TWI415607B - 新穎兒茶酚衍生物、含有其之醫藥組成物及該等之用途 - Google Patents

新穎兒茶酚衍生物、含有其之醫藥組成物及該等之用途 Download PDF

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Description

新穎兒茶酚衍生物、含有其之醫藥組成物及該等之用途
本發明係關於具有兒茶酚-鄰甲基轉移酶抑制作用的新穎兒茶酚衍生物、含有其之醫藥組成物及其等之用途。
帕金森氏症係好發於中老年者之進行性神經退化疾病，隨著高齡化社會之進展其病患數亦增加。帕金森氏症係以靜止時震顫、僵直、運動不能、姿勢反射障礙等之協調性運動機能障礙為主要症狀的疾病，其病因認為係因中腦黑質多巴胺性神經細胞之退化所造成之紋狀體多巴胺缺乏所引起。因此，使用左多巴(L-DOPA)及多巴胺受體激動藥等作為帕金森氏症之治療藥。
左多巴係多巴胺之前驅物質，於腦內被代謝為多巴胺而顯示效果之藥劑，但有血中半衰期非常短之缺點。因此，左多巴一般係與屬於左多巴之代謝酵素抑制劑之末稍性芳香族L-胺基酸去羧酶抑制劑及/或兒茶酚-鄰甲基轉移酶抑制劑一起使用。兒茶酚-鄰甲基轉移酶(以下稱為COMT)已知係自屬於其輔酶之S-腺苷-L-甲硫胺酸將甲基轉送至兒茶酚基質的觸媒性酵素，藉由抑制該酵素而阻礙自左多巴朝3-鄰甲基左多巴的代謝，左多巴之血中半衰期增加，再者，使穿透血腦障之左多巴量增加。如此，COMT抑制劑已知係藉由與左多巴一起投予，而使左多巴之生物體內利用率增加，延長其作用時間(例如參照非專利文獻1)。
COMT抑制劑由於亦具有尿中鈉排泄促進作用，故被期待可用於作為高血壓之治療藥(例如參照非專利文獻2)。COMT抑制劑亦被期待可用於作為憂鬱症之治療藥(例如參照非專利文獻3)。
近年來，報告有各種COMT抑制劑。目前為止已知之最強效之COMT抑制劑，有如多加邦(tolcapone)(3,4-二羥基-4’-甲基-5-硝基二苯基酮，參照專利文獻1)及恩他卡朋(entacapone)((E)-2-氰基-N,N-二乙基-3-(3,4-二羥基-5-硝基苯基)丙烯醯胺，參照專利文獻2)，此等2劑被使用於帕金森氏症病患。然而，多加邦由於被確認到嚴重之肝功能阻礙，故必須在嚴謹之肝功能監視下進行投予(例如參照非專利文獻4)。又，恩他卡朋之效果較多加邦弱，且有作用持續時間較短之問題(例如參照非專利文獻5)。因此，期望能有安全性高、具有強效之COMT抑制作用的新穎COMT抑制劑。
專利文獻1中，作為具有COMT抑制作用之[1,2,4]二唑衍生物，揭示有5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)-3-硝基鄰苯二酚(參照專利文獻1之實施例75)。然而，該化合物與本發明一般式(I)所示之化合物之間，結合於1,2,4-二唑環之硝基鄰苯二酚基的鍵結位置不同。
非專利文獻1：Nutt J. G.等人，「Lancet」,1998年,351卷,9111號,p. 1221-1222
非專利文獻2：Eklof A. C.等人,「Kidney Int.」,1997年,52卷,3號,p. 742-747
非專利文獻3：Moreau J. L.等人,「Behav. Pharmacol.」,1994年,5卷,3號,p. 344-350
非專利文獻4：Benabou R.等人,「Expert Opin. Drug Saf.」,2003年,2卷,3號,p. 263-267
非專利文獻5：Forsberg M.等人,「J. Pharmacol. Exp. Ther.」,2003年,304卷,2號,p. 498-506
