BRPI1016132B1 - composição, formulação farmacêutica, método para fabricar uma formulação farmacêutica estável. - Google Patents

composição, formulação farmacêutica, método para fabricar uma formulação farmacêutica estável. Download PDF

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Teófilo Cardoso De Vaconcelos
Ricardo Jorge dos Santos Lima
Pedro Miguel da Costa Barrocas
Lígia Sofia De Castro Pereira
Rui Cerdeira de Campos Costa
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Bial - Portela & C.A., S.A.
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Abstract

COMPOSIÇÃO, FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA, MÉTODO PARA FABRICAR UMA FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA ESTÁVEL A presente invenção diz respeito a composições e formulações farmacêuticas que compreendem pelo menos um ingrediente farmaceuticamente ativo escolhido de derivados de nitrocatecol da fórmula I como aqui definidos e sais, ésteres, hidratos, solvatos e outros derivados destes métodos para fabricar as mesmas.

Description

COMPOSIÇÃO, FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA, MÉTODO PARA FABRICAR UMA FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA ESTÁVEL. CAMPO DA DIVULGAÇÃO
[001] A presente divulgação diz respeito às composições e formulações farmacêuticas que compreendem pelo menos um ingrediente farmaceuticamente ativo escolhido de derivados de nitrocatecol e sais destes.
FUNDAMENTOS
[002] Levodopa (L-DOPA) foi usado na prática clínica por várias décadas no tratamento sintomático de várias condições, incluindo doença de Parkinson. L-DOPA é capaz de cruzar a barreira hematoencefálica, onde é depois convertido para dopamina e aumenta os seus níveis. Entretanto, a conversão de L-DOPA para dopamina também pode ocorrer no tecido periférico, possivelmente causando efeitos adversos na administração de L-DOPA. Portanto, tem se tornado prática clínica padrão co-administrar um inibidor da aminoácido descarboxilase periférica (AA DC), tal como carbidopa ou benserazida, que previne a conversão para dopamina em tecido periférico.
[003] Isto tem levado a um interesse no desenvolvimento de inibidores da enzima catecol-O-metiltransferase (COMT) com base na hipótese de que a inibição da enzima pode fornecer melhorias clínicas em pacientes afligidos com a doença de Parkinson que passam por tratamento com L-DOPA, visto que COMT catalisa a degradação de L-DOPA.
[004] Foi descoberto, como apresentado nas Publicações Internacionais Nos WO 2007/013830 e WO 2007/117165 que os compostos da fórmula I aqui divulgados, que são derivados de nitrocatecol, são inibidores de COMT potentes e de ação longa. Estes compostos são tanto bioativos quanto biodisponíveis. Assim, os compostos da fórmula I têm propriedades farmacêuticas potencialmente valiosas no tratamento de alguns distúrbios do sistema nervoso central e periférico onde a inibição da O-metilação de catecolaminas pode ser de benefício terapêutico, tal como, por exemplo, distúrbios de humor, doença e distúrbios de Parkinson, síndrome das pernas inquietas, perturbações gastrointestinais, estados de formação de edema, e hipertensão. Além disso, estes compostos também podem ter atividade no tratamento de outras doenças e distúrbios, não relacionados à inibição de O-metilação de catecolaminas.
[005] Também foi descoberto, entretanto, que os compostos da fórmula I são sensíveis a certos excipientes, que podem causar decomposição dos compostos da fórmula I e/ou falta de estabilidade das composições e formulações que contenham estes compostos. Os compostos da fórmula I também podem exibir uma densidade volumétrica baixa e/ou características de fluxo insatisfatórias, que podem aumentar a dificuldade na formulação e/ou fabricação de uma formulação de dosagem estável que contenha o composto ativo.
SUMÁRIO
[006] Os inventores descobriram agora composições e formulações estáveis destas que compreendem pelo menos um ingrediente farmaceuticamente ativo (“API”) escolhido de derivados de nitrocatecol da fórmula I como aqui definidos e sais, ésteres, hidratos, solvatos e outros derivados destes. O pelo menos um derivado de nitrocatecol é preferivelmente 2,5-dicloro-3-(5-(3,4-diidróxi-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-4,6-dimetilpiridina 1-óxido ou 5-[3-(2,5-dicloro-4,6-dimetilpiridin-3-il)-[ 1,2,4] oxadiazol-5-il]-3-nitrobenzeno-1,2-diol.
[007] O pelo menos um derivado de nitrocatecol também pode ser uma mistura de 2,5-dicloro-3-(5-(3,4-diidróxi-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-4,6-dimetilpiridina 1-óxido e 5-[3-(2,5-dicloro-4,6-dimetilpiridin-3-il)-[ 1,2,4] oxadiazol-5-il]-3-nitrobenzeno-1,2-diol.
[008] Em pelo menos uma forma de realização, o API está presente na forma granular. Em algumas formas de realização, as composições e/ou formulações podem compreender um API adicional, por exemplo as composições e/ou formulações podem compreender, além do pelo menos um API escolhido de derivados de nitrocatecol da fórmula I, APIs adicionais tais como L-DOPA, um inibidor da aminoácido descarboxilase (AADC) periférica, tal como carbidopa ou benserazida. Em outras formas de realização, as composições e/ou formulações também podem compreender pelo menos um enchedor e pelo menos um aglutinante. Preferivelmente, o enchedor não é um derivado de fosfato. Preferivelmente, o aglutinante não é um composto derivado de polivinilpirrolidona (“PVP”). Em várias formas de realização quando o API está presente na forma granular, o pelo menos um enchedor e pelo menos um aglutinante, independentemente, podem ser intragranulares (isto é, granulados com o API e/ou contidos dentro dos mesmos grânulos como o API), extragranular (isto é, presente fora dos grânulos de API), ou parte intragranular e a parte extragranular. Em outras formas de realização da presente divulgação, as composições podem exibir uma densidade volumétrica que é maior do que aquela do API sozinho, e que, em certas formas de realização, pode ser uma significantemente aumentada. As composições também podem exibir melhorias em outras características tais como compressibilidade. O uso dos métodos aqui descritos também podem resultar em melhorias nas propriedades de grânulo das composições tais como tamanho e uniformidade de grânulo melhoradas de tamanho de grânulo e/ou de massa de grânulo. As composições e/ou formulações são estáveis com o tempo e sob condições diferentes, e podem, em certas formas de realização exibir estabilidade realçada.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[009] Deve ser entendido que tanto a descrição geral precedente quanto a descrição detalhada seguinte são apenas exemplares e explanatórios, e não são restritivos da invenção como reivindicada. Outras formas de realização da invenção estarão evidentes para aqueles habilitados na técnica a partir da consideração do relatório descritivo e prática da invenção aqui divulgada.
[0010] Em várias formas de realização, a presente divulgação diz respeito a composições estáveis e suas formulações que compreendem pelo menos um API escolhido de derivados de nitrocatecol da fórmula I como aqui definido e sais, ésteres, hidratos, solvatos e outros derivados deste, pelo menos um enchedor, e pelo menos um aglutinante. Em uma outra forma de realização, o pelo menos um enchedor não é um derivado de fosfato e/ou o pelo menos um aglutinante não é um composto derivado de PVP. O API pode estar presente na forma granular.
