BRPI0613859A2 - compostos derivados de nitrocatecol, seu uso e seu processo de preparação, bem como composição farmacêutica - Google Patents

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Abstract

COMPOSTOS DERIVADOS DE NITROCATECOL, SEU USO E SEU PROCESSO DE PREPARAçãO, BEM COMO COMPOSIçãO FARMACêUTICA Os compostos têm propriedades farmacêuticas potencialmente valiosas no tratamento de alguns distúrbios dos sistemas nervosos central e periférico.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção "COMPOSTOSDERIVADOS DE NITROCATECOL, SEU USO E SEU PROCESSO DEPREPARAÇÃO, BEM COMO COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA".
A presente invenção refere-se a novos nitrocatecóis substituí-dos, sua utilização no tratamento de alguns distúrbios dos sistemas nervo-sos central e periférico e com composições farmacêuticas que os contêm.
Apesar de ser utilizada na prática clínica há várias décadas, a Ie-vodopa (L-DOPA) continua a ser o fármaco habitual de ouro para o tratamentosintomático da doença de Parkinson. Isto tem ajudado a manter um grande in-teresse no desenvolvimento de inibidores da enzima catecol-O-metiltransferase(COMT) com base na hipótese de que a inibição desta enzima pode proporcio-nar melhoramentos clínicos em doentes afetados pela doença de Parkinsonsubmetidos a tratamento com L-DOPA e um inibidor da aminoácido-descarboxilase (AADC) periférica. A razão para a utilização de inibidores daCOMT como adjuvantes da terapêutica com L-DOPA/AADC baseia-se na suaaptidão para diminuir a O-metilação metabólica da L-DOPA em 3-0-metil-L-DOPA (3-OMD). A duração do melhoramento clínico induzido pela L-DOPA écurta em resultado do curto tempo de semivida da L-DOPA in vivo o que contras-ta com a longa semivida da 3-OMD. Adicionalmente, a 3-OMD compete com a L-DOPA para o transporte através da barreira hematoencefálica (BBB), o que signi-fica que apenas uma quantidade muito limitada de uma dose administrada porvia oral de L-DOPA chega de fato atualmente ao local de ação, isto é o cérebro.Em uma maneira geral, apenas após alguns anos do início da terapêutica com L-DOPA com o regime de dosagem corrente, o melhoramento clínico induzido pelaL-DOPA decai no final de cada ciclo de dosagem, dando origem ao chamadopadrão de "desgaste" de flutuações motoras. Foi assinalada uma relação próxi-ma entre o fenômeno de "desgaste" e a acumulação de 3-OMD (Tohgi, H., et al.,Neurosci. Letters, 132:19-22, 1992). Foi especulado que isto pode resultar dapenetração cerebral enfraquecida da L-DOPA devido à competição com a 3-OMD no sistema de transporte através da BBB (Reches, A. et al., Neurology,32:887-888, 1982) ou apenas porque existe menos L-DOPA disponível parachegar ao cérebro (Nutt, J.G., Fellman, J.H., Clin. Neuropharmacol., 7:35-49,1984). Na realidade, a inibição da COMT protege a L-DOPA da degradaçãometabólica na periferia por O-metilação, pelo que com doses repetidas de L-DOPA é possível aumentar a concentração média de L-DOPA no plasma.Além de reduzir a competição no transporte para o cérebro, existe uma per-centagem significativamente maior da dose de L-DOPA administrada por viaoral que chega ao sítio de ação. Deste modo, a inibição da COMT serve pa-ra aumentar a biodisponibilidade da L-DOPA e prolongar a duração da açãoantiparkinsoniana com doses únicas de L-DOPA (Nutt, J.G., Lancet,351:1221-1222,1998).
Os inibidores mais potentes da COMT, descritos até à data, sãoa 3,4-dihidróxi-4'-metil-5-nitrobenzofenona (Tolcapona, patente AustralianaAU-B-69764/87), (E)-2-ciano-N,N-dietil-3-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)acrilamida(Entacapona, patente Alemã DE 3740383 A1) e BIA 3-202 (patente Ameri-cana US 6512136), os quais têm todos constantes de inibição na faixa na-nomolar baixa. Apesar de partilharem praticamente o mesmo farmacóforo, atolcapona difere da entacapona e BIA 3-202 pelo fato de entrar facilmente nosistema nervoso central (SNC) e de ser capaz de inibir a COMT cerebral,assim como a COMT periférica. Poder-se-ia especular que a inibição centralpode ser menos importante se a ação mais significativa de inibição daCOMT for a de prevenir a degradação da L-DOPA na periferia. Na realidade,a utilização de inibidores da COMT que não penetrem no cérebro em dosesclinicamente relevantes podem evitar efeitos secundários indesejados po-tenciais desses agentes no SNC.
Outro assunto grave que surgiu desde que estes inibidores daCOMT foram introduzidos na prática clínica refere-se ao potencial destesxenobióticos à base de nitrocatecol para provocar danos hepáticos graves(hepatotoxicidade). Na realidade, pouco depois do seu lançamento, a tolca-pona foi retirada do mercado depois de terem sido relatados vários casos dehepatotoxicidade, incluindo três mortes lamentáveis de hepatite fulminantefatal. Hoje em dia a tolcapona apenas pode ser utilizada em doentes Parkin-sonianos que não reajam a outros tratamentos e rigorosamente apenas commonitorização regular do funcionamento do fígado, o que é dispendioso einconveniente para o doente. Apesar das causas mecanísticas efetivas datoxicidade hepática associada à tolcapona não serem totalmente compreen-didas, estudos in vitro demonstraram que a tolcapona pode ser reduzida me-tabolicamente a intermediários reativos e foi especulado que estes podemformar produtos de adição covalentes com proteínas hepáticas que originamlesão hepatocelular (Smith, K.S. et al., Chem. Res. Toxicol., 16:123-128, 2003).
Por sua vez, a Entacapona apesar de partilhar do mesmo far-macóforo nitrocatecol com a tolcapona não está associado com a toxicidadehepática e é geralmente visto como um fármaco seguro. No entanto, a Enta-capona é infelizmente um inibidor da COMT significativamente menos poten-te do que a tolcapona e tem um tempo de semivida in v/Vo muito mais curto.
Isto significa que a Entacapona tem uma duração muito limitada do efeito e,conseqüentemente, o fármaco tem de ser administrado em doses muito ele-vadas com cada dose de L-DOPA tomada pelo doente. Como tal, a eficáciaclínica da Entacapona tem sido questionada - na realidade um estudo re-cente (Parashos, S.A. et al., Clin. Neuropharmacol., 27(3): 119-123, 2004)revelou que a razão principal para a descontinuação do tratamento com En-tacapona em doentes que sofrem de doença de Parkinson foi a percepçãode falta de eficácia.
Em resumo, continua a existir uma necessidade clínica clara pa-ra um inibidor da COMT seguro e eficaz para terapêutica auxiliar na gestãodos sintomas de doença de Parkinson. De um modo preferido, o inibidor daCOMT devideia ser dotado de maior potência e duração de inibição daCOMT do que a Entacapona, o que conduziria a uma maior eficácia clínica.
De um modo mais preferido, o inibidor da COMT devideia, ao contrário datolcapona, ter acesso limitado ao SNC, isto é ele devideia inibir de um modopreferido, a COMT periférica em vez da COMT central. De um modo aindamais preferido, o inibidor da COMT devideia combinar as características su-pramencionadas e, além disso, não devideia ser dotado de potencial paraprovocar toxicidade hepática como a que ocorre com a tolcapona.
Surpreendentemente, constatou-se agora que determinados ni-trocatecóis são inibidores da COMT muito potentes que estão desprovidosou possuem um risco de toxicidade muito reduzido. Além disso, foi inespera-damente videificado que é a funcionalidade química do substituinte não ca-tecólico ligada ao anel heterocíclico que determina a ausência de efeitos tó-xicos dos compostos.
Até à data foi descrito apenas um exemplo de um [1,2,4]-oxadiazol nitrocatecólico no estado anterior da técnica (Exemplo 75 da pa-tente Australiana AU-B-69764/87), o qual é o 5-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3-nitropirocatecol 1, o qual tem a estrutura química mostrada abaixo;
<formula>formula see original document page 5</formula>
Esta substância é um [1,2,4]-oxadiazol 3,5-dissubstituído com ogrupo metila a ocupar a posição C-3 do anel heterocíclico de oxadiazolila e ofarmacóforo nitrocatecólico ligado em C-5.
Foi estudado o composto de oxadiazolila 1, mencionado acima,e constatou-se que era moderadamente ativo no ensaio de inibição daCOMT (59% do controle, vide seção experimental). No entanto, infelizmenteo composto 1 apresenta um risco de toxicidade significativo (55% de viabili-dade celular, vide seção experimental). Assim, este composto 1 particularnão pode ser considerado como representando uma solução adequada parao problema atual de proporcionar um inibidor da COMT potente e clinica-mente seguro.
Foi surpreendentemente constatado que, se o anel central esti-vide substituído por um anel piridila na forma oxidada (isto é N-óxido de piri-dina), os compostos de N-óxido piridina resultantes apresentam uma toxici-dade muito reduzida ou estão mesmo desprovidos de risco de toxicidade, aomesmo tempo que é concomitantemente possível manter uma inibição daCOMT superior à Entacapona. Se a posição do farmacóforo nitrocatecol for"trocado" da posição C-5 para a C-3 do anel de oxadiazol, então os compos-tos resultantes, são geralmente menos ativos em termos de inibição daCOMT. Os 1,3,4-oxadiazóis regioisoméricos em que o farmacóforo nitroca-tecol está ligado em C-2 do anel central de oxadiazolila são também geral-mente menos ativos em termos de inibição da COMT. Por exemplo, conside-re-se os regioisômeros 2 e 3 do oxadiazol 1 do estado anterior da técnicaque foi também sintetizado e avaliado in vivo pelo requerente;
Apesar de 2 e 3 apresentarem ambos um risco de toxicidade re-duzido em relação a 1, em termos de inibição da COMT o composto 2 apre-senta apenas 79% de controle e o composto 3 foi apenas ligeiramente me-lhor a 64%. Assim pode concluir-se que é a combinação do arranjo posicio-nai correto dos heteroátomos no anel de oxadiazol central e a incorporaçãoda funcionalidade N-óxido de piridina que é inesperadamente crucial para seobter sinergia entre uma atividade inibidora elevada da COMT e a segurançapara este tipo de inibidor COMT.
Em conformidade, a presente invenção refere-se a inibidores ni-trocatecólico da COMT, os quais estão desprovidos ou possuem um risco detoxicidade muito reduzido. Além disso videificou-se inesperadamente que é aintrodução de um grupo heterocíclico à base de nitrogênio na forma N-oxidada, tal como, por exemplo, uma N-óxido de piridina que determina aausência de efeitos tóxicos dos compostos nitrocatecólicos. Foi ainda sur-preendentemente constatado que os compostos de fórmula geral I são inibi-dores da COMT que estão dotados de propriedades equilibradas de bioativi-dade, biodisponibilidade e, em particular, segurança:<formula>formula see original document page 7</formula>
em que Ri e R2 são independentemente um do outro hidrogênioou um grupo que é hidrolisável em condições fisiológicas, alcanoíla inferioropcionalmente substituída ou aroíla; X representa um grupo metileno; Y re-presenta um átomo de oxigênio, nitrogênio ou enxofre; η representa o núme-ro O, 1, 2 ou 3 e m representa o número O ou 1; R3 representa um grupo N-óxido de piridina de acordo com a fórmula A, B ou C, o qual está ligado co-mo indicado pela ligação sem marca:
<formula>formula see original document page 7</formula>
em que R4, R5, R6 e R7 independentemente uns dos outros representam umgrupo hidrogênio, alquila-CrC6, tioalquila-CrC6, alcoóxi-Ci-C6, arilóxi-C6-C12ou um grupo tioarila-C6-Ci2, alcanoíla-Ci-C6 ou aroíla-C7-Ci3, amino, alquil-amino Ci-C6, dialquil-amino-Ci-Ce-, cicloalquil- amino-C3-Ci2, heterocicloal-quil-amino-C3-Ci2, alquil-sulfonila-Ci-C6-, aril- sulfonila-Ce-C 12-, halogêneo,haloalquila-Ci-Ce, trifluorometila, ciano, nitro ou um grupo heteroarila; oudois ou mais dos resíduos R4, R5, R6 e R7 tomados em conjunto representamanéis alifáticos ou heteroalifáticos ou anéis aromáticos ou heteroaromáticose em que P representa uma porção central, a qual é de um modo preferidouma porção planar e, o qual é de um modo ainda mais preferido selecionadodos regioisômeros de 1,3,4-oxadiazol-2,5-diila, 1,2,4-oxadiazol-3,5-diila, 4-metil-4H-1,2,4-triazol-3,5-diila, 1,3,5-triazin-2,4-diila, 1,2,4-triazin-3,5-diila,2H-tetrazol-2,5-diila, 1,2,3-tiadiazol-4,5-diila, 1-alquil-3-(alcoxicarbonil)-1H-pirrol-2,5-diila, em que alquila é representado por metila, etila, n-propila e n-butila e em que alcoóxi é representado por metoóxi, etoóxi, n-propóxi e iso-propóxi, 1 -alquil-1 H-pirrol-2,5-diila, em que alquila é representado por metila,etila, n-propila e n-butila, tiazol-2,4-diila, 1-H-pirazol-1,5-diila, pirimidin-2,4-diila, oxazol-2,4-diila, carbonila, 1 H-imidazol-1,5-diila, isoxazol-3,5-diila, fu-ran-2,4-diila, 3-alcoxicarbonilfuran-2,4-diila, em que alcoóxi é representadopor metoóxi, etoóxi, n-propóxi e isopropóxi, benzeno-1,3-diila e (Z)-1-cianoeten-1,2-diila.
Na definição anterior, os regioisômeros da porção central inclu-em ambos os regioisômeros que podem ser realizados por permuta da por-ção nitrocatecol e da porção-(X)n-(Y)m-R3·
De um modo preferido, os resíduos alquila-CrC6 representammetila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, sec-butila, terc-butila, pentila ouheóxi. De um modo preferido, os resíduos tioalquila-CrC6 representam tio-metila, tioetila, tio-n-propila, tio-isopropila, tio-n-butila, tio-n-pentila e tio-n-heóxi. De um modo preferido, os resíduos alcoóxi-CrC6 representam meto-óxi, etoóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butoóxi, sec-butoóxi e terc-butoóxi. Deum modo preferido, os resíduos arilóxi-C6-Ci2 representam fenoóxi ou nafto-óxi o qual pode estar opcionalmente substituído. De um modo preferido, osresíduos tioarila-C6-Ci2 representam tiofenila e tionaftila o qual pode estaropcionalmente substituído. De um modo preferido, os resíduos alcanoíla-CrC6 representam metanoílo, etanoílo, propanoílo ou butanoílo. De um modopreferido, os resíduos aroíla-C7-Ci3 representam benzoílo e naftoílo. De ummodo preferido, os resíduos alquil-amino-CrC6 representam metilamino,etilamino, n-propilamino, isopropilamino e n-butilamino. De um modo preferi-do, os resíduos dialquil-amino-Ci-C6 representam dimetilamino, dietilamino,di-n-propilamino, di-n-butilamino, diisopropilamino, metiletilamino, metilpropi-Iamino e etilpropilamino. De um modo preferido, os resíduos cicloalquil-amino-C3-Ci2 representam pirrolidino, piperidino, ciclohexilamino e diciclohe-xilamino. De um modo preferido, os resíduos heterocicloalquil-amino-C3-Ci2representam morfolino, 2,6-dimetilmorfolino, 3,5-dimetilmorfolino, piperazino,N-metilpiperazino e N-etilpiperazino. De um modo preferido, os resíduos al-quil-Ci-C6-sulfonila ou aril-C6-Ci2-sulfonila representam metilsufonila, etilsul-fonila, fenilsulfonila e tolilsulfonila. De um modo preferido, os resíduos halo-gêneo representam cloro, bromo, iodo e flúor. De um modo preferido, halo-alquila-Ci-C6 representa clorometila, fluorometila, diclorometila, difluorometi-la, triclorometila e trifluorometila. De um modo preferido, os resíduos hetero-arila representam piridila, pirimidila, isoxazolila, oxazolila, isoxadiazolila, o-xadiazolila, triazolila e tetrazolila. Nos casos em que dois ou mais dos resí-duos R4, R5, F*6 e R7 tomados em conjunto representam anéis alifáticos ouheteroalifáticos ou anéis aromáticos ou heteroaromáticos, os resíduos com-binados preferidos são indolizinila, isoindolila, indolila, indazolila, purinila,quinolizinila, naftiridinila, isoquinolila e quinolila.
De um modo preferido, a porção central é selecionada de umanel heteroaromático de cinco membros, o qual inclui 1 até 4 dos heteroáto-mos Ν, O e S. De um modo mais preferido, a porção central P é selecionadados regioisômeros de 1,3,4-oxadiazol-2,5-diila, 1,2,4-oxadiazol-3,5-diila, 4-metil-4H-1,2,4-triazol-3,5-diila, 1,3,5-triazin-2,4-diila, 1,2,4-triazin-3,5-diila,2H-tetrazol-2,5-diila, 1,2,3-tiadiazol-4,5-diila, 1-alquil-3-(alcoxicarbonil)-1H-pirrol-2,5-diila, em que alquila é representado por metila, etila, n-propila e n-butila e em que alcoóxi é representado por metoóxi, etoóxi, n-propóxi e iso-propóxi, 1 -alquil-1 H-pirrol-2,5-diila, em que alquila é representado por metila,etila, n-propila e n-butila, tiazol-2,4-diila, 1 -H-pirazol-1,5-diila, oxazol-2,4-diila,carbonila, 1H-imidazol-1,5-diila, isoxazol-3,5-diila, furan-2,4-diila, 3-alcoxicarbonilfuran-2,4-diila,-em que alcoóxi é representado por metoóxi,etoóxi, n-propóxi e isopropóxi.
De um modo muito preferido, a porção central P é selecionadade 1,3,4-oxadiazol-2,5-diila e 1,2,4-oxadiazol-3,5-diila.
Os compostos preferidos da fórmula geral (I) acima possuindoum 1,2,4-oxadiazol-3,5-diila como porção central inclui 5-[3-(3,5-dicloro-1-óxi-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitro-benzeno-1,2-diol, 5-[3-(2-cloro-1 -óxi-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitro-benzeno-1,2-diol, 5-[3-(2-morfolin-4-il-1-óxi-piridina-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitro-benzeno-1,2-diol, 3-nitro-5-[3-(1-óxi-4-trifluorometil-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-benzeno-1,2-diol, 5-[3-(4-bromo-1 -óxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitro-benzeno-1,2-diol,5-[3-(2-cloro-6-metil-1-óxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitro-benzeno-1,2-diol, 5-[3-(2-morfolin-4-il-1-óxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitro-benzeno-1,2-diol, 3-nitro-5-[3-(1 -óxi-6-trifluorometil-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadia-zol-5-il]-benzeno-1,2-diol, 5-[3-(2-metil-1 -óxi-6-trifluorometil-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitro-benzeno-1,2-diol, 5-[3-(6-metil-1 -óxi-4-trifluoro-metil-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitro-benzeno-1,2-diol, 5-[3-(2,6-dimetil-1-óxi-4-trifluorometil-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitro-benzeno-1,2-diol, 5-[3-(2-metil-1-óxi-6-fenil-4-trifluorometil-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitro-benzeno-1,2-diol, 5-[3-(6-metil-1 -óxi-2-fenil-4-trifluorometil-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitro-benzeno-1,2-diol, 5-[3-(2-bromo-6-metil-1 -óxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitro-benzeno-1,2-diol, 5-[3-(2-cloro-4,6-dimetil-1 -óxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitro-benzeno-1,2-diol, 5-[3-(2-bromo-4,6-dimetil-1-óxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitro-benzeno-1,2-diol, 5-[3-(2-bromo-4,5,6-trimetil-1 -óxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 5-[3-(2-cloro-4,5,6-trimetil-1 -óxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 5-[3-(2,5-dicloro-4,6-dimetil-1-óxi-piri-din-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 5-[3-(2-bromo-5-cloro-4,6-dimetil-1 -óxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitrobenzeno-1,2-diol e 3-nitro-5-[3-(1 -óxi-2-trifluorometil-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-benzeno-1,2-diol, 1-oxido de 3-(3-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4-(tri-fluorometil)piridina, 1-oxido de 2-cloro-3-(3-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4,6-dimetilpiridina, 1-óxido de 3-(3-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-metil-6-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 5-(3-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de5-(3-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-metil-4-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 3-(3-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2,6-dimetil-4-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 3,5-dicloro-4-(3-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)piridina, 1-óxido de 3-(3-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6-metil-2-fenil-4-(trifluorometil)piridina, 1 -óxidode 2-bromo-3-(3-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4,5,6-trimetilpiridina, 1-óxido de 2-cloro-3-(3-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4,5,6-trimetilpiridina, 1-óxido de 3-(3-(3,4-dihidróxi-5-nitrofe-nil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 2,5-dicloro-3-(3-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4,6-dimetilpiridina, 1-óxido de3-(3-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-1 ^^-oxadiazol-õ-iO-S-ítrifluorometiOpiridina,1 -oxido de 3-(3-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-fluoropiri-dina, 1-óxido de 4-(3-(3)4-dihidróxi-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-fluoropiridina, 1-óxido de 2-(3-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6-fluoropiridina, 1-óxido de 2-cloro-3-(3-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6-metilpiridina, 1-óxido de 2-bromo-3-(3-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6-metilpiridina e 1-óxido de 2-bromo-5-cloro-3-(3-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4I6-dimetilpiridina.
Os compostos preferidos da fórmula geral (I) acima com um1,3,4-oxadiazol-2,5-diila como porção central incluem 1-óxido de 3-(5-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-4-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de2-cloro-3-(5-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-4,6-dimetilpiridina,1 -óxido de 3-(5-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-metil-6-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 5-(5-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 5-(5-(3,4-dihidróxi-5-nitro-fenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-metil-4-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 3-(5-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,6-dimetil-4-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 3,5-dicloro-4-(5-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridina, 1-óxido de 3-(5-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-6-metil-2-fenil-4-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 2-bromo-3-(5-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-4,5,6-trimetilpiridina, 1 -óxido de 2-cloro-3-(5-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-4,5,6-trimetilpiridina, 1-óxido de 3-(5-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 2,5-dicloro-3-(5-(3,4-dihidróxi-5-nitro-fenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-4,6-dimetilpiridina, 1-óxido de 3-(5-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-5-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 3-(5-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluoropiridina, 1-óxido de 4-(5-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluoropiridina, 1-óxido de 2-(5-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-6-fluoropiridina) 1-óxido de2-cloro-3-(5-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-6-metilpiridina, 1 -óxido de 2-bromo-3-(5-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-6-metilpiridina e 1-óxido de 2-bromo-5-cloro-3-(5-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-I.S^-oxadiazol^-ilM.e-dimetilpiridina.
