NO341886B1 - Nitrokatekolforbindelser, anvendelse derav og fremgangsmåter til fremstilling av forbindelsene, samt farmasøytiske preparater som inneholder dem. - Google Patents

Nitrokatekolforbindelser, anvendelse derav og fremgangsmåter til fremstilling av forbindelsene, samt farmasøytiske preparater som inneholder dem. Download PDF

Info

Publication number
NO341886B1
NO341886B1 NO20080981A NO20080981A NO341886B1 NO 341886 B1 NO341886 B1 NO 341886B1 NO 20080981 A NO20080981 A NO 20080981A NO 20080981 A NO20080981 A NO 20080981A NO 341886 B1 NO341886 B1 NO 341886B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
nitrophenyl
oxide
dihydroxy
oxadiazol
diol
Prior art date
Application number
NO20080981A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
NO20080981L (no
Inventor
David Alexander Learmonth
Laszlo Erno Kiss
Pedro Nuno Leal Palma
Humberto Dos Santos Ferreira
Patrício Manuel Vieira Araújo Soares da SILVA
Original Assignee
Bial Portela & Ca Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0515327A external-priority patent/GB0515327D0/en
Application filed by Bial Portela & Ca Sa filed Critical Bial Portela & Ca Sa
Publication of NO20080981L publication Critical patent/NO20080981L/no
Publication of NO341886B1 publication Critical patent/NO341886B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4425—Pyridinium derivatives, e.g. pralidoxime, pyridostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/58—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/60—N-oxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C07D271/107—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles with two aryl or substituted aryl radicals attached in positions 2 and 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Nye forbindelser med formel I beskrives: Forbindelsene har potensielt verdifulle farmasøytisk egenskaper til behandling av noen forstyrrelser i det sentrale eller perifere nervesystem.

