RU2459812C2

RU2459812C2 - Новое производное катехина, фармацевтическая композиция, содержащая производное катехина, применение производного катехина и применение фармацевтической композиции

Info

Publication number: RU2459812C2
Application number: RU2010125903/04A
Authority: RU
Inventors: Такехиро ИСИКАВА (JP); Такехиро Исикава; Хитоси ИНОУЕ (JP); Хитоси ИНОУЕ; Сатоко КОБАЯСИ (JP); Сатоко КОБАЯСИ; Масако ЙОСИДА (JP); Масако ЙОСИДА; Хироаки СИОХАРА (JP); Хироаки СИОХАРА; Ясунори УЕНО (JP); Ясунори УЕНО; Нобуюки ТАНАКА (JP); Нобуюки Танака
Original assignee: Киссеи Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date: 2007-12-25
Filing date: 2008-12-22
Publication date: 2012-08-27
Also published as: BRPI0821327A2; RU2010125903A; AU2008342122B2; JP5279728B2; CA2708447C; TW200940055A; KR101613610B1; IL206562A0; US7923462B2; CN101965339A; TWI415607B; MX2010006882A; WO2009081891A1; IL206562A; CN101965339B; EP2246338A1; EP2246338A4; EP2246338B1; CA2708447A1; US20100280083A1

Abstract

Настоящее изобретение предлагает соединения, представленные общей формулой (I):

или их фармацевтически приемлемые соли, где R¹, R², R³ и R⁴ представлены в описании, которые проявляют значительную ингибирующую СОМТ активность. В настоящем изобретении также описываются фармацевтические композиции, ингибирующие катехол-O-трансферазную активность, которые содержат в качестве активного ингредиента соединение или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель. Также заявляются фармацевтические комбинации для лечения или профилактики болезни Паркинсона, которые содержат (1) фармацевтическую композицию, содержащую соединение по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, и (2) по меньшей мере одно соединение, выбранное из L-допа или карбидопа. 4 н. и 6 з.п. ф-лы, 9 пр., 17 табл.

Description

Область техники

Настоящее изобретение относится к новым производным катехина, которые проявляют ингибирующую катехол-О-метилтрансферазу активность, к содержащим их фармацевтическим композициям, а также к их применению.

Уровень техники

Болезнь Паркинсона является прогрессирующим нейродегенеративным заболеванием, которое обычно поражает пожилых пациентов. Число больных болезнью Паркинсона прогрессивно растет со старением общества. Болезнь Паркинсона характеризуется поражением в координированной моторной функции, таким как тремор в состоянии покоя, ригидность, акинез, постуральная нестабильность и т.д. Полагают, что болезнь Паркинсона является результатом дефицита допамина в стриатуме, что вызывает перерождение допаминового нейрона в черной субстанции. По этим причинам L-допа или стимуляторы рецептора допамина используют для лечения болезни Паркинсона.

L-допа является предшественником допамина и метаболизирует до допамина, который проявляет свою эффективность в головном мозге. Так как L-допа имеет очень короткий период полужизни в сыворотке, L-допа обычно вводят в комбинации с ингибитором периферической декарбоксилазы ароматических L-аминокислот и/или ингибитором катехол-О-метилтрансферазы, которая ингибирует метаболизм L-допа в организме. Катехол-О-метилтрансфераза (далее называется «СОМТ») представляет собой фермент, который катализирует перенос метильной группы S-аденозил-L-метионина к катехиновому субстрату. Ингибирование фермента СОМТ замедляет метаболизм L-допа до 3-О-метил-L-допа, что приводит к значительному увеличению периода полужизни L-допа в сыворотке и количества L-допа, проходящего через барьер кровь-(головной мозг). В таком случае ингибитор СОМТ при введении в комбинации с L-допа повышает биологическую доступность L-допа и продлевает его действие (см. непатентную литературную ссылку 1).

Также ингибиторы СОМТ, как ожидается, должны быть полезны при лечении или при профилактике гипертензии, так как ингибиторы СОМТ проявляют стимулирующую выделение мочевого натрия активность (см. непатентную литературную ссылку 2). Ингибиторы СОМТ, как ожидается, также должны быть полезны при лечении или при профилактике депрессии (см. непатентную литературную ссылку 3).

Недавно представлен ряд ингибиторов СОМТ. Среди них толкапон (3,4-дигидрокси-4'-метил-5-нитробензофенон, патентная литературная ссылка 1) и энтакапон ((Е)-2-циано-N,N-диэтил-3-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)акриламид, патентная литературная ссылка 2) являются наиболее эффективными ингибиторами СОМТ, известными на сегодняшний день. Толкапон или энтакапон клинически вводят больным для лечения болезни Паркинсона. Однако сообщалось, что толкапон вызывает сильное поражение функции печени и может быть использован для больных паркинсонизмом только при регулярной проверке функции печени (см., непатентную литературную ссылку 4). С другой стороны, энтакапон менее эффективен, чем толкапон, и имеет проблему очень ограниченной продолжительности действия (см., непатентную литературную ссылку 5). Таким образом, все еще существует необходимость в новых ингибиторах СОМТ с сильной ингибирующей СОМТ активностью и желаемым профилем безопасности.

В патентной литературной ссылке 1 раскрыт 5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3-нитропирокатехин в качестве производного [1,2,4]оксадиазола, обладающего ингибирующей СОМТ активностью (см., пример 75 в патентной ссылке 1). Однако положение связывания 1,2,4-оксадиазольного кольца с нитрокатехиновым остатком в соединениях патентной ссылки 1 отличается от положения связывания в соединениях настоящего изобретения.

Список цитирования

Патентная литература

1. Публикация описания нерассмотренной заявки на европейский патент № 237929.

2. Публикация описания нерассмотренной заявки на британский патент № 2200109.

Непатентная литература

1. Nutt J.G. et al., «Lancet», 1998, vol.351, No.9111, p.1221-1222.

2. Eklof A.C. et al., «Kidney Int.», 1997, vol.52, No.3, p.742-747.

3. Moreau J.L. et al., «Behav. Pharmacol.», 1994, vol.5, No.3, p.344-350.

4. Benabou R. et al., «Expert Opin. Drug Saf.», 2003, vol.2, No.3, p.263-267.

5. Forsberg M. et al., «J. Pharmacol. Exp. Ther.», 2003, vol.304, No.2, p.498-506.

6. Koga K. et al., «Eur. J. Pharmacol.», 2000, vol.408, p.249-255.

Описание изобретения

Цель настоящего изобретения состоит в создании нового соединения, обладающего сильной ингибирующей СОМТ активностью и более предпочтительно обладающего желаемым профилем безопасности.

Проведены тщательные исследования для достижения указанной выше цели и установлено, что производные катехина, представленные общей формулой (I), проявляют прекрасную ингибирующую СОМТ активность и обладают высокой безопасностью. На основании этих открытий осуществлено настоящее изобретение.

Таким образом, настоящее изобретение предлагает соединение, представленное общей формулой (I):

или его фармацевтически приемлемую соль,

где

R¹ и R² каждый независимо друг от друга представляют собой атом водорода, низшую ацильную группу, низшую алкоксикарбонильную группу, аралкилкарбонильную группу или -С(О)NR¹¹R¹² или R¹ и R² объединены вместе с образованием -С(О)- или низшей алкиленовой группы;

R³ представляет собой:

а) галоген(низшую)алкильную группу;

b) низшую ацильную группу;

с) галоген(низшую)алкилкарбонильную группу;

d) циклоалкилкарбонильную группу;

е) арилкарбонильную группу, где кольцо арилкарбонильной группы является незамещенным или замещено 1-5 заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена, низшую алкильную группу, галоген(низшую)алкильную группу, низшую алкокси-группу, циклоалкил-(низшую)алкокси-группу, гидрокси-группу, низшую алкоксикарбонильную группу, -С(О)NR¹¹R¹² и циано-группу,

f) гетероарилкарбонильную группу, где кольцо гетероарилкарбонильной группы является незамещенным или замещено 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена, низшую алкильную группу, галоген(низшую)алкильную группу и низшую алкокси-группу,

g) аралкилкарбонильную группу, где кольцо аралкилкарбонильной группы является незамещенным или замещено 1-5 заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена, низшую алкильную группу, галоген(низшую)алкильную группу и низшую алкокси-группу,

h) арилокси-(низшую)алкилкарбонильную группу, где кольцо арилокси-(низшей)алкилкарбонильной группы является незамещенным или замещено 1-5 заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена, низшую алкильную группу, галоген(низшую)алкильную группу и низшую алкокси-группу,

i) низшую алкоксикарбонильную группу,

j) циклоалкилоксикарбонильную группу,

k) низшую алкокси-(низшую)алкоксикарбонильную группу,

l) карбокси-группу,

m) циано-группу,

n) -С(О)NR¹¹R¹²,

о) -С(О)С(О)NR¹¹R¹²,

р) низшую алкилсульфонильную группу,

q) -SO₂NR¹¹R¹² или

r) гетероарильную группу, где кольцо гетероарильной группы является незамещенным или замещено 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена, низшую алкильную группу, галоген(низшую)алкильную группу и низшую алкокси-группу;

R⁴ представляет собой:

а) низшую алкильную группу,

b) галоген(низшую)алкильную группу,

с) циклоалкильную группу,

d) гетероциклоалкильную группу,

е) низшую алкокси-(низшую)алкильную группу,

f) арилокси-(низшую)алкильную группу,

g) низшую алкоксикарбонил-(низшую)алкильную группу или

h) гидрокси-(низшую)алкильную группу; и

R¹¹ и R¹² каждый независимо друг от друга представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, циклоалкильную группу, мостиковую циклическую углеводородную группу, фенильную группу или аралкильную группу или R¹¹ и R¹² вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют циклическую амино-группу.

В другом аспекте настоящее изобретение предлагает фармацевтическую композицию, которая содержит в качестве активного ингредиента соединение общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль.

В еще одном аспекте настоящее изобретение предлагает ингибитор катехол-О-метилтрансферазы, который содержит в качестве активного ингредиента, соединение общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль.

В еще одном аспекте настоящее изобретение предлагает фармацевтическую комбинацию, которая содержит соединение общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и, по меньшей мере, соединение, выбранное из L-допа или ингибитора декарбоксилазы ароматической L-аминокислоты.

В еще одном аспекте настоящее изобретение предлагает терапевтическое или профилактическое средство для болезни Паркинсона, депрессии или гипертензии, которое содержит в качестве активного ингредиента соединение общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль.

В еще одном аспекте настоящее изобретение предлагает применение соединения, представленного общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для лечения или профилактики болезни Паркинсона, депрессии или гипертензии.

В еще одном аспекте настоящее изобретение предлагает способ лечения или профилактики болезни Паркинсона, депрессии или гипертензии, который включает введение эффективного количества соединения, представленного общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение описано с использованием терминов, определенных ниже, если не оговорено особо.

Определение «низший» в данном случае означает остатки с 1-6 атомами углерода, если не оговорено особо.

Определение «атом галогена» относится к атому фтора, хлора, брома или йода.

Определение «низшая алкильная группа» относится к линейной или разветвленной С_1-6-алкильной группе, такой как метильная, этильная, пропильная, изопропильная, бутильная, изобутильная, втор-бутильная, трет-бутильная, пентильная, изопентильная, неопентильная, трет-пентильная, 1-метилбутильная, 2-метилбутильная, 1,2-диметилпропильная, гексильная, изогексильная группа и т.д. Предпочтительными низшими алкильными группами для заместителей R⁴, R¹¹ и R¹² являются С_1-4-алкильные группы и более предпочтительно метильная группа.

Определение «галоген(низшая)алкильная группа» относится к С_1-6-алкильной группе, замещенной одинаковыми или разными 1-3 атомами галогена, таким как фторметильная, дифторметильная, трифторметильная, 2,2,2-трифторэтильная группа и др., предпочтительно дифторметильная или трифторметильная группа.

Определение «гидрокси(низшая)алкильная группа» относится к гидрокси-С_1-6-алкильной группе, такой как гидроксиметильная, 1-гидроксиэтильная, 1-гидрокси-1,1-диметилметильная, 2-гидроксиэтильная, 2-гидрокси-2-метилпропильная, 3-гидроксипропильная группа и др.

Определение «низшая алкокси-группа» относится к линейной или разветвленной С_1-6-алкокси-группе, такой как метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, бутокси-, изобутокси-, втор-бутокси-, трет-бутокси-, пентилокси-, гексилокси-группа и др.

Определение «циклоалкильная группа» относится к 3-7-членному насыщенному циклическому углеводороду, такому как циклопропильная, циклобутильная, циклопентильная, циклогексильная и циклогептильная группа.

Определение «гетероциклоалкильная группа» относится к 4-7-членной насыщенной гетероциклической группе, которая содержит -NH-, -O- или -S- в качестве элемента кольца и связана через атом углерода. Примерами гетероциклоалкильных групп являются тетрагидрофурильная, тетрагидротиенильная, тетрагидропиранильная, пирролидин-2-ильная, пирролидин-3-ильная, пиперидин-2-ильная, пиперидин-3-ильная, пиперидин-4-ильная группа и др.

Определение «мостиковая циклическая углеводородная группа» относится к 5-7-членному мостиковому насыщенному циклическому углеводороду, содержащему 7-10 атомов углерода, такому как бицикло[2.2.1]гептан-2-ильная и адамантан-1-ильная группа и др.

Определение «арильная группа» относится к С_6-10-ароматической углеводородной группе, такой как фенильная, 1-нафтильная и 2-нафтильная группа, предпочтительно фенильная группа.

Определение «аралкильная группа» относится к арил-С_1-6-алкильной группе, такой как бензильная, фенетильная, 1-фенилэтильная, 3-фенилпропильная, 4-фенилбутильная, нафтилметильная группа и др.

Определение «циклоалкил-(низшая)алкокси-группа» относится к циклоалкил-С_1-6-алкокси-группе, такой как циклопропилметокси-, циклопентилметокси-, циклогексилметокси-группа и др.

Определение «гетероарильная группа» относится к 5- или 6-членному моноциклическому ароматическому гетероциклу, содержащему 1-5 атомов углерода и 1-4 гетероатома, выбранных независимо из группы, включающей атом кислорода, азота и серы; или 8-10-членному бициклическому ароматическому гетероциклу, содержащему 1-9 атомов углерода и 1-4 гетероатома, выбранных независимо из группы, включающей атом кислорода, азота и серы, при условии, что указанные гетероциклы не имеют соседних атомов кислорода и/или серы. Примерами моноциклических гетероарильных групп являются пирролил, фурил, тиенил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, 1,2,4-оксадиазолил, тетразолил, тиазолил, изотиазолил, 1,2,3-тиадиазолил, триазолил, пиридил, пиразинил, пиримидил и пиридазинил, предпочтительно пиридил, триазолил или 1,2,4-оксадиазолил. Примерами бициклических гетероарильных групп являются индолил, индазолил, бензофуранил, бензотиенил, бензотиазолил, хинолил, изохинолил, фталазинил, бензимидазолил, бензоксазолил и др. Гетероциклы включают все изомеры положения, такие как 2-пиридил, 3-пиридил или 4-пиридил.

Определение «(низшая)алкокси-(низшая)алкильная группа» относится к С_1-6-алкокси-С_1-6-алкильной группе, такой как метоксиметильная, 2-метоксиэтильная, этоксиметильная, 2-этоксиэтильная группа и др., предпочтительно метоксиметильная или 2-этоксиэтильная группа.

Определение «арилокси-(низшая)алкильная группа» относится к арилокси-С_1-6-алкильной группе, такой как феноксиметильная, 1-феноксиэтильная, 2-феноксиэтильная, 1-метил-1-феноксиэтильная, 3-феноксипропильная, нафтилоксиметильная группа и др.

Определение «низшая ацильная группа» относится к (С_1-6-алкил)-СО-группе, такой как ацетильная, пропионильная, бутирильная, изобутирильная, пивалоильная, валерильная, изовалерильная группа и др.

Определение «галоген-(низшая)алкилкарбонильная группа» относится к (галоген-С_1-6-алкил)-С(О)-группе, такой как трифторацетильная, трихлорацетильная группа и др.

Определение «циклоалкилкарбонильная группа» относится к (циклоалкил)-С(О)-группе, такой как циклопропилкарбонильная, циклобутилкарбонильная, циклопентилкарбонильная, циклогексилкарбонильная группа и др.

Определение «арилкарбонильная группа» относится к (арил)-С(О)-группе, такой как бензоильная группа и др.

Примерами «арилкарбонильных групп», где кольцо арилкарбонильной группы является незамещенным или замещено 1-5 заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена, низшую алкильную группу, галоген(низшую)алкильную группу, низшую алкокси-группу, циклоалкил-(низшую)алкокси-группу, гидрокси-группу, низшую алкоксикарбонильную группу, -С(О)NR¹¹R¹² и циано-группу», в случае R³ являются бензоильная, 2-фторбензоильная, 3-фторбензоильная, 4-фторбензоильная, 2,4-дифторбензоильная, 4-хлорбензоильная, 2-метилбензоильная, 3-метилбензоильная, 4-метилбензоильная, 2-метоксибензоильная, 3-метоксибензоильная, 4-метоксибензоильная, 4-гидроксибензоильная, 4-цианобензоильная, 4-метоксикарбонилбензоильная, 4-этоксикарбонилбензоильная, 4-циклопропилметилбензоильная группа и др., предпочтительно бензоильная, 2-фторбензоильная или 4-гидроксибензоильная группа и более предпочтительно бензоильная группа.

Определение «гетероарилкарбонильная группа» относится к (гетероарил)-(СО)-группе, такой как 2-фурилкарбонильная, 2-тиенилкарбонильная, 2-оксазолилкарбонильная, 2-тиазолил-карбонильная, 5-изоксазолилкарбонильная, 2-пиридилкарбонильная, 3-пиридилкарбонильная, 4-пиридилкарбонильная группа и др.

Определение «аралкилкарбонильная группа» относится к (аралкил)-С(О)-группе, такой как бензилкарбонильная, 2-фенилэтилкарбонильная группа и др.

Определение «арилокси-(низшая)алкилкарбонильная группа» относится к (арилокси-С_1-6-алкил)-С(О)-группе, такой как феноксиметилкарбонильная группа и др.

Определение «низшая алкоксикарбонильная группа» относится к (С_1-6-алкокси)-С(О)-группе, такой как метоксикарбонильная, этоксикарбонильная, пропоксикарбонильная, изопропоксикарбонильная, бутоксикарбонильная, изобутоксикарбонильная, втор-бутоксикарбонильная, трет-бутоксикарбонильная, пентилоксикарбонильная, гексилоксикаобонильная группа и др.

Определение «циклоалкилоксикарбонильная группа» относится к (циклоалкил)-О-С(О)-группе, такой как циклопентилоксикарбонильная, циклогексилоксикарбонильная группа и др.

Определение «(низшая)алкокси-(низшая)алкоксикарбонильная группа» относится к (С_1-6-алкокси-С_1-6-алкокси)-С(О)-группе, такой как 2-метоксиэтоксикарбонильной, 2-этоксиэтоксикарбонильной, 3-метоксипропоксикарбонильной группе и др.

Определение «(низшая)алкоксикарбонил-(низшая)алкильная группа» относится к (С_1-6-алкокси)-С(О)-С_1-6-алкильной группе, такой как метоксикарбонилметильная, этоксикарбонилметильная, 2-(этоксикарбонил)этильная группа и др.

Определение «низшая алкилсульфонильная группа» относится к (С_1-6-алкил)-SO₂-группе, такой как метансульфонильная, этансульфонильная, пропансульфонильная, бутансульфонильная, пентансульфонильная, гексансульфонильная группа и др., предпочтительно метансульфонильная группа.

Определение «циклическая амино-группа» относится к 5-7-членному насыщенному циклическому амину, который может содержать -NH-, -O- или -S- в качестве элемента кольца. Примерами циклических амино-групп являются 1-пирролидильная, пиперидино-, пиперазино-, морфолино- тиоморфолино-группа. Циклическая амино-группа необязательно может быть замещена одной или двумя алкильными группами.

Определение «низшая алкиленовая группа» относится к двухвалентной насыщенной С_1-6-углеводородной цепочке, которая может быть линейной или разветвленной. Примерами низших алкиленовых групп являются -СН₂-, -СН₂СН₂-, -СН(СН₃)-, -СН(СН₃)СН₂-, -СН₂СН(СН₃)-, -С(СН₃)₂- и др., предпочтительно СН(СН₃)- или -С(СН₃)₂-.

В случае, когда соединение, представленное общей формулой (I), содержит один или несколько асимметричных атомов углерода, то все стереоизомеры в R- или S-конфигурации при каждом асимметричном атоме углерода и их смеси подразумеваются в рамках объема настоящего изобретения. В таких случаях рацемические соединения, рацемические смеси, индивидуальные энантиомеры и смеси диастереомеров также подразумеваются в рамках объема настоящего изобретения.

В случае, когда соединение, представленное общей формулой (I), существует в виде одного или нескольких геометрических изомеров, то все геометрические изомеры также подразумеваются в рамках объема настоящего изобретения.

В случае, когда соединение, представленное общей формулой (I), существует в виде одного или нескольких атропизомеров, то все атропизомеры также рассматриваются в рамках объема настоящего изобретения.

Соединение, представленное общей формулой (I), может образовывать сольват с фармацевтически приемлемым растворителем, таким как вода, этанол и т.д.

Соединения, представленные общей формулой (I), могут существовать в форме солей. Примерами таких солей являются кислотно-аддитивные соли, образованные с минеральными кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.д.; кислотно-аддитивные соли, образованные с органическими кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, пропионовая кислота, лимонная кислота, янтарная кислота, винная кислота, фумаровая кислота, масляная кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, угольная кислота, глутаминовая кислота, аспарагиновая кислота и т.д.; основные соли, образованные с неорганическими основаниями, такими как литий, натрий, калий, кальций, магний и т.д.; основные соли, образованные с органическими основаниями, такими как триэтиламин, пиперидин, морфолин, лизин и т.д.

