KR101370280B1 - Ｃｏｍｔ 억제제로서의 니트로카테콜 유도체 - Google Patents

Ｃｏｍｔ 억제제로서의 니트로카테콜 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 신규한 화합물에 관한 것이다. 상기 화합물은 일부 중추 및 말초 신경계 질환의 치료에 있어서, 잠재적인 가치를 지니는 약학적 특징을 가진다.

Description

ＣＯＭＴ 억제제로서의 니트로카테콜 유도체{Nitrocatechol Derivatives as COMT Inhibitors}
본 발명은 새로운 치환 니트로카테콜, 일부 중추 신경계 및 말초 신경계 질환에의 이들의 사용방법 및 이들을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
수십년 동안 임상실험에서 사용되었음에도 불구하고, 레보도파(levodopa)(L-DOPA)는 파킨슨병의 주요 표준 약제로 사용되어 왔다. 이것은 COMT 효소를 억제하여 L-DOPA와 말초 아미노산 디카르복실라제(AADC) 억제제를 사용하여 치료 중인 파킨슨병으로 고통받는 환자에 대해 치료적 효과를 제공할 수 있다는 가정 하에 효소 COMT(catechol-O-methyltransferase)의 억제제의 개발에 많은 관심을 가지게 하는데 일조하여 왔다. L-DOPA/AADC 치료의 부속물로서의 COMT 억제제의 사용에 대한 이론적 근거는 L-DOPA의 대사 O-메틸레이션을 3-O-메틸-L-DOPA(3-OMD)로 환원시키는 이들의 효능에 기초한다. 치료 효과를 유도하는 L-DOPA의 지속기간은 3-OMD의 긴 반감기와 대조되는 L-DOPA의 생체 내 짧은 반감기로 인하여 짧아지게 된다. 또한, 3-OMD는 혈액-뇌장벽(BBB)을 통한 수송에 있어서 L-DOPA와 경쟁하는데, 이는 L-DOPA의 구강 투여량중 매우 적은 양만이 작용 부위, 즉 뇌에 실질적으로 도달된다. 일반적으로, 통상의 복용 방법으로 L-DOPA 치료를 시작한 수년 내에, 치료효과 를 가져오는 L-DOPA는 각각의 복용 주기의 말기에서 감소되어, 소위 운동 기복(motor fluctuation)의 '약효 소멸성 반응'을 일으킨다. 상기 '약효 소멸성 반응'과 3-OMD의 축적 사이의 밀접한 관계는 하기에 개시되어 있다(Tohgi, H., 그 외 다수, Neurosci. Letters, 132:19-22, 1992). 이는 L-DOPA가 상기 BBB를 통한 수송 시스템에 대해 3-OMD와 경쟁하거나(Reches, A. 그 외 다수, Neurology, 32:887-888, 1982), 보다 간단하게는 뇌에 도달할 수 있는 L-DOPA의 적기 때문에(Nutt, J.G., Fellman, J.H., Clin. Neuropharmacol., 7:35-49, 1984) L-DOPA의 뇌 투과 장애를 가져올 수 있을 것이라 추측되어 왔다. 사실상, COMT 억제제는 O-메틸레이션을 통해 말초 신경에서 L-DOPA가 대사적 분해과정이 일어나지 않도록 하여, L-DOPA의 반복적 투여로 인하여, 평균 플라즈마 L-DOPA 농도가 높아지게 된다. 뇌에서의 수송에 대한 감소된 경쟁으로, L-DOPA의 구강 투여량의 실질적으로 많은 부분이 작용 부위에 도달할 수 있다. 따라서 COMT 억제제는 L-DOPA의 생체이용률을 증가시키는 작용을 하고 항파킨슨 작용의 기간은 L-DOPA의 단일 복용량으로 연장되어 진다(Nutt, J.G., Lancet, 351:1221-1222, 1998).
지금까지 알려져 있는 가장 효용있는 COMT 억제제는 3,4-디히드록시-4'-메틸-5-니트로벤조페논(Tolcapone, Australian pat. AU-B-69764/87), (E)-2-시아노-N,N-디에틸-3-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)아크릴아미드(Entacapone, German pat. DE 3740383 A1) 및 BIA 3-202(American pat. US 6512136)가 있고, 이들 모두는 낮은 나노몰 범위의 억제 상수를 갖는다. 필수적으로 동일한 약리작용단을 공유 함에도 불구하고, 톨카폰(tolcapone)은 중추 신경계(CNS)로 쉽게 들어갈 수 있는 엔타카폰(entacapone)과 BIA 3-202와 구별되고, 말초 COMT(peripheral COMT)뿐만 아니라 뇌 COMT(cerebral COMT)를 억제할 수 있다. 만약 COMT 억제의 가장 중요한 반응이 말초에서 L-DOPA의 분해 작용을 저지하기 위한 것이라면 중추 억제(central inhibition)는 중요성이 감소될 수 있을 것으로 추측될 수 있다. 실질적으로 치료적으로 적절한 복용량으로는 뇌로 침투되지 못하는 COMT 억제제를 사용함으로서 이러한 작용제의 바람직하지 못한 잠재된 CNS 부작용을 피할 수 있다.
이러한 COMT 억제제가 임상 실험에서 사용된 이후 나타난 다른 중요 이슈는 심한 간 손상(간독성)을 일으킬 수 있는 이러한 니트로카테콜-기초 생체이물질(xenobiotic)의 잠재력과 관계가 있다. 실제로, 출시된 이후 짧은 기간 내에, 톨카폰은 치명적인 전격성 간염으로 인한 불미스런 죽음들을 포함한 간독성에 관한 여러 사례들이 알려지면서 시장으로부터 퇴출되었다. 오늘날 톨카폰은 다른 치료방법에는 반응이 없는 파킨슨병 환자에게 간기능에 대한 정기적 검사를 하면서 사용될 수 있고, 이는 가격이 비싸고 환자에 대한 사용이 불편하다. 톨카폰과 연관된 간 독성의 실제 역학적 원인이 전체적으로 밝혀지진 않았음에도 불구하고, 생체 연구에서 톨카폰은 대사적으로 반응성 중간체를 감소시킬 수 있고 이러한 중간체는 간세포의 피해를 가져오는 간 단백질과 함께 공유 부가물(covalent adduct)을 형성할 수 있는 것으로 간주된다(Smith, K.S. 그 외 다수, Chem. Res. Toxicol., 16:123-128, 2003).
반면에 엔타카폰(Entacapone)은 톨카폰과 동일한 니트로카테콜 약리작용단을 공유함에도 불구하고, 간 독성과 관계가 없고 안전한 약으로 알려져 있다. 그러나 불행하게도, 엔타카폰은 톨카폰보다 효능있는 COMT 억제제가 상당히 적고 매우 짧은 생체 반감기를 가지고 있다. 이것은 엔타카폰이 매우 한정된 효력 기간을 가지고 있고 그 결과, 이 약품은 환자에게 투여될 L-DOPA의 모든 복용량과 함께 매우 높은 복용량으로 투여되어야 한다. 이와 같이, 엔타카폰의 치료적 효능은 연구되어 왔다 - 실제로 최근 연구에서 파킨슨 질병 환자에 대한 엔타카폰 치료의 불연속성에 대한 원칙적 이유는 인지된 효능 부족이라고 밝혔다(Parashos, S.A. 그 외 다수, Clin. Neuropharmacol., 27(3): 119-123, 2004).
요약하자면, 파킨슨병의 증상을 다루는 보조적 치료를 위한 안전하고 효과적인 COMT 억제제에 있어서 완전한 치료에 대한 필요성이 요구된다. COMT 억제제는 엔타카폰보다 더 큰 효능과 COMT 억제 기간을 부여할 수 있고, 이는 더 큰 치료 효능을 가져올 수 있는 것이 바람직하다. 상기 COMT 억제제는 톨카폰과는 달리 상기 CNS에 대한 접근이 한정적인데, 이는 즉, 중추 COMT보다 말초 COMT 억제하는 것이 보다 바람직하다는 것이다. 보다 더욱 바람직하게는, 상기 COMT 억제제는 앞서 언급한 특징을 가질 수 있고, 또한 톨카폰에서 나타나는 간 독성을 야기하는 잠재력이 부여되지 않을 수 있다.
우리는 놀랍게도 임의의 니트로카테콜이 매우 유용한 COMT 억제제일 수 있음 을 발견하였고, 상기 억제제는 독성 위험이 없거나 감소된 것이다. 게다가 이는 상기 화합물의 독성 효과를 감소시키는데 영향을 미치는 헤테로고리환에 결합된 비-카테콜 치환기의 화학 작용기임을 예상 외로 확인할 수 있었다.
최근에 선행기술(Australian pat. AU-B-69764/87의 실시예 75)에서 니트로카테콜릭 [1,2,4]-옥사디아졸(nitrocatecholic [1,2,4]-oxadiazole)의 한 실시예가 게재되었고, 이는 5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-니트로피로카테콜 1(5-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-nitropyrocatechol 1)으로, 하기의 화학식으로 표현된다;
Figure 112008001247613-pct00001
이 물질은 헤테로시클릭 옥사디아졸릴 고리(heterocyclic oxadiazolyl ring)의 C-3 위치의 메틸기와 C-5에 결합된 니트로카테콜 약리작용단을 가진 3,5-이치환-[1,2,4]-옥사디아졸(3,5-disubstituted-[1,2,4]-oxadiazole)이다.
우리는 상기에서 언급한 옥사디아졸 화합물 1을 연구하였고 이 물질은 COMT 억제 분석법(대조군의 59%, 실험 부분 참조)에 있어서 적절한 활성을 나타냄을 관찰하였다. 그러나, 불행하게도 화합물 1은 상당한 독성 위험(55% 세포 생존률, 실험 부분 참조)을 나타낸다. 이와 같이, 이러한 특정 화합물 1은 효험 있고 치료적으로 안전한 COMT 억제제의 현재 문제에 대한 적절한 해결 방안을 제시할 수 없는 것으로 판단된다.
우리는 놀랍게도 중심 고리가 산화된 형태(즉, 피리딘 N-옥사이드) 의 피리딜 고리(pyridyl ring)로 치환된다면, 산출된 피리딘 N-옥사이드 화합물은 크게 감소된 독성을 나타내거나, 심지어 독성 위험이 제거되고, 또한 엔타카폰에 보다 우수한 COMT 억제력을 유지할 수 있음을 관찰하였다. 만약 니트로카테콜 약리작용기의 위치가 옥사디아졸 고리의 C-5에서 C-3 위치로 '변환'된다면, 산출된 화합물은 COMT 억제력 면에 있어서 활성이 떨어진다. 니트로카테콜 약리작용기가 옥사디아졸릴 중심 고리의 C-2에 결합된 위치이성질체 1,3,4-옥사디아졸은 COMT 억제력 면에 있어서 활성이 떨어진다. 실험관에서 합성하여 구할 수 있는 선행 기술의 옥사디아졸 1의 위치이성질체 2 및 3을 예로 들어보자;
Figure 112008001247613-pct00002
Figure 112008001247613-pct00003
2 및 3 각각은 1에 비해 감소된 독성 위험을 나타내지만, COMT 억제력 면에 있어서 화합물 2는 단지 79%의 대조군(control)을 나타내었고 화합물 3은 64%보다 조금 더 높게 나타내었다. 따라서 이것은 중심 옥사디아졸 고리 내의 헤테로원자의 적합한 위치 배열의 조합이고, 이러한 COMT 억제제에 대해 높은 COMT 억제제 활성과 안정성 모두를 얻기 위해서는 피리딘 N-옥사이드 작용기의 결합이 중요하다는 것을 결론 내릴 수 있다.
이와 같이, 본 발명은 독성 위험이 없거나 감소된 니트로카테콜 COMT 억제제와 관련이 있다. 또한, 본 발명은 예를 들어, 니트로카테콜 화합물의 독성 효과의 감소를 결정하는 피리딘 N-옥사이드와 같은 N-산화 형태의 질소계 헤테로시클릭 치환기(nitrogen-based heterocyclic group)를 도입한다. 또한 우리는 놀랍게도 화학실 I로 표현되는 생체 작용(bioactivity), 생체이용가능성(bioavailability) 및 특히 안정성과 같은 균형 있는 물성이 부여된 COMT 억제제를 개발하였다:
Figure 112008001247613-pct00004
상기 R1 및 R2는 각각 다른 수소 또는 생체 조건 하의 가수분해될 수 있는 치환기이고, 선택적으로 저급 알카노일(alkanoyl) 또는 아로일(aroyl)로 치환되고; X는 메틸렌기를 나타내고; Y는 산소, 질소 또는 황 원자를 나타내고; n은 숫자 0, 1, 2 또는 3을 나타내고, 그리고 m은 숫자 0 또는 1을 나타내고; R3은 언마크드 본드(unmarked bond)에 의해 나타난 바와 같이 결합된 화학식 A, B 또는 C에 따른 피리딘 N-옥사이드기를 나타낸다:
Figure 112008001247613-pct00005
상기에서의 R4, R5, R6, 및 R7은 각각 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-티오알킬, C1-C6-알콕시, C6-C12-아릴옥시 또는 C6-C12-티오아릴기, C1-C6-알카노일 또는 C7-C13-아로일기, 아미노, C1-C6-알킬아미노, C1-C6-디알킬아미노, C3-C12-시클로알킬아미노, C3-C12-헤테로시클로알킬아미노, C1-C6-알킬설포닐, C6-C12-아릴설포닐, 할로겐, C1-C6-할로알킬, 트리플루오르메틸, 시아노, 니트로 또는 헤테로아릴기를 나타내고; 또는 서로 사용되는 두 개 또는 그 이상의 잔기 R4, R5, R6, 및 R7은 지방성 또는 헤테로 지방성 고리, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 나타내고, 여기서 P는 중심 유닛(central unit)을 나타내는데, 이는 평면 유닛이 바람직하고, 1,3,4-옥사디아졸-2,5-디일, 1,2,4-옥사디아졸-3,5-디일, 4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3,5-디일, 1,3,5-트리아진-2,4-디일, 1,2,4-트리아진-3,5-디일, 2H-테트라졸-2,5-디일, 1,2,3-티아디아졸-4,5-디일, 1-알킬-3-(알콕시카르보닐)-1H-피롤-2,5-디일의 위치이성질체로부터 선택되는 것이 바람직하고, 여기서 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필 및 n-부틸로 표현되고 그리고 알콕시는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 및 이소프로폭시, 1-알킬-1H-피롤-2,5-디일로 표현되고, 여기서 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필 및 n-부틸, 티아졸-2,4-디일, 1-H-피라졸-1,5-디일, 피리미딘-2,4-디일, 옥사졸-2,4-디일, 카르보닐, 1H-이미다졸-1,5-디일, 이소옥사졸-3,5-디일, 푸란-2,4-디일, 3-알콕시카르보닐푸란-2,4-디일로 표현되고, 여기서 알콕시는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 및 이소프로폭시, 벤젠-1,3-디일 및 (Z)-1-시아노에텐-1,2-디일로 표현된다.
상기 정의에서, 중심 유닛의 위치이성질체는 니트로카테콜 성분과 -(X)n-(Y)m-R3 성분을 교체하여 만들어질 수 있는 위치이성질체 모두를 포함한다.
바람직하게는, C1-C6-알킬 잔기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 세크-부틸(sec-butyl), 터트-부틸(tert-butyl), 펜틸 또는 헥실을 나타낸다. 바람직하게는, C1-C6-티오알킬 잔기는 티오메틸, 티오에틸, 티오-n-프로필, 티오-이소프로필, 티오-n-부틸, 티오-n-펜틸 및 티오-n-헥실을 나타낸다. 바람직하게는, C1-C6-알콕시 잔기는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 세크-부톡시 및 터트-부톡시를 나타낸다. 바람직하게는, C6-C12-아릴옥시 잔기는 페녹시 또는 나프톡시를 나타내고, 이는 선택적으로 치환될 수 있다. 바람직하게는, C6-C12-티오아릴 잔기는 티오페닐 또는 티오나프틸로 나타내고, 이는 선택적으로 치환될 수 있다. 바람직하게는, C1-C6-알카노일 잔기는 메타노일, 에타노일, 프로파노일 또는 부타노일을 나타낸다. 바람직하게는, C7-C13-아로일 잔기는 벤조일 및 나프토일을 나타낸다. C1-C6-알킬아미노 잔기는 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, 이소프로필아미노 및 n-부틸아미노를 나타낸다. 바람직하게는, C1-C6-디알킬아미노 잔기는 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디-n-프로필아미노, 디-n-부틸아미노, 디-이소프로필아미노, 메틸에틸아미노, 메틸프로필아미노 및 에틸프로필아미노를 나타낸다. 바람직하게는, C3-C12-시클로알킬아미노 잔기는 피롤리디노(pyrrolidino), 피페리디노(piperidino), 시클로헥실아미노 및 디시클로헥실아미노를 나타낸다. 바람직하게는, C3-C12-헤테로시클로알킬아미노 잔기는 모폴리노(morpholino), 2,6-디메틸모폴리노, 3,5-디메틸모폴리노, 피페라지노(piperazino), N-메틸피페라지노 및 N- 에틸피페라지노를 나타낸다. 바람직하게는, C1-C6-알킬설포닐 또는 C6-C12-아릴설포닐 잔기는 메틸설포닐, 에틸설포닐, 페닐설포닐 및 토릴설포닐을 나타낸다. 바람직하게는, 할로겐 잔기는 클로로, 브로모, 아이오도(iodo) 및 플로오로를 나타낸다. 바람직하게는, C1-C6-할로알킬은 클로로메틸, 플로오로메틸, 디클로로메틸, 디플루오르메틸, 트리클로로메틸 및 트리플루오르메틸을 나타낸다. 바람직하게는, 헤테로아릴 잔기는 피리딜, 피리미딜, 이소옥사졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사디아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴을 나타낸다. 또는 서로 사용되는 두 개 또는 그 이상의 잔기 R4, R5, R6, 및 R7가 지방성 또는 헤테로지방성 고리, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 나타내는 경우, 바람직한 결합 잔기는 인돌리지닐(indolizinyl), 이소인돌릴(iso(indolyl), 인돌릴(indolyl), 인다졸릴(indazolyl), 퓨리닐(purinyl), 퀴놀리지닐(quinolizinyl), 나프티리디닐(naphthyridinyl), 이소퀴놀릴(isoquinoly) 및 퀴놀릴(quinolyl)이다.
바람직하게는, 상기 중심 유닛은 헤테로원자 N, O 및 S의 1 내지 4를 포함하는 헤테로원자 5원 고리(five-membered ring)로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, 상기 중심 유닛(P)은 1,3,4-옥사디아졸-2,5-디일, 1,2,4-옥사디아졸-3,5-디일, 4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3,5-디일, 1,3,5-트리아진-2,4-디일, 1,2,4-트리아진-3,5-디일, 2H-테트라졸-2,5-디일, 1,2,3-티아디아졸-4,5-디일, 1-알킬-3-(알콕시카르보닐)-1H-피롤-2,5-디일의 위치이성질체로부터 선택되고, 상기 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필 및 n-부틸을 나타내고 그리고 알콕시는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 및 이소프로폭시, 1-알킬-1H-피롤-2,5-디일을 나타내고, 여기서 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필 및 n-부틸, 티아졸-2,4-디일, 1-H-피라졸-1,5-디일, 옥사졸-2,4-디일, 카르보닐, 1H-이미다졸-1,5-디일, 이소옥사졸-3,5-디일, 푸란-2,4-디일, 3-알콕시카르보닐푸란-2,4-디일을 나타내고, 여기서 알콕시는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 및 이소프로폭시를 나타내다.
가장 바람직하게는, 상기 중심 유닛(P)은 1,3,4-옥사디아졸-2,5-디일 및 1,2,4-옥사디아졸-3,5-디일로부터 선택된다.
중심 유닛으로 1,2,4-옥사디아졸-3,5-디일을 갖는 상기 화학식(I)의 가장 바람직한 화합물은 5-[3-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-3-니트로-벤젠-1,2-디올, 5-[3-(2-클로로-1-옥시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-3-니트로-벤젠-1,2-디올, 5-[3-(2-모폴린-4-일-1-옥시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-3-니트로-벤젠-1,2-디올, 3-니트로-5-[3-(1-옥시-4-트리플루오르메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-벤젠-1,2-디올, 5-[3-(4-브로모-1-옥시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-3-니트로-벤젠-1,2-디올, 5-[3-(2-클로로-6-메틸-1-옥시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-3-니트로-벤젠-1,2-디올, 5-[3-(2-모폴린-4-일-1-옥시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-3-니트로-벤젠-1,2-디올, 3-니트로-5-[3-(1-옥시-6-트리플루오르메틸-피리딘-3-일)- [1,2,4]옥사디아졸-5-일]-벤젠-1,2-디올, 5-[3-(2-메틸-1-옥시-6-트리플루오르메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-3-니트로-벤젠-1,2-디올, 5-[3-(6-메틸-1-옥시-4-트리플루오르메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-3-니트로-벤젠-1,2-디올, 5-[3-(2,6-디메틸-1-옥시-4-트리플루오르메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-3-니트로-벤젠-1,2-디올, 5-[3-(2-메틸-1-옥시-6-페닐-4-트리플로오로메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-3-니트로-벤젠-1,2-디올, 5-[3-(6-메틸-1-옥시-2-페닐-4-트리플루오르메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-3-니트로-벤젠-1,2-디올, 5-[3-(2-브로모-6-메틸-1-옥시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-3-니트로-벤젠-1,2-디올, 5-[3-(2-클로로-4,6-디메틸-1-옥시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-3-니트로-벤젠-1,2-디올, 5-[3-(2-브로모-4,6-디메틸-1-옥시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-3-니트로-벤젠-1,2-디올, 5-[3-(2-브로모-4,5,6-트리메틸-1-옥시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-3-니트로벤젠-1,2-디올, 5-[3-(2-클로로-4,5,6-트리메틸-1-옥시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-3-니트로벤젠-1,2-디올, 5-[3-(2,5-디클로로-4,6-디메틸-1-옥시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-3-니트로벤젠-1,2-디올, 5-[3-(2-브로모-5-클로로-4,6-디메틸-1-옥시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-3-니트로벤젠-1,2-디올, 및 3-니트로-5-[3-(1-옥시-2-트리플루오르메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-벤젠-1,2-디올, 3-(3-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, 2-클로로-3-(3-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4,6-디메틸피리딘 1-옥사이드, 3-(3-(3,4-디 히드록시-5-니트로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-메틸-6-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, 5-(3-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, 5-(3-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-메틸-4-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, 3-(3-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2,6-디메틸-4-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, 3,5-디클로로-4-(3-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘 1-옥사이드, 3-(3-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-6-메틸-2-페닐-4-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, 2-브로모-3-(3-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4,5,6-트리메틸피리딘 1-옥사이드, 2-클로로-3-(3-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4,5,6-트리메틸피리딘 1-옥사이드, 3-(3-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-(트리메틸피리딘)피리딘 1-옥사이드, 2,5-디클로로-3-(3-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4,6-디메틸피리딘 1-옥사이드, 3-(3-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, 3-(3-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-플르오로피리딘 1-옥사이드, 4-(3-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-플르오로피리딘 1-옥사이드, 2-(3-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-6-플르오로피리딘 1-옥사이드, 2-클로로-3-(3-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-6-메틸피리딘 1-옥사이드, 2-브로모-3-(3-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-6-메틸피리 딘 1-옥사이드, 및 2-브로모-5-클로로-3-(3-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4,6-디메틸피리딘 1-옥사이드를 포함한다.
