JP6336420B2 - ニトロカテコール誘導体を含む医薬製剤及びその製造方法 - Google Patents
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Description
式中、R1及びR2は独立して水素又は生理的条件下で加水分解性の基から選択され、任意で置換される低級アルカノイル又はアロイルであり、
Xはメチレン基であり、
Yは酸素、窒素又は硫黄の原子であり、
nは0、1、2及び3から選択され、
mは0又は1であり、
R3は、印がついていない結合によって示されるように連結される、式A、B、C、D、E及びF:
Pは中央ユニット、例えば平面ユニットであり、例えば1,3,4−オキサジアゾール−2,5−ジイル、1,2,4−オキサジアゾール−3,5−ジイル、4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジイル、1,3,5−トリアジン−2,4−ジイル、1,2,4−トリアジン−3,5−ジイル、2H−テトラゾール−2,5−ジイル、1,2,3−チアジアゾール−4,5−ジイル、1−アルキル−3−(アルコキシカルボニル)−1H−ピロール−2,5−ジイル(アルキルは、メチル、エチル、n−プロピル及びn−ブチルで表わされ、またアルコキシはメトキシ、エトキシ、n−プロポキシ及びイソプロポキシで表わされる)、1−アルキル−1H−ピロール−2,5−ジイル(アルキルは、メチル、エチル、n−プロピル及びn−ブチルで表わされる)、チアゾール−2,4−ジイル、1−H−ピラゾール−1,5−ジイル、ピリミジン−2,4−ジイル、オキサゾール−2,4−ジイル、カルボニル、1H−イミダゾール−1,5−ジイル、イソキサゾール−3,5−ジイル、フラン−2,4−ジイル、3−アルコキシカルボニルフラン−2,4−ジイル(アルコキシは、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ及びイソプロポキシで表わされる)、ベンゼン−1,3−ジイル及び(Z)−1−シアノエテン−1,2−ジイルの位置異性体から選択されるものである。生理学的条件下で加水分解性の適切な基は当該分野において周知であり、またO原子と共にエーテル、エステル、炭酸又はエステル結合を形成する基を含む。
API 0.2〜50質量%
フィラー 35.0〜85.0質量%
バインダー 1.0〜15.0質量%
滑沢剤 1.0〜15.0質量%
崩壊剤 1.0〜15.0質量%
API 30.0〜50.0質量%
フィラー 35.0〜60.0質量%
バインダー 3.0〜10.0質量%
滑沢剤 1.0〜10.0質量%
崩壊剤 3.0〜10.0質量%
API 0.2〜35質量%
フィラー 50.0〜85.0質量%
バインダー 3.0〜10.0質量%
滑沢剤 1.0〜10.0質量%
崩壊剤 3.0〜10.0質量%
‐2,5−ジクロロ−3−(5−(3,4−ジヒドロキシ−5−ニトロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−4,6−ジメチルピリジン 1−オキシド、5−[3−(2,5−ジクロロ−4,6−ジメチルピリジン−3−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−3−ニトロベンゼン−1,2−ジオール及びこれらの塩から選択される少なくとも1種の活性医薬成分を造粒して顆粒を形成し、
‐造粒の前、最中又はその後に、少なくとも1種のフィラーをこの少なくとも1種の活性医薬成分と混合し、
‐造粒の前、最中又はその後に、少なくとも1種のバインダーをこの少なくとも1種の活性医薬成分と混合し、
‐医薬製剤を剤形に調製する工程を含む。
質量220±40gの250mlのメスシリンダ(目盛りは2ml間隔)。
m/V0
を使用してg/mlで求め得る。式中、mは質量(グラム)であり、V0はゆるみ状態での見掛け体積である。
M/V1250
を使用してg/mlで求め得る。式中、mは質量(グラム)であり、V1250は、1250回のハブ後の見掛け体積である。
CI(%)=100x[(V0−Vf)/V0]
を使用して計算し得る。
HR=V0/Vf
を使用して計算することができる。
・40℃、相対湿度75%で6カ月間
・25℃又は30℃、相対湿度60%で3〜5年後(長期条件)、
・70℃、湿度無制御で15〜30日後(ストレス条件)
が含まれる。
4種の低用量カプセルを、まずAPI、デンプン及びラクトースを以下の表1に記載の量で混合することによってパイロットバッチ規模で形成した(バッチA〜D)。これらの実施例で使用したAPIは、2,5−ジクロロ−3−(5−(3,4−ジヒドロキシ−5−ニトロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−4,6−ジメチルピリジン 1−オキシドであった。次に、精製水を各混合物に添加し、混合物を混合によって造粒した。
CI(%)=100x[(V0−Vf)/V0]
を使用して計算した。
HR=V0/Vf
を使用して計算することができる。
LOD(%)=[(m0−mf)/m0]x100
を使用して計算することができる。
4種の高用量カプセルを、まずAPI、デンプン及びラクトースを以下の表1に記載の量でV−ブレンダで混合することによって、実験室規模で形成した(バッチE〜H)。これらの実施例で使用したAPIは、2,5−ジクロロ−3−(5−(3,4−ジヒドロキシ−5−ニトロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−4,6−ジメチルピリジン 1−オキシドであった。精製水を各混合物に添加し、手動で混合した。次に、このようにして得られた湿塊を、振動造粒ラボラトリで造粒した。