[0011] Como aqui usado, os termos “grânulos,” “forma granular,” “grânulos de API” e variações destes, referem-se às partículas produzidas pelas granulações úmidas ou secas do API escolhidas de derivados de nitrocatecol da fórmula I como aqui definidos e sais, ésteres, hidratos, solvatos e outros derivados deste. Em várias formas de realização da presente divulgação, o API pode compreender dois ou mais derivados de nitrocatecol da fórmula I, por exemplo a composição pode compreender 2,5-dicloro-3-(5-(3,4-diidróxi-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol -3-il)-4,6-dimetilpiridina 1-óxido e 5-[3-(2,5-dicloro-4,6-dimetilpiridin-3-il)-[1,2,4]-oxadiazol-5-il]-3-nitrobenzeno-1,2-diol. Os grânulos podem compreendem ainda pelo menos um enchedor e/ou pelo menos um aglutinante.
[0012] Como aqui usado, o termo “composição,” e variações deste, é intencionado significar um compósito que compreende pelo menos um API escolhido de derivados de nitrocatecol da fórmula I como aqui definido e sais, ésteres, hidratos, solvatos e outros derivados deste, pelo menos um enchedor, e pelo menos um aglutinante. em certas formas de realização, a composição pode compreender dois ou mais derivados de nitrocatecol da fórmula I (isto é, APIs), por exemplo a composição pode compreender 2,5-dicloro-3-(5-(3,4-diidróxi-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol -3-il)-4,6-dimetilpiridina 1-óxido e 5- [3- (2,5-dicloro-4,6-dimetilpiridin-3 -il)-[1,2,4] oxadiazol-5 -il] -3-nitrobenzeno-1,2-diol, pelo menos um derivado de fosfato, e pelo menos um composto derivado de PVP. A composição pode compreender grânulos de pelo menos um API, e o pelo menos um enchedor e pelo menos um aglutinante independentemente pode ser intragranular (isto é, granulado com o API e/ou contido dentro dos mesmos grânulos como o API), extragranular (isto é, presente fora dos grânulos do API, ou a parte intragranular e a parte extragranular. For exemplo, o enchedor pode ser de 10 % em peso a 90 % em peso, de 20 % em peso a 80 % em peso, de 30 % em peso a 70 % em peso, de 40 % em peso a 60 % em peso, ou cerca de 50 % em peso intragranular, com a porção remanescente sendo extragranular. O aglutinante pode ser de 10 % em peso a 90 % em peso, de 20 % em peso a 80 % em peso, de 30 % em peso a 70 % em peso, de 40 % em peso a 60 % em peso, ou cerca de 50 % em peso intragranular, com a porção remanescente sendo extragranular. A composição pode compreendem ainda pelo menos um excipiente, que pode ser intragranular, extragranular, ou a parte intra- e a parte extra-granular. A composição é preferivelmente adequada for encher uma cápsula, fabricar um tablete, e/ou administrar diretamente aos pacientes, por exemplo embalados em sachês.
[0013] Como aqui usado, os termos “formulação,” “formulação farmacêutica,” e variações destes, são intencionados incluir composições aqui descritas que são processados ou formulados ainda em uma forma de dosagem. Apenas por via do exemplo, em várias formas de realização exemplares, as formulações podem compreender um composição aqui descrita, tipicamente na forma de grânulos, em uma forma de dosagem adequada para administração a um paciente, tal como uma cápsula ou forma comprimida de dosagem tal como um tablete. Em uma outra forma de realização exemplar as formulações podem compreender uma composição aqui descrita, tipicamente na forma de grânulos, misturada com pelo menos um excipiente em uma forma de dosagem adequada para administração a um paciente, tal como uma cápsula ou forma comprimida de dosagem tal como um tablete.
[0014] Como aqui usado, os derivados de nitrocatecol da fórmula I são definidos como segue:
Figure img0001
em que:
R1 e R2 são independentemente selecionados de hidrogênio ou um grupo que é hidrolisável sob condições fisiológicas, alcanoíla ou aroíla inferiores opcionalmente substituídos;
X é um grupo metileno;
Y é um átomo de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre,
n é selecionado de 0, 1, 2, e 3;
m é 0 ou 1;
R3 é um grupo piridina escolhido das fórmulas A, B, C, D, E e F que é conectado como indicado pela ligação não marcada:
Figure img0002
Figure img0003
em que:
R4, R5, R6, e R7 são independentemente escolhidos de hidrogênio, alquila C1-C6, tioalquila C1-C6, alcóxi C1-C6, arilóxi C6-C12 ou um grupo tioarila C6-C12, grupo alcanoíla C1-C6 ou aroíla C7-C13, amino, alquila C1-C6 amino, dialquila C1-C6 amino, cicloalquila C3-C12 amino, heterocicloalquila C3-C12 amino, alquila C1-C6 sulfonila, arila C6-C12 sulfonila, halógeno, haloalquila C1-C6, por exemplo, trifluorometila, ciano, nitro ou um grupo heteroarila; ou dois ou mais dos resíduos R4, R5, R6 e R7 quando juntos representam anéis alifáticos ou heteroalifáticos ou anéis aromáticos ou heteroaromáticos; e
P é uma unidade central, por exemplo uma unidade planar, tal como aqueles selecionados de regioisômeros de 1,3,4-oxadiazol-2,5-diíla; 1,2,4- oxadiazol-3,5-diíla; 4-metil-4H-1,2,4-triazol-3,5-diíla; 1,3,5-triazin-2,4-diíla; 1,2,4-triazin-3,5-diíla; 2H-tetrazol-2,5-diíla; 1,2,3-tia-diazol-4,5-diíla; 1-alquil-3-(alcoxicarbonil)-1H-pirro1-2,5-diíla em que alquila é representado por metila, etila, n-propila e n-butila e em que alcóxi é representado por metóxi etóxi n-propóxi e isopropóxi; 1-alquil-1H-pirrol-2,5-diíla em que alquila é representado por metila, etila, n-propila e n-butila; tiazol-2,4-diíla; 1-H-pirazol-1,5-diíla; pirimidin-2,4-diíla; oxazol-2,4-diíla; carbonila; 1H-imidazol-1,5-diíla; isoxazol-3,5-diíla; furan-2,4-diíla; 3-alcoxicarbonilfuran-2,4- diíla em que alcóxi é representado por metóxi, etóxi, n-propóxi, e isopropóxi; benzeno-1,3-diíla; e (Z)-1-cianoeten-1,2-diíla. Os grupos adequados que são hidrolisáveis sob condições fisiológicas são bem conhecidos na técnica e incluem grupos que formam, com o átomo de O, um éter, éster, ácido carbônico ou uma ligação de éster.
[0015] Preferivelmente, P é escolhido de 1,3,4-oxadiazol-2,5-diíla e 1,2,4-oxadiazol-3,5-diíla.
[0016] O pelo menos um derivado de nitrocatecol da fórmula I é preferivelmente 2,5-dicloro-3-(5-(3,4-diidróxi-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-4,6-dimetilpiridina 1-óxido ou 5-[3-(2,5-dicloro-4,6-dimetilpiridin-3-il)-(1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitrobenzeno-1,2-diol
[0017] O pelo menos um derivado de nitrocatecol da fórmula I também pode ser uma mistura de 2,5-dicloro-3-(5-(3,4-diidróxi-5-nitro-fenil)-1,2, 4-oxadiazol-3-il)-4,6-dimetilpiridina 1-óxido e 5-[3-(2,5-di-cloro-4,6-dimetilpiridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitrobenzeno-1,2-diol .