Os compostos preferidos da fórmula geral (I) acima com um 4-metil-4H-1,2,4-triazol-3,5-diila como porção central incluem 1-óxido de 3-(5-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-4-(trifluorometil) piri-dina, 1-óxido de 2-cloro-3-(5-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-4,6-dimetilpiridina, 1-óxido de 3-(5-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 5-(5-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(trifluorometil) piridi-na, 1-óxido de 5-(5-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metil-4-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 3-(5-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2,6-dimetil-4-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 3,5-dicloro-4-(5-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridina, 1 -óxido de 3-(5-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-6-metil-2-fenil-4-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 2-bromo-3-(5-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-4-metil-4H-1 ^^-triazol-S-iO^.B.e-trimetilpiridina, 1-óxido de 2-cioro-S-íõ-ÍS^-dihidróxi-S-nitrofeniO^-metil^H-l^^-triazol-S-iO^.õ.e-trime-tilpiridina, 1-óxido de 3-(5-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 2,5-dicloro-3-(5-(3,4-dihidróxi-5-nitrofeniO^-metil^H-l^^-triazol-S-iO^.e-dimetilpiridina, 1-óxido de 3-(5-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5-(tFifluorometil) piridi-na, 1 -óxido de 3-(5-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-fluoropiridina, 1-óxido de 4-(5-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-fluoropiridina, 1-óxido de 2-(5-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-6-fluoropiridina, 1-óxido de 2-cloro-3-(5-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-6-metilpiridina, 1-óxido de 2-bromo-3-(5-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-6-metilpiridina e 1-óxido de 2-bromo-5-cloro-3-(5-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-4,6-dimetilpiridina.
Os compostos preferidos da fórmula geral (I) acima, com um1,3,5-triazin-2,4-diila como porção central incluem 1-óxido de 3-(4-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-4-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 3-(4-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-1,3,5-tnazin-2-il)-2-metil-6-(trifluorometil)piridina,1 -oxido de 5-(4-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(trifluorometil)piridina, 1-oxido de 5-(4-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-2-metil-4-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 3-(4-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-2,6-dimetil-4-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 3-(4-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-6-metil-2-fenil-4-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de3-(4-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-1 ,S.õ-triazin^-ilJ^-ítrifluorometilJpiridina e 1 -óxido de 3-(4-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-5-(trifluorometil) pi-ridina.
Os compostos preferidos da fórmula geral (I) acima com um1,2,4-triazin-3,5-diila como uma porção central incluem 1-óxido de 3-(5-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-1,2,4-triazin-3-il)-4-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 3-(5-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-1,2,4-ΙΠ3ζΐη-3-ϋ)-2-ηΓΐθίΐΙ-6-(ΙπίΙυ0Γ0ΓηβΙίΙ)ρί^ΐη3,1-óxido de 5-(5-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-1,2,4-triazin-3-il)-2-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 5-(5-(3,4-dihidróxi-5-hitrofenil)-1,2,4-triazin-3-il)-2-metil-4-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 3-(5-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-1,2,4-triazin-3-il)-2,6-dimetil-4-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 3-(5-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-1,2,4-triazin-3-il)-6-metil-2-fenil-4-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de3-(5-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-1,2,4-triazin-3-il)-2-(trifluorometil)piridina, 1 -óxido de 3-(5-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-1,2,4-triazin-3-il)-5-(trifluorometil) pi-ridina, 1-óxido de 4-(5-(3,4-dil:iidróxi-5-nitrofenil)-1,2,4-triazin-3-il)-2-fluoropiridina e 1-óxido de 2-(5-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-1,2,4-triazin-3-il)-6-fluoropiridina.
Os compostos preferidos da fórmula geral (I) acima com umaporção (Z)-1-cianoeten-1,2-diila como porção central incluem 1-óxido de (Z)-3-(1-ciano-2-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)vinil)-4-(trifluorometil)piridina, 1 -óxidode (Z)-2-cloro-3-(1-ciano-2-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)vinil)-4,6-dimetilpiridina,1 -óxido de (Z)-3-(1 -ciano-2-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)vinil)-2-metil-6-(trifluoro-metil) piridina, 1-óxido de (Z)-5-(1-ciano-2-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)vinil)-2-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de (Z)-5-(1-ciano-2-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)vinil)-2-metil-4-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de (Z)-3-(1-ciano-2-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)vinil)-2,6-dimetil-4-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de (Z)-3,5-dicloro-4-(1-ciano-2-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)vinil)piridina, 1-óxido de (Z)-3-(1 -ciano-2-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)vinil)-6-metil-2-fenil-4-(trifluorometi^piridina, 1-óxido de (Z)-2-bromo-3-(1-ciano-2-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)vinil)-4,5,6-trimetilpiridina, 1-óxido de (Z)-2-cloro-3-(1-ciano-2-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)vinil)-4,5,6-trimetilpiridina, 1-óxido de (Z)-3-(1-ciano-2-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)vinil)-2-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de (Z)-2,5-dicloro-3-(1-ciano-2-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)vinil)-4,6-dimetilpiridina, 1-óxido de (Z)-3-(1-ciano-2-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)vinil)-5-(trifluorometil)piridina, 1 -óxido de(Z)-3-(1 -ciano-2-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)vinil)-2-fluoropiridina, 1 -óxido de(ZJ^-íl-ciano^-ÍS^-dihidróxi-õ-nitrofeniOvinilJ^-fluoropiridina, 1-óxido de(Z)-2-(1-ciano-2-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)vinil)-6-fluoropiridina, 1-óxido de(Z)-2-cioro-3-(1 -ciano-2-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)vinil)-6-metilpiridina, 1 -óxido de (Z)-2-bromo-3-(1 -ciano-2-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)vinil)-6-metilpiri-dina e 1-óxido de (Z)-2-bromo-5-cloro-3-(1-ciano-2-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)vinil)-4,6-dimetilpiridina.
Os compostos preferidos da fórmula geral (I) acima possuindocomo porção central um furan-2,4-diila ou uma porção 3-alcoxicarbonilfuran-2,4-diila, em que alcoóxi é representado por metoóxi, etoóxi, n-propóxi e iso-propóxi, incluem 1-óxido de 3-(4-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-3-(etoxicarbonil)furan-2-il)-4-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 2-cloro-3-(4-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-3-(etoxicarbonil)furan-2-il)-4,6-dimetilpiri-dina, 1-óxido de 3-(4-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-3-(etoxicarbonil)furan-2-il)-2-metil-6-(trifluorometil)piridi-na, 1-óxido de 5-(4-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-3-(etoxicarbonil)furan-2-il)-2-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 5-(4-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-3-(etoxicar-bonil) furan-2-il)-2-metil-4-(trifluorometil)piri-dina, 1-óxido de 3-(4-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-3-(etoxicarbonil)furan-2-il)-2,6-dimetil-4-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 3,5-dicloro-4-(4-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-3-(etoxi-carbonil)furan-2-il)piridina, 1-óxido de 3-(4-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)furan-2-il)-6-metil-2-fenil-4-(trifluorometil)piridinaI( 1-óxido de 2-bromo-3-(4-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)furan-2-il)-4)5,6-trimetilpiridina, 1-óxido de 2-cloro-3-(4-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)furan-2-il)-4,5,6-trimetilpiridina, 1-óxido de 3-(4-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)furan-2-il)-2-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 2,5-dicloro-3-(4-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)furan-2-il)-4,6-dimetilpi-ridina, 1-oxidode 3-(4-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)furan-2-il)-5-(trifluorometil)pi-ridina, 1 -oxidode 3-(4-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-3-(etoxicarbonil)furan-2-il)-2-fluoropiridina,1-óxido de 4-(4-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-3-(etoxicarbonil) furan-2-il)-2-fluoropiridina, 1-óxido de 2-(4-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-3-(etoxicarbonil) fu-ran-2-il)-6-fluoropiridina, 1-óxido de 2-cloro-3-(4-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-3-(etoxicarbonil)furan-2-il)-6-metilpiridina, 1-óxido de 2-bromo-3-(4-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-3-(etoxicarbonil)furan-2-il)-6-metilpiri-dina e 1-óxido de2-bromo-5-cloro-3-(4-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-3-(etoxicarbonil)furan-2-il)-4,6-dimetilpiridina.
Os compostos preferidos da fórmula geral (I) acima possuindocomo porção central uma porção 1 H-imidazol-1,5-diila incluem 1-óxido de 3-(5-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-1 H-imidazol-1 -il)-4-(trifluorometil)piridina, 1 -óxido de 2-cloro-3-(5-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-1 H-imidazol-1 -il)-4,6-dime-tilpiridina, 1-óxido de 3-(5-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-1 H-imidazol-1-il)-2-metil-6-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 5-(5-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-1 H-imidazol-1-il)-2-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 3,5-dicloro-4-(5-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-1 H-imidazol-1-il)piridina, 1-óxido de 3-(5-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-1 H-imidazol-1-il)-2-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 3-(5-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-1 H-imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 3-(5-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-1 H-imidazol-1-il)-2-fluoropiridina, 1-óxido de 2-(5-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-1 H-imidazol-1-il)-6-fluoropiridina, 1-óxido de 2-cloro-3-(5-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-1 H-imidazol-1-il)-6-metilpiridina e 1-óxido dé 2-bromo-3-(5-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-1 H-imidazol-1 -il)-6-metil-piridina.
Os compostos preferidos da fórmula geral (I) acima possuindocomo porção central uma porção isoxazol-3,5-diila incluem 1 -óxido de 3-(3-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)isoxazol-5-il)-4-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 2-cloro-3-(3-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)isoxazol-5-il)-4,6-dimetilpiridina, 1-óxidode 3-(3-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)isoxazol-5-il)-2-metil-6-(trifluorometil) piridi-na, 1-óxido de 5-(3-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenii)isoxazol-5-il)-2-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 5-(3-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)isoxazol-5-il)-2-metil-4-(trifluorometil)piridina, 1 -oxido de 3-(3-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)isoxazol-5-il)-2,6-dimetil-4-(trifluorometil)piridina, 1-oxido de 3,5-dicloro-4-(3-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)isoxazol-5-il)piridina, 1-oxido de 3-(3-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)isoxazol-õ-iO-e-metil^-fenil^-ítrifluorometiOpiridina, 1 -oxido de 2-bromo-3-(3-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)isoxazol-5-il)-4,5,6-trimetilpiridina, 1-oxido de 2-cloro-3-(3-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)isoxazol-5-il)-4,5,6-trimetilpiridina, 1 -oxidode 3-(3-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)isoxazol-5-il)-2-(trifluorometil)piridina, 1 -óxido de 2,5-dicloro-3-(3-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)isoxazol-5-il)-4,6-dimetilpi-ridina, 1-óxido de 3-(3-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)isoxazol-5-il)-5-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 3-(3-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)isoxazol-5-il)-2-fluoropiri-dina, 1-óxido de 4-(3-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)isoxazol-5-il)-2-fluoropiridina11-óxido de 2-(3-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)isoxazol-5-il)-6-fluoropiridina, 1-óxido de 2-cloro-3-(3-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)isoxazol-5-il)-6-metilpiridina,1 -óxido de 2-bromo-3-(3-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)isoxazol-5-il)-6-metilpi-ridina e 1-óxido de 2-bromo-5-cloro-3-(3-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)isoxazol-5-il)-4,6-dimetilpiridina.
Os compostos preferidos da fórmula geral (I) acima possuindocomo porção central uma porção carbonila incluem 1-óxido de 3-(3,4-dihidróxi-5-nitrobenzoil)-4-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 2-cloro-3-(3,4-dihidróxi-5-nitrobenzoil)-4,6-dimetilpiridina, 1-óxido de 3-(3,4-dihidróxi-5-nitro-benzoil)-2-metil-6-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 5-(3,4-dihidróxi-5-nitro-benzoil)-2-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 5-(3,4-dihidróxi-5-nitrobenzoil)-2-metil-4-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 3-(3,4-dihidróxi-5-nitrobenzoil)-2,6-dimetil-4-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 3,5-dicloro-4-(3,4-dihidróxi-5-nitrobenzoil)piridina, 1-óxido de 3-(3,4-dihidróxi-5-nitrobenzoil)-6-metil-2-fenil-4-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 2-bromo-3-(3,4-dihidróxi-5-nitrobenzoil)-4,5,6-trimetilpiridina, 1-óxido de 2-cloro-3-(3,4-dihidróxi-5-nitrobenzoil)-4,5,6-trimetilpiridina, 1-óxido de 3-(3,4-dihidróxi-5-nitrobenzoil)-2-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 2,5-dicloro-3-(3,4-dihidróxi-5-nitrobenzoil)-4,6-dimetilpi-ridina, 1-óxido de 3-(3,4-dihidróxi-5-nitrobenzoil)-5-(trifluorometil) piridina, 1-óxido de 3-(3,4-dihidróxi-5-nitrobenzoil)-2-fluoropiridina, 1-óxido de 4-(3,4-dihidróxi-5-nitrobenzoil)-2-fluoropiridina, 1-óxido de 2-(3,4-dihidróxi-5-nitrobenzoil)-6-fluoropiridina, 1-oxido de 2-cloro-3-(3,4-dihidróxi-5-nitroben-zoil)-6-metilpiridina, 1-oxido de 2-bromo-3-(3,4-dihidróxi-5-nitrobenzoil)-6-metilpiridina e 1-oxido de 2-bromo-5-cloro-3-(3,4-dihidróxi-5-nitrobenzoil)-4,6-dimetilpiridina.
Os compostos preferidos da fórmula geral (I) acima possuindocomo porção central uma porção oxazol-2,4-diila incluem 1-oxido de 3-(4-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)oxazol-2-il)-4-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 2-cloro-3-(4-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)oxazol-2-il)-4,6-dimetilpiridina, 1 -oxido de3-(4-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)oxazol-2-il)-2-metil-6-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 5-(4-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)oxazol-2-il)-2-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 5-(4-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)oxazol-2-il)-2-metil-4-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 3-(4-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)oxazol-2-il)-2,6-dimetil-4-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 3,5-dicloro-4-(4-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)oxazol-2-il)piridina, 1-óxido de 3-(4-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)oxazol-2-il)-6-metil-2-fenil-4-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 2-bromo-3-(4-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)oxazol-2-il)-4,5,6-trimetilpiridina, 1-óxido de 2-cloro-3-(4-(3,4-dihidróxi-õ-nitrofeniOoxazol^-iO^.õ.e-trimetilpindina, 1-óxido de 3-(4-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)oxazol-2-il)-2-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 2,5-dicloro-3-(4-(3)4-dihidróxi-5-nitrofenil)oxazol-2-il)-4,6-dimetilpiridinaI 1-óxidode 3-(4-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)oxazol-2-il)-5-(trifluorometil)piridina, 1 -óxidode 3-(4-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)oxazol-2-il)-2-fluoropiridina, 1-óxido de 4-(4-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)oxazol-2-il)-2-fluoropiridina, 1-óxido de 2-(4-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)oxazol-2-il)-6-fluoropiridina, 1-óxido de 2-cloro-3-(4-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)oxazol-2-il)-6-metilpiridina, 1-óxido de 2-bromo-3-(4-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)oxazol-2-il)-6-metilpiridina e 1-óxido de 2-bromo-5-cloro-3-(4-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)oxazol-2-il)-4,6-dimetilpiridina.
Os compostos preferidos da fórmula geral (I) acima, possuindocomo porção central uma porção benzeno-1,3-diila incluem 1-óxido de 3-(3,,4'-dihidróxi-5,-nitrobifenil-3-il)-4-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 5-(3',4'-dihidróxi-5'-nitrobifenil-3-il)-2-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 3,5-dicloro-4-(3,,4'-dihidróxi-5'-nitrobifenil-3-il)piridina, 1-óxido de 3-(3',4'-dihidróxi-5'-nitrobifenil-3-il)-2-(trifluorometil)piridina e 1-óxido de 3-(3',4'-dihidróxi-5'-nitrobifenil-3-il)-5-(trifluorometil)piridina.
Os compostos preferidos da fórmula geral (I) acima, possuindocomo porção central uma porção 1 -H-pirazol-1,5-diila incluem 1-oxido de 3-(5-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-1 H-pirazol-1 -il)-4-(trifluorometil)piridina, 1 -oxidode 5-(5-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-1 H-pirazol-1-il)-2-(trifluorometil) piridina, 1-óxido de 3,5-dicloro-4-(5-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-1 H-pirazol-1-il)piridina, 1-óxido de 3-(5-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-1 H-pirazol-1-il)-2-(trifluorometil) piri-dina, 1-oxido de 3-(5-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-1 H-pirazol-1-il)-5-(trifluoro-metil) piridina e 1-oxido de 4-(5-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-1 H-pirazol-1 -il)-2-fluoropiridina.
Os compostos preferidos da fórmula geral (I) acima, possuindocomo porção central uma porção pirimidin-2,4-diila incluem 1-óxido de 3-(4-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)pirimidin-2-il)-4-(trifluorometil)piridin 1-óxido de 2-cloro-3-(4-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)pirimidin-2-il)-4,6-dimetilpiridina^ 1-óxidode 3-(4-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)pirimidin-2-il)-2-metil-6-(trifluorometi piridi-na, 1-óxido de 5-(4-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)pirimidin-2-il)-2-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 5-(4-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)pirimidin-2-il)-2-metil-4-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 3-(4-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)pirimidin-2-il)-2,6-dimetil-4-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 3,5-dicloro-4-(4-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)pirimidin-2-il)piridina, 1-óxido de 3-(4-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)pirimidin-2-il)-6-metil-2-fenil-4-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 2-bromo-3-(4-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)pirimidin-2-il)-4,5,6-trimetilpiridina, 1-óxido de 2-cloro-3-(4-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)pirimidin-2-il)-4,5,6-trimetilpiridina, 1 -óxido de 3-(4-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)pirimidin-2-il)-2-(trifluorometil)piridina,1-óxido de 2,5-dicloro-3-(4-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)pirimidin-2-il)-4,6-dime-tilpiridina e 1-óxido de 3-(4-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)pirimidin-2-il)-5-(trifluoro-metil)piridina.
Os compostos preferidos da fórmula geral (I) acima, possuindocomo porção central uma porção 1 H-pirrol-2,5-diila incluem 1 -óxido de 3-(5-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-1 -metil-3-(etoxicarbonil)-1 H-pirrol-2-il)-4-(trifluoro-metil)piridina, 1-óxido de 2-cloro-3-(5-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-3-(etoxicar-bonil)-1-metil-1H-pirrol-2-il)-4,6-dimetilpiridina, 1-óxido de 3-(5-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-2-metil-6-(trifluorometil)piridina, 1-oxido de5-(5-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-1 -etil-3-(etoxicarbonil)-1 H-pirrol-2-il)-2-(tri-fluorometil)piridina, 1-oxido de 5-(5-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-2-metil-4-(trifluorometil)piridina, 1-oxido de 3-(5-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-1-metil-1 H-pirrol-2-il)-2,6-dimetil-4-(trifluorometil)piridina, 1-oxidode 3,5-dicloro-4-(5-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)piridina, 1-óxido de 3-(5-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-6-metil-2-fenil-4-(trifluorometil)piridina, 1-oxido de 2-bromo-3-(5-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-1-metil-1H-pirrol-2-il)-4,5,6-trimetilpiridina, 1-oxido de 2-cloro-3-(5-(3,4-dihi-dróxi-5-nitrofenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-4,5,6-trimetilpiridina, 1-oxido de 3-(5-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-2-(trifluorometil)piridina, 1 -oxido de 2,5-dicloro-3-(5-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-1-metil-1 H-pirrol-2-il)-4,6-dimetilpiridina, 1-óxido de 3-(5-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-1-metil-1 H-pirrol-2-il)-5-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 3-(5-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-1-metil-1H-pirrol-2-il)-2-fluoropiridina, 1-óxido de 4-(5-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-1-metil-1 H-pirrol-2-il)-2-fluoropiridina, 1-óxido de 2-(5-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-3-(etoxicarbonil)-1-metil-1 H-pirrol-2-il)-6-fluoropiridina, 1-óxido de2-cloro-3-(5-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-6-metilpiridina, 1 -oxido de 2-bromo-3-(5-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-1-metil-1 H-pirrol-2-il)-6-metilpiridina e 1-óxido de 2-bromo-5-cloro-3-(5-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-1-metil-1H-pirral-2-il)-4,6-dimetilpiridina.
Os compostos preferidos da fórmula geral (I) acima, possuindocomo porção central uma porção 2H-tetrazol-2,5-diila incluem 1-óxido de 3-(5-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-2H-tetrazol-2-il)-4-(trifluorometil)piridina, 1-óxidode 5-(5-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-2H-tetrazol-2-il)-2-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 3,5-dicloro-4-(5-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-2H-tetrazol-2-il)piridina, 1-óxido de 3-(5-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-2H-tetrazol-2-il)-2-(trifluorometil) piri-dina e 1-óxido de 3-(5-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-2H-tetrazol-2-il)-5-(trifluorometil)piridina.