В одном из вариантов осуществления соединения, представленного общей формулой (I), настоящего изобретения

предпочтительно R¹ и R² каждый независимо друг от друга представляют собой атом водорода, низшую ацильную группу, низшую алкоксикарбонильную группу или С(О)NR¹¹R¹² или R¹ и R² объединены вместе с образованием -С(О)- и более предпочтительно R¹ и R² представляют собой атом водорода;

R³ предпочтительно представляет собой:

а) галоген-(низшую)алкильную группу;

b) низшую ацильную группу;

с) галоген-(низшую)алкилкарбонильную группу;

d) циклоалкилкарбонильную группу;

е) арилкарбонильную группу, где кольцо арилкарбонильной группы является незамещенным или замещено 1-5 заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена, низшую алкильную группу, галоген-(низшую)алкильную группу и низшую алкокси-группу,

f) гетероарилкарбонильную группу, где кольцо гетероарилкарбонильной группы является незамещенным или замещено 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена, низшую алкильную группу, галоген-(низшую)алкильную группу и низшую алкокси-группу,

g) аралкилкарбонильную группу, где кольцо аралкилкарбонильной группы является незамещенным или замещено 1-5 заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена, низшую алкильную группу, галоген-(низшую)алкильную группу и низшую алкокси-группу,

h) арилокси-(низшую)алкилкарбонильную группу, где кольцо арилокси-(низшей)алкилкарбонильной группы является незамещенным или замещено 1-5 заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена, низшую алкильную группу, галоген-(низшую)алкильную группу и низшую алкокси-группу,

i) низшую алкоксикарбонильную группу,

j) циклоалкилоксикарбонильную группу,

l) карбокси-группу,

m) циано-группу,

n) -С(О)NR¹¹R¹²,

о) -С(О)С(О)NR¹¹R¹²,

р) низшую алкилсульфонильную группу,

q) -SO₂NR¹¹R¹² или

r) гетероарильную группу, где кольцо гетероарильной группы является незамещенным или замещено 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена, низшую алкильную группу, галоген-(низшую)алкильную группу и низшую алкокси-группу;

более предпочтительно R³ представляет собой:

а) низшую ацильную группу;

b) галоген-(низшую)алкилкарбонильную группу;

c) циклоалкилкарбонильную группу;

d) арилкарбонильную группу, где кольцо арилкарбонильной группы является незамещенным или замещено 1-5 заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена, низшую алкильную группу, галоген-(низшую)алкильную группу и низшую алкокси-группу,

e) гетероарилкарбонильную группу, где кольцо гетероарилкарбонильной группы является незамещенным или замещено 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена, низшую алкильную группу, галоген-(низшую)алкильную группу и низшую алкокси-группу,

f) аралкилкарбонильную группу, где кольцо аралкилкарбонильной группы является незамещенным или замещено 1-5 заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена, низшую алкильную группу, галоген-(низшую)алкильную группу и низшую алкокси-группу,

g) арилокси-(низшую)алкилкарбонильную группу, где кольцо арилокси-(низшей)алкилкарбонильной группы является незамещенным или замещено 1-5 заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена, низшую алкильную группу, галоген-(низшую)алкильную группу и низшую алкокси-группу,

h) низшую алкоксикарбонильную группу,

i) циклоалкилоксикарбонильную группу,

j) низшую алкокси-(низшую)алкоксикарбонильную группу,

k) -С(О)С(О)NR¹¹R¹² или

l) низшую алкилсульфонильную группу,

даже более предпочтительно R³ представляет собой:

а) низшую ацильную группу;

b) циклоалкилкарбонильную группу;

с) арилкарбонильную группу, где кольцо арилкарбонильной группы является незамещенным или замещено 1-5 заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена, низшую алкильную группу, галоген-(низшую)алкильную группу и низшую алкокси-группу,

d) низшую алкоксикарбонильную группу,

e) циклоалкилоксикарбонильную группу,

f) низшую алкокси-(низшую)алкоксикарбонильную группу или

g) -С(О)С(О)NR¹¹R¹² и

особенно предпочтительно R³ представляет собой:

а) низшую ацильную группу;

b) циклоалкилкарбонильную группу;

d) низшую алкоксикарбонильную группу или

e) -С(О)С(О)NR¹¹R¹²;

R⁴ предпочтительно представляет собой:

а) низшую алкильную группу,

b) галоген-(низшую)алкильную группу,

с) циклоалкильную группу,

d) гетероциклоалкильную группу,

е) низшую алкокси-(низшую)алкильную группу,

f) арилокси-(низшую)алкильную группу или

g) низшую алкоксикарбонил-(низшую)алкильную группу и

более предпочтительно R⁴ представляет собой:

а) низшую алкильную группу,

b) циклоалкильную группу,

c) низшую алкокси-(низшую)алкильную группу или

d) низшую алкоксикарбонил-(низшую)алкильную группу или

предпочтительно R¹¹ и R¹² каждый независимо друг от друга представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, циклоалкильную группу, мостиковую циклическую углеводородную группу или фенильную группу.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения

R¹ и R² каждый независимо друг от друга представляет собой атом водорода, низшую ацильную группу, низшую алкоксикарбонильную группу или -C(O)NR¹¹R¹² или R¹ и R² объединены вместе с образованием -С(О)-;

R³ представляет собой:

а) галоген-(низшую)алкильную группу;

b) низшую ацильную группу;

d) циклоалкилкарбонильную группу;

i) низшую алкоксикарбонильную группу,

j) циклоалкилоксикарбонильную группу,

l) карбокси-группу,

m) циано-группу,

n) -С(О)NR¹¹R¹²,

о) -С(О)С(О)NR¹¹R¹²,

р) низшую алкилсульфонильную группу,

q) -SO₂NR¹¹R¹² или

R⁴ представляет собой:

а) низшую алкильную группу,

b) галоген-(низшую)алкильную группу,

с) циклоалкильную группу,

d) гетероциклоалкильную группу,

е) низшую алкокси-(низшую)алкильную группу,

f) арилокси-(низшую)алкильную группу или

В более предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения

R¹ и R² представляют собой атом водорода,

R³ представляет собой:

а) галоген-(низшую)алкильную группу;

b) низшую ацильную группу;

d) циклоалкилкарбонильную группу;

i) низшую алкоксикарбонильную группу,

j) циклоалкилоксикарбонильную группу,

l) карбокси-группу,

m) циано-группу,

n) -С(О)NR¹¹R¹²,

о) -С(О)С(О)NR¹¹R¹²,

р) низшую алкилсульфонильную группу,

q) -SO₂NR¹¹R¹² или

R⁴ представляет собой:

а) низшую алкильную группу,

b) галоген-(низшую)алкильную группу,

с) циклоалкильную группу,

d) гетероциклоалкильную группу,

е) низшую алкокси-(низшую)алкильную группу,

f) арилокси-(низшую)алкильную группу или

В еще более предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения

R¹ и R² представляют собой атом водорода,

R³ представляет собой:

а) низшую ацильную группу;

c) циклоалкилкарбонильную группу;

h) низшую алкоксикарбонильную группу,

i) циклоалкилоксикарбонильную группу,

k) -С(О)С(О)NR¹¹R¹² или

l) гетероарильную группу, где кольцо гетероарильной группы является незамещенным или замещено 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена, низшую алкильную группу, галоген-(низшую)алкильную группу и низшую алкокси-группу;

R⁴ представляет собой:

а) низшую алкильную группу,

b) галоген-(низшую)алкильную группу,

с) циклоалкильную группу,

d) гетероциклоалкильную группу,

е) низшую алкокси-(низшую)алкильную группу,

f) арилокси-(низшую)алкильную группу или

В другом даже более предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения

R¹ и R² представляют собой атом водорода,

R³ представляет собой:

а) низшую ацильную группу;

c) циклоалкилкарбонильную группу;

h) низшую алкоксикарбонильную группу,

i) циклоалкилоксикарбонильную группу,

k) -С(О)С(О)NR¹¹R¹² или

l) гетероарильную группу, где кольцо гетероарильной группы является незамещенным или замещено 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена, низшую алкильную группу, галоген-(низшую)алкильную группу и низшую алкокси-группу и

R⁴ представляет собой:

а) низшую алкильную группу,

b) циклоалкильную группу,

с) низшую алкокси-(низшую)алкильную группу или

d) низшую алкоксикарбонил-(низшую)алкильную группу.

R¹ и R² представляют собой атом водорода,

R³ представляет собой:

а) низшую ацильную группу;

b) циклоалкилкарбонильную группу;

d) низшую алкоксикарбонильную группу,

e) циклоалкилоксикарбонильную группу,

g) -С(О)С(О)NR¹¹R¹² и

R⁴ представляет собой:

а) низшую алкильную группу,

b) циклоалкильную группу,

В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения

R¹ и R² представляют собой атом водорода,

R³ представляет собой:

а) низшую ацильную группу;

b) циклоалкилкарбонильную группу;

d) низшую алкоксикарбонильную группу или

e) -С(О)С(О)NR¹¹R¹² и

R⁴ представляет собой:

а) низшую алкильную группу,

b) циклоалкильную группу,

Конкретными примерами предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения являются соединения, выбранные из группы, включающей:

[3,4-дигидрокси-6-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-2-нитрофенил]фенилметанон;

1-[3,4-дигидрокси-6-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-2-нитрофенил]этанон;

метил-3,4-дигидрокси-6-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-2-нитробензоат;

N-циклогексил-2-[3,4-дигидрокси-6-(5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил)-2-нитрофенил]-2-оксоацетамид;

N-циклогексил-2-[3,4-дигидрокси-6-(5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил)-2-нитрофенил]-N-метил-2-оксоацетамид;

1-{6-[5-(2-этоксиэтил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидрокси-2-нитрофенил}этанон; и

циклогексил-[3,4-дигидрокси-6-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-2-нитрофенил]метанон.

Соединения, представленные общей формулой (I), могут быть получены способами, которые проиллюстрированы в схемах 1-5.

где R³ и R⁴ имеют определенные выше значения, R¹⁰ представляет собой низшую ацильную или низшую алкокси-карбонильную группу или -CONR¹¹R¹² и Bn представляет собой бензильную группу.

Стадия 1-1

Ацилирование амидоксима (Х) ацилирующим реагентом в присутствии основания в инертном растворителе или в растворителе-основании дает ациламидоксимное производное (XI). Ацилирующими реагентами, используемыми в реакции ацилирования, являются ацилгалогенид, ангидрид кислоты, смешанный ангидрид кислоты, бензотриазол-1-иловый эфир, 4-нитрофениловый эфир, 2,5-диоксапирролидиновый эфир или др. Основания включают триэтиламин, пиридин, N,N-диизопропилэтиламин или др. Инертными растворителями являются тетрагидрофуран, метиленхлорид или др. Реакцию ацилирования проводят обычно при температуре от -20°С до температуры кипения с обратным холодильником. Время реакции меняется в зависимости от используемого исходного материала, растворителя, температуры реакции или др., но обычно составляет от 15 минут до 24 часов.

С другой стороны, ациламидоксимное производное (XI) может быть получено конденсацией амидоксима (Х) с карбоновой кислотой в присутствии конденсирующего реагента, такого как дициклогексилкарбодиимид, гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида, этилцианофосфат, дифенилфосфорилазид или др. Реакцию конденсации обычно проводят при температуре от -20°С до температуры кипения с обратным холодильником. Время реакции меняется в зависимости от используемых исходных материалов, растворителя, температуры реакции или др., но обычно составляет от 15 минут до 24 часов.

Стадия 1-2

Циклизация ациламидоксимного производного (XI) в присутствии основания, такого как пиридин, тетрабутиламмоний-фторид или др. в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран или др., дает производное оксадиазола (XII). Реакцию обычно проводят при температуре от 0 до 120°С. Время реакции меняется в зависимости от используемых исходных материалов, растворителя, температуры реакции или др., но обычно составляет от 15 минут до 12 часов.

С другой стороны, производное оксадиазола (XII) может быть получено циклизацией ациламидоксимного производного (XI) в основании, таком как пиридин или др. Циклизацию обычно проводят при температуре от 20°С до температуры кипения с обратным холодильником. Время реакции меняется в зависимости от используемых исходных материалов, растворителя, температуры реакции или др., но обычно составляет от 15 минут до 24 часов.

Стадия 1-3

Бензильную группу производного оксадиазола (XII) снимают в присутствии металлического катализатора, такого как палладий на угле, оксид палладия или др., в атмосфере водорода в инертном растворителе, таком как этанол, N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран или др., с получением производного фенола (XIII). Реакцию обычно проводят при температуре от комнатной температуры до 80°С. Время реакции меняется в зависимости от используемых исходных материалов, растворителя, температуры реакции или др., но обычно составляет от 30 минут до 12 часов.

С другой стороны, реакция дебензилирования может быть проведена путем обработки производного оксадиазола (XII) кислотой или кислотой Льюиса, такой как бромистый водород, хлорид алюминия, тетрахлорид титана или др., в инертном растворителе, таком как метиленхлорид, толуол или др. Реакцию обычно проводят при температуре от 0 до 80°С. Время реакции меняется в зависимости от используемых исходных материалов, растворителя, температуры реакции или др., но обычно составляет от 15 минут до 24 часов.

Стадия 1-4

Нитрование производного фенола (XIII) нитрующим реагентом в инертном растворителе дает производное нитрофенола (XIV). Используемые в реакции инертные растворители представляют собой метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан, этилацетат, уксусную кислоту, тетрагидрофуран, уксусный ангидрид или др. Нитрующими реагентами являются азотная кислота, дымящая азотная кислота, нитронийтетрафторборат или др. Реакцию обычно проводят при температуре от -40 до 80°С. Время реакции меняется в зависимости от используемых исходных материалов, растворителя, температуры реакции или др., но обычно составляет от 5 минут до 12 часов. Реакцию нитрования также можно проводить, если это желательно, путем введения добавки, такой серная кислота или др.

Стадия 1-5

Деметилирование нитрофенольного производного (XIV) с помощью деметилирующего реагента в инертном растворителе дает соединение (Ia). Инертные растворители, используемые в реакции, включают этилацетат, пиридин, 1,4-диоксан или др. Деметилирующие реагенты включают систему (хлорид алюмния)-пиридин, трибромид бора или др. Реакцию обычно проводят при температуре от -20 до 120°С. Время реакции меняется в зависимости от используемых исходных материалов, растворителя, температуры реакции или др., но обычно составляет от 1 до 24 часов.

С другой стороны, деметилирование может быть проведено путем обработки производного нитрофенола (XIV) бромистоводородной кислотой или йодистоводородной кислотой в уксусной кислоте в качестве растворителя. Реакцию обычно проводят при температуре от 20°С до температуры кипения с обратным холодильником. Время реакции меняется в зависимости от используемых исходных материалов, температуры реакции или др., но обычно составляет от 1 до 24 часов.

Стадия 1-6

Ацилирование соединения (Ia) ацилирующим реагентом дает соединение (Ib). Такие реакции ацилирования хорошо известны обычному специалисту в данной области и могут быть проведены в соответствии с методиками, описанными в публикации T.W. Green, P.G.H. Wuts, «Protective Groups in Organic Synthesis», 4-th edition.

где R⁴ и Bn принимают определенные выше значения, R²⁰ представляет собой арил, низший алкил, галоген-(низший)алкил, циклоалкил, гетероарил или аралкил и Х представляет собой хлор, бром или -N(CH₃)OCH₃.

Стадия 2-1

Йодирование производного альдегида (XV) с помощью йодирующего реагента, такого как йод, N-йодсукцинимид или монохлорид йода в инертном растворителе, таком как метиленхлорид, метанол, уксусная кислота или др., дает йодбензальдегид (XVI). Реакцию обычно проводят при температуре от 20°С до температуры кипения с обратным холодильником. Время реакции меняется в зависимости от используемых исходных материалов, температуры реакции или др., но обычно составляет от 15 минут до 24 часов.

Йодирование также может быть проведено, если это желательно, путем введения добавки, такой как трифторуксусная кислота, трифторацетат серебра или др.

Стадия 2-2

Оксимирование йодбензальдегида (XVI) с помощью гидроксиламина в инертном растворителе, таком как этанол, N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран или др., дает оксимное производное (XVII). Реакцию обычно проводят при температуре от 20°С до температуры кипения с обратным холодильником. Время реакции меняется в зависимости от используемых исходных материалов, температуры реакции или др., но обычно составляет от 15 минут до 24 часов. Реакция также может быть проведена, если это желательно, путем введения добавки, такой как ацетат натрия, гидроксид натрия или др.

Стадия 2-3

Хлорирование оксимного производного (XVII) с помощью хлорирующего реагента, такого как N-хлорсукцинимид, в инертном растворителе, таком как N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран или др., дает N-гидроксибензимидоилхлорид. Реакцию обычно проводят при температуре от 0 до 80°С. Время реакции меняется в зависимости от используемых исходных материалов, температуры реакции или др., но обычно составляет от 5 минут до 24 часов.

Производное N-гидроксибензимидоилхлорида обрабатывают аминирующим реагентом, таким как водный аммиак или др., в инертном растворителе, таком как N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран или др., получают амидоксимное производное (XVIII). Реакцию обычно проводят при температуре от 0 до 30°С. Время реакции меняется в зависимости от используемых исходных материалов, температуры реакции или др., но обычно составляет от 15 минут до 24 часов.

Стадия 2-4

Ацилирование амидоксимного производного (XVIII) в соответствии с методиками, описанными на стадии 1-1, дает ациламидоксимное производное (XIX).

Стадия 2-5

Циклизация ациламидоксимного производного (XIX) в соответствии с методиками, описанными на стадии 1-2, дает производное оксадиазола (ХХ).

Стадия 2-6

Производное оксадиазола (ХХ) обрабатывают органическим магниевым реагентом в инертном растворителе, после чего следует реакция с альдегидом (XXI) с получением производного бензилового спирта (XXII). Инертными растворителями, используемые в реакции, являются тетрагидрофуран или др. Органическими магниевыми реагентами являются изопропилмагнийхлорид или др. Реакцию обычно проводят при температуре от -78 до 10°С. Время реакции меняется в зависимости от используемых исходных материалов, растворителя, температуры реакции или др., но обычно составляет от 15 минут до 2 часов.

Стадия 2-7

Производное оксадиазола (ХХ) обрабатывают органическим магниевым реагентом в инертном растворителе, затем проводят реакцию с N,N-диметилформамидом (ДМФА), получают производное альдегида (XXIII). Инертными растворителями, используемыми в реакции, являются тетрагидрофуран или др. Органическими магниевыми реагентами являются изопропилмагнийхлорид или др. Реакцию обычно проводят при температуре от -78 до 10°С. Время реакции меняется в зависимости от используемых исходных материалов, растворителя, температуры реакции или др., но обычно составляет от 15 минут до 2 часов.

Стадия 2-8

Производное альдегида (XXIII) обрабатывают органическим магниевым реагентом (XXIV) или органическим литиевым реагентом (XXV) в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран или др., получают производное бензилового спирта (XXII). Реакцию обычно проводят при температуре от -78 до 10°С. Время реакции меняется в зависимости от используемых исходных материалов, растворителя, температуры реакции или др., но обычно составляет от 15 минут до 2 часов.

Стадия 2-9

Производное оксадиазола (XX) обрабатывают органическим магниевым реагентом в инертном растворителе, затем проводят реакцию с ангидридом кислоты (XXVI), галогенангидридом кислоты или N-метокси-N-метиламидом (XXVII), получают производное кетона (XXVIII). Инертными растворителями, используемыми в реакции, являются тетрагидрофуран или др. Органическими магниевыми реагентами являются изопропилмагнийхлорид или др. Реакцию обычно проводят при температуре от -78 до 50°С. Время реакции меняется в зависимости от используемых исходных материалов, растворителя, температуры реакции или др., но обычно составляет от 15 минут до 2 часов.

Стадия 2-10

Окисление производного бензилового спирта (XXII) с помощью окисляющего агента в подходящем растворителе дает производное кетона (XXVIII). Растворителями, используемыми в реакции, являются метиленхлорид, ацетонитрил или др. Окисляющими агентами являются диоксид магния, система (триоксид серы)-(пиридиновый комплекс)-диметилсульфоксид, 4-метилморфолин-N-оксид или др. Реакцию обычно проводят при температуре от 0 до 30°С. Время реакции меняется в зависимости от используемых исходных материалов, растворителя, окисляющего агента, температуры реакции или др., но обычно составляет от 15 минут до 3 дней.

Затем соединение (Ic) может быть получено из производного кетона (XXVIII) в соответствии с методиками, описанными на стадиях от 1-3 до 1-5.

где R⁴, R¹¹, R¹² и Bn принимают определенные выше значения, R³⁰ представляет собой низший алкил, циклоалкил или (низшая)алкокси-(низший)алкил.

Стадия 3-1

Конденсация соединения (ХХ) со спиртом (XXIX) в атмосфере монооксида углерода в присутствии основания, палладиевого катализатора и фосфинового лиганда в инертном растворителе дает сложноэфирное производное (ХХХ). Инертные растворители, используемые в реакции, представляют собой N,N-диметилформамид, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран, толуол или др. Основаниями являются триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин или др. Палладиевыми катализаторами являются трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), ацетат палладий или др. Фосфиновые лиганды представляют собой 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен, трифенилфосфин или др. Реакцию обычно проводят при температуре от 80 до 110°С. Время реакции меняется в зависимости от используемых исходных материалов, растворителя, температуры реакции или др., но обычно составляет от 1 до 24 часов.