중심 유닛으로서 1,3,4-옥사디아졸-2,5-디일을 갖는 상기 화학식(I)의 바람직한 화합물은 3-(5-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-4-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, 2-클로로-3-(5-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-4,6-디메틸피리딘 1-옥사이드, 3-(5-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-메틸-6-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, 5-(5-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, 5-(5-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-메틸-4-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, 3-(5-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2,6-디메틸-4-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, 3,5-디클로로-4-(5-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘 1-옥사이드, 3-(5-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-6-메틸-2-페닐-4-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, 2-브로모-3-(5-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-4,5,6-트리메틸피리딘 1-옥사이드, 2-클로로-3-(5-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-4,5,6-트리메틸피리딘 1-옥사이드, 3-(5-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, 2,5-디클로로-3-(5-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-4,6-디메틸피리딘 1-옥사이드, 3-(5- (3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, 3-(5-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-플루오르피리딘 1-옥사이드, 4-(5-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-플로오로피리딘 1-옥사이드, 2-(5-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-6-플로오로피리딘 1-옥사이드, 2-클로로-3-(5-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-6-메틸피리딘 1-옥사이드, 2-브로모-3-(5-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-6-메틸피리딘 1-옥사이드, 및 2-브로모-5-클로로-3-(5-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-4,6-디메틸피리딘 1-옥사이드를 포함한다.
중심 유닛으로 4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3,5-디일을 갖는 상기 화학식(I)의 바람직한 화합물은 3-(5-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, 2-클로로-3-(5-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4,6-디메틸피리딘 1-옥사이드, 3-(5-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메틸-6-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, 5-(5-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, 5-(5-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메틸-4-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, 3-(5-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2,6-디메틸-4-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, 3,5-디클로로-4- (5-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘 1-옥사이드, 3-(5-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-6-메틸-2-페닐-4-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, 2-브로모-3-(5-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4,5,6-트리메틸피리딘 1-옥사이드, 2-클로로-3-(5-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4,5,6-트리메틸피리딘 1-옥사이드, 3-(5-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, 2,5-디클로로-3-(5-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4,6-디메틸피리딘 1-옥사이드, 3-(5-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, 3-(5-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-플루오르피리딘 1-옥사이드, 4-(5-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-플루오르피리딘 1-옥사이드, 2-(5-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-6-플루오르피리딘 1-옥사이드, 2-클로로-3-(5-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-6-메틸피리딘 1-옥사이드, 2-브로모-3-(5-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-6-메틸피리딘 1-옥사이드 및 2-브로모-5-클로로-3-(5-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4,6-디메틸피리딘 1-옥사이드를 포함한다.
중심 유닛으로 1,3,5-트리아진-2,4-디일을 갖는 상기 화학식(I)의 바람직한 화합물은 3-(4-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)-4-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, 3-(4-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-메틸-6-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, 5-(4-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, 5-(4-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-메틸-4-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, 3-(4-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)-2,6-디메틸-4-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, 3-(4-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)-6-메틸-2-페닐-4-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, 3-(4-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, 및 3-(4-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)-5-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드를 포함한다.
중심 유닛으로서 1,2,4-트리아진-3,5-디일을 갖는 상기 화학식(I)의 바람직한 화합물은 3-(5-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-1,2,4-트리아진-3-일)-4-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, 3-(5-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-1,2,4-트리아진-3-일)-2-메틸-6-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, 5-(5-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-1,2,4-트리아진-3-일)-2-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, 5-(5-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-1,2,4-트리아진-3-일)-2-메틸-4-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, 3-(5-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-1,2,4-트리아진-3-일)-2,6-디메틸-4-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, 3-(5-(3,4-디히드록시-5- 니트로페닐)-1,2,4-트리아진-3-일)-6-메틸-2-페닐-4-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, 3-(5-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-1,2,4-트리아진-3-일)-2-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, 3-(5-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-1,2,4-트리아진-3-일)-5-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, 4-(5-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-1,2,4-트리아진-3-일)-2-플루오르피리딘 1-옥사이드 및 2-(5-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-1,2,4-트리아진-3-일)-6-플루오르피리딘 1-옥사이드를 포함한다.
중심 유닛으로서 (Z)-1-시아노에텐-1,2-디일 성분을 갖는 상기 화학식(I)의 바람직한 화합물은 (Z)-3-(1-시아노-2-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)비닐)-4-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, (Z)-2-클로로-3-(1-시아노-2-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)비닐)-4,6-디메틸피리딘 1-옥사이드, (Z)-3-(1-시아노-2-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)비닐)-2-메틸-6-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, (Z)-5-(1-시아노-2-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)비닐)-2-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, (Z)-5-(1-시아노-2-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)비닐)-2-메틸-4-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, (Z)-3-(1-시아노-2-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)비닐)-2,6-디메틸-4-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, (Z)-3,5-디클로로-4-(1-시아노-2-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)비닐)피리딘 1-옥사이드, (Z)-3-(1-시아노-2-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)비닐)-6-메틸-2-페닐-4-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, (Z)-2-브로모-3-(1-시아노-2-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)비닐)-4,5,6-트리메틸피리딘 1-옥사이드, (Z)-2-클로로-3-(1-시아노-2-(3,4-디 히드록시-5-니트로페닐)비닐)-4,5,6-트리메틸피리딘 1-옥사이드, (Z)-3-(1-시아노-2-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)비닐)-2-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, (Z)-2,5-디클로로-3-(1-시아노-2-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)비닐)-4,6-디메틸피리딘 1-옥사이드, (Z)-3-(1-시아노-2-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)비닐)-5-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, (Z)-3-(1-시아노-2-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)비닐)-2-트리플루오르피리딘 1-옥사이드, (Z)-4-(1-시아노-2-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)비닐)-2-플루오르피리딘 1-옥사이드, (Z)-2-(1-시아노-2-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)비닐)-6-플루오르피리딘 1-옥사이드, (Z)-2-클로로-3-(1-시아노-2-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)비닐)-6-메틸피리딘 1-옥사이드, (Z)-2-브로모-3-(1-시아노-2-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)비닐)-6-메틸피리딘 1-옥사이드 및 (Z)-2-브로모-5-클로로-3-(1-시아노-2-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)비닐)-4,6-디메틸피리딘 1-옥사이드를 포함한다.
중심 유닛으로서 푸란-2,4-디일 또는 3-알콕시카르보닐푸란-2,4-디일 성분을 갖고, 여기서 알콕시는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 및 이소프로폭시을 나타내는 상기 화학식(I)의 바람직한 화합물은 3-(4-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-3-(에톡시카르보닐)푸란-2-일)-4-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, 2-클로로-3-(4-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-3-(에톡시카르보닐)푸란-2-일)-4,6-디메틸피리딘 1-옥사이드, 3-(4-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-3-(에톡시카르보닐)푸란-2-일)-2-메틸-6-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, 5-(4-(3,4-디히드록시-5-니트로페 닐)-3-(에톡시카르보닐)푸란-2-일)-2-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, 5-(4-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-3-(에톡시카르보닐)푸란-2-일)-2-메틸-4-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, 3-(4-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-3-(에톡시카르보닐)푸란-2-일)-2,6-디메틸-4-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, 3,5-디클로로-4-(4-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-3-(에톡시카르보닐)푸란-2-일)피리딘 1-옥사이드, 3-(4-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)푸란-2-일)-6-메틸-2-페닐-4-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, 2-브로모-3-(4-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)푸란-2-일)-4,5,6-트리메틸피리딘 1-옥사이드, 2-클로로-3-(4-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)푸란-2-일)-4,5,6-트리메틸피리딘 1-옥사이드, 3-(4-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)푸란-2-일)-2-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, 2,5-디클로로-3-(4-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)푸란-2-일)-4,6-디메틸피리딘 1-옥사이드, 3-(4-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)푸란-2-일)-5-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, 3-(4-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-3-(에톡시카르보닐)푸란-2-일)-2-플루오르피리딘 1-옥사이드, 4-(4-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-3-(에톡시카르보닐)푸란-2-일)-2-플루오르피리딘 1-옥사이드, 2-(4-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-3-(에톡시카르보닐)푸란-2-일)-6-플루오르피리딘 1-옥사이드, 2-클로로-3-(4-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-3-(에톡시카르보닐)푸란-2-일)-6-메틸피리딘 1-옥사이드, 2-브로모-3-(4-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-3-(에톡시카르보닐)푸란-2-일)-6-메틸피리딘 1-옥사이드, 및 2-브로모-5-클로로-3-(4-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-3-(에톡시카르보닐)푸란-2-일)-4,6-디메틸피리딘 1-옥사이드를 포함한다.
중심 유닛으로서 1H-이미다졸-1,5-디일 성분을 갖는 상기 화학식(I)의 바람직한 화합물은 3-(5-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-1H-이미다졸-1-일)-4-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, 2-클로로-3-(5-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-1H-이미다졸-1-일)-4,6-디메틸피리딘 1-옥사이드, 3-(5-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-1H-이미다졸-1-일)-2-메틸-6-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, 5-(5-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-1H-이미다졸-1-일)-2-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, 3,5-디클로로-4-(5-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-1H-이미다졸-1-일)피리딘 1-옥사이드, 3-(5-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-1H-이미다졸-1-일)-2-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, 3-(5-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, 3-(5-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-1H-이미다졸-1-일)-2-플루오르피리딘 1-옥사이드, 2-(5-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-1H-이미다졸-1-일)-6-플루오르피리딘 1-옥사이드, 2-클로로-3-(5-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-1H-이미다졸-1-일)-6-메틸피리딘 1-옥사이드, 및 2-브로모-3-(5-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-1H-이미다졸-1-일)-6-메틸피리딘 1-옥사이드를 포함한다.
중심 유닛으로서 이소옥사졸-3,5-디일 성분을 포함하는 상기 화학식(I)의 바람직한 화합물은 3-(3-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)이소옥사졸-5-일)-4-(트리플루오르메틸)피리딘 1 옥사이드, 2-클로로-3-(3-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)이소 옥사졸-5-일)-4,6-디메틸피리딘 1 옥사이드, 3-(3-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)이소옥사졸-5-일)-2-메틸-6-(트리플루오르메틸)피리딘 1 옥사이드, 5-(3-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)이소옥사졸-5-일)-2-(트리플루오르메틸)피리딘 1 옥사이드, 5-(3-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)이소옥사졸-5-일)-2-메틸-4-(트리플루오르메틸)피리딘 1 옥사이드, 3-(3-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)이소옥사졸-5-일)-2,6-디메틸-4-(트리플루오르메틸)피리딘 1 옥사이드, 3,5-디클로로-4-(3-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)이소옥사졸-5-일)피리딘 1 옥사이드, 3-(3-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)이소옥사졸-5-일)-6-메틸-2-페닐-4-(트리플루오르메틸)피리딘 1 옥사이드, 2-브로모-3-(3-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)이소옥사졸-5-일)-4,5,6-트리메틸피리딘 1 옥사이드, 2-클로로-3-(3-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)이소옥사졸-5-일)-4,5,6-트리메틸피리딘 1 옥사이드, 3-(3-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)이소옥사졸-5-일)-2-(트리플루오르메틸)피리딘 1 옥사이드, 2,5-디클로로-3-(3-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)이소옥사졸-5-일)-4,6-디메틸피리딘 1 옥사이드, 3-(3-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)이소옥사졸-5-일)-5-(트리플루오르메틸)피리딘 1 옥사이드, 3-(3-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)이소옥사졸-5-일)-2-플루오르피리딘 1 옥사이드, 4-(3-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)이소옥사졸-5-일)-2-플루오르피리딘 1 옥사이드, 2-(3-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)이소옥사졸-5-일)-6-플루오르피리딘 1 옥사이드, 2-클로로-3-(3-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)이소옥사졸-5-일)-6-메틸피리딘 1-옥사이드, 2-브로모-3-(3-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)이소옥사졸-5-일)-6-메틸피리딘 1 옥사이드, 및 2-브로모-5-클로로-3-(3-(3,4-디히드록시-5-니트 로페닐)이소옥사졸-5-일)-4,6-디메틸피리딘 1 옥사이드를 포함한다.
중심 유닛으로서 카르보닐 성분을 갖는 상기 화학식(I)의 바람직한 화합물은 3-(3,4-디히드록시-5-니트로벤조일)-4-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, 2-클로로-3-(3,4-디히드록시-5-니트로벤조일)-4,6-디메틸피리딘 1-옥사이드, 3-(3,4-디히드록시-5-니트로벤조일)-2-메틸-6-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, 5-(3,4-디히드록시-5-니트로벤조일)-2-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, 5-(3,4-디히드록시-5-니트로벤조일)-2-메틸-4-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, 3-(3,4-디히드록시-5-니트로벤조일)-2,6-디메틸-4-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, 3,5-디클로로-4-(3,4-디히드록시-5-니트로벤조일)피리딘 1-옥사이드, 3-(3,4-디히드록시-5-니트로벤조일)-6-메틸-2-페닐-4-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, 2-브로모-3-(3,4-디히드록시-5-니트로벤조일)-4,5,6-트리메틸피리딘 1-옥사이드, 2-클로로-3-(3,4-디히드록시-5-니트로벤조일)-4,5,6-트리메틸피리딘 1-옥사이드, 3-(3,4-디히드록시-5-니트로벤조일)-2-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, 2,5-디클로로-3-(3,4-디히드록시-5-니트로벤조일)-4,6-디메틸피리딘 1-옥사이드, 3-(3,4-디히드록시-5-니트로벤조일)-5-(트리플르오로메틸)피리딘 1-옥사이드, 3-(3,4-디히드록시-5-니트로벤조일)-2-플루오르피리딘 1-옥사이드, 4-(3,4-디히드록시-5-니트로벤조일)-2-플루오르피리딘 1-옥사이드, 2-(3,4-디히드록시-5-니트로벤조일)-6-플루오르피리딘 1-옥사이드, 2-클로로-3-(3,4-디히드록시-5-니트로벤조일)-6-메틸피리딘 1-옥사이드, 2-브로모-3-(3,4-디히드록시-5-니트로벤조일)-6-메 틸피리딘 1-옥사이드 및 2-브로모-5-클로로-3-(3,4-디히드록시-5-니트로벤조일)-4,6-디메틸피리딘 1-옥사이드를 포함한다.
중심 유닛으로 옥사졸-2,4-디일 성분을 갖는 상기 화학식(I)의 바람직한 화합물은 3-(4-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)옥사졸-2-일)-4-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, 2-클로로-3-(4-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)옥사졸-2-일)-4,6-디메틸피리딘 1-옥사이드, 3-(4-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)옥사졸-2-일)-2-메틸-6-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, 5-(4-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)옥사졸-2-일)-2-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, 5-(4-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)옥사졸-2-일)-2-메틸-4-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, 3-(4-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)옥사졸-2-일)-2,6-디메틸-4-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, 3,5-디클로로-4-(4-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)옥사졸-2-일)피리딘 1-옥사이드, 3-(4-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)옥사졸-2-일)-6-메틸-2-페닐-4-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, 2-브로모-3-(4-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)옥사졸-2-일)-4,5,6-트리메틸피리딘 1-옥사이드, 2-클로로-3-(4-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)옥사졸-2-일)-4,5,6-트리메틸피리딘 1-옥사이드, 3-(4-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)옥사졸-2-일)-2-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, 2,5-디클로로-3-(4-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)옥사졸-2-일)-4,6-디메틸피리딘 1-옥사이드, 3-(4-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)옥사졸-2-일)-5-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, 3-(4-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)옥사졸-2-일)-2-플루오 르피리딘 1-옥사이드, 4-(4-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)옥사졸-2-일)-2-플루오르피리딘 1-옥사이드, 2-(4-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)옥사졸-2-일)-6-플루오르피리딘 1-옥사이드, 2-클로로-3-(4-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)옥사졸-2-일)-6-메틸피리딘 1-옥사이드, 2-브로모-3-(4-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)옥사졸-2-일)-6-메틸피리딘 1-옥사이드, 및 2-브로모-5-클로로-3-(4-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)옥사졸-2-일)-4,6-디메틸피리딘 1-옥사이드를 포함한다.
중심 유닛으로서 벤젠-1,3-디일 성분을 갖는 상기 화학식(I)의 바람직한 화합물은 3-(3',4'-디히드록시-5'-니트로비페닐-3-일)-4-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, 5-(3',4'-디히드록시-5'-니트로비페닐-3-일)-2-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, 3,5-디클로로-4-(3',4'-디히드록시-5'-니트로비페닐-3-일)피리딘 1-옥사이드, 3-(3',4'-디히드록시-5'-니트로비페닐-3-일)-2-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, 및 3-(3',4'-디히드록시-5'-니트로비페닐-3-일)-5-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드를 포함한다.
중심 유닛으로서 1-H-피라졸-1,5-디일 성분을 갖는 상기 화학식(I)의 바람직한 화합물은 3-(5-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-1H-피라졸-1-일)-4-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, 5-(5-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, 3,5-디클로로-4-(5-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-1H-피라졸-1-일)피리딘 1-옥사이드, 3-(5-(3,4-디히드록시-5-니트로페 닐)-1H-피라졸-1-일)-2-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, 3-(5-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-1H-피라졸-1-일)-5-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, 및 4-(5-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-플루오르피리딘 1-옥사이드를 포함한다.
중심 유닛으로서 피리미딘-2,4-디일 성분을 갖는 상기 화학식(I)의 바람직한 화합물은 3-(4-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)피리미딘-2-일)-4-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, 2-클로로-3-(4-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)피리미딘-2-일)-4,6-디메틸피리딘 1-옥사이드, 3-(4-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)피리미딘-2-일)-2-메틸-6-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, 5-(4-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)피리미딘-2-일)-2-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, 5-(4-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)피리미딘-2-일)-2-메틸-4-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, 3-(4-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)피리미딘-2-일)-2,6-디메틸-4-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, 3,5-디클로로-4-(4-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)피리미딘-2-일)피리딘 1-옥사이드, 3-(4-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)피리미딘-2-일)-6-메틸-2-페닐-4-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, 2-브로모-3-(4-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)피리미딘-2-일)-4,5,6-트리메틸피리딘 1-옥사이드, 2-클로로-3-(4-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)피리미딘-2-일)-4,5,6-트리메틸피리딘 1-옥사이드, 3-(4-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)피리미딘-2-일)-2-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, 2,5-디클로로-3-(4-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)피리미딘 -2-일)-4,6-디메틸피리딘 1-옥사이드 및 3-(4-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)피리미딘-2-일)-5-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드를 포함한다.
중심 유닛으로서 1H-피롤-2,5-디일 성분을 갖는 상기 화학식(I)의 바람직한 화합물은 3-(5-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-1-메틸-3-(에톡시카르보닐)-1H-피롤-2-일)-4-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, 2-클로로-3-(5-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-3-(에톡시카르보닐)-1-메틸-1H-피롤-2-일)-4,6-디메틸피리딘 1-옥사이드, 3-(5-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-1-메틸-1H-피롤-2-일)-2-메틸-6-(트리플루오르메틸)피리딘-옥사이드, 5-(5-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-1-에틸-3-(에톡시카르보닐)-1H-피롤-2-일)-2-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, 5-(5-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-1-메틸-1H-피롤-2-일)-2-메틸-4-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, 3-(5-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-1-메틸-1H-피롤-2-일)-2,6-디메틸-4-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, 3,5-디클로로-4-(5-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-1-메틸-1H-피롤-2-일)피리딘 1-옥사이드, 3-(5-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-1-메틸-1H-피롤-2-일)-6-메틸-2-페닐-4-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, 2-브로모-3-(5-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-1-메틸-1H-피롤-2-일)-4,5,6-트리메틸피리딘 1-옥사이드, 2-클로로-3-(5-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-1-메틸-1H-피롤-2-일)-4,5,6-트리메틸피리딘 1-옥사이드, 3-(5-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-1-메틸-1H-피롤-2-일)-2-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, 2,5-디클로로-3-(5-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-1-메틸-1H-피롤-2-일)-4,6-디메틸피 리딘 1-옥사이드, 3-(5-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-1-메틸-1H-피롤-2-일)-5-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, 3-(5-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-1-메틸-1H-피롤-2-일)-2-플루오르피리딘 1-옥사이드, 4-(5-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-1-메틸-1H-피롤-2-일)-2-플루오르피리딘 1-옥사이드, 2-(5-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-3-(에톡시카르보닐)-1-메틸-1H-피롤-2-일)-6-플로오로피리딘 1-옥사이드, 2-클로로-3-(5-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-1-메틸-1H-피롤-2-일)-6-메틸피리딘 1-옥사이드, 2-브로모-3-(5-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-1-메틸-1H-피롤-2-일)-6-메틸피리딘 1-옥사이드, 및 2-브로모-5-클로로-3-(5-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-1-메틸-1H-피롤-2-일)-4,6-디메틸피리딘 1-옥사이드를 포함한다.
중심 유닛으로서 2H-테트라졸-2,5-디일 성분을 갖는 상기 화학식(I)의 바람직한 화합물은 3-(5-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-2H-테트라졸-2-일)-4-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, 5-(5-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-2H-테트라졸-2-일)-2-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, 3,5-디클로로-4-(5-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-2H-테트라졸-2-일)피리딘 1-옥사이드, 3-(5-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-2H-테트라졸-2-일)-2-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, 및 3-(5-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-2H-테트라졸-2-일)-5-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드를 포함한다.
중심 유닛으로서 1,2,3-티아디아졸-4,5-디일 성분을 갖는 상기 화학식(I)의 바람직한 화합물은 3-(4-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-1,2,3-티아디아졸-5-일)-4-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, 2-클로로-3-(4-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-1,2,3-티아디아졸-5-일)-4,6-디메틸피리딘 1-옥사이드, 3-(4-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-1,2,3-티아디아졸-5-일)-2-메틸-6-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, 5-(4-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-1,2,3-티아디아졸-5-일)-2-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, 5-(4-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-1,2,3-티아디아졸-5-일)-2-메틸-4-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, 3-(4-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-1,2,3-티아디아졸-5-일)-2,6-디메틸-4-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, 3,5-디클로로-4-(4-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-1,2,3-티아디아졸-5-일)피리딘 1-옥사이드, 3-(4-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-1,2,3-티아디아졸-5-일)-6-메틸-2-페닐-4-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, 2-브로모-3-(4-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-1,2,3-티아디아졸-5-일)-4,5,6-트리메틸피리딘 1-옥사이드, 2-클로로-3-(4-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-1,2,3-티아디아졸-5-일)-4,5,6-트리메틸피리딘 1-옥사이드, 3-(4-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-1,2,3-티아디아졸-5-일)-2-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, 2,5-디클로로-3-(4-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-1,2,3-티아디아졸-5-일)-4,6-디메틸피리딘 1-옥사이드, 3-(4-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-1,2,3-티아디아졸-5-일)-5-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, 3-(4-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-1,2,3-티아디아졸-5-일)-2-플루오르피리딘 1-옥사이드, 4-(4-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-1,2,3,-티아디아졸-5-일)-2-플루오르피리딘 1-옥사이드, 2-(4-(3,4-디히드록시-5-니트로페 닐)-1,2,3,-티아디아졸-5-일)-6-플루오르피리딘 1-옥사이드, 2-클로로-3-(4-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-1,2,3,-티아디아졸-5-일)-6-메틸피리딘 1-옥사이드, 2-브로모-3-(4-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-1,2,3,-티아디아졸-5-일)-6-메틸피리딘 1-옥사이드, 및 2-브로모-5-클로로-3-(4-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-1,2,3,-티아디아졸-5-일)-4,6-디메틸피리딘 1-옥사이드를 포함한다.