Description

Denne oppfinnelsen vedrører nye, substituerte nitrokatekoler, deres anvendelse ved behandling av noen forstyrrelser i det sentrale og det perifere nervesystem, og farmasøytiske preparater som inneholder dem. Oppfinnelsen er definert i patentkravene.
Trass i at levodopa (L-DOPA) er blitt benyttet i klinisk praksis i flere tiår, fortsetter dette legemidlet å være gullstandarden blant legemidler for symptomatisk behandling av Parkinsons sykdom. Dette har medvirket til å opprettholde sterk interesse for utvikling av inhibitorer av enzymet katekol-O-metyltransferase (COMT), basert på hypotesen om at inhibering av dette enzymet kan gi kliniske forbedringer hos pasienter - hardt rammet av Parkinsons sykdom - som gjennomgår behandling med L-DOPA og en inhibitor av perifer aminosyredekarboksylase (AADC). Den logiske begrunnelsen for anvendelsen av COMT-inhibitorer som supplement til L-DOPA/AADC-terapi er basert på deres evne til å redusere metabolsk O-metylering av L-DOPA til 3-O-metyl-L-DOPA (3-OMD). Varigheten av L-DOPA-indusert klinisk forbedring er kort som følge av den korte halveringstiden til L-DOPA in vivo, som står i kontrast til den lange halveringstiden til 3-OMD. 3-OMD konkurrerer dessuten med L-DOPA om transport gjennom blod-hjerne-barrieren (BBB), som betyr at bare en meget begrenset mengde av en oralt administrert dose L-DOPA faktisk når virkestedet, dvs. hjernen. Det er vanlig - innen bare noen få år etter å ha begynt L-DOPA-terapi med det vanlige doseregimet - at den L-DOPA-induserte kliniske forbedringen avtar mot slutten av hver dosesyklus og framkaller det såkalte ”doseavhengig forverring”-mønsteret (wearing-off” pattern) av fluktuasjoner i motoriske muskler. En nær sammenheng mellom ”doseavhengig forverring” -mønsteret og akkumulering av 3-OMD er blitt beskrevet (Tohgi, H., et al., Neurosci. Letters, 132:19-22, 1992). Det er blitt spekulert på om dette kan være resultatet av svekket penetrering av L-DOPA inn i hjernen på grunn av konkurranse om transportsystemet gjennom BBBen med 3-OMD (Reches, A. et al., Neurology, 32:887-888, 1982) eller ganske enkelt at det er mindre L-DOPA tilgjengelig til å nå hjernen (Nutt, J.G., Fellman, J.H., Clin. Neuropharmacol., 7:35-49, 1984).
Virkningen av COMT-inhibering er å beskytte L-DOPA mot metabolsk nedbryting ved O-metylering i periferien, slik at med gjentatte doser av L-DOPA heves middelkonsentrasjonen av L-DOPA i plasma. I tillegg til den reduserte konkurransen om transport inn i hjernen er en betydelig større prosentdel av den oralt administrerte dosen av L-DOPA i stand til å nå virkestedet. COMT-inhibering tjener på denne måten til å øke den biologiske tilgjengeligheten av L-DOPA, og varigheten til anti-Parkinsonvirkningen blir forlenget med enkeltdoser av L-DOPA (Nutt, J.G., Lancet, 351:1221-1222, 1998).
De sterkeste COMT-inhibitorene rapportert hittil er 3,4-dihydroksy-4’-metyl-5-nitrobenzofenon (Tolkapon, australsk pat. AU-B-69 764/87), (E)-2-cyano-N,Ndietyl-3-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)akrylamid (Entakapon, tysk pat. DE 3740 383 A1) og BI 3-202 (amerikansk pat. US 6512 136) som alle har inhiberingskonstanter i det lave nanomolare området. Selv om de i hovedsak har den samme farmakoforen til felles, skiller tolkapon seg fra entakapon og BI 3-202 ved at den lett går inn i sentralnervesystemene (CNS) og er i stand til å inhibere cerebral COMT så vel som perifer COMT. En kan spekulere på om sentral inhibering kanskje er mindre viktig hvis den viktigste virkningen av å inhibere COMT er å hindre nedbryting av L-DOPA i periferien. Anvendelse av COMT-inhibitorer som ikke penetrerer inn i hjernen ved klinisk relevante doser, kan faktisk medføre at en unngår potensielle uønskete bivirkninger på CNS av disse midlene.
Et annet alvorlig forhold som er kommet opp etter at disse COMT-inhibitorene ble innført i klinisk praksis, vedrører potensialet til disse nitrokatekolbaserte xenobiotikaene for å forårsake farlig skade på leveren (hepatotoksisitet). Kort tid etter at den var blitt lansert, ble faktisk tolkapon trukket tilbake fra markedet etter at flere tilfeller av hepatotoksisitet var blitt rapportert, inkludert tre beklagelige dødsfall på grunn av fatal fulminant hepatitt. I dag kan tolkapon bare benyttes til Parkinsonpasienter som ikke responderer på annen behandling, og strengt tatt bare ved regelmessig overvåking av leverfunksjonen, noe som er kostbart og brysomt for pasienten. Selv om de aktuelle, mekanistiske årsakene til levertoksisiteten assosiert med tolkapon ikke er fullstendigforstått, har in vitro-studier vist at tolkapon kan bli redusert metabolsk til reaktive mellomprodukter, og det er blitt spekulert på om disse kan danne kovalente addukter med hepatiske proteiner som fører til hepatocellulær skade (Smith, K.S. et al, Chem. Res. Toxicol., 16:123-128, 2003).
På den annen side, selv om entakapon har den samme nitrokatekolfarmakoforen som tolkapon, blir den ikke assosiert med levertoksisitet og blir generelt ansett som et trygt legemiddel. Uheldigvis er imidlertid entakapon en vesentlig mindre sterk COMT-inhibitor enn tolkapon og har mye kortere in vivo-halveringstid. Dette betyr at entakapon har meget begrenset virkningsvarighet, og som en konsekvens av dette må legemidlet administreres i meget høye doser for hver dose L-DOPA som pasienten tar. Med dette utgangspunktet er det blitt reist spørsmål ved den kliniske effektiviteten til entakapon - en fersk undersøkelse (Parashos, S.A. et al., Clin. Neuropharmacol., 27(3): 119-123, 2004) avdekket faktisk at den viktigste grunnen til å avslutte entakaponbehandlingen av pasienter med Parkinsons sykdom var at den ble oppfattet å ikke være effektiv.
EP 1167 342 A1 gjør kjent karbonylsubstituert 3,4-dihydroksy- 5-nitrobenzoyl framakofor for COMT inhibitorer.
Sammenfatningsvis er det fortsatt et klart, klinisk behov for en trygg og effektiv COMT-inhibitor for tilleggsterapi ved behandling av symptomer på Parkinsons sykdom. COMT-inhibitoren bør fortrinnsvis være sterkere og ha lengre varighet ved COMT-inhibering enn entakapon, noe som ville føre til høyere klinisk effektivitet. Mer å foretrekke ville det være om COMT-inhibitoren, til forskjell fra tolkapon, har begrenset adgang til CNSet, dvs., den bør fortrinnsvis inhibere perifer COMT heller enn sentral COMT. Enda mer å foretrekke ville det være om COMT-inhibitoren kombinerte forannevnte særtrekk og i tillegg ikke hadde potensial for å forårsake levertoksisitet slik vi ser med tolkapon.
Vi har nå overraskende funnet at visse nitrokatekoler er meget sterke COMT-inhibitorer som også er uten, eller har sterkt redusert, toksisitetsrisiko. Det er dessuten uventet blitt brakt på det rene at det er den kjemiske funksjonaliteten til den substituenten som er koplet til den heterosykliske ringen, men ikke er katekol, som avgjør mangelen på toksiske effekter av forbindelsene.
Til dags dato er det bare blitt rapportert ett eksempel på en nitrokatekolsubstituert [1,2,4]-oksadiazol innen kjent teknikk (eksempel 75 i australsk pat. AU-B-69 764/87), som er 5-(3-metyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-3-nitropyrokatekol 1 og har den kjemiske strukturen vist nedenfor;
1
Denne substansen er en 3,5-disubstituert-[1,2,4]-oksadiazol der metylgruppen er i stilling C-3 på den heterosykliske oksadiazolylringen og nitrokatekolfarmakoforen er bundet til C-5.
Vi har studert oksadiazolylforbindelsen 1 nevnt ovenfor og funnet at den er moderat aktiv i COMT-inhiberingsbestemmelsen (59 % av kontrollprøven, se seksjonen om eksperimentelt). Uheldigvis oppviser imidlertid forbindelse 1 betydelig toksisitetsrisiko (55 % av cellene var levedyktige, se seksjonen om det eksperimentelle). Slik sett kan ikke denne bestemte forbindelsen 1 anses å representere en adekvat løsning på det foreliggende problem, som dreier seg om å framskaffe en sterk og klinisk trygg COMT-inhibitor.
Vi har overraskende funnet at hvis den sentralen ringen blir substituert med en pyridylring i oksidert form (dvs. pyridin-N-oksid), viser de resulterende pyridin-N-oksidforbindelsene sterkt redusert toksisitet, eller er til og med uten toksisitetsrisiko, mens det fremdeles er mulig samtidig å opprettholde COMTinhibering som er overlegen i forhold til entakapon. Hvis stillingen for nitrokatekolfarmakoforen blir ”vekslet om” fra C-5- til C-3-stillingen på oksadiazolringen, da er de resulterende forbindelsene vanligvis mindre aktive med hensyn til COMT-inhibering. De regioisomere 1,3,4-oksadiazolene, hvori nitrokatekolfarmakoforene er bundet til C-2 på den sentrale oksadiazolylringen, er også vanligvis mindre aktive med hensyn til COMT-inhibering. Se, for eksempel, på regioisomerene 2 og 3 av oksadiazolen 1 fra kjent teknikk, som vi også har syntetisert og evaluert in vivo:
2 3
Selv om både 2 og 3 oppviser redusert toksisitetsrisiko i forhold til 1, viste forbindelse 2 bare 79 % av kontrollprøven med hensyn til COMT-inhibering, og forbindelse 3 var bare marginalt bedre med 64 %. En kan derfor trekke den konklusjon at det er kombinasjonen av riktig ordning av posisjonen til heteroatomene i den sentrale oksadiazolringen og inkorporering av pyridin-N-oksidfunksjonaliteten som uventet er avgjørende for å oppnå synergi mellom høy COMT-inhiberende aktivitet og sikkerhet for denne typen COMT-inhibitor.
Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig COMT-inhibitorer av nitrokatekoltypen som er uten, eller har sterkt redusert, toksisitetsrisiko. Det er dessuten uventet blitt brakt på det rene at det er innføringen av en nitrogenbasert heterosyklisk gruppe i N-oksidert form, som for eksempel et pyridin-N-oksid, som bestemmer mangelen på toksiske effekter av nitrokatekolforbindelsene. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er som angitt i krav 1.
Vi har videre overraskende funnet at forbindelser med generell formel I er COMT-inhibitorer som er utstyrt med balanserte egenskaper med hensyn til bioaktivitet, biologisk tilgjengelighet og, spesielt, sikkerhet:
hvori R1og R2uavhengig av hverandre er hydrogen eller en gruppe som er hydrolyserbar under fysiologisk betingelser, eventuelt substituerte lavere alkanoyl -grupper eller aroylgrupper; X representerer en metylengruppe; Y representerer et oksygen-, nitrogen- eller svovelatom; n representerer tallet 0, 1, 2 eller 3, og m representerer tallet 0 eller 1; R3representerer en pyridin-N-oksidgruppe, ifølge formel A, B eller C, som blir tilkoplet som indikert med den umerkete bindingen:
hvor R4, R5, R6og R7uavhengig av hverandre representerer hydrogen, C1-C6-alkyl, C1-C6-tioalkyl, C1-C6-alkoksy, C6-C12-aryloksy eller en C6-C12-tioarylgruppe, C1-C6-alkanoyl eller en C7-C13-aroylgruppe, amino, C1-C6- alkylamino, C1-C6-dialkylamino, C3-C12-sykloalkylamino, C3-C12-heterosykloalkylamino, C1-C6-alkylsulfonyl, C6-C12-arylsulfonyl, halogen, C1-C6-haloalkyl, trifluormetyl, cyano, nitro eller en heteroarylgruppe; eller to eller flere av restene R4, R5, R6og R7tatt under ett representerer alifatiske eller heteroalifatiske ringer, eller aromatiske eller heteroaromatisk ringer, og hvori P representerer en sentral enhet som velges blant regioisomerene av 1,3,4-oksadiazol-2,5-diyl, og 1,2,4-oksadiazol-3,5-diyl.
C1-C6-alkylrestene representerer fortrinnsvis metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, nbutyl, sek-butyl, tert-butyl, pentyl eller heksyl. C1-C6-tioalkylrestene representerer fortrinnsvis tiometyl, tioetyl, tio-n-propyl, tio-isopropyl, tio-n-butyl, tio-n-pentyl og tio-n-heksyl. C1-C6-alkoksyrestene representerer metoksy, etoksy, n-propoksy, isopropoksy, n-butoksy, sek-butoksy og tert-butoksy. C6-C12-aryloksyrestene representerer fortrinnsvis fenoksy eller naftoksy som eventuelt kan være substituert. C6-C12-tioarylrestene representerer fortrinnsvis tiofenyl og tionaftyl som eventuelt kan være substituert. C1-C6-alkanoylrestene representerer fortrinnsvis metanoyl, etanoyl, propanoyl eller butanoyl. C7-C13-aroylrestene representerer fortrinnsvis benzoyl og naftoyl. C1-C6-alkylaminorestene representerer fortrinnsvis metylamino, etylamino, n-propylamino, isopropylamino og n-butylamino. C1-C6-dialkylaminorestene representerer fortrinnsvis dimetylamino, dietylamino, di -npropylamino, di-n-butylamino, di-isopropylamino, metyletylamino, metylpropylamino og etylpropylamino. C3-C12-sykloalkylaminorestene representerer fortrinnsvis pyrrolidino, piperidino, sykloheksylamino og disykloheksylamino. C3-C12-heterosykloalkylaminorestene representerer fortrinnsvis morfolino, 2,6-dimetylmorfolino, 3,5-dimetylmorfolino, piperazino, N-metylpiperazino og N-etylpiperazino. C1-C6-alkylsulfonyl eller C6-C12-arylsulfonylrestene representerer fortrinnsvis metylsufonyl, etylsulfonyl, fenylsulfonyl, og tolylsulfonyl. Halogenrestene representerer fortrinnsvis klor , brom, jod og fluor. C1-C6-haloalkyl representerer fortrinnsvis klormetyl, fluormetyl, diklormetyl, difluormetyl, triklormetyl og trifluormetyl. Heteroarylrestene representerer fortrinnsvis pyridyl, pyrimidyl, isoksazolyl, oksazolyl, isoksadiazolyl, oksadiazolyl, triazolyl og tetrazolyl. I de tilfellene der to eller flere av restene R4, R5, R6og R7tatt under ett representerer alifatiske eller heteroalifatiske ringer, eller aromatiske eller heteroaromatiske ringer, er de foretrukne kombinerte restene indolizinyl, isoindolyl, indolyl, indazolyl, purinyl, kinolizinyl, naftyridinyl, isokinolyl og kinolyl.
Gruppen P velges fra 1,3,4-oksadiazol-2,5-diyl eller 1,2,4-oksadiazol-3,5-diyl.
Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser med den generelle formelen ( I) som er valgt fra følgende gruppe og som er angitt i krav 15-[3-(3,5-diklor-1-oksypyridin-4-yl)-[1,2,4]-oksadiazol-5-yl]-3-nitrobenzen-1,2-diol, 5-[3-(2-klor-1-oksypyridin-4-yl)-[1,2,4]-oksadiazol-5-yl]-3-nitrobenzen-1,2-diol, 5-[3-(2-morfolin-4-yl-1-oksypyridin-4-yl)-[1,2,4]-oksadiazol-5-yl]-3-nitrobenzen-1,2-diol, 3-nitro-5-[3-(1-oksy-4-trifluormetylpyridin-3-yl)-[1,2,4]-oksadiazol-5-yl]benzen-1,2-diol,
5-[3-(4-brom-1-oksypyridin-3-yl)-[1,2,4]-oksadiazol-5-yl]-3-nitrobenzen-1,2-diol, 5-[3-(2-klor-6-metyl-1-oksypyridin-3-yl)-[1,2,4]-oksadiazol-5-yl]-3-nitrobenzen-1,2-diol, 5-[3-(2-morfolin-4-yl-1-oksypyridin-3-yl)-[1,2,4]-oksadiazol-5-yl]-3-nitrobenzen-1,2-diol, 3-nitro-5-[3-(1-oksy-6-trifluormetylpyridin-3-yl)-[1,2,4]-oksadiazol-5-yl]benzen-1,2-diol, 5-[3-(2-metyl-1-oksy-6-trifluormetylpyridin-3-yl)-[1,2,4]-oksadiazol-5-yl]-3-nitrobenzen-1,2-diol, 5-[3-(6-metyl-1-oksy-4-trifluormetylpyridin-3-yl)-[1,2,4]-oksadiazol-5-yl]-3-nitrobenzen-1,2-diol, 5-[3-(2,6-dimetyl-1-oksy-4-trifluormetylpyridin-3-yl)-[1,2,4]-oksadiazol-5-yl]-3-nitrobenzen-1,2-diol, 5-[3-(2-metyl-1-oksy-6-fenyl-4-trifluormetylpyridin-3-yl)-[1,2,4]-oksadiazol-5-yl]-3-nitrobenzen-1,2-diol, 5-[3-(6-metyl-1-oksy-2-fenyl-4-trifluormetylpyridin-3-yl)-[1,2,4]-oksadiazol-5-yl]-3-nitrobenzen-1,2-diol, 5-[3-(2-brom-6-metyl-1-oksypyridin-3-yl)-[1,2,4]-oksadiazol-5-yl]-3-nitrobenzen-1,2-diol, 5-[3-(2-klor-4,6-dimetyl-1-oksypyridin-3-yl)-[1,2,4]-oksadiazol-5-yl]-3nitrobenzen-1,2-diol, 5-[3-(2-brom-4,6-dimetyl-1-oksypyridin-3-yl)-[1,2,4]-oksadiazol-5-yl]-3-nitrobenzen-1,2-diol, 5-[3-(2-brom-4,5,6-trimetyl-1-oksypyridin-3-yl)-[1,2,4]-oksadiazol-5-yl]-3-nitrobenzen-1,2-diol, 5-[3-(2-klor-4,5,6-trimetyl-1-oksypyridin-3-yl)-[1,2,4]-oksadiazol-5-yl]-3-nitrobenzen-1,2-diol, 5-[3-(2,5-diklor-4,6-dimetyl-1-oksypyridin-3-yl)-[1,2,4]-oksadiazol-5-yl]-3-nitrobenzen-1,2-diol, 5-[3-(2-brom-5-klor-4,6-dimetyl-1-oksypyridin-3-yl)-[1,2,4]-oksadiazol-5-yl]-3-nitrobenzen-1,2-diol og 3-nitro-5-[3-(1-oksy-2-trifluormetylpyridin-3-yl)-[1,2,4]-oksadiazol-5-yl]benzen-1,2-diol, inkludert alle farmasøytisk akseptable salter derav.
Andre forbindelser med den generelle formelen I som har en 1,2,4-oksadiazol-3,5-diyl som sentralenhet er 3-(3-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-4-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, 2-klor-3-(3-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-4,6-dimetylpyridin-1-oksid, 3-(3-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-2-metyl-6-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, 5-(3-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-2-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, 5-(3-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-2-metyl-4-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, 3-(3-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-2,6-dimetyl-4-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, 3,5-diklor-4-(3-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-1,2,4-oksadiazol-5-yl)pyridin-1-oksid, 3-(3-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-6-metyl-2-fenyl-4-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, 2-brom-3-(3-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-4,5,6-trimetylpyridin-1-oksid, 2-klor-3-(3-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-4,5,6-trimetylpyridin-1-oksid, 3-(3-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-2-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, 2,5-diklor-3-(3-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-4,6-dimetylpyridin-1-oksid, 3-(3-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-5-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, 3-(3-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-2-fluorpyridin-1-oksid, 4-(3-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-2-fluorpyridin-1-oksid, 2-(3-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-6-fluorpyridin-1-oksid, 2-klor-3-(3-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-6-metylpyridin-1-oksid, 2-brom-3-(3-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-6-metylpyridin-1-oksid og 2-brom-5-klor-3-(3-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-4,6-dimetylpyridin-1-oksid.
Forbindelser med den generelle formelen (I) ovenfor som har en 1,3,4-oksadiazol-2,5-diyl som sentral enhet, inkluderer 3-(5-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-1,3,4-oksadiazol-2-yl)-4-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, 2-klor-3-(5-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-1,3,4-oksadiazol-2-yl)-4,6-dimetylpyridin-1-oksid, 3-(5-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-1,3,4-oksadiazol-2-yl)-2-metyl-6-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, 5-(5-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-1,3,4-oksadiazol-2-yl)-2-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, 5-(5-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-1,3,4-oksadiazol-2-yl)-2-metyl-4-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, 3-(5-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)1,3,4-oksadiazol-2-yl)-2,6-dimetyl-4-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, 3,5-diklor-4-(5-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-1,3,4-oksadiazol-2-yl)pyridin-1-oksid, 3-(5-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-1,3,4-oksadiazol-2-yl)-6-metyl-2-fenyl-4-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, 2-brom-3-(5-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-1,3,4-oksadiazol-2-yl)-4,5,6-trimetylpyridin-1-oksid, 2-klor-3-(5-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-1,3,4-oksadiazol-2-yl)-4,5,6-trimetylpyridin-1-oksid, 3-(5-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-1,3,4-oksadiazol-2-yl)-2-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, 2,5-diklor-3-(5-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-1,3,4-oksadiazol-2-yl)-4,6-dimetylpyridin-1-oksid, 3-(5-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-1,3,4-oksadiazol-2-yl)-5-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, 3-(5-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-1,3,4-oksadiazol-2-yl)-2-fluorpyridin-1-oksid, 4-(5-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-1,3,4-oksadiazol-2-yl)-2-fluorpyridin-1-oksid, 2-(5-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-1,3,4-oksadiazol-2-yl)-6-fluorpyridin-1-oksid, 2-klor-3-(5-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-1,3,4-oksadiazol-2-yl)-6-metylpyridin-1-oksid, 2-brom-3-(5-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-1,3,4-oksadiazol-2-yl)-6-metylpyridin-1-oksid og 2-brom-5-klor-3-(5-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-1,3,4-oksadiazol-2-yl)-4,6-dimetylpyridin-1-oksid. Forbindelser med den generelle formelen (I) ovenfor som har en 4-metyl-4H-1,2,4-triazol-3,5-diyl som sentral enhet, inkluderer 3-(5-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-4-metyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-4-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, 2-klor-3-(5-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-4-metyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-4,6-dimetylpyridin-1-oksid, 3-(5-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-4-metyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-2-metyl-6-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, 5-(5-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-4-metyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-2-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, 5-(5-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-4-metyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-2-metyl-4-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, 3-(5-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-4-metyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-2,6-dimetyl-4-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, 3,5-diklor-4-(5-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-4-metyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-1-oksid, 3-(5-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-4-metyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-6-metyl-2-fenyl-4-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, 2-brom-3-(5-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-4-metyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-4,5,6-trimetylpyridin-1-oksid, 2-klor-3-(5-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-4-metyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-4,5,6-trimetylpyridin-1-oksid, 3-(5-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-4-metyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-2-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, 2,5-diklor-3-(5-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-4-metyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-4,6-dimetylpyridin-1-oksid, 3-(5-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-4-metyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-5-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, 3-(5-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-4-metyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-2-fluorpyridin-1-oksid, 4-(5-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-4-metyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-2-fluorpyridin-1-oksid, 2-(5-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-4-metyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-6-fluorpyridin-1-oksid, 2-klor-3-(5-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-4-metyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-6-metylpyridin-1-oksid, 2-brom-3-(5-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-4-metyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-6-metylpyridin-1-oksid og 2-brom-5-klor-3-(5-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-4-metyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-4,6-dimetylpyridin-1-oksid.
Forbindelser med den generelle formelen (I) ovenfor som har en 1,3,5-triazin-2,4-diyl som sentral enhet, inkluderer 3-(4-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-1,3,5-triazin-2-yl)-4-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, 3-(4-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-1,3,5-triazin-2-yl)-2-metyl-6-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, 5-(4-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-1,3,5-triazin-2-yl)-2-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, 5-(4-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-1,3,5-triazin-2-yl)-2-metyl-4-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, 3-(4-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-1,3,5-triazin-2-yl)-2,6-dimetyl-4-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, 3-(4-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-1,3,5-triazin-2-yl)-6-metyl-2-fenyl-4-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, 3-(4-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-1,3,5-triazin-2-yl)-2-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid og 3-(4-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-1,3,5-triazin-2-yl)-5-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid.