実施例1及び2からの全てのバッチをストレス試験に供してその安定性を測定した。8種のバッチのそれぞれを15日間に亘って室温及びストレス条件下(70℃、相対湿度無制御)で貯蔵した。全てのバッチを、両方の貯蔵条件での不純物含有量について試験した。結果を表4、5に示す。不純物の値を、HPLC法を使用して0.05%未満の定量限界値で得た。
実施例2からのバッチEを長期安定性試験に供してその安定性を測定した。ある試験において、バッチは6カ月間に亘って25℃、相対湿度60%で貯蔵され、第2の試験において、バッチは6カ月間に亘って40℃、相対湿度75%で貯蔵された。各試験後、バッチをアッセイ及び不純物含有量について試験した。結果を表6に示す。アッセイ及び不純物値を、HPLC法を使用して0.05%未満の定量限界値で得た。
3種の中用量カプセルを、まず以下の表7に記載の量のAPI、フィラー、バインダー及び崩壊剤(比較例においてより少量、バッチI及びJにおいて全量)を3分間に亘って高せん断混合機で混合することによって形成した。これらの実施例で使用したAPIは、2,5−ジクロロ−3−(5−(3,4−ジヒドロキシ−5−ニトロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−4,6−ジメチルピリジン 1−オキシドであった。精製水を各混合物に3分間に亘って添加し、混合物を、更に3分間に亘って混合することによって造粒した。
〔1〕安定な組成物であって、
2,5−ジクロロ−3−(5−(3,4−ジヒドロキシ−5−ニトロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−4,6−ジメチルピリジン 1−オキシド、5−[3−(2,5−ジクロロ−4,6−ジメチルピリジン−3−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−3−ニトロベンゼン−1,2−ジオール、その塩、エステル、水和物、溶媒和物及びその他の誘導体から選択される少なくとも1種の活性医薬成分(API)と、
少なくとも1種のフィラーと、
少なくとも1種のバインダーと、
を含み、
前記少なくとも1種の活性医薬成分が顆粒の形態で存在することを特徴とする安定な組成物。
〔2〕前記少なくとも1種のAPIが、2,5−ジクロロ−3−(5−(3,4−ジヒドロキシ−5−ニトロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−4,6−ジメチルピリジン 1−オキシドと、5−[3−(2,5−ジクロロ−4,6−ジメチルピリジン−3−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−3−ニトロベンゼン−1,2−ジオールとの組み合わせである、前記〔1〕に記載の安定な組成物。
〔3〕前記APIの10%未満が、70℃、湿度無制御での15日の貯蔵、40℃、相対湿度75%での6カ月の貯蔵及び/又は相対湿度60%、30℃若しくは25℃での3年の貯蔵で分解する、前記〔1〕又は〔2〕に記載の安定な組成物。
〔4〕前記APIの5%未満が、70℃、湿度無制御での15日の貯蔵、40℃、相対湿度75%での6カ月の貯蔵及び/又は相対湿度60%、30℃若しくは25℃での3年の貯蔵で分解する、前記〔3〕に記載の安定な組成物。
〔5〕前記APIの3%未満が、70℃、湿度無制御での15日の貯蔵、40℃、相対湿度75%での6カ月の貯蔵及び/又は相対湿度60%、30℃若しくは25℃での3年の貯蔵で分解する、前記〔4〕に記載の安定な組成物。
〔6〕前記APIの1%未満が、70℃、湿度無制御での15日の貯蔵、40℃、相対湿度75%での6カ月の貯蔵及び/又は相対湿度60%、30℃若しくは25℃での3年の貯蔵で分解する、前記〔5〕に記載の安定な組成物。
〔7〕総不純物量における上昇が、70℃、湿度無制御での15日の貯蔵、40℃、相対湿度75%での6カ月の貯蔵及び/又は相対湿度60%、30℃若しくは25℃での3年の貯蔵で5%未満である、前記〔1〕〜〔6〕のいずれかに記載の安定な組成物。
〔8〕総不純物量における上昇が、70℃、湿度無制御での15日の貯蔵、40℃、相対湿度75%での6カ月の貯蔵及び/又は相対湿度60%、30℃若しくは25℃での3年の貯蔵で2%未満である、前記〔7〕に記載の安定な組成物。
〔9〕総不純物量における上昇が、70℃、湿度無制御での15日の貯蔵、40℃、相対湿度75%での6カ月の貯蔵及び/又は相対湿度60%、30℃若しくは25℃での3年の貯蔵で1%未満である、前記〔8〕に記載の安定な組成物。
〔10〕総不純物量における上昇が、70℃、湿度無制御での15日の貯蔵、40℃、相対湿度75%での6カ月の貯蔵及び/又は相対湿度60%、30℃若しくは25℃での3年の貯蔵で0.5%未満である、前記〔9〕に記載の安定な組成物。
〔11〕前記少なくとも1種のフィラーが、ラクトース、とうもろこしデンプン及び微結晶セルロースから選択される、前記〔1〕〜〔10〕のいずれかに記載の安定な組成物。
〔12〕前記少なくとも1種のバインダーが、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチル又はエチルセルロース、アルファ化とうもろこしデンプン及びゼラチンから選択される、前記〔1〕〜〔11〕のいずれかに記載の安定な組成物。