중심 유닛으로서 티아졸-2,4-디일 성분을 갖는 상기 화학식(I)의 바람직한 화합물은 3-(4-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)티아졸-2-일)-4-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, 2-클로로-3-(4-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)티아졸-2-일)-4,6-디메틸피리딘 1-옥사이드, 3-(4-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)티아졸-2-일)-2-메틸-6-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, 5-(4-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)티아졸-2-일)-2-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, 5-(4-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)티아졸-2-일)-2-메틸-4-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, 3-(4-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)티아졸-2-일)-2,6-디메틸-4-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, 3,5-디클로로-4-(4-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)티아졸-2-일)피리딘 1-옥사이드, 3-(4-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)티아졸-2-일)-6-메틸-2-페닐-4-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, 2-브로모-3-(4-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)티아졸-2-일)-4,5,6-트리메틸피리딘 1-옥사이드, 2-클로로-3-(4-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)티아졸-2-일)-4,5,6-트리메틸피리딘 1-옥사이드, 3-(4-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)티아졸-2-일)-2-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, 2,5-디클로로-3-(4-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)티아졸-2-일)-4,6-디메틸피리딘 1-옥사이드, 3-(4-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)티아졸-2-일)-5-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, 3-(4-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)티아졸-2-일)-2-플루오르피리딘 1-옥사이드, 4-(4-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)티아졸-2-일)-2-플루오르피리딘 1-옥사이드, 2-(4-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)티아졸-2-일)-6-플루오르피리딘 1-옥사이드, 2-클로로-3-(4-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)티아졸-2-일)-6-메틸피리딘 1-옥사이드, 2-브로모-3-(4-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)티아졸-2-일)-6-메틸피리딘 1-옥사이드, 및 2-브로모-5-클로로-3-(4-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)티아졸-2-일)-4,6-디메틸피리딘 1-옥사이드를 포함한다.
하나의 구체예에 있어서, 중심 유닛이 1,2,4-옥사디아조-3,5-디일 성분으로 구성된 화학식(I)의 화합물은 한 프로세스에 의해 제조될 수 있는데, 이 프로세스에서 R4, R5, R6 및 R7이 화학식(I)에서 정의된 바와 같은 하기의 화학식 IIA, IIB 또는 IIC가
Figure 112008001247613-pct00006
하기의 화학식 IVA, IVB 또는 IVC의 옥사디아졸 유도체를 생산하기에 적합한 조건 하에서,
Figure 112008001247613-pct00007
R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 또는 방향족 히드록시기에 대한 적합한 보호기를 나타내는 하기의 화학식(III)의 화합물과의 응축 및 탈수 과정을 포함하는 고리화 반응(cyclisation)에 제공되고,
Figure 112008001247613-pct00008
중심 유닛이 1,2,4-옥사디아조-3,5-디일-성분으로 이루어진 화학식 I의 화합물을 제공하기 위해 히드록시 보호기의 제거 과정이 수반된다.
다른 구체예에 있어서, 중심 유닛이 1,2,4-옥사디아조-3,5-디일-성분인 화학식(I)의 화합물은 한 프로세스에 의해 제조될 수 있는데, 이 프로세스에서 R4, R5, R6 및 R7이 화학식(I)에서 정의된 바와 같은 하기의 화학식 VA, VB 또는 VC가
Figure 112008001247613-pct00009
하기의 화학식 VIA, VIB 또는 VIC의 옥사디아졸 유도체를 생산하기에 적합한 조건 하에서 화학식(III)의 화합물과의 응축 및 탈수 반응을 포함하는 고리화 반응에 제공되고,
Figure 112008001247613-pct00010
상기에서 도시된 화학식 IVA, IVB 또는 IVC에 따른 화합물을 제공하기 위해서 피리딜 질소 원자의 산화 과정 후 필요한 경우, 상기에서 설명한 바와 같이 중심 유닛이 1,2,4-옥사디아조-3,5-디일-성분으로 구성된 화학식(I)의 화합물을 제공하기 위해서 히드록시 보호기 제거 과정이 뒤따른다.
방향족 히드록시기에 대한 적합한 보호기는 본 발명의 기술 분야에서 잘 알려져 있다. 방향족 히드록시기에 대한 적합한 보호기의 예로는 메틸, 에틸, 이소프 로필, 벤질, 4-메톡시벤질, 메톡시메틸, 벤질옥시메틸, 메톡시에톡시메틸, 테트라하이드로피라닐(tetrahydropyranyl), 페나실(phenacyl), 알릴, 트리메틸실릴(trimethylsilyl), 터트-부틸디메틸실릴(tert-butyldimethylsilyl), 벤질옥시카르보닐, 터트-부톡시카르보닐, 에스테르, 설포네이트, 카바마이트, 포스피네이트(phosphinate), 아세탈 및 케탈(ketal) 유도체를 포함한다.
바람직한 구체예에 있어서, R8 및 R9기 중 하나는 수소이고 다른 하나는 메틸이다. 보다 바람직한 구체예에서, R8은 메틸을 나타내고 R9는 수소를 나타낸다.
선택적인 바람직한 구체예에 있어서, 상기 보호기 R8 및 R9는 수소 또는 생체 환경에서 가수분해될 수 있는 기(group)로 대체된다. 상기 보호기 R8 및 R9는 개개의 반응 단계에서 각각 독립적으로 제거될 수 있고, 혹은 이들은 동일한 반응 반계에서 제거될 수 있다. 이와 유사하게, 생체 환경에서 가수분해될 수 있는 기의 투입은 동일한 단계 또는 연속되는 반응 단계 중 한 단계에서 이루어질 수 있다.
본 발명에 있어서, 옥사디아졸 유도체를 생산하기 위한 적합한 조건은 높은 수율과 순도에서 옥사디아졸 유도체를 제공하기 위한 조건을 포함할 수 있다. 바람직한 옥사디아졸 유도체의 수율은 최소 70% 이상인 것이 바람직하고, 75 내지 99%가 보다 바람직하고, 80 내지 97%가 더욱 바람직하고, 그리고 85 내지 95%인 것이 가장 바람직하다. 바람직한 옥사디아졸 유도체의 순도는 최소 90% 이상인 것이 바람직하고, 최소 95% 이상인 것이 보다 바람직하고, 최소 99% 이상인 것이 더욱 바람직하고, 그리고 최소 99.5% 이상인 것이 가장 바람직하다. 본 발명의 명세서에 따라, 본 발명의 분야의 통상의 지식을 가지는 자는 통상적으로 상기 옥사디아졸의 수율과 순도를 최적화하기 위한 가장 적합한 반응 조건을 결정할 수 있다. 상기 본 발명의 분야의 통상의 지식을 가지는 자가 고려해야할 파라미터에는 응축 과정에 영향을 미치는 반응제(reagent) 및 탈수제, 보호기 R8 및 R9의 선택, 용매 시스템, 반응 온도와 반응 시간 및 반응제의 용해도를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
상기 화학식(III)의 화합물은 화학식 IIA-IIC 또는 VA-VC의 화합물을 응축하기 전에 활성화를 필요로 한다. 상기 화학식(III)의 화합물의 활성화를 위한 적합한 반응제는 1,1-카르보닐디이미다졸, 티오닐 클로라이드, 설포닐클로라이드, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(N,N'-dicyclohexylcarbodiimide), 1-히드록시벤조트리아졸 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드(N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimide)), 포스겐, PCl3, POCl3, PCl5, 무수물, 트리클로로트리아진 및 클로로디메톡시트리아진 및 이와 유사한 것을 포함한다. 1,1-카르보닐디이미다졸 및 티오닐 클로라이드가 더욱 바람직하다. 일부 구체예에 있어서, 동일한 반응제가 응축 및 탈수 단계를 포함하여 이루어지는 고리화 단계에 영향을 주기 위해 사용될 수 있다. 응축 및/또는 탈수 단계에 영향을 주기 위한 선택적인 반응제는 피리딘 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 포함한다. 바람직하게는 앞서 언급한 반응제를 혼합한 반응 혼합물의 열 가열을 사용하여 탈수 반응에 영향을 줄 수 있다.
상기 화학식(III)의 화합물은 추가적인 용매의 필요로 하지 않고 혹은 적합한 용매에 티오닐 클로라이드와 같은 과량의 반응제를 사용하여 활성화할 수 있다. 바람직한 경우, 상기 과량의 반응제는 예를 들어, 증류 과정을 통해 제거되고, 응축 및 탈수 단계에 영향을 주기 위해 용매나 피리딘과 같은 다른 반응제로 대체된다. 상기 화학식(III)의 화합물의 활성화 및 화학식 IIA-IIC 또는 VA-VC의 화합물의 고리화 과정을 위한 용매 시스템은 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 디메틸아세트아미드 및 N-메틸피롤리디논을 포함하는 이극성 비양자성 용매(dipolar aprotic solvent)이다.
적합한 반응 온도 및 반응 시간은 응축 및 탈수 단계에 영향을 주기 위해 사용되는 반응제의 활성에 따라 결정된다. 상기 반응 온도는 0℃ 내지 사용되는 용매 시스템의 비등점 사이의 범위가 바람직하고, 20 내지 150℃ 사이의 범위가 보다 바람직하고, 그리고 25 내지 120℃사이의 범위가 가장 바람직하다. 상기 반응 시간은 30분 내지 24시간 사이의 범위가 바람직하고, 1시간 내지 18시간 사이의 범위가 더욱 바람직하고, 그리고 2 내지 6시간 사이의 범위가 가장 바람직하다.
선택적인 다른 구체예에 있어서, 상기 응축 및 탈수 반응은 유기 및 무기 염기의 존재 하에 이루어진다. 바람직한 적합한 염기는 트리에틸아민(triethylamine), 트리부틸아민, 2,6-루티딘(2,6-lutidine), N-메틸모폴린, 피리딘, 이미다졸, N-메틸이미다졸 및 4-디메틸아미노피리딘을 포함한다. 보다 바람직한 염기는 피리딘, N-메틸이미다졸 및 4-디메틸아미노피리딘을 포함한다.
본 발명의 바람직한 구체예에 있어서, 상기 응축 및 탈수 반응은 두 개의 별도의 반응 단계 내에서 이루어진다. 이러한 특정 구체예에 있어서, 다른 응축 및 탈수제와 용매 시스템이 산출된 제품의 수율과 순도를 최적화하기 위해 사용될 수 있다.
선택적인 본 발명의 바람직한 구체예에 있어서, 상기 응축 및 탈수 반응은 O-아실화 중간체(O-acylated intermediate)의 단리 없이 동일한 용기 내에서 연속적으로 이루어진다. 이러한 특정 구체예에 있어서, 상기 응축 및 탈수 반응에 영향을 주는 반응제는 동일하거나 다른 것일 수 있으나, 동일한 것이 바람직하다.
상기 응축 및 탈수 반응에 영향을 주는 반응제의 함량은 중요하지는 않다. 상기 응축 및 탈수 반응에 영향을 주는 반응제의 일반적인 양은 피리딘 유도체 1몰 당 최소 1 몰 이상, 2.1 몰 내지 5 몰이 바람직하고, 2.2 내지 4 몰이 더욱 바람직하고, 그리고 2.3 몰 내지 3 몰이 가장 바람직하다. 상기 응축 및 탈수 반응에 영 향을 미치는 반응제가 용매 또는 혼합 용매로 작용하는 경우, 투과 함량은 더 높아질 수 있다.
상기에서 설명한 바와 같이, 바람직한 구체예에서 본 발명은 피리딜 성분 VIA, VIB 또는 VIC의 질소 원자가 고리화 반응 후 대응되는 피리딜-N-옥사이드 유도체 IVA, IVB 또는 IVC에 대한 적합한 조건 하에서 산화되는 단계를 포함한다.
본 발명에 있어서, 피리딜-N-옥사이드를 생산하기에 적합한 산화 조건은 상기 피리딜-N-옥사이드 유도체를 높은 수율 및 순도로 산출할 수 있는 조건을 포함한다.
바람직한 피리딜-N-옥사이드 유도체의 수율은 최소 90% 이상이 바람직하고, 92 내지 99%가 보다 바람직하고, 94 내지 98%가 더욱 바람직하고, 그리고 95% 내지 97%가 가장 바람직하다. 바람직한 피리딜-N-옥사이드 유도체의 순도는 최소 90% 이상이 바람직하고, 최소 95% 이상이 보다 바람직하고, 최소 99% 이상이 더욱 바람직하고 그리고 최소 99.5% 이상이 가장 바람직하다. 본 발명의 명세서에 따르는 경우, 본 발명의 분야의 통상의 지식을 가지는 자는 통상적으로 상기 피리딜-N-옥사이드의 수율과 순도를 최적화하기 위해 가장 적합한 반응 조건을 결정할 수 있다. 본 발명의 분야의 통상의 지식을 가지는 자가 고려해야할 파라미터는 산화제, 산화제 함량, 보호기의 선택, 용매 시스템, 반응 온도와 반응 시간 및 반응제의 용해도 를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
바람직한 산화제는 과산화수소, MnO2, 과초산, 트리플루오르퍼아세트산(trifluoroperacetic acid), t-부틸하이드로퍼옥사이드(t-butylhydroperoxide), m-클로로퍼옥사이드벤조산(m-chloroperoxybenzoic acid), 과황산, Oxone®, 우레아 과산화수소 복합체 및 무수 트리플루오르아세트산(trifluoroacetic anhydride), 피리듐 클로로클로메이트(pyridinium chlorochromate) 및 과망산화망간 이온을 포함한다. 우레아 과산화수소 복합체 및 무수 트리플루오르아세트산이 가장 바람직하다.
산화제의 함량은 상기 피리딘 유도체에 대해 20 배의 동몰량(equimolar amount)의 범위가 바람직하다. 산화제의 함량은 1.2배 내지 10배의 범위가 바람직하고, 1.5배 내지 8배의 범위가 보다 바람직하고, 그리고 2배 내지 5배의 범위가 가장 바람직하다.
산화시키기 위한 바람직한 용매 시스템은 산화제에 투입되는 용매이다. 디클로로메탄, 클로로포름, 클로로벤젠 및 사염화탄소와 같은 할로겐화 용매, 벤젠 및 톨루엔과 같은 방향족 용매, 시클로헥산 및 헥산과 같은 알칸, 및 THF, 1,4-디옥산 및 터트-부틸메틸에테르와 같은 에테르가 가장 바람직하다.
적합한 반응 온도와 반응 시간은 사용되는 산화제의 반응성에 따라 결정된다. 상기 반응 온도는 0℃ 내지 사용되는 용매 시스템의 비등점 사이의 범위가 바람직하고, 20 내지 100℃ 사이의 범위가 보다 바람직하고, 그리고 40 내지 80℃사이의 범위가 가장 바람직하다. 상기 반응 시간은 30분 내지 24시간 사이의 범위가 바람직하고, 1 시간 내지 18 시간 사이의 범위가 더욱 바람직하고, 그리고 2 내지 6시간 사이의 범위가 가장 바람직하다.
피리딜 질소 원자의 산화는 화학식(I)의 따른 화합물의 제조 과정중 임의의 단계에서 실행될 수 있다. 이러한 산화는 화학식 IIA-IIC의 화합물의 제조 전이나, 선택적으로 화학식 VIA-VIC의 화합물 내의에서 옥사디아졸 고리를 형성한 후에 실행되는 것이 바람직하다.
본 발명의 다른 관점에서, 화학식 IIA, IIB 또는 IIC의 화합물은 화학식 VIIA, VIIB 또는 VIIC의 화합물을,
Figure 112008001247613-pct00011
적합한 반응 조건으로 킬레이트제의 존재 하에서 히드록실아민과 반응시켜 제조된다.
본 발명의 다른 관점에서, 화학식 VA, VB 또는 VC의 화합물은 화학식 VIIIA, VIIIB 또는 VIIIC의 화합물을,
Figure 112008001247613-pct00012
적합한 반응 조건으로 킬레이트제의 존재 하에서 히드록실아민과 반응시켜 제조된다.
본 발명에 있어서, 상기 반응에서 적합한 반응 조건은 아미독심 유도체(amidoxime derivative)가 높은 수율 및 순도로 산출될 수 있는 조건을 포함한다. 상기 바람직한 아미독심 유도체의 수율은 최소 70% 이상이 바람직하고, 72 내지 95%가 보다 바람직하고, 75 내지 90%가 더욱 바람직하고, 그리고 78 내지 85%가 가장 바람직하다. 상기 바람직한 아미독심 유도체의 순도는 최소 90% 이상이 바람직하고, 최소 95% 이상이 보다 바람직하고, 최소 96% 이상이 더욱 바람직하고, 그리고 최소 97% 이상이 가장 바람직하다. 본 발명의 명세서에 따르는 경우, 본 발명의 분야의 통상의 지식을 가지는 자는 통상적으로 상기 아미독심의 수율과 순도를 최적화하기 위해서 가장 적합한 반응 조건을 결정할 수 있다. 본 발명의 분야의 통상의 지식을 가지는 자가 고려해야 할 파라미터는 히드록실아민의 함량, 촉매의 선 택, 치환기 R4 내지 R7의 특징, 용매 시스템, 반응 온도와 반응 속도 및 반응제의 용해도를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
상기 히드록실아민의 함량은 상기 피리딘 유도체에 대한 50배의 동몰량의 범위가 바람직하다. 히드록실아민의 함량은 1.2배 내지 20배의 범위가 바람직하고, 1.5배 내재 10배의 범위가 보다 바람직하고, 그리고 3배 내지 5배의 범위가 가장 바람직하다.
바람직한 킬레이트제는 8-히드록시퀴논, 오르토-페난트롤린(ortho-phenanthroline) 및 수화물 및 이들의 유도체를 포함한다. 킬레이트제의 함량은 0.1-10 몰%의 범위가 바람직하고, 0.5-5 몰%가 보다 바람직하고, 0.75-3 몰%가 더욱 바람직하고 그리고 1-1.5 몰%가 가장 바람직하다.
상기 용매 시스템은 수용액, 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 알코올, THF 또는 1,4-디옥산과 같은 에테르, 및 디메틸설폭사이드와 같은 이극성 비양자성 용매 및 이러한 용매와 유사한 것 또는 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
상기 반응 온도는 0℃ 내지 사용되는 용매 시스템의 비등점 사이의 범위가 바람직하고, 20 내지 100℃ 사이의 범위가 보다 바람직하고, 그리고 40 내지 80℃사이의 범위가 가장 바람직하다. 상기 반응 시간은 30분 내지 24시간 사이의 범위가 바람직하고, 1 시간 내지 18 시간 사이의 범위가 더욱 바람직하고, 그리고 2 내지 8시간 사이의 범위가 가장 바람직하다.
화학식(I)의 약학적 조성물의 제조하기 위해서. 상기 활성 화합물과 혼합된 약학적으로 사용될 수 있는 기제(carrier)를 투입한다. 상기 약학적으로 사용될 수 있는 기제는 고체이거나 액체일 수 있다. 고체 형태의 조제약은 가루약, 정제, 분산성 액제 및 캡슐을 포함한다. 고체 기제는 희석액, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제 또는 정제 붕해제로서 작용할 수 있는 하나 또는 그 이상의 물질일 수 있고, 그것은 또한 캡슐화된 물질일 수 있다.
약학적 조제약은 예를 들어, 포장 조제(packaged preparation)와 같은 단위 복용량 형태, 포장 정제와 같은 조제약의 한정 분량을 포함한 포장, 캡슐 및 유리병 또는 앰플 내의 가루약이 바람직하다.
복용량은 환자의 요구, 질병의 심각성 및 사용되는 특정 화합물에 따라 변화될 수 있다. 편의를 위해, 전체 하루 복용량은 하루 기준으로 구분되어 투약된다. 특정 상황에서의 적절한 복용량에 대한 결정은 의학 분야의 통상의 지식을 가진 자에 의해 이루어진다.
재료 및 방법
생쥐 COMT 활성도의 분석
제어된 환경 조건(12h 명/암 반복 및 실온 24℃) 하에서 한 우리당 열 마리를 보관한 60일을 산 20-30 g의 무게가 나가는 NMRI 생쥐(Harlan-Interfauna Ibㅸrica, Barcelona, Spain)의 간 샘플이 모든 실험에서 사용되었다. 펜토바르비톤(pentobarbitone)(60 mg/kg)으로 마취된 생쥐로부터 얻은 염수가 살포된 조직이 실험에 사용되었다. 조직은 즉각 채취되어 pH 7.8인 5 mM 인산염 버퍼용액에서 균질화되어 -80℃에서 저장되었다.
COMT 활성도는 이전에 설명된 바와 같이, 아드레날린을 메타네프린으로 메틸화하는 능력으로 평가되었다(Vieira-Coelho, M.A., Soares-da-Silva, P., Brain Res, 1999, 821, 69-78). 0.5 ml의 간 추출물의 시료를 0.4 ml의 인산염 버퍼용액(5 mM)을 사용하여 20분 동안 선배양하였고; 그후, 상기 반응 혼합물을 포화 농도의 S-아데노실-L-메티오닌, 메틸 공여체(250 μM)의 존재 하에 아드레날린(500 μM; 0.1 ml)을 사용하여 10분 동안 배양하였다. 배양 배지에는 또한 파르길린(pargyline)(100 μM), MgCl2(100 μM) 및 EGTA(1 mM)가 포함되었다. 상기 선배양 과 배양 단계는 빛 차단 조건에서 산소화 과정 없이 연속적인 교반을 하면서 37℃에서 이루어졌다. 배양 기간의 말미에서 튜브들은 얼음 속으로 옮겨졌고 상기 반응은 200 μl의 2 M의 과염소산이 첨가되어 종료되었다. 그후 상기 샘플은 원심분리 되었고(200 x g, 4분, 4℃), 그리고 0.22 ㎛ 구멍 크기 Spin-X 필터 튜브(Costar)에서 걸러진 상층액의 500 μl 시료가 전기화학적 감지를 사용하는 고압 액상 크로마토그래피에 의한 메타네프린의 분석법에 사용되었다.
간 COMT에 대한 테스트 화합물의 결과를 측정하기 위해 고안된 실험법에 있어서, (5% 카르복시메틸셀룰로오스에 담긴) 테스트 화합물은 밤새 음식물을 섭취하지 않은 생쥐에 대한 위삽관(gastric tube)에 의해 얻어졌다. 그후 정해진 간격으로 간이 채취되었고 상기에서 설명한 바와 같이 COMT 활성도를 측정하기 위해 사용되었다.