Forbindelser med den generelle formelen (I) ovenfor som har en 1,2,4-triazin-3,5-diyl som sentral enhet, inkluderer 3-(5-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-1,2,4-triazin-3-yl)-4-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, 3-(5-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-1,2,4-triazin-3-yl)-2-metyl-6-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, 5-(5-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-1,2,4-triazin-3-yl)-2-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, 5-(5-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-1,2,4-triazin-3-yl)-2-metyl-4-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, 3-(5-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-1,2,4-triazin-3-yl)-2,6-dimetyl-4-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, 3-(5-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-1,2,4-triazin-3-yl)-6-metyl-2-fenyl-4-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, 3-(5-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-1,2,4-triazin-3-yl)-2-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, 3-(5-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-1,2,4-triazin-3-yl)-5-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, 4-(5-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-1,2,4-triazin-3-yl)-2-fluorpyridin-1-oksid og 2-(5-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-1,2,4-triazin-3-yl)-6-fluorpyridin-1-oksid.
Forbindelser med den generelle formelen (I) ovenfor som har en (Z)-1-cyanoeten-1,2-diylrest som sentral enhet, inkluderer (Z)-3-(1-cyano-2-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)vinyl)-4-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, (Z)-2-klor-3-(1-cyano-2-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)vinyl)-4,6-dimetylpyridin-1-oksid, (Z)-3-(1-cyano-2-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)vinyl)-2-metyl-6-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, (Z)-5-(1-cyano-2-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)vinyl)-2-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, (Z)-5-(1-cyano-2-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)vinyl)-2-metyl-4-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, (Z)-3-(1-cyano-2-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)vinyl)-2,6-dimetyl-4-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, (Z)-3,5-diklor-4-(1-cyano-2-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)vinyl)pyridin-1-oksid, (Z)-3-(1-cyano-2-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)vinyl)-6-metyl-2-fenyl-4-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, (Z)-2-brom-3-(1-cyano-2-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)vinyl)-4,5,6-trimetylpyridin-1-oksid, (Z)-2-klor-3-(1-cyano-2-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)vinyl)-4,5,6-trimetylpyridin-1-oksid, (Z)-3-(1-cyano-2-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)vinyl)-2-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, (Z)-2,5-diklor-3-(1-cyano-2-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)vinyl)-4,6-dimetylpyridin-1-oksid, (Z)-3-(1-cyano-2-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)vinyl)-5-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, (Z)-3-(1-cyano-2-(3,4dihydroksy-5-nitrofenyl)vinyl)-2-fluorpyridin-1-oksid, (Z)-4-(1-cyano-2-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)vinyl)-2-fluorpyridin-1-oksid, (Z)-2-(1-cyano-2-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)vinyl)-6-fluorpyridin-1-oksid, (Z)-2-klor-3-(1-cyano-2-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)vinyl)-6-metylpyridin-1-oksid, (Z)-2-brom-3-(1-cyano-2-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)vinyl)-6-metylpyridin-1-oksid og (Z)-2-brom-5-klor-3-(1-cyano-2-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)vinyl)-4,6-dimetylpyridin-1-oksid.
Forbindelser med den generelle formelen (I) ovenfor som har som sentral enhet en furan-2,4-diyl eller en 3-alkoksykarbonylfuran-2,4-diylrest, hvori alkoksy er representert ved metoksy, etoksy, n-propoksy og isopropoksy, inkluderer 3-(4-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-3-(etoksykarbonyl)furan-2-yl)-4-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, 2-klor-3-(4-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-3-(etoksykarbonyl)furan-2-yl)-4,6-dimetylpyridin-1-oksid, 3-(4-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-3-(etoksykarbonyl)furan-2-yl)-2-metyl-6-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, 5-(4-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-3-(etoksykarbonyl)furan-2-yl)-2-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, 5-(4-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-3-(etoksykarbonyl)furan-2-yl)-2-metyl-4-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, 3-(4-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-3-(etoksykarbonyl)furan-2-yl)-2,6-dimetyl-4-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, 3,5-diklor-4-(4-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-3-(etoksykarbonyl)furan-2-yl)pyridin-1-oksid, 3-(4-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)furan-2-yl)-6-metyl-2-fenyl-4-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, 2-brom-3-(4-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)furan-2-yl)-4,5,6-trimetylpyridin-1-oksid, 2-klor-3-(4-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)furan-2-yl)-4,5,6-trimetylpyridin-1-oksid, 3-(4-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)furan-2-yl)-2-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, 2,5-diklor-3-(4-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)furan-2-yl)-4,6-dimetylpyridin-1-oksid, 3-(4-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)furan-2-yl)-5-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, 3-(4-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-3-(etoksykarbonyl)furan-2-yl)-2-fluorpyridin-1-oksid, 4-(4-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-3-(etoksykarbonyl)furan-2-yl)-2-fluorpyridin-1-oksid, 2-(4-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-3-(etoksykarbonyl)furan-2-yl)-6-fluorpyridin-1-oksid, 2-klor-3-(4-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-3-(etoksykarbonyl)furan-2-yl)-6-metylpyridin-1-oksid, 2-brom-3-(4-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-3-(etoksykarbonyl)furan-2-yl)-6-metylpyridin-1-oksid og 2-brom-5-klor-3-(4-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-3-(etoksykarbonyl)furan-2-yl)-4,6-dimetylpyridin-1-oksid.
Forbindelser med den generelle formelen (I) ovenfor som har en 1H-imidazol-1,5-diylrest som sentral enhet, inkluderer 3-(5-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-1H-imidazol-1-yl)-4-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, 2-klor-3-(5-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-1H-imidazol-1-yl)-4,6-dimetylpyridin-1-oksid, 3-(5-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-1H-imidazol-1-yl)-2-metyl-6-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, 5-(5-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-1H-imidazol-1-yl)-2-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, 3,5-diklor-4-(5-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-1H-imidazol-1-yl)pyridin-1-oksid, 3-(5-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-1H-imidazol-1-yl)-2-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, 3-(5-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-1H-imidazol-1-yl)-5-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, 3-(5-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-1H-imidazol-1-yl)-2-fluorpyridin-1-oksid, 2-(5-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-1H-imidazol-1-yl)-6-fluorpyridin-1-oksid, 2-klor-3-(5-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-1H-imidazol-1-yl)-6-metylpyridin-1-oksid og 2-brom-3-(5-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-1H-imidazol-1-yl)-6-metylpyridin-1-oksid.
Forbindelser med den generelle formelen (I) ovenfor som har en isoksazol-3,5-diylrest som sentral enhet, inkluderer 3-(3-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)isoksazol-5-yl)-4-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, 2-klor-3-(3-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)isoksazol-5-yl)-4,6-dimetylpyridin-1-oksid, 3-(3-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)isoksazol-5-yl)-2-metyl-6-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, 5-(3-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)isoksazol-5-yl)-2-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, 5-(3-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)isoksazol-5-yl)-2-metyl-4-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, 3-(3-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)isoksazol-5-yl)-2,6-dimetyl-4-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, 3,5-diklor-4-(3-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)isoksazol-5-yl)pyridin-1-oksid, 3-(3-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)isoksazol-5-yl)-6-metyl-2-fenyl-4-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, 2-brom-3-(3-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)isoksazol-5-yl)-4,5,6-trimetylpyridin-1-oksid, 2-klor-3-(3-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)isoksazol-5-yl)-4,5,6-trimetylpyridin-1-oksid, 3-(3-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)isoksazol-5-yl)-2-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, 2,5-diklor-3-(3-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)isoksazol-5-yl)-4,6-dimetylpyridin-1-oksid, 3-(3-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)isoksazol-5-yl)-5-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, 3-(3-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)isoksazol-5-yl)-2-fluorpyridin-1-oksid, 4-(3-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)isoksazol-5-yl)-2-fluorpyridin-1-oksid, 2-(3-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)isoksazol-5-yl)-6-fluorpyridin-1-oksid, 2-klor-3-(3-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)isoksazol-5-yl)-6-metylpyridin-1-oksid, 2-brom-3-(3-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)isoksazol-5-yl)-6-metylpyridin-1-oksid og 2-brom-5-klor-3-(3-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)isoksazol-5-yl)-4,6-dimetylpyridin-1-oksid.
Forbindelser med den generelle formelen (I) ovenfor som har en karbonylrest som sentral enhet, inkluderer 3-(3,4-dihydroksy-5-nitrobenzoyl)-4-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, 2-klor-3-(3,4-dihydroksy-5-nitrobenzoyl)-4,6-dimetylpyridin-1-oksid, 3-(3,4-dihydroksy-5-nitrobenzoyl)-2-metyl-6-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, 5-(3,4-dihydroksy-5-nitrobenzoyl)-2-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, 5-(3,4-dihydroksy-5-nitrobenzoyl)-2-metyl-4-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, 3-(3,4-dihydroksy-5-nitrobenzoyl)-2,6-dimetyl-4-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, 3,5-diklor-4-(3,4-dihydroksy-5-nitrobenzoyl)pyridin-1-oksid, 3-(3,4-dihydroksy-5-nitrobenzoyl)-6-metyl-2-fenyl-4-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, 2-brom-3-(3,4-dihydroksy-5-nitrobenzoyl)-4,5,6-trimetylpyridin-1-oksid, 2-klor-3-(3,4-dihydroksy-5-nitrobenzoyl)-4,5,6-trimetylpyridin-1-oksid, 3-(3,4-dihydroksy-5-nitrobenzoyl)-2(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, 2,5-diklor-3-(3,4-dihydroksy-5-nitrobenzoyl)-4,6-dimetylpyridin-1-oksid, 3-(3,4-dihydroksy-5-nitrobenzoyl)-5-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, 3-(3,4-dihydroksy-5-nitrobenzoyl)-2-fluorpyridin-1-oksid, 4-(3,4-dihydroksy-5-nitrobenzoyl)-2-fluorpyridin-1-oksid, 2-(3,4-dihydroksy-5-nitrobenzoyl)-6-fluorpyridin-1-oksid, 2-klor-3-(3,4-dihydroksy-5-nitrobenzoyl)-6-metylpyridin-1-oksid, 2-brom-3-(3,4-dihydroksy-5-nitrobenzoyl)-6-metylpyridin-1-oksid og 2-brom-5-klor-3-(3,4-dihydroksy-5-nitrobenzoyl)-4,6-dimetylpyridin-1-oksid.
Forbindelser med den generelle formelen (I) ovenfor som har en oksazol-2,4-diylrest som sentral enhet, inkluderer 3-(4-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)oksazol-2-yl)-4-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, 2-klor-3-(4-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)oksazol-2-yl)-4,6-dimetylpyridin-1-oksid, 3-(4-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)oksazol-2-yl)-2-metyl-6-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, 5-(4-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)oksazol-2-yl)-2-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, 5-(4-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)oksazol-2-yl)-2-metyl-4-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, 3-(4-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)oksazol-2-yl)-2,6-dimetyl-4-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, 3,5-diklor-4-(4-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)oksazol-2-yl)pyridin-1-oksid, 3-(4-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)oksazol-2-yl)-6-metyl-2-fenyl-4-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, 2-brom-3-(4-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)oksazol-2-yl)-4,5,6-trimetylpyridin-1-oksid, 2-klor-3-(4-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)oksazol-2-yl)-4,5,6-trimetylpyridin-1-oksid, 3-(4-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)oksazol-2-yl)-2-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, 2,5-diklor-3-(4-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)oksazol-2-yl)-4,6-dimetylpyridin-1-oksid, 3-(4-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)oksazol-2-yl)-5-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, 3-(4-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)oksazol-2-yl)-2-fluorpyridin-1-oksid, 4-(4-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)oksazol-2-yl)-2-fluorpyridin-1-oksid, 2-(4-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)oksazol-2-yl)-6-fluorpyridin-1-oksid, 2-klor-3-(4-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)oksazol-2-yl)-6-metylpyridin-1-oksid, 2-brom-3-(4-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)oksazol-2-yl)-6-metylpyridin-1-oksid og 2-brom-5-klor-3-(4-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)oksazol-2-yl)-4,6-dimetylpyridin-1-oksid.
Forbindelser med den generelle formelen (I) ovenfor som har en benzen-1,3-diylrest som sentral enhet, inkluderer 3-(3',4'-dihydroksy-5'-nitrobifenyl-3-yl)-4-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, 5-(3',4'-dihydroksy-5'-nitrobifenyl-3-yl)-2-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, 3,5-diklor-4-(3',4'-dihydroksy-5'-nitrobifenyl-3-yl)pyridin-1-oksid, 3-(3',4'-dihydroksy-5'-nitrobifenyl-3-yl)-2-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid og 3-(3',4'-dihydroksy-5'-nitrobifenyl-3-yl)-5-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid.
Forbindelser med den generelle formelen (I) ovenfor som har en 1-H-pyrazol-1,5-diylrest som sentral enhet, inkluderer 3-(5-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-1H-pyrazol-1-yl) -4-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, 5-(5-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-1H-pyrazol-1-yl)-2-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, 3,5-diklor-4-(5-(3,4-dihydroksy5-nitrofenyl)-1H-pyrazol-1-yl)pyridin-1-oksid, 3-(5-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-1H-pyrazol-1-yl)-2-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, 3-(5-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-1H-pyrazol-1-yl)-5-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid og 4-(5-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-1H-pyrazol-1-yl)-2-fluorpyridin-1-oksid.
Forbindelser med den generelle formelen (I) ovenfor som har en pyrimidin-2,4-diylrest som sentral enhet, inkluderer 3-(4-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)pyrimidin-2-yl)-4-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, 2-klor-3-(4-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)pyrimidin-2-yl)-4,6-dimetylpyridin-1-oksid, 3-(4-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)pyrimidin-2-yl)-2-metyl-6-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, 5-(4-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)pyrimidin-2-yl)-2-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, 5-(4-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)pyrimidin-2-yl)-2-metyl-4-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, 3-(4-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)pyrimidin-2-yl)-2,6-dimetyl-4-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, 3,5-diklor-4-(4-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)pyrimidin-2-yl)pyridin-1-oksid, 3-(4-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)pyrimidin-2-yl)-6-metyl-2-fenyl-4-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, 2-brom-3-(4-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6-trimetylpyridin-1-oksid, 2-klor-3-(4-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6-trimetylpyridin-1-oksid, 3-(4-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)pyrimidin-2-yl)-2-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, 2,5-diklor-3-(4-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)pyrimidin-2-yl)-4,6-dimetylpyridin-1-oksid og 3-(4-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)pyrimidin-2-yl)-5-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid.
Forbindelser med den generelle formelen (I) ovenfor som har en 1H-pyrrol-2,5-diylrest som sentral enhet, inkluderer 3-(5-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-1-metyl-3-(etoksykarbonyl)-1H-pyrrol-2-yl)-4-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, 2-klor-3-(5-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-3-(etoksykarbonyl)-1-metyl-1H-pyrrol-2-yl)-4,6-dimetylpyridin-1-oksid, 3-(5-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-1-metyl-1H-pyrrol-2-yl)-2-metyl-6-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, 5-(5-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-1-etyl-3-(etoksykarbonyl)-1H-pyrrol-2-yl)-2-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, 5-(5-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-1-metyl-1H-pyrrol-2-yl)-2-metyl-4-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, 3-(5-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-1-metyl-1H-pyrrol-2-yl)-2,6-dimetyl-4-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, 3,5-diklor-4-(5-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-1-metyl-1H-pyrrol-2-yl)pyridin-1-oksid, 3-(5-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-1-metyl-1H-pyrrol-2-yl)-6-metyl-2-fenyl-4-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, 2-brom-3-(5-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-1-metyl-1H-pyrrol-2-yl)-4,5,6-trimetylpyridin-1-oksid, 2-klor-3-(5-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-1-metyl-1H-pyrrol-2-yl)-4,5,6-trimetylpyridin-1-oksid, 3-(5-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-1-metyl-1H-pyrrol-2-yl)-2-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, 2,5-diklor-3-(5-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-1-metyl-1H-pyrrol-2-yl)-4,6-dimetylpyridin-1-oksid, 3-(5-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-1-metyl-1H-pyrrol-2-yl)-5-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, 3-(5-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-1-metyl-1H-pyrrol-2-yl)-2-fluorpyridin-1-oksid, 4-(5-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-1-metyl-1H-pyrrol-2-yl)-2-fluorpyridin-1-oksid, 2-(5-(3,4dihydroksy-5-nitrofenyl)-3-(etoksykarbonyl)-1-metyl-1H-pyrrol-2-yl)-6-fluorpyridin-1-oksid, 2-klor-3-(5-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-1-metyl-1H-pyrrol-2-yl)-6-metylpyridin-1-oksid, 2-brom-3-(5-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-1-metyl-1H-pyrrol-2-yl)-6-metylpyridin-1-oksid og 2-brom-5-klor-3-(5-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-1-metyl-1H-pyrrol-2-yl)-4,6-dimetylpyridin-1-oksid.
Forbindelser med den generelle formelen (I) ovenfor som har en 2H-tetrazol-2,5-diylrest som sentral enhet, inkluderer 3-(5-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-2H-tetrazol-2-yl)-4-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, 5-(5-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-2H-tetrazol-2-yl)-2-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, 3,5-diklor-4-(5-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-2H-tetrazol-2-yl)pyridin-1-oksid, 3-(5-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-2H-tetrazol-2-yl)-2-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid og 3-(5-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-2H-tetrazol-2-yl)-5-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid.
Forbindelser med den generelle formelen (I) ovenfor som har en 1,2,3-tiadiazol-4,5-diylrest som sentral enhet, inkluderer 3-(4-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-1,2,3-tiadiazol-5-yl)-4-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, 2-klor-3-(4-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-1,2,3-tiadiazol-5-yl)-4,6-dimetylpyridin-1-oksid, 3-(4-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-1,2,3-tiadiazol-5-yl)-2-metyl-6-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, 5-(4-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-1,2,3-tiadiazol-5-yl)-2-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, 5-(4-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-1,2,3-tiadiazol-5-yl)-2-metyl-4-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, 3-(4-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-1,2,3-tiadiazol-5-yl)-2,6-dimetyl-4-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, 3,5-diklor-4-(4-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-1,2,3-tiadiazol-5-yl)pyridin-1-oksid, 3-(4-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-1,2,3-tiadiazol-5-yl)-6-metyl-2-fenyl-4-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, 2-brom-3-(4-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-1,2,3-tiadiazol-5-yl)-4,5,6-trimetylpyridin-1-oksid, 2-klor-3-(4-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-1,2,3-tiadiazol-5-yl)-4,5,6-trimetylpyridin-1-oksid, 3-(4-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-1,2,3-tiadiazol-5-yl)-2-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, 2,5-diklor-3-(4-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-1,2,3-tiadiazol-5-yl)-4,6-dimetylpyridin-1-oksid, 3-(4-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-1,2,3-tiadiazol-5-yl)-5-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, 3-(4-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-1,2,3-tiadiazol-5-yl)-2-fluorpyridin-1-oksid, 4-(4-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-1,2,3-tiadiazol-5-yl)-2-fluorpyridin-1-oksid, 2-(4-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-1,2,3-tiadiazol-5-yl)-6-fluorpyridin-1-oksid, 2-klor-3-(4-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-1,2,3-tiadiazol-5-yl)-6-metylpyridin-1-oksid, 2-brom-3-(4-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-1,2,3-tiadiazol-5-yl)-6-metylpyridin-1-oksid og 2-brom-5-klor-3-(4-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-1,2,3-tiadiazol-5-yl)-4,6-dimetylpyridin-1-oksid.
Forbindelser med den generelle formelen (I) ovenfor som har en tiazol-2,4-diylrest som sentral enhet, inkluderer 3-(4-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)tiazol-2-yl)-4-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, 2-klor-3-(4-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)tiazol-2-yl)-4,6-dimetylpyridin-1-oksid, 3-(4-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)tiazol-2-yl)-2metyl-6-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, 5-(4-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)tiazol-2-yl)-2-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, 5-(4-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)tiazol-2-yl)-2-metyl-4-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, 3-(4-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)tiazol-2-yl)-2,6-dimetyl-4-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, 3,5-diklor-4-(4-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)tiazol-2-yl)pyridin-1-oksid, 3-(4-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)tiazol-2-yl)-6-metyl-2-fenyl-4-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, 2-brom-3-(4-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)tiazol-2-yl)-4,5,6-trimetylpyridin-1-oksid, 2-klor-3-(4-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)tiazol-2-yl)-4,5,6-trimetylpyridin-1-oksid, 3-(4-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)tiazol-2-yl)-2-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, 2,5-diklor-3-(4-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)tiazol-2-yl)-4,6-dimetylpyridin-1-oksid, 3-(4-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)tiazol-2-yl)-5-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, 3-(4-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)tiazol-2-yl)-2-fluorpyridin-1-oksid, 4-(4-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)tiazol-2-yl)-2-fluorpyridin-1-oksid, 2-(4-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)tiazol-2-yl)-6-fluorpyridin-1-oksid, 2-klor-3-(4-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)tiazol-2-yl)-6-metylpyridin-1-oksid, 2-brom-3-(4-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)tiazol-2-yl)-6-metylpyridin-1-oksid og 2-brom-5-klor-3-(4-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)tiazol-2-yl)-4,6-dimetylpyridin-1-oksid.
I en utførelsesform kan forbindelser ifølge oppfinnelsen som angitt i krav 1, framstilles ved en framgangsmåte hvorved en forbindelse med den generelle formelen IIA, IIB eller IIC,
hvori R4, R5, R6og R7er definert som i den generelle formelen I, blir utsatt for en sykliseringsreaksjon som omfatter kondensering og dehydrering med en forbindelse med den generelle formelen III,
(III),
