиков РПД дифракции (градусы 2θ±0,3) при около 6,9, 7,8, 13,9, 15,6, 16,7, 17,1, 19,2, 22,4, 22,8 и 26,6.
113. Кристаллический полиморф по п. 109, характеризующийся по существу такой же диаграммой РПД, как показанная на Фигуре 1.
114. Кристаллический полиморф по п. 109, характеризующийся наличием термограммы ДСК с температурой максимума плавления при около 131±5°C.
115. Способ получения кристаллического полиморфа по п. 109, включающий:
(a) смешивание раствора аморфной 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины в ТГФ по меньшей мере с 1,5 эквивалентами хлороводородной кислоты в 1,4-диоксане в течение достаточного времени для превращения указанной 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины в 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1H-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины гидрохлорид Формы A;
(b) обеспечение возможности кристаллизации указанной Формы A из указанного раствора; и
(c) выделение указанной Формы A.
RU2014139607A 2012-03-01 2013-02-27 Кристаллические формы 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1н-индазол-5-илокси)бензил) мочевины гидрохлорида RU2627702C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261605572P 2012-03-01 2012-03-01
US61/605,572 2012-03-01
PCT/US2013/027979 WO2013130573A1 (en) 2012-03-01 2013-02-27 Crystalline forms of 1- (3 -tert-butyl- 1 - p-tolyl- 1h- pyrazol- 5 -yl) -3- (5-fluoro-2- (1- ( 2 - hydroxyethyl) - indazol- 5 -yloxy) benzyl) urea hydrochloride

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2014139607A true RU2014139607A (ru) 2016-04-20
RU2627702C2 RU2627702C2 (ru) 2017-08-10

Family

ID=47891993

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2014139607A RU2627702C2 (ru) 2012-03-01 2013-02-27 Кристаллические формы 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1н-индазол-5-илокси)бензил) мочевины гидрохлорида

Country Status (28)

