JP6441829B2 - グルコキナーゼ活性化剤を含む固体組成物ならびにその同じものを作製および使用する方法 - Google Patents
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Description
[1]{2−[3−シクロヘキシル−3−(トランス−4−プロポキシ−シクロヘキシル)−ウレイド]−チアゾール−5−イルスルファニル}−酢酸および水溶性界面活性剤を含む固体組成物。
[2]水溶性界面活性剤が硫酸アルキルエステル塩、胆汁酸塩、プロピレングリコール脂肪酸モノもしくはジエステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーもしくはブロックコポリマー界面活性剤、トコフェロールもしくはトコトリエノールのポリオキシエチレン誘導体、天然油もしくは蝋のポリオキシエチレン誘導体、ソルビタン脂肪酸エステル、またはそれらの混合物である、[1]に記載の固体組成物。
[3]水溶性界面活性剤が硫酸アルキルエステル塩、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、トコフェロールもしくはトコトリエノールのポリオキシエチレン誘導体、またはそれらの混合物である、[1]または[2]に記載の固体組成物。
[4]水溶性界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート80、d−アルファ−トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート、またはそれらの混合物である、[1]〜[3]のいずれかに記載の固体組成物。
[5]水溶性界面活性剤がポリソルベート80である、[1]〜[4]のいずれかに記載の固体組成物。
[6]水溶性界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウムである、[1]〜[4]のいずれかに記載の固体組成物。
[7]水溶性界面活性剤がd−アルファ−トコフェリルポリエチレングリコールスクシネートである、[1]〜[4]のいずれかに記載の固体組成物。
[8]固体組成物中の{2−[3−シクロヘキシル−3−(トランス−4−プロポキシ−シクロヘキシル)−ウレイド]−チアゾール−5−イルスルファニル}−酢酸の水溶性界面活性剤に対する重量/重量比が10:1から100:1まで、または15:1から60:1まで、または18:1から50:1まで、または22:1から40:1まで、または27:1から35:1までの範囲である、[1]〜[7]のいずれかに記載の固体組成物。
[9]固体組成物がさらに医薬的に許容できる塩基性賦形剤を含む、[1]〜[8]のいずれかに記載の固体組成物。
[10]医薬的に許容できる塩基性賦形剤が炭酸塩、重炭酸塩、またはそれらの混合物である、[9]に記載の固体組成物。
[11]医薬的に許容できる塩基性賦形剤が炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、またはそれらの混合物である、[9]または[10]に記載の固体組成物。
[12]医薬的に許容できる塩基性賦形剤が炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、またはそれらの混合物である、[9]〜[11]のいずれかに記載の固体組成物。
[13]医薬的に許容できる塩基性賦形剤が炭酸カリウム、重炭酸カリウム、またはそれらの混合物である、[9]〜[11]のいずれかに記載の固体組成物。
[14]{2−[3−シクロヘキシル−3−(トランス−4−プロポキシ−シクロヘキシル)−ウレイド]−チアゾール−5−イルスルファニル}−酢酸の医薬的に許容できる塩基性賦形剤に対する重量/重量比が1:3から25:1まで、または1:2から20:1まで、または1:1から17:1まで、または2:1から15:1までの範囲である、[9]〜[13]のいずれかに記載の固体組成物。
[15]固体組成物がさらに結合剤を含む、[1]〜[14]のいずれかに記載の固体組成物。
[16]結合剤がポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースアセテート、ポリアクリレート、メチルアクリレートメタクリル酸コポリマー、エチルアクリレートメタクリル酸コポリマー、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、エチルセルロース、またはそれらの混合物である、[15]に記載の固体組成物。
[17]結合剤がポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはそれらの混合物である、[15]または[16]に記載の固体組成物。
[18]結合剤がポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはそれらの混合物である、[15]〜[17]のいずれかに記載の固体組成物。
[19]結合剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、またはそれらの混合物である、[15]〜[18]のいずれかに記載の固体組成物。
[20]結合剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートである、[15]〜[19]のいずれかに記載の固体組成物。
[21]結合剤がポリビニルピロリドンである、[15]〜[18]のいずれかに記載の固体組成物。
[22]結合剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースである、[15]〜[18]のいずれかに記載の固体組成物。
[23]{2−[3−シクロヘキシル−3−(トランス−4−プロポキシ−シクロヘキシル)−ウレイド]−チアゾール−5−イルスルファニル}−酢酸の結合剤に対する重量/重量比が25:1から400:1まで、または35:1から300:1まで、または50:1から250:1まで、または65:1から200:1まで、または75:1から150:1までの範囲である、[15]〜[22]のいずれかに記載の固体組成物。
[24]固体組成物がさらに医薬的に許容できるキャリヤーもしくは希釈剤、またはそれらの混合物を含む、[1]〜[23]のいずれかに記載の固体組成物。
[25]固体組成物が粉末の形態である、[1]〜[24]のいずれかに記載の固体組成物。
[26]固体組成物がカプセルの形態である、[1]〜[24]のいずれかに記載の固体組成物。
[27]固体組成物が錠剤の形態である、[1]〜[24]のいずれかに記載の固体組成物。
[28]固体組成物が結晶の{2−[3−シクロヘキシル−3−(トランス−4−プロポキシ−シクロヘキシル)−ウレイド]−チアゾール−5−イルスルファニル}−酢酸を含む、[1]〜[27]のいずれかに記載の固体組成物。
[29]固体組成物がさらに蒸発残留物を含み、該蒸発残留物が少なくとも{2−[3−シクロヘキシル−3−(トランス−4−プロポキシ−シクロヘキシル)−ウレイド]−チアゾール−5−イルスルファニル}−酢酸を含む、[1]〜[28]のいずれかに記載の固体組成物。