非專利文獻6：Koga K.等人,「Eur. J. Pharmacol.」,2000年,408卷,p. 249-255
專利文獻1：歐洲專利申請公開第237929號說明書
專利文獻2：英國專利申請公開第2200109號說明書
本發明之目的在於提供一種具有強效之COMT抑制作用、較佳為具有高安全性的新穎化合物。
本發明者等人為了解決上述課題而潛心研究，結果發現，一般式(I)所示之兒茶酚衍生物係具有優越之COMT抑制作用，並具有高安全性，遂完成本發明。
亦即，本發明係關於一種一般式(I)所示之化合物或其藥理學所容許之鹽；
[化1]
[式中，R1 及R2 係分別獨立表示氫原子、低級醯基、低級烷氧基羰基、芳烷基羰基或-C(O)NR11 R12 ，或者R1 及R2 一起形成-C(O)-或低級伸烷基；
R3 為以下之a)~r)：
a)鹵素低級烷基，
b)低級醯基，
c)鹵素低級烷基羰基，
d)環烷基羰基，
e)非取代或以從由以下者所組成群獨立選擇之1~5個基取代環的芳基羰基：鹵素原子、低級烷基、鹵素低級烷基、低級烷氧基、環烷基低級烷氧基、羥基、低級烷氧基羰基、-C(O)NR11 R12 及醯基，
f)非取代或以從由以下者所組成群獨立選擇之1~3個基取代環的雜芳基羰基：鹵素原子、低級烷基、鹵素低級烷基及低級烷氧基，
g)非取代或以從由以下者所組成群獨立選擇之1~5個基取代環的芳烷基羰基：鹵素原子、低級烷基、鹵素低級烷基及低級烷氧基，
h)非取代或以從由以下者所組成群獨立選擇之1~5個基取代環的芳基氧基低級烷基羰基：鹵素原子、低級烷基、鹵素低級烷基及低級烷氧基，
i)低級烷氧基羰基，
j)環烷基氧基羰基，
k)低級烷氧基低級烷氧基羰基，
l)羧基，
m)氰基，
n)-C(O)NR11 R12 ，
o)-C(O)C(O)NR11 R12 ，
p)低級烷基磺醯基，
q)-SO2 NR11 R12 ，或
r)非取代或以從由以下者所組成群獨立選擇之1~3個基取代環的雜芳基：鹵素原子、低級烷基、鹵素低級烷基及低級烷氧基；
R4 為以下之a)~h)：
a)低級烷基，
b)鹵素低級烷基，
c)環烷基，
d)雜環烷基，
e)低級烷氧基低級烷基，
f)芳基氧基低級烷基，
g)低級烷氧基羰基低級烷基，或
h)羥基低級烷基；R11 及R12 分別獨立表示氫原子、低級烷基、環烷基、交聯環狀烴基、苯基或芳烷基，或R11 及R12 與和其等鍵結之氮原子一起形成環狀胺基。]
另外，本發明係關於一種醫藥組成物，其含有一般式(I)所示之化合物或其藥理學所容許之鹽作為有效成分。
另外，本發明係關於一種兒茶酚-鄰甲基轉移酶抑制劑，其含有一般式(I)所示之化合物或其藥理學所容許之鹽作為有效成分。
另外，本發明關於一種醫藥，係將一般式(I)所示之化合物或其藥理學所容許之鹽、與選自左多巴及芳香族L-胺基酸去羧酶抑制劑之至少一種組合而成。
另外，本發明關於一種帕金森氏症、憂鬱症或高血壓症之治療或預防劑，係含有一般式(I)所示之化合物或其藥理學所容許之鹽作為有效成分。
另外，本發明關於一種一般式(I)所示之化合物或其藥理學所容許之鹽的用途，係用於製造帕金森氏症、憂鬱症或高血壓症之治療或預防劑。
另外，本發明關於一種帕金森氏症、憂鬱症或高血壓症之治療或預防方法，係包含投予一般式(I)所示之化合物或其藥理學所容許之鹽之有效量的步驟。
一般式(I)所示之化合物中，在未特別限定下，下述用語具有以下意義。
本說明書中，在未特別限定下，「低級」係指具有碳數1~6個。
「鹵素原子」表示氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