hvori R8og R9uavhengig av hverandre representerer hydrogen eller egnete beskyttelsesgrupper for aromatiske hydroksylgrupper, under betingelser som egner seg for å gi oksadiazolderivater med formel IVA, IVB eller IVC,
etterfulgt av fjerning av beskyttelsesgruppene for hydroksyl for å stille til rådighet forbindelsene med generell formel I hvori den sentrale enheten består av en 1,2,4-oksadiazo-3,5-diyl-rest.
I en annen utførelsesform kan forbindelsene med den generelle formelen I hvori den sentrale enheten består av en 1,2,4-oksadiazo-3,5-diyl-rest, framstilles ved en framgangsmåte hvorved en forbindelse med den generelle formelen VA, VB eller VC,
hvori R4, R5, R6og R7er definert som i den generelle formelen I, blir utsatt for en sykliseringsreaksjon som omfatter kondensering og dehydrering med en forbindelse med den generelle formelen III under betingelser som egner seg for å gi oksadiazolderivater med formel VIA, VIB eller VIC,
etterfulgt av oksidasjon av nitrogenatomet i pyridyl for å gi en forbindelse ifølge formel IVA, IVB eller IVC som vist ovenfor, og til slutt, om nødvendig, fjerning av beskyttelsesgruppene for hydrogen for å stille til rådighet forbindelsene med generell formel I hvori den sentrale enheten består av en 1,2,4-oksadiazo-3,5-diylrest.
Egnete beskyttelsesgrupper for aromatiske hydroksylgrupper er velkjente innen fagområdet. Eksempler på egnete beskyttelsesgrupper for aromatiske hydroksylgrupper inkluderer derivater med metyl, etyl, isopropyl, benzyl, 4-metoksybenzyl, metoksymetyl, benzyloksymetyl, metoksyetoksymetyl, tetrahydropyranyl, fenacyl, allyl, trimetylsilyl, tert-butyldimetylsilyl, benzyloksykarbonyl, tert-butoksykarbonyl, ester, sulfonat, karbamat, fosfinat, acetal og ketal.
I en foretrukken utførelsesform er en av gruppene R8og R9hydrogen, og den andre er metyl. I en særlig foretrukket utførelsesform representerer R8metyl, og R9representerer hydrogen.
I en alternativ foretrukket utførelsesform er beskyttelsesgruppene R8og R9erstattet med hydrogen eller en gruppe som er hydrolyserbar under fysiologisk betingelser. Beskyttelsesgruppene R8og R9kan fjernes uavhengig av hverandre i separate reaksjonstrinn, eller de kan fjernes i samme reaksjonstrinnet. På samme måte kan innsettingen av en gruppe som er hydrolyserbar under fysiologiske betingelser, finne sted enten i det samme eller i et etterfølgende reaksjonstrinn.
I foreliggende fremgangsmåte omfatter egnete betingelser for å gi oksadiazolderivater de betingelsene som gir oksadiazolderivatet i høyt utbytte og med høy renhet. Utbyttet av de ønskete oksadiazolderivatene er fortrinnsvis minst 70 %, mer foretrukket 75 til 99 %, enda mer foretrukket 80 til 97 % og mest foretrukket 85 til 95 %. Renheten til de ønskete oksadiazolderivatene er fortrinnsvis minst 90 %, mer foretrukket minst 95 %, enda mer foretrukket minst 99 % og mest foretrukket minst 99,5 %. Ved å følge det som foreliggende oppfinnelse lærer, kan fagpersonen innen området rutinemessig bestemme de best egnete reaksjonsbetingelsene for å optimere utbyttet av og renheten til oksadiazolet.
Parametre som må tas i betraktning av fagpersonen, inkluderer, men er ikke begrenset til, reagenser som får til kondenseringen, dehydreringsmidler, valg av beskyttelsesgruppene R8og R9, løsningsmiddelsystemet, reaksjonstemperaturen, reaksjonstiden og løseligheten til reagensene.
Forbindelsen med generell formel III trenger aktivering før kondensering med en forbindelse med formel IIA-IIC eller VA-VC. Egnete reagenser for aktivering av forbindelsen med formel III inkluderer 1,1-karbonyldiimidazol, tionylklorid, sulfonylklorid, N,N’-disykloheksylkarbodiimid,1-hydroksybenzotriazol og N-(3-dimetylaminopropyl)-N’-etylkarbodiimid, fosgen, PCl3, POCl3, PCl5, anhydrider, triklortriazin, klordimetoksytriazin og liknende. Særlig foretrukket er 1,1-karbonyldiimidazol og tionylklorid. I noen tilfeller kan de samme reagensene benyttes for å få til sykliseringstrinnet, som består av kondensering og dehydrering. Alternative reagenser for å få til kondensering og/eller dehydrering inkluderer pyridin og tetrabutylammoniumfluorid. Dehydreringen blir fortrinnsvis satt i verk ved termisk oppvarming av reaksjonsblandingen sammen med de forannevnte reagensene.
Forbindelsen med generell formel III kan aktiveres med overskudd av et reagens, slik som tionylklorid i et egnet løsningsmiddel, eller uten ytterligere løsningsmiddel. Hvis det foretrekkes, kan overskuddet av reagens deretter fjernes, f.eks. ved destillering, og erstattes med et løsningsmiddel og et annet reagens, slik som pyridin, for å få til kondenserings- og dehydreringstrinnene. Foretrukne løsningsmiddelsystemer for aktivering av forbindelsen med generell formel III og syklisering med forbindelser med de generelle formlene IIA-IIC eller VA-VC er dipolare, aprotiske løsningsmidler, inkludert dimetylformamid, dimetylsulfoksid, dimetylacetamid og N-metylpyrrolidinon. Særlig foretrukket er dimetylsulfoksid og dimetylacetamid.
Egnete reaksjonstemperaturer og reaksjonstider avhenger av reaktiviteten til de benyttete reagensene for å få til kondensering og dehydrering.
Reaksjonstemperaturen er fortrinnsvis i området 0 °C til kokepunktet til det benyttete løsningsmiddelsystemet, mer foretrukket i området 20 til 150 °C og mest foretrukket i området 25 til 120 °C. Reaksjonstiden er fortrinnsvis i området 30 minutter til 24 timer, mer foretrukket i området 1 time til 18 timer, og mest foretrukket 2 til 6 timer.
I en alternativ foretrukket utførelsesform blir kondenserings- og dehydreringsreaksjonen utført i nærvær av en organisk eller uorganisk base. Egnete foretrukne baser inkluderer trietylamin, tributylamin, 2,6-lutidin, N-metylmorfolin, pyridin, imidazol, N-metylimidazol og 4-dimetylaminopyridin. Særlig foretrukne baser inkluderer pyridin, N-metylimidazol og 4-dimetylaminopyridin.
I en foretrukken utførelsesform av foreliggende fremgangsmåte blir kondenseringen og dehydreringen gjennomført i to separate reaksjonstrinn. I denne spesielle utførelsesformen kan forskjellige kondenserings- og dehydreringsmidler og løsningsmiddelsystemer benyttes for å optimere utbyttet av og renheten til det oppnådde produktet.
I en alternativ foretrukket utførelsesform av foreliggende fremgangsmåte blir kondenseringen og dehydreringen gjennomført etter hverandre i samme kar uten isolering av de O-acylerte mellomproduktene. I denne spesielle utførelsesformen kan reagensene som får til kondenseringen og dehydreringen, være de samme eller forskjellige, men er fortrinnsvis identiske.
Mengden reagenser som får til kondenseringen og dehydreringen er ikke kritisk. Typiske mengder av reagenser som får til kondenseringen og dehydreringen, inkluderer minst en mengde på 1 mol, fortrinnsvis 2,1 mol til 5 mol, mer foretrukket 2,2 til 4 mol og mest foretrukket 2,3 mol til 3 mol, per mol pyridinderivat. I tilfeller da reagensene som får til kondenseringen og dehydreringen også tjener som løsningsmiddel eller ko-løsningsmiddel, kan overskuddsmengden være mye høyere.
Som nevnt ovenfor inkluderer fremgangsmåten i foretrukne utførelsesformer et trinn hvori nitrogenatomet til pyridylresten VIA, VIB eller VIC blir oksidert under egnete betingelser til de tilsvarende pyridyl-N-oksidderivatene IVA, IVB eller IVC etter sykliseringsreaksjonen.
I foreliggende fremgangsmåte omfatter egnete oksidative betingelser for å gi pyridyl-N-oksidet de betingelsene som gir pyridyl-N-oksidderivatet i høyt utbytte og med høy renhet. Utbyttet av det ønskete pyridyl-N-oksidderivatet er fortrinnsvis minst 90 %, mer foretrukket 92 til 99 %, enda mer foretrukket 94 til 98 % og mest foretrukket 95 til 97 %. Renheten til det ønskete pyridyl-N-oksidderivatet er minst 90 %, mer foretrukket minst 95 %, enda mer foretrukket minst 99 % og mest foretrukket minst 99,5 %. Ved å følge det som foreliggende oppfinnelse lærer, kan fagpersonen innen området rutinemessig bestemme de best egnete reaksjonsbetingelsene for å optimere utbyttet av og renheten til pyridyl -N-oksidet. Parametre som må tas i betraktning av fagpersonen, inkluderer, men er ikke begrenset til, oksidasjonsmidlet, mengden oksidasjonsmiddel, valg av beskyttelsesgrupper, løsningsmiddelsystemet, reaksjonstemperaturen, reaksjonstiden og løseligheten til reagensene.
Foretrukne oksidasjonsmidler inkluderer hydrogenperoksid, MnO2, pereddiksyre, trifluorpereddiksyre, t-butylhydroperoksid, m-klorperoksybenzosyre, persvovelsyrer, Oksone®, urea/hydrogenperoksid-komplekset og trifluoreddiksyreanhydrid, pyridiniumklorkromat og permanganat-ioner. Særlig foretrukket er urea/hydrogenperoksid-komplekset og trifluoreddiksyreanhydrid.
Den foretrukne mengden oksidasjonsmiddel er i området ekvimolare mengder til et 20-fold overskudd i forhold til pyridinderivatet. Mengden oksidasjonsmiddel er fortrinnsvis i området 1,2-fold til 10-fold overskudd, mer foretrukket 1,5-fold til 8-fold overskudd og mest foretrukket 2-fold til 5-fold overskudd.
Foretrukne løsningsmiddelsystemer for gjennomføring av oksidasjonen er løsningsmidler som er inerte overfor oksidasjonsmidlet. Særlig foretrukne er halogenerte løsningsmidler slik som diklormetan, kloroform, klorbenzen og karbontetraklorid, aromatiske løsningsmidler slik som benzen og toluen, alkaner slik som sykloheksan og heksan, og etere slik som THF, 1,4-dioksan og tertbutylmetyleter.
Egnete reaksjonstemperaturer og reaksjonstider avhenger av reaktiviteten til det benyttete oksidasjonsmidlet. Reaksjonstemperaturen er fortrinnsvis i området 0 °C til kokepunktet til det benyttete løsningsmiddelsystemet, mer foretrukket i området 20 til 100 °C og mest foretrukket i området 40 til 80 °C. Reaksjonstiden er fortrinnsvis i området 30 minutter til 24 timer, mer foretrukket i området 1 time til 18 timer og mest foretrukket 2 til 6 timer.
Oksidasjonen av nitrogenatomet i pyridyl kan utføres på et hvilket som helst trinn av framgangsmåten for framstilling av forbindelser ifølge den generelle formelen I. Oksidasjonen gjennomføres fortrinnsvis før danning av forbindelsene med formlene IIA-IIC, eller alternativt etter danningen av oksadiazolringen som i forbindelser med formlene VIA-VIC.
I et annet aspekt ifølge oppfinnelsen framstilles forbindelser med formel IIA, IIB eller IIC ved omsetting av forbindelser med den generelle formelen VIIA, VIIB eller VIIC
med hydroksylamin i nærvær av et chelateringsreagens under egnete reaksjonsbetingelser.
I et annet aspekt ifølge oppfinnelsen framstilles forbindelser med formel VA, VB eller VC ved omsetting av forbindelser med den generelle formelen VIIIA, VIIIB eller VIIIC
med hydroksylamin i nærvær av et chelateringsreagens under egnete reaksjonsbetingelser.
I foreliggende fremgangsmåte omfatter egnete reaksjonsbetingelser for reaksjonene ovenfor de betingelsene som gir amidoksimderivatet i høyt utbytte og med høy renhet. Utbyttet av det ønskete amidoksimderivatet er fortrinnsvis minst 70 %, mer foretrukket 72 til 95 %, enda mer foretrukket 75 til 90 % og mest foretrukket 78 til 85 %. Renheten til det ønskete amidoksimderivatet er fortrinnsvis minst 90 %, mer foretrukket minst 95 %, enda mer foretrukket minst 96 % og mest foretrukket minst 97 %. Ved å følge det som foreliggende oppfinnelse lærer, kan fagpersonen innen området rutinemessig bestemme de best egnete reaksjonsbetingelsene for å optimere utbyttet av og renheten til amidoksimet. Parametre som må tas i betraktning av fagpersonen, inkluderer, men er ikke begrenset til, mengden hydroksylamin, valg av katalysator, naturen til substituentene R4til R7, løsningsmiddelsystemet, reaksjonstemperaturen, reaksjonstiden og løseligheten til reagensene.
Den foretrukne mengde hydroksylamin er i området ekvimolare mengder til et 50-fold overskudd i forhold til pyridinderivatet. Mengden hydroksylamin er fortrinnsvis i området 1,2- fold til 20-fold overskudd, mer foretrukket 1,5-fold til 10-fold overskudd og mest foretrukket 3-fold til 5-fold overskudd.
Foretrukne chelatiseringsmidler inkluderer 8-hydroksykinolin, orto-fenantrolin og hydrater og derivater av disse. Den foretrukne mengden chelateringsmiddel er i området 0,1-10 mol %, mer foretrukket 0,5-5 mol %, enda mer foretrukket 0,75-3 mol % og mest foretrukket 1-1,5 mol %.
Løsningsmiddelsystemet er ikke særlig begrenset og inkluderer vann, alkoholer slik som metanol, etanol eller isopropanol, etere slik som THF eller 1,4-dioksan, og dipolare, aprotiske løsningsmidler slik som dimetylsulfoksid og liknende, eller blandinger av disse løsningsmidlene.
Reaksjonstemperaturen er fortrinnsvis i området 0 °C til kokepunktet til det benyttete løsningsmiddelsystemet, mer foretrukket i området 20 til 100 °C og mest foretrukket i området 40 til 80 °C. Reaksjonstiden er fortrinnsvis i området 30 minutter til 24 timer, mer foretrukket i området 1 time til 18 timer og mest foretrukket 2 til 8 timer.
For framstilling av farmasøytiske preparater med forbindelser ifølge krav 1 blir inerte farmasøytisk akseptable bærere blandet med de aktive forbindelsene. De farmasøytisk akseptable bærerne kan enten være et fast stoff eller en væske.
Preparater i fast form inkluderer pulvere, tabletter, dispergerbare granulater og kapsler. En bærer i fast form kan være en eller flere substanser, som også kan fungere som fortynningsmidler, smaksstoffer, solubiliseringsmidler, smøremidler, suspensjonsmidler, bindemidler eller tablettsprengningsmidler; den kan også være et innkapslingsmateriale.
Det farmasøytiske preparatet foreligger fortrinnsvis i enhetsdoseform, f.eks. som innpakket preparat, der pakningen inneholder atskilte mengder preparat, slik som tabletter, kapsler og pulvere i glass eller ampuller, som er pakket sammen.
Dosene kan varieres avhengig av pasientens behov, alvorlighetsgraden til sykdommen og den bestemte forbindelsen som blir benyttet. For enkelhets skyld kan den totale, daglige dosen deles opp og administreres i porsjoner i løpet av dagen. Avgjørelse om riktig dose for en bestemt situasjon er innen kompetansen til fagpersonene innen det medisinske fagområdet.
Materialer og metoder
Bestemmelse av COMT-aktivitet i mus
Leverprøver fra 60 dager gamle NMRI-mus, som veier 20-30 g (Harlan-Interfauna Ibérica, Barcelona, Spania) og ble holdt ti stk. pr. bur under kontrollerte miljømessige betingelser (12 h lys/mørke-syklus og romtemperatur 24 ºC), ble brukt i alle eksperimenter. Saltvannsperfuserte vev som ble skaffet fra mus som var bedøvet med pentobarbiton (60 mg/kg), ble brukt i eksperimentene. Vevene ble straks fjernet og homogenisert i 5 mM fosfatbuffer, pH 7,8, og lagret ved –80 ºC.
COMT-aktiviteten ble anslått ut fra evnen til å metylere adrenalin til metanefrin, som tidligere beskrevet (Vieira-Coelho, M.A., Soares-da-Silva, P., Brain Res, 1999, 821, 69-78). Prøver på 0,5 ml av leverhomogenatene ble preinkubert i 20 min med 0,4 ml fosfatbuffer (5 mM); reaksjonsblandingen ble deretter inkubert i 10 min med adrenalin (500 µM; 0,1 ml) i nærvær av en metningskonsentrasjon av metyldonoren S-adenosyl-L-metionin (250 µM). Inkuberingsmediet inneholdt også pargylin (100 µM), MgCl2(100 µM) og EGTA (1 mM). Preinkuberingen og inkuberingen ble utført ved 37 ºC under beskyttelse mot lys, med kontinuerlig risting og u ten tilførsel av oksygen. Da inkuberingstiden var slutt, ble rørene overført til is, og reaksjonen ble stoppet ved tilsetting av 200 µl 2 M perklorsyre. Prøvene ble deretter sentrifugert (200 x g, 4 min, 4 ºC), og 500 µl prøver av supernatanten, filtrert gjennom Spin-X filterrør med 0,22 µm porestørrelse (Costar), ble benyttet til bestemmelsen av metanefrin ved høytrykksvæskekromatografi med elektrokjemisk påvisning.
I eksperimenter som var utformet for å anslå virkningene av testforbindelsene på COMT fra lever, ble forbindelsene (i 0,5 % karboksymetylcellulose) som skulle testes, gitt med mageslange til mus etter faste over natt. Leverne ble deretter fjernet ved fastlagte intervaller og brukt til å bestemme COMT-aktiviteten som beskrevet ovenfor. Der det er egnet ble blanke løsninger som inneholder i 0,5 % karboksymetylcellulose benytte som kontroll.
Bestemmelse av COMT-aktivitet i rotte
Levre fra 60 dager gamle Wistar-hannrotter, som veier 240-260 g (Harlan-Interfauna Ibérica, Barcelona, Spain) og ble holdt to stk. pr. bur under kontrollerte miljømessige betingelser (12 h lys/mørke-syklus og romtemperatur 24 ºC), ble brukt i alle eksperimenter. Etter dekapitering ble organene straks fjernet og homogenisert i 5 mM fosfatbuffer med pH 7,8. COMT-aktiviteten ble anslått ut fra evnen til å metylere adrenalin til metanefrin. Prøver på 0,5 ml av leverhomogenatene ble preinkubert i 20 min med 0,4 ml fosfatbuffer (5 mM); reaksjonsblandingen ble deretter inkubert i 5 min med adrenalin (1000 µM; 0,1 ml) i nærvær av en metningskonsentrasjon av metyldonoren S-adenosyl-L-metionin (500 µM); inkuberingsmediet inneholdt også pargylin (100 µM), MgCl2(100 µM) og EGTA (1 mM). Preinkuberingen og inkuberingen ble utført ved 37 ºC under beskyttelse mot lys, med kontinuerlig risting og uten tilførsel av oksygen.
I eksperimenter som var utformet for å anslå den orale, biologiske tilgjengeligheten til testsubstansene, ble forbindelsene gitt med mageslange til rotter etter faste over natt. Dyrene ble deretter drept ved dekapitering ved fastlagte intervaller og leverne fjernet og brukt til å bestemme COMT-aktiviteten som beskrevet ovenfor. Da inkuberingstiden (5 min) var slutt, ble rørene overført til is, og reaksjonen ble stoppet ved tilsetting av 200 µl 2 M perklorsyre. Prøvene ble deretter sentrifugert (200 x g, 4 min, 4 ºC), og 500 µl prøver av supernatanten, filtrert gjennom Spin-X filterrør med 0,22 µm porestørrelse (Costar), ble benyttet til bestemmelsen av metanefrin. Bestemmelsen av metanefrin ble utført ved hjelp høytrykksvæskekromatografi med elektrokjemisk påvisning. De nedre grensene for påvisning av metanefrin varierte fra 350 til 500 fmol (0,5 til 1,0 pmol/mg protein/h).
Nivåene av L-DOPA og 3-O-metyl-L-DOPA i plasma
Rotter som hadde gått natten over uten mat, ble gitt tolkapon, entakapon og forbindelser med generell formel I (alle 3 mg/kg) eller bærer (0,5 % karboksymetylcellulose, 4 ml/kg) oralt. En, 6 eller 23 h senere ble rottene gitt L-DOPA (12 mg/kg) pluss benserazid (3 mg/kg) eller bærer (0,5 % karboksymetylcellulose, 4 ml/kg) oralt. En time senere ble rottene anestesert med natriumpentobarbiton (60 mg/kg, i.p.), blod ble samlet opp via vena cava, og hele hjernen ble raskt fjernet. Blodprøvene ble sentrifugert i 15 min ved 3000 g (4 ºC), og plasmaprøvene ble lagret ved –80 ºC inntil bestemmelsen av L-DOPA og 3-O-metyl-L-DOPA. All behandling av dyr ble utført i henhold til European Directive nummer 86/609 og reglene i “Guide for the Care and Use of LaboratoryAnimals”, 7th edition, 1996, Institute for Laboratory Animal Research (ILAR), Washington, DC.
Bestemmelse av L-DOPA og katekolderivater
L-DOPA og 3-O-metyl-L-DOPA i blodprøver ble analysert med HPLC med elektrokjemisk påvisning, som tidligere beskrevet (Soares-da-Silva et al., Hjerne Res. 2000;863:293-297). Prøver på 20 µl ble, i korthet, injisert på kromatografen. Kromatografisystemet besto av en pumpe (Gilson 307) og en 5 µm ODS2-kolonne av rustfritt stål (Biophase; Bioanalytical Systems, West Lafayette, IN) med 25 cm lengde og 4,6 mm diameter; prøvene ble injisert ved hjelp av en automatisk prøveinjektor (Gilson 231) koplet til en Gilson fortynner (Gilson 401). Den mobile fasen var en avgasset løsning av sitronsyre (0,1 mM), natriumoktylsulfat (0,5 mM), natriumacetat (0,1 M), Na2EDTA (0,17 mM), dibutylamin (1 mM) og metanol (10 % v/v), justert til pH 3,5 med PCA 2 M og pumpet med en hastighet på 1,0 ml pr min. Påvisningen ble utført elektrokjemisk med en elektrode med spiss av glassformig karbon (glassy carbon electrode), en Ag/AgCl-referanseelektrode og en amperometrisk detektor (Gilson 142); detektorcellen ble kjørt ved 0,75 V. Den genererte strømmen ble overvåket ved bruk av programvaren til Gilson Unipoint HPLC.
Toksisitet overfor celler
Metoden som påviser celletoksisitet for en testsubstans, følger metoden beskrevet av Pedrosa og Soares-da-Silva (Br. J. Pharmacol., 137, 11305-1313, 2002). N2aneuroblastomaceller fra mus ble, kort fortalt, sådd i 96-brønners brønnplater i 200 µl kulturmedium pr. brønn for cellebinding (CMA), under fuktet CO2/luftatmosfære (5 % / 95 %) ved 37 °C. Kontroll av testsystemet før inkubasjonene besto av en morfologisk kontroll (lysmikroskopering) av de dyrkete cellene: binding, spredning og tetthet. Fem dager etter utsåing (24 h etter at cellene blir sammenflytende,) ble testforbindelsene inkubert i 24 h med dyrkete celler. Kulturer uten testprodukt eller med etanol (with no test article or ethanol) ble kjørt i parallell som negative og positive kontroller. Alle inkuberingene inneholdt den samme prosentandelen av løsningsmiddel nødvendig for testforbindelsen.
Celleviabiliteten ble målt ved bruk av calcein-AM (Molecular Probes, Eugene, OR, USA). Calcein-AM, et ikke-fluorescerende fargestoff som trenger gjennom membraner, blir tatt opp og omdannet av intracellulære esteraser til calcein som ikke trenger gjennom membraner og som sender ut grønn fluorescens. Etter behandling med testprodukt eller bærer i 24 h, blir cellene vasket to ganger med Hanks’ medium (sammensetning av mediet i mM: NaCl 137; KCl, 5; MgSO40,8; Na2HPO40,33; KH2PO40,44; CaCl20,25; MgCl21,0; Tris HCl 0,15 og natriumbutyrat 1,0, pH = 7,4) og tilsatt 2 µM calcein-AM i Hanks’ medium ved romtemperatur i 30 min. Fluorescensen måles ved 485 nm eksitasjons- og 530 nm emisjonsbølgelengde i en avleser for flere plater. For å fastlegge minimumsfargingen med calcein-AM (calceinmin) ble åtte brønner behandlet med etanol 30 min før tilsetting av calcein-AM. Viabiliteten i prosent beregnes deretter som [(calceinprøve– calceinmin) / (calceinkontroll– calceinmin)] x 100.
Resultater
Tabell 1 viser virkningene av standard COMT-inhibitorer, tolkapon og entakapon, og forbindelser med generell formel I på COMT-aktiviteten i lever fra mus 3 h etter at forbindelsene var blitt administrert (3 mg/kg) oralt. Tabell 1 viser også celleviabiliteten etter 24 h eksponering til tolkapon, entakapon og forbindelser med generell formel I (alle ved 30 µM) i N2a-celler.
Tabell 1. COMT-aktiviteten ( % av kontroll) i lever fra mus etter administrering av 3 mg/kg (oralt) av de opplistete forbindelsene, og viabiliteten til N2a-celler ( % levedyktige celler)
Note: * representerer tilknytningspunktet på pyridin-N-oksidsubstituenten til molekylet
Forbindelser med generell formel I ble også funnet å være sterke inhibitorer av COMT fra rottelever, der den maksimale inhiberende virkningen ble oppnådd innen fra 1 h til 3 h etter at forbindelsene var blitt administrert oralt (tabell 2). Den maksimale inhiberende virkningen av entakapon (Ent) og tolkapon (Tolc) ble observert innen 1 h etter administrering (tabell 2). Ni timer etter administrering er entakapon uten COMT-inhiberende virkninger, og tolkapon har minimale inhiberende effekter (≈ 16 % inhibering), mens forbindelsene med generell formel I fortsetter å inhibere COMT-aktiviteten med 22 % til 90 % av kontrollnivåene (Tabell 2).
Tabell 2. COMT-aktiviteten ( % av kontroll) i lever fra rotte etter administrering av 3 mg/kg (oralt) av de opplistete forbindelsene.
47 10,6 4,0 3,8 8,2
Tabell 3 viser prosentvis endringer i plasmanivåene av L-DOPA og 3-O-metyl-L-DOPA (3-OMD) i rotter behandlet med L-DOPA pluss benserazid 2 h etter administrering av entakapon, tolkapon og forbindelser med generell formel I (3 mg/kg). L-DOPA pluss benserazid ble administrert 1 h før plasmaprøvene ble samlet inn. Dette tidspunktet ble valgt fordi det representerte tmaxfor L-DOPA. Som en kan se, ga forbindelser med generell formel I betydelige økninger av L-DOPA i plasma, fulgt av en markert reduksjon av 3-O-metyl-L-DOPA i plasma.
Tabell 3. Virkningen av de opplistete forbindelsene (3 mg/kg; oral administrering) på endringer ( % av kontroll) i plasmanivåene av L-DOPA og 3-O-metyl-L-DOPA (3-OMD) i rotter behandlet med L-DOPA pluss benserazid.
Konklusjon
Forbindelser med generell formel I er meget sterke inhibitorer av katekol-O-metyltransferase (COMT), med betydelig redusert toksisitet. Forbindelser med generell formel I har potensielt verdifulle farmasøytiske egenskaper til behandling av noen forstyrrelser i det sentrale eller perifere nervesystem, hvor inhibering av O-metyleringen av katekolaminer kan gi terapeutisk gevinst, slik som stemningsforstyrrelser, Parkinsons sykdom og parkinsonske syndromer, urolige ben, forstyrrelser i mage og tarm, tilstander med ødemdannelser og hypertensjon.
Muligheten for å anvende en sterk, langtidsvirkende inhibitor med forbedret sikkerhetsprofil åpner nye perspektiver ved behandling av Parkinsons sykdom og parkinsonske syndromer, forstyrrelser i mage og tarm, tilstander med ødemdannelser og hypertensjon ved å forbedre sikkerheten til COMT-inhibitorer av nitrokatekoltypen og samtidig forbedre eller opprettholde varigheten og selektiviteten til COMT-inhiberingen. Dette er særlig viktig når en tenker på behandling av pasienter hardt rammet av Parkinsons sykdom, som tar L-DOPA pluss en perifer AADC-inhibitor på grunn av det faktum at dette er en langtidsbehandling.
Oppfinnelsen beskrevet heri eksemplifiseres ved følgende framstillingseksempler, som ikke skal oppfattes som å begrense omfanget av beskrivelsen. Alternative framstillingsveier og analoge strukturer kan være åpenbare for fagpersonene innen området.
Eksempel 1
3-Nitro-5-[3-(1-oksypyridin-4-yl)-[1,2,4]-oksadiazol-5-yl]benzen-1,2-diol (forbindelse 4, tabell 1)