쥐 COMT 활성도의 분석
제어된 환경 조건(12h 명/암 반복 및 실온 24℃) 하에서 한 우리당 두 마리를 보관한 60일을 산 수컷인 240-260 g의 무게가 나가는 Wistar 쥐(Harlan-Interfauna Ibㅸrica, Barcelona, Spain)의 간 샘플이 모든 실험에서 사용되었다. 목을 벤 후, 상기 장기는 즉각 채취되어 pH 7.8인 5 mM 인산염 버퍼용액에서 균질화되었다. COMT 활성도는 아드레날린을 메타네프린으로 메틸화하는 능력으로 평가 되었다. 0.5 ml의 간 추출물의 시료를 0.4 ml의 인산염 버퍼용액(5 mM)을 사용하여 20분 동안 선배양하였고; 그후, 상기 반응 혼합물을 포화 농도의 S-아데노실-L-메티오닌(500 μM), 메틸 공여체의 존재 하에 에피네프린(1000 μM; 0.1 ml)을 사용하여 5 분간 배양하였다; 배양 배지에는 또한 파르길린(pargyline)(100 μM), MgCl2(100 μM) 및 EGTA(1 mM)가 포함되었다. 상기 선배양과 배양 단계는 빛 차단 조건에서 산소화 과정 없이 연속적인 교반을 하면서 37℃에서 이루어졌다.
테스트 물질의 구강적 생체이용가능성(oral bioavailability)을 측정하기 위해 고안된 실험에서, 화합물은 밤새 음식물을 섭취하지 않은 쥐에 대한 위삽관에 의해 얻어졌다. 그후 정해진 간격으로 쥐의 목을 잘라 죽이고 간을 채취하였고 상기에서 설명한 바와 같이 COMT 활성도를 측정하기 위해 사용되었다. 배양 기간(5 분)의 말미에서 튜브들은 얼음 속으로 옮겨졌고 상기 반응은 200 μl의 2 M의 과염소산이 첨가되어 종료되었다. 그후 상기 샘플은 원심분리 되었고(200xg, 4분, 4℃), 그리고 0.22 ㎛ 구멍 크기 Spin-X 필터 튜브(Costar)에서 걸러진 상층액의 500 μl 시료가 메타네프린의 분석법에 사용되었다. 상기 메타네프린의 분석법은 전기화학적 감지를 사용하는 고압 액상 크로마토그래피에 의해 수행되었다. 메타네프린을 감지하기 위한 최저 제한 수치는 350 내지 500 fmol(0.5 내지 1.0 pmol/mg protein/h)의 범위였다.
혈장에서의 L-DOPA 및 3- O -메틸-L-DOPA의 수치
밤새 음식물을 섭취하지 않은 쥐에게 구강으로 톨카폰, 엔타카폰 및 화학식(I)의 화합물(모두 3mg/kg) 또는 부형약(vehicle)(0.5% 카르복시메틸셀룰로오스)이 투여하였다. 하루하고, 6 또는 23h가 지난 후, 쥐에게 구강으로 벤세라짓(benserazide)과 함께 L-DOPA(12 mg/kg) 또는 부형약(0.5% 카르복시메틸셀룰로오스, 4 ml/kg)을 투여하였다. 한 시간이 지난 후, 쥐를 염화 펜토바르비톤(pentobarbitone)(60 mg/kg)을 사용하여 마취하였고, 혈액을 대정맥을 통해 수집하였고 전체 뇌를 신속하게 채취하였다. 혈액 샘플은 3,000 g(4℃)에서 15분 동안 원심분리 되었고, 그리고 혈장 샘플은 L-DOPA 및 3-O-메틸-L-DOPA를 분석하기 전까지 -80℃에서 저장되었다. 모든 동물에 대한 제재는 European Directive number 86/609와 실험동물 자원 관리국(ILAR), 워싱톤, DC에서 발간한 1996년, 7판, "실험동물의 관리와 사용에 대한 지침서"의 규정에 따라 이루어졌다.
L-DOPA 및 카테콜 유도체의 분석
혈액 샘플 내의 L-DOPA 및 3-O-메틸-L-DOPA는 앞서 설명한 바와 같이 전기화학적 감지를 사용하는 HPLC에 의해 분석되었다(Soares-da-Silva외 다수, Brain Res. 2000;863:293-297). 간략하게 말하자면, 20 μl의 시약을 크로마토그래프 내로 주입하였다. 크로마토그래프 시스템은 하나의 펌프(Gilson 307)와 25 cm 길이와 4.6 mm 직경의 스테인리스강 5 μm ODS2 기둥(column)(Biophase; Bioanalytical System, West Lafayette, IN)으로 구성되고; 샘플들은 Gilson 희성장치(Gilson 401)에 연결된 자동 샘플 주입기(Gilson 231)에 의해 주입된다. 이동하는 상은 구연산 0.1 mM; 염화 옥틸설페이트(sodium octylsulphate) 0.5 mM; 염화 아세테이트 0.1 M; Na2EDTA 0.17 mM; 디부틸아민 1mM 및 메탄올(10% v/v)의 탈기체 용액이고, PCA 2 M을 사용하여 pH 3.5로 조절되고, 그리고 1.0 ml min-1의 속도로 펌프되었다. 글래시 카본(glassy carbon) 전극, Ag/AgCl 보조 전극 및 전류 감지기(Gilson 142)를 사용하여 전기화학적으로 감지가 실행되고; 검출 셀(detector cell)은 0.75에서 사용되었다. 산출된 전류는 Gilson Unipoint HPLC 소프트웨어를 사용하여 모니터 되었다.
세포 독성
테스트 물질의 세포 독성을 감지하는 방법은 Pedrosa and Soares-da-Silva(Br. J. Pharmacol., 137, 1 1305-1313, 2002)에 의해 설명된 것에 따른다. 요약하자면, 37℃의 CO2/공기(5%/95%) 가습 대기 하에서, Neuro 2A 생쥐 신경모세포종(Neuro 2A mouse neuroblastoma cell)이 세포 부착(CMA)을 위한 배양 배지의 웰(well) 마다 200 μL로 96-웰-플레이트(96-well-plate) 내로 시드(seed)되었다. 배양에 앞서 테스트 시스템의 제어는 배양 세포의 형태학적 제어(광학 현미경)로 이루어진다: 고정(attachment), 분산(spreading) 및 밀도(density). 시딩 후 5일이 지나고(세포 융합 후 24h), 상기 테스트 화합물은 배양 세포와 함께 24h 동안 배양되었다. 어떠한 테스트 시약 또는 에탄올을 사용하기 않고 음성 대조군과 양성 대조군과 동일하게 배양을 실행하였다. 모든 배양액에는 상기 테스트 화합물에 필요로 하는 동일한 농도의 용매를 포함시켰다.
세포 생존률은 calcein-AM(Molecular Probes, Eugene, OR, USA)을 사용하여 측정하였다. calcein-AM, 비형광 염색제가 침투되는 세포막을 채취하여 세포내 에스테라아제를 사용하여 초록 형광색을 발산하는 calcein이 침투되지 않는 세포막으로 변환하였다. 24h 동안 테스트 시약 또는 부형약을 처리한 후, 세포는 Hanks' medium(medium 성분, mM: NaCl, 137; KCl, 5; MgSO4, 0.8; Na2HPO4, 0.33; KH2PO4, 0.44; CaCl2, 0.25; MgCl2, 1.0; Tris HCl, 0.15 및 염화 부틸레이트, 1.0, pH=7,4)을 사용하여 두 번 세척되었고, 실온에서 30분 동안 Hanks' medium 내에 2 μM calcein-AM을 적재하였다. 형광 물질은 멀티플 리더(multiple reader)의 485 nm 여기상태 및 530 nm 방출 파장길이(emission wavelenght) 조건에서 측정되었다. calcein-AM이 염색된 최소치를 측정하기 위해서, 여덟 개의 웰(well)은 calcein-AM을 첨가하기 30분 전에 에탄올로 처리하였다. 그 후 [(calcein샘플-calcein최소치) / (calcein대조군-calcein최소치)] × 100의 식에 따라 생존률을 측정하였다.
결과
표 1은 구강 투여(3 mg/kg) 3 h 후의 생쥐 간 COMT 활성도에 대한 표준 COMT 억제제, 톨카폰과 엔타카폰 및 화학식 I의 화합물의 실험값을 도시하고 있다. 또한 표 1은 Neuro 2A 세포 내에서 톨카폰과 엔타카폰 및 화학식 I의 화합물에 노출되고 24 h 후의 세포 생존률을 나타내고 있다.
Figure 112008001247613-pct00013
Figure 112008001247613-pct00014
Figure 112008001247613-pct00015
Figure 112008001247613-pct00016
Figure 112008001247613-pct00017
참고: *는 분자에 대해 치환된 피리딘 N-옥사이드의 결합 위치를 나타낸다.
화학식 I의 화합물이 구강 투여(표 2) 후 1h 내지 3h 내에 최대 억제 효과를 얻을 수 있는 쥐 간 COMT의 효능있는 억제제임을 발견하였다. 엔타카폰(Ent) 및 톨카폰(Tolc)의 최대 억제 효과는 투여 후 1 h 이내(표 2)에 발현됨을 관찰하였다. 투여한 후 아홉 시간이 지나면 엔타카폰은 COMT 억제 효과가 사라지고 톨카폰은 최소 억제 효과(∼ 16% 억제력)가 발현되었으나, 화학식 I의 화합물은 대조군 수치의 22% 내지 90%까지 COMT 활성도의 억제력이 지속된다(표 2).
Figure 112008001247613-pct00018
표 3은 톨카폰, 엔타카폰 및 화학식 I의 화합물(3 mg/kg)의 구강 투여 후 2 h 시점에서 L-DOPA와 함께 벤세라짓을 처리한 쥐의 L-DOPA 및 3-O-메틸-L-DOPA(3-OMD)의 혈장 수치에 있어서의 농도 변화를 도시하고 있다. L-DOPA와 함께 벤세라짓은 혈장 샘플을 수집하기 1 h 전에 투여되었다. 이러한 시점은 L-DOPA에 대한 tmax를 나타내기 때문에 선택된다. 관찰된 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 혈장 내 3-O-메틸-L-DOPA의 표시된 감소량을 수반하면서 혈장 내 L-DOPA의 상당한 증가량을 발현하였다.
Figure 112008001247613-pct00019
결론
화학식 I의 화합물은 상당히 감소된 독성효과를 가진 매우 효험있는 카테콜-O-메틸트랜스퍼라제(COMT) 억제제이다. 화학식 I의 화합물은 일부 중추 및 말초 신경계 질환의 치료에 있어 효능있는 약학적 특징을 가지고, 여기서 카테콜아민의 O-메틸레이션의 억제력은 감성 장애, 파킨슨병 및 파킨슨 증후군, 하지 불안 증후군, 위장 장애, 부종 형성 장애 및 고혈압과 같은 질병에 치료적 효과 이익을 갖는다. 향상된 안정성을 가지는 효험있고, 장기-작용 억제제를 사용할 수 있는 가능성은 니트로카테콜 COMT 억제제의 안정성을 향상시키고 COMT 억제력의 기간과 선택성을 향상 또는 유지시킴으로써 파킨슨병 및 파킨슨 증후군, 위장 장애, 부종 형성 장애 및 고혈압의 치료에 대한 새로운 전망을 개시한다. 이것은 특히 L-DOPA와 함께 말초 AADC 억제제를 복용하는 파킨슨병으로 고통받는 환자의 치료를 고려할때 장기간 치료를 받아야 한다는 사실로 인하여 더욱 중요하다.
본 명세서에서 공개된 본 발명은 하기의 조제법의 실시예에 의해 구체화될 수 있으나, 상기 실시예는 본 발명의 범위를 제한하기 위한 것이 아님을 알아야 한다. 선택적인 방법과 유사한 구조들은 본 발명의 기술분야의 통상의 지식을 가진 자에게 자명한 것이다.
실시예 1
3-니트로-5-[3-(1-옥시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-벤젠-1,2-디올(3-Nitro-5-[3-(1-oxy-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl]-benzene-1,2-diol)
(화합물 4, 표 1)
a) 실온에서 디메틸포름아미드(5 mL)에 3,4-디벤질옥시-5-니트로벤조산(0.5 g, 1.32 mmol)을 교반한 용액에 1,1-카르보닐디이미다졸(0.246 g, 1.52 mmol)을 일부 첨가하였다. 한 시간 동안 교반한 후, N'-히드록시피리딘-4-카르복스이미드아미드(0.208 g, 1.52 mmol)를 일부 첨가하였고 상기 제조된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후 상기 혼합물은 110℃ 세 시간 동안 교반하였고 그 후 실온까지 냉각되었다. 상기 혼합물을 얼음물(100 mL)에 주입하였고, 20% 이소프로판올/디클로로메탄으로 추출하였다. 상기 유기 추출물을 물과 식염수로 세척하고, 그 후, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 그리고 증발시켜 에탄올로부터 재결정화된 고체 잔여물을 제조하였다. 4-[5-(3,4-비스-벤질옥시-5-니트로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피리딘은 베이지색 고체(0.395 g, 62%)로 산출되었다.
b) 디클로로메탄(15 mL)에 상기 피리딘 화합물(0.331 g, 0.689 mmol)을 교반한 용액을 얼음물 용기에서 냉각하였고 m-클로로퍼옥시벤조산(0.179 g, 1.03 mmol)을 일부 첨가하였다. 제조된 혼합물을 30분 동안 냉각시키면서 교반되었고 그 후 실온에서 30분 동안 교반하고 다시 얼음물 용기에서 냉각하였다. 또한 m-클로로퍼옥시벤조산(0.17 g, 1.03 mmol)을 첨가하였고 상기 혼합물을 실온에서 한 시간 30분 동안 교반하였다. 물(20 mL)을 첨가 하였고 포화 중탄산 나트륨 용액, 물 및 식염수로 세척하고, 그 후 건조하고(Na2SO4), 여과하고 그리고 노란색 오일이 남겨지도록 증발시켰다. 디에틸 에테르를 첨가하여 여과되고 디클로로메탄/이소프포판올 혼합물로부터 재결정화된 침전물을 형성시켰다. 4-[5-(3,4-비스-벤질옥시-5-니트로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피리딘 1-옥사이드는 하얀색 결정체(0.239 g, 70%)로 산출되었다.
c) 디클로로메탄(5 mL)에의 상기 디벤질 에테르(0.232 g, 0.468 mmol)의 혼합 용액은 아르곤 하에서 교반하면서 -78℃로 냉각되었고 삼취화붕소(boron tribromide)(0.586 g, 2.34 mmol)를 한 방울씩 떨어뜨렸다. 제조된 짙은 보라색 현탁용액을 다시 -78℃로 냉각하기 이전에 한 시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물은 메탄올을 조심스럽게 첨가하면서 반응시켰다. 실온에서 한 시간 동안 교반한 후, 휘발물질을 증발시키고 잔여물을 에탄올/톨루엔으로 처리하고 그리고 재증발시켰다. 노란색 잔여물을 가열된 에탄올로 가루화하고 여과시켜 m.p. 280-282℃의 노란색 고체(0.102 g, 69%)인 본 발명의 제품을 만들기 위해 보온시켰다.
실시예 2
3-니트로-5-[3-(1-옥시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-벤젠-1,2-디올(3-Nitro-5-[3-(1-oxy-pyridin-3-yl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl]-benzene-1,2-diol)
(화합물 5, 표 1)
a) 실온에서 디메틸포름아미드(5 mL)에 3,4-디메톡시-5-니트로벤조산(0.232 g, 1.022 mmol)을 교반한 용액에 1,1-카르보닐디이미다졸(0.174 g, 1.073 mmol)을 일부 첨가하였다. 상기 제조된 혼합물을 90분 동안 교반한 후, N'-히드록시피리딘-3-카르복스이미드아미드 1-옥사이드(0.156 g, 1.022 mmol)를 일부 첨가하였다. 상기 제조된 혼합물은 실온에서 두 시간 동안 교반하였고, 그 후 75℃에서 밤새 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 물(100 mL)에 주입하였고, 침전물을 여과하여 물로 세척하고, 그 후 공기 중에 건조시켰고 그리고 디에틸 에테르로부터 재결정화 하였다. 3-[5-(3,4-디메톡시-5-니트로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피리딘은 하얀색 고체(0.162 g, 46%)로 산출되었다.
b) -78℃, 아르곤 하에서 디클로로메탄(10 mL)에 상기 디메틸 에테르(0.153 g, 0.445 mmol)을 교반한 용액에 삼취화붕소(0.445 g, 1.779 mmol)를 한 방울씩 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 보온하고 물(100 mL)에 주입하기 전에 90분 동안 교반하였다. 20분 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기 추출물을 물 및 식염수로 세척하고, 그 후 건조하고(Na2SO4), 여과하고 그리고 증발시켰다. 2-메톡시-3-니트로-5-[3-(1-옥시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-페놀은 노란색 고체(0.12 g, 82%)로 산출되었다.
c) 실온, 아르곤 하에서 1,2-디클로로에탄(10 mL)에 상기 메틸 에테르(0.108 g, 0.327 mmol)를 교반한 현탁 용액에 피리딘(0.207 g, 2.62 mmol) 한 방울씩 첨가하고, 염화 알루미늄(0.087 g, 0.654 mmol)을 처리하였다. 상기 혼합물을 환류시키며 일곱 시간 동안 가열하였고 염화 알루미늄(0.087 g, 0.654 mmol)과 피리딘(0.207 g, 2.62 mmol)을 더 첨가하였고, 상기 혼합물은 환류시키며 일곱 시간 동안 더 가열하였다. 그 후 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 냉각된 1 N 염산(30 mL)에 주입하였다. 제조된 침전물을 여과하고, 물과 식염수로 세척하고 그리고 진공 하, 50℃에서 건조하였다. 바람직한 제품이 m.p. 278-280℃인 오렌지색 고체(0.075 g, 72%)로 산출되었다.
실시예 3
3-니트로-5-[3-(1-옥시-피리딘-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-벤젠-1,2-디올(3-Nitro-5-[3-(1-oxy-pyridin-2-yl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl]-benzene-1,2-diol)
(화합물 6, 표 1)
a) 실온에서 디메틸포름아미드(10 mL)에 3,4-디메톡시-5-니트로벤조산(1.0 g, 4.40 mmol)을 교반한 용액에 1,1-카르보닐디이미다졸(0.821 g, 5.06 mmol)을 일부 첨가하였다. 상기 제조된 노란색 혼합물을 90분 동안 교반한 후, N'-히드록시피리딘-2-카르복스이미드아미드 1-옥사이드(0.775 g, 5.06 mmol)를 일부 첨가하였다. 상기 제조된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였고, 물(100 mL)에 주입하였다. 제조된 침전물을 여과하여 물로 세척하고, 그리고 디클로로메탄(30 mL)에 용해시켰다. 이러한 유기 층을 물과 식염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 그리고 증발시켜 하얀색 고체(1.37 g, 86%)를 산출하였다.
b) 실온, 아르곤 하에서 테트라하이드로푸란(14 mL)에 상기에서 제조된 고체(1.365 g, 3.77 mmol)를 교반한 현탁 용액에 테트라하이드로푸란(3.8 mL, 3.8 mmol)에의 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1N 용액을 첨가하였다. 제조된 투명한 노란색 용액은 새로운 침전물이 형성되는 동안 실온에서 일곱 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고 고체는 일부 냉각된 테트라하이드로푸란으로 수회 세척하였다. 2-[5-(3,4-디메톡시-5-니트로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피리딘-1-옥사이드가 하얀색 고체(0.97 g, 75%)로 산출되었다.
c) -78℃, 아르곤 하에서 디클로로메탄(15 mL)에 상기에서 산출된 디메틸 에테르(0.961 g, 2.79 mmol)을 교반한 현탁용액에 삼취화붕소(3.5 g, 13.97 mmol)를 한 방울씩 첨가하였다. 제조된 보라색 현탁용액을 얼음/물 용기 내에서 냉각시키기 전에 일곱 시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 메탄올을 첨가하여 반응시켰다. 제조된 노란색 혼합물을 침전물을 여과하고 메탄올로 세척하기 전에 한 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 고체를 가열된 에탄올로 가루화하고 여과시키고 보온하였다. 건조 후, 바람직한 화합물이 m.p. 168℃인 오렌지색 고체(0.712 g, 81%)로 산출되었다.
실시예 4
5-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-3-니트로-벤젠-1,2-디올(5-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-3-nitro-benzene-1,2-diol)
(화합물 2, 표 1)
a) 실온에서 디메틸포름아미드(5 mL)에 3,4-비스-벤질옥시-N'-히드록시-5-니트로-벤wm아미딘(1.0 g, 2.54 mmol)을 교반한 용액에 1,1-카르보닐디이미다졸(0.494 g, 3.048 mmol)을 일부 첨가하였고 상기 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 그 후 아세트산(0.184 g, 3.067 mmol)을 한 방울씩 첨가하였고 상기 혼합물을 실온에서 두 시간 동안 교반하고 그 후, 세 시간동안 155℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시켰고, 그리고 얼음물(100 mL)에 주입하였다. 식염수(10 mL)를 첨가하였고 제조된 침전물을 여과시켜 제거하고, 물로 세척하고 공지 중에서 건조하였다. 이러한 고체를 디클로로메탄(20 mL)에 용해하였고, 활성탄을 한 스푼 첨가하였다. 20분 동안 교반한 후, 이 현탁 용액을 셀리트(celite)를 통해 여과시켰고 이 여과 용액을 고체화된 노란색 오일이 남겨지도록 증발시켰다. 디클로로메탄/페트롤륨 에테르(dichloromethane/petroleum ether)로부터 재결졍화한 후, 엷은 노란색 고체인 3-(3,4-비스-벤질옥시-5-니트로페닐)-5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸(0.537 g, 51%)를 산출하였다.
b) -78℃, 아르곤 하에서 디클로로메탄(15 mL)에 상기에서 산출된 고체(0.128 g, 0.307 mmol)를 교반한 용액에 삼취화붕소(0.318 g, 1.269 mmol)를 한 방울씩 첨가하였다. 제조된 보라색 현탁용액을 실온에서 한 시간 동안 교반하였고, 다시 -78℃까지 냉각하였다. 상기 반응 혼합물을 메탄올을 첨가하여 반응시키고, 실온에서 한 시간 동안 교반한 후 용매를 증발시켰다. 이 노란색 잔여물을 디에틸 에테르로 가루화하고 여과하고 건조하였다. 바람직한 화합물은 m.p. 169.8-172℃인 노란색 고체(0.070 g, 96%)를 산출하였다.