「低級烷基」係指直鏈或分枝鏈狀之C1-6 烷基，可舉例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、己基、異己基等。R4 、R11 及R12 中，較佳為C1-4 烷基，更佳為甲基。
「鹵素低級烷基」係指以1~3個同種或異種之鹵素原子所取代之C1-6 烷基，可舉例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基等，較佳為二氟甲基或三氟甲基。
「羥基低級烷基」係指羥基-C1-6 烷基，可舉例如羥基甲基、1-羥基乙基、1-羥基-1,1-二甲基甲基、2-羥基乙基、2-羥基-2-甲基丙基、3-羥基丙基等。
「低級烷氧基」係指直鏈或分枝鏈狀之C1-6 烷氧基，可舉例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、己氧基等。
「環烷基」係指3~7員環之飽和環狀烴，可舉例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。
「雜環烷基」係指於環內含有-NH-、-O-或-S-，經由碳原子鍵結的4~7員環之飽和雜環基，可舉例如四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫哌喃基、吡咯啶-2-基、吡咯啶-3-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基等。
「交聯環狀烴基」係指具有碳數7~10個、並具有5~7員環的交聯狀之飽和環狀烴，可舉例如雙環[2.2.1]庚烷-2-基、金剛烷-1-基等。
「芳基」係指C6-10 芳香族烴，可舉例如苯基、1-萘基、2-萘基，較佳為苯基。
「芳烷基」係指芳基-C1-6 烷基，可舉例如苄基、苯乙基、1-苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、萘基甲基等。
「環烷基低級烷氧基」係指環烷基-C1-6 烷氧基，可舉例如環丙基甲氧基、環戊基甲氧基、環己基甲氧基等。
「雜芳基」係指含有1~5個碳原子及從由O、N及S原子所組成群獨立選擇出之1~4個雜原子的5~6員環之單環式芳香族雜環，或含有1~9個碳原子及從由O、N及S原子所組成群獨立選擇出之1~4個雜原子的8~10員環之二環式芳香族雜環，其中，此等環不含鄰接之氧原子及/或硫原子。作為單環式芳香族雜環，可舉例如吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、唑基、異唑基、1,2,4-二唑基、四唑基、噻唑基、異噻唑基、1,2,3-噻二唑基、三唑基、吡啶基、吡基、嘧啶基及嗒基等，較佳為吡啶基、噻唑基或1,2,4-二唑基。作為二環式芳香族雜環，可舉例如吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、呔基、苯并咪唑基、苯并唑基等。此等雜環之所有位置異構物亦可考慮(例如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基等)。
「低級烷氧基低級烷基」係指C1-6 烷氧基-C1-6 烷基，可舉例如甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、乙氧基甲基、2-乙氧基乙基等，較佳為甲氧基甲基或2-乙氧基乙基。
「芳基氧基低級烷基」係指芳基氧基-C1-6 烷基，可舉例如苯氧基甲基、1-苯氧基乙基、2-苯氧基乙基、1-甲基-1-苯氧基乙基、3-苯氧基丙基、萘基氧基甲基等。