Os compostos preferidos da fórmula geral (I) acima possuindocomo porção central uma porção 1,2,3-tiadiazol-4,5-diila incluem 1-óxido de3-(4-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-1,2,3-tiadiazol-5-il)-4-(trifluorometil)piridina, 1 -oxido de 2-cloro-3-(4-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-1,2,3-tiadiazol-5-il)-4,6-dimetilpiridina, 1-oxido de 3-(4-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-1,2,3-tiadiazol-5-il)-2-metil-6-(trifluorometil)piridina, 1-oxido de 5-(4-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-I^.S-tiadiazol-õ-iO^-ítrifluorometiOpiridina, 1-oxido de 5-(4-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-1,2,3-tiadiazol-5-il)-2-metil-4-(trifluorometil)piridina, 1-oxido de 3-(4-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-1,2,3-tiadiazol-5-il)-2,6-dimetil-4-(trifluorometil) piri-dina, 1-oxido de 3,5-dicloro-4-(4-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-1,2,3-tiadiazol-5-il)piridina, 1-oxido de 3-(4-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-1,2I3-tiadiazol-5-il)-6-metil-2-fenil-4-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 2-bromo-3-(4-(3,4-dihidróxi-õ-nitrofenilJ-I^.S-tiadiazol-õ-iO^.õ.e-trimetilpiridina, 1-óxido de 2-cloro-3-(4-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-1 ^,S-tiadiazol-S-iO^^je-trimetHpiridina, 1-óxido de3-(4-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-1,2,3-tiadiazol-5-il)-2-(trifluorometil)piridina, 1 -óxido de 2,5-dicloro-3-(4-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-1,2,3-tiadiazol-5-il)-4,6-dimetilpiridina, 1-óxido de 3-(4-(3,4-dihidróxi-5-niírofenil)-1,2,3-tiadiazol-5-il)-5-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 3-(4-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-1,2,3-tiadiazol-5-il)-2-fluoropiridina, 1 -óxido de 4-(4-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-1,2,3-tiadiazol-5-il)-2-fluoropiridina, 1-óxido de 2-(4-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-1,2,3-tiadiazol-5-il)-6-fluoropiridina, 1-óxido de 2-cloro-3-(4-(3,4-dihidróxi-5-nitro-fenil)-1,2,3-tiadiazol-5-il)-6-metilpiridina, 1-óxido de 2-bromo-3-(4-(3,4-dihi-dróxi-5-nitrofenil)-1,2,3-tiadiazol-5-il)-6-metilpiridina e 1-óxido de 2-bromo-5-cloro-3-(4-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-1,2,3-tiadiazol-5-il)-4,6-dimetilpiridina.
Os compostos preferidos da fórmula geral (I) acima possuindocomo porção central uma porção tiazol-2,4-diila incluem 1-óxido de 3-(4-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)tiazol-2-il)-4-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 2-cloro-3-(4-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)tiazol-2-il)-4,6-dimetilpiridina, 1-óxido de 3-(4-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)tiazol-2-il)-2-metil-6-(trifluorometil)piridina, 1-óxidode 5-(4-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)tiazol-2-il)-2-(trifluorometil)piridina, 1 -óxidode 5-(4-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)tiazol-2-il)-2-metil-4-(trifluorometil)piridina,1 -óxido de 3-(4-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)tiazol-2-il)-2,6-dimetil-4-(trifluoro-metil)piridina, 1-óxido de 3,5-dicloro-4-(4-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)tiazol-2-il)piridina, 1-óxido de 3-(4-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)tiazol-2-il)-6-metil-2-fenil-4-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 2-bromo-3-(4-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)tiazol-2-il)-4,5,6-trimetilpiridina, 1-oxido de 2-cloro-3-(4-(3,4-dihidróxi-5-nitro-fenil)tiazol-2-il)-4,5,6-trimetilpiridina, 1-oxido de 3-(4-(3,4-dihidróxi-5-nitro fe-nil) tiazol-2-il)-2-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 2,5-dicloro-3-(4-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)tiazol-2-il)-4,6-dimetilpiridina, 1-óxido de 3-(4-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)tiazol-2-il)-5-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 3-(4-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)tiazol-2-il)-2-fluoropiridina, 1-óxido de 4-(4-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)tiazol-2-il)-2-fluoropiridina, 1-óxido de 2-(4-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)tiazol-2-il)-6-fluoropiridina, 1 -óxido de 2-cloro-3-(4-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)tiazol-2-il)-6-metilpiridina, 1-óxido de 2-bromo-3-(4-(3,4-dihidróxi-5-nitrofeni!)tiazol-2-il)-6-metilpiridina e 1-óxido de 2-bromo-5-cloro-3-(4-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)tiazol-2-il)-4,6-dimetilpiridina.
Numa modalidade, os compostos da fórmula geral I em que aporção central é constituída por uma porção 1,2,4-oxadiazo-3,5-diila podemser preparados por um processo em que um composto da fórmula geral IIA1IIBou IIC1
<formula>formula see original document page 21</formula>
em que R4, R5, Ffe e R7 são definidos como na fórmula geral I, é submetido auma reação de ciclização compreendendo condensação e desidratação comum composto da fórmula geral III,
<formula>formula see original document page 21</formula>
em que Re e Rg independentemente um do outro representam hidrogênio ougrupos de proteção adequados para grupos hidroóxi aromáticos, em condi-ções adequadas para produzir derivados de oxadiazol de fórmula IVA, IVB ou IVC1
<formula>formula see original document page 21</formula><formula>formula see original document page 22</formula>
seguida de remoção dos grupos de proteção de hidroóxi para proporcionaros compostos de fórmula geral I em que a porção central e constituída poruma porção 1,2,4-oxadiazo-3,5-diila.
Numa outra modalidade, os compostos da fórmula geral I emque a porção central é constituída por uma porção 1,2,4-oxadiazo-3,5-diilapodem ser preparados por um processo, em que um composto da fórmulageral VA, VB ou VC1
<formula>formula see original document page 22</formula>
em que R4, R5, R6 e R7 são definidos como na fórmula geral I, é submetido auma reação de ciclização, compreendendo condensação e desidrataçãocom um composto da fórmula geral Ill em condições adequadas para produ-zir derivados de oxadiazol de fórmula VIA, VIB ou VIC1
<formula>formula see original document page 22</formula>
seguida de oxidação do átomo de nitrogênio do piridila para dar um compos-to de acordo com a fórmula IVA, IVB ou IVC como se mostra acima e final-mente, se necessário, a remoção dos grupos de proteção de hidroóxi paraproporcionar os compostos de fórmula geral I em que a porção central éconstituída por uma porção 1 t2,4-oxadiazo-3,5-diila.Os grupos de proteção adequados para grupos hidroóxi aromáti-cos são bem-conhecidos na técnica. Exemplos de grupos de proteção ade-quados para grupos hidroóxi aromáticos incluem metila, etila, isopropila,benzila, 4-metoxibenzila, metoximetila, benziloximetila, metoxietoximetila,tetrahidropiranila, fenacila, alila, trimetilsilila, terc-butildimetilsilila, benziloxi-carbonila, terc-butoxicarbonila, éster, sulfonato, carbamato, fosfinato, deriva-dos de acetal e cetal.
Numa modalidade preferida, um dos grupos R8 e R9 é hidrogê-nio e o outro é metila. Numa modalidade particularmente preferida, Re repre-senta.metila e Rg representa hidrogênio.
Numa modalidade preferida alternativa, os grupos de proteçãoR8 e Rg estão substituídos por hidrogênio ou por um grupo que é hidrolisávelem condições fisiológicas. Os grupos de proteção R8 e Rg podem ser elimi-nados, independentemente um do outro, em passos de reação separados oueles podem ser eliminados no mesmo passo reacional. De modo semelhan-te, a introdução de um grupo que é hidrolisável em condições fisiológicaspode ocorrer quer no mesmo passo quer num passo reacional subsequente.
Na presente invenção, as condições adequadas para produzirderivados de oxadiazol incluem condições que originam o derivado de oxa-diazol com rendimento e pureza elevados. De um modo preferido, o rendi-mento do derivado de_oxadiazol desejado é, pelo menos, de 70%, de ummodo mais preferido 75 até 99%, de um modo ainda mais preferido 80 até97% e de um modo muito preferido 85 até 95%. De um modo preferido, apureza do derivado de oxadiazol desejado é, pelo menos, de 90%, de ummodo mais preferido, pelo menos, de 95%, de um modo ainda mais preferi-do, pelo menos, de 99% e de um modo muito preferido, pelo menos, de99,5%. Seguindo os ensinamentos da presente invenção o versado na técni-ca na técnica pode determinar facilmente as condições reaccionais mais a-dequadas para otimizar o rendimento e a pureza do oxadiazol. Os parâme-tros a ter em consideração pelo versado na técnica incluem, mas não se limi-tam aos reagentes que efetuam a condensação e agentes de desidratação,escolha dos grupos de proteção R8 e Rg, sistema solvente, temperatura dareação e tempo reacional e solubilidade dos reagentes.
O composto de fórmula geral Ill requer ativação antes da con-densação com um composto de fórmula IIA-IIC ou VA-VC. Os reagentes a-dequados para ativação do composto de fórmula Ill incluem 1,1-carbonil-diimidazol, cloreto de tionila, cloreto de sulfonila, Ν,Ν'-diciclohexil-carbodiimida, 1-hidroxibenzotriazole e N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbo-diimida, fosgênio, PCI3, POCI3, PCI5, anidridos, triclorotriazina e clorodi-metoxitriazina e semelhantes. São particularmente preferidos o 1,1-carbonil-diimidazol e o cloreto de tionila. Nalguns casos podem ser utilizados osmesmos reagentes para efetuar o passo de ciclização, O qual é constituídopor condensação e desidratação. Os reagentes alternativos para efetuar acondensação e/ou desidratação incluem piridina e fluoreto de tetrabutilamó-nio. De um modo preferido a desidratação pode ser efetuada por aquecimen-to térmico da mistura reacional conjuntamente com os reagentes supramen-cionados.
O composto de fórmula geral III pode ser ativado com um ex-cesso de um reagente tal como cloreto de tionila num solvente adequado ousem a necessidade de um solvente adicional. Se preferido, o reagente emexcesso pode ser depois eliminado, por exemplo por destilação, e substituí-do por um solvente e um outro reagente tal como piridina para realizar ospassos de condensação e desidratação. Os sistemas solventes preferidospara ativar o composto de fórmula geral Ill e a ciclização com compostos dasfórmulas gerais IIA-IIC ou VA-VC são solventes dipolares apróticos, incluindodimetilformamida, sulfóxido de dimetila, dimetilacetamida e N-metilpirrolidinona. São particularmente preferidos, o sulfóxido de dimetila e adimetilacetamida.
As temperaturas da reação e os tempos reaccionais adequadosdependem da reatividade dos reagentes utilizados para efetuar a condensa-ção e a desidratação. De um modo preferido, a temperatura da reação estána faixa de 0°C até ao ponto de ebulição do sistema solvente utilizado, deum modo mais preferido, na faixa de 20 até 150°C e, de um modo muito pre-ferido, na faixa de 25 até 120°C. De um modo preferido, o tempo reacionalestá na faixa de 30 minutos até 24 horas, de um modo mais preferido na fai-xa de 1 hora até 18 horas, e de um modo muito preferido 2 até 6 horas.
Numa modalidade preferida alternativa, a reação de condensa-ção e desidratação é realizada na presença de uma base orgânica ou inor-gânica. As bases preferidas adequadas incluem trietilamina, tributilamina,2,6-lutidina, N-metilmorfolina, piridina, imidazol, N-metilimidazol e 4-dimetil-aminopiridina. As bases particularmente preferidas incluem piridina, N-metilimidazol e 4-dirhetilaminopiridina.
Numa modalidade preferida da presente invenção, a condensa-ção e a desidratação são realizadas em dois passos reaccionais separados.Nesta modalidade particular pode utilizar-se agentes de condensação e de-sidratação diferentes e sistemas solventes para otimizar o rendimento e pu-reza do produto obtido.
Numa modalidade preferida, alternativa da presente invenção, acondensação e a desidratação são realizadas seqüencialmente no mesmorecipiente sem isolamento dos intermediários O-acilados. Nesta modalidadeparticular, os reagentes que realizam a condensação e desidratação podemser iguais ou diferentes mas são de um modo preferido idênticos.
A quantidade dos reagentes que realizam a condensação e adesidratação não são críticas. As quantidades típicas de reagentes que rea-lizam a condensação e a desidratação incluem, pelo menos, uma quantidadede 1 mol, de um modo preferido 2,1 mol até 5 mois, de um modo mais prefe-rido 2,2 até 4 mois e de um modo muito preferido 2,3 mois até 3 mol, por molde derivado de piridina. Nos casos em que os reagentes que realizam acondensação e a desidratação também servem como solvente ou co-solvente, a quantidade em excesso pode ser muito maior.
Como mencionado acima, nas formas de realização preferidas ainvenção inclui uma etapa na qual o átomo de nitrogênio da porção piridilaVIA, VIB ou VIC é oxidado em condições adequadas ao correspondente de-rivado N-óxido de piridila IVA, IVB ou IVC após a reação de ciclização.
Na presente invenção, as condições oxidativas adequadas paraproduzir o N-óxido de piridila, incluem condições que dão o derivado de N-óxido de piridila com rendimento e pureza elevados. De um modo preferido,o rendimento do derivado de N-óxido de piridila desejado é, pelo menos, de90%, de uni modo mais preferido 92 até 99%, de um modo ainda mais prefe-rido 94 até 98% e de um modo muito preferido 95 até 97%. De um modopreferido, a pureza do derivado de N-óxido de piridila desejado é pelo menosde 90%, de um modo mais preferido, pelo menos, de 95%, de um modo ain-da mais preferido, pelo menos, de 99% e de um modo muito preferido, pelomenos, de 99,5%. Seguindo os ensinamentos da presente invenção o ver-sado na técnica pode determinar facilmente as condições reaccionais maisadequadas para otimizar o rendimento e pureza do N-óxido de piridila. Osparâmetros a ter em consideração pelo versado na técnica incluem, mas nãose limitam ao agente oxidante, quantidade de agente oxidante, escolha dosgrupos de proteção, sistema solvente, temperatura da reação e tempo rea-cional e solubilidade dos reagentes.
Os agentes oxidantes preferidos incluem peróxido de hidrogê-nio, Mn02, ácido peracético, ácido trifluoroperacético, t-butil-hidroperóxido,ácido m-cloroperoxibenzóico, ácidos persulfúricos, Oxone®, complexo deuréia e peróxido de hidrogênio e anidrido trifluoroacético, clorocromato depiridínio e íons permanganato. É particularmente preferido o complexo deuréia e peróxido de hidrogênio e anidrido trifluoroacético.
A quantidade preferida de agente oxidante está na faixa dequantidades equimolares até um excesso de 20 vezes do derivado de piridi-na. De um modo preferido, a quantidade de agente oxidante está na faixa deum excesso de 1,2 até 10 vezes, de um modo mais preferido um excesso de1,5 até 8 vezes e de um modo muito preferido um excesso de 2 até 5 vezes.
Os sistemas solventes preferidos para realizar a oxidação sãosolventes que são inertes ao agente de oxidação. São particularmente prefe-ridos os solventes halogenados, tais como diclorometano, clorofórmio, cloro-benzeno e tetracloreto de carbono, solventes aromáticos, tais como benzenoe tolueno, alcanos, tais como ciclohexano e hexano, e éteres, tais comoTHF, 1,4-dioxano e éter terc-butilmetílico.
As temperaturas da reação e tempos reaccionais adequadosdependem da reatividade do agente oxidante utilizado. De um modo preferi-do, a temperatura da reação está na faixa de O0C até ao ponto de ebuliçãodo sistema solvente utilizado, de um modo mais preferido na faixa de 20 até100°C e de um modo muito preferido na faixa de 40 até 80°C. De um modopreferido, o tempo reacional está na faixa de 30 minutos até 24 horas, de ummodo mais preferido na faixa de 1 hora até 18 horas e de um modo muitopreferido 2 até 6 horas.
A oxidação do átomo de nitrogênio piridila pode ser realizada emqualquer etapa do processo de preparação dos compostos, de acordo com afórmula geral l.:De um modo preferido, a oxidação é realizada antes da for-mação dos compostos de fórmulas IIA-IIC ou, alternativamente, após forma-ção do anel de oxadiazol como nos compostos de fórmulas VIA-VIC.
Num outro aspecto da invenção, os compostos de fórmula IIA1IIB ou IIC são preparados fazendo reagir compostos da fórmula geral VIIA,VIIB ou VIIC,
<formula>formula see original document page 27</formula>
com hidroxilamina na presença de um agente quelante em condições reac-cionais adequadas.
Num outro aspecto da invenção, os compostos de fórmula VA,VB ou VC são preparados fazendo reagir compostos da fórmula geral VIIIA1VIIIBou VIIIC,
<formula>formula see original document page 27</formula>
com hidroxilamina na presença de um agente quelante em condições reac-cionais adequadas.
Na presente invenção, as condições reaccionais adequadas dasreacções anteriores incluem condições que originam o derivado de amidoxi-ma com rendimento e pureza elevados. De um modo preferido, o rendimentodo derivado de amidoxima desejado é pelo menos de 70%, de um modomais preferido 72 até 95%, de um modo ainda mais preferido 75 até 90% ede um modo muito preferido 78 até 85%. De um modo preferido, a pureza doderivado de amidoxima desejado é, pelo menos, de 90%, de um modo maispreferido, pelo menos, de 95%, de um modo ainda mais preferido pelo me-nos de 96% e de um modo muito preferido, pelo menos, de 97%. Seguindoos ensinamentos da presente invenção o versado na técnica pode determi-nar facilmente as condições reaccionais mais adequadas para otimizar orendimento e pureza da amidoxima. Os parâmetros a ter em consideraçãopelo versado na técnica incluem, mas não se limitam à quantidade de hidro-xilamina, escolha do catalisador, natureza dos substituintes FU até R7, siste-ma solvente, temperatura da reação e tempo reacional e solubilidade dosreagentes.
A quantidade preferida de hidroxilamina está na faixa desdequantidades equimolares até um excesso de 50 vezes de derivado de piridi-na. De um modo preferido, a quantidade de hidroxilamina está na faixa deum excesso de 1,2 até 20 vezes, de um modo mais preferido um excesso de1,5 até 10 vezes e de um modo muito preferido um excesso de 3 até 5 vezes.
Os-agentes quelantes preferidos incluem 8-hidroxiquinolina, orto-fenantrolina e hidratos e seus derivados. A quantidade preferida de agentequelante está na faixa de 0,1-10% em mol, de um modo mais preferido 0,5-5% em mol, de um modo mais preferido 0,75-3% em mol e de um modo mui-to preferido 1-1,5% em mol.
O sistema solvente não está particularmente limitado e incluiágua, álcoois tal como metanol, etanol ou isopropanol, éteres tal como THFou 1,4-dioxano, e solventes dipolares apróticos, tal como sulfóxido de dimeti-Ia e semelhantes ou misturas destes solventes.
De um modo preferido, a temperatura da reação está na faixa de0°C até ao ponto de ebulição do sistema solvente utilizado, de um modomais preferido na faixa de 20 até 100°C e de um modo muito preferido nafaixa de 40 até 80°C. De um modo preferido, o tempo reacional está na faixade 30 minutos até 24 horas, de um modo mais preferido na faixa de 1 horaaté 18 horas e de um modo muito preferido 2 até 8 horas.
Para a preparação de composições farmacêuticas de fórmulageral (I), combina-se veículos inertes farmaceuticamente aceitáveis com oscompostos ativos. Os veículos farmaceuticamente aceitáveis podem ser só-lidos ou líquidos. As preparações de forma sólida incluem pós, comprimidos,granulados dispersáveis e cápsulas. Um veículo sólido pode ser uma oumais substâncias que também possam atuar como diluentes, aromatizantes,solubilizantes, lubrificantes, agentes de suspensão, aglutinantes ou desinte-grantes de comprimidos; ele também pode ser um material de encapsulação.
De um modo preferido, a preparação farmacêutica está numaforma de dosagem unitária, por exemplo preparação embalada, a embala-gem contendo quantidades discretas da preparação, tais como comprimidos,cápsulas e pós em frasquinhos ou ampolas.
As dosagens podem ser modificadas dependendo dos requisitosdo doente, da gravidade da doença e do composto particular a ser utilizado.Por razões de conveniência, a dosagem diária total pode ser dividida e ad-ministrada em frações ao longo do dia. A determinação da dosagem apropri-ada para uma situação particular está dentro do conhecimento dos versadona técnicas na técnica clínica.
Materiais e Métodos
Ensaio da atividade da COMT em ratinhos
Utilizou-se em todas as experiências amostras de fígado de rati-nhos NMRI com 60 dias de idade com 20-30 g de peso (Harlan-lnterfaunaIbérica, Barcelona, Espanha) mantidos em grupos de dez por gaiola emcondições ambientais controladas (ciclo de 12 h de luz/escuro e temperaturaambiente 24°C). Utilizou-se nas experiências tecidos submetidos a perfusãocom solução salina, obtidos a partir de ratinhos anestesiados com pentobar-bitona (60 mg/kg). Os tecidos foram imediatamente retirados e homogenei-zados em tampão de fosfato 5 mM, pH 7,8 e conservados a -80°C.
A atividade da COMT foi avaliada pela aptidão para metilar a a-drenalina em metariofrina, como descrito anteriormente (Vieira-Coelho, M.A.,Soares-da-Silva, P., Brain Res, 1999, 821, 69-78). Pré-incubou-se alíquotasde 0,5 mL de tecidos de fígado homogeneizados durante 20 min com 0,4 ml_de tampão de fosfato (5 mM); em seguida, incubou-se a mistura reacionaldurante 10 min com adrenalina (500 μΜ; 0,1 mL) na presença de uma con-centração de saturação de S-adenosil-L-metionina, o doador de metila (250μΜ). O meio de incubação também continha pargilina (100 μΜ), MgC^ (100μΜ) e EGTA (1 mM). A pré-incubação e incubação foram realizadas a 37°Cprotegidas da luz com agitação contínua e sem oxigenação. No final do perí-odo de incubação transferiu-se os tubos para gelo e parou-se a reação atra-vés da adição de 200 μΙ_ de ácido perclórico a 2 M. Centrifugou-se depois asamostras (200 χ g, 4 min, 4°C) e utilizou-se alíquotas de 500 μΙ do sobrena-dante filtradas através de tubos de filtro Spin-X de 0,22 pm de tamanho deporo (Costar) para o doseamento da metanofrina por cromatografia líquidade alta pressão com deteção eletroquímica.