[30]以下の工程:
a){2−[3−シクロヘキシル−3−(トランス−4−プロポキシ−シクロヘキシル)−ウレイド]−チアゾール−5−イルスルファニル}−酢酸および水溶性界面活性剤を溶媒の存在下で混合して溶液または懸濁液を形成すること;および
b)溶媒を該溶液または懸濁液から除去して粉末を形成すること;
を含む、固体組成物を作製する方法。
[31]混合工程が{2−[3−シクロヘキシル−3−(トランス−4−プロポキシ−シクロヘキシル)−ウレイド]−チアゾール−5−イルスルファニル}−酢酸、医薬的に許容できる塩基性賦形剤、および水溶性界面活性剤を溶媒の存在下で混合して溶液または懸濁液を形成させることを含む、[30]に記載の方法。
[32]混合工程が{2−[3−シクロヘキシル−3−(トランス−4−プロポキシ−シクロヘキシル)−ウレイド]−チアゾール−5−イルスルファニル}−酢酸、結合剤、および水溶性界面活性剤を溶媒の存在下で混合して溶液または懸濁液を形成させることを含む、[30]に記載の方法。
[33]混合工程が{2−[3−シクロヘキシル−3−(トランス−4−プロポキシ−シクロヘキシル)−ウレイド]−チアゾール−5−イルスルファニル}−酢酸、医薬的に許容できる塩基性賦形剤、結合剤、および水溶性界面活性剤を溶媒の存在下で混合して溶液または懸濁液を形成させることを含む、[30]に記載の方法。
[34]除去工程が溶液または懸濁液を噴霧乾燥して粉末を形成させることを含む、[30]〜[33]のいずれかに記載の方法。
[35]噴霧乾燥が溶液または懸濁液を固体の医薬的に許容できるキャリヤー上に噴霧して粉末を形成させることを含む、[34]に記載の方法。
[36]噴霧乾燥が溶液または懸濁液を噴霧乾燥機中で、または流動床乾燥機/造粒機中で噴霧乾燥して粉末を形成させることを含む、[34]または[35]に記載の方法。
[37]固体の医薬的に許容できるキャリヤーが医薬的に許容できる塩基性賦形剤、医薬的に許容できる不活性キャリヤー、またはそれらの混合物を含む、[35]に記載の方法。
[38]除去工程が溶液を場合により気温より高い温度で空気乾燥させることを含む、[30]〜[33]のいずれかに記載の方法。
[39]除去工程が溶液を場合により気温より高い温度で流動床乾燥することを含む、[30]〜[33]のいずれかに記載の方法。
[40]粉末が追加の医薬成分を含む、[30]〜[39]のいずれかに記載の方法。
[41]さらに以下の工程:
c)粉末を錠剤へと形成させること;
を含む、[30]〜[40]のいずれかに記載の方法。
[42]さらに以下の工程:
c)粉末をカプセル封入すること;
を含む、[30]〜[40]のいずれかに記載の方法。
[43]さらに以下の工程:
c)粉末を小袋中に包装すること;
を含む、[30]〜[40]のいずれかに記載の方法。
[44]粉末の錠剤への形成が多層錠剤の形成を含む、[41]に記載の方法。
[45]ヒトに[1]〜[29]のいずれかに記載の固体組成物を投与することを含む2型糖尿病を処置する方法であって、該固体組成物が療法上有効量の{2−[3−シクロヘキシル−3−(トランス−4−プロポキシ−シクロヘキシル)−ウレイド]−チアゾール−5−イルスルファニル}−酢酸を含む、前記方法。
[46]ヒトに[1]〜[29]のいずれかに記載の固体組成物を投与することを含む1型糖尿病を処置する方法であって、該固体組成物が療法上有効量の{2−[3−シクロヘキシル−3−(トランス−4−プロポキシ−シクロヘキシル)−ウレイド]−チアゾール−5−イルスルファニル}−酢酸を含む、前記方法。
[47]ヒトに[1]〜[29]のいずれかに記載の固体組成物を投与することを含む、ヒトにおいて血中グルコース濃度を低下させる方法。
[48]ヒトに[1]〜[29]のいずれかに記載の固体組成物を投与することを含む、ヒトにおいてグルコキナーゼを活性化する方法。
[49]ヒトに[1]〜[29]のいずれかに記載の固体組成物を投与することを含む、ヒトにおいて肝臓のグルコース使用を増大させる方法。
本発明は、薬物の経口送達における使用のためのグルコキナーゼ(GK)活性化剤を含
む固体組成物を提供する。
1観点において、本発明は、GK活性化剤および医薬的に許容できるキャリヤー、賦形剤、希釈剤、またはそれらの混合物を含む固体組成物を提供する。一部の態様において、固体組成物は遊離酸の形態のGK活性化剤を含む。GK活性化剤が遊離酸の形態である態様が含まれる一部の態様において、固体組成物はさらに水溶性界面活性剤を含む。一部のさらなる態様において、固体組成物はGK活性化剤、水溶性界面活性剤、ならびに医薬的に許容できる塩基性賦形剤および/または結合剤を含む。
UD1−FAは非晶質および結晶の形態の両方で存在することができる。本発明の様々な態様において、UD1−FAは非晶質もしくは結晶の形態のどちらでも、または非晶質および結晶形態の混合物として存在することができる。本明細書で用いられる際、用語“非晶質”は、UD1−FAに関連して用いられる場合、固体内の原子の位置において一切の長距離秩序が存在しないことにより特性付けられるUD1−FAの固体状態形態を指し、ここで“長距離秩序”は分子内の典型的な原子間距離の約5〜10倍より大きい尺度における秩序を指す。さらに、用語“結晶の(結晶性、結晶質、crystalline)”は、UD1−FAに関連して用いられる場合、固体内の原子の位置において長距離秩序を有するものとして特性付けられるUD1−FAの固体状態形態を指す。そのような結晶性固体は排他的にUD1−FA分子からなる必要はなく、UD1−FAの溶媒和物または水和物を形成するように溶媒分子を結晶格子中に組み込んでいてもよい。
少なくとも1つの観点において、本発明はUD1および水溶性界面活性剤を含む固体組成物を提供する。そのような固体組成物には上記で列挙した態様のいずれかに従う(例えばUD1−FAとしての)UD1が含まれ得る。
本発明の一部の態様において、固体組成物は(上記の態様のいずれかに従う)UD1を含み、さらに水溶性界面活性剤を含む。界面活性剤は一般に当該技術において既知である。水溶性界面活性剤は、望ましい濃度で用いた際に水中で溶解する界面活性剤である。水溶性界面活性剤はクラスとして当該技術で周知である。