Стадия 3-2

Окисление производного альдегида (XXIII) c помощью окисляющего агента в инертном растворителе дает производное карбоновой кислоты (XXXII). Растворителями, используемыми в реакции, являются метиленхлорид, ацетонитрил, вода, метанол или др. Окисляющие агенты представляют собой перманганат калия, диоксид марганца, систему (хлорит натрия)-(гидропероксид), систему (хлорит натрия)-диметилсульфоксид или др. Реакцию обычно проводят при температуре от 0 до 80°С. Время реакции меняется в зависимости от используемых исходных материалов, растворителя, окисляющего агента, температуры реакции или др., но обычно составляет от 15 минут до 3 дней. Реакция, если это желательно, может быть проведена с введением добавки, такой как гидрофосфат натрия, серная кислота или др.

Стадия 3-3

Производное карбоновой кислоты (XXXII) обрабатывают алкилгалогенидом (XXXI) в присутствии основания в инертном растворителе, получают сложноэфирное производное (ХХХ). Инертными растворителями, используемыми в реакции, являются 1,4-диоксан, N,N-диметилформамид, 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран или др. Основаниями являются трет-бутоксид натрия, трет-бутоксид калия, карбонат калия или др. Реакцию обычно проводят при температуре от 0 до 100°С. Время реакции меняется в зависимости от используемых исходных материалов, растворителя, температуры реакции или др., но обычно составляет от 5 минут до 24 часов.

Сложноэфирное производное (ХХХ) может быть получено конденсацией производного карбоновой кислоты (XXXII) со спиртом (XXIX) в присутствии конденсирующего агента, такого как дициклогексилкарбодиимид, гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида, диэтилцианофосфата, дифенилфосфорилазида или др., в инертном растворителе, таком как метиленхлорид, N,N-диметилформамид или др. Реакция может быть проведена, если это желательно, путем введения основания, такого как триэтиламин или др.

Стадия 3-4

Производное карбоновой кислоты (XXXII) обрабатывают амином (XXXIII) в присутствии конденсирующего агента, такого как дициклогексилкарбодиимид, гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида, диэтилцианофосфата, дифенилфосфорилазида или др., в инертном растворителе, таком как метиленхлорид, N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран или др., получают амидное производное (XXXIV). Реакцию проводят обычно при температуре от -20°С до температуры кипения с обратным холодильником. Время реакции меняется в зависимости от используемых исходных материалов, растворителя, температуры реакции или др., но обычно составляет от 15 минут до 24 часов. Реакция может быть проведена, если это желательно, путем введения добавки, такой как триэтиламин или др.

Затем соединение (Id) может быть получено из соединения (ХХХ) в соответствии с методиками, описанными на стадиях от 1-3 до 1-5. Соединение (Ie) может быть получено из соединения (XXXIV) в соответствии с методиками, описанными на стадиях от 1-3 до 1-5.

где R⁴, R¹¹, R¹², R³⁰ и Bn принимают определенные выше значения.

Стадия 4-1

Конденсация соединения (ХХ) с триизопропилсилантиолом (XXXV) в присутствии основания, палладиевого катализатора и фосфинового лиганда в инертном растворителе дает триизопропил-силилфенилтиоэфир (XXXVI). Инертные растворители, используемые в реакции, представляют собой толуол, N,N-диметилформамид, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиметан или др. Основания представляют собой гексаметилдисилазид натрия, гексаметилдисилазид лития, трет-бутоксид калия или др. Палладиевые катализаторы представляют собой трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), ацетат палладия или др. Фосфиновыми лигандами являются (окси-ди-2,1-фенилен)-бис(дифенилфосфин) или др. Реакцию обычно проводят при температуре от 60 до 110°С. Время реакции меняется в зависимости от используемых исходных материалов, растворителя, температуры реакции или др., но обычно составляет от 1 до 24 часов.

Стадия 4-2

Триизопропилсилильную группу производного триизопропилсилилфенилового тиоэфира (XXXVI) превращают в соответствующую алкильную группу (R³⁰) обработкой алкилгалогенидом (XXXI) в присутствии основания, такого как фторид цезия, тетрабутиламмонийфторид или др., в инертном растворителе, таком как 1,4-диоксан, N,N-диметилформамид, 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран или др., получают производное алкилфенилтиоэфира. Реакцию обычно проводят при температуре от 0 до 100°С. Время реакции меняется в зависимости от используемых исходных материалов, растворителя, температуры реакции или др., но обычно составляет от 5 минут до 24 часов.

Окисление производного алкилфенилтиоэфира с помощью окисляющего агента в подходящем растворителе дает сульфоновое производное (XXXVII). Растворители, используемые в реакции, включают метиленхлорид, ацетон, уксусную кислоту, воду или др. Окисляющими агентами являются м-хлорбензойная кислота, оксон (oxone, зарегистрированная марка), раствор гидропероксида, перборат натрия или др. Реакцию обычно проводят при температуре от 0 до 80°С. Время реакции меняется в зависимости от используемых исходных материалов, растворителя, температуры реакции или др., но обычно составляет от 5 минут до 24 часов.

Стадия 4-3

Триизопропилсилилфенилтиоэфирное производное (XXXVI) обрабатывают сульфурилхлоридом в присутствии нитрата, такого как нитрат калия, нитрат натрия, нитрат серебра или др., в инертном растворителе, таком как ацетонитрил, N,N-диметилформамид или др., получают сульфонилхлоридное производное. Реакцию обычно проводят при температуре от 0 до 40°С. Время реакции меняется в зависимости от используемых исходных материалов, растворителя, температуры реакции или др., но обычно составляет от 5 минут до 5 часов.

Конденсация сульфонилхлоридного производного с амином (XXXIII) в присутствии основания, такого как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин или др., в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, этилацетат, метиленхлорид или др., дает сульфонамидное производное (XXXVIII). Реакцию обычно проводят при температуре от 0 до 40°С. Время реакции меняется в зависимости от используемых исходных материалов, растворителя, температуры реакции или др., но обычно составляет от 5 минут до 5 часов.

Затем соединение (If) может быть получено из соединения (XXXVII) в соответствии с методиками, описанными на стадиях от 1-3 до 1-5. Соединение (Ig) может быть получено из соединения (XXXVIII) в соответствии с методиками, описанными на стадиях от 1-3 до 1-5.

где R⁴, R¹¹, R¹² и Bn принимают определенные выше значения, и R³¹ представляет собой низший алкил или циклоалкил.

Стадия 5-1

Конденсация альдегидного производного (XXIII) с изоцианидом (XXXIX) в присутствии уксусной кислоты в инертном растворителе, таком как ацетонитрил, метиленхлорид, диэтиловый эфир или др., дает сложноэфирное производное (XL). Реакцию обычно проводят при температуре от 20 до 100°С. Время реакции меняется в зависимости от используемых исходных материалов, растворителя, температуры реакции или др., но обычно составляет от 5 минут до 24 часов. Реакция также может быть проведена с введением добавки, такой как тетрахлорид титана или др.

Стадия 5-2

Гидролиз сложноэфирного производного (XL) в присутствии основания, такого как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития или др., в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, метанол, этанол, вода или др., дает производное спирта (XLI). Реакцию обычно проводят при температуре от 20 до 100°С. Время реакции меняется в зависимости от используемых исходных материалов, растворителя, температуры реакции или др., но обычно составляет от 5 минут до 24 часов.

Стадия 5-3

Окисление спиртового производного (XLI) в соответствии с методиками, описанными на стадии 2-10, дает производное кетона (XLII).

Затем соединение (Ih) может быть получено из соединения (XLII) в соответствии с методиками, описанными на стадиях от 1-3 до 1-5.

Рассмотренные выше схемы дают примеры получения соединений, представленных общей формулой (I), настоящего изобретения и промежуточных соединений для их синтеза. Специалистам в данной области техники будет понятно, что различные изменения или модификации рассмотренных выше схем могут быть осуществлены без отступления от объема настоящего изобретения.

Соединения, представленные общей формулой (I), настоящего изобретения и промежуточные соединения для получения соединений настоящего изобретения могут быть выделены или очищены, если требуется, в соответствии с обычными методиками выделения или очистки, которые хорошо известны специалистам в данной области, такими как экстракция растворителем, кристаллизация, перекристаллизация, хроматография, препаративная высокоэффективная жидкостная хроматография или др.

Соединения общей формулы (I) проявляют прекрасную ингибирующую СОМТ активность и могут быть использованы в качестве терапевтического или профилактического средства для болезни Паркинсона. Соединения общей формулы (I) предпочтительно используют в комбинации с L-допа. Соединения общей формулы (I) могут быть использованы с L-допа и ингибитором декарбоксилазы ароматической L-аминокислоты. Примерами ингибиторов декарбоксилазы ароматической L-амино-кислоты, которые могут быть использованы в комбинации с ингибиторами СОМТ настоящего изобретения, являются карбидопа, бенсеразид или др.

Ингибиторы СОМТ настоящего изобретения могут быть использованы, если требуется, в комбинации с пропиворкинсоническими лекарствами, отличными от L-допа. Такими противопаркинсоническими лекарствами являются дроксидопа, мелеводопа, треодопс (threodops); агонисты рецептора допамина D₂, такие как каберголин, бромкриптинмезилат, тергурид, талипексолгидрохлорид, ропиниролгидрохлорид, перголидмезилат, прамипексолгидрохлорид, ротиготин и др.; антихолинергические средства, такие как профенамин, тригексифенидилгидрохлорид, мазатиколгидрохлорид, бипериден, пирогептингидрохлорид, метиксенгидрохлорид и др.; антагонисты рецептора аденозина А_2А, такие как истрадефиллин и др.; антагонисты NMDA, такие как будипин и др.; ингибиторы моноаминоксидазы В, такие как селегилингидрохлорид, разагилинмезилат, сафинамидмезилат и др.; зонисамид; амантадингидрохлорид и др.

Соединения настоящего изобретения могут быть использованы в качестве терапевтического или профилактического средства от депрессии. Соединения настоящего изобретения могут быть использованы в качестве терапевтического агента для гипертензии, так как соединения настоящего изобретения проявляют активность, стимулирующую выделение мочевого натрия.

Фармацевтические композиции, содержащие соединение общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, могут быть введены в различных дозированных лекарственных формах в зависимости от их назначения. Примерами дозированных лекарственных форм являются порошки, гранулы, тонкие гранулы, сухие сиропы, таблетки, капсулы, инъекции, жидкости, мази, свечи, примочки и т.д., которые вводят перорально или парентерально.

Фармацевтические композиции могут быть получены путем смешения, разбавления или растворения с использованием соответствующих фармацевтических носителей, таких как наполнители, диспергаторы, связывающие вещества, смазывающие вещества, разбавители, буферы, изотонические агенты, консерванты, смачивающие агенты, эмульгирующие агенты, диспергирующие агенты, стабилизирующие агенты, солюбилизирующие агенты и др., в соответствии с обычной практикой приготовления препаратов в зависимости от их дозированной лекарственной формы.

Дозировку соединения, представленного общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли соответствующим образом определяют в зависимости от возраста, пола или массы тела отдельного больного, серьезности заболевания, состояния, которое подвергается лечению, и т.д. Типичная дозировка для перорального введения находится в интервале приблизительно от 10 до 3000 мг в день для взрослого человека. Типичная дозировка для парентерального введения находится в интервале приблизительно от 5 мг до 1000 мг в день для взрослого человека. Дозировки могут быть введены в единичной дозе или поделенных дозах, например, от одного до семи раз в день.

Фармацевтическая композиция, содержащая соединение, представленное общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль, и, по меньшей мере, одно соединение, выбранное из L-допа и ингибитора декарбоксилазы ароматической L-аминокислоты, может быть введена в виде одной фармацевтической композиции, содержащей все активные ингредиенты, или в виде отдельно приготовленных фармацевтических композиций, каждая из которых содержит один активный ингредиент. При использовании отдельно приготовленных фармацевтических композиций композиции могут быть введены по отдельности, одновременно или с различными интервалами. С другой стороны, при использовании отдельно приготовленных фармацевтических композиций композиции могут быть смешаны вместе с соответствующим разбавителем и введены одновременно.

В фармацевтической композиции, содержащей соединение, представленное общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль, и, по меньшей мере, одно соединение, выбранное из L-допа и ингибитора декарбоксилазы ароматической L-аминокислоты, дозировка каждого активного ингредиента может быть соответствующим образом определена в зависимости от возраста, пола или массы тела отдельного пациента, серьезности заболевания, времени введения, дозированной лекарственной формы, способа введения, комбинации активных ингредиентов и т.д.

Положительные эффекты настоящего изобретения

Соединения настоящего изобретения проявляют высокую ингибирующую СОМТ активность. Более того, соединения настоящего изобретения обладают желаемым профилем безопасности, так как соединения настоящего изобретения имеют исключительно слабую гепатотоксичность. С другой стороны, соединения настоящего изобретения могут быть использованы в качестве терапевтического или профилактического средства для болезни Паркинсона, депрессии или гипертензии. Особенно соединения настоящего изобретения могут быть использованы в качестве терапевтического или профилактического агента для болезни Паркинсона, так как использование соединений настоящего изобретения в комбинации с L-допа значительно повышает биологическую доступность L-допа.

Наилучший способ осуществления изобретения

Приведенные ниже справочные примеры, примеры и примеры испытаний иллюстрируют изобретение более детально. Следует понимать, что эти примеры никоим образом не следует рассматривать в качестве примеров, ограничивающих объем настоящего изобретения.

Справочный пример 1-1

4-Бензилокси-2-йод-5-метоксибензальдегид

К смеси 4-бензилокси-3-метоксибензальдегида (10 г), трифторацетата серебра (11,4 г) и метиленхлорида (105 мл) при комнатной температуре добавляют йод (13,1 г). После перемешивания 2 часа смесь пропускают через слой Celite (зарегистрированная марка). Фильтрат последовательно промывают водным раствором гидросульфита натрия и соляным раствором, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растирают со смесью метанол:вода (4:1), получают названное соединение (13,2 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 3,91 (3Н, с), 5,19 (2Н, с), 7,30-7,50 (7Н, м), 9,86 (1Н, с)

Справочный пример 1-2

5-Бензилокси-2-йод-4-метоксибензальдегид

Названное соединение получают способом, аналогичным способу, описанному в справочном примере 1-1, с использованием 3-бензилокси-4-метоксибензальдегида вместо 4-бензилокси-3-метоксибензальдегида.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 3,95 (3Н, с), 5,16 (2Н, с), 7,29-7,47 (6Н, м), 7,48 (1Н, с), 9,84 (1Н, с)

Справочный пример 2-1

Оксим 4-бензилокси-2-йод-5-метоксибензальдегида

Смесь 4-бензилокси-2-йод-5-метоксибензальдегида (справочный пример 1-1( (12,2 г), гидрохлорида гидроксиламина (2,54 г), ацетата натрия (6 г) и этанола (170 мл) перемешивают при 70°С в течение 1,5 часа. Смесь концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют воду и смесь перемешивают при комнатной температуре 30 минут. Твердое вещество отфильтровывают, получают названное соединение (12,8 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 3,88 (3Н, с), 5,13 (2Н, с), 7,19 (1Н, с), 7,29 (1Н, с), 7,30-7,50 (6Н, м), 8,30 (1Н, с)

Справочные примеры 2-2 и 2-3 получают способом, аналогичным способу, описанному в справочном примере 2-1, с использованием соответствующих альдегидов вместо 4-бензилокси-2-йод-5-метоксибензальдегида. Результаты представлены в таблице 1.

Таблица 1
Справочный пример	Структура	Справочный пример	Структура
2-1		2-3
2-2

Физические свойства справочного примера 2-3 показаны ниже.

Справочный пример 2-3

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 3,88 (3Н, с), 5,13 (2Н, с), 7,25 (1Н, с), 7,29-7,45 (6Н, м), 8,28 (1Н, с)

Справочный пример 3-1

4-Бензилокси-N-гидрокси-2-йод-5-метоксибензамидин

К смеси оксима 4-бензилокси-2-йод-5-метоксибензальдегида (справочный пример 2-1) (12,8 г) и N,N-диметилформамида (110 мл) при комнатной температуре добавляют N-хлорсукцинимид (4,9 г). После перемешивания при комнатной температуре в течение 20 минут к смеси при охлаждении на ледяной бане добавляют воду и этилацетат. Отделенный органический слой сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, получают 4-бензилокси-N-гидрокси-2-йод-5-метоксибензимидоилхлорид.

К смеси 4-бензилокси-N-гидрокси-2-йод-5-метоксибензимидоилхлорида и N,N-диметилформамида (110 мл) добавляют 28% раствор аммиака в воде (12 мл) при охлаждении на ледяной бане. После перемешивания в течение 3 часов при охлаждении на ледяной бане к смеси добавляют воду и этилацетат. Отделенный органический слой промывают последовательно водой и соляным раствором, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растирают со смесью гексан:(диэтиловый эфир) (1:4), получают названное соединение (9,3 г).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ м.д.: 3,77 (3Н, с), 5,12 (2Н, с), 5,65 (2Н, уш.с), 6,91 (1Н, с), 7,30-7,50 (6Н, м), 9,35 (1Н, с)

Справочные примеры 3-2 и 3-3 получают способом, аналогичным способу, описанному в справочном примере 3-1, с использованием соответствующих оксимов вместо оксима 4-бензилокси-2-йод-5-метоксибензальдегида. Результаты представлены в таблице 2.

Таблица 2
Справочный пример	Структура	Справочный пример	Структура
3-1		3-3
3-2

Физические свойства справочного примера 3-3 показаны ниже.

Справочный пример 3-3

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 3,87 (3Н, с), 5,09 (2Н, с), 7,00 (1Н, с), 7,27-7,50 (5Н, м)

Справочный пример 4-1

3-(4-Бензилокси-2-йод-5-метоксифенил)-5-метил-[1,2,4]-оксадиазол

К смеси 4-бензилокси-N-гидрокси-2-йод-5-метоксибензамидина (справочный пример 3-1) (35 г), триэтиламина (31 мл) и тетрагидрофурана (31 мл) добавляют ацетилхлорид (8,2 мл) при охлаждении на ледяной бане. Смесь перемешивают при той же температуре 1 час. Нерастворимые материалы отфильтровывают. К фильтрату добавляют тетрабутиламмонийфторид (1 моль/л, раствор в тетрагидрофуране, 89 мл). После перемешивания при той же температуре 2 часа к смеси добавляют воду и этилацетат. Отделенный органический слой промывают последовательно соляной кислотой (1 моль/л), водным раствором гидроксида натрия (1 моль/л), водным раствором бикарбоната натрия и соляным раствором, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растирают с метанолом, получают названное соединение (31,5 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 2,67 (3Н, с), 3,90 (3Н, с), 5,16 (2Н, с), 7,28 (1Н, с), 7,30-7,50 (6Н, м)

Справочный пример 4-2

3-(5-Бензилокси-2-йод-4-метоксифенил)-5-метил-[1,2,4]-оксадиазол

К смеси 5-бензилокси-N-гидрокси-2-йод-4-метоксибензамидина (справочный пример 3-3, 20 г) и пиридина (115 мл) добавляют ацетилхлорид (3,8 мл) при охлаждении на ледяной бане. После перемешивания при той же температуре 3 часа, смесь перемешивают и нагревают при 120°С в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют этилацетат и соляную кислоту (2 моль/л). Отделенный органический слой промывают последовательно соляной кислотой (2 моль/л) и соляным раствором, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: элюирование с градиентом 15-50% смесью этилацетат/гексан), получают названное соединение (17,0 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 2,66 (3Н, с), 3,91 (3Н, с), 5,14 (2Н, с), 7,25-7,50 (7Н, м)

Справочные примеры от 4-3 до 4-13 получают способом, аналогичным способу, описанному в справочном примере 4-1, с использованием соответствующих амидинов и хлорангидридов или ангидридов кислоты вместо 4-бензилокси-N-гидрокси-2-йод-5-метоксибензамидина и ацетилхлорида. Результаты представлены в таблице 3.

Таблица 3
Справочный пример	Структура	Справочный пример	Структура
4-1		4-8
4-2		4-9
4-3		4-10
4-4		4-11
4-5		4-12
4-6		4-13
4-7

Физические свойства справочных примеров от 4-3 до 4-13 показаны ниже.