실시예 5
5-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-3-니트로-베젠-1,2-디올(5-(5-Methyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-3-nitro-benzene-1,2-diol)
(화합물 3, 표 1)
a) 실온, 아르곤 하에서 테트라하이드로푸란(10 mL)에 3,4-디메톡시-5-니트로벤조산(0.438 g, 1.93 mmol)를 교반한 현탁 용액에 1,1-카르보닐디이미다졸(0.343 g, 2.12 mmol)을 일부 첨가하였고 상기 혼합물을 실온에서 한 시간 동안 교반하였고, 그러한 후 70℃에서 두 시간 동안 교반하였고 아세틱 하이드라지드(acetic hydrazide)(0.157 g, 2.12 mmol)를 첨가하였다. 제조된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였고, 그 후 70℃에서 두 시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 얼음물(100 mL)에 주입하였고, 침전물을 여과시키고 물로 세척하였다. 3,4-디메톡시-5-니트로-벤조산 N'-아세틸-하이드라지드가 하얀색 고체(0.296 g, 54%)로 산출되었다.
b) 포스포러스 옥시클로라이드(phosphorus oxychloride)(7 mL)에의 상기에서 얻어진 고체(0.288 g, 1.017 mmol)의 현탁 용액을 120 ℃에서 두 시간 동안 교반하였고, 그 후 실온까지 냉각하였다. 상기 용액을 그 후 얼음물(200 mL)에 주입하여, 하얀색 침전물을 형성하였다. 디클로로메탄으로 추출하였고 유기 추출물을 물과 식염수로 세척하고, 그 후 건조하고, 여과하고 그리고 하얀색 고체를 형성하도록 증발시켰다. 디클로로메탄/페트롤륨 에테르로 재결정화하여 하얀색 결정체(0.151 g, 56%)인 2-(3,4-디메톡시-5-니트로-페닐)-5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸을 산출하였다.
c) -78℃, 아르곤 하에서 디클로로메탄(10 mL)에 상기에서 산출된 고체(0.145 g, 0.547 mmol)을 교반한 용액에 삼취화붕소(0.685 g, 2.74 mmol)를 한 방울씩 첨가하였다. 제조된 보라색 현탁 용액을 실온에서 밤새 교반하였고 다시 -78℃로 냉각하였다. 메탄올을 첨가하여 반응시키고, 한 시간 동안 실온에서 교반한 후, 휘발 물질을 증발시켰다. 톨루엔(20 mL)을 잔기 잔여물에 첨가하였고 재증발시켰다. 상기 잔여물은 가열된 에탄올로 가루화하고, 보온하여 m.p. 245-246℃인 오렌지색 고체(0.107 g, 82%)의 바람직한 제품을 산출하였다.
실시예 6
5-[3-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-3-니트로-벤젠-1,2-디올(5-[3-(3,5-Dichloro-1-oxy-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl]-3-nitro-benzene-1,2-diol)
(화합물 7, 표 1)
a) 실온에서 디메틸포름아미드(5 mL)에 3,4-디벤질옥시-5-니트로벤조산(0.50 g, 1.32 mmol)을 교반한 용액에 1,1-카르보닐디이미다졸(0.246 g, 1.52 mmol)을 일부 첨가하였고, 상기 혼합물을 90분 동안 교반한 후, 3,5-디클로로-N'-히드록시-1-옥시이소니코틴아미딘(0.337 g, 1.52 mmol)을 일부 첨가하였다. 상기 제조된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였고 얼음물(100 mL)에 주입하였다. 식염수(10 mL)를 첨가하였고 침전물을 여과하고, 물로 세척하고 그리고 30% 이소프로판올/디클로로메탄에 용해하였다. 상기 디클로로메탄을 증류시키고 제조된 이소프로판올 현탁용액을 0℃에서 한 시간 동안 저장하였다. 고체를 여과하고, 냉각된 이소프로판올로 세척하고 건조하여 하얀색 고체(0.756 g, 98%)를 산출하였다.
b) 디메틸포름아미드(10 mL)에 용해된 일부의 상기 고체(0.664 g, 1.14 mmol)와 1,1-카르보닐디이미다졸(0.185 g, 1.14 mmol)을 100℃에서 아홉 시간 동안 교반한 후 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 제조된 혼합물은 얼음물(100 mL)에 주입하고 2 N 염산을 한 방울씩 첨가하여 pH 1-2로 산성화하였다. 형성된 노란색 침전물을 여과하고, 물로 세척하고 10% 이소프로판올/디클로로메탄(50 mL)에 용해하였다. 이 유기 상을 건조하고, 여과하고 건조하기 위해 증발시켰다. 잔여물을 실리카에 대해 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르(1:1) 용매 혼합물을 사용하여 색층분석(chromatograph)하였다. 균질한 부분들을 모아 증발시켰고, 상기 잔여물을 디클로로메탄/이소프로판올로부터 재결정화하여 노란색 고체(0.263 g, 49%)인 2-벤질옥시-4-[3-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-6-니트로-페놀을 산출하였다.
c) -78℃, 아르곤 하에서 디클로로메탄(5 mL)에 상기에서 산출된 고체(0.24 g, 0.505 mmol)를 교반한 용액에 삼취화붕소(0.371 g, 1.5 mmol)를 한 방울씩 첨가하였다. 제조된 보라색 현탁 용액을 실온에서 밤새 교반하였고 다시 -78℃로 냉각하였고 메탄올을 첨가하여 반응시켰다. 실온에서 한 시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시켜 제거하였다. 제조된 노란색 폼(foam)은 디클로로메탄/이소프로판올로부터 재결정화하여 m.p. 252-253℃인 노란색 고체(0.263 g, 49%)의 바람직한 제품을 산출하였다.
실시예 7
5-[3-(2-클로로-1-옥시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-3-니트로-벤젠-1,2-디올(5-[3-(2-Chloro-1-oxy-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl]-3-nitro-benzene-1,2-diol)
(화합물 8, 표 1)
a) 실온에서 디메틸포름아미드(5 mL)에 3,4-디벤질옥시-5-니트로벤조산(0.50 g, 1.32 mmol)을 교반한 용액에 1,1-카르보닐디이미다졸(0.246 g, 1.52 mmol)을 일부 첨가하였고, 상기 혼합물을 한 시간 동안 교반한 후, 2-클로로-N'-히드록시-1-옥시-이소니코틴아미딘(0.284 g, 1.52 mmol)을 일부 첨가하였다. 상기 제조된 혼합물을 실온에서 삼십분 동안 교반하였고, 그 후 140℃에서 네 시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 얼음물(100 mL)에 주입하였고 2 N 염산을 한 방울씩 첨가하여 pH 1-2로 산성화하였다. 상기 혼합물은 에틸 아세테이트로 추출하였고 이 유기 추출물은 물과 식염수로 세척하였고, 그 후 건조하고, 여과하고 그리고 증발시켜, 디클로로메탄/이소프로판올로부터 재결정화된 엷은 오렌지색 고체를 제조하여 4-[5-(3,4-비스-벤질옥시-5-니트로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-클로로-피리딘 1-옥사이드(0.265 g, 38%)를 산출하였다.
b) -78℃, 아르곤 하에서 디클로로메탄(5 mL)에 상기에서 산출된 고체(0.25 g, 0.471 mmol)를 교반한 용액에 삼취화붕소(0.59 g, 2.36 mmol)를 한 방울씩 첨가하였다. 제조된 보라색 현탁 용액을 실온에서 한 시간 동안 교반하였고, 그 후 다시 -78℃로 냉각하였다. 메탄올을 첨가하여 반응시켰고, 실온에서 한 시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시켜 제거하였다. 에탄올(5 mL)과 톨루엔(20 mL)을 상기 잔여물에 첨가하였고 재증발시켰다. 상기 잔여물을 가열된 에탄올로 가루화하고 그리고 여과시키고 보온시켜 300℃ 이상에서 분해되는 노란색 결정체(0.12 g, 72%)인 바람직한 제품을 산출하였다.
실시예 8
2,5-디클로로-3-(5-(3,4-디히드록시-2-니트로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4,6-디메틸피리딘 1-옥사이드(2,5-Dichloro-3-(5-(3,4-dihydroxy-2-nitrophenyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-4,6-dimethylpyridine 1-oxide)
a) 실온에서 N,N-디메틸아세트아미드(10.35 mL)에 3-히드록시-4-메톡시-2-니트로벤조산(0.900 g, 4.22 mmol)을 교반한 용액에 7.65 ml의 N,N-디메틸아세트아미드에의 1,1-카르보닐디이미다졸(1.540 g, 9.506 mmol)의 용액을 한 방울씩 첨가하였다. 상기 혼합물을 세 시간 동안 교반한 후, (Z)-2,5-디클로로-N'-히드록시-4,6-디메틸니코틴이미드아미드(1.19 g, 5.107 mmol)을 2.7 ml의 N,N-디메틸아세트아미드에 일부 첨가하였다. 제조된 혼합물을 한 시간 사십오분 동안 교반하였고, 그 후 135℃에서 한 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 얼음/2N HCl 혼합물에 주입하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고 그리고 진공 하에서 건조하여 노란색 고체를 산출하였다. 디클로로메탄/이소프로판올로부터 재결정화하여 노란색 고체(0.317 g, 18%)인 3-(3-(2,5-디클로로-4,6-디메틸피리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-6-메톡시-2-니트로페닐을 산출하였다.
b) 실온에서 디클로로메탄(4.3 mL)에 상기에서 산출한 고체(0.315 g, 0.766 mmol)를 교반한 용액에 우레아 과산화수소 복합체(0.231 g, 2.451 mmol)를 첨가하였다. 제조된 현탁 용액을 0℃로 냉각시켰고 무수 트리플루오르아세트산(0.483 g, 2.30 mmol)을 한 방울씩 첨가하였다. 상기 혼합물은 실온에서 이십사 시간 동안 교반하였고, 그 후 물을 첨가하여 한 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고 그리고 건조하였다. 조생성물(crude product)은 디클로로메탄/메탄올(99:1) 혼합물에서 색층분리하였다. 혼합되지 않은 부분을 증발시켜 노란색 결정체(0.195 g, 59%)인 2,5-디클로로-3-(5-(3-히드록시-4-메톡시-2-니트로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4,6-디메틸피리딘 1-옥사이드를 산출하였다.
c) 0℃, 아르곤 하에서 N-메틸피롤리돈(2.5 mL)에 상기에서 산출된 고체(0.143 g, 0.335 mmol)를 교반한 용액에 피리딘(0.106 g, 1.34 mmol)을 첨가하고 염화알루미늄(0.056 g, 0.42 mmol)을 일부 첨가하였다. 제조된 용액은 60℃에서 이십오분 동안 가열하였고, 그 후 실온까지 냉각하고 얼음/2N HCl 혼합물에 주입하였다. 실온에서 사십오분 동안 교반한 후, 침전물을 여과하고, 물로 세척하고 진공 하에서 건조하였다. 조생성물은 디클로로메탄/이소프로판올 혼합물로부터 재결정화 하였다. 건조 후, m.p. 230℃(dec.)의 노란색 결정체(0.101 g, 73%)인 바람직한 제품을 산출하였다.
실시예 9-17
상기에서 설명한 기술과 본 발명의 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 알려진 관련 공정으로 N-히드록시-1-옥시-이소니코틴아미딘을 사용하여, 하기의 화합물을 제조하였다:
m.p. 264-264.8℃인 3-니트로-5-[3-(1-옥시-2-페닐-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-벤젠-1,2-디올(화합물 9, 표 1)
m.p. 304-305℃인 5-[3-(2-푸란-3-일-1-옥시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-3-니트로-벤젠-1,2-디올(화합물 10, 표 1)
m.p. 277-280℃인 5-[3-(2-모폴린-4-일-1-옥시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-3-니트로-벤젠-1,2-디올(화합물 11, 표 1)
m.p. 260-262℃인 3-니트로-5-[3-(1-옥시-2-티오모폴린-4-일-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-벤젠-1,2-디올(화합물 12, 표 1)
m.p. 299-301℃인 3-니트로-5-[3-(1-옥시-2-페닐설파닐-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-벤젠-1,2-디올(화합물 13, 표 1)
m.p. 245-246℃인 3-니트로-5-[3-(1-옥시-2-페녹시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-벤젠-1,2-디올(화합물 14, 표 1)
m.p. 280-282℃인 5-[3-(2,6-디메틸-1-옥시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-3-니트로-벤젠-1,2-디올(화합물 15, 표 1)
m.p. 282-285℃인 5-[3-(2-메탄설포닐-1-옥시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-3-니트로-벤젠-1,2-디올(화합물 16, 표 1)
m.p. 239-240℃인 5-[3-(2-메틸설파닐-1-옥시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-3-니트로-벤젠-1,2-디올(화합물 17, 표 1)
실시예 18
3-니트로-5-[3-(1-옥시-4-트리플루오르메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-벤젠-1,2-디올(3-Nitro-5-[3-(1-oxy-4-trifluoromethyl-pyridin-3-yl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl]-benzene-1,2-diol)
(화합물 18, 표 1)
a) 실온에서 디메틸포름아미드(5 mL)에 3,4-디벤질옥시-5-니트로벤조산(0.291 g, 0.769 mmol)을 교반한 용액에 1,1-카르보닐디이미다졸(0.131 g, 0.808 mmol)을 일부 첨가하였다. 구십분 동안 교반한 후, N'-히드록시-1-옥시-4-트리플루오르메틸-니코틴아미딘(0.17 g, 0.769 mmol)을 일부 첨가하였다. 제조된 혼합물을 두 시간 동안 교반하였고, 그 후 얼음물(100 mL)에 주입하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고 그리고 공기 중에서 건조하여 하얀색 고체(0.192 g, 43%)를 산출하였다.
b) 실온, 아르곤 하에서 테트라하이드로푸란(10 mL) 내에 상기에서 산출한 고체(0.192 g, 0.33 mmol)를 교반한 용액에 테트라하이드로푸란(1.2 mL, 1.2 mmol)에의 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1 N 용액을 한 방울씩 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였고, 물(100 mL)에 주입하였고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 이 유기 추출물을 물과 식염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 그리고 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔에 대해 용리액으로서 디클로로메탄/메탄올(99:1) 용매 혼합물을 사용하여 색층분석하였다. 균질한 부분들을 모아 증발시켰고 상기 잔여물을 디클로로메탄/이소프로판올로부터 재결정화 하였다. 하얀색 고체(0.092 g, 49%)인 3-[5-(3,4-비스-벤질옥시-5-니트로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-4-트리플루오르메틸-피리딘 1-옥사이드를 산출하였다.
c) -78℃, 아르곤 하에서 디클로로메탄(5 mL)에 상기에서 산출된 고체(0.09 g, 0.16 mmol)를 교반한 용액에 삼취화붕소(0.16 g, 0.64 mmol)를 한 방울씩 떨어뜨렸다. 제조된 보라색 현탁용액을 실온에서 한 시간 동안 교반하였고, 그 후 다시 -78℃로 냉각하고 물을 첨가하여 반응시켰다. 실온에서 한 시간 동안 교반한 후, 침전물을 여과하고, 물로 세척하고 50℃, 진공 하에서 건조하여 m.p. 239-240℃의 노란색 결정체(0.048 g, 79%)인 바람직한 화합물을 산출하였다.
실시예 19-35
상기에서 설명한 기술과 본 발명의 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 알려진 관련 공정으로 N'-히드록시-1-옥시-이소니코틴아미딘을 사용하여, 하기의 화합물을 제조하였다:
m.p. 258-260℃인 5-[3-(5-브로모-1-옥시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-3-니트로-벤젠-1,2-디올(화합물 19, 표 1)
m.p. 325-326℃인 5-[3-(6-메틸-1-옥시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-3-니트로-벤젠-1,2-디올(화합물 20, 표 1)
m.p. 297℃인 5-[3-(4-메틸-1-옥시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-3-니트로-벤젠-1,2-디올(화합물 21, 표 1)
m.p. 288-289℃인 3-니트로-5-[3-(1-옥시-5-페닐-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-벤젠-1,2-디올(화합물 22, 표 1)
m.p. 268-270℃인 5-[3-(6-클로로-1-옥시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-3-니트로-벤젠-1,2-디올(화합물 23, 표 1)
m.p. 265-267℃인 5-[3-(2-클로로-1-옥시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-3-니트로-벤젠-1,2-디올(화합물 24, 표 1)
m.p. 218-220℃인 5-[3-(2-클로로-6-메틸-1-옥시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-3-니트로-벤젠-1,2-디올(화합물 25, 표 1)
m.p. 175-177℃인 5-[3-(2-모폴린-4-일-1-옥시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-3-니트로-벤젠-1,2-디올(화합물 26, 표 1)
m.p. 264-266℃인 5-[3-(6-메틸설파닐-1-옥시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-3-니트로-벤젠-1,2-디올(화합물 27, 표 1)
m.p. 269.5-271.3℃인 3-니트로-5-[3-(1-옥시-6-트리플루오르메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-벤젠-1,2-디올(화합물 28, 표 1)
m.p. 240-242℃인 5-[3-(2-메틸-1-옥시-6-트리플루오르메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-3-니트로-벤젠-1,2-디올(화합물 29, 표 1)
m.p. 250-252.5℃인 5-[3-(6-메틸-1-옥시-4-트리플루오르메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-3-니트로-벤젠-1,2-디올(화합물 30, 표 1)
m.p. 252-253℃인 5-[3-(2,6-디메틸-1-옥시-4-트리플루오르메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-3-니트로-벤젠-1,2-디올(화합물 31, 표 1)
m.p. 256-256.5℃인 5-[3-(2-메틸-1-옥시-6-페닐-4-트리플로오로메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-3-니트로-벤젠-1,2-디올(화합물 32, 표 1)
m.p. 237-239℃인 5-[3-(6-메틸-1-옥시-2-페닐-4-트리플로오로메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-3-니트로-벤젠-1,2-디올(화합물 33, 표 1)
m.p. 306-307℃인 3-니트로-5-[3-(1-옥시-퀴놀린-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-벤젠-1,2-디올(화합물 34, 표 1)
m.p. 276-277℃인 3-니트로-5-[3-(1-옥시-퀴놀린-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-벤젠-1,2-디올(화합물 35, 표 1)
m.p. 253-254℃인 3-니트로-5-[3-(1-옥시-2-트리플루오르메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-벤젠-1,2-디올(화합물 42, 표 1)
실시예 36
5-[3-(2-브로모-6-메틸-1-옥시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-3-니트로-벤젠-1,2-디올(5-[3-(2-Bromo-6-methyl-1-oxy-pyridin-3-yl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl]-3-nito-benzene-1,2-diol)
(화합물 36, 표 1)
a) 실온에서 디메틸포름아미드(10 mL)에 3,4-디벤질옥시-5-니트로벤조산(1.355 g, 3.576 mmol)을 교반한 용액에 1,1-카르보닐디이미다졸(0.667 g, 4.113 mmol)을 일부 첨가하였다. 구십분 동안 교반한 후, 2-브로모-N'-히드록시-6-메틸니코틴아미딘(0.946 g, 4.113 mmol)을 첨가하였고, 상기 혼합물을 밤새 교반하였고 물(100 mL)에 주입하였다. 식염수(10 mL)를 첨가하였고, 침전물을 여과하고, 물로 세척하고 그리고 디클로로메탄(50 mL)에 용해하였다. 유기 층을 물과 식염수로 세척하고, 그 후 건조하고(Na2SO4), 여과하고 그리고 증발시켜 하얀색 폼(foam)(1.91 g, 90%)을 산출하였다.
b) 디메틸포름아미드(30 mL)에 상기에서 산출한 고체(1.91 g, 3.23 mmol)를 교반한 용액에 1,1-카르보닐디이미다졸(0.576 g, 3.55 mmol)을 첨가하였고, 제조된 혼합물을 120℃에서 세 시간 동안 교반하였고, 실온까지 냉각하였다. 그 후 얼음물(150 mL)에 주입하였고 2 N 염산을 한 방울씩 첨가하여 pH 1-2로 산성화 하였다. 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고 유기 추출물을 물과 식염수로 세척하고, 그 후 건조하고(Na2SO4), 여과하고 그리고 증발시켜 오렌지색 고체를 산출하였다. 디클로로메탄/에탄올로부터 재결정화하여 오렌지색 고체(0.702 g, 38%)인 3-[5-(3,4-비스-벤질옥시-5-니트로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-브로모-6-메틸-피리딘을 산출하였다.
c) 실온에서 디클로로메탄(15 mL)에 상기에서 산출된 고체(0.609 g, 1.063 mmol)를 교반한 용액에 우레아 과산화수소 첨가 복합체(0.525 g, 5.579 mmol)를 첨가하였다. 제조된 현탁용액을 0℃로 냉각하였고, 무수 트리플루오르아세트산(1.12 g, 5.314 mnol)을 한 방울씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 다섯 시간 동안 교반하였고, 그 후 불용성 물질을 여과하고, 소량의 디클로로메탄으로 세척하였다. 화합 여과물을 과량의 과산화물을 분해하기 위해 15분간 소듐 메타비설피트(sodium metabisulphite)(10 mL)의 10% 수용액과 함께 교반하였고, 그 후 이러한 상(phase)을 분리하였다. 상기 유기 상을 물, 소듐 비카르보네이트(sodium bicarbonate)의 포화 수용액, 다시 물 및 식염수로 세척하였고, 그 후 건조하고(Na2SO4), 여과하고 그리고 증발시켜 하얀색 고체를 산출하였다. 디클로로메탄/에탄올로부터 두 번에 걸쳐 재결정화하여 하얀색 결정체(0.344 g, 55%)인 3-[5-(3,4-비스-벤질옥시-5-니트로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-브로모-6-메틸-피리딘 1-옥사이드를 산출하였다.
d) -78℃, 아르곤 하에서 디클로로메탄(10 mL)에 상기에서 산출된 고체(0.337 g, 0.572 mmol)를 교반한 용액에 삼취화붕소(0.717 g, 2.86 mmol)를 한 방울씩 떨어뜨렸다. 제조된 보라색 현탁용액을 실온에서 한 시간 동안 교반하였고, 그 후 다시 -78℃로 냉각하고 메탄올을 첨가하여 반응시켰다. 실온에서 한 시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시켰다. 에탄올(5 mL)과 톨루엔(20 mL)을 잔여물에 첨가하였고, 재증발시켰다. 상기 잔여물을 가열된 에탄올 내에서 교반하였고 여과하고 보온시켰다. 건조 후, m.p. 246-247℃의 오렌지색 결정체(0.187 g, 80%)인 바람직한 화합물을 산출하였다.