水溶性界面活性剤は、以下の界面活性剤が含まれるがそれらに限定されないあらゆる適切な界面活性剤から選択することができる:硫酸アルキルエステル塩類、例えばラウリル硫酸ナトリウム;胆汁酸塩類、例えばタウロコール酸ナトリウムおよびグリココール酸ナトリウム;プロピレングリコール脂肪酸モノまたはジエステル類、例えば商品名MIGLYOL(登録商標)840(Sasol Olefins and Surfactants、米国テキサス州ヒューストン)の下で販売されているプロピレングリコール脂肪酸モノまたはジエステル類;ポリエチレングリコール脂肪酸エステル類、例えばポリエチレングリコールモノオレエートおよびポリエチレングリコールモノステアレート;ポリソルベート類、例えば商品名TWEEN(登録商標)20、TWEEN 40(登録商標)、およびTWEEN(登録商標)80(Spectrum Chemicals、米国カリフォルニア州ガーデナ)の下で販売されているポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類;ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーおよびブロックコポリマー界面活性剤、例えばポロキサマー188、ポロキサマー235、ポロキサマー404、およびポロキサマー407、ならびに商品名PLURONIC(登録商標)F87、PLURONIC(登録商標)F127、PLURONIC(登録商標)F68、PLURONIC(登録商標)L44、PLURONIC(登録商標)P123、およびPLURONIC(登録商標)P85(BASF、米国ニュージャージー州マウントオリーブ)の下で販売されているポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーおよびブロックコポリマー界面活性剤;天然油および蝋のポリオキシエチレン誘導体、例えばポリオキシエチレンヒマシ油およびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、例えば商品名CREMOPHOR(登録商標)RH40およびCREMOPHOR(登録商標)EL(BASF、米国ニュージャージー州マウントオリーブ)の下で販売されているポリオキシエチレンヒマシ油およびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油;トコフェロール類またはトコトリエノール類のポリオキシエチレン誘導体、例えばビタミンE d−アルファトコフェリルポリエチレングリコールスクシネート(ビタミンE TPGS);ならびにソルビタン脂肪酸エステル類、例えばそれぞれ商品名SPAN(登録商標)80、SPAN(登録商標)60、SPAN(登録商標)40、SPAN(登録商標)20、およびSEFSOL(登録商標)418(Croda International PLC、英国、グール)の下で販売されているソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノラウレート、およびソルビタンモノカプリレート。水溶性界面活性剤の選択および量は、部分的にその固体組成物中の他の成分との適合性、UD1−FAの量、UD1−FAの形態(例えば結晶等)、およびその界面活性剤を含有する固体組成物が典型的な投与量で投与された際にその水溶性界面活性剤が一般にヒトの対象に有害ではないという考慮に基づくことができる。一部の態様において、水溶性界面活性剤はポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、例えばポリソルベート80である。一部の態様において、水溶性界面活性剤はラウリル硫酸ナトリウムである。一部の態様において、水溶性界面活性剤はビタミンE d−アルファトコフェリルポリエチレングリコールスクシネート(ビタミンE TPGS)である。一部の態様において、水溶性界面活性剤はポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、またはビタミンE TPGSの1つ以上の混合物である。
本発明の一部の態様において、固体組成物はUD1および(上記の態様のいずれかに従う)水溶性界面活性剤を含み、さらに医薬的に許容できる塩基性賦形剤を含む。本明細書で用いられる際、用語“医薬的に許容できる塩基性賦形剤”はブレンステッドまたはルイスのどちらかの意味における塩基性特性を示す酸のあらゆる金属塩を指し、それは全てのプロトンが一価または多価金属イオンで置き換えられている塩類を含み、プロトンを含有するがかなりの量の水の中で溶解させた際に7より大きいpHを有する水溶液をもたらすであろう酸の金属塩類に及ぶ。多くのそのような塩類、特に無機酸および多くの有機酸の塩類は水溶性であり得る。しかし、水溶性は塩基性賦形剤の選択における制限要因ではない。界面活性剤の金属塩類も、水溶性であれ水分散性であれ、本明細書で定義されたような塩基性賦形剤の範囲内である。本発明の医薬的に許容できる塩基性賦形剤は一般に少なくとも用いられる投与量においては安全とみなされている。
本発明の一部の態様において、固体組成物はUD1および(上記の態様のいずれかに従う)水溶性界面活性剤を含み、さらに結合剤を含む。適切な結合剤には、ポリビニルピロリドン(PVP)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(HPMCAS)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ポロキサマー類、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシエチルセルロースアセテート、ポリアクリレート類、メチルアクリレートメタクリル酸コポリマー類、エチルアクリレートメタクリル酸コポリマー類、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、ポリエチレンオキシド(polyox)、ポリエチレングリコール、エチルセルロース、ならびにそれらの混合物が含まれるが、それらに限定されない。
本発明の一部の態様において、固体組成物は蒸発残留物を含み、それは(上記で列挙した態様のいずれかに従う)UD1を含む。一部のそのような態様において、蒸発残留物はさらに他の賦形剤を含む。一部のそのような態様において、蒸発残留物はUD1および(上記で列挙した態様のいずれかに従う)水溶性界面活性剤を含む。一部のさらなるそのような態様において、蒸発残留物はUD1、水溶性界面活性剤、ならびに(それぞれ上記で列挙した態様のいずれかに従う)医薬的に許容できる塩基性賦形剤および/または結合剤の一方または両方を含む。他の態様において、蒸発残留物はUD1を含むが、実質的な量の医薬的に許容できる塩基性賦形剤を一切含有しない(例えば、蒸発残留物の総重量の5重量%未満、または3重量%未満、または1重量%未満、または0.5重量%未満)。
本発明の一部の態様において、固体組成物はさらに少なくとも1種類の追加の医薬成分を含む。本明細書で用いられる際、用語“追加の医薬成分”は、その材料が一般にその固体組成物が投与量で投与された際にヒトの対象に有害ではない限り、粉末状の医薬的に許容できるキャリヤー以外の構成要素または賦形剤を指す。追加の成分の限定的でない例には以下の成分が含まれる:
a)滑剤および潤滑剤、例えばコロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、固体ポリエチレングリコール、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、およびラウリル硫酸ナトリウム;
b)崩壊および可溶化剤、例えば寒天(agar−agar)、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、デンプン類、アルファ化デンプン類、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム、アルギン酸、および特定のシリケート類;