「低級醯基」係指以(C1-6 烷基)-C(0)-所示之基，可舉例如乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、三甲基乙醯基、戊醯基、異戊醯基等。
「鹵素低級烷基羰基」係指以(鹵素C1-6 烷基)-C(0)-所示之基，可舉例如三氟乙醯基、三氯乙醯基等。
「環烷基羰基」係指以(環烷基)-C(0)-所示之基，可舉例如環丙基羰基、環丁基羰基、環戊基羰基、環己基羰基等。
「芳基羰基」係指以(芳基)-C(0)-所示之基，可舉例如苄甲醯基等。
作為R3 中之「非取代或以從由鹵素原子、低級烷基、鹵素低級烷基、低級烷氧基、環烷基低級烷氧基、羥基、低級烷氧基羰基、-C(O)NR11 R12 及醯基所組成群獨立選擇之1~5個基取代環的芳基羰基」，可舉例如苯甲醯基、2-氟苯甲醯基、3-氟苯甲醯基、4-氟苯甲醯基、2,4-二氟苯甲醯基、4-氯苯甲醯基、2-甲基苯甲醯基、3-甲基苯甲醯基、4-甲基苯甲醯基、2-甲氧基苯甲醯基、3-甲氧基苯甲醯基、4-甲氧基苯甲醯基、4-羥基苯甲醯基、4-氰基苯甲醯基、4-甲氧基羰基苯甲醯基、4-乙氧基羰基苯甲醯基、4-環丙基甲基苯甲醯基等，較佳為苯甲醯基、2-氟苯甲醯基、或4-羥基苯甲醯基，更佳為苯甲醯基。
「雜芳基羰基」係指以(雜芳基)-C(O)-所示之基，可舉例如2-呋喃基羰基、2-噻吩基羰基、2-唑基羰基、2-噻唑基羰基、5-異唑基羰基、2-吡啶基羰基、3-吡啶基羰基、4-吡啶基羰基等。
「芳烷基羰基」係指以(芳烷基)-C(O)-所示之基，可舉例如苄基羰基、2-苯基乙基羰基等。
「芳基氧基低級烷基羰基」係指以(芳基氧基C1-6 烷基)-C(O)-所示之基，可舉例如苯氧基甲基羰基等。
「低級烷氧基羰基」係指以(C1-6 烷氧基)-C(O)-所示之基，可舉例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基，丁氧基羰基、異丁氧基羰基、第二丁氧基羰基、第三丁氧基羰基、戊氧基羰基、己氧基羰基等。
「環烷基氧基羰基」係指以(環烷基)-O-C(O)-所示之基，可舉例如環戊基氧基羰基、環己基氧基羰基等。
「低級烷氧基低級烷氧基羰基」係指以(C1-6 烷氧基C1-6 烷氧基)-C(O)-所示之基，可舉例如2-甲氧基乙氧基羰基、2-乙氧基乙氧基羰基、3-甲氧基丙氧基羰基等。
「低級烷氧基羰基低級烷基」係指以(C1-6 烷氧基)-C(O)-C1-6 烷基所示之基，可舉例如甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、2-(乙氧基羰基)乙基等。
「低級烷基磺醯基」係指以(C1-6 烷基)-SO2 -所示之基，可舉例如甲磺醯基、乙磺醯基、丙磺醯基、丁磺醯基、戊磺醯基、己磺醯基等，較佳為甲磺醯基。
「環狀胺基」係指於環內亦可含有-NH-、-O-或-S-之5~7員環之飽和環狀胺，可舉例如1-吡咯啶基、哌啶基、哌基、N-啉基、硫N-啉基等。此等環狀胺基視需要亦可以1~2個低級烷基所取代。
「低級伸烷基」係指2價之直鏈或分枝鏈狀之C1-6 飽和烴鏈。作為該低級伸烷基之具體例，可舉例如-CH2 -、-CH2 CH2 -、-CH(CH3 )-、-CH(CH3 )CH2 -、-CH2 CH(CH3 )-、-C(CH3 )2 -等之基，較佳為-CH(CH3 )-或-C(CH3 )2 -。