실시예 37-41
상기에서 설명한 기술과 본 발명의 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 알려진 관련 공정으로 N'-히드록시-니코틴아미딘을 사용하여, 하기의 화합물을 제조하였다:
m.p. 234-235℃인 5-[3-(2-클로로-4,6-디메틸-1-옥시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-3-니트로-벤젠-1,2-디올(화합물 37, 표 1)
m.p. 205-207℃인 5-[3-(2-브로모-4,6-디메틸-1-옥시-피리딘-3-일)-[1,2,4}옥사디아졸-5-일]-3-니트로-벤젠-1,2-디올(화합물 38, 표 1)
m.p. 232℃인 3-니트로-5-[3-(1'-옥시-피리딘-3-일메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-벤젠디올(화합물 39, 표 1)
m.p. 195.2℃인 3-니트로-5-[3-(1'-옥시-6-트리플루오르메틸-피리딘-3-일메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-벤젠-1,2-디올(화합물 43, 표 1)
m.p. 222℃인 3-니트로-5-[3-(1'-옥시-5-트리플루오르메틸-피리딘-2-일옥시메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-벤젠-1,2-디올(화합물 44, 표 1)
실시예 42
5-[3-(2-브로모-4,5,6-트리메틸-1-옥시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]3-니트로벤젠-1,2-디올(5-[3-(2-Bromo-4,5,6-trimethyl-1-oxy-pyridin-3-yl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl]-3-nitobenzene-1,2-diol)
(화합물 40, 표 1)
a) 실온에서 디메틸포름아미드(10 mL)에 3,4-디벤질옥시-5-니트로벤조산(0.945 g, 2.49 mmol)을 교반한 용액에 1,1-카르보닐디이미다졸(0.465 g, 2.87 mmol)을 일부 첨가하였고, 그리고 제조된 혼합물을 두 시간 동안 교반한 후, 2-브로모-N'-히드록시-4,5,6-트리메틸-니코틴아미딘(0.74 g, 2.87 mmol)을 일부 첨가하였다. 제조된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 물(150 mL)에 주입하였다. 식염수(10 mL)를 첨가하였고, 제조된 침전물을 여과하고, 물로 세척하였다. 이러한 고체를 디클로로메탄(50 mL)에 용해하였고, 유기 상을 물과 식염수로 세척하고, 그 후 건조하고, 여과하고 그리고 증발시켜 하얀색 고체(1.40 g, 91%)를 산출하였다.
b) 실온, 아르곤 하에서 테트라하이드로푸란(20 mL)에 상기에서 얻어진 고체(1.39 g, 2.245 mmol)를 교반한 용액에 테트라하이드로푸란(2.47 mL, 2.47 mmol)에의 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1 N 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 검은색 반응 혼합물을 물(150 mL)에 주입하였고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 이 유기 추출물을 물과 식염수로 세척하고, 그 후 건조하고, 여과하고 그리고 증발시켜 갈색 오일을 산출하였다. 디클로로메탄(4 mL)와 디에틸 에테르(4 mL)를 첨가하여 여과하고 이오프로판올로부터 재결정화된 침전물을 형성하였다. 베이지색 고체(0.879 g, 65%)인 3-[5-(3,4-비스-벤질옥시-5-니트로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-브로모-4,5,6-트리메틸-피리딘을 산출하였다.
c) 실온에서 디클로로메탄(20 mL)에 상기에서 산출된 피리딘(0.621 g, 1.033 mmol)를 교반한 용액에 우레아 과산화수소 복합체(1.018 g, 10.82 mmol)를 일부 첨가하였다. 제조된 현탁용액을 얼음물 용기 내에서 냉각하였고, 무수 트리플루오르아세트산(2.23 g, 10.62 mmol)을 한 방울씩 첨가하였다. 제조된 현탁용액을 십오분 동안 냉각시키면서 교반하였고, 그 후 실온에서 밤새 교반하였다. 불용성 물질을 여과하고 소량의 디클로로메탄으로 세척하였다. 화합 여과물을 15분 동안 소듐 메타비설피트(sodium metabisulphite)의 10% 수용액과 함께 교반하였고, 그 후 이러한 상(phase)을 분리하였다. 상기 유기 상을 물, 소듐 비카르보네이트(sodium bicarbonate)의 포화 수용액, 다시 물 및 식염수로 세척하였고, 그 후 건조하고, 여과하고 그리고 증발시켜 발포된 엷은 오렌지색 고체를 산출하였다. 이러한 고체를 실리카 겔에 대해 용리액으로서 페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트(1:1) 혼합물을 사용하여 색층분석하였다. 분리된 부분을 포함하는 균질한 제품을 모아 증발시켰다. 발포된 엷은 노란색 고체(0.342 g, 54%)인 3-[5-(3,4-비스-벤질옥시-5-니트로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-브로모-4,5,6-트리메틸-피리딘 1-옥사이드를 산출하였다.
d) -78℃, 아르곤 하에서 디클로로메탄(10 mL)에 상기에서 산출된 고체(0.325 g, 0.527 mmol)를 교반한 용액에 삼취화붕소(0.66 g, 2.633 mmol)를 한 방울씩 떨어뜨렸다. 제조된 짙은 보라색 현탁용액을 실온에서 한 시간 동안 교반하였고, 그 후 다시 -78℃로 냉각하고 메탄올을 한 방울씩 첨가하여 반응시켰다. 실온에서 한 시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시켜 제거하였다. 톨루엔(20 mL)과 에탄올(5 mL)을 잔여물에 첨가하였고, 재증발시켰다. 제조된 노란색 고체를 가열된 에탄올(15 mL)으로 가루화하고, 여과하고 보온시켰다. m.p. 242-243℃의 노란색 고체(0.172 g, 75%)인 바람직한 화합물을 산출하였다.
실시예 43-46
상기에서 설명한 기술과 본 발명의 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 알려진 관련 공정으로 N'-히드록시-니코틴아미딘을 사용하여, 하기의 화합물을 제조하였다:
m.p. 246-247.3℃인 5-[3-(2-클로로-4,5,6-트리메틸-1-옥시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-3-니트로벤젠-1,2-디올(화합물 41, 표 1)
m.p. 237-240℃인 5-[3-(2,5-디클로로-4,6-디메틸-1-옥시-피리딘-3-일)-[1,2,4}옥사디아졸-5-일]-3-니트로벤젠-1,2-디올(화합물 45, 표 1)
m.p. 255-256℃인 3-니트로-5-[3-(4,5,6-트리메틸-1-옥시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-벤젠-1,2-디올(화합물 46, 표 1)
m.p. 227-228℃인 5-[3-(2-브로모-5-클로로-4,6-디메틸-1-옥시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-3-니트로벤젠-1,2-디올(화합물 47, 표 1)
실시예 47
중심 유닛으로 2H-피라졸-1,5-디일 성분을 갖는 화학식(I)의 화합물의 실시예로서, 3-니트로-5-[2-(1-옥시-2-트리플루오르메틸-피리딘-3-일)-2H-피라졸-3-일]-벤젠-1,2-디올을 하기 과정으로 제조하였다:
a) 에탄올(10 mL)에 1-(3,4-디메톡시-5-니트로-페닐)-3-디메틸아미노-프로프-2-엔-1-원(0.5 g, 1.79 mmol)과 (2-트리플루오르메틸-피리딘-3-일)-히드라진(0.33 g, 1.87 mmol)을 교반한 용액에 농축된 염산 10 방울을 첨가하였고, 이 혼합물을 두 시간 동안 환류시켜 가열하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고 제조된 침전물을 여과하고, 에탄올로 세척하고 건조하여, 3-[5-(3,4-디메톡시-5-니트로-페닐)-피라졸-1-일]-2-트리플루오르메틸-피리딘, 0.58 g(82%)을 산출하였다.
b) 얼음물 용기 내에서 냉각시킨 디클로로메탄(10 mL)에 3-[5-(3,4-디메톡시-5-니트로-페닐)-피라졸-1-일]-2-트리플루오르메틸-피리딘(0.50 g, 1.27 mmol)을 교반한 용액에 무수 트리플루오르아세트산(0.53 g, 2.52 mmol)을 한 방울씩 첨가하고 우레아-과산화수소 복합체(0.26 g, 2.76 mmol)를 첨가하였다. 제조된 혼합물을 실온에서 교반한 후, 그 후 불용성 물질을 여과하였다. 이 여과물을 물과 식염수로 세척하였고, 그 후 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하여 증발시켜 하얀색 고체를 산출하였다. 에탄올로 재결정화하여 3-[5-(3,4-디메톡시-5-니트로-페닐)-피라졸-1-일]-2-트리플루오르메틸-피리딘 1-옥사이드, 0.34 g(65%)를 산출하였다.
c) 48% 브롬화수소산 수용액(10 mL)에의 3-[5-(3,4-디메톡시-5-니트로-페닐)-피라졸-1-일]-2-트리플루오르메틸-피리딘 1-옥사이드(0.3 g, 0.73 mmol)의 현탁용액을 140℃에서 한 시간 동안 교반하였고, 그 후 실온까지 냉각시켰다. 이 혼합물은 얼음물(100 mL)에 주입하고 제조된 노란색 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조하여 3-니트로-5-[2-(1-옥시-2-트리플루오르메틸-피리딘-3-일)-2H-피라졸-3-일]-벤젠-1,2-디올, 0.16 g(57%)을 산출하였다.
실시예 48
중심 유닛으로 1,3,4-옥사디아졸-2,5-디일 성분을 갖는 화학식(I)의 화합물의 실시예로서, 3-니트로-5-[5-(1-옥시-2-트리플루오르메틸-피리딘-3-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-벤젠-1,2-디올을 하기 과정으로 제조하였다:
a) 3,4-디메톡시-5-니트로벤조산(0.53 g, 2.34 mmol)과 1,1-카르보닐디이미다졸(0.42 g, 2.59 mmol)의 혼합물을 환류시키며 세 시간 동안 테트라하이드로푸란(10 mL) 내에서 가열하였고, 그 후 실온까지 냉각하였다. 2-트리플루오르메틸-니코틴산 히드라지드(0.53 g, 2.57 mmol)를 일부 첨가하였고 노란색 혼합물을 환류시키며 밤새 교반하였고 그 후 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 물(100 mL)에 주입하고 다량의 침전물을 여과하고, 물로 세척하고 건조하여, 2-트리플루오르메틸-니코틴산 N'-(3,4-디메톡시-5-니트로-벤조일)-히드라지드, 0.71 g(73%)를 산출하였다.
b) 포스포러스 옥시클로라이드(10 mL)에의 2-트리플루오르메틸-니코틴산 N'-(3,4-디메톡시-5-니트로-벤조일)-히드라지드(0.60 g, 1.44 mmol)의 현탁 용액을 130 ℃에서 세 시간 동안 교반하여 엷은 노란색 용액을 제조하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각하였고 그 후 얼음물(200 mL)에 주입하였다. 하얀색 침전물을 여과하고, 물로 세척하고 건조하여 3-[5-(3,4-디메톡시-5-니트로-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2-트리플루오르메틸-피리딘, 0.48 g(84%)을 산출하였다.
c) 얼음물 용기 내에서 냉각된 디클로로메탄(10 mL)에 3-[5-(3,4-디메톡시-5-니트로-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2-트리플루오르메틸-피리딘(0.45 g, 1.13 mmol)을 교반된 용액에 무수 트리플루오르아세트산(0.47 g, 2.24 mmol)을 한 방울씩 첨가하고 우레아 과산화수소 복합체(0.23 g, 2.45 mmol)를 첨가하였다. 제조된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였고, 그 후 불용성 물질을 여과하였다. 이 여과물을 물과 식염수로 세척하였고, 그후 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고, 증발시켜 하얀색 고체를 산출하였다. 에탄올로 재결정화하여 3-[5-(3,4-디메톡시-5-니트로-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2-트리플루오르메틸-피리딘 1-옥사이드, 0.39 g(83%)를 산출하였다.
d) 48% 브롬화수소산 수용액(5 mL)과 아세트산의 30% 브롬화수소의 혼합물에의 3-[5-(3,4-디메톡시-5-니트로-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2-트리플루오르메틸-피리딘 1-옥사이드(0.30 g, 0.73 mmol)의 현탁용액을 140℃로 밤새 가열하였고, 그 후 실온까지 냉각시켰다. 진공 하에서 건조하기 위해 증발시킨 후, 톨루엔(10 mL)을 잔여물에 첨가하였고 진공 하에서 재증발시켰다. 이 제조된 고체를 이소프로판올로부터 재결정화하여 노란색 고체인 3-니트로-5-[5-(1-옥시-2-트리플루오르메틸-피리딘-3-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-벤젠-1,2-디올, 0.19 g(68%)을 산출하였다.
실시예 49
중심 유닛으로 피리딘-2,4-디일 성분을 갖는 화학식(I)의 화합물의 실시예로서, 3-니트로-5-[2-(1-옥시-2-트리플루오르메틸-피리딘-3-일)-피리딘-4-일]-벤젠-1,2-디올을 하기 과정으로 제조하였다:
a) 무수 에탄올(5 mL)에 1-(3,4-디메톡시-5-니트로-페닐)-3-디메틸아미노-프로프-2-엔-1-원(0.28 g, 1.0 mmol), 1-옥시-2-트리플루오르메틸-니코틴아미딘(0.31 g, 1.5 mmol) 및 포타슘 터트-부톡사이드(0.17 g, 1.5 mmol)을 교반한 현탁용액을 밀봉된 튜브에서 80℃에서 한 시간 동안 가열하였고, 그 후 실온까지 냉각하였다. 상기 혼합물을 냉각된 물(100 mL)에 주입하고 제조된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조하여 4-(3,4-디메톡시-5-니트로-페닐)-2-(1-옥시-2-트리플루오르메틸-피리딘-3-일)-피리미딘, 0.31 g(73%)을 산출하였다.
b) 48% 브롬화수소산(5 mL)에의 4-(3,4-디메톡시-5-니트로-페닐)-2-(1-옥시-2-트리플루오르메틸-피리딘-3-일)-피리미딘(0.25 g, 0.59 mmol)의 현탁 용액을 140 ℃에서 네 시간 동안 교반하였고 실온까지 냉각하였다. 상기 혼합물을 얼음물(100 mL)에 주입하였고 제조된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조하여 3-니트로-5-[2-(1-옥시-2-트리플루오르메틸-피리딘-3-일)-피리미딘-4-일]-벤젠-1,2-디올, 0.21 g(90%)을 산출하였다.
실시예 50
중심 유닛으로 벤젠-1,3-디일 성분을 갖는 화학식(I)의 화합물의 실시예로서, 5-니트로-3'-(1-옥시-6-트리플루오르메틸-피리딘-2-일)-비페닐-3,4-디올을 하기 과정으로 제조하였다:
a) 실온, 아르곤 하에서 톨루엔(10 mL)과 에탄올(1 mL)에의 4-벤질옥시-3-메톡시페닐보론산(1.0 g, 3.87 mmol)과 2-(3-브로모-페닐)-6-트리플루오르메틸-피리딘 1-옥사이드(1.12 g, 3.52 mmol)의 교반된 용액에 테트라키스(트리페닐포스포린)팔라듐(0.22 g, 0.19 mmol)을 첨가하고 2N 소듐 카르보네이트 수용액(5.41 mL, 10.82 mmol)을 첨가하였다. 제조된 혼합물을 90℃에서 두 시간 동안 교반하였고 실온까지 냉각하였다. 상을 분리하였고 수용액 상을 톨루엔(5 mL)으로 추출하였다. 화합 유기상은 물과 식염수로 세척하였고, 그 후 무수 소듐 설페이드로 건조하고 여과하였다. 용매를 증발시켜 실리카 겔(페트롤륨 에테르/에틸 아세테이드, 9:1)에 대해 색층분리한 갈색 오일을 제조하여, 투명한 오일인 2-(4'-벤질옥시-3'-메톡시비페닐-3-일)-6-트리플루오르메틸-피리딘 1-옥사이드, 1.11 g(70%)를 산출하였다.
b) 얼음물 용기 내에서 냉각시킨 디클로로메탄(20 mL)에 2-(4'-벤질옥시-3'-메톡시비페닐-3-일)-6-트리플루오르메틸-피리딘 1-옥사이드(1.10 g, 2.44 mmol)를 교반한 용액에 아세트산(4 mL, 20 mmol)에의 30% 브롬화수소의 용액을 한 방울씩 첨가하였다. 제조된 용액을 실온에서 여섯 시간 동안 냉각하였고 그 후 얼음물(100 mL)에 주입하였다. 상을 분리하였고 수용액 상을 디클로로메탄(10 mL)으로 추출하였다. 화합 유기 층을 물과 식염수로 세척하였고, 그 후 무수 소듐 설페이트로 건조하고 여과하였다. 용매를 증발시켜 실리카 겔(페트롤륨 에테르/에틸 아세테이드, 4:1)에 대해 색층분리한 갈색 오일을 제조하여, 투명한 오일인 3-메톡시-3'-(1-옥시-6-트리플루오르메틸-피리딘-2-일)-비페닐-4-올, 0.57 g(65%)를 산출하였다.
c) 실온에서 아세트산(10 mL)에의 3-메톡시-3'-(1-옥시-6-트리플루오르메틸-피리딘-2-일)-비페닐-4-올의 용액에 60% 질산(0.12 mL, 1.52 mmol)을 한 방울씩 첨가하였다. 제조된 혼합물을 30분 동안 교반하였고, 그 후 얼음물(100 mL)에 주입하였고 제조된 침전물을 여과하고, 세척하고 그리고 건조하였다. 실리카 겔(페트롤륨 에테르/에틸 아세테이드, 2:1)에 대해 색층분리한 후, 노란색 고체인 5-메톡시-3-니트로-3'-(1-옥시-6-트리플루오르메틸-피리딘-2-일)-비페닐-4-올, 0.34 g(60%)를 산출하였다.
d) 얼음물 용기 내에서 냉각된 1,2-디클로로에탄(10 mL)에의 5-메톡시-3-니트로-3'-(1-옥시-6-트리플루오르메틸-피리딘-2-일)-비페닐-4-올(0.30 g, 0.738 mmol)의 교반된 용액에 피리딘(0.233 g, 2.95 mmol)을 한 방울씩 첨가하고, 염화 알루미늄(0.123 g, 0.922 mmol)을 일부 첨가하였다. 제조된 붉은색 현탁용액을 80℃에서 두 시간 동안 교반하였고, 그 후 실온까지 냉각하고 냉각된 2 N 염산 수용액(100 mL)에 주입하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고 건조하여, 5-니트로-3'-(1-옥시-6-트리플루오르메틸-피리딘-2-일)-비페닐-3,4-디올, 0.17 g(59%)을 산출하였다.
실시예 51
중심 유닛으로 카르보닐 성분을 갖는 화학식(I)의 화합물의 실시예로서, (3,4-디히드록시-5-니트로-페닐)-(1-옥시-2-트리플루오르메틸-피리딘-3-일)-메타논을 하기 과정으로 제조하였다:
a) -78℃, 아르곤하에서 테트라하이드로푸란(50 mL)에의 4-벤질옥시-3-메톡시-브로모벤젠(2.0 g, 6.82 mmol)의 교반된 용액에 헥산(3.75 mL, 7.5 mmol)에의 2 N 부틸리튬 용액을 한 방울씩 첨가하였다. 제조된 혼합물을 한 시간 동안 교반하였고, 테트라하이드로푸란(20 mL)에의 N-메톡시-N-메틸-2-트리플루오르메틸-니코틴아미드(1,76 g, 7.5 mmol)의 용액을 한 방울씩 첨가하였다. 이 혼합물을 두 시간 동안 실온에 도달하게 한 다음, 냉각된 2 N 염산 수용액(150 mL)에 주입하였다. 상기 혼합물은 디에틸에테르로 추출하였고, 화합 유기 상을 물과 식염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고 여과하였다. 용매를 증발시켜 실리카 겔(페트롤륨 에테르/에틸 아세테이드, 2:1)에 대해 색층분리한 갈색 오일을 제조하여, (4-벤질옥시-3-메톡시-페닐)-(2-트리플루오르메틸-피리딘-3-일)-메타논, 1.72 g(65%)을 산출하였다.
b) 얼음물 용기 내에서 냉각시킨 디클로로메탄(20 mL)에의 (4-벤질옥시-3-메톡시-페닐)-(2-트리플루오르메틸-피리딘-3-일)-메타논(1.60 g, 4.13 mmol)의 용액에 무수 트리플루오르아세트산(1.73 g, 8.26 mmol)을 한 방울씩 첨가하고, 우레아 과산화수소 복합체(0.85 g, 9.08 mmol)를 일부 첨가하였다. 제조된 혼합물을 실온에서 밤새 냉각하였고, 불용성 혼합물을 여과하고 디클로로메탄(5 mL)으로 세척하였다. 이 화합 침전물을 물과 식염수로 세척하고, 그 후 무수 소듐 설페이트로 건조하고 여과하였다. 용매를 증발시켜 에탄올로 재결정화한 오렌지색 고체를 제조하여 (4-벤질옥시-3-메톡시-페닐)-(1-옥시-2-트리플루오르메틸-피리딘-3-일)-메타논, 1.0 g(60%)를 산출하였다.
c) 얼음물 용기 내에서 냉각시킨 디클로로메탄에 (4-벤질옥시-3-메톡시-페닐)-(1-옥시-2-트리플루오르메틸-피리딘-3-일)-메타논(0.95 g, 2.36 mmol)을 교반한 용액에 아세트산(3.54 mL, 17.7 mmol)에의 30% 브롬화수소 용액을 한 방울씩 첨가하였다. 제조된 용액을 실온에서 밤새 교반하였고, 그 후 얼음물(100 mL)에 주입하였다. 이 상을 분리하여 수용액 상을 디클로로메탄(10 mL)으로 추출하였다. 화합 유기 층을 물과 식염수로 세척하였고, 그 후 무수 소듐 설페이트로 건조하고 여과하였다. 실리카 겔(페트롤륨 에테르/에틸 아세테이드, 1:1)에 대해 색층분리한 갈색 오일을 용매를 증발시켜 제조하여, 무색 고체인 (4-히드록시-3-메톡시-페닐)-(1옥시-2-트리플루오르메틸-피리딘-3-일)-메타논, 0.59 g(80%)를 산출하였다.
d) 실온에서 아세트산(10 mL)에의 (4-히드록시-3-메톡시-페닐)-(1-옥시-2-트리플루오르메틸-피리딘-3-일)-메타논(0.50 g, 1.59 mmol)의 용액에 60% 질산(0.14 mL, 1.75 mmol)을 한 방울씩 첨가하였다. 제조된 혼합물을 30분 동안 교반하였고, 그 후 얼음물(100 mL)에 주입하였고 제조된 침전물을 여과하고, 세척하고 그리고 건조하였다. 에탄올로부터 재결정화하여 노란색 고체인 (4-히드록시-3-메톡시-5-니트로-페닐)-(1-옥시-2-트리플루오르메틸-피리딘-3-일)-메타논, 0.33 g(58%)를 산출하였다.
e) 얼음물 용기 내에서 냉각시킨 1,2-디클로로에탄(10 mL)에 (4-히드록시-3-메톡시-5-니트로-페닐)-(1-옥시-2-트리플루오르메틸-피리딘-3-일)-메타논(0.30 g, 0.84 mmol)을 교반한 용액에 피리딘(0.26 g, 3.35 mmol)을 한 방울씩 첨가하고, 염화 알루미늄(0.14 g, 1.05 mmol)을 일부 첨가하였다. 제조된 붉은색 현탁용액을 80℃에서 두 시간 동안 교반하였고, 그 후 실온까지 냉각하고 냉각된 2 N 염산 수용액(100 mL)에 주입하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조하여 (3,4-디히드록시-5-니트로-페닐)-(1-옥시-2-트리플루오르메틸-피리딘-3-일)-메타논, 0.19 g(66%)을 산출하였다.