〔13〕前記顆粒が、前記少なくとも1種のフィラー及び/又は前記少なくとも1種のバインダーを更に含む、前記〔1〕〜〔12〕のいずれかに記載の安定な組成物。
〔14〕崩壊剤、グライダント及び滑沢剤から選択される少なくとも1種の追加の賦形剤を更に含む、前記〔1〕〜〔14〕のいずれかに記載の安定な組成物。
〔15〕改善された嵩密度を示す、前記〔1〕〜〔14〕のいずれかに記載の安定な組成物。
〔16〕0.1g/mlより大きい嵩密度を示す、前記〔15〕に記載の安定な組成物。
〔17〕0.2g/mlより大きい嵩密度を示す、前記〔16〕に記載の安定な組成物。
〔18〕0.3g/mlより大きい嵩密度を示す、前記〔17〕に記載の安定な組成物。
〔19〕0.5g/mlより大きい嵩密度を示す、前記〔18〕に記載の安定な組成物。
〔20〕0.6g/mlより大きい嵩密度を示す、前記〔19〕に記載の安定な組成物。
〔21〕前記活性医薬成分が治療有効量で存在する、前記〔1〕〜〔20〕のいずれかに記載の医薬組成物。
〔22〕追加のAPIを含む、前記〔1〕〜〔21〕のいずれかに記載の医薬組成物。
〔23〕前記〔1〕〜〔22〕のいずれかに記載の安定な組成物を含む医薬製剤。
〔24〕錠剤又はカプセルの剤形である、前記〔23〕に記載の医薬製剤。
〔25〕安定である、前記〔23〕又は〔24〕に記載の医薬製剤。
〔26〕前記APIの10%未満が、70℃、湿度無制御での15日の貯蔵、40℃、相対湿度75%での6カ月の貯蔵及び/又は相対湿度60%、30℃若しくは25℃での3年の貯蔵で分解する、前記〔25〕に記載の医薬製剤。
〔27〕前記APIの5%未満が、70℃、湿度無制御での15日の貯蔵、40℃、相対湿度75%での6カ月の貯蔵及び/又は相対湿度60%、30℃若しくは25℃での3年の貯蔵で分解する、前記〔26〕に記載の医薬製剤。
〔28〕前記APIの3%未満が、70℃、湿度無制御での15日の貯蔵、40℃、相対湿度75%での6カ月の貯蔵及び/又は相対湿度60%、30℃若しくは25℃での3年の貯蔵で分解する、前記〔27〕に記載の医薬製剤。
〔29〕前記APIの1%未満が、70℃、湿度無制御での15日の貯蔵、40℃、相対湿度75%での6カ月の貯蔵及び/又は相対湿度60%、30℃若しくは25℃での3年の貯蔵で分解する、前記〔28〕に記載の医薬製剤。
〔30〕安定な医薬製剤を製造する方法であって、
2,5−ジクロロ−3−(5−(3,4−ジヒドロキシ−5−ニトロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−4,6−ジメチルピリジン 1−オキシド、5−[3−(2,5−ジクロロ−4,6−ジメチルピリジン−3−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−3−ニトロベンゼン−1,2−ジオール及びこれらの塩から選択される少なくとも1種の活性医薬成分(API)を造粒して顆粒を形成し、
造粒の前、最中又はその後に、少なくとも1種のフィラーを前記少なくとも1種の活性医薬成分と混合し、
造粒の前、最中又はその後に、少なくとも1種のバインダーを前記少なくとも1種の活性医薬成分と混合し、
医薬製剤を剤形に調製する
ことを含むことを特徴とする、方法。
〔31〕前記少なくとも1種のAPIが、2,5−ジクロロ−3−(5−(3,4−ジヒドロキシ−5−ニトロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−4,6−ジメチルピリジン 1−オキシドと、5−[3−(2,5−ジクロロ−4,6−ジメチルピリジン−3−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−3−ニトロベンゼン−1,2−ジオールとの組み合わせである、前記〔30〕に記載の方法。
〔32〕前記少なくとも1種のフィラーが、ラクトース、とうもろこしデンプン及び微結晶セルロースから選択される、前記〔30〕又は〔31〕に記載の方法。
〔33〕前記少なくとも1種のバインダーが、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチル又はエチルセルロース、アルファ化とうもろこしデンプン及びゼラチンから選択される、前記〔30〕〜〔32〕のいずれかに記載の方法。
〔34〕剤形での前記APIの10%未満が、70℃、湿度無制御での15日の貯蔵、40℃、相対湿度75%での6カ月の貯蔵及び/又は相対湿度60%、30℃若しくは25℃での3年の貯蔵で分解する、前記〔30〕〜〔33〕のいずれかに記載の方法。
〔35〕剤形での前記APIの5%未満が、70℃、湿度無制御での15日の貯蔵、40℃、相対湿度75%での6カ月の貯蔵及び/又は相対湿度60%、30℃若しくは25℃での3年の貯蔵で分解する、前記〔34〕に記載の方法。
〔36〕剤形での前記APIの3%未満が、70℃、湿度無制御での15日の貯蔵、40℃、相対湿度75%での6カ月の貯蔵及び/又は相対湿度60%、30℃若しくは25℃での3年の貯蔵で分解する、前記〔35〕に記載の方法。
〔37〕剤形での前記APIの1%未満が、70℃、湿度無制御での15日の貯蔵、40℃、相対湿度75%での6カ月の貯蔵及び/又は相対湿度60%、30℃若しくは25℃での3年の貯蔵で分解する、前記〔36〕に記載の方法。
〔38〕総不純物量における上昇が、70℃、湿度無制御での15日の貯蔵、40℃、相対湿度75%での6カ月の貯蔵及び/又は相対湿度60%、30℃若しくは25℃での3年の貯蔵で5%未満である、前記〔30〕〜〔37〕のいずれかに記載の方法。