c)溶液遅延剤(solution retarding agents)、例えばポリマー、例えば生分解性ポリマー、例えばポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロピラン類、ポリシアノアクリレート類、およびヒドロゲルパラフィンの架橋または両親媒性ブロックコポリマー、ならびに蝋、例えばパラフィン;
d)再吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物;
e)吸収剤、例えば第四級アンモニウム化合物、ベントナイト、カオリン、またはリン酸二カルシウム
f)増量剤、例えば無水ラクトース、微結晶性セルロース、マンニトール、リン酸カルシウム、アルファ化デンプン、およびスクロース。
本発明の固体組成物は、医薬配合の技術分野で既知の様々な手段により作製することができる。適切な方法には以下の方法が含まれるが、それらに限定されない:標準的な湿式造粒技法および専門化された湿式造粒技法、例えば高剪断混合造粒、流動床造粒、押し出し成型、および球状化、噴霧造粒(例えば噴霧乾燥造粒)等が含まれる湿式造粒法;標準的な乾式造粒および専門化された乾式造粒技法、例えばスラッギング(slugging)、ローラー圧縮等が含まれる乾式造粒技法;蒸気造粒技法;融解造粒技法、例えば熱可塑性融解造粒;水分活性化乾式造粒技法(MADG);湿性造粒(moist granulation)技法(MGT);熱接着造粒プロセス(TAGP);発泡造粒技法;等。本発明の一部の態様において、湿式造粒技法を用いて(上記で列挙した態様のいずれかに従う)UD1を含む固体組成物を作製する。一部の態様において、流動床湿式造粒技法を用いて(上記で列挙した態様のいずれかに従う)UD1を含む固体組成物を作製する。一部の態様において、噴霧造粒技法を用いて(上記で列挙した態様のいずれかに従う)UD1を含む固体組成物を作製する。
上記で特筆したように、一部の態様において、UD1を含む固体組成物を作製するために湿式造粒技法が用いられる。一般に、湿式造粒は液体結合剤溶液の使用を含み、それを粉末と混合してその粉末を軽度に集塊させ、それにより顆粒を形成させる。顆粒形成後、その顆粒を典型的には乾燥させて(例えばメッシュスクリーンを用いて)大きさに従って分ける。一部の場合において、所望の大きさを達成するようにその顆粒を粉砕することができる。低剪断および高剪断混合設備の両方が適切である。
上記で特筆したように、一部の態様において、噴霧乾燥造粒技法を用いてUD1を含む固体組成物を作製する。一般に、噴霧乾燥造粒は液体溶液を固体粉末上に噴霧することを含み、それは典型的には粉末粒子を軽度に集塊させる。ほとんどの場合、乾燥は集塊プロセスの間に起こるが、一部の場合では得られた顆粒を(例えば流動床において)乾燥させて残留する水分を追い出すことが望ましい可能性がある。顆粒形成後、その顆粒を(例えばメッシュスクリーンを用いて)大きさに従って分けることができる。一部の場合において、所望の大きさを達成するようにその顆粒を粉砕する。
剤形
本発明はさらに、例えば別個の単位、例えばカプセルまたは錠剤としての、経口投与のための形態の固体組成物を提供する。経口投与を意図した形態の固体組成物の調製は、医薬的にエレガントかつ口に合う製剤を提供するための医薬的に許容できる追加の成分の上記で列挙した群からの選択を含め、当業者の能力の範囲内である。例えば、本発明の固体組成物は医薬配合の技術分野において既知の方法により調製することができ、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences、第18版、(Mack Publishing Company、ペンシルベニア州イーストン、1990)を参照。
本明細書で用いられる際、用語“向上した生物学的利用能”は、本発明の固体組成物中で送達されるUD1の生物学的利用能が増大しており、従来の組成物の生物学的利用能と比較しておおよそ少なくとも1.3倍、または1.5倍、または2倍、例えば従来の組成物の生物学的利用能の少なくとも3倍、少なくとも5倍、または少なくとも10倍であり得ることを意味する。当該技術で一般に受け入れられている方法を用いて化合物または組成物の生物学的利用能を決定することは当業者の能力の範囲内である。例えば、血漿中のUD1の最大濃度(Cmax)または投与後の血漿中のUD1の全体量、例えば曲線下面積(AUC)を比較のために用いることができる。これらの薬物動態学的測定は従来の技法により決定することができる。例えば、様々な態様において、血漿中のUD1の濃度をアセトニトリルによるタンパク質沈殿工程の後LC−MS/MSアッセイにより決定することができる。追加の態様において、薬物動態分析を米国カリフォルニア州マウンテンビューのPharsight,Inc.から入手可能であるWinNonlin(商標)ソフトウェアプログラムを用いて実施することができる。血漿濃度−時間曲線下面積(AUC0−t)を最初の時点(0分)から測定可能な薬物濃度を有する最後の時点まで計算することができる。AUC0−infはAUC0−tおよびCpred/λzの合計として計算することができ、ここでCpredは最後の定量化可能な濃度の時点における予測された濃度であった。
本発明はさらに、本発明の固体組成物のいずれか1種類を用いて2型糖尿病または高い血糖値を処置する方法に関する。例えば、少なくとも1観点において、本発明は2型糖尿病または高い血糖値を処置する方法に関し、ここでその方法は対象(例えばヒト)に療法上有効量のUD1を含む固体組成物を投与することを含む。
信越化学工業株式会社(日本、東京)から入手可能なHPMCASポリマー性結合剤(AQOAT、MGおよびLG型);
FMC Biopolymer(米国デラウェア州ニューアーク)から入手可能なAvicel PH101、微結晶性セルロース;
米国イリノイ州タスコーラのCabotから入手可能なCabosil、ヒュームドシリカ;
米国カリフォルニア州ガーデナのSpectrum Chemicalsから入手可能なPlasdone K29−32、ポリビニルピロリドン;
米国ニュージャージー州マウントオリーブのBASFから入手可能なPluronic F127、ポロキサマー界面活性剤;および
米国カリフォルニア州ガーデナのSpectrum Chemicalsから入手可能なポリソルベート80(TWEEN80)界面活性剤。
結晶の{2−[3−シクロヘキシル−3−(トランス−4−プロポキシ−シクロヘキシル)−ウレイド]−チアゾール−5−イルスルファニル}−酢酸を含有する試料を、Cu−Kα線を入射放射として用いる粉末x線回折により分析した。分析の前に試料を微粒子化しなかった。x線ディフラクトグラムを記録し、そのデータを標準的なデータ分析ソフトウェアを用いて分析した。表1は記録された回折角、その試料における対応する格子面間隔(d−spacings)、およびディフラクトグラム中のピークの相対強度を列挙している。
結晶の{2−[3−シクロヘキシル−3−(トランス−4−プロポキシ−シクロヘキシル)−ウレイド]−チアゾール−5−イルスルファニル}−酢酸を含有する試料を、Cu−Kα線を入射放射として用いる粉末X線回折により分析した。分析の前に試料を空気ジェットを用いて微粒子化した。空気ジェット微粒子化は典型的には大きさが約1から約100μmまでの範囲である粒子をもたらす。微粒子化された試料に関するx線ディフラクトグラムを記録し、そのデータを標準的なデータ分析ソフトウェアを用いて分析した。表2は記録された回折角、その試料における対応する格子面間隔、およびディフラクトグラム中のピークの相対強度を列挙している。