a) 1,1-karbonyldiimidazol (0,246 g, 1,52 mmol) ble tilsatt i en porsjon til en omrørt løsning av 3,4-dibenzyloksy-5-nitrobenzosyre (0,5 g, 1,32 mmol) i dimetylformamid (5 ml) ved romtemperatur. Etter røring i en time ble N’ -hydroksypyridin-4-karboksimidamid (0,208 g, 1,52 mmol) tilsatt i en porsjon, og den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur natten over. Blandingen ble deretter rørt ved 110 ºC i tre timer og fikk deretter anledning til å avkjøles til romtemperatur. Blandingen ble helt i is/vann (100 ml) og ekstrahert med 20 % isopropanol/diklormetan. De organiske ekstraktene ble vasket med vann og saltvann, deretter tørket (Na2SO4), filtrert og dampet inn til å gi et fast restprodukt som ble omkrystallisert fra etanol. 4-[5-(3,4-Bisbenzyloksy-5-nitrofenyl)-[1,2,4]-oksadiazol-3-yl]pyridin ble oppnådd som et beige, fast stoff (0,395 g, 62 %).
b) En omrørt løsning av pyridinforbindelsen ovenfor (0,331 g, 0,689 mmol) i diklormetan (15 ml) ble avkjølt i et is/vann-bad og m-klorperoksybenzosyre (0,179 g, 1,03 mmol) ble tilsatt i porsjoner. Den resulterende blandingen ble rørt, mens den var avkjølt, i tretti minutter og deretter ved romtemperatur i tretti minutter, hvoretter den ble avkjølt i et is/vann-bad igjen. Ytterligere m-klorperoksybenzosyre (0,17 g, 1,03 mmol) ble tilsatt, og blandingen fikk deretter anledning til å stå med røring ved romtemperatur i en og en halv time. Vann (20 ml) ble tilsatt, og den organiske fasen ble skilt fra og vasket med mettet, vandig natriumbikarbonatløsning, vann og saltvann, deretter tørket (Na2SO4), filtrert og dampet inn til å gi en gul olje. Tilsetting av dietyleter medførte danning av en utfelling som ble filtrert fra og omkrystallisert fra en diklormetan/isopropanol -blanding. 4-[5-(3,4-Bisbenzyloksy-5-nitrofenyl)-[1,2,4]-oksadiazol-3-yl]pyridin-1-oksid ble oppnådd som hvite krystaller (0,239 g, 70 %).
c) En løsning av dibenzyleteren ovenfor (0,232 g, 0,468 mmol) i diklormetan (5 ml) ble avkjølt til -78 ºC under røring i argonatmosfære, og behandlet dråpevis med bortribromid (0,586 g, 2,34 mmol). Den resulterende, dypt blårøde suspensjonen fikk deretter anledning til å stå med røring ved romtemperatur i en time før avkjøling til -78 ºC igjen. Blandingen ble behandlet ved å tilsette metanol forsiktig. Etter røring ved romtemperatur i en time ble de flyktige forbindelsene dampet av og restproduktet behandlet med etanol/toluen og dampet inn på nytt. Det gule restproduktet ble gnidd ut med kokende etanol og filtrert mens det ennå var varmt, til å gi produktet i tittelen som et gult, fast stoff (0,102 g, 69 %), med smp. 280-282 ºC.
Eksempel 2
3- Nitro-5-[3-(1-oksypyridin-3-yl)-[1,2,4]-oksadiazol-5-yl]benzen-1,2-diol (forbindelse 5, tabell 1)
a) 1,1-karbonyldiimidazol (0,174 g, 1,073 mmol) ble tilsatt i en porsjon til en omrørt løsning av 3,4-dimetoksy-5-nitrobenzosyre (0,232 g, 1,022 mmol) i dimetylformamid (5 ml) ved romtemperatur. Den resulterende blandingen ble rørt i nitti minutter hvoretter N’-hydroksypyridin-3-karboksimidamid-1-oksid (0,156 g, 1,022 mmol) ble tilsatt i en porsjon. Den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur i to timer, deretter ved 75 ºC natten over. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen helt i vann (100 ml), og utfellingen ble filtrert fra, vasket med vann, deretter tørket i luft og omkrystallisert fra dietyleter. 3-[5-(3,4-dimetoksy-5-nitrofenyl-[1,2,4]-oksadiazol-3-yl]pyridin-1-oksid ble oppnådd som et hvitt, fast stoff (0,162 g, 46 %).
b) Bortribromid ble tilsatt dråpevis til en omrørt løsning av dimetyleteren fra ovenfor (0,153 g, 0,445 mmol) i diklormetan (10 ml) ved -78 ºC under argon (0,445 g, 1,779 mmol). Reaksjonsblandingen fikk anledning til å varmes opp til romtemperatur og ble rørt i nitti minutter før den ble helt forsiktig i vann (100 ml). Etter røring i tjue minutter ble blandingen ekstrahert med etylacetat. De organiske ekstraktene ble vasket med vann og saltvann, tørket (Na2SO4), filtrert og dampet inn. 2-Metoksy-3-nitro-5-[3-(1-oksypyridin-3-yl)-[1,2,4]-oksadiazol-5-yl]fenol ble oppnådd som et gult, fast stoff (0,12 g, 82 %).
c) En omrørt suspensjon av metyleteren ovenfor (0,108 g, 0,327 mmol) i 1,2-dikloretan (10 ml) ved romtemperatur under argon ble behandlet med aluminiumklorid (0,087 g, 0,654 mmol), etterfulgt av pyridin (0,207 g, 2,62 mmol) dråpevis. Blandingen ble deretter kokt med tilbakeløp i sju timer hvoretter ytterligere aluminiumklorid (0,087 g, 0,654 mmol) og pyridin (0,207 g, 2,62 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble rørt under koking med tilbakeløp i ytterligere sju timer. Blandingen fikk deretter anledning til å avkjøles til romtemperatur og ble helt i kald, 1 N saltsyre (30 ml). Den resulterende utfellingen ble filtrert fra, vasket med vann og tørket ved 50 ºC under vakuum. Det ønskete produktet ble oppnådd som et oransje, fast stoff (0,075 g, 72 %), smp. 278-280 ºC.
Eksempel 3
3-Nitro-5-[3-(1-oksypyridin-2-yl)-[1,2,4]-oksadiazol-5-yl]benzen-1,2-diol (forbindelse 6, tabell 1)
a) 1,1-Karbonyldiimidazol (0,821 g, 5,06 mmol) ble tilsatt i en porsjon til en omrørt løsning av 3,4-dimetoksy-5-nitrobenzosyre (1,0 g, 4,40 mmol) i dimetylformamid (10 ml) ved romtemperatur. Den resulterende, gule blandingen fikk anledning til å stå med røring i nitti minutter hvoretter N’-hydroksypyridin-2-karboksimidamid-1-oksid (0,775 g, 5,06 mmol) ble tilsatt i en porsjon. Den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur natten over og deretter helt i vann (100 ml). Den resulterende utfellingen ble filtrert fra, vasket med vann og deretter tatt opp i diklormetan (30 ml). Det organiske sjiktet ble vasket med vann og saltvann, tørket (Na2SO4), filtrert og dampet inn til å gi et hvitt, fast stoff (1,37 g, 86 %).
b) En 1 N løsning av tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran (3,8 ml, 3,8 mmol) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av det faste stoffet oppnådd ovenfor (1,365 g, 3,77 mmol) i tetrahydrofuran (14 ml) ved romtemperatur under argon. Den resulterende, klare, gule løsningen fikk anledning til å stå med røring ved romtemperatur i sju timer, og i løpet av dette tidsrommet hadde det dannet seg en ny utfelling. Blandingen ble filtrert, og det faste stoffet ble vasket med flere porsjoner kald tetrahydrofuran. 2-[5-(3,4-Dimetoksy-5-nitrofenyl)-[1,2,4]-oksadiazol-3-yl]pyridin-1-oksid ble oppnådd som et hvitt, fast stoff (0,97 g, 75 %).
c) Bortribromid (3,5 g, 13,97 mmol) ble tilsatt dråpevis til en omrørt suspensjon av dimetyleteren oppnådd ovenfor (0,961 g, 2,79 mmol) i diklormetan (15 ml) ved -78 ºC under argon. Den resulterende, blårøde suspensjonen fikk deretter anledning til å stå med røring ved romtemperatur i sju timer før den ble avkjølt i et is/vann-bad. Blandingen ble behandlet, forsiktig, ved å tilsette metanol. Den resulterende, gule blandingen fikk anledning til å stå med røring ved romtemperatur i en time før utfellingen ble filtrert fra og vasket med metanol. Det faste stoffet ble gnidd ut med kokende etanol og filtrert mens det ennå var varmt. Etter tørking ble den ønskete forbindelsen oppnådd som et oransje, fast stoff (0,712 g, 81 %), smp. 168 ºC.
Eksempel 4
5-(5-Metyl-[1,2,4]-oksadiazol-3-yl)-3-nitrobenzen-1,2-diol
(forbindelse 2, tabell 1)
a) 1,1-Karbonyldiimidazol (0,494 g, 3,048 mmol) ble tilsatt i en porsjon til en omrørt løsning av 3,4-bisbenzyloksy-N’-hydroksy-5-nitrobenzamidin (1,0 g, 2,54 mmol) i dimetylformamid (5 ml) ved romtemperatur, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i nitti minutter. Eddiksyre (0,184 g, 3,067 mmol) ble deretter tilsatt dråpevis, og blandingen fikk anledning til å stå med røring i to timer ved romtemperatur, deretter ved 155 ºC i tre timer. Blandingen fikk anledning til å avkjøles til romtemperatur og ble helt i isvann (100 ml). Saltvann (10 ml) ble tilsatt, og den resulterende utfellingen ble fjernet ved filtrering, vasket med vann og tørket i luft. Det faste stoffet ble deretter løst opp i diklormetan (20 ml), og en spatelspiss aktivert trekull ble tilsatt. Etter røring i tjue minutter ble suspensjonen filtrert gjennom kiselgur, og filtratet ble dampet inn til å gi en gul olje som gikk over i fast form ved henstand. Etter omkrystallisering fra diklormetan/petroleumeter ble 3-(3,4-bisbenzyloksy-5-nitrofenyl)-5-metyl-[1,2,4]-oksadiazol oppnådd som et lys gult, fast stoff (0,537 g, 51 %).
b) Bortribromid (0,318 g, 1,269 mmol) ble tilsatt dråpevis til en omrørt løsning av det faste stoffet oppnådd ovenfor (0,128 g, 0,307 mmol) i diklormetan (15 ml) ved -78 ºC under argon. Den resulterende, blårøde suspensjonen fikk anledning til å stå med røring ved romtemperatur i en time og ble deretter avkjølt til -78 ºC igjen. Blandingen ble behandlet ved å tilsette metanol forsiktig, og etter røring ved romtemperatur i en time ble løsningsmidlet dampet av. Det gule restproduktet ble gnidd ut med dietyleter, filtrert og tørket. Den ønskete forbindelsen ble oppnådd som et gult, fast stoff (0,070 g, 96 %), smp. 169,8-172 ºC.
Eksempel 5
5-(5-Metyl-[1,3,4]-oksadiazol-2-yl)-3-nitrobenzen-1,2-diol
(forbindelse 3, tabell 1)
a) 1,1-Karbonyldiimidazol (0,343 g, 2,12 mmol) ble tilsatt i en porsjon til en omrørt løsning av 3,4-dimetoksy-5-nitrobenzosyre (0,438 g, 1,93 mmol) i tetrahydrofuran (10 ml) ved romtemperatur, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i en time, deretter ved 70 ºC i to timer, hvoretter eddiksyrehydrazid (0,157 g, 2,12 mmol) ble tilsatt. Den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur i tretti minutter, deretter ved 70 ºC i to timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen helt på is/vann (100 ml), og utfellingen ble filtrert fra og vasket med vann. 3,4-Dimetoksy-5-nitrobenzosyre-N’-acetylhydrazid ble oppnådd som et hvitt, fast stoff (0,296 g, 54 %).
b) En suspensjon av det faste stoffet oppnådd ovenfor (0,288 g, 1,017 mmol) i fosforoksyklorid (7 ml) ble rørt ved 120 ºC i to timer og fikk deretter anledning til å avkjøles til romtemperatur. Løsningen ble deretter helt i isvann (200 ml), noe som medførte danning av en hvit utfelling. Blandingen ble ekstrahert med diklormetan, og de organiske ekstraktene ble vasket med vann og saltvann, deretter tørket, filtrert og dampet inn til å gi et hvitt, fast stoff. Omkrystallisering fra diklormetan/petroleumeter ga 2-(3,4-dimetoksy-5-nitrofenyl)-5-metyl-[1,3,4]-oksadiazol som hvite krystaller (0,151 g, 56 %).
c) Bortribromid (0,685 g, 2,74 mmol) ble tilsatt dråpevis til en omrørt løsning av det faste stoffet oppnådd ovenfor (0,145 g, 0,547 mmol) i diklormetan (10 ml) ved -78 ºC under argon. Den resulterende, blårøde suspensjonen fikk anledning til å stå med røring ved romtemperatur natten over og ble deretter avkjølt til -78 ºC igjen.
Reaksjonsblandingen ble behandlet ved å tilsette metanol, og etter røring ved romtemperatur i en time ble de flyktige fobindelsene dampet av. Toluen (20 ml) ble tilsatt til restproduktet og dampet av igjen. Restproduktet ble gnidd ut med kokende etanol og filtrert, mens det ennå var varmt, til å gi det ønskete produktet som et oransje, fast stoff (0,107 g, 82 %), smp.245-246 ºC.
Eksempel 6
5-[3-(3,5-Diklor-1-oksypyridin-4-yl)-[1,2,4]-oksadiazol-5-yl]-3-nitrobenzen-1,2-diol
(forbindelse 7, tabell 1)
a) 1,1-Karbonyldiimidazol (0,246 g, 1,52 mmol) ble tilsatt i en porsjon til en omrørt løsning av 3,4-dibenzyloksy-5-nitrobenzosyre (0,50 g, 1,32 mmol) i dimetylformamid (5 ml) ved romtemperatur, og blandingen ble rørt i nitti minutter hvoretter 3,5-diklor-N’-hydroksy-1-oksyisonikotinamidin (0,337 g, 1,52 mmol) ble tilsatt i en porsjon. Den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur natten over og deretter helt i isvann (100 ml). Saltvann (10 ml) ble tilsatt, og utfellingen ble filtrert fra, vasket med vann og løst opp i 30 % isopropanol/diklormetan.
Diklormetanen ble deretter destillert av, og den resulterende isopropanolsuspensjonen ble lagret ved 0 ºC i en time. Det faste stoffet ble deretter filtrert fra, vasket med kald isopropanol og tørket til å gi et hvitt, fast stoff (0,756 g, 98 %).
b) En del av dette faste stoffet (0,664 g, 1,14 mmol) og 1,1-karbonyldiimidazol (0,185 g, 1,14 mmol) ble løst opp i dimetylformamid (10 ml), og løsningen ble rørt ved 100 ºC i ni timer og deretter ved romtemperatur natten over. Den resulterende blandingen ble helt på is/vann (100 ml) og deretter surgjort til pH 1-2 ved dråpevis tilsetting av 2 N saltsyre. Den gule utfellingen som ble dannet, ble filtrert fra, vasket med vann og løst opp i 10 % isopropanol/diklormetan (50 ml). Den organiske fasen ble tørket, filtrert og dampet inn til tørrhet. Restproduktet ble kromatografert på silikagel ved bruk av en etylacetat/petroleumeter-løsningsmiddelblanding (1:1). Homogene fraksjoner ble slått sammen og dampet inn, og restproduktet ble omkrystallisert fra diklormetan/isopropanol til å gi 2-benzyloksy-4-[3-(3,5-diklor-1-oksypyridin-4-yl)-[1,2,4]-oksadiazol-5-yl]-6-nitrofenol som et gult, fast stoff (0,263 g, 49 %).
c) Bortribromid (0,371 g, 1,5 mmol) ble tilsatt dråpevis til en omrørt suspensjon av det faste stoffet oppnådd ovenfor (0,24 g, 0,505 mmol) i diklormetan (5 ml) ved -78 ºC under argon. Den resulterende, blårøde suspensjonen fikk anledning til å stå med røring ved romtemperatur i en time, den ble deretter avkjølt til -78 ºC igjen og behandlet ved å tilsette metanol. Etter røring ved romtemperatur i en time ble løsningsmidlene fjernet ved inndamping. Det resulterende, gule skummet ble omkrystallisert fra diklormetan/isopropanol til å gi det ønskete produktet som et gult, fast stoff (0,153 g, 79 %), smp. 252-253 ºC.
Eksempel 7
5-[3-(2-Klor-1-oksypyridin-4-yl)-[1,2,4]-oksadiazol-5-yl]-3-nitrobenzen-1,2-diol (forbindelse 8, tabell 1)
a) 1,1-Karbonyldiimidazol (0,246 g, 1,52 mmol) ble tilsatt i en porsjon til en omrørt løsning av 3,4-dibenzyloksy-5-nitrobenzosyre (0,50 g, 1,32 mmol) i dimetylformamid (5 ml) ved romtemperatur, og blandingen ble rørt i en time, hvoretter 2-klor-N’-hydroksy-1-oksyisonikotinamidin (0,284 g, 1,52 mmol) ble tilsatt i en porsjon. Den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur i tretti minutter, deretter ved 140 ºC i fire timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen helt i vann (100 ml) og surgjort til pH 1-2 ved dråpevis tilsetting av 2 N saltsyre. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat, og de organiske ekstraktene ble vasket med vann og saltvann, deretter tørket, filtrert og dampet inn til å gi et oransje, fast stoff som ble omkrystallisert fra diklormetan/isopropanol til å gi 4 -[5-(3,4-bisbenzyloksy-5-nitrofenyl)-[1,2,4]-oksadiazol-3-yl]-2-klorpyridin-1-oksid som lys oransje krystaller (0,265 g, 38 %).
b) Bortribromid (0,59 g, 2,36 mmol) ble tilsatt dråpevis til en omrørt løsning av det faste stoffet oppnådd ovenfor (0,25 g, 0,471 mmol) i diklormetan (5 ml) ved -78 ºC under argon. Den resulterende, dypt blårøde suspensjonen fikk anledning til å stå med røring ved romtemperatur i en time og ble deretter avkjølt til -78 ºC igjen. Reaksjonsblandingen ble behandlet ved å tilsette metanol, og etter røring ved romtemperatur i en time ble løsningsmidlene fjernet ved inndamping. Etanol (5 ml) og toluen (20 ml) ble tilsatt til restproduktet og dampet inn på nytt. Restproduktet ble gnidd ut med kokende etanol og filtrert, mens det ennå var varmt, til å gi det ønskete produktet som gule krystaller (0,12 g, 72 %) som dekomponerte over 300 ºC.
Eksempel 8
2,5-Diklor-3-(5-(3,4-dihydroksy-2-nitrofenyl)-1,2,4-oksadiazol-3-yl)-4,6-dimetylpyridin-1-oksid
a) 1,1-karbonyldiimidazol (1,540 g, 9,506 mmol) i 7,65 ml N,N-dimetylacetamid ble tilsatt dråpevis til en omrørt suspensjon av 3-hydroksy-4-metoksy-2-nitrobenzosyre (0,900 g, 4,22 mmol) i N,N-dimetylacetamid (10,35 ml) ved romtemperatur. Etter røring i tre timer ble (Z)-2,5-diklor-N'-hydroksy-4,6-dimetylnikotinimidamid (1,19 g, 5,107 mmol) i 2,7 ml N,N-dimetylacetamid tilsatt i en porsjon. Den resulterende blandingen ble rørt i en time og førtifem minutter og deretter holdt 135 °C varm i en time. Reaksjonsblandingen ble helt på en blanding av is og 2 N HCl. Utfellingen ble filtrert fra, vasket med vann og tørket under vakuum til å gi et gult, fast stoff.
Omkrystallisering fra diklormetan/isopropanol ga 3-(3-(2,5-diklor-4,6-dimetylpyridin-3-yl)-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-6-metoksy-2-nitrofenol som et gult, fast stoff (0,317 g, 18 %).
b) Addisjonskomplekset av urea og hydrogenperoksid (0,231 g, 2,451 mmol) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av det faste stoffet oppnådd ovenfor (0,315 g, 0,766 mmol) i diklormetan (4,3 ml) ved romtemperatur. Den resulterende suspensjonen ble avkjølt til 0 ºC, og trifluoreddiksyreanhydrid (0,483 g, 2,30 mmol) ble tilsatt dråpevis. Blandingen fikk anledning til å stå med røring ved romtemperatur i tjuefire timer, deretter ble vann ble tilsatt og blandingen rørt i en time. Utfellingen ble filtrert fra, vasket med vann og tørket. Råproduktet ble kromatografert i en blanding av diklormetan/metanol (99:1). Inndamping av rene fraksjoner ga 2,5-diklor-3-(5-(3-hydroksy-4-metoksy-2-nitrofenyl)-1,2,4-oksadiazol-3-yl)-4,6-dimetylpyridin-1-oksid som gule krystaller (0,195 g, 59 %).
c) Aluminiumklorid (0,056 g, 0,42 mmol) ble tilsatt i en porsjon til en omrørt suspensjon av det faste stoffet oppnådd ovenfor (0,143 g, 0,335 mmol) i N-metylpyrrolidon (2,5 ml) ved 0 ºC under argon, etterfulgt av tilsetting av pyridin (0,106 g, 1,34 mmol ). Den resulterende løsningen ble holdt 60 °C varm i tjuefem minutter, deretter avkjølt igjen til romtemperatur og helt på en blanding av is og 2 N HCl. Etter røring ved romtemperatur i førtifem minutter ble utfellingen filtrert fra, vasket med vann og tørket under vakuum. Råproduktet ble omkrystallisert fra en blanding av diklormetan/isopropanol. Etter tørking ble den ønskete forbindelsen oppnådd som gule krystaller (0,101 g, 73 %), smp. 230 ºC (dekomp.)
Eksemplene 9-17
Ved å benytte teknikkene beskrevet ovenfor, og beslektete framgangsmåter kjent for fagpersonen innen området, og ved bruk av de egnete N-hydroksy-1-oksyisonikotinamidinene, ble følgende forbindelser framstilt:
3-Nitro-5-[3-(1-oksy-2-fenylpyridin-4-yl)-[1,2,4]-oksadiazol-5-yl]benzen-1,2-diol, med smp. 264-264,8 ºC (forbindelse 9, tabell 1)
5-[3-(2-Furan-3-yl-1-oksypyridin-4-yl)-[1,2,4]-oksadiazol-5-yl]-3-nitrobenzen-1,2-diol, med smp. 304-305 ºC (forbindelse 10, tabell 1)
5-[3-(2-Morfolin-4-yl-1-oksypyridin-4-yl)-[1,2,4]-oksadiazol-5-yl]-3-nitrobenzen-1,2-diol, med smp. 277-280 ºC (forbindelse 11, tabell 1)
3-Nitro-5-[3-(1-oksy-2-tiomorfolin-4-ylpyridin-4-yl)-[1,2,4]-oksadiazol-5-yl]benzen-1,2-diol, med smp. 260-262 ºC (forbindelse 12, tabell 1)
3-Nitro-5-[3-(1-oksy-2-fenylsulfanylpyridin-4-yl)-[1,2,4]-oksadiazol-5-yl]benzen-1,2-diol, med smp. 299-301 ºC (forbindelse 13, tabell 1)
3-Nitro-5-[3-(1-oksy-2-fenoksypyridin-4-yl)-[1,2,4]-oksadiazol-5-yl]benzen-1,2-diol, med smp. 245-246 ºC (forbindelse 14, tabell 1)
5-[3-(2,6-Dimetyl-1-oksypyridin-4-yl)-[1,2,4]-oksadiazol-5-yl]-3-nitrobenzen-1,2-diol, med smp. 280-282 ºC (forbindelse 15, tabell 1)
5-[3-(2-Metansulfonyl-1-oksypyridin-4-yl)-[1,2,4]-oksadiazol-5-yl]-3-nitrobenzen-1,2-diol, med smp. 282-285 ºC (forbindelse 16, tabell 1)
5-[3-(2-Metylsulfanyl-1-oksypyridin-4-yl)-[1,2,4]-oksadiazol-5-yl]-3-nitrobenzen-1,2-diol, med smp. 239-240 ºC (forbindelse 17, tabell 1)
Eksempel 18
3-Nitro-5-[3-(1-oksy-4-trifluormetylpyridin-3-yl)-[1,2,4]-oksadiazol-5-yl]benzen-1,2-diol (forbindelse 18, tabell 1)
a) 1,1-Karbonyldiimidazol (0,131 g, 0,808 mmol) ble tilsatt i en porsjon til en omrørt løsning av 3,4-dibenzyloksy-5-nitrobenzosyre (0,291 g, 0,769 mmol) i dimetylformamid (5 ml) ved romtemperatur. Etter røring i nitti minutter ble N’ -hydroksy-1-oksy-4-trifluormetylnikotinamidin (0,17 g, 0,769 mmol) tilsatt i en porsjon. Den resulterende blandingen ble rørt i to timer og deretter helt i isvann (100 ml). Utfellingen ble filtrert fra, vasket med vann og tørket i luft til å gi et hvitt, fast stoff (0,192 g, 43 %).
b) En 1 N løsning av tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran (1,2 ml, 1,2 mmol) ble tilsatt dråpevis til en omrørt løsning av det faste stoffet oppnådd ovenfor (0,192 g, 0,33 mmol) i tetrahydrofuran (10 ml) ved romtemperatur under argon. Etter røring ved romtemperatur natten over ble blandingen helt i vann (100 ml) og ekstrahert med diklormetan. De organiske ekstraktene ble vasket med vann og saltvann, tørket (Na2SO4), filtrert og dampet inn. Restproduktet ble kromatografert på silikagel ved bruk av en løsningsmiddelblanding av diklormetan/metanol (99:1) som eluent. Homogene fraksjoner ble slått sammen og dampet inn, og restproduktet ble deretter omkrystallisert fra diklormetan/isopropanol. 3-[5-(3,4-Bisbenzyloksy-5-nitrofenyl)-[1,2,4]-oksadiazol-3-yl]-4-trifluormetylpyridin-1-oksid ble oppnådd som et hvitt, fast stoff (0,092 g, 49 %).
c) Bortribromid (0,16 g, 0,64 mmol) ble tilsatt dråpevis til en omrørt løsning av det faste stoffet oppnådd ovenfor (0,09g, 0,16 mmol) i diklormetan (5 ml) ved -78 ºC under argon. Den resulterende, blårøde suspensjonen fikk anledning til å stå med røring ved romtemperatur i en time, ble deretter avkjølt til -78 ºC igjen og behandlet forsiktig ved å tilsette vann. Etter røring ved romtemperatur i en time ble utfellingen filtrert fra, vasket med vann og tørket ved 50 ºC under vakuum til å levere den ønskete forbindelsen som gule krystaller (0,048 g, 79 %), smp. 239-240 ºC.
Eksemplene 19-35
Ved å benytte teknikken beskrevet ovenfor, og beslektete framgangsmåter kjent for fagpersonen innen området, og ved bruk av de egnete N’-hydroksy-1-oksyisonikotinamidinene, ble følgende forbindelser framstilt:
5-[3-(5-Brom-1-oksypyridin-3-yl)-[1,2,4]-oksadiazol-5-yl]-3-nitrobenzen-1,2-diol, med smp. 258-260 ºC (forbindelse 19, tabell 1)
5-[3-(6-Metyl-1-oksypyridin-3-yl)-[1,2,4]-oksadiazol-5-yl]-3-nitrobenzen-1,2-diol, med smp. 325-326 ºC (forbindelse 20, tabell 1)
5-[3-(4-Metyl-1-oksypyridin-3-yl)-[1,2,4]-oksadiazol-5-yl]-3-nitrobenzen-1,2-diol, med smp. 297 ºC (forbindelse 21, tabell 1)
3-Nitro-5-[3-(1-oksy-5-fenylpyridin-3-yl)-[1,2,4]-oksadiazol-5-yl]benzen-1,2-diol, med smp. 288-289 ºC (forbindelse 22, tabell 1)
5-[3-(6-Klor-1-oksypyridin-3-yl)-[1,2,4]-oksadiazol-5-yl]-3-nitrobenzen-1,2-diol, med smp. 268-270 ºC (forbindelse 23, tabell 1)
5-[3-(2-Klor-1-oksypyridin-3-yl)-[1,2,4]-oksadiazol-5-yl]-3-nitrobenzen-1,2-diol, med smp. 265-267 ºC (forbindelse 24, tabell 1)
5-[3-(2-Klor-6-metyl-1-oksypyridin-3-yl)-[1,2,4]-oksadiazol-5-yl]-3-nitrobenzen-1,2-diol, med smp. 218-220 ºC (forbindelse 25, tabell 1)
5-[3-(2-Morfolin-4-yl-1-oksypyridin-3-yl)-[1,2,4]-oksadiazol-5-yl]-3-nitrobenzen-1,2-diol, med smp. 175-177 ºC (forbindelse 26, tabell 1)
5-[3-(6-Metylsulfanyl-1-oksypyridin-3-yl)-[1,2,4]-oksadiazol-5-yl]-3-nitrobenzen-1,2-diol, med smp. 264-266 ºC (forbindelse 27, tabell 1)
3-Nitro-5-[3-(1-oksy-6-trifluormetylpyridin-3-yl)-[1,2,4]-oksadiazol-5-yl]benzen-1,2-diol, med smp. 269,5-271,3 ºC (forbindelse 28, tabell 1)
5-[3-(2-Metyl-1-oksy-6-trifluormetylpyridin-3-yl)-[1,2,4]-oksadiazol-5-yl]-3-nitrobenzen-1,2-diol, med smp. 240-242 ºC (forbindelse 29, tabell 1)
5-[3-(6-Metyl-1-oksy-4-trifluormetylpyridin-3-yl)-[1,2,4]-oksadiazol-5-yl]-3-nitrobenzen-1,2-diol, med smp. 250-252,5 ºC (forbindelse 30, tabell 1)
5-[3-(2,6-Dimetyl-1-oksy-4-trifluormetylpyridin-3-yl)-[1,2,4]-oksadiazol-5-yl]-3-nitrobenzen-1,2-diol, med smp. 252-253 ºC (forbindelse 31, tabell 1)
5-[3-(2-Metyl-1-oksy-6-fenyl-4-trifluormetylpyridin-3-yl)-[1,2,4]-oksadiazol-5-yl]-3-nitrobenzen-1,2-diol, med smp. 256-256,5 ºC (forbindelse 32, tabell 1)
5-[3-(6-Metyl-1-oksy-2-fenyl-4-trifluormetylpyridin-3-yl)-[1,2,4]-oksadiazol-5-yl]-3-nitrobenzen-1,2-diol, med smp. 237-239 ºC (forbindelse 33, tabell 1)
3-Nitro-5-[3-(1-oksykinolin-4-yl)-[1,2,4]-oksadiazol-5-yl]benzen-1,2-diol, med smp. 306-307 ºC (forbindelse 34, tabell 1)
3-Nitro-5-[3-(1-oksykinolin-3-yl)-[1,2,4]-oksadiazol-5-yl]benzen-1,2-diol, med smp. 276-277 ºC (forbindelse 35, tabell 1)
3-Nitro-5-[3-(1-oksy-2-trifluormetylpyridin-3-yl)-[1,2,4]-oksadiazol-5-yl]benzen-1,2-diol, med smp. 253-254 ºC (forbindelse 42, tabell 1)
Eksempel 36
5-[3-(2-Brom-6-metyl-1-oksypyridin-3-yl)-[1,2,4]-oksadiazol-5-yl]-3-nitrobenzen-1,2-diol (forbindelse 36, tabell 1)
a) 1,1-Karbonyldiimidazol (0,667 g, 4,113 mmol) ble tilsatt i en porsjon til en omrørt løsning av 3,4-dibenzyloksy-5-nitrobenzosyre (1,355 g, 3,576 mmol) i dimetylformamid (10 ml) ved romtemperatur. Etter røring i nitti minutter ble 2-brom-N’-hydroksy-6-metylnikotinamidin (0,946 g, 4,113 mmol) tilsatt, blandingen ble rørt natten over og deretter helt i vann (100 ml). Saltvann (10 ml) ble tilsatt, og utfellingen ble filtrert fra, vasket med vann og løst opp i diklormetan (50 ml). Det organiske sjiktet ble vasket med vann og saltvann, deretter tørket (Na2SO4), filtrert og dampet inn til å gi et hvitt skum (1,91 g, 90 %).
b) 1,1-Karbonyldiimidazol (0,576 g, 3,55 mmol) ble tilsatt til en løsning av det faste stoffet oppnådd ovenfor (1,91 g, 3,23 mmol) i dimetylformamid (30 ml), og den resulterende blandingen ble rørt ved 120 ºC i tre timer og fikk deretter anledning til å avkjøles til romtemperatur. Blandingen ble helt i isvann (150 ml) og surgjort til pH 1-2 ved tilsetting av 2 N saltsyre dråpevis. Blandingen ble ekstrahert med diklormetan, og de organiske ekstraktene ble vasket med vann og saltvann, deretter tørket (Na2SO4), filtrert og dampet inn til å gi et oransje, fast stoff.