〔39〕総不純物量における上昇が、70℃、湿度無制御での15日の貯蔵、40℃、相対湿度75%での6カ月の貯蔵及び/又は相対湿度60%、30℃若しくは25℃での3年の貯蔵で2%未満である、前記〔38〕に記載の方法。
〔40〕総不純物量における上昇が、70℃、湿度無制御での15日の貯蔵、40℃、相対湿度75%での6カ月の貯蔵及び/又は相対湿度60%、30℃若しくは25℃での3年の貯蔵で1%未満である、前記〔39〕に記載の方法。
〔41〕総不純物量における上昇が、70℃、湿度無制御での15日の貯蔵、40℃、相対湿度75%での6カ月の貯蔵及び/又は相対湿度60%、30℃若しくは25℃での3年の貯蔵で0.5%未満である、前記〔40〕に記載の方法。
〔42〕前記造粒を高せん断ミキサ又は流動層乾燥機で行う、前記〔30〕〜〔41〕のいずれかに記載の方法。
〔43〕前記造粒プロセスが湿式造粒である、前記〔30〕〜〔42〕のいずれかに記載の方法。
〔44〕前記顆粒を乾燥させることを更に含む、前記〔43〕に記載の方法。
〔45〕前記乾燥が流動層乾燥機又は箱型乾燥機で行われる、前記〔44〕に記載の方法。
〔46〕前記顆粒の篩過を更に含む、前記〔30〕〜〔45〕のいずれかに記載の方法。
〔47〕造粒の前、最中又はその後に少なくとも1種の追加の賦形剤を添加することを更に含む、前記〔30〕〜〔46〕のいずれかに記載の方法。
〔48〕前記顆粒及び/又は組成物が改善された嵩密度を示す、前記〔30〕〜〔47〕のいずれかに記載の方法。
〔49〕前記顆粒及び/又は組成物が0.1g/mlより大きい嵩密度を示す、前記〔48〕に記載の方法。
〔50〕前記顆粒及び/又は組成物が0.2g/mlより大きい嵩密度を示す、前記〔49〕に記載の方法。
〔51〕前記顆粒及び/又は組成物が0.3g/mlより大きい嵩密度を示す、前記〔50〕に記載の方法。
〔52〕前記顆粒及び/又は組成物が0.4g/mlより大きい嵩密度を示す、前記〔51〕に記載の方法。
〔53〕前記顆粒及び/又は組成物が0.5g/mlより大きい嵩密度を示す、前記〔52〕に記載の方法。
〔54〕前記顆粒及び/又は組成物が0.6g/mlより大きい嵩密度を示す、前記〔53〕に記載の方法。
〔55〕前記剤形が錠剤であり、前記製剤を調製する工程が圧縮を含む、前記〔30〕〜〔54〕のいずれかに記載の方法。
〔56〕前記剤形がカプセルであり、前記製剤を調製する工程がカプセルの充填を含む、前記〔30〕〜〔54〕のいずれかに記載の方法。
〔57〕安定な組成物であって、
2,5−ジクロロ−3−(5−(3,4−ジヒドロキシ−5−ニトロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−4,6−ジメチルピリジン 1−オキシド、5−[3−(2,5−ジクロロ−4,6−ジメチルピリジン−3−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−3−ニトロベンゼン−1,2−ジオール、その塩、エステル、水和物、溶媒和物及びその他の誘導体から選択される少なくとも1種の活性医薬成分(API)と、
少なくとも1種のフィラーと、
少なくとも1種のバインダーと、
を含み、
前記少なくとも1種のフィラーがホスフェート誘導体ではなく、
前記少なくとも1種のバインダーがPVP誘導体化合物ではない
ことを特徴とする、安定な組成物。
〔58〕前記APIの10%未満が、70℃、湿度無制御での15日の貯蔵、40℃、相対湿度75%での6カ月の貯蔵及び/又は相対湿度60%、30℃若しくは25℃での3年の貯蔵で分解する、前記〔57〕に記載の安定な組成物。
〔59〕前記APIの5%未満が、70℃、湿度無制御での15日の貯蔵、40℃、相対湿度75%での6カ月の貯蔵及び/又は相対湿度60%、30℃若しくは25℃での3年の貯蔵で分解する、前記〔58〕に記載の安定な組成物。
〔60〕前記APIの3%未満が、70℃、湿度無制御での15日の貯蔵、40℃、相対湿度75%での6カ月の貯蔵及び/又は相対湿度60%、30℃若しくは25℃での3年の貯蔵で分解する、前記〔59〕に記載の安定な組成物。
〔61〕前記APIの1%未満が、70℃、湿度無制御での15日の貯蔵、40℃、相対湿度75%での6カ月の貯蔵及び/又は相対湿度60%、30℃若しくは25℃での3年の貯蔵で分解する、前記〔60〕に記載の安定な組成物。
〔62〕総不純物量における上昇が、70℃、湿度無制御での15日の貯蔵、40℃、相対湿度75%での6カ月の貯蔵及び/又は相対湿度60%、30℃若しくは25℃での3年の貯蔵で5%未満である、前記〔57〕〜〔61〕のいずれかに記載の安定な組成物。
〔63〕総不純物量における上昇が、70℃、湿度無制御での15日の貯蔵、40℃、相対湿度75%での6カ月の貯蔵及び/又は相対湿度60%、30℃若しくは25℃での3年の貯蔵で2%未満である、前記〔62〕に記載の安定な組成物。
〔64〕総不純物量における上昇が、70℃、湿度無制御での15日の貯蔵、40℃、相対湿度75%での6カ月の貯蔵及び/又は相対湿度60%、30℃若しくは25℃での3年の貯蔵で1%未満である、前記〔63〕に記載の安定な組成物。
〔65〕総不純物量における上昇が、70℃、湿度無制御での15日の貯蔵、40℃、相対湿度75%での6カ月の貯蔵及び/又は相対湿度60%、30℃若しくは25℃での3年の貯蔵で0.5%未満である、前記〔64〕に記載の安定な組成物。