[0018] Nas formas de realização onde o pelo menos um derivado de nitrocatecol é uma mistura de dois derivados de nitrocatecol, tal como 2,5-dicloro-3-(5-(3,4-diidróxi-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-4,6-di-metilpiridina 1-óxido e 5-[3-(2,5-dicloro-4,6-dimetilpiridin-3-il)-[1,2,4]-oxadiazol-5-il]-3-nitrobenzeno-1,2-diol, a razão dos dois componentes pode ser aproximadamente de 50 : 50 ou qualquer variação desta, tal como aproximadamente de 60 : 40, 70 : 30, 80 : 20; 90 : 10, 95 : 5, 97 : 3, ou 99 : 1, ou a porção de um dos derivados de nitrocatecol pode estar presente em uma quantidade até e incluindo 5 %, até e incluindo 3 % ou até e incluindo 1 % da quantidade do outro nitrocatecol, por exemplo 5-[3-(2,5-dicloro-4,6-dimetilpiridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitro-benzeno-1,2-diol pode estar presente em uma quantidade de até e incluindo 5 %, até e incluindo 3 % ou até e incluindo 1 % da quantidade de 2,5-dicloro-3-(5-(3,4-diidróxi-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-4,6- dimetilpiridina 1-óxido.
[0019] O pelo menos um API escolhido de derivados de nitrocatecol da fórmula I como aqui divulgados, e sais, ésteres, hidratos, solvatos e outros derivados deste, podem exibir densidade volumétrica baixa, tornando deste modo difícil formular e fabricar uma forma de dosagem. Por exemplo, 2,5-dicloro-3-(5-(3,4-diidróxi-5-nitrofenil)-1,2, 4-oxadiazol-3-il)-4,6- dimetilpiridina 1-óxido, um nitrocatecol da fórmula I, exibe uma densidade volumétrica de menos do que 0,1 g/ml antes da granulação e/ou formulação, e 5-[3-(2,5-dicloro-4,6-dimetilpiridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitrobenzeno-1,2-diol pode exibir uma densidade volumétrica em torno de 0,2 g/ml antes da granulação e/ou formulação, como determinado pelo descrito abaixo.
[0020] A formulação de APIs de densidade volumétrica baixa pode frequentemente dar origem a muitos problemas. Por exemplo uniformidade do conteúdo insatisfatória, segregação da partícula, pequena ou nenhuma flexibilidade, variabilidade em peso médio alto, cobrimento e laminação de tabletes e friabilidade alta de tabletes.
[0021] Em pelo menos uma forma de realização exemplar, a quantidade (ou dosagem) de pelo menos um API presente nas composições e/ou formulações é preferivelmente uma quantidade terapeuticamente eficaz. Como aqui usado, “quantidade terapeuticamente eficaz” significa uma quantidade de um agente terapêutico suficiente para tratar, aliviar, e/ou prevenir qualquer condição tratável e/ou prevenível pela administração de uma composição da divulgação, em qualquer grau. Esta quantidade, por exemplo, pode ser uma quantidade suficiente para exibir um efeito terapêutico ou preventivo ou melhorativo detectáveis. To efeito pode incluir, por exemplo, tratamento, alívio, e/ou prevenção das condições aqui listadas. A quantidade atual requerida, por exemplo para tratamento de qualquer paciente particular, dependerá de uma variedade de fatores incluindo o distúrbio que é tratado e/ou prevenido; sua severidade; a composição farmacêutica específica utilizada; a idade, peso corporal, saúde geral, gênero, e dieta do paciente; o modo de administração; o tempo de administração; a via de administração; a taxa de excreção do agente terapêutico; a duração do tratamento; quaisquer medicamentos usados em combinação ou coincidente com a agente terapêutico; e outros tais fatores bem conhecidos por aqueles habilitados na técnica. Em várias formas de realização, por exemplo, uma formulação, isto é, uma forma de dosagem em cápsula ou tablete, pode conter 1 mg ou mais do API, por exemplo 2,5 mg ou mais, 5 mg ou mais, 10 mg ou mais, 20 mg ou mais, 40 mg ou mais, 50 mg ou mais, ou 100 mg ou mais do API. o conteúdo do API na formulação pode variar de 0,02 % em peso a 90 % em peso, por exemplo de 0,1 % em peso a 70 % em peso, de 0,2 % em peso a 50 % em peso, ou de 0,3 % em peso a 45 % em peso.
[0022] O pelo menos um enchedor da presente divulgação inclui carbonato de cálcio, pó de celulose, celulose microcristalina silicificada, acetato de celulose, açúcar compressível, açúcar de confeiteiro, dextrano, dextrina, dextrose, frutose, caulim, lactitol, lactose, carbonato de magnésio, óxido de magnésio, maltodextrina, maltose, manitol, celulose microcristalina, polidextrose, simeticona, alginato de sódio, cloreto de sódio, sorbitol, amidos, amido pré-gelatinizado, sacarose, trealose, e xilitol.
[0023] Preferivelmente, o pelo menos um enchedor não é um derivado de fosfato. Como aqui usado, o termo “derivado de fosfato,” e variações deste, é intencionado significar substâncias que compreendem fosfato de cálcio, incluindo, mas não limitado a: fosfato de cálcio, anidro dibásico (por exemplo, A-TAB ®, Di-Cafos A-N ®, Emcompress ® Anidro, e Fujicalin ®); fosfato de cálcio, diidrato dibásico (por exemplo, Cafos Calipharm ®, Calstar ®, Di-Cafos ®, Emcompress ®); e fosfato de cálcio tribásico (por exemplo, Tri-Cafos TRI-CAL ® WG, TRI-TAB ®). Em uma outra forma de realização, o pelo menos um enchedor pode ser escolhido de amidos, lactose, e celulose. Em pelo menos um forma de realização, pelo menos dois enchedores pode estar presente, por exemplo uma combinação de amido, lactose, e/ou celulose.
[0024] Em várias formas de realização, por exemplo, o pelo menos um enchedor pode constituir 0,5 % em peso a 99,5 % em peso da composição e/ou formulação, por exemplo, 20 % em peso a 95 % em peso, 40 % em peso a 95 % em peso, 40 % em peso a 85 % em peso, 40 % em peso a 70 % em peso, 60 % em peso a 95 % em peso, ou 80 % em peso a 95 % em peso do peso total da composição e/ou formulação. O enchedor pode ser intragranular, extragranular ou a parte intragranular e a parte extragranular. Por via de exemplo, uma composição e/ou formulação podem compreender 85 % em peso de enchedor. A quantidade de pelo menos um enchedor variará dependendo, em parte, da dosagem, densidade volumétrica, e estabilidade da composição e/ou formulação desejadas.
[0025] O pelo menos um aglutinante da presente divulgação pode ser selecionado de acácia, ácido algínico, carbômero, carboximetil-celulose sódica, ceratonia, óleo de caroço de algodão, dextrina, dextrose, gelatina, goma guar, óleo vegetal hidrogenado tipo I, hidroxietil celulose, hidroxietilmetil celulose, hidroxipropil celulose, hidroxipropil celulose de baixa substituição, hipromelose, alumino silicato de magnésio, maltodextrina, maltose, metilcelulose, etilcelulose, celulose microcristalina, polidextrose, óxido polietileno, polimetacrilatos, alginato de sódio, amido, amido pré-gelatinizado, ácido esteárico, sacarose e zeína.
[0026] Em várias formas de realização da presente divulgação, o pelo menos um aglutinante não é um composto derivado de PVP. Como aqui usado, o termo “composto derivado de PVP” e variações deste, é intencionado significar substâncias que compreendem polivinila pirrolidona (PVP) e versões substituídas deste, incluindo, mas não limitado a: povidona (por exemplo, plasdona e kollidon); copovidona (por exemplo, plasdone S-630 ® e kollidon VA-64 ®; e PVP reticulado (por exemplo crospovidona). Em uma outra forma de realização, o pelo menos um aglutinante pode ser escolhido de amidos, e em pelo menos uma forma de realização, o mesmo pode ser amido 1500®.