Omkrystallisering fra diklormetan/etanol ga 3-[5-(3,4-bisbenzyloksy-5-nitrofenyl)-[1,2,4]-oksadiazol-3-yl]-2-brom-6-metylpyridin som et oransje, fast stoff (0,702 g, 38 %).
c) Addisjonskomplekset av urea og hydrogenperoksid (0,525 g, 5,579 mmol) ble tilsatt til en omrørt løsning av det faste stoffet oppnådd ovenfor (0,609 g, 1,063 mmol) i diklormetan (15 ml) ved romtemperatur. Den resulterende suspensjonen ble avkjølt til 0 ºC, og trifluoreddiksyreanhydrid (1,12 g, 5,314 mmol) ble tilsatt dråpevis. Blandingen fikk anledning til å stå med røring ved romtemperatur i fem timer, deretter ble det uløselige materialet filtrert fra og vasket med et lite volum diklormetan. De sammenslåtte filtratene ble rørt med en 10 % vandig løsning av natriummetadisulfitt (10 ml) i femten minutter for å ødelegge overskuddet av peroksider, deretter ble fasene skilt fra hverandre. Den organiske fasen ble vasket med vann, en mettet vandig løsning av natriumbikarbonat, vann igjen og saltvann, deretter tørket (Na2SO4), filtrert og dampet inn til å gi et hvitt, fast stoff.
Omkrystallisering to ganger fra diklormetan/etanol ga 3-[5-(3,4-bisbenzyloksy-5-nitrofenyl)-[1,2,4]-oksadiazol-3-yl]-2-brom-6-metylpyridin-1-oksid som hvite krystaller (0,344 g, 55 %).
d) Bortribromid (0,717 g, 2,86 mmol) ble tilsatt dråpevis til en omrørt løsning av det faste stoffet oppnådd ovenfor (0,337 g, 0,572 mmol) i diklormetan (10 ml) ved -78 ºC under argon. Den resulterende, blårøde suspensjonen ble rørt ved romtemperatur i en time, deretter avkjølt til -78 ºC igjen og behandlet ved å tilsette metanol. Etter røring ved romtemperatur i en time ble løsningsmidlene dampet av. Etanol (5 ml) og toluen (20 ml) ble tilsatt til restproduktet og dampet av på nytt. Restproduktet ble rørt i kokende etanol og filtrert mens det ennå var varmt. Etter tørking ble den ønskete forbindelsen oppnådd som oransje krystaller (0,187 g, 80 %), smp. 246-247 ºC.
Eksempel 37-41
Ved å benytte teknikken beskrevet ovenfor, og beslektete framgangsmåter kjent for fagpersonen innen området, og ved bruk av de egnete N’-hydroksynikotinamidinene ble følgende forbindelser framstilt:
5-[3-(2-Klor-4,6-dimetyl-1-oksypyridin-3-yl)-[1,2,4]-oksadiazol-5-yl]-3-nitrobenzen-1,2-diol, med smp. 234-235 ºC (forbindelse 37, tabell 1)
5-[3-(2-Brom-4,6-dimetyl-1-oksypyridin-3-yl)-[1,2,4]-oksadiazol-5-yl]-3-nitrobenzen-1,2-diol, med smp. 205-207 ºC (forbindelse 38, tabell 1)
3-Nitro-5-[3-(1’-oksypyridin-3-ylmetyl)-[1,2,4]-oksadiazol-5-yl]benzendiol, med smp. 232 ºC (forbindelse 39, tabell 1)
3-Nitro-5-[3-(1’-oksy-6-trifluormetylpyridin-3-ylmetyl)-[1,2,4]-oksadiazol-5-yl]benzen-1,2-diol, med smp. 195,2 ºC (forbindelse 43, tabell 1)
3-Nitro-5-[3-(1’-oksy-5-trifluormetylpyridin-2-yloksymetyl)-[1,2,4]-oksadiazol-5-yl]benzen-1,2-diol, med smp. 222 ºC (forbindelse 44, tabell 1)
Eksempel 42
5-[3-(2-Brom-4,5,6-trimetyl-1-oksypyridin-3-yl)-[1,2,4]-oksadiazol-5-yl]-3-nitrobenzen-1,2-diol (forbindelse 40, tabell 1)
a) 1,1-Karbonyldiimidazol (0,465 g, 2,87 mmol) ble tilsatt i en porsjon til en omrørt løsning av 3,4-dibenzyloksy-5-nitrobenzosyre (0,945 g, 2,49 mmol) i dimetylformamid (10 ml) ved romtemperatur, og den resulterende blandingen ble rørt i to timer, hvoretter 2-brom-N’-hydroksy-4,5,6-trimetylnikotinamidin (0,74 g, 2,87 mmol) ble tilsatt i en porsjon. Den resulterende blandingen fikk anledning til å stå med røring ved romtemperatur natten over og ble deretter helt i vann (150 ml). Saltvann (10 ml) ble tilsatt, og den resulterende utfellingen ble filtrert fra og vasket med vann. Det faste stoffet ble deretter løst opp i diklormetan (50 ml), og den organiske fasen ble vasket med vann og saltvann, deretter tørket, filtrert og dampet inn til å gi et gråhvitt, fast stoff (1,40 g, 91 %).
b) En 1 N løsning av tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran (2,47 ml, 2 ,47 mmol) ble tilsatt til en omrørt løsning av det faste stoffet oppnådd ovenfor (1,39 g, 2,245 mmol) i tetrahydrofuran (20 ml) ved romtemperatur under argon. Etter røring ved romtemperatur natten over ble den nesten svarte reaksjonsblandingen helt i vann (150 ml) og ekstrahert med diklormetan. De organiske ekstraktene ble vasket med vann og saltvann, deretter tørket, filtrert og dampet inn til å gi en brun olje. Tilsetting av diklormetan (4 ml) og dietyleter (4 ml) medførte danning av en utfelling som ble filtrert fra og omkrystallisert fra isopropanol. 3-[5-(3,4 Bisbenzyloksy-5-nitrofenyl)-[1,2,4]-oksadiazol-3-yl]-2-brom-4,5,6-trimetylpyridin ble oppnådd som et beige, fast stoff (0,879 g, 65 %).
c) Komplekset av urea og hydrogenperoksid (1,018 g, 10,82 mmol) ble tilsatt i en porsjon til en omrørt løsning av pyridinet oppnådd ovenfor (0,621 g, 1,033 mmol) i diklormetan (20 ml) ved romtemperatur. Den resulterende suspensjonen ble avkjølt i et is/vann-bad, og trifluoreddiksyreanhydrid (2,23 g, 10,62 mmol) ble tilsatt dråpevis. Den resulterende suspensjonen ble rørt mens kald i femten minutter og fikk deretter anledning til å stå med røring ved romtemperatur natten over. Det uløselige materialet ble deretter filtrert fra og vasket med et lite volum diklormetan . De sammenslåtte filtratene ble rørt med en 10 % vandig løsning av natriummetadisulfitt i femten minutter, og deretter ble fasene skilt fra hverandre. Den organiske fasen ble vasket med vann, en mettet vandig løsning av natriumbikarbonat, vann igjen og saltvann, deretter tørket, filtrert og dampet inn til å gi en skumaktig, lys oransje, fast stoff. Dette faste stoffet ble kromatografert på silikagel ved bruk av en blanding av petroleumeter/etylacetat (1:1) som eluent.
Fraksjoner som inneholdt homogent produkt, ble slått sammen og dampet inn. 3-[5-(3,4-Bisbenzyloksy-5-nitrofenyl)-[1,2,4]-oksadiazol-3-yl]-2-brom-4,5,6-trimetylpyridin-1-oksid ble oppnådd som et skumaktig, lys gult, fast stoff (0,342 g, 54 %).
d) Bortribromid (0,66 g, 2,633 mmol) ble tilsatt dråpevis til en omrørt løsning av det faste stoffet oppnådd ovenfor (0,325 g, 0,527 mmol) i diklormetan (10 ml) ved -78 ºC under argon. Den resulterende, dypt blårøde suspensjonen fikk anledning til å stå med røring ved romtemperatur i en time, den ble deretter avkjølt til – 78 ºC igjen og behandlet forsiktig ved dråpevis tilsetting av metanol. Etter røring ved romtemperatur i en time ble løsningsmidlene fjernet ved inndamping. Toluen (20 ml) og etanol (5 ml) ble tilsatt til restproduktet og dampet av på nytt. Det resulterende, gule, faste stoffet ble gnidd ut med kokende etanol (15 ml) og filtrert mens det ennå var varmt. Det ønskete produktet ble oppnådd som et gult, fast stoff (0,172 g, 75 %), smp. 242-243 ºC.
Eksempel 43-46
Ved å benytte teknikken beskrevet ovenfor, og beslektete framgangsmåter kjent for fagmannen innen området, og ved bruk av det egnete N’-hydroksynikotinamidinet ble følgende forbindelser framstilt:
5-[3-(2-Klor-4,5,6-trimetyl-1-oksypyridin-3-yl)-[1,2,4]-oksadiazol-5-yl]-3-nitrobenzen-1,2-diol, smp. 246-247,3 ºC (forbindelse 41, tabell 1)
5-[3-(2,5-Diklor-4,6-dimetyl-1-oksypyridin-3-yl)-[1,2,4]-oksadiazol-5-yl]-3-nitrobenzen-1,2-diol, smp. 237-240 ºC (forbindelse 45, tabell 1) 3-Nitro-5-[3-(4,5,6-trimetyl-1-oksypyridin-3-yl)-[1,2,4]-oksadiazol-5-yl]benzen-1,2-diol, smp. 255-256 ºC (forbindelse 46, tabell 1)
5-[3-(2-Brom-5-klor-4,6-dimetyl-1-oksypyridin-3-yl)-[1,2,4]-oksadiazol-5-yl]-3-nitrobenzen-1,2-diol, smp. 227-228 ºC (forbindelse 47, tabell 1)
Eksempel 47
Som et eksempel på en forbindelse med den generelle formelen (I) som har en 2H-pyrazol-1,5-diylrest som sentral enhet, ble 3-nitro-5-[2-(1-oksy-2-trifluormetylpyridin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]benzen-1,2-diol framstilt ved følgende framgangsmåte:
a) 10 dråper konsentrert saltsyre ble tilsatt til en omrørt løsning av 1-(3,4-dimetoksy-5-nitrofenyl)-3-dimetylaminoprop-2-en-1-on (0,5 g, 1,79 mmol) og (2-trifluormetylpyridin-3-yl)hydrazin (0,33 g, 1,87 mmol) i etanol (10 ml), og blandingen ble kokt med tilbakeløp i to timer. Blandingen fikk anledning til å avkjøles til romtemperatur, og den resulterende utfellingen ble filtrert fra, vasket med etanol og tørket til å gi 3-[5-(3,4-dimetoksy-5-nitrofenyl)pyrazol-1-yl]-2-trifluormetylpyridin, 0,58 g (82 %).
b) Komplekset av urea og hydrogenperoksid (0,26 g, 2,76 mmol) ble tilsatt i en porsjon til en løsning av 3-[5-(3,4-dimetoksy-5-nitrofenyl)pyrazol-1-yl]-2-trifluormetylpyridin (0,50 g, 1,27 mmol) i diklormetan (10 ml) avkjølt i et is/vannbad, etterfulgt av trifluoreddiksyreanhydrid (0,53 g, 2,52 mmol) dråpevis. Den resulterende blandingen fikk anledning til å stå med røring ved romtemperatur natten over, og deretter ble det uløselige materialet filtrert fra. Filtratet ble vasket med vann og saltvann, deretter tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og dampet inn til å gi et gråhvitt, fast stoff. Omkrystallisering fra etanol ga 3-[5-(3,4-dimetoksy-5-nitrofenyl)pyrazol-1-yl]-2-trifluormetylpyridin-1-oksid, 0,34 g (65 %).
c) En suspensjon av 3-[5-(3,4-dimetoksy-5-nitrofenyl)pyrazol-1-yl]-2-trifluormetylpyridin-1-oksid (0,3 g, 0,73 mmol) i 48 % vandig hydrogenbromid (10 ml) ble rørt ved 140 ºC i en time og fikk deretter anledning til å avkjøles til romtemperatur. Blandingen ble deretter helt i isvann (100 ml), og den resulterende, gule utfellingen ble filtrert fra, vasket med vann og tørket til å gi 3-nitro-5-[2-(1-oksy-2-trifluormetylpyridin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]benzen-1,2-diol, 0,16 g (57 %).
Eksempel 48
Som et eksempel på en forbindelse med den generelle formelen (I) som har en 1,3,4-oksadiazol-2,5-diylrest som sentral enhet, ble 3-nitro-5-[5-(1-oksy-2trifluormetylpyridin-3-yl)-[1,3,4]-oksadiazol-2-yl]benzen-1,2-diol framstilt ved følgende framgangsmåte:
a) En blanding av 3,4-dimetoksy-5-nitrobenzosyre (0,53 g, 2,34 mmol) og 1,1-karbonyldiimidazol (0,42 g, 2,59 mmol) i tetrahydrofuran (10 ml) ble kokt med tilbakeløp i tre timer og deretter avkjølt til romtemperatur. 2-Trifluormetylnikotinsyrehydrazid (0,53 g, 2,57 mmol) ble tilsatt i en porsjon, og den gulaktige blandingen ble rørt under koking med tilbakeløp natten over og fikk deretter anledning til å avkjøles til romtemperatur. Blandingen ble helt i kaldt vann (100 ml), og den rikelige utfellingen ble filtrert fra, vasket med vann og tørket til å gi 2-trifluormetylnikotinsyre-N’-(3,4-dimetoksy-5-nitrobenzoyl)hydrazid, 0,71 g (73 %).
b) En suspensjon av 2-trifluormetylnikotinsyre-N’-(3,4-dimetoksy-5-nitrobenzoyl)hydrazid (0,60 g, 1,44 mmol) i fosforoksyklorid (10 ml) ble rørt ved 130 ºC i tre timer og ble da en lys gul løsning. Blandingen fikk anledning til å avkjøles til romtemperatur og ble deretter helt i isvann (200 ml). Den hvite utfellingen ble filtrert fra, vasket med vann og tørket til å gi 3-[5-(3,4-dimetoksy-5-nitrofenyl)-[1,3,4]-oksadiazol-2-yl]-2-trifluormetylpyridin, 0,48 g (84 %).
c) Komplekset av urea og hydrogenperoksid (0,23 g, 2,45 mmol) ble tilsatt i en porsjon til en omrørt løsning av 3-[5-(3,4-dimetoksy-5-nitrofenyl)-[1,3,4]-oksadiazol-2-yl]-2-trifluormetylpyridin (0,45 g, 1,13 mmol) i diklormetan (10 ml) avkjølt i et is/vann-bad, etterfulgt av trifluoreddiksyreanhydrid (0,47 g, 2,24 mmol) dråpevis. Den resulterende blandingen fikk anledning til å stå med røring ved romtemperatur natten over, og deretter ble det uløselige materialet filtrert fra.
Filtratet ble vasket med vann og saltvann, deretter tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og dampet inn til å gi et gråhvitt, fast stoff. Omkrystallisering fra etanol ga 3-[5-(3,4-dimetoksy-5-nitrofenyl)-[1,3,4]-oksadiazol-2-yl]-2-trifluormetylpyridin-1-oksid, 0,39 g (83 %).
d) En suspensjon av 3-[5-(3,4-dimetoksy-5-nitrofenyl)-[1,3,4]-oksadiazol-2-yl]-2-trifluormetylpyridin-1-oksid (0,30 g, 0,73 mmol) i en blanding av 48 % hydrogenbromid (5 ml) og 30 % hydrogenbromid i eddiksyre (5 ml) ble holdt 140 ºC varm natten over og fikk deretter anledning til å avkjøles til romtemperatur. Etter inndamping til tørrhet under redusert trykk ble toluen (10 ml) tilsatt til restproduktet som ble dampet inn på nytt under redusert trykk. Det resulterende, faste stoffet ble omkrystallisert fra isopropanol til å gi 3-nitro-5-[5-(1-oksy-2-trifluormetylpyridin-3-yl)-[1,3,4]-oksadiazol-2-yl]benzen-1,2-diol som et gult, fast stoff, 0,19 g, (68 %).
Eksempel 49
Som et eksempel på en forbindelse med den generelle formelen (I) som har en pyrimidin-2,4-diylrest som sentral enhet, ble 3-nitro-5-[2-(1-oksy-2-trifluormetylpyridin-3-yl)pyrimidin-4-yl]benzen-1,2-diol framstilt ved følgende framgangsmåte:
a) En omrørt suspensjon av 1-(3,4-dimetoksy-5-nitrofenyl)-3-dimetylaminoprop-2-en-1-on (0,28 g, 1,0 mmol), 1-oksy-2-trifluormetylnikotinamidin (0,31 g, 1,5 mmol) og kalium-tert-butoksid (0,17 g, 1,5 mmol) i absolutt etanol (5 ml) ble holdt 80 ºC varm i et lufttett rør i en time og fikk deretter anledning til å avkjøles til romtemperatur. Blandingen ble helt i kaldt vann (100 ml), og den resulterende utfellingen ble filtrert fra, vasket med vann og tørket til å gi 4-(3,4-dimetoksy-5-nitrofenyl)-2-(1-oksy-2-trifluormetylpyridin-3-yl)pyrimidin, 0,31 g (73 %).
b) En suspensjon av 4-(3,4-dimetoksy-5-nitrofenyl)-2-(1-oksy-2-trifluormetylpyridin-3-yl)pyrimidin (0,25 g, 0,59 mmol) i 48 % hydrogenbromid (5 ml) ble rørt ved 140 ºC i fire timer og fikk deretter anledning til å avkjøles til romtemperatur. Blandingen ble helt på is/vann (100 ml), og den resulterende væskefasen ble filtrert fra, vasket med vann og tørket til å gi 3-nitro-5-[2-(1-oksy-2-trifluormetylpyridin-3-yl)pyrimidin-4-yl]benzen-1,2-diol, 0,21 g (90 %).
Eksempel 50
Som et eksempel på en forbindelse med den generelle formelen (I) som har en benzen-1,3-diylrest som sentral enhet, ble 5-nitro-3’-(1-oksy-6-trifluormetylpyridin-2-yl)bifenyl-3,4-diol framstilt ved følgende framgangsmåte:
a) 2 N vandig natriumkarbonatløsning (5,41 ml, 10,82 mmol) etterfulgt av tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0,22 g, 0,19 mmol) ble tilsatt til en omrørt løsning av 4-benzyloksy-3-metoksyfenylborsyre (1,0 g, 3,87 mmol) og 2-(3-bromfenyl)-6-trifluormetylpyridin-1-oksid (1,12 g, 3,52 mmol) i toluen (10 ml) og etanol (1 ml) ved romtemperatur under argon. Den resulterende blandingen ble rørt ved 90 ºC i to timer og fikk deretter anledning til å avkjøles til romtemperatur. Fasene ble skilt fra hverandre, og den vandige fasen ble ekstrahert med toluen (5 ml). De sammenslåtte, organiske fasene ble vasket med vann og saltvann, deretter tørket over vannfri natriumsulfat og filtrert. Avdamping av løsningsmidlet etterlot en brun olje som ble kromatografert på silikagel (petroleumeter/etylacetat, 9:1) til å gi 2-(4’-benzyloksy-3’-metoksybifenyl-3-yl)-6-trifluormetylpyridin-1-oksid som en klar olje, 1,11 g (70 %).
b) En 30 % løsning av hydrogenbromid i eddiksyre (4 ml, 20 mmol) ble tilsatt dråpevis til en løsning av 2-(4’-benzyloksy-3’-metoksybifenyl-3-yl)-6-trifluormetylpyridin-1-oksid (1,10 g, 2,44 mmol) i diklormetan (20 ml) avkjølt i et is/vann-bad. Den resulterende løsningen fikk anledning til å stå med røring ved romtemperatur i seks timer og ble deretter helt i isvann (100 ml). Fasene ble skilt fra hverandre, og den vandige fasen ble ekstrahert med diklormetan (10 ml). De sammenslåtte organiske sjiktene ble vasket med vann og saltvann, deretter tørket over vannfri natriumsulfat og filtrert. Avdamping av løsningsmidlet etterlot en brun olje som ble kromatografert på silikagel (petroleumeter/etylacetat, 4:1) til å gi 3 -metoksy-3’-(1-oksy-6-trifluormetylpyridin-2-yl)bifenyl-4-ol som en klar olje, 0,57 g (65 %).
c) 60 % salpetersyre (0,12 ml, 1,52 mmol) ble tilsatt dråpevis til en løsning av 3 -metoksy-3’-(1-oksy-6-trifluormetylpyridin-2-yl)bifenyl-4-ol (0,50 g, 1,38 mmol) i eddiksyre (10 ml) ved romtemperatur. Den resulterende blandingen fikk anledning til å stå med røring i tretti minutter, ble deretter helt i isvann (100 ml), og den resulterende utfellingen ble filtrert fra, vasket med vann og tørket. Etter kromatografering på silikagel (petroleumeter/etylacetat, 2:1) ble 5-metoksy-3-nitro-3’-(1-oksy-6-trifluormetylpyridin-2-yl)bifenyl-4-ol oppnådd som et gult, fast stoff, 0,34 g (60 %).
d) Aluminiumklorid (0,123 g, 0,922 mmol) ble tilsatt i en porsjon til en omrørt løsning av 5-metoksy-3-nitro-3’-(1-oksy-6-trifluormetylpyridin-2-yl)bifenyl-4-ol (0,30 g, 0,738 mmol) i 1,2-dikloretan (10 ml) avkjølt i et is/vann-bad, etterfulgt av pyridin (0,233 g, 2,95 mmol) dråpevis. Den resulterende, røde suspensjonen ble rørt ved 80 ºC i to timer, deretter avkjølt til romtemperatur og helt i kald, 2 N vandig saltsyre (100 ml). Utfellingen ble filtrert fra, vasket med vann og tørket til å gi 5 -nitro-3’-(1-oksy-6-trifluormetylpyridin-2-yl)bifenyl-3,4-diol, 0,17 g, (59 %).
Eksempel 51
Som et eksempel på en forbindelse med den generelle formelen (I) som har en karbonylrest som sentral enhet, ble (3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-(1-oksy-2-trifluormetylpyridin-3-yl)metanon framstilt ved følgende framgangsmåte:
a) En 2 N løsning av butyllitium i heksaner (3,75 ml, 7,5 mmol) ble tilsatt dråpevis til en løsning av 4-benzyloksy-3-metoksybrombenzen (2,0 g, 6,82 mmol) i tetrahydrofuran (50 ml) ved -78 ºC under argon. Den resulterende blandingen fikk anledning til å stå med røring i en time, hvoretter en løsning av N-metoksy-N-metyl-2-trifluormetylnikotinamid (1,76 g, 7,5 mmol) i tetrahydrofuran (20 ml) ble tilsatt dråpevis. Blandingen fikk deretter anledning til å nå romtemperatur i løpet av to timer og ble deretter helt i kald, 2 N vandig saltsyre (150 ml). Blandingen ble ekstrahert med dietyleter, og de sammenslåtte organiske sjiktene ble vasket med vann og saltvann, tørket over vannfri natriumsulfat og filtrert. Avdamping av løsningsmidlet etterlot en brun olje som ble kromatografert på silikagel (petroleumeter/etylacetat, 2: 1) til å gi (4-benzyloksy-3-metoksyfenyl)-(2-trifluormetylpyridin-3-yl)metanon, 1,72 g (65 %).
b) Komplekset av urea og hydrogenperoksid (0,85 g, 9,08 mmol) ble tilsatt i en porsjon til en omrørt løsning av (4-benzyloksy-3-metoksyfenyl)-(2-trifluormetylpyridin-3-yl)metanon (1,60 g, 4,13 mmol) i diklormetan (20 ml) avkjølt i et is/vann-bad, etterfulgt av trifluoreddiksyreanhydrid (1,73 g, 8,26 mmol) dråpevis. Den resulterende blandingen fikk deretter anledning til å stå med røring ved romtemperatur natten over, hvoretter uløselig materiale ble filtrert fra og vasket med diklormetan (5 ml). De sammenslåtte filtratene ble vasket med vann og saltvann, deretter tørket over vannfri natriumsulfat og filtrert. Avdamping av løsningsmidlet etterlot et oransje, fast stoff som ble omkrystallisert fra etanol til å gi (4-benzyloksy-3-metoksyfenyl)-(1-oksy-2-trifluormetylpyridin-3-yl)metanon, 1,01 g (60 %).
c) En 30 % løsning av hydrogenbromid i eddiksyre (3,54 ml, 17,7 mmol) ble tilsatt dråpevis til en omrørt løsning av (4-benzyloksy-3-metoksyfenyl)-(1-oksy-2-trifluormetylpyridin-3-yl)metanon (0,95 g, 2,36 mmol) i diklormetan avkjølt i et is/vann-bad. Den resulterende løsningen fikk anledning til å stå med røring ved romtemperatur natten over og ble deretter helt i isvann (100 ml). Fasene ble skilt fra hverandre og den vandige fasen ekstrahert med diklormetan (10 ml). De sammenslåtte organiske sjiktene ble vasket med vann og saltvann, deretter tørket over vannfri natriumsulfat og filtrert. Avdamping av løsningsmidlet etterlot en brun olje som ble kromatografert på silikagel (petroleumeter/etylacetat, 1:1) til å gi (4 -hydroksy-3-metoksyfenyl)-(1-oksy-2-trifluormetylpyridin-3-yl)metanon som et fargeløst, fast stoff, 0,59 g (80 %).
d) 60 % salpetersyre (0,14 ml, 1,75 mmol) ble tilsatt dråpevis til en løsning av (4-hydroksy-3-metoksyfenyl)-(1-oksy-2-trifluormetylpyridin-3-yl)metanon (0,50 g, 1,59 mmol) i eddiksyre (10 ml) ved romtemperatur. Den resulterende blandingen fikk anledning til å stå med røring i tretti minutter, ble deretter helt i isvann (100 ml), og den resulterende utfellingen ble filtrert fra, vasket med vann og tørket.
Omkrystallisering fra etanol ga (4-hydroksy-3-metoksy-5-nitrofenyl)-(1-oksy-2-trifluormetylpyridin-3-yl)metanon som et gult, fast stoff, 0,33 g (58 %).
e) Aluminiumklorid (0,14 g, 1,05 mmol) ble tilsatt i en porsjon til en omrørt løsning av (4-hydroksy-3-metoksy-5-nitrofenyl)-(1-oksy-2-trifluormetylpyridin-3-yl)metanon (0,30 g, 0,84 mmol) i 1,2-dikloretan (10 ml) avkjølt i et is/vann-bad, etterfulgt av pyridin (0,26 g, 3,35 mmol) dråpevis. Den resulterende, røde suspensjonen ble rørt ved 80 ºC i to timer, deretter avkjølt til romtemperatur og helt i kald, 2 N vandig saltsyre (100 ml). Utfellingen ble filtrert fra, vasket med vann og tørket til å gi (3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-(1-oksy-2-trifluormetylpyridin-3-yl)metanon, 0,19 g, (66 %).
Eksempel 52
Som et eksempel på en forbindelse med den generelle formelen (I) som har en (Z) -1-cyanoeten-1,2-diylrest som sentral enhet, ble 3-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-2-(1-oksy-6-trifluormetylpyridin-3-yl)akrylonitril framstilt ved følgende framgangsmåte:
a) En suspensjon av vanillin (1,0 g, 6,57 mmol), (1-oksy-6-trifluormetylpyridin-3-yl)acetonitril (1,33 g, 6,57 mmol) og piperidin (0,71 ml, 7,23 mmol) i absolutt etanol (10 ml) ble rørt under koking med tilbakeløp i førtiåtte timer og fikk deretter anledning til å avkjøles til romtemperatur. Den resulterende utfellingen ble filtrert fra, vasket med vann og tørket. Omkrystallisering fra isopropanol ga 3-(4-hydroksy-3-metoksyfenyl)-2-(1-oksy-6-trifluormetylpyridin-3-yl)akrylonitril som hvite krystaller, 0,95g (43 %).
b) 60 % salpetersyre (0,23 ml, 2,95 mmol) ble tilsatt dråpevis til en løsning av 3 -(4-hydroksy-3-metoksyfenyl)-2-(1-oksy-6-trifluormetylpyridin-3-yl)akrylonitril (0,90 g, 2,68 mmol) i eddiksyre (20 ml). Den resulterende blandingen fikk anledning til å stå med røring ved romtemperatur i tretti minutter og ble deretter helt i isvann (100 ml). Den gule utfellingen ble filtrert fra, vasket med vann og tørket.
Omkrystallisering fra isopropanol ga 3-(4-hydroksy-3-metoksy-5-nitrofenyl)-2-(1-oksy-6-trifluormetylpyridin-3-yl)akrylonitril som et gult, fast stoff, 0,63 g, (62 %).
c) Aluminiumklorid (0,24 g, 1,80 mmol) ble tilsatt i en porsjon til en omrørt løsning av 3-(4-hydroksy-3-metoksy-5-nitrofenyl)-2-(1-oksy-6-trifluormetylpyridin-3-yl)akrylonitril (0,55 g, 1,44 mmol) i 1,2-dikloretan (10 ml) avkjølt i et is/vann-bad, etterfulgt av pyridin (0,46 g, 5,77 mmol) dråpevis. Den resulterende, røde suspensjonen ble rørt ved 80 ºC i to timer, deretter avkjølt til romtemperatur og helt i kald, 2 N vandig saltsyre (100 ml). Utfellingen ble filtrert fra, vasket med vann og tørket til å gi 3-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-2-(1-oksy-6-trifluormetylpyridin-3-yl)akrylonitril, 0,32 g (60 %).
Eksempel 53
Som et eksempel på en forbindelse med den generelle formelen (I) som har en 1H-imidazol-1,5-diylrest som sentral enhet, ble 2-(5-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-1Himidazol-1-yl)-5-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid framstilt ved følgende framgangsmåte:
a) 3,4-Dimetoksy-5-nitrobenzaldehyd (0,53 g, 2,5 mmol) ble tilsatt til en omrørt løsning av 2-amino-5-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid (0,445 g, 2,5 mmol) i en blanding av etanol (12,5 ml) og eddiksyre (0,25 ml) ved romtemperatur.
Reaksjonsblandingen ble kokt med tilbakeløp i to timer, deretter ble etanol dampet av. Den oljeaktige resten ble løst opp i en blanding av metanol (17 ml) og 1,2 -dimetoksyetan (7,5 ml), hvoretter 1-isocyanometylsulfonyl-4-metylbenzen (TOSMIC) (0,73 g, 3,75 mmol) og kaliumkarbonat (0,69 g, 5 mmol) ble tilsatt i en porsjon. Den resulterende blandingen ble rørt under koking med tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble dampet inn til tørrhet og deretter tatt opp i diklormetan (50 ml). Den organiske fasen ble vasket med vann (50 ml) og deretter tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og dampet inn til å gi en brun olje. Kolonnekromatografering på silikagel (petroleumeter-etylacetat 9:1) ga 2-(5-(3,4-dimetoksy-5-nitrofenyl)-1H-imidazol-1-yl)-5-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, 0,56 g (55 %).
b) 2-(5-(3,4-Dimetoksy-5-nitrofenyl)-1H-imidazol-1-yl)-5-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid (0,41 g, 1 mmol) ble holdt 140 °C varmt i 48 % vandig hydrogenbromid (6 ml) i 2,5 timer. Den mørke, homogene løsningen ble avkjølt til romtemperatur, og de flyktige forbindelsene ble fjernet ved inndamping til å gi et lys brunt, krystallinsk, fast stoff som ble tørket over P2O5under vakuum. Utgnidning av det resulterende faste stoffet med dietyleter ga 2-(5-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-1H-imidazol-1-yl)-5-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid som et gult, krystallinsk, fast stoff, 0,27 g (71 %).
Eksempel 54
Som et eksempel på en forbindelse med den generelle formelen (I) som har en isoksazo-3,5-diylrest som sentral enhet, ble 3-(3-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)isoksazol-5-yl)-2-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid framstilt ved følgende framgangsmåte:
a) 50 % vandig hydroksylaminløsning (0,74 ml, 4,5 mmol) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av (E)-3-(3-(3,4-dimetoksy-5-nitrofenyl)akryloyl)-2-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid (1,19 g, 3 mmol) i etanol (15 ml), og blandingen ble varmet opp til 80 °C. Etter røring i 1 time begynte en finfordelt utfelling å skille seg ut fra reaksjonsblandingen. Etter avkjøling til romtemperatur ble den gule utfellingen filtrert fra, vasket med etanol og tørket under vakuum til å gi 3 -(3-(3,4-dimetoksy-5-nitrofenyl)-5-hydroksy-4,5-dihydroisoksazol-5-yl)-2-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, 0,94 g (73 %).