Справочный пример 4-3

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 2,59 (3Н, с), 2,60 (3Н, с), 3,97 (3Н, с), 5,22 (2Н, с), 7,25-7,50 (7Н, м)

Справочный пример 4-4

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 1,23-1,28 (2Н, м), 1,30-1,34 (2Н, м), 2,24-2,30 (1Н, м), 3,89 (3Н, с), 5,15 (2Н, с), 7,25 (1Н, с), 7,31-7,45 (6Н, м)

Справочный пример 4-5

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 3,57 (3Н, с), 3,90 (3Н, с), 4,77 (2Н, с), 5,17 (2Н, с), 7,32 (1Н, с), 7,33-7,46 (5Н, м), 7,47 (1Н, с)

Справочный пример 4-6

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 1,51 (9Н, с), 3,91 (3Н, с), 5,16 (2Н, с), 7,29 (1Н, с), 7,31-7,45 (6Н, м)

Справочный пример 4-7

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 3,90 (3Н, с), 5,17 (2Н, с), 5,37 (2Н, с), 7,00-7,10 (3Н, м), 7,25-7,50 (9Н, м)

Справочный пример 4-8

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 1,40-1,50 (6Н, м), 3,20-3,40 (1Н, м), 3,90 (3Н, с), 5,16 (2Н, с), 7,29 (1Н, с), 7,30-7,50 (6Н, м)

Справочный пример 4-9

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 1,00-1,10 (3Н, м), 1,80-2,00 (2Н, м), 2,90-3,00 (2Н, м), 3,90 (3Н, с), 5,16 (2Н, с), 7,28 (1Н, с), 7,30-7,50 (6Н, м)

Справочный пример 4-10

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 1,27 (3Н, т, J=7,2 Гц), 2,94 (2Н, т, J=7,4 Гц), 3,28 (2Н, т, J=7,4 Гц), 3,90 (3Н, с), 4,19 (2Н, кв, J=7,2 Гц), 5,16 (2Н, с), 7,20-7,50 (7Н, м)

Справочный пример 4-11

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 3,92 (3Н, с), 5,18 (2Н, с), 7,33-7,46 (6Н, м), 7,50 (1Н, с)

Справочный пример 4-12

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 2,05-2,15 (4Н, м), 3,24-3,34 (1Н, м), 3,54-3,64 (2Н, м), 3,90 (3Н, с), 4,03-4,10 (2Н, м), 5,16 (2Н, с), 7,30 (1Н, с), 7,31-7,48 (6Н, м)

Справочный пример 4-13

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 1,20 (3Н, т, J=6,8 Гц), 3,24 (2Н, т, J=6,7 Гц), 3,56 (2Н, кв, J=6,8 Гц), 3,85-4,00 (5Н, м), 5,16 (2Н, с), 7,30 (1Н, с), 7,30-7,50 (6Н, м)

Справочный пример 5-1

5-Бензилокси-4-метокси-2-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-бензойная кислота

К смеси 5-бензилокси-4-метокси-2-(5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил)бензальдегида (справочный пример 15-1) (5,38 г), диметилсульфоксида (5,89 мл), концентрированной серной кислоты (0,506 мл), воды (8 мл) и ацетонитрила (41 мл) добавляют смесь хлорита натрия (2,25 г) и воды (10 мл). После перемешивания при комнатной температуре 30 минут к смеси добавляют воду. Твердое вещество отфильтровывают, получают названное соединение (3,58 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 2,67 (3Н, с), 3,95 (3Н, с), 5,23 (2Н, с), 7,19 (1Н, с), 7,30-7,50 (5Н, м), 7,68 (1Н, с)

Справочный пример 6-1

[5-Бензилокси-4-метокси-2-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)фенил]фенилметанол

К смеси 5-бензилокси-4-метокси-2-(5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил)бензальдегида (справочный пример 15-1) (450 мг) и тетрагидрофурана (5,6 мл) по каплям добавляют фенилмагнийбромид (1,08 моль/л, раствор в тетрагидрофуране, 1,4 мл) при охлаждении баней из льда и соли. После перемешивания при той же температуре в течение 30 минут к смеси добавляют водный раствор хлорида аммония, соляной кислоты (2 моль/л) и этилацетата. Отделенный органический слой сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, получают названное соединение (564 мг).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 2,64 (3Н, с), 3,94 (3Н, с), 4,60-4,70 (1Н, м), 4,90-5,10 (2Н, м), 6,10-6,20 (1Н, м), 6,72 (1Н, с), 7,20-7,40 (10Н, м), 7,49 (1Н, с)

Справочные примеры от 6-2 до 6-7 получают способом, аналогичным способу, описанному в справочном примере 6-1, с использованием соответствующих альдегидов и магний-органических соединений, вместо 5-бензилокси-4-метокси-2-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)бензальдегида и фенилмагнийбромида. Результаты представлены в таблице 4

Таблица 4
Справочный пример	Структура	Справочный пример	Структура
6-1		6-5
6-2		6-6
6-3		6-7
6-4

Физические свойства справочных примеров от 6-2 до 6-4 и 6-6 и 6-7 показаны ниже.

Справочный пример 6-2

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 1,40-1,50 (3Н, м), 2,67 (3Н, с), 3,76 (1Н, уш.с), 3,94 (3Н, с), 5,20-5,30 (3Н, м), 7,20 (1Н, с), 7,30-7,50 (6Н, м)

Справочный пример 6-3

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 2,35 (3Н, с), 2,63 (3Н, с), 3,94 (3Н, с), 4,50-4,60 (1Н, м), 4,90-5,10 (2Н, м), 6,10-6,20 (1Н, м), 6,76 (1Н, с), 7,00-7,30 (9Н, м), 7,48 (1Н, уш.с)

Справочный пример 6-4

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 0,76-1,18 (7Н, м), 1,51-1,72 (3Н, м), 1,95-1,99 (1Н, м), 2,65 (3Н, с), 3,20 (1Н, д, J=5,5 Гц), 3,94 (3Н, с), 4,76-5,81 (1Н, м), 5,20-5,30 (2Н, м), 7,07 (1Н, с), 7,27-7,45 (6Н, м)

Справочный пример 6-6

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 1,40-1,50 (9Н, м), 3,20-3,40 (1Н, м), 3,94 (3Н, с), 3,95-4,10 (1Н, м), 5,00-5,20 (1Н, м), 5,20-5,30 (2Н, м), 7,19 (1Н, с), 7,30-7,50 (6Н, м)

Справочный пример 6-7

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 1,00-1,10 (3Н, м), 1,40-1,50 (3Н, м), 1,80-2,00 (2Н, м), 2,90-3,00 (2Н, м), 3,90-4,00 (4Н, м), 5,10-5,30 (3Н, м), 7,19 (1Н, с), 7,20-7,50 (6Н, м)

Справочный пример 7-1

1-[5-Бензилокси-4-метокси-2-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)фенил]-2-метилпропан-1-ол

Смесь 3-(4-бензилокси-2-йод-5-метоксифенил)-5-метил-[1,2,4]оксадиазола (справочный пример 4-1) (844 мг) и тетрагидрофурана (6 мл) охлаждают на ледяной бане с солью в атмосфере аргона. Добавляют изопропилмагнийхлорид (2,0 моль/л, раствор в тетрагидрофуране, 1,2 мл) и смесь перемешивают на ледяной бане с солью 10 минут. После добавления изобутиральдегида (0,55 мл) смесь перемешивают на ледяной бане с солью 10 минут и при комнатной температуре 30 минут. К смеси добавляют воду и соляную кислоту (2 моль/л), и смесь экстрагируют этилацетатом. Отделенный органический слой промывают соляным раствором, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: 15-35% смеси этилацетат/гексан, элюирование с градиентом), получают названное соединение (533 мг).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 0,63 (3Н, д, J=6,7 Гц), 0,98 (3Н, д, J=6,7 Гц), 1,87-1,96 (1Н, м), 2,66 (3Н, с), 3,36 (1Н, д, J=5,5 Гц), 3,94 (3Н, с), 4,69-4,72 (1Н, м), 5,21 (1Н, д, J=12,3 Гц), 5,27 (1Н, д, J=12,3 Гц), 7,10 (1Н, с), 7,28-7,39 (3Н, м), 7,44-7,46 (3Н, м)

Справочные примеры от 7-2 до 7-8 получают способом, аналогичным способу, описанному в справочном примере 7-1, с использованием соответствующих йодбензолов и альдегидов или N,N-диметилформамида вместо 3-(4-бензилокси-2-йод-5-метоксифенил)-5-метил-[1,2,4]оксадиазола и изобутиральдегида. Результаты представлены в таблице 5.

Таблица 5
Справочный пример	Структура	Справочный пример	Структура
7-1		7-5
7-2		7-6
7-3		7-7
7-4		7-8

Физические свойства справочных примеров 7-2 и 7-3 и от 7-5 до 7-8 показаны ниже.

Справочный пример 7-2

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 2,66 (3Н, с), 3,93 (3Н, с), 4,95-5,15 (2Н, м), 5,60 (1Н, д, J=4,4 Гц), 6,50-6,60 (1Н, м), 6,79 (1Н, с), 7,10-7,40 (7Н, м), 7,47 (1Н, с), 7,50-7,65 (1Н, м), 8,45-8,55 (1Н, м)

Справочный пример 7-3

МС (ESI, m/z): 391 (M+Na)⁺.

Справочный пример 7-5

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 1,92-2,01 (1Н, м), 2,07-2,17 (1Н, м), 2,57-2,66 (4Н, м), 2,73-2,81 (1Н, м), 3,68 (1Н, д, J=5,0 Гц), 3,94 (3Н, с), 5,01-5,06 (1Н, м), 5,17-5,26 (2Н, м), 7,12-7,46 (12Н, м)

Справочный пример 7-6

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 0,73 (9Н, с), 2,25 (1Н, уш.с), 2,64 (3Н, с), 3,94 (3Н, с), 5,21 (1Н, д, J=12,6 Гц), 5,29 (1Н, д, J=12,6 Гц), 5,45 (1Н, уш.с), 7,21 (1Н, с), 7,28-7,31 (1Н, м), 7,33-7,38 (3Н, м), 7,44-7,46 (2Н, м)

Справочный пример 7-7

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 2,61 (3Н, с), 3,93 (3Н, с), 4,57 (1Н, д, J=5,2 Гц), 4,99-5,10 (4Н, м), 6,13 (1Н, д, J=5,2 Гц), 6,77 (1Н, с), 6,88 (2Н, д, J=8,7 Гц), 7,18 (2Н, д, J=8,7 Гц), 7,23-7,47 (10Н, м), 7,48 (1Н, с)

Справочный пример 7-8

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 0,33-0,39 (2Н, м), 0,62-0,69 (2Н, м), 1,22-1,35 (1Н, м), 2,64 (3Н, с), 3,80 (2Н, д, J=7,0 Гц), 3,94 (3Н, с), 4,56 (1Н, д, J=5,5 Гц), 4,99-5,11 (2Н, м), 6,11 (1Н, д, J=5,5 Гц), 6,77 (1Н, с), 6,81 (2Н, д, J=8,6 Гц), 7,16 (2Н, д, J=8,6 Гц), 7,25-7,34 (5Н, м), 7,48 (1Н, с)

Справочный пример 8-1

5-Бензилокси-4-метокси-2-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-бензонитрил

Смесь 3-(4-бензилокси-2-йод-5-метоксифенил)-5-метил-[1,2,4]оксадиазола (справочный пример 4-1) (500 мг), цианида меди(I) (424 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (271 мг), тетраэтиламмонийцианида (222 мг), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцена (525 мг) и 1,4-диоксана (12 мл) перемешивают при 105°С в атмосфере аргона 2,5 часа. После охлаждения до комнатной температуры смесь пропускают через слой Celite (зарегистрированная марка). Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: 25-50% смесь этилацетат/гексан, элюирование с градиентом), получают названное соединение (231 мг).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.:2,69 (3Н, с), 4,01 (3Н, с), 5,21 (2Н, с), 7,24 (1Н, с), 7,30-7,50 (5Н, м), 7,57 (1Н, с)

Справочный пример 9-1

1-[5-Бензилокси-4-метокси-2-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)фенил]-2-фенилэтанон

Смесь 5-бензилокси-4-метокси-2-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)бензойной кислоты (справочный пример 5-1) (817 мг), тионилхлорида (0,53 мл), N,N-диметилформамида (1 капля) и толуола (10 мл) перемешивают при 80°С 30 минут. Смесь концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют толуол и смесь концентрируют при пониженном давлении, получают 5-бензилокси-4-метокси-2-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)бензоилхлорид.

Смесь 5-бензилокси-4-метокси-2-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)бензоилхлорида, бромида бензилцинка (0,5 моль/л, раствор в тетрагидрофуране, 4,4 мл), дихлорбис(трифенилфосфин)палладия (II) (153 мг) и толуола (6 мл) перемешивают при комнатной температуре в атмосфере аргона 5 часов. К смеси добавляют этилацетат и соляную кислоту (2 моль/л). Отделенный органический слой промывают последовательно водой, водным раствором бикарбоната натрия и соляным раствором, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: 5-20% смесь этилацетат/гексан, элюирование с градиентом), получают названное соединение (307 мг).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 1,84 (3Н, с), 3,29 (1Н, д, J=14,2 Гц), 3,42 (1Н, д, J=14,2 Гц), 3,91 (3Н, с), 5,19-5,25 (2Н, м), 7,11 (1Н, с), 7,15-7,20 (3Н, м), 7,26-7,28 (2Н, м), 7,30 (1Н, с), 7,32-7,45 (5Н, м)

Справочный пример 10-1

5-Бензилокси-4-метокси-2-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-N-фенилбензамид

К смеси 5-бензилокси-4-метокси-2-(5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил)бензойной кислоты (справочный пример 5-1) (500 мг), гексафторфосфата бензотриазол-1-илокситрипирролидинфосфония (1,15 г), 1-гидроксибензотриазола (20 мг), метиленхлорида (3 мл) и N,N-диметилформамида (3 мл) добавляют анилин (0,2 мл) и триэтиламин (0,62 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 часов к смеси добавляют этилацетат и соляную кислоту (2 моль/л). Отделенный органический слой последовательно промывают водным раствором гидроксида натрия (2 моль/л), водным раствором бикарбоната натрия и соляным раствором, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растирают с метанолом, получают названное соединение (449 мг).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 2,58 (3Н, с), 3,96 (3Н, с), 5,22 (2Н, с), 7,11-7,14 (1Н, м), 7,31-7,56 (11Н, м), 8,03 (1Н, уш)

Справочные примеры от 10-2 до 10-4 получают способом, аналогичным способу, описанному в справочном примере 10-1, с использованием соответствующих аминов или спиртов вместо анилина. Результаты представлены в таблице 6.

Таблица 6
Справочный пример	Структура	Справочный пример	Структура
10-1		10-3
10-2		10-4

Физические свойства справочных примеров 10-2 и 10-4 показаны ниже.

Справочный пример 10-2

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 1,70 (6Н, уш.с), 2,00-2,20 (9Н, м), 2,63 (3Н, с), 3,93 (3Н, с), 5,20 (2Н, с), 5,53 (1Н, уш.с), 7,14 (1Н, уш.с), 7,28 (1Н, уш.с), 7,30-7,50 (5Н, м)

Справочный пример 10-4

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 2,63 (3Н, с), 3,32 (3Н, с), 3,50-3,60 (2Н, м), 3,94 (3Н, с), 4,20-4,40 (2Н, м), 5,22 (2Н, с), 7,14 (1Н, с), 7,30-7,50 (6Н, м)

Справочный пример 11-1

Изопропил-5-бензилокси-4-метокси-2-(5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил)бензоат

Смесь 5-бензилокси-4-метокси-2-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)бензойной кислоты (справочный пример 5-1) (308 мг), 2-йодпропана (0,225 мл), карбоната калия (312 мг) и N,N-диметилформамида (2,6 мл) перемешивают при 60°С в течение 2,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры к смеси добавляют воду и этилацетат. Отделенный органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, получают названное соединение (342 мг).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 1,10-1,25 (6Н, м), 2,64 (3Н, с), 3,93 (3Н, с), 5,00-5,20 (1Н, м), 5,23 (2Н, с), 7,10 (1Н, с), 7,33-7,50 (6Н, м)

Справочный пример 11-2

Этил-5-бензилокси-4-метокси-2-(5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил)бензоат

Названное соединение получают способом, аналогичным способу, описанному в справочном примере 11-1, с использованием йодэтана вместо 2-йодпропана.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 1,10-1,30 (3Н, м), 2,64 (3Н, с), 3,94 (3Н, с), 4,20-4,30 (2Н, м), 5,22 (2Н, с), 7,13 (1Н, с), 7,30-7,50 (6Н, м)

Справочный пример 12-1

[5-Бензилокси-4-метокси-2-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)фенил]-трет-бутилкарбамоилметиловый эфир уксусной кислоты

Смесь 5-бензилокси-4-метокси-2-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)бензальдегида (справочный пример 15-1, 453 мг), трет-бутилизоцианида (465 мг), уксусной кислоты (0,32 мл) и ацетонитрила (8 мл) перемешивают при 70°С в течение 13 часов. После охлаждения до комнатной температуры к смеси добавляют этилацетат и воду. Отделенный органический слой промывают последовательно водой, водным раствором бикарбоната натрия и соляным раствором, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: 15-50% смесь этилацетат/гексан, элюирование с градиентом), получают названное соединение (604 мг).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.:1,26 (9Н,с), 2,06 (3Н,с), 2,69 (3Н,с), 3,95 (3Н, с), 5,21-5,30 (2Н, м), 6,38 (1Н, с), 7,27-7,50 (8Н, м)

Справочный пример 12-2

[5-Бензилокси-4-метокси-2-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)фенил]циклогексилкарбамоилметиловый эфир уксусной кислоты

Названное соединение получают способом, аналогичным способу, описанному в справочном примере 12-1, с использованием циклогексилизоцианида вместо трет-бутилизоцианида.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 0,95-1,43 (5Н, м), 1,48-1,71 (4Н, м), 1,93-1,99 (1Н, м), 2,07 (3Н, с), 2,70 (3Н, с), 3,67-3,76 (1Н, м), 3,94 (3Н, с), 5,20-5,30 (2Н, м), 6,48 (1Н, с), 7,28-7,50 (8Н, м)

Справочный пример 13-1

2-[5-Бензилокси-4-метокси-2-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)фенил]-N-трет-бутил-2-гидроксиацетамид

Смесь [5-Бензилокси-4-метокси-2-(5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенил]-трет-бутилкарбамоилметилового эфира уксусной кислоты (справочный пример 12-1) (604 мг), водного раствора гидрокси натрия (5 моль/л, 1 мл) и метанола (8 мл) перемешивают при комнатной температуре 1,5 часа. К смеси добавляют этилацетат и воду. Отделенный органический слой промывают последовательно водой, водным раствором бикарбоната натрия, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, получают названное соединение (552 мг).

МС (ESI, m/z): 426 (М+1).

Справочный пример 13-2

2-[5-Бензилокси-4-метокси-2-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)фенил]-N-циклогексил-2-гидроксиацетамид

Названное соединение получают способом, аналогичным способу, описанному в справочном примере 13-1, с использованием [5-бензилокси-4-метокси-2-(5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенил]циклогексилкарбамоилметилового эфира уксусной кислоты (справочный пример 12-2) вместо [5-бензилокси-4-метокси-2-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)фенил]-трет-бутилкарбамоилметилового эфира уксусной кислоты.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 0,97-1,48 (5Н, м), 1,54-1,95 (5Н, м), 2,69 (3Н, с), 3,71-3,80 (1Н, м), 3,93 (3Н, с), 4,84 (1Н, д, J=5,5 Гц), 5,18 (2Н, с), 5,51 (1Н, д, J=5,5 Гц), 7,16 (1Н, с), 7,29-7,47 (6Н, м), 7,67 (1Н, д, J=7,6 Гц)

Справочный пример 14-1

[5-Бензилокси-4-метокси-2-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)фенил]фенилметанон

Смесь [5-бензилокси-4-метокси-2-(5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенил]фенилметанола (справочный пример 6-1) (526 мг), диоксида марганца (1,18 г) и метиленхлорида (6,8 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После добавления диоксида марганца (1,18 г) смесь перемешивают 7,5 часа и добавляют диоксид марганца (0,59 г), смесь перемешивают в течение ночи. Смесь пропускают через слой Celite (зарегистрированная марка). Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получают названное соединение (526 мг).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 2,42 (3Н, с), 4,01 (3Н, с), 5,18 (2Н, с), 7,06 (1Н, с), 7,30-7,50 (9Н, м), 7,60-7,70 (2Н, м)

Справочный пример 14-2

1-[5-Бензилокси-4-метокси-2-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)фенил]этанон

К смеси 1-[5-бензилокси-4-метокси-2-(5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенил]этанола (справочный пример 6-2) (467 мг), триэтиламина (0,956 мл) и диметилсульфоксида (6 мл) добавляют смесь пиридинового комплекса триоксида серы (655 мг) и диметилсульфоксида (2 мл). После перемешивания при комнатной температуре 2 часа к смеси добавляют воду и этилацетат. Отделенный органический слой промывают последовательно соляной кислотой (2 моль/л) и соляным раствором, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: 25-34% смесь этилацетат/гексан, элюирование с градиентом), получают названное соединение (365 мг).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 2,38 (3Н, с), 2,64 (3Н, с), 3,96 (3Н, с), 5,22 (2Н, с), 7,13 (1Н, с), 7,28 (1Н, с), 7,30-7,50 (5Н, м)

Справочные примеры от 14-3 до 14-7 получают способом, аналогичным способу, описанному в справочном примере 14-1 или справочном примере 14-2, с использованием соответствующих спиртов вместо [5-бензилокси-4-метокси-2-(5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенил]фенилметанола или 1-[5-бензилокси-4-метокси-2-(5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенил]этанола. Результаты представлены в таблице 7.

14-15		14-17
14-16

Физические свойства справочных примеров от 14-3 до 14-17 показаны ниже.

Справочный пример 14-3

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 1,06 (6Н, д, J=6,8 Гц), 2,62 (3Н, с), 2,79-2,86 (1Н, м), 3,97 (3Н, с), 5,22 (2Н, с), 6,92 (1Н, с), 7,29-7,44 (6Н, м)

Справочный пример 14-4

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 1,32 (9Н, с), 2,60 (3Н, с), 3,99 (3Н, с), 5,19 (2Н, с), 6,94 (1Н, уш.), 7,18 (1Н, с), 7,31-7,47 (6Н, м)

Справочный пример 14-5

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 2,37 (3Н, с), 2,44 (3Н, с), 4,01 (3Н, с), 5,30 (2Н, с), 7,03 (1Н, с), 7,10-7,70 (10Н, м)

Справочный пример 14-6

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 2,38 (3Н, с), 4,01 (3Н, с), 5,21 (2Н, с), 7,20-7,55 (8Н, м), 7,75-7,85 (1Н, м), 8,05-8,20 (1Н, м), 8,35-8,50 (1Н, м)

Справочный пример 14-7

МС (ESI, m/z): 407 (М+1).