[0027] Em várias formas de realização, o pelo menos um aglutinante pode constituir 0,5 % em peso a 40 % em peso da composição e/ou formulação, por exemplo, 1 % em peso a 25 % em peso, 5 % em peso a 20 % em peso, 8 % em peso a 15 % em peso, ou 10 % em peso a 15 % em peso do peso total da composição e/ou formulação. O aglutinante pode ser intragranular, extragranular ou a parte intragranular e a parte extragranular. Apenas por via do exemplo, uma composição e/ou formulação pode compreender entre 6 % em peso e 8 % em peso aglutinante, tal como 7 % em peso ou 6,3 % em peso de aglutinante. A quantidade de pelo menos um aglutinante variará dependendo, em parte, da dosagem, densidade volumétrica, e estabilidade desejadas da composição e/ou formulação resultantes.
[0028] Em uma forma de realização exemplar, a composição e/ou formulação compreendem de 0,2 a 50 % em peso de API, de 5 a 10 % em peso de aglutinante, e 33 a 85 % em peso de enchedor, tal como as seguintes composições e/ou formulações:
API 0,2 a 50 % em peso
Enchedor 35,0 a 85,0 % em peso
Aglutinante 1,0 a 15,0 % em peso
Lubrificantes 1,0 a 15,0 % em peso
Desintegrante 1,0 a 15,0 % em peso
API 30,0 a 50,0 % em peso
Enchedor 35,0 a 60,0 % em peso
Aglutinante 3,0 a 10,0 % em peso
Lubrificantes 1,0 a 10,0 % em peso
Desintegrante 3,0 a 10,0 % em peso
API 0,2 a 35 % em peso
Enchedor 50,0 a 85,0 % em peso
Aglutinante 3,0 a 10,0 % em peso
Lubrificantes 1,0 a 10,0 % em peso
Desintegrante 3,0 a 10,0 % em peso
[0029] A invenção também diz respeito a formulações que compreendem uma composição da invenção. Tais formulações podem ser na forma de uma forma de dosagem tal como uma cápsula ou uma forma comprimida tal como um tablete.
[0030] A invenção também inclui um método de fabricar uma composição ou formulação da invenção que compreendem as etapas de:
  • - granular pelo menos um ingrediente farmaceuticamente ativo escolhido de 2,5-dicloro-3-(5-(3,4-diidróxi-5-nitrofenil)-1,2,4-oxa-diazol-3-il)-4,6-dimetilpiridina 1-óxido e 5-[3-(2,5-dicloro-4,6-dimetil-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-3-nitrobenzeno-1,2-diol e sais destes para formar grânulos;
  • - misturar pelo menos um enchedor com o pelo menos um ingrediente farmaceuticamente ativo antes, durante ou depois da granulação;
  • - misturar pelo menos um aglutinante com o pelo menos um ingrediente farmaceuticamente ativo antes, durante ou depois da granulação; e
  • - preparar uma formulação farmacêutica na forma de uma forma de dosagem.
[0031] Preferivelmente o enchedor não é um derivado de fosfato.
[0032] Preferivelmente, o aglutinante não é um composto derivado de polivinilpirrolidona (“PVP”).
[0033] O pelo menos um API, pelo menos um enchedor, e pelo menos um aglutinante podem ser combinados por mistura (também aqui aludido como mistura). O aparelho apropriado e o tempo e a taxa de mistura podem ser facilmente determinados por aqueles de habilidade na técnica com base, por exemplo, na quantidade de material presente, do tipo de processo de mistura usado , e outro parâmetros conhecidos por aqueles de habilidade na técnica. Por exemplo, em várias formas de realização, os componentes podem ser misturados manualmente, usando um misturador em V, um misturador de alto cisalhamento, ou qualquer outro aparelho e/o processo de misturas conhecidos por aqueles de habilidade na técnica. Como um outro exemplo, os componentes podem ser misturados por qualquer período apropriado de tempo, tal como de 1 a 20 minutos ou de 2 s 10 minutos.
[0034] Em várias formas de realização exemplares, a mistura pode ser granulada úmida ou seca. Preferivelmente, os grânulos são granulados úmidos usando pelo menos um líquido de granulação. Por via de exemplo, o pelo menos um líquido de granulação pode ser escolhido de água, etanol, isopropanol, e/ou acetona. O líquido de granulação é preferivelmente a água. O aparelho apropriado e o tempo e a taxa de mistura por granulação podem ser determinados por aqueles de habilidade na técnica com base, por exemplo, na quantidade de material e a quantidade de líquido de granulação, se presente. Por exemplo, em várias formas de realização, os componentes podem ser granulados manualmente, usando um misturador de alto cisalhamento, misturador planetário ou qualquer outro aparelho granulador e/ou processo conhecidos por aqueles de habilidade na técnica. Como um outro exemplo, em várias formas de realização, os componentes podem ser granulados por qualquer período apropriado de tempo, tal como de 1 a 60 minutos ou de 2 a 30 minutos. A determinação do ponto final de granulação está dentro da capacidade da pessoa habilitada mas pode ser determinada pela observância da estabilização do tamanho de grânulo e coesão de partícula que resulta em uma diminuição no ar aprisionado dentro do grânulo, ou pelo obtenção de estado constante de determinação reológica ou correlacionada de técnicas de voltagem, torque de condutividade, consumo de energia ou próximo ao IR. As velocidades de granulação podem variar de 5 % a 100 % da velocidade de misturar granuladora, tal como de 25 % a 100 %.
[0035] Depois que o processo de granulação úmida está completo, os grânulos podem ser depois secados. Os grânulos podem ser secados até valores de perda na secagem (LOD) abaixo de 6 %, preferivelmente abaixo de 5 % e ainda mais preferivelmente entre 1 e 3 %. Um método adequado para calcular LOD é descrito aqui abaixo. O aparelho de secagem apropriado e o tempo de secagem e a temperatura podem ser determinados por aqueles de habilidade na técnica com base, por exemplo, na quantidade de material presente, teor de umidade do material, e no líquido de granulação. Como exemplos não limitantes, um secador de leito fluidizado ou secador de bandeja podem ser usados, por exemplo em uma temperatura de 25°C ou mais alta, 40°C ou mais alta, ou 70°C ou mais alta, para secar os grânulos. Por exemplo, os grânulos podem ser secados a uma temperatura de 66°C.
[0036] Os grânulos podem ser peneirados. O peneiramento dos grânulos separa os grânulos de um tamanho de partícula particular, e pode ser usado para selecionar partículas de um tamanho vantajoso para a formulação de uma forma de dosagem ou fabricar uma forma de dosagem. Em várias formas de realização, os grânulos podem ser peneirados em uma tela ou peneira de 0,5 mm ou maior, por exemplo uma tela de 0,6 mm, 0,8 mm, 1,0 mm e 1,6 mm.
[0037] A composição pode incluir ainda pelo menos um excipiente adicional que pode ser misturado com o pelo menos um API, pelo menos um enchedor e pelo menos um aglutinante antes, durante ou depois da granulação. Por exemplo, em pelo menos uma forma de realização, o pelo menos um excipiente adicional pode ser escolhido de excipientes tais como desintegrantes, glidantes, e lubrificantes.