b) 3-(3-(3,4-Dimetoksy-5-nitrofenyl)-5-hydroksy-4,5-dihydroisoksazol-5-yl)-2-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid (2,14 g, 5 mmol) ble varmet opp i 20 ml etylacetat til 70 °C. Trifluoreddiksyre (0,74 g, 6,5 mmol) ble tilsatt dråpevis til den resulterende vellingen. Etter 10 minutter ble reaksjonsblandingen dampet inn til tørrhet, og restproduktet ble omkrystallisert fra isopropanol til å gi 3-(3-(3,4-dimetoksy-5-nitrofenyl)isoksazol-5-yl)-2-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, 1,27 g (62 %).
c) 3-(3-(3,4-Dimetoksy-5-nitrofenyl)isoksazol-5-yl)-2-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid (0,81 g, 2 mmol) ble tatt opp i diklormetan (15 ml), og den gulaktige suspensjonen ble avkjølt til -78 °C under argon, hvoretter bortribromid (4,5 g, 18 mmol) ble tilsatt dråpevis. Den rødlige reaksjonsblandingen fikk anledning til å varmes opp til romtemperatur og ble rørt i 18 timer, deretter helt forsiktig i isvann (100 ml) og gitt anledning til stå med røring i 1 time. Den gule utfellingen ble filtrert fra, vasket med vann og tørket over P2O5under vakuum. Utgnidning med kokende etanol ga 3-(3-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)isoksazol-5-yl)-2-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid som et gult, fast stoff, 0,49 g (64 %).
Eksempel 55
Som et eksempel på en forbindelse med den generelle formelen (I) som har en furan-2,4-diylrest som sentral enhet, ble 3-(4-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-3-(etoksykarbonyl)furan-2-yl)-2-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid framstilt ved følgende framgangsmåte:
a) 2-Brom-1-(3,4-dimetoksy-5-nitrofenyl)etanon (1,67 g, 5,5 mmol) ble tilsatt til en omrørt løsning av 3-(3-etoksy-3-oksopropanoyl)-2-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid (1,39 g, 5 mmol) i pyridin (25 ml). Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 70 °C og rørt i 5 timer, deretter avkjølt til romtemperatur og helt på 6 N vandig HCl (100 ml). Utfellingen ble filtrert fra, vasket med vann og tørket over P2O5under vakuum. Det faste stoffet ble omkrystallisert fra diklormetan/isopropanol til å gi rått 3 -(4-(3,4-dimetoksy-5-nitrofenyl)-3-(etoksykarbonyl)furan-2-yl)-2-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, 1,05 g (43 %).
b) 3-(4-(3,4-Dimetoksy-5-nitrofenyl)-3-(etoksykarbonyl)furan-2-yl)-2-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid (482 mg, 1 mmol) ble tatt opp i diklormetan (8 ml). Den gulaktige suspensjonen ble avkjølt til -78 °C under argon, og bortribromid (0,85 ml, 9 mmol) ble tilsatt dråpevis. Den rødlige reaksjonsblandingen fikk anledning til å varmes opp til romtemperatur og ble rørt i 18 timer, deretter helt forsiktig i isvann (100 ml) og rørt i 1 time. Den gule utfellingen ble filtrert fra, vasket med vann og tørket over P2O5under vakuum. Omkrystallisering av det faste stoffet fra etanol ga 3-(4-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-3-(etoksykarbonyl)furan-2-yl)-2-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid som et gult, fast stoff, 0,31 g (68 %).
Eksempel 56
Som et eksempel på en forbindelse med den generelle formelen (I) som har en oksazol-2,4-diylrest som sentral enhet, ble 3-(4-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)oksazol-2-yl)-2-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid framstilt ved følgende framgangsmåte:
a) 3-Karbamoyl-2-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid (3,40 g, 16,5 mmol) og bortrifluorideterat (0,18 ml, 15 mmol) ble tilsatt til en løsning av 2-(3,4-dimetoksy-5-nitrofenyl)-2-oksoetylacetat (4,24 g, 15 mmol) i xylen (30 ml). Den resulterende, gule løsningen ble kokt med tilbakeløp i 18 timer og deretter avkjølt til romtemperatur. Etter avdamping av løsningsmidlet ble restproduktet fasefordelt mellom etylacetat og mettet, vandig natriumbikarbonat. Den organiske fasen ble skilt fra, vasket med saltvann og deretter tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og dampet inn. Det rene 3-(4-(3,4-dimetoksy-5-nitrofenyl)oksazol-2-yl)-2-(trifluormetyl)pyridin-1-oksidet ble oppnådd ved kolonnekromatografering på silikagel (petroleum eter/etylacetat 2:1) som et lys gult, fast stoff, 2,58 g (42 %).
b) 3-(4-(3,4-Dimetoksy-5-nitrofenyl)oksazol-2-yl)-2-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid (1,23 g, 3 mmol) ble tatt opp i diklormetan (25 ml). Den gulaktige suspensjonen ble avkjølt til -78 °C under argon, og bortribromid (2,55 ml, 27 mmol) ble tilsatt dråpevis. Den røde reaksjonsblandingen fikk anledning til å varmes opp til romtemperatur og ble rørt i 18 timer. Den ble deretter helt forsiktig i isvann (100 ml) og rørt i 1 time. Den resulterende, gule utfellingen ble filtrert fra, vasket med vann og tørket over P2O5under vakuum. Det faste stoffet ble omkrystallisert fra etanol til å gi 3-(4-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)oksazol-2-yl)-2-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid som et gult, fast stoff, 0,65 g, (57 %).
Eksempel 57
Som et eksempel på en forbindelse med den generelle formelen (I) som har en 1,2,4-triazin-3,5-diylrest som sentral enhet, ble 3-(5-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-1,2,4-triazin-3-yl)-2-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid framstilt ved følgende framgangsmåte:
a) 2-(3,4-Dimetoksy-5-nitrofenyl)-2-oksoacetaldehyd (1,19 g, 5 mmol) ble tilsatt til en omrørt løsning av (Z)-3-karbamohydrazonoyl-2-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid (1,10 g, 5 mmol) i etanol (30 ml). Reaksjonsblandingen ble kokt med tilbakeløp i 5 timer, deretter avkjølt til romtemperatur, og løsningsmidlet ble fjernet ved inndamping. Restproduktet ble løst opp i diklormetan (30 ml), og den organiske fasen ble vasket med vann og tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og dampet inn. Råproduktet ble omkrystallisert fra isopropanol til å gi 3-(5-(3,4-dimetoksy-5-nitrofenyl)-1,2,4-triazin-3-yl)-2-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, 1,69 g (80 %).
b) 3-(5-(3,4-Dimetoksy-5-nitrofenyl)-1,2,4-triazin-3-yl)-2-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid (1,27 g, 3 mmol) ble tatt opp i diklormetan (25 ml). Den gulaktige løsningen ble avkjølt til -78 °C under argon, og bortribromid (2,55 ml, 27 mmol) ble tilsatt dråpevis. Den røde reaksjonsblandingen fikk anledning til å varmes opp til romtemperatur og ble rørt i 18 timer. Den ble deretter helt forsiktig i isvann (100 ml) og rørt i 1 time. Den gule utfellingen ble filtrert fra, vasket med vann og tørket over P2O5under vakuum. Det faste stoffet ble omkrystallisert fra diklormetan-etanol til å gi 3-(5-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-1,2,4-triazin-3-yl)-2-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid som et gult, fast stoff, 0,84 g (71 %).
Eksempel 58
Som et eksempel på en forbindelse med den generelle formelen (I) som har en 1,3,5-triazin-2,4-diylrest som sentral enhet, ble 3-(4-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-1,3,5-triazin-2-yl)-2-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid framstilt ved følgende framgangsmåte:
a) 3-Karbamimidoyl-2-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid (0,82 g, 4 mmol) ble tilsatt til en løsning av (E)-N-((dimetylamino)metylen)-3,4-dimetoksy-5-nitrobenzamid (1,12 g, 4 mmol) i etanol (30 ml). Reaksjonsblandingen ble kokt med tilbakeløp i 5 timer. Den ble avkjølt til romtemperatur, og løsningsmidlet ble fjernet ved inndamping. Restproduktet ble deretter løst opp i en diklormetan/isopropanol-blanding (50 ml, 70:30), og den organiske fasen ble vasket med vann, tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og dampet inn. Råproduktet ble omkrystallisert fra etanol til å gi 3-(4-(3,4-dimetoksy-5-nitrofenyl)-1,3,5-triazin-2-yl)-2-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid, 1,27 g (75 %).
b) En del av 3-(4-(3,4-dimetoksy-5-nitrofenyl)-1,3,5-triazin-2-yl)-2-(trifluormetyl)pyridin-1-oksidet (1,269 g, 3 mmol) ble tatt opp i diklormetan (25 ml). Den gulaktige løsningen ble avkjølt til -78 °C under argon, og bortribromid (2,55 ml, 27 mmol) ble tilsatt dråpevis. Den røde reaksjonsblandingen fikk anledning til å varmes opp til romtemperatur og ble rørt i 18 timer, deretter helt forsiktig i isvann (100 ml) og rørt i 1 time. Den gule utfellingen ble filtrert fra, vasket med vann og tørket over P2O5under vakuum. Omkrystallisering fra en blanding av diklormetan-etanol ga 3-(4-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-1,3,5-triazin-2-yl)-2-(trifluormetyl)pyridin-1-oksid som et gult, fast stoff, 1,07 g (90 %).
Eksempel 59
Som et eksempel på en forbindelse med den generelle formelen (I) som har en pyrrol-2,5-diylrest som sentral enhet, ble 5-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-1-metyl-2-(2-trifluormetyl-1-oksypyridin-3-yl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyreetylester framstilt ved følgende framgangsmåte:
a) 3-Okso-3-(1-oksy-2-trifluormetylpyridin-3-yl)propionsyreetylester (1,39 g, 5 mmol) ble tilsatt til en omrørt løsning av metylamin (0,63 ml, 33 % EtOH-løsning, 5 mmol) i en blanding av etanol (25 ml) og eddiksyre (0,5 ml) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble kokt med tilbakeløp i to timer, hvoretter løsningsmidlet ble fjernet ved inndamping under vakuum. Kaliumkarbonat (2,07 g, 15 mmol) ble tilsatt i en porsjon til en løsning av råproduktet i dimetylformamid (25 ml), etterfulgt av 1-(3,4-bisbenzyloksy-5-nitrofenyl)-2-brometanon (2,51 g, 5,50 mmol); blandingen ble deretter rørt ved 100 ºC. Så snart utgangsmaterialet ikke kunne påvises med TLC, fikk reaksjonsblandingen anledning til å avkjøles til romtemperatur og ble helt på iskald, 1 N vandig saltsyre (100 ml). Den resulterende utfellingen ble filtrert fra, vasket med vann og tørket. Restproduktet ble kromatografert på silikagel. Homogene fraksjoner ble slått sammen og dampet inn til å gi 5-(3,4-bisbenzyloksy-5-nitrofenyl)-1-metyl-2-(2-trifluormetyl-1-oksypyridin-3-yl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyreetylester, 2,41 g (79 %).
b) En løsning av 5-(3,4-bisbenzyloksy-5-nitrofenyl)-1-metyl-2-(2-trifluormetyl-1-oksypyridin-3-yl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyreetylester (0,2 g, 0,30 mmol) i diklormetan (10 ml) ble avkjølt til -78 ºC under røring og behandlet med bortribromid (0,30 g, 1,21 mmol) under argon. Den resulterende, dypt blårøde suspensjonen fikk deretter anledning til å stå med røring ved romtemperatur i en time før avkjøling til -78 ºC igjen. Blandingen ble behandlet ved å tilsette metanol forsiktig. Etter røring ved romtemperatur i tretti minutter ble de flyktige forbindelsene dampet av og restproduktet rørt med 2 N saltsyre (5 ml) i tretti minutter. Det resulterende, faste stoffet ble filtrert fra, vasket med vann (25 ml) og deretter kald isopropanol (5 ml) til å gi 5-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-1-metyl-2-(1-oksy-2-trifluormetylpyridin-3-yl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyreetylester som et gult, fast stoff, 0,13 g (93 %).
Eksempel 60
Som et eksempel på en forbindelse med den generelle formelen (I) som har en 2H-tetrazol-2,5-diylrest som sentral enhet, ble 5-[2-(5-trifluormetyl-1-oksypyridin-2-yl)-2H-tetrazol-5-yl]-3-nitrobenzen-1,2-diol framstilt ved følgende framgangsmåte: a) En blanding av 3,4-bisbenzyloksy-5-nitrobenzonitril (0,54 g, 1,50 mmol), natriumazid (0,15 g, 2,25 mmol) og ammoniumklorid (0,12 g, 2,25 mmol) i dimetylformamid (3 ml) ble rørt ved 85 ºC i 20 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen helt i vann (30 ml) og surgjort med fortynnet saltsyre. Den resulterende utfellingen ble samlet opp, vasket med vann og tørket til å gi 5-(3,4-bisbenzyloksy-5-nitrofenyl)-2H-tetrazol, 0,53 g (87 %).
b) 2-Klor-5-trifluormetyl-1-oksypyridin (0,20 g, 1,00 mmol) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av 5-(3,4-bisbenzyloksy-5-nitrofenyl)-2H-tetrazol (0,4 g, 1,00 mmol) og kaliumkarbonat (0,14 g, 1 mmol) i acetonitril (10 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur til reaksjonen var ferdig, deretter fortynnet med diklormetan og vasket med vann. Den organiske fasen ble skilt fra, tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og dampet inn til tørrhet til å gi et rått restprodukt som ble omkrystallisert fra en diklormetan/isopropanol-blanding til å levere 2-[5-(3,4-bisbenzyloksy-5-nitrofenyl)tetrazol-2-yl]-5-trifluormetyl-1-oksypyridin, 0,40 g (71 %).
c) En løsning av 2-[5-(3,4-bisbenzyloksy-5-nitrofenyl)tetrazol-2-yl]-5-trifluormetyl-1-oksypyridin (0,282 g, 0,5 mmol) i diklormetan (15 ml) ble avkjølt til -78 ºC mens den ble rørt under argon, og behandlet med bortribromid (1,00 g, 4,00 mmol) dråpevis. Den resulterende, dypt blårøde suspensjonen fikk deretter anledning til å stå med røring ved romtemperatur i en time før avkjøling til -78 ºC igjen.
Blandingen ble behandlet ved å tilsette metanol forsiktig. Etter røring ved romtemperatur i tretti minutter ble de flyktige forbindelsene dampet av og restproduktet rørt med 2 N saltsyre (5 ml) i tretti minutter. Det resulterende, faste stoffet ble filtrert fra, vasket med vann (25 ml) og deretter kald isopropanol (5 ml) til å gi 5-[2-(5-trifluormetyl-1-oksypyridin-2-yl)-2H-tetrazol-5-yl]-3-nitrobenzen-1,2-diol som et gult, fast stoff, 0,17 g, (90 %).
Eksempel 61
Som et eksempel på en forbindelse med den generelle formelen (I) som har en 1,3 -tiazol-2,4-diylrest som sentral enhet, ble 5-[2-[2-(trifluormetyl)-1-oksypyridin-3-yl]-[1,3]-tiazol-4-yl]-3-nitrobenzen-1,2-diol framstilt ved følgende framgangsmåte:
a) En blanding av 2-(trifluormetyl)-1-oksypyridin-3-karbotioamid (0,24 g, 1,10 mmol) og 1-[3,4-bis(benzyloksy)-5-nitrofenyl]-2-brometanon (0,50 g, 1,10 mmol) ble kokt med tilbakeløp natten over i absolutt etanol (5 ml). Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen helt i vann (50 ml). Den resulterende utfellingen ble filtrert fra, vasket med vann (25 ml) og tørket. Omkrystallisering fra diklormetan/isopropanol ga 3-[4-(3,4-bisbenzyloksy-5-nitrofenyl) -[1,3]-tiazol-2-yl]-2-trifluormetyl-1-oksypyridin, 0,55 g (87 %).
b) En løsning av 3-[4-(3,4-bisbenzyloksy-5-nitrofenyl)-[1,3]-tiazol-2-yl]-2-trifluormetyl-1-oksypyridin (0,15 g, 0,26 mmol) i diklormetan (10 ml) ble avkjølt til -78 ºC og behandlet med bortribromid (0,26 g, 1,03 mmol) under argon. Den resulterende, dypt blårøde suspensjonen fikk deretter anledning til å stå med røring ved romtemperatur i en time før avkjøling til -78 ºC igjen. Blandingen ble behandlet ved å tilsette metanol forsiktig. Etter røring ved romtemperatur i tretti minutter ble de flyktige forbindelsene dampet av og restproduktet rørt med 2 N saltsyre (5 ml) i tretti minutter. Det resulterende, faste stoffet ble filtrert fra, vasket med vann (25 ml) og deretter kald isopropanol (5 ml) til å gi 5-[2-[2-(trifluormetyl)-1-oksypyridin-3-yl]-[1,3]-tiazol-4-yl]-3-nitrobenzen-1,2-diol som et gult, fast stoff, 0,09 g (87 %).
Eksempel 62
Som et eksempel på en forbindelse med den generelle formelen (I) som har en 1,2,4-triazol-3,5-diylrest som sentral enhet, ble 5-[4-metyl-5-(2-trifluormetyl-1-oksypyridin-3-yl)-4H-[1,2,4]triazol-3-yl]-3-nitrobenzen-1,2-diol framstilt ved følgende framgangsmåte:
a) Metylamin (1,02 ml, 2,04 mmol, 2 M i THF) ble tilsatt dråpevis til en omrørt løsning av 3,4-dimetoksy-5-nitrobenzoylklorid (0,50 g, 2,04 mmol) i diklormetan (10 ml) ved 0 ºC. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur til alt utgangsmaterialet ble borte, deretter fortynnet med diklormetan og vasket med vann. Den organiske fasen ble tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og dampet inn til tørrhet til å gi et rått restprodukt som ble omkrystallisert fra en diklormetan/isopropanol-blanding til å levere 3,4-dimetoksy-N-metyl-5-nitrobenzamid, 0,44 g (89 %).
b) Fosforpentaklorid (0,38 g, 1,83 mmol) ble tilsatt porsjonsvis til en omrørt suspensjon av 3,4-dimetoksy-N-metyl-5-nitrobenzamid (0,40 g, 1,66 mmol) i toluen (10 ml). Da tilsettingen var ferdig, ble reaksjonsblandingen kokt med tilbakeløp inntil utgangsmaterialet var helt borte. Inndamping til tørrhet resulterte i et rått, fast stoff som ble vasket med dietyleter til å levere 3,4-dimetoksy-N-metyl-5-nitrobenzimidoylklorid, 0,37 g (85 %).
c) En blanding av 2-trifluormetyl-1-oksy-3-pyridinkarbonitril (0,47 g, 2,50 mmol), natriumazid (0,24 g, 3,75 mmol) og ammoniumklorid (0,20 g, 3,75 mmol) i dimetylformamid (2,5 ml) ble rørt ved 85 ºC i 20 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen helt i vann (20 ml) og surgjort med fortynnet saltsyre. Den resulterende utfellingen ble samlet opp, vasket med vann og tørket til å gi 3-(2H-tetrazol-5-yl)-2-trifluormetyl-1-oksypyridin, 0,52 g (90 %).
d) 3,4-Dimetoksy-N-metyl-5-nitrobenzimidoylklorid (0,26 g, 1,08 mmol) ble tilsatt til en omrørt løsning av 3-(2H-tetrazol-5-yl)-2-trifluormetyl-1-oksypyridin (0,23 g, 1 mmol) i tørr pyridin (3 ml) som var forvarmet til 50 ºC. Den resulterende blandingen ble varmet forsiktig opp til 75-90 ºC og holdt ved denne temperaturen inntil nitrogenutviklingen opphørte. Blandingen ble deretter helt i vann (30 ml) og ekstrahert med diklormetan (25 ml). Den organiske fasen ble skilt fra, tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og dampet inn til tørrhet. Det resulterende restproduktet ble renset ved kromatografi til å levere 3-[5-(3,4-dimetoksy-5-nitrofenyl)-4-metyl-4H-[1,2,4]triazol-3-yl]-2-trifluormetyl-1-oksypyridin, 0,25 g (59 %).
e) Bortribromid (0,47 g, 1,88 mmol) ble tilsatt dråpevis til en omrørt suspensjon av 3-[5-(3,4-dimetoksy-5-nitrofenyl)-4-metyl-4H-[1,2,4]triazol-3-yl]-2-trifluormetyl-1-oksypyridin (0,20 g, 0,47 mmol) i diklormetan (20 ml) ved -78 ºC under argon. Den resulterende, blårøde suspensjonen fikk deretter anledning til å stå med røring ved romtemperatur i sju timer før den ble avkjølt i et is/vann-bad. Blandingen ble forsiktig behandlet ved å tilsette metanol. Etter røring ved romtemperatur i tretti minutter ble de flyktige forbindelsene dampet av og restproduktet rørt med 2 N saltsyre (5 ml) i tretti minutter. Det resulterende, faste stoffet ble filtrert fra , vasket med vann (25 ml) og deretter kald isopropanol (5 ml) til å gi, etter tørking, 5 -[4-metyl-5-(2-trifluormetyl-1-oksypyridin-3-yl)-4H-[1,2,4]triazol-3-yl]-3-nitrobenzen-1,2-diol som et oransje, fast stoff, 0,16 g (86 %).
Eksempel 63
Som et eksempel på en forbindelse med den generelle formelen (I) som har en 1,2,3-tiadiazol-4,5-diylrest som sentral enhet, ble 5-[5-(2-trifluormetyl-1-oksypyridin-3-yl)-[1,2,3]-tiadiazol-4-yl]-3-nitrobenzen-1,2-diol framstilt ved følgende framgangsmåte:
a) En blanding av 1-(3,4-bisbenzyloksy-5-nitrofenyl)-2-(2-trifluormetyl-1-oksypyridin-3-yl)etanon (0,50 g, 0,93 mmol), etylkarbazat (0,11 g, 1,06 mmol) og p-toluensulfonsyre (4 mg) i toluen (10 ml) ble kokt med tilbakeløp inntil azeotropisk destillasjon av vann opphørte. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, løsningsmidlene ble dampet av til tørrhet, og det rå, faste stoffet ble gnidd ut med dietyleter (15 ml), filtrert og tørket, og ga N'-[1-(3,4-bisbenzyloksy-5-nitrofenyl)-2-(2-trifluormetyl-1-oksypyridin-3-yl)etyliden]hydrazinkarboksylsyreetylester, 0,49 g (84 %), i utbytte.
b) En blanding av N'-[1-(3,4-bisbenzyloksy-5-nitrofenyl)-2-(2-trifluormetyl-1-oksypyridin-3-yl)etyliden]hydrazinkarboksylsyreetylester (0,40 g, 0,64 mmol) i tionylklorid (2 ml) ble kokt med tilbakeløp inntil utgangsmaterialet ikke lenger ble påvist med TLC. Overskudd av løsningsmiddel ble fjernet, og restproduktet ble renset ved kromatografering på silikagel ved bruk av en blanding av diklormetan/etanol som eluent. Homogene fraksjoner ble slått sammen og dampet inn til å levere 3-[4-(3,4-bisbenzyloksy-5-nitrofenyl)-[1,2,3]-tiadiazol-5-yl]-2-trifluormetyl-1-oksypyridin, 0,19 g (51 %).
c) En løsning av 3-[4-(3,4-bisbenzyloksy-5-nitrofenyl)-[1,2,3]-tiadiazol-5-yl]-2-trifluormetyl-1-oksypyridin (0,15 g, 0,26 mmol) i diklormetan (10 ml) ble avkjølt til -78 ºC under røring og behandlet med bortribromid (0,26 g, 1,03 mmol) under argon. Den resulterende, dypt blårøde suspensjonen fikk deretter anledning til å stå med røring ved romtemperatur i en time før avkjøling igjen, til -40 ºC. Blandingen ble behandlet ved å tilsette metanol forsiktig. Etter røring ved romtemperatur i tretti minutter ble de flyktige forbindelsene dampet av og restproduktet rørt med 2 N saltsyre (5 ml) i tretti minutter. Det resulterende, faste stoffet ble filtrert fra, vasket med vann (25 ml) og deretter kald isopropanol (5 ml) til å gi 5-[5-(2-trifluormetyl-1-oksypyridin-3-yl)-[1,2,3]-tiadiazol-4-yl]-3-nitrobenzen-1,2-diol som et gult, fast stoff, 0,09 g (89 %).
Eksempel 64
Som et eksempel på en forbindelse med den generelle formelen (I) som har en 1,2,4-oksadiazol-3,5-diylrest som sentral enhet, ble 5-[5-[2-(trifluormetyl)-1-oksypyridin-3-yl]-[1,2,4]-oksadiazol-3-yl]-3-nitrobenzen-1,2-diol framstilt ved følgende framgangsmåte:
a) 1,1-Karbonyldiimidazol (0,34 g, 2,10 mmol) ble tilsatt i en porsjon til en omrørt løsning av 2-trifluormetylnikotinsyre (0,38 g, 2 mmol) i dimetylformamid (10 ml) ved romtemperatur. Den resulterende, gule blandingen fikk anledning til å stå med røring i nitti minutter hvoretter 3,4-bis(benzyloksy)-N’-hydroksy-5-nitrobenzamidin (0,79 g, 2 mmol) ble tilsatt i en porsjon. Den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur i to timer og deretter helt i vann (100 ml). Den resulterende utfellingen ble filtrert fra, vasket med vann og tørket. Etter omkrystallisering fra diklormetan/isopropanol ble 3,4-bis(benzyloksy)-5-nitro-N'-(2-(trifluormetyl)nikotinoyloksy)benzimidamid oppnådd som et lys gult, fast stoff, 0,88 g (78 %).
b) En 1 N løsning av tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran (0,7 ml, 0,7 mmol) ble tilsatt til en omrørt løsning av det faste stoffet oppnådd ovenfor (0,26 g, 0,46 mmol) i tetrahydrofuran (15 ml) ved romtemperatur under argon. Den resulterende, klare, gule løsningen fikk anledning til å stå med røring ved romtemperatur i fire timer. Ytterligere tetrabutylammoniumfluorid (0,7 mmol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen fikk anledning til å stå med røring i femten timer ved romtemperatur og deretter i ti timer ved 55 ºC. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen helt i vann (150 ml). Den resulterende utfellingen ble filtrert fra, vasket med vann og tørket. Råproduktet ble kromatografert på silikagel ved bruk av diklormetan som eluent. Homogene fraksjoner ble slått sammen og dampet inn til å levere 3-[3-[3,4-bis(benzyloksy)-5-nitrofenyl]-[1,2,4]-oksadiazol-5-yl]-2-(trifluormetyl)pyridin som et gråhvitt, fast stoff, 0,21 g (82 %).
c) Komplekset av urea og hydrogenperoksid (0,28 g, 3 mmol) og trifluoreddiksyreanhydrid (0,43 ml, 3,00 mmol) ble tilsatt til en omrørt løsning av 3-[3-[3,4-bis(benzyloksy)-5-nitrofenyl]-[1,2,4]-oksadiazol-5-yl]-2-(trifluormetyl)pyridin (0,33 g, 0,60 mmol) i diklormetan (6 ml) ved 0 ºC. Etter at reaksjonsblandingen var blitt rørt ved romtemperatur i 60 timer, ble restene av fast stoff filtrert fra. Den organiske fasen ble deretter behandlet suksessivt med en vandig løsning av Na2S2O5(0,6 g, 3,45 mmol, løst opp i 20 ml vann), 0,4 N saltsyre (20 ml), en mettet løsning av NaHCO3(20 ml), vann (20 ml) og saltvann (20 ml). Den organiske fasen ble tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og dampet inn til tørrhet. Restproduktet ble kromatografert på silikagel ved bruk av diklormetan/etanol som eluent. Homogene fraksjoner ble slått sammen og dampet inn, og restproduktet ble omkrystallisert fra diklormetan/isopropanol til å levere 3 -[3-[3,4-bis(benzyloksy)-5-nitrofenyl]-[1,2,4]-oksadiazol-5-yl]-2-(trifluormetyl)-1-oksypyridin som et gult, fast stoff, 0,23 g (68 %).
d) En løsning av 3-[3-[3,4-bis(benzyloksy)-5-nitrofenyl]-[1,2,4]-oksadiazol-5-yl]-2-(trifluormetyl)-1-oksypyridin (0,10 g, 0,18 mmol) i diklormetan (5 ml) ble avkjølt til -78 ºC mens den ble rørt under argon, og behandlet med bortribromid (0,18 g, 0,74 mmol) dråpevis. Den resulterende, dypt blårøde suspensjonen fikk deretter anledning til å stå med røring ved romtemperatur i en time før avkjøling til -78 ºC igjen. Blandingen ble behandlet ved å tilsette metanol forsiktig. Etter røring ved romtemperatur i tretti minutter ble de flyktige forbindelsene dampet av og restproduktet rørt med 2 N saltsyre (5 ml) i tretti minutter. Det resulterende, faste stoffet ble filtrert fra, vasket med vann (25 ml) og deretter kald isopropanol (5 ml) til å gi 5-[5-[2-(trifluormetyl)-1-oksypyridin-3-yl]-[1,2,4]-oksadiazol-3-yl]-3-nitrobenzen-1,2-diol som et gult, fast stoff, 0,06 g (88 %).
NO20080981A 2005-07-26 2008-02-25 Nitrokatekolforbindelser, anvendelse derav og fremgangsmåter til fremstilling av forbindelsene, samt farmasøytiske preparater som inneholder dem. NO341886B1 (no)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0515327A GB0515327D0 (en) 2005-07-26 2005-07-26 Comt inhibitors
EP06008203 2006-04-20
EP06011073 2006-05-30
PCT/PT2006/000020 WO2007013830A1 (en) 2005-07-26 2006-07-26 Nitrocatechol derivatives as comt inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20080981L NO20080981L (no) 2008-04-17
NO341886B1 true NO341886B1 (no) 2018-02-12