Справочный пример 14-8

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 0,89-0,93 (2Н, м), 1,18-1,22 (2Н, м), 2,00-2,06 (1Н, м), 2,63 (3Н, с), 3,96 (3Н, с), 5,22 (2Н, с), 7,19 (1Н, с), 7,29 (1Н, с), 7,30-7,47 (5Н, м)

Справочный пример 14-9

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 2,45 (3Н, с), 3,99 (3Н, с), 5,18 (2Н, с), 6,96-7,01 (1Н, м), 7,08-7,12 (1Н, м), 7,14 (1Н, с), 7,31-7,45 (7Н, м), 7,52-7,57 (1Н, м)

Справочный пример 14-10

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 2,45 (3Н, с), 4,01 (3Н, с), 5,22 (2Н, с), 7,25-7,50 (6Н, м), 7,51 (1Н, с), 7,55-7,65 (1Н, м), 7,75-7,85 (1Н, м)

Справочный пример 14-11

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 2,62 (3Н, с), 2,93-3,02 (4Н, м), 3,95 (3Н, с), 5,14 (2Н, с), 6,92 (1Н, с), 7,13-7,44 (11Н, м)

Справочный пример 14-12

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 1,11 (9Н, с), 2,59 (3Н, с), 3,98 (3Н, с), 5,22 (2Н, с), 7,28-7,43 (5Н, м), 7,54 (1Н, с)

Справочный пример 14-13

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 1,40-1,50 (6Н, м), 2,36 (3Н, с), 3,20-3,40 (1Н, м), 3,97 (3Н, с), 5,22 (2Н, с), 7,13 (1Н, с), 7,29 (1Н, с), 7,30-7,50 (5Н, м)

Справочный пример 14-14

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 1,00-1,10 (3Н, м), 1,80-2,00 (2Н, м), 2,36 (3Н, с), 2,80-3,00 (2Н, м), 3,96 (3Н, с), 5,22 (2Н, с), 7,13 (1Н, с), 7,29 (1Н, с), 7,30-7,50 (5Н, м)

Справочный пример 14-15

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 1,15-1,41 (5Н, м), 1,60-1,88 (5Н, м), 2,60 (3Н, с), 3,58-3,67 (1Н, м), 4,00 (3Н, с), 5,19 (2Н, с), 6,95 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,21 (1Н, с), 7,30-7,48 (6Н, м)

Справочный пример 14-16

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 2,44 (3Н, с), 4,00 (3Н, с), 5,10 (2Н, с), 5,17 (2Н, с), 6,89 (2Н, д, J=9,0 Гц), 7,01 (1Н, с), 7,27-7,44 (10Н, м), 7,48 (1Н, с), 7,66 (2Н, д, J=9,0 Гц)

Справочный пример 14-17

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 0,33-0,39 (2Н, м), 0,62-0,70 (2Н, м), 1,22-1,33 (1Н, м), 2,46 (3Н, с), 3,83 (2Н, д, J=6,9 Гц), 4,01 (3Н, с), 5,17 (2Н, с), 6,81 (2Н, д, J=9,0 Гц), 7,02 (1Н, с), 7,28-7,44 (5Н, м), 7,49 (1Н, с), 7,66 (2Н, д, J=9,0 Гц)

Справочный пример 15-1

5-Бензилокси-4-метокси-2-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-бензальдегид

Смесь 3-(4-бензилокси-2-йод-5-метоксифенил)-5-метил-[1,2,4]оксадиазола (справочный пример 4-1) (3,52 г) и тетрагидрофурана (35 мл) охлаждают на бане льда с солью в атмосфере аргона. Добавляют изопропилмагнийхлорид (2,0 моль/л, раствор в тетрагидрофуране, 5 мл). После перемешивания при охлаждении на ледяной бане в течение 1 часа к смеси добавляют N,N-диметилформамид (1,28 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи к смеси последовательно добавляют воду, соляную кислоту (2 моль/л) и этилацетат. Отделенный органический слой сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: 25-34% смесь этилацетат/гексан, элюирование с градиентом), получают названное соединение (1,83 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 2,69 (3Н, с), 4,02 (3Н, с), 5,25 (2Н, с), 7,30-7,50 (6Н, м), 7,67 (1Н, с), 10,58 (1Н, с)

Справочные примеры от 15-2 до 15-14 получают способом, аналогичным способу, описанному в справочном примере 15-1, с использованием соответствующих галогенбензолов и N,N-диметилформамида, ангидридов кислот, хлорангидридов кислот или N-метокси-N-метиламидов вместо 3-(4-бензилокси-2-йод-5-метоксифенил)-5-метил-[1,2,4]оксазола и N,N-диметилформамида. Результаты представлены в таблице 8.

Физические свойства справочных примеров от 15-2 до 15-14 показаны ниже.

Справочный пример 15-2

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 2,68 (3Н, с), 3,99 (3Н, с), 2,27 (2Н, с), 7,30-7,50 (5Н, м), 7,56 (1Н, с), 7,62 (1Н, с), 10,61 (1Н, с)

Справочный пример 15-3

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 2,50 (3Н, с), 4,03 (3Н, с), 5,23 (2Н, с), 6,67 (1Н, д, J=1,7 Гц), 7,21 (1Н, с), 7,30-7,50 (5Н, м), 7,51 (1Н, с), 8,23 (1Н, д, J=1,7 Гц)

Справочный пример 15-4

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 2,63 (3Н, с), 4,00 (3Н, с), 5,21 (2Н, с), 7,12 (1Н, с), 7,25-7,55 (6Н, м)

Справочный пример 15-5

МС (ESI, m/z): 431 (М+1).

Справочный пример 15-6

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 2,35 (3Н, с), 3,96 (3Н, с), 5,23 (2Н, с), 5,34 (2Н, с), 6,95-7,10 (3Н, м), 7,14 (1Н, с), 7,20-7,60 (8Н, м)

Справочный пример 15-7

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 1,40-1,50 (6Н, м), 3,20-3,40 (1Н, м), 4,02 (3Н, с), 5,25 (2Н, с), 7,30-7,50 (6Н, м), 7,67 (1Н, с), 10,59 (1Н, с)

Справочный пример 15-8

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 1,00-1,10 (3Н, м), 1,90-2,00 (2Н, м), 2,90-3,00 (2Н, м), 4,02 (3Н, с), 5,25 (2Н, с), 7,30-7,50 (6Н, м), 7,67 (1Н, с), 10,59 (1Н, с)

Справочный пример 15-9

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 1,27 (3Н, т, J=7,1 Гц), 2,35 (3Н, с), 2,90 (2Н, т, J=7,2 Гц), 3,24 (2Н, т, J=7,2 Гц), 3,96 (3Н, с), 4,18 (2Н, кв, J=7,1 Гц), 5,21 (2Н, с), 7,11 (1Н, с), 7,29 (1Н, с), 7,25-7,50 (5Н, м)

Справочный пример 15-10

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 2,44 (3Н, с), 3,98 (3Н, с), 5,25 (2Н, с), 7,21 (1Н, с), 7,25 (1Н, с), 7,30-7,50 (5Н, м)

Справочный пример 15-11

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 1,95-2,15 (4Н, м), 2,37 (3Н, с), 3,19-3,30 (1Н, м), 3,52-3,62 (2Н, м), 3,97 (3Н, с), 4,00-4,08 (2Н, м), 5,22 (2Н, с), 7,13 (1Н, с), 7,29 (1Н, с), 7,30-7,50 (5Н, м)

Справочный пример 15-12

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 1,19 (3Н, д, J=7,0 Гц), 2,36 (3Н, с), 3,21 (2Н, т, J=6,6 Гц), 3,54 (2Н, кв, J=7,0 Гц), 3,89 (2Н, т, J=6,6 Гц), 3,96 (3Н, с), 5,22 (2Н, с), 7,13 (1Н, с), 7,29 (1Н, с), 7,30-7,50 (5Н, м)

Справочный пример 15-13

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 2,42 (3Н, с), 3,93 (3Н, с), 4,02 (3Н, с), 5,19 (2Н, с), 7,06 (1Н, с), 7,30-7,44 (5Н, м), 7,49 (1Н, с), 7,71 (2Н, д, J=8,6 Гц), 7,98 (2Н, д, J=8,6 Гц)

Справочный пример 15-14

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 2,44 (3Н, с), 4,02 (3Н, с), 5,20 (2Н, с), 7,04 (1Н, с), 7,30-7,46 (5Н, м), 7,50 (1Н, с), 7,61 (2Н, д, J=8,8 Гц), 7,73 (2Н, д, J=8,8 Гц)

Справочный пример 16-1

Метил-5-бензилокси-4-метокси-2-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)бензоат

Смесь трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (163 мг), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцена (394 мг) и N,N-диметилформамида (10 мл) перемешивают в атмосфере аргона 10 минут. К смеси добавляют 3-(4-бензилокси-2-йод-5-метоксифенил)-5-метил-[1,2,4]оксадиазол (справочный пример 4-1) (1,5 г), метанол (15 мл) и триэтиламин (1,5 мл). После замены на атмосферу монооксида углерода смесь перемешивают при 90°С в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры к смеси добавляют этилацетат и соляную кислоту (2 моль/л). Отделенный органический слой промывают последовательно водой, водным раствором гидроксида натрия (2 моль/л), водным раствором бикарбоната натрия и соляным раствором, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: 15-30% этилацетат/гексан, элюирование с градиентом), получают названное соединение (1,1 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 2,65 (3Н, с), 3,77 (3Н, с), 3,94 (3Н, с), 5,21 (2Н, с), 7,16 (1Н, с), 7,31-7,47 (6Н, м)

Справочные примеры от 16-2 до 16-4 получают способом, аналогичным способу, описанному в справочном примере 16-1, с использованием соответствующих йодбензолов вместо 3-(4-бензилокси-2-йод-5-метоксифенил)-5-метил-[1,2,4]оксадиазола. Результаты представлены в таблице 9.

Таблица 9
Справочный пример	Структура	Справочный пример	Структура
16-1		16-3
16-2		16-4

Физические свойства справочных примеров от 16-2 до 16-4 показаны ниже.

Справочный пример 16-2

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 1,22-1,30 (4Н, м), 2,21-2,27 (1Н, м), 3,76 (3Н, с), 3,94 (3Н, с), 5,21 (2Н, с), 7,15 (1Н, с), 7,31-7,46 (6Н, м)

Справочный пример 16-3

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 3,56 (3Н, с), 3,77 (3Н, с), 3,95 (3Н, с), 4,76 (2Н, с), 5,22 (2Н, с), 7,17 (1Н, с), 7,32-7,47 (5Н, м), 7,49 (1Н, с)

Справочный пример 16-4

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 1,49 (9Н, с), 3,73 (3Н, с), 3,95 (3Н, с), 5,21 (2Н, с), 7,18 (1Н, с), 7,30-7,46 (6Н, м)

Справочный пример 17-1

3-(4-Бензилокси-5-метокси-2-трифторметилфенил)-5-метил-[1,2,4]оксадиазол

Смесь 3-(4-бензилокси-2-йод-5-метоксифенил)-5-метил-[1,2,4]оксадиазола (справочный пример 4-1), метилфторсульфонилдифторацетата (0,59 мл), иодида меди(I) (88 мг) и N,N-диметилформамида (8 мл) перемешивают при 90°C в течение 3,5 часа. После охлаждения до комнатной температуры к смеси добавляют этилацетат. Смесь пропускают через слой Celite (зарегистрированная марка). Фильтрат промывают последовательно водным раствором гидроксида натрия, водным раствором бикарбоната натрия и соляным раствором, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: 10-40% смесь этилацетат/гексан, элюирование с градиентом), получают названное соединение (522 мг).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 2,67 (3Н, с), 3,95 (3Н, с), 5,22 (2Н, с), 7,25 (1Н, с), 7,31 (1Н, с), 7,32-7,47 (5Н, м)

Справочный пример 18-1

2-[5-Бензилокси-4-метокси-2-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)фенил]-N-циклогексил-N-метил-2-оксоацетамид

К смеси 2-[5-бензилокси-4-метокси-2-(5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенил]-N-циклогексил-2-оксоацетамида (справочный пример 14-15) (860 мг) и N,N-диметилформамида (6 мл) добавляют гидрид натрия (60%, 92 мг). После перемешивания при комнатной температуре 20 минут к смеси добавляют йодметан (0,48 мл). После перемешивания при комнатной температуре 8 часов смесь выливают в смесь соляной кислоты (2 моль/л) и воды со льдом. К смеси добавляют этилацетат. Отделенный органический слой последовательно промывают водой, водным раствором бикарбоната натрия и соляным раствором, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: 0-50% смеси этилацетат/гексан, элюирование с градиентом), получают названное соединение (605 мг).

МС (ESI, m/z): 464 (М+1).

Справочный пример 19-1

5-Метансульфонил-2-метокси-4-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)фенол

Смесь 3-(4-бензилокси-2-йод-5-метоксифенил)-5-метил-[1,2,4]оксадиазола (справочный пример 4-1) (0,7 г), триизопропилсилантиола (0,391 мл), трис(дибензилиденацетон)-дипалладия(0) (152 мг), (оксиди-1,2-фенилен)бис-(дифенилфосфина) (90 мг), бис(триметилсилил)амида натрия (1,0 моль/л, раствор в тетрагидрофуране, 0,39 мл) и толуола (20 мл) перемешивают при 80°С в атмосфере аргона в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры к смеси добавляют Florisil (зарегистрированная марка) (1 г). После перемешивания в течение 10 минут смесь пропускают через слой Celite (зарегистрированная марка). Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получают 3-(4-бензилокси-5-метокси-2-триизопропилсиланилсульфанилфенил)-5-метил-[1,2,4]оксадиазол.

Смесь 3-(4-бензилокси-5-метокси-2-триизопропилсиланилсульфанилфенил)-5-метил-[1,2,4]оксадиазола, йодметана (0,155 мл), фторида цезия (756 мг) и N,N-диметилформамида (20 мл) перемешивают при комнатной температуре 30 минут. К смеси добавляют воду и этилацетат. Отделенный органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, получают 3-(4-бензилокси-5-метокси-2-метилсульфанилфенил)-5-метил-[1,2,4]-оксадиазол.

Смесь 3-(4-бензилокси-5-метокси-2-метилсульфанилфенил)-5-метил-[1,2,4]оксадиазола, м-хлорбензойной кислоты (60%, 1,43 г) и метиленхлорида (30 мл) перемешивают в течение ночи. К смеси добавляют водный раствор гидросульфита натрия и метиленхлорид. Отделенный органический слой последовательно промывают водным раствором (2 моль/л) гидроксида натрия и соляным раствором, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, получают 3-(4-бензилокси-2-метансульфонил-5-метоксифенил)-5-метил-[1,2,4]оксадиазол.

К смеси 3-(4-бензилокси-2-метансульфонил-5-метоксифенил)-5-метил-[1,2,4]оксадиазола и метиленхлорида (20 мл) добавляют хлорид титана(IV) (0,472 г). После перемешивания при комнатной температуре 15 минут к смеси добавляют соляную кислоту (2 моль/л) и метиленхлорид. Отделенный органический слой концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: 10-100% смесь этилацетат/гексан, элюирование с градиентом), получают названное соединение (112 мг).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 2,67 (3Н, с), 3,42 (3Н, с), 3,99 (3Н, с), 7,18 (1Н, с), 7,76 (1Н, с)

Справочный пример 20-1

5-Гидрокси-4-метокси-N,N-диметил-2-(5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил)бензолсульфонамид

Смесь 3-(4-бензилокси-2-йод-5-метоксифенил)-5-метил-[1,2,4]оксадиазола (справочный пример 4-1) (0,7 г), триизопропилсилантиола (0,391 мл), трис(дибензилиденацетон)-дипалладия(0) (152 мг), (оксиди-1,2-фенилен)бис-(дифенил-фосфина) (90 мг), бис(триметилсилил)амида натрия (1,0 моль/л, раствор в тетрагидрофуране, 0,39 мл) и толуола (20 мл) перемешивают при 80°С в атмосфере аргона в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры к смеси добавляют Florisil (зарегистрированная марка) (1 г). После перемешивания в течение 10 минут смесь пропускают через слой Celite (зарегистрированная марка). Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получают 3-(4-бензилокси-5-метокси-2-триизопропилсиланилсульфанилфенил)-5-метил-[1,2,4]оксадиазол.

К смеси 3-(4-бензилокси-5-метокси-2-триизопропилсиланилсульфанилфенил)-5-метил-[1,2,4]оксадиазола, нитрата натрия (352 мг) и ацетонитрила (16 мл) добавляют сульфурилхлорид (0,336 мл) при охлаждении на ледяной бане. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа смесь выливают в воду со льдом. К смеси добавляют этилацетат. Отделенный органический слой сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, получают 5-бензилокси-4-метокси-2-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)бензолсульфонилхлорид.

К смеси 5-бензилокси-4-метокси-2-(5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил)бензолсульфонилхлорида, гидрохлорида диметиламина (203 мг) и тетрагидрофурана (20 мл) добавляют триэтиламин (0,693 мл) при охлаждении на ледяной бане. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи к смеси добавляют соляную кислоту (2 моль/л). Отделенный органический слой промывают последовательно соляной кислотой (2 моль/л) и соляным раствором, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, получают 5-бензилокси-4-метокси-N,N-диметил-2-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)бензолсульфонамид.

К смеси 5-бензилокси-4-метокси-N,N-диметил-2-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)бензолсульфонамида и метиленхлорида (20 мл) добавляют хлорид титана(IV) (0,472 г) при охлаждении на ледяной бане. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи к смеси добавляют соляную кислоту (2 моль/л) и метиленхлорид. Отделенный органический слой последовательно промывают соляной кислотой (2 моль/л) и соляным раствором и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: 10-100% смесь этилацетат/гексан, элюирование с градиентом), получают названное соединение (121 мг).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 2,66 (3Н, с), 2,78 (6Н, с), 3,95 (3Н, с), 6,95 (1Н, с), 7,50 (1Н, с)

Справочный пример 21-1

[5-Гидрокси-4-метокси-2-(5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенил]фенилметанон

К смеси [5-бензилокси-4-метокси-2-(5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенил]фенилметанона (справочный пример 14-1) (526 мг) и метиленхлорида (22 мл) добавляют хлорид титана(IV) (0,288 мл) при комнатной температуре. После перемешивания 30 минут к смеси при комнатной температуре добавляют соляную кислоту (2 моль/л) и этилацетат. Отделенный органический слой сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: 50-67% смесь этилацетат/гексан, элюирование с градиентом), получают названное соединение (383 мг).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 2,44 (3Н, с), 4,04 (3Н, с), 5,93 (1Н, с), 7,07 (1Н, с), 7,30-7,80 (6Н, м)

Справочные примеры от 21-2 до 21-45 получают способом, аналогичным способу, описанному в справочном примере 21-1, с использованием соответствующих простых бензиловых эфиров вместо [5-бензилокси-4-метокси-2-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)фенил]фенилметанона. Результаты представлены в таблице 10.

Физические свойства справочных примеров от 21-2 до 21-35 и от 21-37 до 21-45 показаны ниже.

Справочный пример 21-2

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 2,48 (3Н, с), 2,63 (3Н, с), 3,98 (3Н, с), 5,90 (1Н, с), 7,17 (1Н, с)

Справочный пример 21-3

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 1,16 (6Н, д, J=7,0 Гц), 2,62 (3Н, с), 2,90-3,00 (1Н, м), 3,99 (3Н, с), 5,91 (1Н, с), 7,01 (1Н, с), 7,38 (1Н, с)

Справочный пример 21-4

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 2,67 (3Н, с), 3,98 (3Н, с), 5,90 (1Н, с), 7,24 (1Н, с), 7,36 (1Н, с)

Справочный пример 21-5

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 2,64 (3Н, с), 3,80 (3Н, с), 3,97 (3Н, с), 5,85 (1Н, с), 7,17 (1Н, с), 7,44 (1Н, с)

Справочный пример 21-6

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 2,59 (3Н, с), 2,60 (3Н, с), 4,00 (3Н, с), 5,88 (1Н, с), 7,34 (1Н, с), 7,39 (1Н, с)

Справочный пример 21-7

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 1,21-1,29 (4Н, м), 2,21-2,27 (1Н, м), 3,78 (3Н, с), 3,96 (3Н, с), 5,83 (1Н, с), 7,16 (1Н, с), 7,42 (1Н, с)

Справочный пример 21-8

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 2,69 (3Н, с), 4,04 (3Н, с), 5,96 (1Н, с), 7,33 (1Н, с), 7,57 (1Н, с)

Справочный пример 21-9

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 3,55 (3Н, с), 3,79 (3Н, с), 3,97 (3Н, с), 4,74 (2Н, с), 5,87 (1Н, с), 7,18 (1Н, с), 7,46 (1Н, с)

Справочный пример 21-10

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 1,49 (9Н, с), 3,76 (3Н, с), 3,98 (3Н, с), 5,84 (1Н, с), 7,19 (1Н, с), 7,42 (1Н, с)

Справочный пример 21-11

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 1,20-1,26 (6Н, м), 2,64 (3Н, с), 3,96 (3Н, с), 5,00-5,20 (1Н, м), 5,86 (1Н, с), 7,11 (1Н, с), 7,46 (1Н, с)

Справочный пример 21-12

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 1,30-1,90 (10Н, м), 2,63 (3Н, с), 3,96 (3Н, с), 4,80-5,00 (1Н, м), 5,83 (1Н, с), 7,10 (1Н, с), 7,48 (1Н, с)

Справочный пример 21-13

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 2,63 (3Н, с), 3,35 (3Н, с), 3,50-3,60 (2Н, м), 3,96 (3Н, с), 4,30-4,40 (2Н, м), 5,89 (1Н, с), 7,14 (1Н, с), 7,48 (1Н, с)

Справочный пример 21-14

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 1,20-1,30 (3Н, м), 2,64 (3Н, с), 3,96 (3Н, с), 4,20-4,30 (2Н, м), 5,84 (1Н, с), 7,14 (1Н, с), 7,47 (1Н, с)

Справочный пример 21-15

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 1,21 (9Н, с), 2,60 (3Н, с), 3,90 (3Н, с), 7,04 (1Н, с), 7,30 (1Н, с), 7,98 (1Н, уш), 10,10 (1Н, с)

Справочный пример 21-16

МС (ESI, m/z): 249 (М-1).