[0038] Os desintegrantes adequados da presente divulgação incluem ágar, carbonato de cálcio, ácido algínico, fosfato de cálcio (tribásico), carboximetilcelulose cálcica, carboximetilcelulose sódica, dióxido de silício coloidal, croscarmelose sódica, crospovidona, docusato sódico, goma guar, hidroxipropil celulose de baixa substituição, alumino silicato de magnésio, metilcelulose, celulose microcristalina, alginato de sódio, amido glicolato de sódio, polacrilina potássica, celulose microcristalina silicificada, amido e amido pré-gelatinizado, e misturas destes. O desintegrante pode ser uma combinação de desintegrantes e/ou pelo menos dois desintegrantes estão presentes, por exemplo uma combinação de amido glicolato de sódio e carboximetil amido sódico, tal como aquele vendido sob a marca Explotab®.
[0039] O desintegrante pode constituir de 0,5 % em peso a 40 % em peso da composição e/ou formulação, por exemplo, de 1 % em peso a 25 % em peso, de 5 % em peso a 20 % em peso, de 10 % em peso a 15 % em peso, ou de 5 % em peso a 15 % em peso. Por via de exemplo, uma composição e/ou formulação pode compreender entre 6 % em peso e 9 % em peso de desintegrante, tal como 6,8 % em peso de desintegrante. A quantidade de pelo menos um desintegrante variará dependendo, em parte, da dosagem desejada, densidade volumétrica, e estabilidade da composição e/ou formulação resultantes.
[0040] Os glidantes adequados da presente divulgação incluem silicato de cálcio, celulose, dióxido de silício coloidal, em pó, silicato de magnésio, trissilicato de magnésio, amido, e talco, e misturas destes.
[0041] O glidante pode constituir de 0,1 % em peso a 15 % em peso da composição e/ou formulação, por exemplo, de 0,5 % em peso a 15 % em peso, de 1 % em peso a 10 % em peso, ou de 2 % em peso a 6 % em peso. A quantidade de glidante variará dependendo, em parte, da dosagem desejada, densidade volumétrica, e estabilidade da composição e/ou formulação resultantes.
[0042] Os lubrificantes da presente divulgação incluem estearato de cálcio, monoestearato de glicerina, beenato de glicerila, palmitoestearato de glicerila, óleo de mamona hidrogenado, óleo vegetal hidrogenado tipo I, lauril sulfato de magnésio, estearato de magnésio, triglicerídeos de cadeia média, poloxâmero, polietileno glicol, benzoato de sódio, cloreto de sódio, lauril sulfato de sódio, estearil fumarato de sódio, ácido esteárico, talco, estearato de sacarose, e estearato de zinco, e misturas destes.
[0043] Os lubrificantes podem constituir de 0,1 % em peso a 15 % em peso da composição e/ou formulação, por exemplo, de 0,5 % em peso a 15 % em peso, de 1 % em peso a 10 % em peso, de 1 % em peso a 2 % em peso, ou de 2 % em peso a 8 % em peso. A quantidade de lubrificante variará dependendo, em parte, da dosagem desejada, densidade volumétrica, e estabilidade da composição e/ou formulação resultantes.
[0044] O pelo menos um excipiente pode ser adicionado antes, durante ou depois da mistura de pelo menos um API e antes (antes da) ou durante a granulação e, assim pode ser um excipiente intragranular. Alternativamente, o pelo menos um excipiente pode ser adicionado à composição depois da granulação, por exemplo pela mistura com os grânulos, e assim pode estar presente como um excipiente extragranular. Em várias formas de realização, pelo menos um primeiro excipiente pode ser adicionado antes da ou durante a granulação e pelo menos um segundo excipiente e/ou mais do que pelo menos um primeiro excipiente pode ser adicionado à composição depois da granulação. Por exemplo, desintegrantes podem ser adicionados antes da ou durante a granulação, ao passo que os lubrificantes e glidantes podem ser adicionados depois da granulação.
[0045] A composição que compreende pelo menos um API, pelo menos um enchedor, e pelo menos um aglutinante pode ser usado para fabricar uma formulação, tal como, por exemplo, para encher cápsulas ou para formar tabletes.
[0046] As cápsulas para o uso na presente divulgação incluem, mas não são limitadas a, cápsulas de gelatina e cápsulas de hidroxipropilmetil celulose (hipromelose). Os métodos adequados para encher tais cápsulas com uma composição de acordo com uma forma de realização da divulgação são bem conhecidos por aqueles de habilidade na técnica.
[0047] Os tabletes da presente divulgação podem ser formados por qualquer método conhecido por aqueles de habilidade na técnica tal como compressão. Em pelo menos uma forma de realização da presente divulgação, os tabletes podem ser revestidos, por exemplo com revestimento de película com base aquosa, revestimento de película com base em solvente e/ou revestimentos de açúcar.
[0048] As formulações da invenção também podem ser coloridas, por exemplo pela inclusão de uma cor na composição da invenção e/ou pelo revestimento da composição e/ou formulação.
[0049] Em pelo menos uma forma de realização da presente divulgação, a formulação é uma cápsula que compreende pelo menos um API, pelo menos um enchedor, e pelo menos um aglutinante, opcionalmente na forma granular, e pode compreendem ainda pelo menos um glidante e/ou pelo menos um desintegrante. Em pelo menos uma forma de realização da presente divulgação, a formulação é um tablete que compreende pelo menos um API, pelo menos um enchedor, e pelo menos um aglutinante, opcionalmente na forma granular, e pode compreender ainda pelo menos um glidante, pelo menos um lubrificante, e/ou pelo menos um desintegrante.
[0050] As composições podem exibir densidade volumétrica e/ou propriedades de fluxo melhoradas em relação àquelas do API sozinho. Como aqui usado, os termos “densidade volumétrica melhorada,” “densidade volumétrica significantemente melhorada,” e variações destas significa que a densidade volumétrica da composição é aproximadamente pelo menos o dobro, pelo menos três vezes, pelo menos quatro vezes, ou pelo menos cinco vezes aquela do API sozinho. Está dentro da capacidade de uma pessoa de habilidade na técnica determinar a densidade volumétrica de um composto ou composição usando métodos no geral aceitos na técnica. Entretanto, métodos adequados incluem, por exemplo, a European Pharmacopeia edition 6, Test 2.9.15 “apparent volume,” páginas 285-286, EDQM, 2007, e USP 31, vol. 1, teste < 616> páginas 231-232, The United States Pharmacopeia Convention, 2008. Um método adequado é descrito abaixo:
Aparelho:
  • - Aparelho de sedimentação capaz de produzir em 1 minuto 250 + 15 batidas de uma altura de 3 + 0,2 mm. O suporte para o cilindro graduado com este suporte, tem uma massa de 450 ± 5 g
  • - um cilindro graduado de 250 ml (intervalos de 2 ml) com uma massa de 220 + 40 g
[0051] Método: Dentro de um cilindro seco, introduzir sem compactar, 100,0 g (m g) da substância de teste. Prender o cilindro no seu suporte. Ler o volume aparente não sedimentado (V0) até o mililitro mais próximo. Realizar 10, 500 e 1250 batidas e ler os volumes correspondentes V10, V500, V1250, até o mililitro mais próximo. Se a diferença entre V500 e V1250 é maior do que 2 ml, realizar mais 1250 batidas.
[0052] Alternativamente, se não é possível selecionar 100,0 g, selecionar uma amostra de teste de qualquer massa mas com um volume entre 50 ml e 250 ml, medir seu volume aparente, V0 como descrito acima, e pesar a amostra e especificar a massa na expressão dos resultados. A densidade volumétrica/aparente pode ser depois determinada em g/ml usando a seguinte fórmula:
m/V0
onde m é a massa em gramas e V0 o volume aparente não sedimentado.
[0053] A densidade aparente adensada pode ser depois determinada em g/ml usando a seguinte fórmula:
M/V1250
onde M é a massa em gramas e V1250 o volume aparente depois de 1250 hubs.