Family

ID=37056522

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20080981A NO341886B1 (no) 2005-07-26 2008-02-25 Nitrokatekolforbindelser, anvendelse derav og fremgangsmåter til fremstilling av forbindelsene, samt farmasøytiske preparater som inneholder dem.
NO2018013C NO2018013I1 (no) 2005-07-26 2018-04-11 Opikapon

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO2018013C NO2018013I1 (no) 2005-07-26 2018-04-11 Opikapon

Country Status (24)

Country Link
US (6) US8168793B2 (no)
EP (2) EP1907382B1 (no)
JP (3) JP5517453B2 (no)
KR (1) KR101370280B1 (no)
CN (1) CN102816157B (no)
AR (1) AR058439A1 (no)
AU (1) AU2006272978B2 (no)
BR (1) BRPI0613859B8 (no)
CA (1) CA2616377C (no)
CY (2) CY1116754T1 (no)
DK (1) DK1907382T3 (no)
ES (1) ES2545178T3 (no)
HK (1) HK1120266A1 (no)
HU (2) HUE025466T2 (no)
IL (1) IL188913A (no)
LT (1) LTC1907382I2 (no)
LU (1) LU93327I2 (no)
NL (1) NL300848I2 (no)
NO (2) NO341886B1 (no)
NZ (1) NZ565460A (no)
PL (1) PL1907382T3 (no)
PT (1) PT1907382E (no)
SI (1) SI1907382T1 (no)
WO (1) WO2007013830A1 (no)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL169855A (en) * 2005-07-25 2014-05-28 Elta Systems Ltd A system and method for locating a receiver location
AU2006272978B2 (en) 2005-07-26 2012-06-07 Bial - Portela & Ca, S.A. Nitrocatechol derivatives as COMT inhibitors
EP1845097A1 (en) * 2006-04-10 2007-10-17 Portela & Ca., S.A. Oxadiazole derivatives as COMT inhibitors
NZ577111A (en) 2006-12-15 2012-05-25 Abbott Lab Novel oxadiazole compounds
DK2481410T3 (en) 2007-01-31 2016-10-24 Bial - Portela & Ca S A Nitrocatecholderivater as COMT inhibitors administered in a specific dosage regimen
US20100292482A1 (en) * 2007-10-24 2010-11-18 BIAL -Portela & CA.., S.A. Novel precursors
KR101613610B1 (ko) * 2007-12-25 2016-04-19 깃세이 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 신규한 카테콜 유도체, 그것을 함유하는 의약 조성물 및 그것들의 용도
MX2010009610A (es) 2008-03-17 2010-09-30 Bial Portela & Ca Sa Formas de cristal de 5-[3-(2,5-dicloro-4,6-dimetil-1-oxi-piridin-3 -il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitrobenceno-1,2-diol.
KR20180095135A (ko) * 2008-07-29 2018-08-24 바이알 - 포르텔라 앤드 씨에이 에스에이 니트로카테콜 화합물 및 그 약학적 조성물
WO2010114404A1 (en) 2009-04-01 2010-10-07 Bial - Portela & Ca., S.A. Pharmaceutical formulations comprising nitrocatechol derivatives and methods of making thereof
ES2915698T3 (es) * 2009-04-01 2022-06-24 Bial Portela & Ca Sa Formulaciones farmacéuticas que comprenden derivados de nitrocatecol y métodos para preparar las mismas
JP5433505B2 (ja) * 2009-06-18 2014-03-05 キッセイ薬品工業株式会社 ニトロカテコール誘導体の製造方法およびその製造中間体
JP5707063B2 (ja) * 2009-06-18 2015-04-22 キッセイ薬品工業株式会社 新規なカテコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
JP5529639B2 (ja) * 2009-06-18 2014-06-25 キッセイ薬品工業株式会社 新規なカテコール−ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤
WO2011069075A2 (en) * 2009-12-04 2011-06-09 Grant Jon E Treating impulse control disorders with catechol-o- methyl-transferase inhibitors
EP2542220B1 (en) * 2010-03-04 2016-11-02 Orion Corporation Use of levodopa, carbidopa and entacapone for treating parkinson's disease
KR101799429B1 (ko) * 2010-05-03 2017-11-21 에스케이바이오팜 주식회사 신경 세포 사멸 또는 신경 퇴화를 억제하기 위한 약학적 조성물
US20140045900A1 (en) 2011-02-11 2014-02-13 Bial-Portela & Ca, S.A. Administration regime for nitrocatechols
JP2013053559A (ja) * 2011-09-05 2013-03-21 Suzuki Motor Corp 車両の衝突被害軽減制御装置
JP6456143B2 (ja) 2011-12-13 2019-01-23 ノヴィファーマ，エス．アー． カテコール−ｏ−メチル転移酵素阻害剤を調製するための中間体として有用な化学的化合物
TWI638802B (zh) 2012-05-24 2018-10-21 芬蘭商奧利安公司 兒茶酚ｏ－甲基轉移酶活性抑制化合物
KR102089479B1 (ko) * 2012-06-30 2020-03-17 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 N-치환된 술폭시민 피리딘 n-옥시드의 제조
WO2014191831A2 (en) * 2013-05-31 2014-12-04 Avishay Bransky Cartridge for preparing a sample fluid containing cells for analysis
JP2017506618A (ja) 2013-08-28 2017-03-09 メディベイション テクノロジーズ， インコーポレイテッド 複素環式化合物および使用方法
RU2017120184A (ru) 2014-11-28 2018-12-28 БИАЛ - ПОРТЕЛА ЭНД Ка, С.А. Лекарства для замедления течения болезни паркинсона
JP2018507235A (ja) 2015-03-04 2018-03-15 メディベイション テクノロジーズ エルエルシー ステロール調節エレメント結合タンパク質（ｓｒｅｂｐ）阻害剤
JP2018507234A (ja) 2015-03-04 2018-03-15 メディベイション テクノロジーズ エルエルシー 肝臓線維症、コレステロールの上昇およびインスリン抵抗性を処置する際における使用のためのｓｒｅｂｐ遮断薬
AU2016282121B2 (en) * 2015-06-23 2020-12-24 National Institute Of Biological Sciences, Beijing FTO inhibitors
JP2020158391A (ja) * 2017-06-13 2020-10-01 株式会社富士薬品 新規ニトロカテコール誘導体
GB2563858A (en) * 2017-06-27 2019-01-02 Azad Pharmaceutical Ingredients Ag New route of synthesis for opicapone
EP3728241A4 (en) * 2017-12-18 2021-02-24 Unichem Laboratories Ltd OPICAPONE PREPARATION PROCESS AND INTERMEDIARIES THEREOF
US20210338651A1 (en) 2018-10-05 2021-11-04 Neurocrine Biosciences, Inc. Methods for the administration of comt inhibitors
CA3112994A1 (en) 2018-10-05 2020-04-09 Neurocrine Biosciences, Inc. Methods for the administration of comt inhibitors
CN115335036A (zh) 2020-03-13 2022-11-11 巴尔-波特拉及康邦亚股份有限公司 微粉化的奥匹卡朋
GB202204798D0 (en) 2022-04-01 2022-05-18 Bial Portela & Ca Sa Prodrugs of opicapone

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0237929A1 (de) * 1986-03-11 1987-09-23 F. Hoffmann-La Roche Ag 3,5-Disubstituierte Pyrocatecholderivate
EP1167342A1 (en) * 2000-06-21 2002-01-02 Portela & Ca., S.A. Novel substituted nitrocatechols, their use in the treatment of some central and peripheral nervous system disorders and pharmaceutical compositions containing them

Family Cites Families (82)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1532178A (en) 1921-07-25 1925-04-07 Louis A Godbold Lubricator
FR1260080A (fr) 1960-03-22 1961-05-05 Materiel De Forage Soc De Fab Trépan à molettes étanche
IL31990A (en) 1968-04-26 1974-05-16 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Pyridyl 1,2,4-oxadiazole derivatives,process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same
US4022901A (en) 1975-03-05 1977-05-10 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3-Pyridinyl-5-isothiocyanophenyl oxadiazoles
US4264573A (en) 1979-05-21 1981-04-28 Rowell Laboratories, Inc. Pharmaceutical formulation for slow release via controlled surface erosion
US4386668A (en) 1980-09-19 1983-06-07 Hughes Tool Company Sealed lubricated and air cooled rock bit bearing
EP0072654A3 (en) 1981-08-19 1983-08-24 Ecomax (U.K.) Limited Delivery nozzle for use with a mineral fibre pumping apparatus
US5236952A (en) 1986-03-11 1993-08-17 Hoffmann-La Roche Inc. Catechol derivatives
US4832957A (en) * 1987-12-11 1989-05-23 Merck & Co., Inc. Controlled release combination of carbidopa/levodopa
YU213587A (en) 1986-11-28 1989-06-30 Orion Yhtymae Oy Process for obtaining new pharmacologic active cateholic derivatives
DE3840954A1 (de) 1988-12-05 1990-06-07 Shell Int Research Herstellung von 2-chlornicotinsaeureestern
EP0462639A1 (en) 1990-06-05 1991-12-27 Shell Internationale Researchmaatschappij B.V. Preparation of 2-chloropyridine derivatives
ATE113202T1 (de) 1990-11-29 1994-11-15 Wei Ming Pharmaceutical Mfg Co Hilfsträger für direkte verpressung.
US5622976A (en) 1991-12-31 1997-04-22 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Oxadiazole derivatives having acetylcholinesterase-inhibitory and muscarinic agonist activity
PL307265A1 (en) * 1992-07-28 1995-05-15 Rhone Poulenc Rorer Ltd Compounds containing a phenyl group bonded with aryl or heteroaryl group through their bonding aliphatic group or that containing heteroatom
DE19628617A1 (de) 1996-07-16 1998-01-22 Basf Ag Direkttablettierhilfsmittel
US6206110B1 (en) 1996-09-09 2001-03-27 Smith International, Inc. Protected lubricant reservoir with pressure control for sealed bearing earth boring drill bit
CA2337755C (en) 1998-09-18 2008-07-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of p38
GB2344819A (en) * 1998-12-18 2000-06-21 Portela & Ca Sa 2-Phenyl-1-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-1-ethanones
FI109453B (fi) * 1999-06-30 2002-08-15 Orion Yhtymae Oyj Farmaseuttinen koostumus
IL131037A (en) 1999-07-22 2004-06-20 Israel Atomic Energy Comm Method for making threedimensional photonic band-gap crystals
DK1210344T3 (da) 1999-08-19 2006-03-06 Nps Pharma Inc Heteropolycykliske forbindelser og anvendelser deraf som metabotrope glutamatreceptorantagonister
US6660753B2 (en) 1999-08-19 2003-12-09 Nps Pharmaceuticals, Inc. Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
FI20000635A0 (fi) 2000-03-17 2000-03-17 Orion Yhtymae Oyj COMT-inhibiittoreiden käyttö analgeettina
SE0001438D0 (sv) 2000-04-18 2000-04-18 Axon Chemicals Bv New chemical compounds and their use in therapy
DE10029201A1 (de) 2000-06-19 2001-12-20 Basf Ag Verfahren zur Herstellung fester oraler Darreichungsformen mit retardierender Wirkstoffreisetzung
GB0015228D0 (en) * 2000-06-21 2000-08-16 Portela & Ca Sa Substituted nitrated catechols, their use in the treatment of some central and peripheral nervous system disorders
JP3965361B2 (ja) 2000-08-24 2007-08-29 佐川急便株式会社 物流又は運送に関わるサービス料金のカード決済方法及びそのシステム
CN1166626C (zh) 2000-08-30 2004-09-15 李凌松 三或四取代苯基化合物、其制备方法及应用
WO2002044209A2 (en) 2000-11-28 2002-06-06 Zymogenetics, Inc. Cytonkine receptor zcytor19
CA2436739A1 (en) 2000-12-26 2002-07-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Combination agent
US20040097555A1 (en) 2000-12-26 2004-05-20 Shinegori Ohkawa Concomitant drugs
BR0207390A (pt) 2001-02-21 2004-10-13 Nps Pharma Inc Compostos, composições farmacêuticas e métodos de tratatamento de doença associada a ativação e a ativação do grupo i mg1ur
US20030208067A1 (en) 2001-05-30 2003-11-06 Cao Sheldon Xiaodong Inhibitors of protein kinase for the treatment of disease
US7041685B2 (en) 2001-06-08 2006-05-09 Cytovia, Inc. Substituted 3-aryl-5-aryl-[1,2,4]-oxadiazoles and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
JP4294469B2 (ja) * 2001-06-12 2009-07-15 あすか製薬株式会社 Ｐｄｅｉｖ阻害剤
US7872030B2 (en) 2001-07-26 2011-01-18 Merck Patent Gmbh Use of 2-[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chromane and its physiologically acceptable salts
JP4379853B2 (ja) 2001-10-05 2009-12-09 惠民製藥股▲分▼有限公司 直接錠剤化用調合物および補助剤の調合方法
US7144876B2 (en) 2002-12-18 2006-12-05 Cytovia, Inc. 3,5-Disubstituted-[1,2,4]-oxadiazoles and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
AU2003301109B2 (en) 2002-12-23 2009-06-25 Merck Frosst Company Pharmaceutical compositions and method of treating Parkinson's disease
WO2005006945A2 (en) 2003-07-03 2005-01-27 The Salk Institute For Biological Studies Methods for treating neural disorders and compounds useful therefor
ATE455546T1 (de) 2003-08-06 2010-02-15 Vertex Pharma Aminotriazol-verbindungen als proteinkinase- hemmer
DE10338174A1 (de) 2003-08-20 2005-03-24 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermale Arzneimittelzubereitungen mit Wirkstoffkombinationen zur Behandlung der Parkinson-Krankheit
US7300406B2 (en) 2003-09-30 2007-11-27 Carter Vandette B Medical examination apparatus
GB0325956D0 (en) 2003-11-06 2003-12-10 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
ATE464303T1 (de) 2004-04-28 2010-04-15 Vertex Pharma Als inhibitoren von rock und anderen proteinkinasen geeignete zusammensetzungen
DE202004011766U1 (de) 2004-07-28 2004-10-14 Enderle, Stefan Roboterbausatz für einen autonomen mobilen Roboter und mit Hilfe dieses Bausatzes konstruierter Roboter
GB0510143D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds A1
EP1812070B1 (en) 2004-11-10 2013-10-02 Orion Corporation Treatment of restless legs syndrome
EP1827453A1 (en) 2004-12-06 2007-09-05 Themis Laboratories Private Limited Sulfonylurea compositions and a process for its preparation
CN101090895A (zh) 2004-12-28 2007-12-19 阿斯利康(瑞典)有限公司 芳基磺酰胺调节剂
US20080051441A1 (en) 2004-12-28 2008-02-28 Astrazeneca Ab Aryl Sulphonamide Modulators
KR20080000622A (ko) 2005-04-26 2008-01-02 뉴로서치 에이/에스 신규한 옥사디아졸 유도체 및 이의 의학적 용도
US20060257473A1 (en) 2005-05-11 2006-11-16 Porranee Puranajoti Extended release tablet
GB0510139D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B1
EP2298734A3 (en) 2005-06-03 2011-07-13 Abbott Laboratories Cyclobutyl amine derivatives
JP2007024970A (ja) 2005-07-12 2007-02-01 Miyakawa:Kk 液晶表示装置の開口効率を上昇させるための樹脂レンズ製造法及びその製造装置
US20090000437A1 (en) 2005-07-14 2009-01-01 Provo Craft And Novelty, Inc. Methods for Cutting
AU2006272978B2 (en) * 2005-07-26 2012-06-07 Bial - Portela & Ca, S.A. Nitrocatechol derivatives as COMT inhibitors
FR2889525A1 (fr) 2005-08-04 2007-02-09 Palumed Sa Nouveaux derives de polyquinoleines et leur utilisation therapeutique.
US20070048384A1 (en) 2005-08-26 2007-03-01 Joerg Rosenberg Pharmaceutical compositions
WO2007034024A2 (en) 2005-09-21 2007-03-29 Orion Corporation Treatment of symptoms of parkinson' s disease
US20090111778A1 (en) 2005-11-18 2009-04-30 Richard Apodaca 2-Keto-Oxazoles as Modulators of Fatty Acid Amide Hydrolase
US8022075B2 (en) 2005-11-30 2011-09-20 Fujifilm Ri Pharma Co., Ltd. Diagnostic and remedy for disease caused by amyloid aggregation and/or deposition
GB0606774D0 (en) 2006-04-03 2006-05-10 Novartis Ag Organic compounds
EP1845097A1 (en) 2006-04-10 2007-10-17 Portela & Ca., S.A. Oxadiazole derivatives as COMT inhibitors
PE20080906A1 (es) 2006-08-17 2008-07-05 Kemia Inc Derivados heteroarilo como inhibidores de citocina
US20080167286A1 (en) 2006-12-12 2008-07-10 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions and their methods of use
US8486979B2 (en) 2006-12-12 2013-07-16 Abbvie Inc. 1,2,4 oxadiazole compounds and methods of use thereof
DK2481410T3 (en) 2007-01-31 2016-10-24 Bial - Portela & Ca S A Nitrocatecholderivater as COMT inhibitors administered in a specific dosage regimen
MX2010002258A (es) 2007-08-27 2010-04-22 Helicon Therapeutics Inc Compuestos terapeuticos de isoxazol.
KR20100126452A (ko) 2008-02-28 2010-12-01 바이알 - 포르텔라 앤드 씨에이 에스에이 난용성 약물용 약학적 조성물
MX2010009610A (es) 2008-03-17 2010-09-30 Bial Portela & Ca Sa Formas de cristal de 5-[3-(2,5-dicloro-4,6-dimetil-1-oxi-piridin-3 -il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitrobenceno-1,2-diol.
KR20180095135A (ko) 2008-07-29 2018-08-24 바이알 - 포르텔라 앤드 씨에이 에스에이 니트로카테콜 화합물 및 그 약학적 조성물
US8827197B2 (en) 2008-11-04 2014-09-09 Microgreen Polymers Inc Apparatus and method for interleaving polymeric roll for gas impregnation and solid-state foam processing
WO2010114404A1 (en) 2009-04-01 2010-10-07 Bial - Portela & Ca., S.A. Pharmaceutical formulations comprising nitrocatechol derivatives and methods of making thereof
ES2915698T3 (es) 2009-04-01 2022-06-24 Bial Portela & Ca Sa Formulaciones farmacéuticas que comprenden derivados de nitrocatecol y métodos para preparar las mismas
US8294760B2 (en) 2009-04-21 2012-10-23 Samsung Techwin Co., Ltd. Electronic part recognition apparatus and chip mounter having the same
EP2542220B1 (en) 2010-03-04 2016-11-02 Orion Corporation Use of levodopa, carbidopa and entacapone for treating parkinson's disease
US20140045900A1 (en) 2011-02-11 2014-02-13 Bial-Portela & Ca, S.A. Administration regime for nitrocatechols
JP6456143B2 (ja) 2011-12-13 2019-01-23 ノヴィファーマ，エス．アー． カテコール−ｏ−メチル転移酵素阻害剤を調製するための中間体として有用な化学的化合物
RU2017120184A (ru) 2014-11-28 2018-12-28 БИАЛ - ПОРТЕЛА ЭНД Ка, С.А. Лекарства для замедления течения болезни паркинсона

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0237929A1 (de) * 1986-03-11 1987-09-23 F. Hoffmann-La Roche Ag 3,5-Disubstituierte Pyrocatecholderivate
AU603788B2 (en) * 1986-03-11 1990-11-29 Valeant Global Acquisition Company Pte. Ltd. 3,5-disubstituted pyrocatechole derivatives
EP1167342A1 (en) * 2000-06-21 2002-01-02 Portela & Ca., S.A. Novel substituted nitrocatechols, their use in the treatment of some central and peripheral nervous system disorders and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
CY1116754T1 (el) 2017-03-15
US20120196904A1 (en) 2012-08-02
HUE025466T2 (en) 2016-02-29
JP2016020366A (ja) 2016-02-04
IL188913A0 (en) 2008-04-13
JP5826201B2 (ja) 2015-12-02
JP6280897B2 (ja) 2018-02-14
EP1907382A1 (en) 2008-04-09
DK1907382T3 (en) 2015-08-31
EP1907382B1 (en) 2015-05-27
NO20080981L (no) 2008-04-17
AR058439A1 (es) 2008-02-06
WO2007013830A1 (en) 2007-02-01
KR20080033243A (ko) 2008-04-16
US8907099B2 (en) 2014-12-09
US20220388999A1 (en) 2022-12-08
PT1907382E (pt) 2015-09-25
JP2009544571A (ja) 2009-12-17
SI1907382T1 (sl) 2015-10-30
CN102816157A (zh) 2012-12-12
BRPI0613859B1 (pt) 2020-09-15
HUS000502I2 (hu) 2021-03-29
LU93327I2 (fr) 2017-01-30
EP2301934A1 (en) 2011-03-30
CA2616377A1 (en) 2007-02-01
BRPI0613859A2 (pt) 2011-02-15
NO2018013I1 (no) 2018-04-11
KR101370280B1 (ko) 2014-03-06
AU2006272978A1 (en) 2007-02-01
US20150072977A1 (en) 2015-03-12
PL1907382T3 (pl) 2016-01-29
CN102816157B (zh) 2016-05-18
US20170362213A1 (en) 2017-12-21
HUS1600056I1 (hu) 2017-01-30
CA2616377C (en) 2014-04-01
BRPI0613859B8 (pt) 2021-05-25
BRPI0613859A8 (pt) 2018-02-14
CY2016045I2 (el) 2017-04-05
NZ565460A (en) 2011-06-30
CY2016045I1 (el) 2017-04-05
US20200102295A1 (en) 2020-04-02
HK1120266A1 (en) 2009-03-27
IL188913A (en) 2013-08-29
JP5517453B2 (ja) 2014-06-11
LTPA2016036I1 (lt) 2017-01-10
JP2013151522A (ja) 2013-08-08
AU2006272978B2 (en) 2012-06-07
ES2545178T3 (es) 2015-09-09
LTC1907382I2 (lt) 2017-11-10
US20090054437A1 (en) 2009-02-26
NL300848I2 (no) 2017-01-03
US8168793B2 (en) 2012-05-01
US9550759B2 (en) 2017-01-24
US10336740B2 (en) 2019-07-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO341886B1 (no) Nitrokatekolforbindelser, anvendelse derav og fremgangsmåter til fremstilling av forbindelsene, samt farmasøytiske preparater som inneholder dem.
JP5442434B2 (ja) 新規医薬化合物
RU2441001C2 (ru) Производные нитрокатехола в качестве ингибиторов сомт
MX2008001094A (en) Nitrocatechol derivatives as comt inhibitors
Ferreira et al. Learmonth et al.

Legal Events

Date Code Title Description
SPCF Filing of supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: OPIKAPON; REG. NO/DATE: EU/1/15/1066 20160624

Spc suppl protection certif: 2018013

Filing date: 20180411

SPCG Granted supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: OPIKAPON; REG. NO/DATE: EU/1/15/1066 20160704

Spc suppl protection certif: 2018013

Filing date: 20180411

Extension date: 20310628