Справочный пример 21-17

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 2,39 (3Н, с), 2,47 (3Н, с), 4,08 (3Н, с), 7,10-7,30 (2Н, м), 7,60-7,70 (2Н, м), 7,79 (1Н, с), 10,70 (1Н, уш.с)

Справочный пример 21-18

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 2,57 (3Н, с), 3,87 (3Н, с), 7,02 (1Н, с), 7,04-7,07 (1Н, м), 7,28-7,32 (2Н, м), 7,35 (1Н, с), 7,61-7,63 (2Н, м), 10,01 (1Н, с), 10,23 (1Н, уш)

Справочный пример 21-19

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 2,39 (3Н, с), 4,03 (3Н, с), 5,94 (1Н, уш.с), 7,12 (1Н, с), 7,25-7,40 (1Н, м), 7,49 (1Н, с), 7,75-7,90 (1Н, м), 8,10-8,20 (1Н, м), 8,40-8,55 (1Н, м)

Справочный пример 21-20

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 1,16-1,24 (3Н, м), 1,40-1,48 (2Н, м), 1,63-1,93 (5Н, м), 2,61 (3Н, с), 2,63-2,71 (1Н, м), 3,98 (3Н, с), 5,88 (1Н, с), 7,00 (1Н, с), 7,38 (1Н, с)

Справочный пример 21-21

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 1,11-1,14 (2Н, м), 1,43-1,46 (2Н, м), 2,09-2,15 (1Н, м), 2,64 (3Н, с), 4,04 (3Н, с), 7,64 (1Н, с), 10,26 (1Н, с)

Справочный пример 21-22

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 2,47 (3Н, с), 4,02 (3Н, с), 5,90 (1Н, с), 7,00-7,05 (1Н, м), 7,12 (1Н, с), 7,12-7,17 (1Н, м), 7,39 (1Н, с), 7,42-7,48 (1Н, м), 7,63-7,67 (1Н, м)

Справочный пример 21-23

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 2,45 (3Н, с), 4,03 (3Н, с), 5,94 (1Н, с), 7,31 (1Н, с), 7,51 (1Н, с), 7,62 (1Н, д, J=3,0 Гц), 7,84 (1Н, д, J=3,0 Гц)

Справочный пример 21-24

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 2,50 (3Н, с), 4,05 (3Н, с), 5,99 (1Н, уш.с), 6,80 (1Н, д, J=2,0 Гц), 7,22 (1Н, с), 7,52 (1Н, с), 8,26 (1Н, д, J=2,0 Гц)

Справочный пример 21-25

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 1,85 (3Н, с), 3,28 (1Н, д, J=14,2 Гц), 3,43 (1Н, д, J=14,2 Гц), 3,95 (3Н, с), 6,07 (1Н, с), 7,10 (1Н, с), 7,13-7,21 (3Н, м), 7,26-7,29 (2Н, м), 7,32 (1Н, с)

Справочный пример 21-26

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 2,61 (3Н, с), 3,02-3,08 (4Н, м), 3,98 (3Н, с), 5,88 (1Н, с), 7,03 (1Н, с), 7,16-7,20 (3Н, м), 7,25-7,29 (2Н, м), 7,33 (1Н, с)

Справочный пример 21-27

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 1,25 (9Н, с), 2,60 (3Н, с), 3,98 (3Н, с), 5,93 (1Н, с), 6,82 (1Н, с), 7,53 (1Н, с)

Справочный пример 21-28

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 2,62 (3Н, с), 4,03 (3Н, с), 5,99 (1Н, с), 7,15-7,20 (1Н, м), 7,47 (1Н, с)

Справочный пример 21-29

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 1,70 (6Н, уш.с), 2,08 (9Н, уш.с), 2,62 (3Н, с), 3,95 (3Н, с), 5,53 (1Н, уш.с), 7,10 (1Н, уш.с), 7,29 (1Н, уш.с)

Справочный пример 21-30

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 2,50 (3Н, с), 4,00 (3Н, с), 4,96 (2Н, с), 5,92 (1Н, с), 6,83-6,96 (3Н, м), 7,12 (1Н, с), 7,21-7,26 (2Н, м), 7,41 (1Н, с)

Справочный пример 21-31

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 2,46 (3Н, с), 3,98 (3Н, с), 5,33 (2Н, с), 5,91 (1Н, с), 6,95-7,10 (3Н, м), 7,19 (1Н, с), 7,25-7,40 (2Н, м)

Справочный пример 21-32

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 1,40-1,50 (6Н, м), 2,46 (3Н, с), 3,20-3,40 (1Н, м), 3,98 (3Н, с), 5,93 (1Н, с), 7,15 (1Н, с), 7,28 (1Н, с)

Справочный пример 21-33

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 1,00-1,10 (3Н, м), 1,80-2,00 (2Н, м), 2,46 (3Н, с), 2,80-3,00 (2Н, м), 3,98 (3Н, с), 5,92 (1Н, с), 7,16 (1Н, с), 7,27 (1Н, с)

Справочный пример 21-34

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 1,27 (3Н, т, J=7,2 Гц), 2,45 (3Н, с), 2,90 (2Н, т, J=7,4 Гц), 3,24 (3Н, т, J=7,4 Гц), 3,98 (3Н, с), 4,18 (2Н, кв, J=7,2 Гц), 5,89 (1Н, с), 7,14 (1Н, с), 7,27 (1Н, с)

Справочный пример 21-35

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 2,54 (3Н, с), 4,00 (3Н, с), 5,97 (1Н, с), 7,23 (1Н, с), 7,29 (1Н, с)

Справочный пример 21-37

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 1,19 (3Н, т, J=7,0 Гц), 2,45 (3Н, с), 3,20 (2Н, т, J=6,7 Гц), 3,54 (2Н, кв, J=7,0 Гц), 3,89 (2Н, т, J=6,7 Гц), 3,98 (3Н, с), 5,91 (1Н, с), 7,16 (1Н, с), 7,28 (1Н, с)

Справочный пример 21-38

Справочный пример 21-39

Справочный пример 21-40

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 1,17-1,41 (5Н, м), 1,59-1,91 (5Н, м), 2,59 (3Н, с), 3,59-3,68 (1Н, м), 4,02 (3Н, с), 5,94 (1Н, уш), 6,97 (1Н, д, J=8,3 Гц), 7,16 (1Н, с), 7,48 (1Н, с)

Справочный пример 21-41

МС (ESI, m/z): 372 (М-1).

Справочный пример 21-42

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 2,45 (3Н, с), 4,01 (3Н, с), 5,09 (2Н, с), 6,13 (1Н, с), 6,92 (2Н, д, J=8,9 Гц), 7,02 (1Н, с), 7,30-7,43 (5Н, м), 7,47 (1Н, с), 7,74 (2Н, д, J=8,9 Гц)

Справочный пример 21-43

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 0,31-0,39 (2Н, м), 0,61-0,69 (2Н, м), 1,21-1,31 (1Н, м), 2,46 (3Н, с), 3,83 (2Н, д, J=6,9 Гц), 4,01 (3Н, с), 6,11 (1Н, с), 6,84 (2Н, д, J=8,8 Гц), 7,02 (1Н, с), 7,48 (1Н, с), 7,73 (2Н, д, J=8,9 Гц)

Справочный пример 21-44

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 2,42 (3Н, с), 3,93 (3Н, с), 4,04 (3Н, с), 7,07 (1Н, с), 7,49 (1Н, с), 7,80 (2Н, д, J=8,5 Гц), 8,02 (2Н, д, J=8,5 Гц)

Справочный пример 21-45

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 2,45 (3Н, с), 3,93 (3Н, с), 6,95 (1Н, с), 7,45 (1Н, с), 7,73 (2Н, д, J=8,4 Гц), 7,91 (2Н, д, J=8,4 Гц)

Справочный пример 22-1

[3-Гидрокси-4-метокси-6-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-2-нитрофенил]фенилметанон

К смеси [5-гидрокси-4-метокси-2-(5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенил]фенилметанона (справочный пример 21-1, 383 мг) и метиленхлорида (10 мл) добавляют при комнатной температуре дымящую азотную кислоту (68 мкл) и смесь перемешивают 20 минут. Отделенный органический слой промывают водой, насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Остаток растирают со смесью гексан:метиленхлорид (4:1), получают названное соединение (377 мг).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 2,46 (3Н, с), 4,09 (3Н, с), 7,30-7,90 (6Н, м), 10,72 (1Н, с)

Справочные примеры от 22-2 до 22-45 получают способом, аналогичным способу, описанному в справочном примере 22-1, с использованием соответствующих фенолов вместо [5-гидрокси-4-метокси-2-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)фенил]фенилметанона. Результаты представлены в таблице 11.

Физические свойства справочных примеров от 22-2 до 22-20, от 22-22 до 22-32, 22-34, 22-35 и от 22-37 до 22-45 показаны ниже.

Справочный пример 22-2

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 2,64 (3Н, с), 2,68 (3Н, с), 4,04 (3Н, с), 7,75 (1Н, с)

Справочный пример 22-3

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ м.д.: 1,01 (6Н, д, J=6,8 Гц), 2,57-2,64 (1Н, м), 2,67 (3Н, с), 4,00 (3Н, с), 7,54 (1Н, с), 11,47 (1Н, уш.с)

Справочный пример 22-4

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ м.д.: 2,70 (3Н, с), 3,99 (3Н, с), 7,43 (1Н, с), 11,82 (1Н, уш)

Справочный пример 22-5

МС (ESI, m/z): 308 (М-1).

Справочный пример 22-6

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ м.д.: 2,59 (3Н, с), 2,62 (3Н, с), 4,03 (3Н, с), 7,62 (1Н, с)

Справочный пример 22-7

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 1,12-1,15 (2Н, м), 1,28-1,32 (2Н, м), 2,38-2,43 (1Н, м), 3,68 (3Н, с), 3,99 (3Н, с), 7,50 (1Н, с), 11,54 (1Н, уш)

Справочный пример 22-8

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 2,72 (3Н, с), 4,10 (3Н, с), 7,67 (1Н, с), 9,99 (1Н, уш.с)

Справочный пример 22-9

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ м.д.: 3,42 (3Н, с), 3,69 (3Н, с), 4,01 (3Н, с), 4,83 (2Н, с), 7,55 (1Н, с), 11,66 (1Н, уш.)

Справочный пример 22-10

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ м.д.: 1,42 (9Н, с), 3,68 (3Н, с), 4,00 (3Н, с), 7,51 (1Н, с), 11,58 (1Н, уш)

Справочный пример 22-11

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 1,30-1,40 (6Н, м), 2,64 (3Н, с), 4,04 (3Н, с), 5,30-5,40 (1Н, м), 7,71 (1Н, с), 10,54 (1Н, с)

Справочный пример 22-12

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 1,00-2,10 10Н, м), 2,63 (3Н, с), 4,03 (3Н, с), 5,10-5,20 (1Н, м), 7,71 (1Н, с), 10,51 (1Н, уш.с)

Справочный пример 22-13

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 2,64 (3Н, с), 3,38 (3Н, с), 3,70-3,80 (2Н, м), 4,04 (3Н, с), 4,50-4,60 (2Н, с), 7,74 (1Н, с), 10,65 (1Н, уш.с)

Справочный пример 22-14

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 1,30-1,40 (3Н, м), 2,64 (3Н, с), 4,04 (3Н, с), 4,40-4,50 (2Н, м), 7,73 (1Н, с), 10,58 (1Н, с)

Справочный пример 22-15

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ м.д.: 1,25 (9Н, с), 2,62 (3Н, с), 4,02 (3Н, с), 7,59 (1Н, с), 8,00 (1Н, уш), 11,53 (1Н, уш)

Справочный пример 22-16

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ м.д.: 2,66 (3Н, с), 3,97 (3Н, с), 7,43 (1Н, с)

Справочный пример 22-18

МС (ESI, m/z): 369 (М-1).

Справочный пример 22-19

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ м.д.: 2,45 (3Н, с), 4,03 (3Н, с), 7,50-7,70 (2Н, м), 7,95-8,15 (2Н, м), 8,40-8,50 (1Н, м), 11,00-11,70 (1Н, уш)

Справочный пример 22-20

МС (ESI, m/z): 362 (М+1).

Справочный пример 22-22

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ м.д.: 2,48 (3Н, с), 4,03 (3Н, с), 7,20-7,28 (2Н, м), 7,60 (1Н, с), 7,61-7,65 (2Н, м), 11,59 (1Н, уш.с)

Справочный пример 22-23

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ м.д.: 2,49 (3Н, с), 4,05 (3Н, с), 7,65 (1Н, с), 7,94 (1Н, д, J=3,0 Гц), 8,22 (1Н, д, J=3,0 Гц), 11,00-12,00 (1Н, уш)

Справочный пример 22-24

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ м.д.: 2,53 (3Н, с), 4,05 (3Н, с), 7,16 (1Н, д, J=2,2 Гц), 7,68 (1Н, с), 8,76 (1Н, д, J=2,2 Гц)

Справочный пример 22-25

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ м.д.: 1,77 (3Н, с), 3,97 (3Н, с), 7,16-7,24 (5Н, м), 7,57 (1Н, с), 11,67 (1Н, уш)

Справочный пример 22-26

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ м.д.: 2,66 (3Н, с), 2,88-2,95 (4Н, м), 3,97 (3Н, с), 7,15-7,28 (5Н, м), 7,61 (1Н, с), 11,56 (1Н, уш)

Справочный пример 22-27

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ м.д.: 1,00 (9Н, с), 2,67 (3Н, с), 3,99 (3Н, с), 7,54 (1Н, с), 11,49 (1Н, уш.с)

Справочный пример 22-28

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ м.д.: 2,68 (3Н, с), 4,06 (3Н, с), 7,68 (1Н, с)

Справочный пример 22-29

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 1,70 (6Н, уш.с), 2,05-2,20 (9Н, м), 2,65 (3Н, с), 4,01 (3Н, с), 5,39 (1Н, уш.с), 7,53 (1Н, с), 9,86 (1Н, уш.с)

Справочный пример 22-30

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 2,58 (3Н, с), 4,06 (3Н, с), 5,10 (2Н, с), 6,78-6,81 (2Н, м), 6,93-6,97 (1Н, м), 7,21-7,25 (2Н, м), 7,76 (1Н, с), 10,85 (1Н, с)

Справочный пример 22-31

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ м.д.: 2,30 (3Н, с), 4,00 (3Н, с), 5,60 (2Н, с), 6,95-7,15 (3Н, м), 7,25-7,40 (2Н, м), 7,60 (1Н, с)

Справочный пример 22-32

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 1,40-1,50 (6H, м), 2,10 (3H, с), 3,20-3,30 (1H, м), 4,05 (3H, с), 7,77 (1H, с), 10,73 (1H, уш с)

Справочный пример 22-34

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ м.д.: 1,18(3H, т, J=7,1Гц), 2,32(3H, с), 2,88 (2H, т, J=6,8Гц), 3,24 (2Н, т, J=6,8Гц), 3,99 (3Н, с), 4,08 (2Н, кв, J=7,1Гц), 7,56 (1Н, с), 11,00-12,00 (1Н, уш)

Справочный пример 22-35

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ м.д.: 2,43 (3H, с), 4,01(3H, с), 7,62(1H, с) 11,05-12,50 (1H, уш)

Справочный пример 22-37

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ м.д.: 1,07 (3Н, т, J=7,0Гц), 2,34(3Н, с), 3,25 (2Н, т, J=6,1Гц), 3,46(2Н, кв, J=7,0Гц), 3,80 (2Н, т, J=6,1Гц), 3,99 (3Н, с), 7,57 (1Н, с), 11,40-11,70 (1Н, уш)

Справочный пример 22-38

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 2,69 (3Н, с), 2,81(6Н, с), 3,99 (3Н, с), 6,96 (1Н, с)

Справочный пример 22-39

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 2,69(3Н, с), 3,55 (3Н, с), 4,04 (3Н, с), 7,15 (1Н, с)

Справочный пример 22-40

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ м.д.: 1,03-1,73 (10Н, м), 2,61 (3Н, с), 3,39-3,50 (1Н, м), 4,03 (3Н, с), 7,59 (1Н, с), 8,66 (1Н, д, J=8,6Гц), 11,56 (1Н, уш)

Справочный пример 22-41

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 1,07-2,01 (10Н, м), 2,59-2,60 (3Н, м), 2,94-3,36 (3Н, м), 4,03-4,04(3Н, м), 4,25-4,80 (1Н, м), 7,75-7,80 (1Н, м), 10,87 (1Н, уш)

Справочный пример 22-42

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 2,48 (3Н, с), 4,08 (3Н, с), 5,09 (2Н, с), 6,95 (2Н, д, J=9,0Гц), 7,31-7,44 (5Н, м), 7,63-7,80 (3Н, м)

Справочный пример 22-43

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 0,32-0,39 (2Н, м), 0,63-0,71 (2Н, м), 1,22-1,32 (1Н, м), 2,48 (3Н, с), 3,84 (2Н, д, J=6,9Гц), 4,08 (3Н, с), 6,86 (2Н, д, J=9,1Гц), 7,60-7,79 (3Н, м)

Справочный пример 22-44

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 2,45 (3Н, с) 3,93 (3Н, с), 4,10 (3Н, с), 7,82-7,88 (3Н, м), 8,07 (2Н, д, J=8,8Гц)

Справочный пример 22-45

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 2,47 (3Н, с), 4,09 (3Н, с), 7,69-7,95 (5Н, м)

Справочный пример 23-1

[3-Гидрокси-4-метокси-6-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-2-нитрофенил]-(4-гидроксифенил)метанон

К смеси (4-бензилоксифенил)-[3-гидрокси-4-метокси-6-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-2-нитрофенил]метанона (справочный пример 22-42, 395 мг) и 25% раствора гидробромида водорода в уксусной кислоте (10 мл) перемешивают при 45°С в течение 2 часов. Смесь концентрируют при пониженном давлении, получают названное соединение (310 мг).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 2,48 (3Н, с), 4,06 (3Н, с), 6,81 (2Н, д, J=8,8Гц), 7,53-7,68 (2Н, м), 7,71 (1Н, с)

Пример 1-1

[3,4-Дигидрокси-6-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-2-нитрофенил]фенилметанон (соединение 1-1)

К смеси [3-гидрокси-4-метокси-6-(5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил)-2-нитрофенил]фенилметанона (справочный пример 22-1) (377 мг) и этилацетата (10,6 мл) добавляют хлорид алюминия (361 мг) и пиридин (0,387 мл). Смесь кипятят с обратным холодильником 2,5 часа. После охлаждения до комнатной температуры к смеси добавляют соляную кислоту (1 моль/л). Отделенный органический слой промывают соляным раствором, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растирают со смесью гексан:метиленхлорид (4:1), получают названное соединение (317 мг) в виде аморфного вещества.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ м.д.: 2,43 (3Н, с), 7,40-7,70(6Н, м), 11,28 (2Н, уш.с)

МС (ESI, m/z): 342 (М+1).

Соединения от 1-2 до 1-45 получают способом, аналогичным способу, описанному в примере 1-1, с использованием соответствующих 3-нитробензол-1-метокси-2-олов вместо [3-гидрокси-4-метокси-6-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-2-нитрофенил]фенилметанона. Результаты представлены в таблице 12.

Физические свойства соединений от 1-2 до 1-45 показаны ниже.

Соединение 1-2

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ м.д.: 2,34 (3Н, с), 2,65 (3Н, с), 7,52 (1Н, с), 11,17 (1Н, уш.с)

Соединение 1-3

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ м.д.: 1,00 (6Н, д, J=6,8 Гц), 2,56-2,63 (1Н, м), 2,64 (3Н, с), 7,46 (1Н, с), 11,18 (2Н, уш.с).