[0054] Por exemplo, como apresentado acima, 2,5-dicloro-3-(5-(3,4-diidróxi-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-4,6-dimetilpiridina 1-óxido, um nitrocatecol da fórmula I, exibe uma densidade volumétrica de menos do que 0,1 g/ml antes da granulação. As composições de acordo com a presente divulgação que compreendem 2,5-dicloro-3-(5-(3,4-diidróxi-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-4,6-dimetilpiridina 1-óxido exibem densidades volumétricas de 0,2 g/ml ou maior, por exemplo 0,4 g/ml ou maior, ou 0,5 g/ml ou maior. As composições da presente divulgação para o uso como misturas finais para o enchimento de cápsula ou tabletagem que compreendem 2,5-dicloro-3-(5-(3,4-diidróxi-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-4,6-dimetilpiridina 1 -óxido também podem exibir densidades volumétricas de 0,2 g/ml ou maior, por exemplo 0,4 g/ml ou maior, 0,5 g/ml ou maior, e 0,6 g/ml ou maior.
[0055] Em certas formas de realização da divulgação, as formulações comprimidas da divulgação, tais como tabletes, exibem densidade aparente de 0,5 g/ml a 1,5 g/ml, tal como de 0,6 g/ml a 1,4 g/ml, de 0,7 g/ml a 1,3 g/ml, ou de 0,8 g/ml a 1,2 g/ml.
[0056] A densidade aparente de uma formulação comprimida é medida em termos de massa e volume da formulação e está bem dentro das capacidades da pessoa habilitada.
[0057] Também está dentro da capacidade de uma pessoa de habilidade na técnica determinar a fluxibilidade/taxa de fluxo de um composto ou composição usando métodos no geral aceitos na técnica. Entretanto, os métodos adequados incluem, por exemplo, testar a taxa de fluxo através de um orifício descrito na USP 31, vol. 1, teste < 1174>, The United States Pharmacopeia Convention, 2008. A fluxibilidade pode ser medida como a massa por tempo que flui através da abertura de 10 mm de diâmetro de um funil de vidro. Uma taxa de fluxo de valor maior do que 10 g/segundo é considerada boa ao passo que um valor de menos do que 10 g/segundo é considerado insatisfatório.
[0058] O índice de compressibilidade e a razão de Hausner são também métodos adequados para avaliar o composto ou composições. Por exemplo, o índice de compressibilidade e a razão de Hausner podem ser avaliados usando USP 31, vol. 1, teste < 1174 >, The United States Pharmacopeia Convention, 2008, e medindo tanto o volume volumétrico (V0) quanto o volume adensado (Vf) dos grânulos. O índice de compressibilidade (CI) pode ser depois calculado usando a seguinte fórmula:
CI (%) = 100 x [V0 - Vf/V0]
[0059] A razão de Hausner (HR) pode ser calculada usando-se a seguinte fórmula:
HR = V0/Vf
[0060] Um índice de compressibilidade é considerado bom quando um valor de menos do que 15 % é calculado. Um valor da razão de Hausner (uma medida de fluxibilidade) é considerado bom quando um valor de menos do que 1,25 é calculado.
[0061] As composições e/ou formulações são estáveis e/ou exibem estabilidade realçada em relação a outras composições e/ou formulações. Como aqui usado, os termos “estabilidade,” “estável,” e suas variações, são intencionados a significar que menos do que 15 % em peso de pelo menos um API na composição e/ou formulação se decompõem em 6 meses nas condições de teste de 40°C e 75 % de umidade relativa, ou em 3 anos nas condições de teste de 25°C ou 30°C e 60 % de umidade relativa ou acima de 15 a 30 dias nas condições de teste de 70°C e umidade não controlada. Em várias formas de realização, por exemplo, menos do que 10 % em peso, menos do que 8 % em peso, menos do que 6 % em peso, menos do que 5 % em peso, menos do que 4 % em peso, menos do que 3 % em peso, menos do que 2 % em peso, ou menos do que 1 % em peso de pelo menos um API pode se decompor sob estas condições. Está dentro da capacidade de uma pessoa de habilidade na técnica determinar a estabilidade de um composto, composição, ou formulação usando métodos no geral aceitos na técnica. Por exemplo, a quantidade de pelo menos um API pode ser medida por qualquer método adequado, por exemplo, HPLC. Por exemplo, em várias formas de realização, o ensaio (isto é, a quantidade do API) de uma composição estável ou formulação pode indicar 85 a 115 % do API depois das condições de teste, tais como 95 a 105 % do API.
[0062] A decomposição é um processo químico composto de pelo menos uma reação, tal como oxidação, redução ou hidrólise, que resulta em uma mudança química na substância em decomposição que resulta na geração de um ou mais novos compostos químicos. Estes novos compostos (ou impurezas) podem resultar em quantidade reduzida e/ou variável do API em uma dada composição e/ou formulação, reduzindo a sua eficácia, e pode ter efeitos colaterais não desejados e/ou nocivos sobre os pacientes. Como aqui usado o termo “impureza” significa qualquer tal novo composto que está presente na composição e/ou formulação em uma quantidade menor do que 10 % em peso do API, por exemplo menos do que 5 % em peso, menos do que 3 % em peso, menos do que 1 % em peso, ou menos do que 0,5 % em peso do API. Assim, a mudança nas impurezas totais na composição e/ou formulação sob as condições e períodos de tempo aqui apresentados também pode ser indicativa de uma composição ou formulação estáveis e pode ser medida por um método adequado, por exemplo, HPLC. Em várias formas de realização, por exemplo, as impurezas totais relativas ao API em uma composição e/ou formulação estável depois das condições de teste podem aumentar em menos do que 5 % em peso, menos do que 2 % em peso, menos do que 1 % em peso ou menos do que 0,5 % em peso.
[0063] A estabilidade também pode ser testada sob a influência de uma variedade de outras condições de teste, incluindo, por exemplo:
  • - 40°C a 75 % de umidade relativa por 6 meses;
  • - 25°C ou 30°C a 60 % de umidade relativa depois de 3 a 5 anos (condições de longa duração); e
  • - 70°C em umidade não controlada depois de 15 a 30 dias (condições estressantes).
[0064] A estabilidade também pode ser determinada pela aparência. Como aqui usado, o termo “estabilidade visual,” e suas variações, é intencionado a significar mudanças insatisfatórias na cor, integridade de uma formulação comprimida (por exemplo, não quebrar), forma, e/ou tamanho dos grânulos, composição e/ou formulação.
[0065] Como aqui usado, o termo “estabilidade realçada,” “estabilidade melhorada” e suas variações, significa que a quantidade de decomposição de pelo menos um API em uma dada composição e/ou formulação, e/ou o aumento nas impurezas em uma dada composição e/ou formulação é menor do que aquela de uma composição e/ou formulação comparativa que foi submetida às condições de teste.
[0066] A menos que de outro modo indicado, todos os números usados no relatório descritivo e reivindicações devem ser entendidos como sendo modificados em todos os casos pelo termo “cerca de,” seja assim estabelecido ou não. Também deve ser entendido que os valores numéricos precisos usados no relatório descritivo e reivindicações formam formas de realização adicionais da divulgação. Esforços têm sido feitos para garantir a precisão dos valores numéricos divulgados nos Exemplos. Qualquer valor numérico medido, entretanto, pode inerentemente conter certos erros que resultam do desvio padrão encontrado na sua respectiva técnica de medição.
[0067] Como aqui usado o uso de “o,” “a”, “um,” ou “uma” significa “pelo menos um,” e não deve ser limitado a “apenas um” a menos que explicitamente indicado ao contrário. Assim, por exemplo, o uso de “a formulação” ou “uma formulação” é intencionado a significar pelo menos uma formulação.