〔66〕前記少なくとも1種のフィラーが、ラクトース、とうもろこしデンプン及び/又は微結晶セルロースから選択される、前記〔57〕〜〔65〕のいずれかに記載の安定な組成物。
〔67〕前記少なくとも1種のバインダーが、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチル又はエチルセルロース、アルファ化とうもろこしデンプン及びゼラチンから選択される、前記〔57〕〜〔66〕のいずれかに記載の安定な組成物。
〔68〕崩壊剤、グライダント及び滑沢剤から選択される少なくとも1種の追加の賦形剤を更に含む、前記〔57〕〜〔67〕のいずれかに記載の安定な組成物。
〔69〕改善された嵩密度を示す、前記〔57〕〜〔68〕のいずれかに記載の安定な組成物。
〔70〕0.1g/mlより大きい嵩密度を示す、前記〔69〕に記載の安定な組成物。
〔71〕0.2g/mlより大きい嵩密度を示す、前記〔70〕に記載の安定な組成物。
〔72〕0.3g/mlより大きい嵩密度を示す、前記〔71〕に記載の安定な組成物。
〔73〕0.4g/mlより大きい嵩密度を示す、前記〔72〕に記載の安定な組成物。
〔74〕0.5g/mlより大きい嵩密度を示す、前記〔73〕に記載の安定な組成物。
〔75〕0.6g/mlより大きい嵩密度を示す、前記〔74〕に記載の安定な組成物。
〔76〕前記活性医薬成分が治療有効量で存在する、前記〔57〕〜〔75〕のいずれかに記載の安定な組成物。
〔77〕追加のAPIを更に含む、前記〔57〕〜〔76〕のいずれかに記載の安定な組成物。
〔78〕前記〔57〕〜〔77〕のいずれかに記載の安定な組成物を含む医薬製剤。
〔79〕錠剤又はカプセルの剤形である、前記〔78〕に記載の医薬製剤。
〔80〕前記組成物が改善された見掛け密度を示す、前記〔78〕又は〔79〕に記載の医薬製剤。
〔81〕前記組成物が0.1g/mlより大きい見掛け密度を示す、前記〔80〕に記載の医薬製剤。
〔82〕前記組成物が0.5g/mlより大きい見掛け密度を示す、前記〔81〕に記載の医薬製剤。
〔83〕安定である、前記〔78〕〜〔82〕のいずれかに記載の医薬製剤。
〔84〕前記APIの10%未満が、70℃、湿度無制御での15日の貯蔵、40℃、相対湿度75%での6カ月の貯蔵及び/又は相対湿度60%、30℃若しくは25℃での3年の貯蔵で分解する、前記〔83〕に記載の医薬製剤。
〔85〕前記APIの5%未満が、70℃、湿度無制御での15日の貯蔵、40℃、相対湿度75%での6カ月の貯蔵及び/又は相対湿度60%、30℃若しくは25℃での3年の貯蔵で分解する、前記〔84〕に記載の医薬製剤。
〔86〕前記APIの3%未満が、70℃、湿度無制御での15日の貯蔵、40℃、相対湿度75%での6カ月の貯蔵及び/又は相対湿度60%、30℃若しくは25℃での3年の貯蔵で分解する、前記〔85〕に記載の医薬製剤。
〔87〕前記APIの1%未満が、70℃、湿度無制御での15日の貯蔵、40℃、相対湿度75%での6カ月の貯蔵及び/又は相対湿度60%、30℃若しくは25℃での3年の貯蔵で分解する、前記〔86〕に記載の医薬製剤。
〔88〕総不純物量における上昇が、70℃、湿度無制御での15日の貯蔵、40℃、相対湿度75%での6カ月の貯蔵及び/又は相対湿度60%、30℃若しくは25℃での3年の貯蔵で5%未満である、前記〔83〕〜〔87〕のいずれかに記載の医薬製剤。
〔89〕総不純物量における上昇が、70℃、湿度無制御での15日の貯蔵、40℃、相対湿度75%での6カ月の貯蔵及び/又は相対湿度60%、30℃若しくは25℃での3年の貯蔵で2%未満である、前記〔88〕に記載の医薬製剤。
〔90〕総不純物量における上昇が、70℃、湿度無制御での15日の貯蔵、40℃、相対湿度75%での6カ月の貯蔵及び/又は相対湿度60%、30℃若しくは25℃での3年の貯蔵で1%未満である、前記〔89〕に記載の医薬製剤。
〔91〕総不純物量における上昇が、70℃、湿度無制御での15日の貯蔵、40℃、相対湿度75%での6カ月の貯蔵及び/又は相対湿度60%、30℃若しくは25℃での3年の貯蔵で0.5%未満である、前記〔90〕に記載の医薬製剤。
〔92〕安定な組成物であって、
2,5−ジクロロ−3−(5−(3,4−ジヒドロキシ−5−ニトロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−4,6−ジメチルピリジン 1−オキシド、5−[3−(2,5−ジクロロ−4,6−ジメチルピリジン−3−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−3−ニトロベンゼン−1,2−ジオール、その塩、エステル、水和物、溶媒和物及びその他の誘導体から選択される少なくとも1種の活性医薬成分(API)と、
少なくとも1種のフィラーと、
少なくとも1種のバインダーと、
を含み、
前記少なくとも1種のフィラーがホスフェート誘導体ではなく、
前記少なくとも1種のバインダーがポビドン化合物ではなく、
前記少なくとも1種の活性医薬成分が顆粒の形態で存在する
ことを特徴とする、安定な組成物。
〔93〕前記少なくとも1種のAPIが、2,5−ジクロロ−3−(5−(3,4−ジヒドロキシ−5−ニトロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−4,6−ジメチルピリジン 1−オキシドと、5−[3−(2,5−ジクロロ−4,6−ジメチルピリジン−3−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−3−ニトロベンゼン−1,2−ジオールとの組み合わせである、前記〔92〕に記載の安定な組成物。