Соединение 1-4

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ м.д.:2,68 (3Н, с), 7,21 (1Н, с), 11,57 (2Н, уш)

Соединение 1-5

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ м.д.: 2,64 (3Н, с), 3,67 (3Н, с), 7,42 (1Н, с), 11,29 (2Н, уш)

Соединение 1-6

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ м.д.: 2,56 (3Н, с), 2,61 (3Н, с), 7,54 (1Н, с), 11,38 (2Н, уш. с)

Соединение 1-7

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ м.д.: 1,10-1,14 (2Н, м), 1,26-1,31 (2Н, м), 2,35-2,42 (1Н, м), 3,66 (3Н, с), 7,40 (1Н, с), 11,27 (2Н, уш)

Соединение 1-8

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ м.д.: 2,70 (3Н, с), 7,61 (1Н, с)

Соединение 1-9

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ м.д.: 3,41 (3Н, с), 3,67 (3Н, с), 4,81 (2Н, с), 7,44 (1Н, с), 11,38 (2Н, уш)

Соединение 1-10

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ м.д.: 1,41 (9Н, с), 3,67 (3Н, с), 7,45 (1Н, с), 11,33 (2Н, уш)

Соединение 1-11

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ м.д.: 1,10-1,20 (6Н, м), 2,63 (3Н, с), 4,90-5,00 (1Н, м), 7,63 (1Н, с), 11,27 (2Н, уш. с)

Соединение 1-12

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ м.д.: 1,20-1,80 (10Н, м), 2,62 (3Н, с), 4,70-4,80 (1Н, м), 7,63 (1Н, с), 11,26 (2Н, уш. с)

Соединение 1-13

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ м.д.: 2,62 (3Н, с), 3,18 (3Н, с), 3,40-3,50 (2Н, м), 4,10-4,20 (2Н, м), 7,38 (1Н, с), 11,16 (1Н, уш. с)

Соединение 1-14

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ м.д.: 1,00-1,20 (3Н, м), 2,64 (3Н, с), 4,10-4,20 (2Н, м), 7,38 (1Н, с), 11,25 (1Н, уш. с)

Соединение 1-15

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ м.д.: 1,24 (9Н, с), 2,60 (3Н, с), 7,50 (1Н, с), 7,97 (1Н, уш), 11,32 (2Н, уш)

Соединение 1-16

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ м.д.:2,63 (3Н, с), 7,31 (1Н, с)

Соединение 1-17

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ м.д.: 2,33 (3Н, с), 2,45 (3Н, с), 7,20-7,30 (2Н, м), 7,50-7,60 (3Н, м), 11,22 (1Н, уш. с)

Соединение 1-18

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ м.д.: 2,55 (3Н, с), 7,05-7,10 (1Н, м), 7,27-7,32 (2Н, м), 7,46-7,49 (2Н, м), 7,55 (1Н, с), 10,41 (1Н, с), 10,98 (1Н, уш), 11,08 (1Н, уш)

Соединение 1-19

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ м.д.: 2,42 (3Н, с), 7,50-7,65 (2Н, м), 7,95-8,15 (2Н, м), 8,40-8,50 (1Н, м), 10,50-11,50 (2Н, м)

Соединение 1-20

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ м.д.: 1,02-1,78 (10Н, м), 2,22-2,30 (1Н, м), 2,65 (3Н, с), 7,46 (1Н, с), 11,11 (1Н, уш)

Соединение 1-21

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ м.д.: 0,91-0,99 (4Н, м), 1,91-1,98 (1Н, м), 2,64 (3Н, с), 7,43 (1Н, с), 11,18 (2Н, уш)

Соединение 1-22

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ м.д.: 2,45 (3Н, с), 7,19-7,27 (2Н, м), 7,51 (1Н, с), 7,58-7,64 (2Н, м), 11,27 (1Н, уш. с)

Соединение 1-23

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ м.д.: 2,46 (3Н, с), 7,56 (1Н, с), 7,93 (1Н, д, J=3,0Гц), 8,20 (1Н, д, J=3,0Гц), 10,50-12,00 (2Н, уш)

Соединение 1-24

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ м.д.: 7,13 (1Н, д, J=2,0Гц), 7,62 (1Н, с), 8,74 (1Н, д, J=2,0Гц)

Соединение 1-25

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ м.д.: 1,75 (3Н, с), 3,25-3,33 (2Н, м), 7,13 (1н, с), 7,14-7,23 (5Н, м), 11,52 (1Н, уш)

Соединение 1-26

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ м.д.: 2,64 (3Н, с), 2,87-2,93 (4Н, м), 7,14-7,28 (5Н, м), 7,55 (1Н, с), 11,17 (2Н, уш)

Соединение 1-27

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ м.д.: 1,00 (9Н, с), 2,65 (3Н, с), 7,47 (1Н, с), 11,11 (2Н, уш. с)

Соединение 1-28

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ м.д.: 2,66 (3Н, с), 7,59 (1Н, с)

Соединение 1-29

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ м.д.: 1,60 (6Н, уш. с), 1,89 (6Н, уш. с), 1,99 (3Н, уш. с), 2,62 (3Н, с), 7,40 (1Н, с), 7,81 (1Н, с), 10, 69 (1Н, уш. с), 10,81 (1Н, уш. с)

Соединение 1-30

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ м.д.: 2,56 (3Н, с), 4,94 (2Н, с), 6,84-6,96 (3Н, м), 7,23-7,27 (2Н, м), 7,58 (1Н, с), 11,30 (2Н, уш)

Соединение 1-31

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ м.д.: 2,29 (3Н, с), 5,59 (2Н, с), 6,95-7,15 (3Н, м), 7,30-7,40 (2Н, м), 7,54 (1Н, с), 10,00-12,00 (2Н, уш)

Соединение 1-32

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ м.д.: 1,30-1,40 (6Н, м), 2,35 (3Н, с), 7,56 (1Н, с), 11,17 (2Н, уш. с)

Соединение 1-33

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ м.д.: 0,90-1,00 (3Н, м), 1,70-1,90 (2Н, м), 2,34 (3Н, с), 2,90-3,00 (2Н, м), 7,54 (1Н, с), 11,18 (2Н, уш. с)

Соединение 1-34

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ м.д.: 1,10-1,25 (3Н, м), 2,31 (3Н, с), 2,86 (2Н, т, J=6,8Гц), 4,00-4,15 (2Н, м), 7,50 (1Н, с), 10,50-11,50 (2Н, уш)

Соединение 1-35

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ м.д.: 2,41 (3Н, с), 7,57 (1Н, с), 10,50-12,00 (2Н, уш)

Соединение 1-36

МС (ESI, m/z): 348 (М-1).

Соединение 1-37

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ м.д.: 1,07 (3Н, т, J=7,0Гц), 2,33 (3Н, с), 3,23 (2Н, т, J=6,2), 3,45 (2Н, кв, J=7,0Гц), 3,79 (2Н, т, J=6,2Гц), 7,52 (1Н, с), 10,80-11,80 (2Н, уш)

Соединение 1-38

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ м.д.: 2,63 (6Н, с), 6,95 (1Н, с)

Соединение 1-39

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ м.д.: 2,68 (3Н, с), 3,46 (3Н, с), 7,11 (1Н, с)

Соединение 1-40

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ м.д.: 1,02-1,72 (10Н, м), 2,59 (3Н, с), 3,37-3,48 (1Н, м), 7,51 (1Н, с), 8,61 (1Н, д, J=8,5Гц), 11,32 (2Н, уш)

Соединение 1-41

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ м.д.: 1,03-1,89 (10Н, м), 2,60-2,65 (3Н, м), 2,60-3,05 (3Н, м), 3,83-3,94 (1Н, м), 7,40-7,45 (1Н, м), 11,30 (2Н, уш)

Соединение 1-42

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ м.д.: 2,47 (3Н, с), 6,74 (2Н, д, J=9,1Гц), 7,48 (2Н, д, J=8,2Гц), 7,54 (1Н, с)

Соединение 1-43

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ м.д.: 0,29-0,38 (2Н, м), 0,53-0,63 (2Н, м), 1,19-1,29 (1Н, м), 2,47 (3Н, с), 3,86-3,92 (2Н, м), 6,90-6,97 (3Н, м), 7,51 (2Н, д, J=8,8Гц)

Соединение 1-44

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ м.д.: 2,43 (3Н, с), 3,86 (3Н, с), 7,60 (1Н, с), 7,76 (2Н, д, J=8,7Гц), 7,99 (2Н, д, J=8,7Гц)

Соединение 1-45

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ м.д.: 2,44 (3Н, с), 7,60 (1Н, с), 7,81 (2Н, д, J=8,6Гц), 7,92 (2Н, д, J=8,6Гц)

Пример 2-1

6-(2,2-Диметилпропионилокси)-3-изобутирил-4-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-2-нитрофениловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-1)

К смеси 1-[3,4-дигидрокси-6-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-2-нитрофенил]-2-метилпропан-1-она (соединение 1-3) (100 мг) и тетрагидрофурана (2 мл) добавляют триметилацетилхлорид (92 мкл) и триэтиламин (100 мкл) при перемешивании и при охлаждении на ледяной бане. Смесь перемешивают 30 минут, нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Смесь разбавляют этилацетатом, промывают соляной кислотой (1 моль/л) и соляным раствором, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: 0-20% смесь этилацетат/гексан, элюирование с градиентом), получают названное соединение (174 мг). Структурная формула представлена в таблице 13.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 1,20 (6Н, д, J=6,9Гц), 1,34 (9Н, с), 1,36 (9Н, с), 2,65 (3Н, с), 2,82 (1Н, септет, J=6,9Гц), 8,04 (1Н, с)

Пример 3-1

Метил-4-этоксикарбонилокси-3-гидрокси-6-(5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил)-2-нитробензоат (соединение 3-1)

Смесь метил-3,4-дигидрокси-6-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-2-нитробензоата (соединение 1-5) (50 мг), этилхлоркарбоната (0,02 мл), карбоната калия (28 мг) и N,N-диметилформамида (2 мл) перемешивают при 50°С в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры к смеси добавляют воду и этилацетат. Отделенный органический слой промывают последовательно водой и соляным раствором, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: 20-100% смесь этилацетат/гексан, элюирование с градиентом), получают названное соединение (51 мг). Структурная формула представлена в таблице 13.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 1,42 (3Н, т, J=7,2Гц), 2,64 (3Н, с), 4,01 (3Н, с), 4,38 (2Н, кв, J=7,2Гц), 8,23 (1Н, с), 10,98 (1Н, уш)

Пример 4-1

Метил-4-диэтилкарбамоилокси-3-гидрокси-6-(5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил)-2-нитробензоат (соединение 4-1)

Смесь метил-3,4-дигидрокси-6-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-2-нитробензоата (соединение 1-5) (50 мг), диэтилкарбамоилхлорида (0,024 мл), 4-диметиламинопиридина (4 мг) и пиридина (2 мл) перемешивают при комнатной температуре 3 часа. После добавления этилацетата смесь подкисляют соляной кислотой (2 моль/л). Отделенный органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: 20-100% смесь этилацетат/гексан, элюирование с градиентом), получают названное соединение (31 мг). Структурная формула представлена в таблице 13.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 1,14-1,27 (6Н, м), 2,61-2,67 (3Н, м), 3,32-3,36 (4Н, м), 3,88-4,02 (3Н, м), 8,13-8,19 (1Н, м)

Таблица 13
№ соединения	Структура	№ соединения	Структура
2-1		4-1
3-2

Пример 5-1

Монокалиевая соль [3,4-дигидрокси-6-(5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил)-2-нитрофенил]фенилметанона (соединение 5-1)

К смеси [3,4-дигидрокси-6-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-2-нитрофенил]фенилметанона (соединение 1-1) (100 мг), воды (2,5 мл) и трет-бутанола (2,5 мл) добавляют водный раствор гидроксида калия (1 моль/л, 0,292 мл). Смесь концентрируют при пониженном давлении, получают соединение (103 мг) в виде аморфного соединения.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ м.д.: 2,38 (3Н, с), 6,94 (1Н, с), 7,35-7,41 (2Н, м), 7,45-7,51 (1Н, м), 7,63-7,68 (2Н, м)

Соединения от 5-2 до 5-6 получают способом, аналогичным способу, описанному в примере 5-1, с использованием соответствующих 3-нитробензол-1,2-диолов и гидроксида натрия или гидроксида калия вместо [3,4-дигидрокси-6-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-2-нитрофенил]фенилметанона и гидроксида калия.

Соединение 5-2

Мононатриевая соль [3,4-дигидрокси-6-(5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил)-2-нитрофенил]фенилметанона

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ м.д.: 2,38 (3Н, с), 6,93 (1Н, с), 7,34-7,41 (2Н, м), 7,44-7,51 (1Н, м), 7,62-7,68 (2Н, м)

Соединение 5-3

Монокалиевая соль метил-3,4-дигидрокси-6-(5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил)-2-нитробензоата

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ м.д.: 2,56 (3Н, с), 3,60 (3Н, с), 6,72 (1Н, с)

Соединение 5-4

Мононатриевая соль метил-3,4-дигидрокси-6-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-2-нитробензоата

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ м.д.: 2,56 (3Н, с), 3,59 (3Н, с), 6,68 (1Н, с)

Соединение 5-5

Монокалиевая соль 1-[3,4-дигидрокси-6-(5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил)-2-нитрофенил]-2-метилпропан-1-она

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ м.д.: 1,04 (6Н, д, J=7,0Гц), 2,55 (3Н, с), 2,59-2,72 (1Н, м), 6,84 (1Н, с)

Соединение 5-6

Мононатриевая соль 1-[3,4-дигидрокси-6-(5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил)-2-нитрофенил]-2-метилпропан-1-она

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ м.д.: 1,03 (6Н, д, J=6,8Гц), 2,55 (3Н, с), 2,59-2,70 (1Н, м), 6,81 (1Н, с)

Пример испытания 1

ИНГИБИРУЮЩАЯ ЧЕЛОВЕЧЕСКУЮ СОМТ АКТИВНОСТЬ

1. Получение рекомбинантной человеческой СОМТ

(1) Получение рекомбинантной человеческой катехол-О-метилтрансферазы

Согласно последовательности ДНК с инвентарным номером NCBI (National Center for Biotechnology Information) (ВС011935) разработаны два олигонуклеотидных праймера, чтобы амплифицировать целевую последовательность ДНК, кодирующую полноразмерную человеческую катехол-О-метилтрансферазу (далее называется «СОМТ»), которая представлена в последовательности ID NO:1. Последовательности 5'-праймера и 3'-праймера указаны в последовательности ID NO: 3 и 4, соответственно. Для легкости вставки соответствующего продукта ПЦР (PCR) в целевой вектор такие праймеры включают сайты рестрикции фермента BamH I и EcoR I на 5'-стороне и 3'-стороне соответственно.

Каждый из 5'-праймера, указанного в последовательности ID NO: 3, и 3'-праймера, указанного в последовательности ID NO: 4, разбавляют с помощью ТЕ буфера с получением растворов с концентрацией 15 пмоль/мкл. Смесь для реакций ПЦР получают с Н₂О (для ПЦР, 34,8 мкл), 25 ммоль/л MgSO₄ (2,0 мкл), 2 ммол/л dNTPs (5,0 мкл) и 10-кратный концентрированный буфер для KOD plus DNA Polymerase (5,0 мкл, TOYOBO). После добавления каждой из пар праймеров (1 мкл, 15 пмоль) после кДНК печени человека (5,0 мкл, Clontech) к описанной выше реакционной смеси добавляют 1,0 мкл KOD plus (TOYOBO). Затем проводят реакцию ПЦР, как указано ниже; после процедуры при 94°С в течение 2 минут проводят реакции ПЦР в течение 40 циклов, каждый из которых включает 94°С в течение 15 секунд, 59°С в течение 30 секунд и 68°С в течение 1 минуты и затем цикл завершают при 68°С в течение 5 минут и при 4°С в течение 10 минут.

Продукт ПЦР очищают с использованием набора QIAquick PCR Purification Kit (QIAGEN) и целевую вставку ДНК элюируют с использованием ЕВ буфера (30 мкл), включенного в соответствующий набор.

(2) Двойное сжигание вставки ДНК рекомбинантной человеческой СОМТ и pGEX-2T вектора

Полученную вставку ДНК рекомбинантной человеческой СОМТ (1,5 мкл) смешивают с 10-кратным концентрированным EcoR I буфером (3,0 мкл, New England Biolab), Н₂О (11,1 мкл), BamH I (1,5 мкл, 15 ед, 10 ед/мкл) и EcoR I (1,0 мкл, 15 ед, 10 ед/мкл) и затем выдерживают при 37°С в течение 1,5 часа. Затем к смеси добавляют 10-кратный концентрированный загрузочный буфер. После очистки электрофорезом часть области геля, включающую целевой сожженный фрагмент, удаляют и очищают с помощью набора MinElute Gel Extraction Kit (QIAGEN). Двойное сжигание и очистку ДНК pGEX-2T вектора (1,5 мкл, Amersham) также проводят способом, аналогичным описанному выше способу.

(3) Лигирование и преобразование E.coli JM109.

Дважды сожженные ДНК pGEX-2T вектора (2,0 мкл, 50 нг) и вставки ДНК (1,24 мкл, 33,4 нг) добавляют к 2-кратному концентрированному лигирующему буферу (3,24 мкл, Promega) и смешивают. Смесь выдерживают при 25°С в течение 1 часа, затем добавляют Т4 лигазу (1,0 мкл, 3 ед/мкл, Promega). Этот раствор обработанной лигазой смеси (5 мкл) переносят к E.coli JM109 (100 мкл) размороженной при 0°С и осторожно перемешивают и выдерживают при 0°С в течение 30 минут. Смесь нагревают тепловым ударом при 42°С в течение 40 секунд без чрезмерного встряхивания, после чего охлаждают при 0°С в течение 10 минут. После стадии нагревания тепловым ударом добавляют среду SOC (450 мкл) и смесь встряхивают при 37°С в течение 1 часа. Каждую аликвоту (50 мкл и 200 мкл) смеси последовательно высевают на LB планшеты (диаметр 9 см, ампициллин 100 мкг/мл) и культивируют статически при 37°С в течение 16 часов. В результате на планшетах отмечают наличие колоний.

(4) Выбор колонии JM109, преобразованной с помощью GST-слияния плазмиды рекомбинантной человеческой СОМТ

Из упомянутых выше статически культивированных планшетов выбирают несколько колоний и каждую колонию инокулируют в 2 мл жидкой среды LB-ампициллин (100 мкл/мл) с использованием стерильных остроконечных пинцетов. После встряхивания культуры при 37°С в течение 16 часов аликвоты (200 мкл) каждой культуры перемещают в микропробирки объемом 1,5 мл и плазмиды экстрагируют фенольной экстракцией. Полученные плазмиды повторно солюбилизируют в ТЕ буфере и разделяют электрофорезом. Первично положительные колонии идентифицируют в соответствии с электрофоретическими подвижностями их экстрагированных плазмид, аналогичных подвижностям pGEX-2T вектора без вставки ДНК, и повторно подтверждают двойным сжиганием с использованием рестрикционных ферментов следующим образом.

Растворы ДНК (7 мкл), полученные из первично положительных колоний, установленных выше, смешивают с 10-кратным концентрированным EcoR I буфером (0,9 мкл, New England Biolab), затем к смеси добавляют BamH I (0,5 мкл, 10 ед/мкл) и EcoR I (0,5 мкл, 15 ед/мкл). Раствор анализируют с помощью электрофореза после нагревания (37°С, 1 час). Вторично положительные колонии идентифицируют как колонии с полосой приблизительно 670 bp.

(5) Экстракция и очистка GST-слияния плазмиды рекомбинантной человеческой СОМТ от E.coli JM109.

Аликвоту (100 мкл) из культуры E.coli JM109, преобразованной с помощью GST-слияния плазмиды рекомбинантной человеческой СОМТ, которая определена как вторично положительная колония в пункте (4), хранят в виде глицеринового исходного раствора, тогда как остаток центрифугируют при 12000 об/мин в течение 10 минут, получают гранулу E.coli. Плазмидную ДНК выделяют от гранулы E.coli с помощью набора QIAGEN Plasmid mini kit (QIAGEN), и ее концентрацию определяют по ОП (OD, оптическая плотность) при 260 нм (247 нг/мкл). Анализ последовательности ДНК в соответствии с обычным способом подтверждает, что последовательность ДНК, указанная в последовательности ID NO:2, должным образом вставлена у желаемого сайта.

(6) Превращение дееспособной E.Coli BL21 (DE3) CODON PLUS RP с помощью GST-слияния плазмидной ДНК рекомбинантной человеческой СОМТ

Для превращения и культурального планшета так же, как и в пункте (3), 1 мкл GST-слияния плазмидной ДНК рекомбинантной человеческой СОМТ (1 нг/мкл) с надежной последовательностью, указанной в (5), добавляют к 50 мкл клеточной суспензии дееспособной E.Coli BL21 (DE3) CODON PLUS RP, размороженной при 0°С.

(7) Экспрессия GST-слияния рекомбинантной человеческой СОМТ

Из планшета с преобразованной E.Coli BL21 (DE3) CODON PLUS RP отбирают колонию и культивируют при встряхивании при 37°С в течение 15 часов в 5 мл жидкой среды LB-ампициллин (100 мкг/мл). Аликвоту культуральной среды (50 мкл) хранят при -80°С в виде глицеринового исходного раствора. Часть глицеринового исходного раствора используют для инокулирования в 150 мл среды LB-ампициллин (100 мкг/мл) и культивируют при встряхивании при 37°С в течение 16 часов. Культуру разбавляют в 7 культуральных колбах средой (500 мл каждую) LB-ампициллин (100 мкг/мл), и затем каждую культуру выращивают при встряхивании при 20°С в течение 4,5 часов до плотности клеток ОП 600 нм = 0,44 и в этой точке к каждой культуре добавляют 50 мкл изопропил-β-D-тиогалактопиранозида (1 моль/л). После этого каждую культуру выдерживают при тех же условиях еще 18 часов. Гранулу E.coli собирают центрифугированием в течение 20 минут при 9000 об/мин, делят на четыре равные порции (4 г) и хранят до применения при -80°С.

(8) Обработка тромбином GST-слияния рекомбинантной человеческой СОМТ

Гранулу E.coli, полученную в пункте (7), суспендируют в реагенте BugBuster Reagent (Novagen, 40 мл), содержащем Bensonase (Novagen, 30 мкл) и rLysozyme (Novagen, 1 мкл), и E.coli обрабатывают при мягком вращении при комнатной температуре в течение 15 минут. Полученный клеточный лизат отделяют центрифугированием при 12000 об/мин в течение 20 минут при 4°С и выделяют надосадочную жидкость. Указанную надосадочную жидкость выдерживают при 4°С в течение 1 часа на вращающейся платформе с 20 мл 50% суспензии Glutathione Sepharose 4B (смола - слой объемом 10 мл), которая предварительно уравновешена с помощью D-PBS (физиологический раствор с фосфатным буфером Дульбеко). Полученную смолу отделяют на фильтре от фильтрата и промывают пять раз 30 мл D-PBS, после чего следуют три дополнительных стадии промывки с помощью 30 мл буфера для обработки тромбином (150 ммоль/л NaCl, 50 ммоль/л Tris-HCl, рН 8,0, 10% глицерина, 2,5 ммоль/л CaCl₂ и 0,5% н-октил-β-D-глюкопиранозида). После последней промывки смолу снова суспендируют с буфером для обработки тромбином при конечном объеме 30 мл. Тридцать единиц тромбин-протеазы (Amersham Biosciences) добавляют к суспензии смолы и дают возможность протекать тромбиновой обработке при мягком вращении в течение 15 часов при 4°С. Суспензию смолы фильтруют и раствор рекомбинантной человеческой СОМТ, полученной в виде фильтрата, хранят до проведения анализа при -80°С.