[0068] Outras formas de realização da divulgação estarão evidentes por aqueles habilitados na técnica a partir da consideração do relatório descritivo e prática da presente divulgação. É intencionado que o relatório descritivo e exemplos sejam considerados apenas como exemplares, com um escopo e espírito verdadeiros da invenção sendo indicados pela reivindicações.
EXEMPLOS
[0069] Os seguintes exemplos não são intencionados a serem limitantes da invenção como reivindicada.
Exemplo 1
[0070] Quatro cápsulas de dosagem baixa foram fabricadas em uma escala de lote piloto misturando-se primeiro o API, amidos, e lactose nas quantidades apresentadas na Tabela 1 abaixo (Lotes A a I)). O API usado nestes exemplos foi 2,5-dicloro-3-(5-(3,4-diidróxi-5-nitrofenil)-1,2,4- oxadiazol-3-il)-4,6-dimetilpiridina 1-óxido. Água purificada foi depois adicionada a cada mistura, e as misturas foram granuladas por mistura.
[0071] Os grânulos foram depois secados usando um secador de leito de fluido até que um valor de perda na secagem do grânulo estivesse abaixo de 6 %. Os grânulos secados foram peneirados e depois misturados com os ingredientes remanescentes apresentados na Tabela 1. As cápsulas de gelatina foram enchidas com a formulação usando uma máquina de encher cápsula InCAP HS.
[0072] Os grânulos e composições finais foram avaliadas quanto a densidade volumétrica e adensada usando os métodos descritos acima. a fluxibilidade/taxa de fluxo também foram avaliadas testando-se a taxa de fluxo através de um orifício descrito na USP 31, vol. 1, teste < 1174>, The United States Pharmacopeia Convention, 2008. A fluxibilidade foi medida como a massa por tempo que flui através da abertura de 10 mm de diâmetro de um funil de vidro. Uma taxa de fluxo de valor maior do que 10 g/segundo é considerada boa ao passo que um valor de menos do que 10 g/segundo é considerado insatisfatório.
[0073] O índice de compressibilidade e razão de Hausner foram avaliados usando USP 31, vol. 1, teste < 1.1.74>, The United States Pharmacopeia Convention, 2008, e medindo tanto o volume volumétrico (V0) quanto o volume adensado (Vf) dos grânulos. O índice de compressibilidade (CI) foi depois calculado usando a seguinte fórmula:
CI (%) = 100 x [(V0-Vf/V0]
[0074] A razão de Hausner (HR) pode ser calculada usando-se a seguinte fórmula:
HR = V0/Vf
[0075] Um índice de compressibilidade é considerado bom quando um valor de menos do que 15 % é calculado. Um valor de razão de Hausner (uma medida de fluxibilidade) é considerado bom quando um valor de menos do que 1,25 é calculado.
[0076] A umidade ou secura foram determinadas pela perda na secagem como descrito na USP 31, vol. 1, teste < 731>, The United States Pharmacopeia Convention, 2008. O teste envolve pesar acuradamente a substância a ser testada (m0), (por exemplo usando uma quantidade de amostra de 1 a 2 g). O espécimen de teste é depois secado a 105°C até um peso constante (mf) é obtido. A umidade pode ser calculada usando-se a seguinte expressão:
LOD (%) = [(m0-mf)/m0] * 100
[0077] As cápsulas foram avaliadas quanto a uniformidade de massa e impurezas. A uniformidade de massa foi avaliada pelo peso individual de 20 cápsulas; a massa média e o desvio padrão foram depois calculados. A quantidade de impurezas totais foi obtida usando o método de HPLC com um limite de quantificação abaixo de 0,05 %.
[0078] Os resultados são apresentados na Tabela 2 abaixo. Todos os lotes apresentaram boas propriedades de grânulo e cápsula.
Exemplo 2
[0079] Quatro cápsulas de alta dosagem foram fabricadas em uma escala de laboratório misturando-se primeiro o API, amidos, e lactose nas quantidades apresentadas na Tabela 1 abaixo (lotes E a H) em um misturador em V. O API usado nestes exemplos foi 2,5-dicloro-3-(5-(3,4-diidróxi-5- nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-4,6-dimetilpiridina 1-óxido. Água purificada foi adicionada a cada mistura e misturados manualmente. A massa úmida assim obtida foi depois granulada em um granulador de laboratório oscilante.
[0080] Os grânulos foram depois secados em um secador de bandeja até que uma perda na secagem do grânulo estivesse abaixo de 6 %. Os grânulos secados foram peneirados. Os grânulos foram depois misturados com os ingredientes remanescentes apresentados na Tabela 1 em um misturador em V. As cápsulas de gelatina foram enchidas com a formulação usando uma máquina de encher cápsula InCAP HS.
[0081] Cada um dos Lotes de E a H foi avaliado como apresentado no Exemplo 1 acima e os resultados são apresentados na Tabela 3 abaixo. Todos os lotes apresentaram boas propriedades de grânulo e cápsula.
Figure img0004
Figure img0005
Figure img0006
Exemplo 3
[0082] Todos os lotes dos Exemplos 1 e 2 foram colocados nos estudos de estresse para determinar a sua estabilidade. Cada um dos oito lotes foi armazenado por 15 dias na temperatura ambiente assim como sob condições estressantes (70°C sem controle de umidade relativa). Todos os lotes foram testados quanto ao teor de impurezas para ambas as condições de armazenagem, os resultados dos quais são apresentados nas Tabelas 4 e 5. Os valores de impurezas foram obtidos usando o método de HPLC com um limite de quantificação abaixo de 0,05 %.
[0083] O API usado nestes lotes contiveram em torno de 3 % de impurezas antes da formulação (composto de impureza 8).
Figure img0007
RT - temperatura ambiente
SC - Condições estressantes
NP - não presente (abaixo do limite de detecção)
Figure img0008
Figure img0009
RT - temperatura ambiente
SC - Condições estressantes
NP - não presente (abaixo do limite de detecção)
Exemplo 4
[0084] O Lote E do Exemplo 2 foi colocado nos estudos de estabilidade de longa duração para determinar a sua estabilidade. Em um estudo, o lote foi armazenado por 6 meses a 25°C e 60 % de umidade relativa, e em um segundo estudo, o lote foi armazenado por 6 meses a 40°C e 75 % de umidade relativa. Depois de cada teste, o lote foi testado quanto ao ensaio e teor de impurezas, os resultados dos quais são apresentados na Tabela 6. O ensaio e valores de impurezas foram obtidos usando o método da HPLC com um limite de quantificação abaixo de 0,05 %.
Figure img0010
Exemplo Comparativo
[0085] Três cápsulas de dosagem intermediária foram fabricadas misturando-se primeiro o API, o(s) enchedor(es), o aglutinante e o desintegrante (porção menor no exemplo comparativo e a quantidade total nos lotes I e J) nas quantidades apresentadas na Tabela 7 abaixo por 3 minutos em um misturador de alto cisalhamento. O API usado nestes exemplos foi 2,5-dicloro-3-(5-(3,4-diidróxi-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-3- il)-4,6-dimetilpiridina 1-óxido. Água purificada foi adicionada a cada mistura em um período de 3 minutos, e as misturas foram granuladas por mistura por um adicional de 3 minutos.
[0086] Os grânulos foram depois secados em um secador de leito fluidizado até que uma perda no valor de secagem do grânulo estivesse abaixo de 6 %. Os grânulos secados foram peneirados e depois misturados com os ingredientes remanescentes apresentados na Tabela 7 em um misturador bicônico. As cápsulas de gelatina foram enchidas com a formulação usando uma máquina de encher cápsula InCAP HS.