Nas experiências concebidas para avaliar os efeitos dos com-postos de ensaio sobre a COMT do fígado, administrou-se os compostos deensaio (em carboximetilcelulose a 5%) por sonda esofágica a ratinhos man-tidos em jejum de um dia para o outro. Posteriormente, em intervalos defini-dos, retirou-se fígados e utilizou-se para determinar a atividade da COMTcomo se descreve acima. -
Ensaio da atividade da COMT no rato
Utilizou-se em todas as experiências fígados de ratos Wistarmacho com 60 dias de idade com 240-260 g de peso (Harlan-lnterfauna Ibé-rica, Barcelona, Espanha) mantidas em grupos de duas por gaiola em condi-ções ambientais controladas (ciclo de 12 h luz/escuro e temperatura ambien-te 24°C). Após decapitação, retirou-se imediatamente os órgãos e homoge-neizou-se em tampão de fosfato a 5 mM de pH 7,8. Avaliou-se a atividade daCOMT através da capacidade para metilar a adrenalina em metanofrina.Pré-incubou-se alíquotas de 0,5 mL de tecidos de fígado homogeneizadosdurante 20 min com 0,4 mL de tampão de fosfato (5 mM); em seguida, incu-bou-se a mistura reacional durante 5 min com epinefrina (1000 μΜ; 0,1 mL)na presença de uma concentração de saturação de S-adenosil-L-metionina(500 μΜ), o doador de metila; o meio de incubação também continha pargili-na (100 μΜ), MgCI2 (100 μΜ) e EGTA (1 mM). A pré-incubação e incubaçãoforam realizadas a 37°C protegidas da luz com agitação contínua e sem oxi-genação.
Nas experiências concebidas para avaliar a biodisponibilidadeoral das substâncias de ensaio, os compostos foram administrados por tubogástrico dum dia para o outro a ratos em jejum. Posteriormente, em interva-los definidos, os animais foram mortos por decapitação e os fígados retira-dos e utilizados para determinar a atividade da COMT como se descreveacima. No final do período de incubação (5 min) transferiu-se os tubos paragelo e parou-se a reação através da adição de 200 μΙ_ de ácido perclórico a2 M. Centrifugou-se em seguida as amostras (200 χ g, 4 min, 4°C) e utilizou-se alíquotas de 500 μΙ_ do sobrenadante, filtradas através de tubos de filtra-ção Spin-X com 0,22 pm de tamanho de poro (Costar) para o doseamentoda metanofrina. O doseamento da metanofrina foi realizado por meio decromatografia líquida de alta pressão com deteção eletroquímica. Os limitesinferiores para deteção da metanofrina variaram desde 350 até 500 fmol (0,5até 1,0 pmol/mg de proteína/h).
Níveis de L-DOPA e 3-O-metil-L-DOPA no plasma
A ratos mantidos em jejum dum dia para o outro administrou-sepor via oral tolcapona, Entacapona e compostos da fórmula geral I (todos a 3mg/kg) ou veículo (carboximetilcelulose a 0,5%, 4 mL/kg). Uma, 6 ou 23 hmais tarde administrou-se às ratazanas L-DOPA (12 mg/kg) com benserazi-da (3 mg/kg) por via oral ou veículo (carboximetilcelulose a 0,5%, 4 ml_/kg).
Uma hora mais tarde anestesiou-se aos ratos com pentobarbitona de sódio(60 mg/kg, i.p.), colheu-se sangue através da veia cava e retirou-se rapida-mente a totalidade do cérebro. Centrifugou-se as amostras de sangue duran-te 15 min a 3.000 g (4°C) e conservou-se as amostras de plasma a -80°Caté ao doseamento da L-DOPA e 3-O-metil-L-DOPA. Todas as intervençõescom animais foram realizadas de acordo com a Directiva Européia número86/609 e com as regras do "Guide for the Care and Use of Laboratory Ani-mais", 7th edition, 1996, Institute for Laboratory Animal Research (ILAR),Washington, DC.
Doseamento da L-DOPA e dos derivados de catecol
A L-DOPA e a 3-O-metil-L-DOPA em amostras de sangue foramdoseadas por HPLC com deteção eletroquímica, como descrito anteriormen-te (Soares-da-Silva et ai, Brain Res. 2000;863:293-297). Abreviadamente,injetou-se alíquotas de 20 μί no cromatógrafo. O sistema cromatográfico eraconstituído por uma bomba (Gilson 307) e uma coluna ODS2 5 μηι em açoinoxidável (Biophase; Bioanalytical Systems, West Lafayette, IN) de 25 cmde comprimento e 4,6 mm de diâmetro; injetou-se as amostras por meio deum injetor automático de amostras (Gilson 231) ligado a um diluidor Gilson(Gilson 401). A fase móvel era uma solução desarejada de ácido cítrico a 0,1mM; octilsulfato de sódio 0,5 mM; acetato de sódio a 0,1 M; Na2EDTA a 0,17mM; dibutilamina a 1 mM e metanol (10% v/v), ajustada a pH 3,5 com PCA a2 M e bombeada a um caudal de 1,0 mL min"1. A deteção foi realizada ele-troquimicamente com um eléctrodo de carbono vítreo, um eléctrodo de refe-rência de Ag/AgCI e um detector amperométrico (Gilson 142); a célula dodetector foi operada a 0,75 V. A corrente produzida foi monitorada utilizandoo software HPLC Gilson Unipoint.
Toxicidade Celular
O método que detecta a toxicidade celular de uma substância deensaio, segue o descrito por Pedrosa e Soares-da-Silva (Br. J. Pharmacol.,137, 1 1305-1313, 2002). Abreviadamente, aplicou-se células de neuroblas-toma Neuro 2A de ratinho em placas de 96 cavidades em 200 μί. de meio decultura por cavidade para fixação das células (CMA), sob uma atmosferahumidificada com C02/ar (5%/95%) a 37°C. Os controles do sistema de en-saio antes das incubações eram constituídos por um controle morfológico(microscopia óptica) das células em cultura: fixação, dispersão e densidade.Cinco dias depois da aplicação (24 h depois das células atingirem a conflu-ência), incubou-se os melhores compostos de ensaio durante 24 h com célu-las em cultura. Correu-se em paralelo culturas sem artigo de ensaio ou eta-nol como controles negativo e positivo. Todas as incubações continham amesma percentagem de solvente necessária para o composto de ensaio.
Mediu-se a viabilidade celular utilizando calçeína-AM (MolecularProbes, Eugene, OR1 USA). A calceína-AM capaz de atravessar a membra-na, um corante não fluorescente, é captada e convidetida por esterases in-tracelulares em calceína incapaz de atravessar a membrana, a qual emiteuma fluorescência videde. Após tratamento com o artigo de ensaio ou veícu-lo durante 24 h, lavou-se as células duas vezes com meio de Hanks (com-posição do meio, em mM: NaCI, 137; KCI, 5; MgSO4, 0,8; Na2HPO4, 0,33;KH2PO4, 0,44; CaCI2, 0,25; MgCI2, 1,0; Tris HCI, 0,15 e butirato de sódio, 1,0,pH=7,4) e carregou-se com calceína-AM a 2 μΜ em meio de Hanks, à tem-peratura ambiente durante 30 min. A fluorescência é medida aos compri-mentos de onda de 485 nm de excitação e 530 nm de emissão num leitor deplacas múltiplas. Para determinar a revelação mínima para a calceína-AM(calceínamjn), tratou-se oito cavidades com etanol 30 min antes da adição decalceína-AM. A viabilidade em percentagem é depois calculada como [(cal-ce inaamóstra — calceínamin)/(calceínaControie - calceínamin)] χ 100.
Resultados
A tabela 1 mostra os efeitos de inibidores da COMT correntes,tolcapona e Entacapona, e de compostos da fórmula geral I na atividade daCOMT hepática em ratinhos 3 h após a sua administração oral (3 mg/kg).Também é mostrada na tabela 1 a viabilidade celular após 24 h de exposi-ção à tolcapona, Entacapona e a compostos de fórmula geral I (todos a 30μΜ) em células Neuro 2A.
Tabela 1. Atividade da COMT hepática em ratinhos (% controle) após admi-nistração (oral) de 3 mg/kg dos compostos listados e viabilidade das célulasNeuro 2A (% de células viáveis)
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Nota: * representa o ponto de ligação do substituinte N-óxido de piridina àmolécula
Constatou-se também que os compostos de fórmula geral I sãoinibidores potentes da COMT hepática em ratos, sendo o efeito inibidor má-ximo conseguido dentro de 1 h até 3 h após a sua administração oral (Tabe-la 2). O efeito inibidor máximo da Entacapona (Ent) e tolcapona (ToIc) foramobservados dentro de 1 h após administração (Tabela 2). Nove horas apósadministração, a Entacapona está desprovida de efeitos inibidores da COMTθ a tolcapona produz efeitos inibidores mínimos 16% de inibição), ao pas-so que os compostos de fórmula geral I continuam a inibir a atividade daCOMT em 22% até 90% dos níveis de controle (Tabela 2).
Tabela 2. Atividade da COMT Hepática de Rato (% do controle) após admi-nistração (oral) de 3 mg/kg dos compostos listados.
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A tabela 3 mostra as percentagens de alteração nos níveis de L-DOPA e 3-O-metil-L-DOPA (3-OMD) node ratazanas tratadas com L-DOPAcom benserazida às 2 h após a administração de entacapona, tolcapona ecompostos de fórmula geral I (3 mg/kg). A L-DOPA com a benserazida, fo-ram administradas 1 h antes da colheita das amostras de plasma. Escolheu-se este ponto no tempo porque ele representava o tmax para a L-DOPA. Co-mo se pode constatar, os compostos de fórmula geral I produziram aumen-tos significativos na L-DOPA do plasma acompanhados por uma diminuiçãoacentuada na 3-O-metil-L-DOPA no plasma.Tabela 3. Efeito dos compostos listados (3 mg/kg; administraçãooral) sobre as alterações (% do controle) nos níveis de L-DOPA e 3-O-metil-L-DOPA (3-OMD) no plasma de ratos tratados com L-DOPA mais bensera-zida.
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Conclusão
Os compostos de fórmula geral I são inibidores muito potentesda catecol-O-metiltransferase (COMT) com toxicidade significativamente re-duzida. Os compostos de fórmula geral I têm propriedades farmacêuticaspotencialmente valiosas no tratamento de alguns distúrbios dos sistemasnervosos central e periférico onde a inibição da O-metilação de catecolami-nas podem ter um benefício terapêutico, tais como distúrbios do humor, do-ença de Parkinson e distúrbios parkinsonianos, síndrome das pernas irrequi-etas, distúrbios gastrointestinais, patologias com formação de edema e hi-pertensão. A possibilidade de utilizar um inibidor potente e de ação prolon-gada com um perfil de segurança melhorado abre novas perspectivas notratamento da doença de Parkinson e de distúrbios parkinsonianos, distúr-bios gastrointestinais, patologias com formação de edema e hipertensão me-lhorando a segurança dos inibidores nitrocatecólicos da COMT ao mesmotempo que melhora ou mantém a duração e selectividade de inibição daCOMT. Isto é particularmente importante quando se pensa no tratamento dedoentes afectados pela doença de Parkinson que estão a tomar L-DOPA eum inibidor da AADC periférica pelo fato de este ser um tratamento a longoprazo.
A invenção aqui descrita é ilustrada pelos exemplos de prepara-ção seguintes, os quais não devideão ser interpretados como limitando oâmbito da descrição. Pode tornar-se evidente aos versados na técnicas natécnica percursos alternativos e estruturas análogas.
Exemplo 1
3-Nitro-5-[3-(1 -óxi-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-benzeno-1,2-diol (com-posto 4, Tabela 1)
a) A uma solução, mantida sob agitação, de ácido 3,4-dibenzilóxi-5-nitrobenzóico (0,5 g, 1,32 mmol) em dimetilformamida (5 mL) àtemperatura ambiente adicionou-se 1,1-carbonildiimidazol (0,246 g, 1,52mmol) numa porção. Depois de agitar durante uma hora, adicionou-se N'-hidroxipiridina-4-carboximidamida (0,208 g, 1,52 mmol) numa porção e agi-tou-se a mistura resultante à temperatura ambiente dum dia para o outro.Agitou-se em seguida a mistura a 110°C durante três horas e deixou-se de-pois arrefecer à temperatura ambiente. Videteu-se a mistura para gelo-água(100 mL) e extraiu-se com 20% de isopropanol/diclorometano. Lavou-se osextratos orgânicos com água e salmoura, secou-se (Na2SO4) em seguida,filtrou-se e evaporou-se para deixar um resíduo sólido que foi recristalizadode etanol. Obteve-se 4-[5-(3,4-bis-benzilóxi-5-nitro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piridina como um sólido bege (0,395 g, 62%).
b) Arrefeceu-se uma solução, mantida sob agitação, do compos-to de piridina anterior (0,331 g, 0,689 mmol) em diclorometano (15 mL) numbanho de gelo-água e adicionou-se ácido m-cloroperoxibenzóico (0,179 g,1,03 mmol) em frações. Agitou-se a mistura resultante no frio durante trintaminutos e depois à temperatura ambiente durante trinta minutos após o quese arrefeceu novamente num banho de gelo-água. Adicionou-se mais ácidom-cloroperoxibenzóico (0,17 g, 1,03 mmol) e deixou-se em seguida a mistu-ra agitar à temperatura ambiente durante uma hora e meia. Adicionou-seágua (20 mL) e separou-se a fase orgânica e lavou-se com solução aquosasaturada de bicarbonato de sódio, água e salmoura, secou-se em seguida(Na2S04), filtrou-se e evaporou-se para deixar um óleo amarelo. A adição deéter dietílico provocou a formação de um precipitado que foi filtrado e recris-talizado de uma mistura de diclorometano/isopropanol. Obteve-se 1-óxido de
4-[5-(3,4-bis-benzilóxi-5-nitro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piridina como cristaisbrancos (0,239 g, 70%).
c) Arrefeceu-se até -78°C com agitação sob árgon uma soluçãodo éter dibenzílico (0,232 g, 0,468 mmol) anterior em diclorometano (5 mL) etratou-se, gota a gota, com tribrometo de boro (0,586 g, 2,34 mmols). Dei-xou-se então a suspensão púrpura escura resultante agitar à temperaturaambiente durante uma hora antes de se arrefecer novamente até -78°C. De-sativou-se a mistura através da adição cuidadosa de metanol. Depois deagitar à temperatura ambiente durante uma hora, evaporou-se os voláteis etratou-se o resíduo com etanol/tolueno e reevaporou-se. Triturou-se o resí-duo amarelo com etanol em ebulição e filtrou-se enquanto ainda estavaquente para dar o produto em epígrafe como um sólido amarelo (0,102 g,69%) de p.f. 280-282°C.
Exemplo 2
3-Nitro-5-[3-(1 -óxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-benzeno-1,2-diol (com-posto 5, Tabela 1)
a) A uma solução, mantida sob agitação, de ácido 3,4-dimetóxi-5-nitrobenzóico (0,232 g, 1,022 mmol) em dimetilformamida (5 mL) à tempe-ratura ambiente adicionou-se 1,1-carbonildiimidazol (0,174 g, 1,073 mmol)numa porção. Agitou-se a mistura resultante durante noventa minutos após oque se adicionou 1-óxido de N'-hidroxipiridina-3-carboximidamida (0,156 g,1,022 mmol) numa porção. Agitou-se a mistura resultante à temperatura am-biente durante duas horas, depois a 75°C dum dia para o outro. Depois dearrefecer à temperatura ambiente, videteu-se a mistura para água (100 mL)e filtrou-se o precipitado, lavou-se com água, secou-se em seguida ao ar erecristalizou-se de éter dietílico. Obteve-se 1 -óxido de 3-[5-(3,4-dimetóxi-5-nitro-fenil-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piridina como um sólido branco (0,162 g,46%).
b) A uma solução, mantida sob agitação, do éter dimetílico ante-rior (0,153 g, 0,445 mmol) em diclorometano (10 mL) a -78°C sob árgon adi-cionou-se tribrometo de boro, gota a gota, (0,445 g, 1,779 mmol). Deixou-seaquecer a mistura reacional à temperatura ambiente e agitou-se durante no-venta minutos antes de se videter cuidadosamente sobre água (100 mL).
Depois de agitar durante vinte minutos, extraiu-se a mistura com acetato deetila. Lavou-se os extratos orgânicos com água e salmoura, secou-se(Na2SO4), filtrou-se e evaporou-se. Obteve-se 2-metóxi-3-nitro-5-[3-(1-óxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-fenol como um sólido amarelo (0,12 g, 82%).c) Tratou-se uma suspensão, mantida sob agitação, do anterior éter metílico(0,108 g, 0,327 mmol) em 1,2-dicloroetano (10 mL) à temperatura ambientesob árgon com cloreto de alumínio (0,087 g, 0,654 mmol) seguido de piridina(0,207 g, 2,62 mmols), gota a gota. Aqueceu-se então a mistura a refluxodurante sete horas, após o que se adicionou mais cloreto de alumínio (0,087g, 0,654 mmol) e piridina (0,207 g, 2,62 mmols) e agitou-se a mistura a reflu-xo durante mais sete horas. Deixou-se depois arrefecer a mistura à tempera-tura ambiente e videteu-se para ácido clorídrico 1 N (30 mL) frio. Filtrou-se oprecipitado resultante, lavou-se com água e secou-se a 50°C sob vácuo. Ob-teve-se o produto desejado como um sólido laranja, (0,075 g, 72%) de p.f.278-280°C.
Exemplo 3
3-Nitro-5-[3-(1 -óxi-piridin-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-benzeno-1,2-diol (com-posto 6, Tabela 1)
a) A uma solução, mantida sob agitação, de ácido 3,4-dimetóxi-5-nitrobenzóico (1,0 g, 4,40 mmols) em dimetilformamida (10 mL) à tempera-tura ambiente adicionou-se 1,1-carbonildiimidazol (0,821 g, 5,06 mmols) nu-ma porção. Deixou-se a mistura amarela resultante agitar durante noventaminutos após o que se adicionou 1-óxido de N'-hidroxipiridina-2-carboximidamida (0,775 g, 5,06 mmols) numa porção. Agitou-se a misturaresultante à temperatura ambiente dum dia para o outro e videteu-se entãopara água (100 mL). Filtrou-se o precipitado resultante, lavou-se com água erefez-se em seguida em diclorometano (30 mL). Lavou-se a camada orgâni-ca com água e salmoura, secou-se (NasSO4), filtrou-se e evaporou-se paradeixar um sólido branco (1,37 g, 86%).
b) A uma suspensão, mantida sob agitação, do sólido obtido a-cima (1,365 g, 3,77 mmols) em tetrahidrofurano (14 mL) à temperatura am-biente sob árgon adicionou-se uma solução a 1 N de fluoreto de tetrabutila-mónio em tetrahidrofurano (3,8 mL, 3,8 mmols). Deixou-se a solução amare-la transparente resultante agitar à temperatura ambiente durante sete horasno decurso das quais se formou um novo precipitado. Filtrou-se a mistura elavou-se o sólido com várias frações de tetrahidrofurano frio. Obteve-se 1-óxido de 2-[5-(3,4-dimetóxi-5-nitro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piridina comoum sólido branco (0,97 g, 75%).
c) A uma suspensão, mantida sob agitação, do éter dimetílicoobtido acima (0,961 g, 2,79 mmols) em diclorometano (15 mL) a -78°C sobárgon adicionou-se tribrometo de boro (3,5 g, 13,97 mmolss), gota a gota.Deixou-se então a suspensão púrpura resultante agitar à temperatura ambi-ente durante sete horas antes de se arrefecer num banho de gelo/água. De-sativou-se cuidadosamente a mistura através da adição de metanol. Deixou-se a mistura amarela resultante agitar à temperatura ambiente durante umahora antes de se filtrar o precipitado e lavar com metanol. Triturou-se o sóli-do com etanol em ebulição e filtrou-se enquanto quente. Depois de secar,obteve-se o composto desejado como um sólido laranja (0,712 g, 81%) dep.f. 168°C.
Exemplo 4
5-(5-Metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-3-nitro-benzeno-1,2-diol(composto 2, Tabela 1)
a) A uma solução, mantida sob agitação, de 3,4-bis-benzilóxi-N'-hidróxi-5-nitro-benzamidina (1,0 g, 2,54 mmols) em dimetilformamida (5 mL)à temperatura ambiente adicionou-se 1,1-carbonildiimidazol (0,494 g, 3,048mmols) numa porção e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durantenoventa minutos. Logo a seguir, adicionou-se ácido acético (0,184 g, 3,067mmols), gota a gota, e deixou-se a mistura agitar durante duas horas à tem-peratura ambiente, depois a 155°C durante três horas. Deixou-se arrefecer amistura à temperatura ambiente e videteu-se para gelo-água (100 mL). Adi-cionou-se salmoura (10 mL) e eliminou-se o precipitado resultante por filtra-ção, lavou-se com água e secou-se ao ar. Dissolveu-se então o sólido emdiclorometano (20 mL) e adicionou-se uma ponta de espátula de carvão ati-vado. Depois de agitar durante vinte minutos, filtrou-se a suspensão atravésde celite e evaporou-se o filtrado para deixar um óleo amarelo que solidificouem repouso. Após recristalização de diclorometano/éter de petróleo, obteve-se 3-(3,4-bis-benzilóxi-5-nitrofenil)-5-metil-[1,2,4]oxadiazol como um sólidoamarelo pálido (0,537 g, 51%).
b) A uma solução, mantida sob agitação, do sólido obtido acima(0,128 g, 0,307 mmol) em diclorometano (15 mL) a -78°C sob árgon adicio-nou-se tribrometo de boro (0,318 g, 1,269 mmol) gota a gota. Deixou-se agi-tar a suspensão púrpura resultante à temperatura ambiente durante umahora, depois arrefeceu-se novamente até -78°C. Desativou-se a mistura a-través da adição cuidadosa de metanol e depois de agitar à temperaturaambiente durante uma hora, evaporou-se os solventes. Triturou-se o resíduoamarelo com éter dietílico, filtrou-se e secou-se. Obteve-se o composto de-sejado como um sólido amarelo (0,070 g, 96%) de p.f. 169,8-172°C.