2) Измерение ингибирующей человеческую СОМТ активности

Измерение ингибирующей человеческую СОМТ активности проводят в соответствии с методом G.Zürcher et al (J. Neurochem., 1982, vol. 38, p. 191-195) при незначительной модификации. Аликвоту (0,25 мкл) рекомбинантной человеческой СОМТ, полученной в пункте (1) (приблизительно 1 мг/мл) предварительно инкубируют с испытуемым соединением в течение 5 минут при 37°С в реакционной смеси, состоящей из 40 мкл калий-фосфатного буфера (500 ммоль/л, рН 6), 10 мкл хлорида магния (100 ммоль/л), 10 мкл дитиотреита (62,5 ммоль/л) и 0,5 мкл аденозиндеаминазы (2550 единиц/мл). Контрольные образцы готовят таким же образом, но испытуемые соединения заменяют равным объемом (5 мкл) диметилсульфоксида. После добавления 20 мкл [³H]-S-аденозил-L-метионина (12,5 ммоль/л, 1,2 Кюри/моль; Amersham Biosciences) реакцию начинают путем добавления 25 мкл катехинового субстрата (7 ммоль/л). Реакционную смесь, конечный объем 0,25 мл, выдерживают при 37°С в течение 30 минут. Затем реакцию останавливают путем добавления 0,25 мл охлажденной льдом соляной кислоты (1 моль/л), содержащей 0,1 г/л гваякола. После добавления 2,5 мл сцинтиллятора OPTI-FLUOR (зарегистрированная марка, Packard) и последующего сильного встряхивания в течение 1 минуты радиоактивность, присутствующую в органической фазе, напрямую считывают в жидкостном сцинтилляционном счетчике (Packard; TRICARB 1900CA). Пустые образцы инкубируют без катехинового субстрата (субстрат добавляют после окончания реакции). Значение IC₅₀ указывает на молярную концентрацию, требуемую для ингибирования 50% активности фермента. В качестве сравнительных примеров аналогичным образом анализируют толкапон, энтакапон и 5-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-3-нитробензол-1,2-диол (сравнительный пример 1), который описан в примере 75 патентной ссылки 1. Полученные результаты представлены в таблице 14.

Таблица 14
Соединение, №	IC₅₀ (нмоль/л)	Соединение, №	IC₅₀ (нмоль/л)
1-1	9,4	1-37	4,7
1-3	8,1	1-40	8,8
1-5	9,3	1-41	4,7
1-9	7,7	Толкапон	9,0
1-20	8,7	Энтакапон	11,1
1-22	8,3	Сравнительный пример 1	13,2
1-24	7,6

Пример испытания 2

Токсичность для гепатоцитов крыс

После нагревания при 37°С криоконсервированных гепатоцитов крыс в количестве 3×10^-6 клеток/пробирка, хранившихся при -150°С, гепатоциты добавляют в размороженную среду с глюкозой (10 мл) и перемешивают. Суспензию центрифугируют при 1000 об/мин в течение 1 минуты. После отделения надосадочной жидкости клеточную гранулу суспендируют в среде Williams E (15 мл). Готовят раствор лекарства в диметилсульфоксиде в концентрации 45, 15, 4,5, 1,5, 0,45 ммоль/л, затем каждый из растворов лекарства и диметилсульфоксид в качестве контроля распределяют по 2,0 мкл в пробирки для испытания. Описанную выше клеточную суспензию (300 мкл) распределяют по пробиркам и повторно суспендируют. Каждые 100 мкл каждой суспензии распределяют по 96-луночному планшету и планшет инкубируют в течение 4 часов 37°С в СО₂ термостатах. Активность АТФ измеряют в соответствии с анализом жизнеспособности клеток, предлагаемым Promega Corporation. Значение ЕС₅₀ указывает на концентрацию, которая дает 50% от числа жизнеспособных клеток контроля. Полученные результаты представлены в таблице 15.

Таблица 15
Соединение, №	EC₅₀ (мкмоль/л)	Соединение, №	EC₅₀ (мкмоль/л)
1-1	683	1-22	523
1-2	645	1-24	>1000
1-3	698	Толкапон	34,3
1-5	>1000	Энтакапон	111
1-9	>1000	Сравнительный пример 1	172

Полученные результаты подтверждают, что соединения настоящего изобретения проявляют исключительно незначительную гепатоцитную токсичность по сравнению с толкапоном, энтакапоном и сравнительным примером 1.

Пример испытания 3

Оценка концентрации L-допа в плазме

(1) Введение соединения и отбор образцов плазмы

Самцов крыс Sprague-Dawley 6-ти недельного возраста весом 170-190 г (Charles River Laboratories Japan Inc.) не кормят в течение ночи. Готовят суспензию испытуемых соединений (0,6 мг/мл) и смешанную суспензию L-допа (1 мг/мл) и карбидопа (6 мг/мл) с помощью агатовой ступки с использованием 0,5% раствора метилцеллюлозы в качестве среды. Смешанную суспензию L-допа (5 мг/кг) и карбидопа (30 мг/кг) вводят перорально или через 4 или через 6 часов после перорального введения испытуемых соединений (3 мг/кг). Образцы крови забирают через 2 часа после перорального введения смешанной суспензии L-допа и карбидопа и переносят в пробирки на льду, содержащие гепарин, этиленгликольтетрауксусную кислоту и восстановленный глютатион. Образец плазмы для определения концентрации L-допа получают центрифугированием.

(2) Измерение концентрации L-допа

К 0,05 мл плазмы, полученной в пункте (1), описанном выше, добавляют 0,01 мл водного раствора метформингидрохлорида (100 мкг/мл) в качестве внутреннего стандарта в соответствии с обычным способом и затем проводят депротеинизацию путем добавления 0,05 мл раствора динатриевой соли этилендиамин-тетрауксусной кислоты (250 ммоль/л) в перхлорной кислоте (0,5 моль/л). После центрифугирования 0,002 мл надосадочной жидкости впрыскивают в систему ЖХ-МС/МС. Концентрацию L-допа в плазме измеряют с помощью системы ЖХ-МС/МС в условиях, представленных ниже. Концентрация L-допа приведена в таблице 16 в виде процента от концентрации L-допа контрольной группы без введения какого-либо испытуемого соединения.

ЖХ

Прибор: Agilent 1100

Колонка: Capcellpak C18 MGIII 5 мкл, 4,6×50 мм

Подвижная фаза: 0,5% водный раствор гептафтормасляная кислота/ацетонитрил

Температура колонки: 40°С

Скорость потока: 0,5 мл/мин

МС/МС

Прибор: API-4000

Метод ионизации: ионизация электрораспылом (ESI) (Turbo Ion Spray)

Таблица 16
Соединение, №	Концентрация L-допа в плазме (%)
	4 часа	6 часов
1-1	182,9±5,0	189,2±32,8
Сравнительный пример 1	143,3±13,3	106,9±18,2

Результаты ясно показывают, что повышение концентрации L-допа в плазме поддерживается в большей степени, когда соединение настоящего изобретения вводят вместе с L-допа и карбидопа, в сравнении с повышением концентрации, когда соединение сравнительного примера 1 вводят вместе с L-допа и карбидопа.

Пример испытания 4

Потенциирование эффективности L-допа в односторонних пораженных 6-гидроксидопамином геми-паркинсонических крысах

(1) Лекарства

Используют следующие соединения:

6-гидроксидопамингидрохлорид (6-OHDA; Sigma); дезипрамингидрохлорид (дезипрамин, Sigma); L-аскорбиновая кислота (Sigma); пентобарбитал натрия (Nembutal inj., Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd); полугидрат апоморфин-гидрохлорида (апоморфин, Sigma); 3,4-дигидроксифенилаланин (L-допа, Sigma); моногидрат карбидопы (карбидопа, Kemprotec Ltd.); 0,5% метилцеллюлоза (Wako Pure Chemicals).

Растворяют 6-OHDA при концентрации 2 мг/мл в физиологическом растворе, содержащем 0,2% L-аскорбиновой кислоты. Дезипрамин растворяют в концентрации 10 мг/мл в дистиллированной воде на бане с горячей водой. Апоморфин растворяют в концентрации 0,1 мг/мл в физиологическом растворе. L-допа/карбидопа суспендируют в 0,5% растворе метилцеллюлозы. Испытуемые соединения растворяют в растворе, содержащем 0,5% диметилсульфоксида, 20% полиэтиленгликоля и 79,5% водного раствора аргинина (0,1 моль/л).

(2) Получение 6-OHDA-пораженной модели

Получение 6-OHDA-пораженной модели проводят в соответствии со способом непатентной ссылки 6 при незначительной модификации. Самцов крыс Sprague-Dawley (возраст 6 недель, Charles River Laboratories Japan Inc.) анестезируют путем внутрибрюшинного введения пентобарбитала натрия (45 мг/кг) и помещают в стереотаксическую рамку (Narishige, Tokyo, Japan). Чтобы предупредить индуцированное 6-OHDA поражение норадренергических нейронов, проводят внутрибрюшинную инъекцию дезипрамина (25 мг/кг) за 30 минут до инъекции 6-OHDA. После идентификации брегмы через надрез середины свода черепа основание черепа сверлят с использованием сверла у участка инъекции 6-OHDA. Поражение производят путем инъекции 6-OHDA (8 мкг в 4 мкл при скорости 1 мкл/минуту) односторонне в левый медиальный пучок переднего мозга (координаты поражения; А/Р -2,5 мм, L/М -1,8 мм и V/D -8,0 мм, от точки брегмы и поверхности основания черепа) с использованием инъекционной канюли (игла 30 размера), соединенной с микрошприцем (Hamilton). Канюлю осторожно удаляют из животного после удерживания на месте сайта поражения в течение 5 минут. Основание черепа заполняют по отверстию зубным цементом, дезинфицируют, и надрез кожи головы хирургически зашивают. Животных, восстановленных после анестезии, содержат как обычно до дня проведения эксперимента.

(3) Оценка поведения при вращении

Через три недели после поражения крыс испытывают на основе их контралатерального вращения (одно вращение определяют как поворот на 360°) в ответ на 0,1 мг/кг апоморфина, введенного подкожно. Для поведенческого наблюдения крыс помещают в пластиковые цилиндры радиусом 20 см, поведение при вращении записывают на видеоленту и количественно оценивают с помощью системы, автоматически считающей повороты крыс, R-RACS (Kissei Wellcom Co., Ltd.). Животных, которые вращаются в пределах 100 вращательных импульсов в течение 1 часа, одобряют для дальнейших экспериментов. На день эксперимента животных не кормят в течение 10 часов от 9 утра, и все испытуемые соединения дают перорально в дозах 10 мг/кг с сопутствующим пероральным введением 5 мг/кг L-допа и 30 мг/кг карбидопа. Эффективность лекарства измеряют как число контралатерального вращения, а продолжительность реакции определяют как период времени до тех пор, пока животное не проявит не менее чем 20 вращательных импульсов за 10 минут в течение более чем 60-ти минутного периода. Суммарное число импульсов и продолжительность реакции представлены в таблице 17. Также результаты контрольной группы, которая обработана только L-допа и карбидопа, представлены в той же таблице.

Таблица 17
Соединение, №	Продолжительность, (минуты)	Общее число импульсов
Контроль	133,8	611,9
1-1	293,8	2060,8
1-2	312,5	2103,0
1-5	321,3	2051,9
1-14	275,0	1678,4

Из приведенных результатов при сравнении с контрольными животными, которые обработаны только L-допа/карбидопа, наблюдается значительное потенциирование лекарственных эффектов в животных, которым вводили соединения настоящего изобретения в комбинации с L-допа/карбидопа.

Применение в промышленности

Соединения настоящего изобретения проявляют значительную ингибирующую СОМТ активность и соответственно являются полезными для лечения или профилактики болезни Паркинсона, депрессии или гипертензии. В частности, соединения настоящего изобретения могут быть использованы для лечения или профилактики болезни Паркинсона, так как применение соединений настоящего изобретения в комбинации с L-допа значительно повышает биологическую доступность L-допа.

Список последовательностей

[SEQ ID NO:1]

Последовательность ID NO:1 указывает на последовательность рекомбинантной человеческой катехол-О-метилтрансферазы.

[SEQ ID NO:2]

Последовательность ID NO:2 указывает на последовательность ДНК, которая предназначена для экспрессии рекомбинантной человеческой катехол-О-метилтрансферазы, представленной в последовательности ID NO:1, амплифицированной путем использования праймерной пары, показанной в последовательности ID NO:3 и 4.

[SEQ ID NO:3]

Последовательность ID NO:3 указывает на последовательность 5'-праймера, используемого для амплификации последовательности ДНК, представленной в последовательности ID NO:2.

[SEQ ID NO:4]

Последовательность ID NO:4 указывает на последовательность 3'-праймера, используемого для амплификации последовательности ДНК, представленной в последовательности ID NO:2.

Claims

1. Соединение, представленное общей формулой (I):

или его фармацевтически приемлемая соль,
где R¹ и R² каждый независимо друг от друга представляет собой атом водорода, низшую ацильную группу, низшую алкоксикарбонильную группу или -С(O)NR¹¹R¹²;
R³ представляет собой:
a) галоген(низшую)алкильную группу;
b) низшую ацильную группу;
c) галоген(низшую)алкилкарбонильную группу;
d) 3-7-членную насыщенную циклоалкилкарбонильную группу;
e) фенилкарбонильную группу, где кольцо фенилкарбонильной группы является незамещенным или замещено заместителем, выбранным из группы, включающей атом галогена, низшую алкильную группу, 3-7-членную насыщенную циклоалкил-(низшую)алкоксигруппу, гидроксигруппу, низшую алкоксикарбонильную группу и циано-группу,
f) 5- или 6-членную моноциклическую гетероарилкарбонильную группу, где гетероарил содержит от 3 до 5 атомов углерода и 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома азота и атома серы,
g) фенил-(низшую)алкилкарбонильную группу,
h) фенилокси-(низшую)алкилкарбонильную группу,
i) низшую алкоксикарбонильную группу,
j) 3-7-членную насыщенную циклоалкилоксикарбонильную группу,
k) низшую алкокси-(низшую)алкоксикарбонильную группу,
l) карбокси-группу,
m) циано-группу,
n) -C(O)NR¹¹R¹²,
o) -C(O)C(O)NR¹¹R¹²,
р) низшую алкилсульфонильную группу,
q) -SO₂NR¹¹R¹² или
r) 5- или 6-членную моноциклическую гетероарильную группу, содержащую от 3 до 5 атомов углерода и 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей атом кислорода, атом азота и атом серы, где кольцо гетероарильной группы является незамещенным или замещено низшей алкильной группой;
R⁴ представляет собой:
a) низшую алкильную группу,
b) галоген(низшую)алкильную группу,
c) 3-7-членную насыщенную циклоалкильную группу,
d) тетрагидропиранильную группу,
e) низшую алкокси-(низшую)алкильную группу,
f) фенилокси-(низшую)алкильную группу, или
g) низшую алкоксикарбонил-(низшую)алкильную группу; и
R¹¹ и R¹² каждый независимо друг от друга представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, 6-членную циклоалкильную группу, 7-10-членную мостиковую циклическую углеводородную группу, или фенильную группу.

2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹ и R² каждый независимо друг от друга представляет собой атом водорода, низшую ацильную группу, низшую алкоксикарбонильную группу или -С(О)NR¹¹R¹²;
R³ представляет собой:
a) галоген-(низшую)алкильную группу;
b) низшую ацильную группу;
c) галоген-(низшую)алкилкарбонильную группу;
d) 3-7-членную насыщенную циклоалкилкарбонильную группу;
e) фенилкарбонильную группу, где кольцо фенилкарбонильной группы является незамещенным или замещено заместителем, выбранными из группы, включающей атом галогена и низшую алкильную группу,
f) 5- или 6-членную моноциклическую гетероарилкарбонильную группу, где гетероарил содержит от 3 до 5 атомов углерода и 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома азота и атома серы,
g) фенил-(низшую)алкилкарбонильную группу,
h) фенилокси-(низшую)алкилкарбонильную группу,
i) низшую алкоксикарбонильную группу,
j) 3-7-членную насыщенную циклоалкилоксикарбонильную группу,
k) низшую алкокси-(низшую)алкоксикарбонильную группу,
l) карбоксигруппу,
m) циано-группу,
n) -С(O)NR¹¹R¹²,
o) -C(O)C(O)NR¹¹R¹²,
p) низшую алкилсульфонильную группу,
q) -SO₂NR¹¹R¹² или
r) 5- или 6-членную моноциклическую гетероарильную группу, содержащую от 3 до 5 атомов углерода и 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей атом кислорода, атом азота и атом серы, где кольцо гетероарильной группы является незамещенным или замещено низшей алкильной группой;
R⁴ представляет собой:
a) низшую алкильную группу,
b) галоген-(низшую)алкильную группу,
c) 3-7-членную насыщенную циклоалкильную группу,
d) тетрагидропиранильную группу,
e) низшую алкокси-(низшую)алкильную группу,
f) фенилокси-(низшую)алкильную группу, или
g) низшую алкоксикарбонил-(низшую)алкильную группу; и
R¹¹ и R¹² каждый независимо друг от друга представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, 6-членную циклоалкильную группу, 7-10-членную мостиковую циклическую углеводородную группу, или фенильную группу.

3. Соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹ и R² представляют собой атом водорода.

4. Соединение по п.3 или его фармацевтически приемлемая соль, где R³ представляет собой:
a) низшую ацильную группу;
b) галоген-(низшую)алкилкарбонильную группу;
c) 3-7-членную насыщенную циклоалкилкарбонильную группу;
d) фенилкарбонильную группу, где кольцо фенилкарбонильной группы является незамещенным или замещено заместителем, выбранным из группы, включающей атом галогена и низшую алкильную группу,
e) 5- или 6-членную моноциклическую гетероарилкарбонильную группу, где гетероарил содержит от 3 до 5 атомов углерода и 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома азота и атома серы,
f) фенил-(низшую)алкилкарбонильную группу,
g) фенилокси-(низшую)алкилкарбонильную группу,
h) низшую алкоксикарбонильную группу,
i) 3-7-членную насыщенную циклоалкилоксикарбонильную группу,
j) низшую алкокси-(низшую)алкоксикарбонильную группу,
k) -С(O)С(О)NR¹¹R¹² или
1) 5- или 6-членную моноциклическую гетероарильную группу, содержащую от 3 до 5 атомов углерода и 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей атом кислорода, атом азота и атом серы, где кольцо гетероарильной группы является незамещенным или замещено низшей алкильной группой.

5. Соединение по п.4 или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁴ представляет собой:
a) низшую алкильную группу,
b) 3-7-членную насыщенную циклоалкильную группу,
c) низшую алкокси-(низшую)алкильную группу, или
d) низшую алкоксикарбонил-(низшую)алкильную группу.

6. Соединение по п.5 или его фармацевтически приемлемая соль, где R³ представляет собой:
a) низшую ацильную группу;
b) 3-7-членную насыщенную циклоалкилкарбонильную группу;
c) фенилкарбонильную группу, где кольцо фенилкарбонильной группы является незамещенным или замещено заместителем, выбранными из группы, включающей атом галогена и низшую алкильную группу,
d) низшую алкоксикарбонильную группу,
e) 3-7-членную насыщенную циклоалкилоксикарбонильную группу,
f) низшую алкокси-(низшую)алкоксикарбонильную группу, или
g) -C(O)C(O)NR¹¹R¹².

7. Соединение по п.5 или его фармацевтически приемлемая соль, где R³ представляет собой:
a) низшую ацильную группу;
b) 3-7-членную насыщенную циклоалкилкарбонильную группу;
c) фенилкарбонильную группу, где кольцо фенилкарбонильной группы является незамещенным или замещено заместителем, выбранным из группы, включающей атом галогена и низшую алкильную группу,
d) низшую алкоксикарбонильную группу, или
е) -С(O)С(O)NR¹¹R¹².

8. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, выбранные из группы, включающей:
[3,4-дигидрокси-6-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-2-нитрофенил]фенилметанон;
1-[3,4-дигидрокси-6-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-2-нитрофенил]этанон;
метил-3,4-дигидрокси-6-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-2-нитробензоат;
N-циклогексил-2-[3,4-дигидрокси-6-(5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил)-2-нитрофенил]-2-оксоацетамид;
N-циклогексил-2-[3,4-дигидрокси-6-(5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил)-2-нитрофенил]-N-метил-2-оксоацетамид;
1-{6-[5-(2-этоксиэтил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидрокси-2-нитрофенил}этанон; и
циклогексил-[3,4-дигидрокси-6-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-2-нитрофенил]метанон.

9. Фармацевтическая композиция, ингибирующая катехол-O-трансферазную активность, которая содержит в качестве активного ингредиента соединение по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

10. Фармацевтическая комбинация для лечения или профилактики болезни Паркинсона, которая содержит (1) фармацевтическую композицию, содержащую соединение по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, и (2) по меньшей мере, одно соединение, выбранное из L-допа или карбидопа.