Figure img0011
[0087] Os grânulos e cápsulas foram avaliados e os resultados são mostrados na Tabela 8 abaixo. Depois de dois estudos de estabilidade, um sob 25°C e 60 % RH e o outro sob 40°C e 75 % RH por 6 meses cada, foi observado que os lotes I e J exibem estabilidade realçada quando comparado com a composição comparativa.
Figure img0012

Claims (17)

  1. Composição estável, caracterizada pelo fato de que compreende:
    pelo menos um ingrediente farmaceuticamente ativo (API) escolhido de 2,5-dicloro-3-(5-(3,4-diidróxi-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-4,6-dimetilpiridina 1-óxido e 5-[3-(2,5-dicloro-4,6-dimetilpiridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-3-nitrobenzeno-1,2-diol e sais, ésteres, hidratos, solvatos e outro derivados dos mesmos;
    pelo menos um enchedor; e
    pelo menos um aglutinante;
    em que pelo menos o pelo menos um ingrediente farmaceuticamente ativo está presente na forma granular; e
    em que a composição exibe uma densidade volumétrica maior do que 0,3 g/ml.
  2. Composição estável de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o pelo menos um API é uma combinação de 2,5-dicloro-3-(5-(3,4-diidróxi-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-4,6-dimetilpiridina 1-óxido e 5-[3-(2,5-dicloro-4,6-dimetilpiridin-3-il)-[ 1,2,4] oxadiazol-5-il]-3-nitrobenzeno-1,2-diol.
  3. Composição estável de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que:
    a. menos do que 10 % ou menos do que 3 % do API se decompõem:
    • i. em 15 dias de armazenagem a 70°C e umidade não controlada;
    • ii. em 6 meses a 40°C e 75 % de umidade relativa, e/ou
    • iii. em 3 anos a 60 % de umidade relativa e 30°C ou 25°C; e/ou
    b. o aumento em impurezas totais é menor do que 5 % ou menos do que 0,5 %:
    • i. em 15 dias de armazenagem a 70°C e umidade não controlada;
    • ii. em 6 meses a 40°C e 75 % de umidade relativa; e/ou
    • iii. em 3 anos a 60 % de umidade relativa e 30°C ou 25°C.
  4. Composição estável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o pelo menos um enchedor não é um derivado de fosfato, opcionalmente escolhido dentre lactose, amido de milho e celulose microcristalina, e em que o pelo menos um aglutinante não é um derivado de PVP, opcionalmente escolhido dentre hipromelose, hidroxipropil celulose, metil- ou etil-celulose, amido de milho pré-gelatinizado e gelatina.
  5. Composição estável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que:
    • a. os grânulos compreendem ainda o pelo menos um enchedor e/ou pelo menos um aglutinante; e/ou
    • b. ainda compreende pelo menos um excipiente adicional escolhido dentre desintegrantes, glidantes, e lubrificantes; e/ou
    • c. em que a composição exibe densidade volumétrica melhorada maior do que 0,3 g/ml, ou maior do que 0,6 g/ml; e/ou
    • d. em que a composição exibe uma densidade aparente melhorada maior do que 0,3 g/ml, ou maior do que 0,5 g/ml.
  6. Composição estável de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o lubrificante é selecionado dentre monoestearato de glicerina, beenato de glicerila, palmitoestearato de glicerila, óleo de mamona hidrogenado, óleo vegetal hidrogenado tipo I, triglicerídeos de cadeia média, estereato de cálcio, lauril sulfato de magnésio, estearato de magnésio, lauril sulfato de sódio, estearil fumarato de sódio, ácido esteárico e estereato de zinco, mais preferivelmente estereato de cálcio, lauril sulfato de magnésio, estereato de magnésio, lauril sulfato de sódio, estearil fumarato de sódio, ácido esteárico e estereato de zinco, mais preferivelmente estereato de magnésio.
  7. Formulação farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender a composição farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações de 1 a 6.
  8. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que:
    • a. o ingrediente farmaceuticamente ativo está presente em uma quantidade terapeuticamente eficaz; e/ou
    • b. a composição compreende um API adicional; e /ou
    • c. a formulação está na forma de dosagem de um tablete ou cápsula; e/ou
    • d. a formulação farmacêutica é estável.
  9. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 7 ou 8, caracterizada pelo fato de compreender pelo menos um ingrediente farmaceuticamente ativo (API) escolhido dentre 2,5-dicloro-3-(5-(3,4-diidróxi-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-4,6-dimetilpiridina 1-óxido e sais, ésteres, hidratos, solvatos e outros derivados do mesmo; L-DOPA; e um inibidor da AADC periférica, em que pelo menos um API está presente em uma quantidade de 1 mg ou mais, 2,5 mg ou mais, 5 mg ou mais, 10 mg ou mais, 20 mg ou mais, 40 mg ou mais, 50 mg ou mais, ou 100 mg ou mais e em que pelo menos o pelo menos um API está presente na forma granular.
  10. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que o inibidor de AADC periférica é carbidopa ou benserazida.
  11. Processo de obtenção de uma formulação farmacêutica estável, caracterizado pelo fato de que compreende:
    granular pelo menos um ingrediente farmaceuticamente ativo (API) escolhido de 2,5-dicloro-3-(5-[3,4-diidróxi-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-4,6-dimetilpiridina 1-óxido e 5-[3-(2,5-dicloro-4,6-dimetilpiridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitrobenzeno-1,2-diol e sais destes para formar grânulos;
    misturar pelo menos um enchedor com o pelo menos um ingrediente farmaceuticamente ativo antes, durante ou depois da granulação;
    misturar pelo menos um aglutinante com o pelo menos um ingrediente farmaceuticamente ativo antes, durante ou depois da granulação; e
    preparar uma formulação farmacêutica na forma de uma forma de dosagem;
    em que a formulação farmacêutica exibe uma densidade volumétrica maior do que 0,3 g/ml.
  12. Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o pelo menos um API é uma combinação de 2,5-dicloro-3-(5-(3,4-diidróxi-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-4,6-dimetilpiridina 1-óxido e 5-[3-(2,5-dicloro-4,6-dimetilpiridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitrobenzeno-1,2-diol.
  13. Processo de acordo com a reivindicação 11 ou 12, caracterizado pelo fato de que:
    • a. o pelo menos um enchedor é escolhido de lactose, amido de milho e celulose microcristalina; e/ou
    • b. o pelo menos um aglutinante é escolhido de hipromelose, hidroxipropil celulose, metil- ou etil-celulose, amido de milho pré-gelatinizado e gelatina.
  14. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 11 a 13, caracterizado pelo fato de que:
    • a. a granulação é conduzida em um misturador de alto cisalhamento ou em um secador de leito fluidizado; e/ou
    • b. o processo de granulação é granulação úmida, ainda compreendendo secagem dos grânulos, opcionalmente em que a secagem é conduzida em um secador de leito fluidizado ou em um secador de bandeja.
  15. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 11 a 14, caracterizado pelo fato de que compreende ainda:
    • a. peneirar os grânulos; e/ou
    • b. adicionar pelo menos um excipiente adicional antes, durante ou depois da granulação.
  16. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 11 a 15, caracterizado pelo fato de que a forma de dosagem é um tablete, e a etapa de preparar a formulação compreende compressão.
  17. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 11 a 16, caracterizado pelo fato de que a forma de dosagem é uma cápsula, e a etapa de preparar a formulação compreende encher uma cápsula.
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