0.51gのHPMC(METHOCEL E3 LV、USP、Dow Chemical Co.、米国ミシガン州ミッドランド)および0.41gのラウリル硫酸ナトリウムを101.1gの水中で溶解させた。18.0gのUD1−FAをこの溶液に添加して懸濁液を形成させた。この懸濁液をビーズミル(Dyno−Mill、Glenn Mills Inc.)を用いて1.5時間粉砕した。1.0gのTWEEN80を67.0gの調製したナノ懸濁液中で溶解させた。次いで得られたナノ懸濁液を6.0gのAVICEL PH101、6.0gのラクトース、2.8gのクロスポビドン、および2.0gのアルファ化デンプンの混合物上に流動床造粒(Vector Laboratory Micro Fluid Bed)設備を用いて噴霧乾燥して微細な粉末および小さい顆粒の混合物を得た。16.6gのこの粉末を3.6gのAVICEL PH101、1.8gのアルファ化デンプン、1.8gのクロスポビドン、および0.11gのステアリン酸マグネシウムと完全にブレンドした。この最終的なブレンドをKey InternationalからのSC−2シングルステーション打錠機を用いて圧縮して錠剤にし;それぞれの錠剤は8〜12Kpの硬度を有していた。それぞれの錠剤は451mgの重量であり、100mgのUD1−FAを含有していた。
12.14gのUD1−FA、1.08gのTWEEN80、および0.08gのHPMCASを485mLのTHF中で溶解させた。その溶液を7.20gのAVICEL PH101、7.20gのラクトースDT、および3.0gのクロスポビドンの混合物上に流動床造粒(Vector Laboratory Micro Fluid Bed)設備を用いて噴霧乾燥した。その顆粒を#60メッシュスクリーンを通過させて微細な粉末および小さい顆粒の混合物を得た。2.55gのこの粉末を0.62gのAVICEL PH101、0.33gのクロスポビドン、0.33gのトウモロコシデンプン、0.04gのCAB−O−SIL、0.10gのラウリル硫酸ナトリウム、および0.02gのステアリン酸マグネシウムと完全にブレンドした。得られた混合物をKey InternationalからのSC−2シングルステーション打錠機を用いて圧縮して錠剤にし;それぞれの錠剤は8〜12Kpの硬度を有していた。それぞれの錠剤は400mgの重量であり、100mgのUD1−FAを含有していた。
15.0gのUD1−FA、45.0gのHPMCAS、MGグレード、および0.30gのTWEEN80を600mLのTHF中で溶解させた。その溶液を噴霧乾燥機(Niro噴霧乾燥機)中で噴霧乾燥し、乾燥させて微細な粉末を得た。2.42gのその粉末を0.24gのAVICEL PH101、0.24gのクロスポビドン、0.24gのアルファ化デンプン、0.24gのトウモロコシデンプン、および0.01gのステアリン酸マグネシウムと完全にブレンドした。その粉末を打錠機中で圧縮し、粉砕し、#30メッシュスクリーンを通過させた。次いでその粉末を0.19gのAVICEL PH101、0.11gのアルファ化デンプン、0.21gのトウモロコシデンプン、0.21gのクロスポビドン、0.04gのCAB−O−SIL、0.10gのラウリル硫酸ナトリウム、および0.01gのステアリン酸マグネシウムとブレンドした。得られた混合物をKey InternationalからのSC−2シングルステーション打錠機を用いて圧縮して錠剤にし;それぞれの錠剤は8〜12Kpの硬度を有していた。それぞれの錠剤は710mgの重量であり、100mgのUD1−FAを含有していた。
57.6gのTWEEN80および14.4gのHPMC E3 LVを1100mLの水中で溶解させた。1600.0gのUD1−FA、280.0gのAVICEL PH101、299.2gのラクトース一水和物、および184.0gのAC−DI−SOLを高剪断造粒機に移した。その粉末をチョッパーをオフにして250rpmで2分間ブレンドした。次いで、250rpmのインペラー速度および1000rpmのチョッパー速度で1〜2分間混合しながらHPMC/TWEEN80溶液をポンプで造粒機中に入れた。追加の水を添加して造粒を完了させた。その湿った顆粒をVector FL−Multi−3流動床乾燥機に移し、顆粒を50〜60℃の入口温度を用いて3.0%未満のLODまで乾燥させた。乾燥した顆粒を#30メッシュスクリーンを通過させた。2189.4gの湿式造粒物を128.02gのAVICEL PH101、129.46gのAC−DI−SOL、129.46gのアルファ化デンプン(Starch 1500)、および12.95gのステアリン酸マグネシウムと完全にブレンドした。次いで得られた混合物をSwedish橙色不透明カプセル中にカプセル封入機設備を用いて充填した。それぞれのカプセルは360mgの重量であり、200mgのUD1−FAを含有していた。
12.14gのUD1−FA、1.44gのTWEEN80、1.44gのVitamin E TPGS、および0.35gのHPMCASを485mLのTHF中で溶解させた。その溶液を7.20gのAVICEL PH101、7.20gのラクトース DT、および3.0gのクロスポビドンの混合物上に流動床造粒(Vector Laboratory Micro Fluid Bed)設備を用いて噴霧乾燥した。その顆粒を#60メッシュスクリーンを通過させて微細な粉末および小さい顆粒の混合物を得た。2.73gのこの粉末を0.59gのAVICEL PH101、0.33gのクロスポビドン、0.33gのトウモロコシデンプン、0.04gのCAB−O−SIL、0.10gのラウリル硫酸ナトリウム、および0.02gのステアリン酸マグネシウムと完全にブレンドした。得られた混合物をKey InternationalからのSC−2シングルステーション打錠機を用いて圧縮して錠剤にし;それぞれの錠剤は8〜12Kpの硬度を有していた。それぞれの錠剤は415mgの重量であり、100mgのUD1−FAを含有していた。
12.14gのUD1−FA、1.08gのTWEEN80、および0.08gのHPMCASを485mLのTHF中で溶解させた。その溶液を7.20gのAVICEL PH101、7.20gのラクトース DT、および3.0gのクロスポビドンの混合物上に流動床造粒(Vector Laboratory Micro Fluid Bed)設備を用いて噴霧乾燥した。その顆粒を#60メッシュスクリーンを通過させて微細な粉末および小さい顆粒の混合物を得た。2.55gのこの粉末を0.23gのAVICEL PH101、0.16gのクロスポビドン、0.38gのトウモロコシデンプン、0.05gのCAB−O−SIL、0.14gのラウリル硫酸ナトリウム、1.50gの無水炭酸ナトリウム、0.50gの無水重炭酸ナトリウム、および0.03gのステアリン酸マグネシウムと完全にブレンドした。得られた混合物をKey InternationalからのSC−2シングルステーション打錠機を用いて圧縮して錠剤にし;それぞれの錠剤は8〜12Kpの硬度を有していた。それぞれの錠剤は555mgの重量であり、100mgのUD1−FAを含有していた。