〔94〕前記APIの10%未満が、70℃、湿度無制御での15日の貯蔵で分解する、前記〔92〕又は〔93〕に記載の安定な組成物。
〔95〕前記APIの5%未満が、70℃、湿度無制御での15日の貯蔵で分解する、前記〔94〕に記載の安定な組成物。
〔96〕前記APIの3%未満が、70℃、湿度無制御での15日の貯蔵で分解する、前記〔95〕に記載の安定な組成物。
〔97〕前記APIの1%未満が、70℃、湿度無制御での15日の貯蔵で分解する、前記〔96〕に記載の安定な組成物。
〔98〕総不純物量における上昇が、70℃、湿度無制御での15日の貯蔵、40℃、相対湿度75%での6カ月の貯蔵及び/又は相対湿度60%、30℃若しくは25℃での3年の貯蔵で5%未満である、前記〔92〕〜〔97〕のいずれかに記載の安定な組成物。
〔99〕総不純物量における上昇が、70℃、湿度無制御での15日の貯蔵、40℃、相対湿度75%での6カ月の貯蔵及び/又は相対湿度60%、30℃若しくは25℃での3年の貯蔵で2%未満である、前記〔98〕に記載の安定な組成物。
〔100〕総不純物量における上昇が、70℃、湿度無制御での15日の貯蔵、40℃、相対湿度75%での6カ月の貯蔵及び/又は相対湿度60%、30℃若しくは25℃での3年の貯蔵で1%未満である、前記〔99〕に記載の安定な組成物。
〔101〕総不純物量における上昇が、70℃、湿度無制御での15日の貯蔵、40℃、相対湿度75%での6カ月の貯蔵及び/又は相対湿度60%、30℃若しくは25℃での3年の貯蔵で0.5%未満である、前記〔100〕に記載の安定な組成物。
〔102〕前記顆粒が、前記少なくとも1種のフィラー及び/又は前記少なくとも1種のバインダーを更に含む、前記〔92〕〜〔101〕のいずれかに記載の安定な組成物。
〔103〕改善された嵩密度を示す、前記〔92〕〜〔102〕のいずれかに記載の安定な組成物。
〔104〕0.1g/mlより大きい嵩密度を示す、前記〔103〕に記載の安定な組成物。
〔105〕0.5g/mlより大きい嵩密度を示す、前記〔104〕に記載の安定な組成物。
〔106〕追加のAPIを更に含む、前記〔92〕〜〔105〕のいずれかに記載の安定な組成物。
〔107〕前記〔90〕〜〔106〕のいずれかに記載の安定な組成物を含む医薬製剤。
〔108〕錠剤又はカプセルの剤形である、前記〔107〕に記載の医薬製剤。
〔109〕前記組成物が改善された見掛け密度を示す、前記〔107〕又は〔108〕に記載の医薬製剤。
〔110〕前記組成物が0.1g/mlより大きい嵩密度を示す、前記〔109〕に記載の医薬製剤。
〔111〕前記組成物が0.5g/mlより大きい嵩密度を示す、前記〔110〕に記載の医薬製剤。
〔112〕安定である、前記〔107〕〜〔111〕のいずれかに記載の医薬製剤。
〔113〕前記APIの10%未満が、70℃、湿度無制御での15日の貯蔵、40℃、相対湿度75%での6カ月の貯蔵及び/又は相対湿度60%、30℃若しくは25℃での3年の貯蔵で分解する、前記〔112〕に記載の医薬製剤。
〔114〕前記APIの5%未満が、70℃、湿度無制御での15日の貯蔵、40℃、相対湿度75%での6カ月の貯蔵及び/又は相対湿度60%、30℃若しくは25℃での3年の貯蔵で分解する、前記〔113〕に記載の医薬製剤。
〔115〕前記APIの3%未満が、70℃、湿度無制御での15日の貯蔵、40℃、相対湿度75%での6カ月の貯蔵及び/又は相対湿度60%、30℃若しくは25℃での3年の貯蔵で分解する、前記〔114〕に記載の医薬製剤。
〔116〕前記APIの1%未満が、70℃、湿度無制御での15日の貯蔵、40℃、相対湿度75%での6カ月の貯蔵及び/又は相対湿度60%、30℃若しくは25℃での3年の貯蔵で分解する、前記〔115〕に記載の医薬製剤。
〔117〕総不純物量における上昇が、70℃、湿度無制御での15日の貯蔵、40℃、相対湿度75%での6カ月の貯蔵及び/又は相対湿度60%、30℃若しくは25℃での3年の貯蔵で5%未満である、前記〔112〕〜〔116〕のいずれかに記載の医薬製剤。
〔118〕総不純物量における上昇が、70℃、湿度無制御での15日の貯蔵、40℃、相対湿度75%での6カ月の貯蔵及び/又は相対湿度60%、30℃若しくは25℃での3年の貯蔵で2%未満である、前記〔117〕に記載の医薬製剤。
〔119〕総不純物量における上昇が、70℃、湿度無制御での15日の貯蔵、40℃、相対湿度75%での6カ月の貯蔵及び/又は相対湿度60%、30℃若しくは25℃での3年の貯蔵で1%未満である、前記〔118〕に記載の医薬製剤。
〔120〕総不純物量における上昇が、70℃、湿度無制御での15日の貯蔵で0.5%未満である、前記〔119〕に記載の医薬製剤。
〔1〕安定な組成物であって、
2,5−ジクロロ−3−(5−(3,4−ジヒドロキシ−5−ニトロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−4,6−ジメチルピリジン 1−オキシド、5−[3−(2,5−ジクロロ−4,6−ジメチルピリジン−3−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−3−ニトロベンゼン−1,2−ジオール及びこれらの塩から選択される少なくとも1種の活性医薬成分(API)と、
少なくとも1種のフィラーと、
少なくとも1種のバインダーと、
を含み、
前記少なくとも1種の活性医薬成分が顆粒の形態で存在し、