在本發明之一般式(I)所示之化合物中存在1個以上之不對稱碳原子時，本發明係包括各個不對稱碳原子為R配置之化合物、S配置之化合物及此等之任意組合的化合物之任一者。又，此等之消旋化合物、消旋混合物、單一之鏡像異構物、非鏡像異構物混合物亦包含於本發明之範圍內。在本發明之一般式(I)所示之化合物中存在幾何異構物時，本發明係包括其幾何異構物之任一者。在本發明之一般式(I)所示之化合物中存在旋轉對映異構物時，本發明係包括其旋轉對映異構物之任一者。再者，本發明之一般式(I)所示之化合物中，亦包括水合物或與乙醇等醫藥品所容許之溶媒的溶媒合物。
本發明之一般式(I)所示之化合物可依鹽之形態存在。作為此種鹽，可舉例如與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等之礦酸的酸加成鹽；與蟻酸、醋酸、三氟醋酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、丙酸、檸檬酸、琥珀酸、酒石酸、反丁烯二酸、丁酸、草酸、丙二酸、順丁烯二酸、乳酸、蘋果酸、碳酸、麩胺酸、天冬醯胺酸等之有機酸的酸加成鹽；與鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽等之無機鹼的鹽；與三乙基胺、哌啶、啉、離胺酸等之有機鹼的鹽。
本發明之一般式(I)所示之化合物的一實施態樣中，R1 及R2 較佳係分別獨立表示氫原子、低級醯基、低級烷氧基羰基或-C(O)NR11 R12 ，或者R1 及R2 一起形成-C(O)-，更佳係R1 及R2 為氫原子；
R3 較佳為以下之a)~r)：
a)鹵素低級烷基，
b)低級醯基，
c)鹵素低級烷基羰基，
d)環烷基羰基，
e)非取代或以從由以下者所組成群獨立選擇之1~5個基取代環的芳基羰基：鹵素原子、低級烷基、鹵素低級烷基及低級烷氧基，
f)非取代或以從由以下者所組成群獨立選擇之1~3個基取代環的雜芳基羰基：鹵素原子、低級烷基、鹵素低級烷基及低級烷氧基，
g)非取代或以從由以下者所組成群獨立選擇之1~5個基取代環的芳烷基羰基：鹵素原子、低級烷基、鹵素低級烷基及低級烷氧基，
h)非取代或以從由以下者所組成群獨立選擇之1~5個基取代環的芳基氧基低級烷基羰基：鹵素原子、低級烷基、鹵素低級烷基及低級烷氧基，
i)低級烷氧基羰基，
j)環烷基氧基羰基，
k)低級烷氧基低級烷氧基羰基，
l)羧基，
m)氰基，
n)-C(O)NR11 R12 ，
o)-C(O)C(O)NR11 R12 ，
p)低級烷基磺醯基，
q)-SO2 NR11 R12 ，或
r)非取代或以從由以下者所組成群獨立選擇之1~3個基取代環的雜芳基：鹵素原子、低級烷基、鹵素低級烷基及低級烷氧基；
更佳係R3 為以下之a)~l)：
a)低級醯基，
b)鹵素低級烷基羰基，
c)環烷基羰基，
d)非取代或以從由以下者所組成群獨立選擇之1~5個基取代環的芳基羰基：鹵素原子、低級烷基、鹵素低級烷基及低級烷氧基，
e)非取代或以從由以下者所組成群獨立選擇之1~3個基取代環的雜芳基羰基：鹵素原子、低級烷基、鹵素低級烷基及低級烷氧基，
f)非取代或以從由以下者所組成群獨立選擇之1~5個基取代環的芳烷基羰基：鹵素原子、低級烷基、鹵素低級烷基及低級烷氧基，
g)非取代或以從由以下者所組成群獨立選擇之1~5個基取代環的芳基氧基低級烷基羰基：鹵素原子、低級烷基、鹵素低級烷基及低級烷氧基，
h)低級烷氧基羰基，
i)環烷基氧基羰基，
j)低級烷氧基低級烷氧基羰基，
k)-C(O)C(O)NR11 R12 ，或
l)低級烷基磺醯基；
再更佳係R3 為以下之a)~g)：
a)低級醯基，
b)環烷基羰基，
c)非取代或以從由以下者所組成群獨立選擇之1~5個基取代環的芳基羰基：鹵素原子、低級烷基、鹵素低級烷基及低級烷氧基，