Exemplo 5
-5-(5-Metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-3-nitro-benzeno-1,2-diol(composto 3, Tabela 1)
a) A uma solução, mantida sob agitação, de ácido 3,4-dimetóxi-5-nitrobenzóico (0,438 g, 1,93 mmol) em tetrahidrofurano (10 mL) à tempera-tura ambiente adicionou-se 1,1-carbonildiimidazol (0,343 g, 2,12 mmols) nu-ma porção e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante uma hora,depois a 70°C durante duas horas, após o que se adicionou hidrazida acéti-ca (0,157 g, 2,12 mmols). Agitou-se a resultante à temperatura ambientedurante trinta minutos, depois a 70°C durante duas horas. Depois de arrefe-cer à temperatura ambiente, videteu-se a mistura para gelo-água (100 mL) efiltrou-se o precipitado e lavou-se com água. Obteve-se Ν'-acetil-hidrazida doácido 3,4-dimetóxi-5-nitro-benzóico como um sólido branco (0,296 g, 54%).
b) Agitou-se uma suspensão do sólido obtido acima (0,288 g,1,017 mmol) em oxicloreto de fósforo (7 mL) a 120°C durante duas horas,deixou-se depois arrefecer à temperatura ambiente. Videteu-se então a so-lução para gelo-água (200 mL), levando à formação de um precipitado bran-co. Extraiu-se com diclorometano e lavou-se os extratos orgânicos com águae salmoura, secou-se em seguida, filtrou-se e evaporou-se para deixar umsólido branco. A recristalização de diclorometano/éter de petróleo deu 2-(3,4-dimetóxi-5-nitro-fenil)-5-metil-[1,3,4]oxadiazol como cristais brancos (0,151 g,56%).
c) A uma solução, mantida sob agitação, do sólido obtido acima(0,145 g, 0,547 mmol) em diclorometano (10 mL) a -78°C sob árgon adicio-nou-se tribrometo de boro (0,685 g, 2,74 mmols), gota a gota. Deixou-se agi-tar a suspensão púrpura resultante à temperatura ambiente dum dia para ooutro, depois arrefeceu-se novamente até -78°C. Desativou-se a reação a-través da adição de metanol e depois de agitar à temperatura ambiente du-rante uma hora, evaporou-se os voláteis. Adicionou-se tolueno (20 mL) aoresíduo e reevaporou-se. Triturou-se o resíduo com etanol em ebulição efiltrou-se enquanto quente para dar o produto desejado como um sólido la-ranja (0,107 g, 82%) de p.f. 245-246°C.
Exemplo 6
5-[3-(3,5-Dicloro-1 -óxi-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitro-benzeno-1,2-diol (composto 7, Tabela 1)
a) A uma solução, mantida sob agitação, de ácido 3,4-dibenzilóxi-5-nitrobenzóico (0,50 g, 1,32 mmol) em dimetilformamida (5 mL)à temperatura ambiente adicionou-se 1,1-carbonildiimidazol (0,246 g, 1,52mmol) numa porção e agitou-se a mistura durante noventa minutos após oque se adicionou S.S-dicloro-N^hidróxi-l -oxiisonicotinamidina (0,337 g, 1,52mmol) numa porção. Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambientedum dia para o outro e videteu-se em seguida para gelo-água (100 mL). Adi-cionou-se salmoura (10 mL) e filtrou-se o precipitado, lavou-se com água edissolveu-se em 30% de isopropanol/diclorometano. Eliminou-se em seguidao diclorometano por destilação e a suspensão de isopropanol resultante foimantida a 0°C durante uma hora. Filtrou-se em seguida o sólido lavou-secom isopropanol frio e secou-se para deixar um sólido branco (0,756 g,trinta minutos, depois a 140°C durante quatro horas. Depois de arrefecer àtemperatura ambiente, videteu-se a mistura para água (100 mL) e acidificou-se até pH 1-2 através da adição gota a gota de ácido clorídrico a 2 N. Extra-iu-se a mistura com acetato de etila e lavou-se os extratos orgânicos comágua e salmoura, secou-se em seguida, filtrou-se e evaporou-se para deixarum sólido laranja que foi recristalizado de diclorometano/isopropanol paradar 1 -oxido de 4-[5-(3,4-bis-benzilóxi-5-nitro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-cloro-piridina como cristais laranja pálido (0,265 g, 38%).
b) A uma solução, mantida sob agitação, do sólido obtido acima(0,25 g, 0,471 mmol) em diclorometano (5 mL) a -78°C sob árgon adicionou-se tribrometo de boro (0,59 g, 2,36 mmols), gota a gota. Deixou-se agitar asuspensão púrpura-escura resultante à temperatura ambiente durante umahora, depois arrefeceu-se novamente até -78°C. Desativou-se a reação atra-vés da adição de metanol, e depois de agitar à temperatura ambiente duran-te uma hora, eliminou-se os solventes por evaporação. Adicionou-se etanol(5 mL) e tolueno (20 mL) ao resíduo e reevaporou-se. Triturou-se o resíduocom etanol em ebulição e filtrou-se enquanto quente para dar o produto de-sejado como cristais amarelos (0,12 g, 72%) que se foram decompostos a -cima de 300°C.
Exemplo 8
1-Óxido de 2,5-dicloro-3-(5-(3,4-dihidróxi-2-níirofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-4,6-dimetilpiridina
a) A uma suspensão, mantida sob agitação, de ácido 3-hidróxi-4-metóxi-2-nitrobenzóico (0,900 g,. 4,22 mmols) em Λ/,/V-dimetilacetamida(10,35 mL) à temperatura ambiente adicionou-se 1,1-carbonildiimidazol(1,540 g, 9,506 mmols) em 7,65 mL de /V,/V-dimetilacetamida gota a gota.Depois de agitar durante três horas, adicionou-se (Z)-2,5-dicloro-N'-hidróxi-4,6-dimetilnicotinimidamida (1,19 g, 5,107 mmols) em 2,7 mL de Λ/,/V-dimetilacetamida numa porção. Agitou-se a mistura resultante durante umahora e quarenta e cinco minutos depois aqueceu-se a 135°C durante umahora. Verteu-se a mistura reacional para mistura de gelo/HCI a 2N. Filtrou-seo precipitado, lavou-se com água e secou-se sob vácuo para dar um sólidoamarelo. A recristalização de diclorometano/isopropanol deu 3-(3-(2,5-dicloro-4,6-dimetilpiridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6-metóxi-2-nitrofenol comoum sólido amarelo (0,317 g, 18%).
b) A uma suspensão, mantida sob agitação, do sólido obtido a-cima (0,315 g, 0,766 mmol) em diclorometano (4,3 ml_) à temperatura ambi-ente adicionou-se complexo uréia-peróxido de hidrogênio (0,231 g, 2,451mmols). Arrefeceu-se a suspensão resultante até O0C e adicionou-se anidri-do trifluoroacético (0,483 g, 2,30 mmols), gota a gota. Deixou-se agitar amistura à temperatura ambiente durante vinte e quatro horas, depois adicio-nou-se água e agitou-se durante uma hora. Filtrou-se o precipitado, lavou-secom água e secou-se. Cromatografou-se o produto em bruto numa misturade diclorometano/metanol (99:1). A evaporação de frações puras deu 1-óxido de 2,5-dicloro-3-(5-(3-hidróxi-4-metóxi-2-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-4,6-dimetilpiridina como cristais amarelos (0,195 g, 59%).
c) A uma suspensão, mantida sob agitação, do sólido obtido a-cima (0,143 g, 0,335 mmol) em /V-Metilpirrolidona (2,5 mL) a 0°C sob árgonadicionou-se cloreto de alumínio (0,056 g, 0,42 mmol) numa porção seguidoda adição de piridina (0,106 g, 1,34 mmol). Aqueceu-se a solução resultantea 60°C durante vinte e cinco minutos, depois arrefeceu-se novamente àtemperatura ambiente e videteu-se para uma mistura de gelo/HCI 2 N. De-pois de agitar à temperatura .ambiente durante quarenta e cinco minutos,filtrou-se o precipitado, lavou-se com água e secou-se sob vácuo. Recristali-zou-se o produto em bruto de uma mistura de diclorometano/isopropanol.Depois de secar, obteve-se o composto desejado como cristais amarelos(0,101 g, 73%)dep.f. 230°C (dec.)
Exemplo 9-17
Através da aplicação da técnica descrita acima e de procedimen-tos conhecidos dos versado na técnicas na matéria e utilizando as N-hidróxi-1-óxi-isonicotinamidinas apropriadas preparou-se os compostos seguintes:
3-Nitro-5-[3-(1-óxi-2-fenil-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-benzeno-1,2-diol,de p.f. 264-264,8°C (composto 9, Tabela 1)
5-[3-(2-Furan-3-il-1-óxi-piridina-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitro-benzeno-1,2-diol, de p.f. 304-305°C (composto 10, Tabela 1)5-[3-(2-Morfolin-4-il-1-óxi^iridina-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitro-benzeno-1,2-diol, de p.f. 277-280°C (composto 11, Tabela 1)
3-Nitro-5-[3-(1-óxi-2-tiomorfolin-4-il-piridin-4-N)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-benzeno-1,2-diol, de p.f. 260-262°C (composto 12, Tabela 1)
3-Nitro-5-[3-(1 -óxi-2-fenilsulfanil-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-benzeno-1,2-diol, de p.f. 299-3010C (composto 13, Tabela 1)
3-Nitro-5-[3-(1 -óxi-2-fenóxi-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-benzeno-1,2-diol,de p.f. 245-246°C (composto 14, Tabela 1)
5-[3-(2,6-Dimetil-1 -óxi-piridina-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitro-benzeno-1,2-diol de p.f. 280-282°C (composto 15, Tabela 1)
5-[3-(2-Metanossulfonil-1 -óxi-piridina-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitro-benzeno-1,2-diol de p.f. 282-285°C (composto 16, Tabela 1)
5-[3-(2-Metilsulfanil-1-óxi-piridina-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitro-benzeno^1,2-diol de p.f. 239-240°C (composto 17, Tabela 1)
Exemplo 18
3-Nitro-5-[3-(1 -óxi-4-trifluorometil-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-benzeno-1,2-diol (composto 18, Tabela 1)
a) A uma solução, mantida sob agitação, de ácido 3,4-dibenzilóxi-5-nitrobenzóico (0,291 g, 0,769 mmol) em dimetilformamida (5mL) à temperatura ambiente adicionou-se 1,1-carbonildiimidazol (0,131 g,0,808 mmol) numa porção. Depois de agitar durante noventa minutos, adi-cionou-se N'-hidróxi-1-óxi-4-trifluorometil-nicotinamidina (0,17 g, 0,769 mmol)numa porção. Agitou-se a mistura resultante durante duas horas e videteu-se em seguida para gelo-água (100 mL). Filtrou-se o precipitado, lavou-secom água e secou-se ao ar para dar um sólido branco (0,192 g, 43%).
b) A uma solução, mantida sob agitação, do sólido obtido acima(0,192 g, 0,33 mmol) em tetrahidrofurano (10 mL) à temperatura ambientesob árgon, adicionou-se uma solução a 1 N de fluoreto de tetrabutilamónioem tetrahidrofurano (1,2 mL, 1,2 mmol) gota a gota. Depois de agitar à tem-peratura ambiente dum dia para o outro, videteu-se a mistura para água (100mL) e extraiu-se com diclorometano. Lavou-se os extratos orgânicos comágua e salmoura, secou-se (NaaSC^)1 filtrou-se e evaporou-se. Cromatogra-fou-se o resíduo sobre sílica-gel utilizando uma mistura solvente de dicloro-metano/metanol (99:1) como eluente. Combinou-se as frações homogênease evaporou-se, e recristalizou-se então o resíduo de diclorometa-no/isopropanol. Obteve-se 1-óxido de 3-[5-(3,4-bis-benzilóxi-5-nitro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-4-trifluorometil-piridina como um sólido branco (0,092 g,49%).
c) A uma solução, mantida sob agitação, do sólido obtido acima(0,09 g, 0,16 mmol) em diclorometano (5 mL) a -78°C sob árgon adicionou-se tribrometo de boro (0,16 g, 0,64 mmol), gota a gota. Deixou-se agitar asuspensão púrpura resultante à temperatura ambiente durante uma hora,depois arrefeceu-se novamente até -78°C e desativou-se cuidadosamenteatravés da adição de água. Depois de agitar à temperatura ambiente duranteuma hora, filtrou-se o precipitado, lavou-se com água e secou-se a 50°C sobvácuo para proporcionar o composto desejado como cristais amarelos (0,048g, 79%) de p.f. 239-240°C.
Exemplo 19-35
Através da aplicação da técnica descrita acima e de procedimen-tos relacionados conhecidos dos versado na técnicas na técnica e utilizandoas N'-hidróxi-1-óxi-isonicotinamidinas apropriadas, preparou-se os compos-tos seguintes:
5-[3-(5-Bromo-1 -óxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitro-benzeno-1,2-diol,de p.f. 258-260°C (composto 19, Tabela 1)
5-[3-(6-Metil-1 -óxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitro-benzeno-1,2-diol,de p.f. 325-326°C (composto 20, Tabela 1)
5-[3-(4-Metil-1 -óxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitro-benzeno-1,2-diol,de p.f. 297°C (composto 21, Tabela 1)
3-Nitro-5-[3-(1 -óxi-5-fenil-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-benzeno-1,2-diol,de p.f. 288-289°C (composto 22, Tabela 1)
5-[3-(6-Cloro-1 -óxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitro-benzeno-1,2-diol,de p.f. 268-270°C (composto 23, Tabela 1)
5-[3-(2-Cloro-1 -óxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitro-benzeno-1,2-diol,de p.f. 265-267°C (composto 24, Tabela 1)
5-[3-(2-Cloro-6-metil-1-óxi^iridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitro-benzeno-1,2-diol, de p.f. 218-220°C (composto 25, Tabela 1)
5-[3-(2-Morfolin-4-il-1 -óxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitro-benzeno-1,2-diol, de p.f. 175-177°C (composto 26, Tabela 1)
5-[3-(6-Metilsulfanil-1-óxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitro-benzeno-1,2-diol, de p.f. 264-266°C (composto 27, Tabela 1)
3-Nitro-5-[3-(1-óxi-6-trifluorometil-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-benzeno-1,2-diol, de p.f. 269,5-271,3°C (composto 28, Tabela 1)
5-[3-(2-Metil-1-óxi-6-trifluorometil-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitro-benzeno-1,2-diol, de p.f. 240-242°C (composto 29, Tabela 1)
5-[3-(6-Metil-1-óxi-4-trifluorometil-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitro-benzeno-1,2-diol, de p.f. 250-252,5°C (composto 30, Tabela 1)
5-[3-(2,6-Dimetil-1-óxi-4-trifluorometil-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3^benzeno-1,2-diol, de p.f. 252-253°C (composto 31, Tabela 1)
5-[3-(2-Metil-1-óxi-6-fenil-4-trifluorometil-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitro-benzeno-1,2-diol, de p.f. 256-256,5°C (composto 32, Tabela 1)
5-[3-(6-Metil-1 -óxi-2-fenil-4-trifluorometil-pindin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitro-benzeno-1,2-diol, de p.f. 237-239°C (composto 33, Tabela 1)
3-Nitro-5-[3-(1 -óxi-quinolin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-benzeno-1,2-diol, de p.f.306-307°C (composto 34, Tabela 1)
3-Nitro-5-[3-(1 -óxi-quinolin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-benzeno-1,2-diol, de p.f.276-277°C (composto 35, Tabela 1)
3-Nitro-5-[3-(1-óxi-2-trifluorometil-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-benzeno-1,2-diol, de p.f. 253-254°C (composto 42, Tabela 1)
Exemplo 36
5-[3-(2-Bromo-6-metil-1-óxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitro-benzeno-1,2-diol (composto 36, Tabela 1)
a) A uma solução, mantida sob agitação, de ácido 3,4-dibenzilóxi-5-nitrobenzóico (1,355 g, 3,576 mmols) em dimetilformamida (10mL) à temperatura ambiente adicionou-se 1,1-carbonildiimidazol (0,667 g,4,113 mmols) numa porção. Depois de agitar durante noventa minutos, adi-cionou-se 2-bromo-N'-hidróxi-6-metilnicotinamidina (0,946 g, 4,113 mmols) eagitou-se a mistura dum dia para o outro e videteu-se então para água (100mL). Adicionou-se salmoura (10 mL) e filtrou-se o precipitado, lavou-se comágua e dissolveu-se em diclorometano (50 mL). Lavou-se a camada orgâni-ca com água e salmoura, secou-se em seguida (Na2SO4), filtrou-se e evapo-rou-se para deixar uma espuma branca (1,91 g, 90%).
b) A uma solução do sólido obtido acima (1,91 g, 3,23 mmols)em dimetilformamida (30 mL) adicionou-se 1,1-carbonildiimidazol (0,576 g,3,55 mmols) e agitou-se a mistura resultante a 120°C durante três horas,deixou-se depois arrefecer à temperatura ambiente. Videteu-se para gelo-água (150 mL) e acidificou-se até pH 1-2 através da adição, gota a gota, deácido clorídrico a 2 N. Extraiu-se a mistura com diclorometano e lavou-se osextratos orgânicos com água e salmoura, secou-se em seguida (Na2SO4),filtrou-se e evaporou-se para deixar um sólido laranja. A recristalização dediclorometano/etanol deu 3-[5-(3,4-bis-benzilóxi-5-nitro-fenil)-[1,2,4]oxa-iazol-3-il]-2-bromo-6-metil-piridina como um sólido laranja (0,702 g, 38%).
c) A uma solução, mantida sob agitação, do sólido obtido acima(0,609 g, 1,063 mmol) em diclorometano (15 mL) à temperatura ambienteadicionou-se complexo uréia-peróxido de hidrogênio (0,525 g, 5,579 mmols).
Arrefeceu-se a suspensão resultante até 0°C e adicionou-se, gota a gota,anidrido trifluoroacético (1,12 g, 5,314 mmols). Deixou-se a mistura agitar àtemperatura ambiente durante cinco horas, depois filtrou-se o material inso-Iuvel e lavou-se com um volume pequeno de diclorometano. Agitou-se o fil-trado combinado com uma solução aquosa a 10% de metabissulfito de sódio(10 mL) durante quinze minutos para destruir o excesso de peróxidos, e se-parou-se então as fases. Lavou-se a fase orgânica com água, uma soluçãoaquosa saturada de bicarbonato de sódio, novamente água e salmoura, se-cou-se em seguida (Na2SO4), filtrou-se e evaporou-se para deixar um sólidobranco. A recristalização duas vezes de diclorometano/etanol deu 1-óxido de3-[5-(3,4-bis-benzilóxi-5-nitro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-bromo-6-metil-piridina como cristais brancos (0,344 g, 55%).
d) A uma solução, mantida sob agitação, do sólido obtido acima(0,337 g, 0,572 mmol) em diclorometano (10 mL) a -78°C sob árgon, adicio-nou-se tribrometo de boro (0,717 g, 2,86 mmols) gota a gota. Agitou-se asuspensão púrpura resultante à temperatura ambiente durante uma hora,depois arrefeceu-se novamente até -78°C e desativou-se através da adiçãode metanol. Depois de agitar à temperatura ambiente durante uma hora, e-vaporou-se os solventes. Adicionou-se etanol (5 mL) e tolueno (20 mL) aoresíduo e reevaporou-se. Agitou-se o resíduo em etanol em ebulição e fil-trou-se enquanto ainda estava quente. Depois de secar, obteve-se o com-posto desejado como cristais laranjas (0,187 g, 80%) de p.f. 246-247°C.
Exemplo 37-41
Através da aplicação da técnica descrita acima e de procedimentos relacio-nados conhecidos dos versado na técnicas na técnica e utilizando as N'-hidróxi-nicotinamidinas apropriadas preparou-se os compostos seguintes:
5-[3-(2-Cloro-4,6-dimetil-1-óxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitro-benzeno-1,2-diol, de p.f. 234-235°C (composto 37, Tabela 1)
5-[3-(2-Bromo-4,6-dimetil-1-óxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitro-benzeno-1,2-diol, de p.f. 205-207°C (composto 38, Tabela 1)
3-Nitro-5-[3-(1'-óxi-piridin-3-ilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-benzenodiol, de p.f.232°C (composto 39, Tabela 1)
3-Nitro-5-[3-(1 '-óxi-6-trifluorometil-piridina-3-ilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-benzeno-1,2-diol, de p,f. 195,2°C (composto 43, Tabela 1)
3-Nitro-5-[3-(1'-óxi-5-trifluorometil-piridin-2-iloximetil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ibenzeno-1,2-diol, de p.f. 222°C (composto 44, Tabela 1)
Exemplo 42
5-[3-(2-Bromo-4,5,6-trimetil-1 -óxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitrobenzeno-1,2-diol (composto 40, Tabela 1)
a) A uma solução, mantida sob agitação, de ácido 3,4-dibenzilóxi-5-nitrobenzóico (0,945 g, 2,49 mmols) em dimetilformamida (10mL) à temperatura ambiente adicionou-se 1,1-carbonildiimidazol (0,465 g,2,87 mmols) numa porção e agitou-se a mistura resultante durante duas ho-ras, após o que se adicionou 2-bromo-N'-hidróxi-4,5,6-trimetil-nicotinamidina(0,74 g, 2,87 mmols) numa porção. Deixou-se agitar a mistura resultante àtemperatura ambiente dum dia para o outro e videteu-se em seguida paraágua (150 mL). Adicionou-se salmoura (10 mL) e filtrou-se o precipitado re-sultante e lavou-se com água. Dissolveu-se então o sólido em diclorometano(50 mL) e lavou-se a fase orgânica com água e salmoura, secou-se em se-guida, filtrou-se e evaporou-se para deixar um sólido esbranquiçado (1,40 g, 91%).
b) A uma solução, mantida sob agitação, do sólido obtido acima(1,39 g, 2,245 mmols) em tetrahidrofurano (20 mL) à temperatura ambientesob árgon adicionou-se uma solução a 1 N de fIuoreto de tetrabutilamónioem tetrahidrofurano (2,47 mL, 2,47 mmols). Depois de agitar à temperaturaambiente dum dia para o outro, a mistura reacional quase preta foi videtidapara água (150 mL) e extraiu-se com diclorometano. Lavou-se os extratosorgânicos com água e salmoura, secou-se em seguida, filtrou-se e evapo-rou-se para deixar um óleo castanho. A adição de diclorometano (4 mL) eéter dietílico (4 mL) provocou a formação de um precipitado que foi filtrado erecristalizado de isopropanol. Obteve-se 3-[5-(3,4-bis-benzilóxi-5-nitro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-bromo-4,5,6-trimetil-piridina como um sólido bege(0,879 g, 65%).
c) A uma solução, mantida sob agitação, da piridina obtida acima(0,621 g, 1,033 mmol) em diclorometano (20 mL) à temperatura ambienteadicionou-se complexo de uréia e peróxido de hidrogênio (1,018 g, 10,82mmols) numa porção. Arrefeceu-se a suspensão resultante num banho degelo-água e adicionou-se anidrido trifluoroacético (2,23 g, 10,62 mmols) gotaa gota. Agitou-se a suspensão resultante no frio durante quinze minutos edeixou-se depois agitar à temperatura ambiente dum dia para o outro. Fil-trou-se em seguida o material insolúvel e lavou-se com um pequeno volumede diclorometano. Agitou-se o filtrado combinado com uma solução aquosa a10% de metabissulfito de sódio durante quinze minutos e separou-se emseguida as fases. Lavou-se a fase orgânica com água, uma solução aquosasaturada de bicarbonato de sódio, novamente água e salmoura, secou-seem seguida, filtrou-se e evaporou-se para deixar um sólido laranja-pálidoespumoso. Cromatografou-se este sólido sobre sílica-gel utilizando uma mis-tura de éter de petróleo/acetato de etila (1:1) como eluente. Combinou-se asfrações contendo o produto homogêneo e evaporou-se. Obteve-se 1-oxidode 3-[5-(3,4-bis-benzilóxi-5-nitro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-bromo-4,5,6-trimetil-piridina como um sólido amarelo-pálido espumoso (0,342 g, 54%).
d) A uma solução, mantida sob agitação, do sólido obtido acima(0,325 g, 0,527 mmol) em diclorometano (10 mL) a -78°C sob árgon, adicio-nou-se tribrometo de boro (0,66 g, 2,633 mmols), gota a gota. Deixou-se agi-tar a suspensão púrpura escura resultante à temperatura ambiente duranteuma hora, depois arrefeceu-se novamente até - 78°C e desativou-se cuida-dosamente pela adição, gota a gota, de metanol. Depois de agitar à tempe-ratura ambiente durante uma hora, eliminou-se os solventes por evaporação.