前記フィラーがホスフェート誘導体ではなく、
前記バインダーがポリビニルピロリドン誘導体ではなく、
前記組成物が医薬製剤へと更に加工又は処方するためのものであることを特徴とする安定な組成物。
〔2〕前記少なくとも1種のAPIが、2,5−ジクロロ−3−(5−(3,4−ジヒドロキシ−5−ニトロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−4,6−ジメチルピリジン 1−オキシドと、5−[3−(2,5−ジクロロ−4,6−ジメチルピリジン−3−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−3−ニトロベンゼン−1,2−ジオールとの組み合わせである、前記〔1〕に記載の安定な組成物。
〔3〕前記APIの10%未満が、70℃、湿度無制御での15日の貯蔵、40℃、相対湿度75%での6カ月の貯蔵及び/又は相対湿度60%、30℃若しくは25℃での3年の貯蔵で分解する、前記〔1〕又は〔2〕に記載の安定な組成物。
〔4〕総不純物量における上昇が、70℃、湿度無制御での15日の貯蔵、40℃、相対湿度75%での6カ月の貯蔵及び/又は相対湿度60%、30℃若しくは25℃での3年の貯蔵で5%未満である、前記〔1〕〜〔3〕のいずれか一項に記載の安定な組成物。
〔5〕前記少なくとも1種のフィラーが、ラクトース、とうもろこしデンプン及び微結晶セルロースから選択される、前記〔1〕〜〔4〕のいずれか一項に記載の安定な組成物。
〔6〕前記少なくとも1種のバインダーが、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチル又はエチルセルロース、アルファ化とうもろこしデンプン及びゼラチンから選択される、前記〔1〕〜〔5〕のいずれか一項に記載の安定な組成物。
〔7〕前記顆粒が、前記少なくとも1種のフィラー及び/又は前記少なくとも1種のバインダーを更に含む、前記〔1〕〜〔6〕のいずれか一項に記載の安定な組成物。
〔8〕崩壊剤、グライダント及び滑沢剤から選択される少なくとも1種の追加の賦形剤を更に含む、前記〔1〕〜〔7〕のいずれか一項に記載の安定な組成物。
〔9〕前記組成物が、改善された嵩密度を示す、前記〔1〕〜〔8〕のいずれか一項に記載の安定な組成物。
〔10〕前記組成物が、0.1g/mlより大きい嵩密度を示す、前記〔9〕に記載の安定な組成物。
〔11〕前記〔1〕〜〔10〕のいずれか一項に記載の組成物を含むことを特徴とする医薬製剤。
〔12〕前記製剤が、錠剤又はカプセルの剤形である、前記〔11〕に記載の医薬製剤。
〔13〕前記製剤が、安定である、前記〔11〕又は〔12〕に記載の医薬製剤。
〔14〕前記APIの10%未満が、70℃、湿度無制御での15日の貯蔵、40℃、相対湿度75%での6カ月の貯蔵及び/又は相対湿度60%、30℃若しくは25℃での3年の貯蔵で分解する、前記〔13〕に記載の医薬製剤。
〔15〕安定な医薬製剤を製造する方法であって、
2,5−ジクロロ−3−(5−(3,4−ジヒドロキシ−5−ニトロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−4,6−ジメチルピリジン 1−オキシド、5−[3−(2,5−ジクロロ−4,6−ジメチルピリジン−3−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−3−ニトロベンゼン−1,2−ジオール及びこれらの塩から選択される少なくとも1種の活性医薬成分(API)を造粒して顆粒を形成する工程、
造粒の前、最中又はその後に、少なくとも1種のフィラーを前記少なくとも1種の活性医薬成分と混合する工程、
造粒の前、最中又はその後に、少なくとも1種のバインダーを前記少なくとも1種の活性医薬成分と混合する工程、及び、
医薬製剤を剤形に調製する工程を含み、
前記フィラーがホスフェート誘導体ではなく、前記バインダーがポリビニルピロリドン誘導体ではないことを特徴とする方法。
〔16〕前記少なくとも1種のAPIが、2,5−ジクロロ−3−(5−(3,4−ジヒドロキシ−5−ニトロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−4,6−ジメチルピリジン 1−オキシドと、5−[3−(2,5−ジクロロ−4,6−ジメチルピリジン−3−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−3−ニトロベンゼン−1,2−ジオールとの組み合わせである、前記〔15〕に記載の方法。
〔17〕前記少なくとも1種のフィラーが、ラクトース、とうもろこしデンプン及び微結晶セルロースから選択される、前記〔15〕又は〔16〕に記載の方法。
〔18〕前記少なくとも1種のバインダーが、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチル又はエチルセルロース、アルファ化とうもろこしデンプン及びゼラチンから選択される、前記〔15〕〜〔17〕のいずれか一項に記載の方法。
〔19〕前記剤形中のAPIの10%未満が、70℃、湿度無制御での15日の貯蔵、40℃、相対湿度75%での6カ月の貯蔵及び/又は相対湿度60%、30℃若しくは25℃での3年の貯蔵で分解する、前記〔15〕〜〔18〕のいずれか一項に記載の方法。
〔20〕総不純物量における上昇が、70℃、湿度無制御での15日の貯蔵、40℃、相対湿度75%での6カ月の貯蔵及び/又は相対湿度60%、30℃若しくは25℃での3年の貯蔵で5%未満である、前記〔15〕〜〔19〕のいずれか一項に記載の方法。