d)低級烷氧基羰基，
e)環烷基氧基羰基，
f)低級烷氧基低級烷氧基羰基，或
g)-C(O)C(O)NR11 R12 ；
特佳係R3 為以下之a)~e)：
a)低級醯基，
b)環烷基羰基，
c)非取代或以從由以下者所組成群獨立選擇之1~5個基取代環的芳基羰基：鹵素原子、低級烷基、鹵素低級烷基及低級烷氧基，
d)低級烷氧基羰基，或
e)-C(O)C(O)NR11 R12 ；
R4 較佳為以下之a)~g)：
a)低級烷基，
b)鹵素低級烷基，
c)環烷基，
d)雜環烷基，
e)低級烷氧基低級烷基，
f)芳基氧基低級烷基，或
g)低級烷氧基羰基低級烷基；
更佳係R4 為以下之a)~d)：
a)低級烷基，
b)環烷基，
c)低級烷氧基低級烷基，或
d)低級烷氧基羰基低級烷基；
R11 及R12 較佳係分別獨立表示氫原子、低級烷基、環烷基、交聯環狀烴基、或苯基。
本發明之較佳實施態樣中，R1 及R2 係分別獨立表示氫原子、低級醯基、低級烷氧基羰基、或-C(O)NR11 R12 ，或者R1 及R2 一起形成-C(O)-；
R3 為以下之a)~r)：
a)鹵素低級烷基，
b)低級醯基，
c)鹵素低級烷基羰基，
d)環烷基羰基，
e)非取代或以從由以下者所組成群獨立選擇之1~5個基取代環的芳基羰基：鹵素原子、低級烷基、鹵素低級烷基及低級烷氧基，
f)非取代或以從由以下者所組成群獨立選擇之1~3個基取代環的雜芳基羰基：鹵素原子、低級烷基、鹵素低級烷基及低級烷氧基，
g)非取代或以從由以下者所組成群獨立選擇之1~5個基取代環的芳烷基羰基：鹵素原子、低級烷基、鹵素低級烷基及低級烷氧基，
h)非取代或以從由以下者所組成群獨立選擇之1~5個基取代環的芳基氧基低級烷基羰基：鹵素原子、低級烷基、鹵素低級烷基及低級烷氧基，
i)低級烷氧基羰基，
j)環烷基氧基羰基，
k)低級烷氧基低級烷氧基羰基，
l)羧基，
m)氰基，
n)-C(O)NR11 R12 ，
o)-C(O)C(O)NR11 R12 ，
p)低級烷基磺醯基，
q)-SO2 NR11 R12 ，或
r)非取代或以從由以下者所組成群獨立選擇之1~3個基取代環的雜芳基：鹵素原子、低級烷基、鹵素低級烷基及低級烷氧基；
R4 為以下之a)~g)：
a)低級烷基，
b)鹵素低級烷基，
c)環烷基，
d)雜環烷基，
e)低級烷氧基低級烷基，
f)芳基氧基低級烷基，或
g)低級烷氧基羰基低級烷基；
R11 及R12 分別獨立表示氫原子、低級烷基、環烷基、交聯環狀烴基、苯基或芳烷基，或R11 及R12 與和其等鍵結之氮原子一起形成環狀胺基。
本發明之更佳實施態樣中，
R1 及R2 為氫原子；
R3 為以下之a)~r)：
a)鹵素低級烷基，
b)低級醯基，
c)鹵素低級烷基羰基，
d)環烷基羰基，
e)非取代或以從由以下者所組成群獨立選擇之1~5個基取代環的芳基羰基：鹵素原子、低級烷基、鹵素低級烷基及低級烷氧基，
f)非取代或以從由以下者所組成群獨立選擇之1~3個基取代環的雜芳基羰基：鹵素原子、低級烷基、鹵素低級烷基及低級烷氧基，
g)非取代或以從由以下者所組成群獨立選擇之1~5個基取代環的芳烷基羰基：鹵素原子、低級烷基、鹵素低級烷基及低級烷氧基，
h)非取代或以從由以下者所組成群獨立選擇之1~5個基取代環的芳基氧基低級烷基羰基：鹵素原子、低級烷基、鹵素低級烷基及低級烷氧基，
i)低級烷氧基羰基，
j)環烷基氧基羰基，
k)低級烷氧基低級烷氧基羰基，
l)羧基，
m)氰基，
n)-C(O)NR11 R12 ，
o)-C(O)C(O)NR11 R12 ，
p)低級烷基磺醯基，