0.51gのHPMC E3および0.41gのラウリル硫酸ナトリウムを101.1gの水中で溶解させた。18.0gのUD1−FAをこの溶液に添加して懸濁液を形成させた。この懸濁液をビーズミル(Dyno−Mill、Glenn Mills Inc.)を用いて1.5時間粉砕した。1.0gのTWEEN80を67.0gの調製したナノ懸濁液中で溶解させた。次いで得られたナノ懸濁液を6.0gのAVICEL PH101、6.0gのラクトース、2.8gのクロスポビドン、および2.0gのアルファ化デンプンの混合物上に流動床造粒(Vector Laboratory Micro Fluid Bed)設備を用いて噴霧乾燥して微細な粉末および小さい顆粒の混合物を得た。1.71gのこの粉末を0.63gのAVICEL PH101、0.31gのアルファ化デンプン、0.31gのクロスポビドン、0.90gの無水炭酸ナトリウム、0.30gの無水重炭酸ナトリウム、および0.02gのステアリン酸マグネシウムと完全にブレンドした。この最終的なブレンドをKey InternationalからのSC−2シングルステーション打錠機を用いて圧縮して錠剤にし;それぞれの錠剤は8〜12Kpの硬度を有していた。それぞれの錠剤は697mgの重量であり、100mgのUD1−FAを含有していた。
12.14gのUD1−FA、1.44gのTWEEN80、1.44gのビタミンE TPGS、および0.35gのHPMCASを485mLのTHF中で溶解させた。その溶液を7.20gのAVICEL PH101、7.20gのラクトース DT、および3.0gのクロスポビドンの混合物上に流動床造粒(Vector Laboratory Micro Fluid Bed)設備を用いて噴霧乾燥させた。その顆粒を#60メッシュスクリーンを通過させて微細な粉末および小さい顆粒の混合物を得た。2.73gのこの粉末を0.26gのAVICEL PH101、0.16gのクロスポビドン、0.37gのトウモロコシデンプン、0.06gのCAB−O−SIL、0.14gのラウリル硫酸ナトリウム、1.50gの無水炭酸ナトリウム、0.50gの無水重炭酸ナトリウム、および0.03gのステアリン酸マグネシウムと完全にブレンドした。得られた混合物をKey InternationalからのSC−2シングルステーション打錠機を用いて圧縮して錠剤にし;それぞれの錠剤は8〜12Kpの硬度を有していた。それぞれの錠剤は575mgの重量であり、100mgのUD1−FAを含有していた。
0.36gのTWEEN80および0.09gのHPMC E3を8mLの水中で溶解させた。10.12gのUD1−FA、1.75gのAVICEL PH101、1.75gのラクトース SD、および1.15gのAC−DI−SOLをブレンダー(Variac)に移した。それらを低速で1分間混合し(50%設定のVariac)、全ての接着している粉末をブレンダーの側面から落とした(scrapped)。次いでHPMC/TWEEN80溶液をブレンダーに低速(60〜70%設定)で2分間混合しながら添加した。その溶液を完全に添加した後、それをさらに1分間混合した。造粒を完了させるために追加の水をそれに添加し(目標15mL)、さらに1分間混合した。次いでその湿った顆粒を流動床乾燥機に移し、その顆粒を70℃の入口温度を用いて3.0%未満のLODまで乾燥させた。その乾燥した顆粒を#30メッシュスクリーンを通過させた。12.17gの湿式造粒を2.55gのAVICEL PH101、2.56gのアルファ化デンプン(Starch 1500 LM)、2.56gのAC−DI−SOL、1.20gのトウモロコシデンプン、0.24gのCAB−O−SIL M5P、1.20gのラウリル硫酸ナトリウム、12.0gの無水炭酸ナトリウム、4.0gの無水重炭酸ナトリウム、および0.23gのステアリン酸マグネシウムと完全にブレンドした。得られた混合物をKey InternationalからのSC−2シングルステーション打錠機を用いて圧縮して錠剤にし;それぞれの錠剤は8〜12Kpの硬度を有していた。それぞれの錠剤は484mgの重量であり、100mgのUD1−FAを含有していた。
12.14gのUD1−FA、1.08gのTWEEN80、および0.08gのHPMCASを485mLのTHF中で溶解させた。その溶液を7.20gのAVICEL PH101、7.20gのラクトースDT、および3.0gのクロスポビドンの混合物上に流動床造粒(Vector Laboratory Micro Fluid Bed)設備を用いて噴霧乾燥させた。その顆粒を#60メッシュスクリーンを通過させて微細な粉末および小さい顆粒の混合物を得た。1.28gのこの粉末を0.11gのAVICEL PH101、0.08gのクロスポビドン、0.19gのトウモロコシデンプン、0.03gのCAB−O−SIL、0.07gのラウリル硫酸ナトリウム、0.75gの無水炭酸カリウム、0.25gの無水重炭酸カリウム、および0.01gのステアリン酸マグネシウムと完全にブレンドした。得られた混合物をKey InternationalからのSC−2シングルステーション打錠機を用いて圧縮して錠剤にし;それぞれの錠剤は8〜12Kpの硬度を有していた。それぞれの錠剤は555mgの重量であり、100mgのUD1−FAを含有していた。
0.51gのHPMC E3および0.41gのラウリル硫酸ナトリウムを101.1gの水中で溶解させた。18.0gのUD1−FAをこの溶液に添加して懸濁液を形成させた。この懸濁液をビーズミル(Dyno−Mill、Glenn Mills Inc.)を用いて1.5時間粉砕した。1.0gのTWEEN80を67.0gの調製したナノ懸濁液中で溶解させた。次いで得られたナノ懸濁液を6.0gのAVICEL PH101、6.0gのラクトース、2.8gのクロスポビドン、および2.0gのアルファ化デンプンの混合物上に流動床造粒(Vector Laboratory Micro Fluid Bed)設備を用いて噴霧乾燥して微細な粉末および小さい顆粒の混合物を得た。2.85gのその粉末を1.04gのAVICEL PH101、0.52gのアルファ化デンプン、0.52gのクロスポビドン、1.50gの無水炭酸カリウム、0.50gの無水重炭酸カリウム、および0.04gのステアリン酸マグネシウムと完全にブレンドした。得られた混合物をKey InternationalからのSC−2シングルステーション打錠機を用いて圧縮して錠剤にし;それぞれの錠剤は8〜12Kpの硬度を有していた。それぞれの錠剤は697mgの重量であり、100mgのUD1−FAを含有していた。