Adicionou-se tolueno (20 mL) e etanol (5 mL) ao resíduo e reevaporou-se.Triturou-se o sólido amarelo resultante com etanol em ebulição (15 mL) efiltrou-se enquanto quente. Obteve-se o produto desejado como um sólidoamarelo (0,172 g, 75%) de p.f. 242-243°C.
Exemplo 43-46
Através da aplicação da técnica descrita acima e de procedimen-tos relacionados conhecidos dos versado na técnicas na técnica e utilizandoa Ν'-hidróxi-nicotinamidina apropriada preparou-se os compostos seguintes:5-[3-(2-Cloro-4,5,6-trimetil-1 -óxi-piridin-3Hl)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitrobenzeno-1,2-diol, p.f. 246-247,3°C (composto 41, Tabela 1)5-[3-(2,5-Dicloro-4,6-dimetil-1-óxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitrobenzeno-1,2-diol, p.f. 237-240°C (composto 45, Tabela 1)3-Nitro-5-[3-(4,5,6-trimetil-1 -óxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-benzeno-1,2-diol, p.f. 255-256°C (composto 46, Tabela 1)
5-[3-(2-Bromo-5-cloro-4,6-dimetil-1-óxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitrobenzeno-1,2-diol, p.f. 227-228°C (composto 47, Tabela 1)
Exemplo 47
Como um exemplo de um composto da fórmula geral (I) possu-indo uma porção 2H-pirazol-1,5-diila como porção central, preparou-se 3-nitro-5-[2-(1-óxi-2-trifluormetil-piridin-3-il)-2H-pirazol-3-il]-benzeno-1,2-diolpelo procedimento seguinte:a) A uma solução, mantida sob agitação, de 1-(3,4-dimetóxi-5-nitro-fenil)-3-dimetilamino-prop-2-en-1-ona (0,5 g, 1,79 mmol) e (2-trifluorometil-piridin-3-il)-hidrazina (0,33 g, 1,87 mmol) em etanol (10 mL) a-dicionou-se 10 gotas de ácido clorídrico concentrado e aqueceu-se a misturaa refluxo durante duas horas. Deixou-se arrefecer a mistura à temperaturaambiente e filtrou-se o precipitado resultante, lavou-se com etanol e secou-se para dar 3-[5-(3,4-dimetóxi-5-nitro-fenil)-pirazol-1-il]-2-trifluorometil-piridina, 0,58 g (82%).
b) A uma solução de 3-[5-(3,4-dimetóxi-5-nitro-fenil)-pirazol-1-il]-2-trifluorometil-piridina (0,50 g, 1,27 mmol) em diclorometano (10 mL) arrefe-cida num banho de gelo-água adicionou-se complexo de uréia-peróxido dehidrogênio (0,26 g, 2,76 mmols) numa porção seguido de anidrido trifluoroa-cético (0,53 g, 2,52 mmols), gota a gota. Deixou-se a mistura resultante agi-tar à temperatura ambiente dum dia para o outro e filtrou-se em seguida omaterial insolúvel. Lavou-se o filtrado com água e salmoura, secou-se emseguida sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e evaporou-se para deixarum sólido esbranquiçado. A recristalização de etanol proporcionou 1-óxidode 3-[5-(3,4-dimetóxi-5-nitro-fenil)-pirazol-1-il]-2-trifluorometil-piridina, 0,34 g(65%).
c) Agitou-se uma suspensão de 1-óxido de 3-[5-(3,4-dimetóxi-5-nitro-fenil)-pirazol-1-il]-2-trifluorometil-piridina (0,3 g, 0,73 mmol) em ácidobromídrico aquoso a 48% (10 mL) a 140°C durante uma hora e deixou-sedepois arrefecer à temperatura ambiente. Videteu-se então a mistura paragelo-água (100 mL) e filtrou-se o precipitado amarelo resultante, lavou-secom água e secou-se para dar 3-nitro-5-[2-(1-óxi-2-trifluorometil-piridin-3-il)-2H-pirazol-3-il]-benzeno-1,2-diol, 0,16 g (57%).
Exemplo 48
Como um exemplo de um composto da fórmula geral (I) possu-indo uma porção 1,3,4-oxadiazol-2,5-diila como porção central, preparou-se3-nitro-5-[5-(1 -óxi-2-trifluorometil-piridin-3-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-benzeno-1,2-diol pelo procedimento seguinte:
a) Aqueceu-se uma mistura de ácido 3,4-dimetóxi-5-nitrobenzóico (0,53 g, 2,34 mmols) e 1,1-carbonildiimidazol (0,42 g, 2,59mmols) em tetrahidrofurano (10 mL) a refluxo durante três horas e depoisarrefeceu-se à temperatura ambiente. Adicionou-se hidrazida de ácido 2-trifluorometil-nicotínico (0,53 g, 2,57 mmols) numa porção e agitou-se a mis-tura amarelada a refluxo dum dia para o outro e deixou-se depois arrefecer àtemperatura ambiente. Videteu-se a mistura para água fria (100 mL) e filtrou-se o precipitado copioso, lavou-se com água e secou-se para dar N'-(3,4-dimetóxi-5-nitro-benzoil)-hidrazida do ácido 2-trifluorometil-nicotínico, 0,71 g (73%).
b) Agitou-se a 130°C durante três horas uma suspensão de N'-(3,4-dimetóxi-5-nitro-benzoil)-hidrazida do ácido 2-trifluorometil-nicotínico(0,60 g, 1,44 mmol) em oxicloreto de fósforo (10 mL), que se transformouuma solução amarela-pálida. Deixou-se arrefecer a mistura à temperaturaambiente e videteu-se então para gelo-água (200 mL). Filtrou-se o precipita-do branco, lavou-se com água e secou-se para dar 3-[5-(3,4-dimetóxi-5-nitro-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-2-trifluorometil-piridina, 0,48 g (84%).
c) A uma solução, mantida sob agitação, de 3-[5-(3,4-dimetóxi-5-nitro-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-2-trifluorometil-piridina (0,45 g, 1,13 mmol)em diclorometano (10 mL) arrefecida num banho de gelo-água, adicionou-secomplexo de uréia e peróxido de hidrogênio (0,23 g, 2,45 mmols) numa por-ção, seguido de anidrido trifluoroacético (0,47 g, 2,24 mmols), gota a gota.Deixou-se agitar a mistura resultante à temperatura ambiente dum dia para ooutro e filtrou-se em seguida o material insolúvel. Lavou-se o filtrado comágua e salmoura, secou-se em seguida sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e evaporou-se para deixar um sólido esbranquiçado. A recristalização deetanol proporcionou 1-oxido de 3-[5-(3,4-dimetóxi-5-nitro-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-2-trifluorometil-piridina, 0,39 g (83%).
d) Aqueceu-se a 140°C dum dia para o outro uma suspensão de1 -oxido de 3-[5-(3,4-dimetóxi-5-nitro-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-2-trifluoroetil-piridina (0,30 g, 0,73 mmol) numa mistura de ácido bromídrico a 48% (5 mL)e 30% de brometo de hidrogênio em ácido acético (5 mL) e deixou-se depoisarrefecer à temperatura ambiente. Após evaporação até à secura sob pres-são reduzida, adicionou-se tolueno (10 mL) ao resíduo e reevaporou-se sobpressão reduzida. Recristalizou-se o sólido resultante de isopropanol paradar 3-nitro-5-[5-(1 -óxi-2-trifluorometil-piridin-3-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-benze-o-1,2-diol como um sólido amarelo, 0,19 g, (68%).
Exemplo 49
Como um exemplo de um composto da fórmula geral (I) possu-indo uma porção pirimidin-2,4-diila como porção central, preparou-se 3-nitro-5-[2-(1 -óxi-2-trifluorometil-piridina-3-il)-pirimidin-4-il]-benzeno-1,2-diol peloprocedimento seguinte:
a) Aqueceu-se até 80°C num tubo selado durante uma hora umasuspensão, mantida sob agitação, de 1-(3,4-dimetóxi-5-nitro-fenil)-3-dimetilamino-prop-2-en-1-ona (0,28 g, 1,0 mmol), 1 -óxi-2-trifluorometil-nicotinamidina (0,31 g, 1,5 mmol) e terc-butóxido de potássio (0,17 g, 1,5mmol) em etanol absoluto (5 mL) e deixou-se depois arrefecer à temperaturaambiente. Videteu-se a mistura para água fria (100 mL) e filtrou-se o precipi-tado resultante, lavou-se com água e secou-se para dar 4-(3,4-dimetóxi-5-nitro-fenil)-2-(1 -óxi-2-trifluorometil-piridin-3-il)-pirimidina, 0,31 g (73%).
b) Agitou-se a 140°C durante quatro horas uma suspensão de 4-(3,4-dimetóxi-5-nitro-fenil)-2-(1-óxi-2-trifluorometil-piridin-3-il)-pirimidina (0,25g, 0,59 mmol) em ácido bromídrico a 48% (5 mL) e deixou-se depois arrefe-cer à temperatura ambiente. Videteu-se a mistura para gelo-água (100 mL) efiltrou-se o filtrado resultante, lavou-se com água e secou-se para dar 3-nitro-5-[2-(1 -óxi-2-trifluorometil-piridina-3-il)-pirimidin-4-il]-benzeno-1,2-diol, 0,21 g(90%).
Exemplo 50
Como um exemplo de um composto da fórmula geral (I) possu-indo uma porção benzeno-1,3-diila como porção central, preparou-se 5-nitro-3'-(1-óxi-6-trifluorometil-piridin-2-il)-bifenil-3,4-diol pelo procedimento seguinte:
a) A uma solução, mantida sob agitação, de ácido 4-benzilóxi-3-metoxifenilborônico (1,0 g, 3,87 mmols) e 1-óxido de 2-(3-bromo-fenil)-6-trifluorometil-piridina (1,12 g, 3,52 mmols) em tolueno (10 mL) e etanol (1mL) à temperatura ambiente sob árgon adicionou-se salmoura 2 N (5,41 mL,10,82 mmols) seguida de tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0,22 g, 0,19 mmol).Agitou-se a mistura resultante a 90°C durante duas horas e deixou-se depoisarrefecer à temperatura ambiente. Separou-se as fases e extraiu-se a faseaquosa com tolueno (5 mL). Lavou-se as fases orgânicas reunidas com águae salmoura, secou-se em seguida sobre sulfato de sódio anidro e filtrou-se.A evaporação do solvente deixou um óleo castanho que foi cromatografadosobre sílica-gel (éter de petróleo/acetato de etila, 9:1) para dar 1-óxido de 2-(4,-benzilóxi-3'-metoxibifenil-3-il)-6-trifluorometil-piridina como um óleo trans-parente, 1,11 g (70%).
b) A uma solução de 1-óxido de 2-(4'-benzilóxi-3'-metoxibifenil-3-il)-6-trifluorometil-piridina (1,10 g, 2,44 mmols) em diclorometano (20 mL)arrefecido num banho de gelo-água adicionou-se uma solução a 30% debrometo de hidrogênio em ácido acético (4 mL, 20 mmols) gota a gota. Dei-xou-se agitar a solução resultante à temperatura ambiente durante seis ho-ras, videteu-se em seguida para gelo-água (100 mL). Separou-se as fases eextraiu-se a fase aquosa com diclorometano (10 mL). Lavou-se as camadasorgânicas reunidas com água e salmoura, secou-se em seguida sobre sulfa-to de sódio anidro e filtrou-se. A evaporação do solvente deixou um óleo cas-tanho que foi cromatografado sobre sílica-gel (éter de petróleo/acetato deetila, 4:1) para dar 3-metóxi-3'-(1-óxi-6-trifluorometil-piridin-2-il)-bifenil-4-ol -como um óleo transparente, 0,57 g (65%).
c) A uma solução de 3-metóxi-3'-(1-óxi-6-trifluorometil-piridin-2-il)-bifenil-4-ol (0,50 g, 1,38 mmol) em ácido acético (10 mL) à temperaturaambiente adicionou-se ácido nítrico a 60% (0,12 mL, 1,52 mmol) gota a gota.Deixou-se agitar a mistura resultante durante trinta minutos, videteu-se emseguida para gelo-água (100 mL) e filtrou-se o precipitado resultante, lavou-se com água e secou-se. Após cromatografia sobre sílica-gel (éter de petró-leo/acetato de etila, 2:1), obteve-se 5-metóxi-3-nitro-3'-(1-óxi-6-trifluorometil-piridin-2-il)-bifenil-4-ol como um sólido amarelo, 0,34 g (60%).
d) A uma solução, mantida sob agitação, de 5-metóxi-3-nitro-3'-(1-óxi-6-trifluorometil-piridin-2-il)-bifenil-4-ol (0,30 g, 0,738 mmol) em 1,2-dicloroetano (10 mL) arrefecida num banho de gelo-água adicionou-se clore-to de alumínio (0,123 g, 0,922 mmol) numa porção seguido de piridina (0,233g, 2,95 mmols), gota a gota. Agitou-se a 80°C durante duas horas a suspen-são videmelha resultante, depois arrefeceu-se à temperatura ambiente evideteu-se para ácido clorídrico aquoso a 2 N frio (100 mL). Filtrou-se o pre-cipitado, lavou-se com água e secou-se para dar 5-nitro-3'-(1-óxi-6-trifluorometil-piridin-2-il)-bifenil-3,4-diol, 0,17 g, (59%).
Exemplo 51
Como um exemplo de um composto da fórmula geral (I) possu-indo uma porção carbonila como porção central, preparou-se (3,4-dihidróxi-5-nitro-fenil)-(1-óxi-2-trifluorometil-piridin-3-il)-metanona pelo procedimentoseguinte:
a) A uma solução de 4-benzilóxi-3-metóxi-bromobenzeno (2,0 g,6,82 mmols) em tetrahidrofurano (50 mL) a -78°C sob árgon adicionou-sesolução de butil-lítio a 2 N em hexanos (3,75 mL, 7,5 mmols) gota a gota.
Deixou-se agitar a mistura resultante durante uma hora, após o que se adi-cionou gota a gota uma solução de N-metóxi-N-metil-2-trifluorometil-nicotinamida (1,76 g, 7,5 mmols) em tetrahidrofurano (20 mL). Deixou-sedepois a mistura atingir a temperatura ambiente ao longo de duas horas,videteu-se em seguida para ácido clorídrico aquoso a 2 N frio (150 mL). Ex-traiu-se a mistura com éter dietílico e lavou-se as camadas orgânicas reuni-das com água e salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e filtrou-se. A evaporação do solvente deixou um óleo castanho que foi cromatogra-fado sobre sílica-gel (éter de petróleo/acetato de etila, 2: 1) para dar (4-benzilóxi-3-metóxi-fenil)-(2-trifluorometil-piridin-3-il)-metanona, 1,72 g (65%).
b) A uma solução, mantida sob agitação, de (4-benzilóxi-3-metóxi-fenil)-(2-trifluorometil-piridin-3-il)-metanona (1,60 g, 4,13 mmols) emdiclorometano (20 mL) arrefecido num banho de gelo-água adicionou-secomplexo de uréia e peróxido de hidrogênio (0,85 g, 9,08 mmols) numa por-ção seguido de anidrido trifluoroacético (1,73 g, 8,26 mmols), gota a gota.
Deixou-se em seguida a mistura resultante agitar à temperatura ambientedum dia para o outro, após o que se filtrou o material insolúvel e lavou comdiclorometano (5 mL). Lavou-se o filtrado combinado com água e com sal-moura, secou-se em seguida sobre sulfato de sódio anidro e filtrou-se. A e-vaporação do solvente deixou um sólido laranja que foi recristalizado de eta-nol para dar (4-benzilóxi-3-metóxi-fenil)-(1-óxi-2-trifluorometil-piridin-3-il)-metanona, 1,01 g (60%).
c) A uma solução, mantida sob agitação, de (4-benzilóxi-3-metóxi-fenil)-(1-óxi-2-trifluprometil-piridin-3-il)-metanona (0,95 g, 2,36 mmols)em diclorometano, arrefecida num banho de gelo-água, adicionou-se, gota agota, uma solução a 30% de brometo de hidrogênio em ácido acético (3,54mL, 17,7 mmols). Deixou-se agitar a solução resultante à temperatura ambi-ente dum dia para o outro, videteu-se em seguida para gelo-água (100 mL).Separou-se as fases e extraiu-se a fase aquosa com diclorometano (10 mL).Lavou-se as camadas orgânicas reunidas com água e salmoura, secou-seem seguida sobre sulfato de sódio anidro e filtrou-se. A evaporação do sol-vente deixou um óleo castanho que foi cromatografado sobre sílica-gel (éterde petróleo/acetato de etila, 1:1) para dar (4-hidróxi-3-metóxi-fenil)-(1-óxi-2-trifluõrometil-piridin-3-il)-metanona como um sólido incolor, 0,59 g (80%).
d) A uma solução de (4-hidróxi-3-metóxi-fenil)-(1-óxi-2-trifluorometil-piridin-3-il)-metanona (0,50 g, 1,59 mmol) em ácido acéticò (10mL) à temperatura ambiente, adicionou-se ácido nítrico a 60% (0,14 mL,1,75 mmol), gota a gota. Deixou-se agitar„a mistura resultante durante trintaminutos, videteu-se então para gelo-água (100 mL) e filtrou-se o precipitadoresultante, lavou-se com água e secou-se. A recristalização de etanol pro-porcionou (4-hidróxi-3-metóxi-5-nitro-fenil)-(1-óxi-2-trifluorometil-piridin-3-il)-metanona como um sólido amarelo, 0,33 g (58%).
e) A uma solução, mantida sob agitação, de (4-hidróxi-3-metóxi-5-nitro-fenil)-(1-óxi-2-trifluorometil-piridin-3-il)-metanona (0,30 g, 0,84 mmol)em 1,2-dicloroetano (10 mL) arrefecida num banho de gelo-água, adicionou-se cloreto de alumínio (0,14 g, 1,05 mmol) numa porção seguido de piridina(0,26 g, 3,35 mmols), gota a gota. Agitou-se a 80°C durante duas horas asuspensão videmelha resultante, depois arrefeceu-se à temperatura ambien-te e videteu-se para ácido clorídrico aquoso 2 N frio (100 mL). Filtrou-se oprecipitado, lavou-se com água e secou-se para dar (3,4-dihidróxi-5-nitro-fenil)-(1-óxi-2-trifluorometil-piridin-3-il)-metanona, 0,19 g, (66%).
Exemplo 52
Como um exemplo de um composto da fórmula geral (I) possu-5 indo uma porção (Z)-1-cianoeten-1,2-diila como porção central, preparou-se3-(3,4-dihidróxi-5-nitro-fenil)-2-(1 -óxi-6-trifluorometil-piridin-3-il)-acrilonKpelo procedimento seguinte:
a) Agitou-se a refluxo durante quarenta e oito horas uma sus-pensão de vanilina (1,0 g, 6,57 mmols), (1-óxi-6-trifluorometil-piridin-3-il)-acetonitrila (1,33 g, 6,57 mmols) e piperidina (0,71 mL, 7,23 mmols) em eta-nol absoluto (10 mL) e deixou-se depois arrefecer à temperatura ambiente.Filtrou-se o precipitado resultante, lavou-se com água e secou-se. A recrista-lização de isopropanol proporcionou 3-(4-hidróxi-3-metóxi-fenil)-2-(1-óxi-6-trifluorometil-piridin-3-il)-acrilonitrila como cristais brancos, 0,95 g (43%).
b) A uma solução de 3-(4-hidróxi-3-metóxi-fenil)-2-(1-óxi-6-trifluorometil-piridin-3-il)-acrilonitrila (0,90 g, 2,68 mmols) em ácido acético(20 mL), adicionou-se ácido nítrico a 60% (0,23 mL, 2,95 mmols), gota a go-ta. Deixou-se a mistura resultante agitar à temperatura ambiente durantetrinta minutos, videteu-se então para gelo-água (100 mL). Filtrou-se o preci-pitado amarelo, lavou-se com água e secou-se. A recristalização de isopro-panol proporcionou 3-(4-Jiidróxi-3-metóxi-5-nitro-fenil)-2-(1-óxi-6-trifluoroetil-piridin-3-il)-acrilonitrila como um sólido amarelo, 0,63 g, (62%).
A uma solução, mantida sob agitação, de 3-(4-hidróxi-3-metóxi-5-nitro-fenil)-2-(1-óxi-6-trifluorometil-piridin-3-il)-acrilonitrila (0,55 g, 1,44mmol) em 1,2-dicloroetano (10 mL) arrefecida num banho de gelo-água adi-cionou-se cloreto de alumínio (0,24 g, 1,80 mmol) numa porção seguido depiridina (0,46 g, 5,77 mmols) gota a gota. Agitou-se a 80°C durante duas ho-ras a suspensão videmelha resultante, depois arrefeceu-se à temperaturaambiente e videteu-se para ácido clorídrico aquoso 2 N frio (100 mL). Filtrou-se o precipitado, lavou-se com água e secou-se para dar 3-(3,4-dihidróxi-5-nitro-fenil)-2-(1 -óxi-6-trifluorometil-piridin-3-il)-achlonitrila, 0,32 g (60%).Exemplo 53
Como um exemplo de um composto da fórmula geral (I) possu-indo uma porção 1 H-imidazol-1,5-diila como porção central, preparou-se 1-óxido de 2-(5-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-1 H-imidazol-1 -il)-5-(trifluorometil)piridina pelo procedimento seguinte:
a) A uma solução, mantida sob agitação, de 1-oxido de 2-amino-5-(trifluorometil)piridina (0,445 g, 2,5 mmols) numa mistura de etanol (12,5mL) e ácido acético (0,25 mL) à temperatura ambiente adicionou-se 3,4-dimetóxi-5-nitrobenzaldeído (0,53 g, 2,5 mmols). Aqueceu-se a reação àtemperatura de refluxo durante duas horas e evaporou-se então o etanol.