q)-SO2 NR11 R12 ，或
r)非取代或以從由以下者所組成群獨立選擇之1~3個基取代環的雜芳基：鹵素原子、低級烷基、鹵素低級烷基及低級烷氧基；
R4 為以下之a)~g)：
a)低級烷基，
b)鹵素低級烷基，
c)環烷基，
d)雜環烷基，
e)低級烷氧基低級烷基，
f)芳基氧基低級烷基，或
g)低級烷氧基羰基低級烷基；
R11 及R12 分別獨立表示氫原子、低級烷基、環烷基、交聯環狀烴基、苯基或芳烷基，或R11 及R12 與和其等鍵結之氮原子一起形成環狀胺基。
本發明之更佳實施態樣中，
R1 及R2 係氫原子；
R3 為以下之a)~l)：
a)低級醯基，
b)鹵素低級烷基羰基，
c)環烷基羰基，
d)非取代或以從由以下者所組成群獨立選擇之1~5個基取代環的芳基羰基：鹵素原子、低級烷基、鹵素低級烷基及低級烷氧基，
e)非取代或以從由以下者所組成群獨立選擇之1~3個基取代環的雜芳基羰基：鹵素原子、低級烷基、鹵素低級烷基及低級烷氧基，
f)非取代或以從由以下者所組成群獨立選擇之1~5個基取代環的芳烷基羰基：鹵素原子、低級烷基、鹵素低級烷基及低級烷氧基，
g)非取代或以從由以下者所組成群獨立選擇之1~5個基取代環的芳基氧基低級烷基羰基：鹵素原子、低級烷基、鹵素低級烷基及低級烷氧基，
h)低級烷氧基羰基，
i)環烷基氧基羰基，
j)低級烷氧基低級烷氧基羰基，
k)-C(O)C(O)NR11 R12 ，或
l)非取代或以從由以下者所組成群獨立選擇之1~3個基取代環的雜芳基：鹵素原子、低級烷基、鹵素低級烷基及低級烷氧基；
R4 為以下之a)~g)：
a)低級烷基，
b)鹵素低級烷基，
c)環烷基，
d)雜環烷基，
e)低級烷氧基低級烷基，
f)芳基氧基低級烷基，或
g)低級烷氧基羰基低級烷基；
R11 及R12 分別獨立表示氫原子、低級烷基、環烷基、交聯環狀烴基、苯基或芳烷基，或R11 及R12 與和其等鍵結之氮原子一起形成環狀胺基。
本發明之再更佳之實施態樣中，
R1 及R2 係氫原子；
R3 為以下之a)~1)：
a)低級醯基，
b)鹵素低級烷基羰基，
c)環烷基羰基，
d)非取代或以從由以下者所組成群獨立選擇之1~5個基取代環的芳基羰基：鹵素原子、低級烷基、鹵素低級烷基及低級烷氧基，
e)非取代或以從由以下者所組成群獨立選擇之1~3個基取代環的雜芳基羰基：鹵素原子、低級烷基、鹵素低級烷基及低級烷氧基，
f)非取代或以從由以下者所組成群獨立選擇之1~5個基取代環的芳烷基羰基：鹵素原子、低級烷基、鹵素低級烷基及低級烷氧基，
g)非取代或以從由以下者所組成群獨立選擇之1~5個基取代環的芳基氧基低級烷基羰基：鹵素原子、低級烷基、鹵素低級烷基及低級烷氧基，
h)低級烷氧基羰基，
i)環烷基氧基羰基，
j)低級烷氧基低級烷氧基羰基，
k)-C(0)C(0)NR11 R12 ，或
l)非取代或以從由以下者所組成群獨立選擇之1~3個基取代環的雜芳基：鹵素原子、低級烷基、鹵素低級烷基及低級烷氧基；
R4 為以下之a)~d)：
a)低級烷基，
b)環烷基，
c)低級烷氧基低級烷基，或
d)低級烷氧基羰基低級烷基。
本發明之其他更佳之實施態樣中，
R1 及R2 係氫原子；
R3 為以下之a)~g)：
a)低級醯基，
b)環烷基羰基，
c)非取代或以從由以下者所組成群獨立選擇之1~5個基取代環的芳基羰基：鹵素原子、低級烷基、鹵素低級烷基及低級烷氧基，
d)低級烷氧基羰基，
e)環烷基氧基羰基，
f)低級烷氧基低級烷氧基羰基，或
g)-C(O)C(O)NR11 R12 ，
R4 為以下之a)~d)：
a)低級烷基，
b)環烷基，
c)低級烷氧基低級烷基，或