12.14gのUD1−FA、1.44gのTWEEN80、1.44gのビタミンE TPGS、および0.35gのHPMCASを485mLのTHF中で溶解させた。その溶液を7.20gのAvicel PH101、7.20gのラクトース DT、および3.0gのクロスポビドンの混合物上に流動床造粒(Vector Laboratory Micro Fluid Bed)設備を用いて噴霧乾燥した。その顆粒を#60メッシュスクリーンを通過させて微細な粉末および小さい顆粒の混合物を得た。15.02gのこの粉末を1.42gのAVICEL PH101、0.88gのクロスポビドン、2.04gのトウモロコシデンプン、0.32gのCAB−O−SIL、0.79gのラウリル硫酸ナトリウム、8.25gの無水炭酸カリウム、2.75gの無水重炭酸カリウム、および0.16gのステアリン酸マグネシウムと完全にブレンドした。得られた混合物をKey InternationalからのSC−2シングルステーション打錠機を用いて圧縮して錠剤にし;それぞれの錠剤は8〜12Kpの硬度を有していた。それぞれの錠剤は575mgの重量であり、100mgのUD1−FAを含有していた。
0.90gの実施例4の固体組成物を0.11gのAC−DI−SOL、0.11gのアルファ化デンプン、0.11gのAVICEL PH101、0.08gのトウモロコシデンプン、0.02gのCAB−O−SIL M5P、0.08gのラウリル硫酸ナトリウム、0.75gの炭酸カリウム、0.25gの重炭酸カリウム、および0.01gのステアリン酸マグネシウムと完全にブレンドした。得られた混合物をKey InternationalからのSC−2シングルステーション打錠機を用いて圧縮して錠剤にし;それぞれの錠剤は8〜12Kpの硬度を有していた。それぞれの錠剤は484mgの重量であり、100mgのUD1−FAを含有していた。
90.0gのTWEEN80および27.0gのPLASDONE K29/32を9870.0gの水中で溶解させた。900.0gのUD1−FAをこの溶液に添加して懸濁液を形成させた。この懸濁液をビーズミル(Dyno−Mill)を用いて粉砕した。次いで得られたナノ懸濁液を#40メッシュスクリーンを通過させた。10396.0gのそのナノ懸濁液を496.8gのAVICEL PH101、495.9gのラクトースDT、および117.0gのクロスポビドンの混合物上に流動床造粒設備を用いて噴霧乾燥した。次いで乾燥した顆粒を#40メッシュスクリーンを通過させた。2126.7gのその顆粒を55.8gのAVICEL PH101、55.8gのラクトース DT、および11.7gのステアリン酸マグネシウムと完全にブレンドした。得られた混合物を“B”型打錠機を用いて圧縮して錠剤にし;それぞれの錠剤は8〜12Kpの硬度を有していた。それぞれの錠剤は250mgの重量であり、100mgのUD1−FAを含有していた。
これは実施例4の固体組成物を用いて調製した二層錠剤配合物である。1.80gの実施例4の固体組成物を0.23gのAC−DI−SOL、0.23gのアルファ化デンプン、0.23gのAVICEL PH101、0.15gのトウモロコシデンプン、0.03gのCAB−O−SIL M5P、0.15gのラウリル硫酸ナトリウム、および0.02gのステアリン酸マグネシウムと完全にブレンドした。これは薬物層のためのブレンドを形成する。1.50gの炭酸カリウム、0.50gの重炭酸カリウム、0.20gのクロスポビドン、0.20gのAVICEL PH101、0.40gのトウモロコシデンプン、および0.03gのステアリン酸マグネシウムを完全にブレンドした。これは炭酸塩層のためのブレンドを形成する。次いで薬物を含有するブレンドおよび炭酸塩を含有するブレンドの両方をKey InternationalからのSC−2シングルステーション打錠機を用いて圧縮して二層錠剤にし;それぞれの錠剤は8〜12Kpの硬度を有していた。それぞれの二層錠剤は567mgの重量であり、100mgのUD1−FAを含有していた。
0.24gのTWEEN80および0.06gのHPMC E3 LVを2mLの水中で溶解させた。UD1−FAを乳鉢および乳棒を用いて粉砕し、#60メッシュスクリーンを通過させた。6.39gのUD1−FAを量り分け、ブレンダー中で1.11gのAVICEL PH101、1.11gのラクトース一水和物および0.73gのAC−DI−SOLと混合した。次いでHPMC/TWEEN80溶液を1〜2分間混合しながらブレンダーに添加した。造粒を完了させるために追加の水を添加した。その湿式造粒をオーブン中で50℃において乾燥するまで乾燥させた。その乾燥した顆粒を#30メッシュスクリーンを通過させ、0.6g AC−DI−SOL、0.6gアルファ化デンプンおよび1.11g AVICEL PH 101と15分間混合した。0.06gのステアリン酸マグネシウムを添加し、さらに5分間混合した。次いで得られた混合物をSwedish橙色不透明カプセル中に充填した。それぞれのカプセルは190mgの重量であり、100mgのUD1−FAを含有していた。
UD1−FAを乳鉢および乳棒を用いて粉砕し、#60メッシュスクリーンを通過させた。6.39gのUD1−FAを量り分け、ブレンダー中で2.30gのAVICEL PH101、0.72gのAC−DI−SOL、0.3gのラウリル硫酸ナトリウム、0.06gのコロイド状二酸化ケイ素、0.6gのアルファ化デンプン、および0.04gのステアリン酸マグネシウムと混合した。その混合物を圧縮して錠剤にした(スラッグ)。その錠剤を#050Rスクリーンを備えたCoMilを用いて粉砕した。粉砕した材料を#30メッシュスクリーンおよび#60メッシュスクリーンを通過させた。#30メッシュスクリーン上に保持された材料を#032Rスクリーンを備えたCoMilを通して再度粉砕し、#30メッシュスクリーンおよび#60メッシュスクリーンを通過させた。60メッシュスクリーンを通過した全ての材料を前記のように再度スラッグにし、粉砕した。全ての粉砕し篩にかけた材料(乾式造粒)をブレンダー中で0.6gのAVICEL PH101、0.36gのAC−DI−SOL、0.6gのアルファ化デンプン、および0.03gのステアリン酸マグネシウムと15分間混合した。次いで得られた混合物をSwedish橙色不透明カプセル中に充填した。それぞれのカプセルは380mgの重量であり、200mgのUD1−FAを含有していた。
実施例1〜17の製品をイヌ(オス、ビーグル犬(n=3)、体重6.5〜9.0kg)および/またはラット(n=3、体重300〜400g)を用いてそれぞれインビボでの生物学的利用能に関して分析した。ラットにおいて試験した製品は、マイクロカプセル(PCcaps、Capsugel、米国サウスカロライナ州グリーンウッド)において投与するか、または粉末ブレンドとして投与するかのどちらかであった。用量を絶食状態(飼料を一夜与えないでおいた)の動物に経口投与した。投与後、薬物動態評価のための血液試料を投与前(t=0)に、そして投与後0.5、1、2、3、4、6、8、12、および24時間の時点でそれぞれの動物から採取した。血液はヘパリンリチウム処理したチューブ中に採取された。それぞれの時点の後、全ての血液試料を集め、処理し、約−79℃で凍結させた。
Claims (25)
- 湿式造粒物である顆粒を含んでなる固体組成物であって;
顆粒が{2−[3−シクロヘキシル−3−(トランス−4−プロポキシ−シクロヘキシル)−ウレイド]−チアゾール−5−イルスルファニル}−酢酸、結合剤、および水溶性界面活性剤を含み;
結合剤がポリビニルピロリドンを含み;
固体組成物中の{2−[3−シクロヘキシル−3−(トランス−4−プロポキシ−シクロヘキシル)−ウレイド]−チアゾール−5−イルスルファニル}−酢酸の水溶性界面活性剤に対する重量/重量比が10:1から100:1の範囲であり;