Dissolveu-se o resíduo oleoso numa mistura de metanol (17 mL) e 1,2-dimetoxietano (7,5 mL), após o que se adicionou 1-(isocianometilsulfonil)-4-metilbenzeno (TOSMIC) (0,73 g, 3,75 mmols) e carbonato de potássio (0,69g, 5 mmols) numa porção. Agitou-se a mistura resultante à temperatura derefluxo durante 3 horas. Evaporou-se a reação até à secura e refez-se emseguida em diclorometano (50 mL). Lavou-se a fase orgânica com água (50mL) e secou-se em seguida sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se eevaporou-se para deixar um óleo castanho. A cromatografia em coluna so-bre sílica-gel (éter de petróleo-acetato de etila 9:1) deu 1-óxido de 2-(5-(3,4-dimetóxi-5-nitrofenil)-1 H-imidazol-1 -il)-5-(trifluorometil)piridina, 0,56 g (55%).
b) Aqueceu-se 1-óxido de 2-(5-(3,4-dimetóxi-5-nitrofenil)-1H-imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)piridina (0,41 g, 1 mmol) a 140°C em brometode hidrogênio aquoso a 48% (6 mL) durante 2,5 horas. Arrefeceu-se a solu-ção homogênea escura à temperatura ambiente e eliminou-se os voláteispor evaporação para deixar um sólido cristalino castanho pálido que se se-cou sobre P2O5 sob vácuo. A trituração do sólido resultante com éter dietílicodeu 1-óxido de 2-(5-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-1 H-imidazol-1 -il)-5-(trifluorometil)piridina como um sólido cristalino amarelo, 0,27 g (71%).
Exemplo 54
Como um exemplo de um composto da fórmula geral (I) possu-indo uma porção isoxazo-3,5-diila como porção central, preparou-se 1 -óxidode 3-(3-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)isoxazol-5-il)-2-(trifluorometil)piridina peloprocedimento seguinte:
a) A uma suspensão, mantida sob agitação, de 1-óxido de (E)-3-(3-(3,4-dimetóxi-5-nitrofenil)acriloil)-2-(trifluorometil)piridina (1,19 g, 3 mmols)em etanol (15 mL) adicionou-se solução aquosa de hidroxilamina a 50%(0,74 mL, 4,5 mmols) e aqueceu-se a mistura até 80°C. Depois de agitar du-rante 1 hora, começou a separar-se um precipitado fino da mistura reacional.
Depois de arrefecer à temperatura ambiente filtrou-se o precipitado amarelo,lavou-se com etanol e secou-se sob vácuo para dar 1-óxido de 3-(3-(3,4-dimetóxi-5-nitrofenil)-5-hidróxi-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2-(trifluorometil)piridina, 0,94 g (73%).
b) Aqueceu-se 1-óxido de 3-(3-(3,4-dimetóxi-5-nitrofenil)-5-hidróxi-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2-(trifluorometil)piridina (2,14 g, 5 mmols) em20 mL de acetato de etila até 70°C. À suspensão resultante adicionou-seácido trifluoroacético (0,74 g, 6,5 mmols), gota a gota. Após 10 minutos, e-vaporou-se a reação até à secura e recristalizou-se o resíduo de isopropanolpara dar 1-óxido de 3-(3-(3,4-dimetóxi-5-nitrofenil)isoxazol-5-il)-2-(trifluorometil)piridina, 1,27 g (62%).
c) Refez-se 1-óxido de 3-(3-(3,4-dimetóxi-5-nitrofenil)isoxazol-5-il)-2-(trifluorometil)piridina (0,81 g, 2 mmols) em diclorometano (15 mL) e ar-refeceu-se a suspensão amarelada até -78°C sob árgon, após o que se adi-cionou tribrometo de boro (4,5 g, 18 mmols), gota a gota. Deixou-se aquecera mistura reacional avidemelhada à temperatura ambiente e agitou-se duran-te 18 horas, videteu-se em seguida cuidadosamente para gelo-água (100mL) e deixou-se agitar durante 1 hora. Filtrou-se o precipitado amarelo, Ia-vou-se com água e secou-se sobre P2O5 sob vácuo. A trituração com etanolem ebulição deu 1-óxido de 3-(3-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)isoxazol-5-il)-2-(trifluorometil)piridina como um sólido amarelo, 0,49 g (64%).
Exemplo 55
Como um exemplo de um composto da fórmula geral (I) possu-indo uma porção furan-2,4-diila como porção central, preparou-se 1-óxido de3-(4-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-3-(etoxicarbonil)furan-2-il)-2-(trifluorometil)piridina pelo procedimento seguinte:a) A uma solução, mantida sob agitação, de 1-oxido de 3-(3-etóxi-3-oxopropanoil)-2-(trifluorometil)piridina (1,39 g, 5 mmols) em piridina(25 mL) adicionou-se 2-bromo-1-(3,4-dimetóxi-5-nitrofenil)etanona (1,67 g,5,5 mmols). Aqueceu-se a mistura reacional até 70°C e agitou-se durante 5horas, depois arrefeceu-se à temperatura ambiente e videteu-se para HCIaquoso a 6 N (100 mL). Filtrou-se o precipitado, lavou-se com água e secou-se sobre P2O5 sob vácuo. Recristalizou-se o sólido de diclorometa-no/isopropanol para dar 1-oxido de 3-(4-(3,4-dimetóxi-5-nitrofenil)-3-(etoxicarbonil)furan-2-il)-2-(trifluorometil)piridina em bruto, 1,05 g (43%).
b) Refez-se 1-oxido de 3-(4-(3,4-dimetóxi-5-nitrofenil)-3-(etoxicarbonil)furan-2-il)-2-(trifluorometil)piridina (482 mg, 1 mmol) em diclo-rometano (8 mL). Arrefeceu-se a suspensão amarelada até -78°C sob árgone adicionou-se tribrometo de boro (0,85 mL, 9 mmols), gota a gota. Deixou-se aquecer a mistura reacional avidemelhada à temperatura ambiente e agi-tou-se durante 18 horas e videteu-se depois cuidadosamente para gelo-água(100 mL) e agitou-se durante 1 hora. Filtrou-se o precipitado amarelo, lavou-se com água e secou-se sobre P2O5 sob vácuo. A recristalização do sólidode etanol deu 1-óxido de 3-(4-(3,4-Dihidróxi-5-nitrofenil)-3-(etoxicarbonil) u-ran-2-il)-2-(trifluorometil)piridina como um sólido amarelo, 0,31 g (68%).
Exemplo 56
Como um exemplo de um composto da -fórmula geral (I) possu-indo uma porção oxazol-2,4-diila como porção central, preparou-se 1-óxidode 3-(4-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)oxazol-2-il)-2-(trifluorometil)piridina peloprocedimento seguinte:
a) A uma solução de acetato de 2-(3,4-dimetóxi-5-nitrofenil)-2-oxoetila (4,24 g, 15 mmols) em xileno (30 mL) adicionou-se 1-óxido de 3-carbamoil-2-(trifluorometil)piridina (3,40 g, 16,5 mmols) e eterato de trifluore-to de boro (0,18 mL, 15 mmols). Aqueceu-se a solução amarela resultante arefluxo durante 18 horas e depois arrefeceu-se à temperatura ambiente. De-pois da evaporação do solvente, partilhou-se o resíduo entre acetato de etilae bicarbonato de sódio aquoso saturado. Separou-se a fase orgânica, lavou-se com salmoura e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se eevaporou-se. Obteve-se 1-oxido de 3-(4-(3,4-dimetóxi-5-nitrofenil)oxazol-2-il)-2-(trifluorometil)piridina puro por cromatografia em coluna sobre sílica-gel(éter de petróleo/acetato de etila 2:1) como um sólido amarelo pálido, 2,58 g(42%).
b) Refez-se o 1 -oxido de 3-(4-(3,4-dimetóxi-5-nitrofenil)oxazol-2-il)-2-(trifluorometil)piridina (1,23 g, 3 mmols) em diclorometano (25 ml_). Arre-feceu-se a suspensão amarelada até -78°C sob árgon e adicionou-se tribro-meto de boro (2,55 mL, 27 mmols) gota a gota. Deixou-se a mistura reacio-nal videmelha aquecer à temperatura ambiente e agitou-se durante 18 ho-ras. Videteu-se depois cuidadosamente para gelo-água (100 mL) e agitou-sedurante 1 hora. Filtrou-se o precipitado amarelo resultante, lavou-se comágua e secou-se sobre P2O5 sob vácuo. Recristalizou-se o sólido de etanolpara dar 1-óxido de 3-(4-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)oxazol-2-il)-2-(trifluorometil)piridina como um sólido amarelo, 0,65 g, (57%).
Exemplo 57
Como um exemplo de um composto da fórmula geral (I) possu-indo uma porção 1,2,4-triazin-3,5-diila como porção central, preparou-se 1-óxido de 3-(5-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-1,2,4-triazin-3-il)-2-(trifluorometil)piridina pelo procedimento seguinte:
a) A uma solução, mantida sob agitação, de 1 -óxido de (Z)-3-carbamo-hidrazonoil-2-(trifluoromeW)piridina (1,10 g, 5 mmols) em etanol (30mL) adicionou-se 2-(3,4-dimetóxi-5-nitrofenil)-2-oxoacetaldeído (1,19 g, 5mmols). Aqueceu-se a mistura reacional a refluxo durante 5 horas e depoisarrefeceu-se à temperatura ambiente e eliminou-se o solvente por evapora-ção. Dissolveu-se o resíduo em diclorometano (30 mL) e lavou-se a fase or-gânica com água e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se eevaporou-se. Recristalizou-se o produto em bruto de isopropanol para dar 1 -óxido de 3-(5-(3,4-dimetóxi-5-nitrofenil)-1,2,4-triazin-3-il)-2-(trifluorometil) iri-dina, 1,69 g (80%).
b) Refez-se o 1-óxido de 3-(5-(3,4-dimetóxi-5-nitrofenil)-1,2,4-triazin-3-il)-2-(trifluorometil)piridina (1,27 g, 3 mmols) em diclorometano (25mL). Arrefeceu-se a solução amarelada até -78°C sob árgon e adicionou-setribrometo de boro (2,55 mL, 27 mmols), gota a gota. Deixou-se aquecer amistura reacional videmelha à temperatura ambiente e agitou-se durante 18horas. Videteu-se depois cuidadosamente para gelo-água (100 mL) e agitou-se durante 1 hora. Filtrou-se o precipitado amarelo, lavou-se com água esecou-se sobre P2O5 sob vácuo. Recristalizou-se o sólido de diclorometano-etanol para dar 1-oxido de 3-(5-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-1,2,4-triazin-3-il)-2-(trifluorometil)piridina como um sólido amarelo, 0,84 g (71%).
Exemplo 58
Como um exemplo de um composto da fórmula geral (I) possu-Jndo uma porção 1,3,5-triazin-2,4-diila como porção central, preparou-se 1-óxido de 3-(4-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(trifluorometil) iri-dina pelo procedimento seguinte:
a) A uma solução de (JE)-N-((dimetilamino)metileno)-3,4-dimetóxi-5-nitrobenzamida (1,12 g, 4 mmols) etanol (30 mL) adicionou-se 1-oxido de 3-carbamimidoil-2-(trifluorometil)piridina (0,82 g, 4 mmols). Aque-ceu-se a mistura reacional a refluxo durante 5 horas. Arrefeceu-se à tempe-ratura ambiente e eliminou-se o solvente por evaporação. Dissolveu-se en-tão o resíduo numa mistura de diclorometano/isopropanol (50 mL, 70:30) elavou-se a fase orgânica com água, secou-se sobre sulfato de magnésio a -nidro, filtrou-se e evaporou-se. Recristalizou-se o produto em bruto de etanolpara dar 1-óxldo de 3-(4-(3,4-dÍmetóxi-5-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(trifluorometil)piridina, 1,27 g (75%).
b) Refez-se uma porção de 1 -oxido de 3-(4-(3,4-dimetóxi-5-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(trifluorometil)piridina (1,269 g, 3 mmols) emdiclorometano (25 mL). Arrefeceu-se a solução amarelada até -78°C sobárgon e adicionou-se tribrometo de boro (2,55 mL, 27 mmols) gota a gota.
Deixou-se aquecer a mistura reacional videmelha à temperatura ambiente eagitou-se durante 18 horas e videteu-se depois cuidadosamente para gelo-água (100 mL) e agitou-se durante 1 hora. Filtrou-se o precipitado amarelo,lavou-se com água e secou-se sobre P2O5 sob vácuo. A recristalização apartir de uma mistura de diclorometano-etanol deu 1-óxido de 3-(4-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(trifluorometil)piridina como um sóli-do amarelo, 1,07 g (90%).
Exemplo 59
Como um exemplo de um composto da fórmula geral (I) possu-indo uma porção pirrol-2,5-diila como porção central, preparou-se o ésteretílico do ácido 5-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)-1-metil-2-(2-trifluorometil-1-oxipiridin-3-il)-1 H-pirrol-3-carboxílico pelo procedimento seguinte:
a) A uma solução, mantida sob agitação, de metilamina (0,63mL, solução a 33% em EtOH, 5 mmols) numa mistura de etanol (25 ml_) eácido acético (0,5 mL) à temperatura ambiente adicionou-se éster etílico doácido 3-oxo-3-(1-óxi-2-trifluorometil-piridin-3-il)-propiónico (1,39 g, 5 mmols).
Aqueceu-se a mistura reacional a refluxo durante duas horas após o que seeliminou o solvente por evaporação sob vácuo. A uma solução do produtoem bruto em dimetilformamida (25 mL) adicionou-se carbonato de potássio(2,07 g, 15 mmols) numa porção seguido de 1-(3,4-bis-benzilóxi-5-nitro-fenil)-2-bromo-etanona (2,51 g, 5,50 mmols) e agitou-se a mistura em segui-da a 100°C. Assim que não se detectou material de partida por TLC, deixou-se arrefecer a mistura reacional à temperatura ambiente e videteu-se paraácido clorídrico aquoso a 1 N gelado (100 mL). Filtrou-se o precipitado resul-tante, lavou-se com água e secou-se. Cromatografou-se o resíduo sobresílica-gel. Combinou-se as frações homogêneas e evaporou-se para dar oéster etílico do ácido 5-(3,4-bis-benzilóxi-5-nitro-fenil)-1-metil-2-(2-trifluorometil-1 -óxi-piridin-3-il)-1 H-pirrol-3-carboxílico, 2,41 g (79%).
b) Arrefeceu-se até -78°C uma solução de éster etílico do ácido5-(3,4-bis-benzilóxi-5-nitro-fenil)-1-metil-2-(2^^1 H-pirrol-3-carboxílico (0,2 g, 0,30 mmol) em diclorometano (10 mL) sob agi-tação e tratou-se sob árgon com tribrometo de boro (0,30 g, 1,21 mmol).Deixou-se em seguida agitar a suspensão púrpura escura resultante à tem-peratura ambiente durante uma hora antes de se arrefecer novamente até -78°C. Desativou-se a mistura através da adição cuidadosa de metanol. De-pois de agitar à temperatura ambiente durante trinta minutos, evaporou-seos voláteis e agitou-se o resíduo com ácido clorídrico a 2 N (5 mL) durantetrinta minutos. Filtrou-se o sólido resultante, lavou-se com água (25 mL) edepois com isopropanol (5 mL) frio para dar o éster etílico do ácido 5-(3,4-dihidróxi-5-nitro-fenil)-1 -metil-2-(1 -óxi-2-trifluorometil-piridin-3-il)-1 H-pirrol-3-carboxílico como um sólido amarelo, 0,13 g (93%).
Exemplo 60
Como um exemplo de um composto da fórmula geral (I) possu-indo uma porção 2H-tetrazol-2,5-diila como porção central, preparou-se 5-[2-(5-trifluorometil-1 -óxi-piridin-2-il)-2H-tetrazol-5-il]-3-nitrobenzeno-1,2-diol peloprocedimento seguinte:
a) Agitou-se a 85°C durante 20 horas uma mistura de 3,4-bis-benzilóxi-5-nitro-benzonitrila (0,54 g, 1,50 mmol), azida de sódio (0,15 g,,2,25 mmols) e cloreto de amónio (0,12 g, 2,25 mmols) em dimetilformamida(3 mL). Depois de arrefecer à temperatura ambiente, videteu-se a misturareacional para água (30 mL) e acidificou-se com ácido clorídrico diluído. Re-colheu-se o precipitado resultante, lavou-se com água e secou-se para pro-duzir 5-(3,4-bis-benzilóxi-5-nitro-fenil)-2H-tetrazole, 0,53 g (87%).
b) Adicionou-se 2-cloro-5-trifluorometil-1-óxi-piridina (0,20 g, 1,00mmol) a uma suspensão, mantida sob agitação, de 5-(3,4-bis-benzilóxi-5-nitro-fenil)-2H-tetrazole (0,4 g, 1,00 mmol) e carbonato de potássio (0,14 g, 1mmol) em acetonitrila (10 mL). Agitou-se a mistura reacional à temperaturaambiente até à conclusão, diluiu-se em seguida com diclorometano e lavou-se com água. Separou-se a fase orgânica, secou-se sobre sulfato de mag-nésio anidro, filtrou-se e evaporou-se até à secura para deixar um resíduoem bruto que foi recristalizado de uma mistura de diclorometano/isopropanolpara proporcionar 2-[5-(3,4-bis-benzilóxi-5-nitro-fenil)-tetrazol-2-il]-5-trifluorometil-1 -óxi-piridina, 0,40 g (71 %).
c) Arrefeceu-se até -78°C uma solução de 2-[5-(3,4-bis-benzilóxi-5-nitro-fenil)-tetrazol-2-il]-5-trifluorometil-1-óxi-piridina (0,282 g, 0,5 mmol) emdiclorometano (15 mL) com agitação sob árgon e tratou-se com tribrometode boro (1,00 g, 4,00 mmols) gota a gota. Deixou-se em seguida a suspen-são púrpura escura resultante agitar à temperatura ambiente durante umahora antes de se arrefecer novamente até -78°C. Desativou-se a misturaatravés da adição cuidadosa de metanol. Depois de agitar à temperaturaambiente durante trinta minutos, evaporou-se os voláteis e agitou-se o resí-duo com ácido clorídrico a 2 N (5 mL) durante trinta minutos. Filtrou-se o só-lido resultante, lavou-se com água (25 mL) e depois com isopropanol frio (5mL) para dar 5-[2-(5-trifluorometil-1-óxi-piridin-2-il)-2H-tetrazol-5-il]-3-nitrobenzeno-1,2-diol como um sólido amarelo, 0,17 g, (90%).