Country Link
US (1) US9278936B2 (ru)
EP (2) EP4101844A1 (ru)
JP (2) JP6177809B2 (ru)
KR (2) KR102477065B1 (ru)
CN (1) CN104245677B (ru)
AR (1) AR090209A1 (ru)
AU (1) AU2013226163B2 (ru)
CA (1) CA2865808C (ru)
CL (1) CL2014002296A1 (ru)
CO (1) CO7071134A2 (ru)
CR (1) CR20140408A (ru)
DK (1) DK2819998T3 (ru)
ES (1) ES2919923T3 (ru)
HK (1) HK1204475A1 (ru)
IL (1) IL234192B (ru)
MX (1) MX355734B (ru)
MY (1) MY183153A (ru)
NZ (1) NZ630033A (ru)
PH (1) PH12014501834B1 (ru)
PL (1) PL2819998T3 (ru)
PT (1) PT2819998T (ru)
RU (1) RU2627702C2 (ru)
SG (1) SG11201405357SA (ru)
SI (1) SI2819998T1 (ru)
TW (1) TWI610673B (ru)
UA (1) UA113302C2 (ru)
UY (1) UY34647A (ru)
WO (1) WO2013130573A1 (ru)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2952830C (en) 2014-06-20 2022-11-01 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 2-((4s)-6-(4-chlorophenyl)-1-methyl-4h-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin-4-yl)acetamide
CN114732910A (zh) 2017-10-05 2022-07-12 弗尔康医疗公司 P38激酶抑制剂降低dux4和下游基因表达以用于治疗fshd
US10342786B2 (en) 2017-10-05 2019-07-09 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD
WO2023084459A1 (en) 2021-11-15 2023-05-19 Pfizer Inc. Methods of treating sars-cov-2
CN117198527B (zh) * 2023-08-24 2024-02-23 北京大学人民医院 一种亲缘造血干细胞移植术后的风险评估系统及方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6596306B1 (en) 2000-07-07 2003-07-22 David Ho Sue San Ho Drug delivery system:formulation for fat-soluble drugs
JP2002249426A (ja) * 2000-12-22 2002-09-06 Takeda Chem Ind Ltd 経口医薬組成物
FR2818905A1 (fr) 2000-12-28 2002-07-05 Cll Pharma Compositions pharmaceutiques colloidales micellaires renfermant un principe actif lipophile
KR20050044655A (ko) * 2001-12-03 2005-05-12 노바세아, 인크. 활성 비타민 ｄ 화합물을 함유하는 약제학적 조성물
US20050026877A1 (en) * 2002-12-03 2005-02-03 Novacea, Inc. Pharmaceutical compositions comprising active vitamin D compounds
WO2004078116A2 (en) * 2003-03-03 2004-09-16 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
BRPI0414313A (pt) * 2003-09-11 2006-11-07 Kemia Inc inibidores de citocinas
CN101415685B (zh) * 2006-01-31 2011-08-24 阿雷生物药品公司 激酶抑制剂及其使用方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN104245677B (zh) 2017-05-10
CA2865808A1 (en) 2013-09-06
PT2819998T (pt) 2022-05-05
AR090209A1 (es) 2014-10-29
MY183153A (en) 2021-02-16
IL234192A0 (en) 2014-11-02
DK2819998T3 (da) 2022-04-19
EP2819998B1 (en) 2022-04-06
AU2013226163A1 (en) 2014-09-25
PH12014501834A1 (en) 2014-11-10
TW201336494A (zh) 2013-09-16
ES2919923T3 (es) 2022-07-29
JP2015508820A (ja) 2015-03-23
RU2627702C2 (ru) 2017-08-10
TWI610673B (zh) 2018-01-11
EP2819998A1 (en) 2015-01-07
MX2014010538A (es) 2015-03-09
SI2819998T1 (sl) 2022-07-29
UA113302C2 (xx) 2017-01-10
CA2865808C (en) 2020-07-14
NZ630033A (en) 2016-09-30
KR20210113410A (ko) 2021-09-15
SG11201405357SA (en) 2014-10-30
MX355734B (es) 2018-04-27
AU2013226163B2 (en) 2017-06-08
CN104245677A (zh) 2014-12-24
CR20140408A (es) 2014-10-14
EP4101844A1 (en) 2022-12-14
US20150030673A1 (en) 2015-01-29
PL2819998T3 (pl) 2022-06-27
PH12014501834B1 (en) 2014-11-10
JP2017128591A (ja) 2017-07-27
CO7071134A2 (es) 2014-09-30
WO2013130573A1 (en) 2013-09-06
CL2014002296A1 (es) 2014-11-07
HK1204475A1 (en) 2015-11-20
UY34647A (es) 2014-09-30
KR102298597B1 (ko) 2021-09-06
IL234192B (en) 2019-11-28
US9278936B2 (en) 2016-03-08
JP6177809B2 (ja) 2017-08-09
KR20140138233A (ko) 2014-12-03
KR102477065B1 (ko) 2022-12-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2811342T3 (es) Antagonista de receptores de endotelina y angiotensina II de bifenilsulfonamida para tratar glomeruloesclerosis y nefropatía inducida por IgA
RU2014139607A (ru) Кристаллические формы 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1н-индазол-5-илокси)бензил) мочевины гидрохлорида
US20060204486A1 (en) Pharmaceutical compositions for the treatment and/or prevention of schizophrenia and related diseases
JP6441829B2 (ja) グルコキナーゼ活性化剤を含む固体組成物ならびにその同じものを作製および使用する方法
CN107847499A (zh) 治疗神经退行性疾病的方法
JP2011518208A (ja) 難透過性医薬品活性成分のための改善された製剤
EP2101729A1 (en) Self-microemulsifying drug delivery systems
BRPI0812442A2 (pt) formas amorfas estabilizadas de mesilato de imatinib
CA3163091A1 (en) Formulations of ion channel modulators and methods of preparation and use of ion channel modulators
JP2015508820A5 (ru)
CN115135313A (zh) 治疗前列腺癌的方法
KR20090067210A (ko) 페닐알킬 카바메이트 조성물
US20210113477A1 (en) Pharmaceutical formulations
BRPI0610257A2 (pt) formulações de liberação prolongada
JP2023022243A (ja) 精神障害の治療における使用のためのイロペリドン代謝物
JP2015013857A (ja) 被覆製剤
US8124640B2 (en) Pharmaceutical composition based on idazoxan, salts, hydrates or polymorphs thereof
JP2004537547A (ja) ソフトカプセル投与量形態のための抗ヒスタミン製剤
AU2002320635A1 (en) Antihistamine formulations for soft capsule dosage forms
US20220193028A1 (en) Therapeutic combinations, liquid pharmaceutical compositions, kits for their preparation, and methods of their use
JP6270603B2 (ja) ブリモニジン酒石酸塩の新規多形及びその製造方法
JP6339364B2 (ja) 無定形ブリモニジン酒石酸塩及びその製造方法
CN101433536A (zh) 含有烟酸氨氯地平和沙坦类药物的治疗组合物
AU2014366940B2 (en) Fused heterocyclic compounds as ion channel modulators
KR20200015457A (ko) 암포테리신 b의 고형 경구 제형

Legal Events

Date Code Title Description
HZ9A Changing address for correspondence with an applicant