固体組成物中の{2−[3−シクロヘキシル−3−(トランス−4−プロポキシ−シクロヘキシル)−ウレイド]−チアゾール−5−イルスルファニル}−酢酸の結合剤に対する重量/重量比が25:1から400:1の範囲である、前記固体組成物。 - 水溶性界面活性剤が硫酸アルキルエステル塩、胆汁酸塩、プロピレングリコール脂肪酸モノもしくはジエステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーもしくはブロックコポリマー界面活性剤、トコフェロールもしくはトコトリエノールのポリオキシエチレン誘導体、天然油もしくは蝋のポリオキシエチレン誘導体、ソルビタン脂肪酸エステル、またはそれらの混合物である、請求項1に記載の固体組成物。
- 水溶性界面活性剤が硫酸アルキルエステル塩、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、トコフェロールもしくはトコトリエノールのポリオキシエチレン誘導体、またはそれらの混合物である、請求項1または請求項2に記載の固体組成物。
- 水溶性界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート80、d−アルファ−トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート、またはそれらの混合物である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の固体組成物。
- 水溶性界面活性剤がポリソルベート80である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の固体組成物。
- 水溶性界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウムである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の固体組成物。
- 水溶性界面活性剤がd−アルファ−トコフェリルポリエチレングリコールスクシネートである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の固体組成物。
- 固体組成物中の{2−[3−シクロヘキシル−3−(トランス−4−プロポキシ−シクロヘキシル)−ウレイド]−チアゾール−5−イルスルファニル}−酢酸の水溶性界面活性剤に対する重量/重量比が15:1から60:1までの範囲である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の固体組成物。
- 固体組成物中の{2−[3−シクロヘキシル−3−(トランス−4−プロポキシ−シクロヘキシル)−ウレイド]−チアゾール−5−イルスルファニル}−酢酸の水溶性界面活性剤に対する重量/重量比が18:1から50:1までの範囲である、請求項8に記載の固体組成物。
- 固体組成物中の{2−[3−シクロヘキシル−3−(トランス−4−プロポキシ−シクロヘキシル)−ウレイド]−チアゾール−5−イルスルファニル}−酢酸の水溶性界面活性剤に対する重量/重量比が22:1から40:1までの範囲である、請求項8に記載の固体組成物。
- 固体組成物中の{2−[3−シクロヘキシル−3−(トランス−4−プロポキシ−シクロヘキシル)−ウレイド]−チアゾール−5−イルスルファニル}−酢酸の結合剤に対する重量/重量比が35:1から300:1までの範囲である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の固体組成物。
- 固体組成物中の{2−[3−シクロヘキシル−3−(トランス−4−プロポキシ−シクロヘキシル)−ウレイド]−チアゾール−5−イルスルファニル}−酢酸の結合剤に対する重量/重量比が50:1から250:1までの範囲である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の固体組成物。
- 固体組成物中の{2−[3−シクロヘキシル−3−(トランス−4−プロポキシ−シクロヘキシル)−ウレイド]−チアゾール−5−イルスルファニル}−酢酸の結合剤に対する重量/重量比が65:1から200:1までの範囲である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の固体組成物。
- 固体組成物中の{2−[3−シクロヘキシル−3−(トランス−4−プロポキシ−シクロヘキシル)−ウレイド]−チアゾール−5−イルスルファニル}−酢酸の結合剤に対する重量/重量比が75:1から150:1までの範囲である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の固体組成物。
- 固体組成物がさらに医薬的に許容できるキャリヤーもしくは希釈剤、またはそれらの混合物を含む、請求項1〜14のいずれか1項に記載の固体組成物。
- 固体組成物が粉末の形態である、請求項1〜15のいずれか1項に記載の固体組成物。
- 固体組成物がカプセルの形態である、請求項1〜15のいずれか1項に記載の固体組成物。
- 固体組成物が錠剤の形態である、請求項1〜15のいずれか1項に記載の固体組成物。
- 固体組成物が結晶の{2−[3−シクロヘキシル−3−(トランス−4−プロポキシ−シクロヘキシル)−ウレイド]−チアゾール−5−イルスルファニル}−酢酸を含む、請求項1〜18のいずれか1項に記載の固体組成物。
- 固体組成物の製造に使用するための顆粒を作製する方法であって、以下の工程:
a){2−[3−シクロヘキシル−3−(トランス−4−プロポキシ−シクロヘキシル)−ウレイド]−チアゾール−5−イルスルファニル}−酢酸、結合剤、および水溶性界面活性剤を水中で混合して懸濁液を形成すること、ここで
結合剤はポリビニルピロリドンを含む、および
b)水を該懸濁液から除去して顆粒を形成すること;
を含み、
固体組成物中の{2−[3−シクロヘキシル−3−(トランス−4−プロポキシ−シクロヘキシル)−ウレイド]−チアゾール−5−イルスルファニル}−酢酸の水溶性界面活性剤に対する重量/重量比が10:1から100:1の範囲であり、
固体組成物中の{2−[3−シクロヘキシル−3−(トランス−4−プロポキシ−シクロヘキシル)−ウレイド]−チアゾール−5−イルスルファニル}−酢酸の結合剤に対する重量/重量比が25:1から400:1の範囲である;および
前記方法。 - 除去工程が懸濁液を、場合により気温より高い温度で、空気乾燥させることを含む、請求項20に記載の方法。
- 除去工程が懸濁液を、場合により気温より高い温度で、流動床乾燥することを含む、請求項20に記載の方法。
- さらに以下の工程:
c)顆粒を錠剤へと形成させること;
を含む、請求項20〜22のいずれか1項に記載の方法。 - さらに以下の工程:
c)顆粒をカプセル封入すること;
を含む、請求項20〜22のいずれか1項に記載の方法。 - さらに以下の工程:
c)顆粒を小袋中に包装すること;
を含む、請求項20〜22のいずれか1項に記載の方法。
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