Exemplo 61
Como um exemplo de um composto da fórmula geral (I) possu-indo uma porção 1,3-tiazol-2,4-diila como porção central, preparou-se 5-[2-[2-(trifluorometil)-1 -óxi-piridin-3-il]-[1,3]-tiazol-4-il]-3-nitrobenzeno-1,2-diolpelo procedimento seguinte:
a) Aqueceu-se a refluxo dum dia para o outro uma mistura de 2-(trifluorometil)-1-óxi-piridina-3-carbotioamida (0,24 g, 1,10 mmol) e 1 -[3,4-bis(benzilóxi)-5-nitrofenil]-2-bromoetanona (0,50 g, 1,10 mmol) em etanolabsoluto (5 mL). Depois de arrefecer à temperatura ambiente, videteu-se amistura reacional para água (50 mL). Filtrou-se o precipitado resultante, la-vou-se com água (25 mL) e secou-se. A recristalização de diclorometa-no/isopropanol proporcionou 3-[4-(3,4-bis-benzilóxi-5-nitro-fenil)-[1,3]-tiazol-2-il]-2-trifluorometil-1-óxi-piridina, 0,55 g (87%).
b) Arrefeceu-se até -78°C uma solução de 3-[4-(3,4-bis-benzilóxi-5-nitro-fenil)-[1,3]-tiazol-2-il]-2-trifluorometil-1-óxi-piridina (0,15 g,0,26 mmol) em diclorometano (10 mL) e.tratou-se sob árgon, com tribrometode boro (0,26 g, 1,03 mmol). Deixou-se em seguida a suspensão púrpuraescura resultante agitar à temperatura ambiente durante uma hora antes dese arrefecer novamente até -78°C. Desativou-se a mistura por adição cuida-dosa de metanol. Depois de agitar à temperatura ambiente durante trintaminutos, evaporou-se os voláteis e agitou-se o resíduo com ácido clorídricoa 2 N (5 mL) durante trinta minutos. Filtrou-se o sólido resultante, lavou-secom água (25 mL) e depois com isopropanol frio (5 mL) para dar 5-[2-[2-(trifIuorometil)-1 -óxi-piridin-3-il]-[1,3]-tiazol-4-il]-3-nitrobenzeno-1,2-diol comoum sólido amarelo, 0,09 g (87%).Exemplo 62
Como um exemplo de um composto da fórmula geral (I) possu-indo uma porção 1,2,4-triazol-3,5-diila como porção central, preparou-se 5-[4-metil-5-(2-trifluorometil-1 -óxi-piridin-3-il)-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-3-nitro-benzeno-1,2-diol pelo procedimento seguinte:
a) A uma solução, mantida sob agitação, de cloreto de 3,4-dimetóxi-5-nitro-benzoílo (0,50 g, 2,04 mmols) em diclorometano (10 mL) a0°C, adicionou-se gota a gota metilamina (1,02 mL, 2,04 mmols, 2 M emTHF). Agitou-se a mistura reacional à temperatura ambiente até todo o mate-rial de partida ter desaparecido, diluiu-se em seguida com diclorometano.elavou-se com água. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésioanidro, filtrou-se e evaporou-se até à secura para deixar um resíduo em bru-to que foi recristaiizado de uma mistura de diclorometano/isopropanol paraproporcionar 3,4-dimetóxi-N-metil-5-nitro-benzamida, 0,44 g (89%).
b) A uma suspensão, mantida sob agitação, de 3,4-dimetóxi-N-metil-5-nitro-benzamida (0,40 g, 1,66 mmol) em tolueno (10 mL) adicionou-se pentacloreto de fósforo (0,38 g, 1,83 mmol) em porções. Uma vez conclu-ída a adição, aqueceu-se a mistura reacional a refluxo até desaparecimentototal do material de partida. A evaporação até à secura resultou num sólidoem bruto que foi lavado com éter dietílico, para proporcionar cloreto de 3,4-dimetóxi-N-metil-5-nitrorbenzimidoílo, 0,37 g (85%).
c) Agitou-se a 85°C durante 20 horas uma mistura de 2-trifluorometil-1-óxi-3-piridinacarbonitrila (0,47 g, 2,50 mmols), azida de sódio(0,24 g, 3,75 mmols) e cloreto de amónío (0,20 g, 3,75 mmols) em dimetil-formamida (2,5 mL). Depois de arrefecer à temperatura ambiente, videteu-sea mistura reacional para água (20 mL) e acidificou-se com ácido clorídricodiluído. Recolheu-se o precipitado resultante, lavou-se com água e secou-separa produzir 3-(2H-tetrazol-5-il)-2-trifluorometil-1-óxi-piridina, 0,52 g (90%).
d) Adicionou-se cloreto de 3,4-dimetóxi-N-metil-5-nitro-benzimidoílo (0,26 g, 1,08 mmol) a uma solução, mantida sob agitação, de 3-(2H-tetrazol-5-il)-2-trifluorometil-1-óxi-piridina (0,23 g, 1 mmol) em piridinaseca (3 mL), preaquecida a 50°C. Aqueceu-se cuidadosamente a misturaresultante até 75-90°C e manteve-se a esta temperatura até terminar a liber-tação de nitrogênio. Videteu-se então a mistura para água (30 mL) e extraiu-se com diclorometano (25 mL). Separou-se a fase orgânica, secou-se sobresulfato de magnésio anidro, filtrou-se e evaporou-se até à secura. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia para proporcionar 3-[5-(3,4-dimetóxi-5-nitro-fenil)-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-2-trifluorometil-1-óxi-piridina, 0,25 g (59%).
e) A uma suspensão, mantida sob agitação, de 3-[5-(3,4-dimetóxi-5-nitro-fenil)-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-2-trifluorometil-1-óxi-piridina (0,20 g, 0,47 mmol) em diclorometano (20 mL) a -78°C sob árgonadicionou-se tribrometo de boro (0,47 g, 1,88 mmol), gota a gota. Deixou-seem seguida a suspensão púrpura resultante agitar à temperatura ambientedurante sete horas antes de se arrefecer num banho de gelo-água. Desati-vou-se cuidadosamente a mistura através da adição de metanol. Depois deagitar à temperatura ambiente durante trinta minutos, evaporou-se os volá-teis e agitou-se o resíduo com ácido clorídrico a 2 N (5 mL) durante trintaminutos. Filtrou-se o sólido resultante, lavou-se com água (25 mL) e depoiscom isopropanol frio (5 mL) para dar, depois de secar, 5-[4-Metil-5-(2-trifluorometil-1 -óxi-piridin-3-il)-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-3-nitro-benzeno-1,2-diolobtido como um sólido laranja, 0,16 g (86%).
Exemplo 63
Como um exemplo de um composto da fórmula geral (I) possu-indo uma porção 1,2,3-tiadiazol-4,5-diila como porção central, preparou-se 5-[5-(2-trifluorometil-1-óxi-piridin-3-il)-[1,2,3]tiadiazol-4-il]-3-nitrobenzeno-1,2-diol pelo procedimento seguinte:
a) Aqueceu-se a refluxo uma mistura de 1-(3,4-bis-benzilóxi-5-nitro-fenil)-2-(2-trifluorometil-1-óxi-piridin-3-il)-etanona (0,50 g, 0,93 mmol),carbazato de etila (0,11 g, 1,06 mmol) e ácido p-toluenossulfónico (4 mg) emtolueno (10 mL) até terminar a destilação azeotrópica de água. Arrefeceu-sea mistura reacional à temperatura ambiente, evaporou-se os solventes até àsecura e triturou-se o sólido em bruto com éter dietílico (15 mL), filtrou-se esecou-se para produzir éster etílico do ácido N'-[1-(3,4-bis-benzilóxi-5-nitro-fenil)-2-(2-trifluorometil-1 -óxi-piridin-3-il)-etilideno]-hidrazina-carboxílico, 0,49 g (84%).
b) Aqueceu-se a refluxo uma mistura de éster etílico do ácido N'-[1-(3,4-bis-benzilóxi-5-nitro-fenil)-2-(2-trifluorometil-1etilideno]-hidrazinacarboxílico (0,40 g, 0,64 mmol), em cloreto de tionila (2mL) até não se detectar mais material de partida por TLC. Eliminou-se o ex-cesso de solvente e purificou-se o resíduo por cromatografia sobre sílica-gelutilizando uma mistura de diclorometano/etanol como eluente. Combinou-sefrações homogêneas e evaporou-se para proporcionar 3-[4-(3,4-bis-benzilóxi-5-nitro-fenil)-[1,2,3]tiadiazol-5.-il]-2-trifluorometil-1-óxi-piridina, 0,19 g (51%).
c) Arrefeceu-se até -78°C uma solução de 3-[4-(3,4-bis-benzilóxi-5-nitro-fenil)-[1,2,3]tiadiazol-5-il]-2-trifluorometil-1-óxi-piridina (0,15 g, 0,26mmol) em diclorometano (10 mL) com agitação e tratou-se sob árgon comtribrometo de boro (0,26 g, 1,03 mmol). Deixou-se em seguida a suspensãopúrpura escura resultante agitar à temperatura ambiente durante uma horaantes de se arrefecer novamente até -40°C. Desativou-se a mistura atravésda adição cuidadosa de metanol. Depois de agitar à temperatura ambientedurante trinta minutos, evaporou-se os voláteis e agitou-se o resíduo comácido clorídrico a 2 N (5 mL) durante trinta minutos. Filtrou-se o sólido resul-tante, lavou-se com água (25 mL) e depois com isopropanol frio (5 mL) paradar 5-[5-(2-trifluorometil-1 -óxi-piridin-3-il)-[1,2,3]tiadiazol-4-il]-3-nitrobenzeno-1,2-diol como um sólido amarelo, 0,09 g (89%).
Exemplo 64
Como um exemplo de um composto da fórmula geral (I) possu-indo uma porção 1,2,4-oxadiazol-3,5-diila como porção central, preparou-se5-[5-[2-(trifluorometil)-1-oxipiridin-3-il]-[1,2,4]-oxadiazol-3-il]-3-nitrobenzeno-1,2-diol pelo procedimento seguinte:
a) A uma solução, mantida sob agitação, de ácido 2-trifluorometilnicotínico (0,38 g, 2 mmols) em dimetilformamida (10 mL) àtemperatura ambiente adicionou-se 1,1-carbonildiimidazol (0,34 g, 2,10mmols) numa porção. Deixou-se a mistura amarela resultante agitar durantenoventa minutos após o que se adicionou 3,4-bis(benzilóxi)-N'-hidróxi-5-nitrobenzamidina (0,79 g, 2 mmols) numa porção. Agitou-se a mistura resul-tante à temperatura ambiente durante duas horas e videteu-se então paraágua (100 mL). Filtrou-se o precipitado resultante, lavou-se com água e se-cou-se. Após recristalização de diclorometano/isopropanol obteve-se 3,4-bis(benzilóxi)-5-nitro-N'-(2-(trifluorometil)nicotinoilóxi)benzimidamida, comoum sólido amarelo-claro, 0,88 g (78%).
b) A uma solução, mantida sob agitação, do sólido obtido acima(0,26 g, 0,46 mmol) em tetrahidrofurano (15 mL) à temperatura ambiente sobárgon, adicionou-se. uma solução a 1 N de fluoreto de tetrabutilamónio emtetrahidrofurano (0,7 mL, 0,7 mmol). Deixou-se agitar a solução amarelatransparente resultante à temperatura ambiente durante quatro horas. Adi-cionou-se mais fluoreto de tetrabutilamónio (0,7 mmol) e deixou-se agitar amistura reacional durante quinze horas à temperatura ambiente e depois dezhoras a 55°C. Depois de arrefecer à temperatura ambiente, videteu-se a mis-tura reacional para água (150 mL). Filtrou-se o precipitado resultante, lavou-se com água e secou-se. Cromatografou-se o produto em bruto sobre sílica-gel utilizando diclorometano como eluente. Combinou-se as frações homo-gêneas e evaporou-se para proporcionar 3-[3-[3,4-bis(benzilóxi)-5-nitrofenil]-[1,2,4]-oxadiazol-5-il]-2-(trifluorometil)piridina como um sólido esbranquiçado,0,21 g (82%).
c) A uma solução, mantida sob agitação, de 3-[3-[3,4-bis(benzilóxi)-5-nitrofenil]-[1,2,4]-oxadiazol-5-il]-2-(trifluorometil)piridina (0,33g, 0,60 mmol) em diclorometano (6 mL) a 0°C adicionou-se complexo de u-réia e peróxido de hidrogênio (0,28 g, 3 mmols) e anidrido trifluoroacético(0,43 mL, 3,00 mmols). Depois da mistura reacional ter sido agitada à tem-peratura ambiente durante 60 horas, filtrou-se os resíduos sólidos. Tratou-seentão a fase orgânica sucessivamente com uma solução aquosa de Na2S2O5(0,6 g, 3,45 mmols, dissolvido em 20 mL de água), ácido clorídrico a 0,4 N(20 mL), uma solução saturada de NaHCO3 (20 mL), água (20 mL) e sal-moura (20 mL). Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio anidro,filtrou-se e evaporou-se até à secura. Cromatografou-se o resíduo sobre síli-ça-gel utilizando diclorometano/etanol como eluente. Combinou-se as fra-ções homogêneas e evaporou-se, e recristalizou-se o resíduo de diclorome-tano/isopropanol para proporcionar 3-[3-[3,4-bis(benzilóxi)-5-nitrofenil]-[1,2,4]-oxadiazol-5-il]-2-(trifluorometil)-1-óxi-piridina como um sólido amarelo,0,23 g (68%).
d) Arrefeceu-se até -78°C uma solução de 3-[3-[3,4-bis(benzilóxi)-5-nitrofenil]-[1,2,4]-oxadiazol-5-il]-2-(trifluorometil)-1-óxi-piridina(0,10 g, 0,18 mmol) em diclorometano (5 mL) com agitação sob árgon e tra-tou-se com tribrometo de boro (0,18 g, 0,74 mmol) gota a gota. Deixou-seem seguida agitar a suspensão púrpura escura resultante à temperaturaambiente durante uma hora antes de se arrefecer novamente até -78°C. De-sativou-se a mistura através da adição cuidadosa de metanol. Depois deagitar à temperatura ambiente durante trinta minutos, evaporou-se os volá-teis e agitou-se o resíduo com ácido clorídrico a 2 N (5 mL) durante trintaminutos. Filtrou-se o sólido resultante, lavou-se com água (25 mL) e depoiscom isopropanol frio (5 mL) para dar 5-[5-[2-(trifluorometil)-1 -oxipiridin-3-il]-[1,2,4]-oxadiazol-3-il]-3-nitrobenzeno-1,2-diol como um sólido amarelo, 0,06g (88%).

Claims (23)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (I):<formula>formula see original document page 77</formula>em que R1 e R2 são, independentemente um do outro, hidrogênio ou umgrupo que seja hidrolisável sob condições fisiológicas, alcanoíla ou arila infe-rior opcionalmente substituídas; X representa um grupo metileno; Y repre-senta um átomo de oxigênio, nitrogênio ou enxofre; η representa o número 0, 1, 2 ou 3 e m representa o número 0 ou 1; R3 representa um grupo N-óxido de piridina de acordo com a fórmula A, B ou C, o qual está ligado co-mo indicado pela ligação não marcada:<formula>formula see original document page 77</formula>onde R4, R5, R6 e R7 independentemente uns dos outros representam hidro-gênio, alquila-C^Ce, tioalquila-Ci-C6, alcóxi-Ci-C6, arilóxi-C6-Ci2 ou um gru-po tioarila-C6-Ci2, um grupo alcanoíla-CrC6 ou aroíla-C7-Ci3, amino, alquil-amino-CrC6-, dialquil-amino-CrC6, cicloalquil-amino-C3-Ci2 ou heterociclo-alquil-amino-C3-Ci2, alquil-sulfonila-Ci-C6 ou aril- Sulfonila-C6-Ci2, halogê-neo, haloalquila-Ci-C6, trifluorometila, ciano, nitro ou um grupo heteroarila;ou onde dois ou mais dos resíduos R4, R5, Rô e R7 tomados em conjunto re-presentam anéis alifáticos ou heteroalifáticos ou anéis aromáticos ou hetero-aromáticos e em que P representa uma unidade central de um modo preferi-do selecionada dos regioisômeros de 1,3,4-oxadiazol-2,5-diila, 1,2,4-oxadiazol-3,5-diila, 4-metil-4H-1,2,4-triazol-3,5-diila, 1,3,5-triazin-2,4-diila,-1,2,4-triazin-3,5-diila, 2H-tetrazol-2,5-diila, 1,2,3-tiadiazol-4,5-diila, 1-alquil-3-(alcoxicarbonil)-1H-pirrol-2,5-diila, em que alquila é representada por metila,etila, n-propila e n-butila e em que alcóxi é representado por metóxi, etóxi, n-propóxi e isopropóxi, 1-alquil-1H-pirrol-2,5-diila em que alquila é representa-da por metila, etila, n-propila e n-butila, tiazol-2,4-diila, 1-H-pirazol-1,5-diila,pirimidin-2,4-diila, oxazol-2,4-diila, carbonila, 1 H-imidazol-1,5-diila, isoxazol--3,5-diila, furan-2,4-diila, 3-alcoxicarbonilfuran-2,4-diila, em que alcóxi é re-presentado por metóxi, etóxi, n-propóxi e isopropóxi, benzeno-1,3-diila e (Z)--1-cianoeten-1,2-diila e em que os regioisômeros da unidade central incluemambos os regioisômeros realizáveis por troca da porção de nitrocatecol e daporção de -(X)n-(Y)m-Rs-
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe-lo fato de que compreende 5-[3-(3,5-dicloro-1-óxi-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadi-azol-5-il]-3-nitro-benzeno-1,2-diol, 5-[3-(2-cloro-1-óxi-piridin-4-il)-[1,2,4]oxa-diazol-5-il]-3-nitro-benzeno-1,2-diol, 5-[3-(2-morfolin-4-il-1-óxi-piridina-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitro-ben-zeno-1,2-diol, 3-nitro-5-[3-(1-óxi-4-trifluoro-metil-piridin-3-il)-[1,2,4] oxadiazol-5-il]-benzeno-1,2-diol, 5-[3-(4-bromo-1-óxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitro-benzeno-1,2-diol, 5-[3-(2-cloro-6-metil-1-óxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitro-benzeno-1,2-diol, 5-[3-(2-morfolin-4-il-1-óxi-piridin-3-il)-[1,2,4] oxadiazol-5-il]-3-nitro-benzeno-1,2-diol,-3-nitro-5-[3-(1-óxi-6-trifluorometil-piri-din-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-benzeno--1,2-diol, 5-[3-(2-metil-1-óxi-6-trifluoro-metil-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitro-benzeno-1,2-diol, 5-[3-(6-metil-1 -óxi-4-trifluorometil-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitro-benzeno-1,2-diol, 5-[3-(2,6-dimetil-1-óxi-4-trifluorometil-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitro-benzeno-1,2-diol, 5-[3-(2-metil-1 -óxi--6-fenil-4-trifluorometil-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitro-benzeno-1,2-diol, 5-[3-(6-metil-1-óxi-2-fenil-4-trifluorometil-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitro-benzeno-1,2-diol, 5-[3-(2-bromo-6-metil-1 -óxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitro-benzeno-1,2-diol, 5-[3-(2-cloro-4,6-dimetil-1-óxi-piridin--3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitro-benzeno-1,2-diol, 5-[3-(2-bromo-4,6-dimetil--1 -óxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitro-benzeno-1,2-diol, 5-[3-(2-bro-mo-4,5,6-trimetil-1 -óxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 5-[3-(2-cloro-4,5,6-trimetil-1-óxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitro-benzeno-1,2-diol, 5-[3-(2,5-dicloro-4,6-dimetil-1 -óxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadi-azol-5-il]-3-nitrobenzeno-1,2-diol, 5-[3-(2-bromo-5-cloro-4,6-dimetil-1 -óxi-piri-din-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitrobenze-no-1,2-diol e 3-nitro-5-[3-(1-óxi-2-trifluorometil-piridin-3-il)-[1,2,4] oxadiazol-5-il]-berizeno-1,2-diol.
3. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de composto, comodefinido na reivindicação 1 ou 2, em combinação com um veículo farmaceu-ticamente aceitável.
4. Uso de um composto como definido na reivindicação 1 ou 2, ca-racterizado pelo fato de que é na fabricação de uma medicação para tratar umindivíduo afetado por distúrbios dos sistemas nervosos central e periférico.
5. Uso de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato deque os distúrbios dos sistemas nervosos central e periférico são aqueles que sebeneficiam terapeuticamente da redução na O-metilação das catecolaminas.
6. Uso de um composto como definido na reivindicação 1 ou 2,caracterizado pelo fato de que é para fabricação de uma medicação paratratar distúrbios do humor, doença de Parkinson e distúrbios parkinsonianos,síndrome das pernas irrequietas, distúrbios gastrointestinais, patologias comformação de edema e hipertensão.
7. Uso de um composto como definido na reivindicação 1 ou 2,caracterizado pelo fato de que é para fabricação de um medicamento paraser utilizado como um inibidor da COMT.
8. Processo para a preparação de compostos de fórmula I comodefinidos na reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que compreen-de as etapas em que um composto de fórmula IIA, IIB ou IIC,<formula>formula see original document page 79</formula>em que R4, R5, R6 e R7 são como definidos na fórmula geral I na reivindica-ção 1, é submetido a ciclização com um composto de fórmula Ill1<formula>formula see original document page 80</formula>em que R8 e R9, independentemente um do outro, representam hidrogênioou grupos de proteção adequados para grupos hidróxi aromáticos, em con-dições adequadas para produzir derivados de oxadiazol de fórmula IVA, IVB<formula>formula see original document page 80</formula>opcionalmente seguida de remoção dos grupos de proteção Re e/ou Rg.
9. Processo para a preparação de compostos de fórmula I, comodefinidos na reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que compreen-de as etapas em que um composto de fórmula VA, VB ou VC1<formula>formula see original document page 80</formula>em que R4, R5, R6 e R7 são como definidos na fórmula geral I na reivindica-ção 1, é submetido a ciclização com um composto de fórmula Ill em condi-ções adequadas para produzir derivados de oxadiazol de fórmula VIA, VIBou VIC,<formula>formula see original document page 81</formula> seguido de oxidação do átomo de nitrogênio da piridila para dar um compos-to de fórmula IVA1 IVB ou IVC1 opcionalmente seguido de remoção dos gru-pos de proteção R8 e/ou R9.
10. Processo de acordo com a reivindicação 8 ou 9, caracteriza-do pelo fato de que o composto de fórmula Ill é ativado por reação com clo-reto de tionila ou 1,1-carbonildiimidazol.
11. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 8a 10, caracterizado pelo fato de que a etapa de ciclização consistindo dacondensação e desidratação é conduzida seqüencialmente em uma reaçãoem vaso único.
12. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 8até 11, caracterizado pelo fato de que a etapa de ciclização é realizada napresença de uma base orgânica adequada.
13. Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizadopelo fato de que a etapa de ciclização é realizado na presença de piridina.
14. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 8a 13, caracterizado pelo fato de que os grupos Re e Rg são, independente-mente um do outro ou em conjunto, eliminados e substituídos com hidrogê-nio ou um grupo que é hidrolisável sob condições fisiológicas.
15. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 8a 14, caracterizado pelo fato de que Re e Rg do composto de fórmula Ill re-presentam, independentemente um do outro, metila ou hidrogênio.
16. Processo de acordo com a reivindicação 15, caracterizadopelo fato de que o grupo metila é removido por reação com cloreto de alumí-nio e piridina em N-metilpirrolidinona.
17. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 8a 16, caracterizado pelo fato de que a condensação e desidratação é reali-zada em um solvente dipolar aprótico.
18. Processo de acordo com a reivindicação 17, caracterizadopelo fato de que a condensação e desidratação é realizada em dimetilace-tamida, N-metilpirrolidinona ou sulfóxido de dimetila.
19. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 8a 18, caracterizado pelo fato de que o átomo de nitrogênio da piridila docomposto de oxadiazolila de fórmula VIA, VIB ou VIC é oxidado por peróxidode hidrogênio, ácido peracético, ácido trifluoroperacético, ou complexo deuréia-peróxido de hidrogênio e anidrido trifluoroacético.
20. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 8e 10 a 18, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula IIA, IIB ouIIC é obtido pela reação do composto VIIA, VIIB ou VIIC, respectivamente,<formula>formula see original document page 82</formula>em que R4, R5, R6 e R7 são como definidos na fórmula geral I na reivindica-ção 1, com hidroxilamina na presença de um agente quelante em condiçõesadequadas para produzir derivados de amidoxima.
21. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 9a 18, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula VA, VB ou VC éobtido pela reação do composto VIIIA, VIIIB ou VIIIC, respectivamente,<formula>formula see original document page 82</formula>em que R4, R5, R6 e R7 são como definidos na fórmula geral I na reivindica-ção 1, com hidroxilamina na presença de um agente quelante em condiçõesadequadas para produzir derivados de amidoxima.
22. Processo de acordo com a reivindicação 18 ou 19, caracteri-zado pelo fato de que o agente quelante é selecionado do grupo que consis-te em 8-hidroxiquinolina, orto-fenantrolina e hidratos ou derivados dos mesmos.
23. Processo para a preparação de compostos de fórmula I co-mo definidos na reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que com-preende a oxidação do respectivo composto de piridina para o composto N-óxido de piridina.
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