실시예 52
중심 유닛으로 (Z)-1-시아노에텐-1,2-디일 성분을 갖는 화학식(I)의 화합물의 실시예로서, 3-(3,4-디히드록시-5-니트로-페닐)-2-(1-옥시-6-트리플루오르메틸-피리딘-3-일)-아크릴로니트릴을 하기 과정으로 제조하였다:
a) 무수 에탄올(10 mL)에의 바닐린(1.0 g, 6.57 mmol), (1-옥시-6-트리플루오르메틸-피리딘-3-일)-아세토니트릴(1.33 g, 6.57 mmol) 및 피페리딘(0.71 mL, 7.23 mmol)의 현탁용액을 사십팔 시간 동안 환류시키면서 교반하였고 그 후 실온까지 냉각하였다. 제조된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고 건조하였다. 이소프로판올로 재결정화하여 하얀색 결정체인 3-(4-히드록시-3-메톡시-페닐)-2-(1-옥시-6-트리플루오르메틸-피리딘-3-일)-아크릴로니트릴, 0.95 g(43%)을 산출하였다.
b) 아세트산(20 mL)에의 3-(4-히드록시-3-메톡시-페닐)-2-(1-옥시-6-트리플루오르메틸-피리딘-3-일)-아크릴로니트릴(0.90 g, 2.68 mmol)의 현탁 용액에 60% 질산(0.23 mL, 2.95 mmol)을 한 방울씩 첨가하였다. 제조된 혼합물을 실온에서 삼십분 동안 교반하였고, 얼음물(100 mL)에 주입하였다. 노란색 침전물을 여과하고, 물로 세척하고 건조하였다. 이소프로판올로부터 재결정화하여 노란색 고체인 3-(4-히드록시-3-메톡시-5-니트로-페닐)-2-(1-옥시-6-트리플루오르메틸-피리딘-3-일)-아크릴로니트릴, 0.63 g(62%)을 산출하였다.
c) 얼음물 용기 내에서 냉각시킨 1,2-디클로로에탄(10 mL)에 3-(4-히드록시-3-메톡시-5-니트로-페닐)-2-(1-옥시-6-트리플루오르메틸-피리딘-3-일)-아크릴로니트릴(0.55 g, 1.44 mmol)을 교반한 용액에 피리딘(0.46 g, 5.77 mmol)을 한 방울씩 첨가하였고, 염화 알루미늄(0.24 g, 1.80 mmol)을 일부 첨가하였다. 제조된 붉은색 현탁용액은 80℃에서 두 시간 동안 교반하였고, 그 후 실온까지 냉각하고 냉각된 2 N 염산 수용액(100 mL)에 주입하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조하여 3-(3,4-디히드록시-5-니트로-페닐)-2-(1-옥시-6-트리플루오르메틸-피리딘-3-일)-아크릴로니트릴, 0.32 g(60%)을 산출하였다.
실시예 53
중심 유닛으로 1H-이미다졸-1,5-디일 성분을 갖는 화학식(I)의 화합물의 실시예로서, 2-(5-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드를 하기 과정으로 제조하였다:
a) 실온에서 에탄올(12.5 mL)과 아세트산(0.25 mL)의 혼합물에의 2-아미노-5-(트리플루오르메틸)-피리딘 1-옥사이드(0.445 g, 2.5 mmol)의 교반된 용액에 3,4-디메톡시-5-니트로벤즈알데히드(0.53 g, 2.5 mmol)를 첨가하였다. 이 반응물을 두 시간 동안 환류 온도로 가열하였고, 그 후 에탄올을 증발시켰다. 오일 잔여물을 메탄올(17 mL)과 1,2-디메톡시에탄(7.5 mL)의 혼합물에 용해시키고, 1-(이소시아노메틸설포닐)-4-메틸벤젠(TOSMIC)(0.73 g, 3.75 mmol)과 포타슘 카르보네이트(0.69 g, 5 mmol)를 일부 첨가하였다. 제조된 혼합물을 3 시간 동안 환류 온도에서 교반하였다. 상기 반응물을 건조시키기 위해 증발시키고, 그 후 디클로로메탄(50 mL)에 용해시켰다. 유기 상을 물(50 mL)로 세척하고 그 후 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고 증발시켜 갈색 오일을 산출하였다. 실리카 겔(페트롤륨 에테르-에틸 아세테이트 9:1)에 대한 컬럼 크로마토그래피를 실행하여 2-(5-(3,4-디메톡시-5-니트로페닐)-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, 0.56 g(55%)를 산출하였다.
b) 2-(5-(3,4-디메톡시-5-니트로페닐)-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드(0.41 g, 1 mmol)를 48% 브롬화수소 수용액(6 mL)에서 140℃에서 2.5 시간 동안 가열하였다. 검은색의 균질한 용액을 실온까지 냉각하였고 휘발 물질을 증발시켜 제거하여 진공 하에서 P2O5로 건조한 엷은 갈색 결정 고체를 산출하였다. 제조된 고체를 디에틸 에테르로 가루화하여 노란색 결정 고체인 2-(5-(3,4-히드록시-5-니트로페닐)-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, 0.27 g(71%)를 산출하였다.
실시예 54
중심 유닛으로 이소옥사조-3,5-디일 성분을 갖는 화학식(I)의 화합물의 실시예로서, 3-(3-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)이소옥사졸-5-일)-2-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드를 하기 과정으로 제조하였다:
a) 에탄올(15 mL)에의 (E)-3-(3-(3,4-디메톡시-5-니트로페닐)아크릴로일)-2-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드(1.19 g, 3 mmol)의 교반된 용액에 50% 히드록시아민 수용액(0.74 mL, 4.5 mmol)을 첨가하였고 이 혼합물을 80℃에서 가열하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 미세한 침전물을 상기 반응 혼합물로부터 분리하였다. 실온까지 냉각한 후 노란색 침전물을 여과하고, 에탄올로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜 3-(3-(3,4-디메톡시-5-니트로페닐)-5-히드록시-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-일)-2-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, 0.94 g(73%)를 산출하였다.
b) 3-(3-(3,4-디메톡시-5-니트로페닐)-5-히드록시-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-일)-2-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드(2.14 g, 5 mmol)를 에틸 아세테이트 20 mL 내에서 70℃까지 가열하였다. 제조된 슬러리에 트리플루오르아세트산(0.74 g, 6.5 mmol)을 한 방울씩 첨가하였다. 10분이 경과한 후, 상기 반응물을 건조하기 위해 증발시키고 잔여물을 이소프로판올로부터 재결정화하여 3-(3-(3,4-디메톡시-5-니트로페닐)이소옥사졸-5-일)-2-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, 1.27 g(62%)를 산출하였다.
c) 3-(3-(3,4-히드록시-5-니트로페닐)이소옥사졸-5-일)-2-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드(0.81 g, 2 mmol)를 디클로로메탄(15 mL)에 용해시키고 이 노란색 현탁용액을 아르곤 하에서 -78℃까지 냉각시킨 후 삼취화붕소(4.5 g, 18 mmol)를 한 방울씩 첨가하였다. 이 붉은색 반응 혼합물을 실온으로 보온시키고 18 시간 동안 교반하였고, 그 후 얼음물(100 mL)에 주입하고 1 시간 동안 교반하였다. 이 노란색 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공 하에서 P2O5로 건조하였다. 가열된 에탄올로 가루화하여 노란색 고체인 3-(3-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)이소옥사졸-5-일)-2-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, 0.49 g(64%)를 산출하였다.
실시예 55
중심 유닛으로 푸란-2,4-디일 성분을 갖는 화학식(I)의 화합물의 실시예로서, 3-(4-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-3-(에톡시카르보닐)푸란-2-일)-2-(트리플루오르메틸)피리딘-1-옥사이드를 하기 과정으로 제조하였다:
a) 피리딘(25 mL)에 3-(3-에톡시-3-옥소프로판오일)-2-(트리플루오르메틸)피리딘-1-옥사이드(1.39 g, 5 mmol)를 교반한 용액에 2-브로모-1-(3,4-디메톡시-5-니트로페닐)에타논(1.67 g, 5.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃까지 가열하였고 5 시간 동안 교반한 후, 실온까지 냉각하고 6 N HCl 수용액(100 mL)에 주입하였다. 이 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공 하에서 P2O5로 건조시켰다. 이 고체를 디클로로메탄/이소프로판올로부터 재결정화하여 3-(4-(3,4-디메톡시-5-니트로페닐)-3-(에톡시카르보닐)푸란-2-일)-2-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, 1.05 g(43%)를 산출하였다.
b) 3-(4-(3,4-디메톡시-5-니트로페닐)-3-(에톡시카르보닐)푸란-2-일)-2-(트리플루오르메틸)피리딘-1-옥사이드(482 mg, 1 mmol)를 디클로로메탄(8 mL)에 용해하였다. 이 노란색 현탁용액을 아르곤 하에서 -78℃까지 냉각하였고 삼취화붕소(0.85 mL, 9 mmol)를 한 방울씩 추가하였다. 붉은색 반응 혼합물을 실온에서 보온하였고 18 시간 동안 교반하였고 그 후 얼음물(100 mL)에 조심스럽게 주입하여 한 시간 동안 교반하였다. 노란색 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공 하에서 P2O5로 건조하였다. 에탄올로부터 고체를 결정화하여 노란색 고체인 3-(4-(3,4-디메톡시-5-니트로페닐)-3-(에톡시카르보닐)푸란-2-일)-2-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, 0.31 g(68%)를 산출하였다.
실시예 56
중심 유닛으로 옥사졸-2,4-디일 성분을 갖는 화학식(I)의 화합물의 실시예로서, 3-(4-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)옥사졸-2-일)-2-(트리플루오르메틸)피리딘-1-옥사이드를 하기 과정으로 제조하였다:
a) 자일렌(30 mL)에의 2-(3,4-디메톡시-5-니트로페닐)-2-옥소에틸 아세테이트(4.24 g, 15 mmol)의 용액에 3-카르바모일-2-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드(3.40 g, 16.5 mmol)와 삼취화붕소 에테레이드(boron trifluoride etherate)(0.18 mL, 15 mmol)를 첨가하였다. 제조된 노란색 용액을 환류시키며 18 시간 동안 가열하였고, 그 후 실온까지 냉각하였다. 용매의 증발 후, 잔여물은 에틸 아세테이트와 포화 소듐 비카르보네이트 수용액으로 분리되었다. 유기 상을 분리하고, 식염수로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 실리카 겔(페트롤륨 에테르/에틸아세테이드, 2:1)에 대한 컬럼 크로마토그래피에 의해 엷은 노란색 고체인 3-(4-(3,4-디메톡시-5-니트로페닐)옥사졸-2-일)-2-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, 2.58 g(42%)를 산출하였다.
b) 3-(4-(3,4-디메톡시-5-니트로페닐)옥사졸-2-일)-2-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드(1.23 g, 3 mmol)를 디클로로메탄(25 mL)에 용해하였다. 이 노란색 현탁용액을 아르곤 하에서 -78℃까지 냉각하였고 삼취화붕소(0.85 mL, 1 mmol)를 한 방울씩 첨가하였다. 붉은색 반응 혼합물을 실온으로 보온하였고 18 시간 동안 교반하였고 그 후 얼음물(100 mL)에 주입하여 한 시간 동안 교반하였다. 제조된 노란색 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공 하에서 P2O5로 건조하였다. 이 고체를 에탄올로부터 결정화하여 노란색 고체인 3-(4-(3,4-디메톡시-5-니트로페닐)옥사졸-2-일)-2-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, 0.65 g(57%)를 산출하였다.
실시예 57
중심 유닛으로 1,2,4-트리아진-3,5-디일 성분을 갖는 화학식(I)의 화합물의 실시예로서, 3-(5-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-1,2,4-트리아진-3-일)-2-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드를 하기 과정으로 제조하였다:
a) 에탄올(30 mL)에의 (Z)-3-카바모하이드라조노일-2-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드(1.10 g, 5 mmol)의 교반된 용액에 2-(3,4-디메톡시-5-니트로페닐)-2-옥소아세트알데히드(1.19 g, 5 mmol)를 첨가하였다. 반응혼합물을 5 시간 동안 환류시키며 가열하였고 그 후 실온으로 냉각하였고 용매를 증발시켜 제거하였다. 잔여물을 디클로로메탄(30 mL)에 용해시켰고 유기 상을 물로 세척하고 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 그리고 증발시켰다. 조생성물은 이소프오판올로부터 재결정화 하여 3-(5-(3,4-디메톡시-5-니트로페닐)-1,2,4-트리아진-3-일)-2-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, 1.69 g(80%)를 산출하였다.
b) 3-(5-(3,4-디메톡시-5-니트로페닐)-1,2,4-트리아진-3-일)-2-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드(1.27 g, 3 mmol)를 디클로로메탄(25 mL)에 용해하였다. 이 노란색 현탁용액을 아르곤 하에서 -78℃까지 냉각하였고 삼취화붕소(2.55 mL, 27 mmol)를 한 방울씩 첨가하였다. 붉은색 반응 혼합물을 실온으로 보온하였고 18 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 그 후 얼음물(100 mL)에 주입하여 한 시간 동안 교반하였다. 이 노란색 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공 하에서 P2O5로 건조하였다. 이 고체를 디클로로메탄-에탄올로부터 결정화하여 노란색 고체인 3-(5-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-1,2,4-트리아진-3-일)-2-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, 0.84 g(71%)를 산출하였다.
실시예 58
중심 유닛으로 1,3,5-트리아진-2,4-디일 성분을 갖는 화학식(I)의 화합물의 실시예로서, 3-(4-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드를 하기 과정으로 제조하였다:
a) 에탄올(30 mL)에의 (E)-N-((디메틸아미노)(메틸렌)-3,4-디메톡시-5-니트로벤즈아미드(1.12 g, 4 mmol)의 용액에 3-카바미미도일-2-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드(0.82 g, 4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5 시간 동안 환류시키며 가열하였다. 이 혼합물을 그 후 실온으로 냉각하였고 용매를 증발시켜 제거하였다. 잔여물을 디클로로메탄/이소프로판올 혼합물(50 mL, 70:30)에 용해시켰고 유기 상을 물로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 그리고 증발시켰다. 조생성물은 에탄올로부터 재결정화 하여 3-(4-(3,4-디메톡시-5-니트로페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, 1.27 g(75%)를 산출하였다.
b) 3-(4-(3,4-디메톡시-5-니트로페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드(1.269 g, 3 mmol)를 디클로로메탄(25 mL)에 용해하였다. 이 노란색 용액을 아르곤 하에서 -78℃까지 냉각하였고 삼취화붕소(2.55 mL, 27 mmol)를 한 방울씩 첨가하였다. 붉은색 반응 혼합물을 실온으로 보온하였고 18 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 그 후 얼음물(100 mL)에 주입하여 한 시간 동안 교반하였다. 이 노란색 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공 하에서 P2O5로 건조하였다. 이 고체를 디클로로메탄-에탄올 혼합물로부터 결정화하여 노란색 고체인 3-(4-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(트리플루오르메틸)피리딘 1-옥사이드, 1.07 g(90%)를 산출하였다.
실시예 59
중심 유닛으로 피롤-2,5-디일 성분을 갖는 화학식(I)의 화합물의 실시예로서, 5-(4-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-1-메틸-2-(2-트리플루오르메틸-1-옥시피리딘-3-일)-1H-피롤-3-카르복시산 에틸 에스테르를 하기 과정으로 제조하였다:
a) 실온에서 에탄올(25 mL)과 아세트산(0.5 mL)의 혼합물에의 메틸아민(0.63 mL, 33% EtOH 용액, 5 mmol)을 교반한 용액에 3-옥소-3-(1-옥시-2-트리플루오르메틸-피리딘-3-일)-프로피온산 에틸 에스테르(1.39 g, 5 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 두 시간 동안 환류시키며 가열하였고 용매를 진공 하에서 증발시켜 제거하였다. 디메틸포름아미드(25 mL)에의 조생성물의 용액에 1-(3,4-비스-벤질옥시-5-니트로-페닐)-2-브로모-에타논(2.51 g, 5.50 mmol)을 첨가하고 이어서 포타슘 카르보네이트(2.07 g, 15 mmol)를 일부 첨가하였고, 그 후 이 혼합물을 100℃에서 교반하였다. TLC에 의해 어떠한 출발 물질(starting material)도 검출되지 않았고, 상기 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 얼음-냉각한 1 N 염산 수용액(100 mL)에 주입하였다. 제조된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고 그리고 건조하였다. 잔여물을 실리카 겔에 대해 색층분리하였다. 균질한 부분을 모아 증발시켜 5-(3,4-비스-벤질옥시-5-니트로-페닐)-1-메틸-2-(2-트리플루오르메틸-1-옥시-피리딘-3-일)-1H-피롤-3-카르복시산 에틸 에스테르, 2.41 g(79%)를 산출하였다.
b) 디클로로메탄(10 mL)에의 5-(3,4-비스-벤질옥시-5-니트로-페닐)-1-메틸-2-(2-트리플루오르메틸-1-옥시-피리딘-3-일)-1H-피롤-3-카르복시산 에틸 에스테르(0.2 g, 0.30 mmol)의 용액을 교반하면서 -78℃까지 냉각하였고 아르곤 하에서 삼취하붕소(0.30 g, 1.21 mmol)로 처리하였다. 제조된 짙은 보라색 현탁용액을 다시 -78℃까지 냉각하기 이전에 실온에서 한 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 메탄올을 첨가하여 반응시켰다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 휘발 물질을 증발시키고 잔여물을 30분 동안 2 N 염산(5 mL)과 교반하였다. 제조된 고체를 여과하고, 물(25 mL)과 차가운 이소프로판올(5 mL)로 세척하여 노란색 고체인 5-(3,4-디히드록시-5-니트로-페닐)-1-메틸-2-(1-옥시-2-트리플루오르메틸-피리딘-3-일)-1H-피롤-3-카르복시산 에틸 에스테르, 0.13 g(93%)를 산출하였다.
실시예 60
중심 유닛으로 2H-테트라졸-2,5-디일 성분을 갖는 화학식(I)의 화합물의 실시예로서, 5-[2-(5-트리플루오르메틸-1-옥시-피리딘-2-일)-2H-테트라졸-5-일]-3-니트로벤젠-1,2-디올을 하기 과정으로 제조하였다:
a) 디메틸포름아미드(3 mL)에의 3,4-비스-벤질옥시-5-니트로-벤조니트릴(0.54 g, 1.50 mmol), 소듐 아지드(0.15 g, 2.25 mmol) 및 암모늄 클로라이드(0.12 g, 2.25 mmol)의 혼합물을 85℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 물(30 mL)에 주입하였고 묽은 염산으로 산성화하였다. 제조된 침전물을 모아, 물로 세척하고, 건조하여 5-(3,4-비스-벤질옥시-5-니트로-페닐)-2H-테트라졸, 0.53 g(87%)를 산출하였다.
b) 2-클로로-5-트리플르오로메틸-1-옥시-피리딘(0.20 g, 1.00 mmol)을 아세토니트릴(10 mL)에 5-(3,4-비스-벤질옥시-5-니트로-페닐)-2H-테트라졸(0.4 g, 1.00 mmol)과 포타슘 카르보네이트(0.14 g, 1 mmol)를 교반한 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 완전히 교반하였고, 그 후 디클로로메탄으로 희석시키고, 그리고 물로 세척하였다. 이 유기 상을 분리하고, 무수 마그네슘 설페이트에 대해 건조하고, 여과하고, 건조를 위해 증발시켜 조생성물을 제조하여 디클로로메탄/이소프로판올 혼합물로부터 재결정화하여 2-[5-(3,4-비스-벤질옥시-5-니트로-페닐)-테트라졸-2-일]-5-트리플루오르메틸-1-옥시-피리딘, 0.40 g(71%)를 산출하였다.
c) 디클로로메탄(15 mL)에의 2-[5-(3,4-비스-벤질옥시-5-니트로-페닐)-테트라졸-2-일]-5-트리플루오르메틸-1-옥시-피리딘(0.282 g, 0.5 mmol)의 용액을 아르곤 하에서 교반하면서 -78℃까지 냉각하였고 한 방울씩 삼취하붕소(1.00 g, 4.00 mmol)를 처리하였다. 제조된 짙은 보라색 현탁용액을 다시 -78℃까지 냉각하기 이전에 실온에서 한 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 메탄올을 조심스럽게 첨가하여 반응시켰다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 휘발 물질을 증발시키고 잔여물을 30분 동안 2 N 염산(5 mL)과 교반하였다. 제조된 고체를 여과하고, 물(25 mL)과 차가운 이소프로판올(5 mL)로 세척하여 노란색 고체인 5-[2-(5-트리플루오르메틸-1-옥시-피리딘-2-일)-2H-테트라졸-5-일]-3-니트로벤젠-1,2-디올, 0.17 g(90%)를 산출하였다.
실시예 61
중심 유닛으로 1,3-티아졸-2,4-디일 성분을 갖는 화학식(I)의 화합물의 실시예로서, 5-[2-[2-(트리플루오르메틸)-1-옥시-피리딘-3-일]-[1,3]-티아졸-4-일]-3-니트로벤젠-1,2-디올을 하기 과정으로 제조하였다:
a) 2-(트리플루오르메틸)-1-옥시-피리딘-3-카르보티오아미드(0.24 g, 1.10 mmol) 및 1-[3,4-비스(벤질옥시)-5-니트로페닐]-2-브로모에타논(0.50 g, 1.10 mmol)의 혼합물을 밤새 무수 에탄올(5 mL)에서 환류시켰다. 실온까지 냉각한 후, 반응 혼합물을 물(50 mL)에 주입하였다. 제조된 침전물을 여과하고, 물(25 mL)로 세척하고, 그리고 건조하였다. 디클로로메탄/이소프로판올로부터 재결정화하여 3-[4-(3,4-비스-벤질옥시-5-니트로-페닐)-[1,3]-티아졸-2-일]-2-트리플루오르메틸-1-옥시-피리딘, 0.55 g(87%)를 산출하였다.
b) 디클로로메탄(10 mL)에의 3-[4-(3,4-비스-벤질옥시-5-니트로-페닐)-[1,3]-티아졸-2-일]-2-트리플루오르메틸-1-옥시-피리딘(0.15 g, 0.26 mmol)의 용액을 교반하면서 -78℃까지 냉각하였고 아르곤 하에서 삼취하붕소(0.26 g, 1.03 mmol)로 처리하였다. 제조된 짙은 보라색 현탁용액을 다시 -78℃까지 냉각하기 이전에 실온에서 한 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 메탄올을 첨가하여 반응시켰다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 휘발 물질을 증발시키고 잔여물을 30분 동안 2 N 염산(5 mL)과 교반하였다. 제조된 고체를 여과하고, 물(25 mL)과 차가운 이소프로판올(5 mL)로 세척하여 노란색 고체인 5-[2-(2-(트리플루오르메틸)-1-옥시-피리딘-3-일]-[1,3]-티아졸-4-일]-3-니트로벤젠-1,2-디올, 0.09 g(87%)를 산출하였다.