〔21〕前記造粒工程が、湿式造粒である、前記〔15〕〜〔20〕のいずれか一項に記載の方法。
〔22〕前記顆粒及び/又は組成物が改善された嵩密度を示す、前記〔15〕〜〔21〕のいずれか一項に記載の方法。
〔23〕前記顆粒及び/又は組成物が0.1g/mlより大きい嵩密度を示す、前記〔22〕に記載の方法。
〔24〕前記剤形が錠剤であり、前記製剤を調製する工程が圧縮を含む、前記〔15〕〜〔23〕のいずれか一項に記載の方法。
〔25〕前記剤形がカプセルであり、前記製剤を調製する工程がカプセルの充填を含む、前記〔15〕〜〔23〕のいずれか一項に記載の方法。
Claims (12)
- 安定な組成物であって、
2,5−ジクロロ−3−(5−(3,4−ジヒドロキシ−5−ニトロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−4,6−ジメチルピリジン 1−オキシド、及びその塩から選択される少なくとも1種の活性医薬成分(API)と、
少なくとも1種のフィラーと、
少なくとも1種のバインダーと、
を含み、
前記少なくとも1種の活性医薬成分が前記組成物中に顆粒の形態で存在し、
前記フィラーがホスフェート誘導体ではなく、
前記バインダーがポリビニルピロリドン誘導体ではなく、
前記顆粒の活性医薬成分の10%未満が、40℃、相対湿度75%で6カ月にわたって分解する、及び/又は、総不純物量における上昇が、40℃、相対湿度75%で6カ月にわたって5%未満であり、
前記組成物の嵩密度が0.2g/mL以上であり、
前記組成物が錠剤又はカプセルへと製剤化するのに適した形態であることを特徴とする安定な組成物。 - 前記少なくとも1種のフィラーが、ラクトース、とうもろこしデンプン及び微結晶セルロースから選択される、請求項1に記載の安定な組成物。
- 前記少なくとも1種のバインダーが、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチル又はエチルセルロース、アルファ化とうもろこしデンプン及びゼラチンから選択される、請求項1に記載の安定な組成物。
- 前記顆粒が、前記少なくとも1種のフィラー及び/又は前記少なくとも1種のバインダーを更に含む、請求項1に記載の安定な組成物。
- 崩壊剤、グライダント及び滑沢剤から選択される少なくとも1種の追加の賦形剤を更に含む、請求項1に記載の安定な組成物。
- 2,5−ジクロロ−3−(5−(3,4−ジヒドロキシ−5−ニトロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−4,6−ジメチルピリジン 1−オキシド、及びその塩から選択される少なくとも1種の活性医薬成分(API)と、
少なくとも1種のフィラーと、
少なくとも1種のバインダーと、
を含む組成物を含む医薬製剤であって、
前記少なくとも1種の活性医薬成分が前記組成物中に顆粒の形態で存在し、
前記フィラーがホスフェート誘導体ではなく、
前記バインダーがポリビニルピロリドン誘導体ではなく、
前記顆粒の活性医薬成分の10%未満が、40℃、相対湿度75%で6カ月にわたって分解する、及び/又は、総不純物量における上昇が、40℃、相対湿度75%で6カ月にわたって5%未満であり、
前記組成物の嵩密度が0.2g/mL以上であり、
前記組成物が剤形へとさらに加工又は処方するためのものであることを特徴とする医薬製剤。 - 前記製剤が、錠剤又はカプセルの剤形である、請求項6に記載の医薬製剤。
- 前記APIの10%未満が、70℃、湿度無制御での15日の貯蔵、40℃、相対湿度75%での6カ月の貯蔵及び/又は相対湿度60%、30℃若しくは25℃での3年の貯蔵で分解する、請求項6に記載の医薬製剤。
- 医薬製剤を調製するために使用される組成物を製造する方法であって、
2,5−ジクロロ−3−(5−(3,4−ジヒドロキシ−5−ニトロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−4,6−ジメチルピリジン 1−オキシド、及びその塩から選択される少なくとも1種の活性医薬成分(API)を造粒して顆粒を形成する工程、
造粒の前、最中又はその後に、少なくとも1種のフィラーを前記少なくとも1種の活性医薬成分と混合する工程、及び、
造粒の前、最中又はその後に、少なくとも1種のバインダーを前記少なくとも1種の活性医薬成分と混合する工程を含み、
前記フィラーがホスフェート誘導体ではなく、前記バインダーがポリビニルピロリドン誘導体ではなく、
前記顆粒及び/又は組成物の嵩密度が0.2g/mL以上であり、
前記顆粒の活性医薬成分の10%未満が、40℃、相対湿度75%で6カ月にわたって分解する、及び/又は、総不純物量における上昇が、40℃、相対湿度75%で6カ月にわたって5%未満であることを特徴とする方法。 - 前記少なくとも1種のフィラーが、ラクトース、とうもろこしデンプン及び微結晶セルロースから選択される、請求項9に記載の方法。
- 前記少なくとも1種のバインダーが、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチル又はエチルセルロース、アルファ化とうもろこしデンプン及びゼラチンから選択される、請求項9又は10に記載の方法。
- 前記造粒工程が、湿式造粒である、請求項9〜11のいずれか一項に記載の方法。
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