실시예 62
중심 유닛으로 1,2,4-트리아졸-3,5-디일 성분을 갖는 화학식(I)의 화합물의 실시예로서, 5-[4-메틸-5-(2-트리플루오르메틸-1-옥시-피리딘-3-일)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-3-니트로-벤젠-1,2-디올을 하기 과정으로 제조하였다:
a) 0℃에서 디클로로메탄(10 mL)에 3,4-디메톡시-5-니트로-벤조일 클로라이드(0.50 g, 2.04 mmol)를 교반한 용액에 메틸아민(1.02 mL, 2.04 mmol, THF 내 2M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 출발 물질이 없어질 때까지 교반하였고, 그 후 디클로로메탄에 희석시켰고 물로 세척하였다. 유기 상을 무수 마그네슘 설페이트에 대해 건조하고, 여과하고 건조하기 위해 증발시켜 조 생성물을 디클로로메탄/이소프로판올 혼합물로부터 재결정화하여 3,4-디메톡시-N-메틸-5-니트로-벤즈아미드, 0.44 g(89%)를 산출하였다.
b) 톨루엔(10 mL)에 3,4-디메톡시-N-메틸-5-니트로-벤즈아미드(0.40 g, 1.66 mmol)를 교반한 용액에 일부 포스포러스 펜타클로라이드(phosphorous pentachloride)(0.38 g, 1.83 mmol)를 첨가하였다. 첨가를 마친 후, 이 반응 혼합물을 출발 물질이 없어질 때까지 환류시키며 보온하였다. 디에틸 에테르로 세척한 조생성물 고체를 건조상태로 증발시켜 3,4-디메톡시-N-메틸-5-니트로-벤즈이미도일 클로라이드, 0.37 g(85%)를 산출하였다.
c) 디메틸포름아미드(2.5 mL)에의 2-트리플루오르메틸-1-옥시-3-피리딘카르보니트릴(0.47 g, 2.50 mmol), 소듐 아지드(0.24 g, 3.75 mmol) 및 암모늄 클로라이드(0.20 g, 3.75 mmol)의 혼합물을 85℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 물(20 mL)에 주입하였고, 희석된 염산으로 산성화하였다. 제조된 침전물을 모아, 물로 세척하고, 그리고 건조시켜 3-(2H-테트라졸-5-일)-2-트리플루오르메틸-1-옥시-피리딘, 0.52 g(90%)를 산출하였다.
d) 3,4-디메톡시-N-메틸-5-니트로-벤지이미도일 클로라이드(0.26 g, 1.08 mmol)를 50℃에서 미리 가열시킨 건조 피리딘(3 mL)에의 3-(2H-테트라졸-5-일)-2-트리플루오르메틸-1-옥시-피리딘(0.23 g, 1 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 제조된 혼합물을 조심스럽게 75-90℃로 가열하였고, 질소 발생이 멈출 때까지 이 온도를 유지하였다. 이 혼합물을 물(30 mL)에 주입하였고, 디클로로메탄(25 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 그리고 건조하기 위해 증발시켰다. 제조된 침전물을 크로마토그래피로 정제하여 3-[5-(3,4-디메톡시-5-니트로-페닐)-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-2-트리플루오르메틸-1-옥시-피리딘, 0.25 g(59%)를 산출하였다.
e) -78℃, 아르곤 하에서 디클로로메탄(20 mL)에 3-[5-(3,4-디메톡시-5-니트로-페닐)-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-2-트리플루오르메틸-1-옥시-피리딘(0.20 g, 0.47 mmol)을 교반한 용액에 삼취하붕소(0.47 g, 1.88 mmol)를 한 방울씩 첨가하였다. 제조된 보라색 현탁 용액을 얼음물 용기에서 냉각시키기 전에 일곱 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 혼합물에 조심스럽게 메탄올을 첨가하여 반응시켰다. 30분 동안 실온에서 교반하고, 휘발 물질을 증발시키고, 잔여물을 삼십분 동안 2 N 염산(5 mL)과 함께 교반하였다. 제조된 고체를 여과하고, 물(25 mL)로 세척하고 그 후 냉각된 이소프로판올(5 mL)로 세척하고, 그리고 건조시켜 오렌지색 고체인 5-[4-메틸-5-(2-트리플루오르메틸-1-옥시-피리딘-3-일)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-3-니트로-벤젠-1,2-디올, 0.16 g(86%)을 산출하였다.
실시예 63
중심 유닛으로 1,2,3-티아디아졸-4,5-디일 성분을 갖는 화학식(I)의 화합물의 실시예로서, 5-[5-(2-트리플루오르메틸-1-옥시-피리딘-3-일)-[1,2,3]티아디아졸-4-일]-3-니트로벤젠-1,2-디올을 하기 과정으로 제조하였다:
a) 톨루엔(10 mL)에의 1-(3,4-비스-벤질옥시-5-니트로-페닐)-2-(2-트리플루오르메틸-1-옥시-피리딘-3-일)-에타논(0.50 g, 0.93 mmol), 에틸 카르바제이트(0.11 g, 1.06 mmol) 및 p-톨루엔설포닐산(4 mg)의 혼합물을 물의 공비 증류가 멈출 때까지 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 건조시키기 위해 증발시켰고, 조생성물을 디에틸 에테르(15 mL)로 가루화하고, 여과하고, 건조시켜 N'-[1-(3,4-비스-벤질옥시-5-니트로-페닐)-2-(2-트리플루오르메틸-1-옥시-피리딘-3-일)-에틸리덴]-히드라진카르복시산 에틸 에스테르, 0.49 g(84%)를 산출하였다.
b) 티오닐 클로라이드(2 mL)에의 N'-[1-(3,4-비스-벤질옥시-5-니트로-페닐)-2-(2-트리플루오르메틸-1-옥시-피리딘-3-일)-에틸리덴]-히드라진카르복시산 에틸 에스테르(0.40 g, 0.64 mmol)의 혼합물을 TLC에 의해 더 이상 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 환류시켰다. 과량의 용매를 제거하고 잔여물을 용리액으로 디클로로메탄/에탄올의 혼합물을 사용하여 실리카 겔에 대한 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-[4-(3,4-비스-벤질옥시-5-니트로-페닐)-[1,2,3]티아디아졸-5-일]-2-트리플루오르메틸-1-옥시-피리딘, 0.19 g(51%)를 산출하였다.
c) 디클로로메탄(10 mL)에의 3-[4-(3,4-비스-벤질옥시-5-니트로-페닐)-[1,2,3]티아디아졸-5-일]-2-트리플루오르메틸-1-옥시-피리딘(0.15 g, 0.26 mmol)의 용액을 교반하면서 -78℃로 냉각하였고, 아르곤 하에서 삼취하붕소(0.26 g, 1.03 mmol)를 처리하였다. 제조된 짙은 보라색 현탁 용액을 -40℃로 다시 냉각하기 전에 한 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 혼합물에 조심스럽게 메탄올을 첨가하면서 반응시켰다. 30분 동안 실온에서 교반한 후, 휘발 물질을 증발시켰고, 잔여물을 삼십분 동안 2 N 염산(5 mL)과 함께 교반하였다. 제조된 고체를 여과하고, 물(25 mL)로 세척하고 그 후 냉각된 이소프로판올(5 mL)로 세척하여 노란색 고체인 5-[5-(2-트리플루오르메틸-1-옥시-피리딘-3-일)-[1,2,3]티아디아졸-4-일]-3-니트로벤젠-1,2-디올, 0.09 g(89%)를 산출하였다.
실시예 64
중심 유닛으로 1,2,4-옥사디아졸-3,5-디일 성분을 갖는 화학식(I)의 화합물의 실시예로서, 5-[5-[2-(트리플루오르메틸)-1-옥시피리딘-3-일]-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-3-니트로벤젠-1,2-디올을 하기 과정으로 제조하였다:
a) 실온에서 디메틸포름아미드(10 mL)에 2-트리플루오르메틸 니코틴산(0.38 g, 2 mmol)을 교반한 용액에 1,1-카르보닐디이미다졸(0.34 g 2.10 mmol)을 일부 첨가하였다. 제조된 노란색 혼합물을 구십분 동안 교반하였고, 3,4-비스(벤질옥시)-N'-히드록시-5-니트로벤즈아미딘(0.79 g, 2 mmol)을 일부 첨가하였다. 제조된 혼합물을 실온에서 두 시간 동안 교반하였고, 그 후 물(100 mL)에 주입하였다. 제조된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 그리고 건조하였다. 디클로로메탄/이소프로판올로부터 재결정화하여 엷은 노란색 고체인 3,4-비스(벤질옥시)-5-니트로-N'-(2-(트리플루오르메틸)니코티노일옥시)벤즈이미드아미드, 0.88 g(78%)를 산출하였다.
b) 실온, 아르곤 하에서 테트라하이드로푸란(15 mL)에 상기에서 산출된 고체(0.26 g, 0.46 mmol)를 교반한 용액에 테트라하이드로푸란(0.7 mL, 0.7 mmol)에의 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1 N 용액을 첨가하였다. 제조된 투명한 노란색 용액을 실온에서 네 시간 동안 교반하였다. 추가적인 테트라부틸암모늄 플루오라이드(0.7 mmol)를 첨가하였고, 이 반응 혼합물을 실온에서 열다섯 시간 동안 교반하였고, 그 후 55℃에서 열 시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 이 반응 혼합물을 물(150 mL)에 주입하였다. 제조된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고 그리고 건조하였다. 조생성물을 용리액으로 디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔에 대하여 색층분리하였다. 균질한 부분을 모아, 증발시켜 하얀색 고체인 3-[3-[3,4-비스(벤질옥시)-5-니트로페닐]-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일]-2-(트리플루오르메틸)피리딘, 0.21 g(82%)를 산출하였다.
c) 0℃에서 디클로로메탄(6 mL)에 3-[3-[3,4-비스(벤질옥시)-5-니트로페닐]-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일]-2-(트리플루오르메틸)피리딘을 교반한 용액에 우레아 과산화수소 복합체(0.28 g, 3 mmol)와 무수 트리플루오르아세트산(0.43 mL, 3.00 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 60 시간 동안 교반을 한 후, 고체 잔여물을 여과하였다. 유기 상을 그 후 연속적으로 Na2S2O5의 수용액(20 mL의 물에 용해시킴, 0.6 g, 3.45 mmol), 0.4 N 염산(20 mL), NaHCO3의 포화 용액(20 mL), 물(20 mL) 및 식염수(20 mL)를 처리하였다. 유기 상을 무수 마그네슘 설페이트에 대해 건조하고, 여과하고, 그리고 건조상태로 증발시켰다. 균질한 부분을 모아 증발시켰고, 잔여물을 디클로로메탄/이소프로판올로부터 재결정화하여 노란색 고체인 3-[3-[3,4-비스(벤질옥시)-5-니트로페닐]-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일]-2-(트리플루오르메틸)-1-옥시-피리딘, 0.23 g(68%)을 산출하였다.
d) 디클로로메탄(5 mL)에의 3-[3-[3,4-비스(벤질옥시)-5-니트로페닐]-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일]-2-(트리플루오르메틸)-1-옥시-피리딘(0.10 g, 0.18 mmol)의 교반 용액을 아르곤 하에서 교반하면서 -78℃로 냉각하였고, 삼취하붕소(0.18 g, 0.74 mmol)를 한 방울씩 첨가하였다. 제조된 짙은 보라색 현탁 용액을 다시 -78℃로 냉각하기 이전에 실온에서 한 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 조심스럽게 메탄올을 첨가하여 반응시켰다. 삼십분 동안 실온에서 교반한 후, 휘발 물질을 증발시키고, 잔여물을 삼십분 동안 2 N 염산(5 mL)과 함께 교반하였다. 제조된 고체를 여과하고, 물(25 mL)로 세척하고 그 후 냉각된 이소프로판올(5 mL)로 세척하여 노란색 고체인 5-[5-[2-(트리플루오르메틸)-1-옥시피리딘-3-일]-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-3-니트로벤젠-1,2-디올, 0.06 g(88%)을 산출하였다.

Claims (31)

  1. 화학식(I)의 화합물:
    Figure 712013004170994-pct00029
    상기 R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 또는 생체 조건 하에서 가수분해가능한 치환기로서, 선택적으로 치환된 C2-7 저급 알카노일(alkanoyl) 또는 C7-C11 아로일(aroyl)이고; X는 메틸렌기를 나타내고; Y는 산소 또는 황 원자, 또는 NH를 나타내고; n은 숫자 0, 1, 2 또는 3을 나타내고, 그리고 m은 숫자 0 또는 1을 나타내고; R3은 미표시 본드(unmarked bond)에 의해 도시된 바와 같이 결합된 하기 화학식 A, B 또는 C에 따른 피리딘 N-옥사이드기를 나타내고:
    Figure 712013004170994-pct00030
    상기에서 R4, R5, R6, 및 R7은 각각 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-티오알킬, C1-C6-알콕시, C6-C12-아릴옥시 또는 C6-C12-티오아릴기, C6-C12-알카노일 또는 C7-C13-아로일기, 아미노, C1-C6-알킬아미노, C1-C6-디알킬아미노, C3-C12-시클로알킬아미노 또는 C3-C12-헤테로시클로알킬아미노, C1-C6-알킬설포닐 또는 C6-C12-아릴설포닐, 할로겐, C1-C6-할로알킬, 트리플루오르메틸, 시아노, 또는 니트로를 나타내고, 그리고 P는 1,3,4-옥사디아졸-2,5-디일 또는 1,2,4-옥사디아졸-3,5-디일의 위치이성질체임.
  2. 제1항에 있어서, 상기 R1 및 R2는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 m은 0인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 n은 0인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 P는 1,2,4-옥사디아졸-3,5-디일인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 화학식 IVA, IVB 또는 IVC의 화합물:
    Figure 112013041338041-pct00031
    상기식에서 R4, R5, R6 및 R7은 제1항에서 정의된 것과 동일하며, 상기 R8 및 R9는 수소임.
  7. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 5-[3-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-3-니트로-벤젠-1,2-디올, 5-[3-(2-클로로-1-옥시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-3-니트로-벤젠-1,2-디올, 5-[3-(2-모폴린-4-일-1-옥시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-3-니트로-벤젠-1,2-디올, 3-니트로-5-[3-(1-옥시-4-트리플루오르메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-벤젠-1,2-디올, 5-[3-(4-브로모-1-옥시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-3-니트로-벤젠-1,2-디올, 5-[3-(2-클로로-6-메틸-1-옥시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-3-니트로-벤젠-1,2-디올, 5-[3-(2-모폴린-4-일-1-옥시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-3-니트로-벤젠-1,2-디올, 3-니트로-5-[3-(1-옥시-6-트리플루오르메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-벤젠-1,2-디올, 5-[3-(2-메틸-1-옥시-6-트리플루오르메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-3-니트로-벤젠-1,2-디올, 5-[3-(6-메틸-1-옥시-4-트리플루오르메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-3-니트로-벤젠-1,2-디올, 5-[3-(2,6-디메틸-1-옥시-4-트리플루오르메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-3-니트로-벤젠-1,2-디올, 5-[3-(2-브로모-6-메틸-1-옥시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-3-니트로-벤젠-1,2-디올, 5-[3-(2-클로로-4,6-디메틸-1-옥시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-3-니트로-벤젠-1,2-디올, 5-[3-(2-브로모-4,6-디메틸-1-옥시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-3-니트로-벤젠-1,2-디올, 5-[3-(2-브로모-4,5,6-트리메틸-1-옥시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-3-니트로벤젠-1,2-디올, 5-[3-(2-클로로-4,5,6-트리메틸-1-옥시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-3-니트로벤젠-1,2-디올, 5-[3-(2,5-디클로로-4,6-디메틸-1-옥시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-3-니트로벤젠-1,2-디올, 5-[3-(2,5-디클로로-4,6-디메틸-1-옥시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-3-니트로벤젠-1,2-디올, 5-[3-(2-브로모-5-클로로-4,6-디메틸-1-옥시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-3-니트로벤젠-1,2-디올, 및 3-니트로-5-[3-(1-옥시-2-트리플루오르메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-벤젠-1,2-디올을 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 5-[3-(2,5-디클로로-4,6-디메틸-1-옥시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-3-니트로벤젠-1,2-디올 또는 약학적으로 수용 가능한 이의 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 삭제
  10. 감성 장애, 파킨슨병 및 파킨슨 증후군, 하지 불안 증후군, 위장 장애, 부종 형성 장애 및 고혈압을 치료하는데 사용되기 위해서, 약학적으로 수용가능한 기제(carrier)와 함께 사용되는 제1항에 따른 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제 조성물.
  11. 5-[3-(2,5-디클로로-4,6-디메틸-1-옥시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-3-니트로벤젠-1,2-디올을 포함하는 제10항에 따른 약제 조성물.
  12. 파킨슨병을 치료하는데 사용되는 제11항에 따른 약제 조성물.
  13. L-DOPA 및 AADC 억제제와 함께 파키슨병 치료에 사용되는 제12항에 따른 약제 조성물.
  14. 하지 불안 증후군을 치료하는데 사용되기 위해서, 5-[3-(2,5-디클로로-4,6-디메틸-1-옥시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-3-니트로벤젠-1,2-디올을 포함하는 제10항에 따른 약제 조성물.
  15. 고혈압 및 부종 형성 장애를 치료하는데 사용되기 위해서, 5-[3-(2,5-디클로로-4,6-디메틸-1-옥시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-3-니트로벤젠-1,2-디올을 포함하는 제10항에 따른 약제 조성물.
  16. 화학식 IVA, IVB 또는 IVC의 옥사디아졸 유도체를 생산하기 위한 조건하에서:
    Figure 112013041338041-pct00032
    하기 화학식 IIA, IIB 또는 IIC의 화합물이 하기의 화학식(III)의 화합물과의 고리화 반응(cyclisation)에 제공되는 단계: 및
    Figure 112013041338041-pct00033
    :
    Figure 112013041338041-pct00034
    선택적으로 보호기 R8 또는 R9의 제거 과정이 수반되는 단계;
    로 이루어지고, 상기 화학식에서 R4, R5, R6 및 R7이 제1항에서의 화학식(I)에서 정의된 바와 동일하고, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 또는 방향족 히드록시기에 대한 보호기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식(I)에 따른 화합물의 제조방법.
  17. 화학식 VIA, VIB 또는 VIC의 옥사디아졸 유도체를 생산하기 위한 조건하에서:
    Figure 112013041338041-pct00035
    하기 화학식 VA, VB 또는 VC의 화합물이 하기 화학식(III)의 화합물과의 고리화 반응에 제공되는 단계:
    Figure 112013041338041-pct00036
    ,
    Figure 112013041338041-pct00037
    ,
    하기 화학식 IVA, IVB 또는 IVC에 따른 화합물을 제공하기 위해서 피리딜 질소 원자의 산화 과정이 수반되는 단계: 및
    Figure 112013041338041-pct00038
    선택적으로 보호기 R8 또는 R9를 제거하는 과정이 수반되는 단계;
    로 이루어지고, R4, R5, R6 및 R7이 제1항에서의 화학식(I)에서 정의된 바와 동일하며, R8 및 R9는 서로로부터 독립적으로 수소 또는 방향족 히드록시기에 대한 보호기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식(I)에 따른 화합물의 제조방법.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, 상기 화학식(III)의 화합물은 티오닐 클로라이드 또는 1,1-카르보닐디이미다졸과의 반응에 의해 활성화되는 것을 특징으로 하는 화학식(I)에 따른 화합물의 제조방법.
  19. 제16항 또는 제17항에 있어서, 응축 및 탈수과정으로 이루어지는 상기 고리화 반응 단계는 단일용기 내 반응에서 연속적으로 수행되는 것을 특징으로 하는 화학식(I)에 따른 화합물의 제조방법.
  20. 제16항 또는 제17항에 있어서, 상기 고리화 반응 단계는 유기 염기의 존재 하에 수행되는 것을 특징으로 하는 화학식(I)에 따른 화합물의 제조방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기 고리화 반응 단계는 피리딘의 존재 하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 화학식(I)에 따른 화합물의 제조방법.
  22. 제16항 또는 제17항에 있어서, 상기 R8 및 R9 기는 서로 독립적으로 또는 연대하여 제거되고, 수소 또는 생체 조건 하에서 가수분해될 수 있는 치환기로 대체될 수 있는 것을 특징으로 하는 화학식(I)에 따른 화합물의 제조방법.
  23. 제16항 또는 제17항에 있어서, 상기 화학식(III)의 화합물의 R8 및 R9는 각각 서로 독립적으로 메틸기 또는 수소를 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식(I)에 따른 화합물의 제조방법.
  24. 제23항에 있어서, 상기 메틸기는 염화 알루미늄 및 N-메틸피롤리디논 내 피리딘과의 반응에 의해 제거되는 것을 특징으로 하는 화학식(I)에 따른 화합물의 제조방법.
  25. 제19항에 있어서, 상기 응축 및 탈수 과정은 이극성 비양자성 용매(dipolar aprotic solvent) 내에서 수행되는 것을 특징으로 하는 화학식(I)에 따른 화합물의 제조방법.
  26. 제25항에 있어서, 상기 응축 및 탈수 과정은 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논 또는 디메틸설폭사이드 내에서 수행되는 것을 특징으로 하는 화학식(I)에 따른 화합물의 제조방법.
  27. 제17항에 있어서, 화학식 VIA, VIB 또는 VIC의 옥사디아졸릴 화합물의 피리딜 질소 원자는 과산화수소, 과초산, 트리플루오르퍼아세트산 또는 우레아-과산화수소 복합체, 및 무수 트리플루오르아세트산에 의해 산화되는 것을 특징으로 하는 화학식(I)에 따른 화합물의 제조방법.
  28. 제16항에 있어서, 상기 화학식 IIA, IIB 또는 IIC의 화합물은 아미독심 유도체를 제조하기 위한 조건에서 킬레이트제 존재 하에서 히드록실아민과 함께 하기 화학식 VIIA, VIIB 또는 VIIC를 각각 반응시킴으로써 얻어지고,
    Figure 112013041338041-pct00039
    상기 R4, R5, R6 및 R7은 제1항의 화학식(I)에서 정의된 것과 동일한 것을 특징으로 하는 화학식(I)에 따른 화합물의 제조방법.
  29. 제17항에 있어서, 상기 화학식 VA, VB 또는 VC의 화합물은 아미독심 유도체를 제조하기 위한 조건에서 킬레이트제 존재 하에서 히드록실아민과 함께 하기 화합물 VIIIA, VIIIB 또는 VIIIC과 반응하여 각각 얻어지고,
    Figure 112013041338041-pct00040
    상기 R4, R5, R6 및 R7은 제1항의 화학식(I)에서 정의된 것과 동일한 것을 특징으로 하는 화학식(I)에 따른 화합물의 제조방법.
  30. 제28항에 있어서, 상기 킬레이트제는 8-히드록시퀴놀린, 오르토-페난트롤린(ortho-phenanthroline), 이들의 수화물, 및 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식(I)에 따른 화합물의 제조방법.
  31. 하기 화학식(I)에 따른 각 피리딘 화합물의 피리딘 N-옥사이드로의 산화를 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물의 제조방법:
    Figure 712013004170994-pct00041
    상기 R1 및 R2는 서로로부터 독립적으로 다른 수소 또는 생체 조건 하의 가수분해될 수 있는 치환기이고, 선택적으로 C2-7 저급 알카노일(alkanoyl) 또는 C7-C11 아로일(aroyl)로 치환되고; X는 메틸렌기를 나타내고; Y는 산소 또는 황 원자, 또는 NH를 나타내고; n은 숫자 0, 1, 2 또는 3을 나타내고, 그리고 m은 숫자 0 또는 1을 나타내고; R3은 언마크드 본드(unmarked bond)에 의해 나타난 바와 같이 결합된 하기 화학식 A, B 또는 C에 따른 피리딘 N-옥사이드기를 나타내고:
    Figure 712013004170994-pct00042
    상기에서 R4, R5, R6, 및 R7은 서로로부터 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-티오알킬, C1-C6-알콕시, C6-C12-아릴옥시 또는 C6-C12-티오아릴기, C6-C12-알카노일 또는 C7-C13-아로일기, 아미노, C1-C6-알킬아미노, C1-C6-디알킬아미노, C3-C12-시클로알킬아미노 또는 C3-C12-헤테로시클로알킬아미노, C1-C6-알킬설포닐 또는 C6-C12-아릴설포닐, 할로겐, C1-C6-할로알킬, 트리플루오르메틸, 시아노, 또는 니트로를 나타내고, 그리고 P는 1,3,4-옥사디아졸-2,5-디일 또는 1,2,4-옥사디아졸-3,5-디일의 위치이성질체임.
KR1020087000434A 2005-07-26 2006-07-26 Ｃｏｍｔ 억제제로서의 니트로카테콜 유도체 KR101370280B1 (ko)

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