d)低級烷氧基羰基低級烷基。
本發明之特佳實施態樣中，
R1 及R2 係氫原子；
R3 為以下之a)~e)：
a)低級醯基，
b)環烷基羰基，
c)非取代或以從由以下者所組成群獨立選擇之1~5個基取代環的芳基羰基：鹵素原子、低級烷基、鹵素低級烷基及低級烷氧基，
d)低級烷氧基羰基，或
e)-C(O)C(O)NR11 R12 ；R4 為以下之a)~d)：
a)低級烷基，
b)環烷基，
c)低級烷氧基低級烷基，或
d)低級烷氧基羰基低級烷基。
本發明之較佳實施態樣之具體例，係從由以下所組成群選擇之化合物或其藥理學所容許之鹽：[3,4-二羥基-6-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)-2-硝基苯基]苯基甲酮；1-[3,4-二羥基-6-(5-甲基-[1,2,4]二-3-基)-2-硝基苯基]乙酮；3,4-二羥基-6-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)-2-硝基苯甲酸甲酯；N-環己基-2-[3,4-二羥基-6-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)-2-硝基苯基]-2-側氧基乙醯胺；N-環己基-2-[3,4-二羥基-6-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)-2-硝基苯基]-N-甲基-2-側氧基乙醯胺；1-{6-[5-(2-乙氧基乙基)-[1,2,4]二唑-3-基]-3,4-二羥基-2-硝基苯基}乙酮；及環己基-[3,4-二羥基-6-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)-2-硝基苯基]甲酮。
本發明一般式(I)所示之化合物，可藉由流程1至5所示之方法進行製造。
[化2]
(式中，R3 、R4 與上述同義，R10 表示低級醯基、低級烷氧基羰基或-CONR11 R12 ，Bn表示苄基。)
[步驟1-1]
於惰性溶媒中(例如四氫呋喃、二氯甲烷等)或以鹼(例如三乙基胺、吡啶、N,N-二異丙基乙基胺等)作為溶媒，於醯基化劑(例如酸鹵化物、酸酐、混合酸酐、苯并三唑-1-基酯、4-硝基苯基酯、2,5-二吡咯啶酯等)及鹼(例如三乙基胺、吡啶、N,N-二異丙基乙基胺等)之存在下，將胺肟(X)醯質化，藉此得到醯基胺肟衍生物(XI)。此醯基化反應之溫度通常為-20℃~回流溫度，反應時間係視所使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為15分鐘~24小時。
另外，醯基胺肟衍生物(XI)亦可藉由於惰性溶媒中(例如N,N-二甲基甲醯胺、二氯甲烷等)，將羧酸及胺肟(X)於縮合劑(例如二環己基碳二醯亞胺、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽、氰基磷酸二乙酯、疊氮化二苯基磷酸基等)存在下進行縮合而得。此縮合反應係通常為-20℃~回流溫度，反應時間係視所使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為15分鐘~24小時。
[步驟1-2]
藉由將醯基胺肟衍生物(XI)於惰性溶媒中(例如四氫呋喃)、鹼(例如吡啶、氟化四丁基銨等)之存在下進行環化，而得到二唑衍生物(XII)。其反應溫度通常為0℃~120℃，反應時間係視所使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為15分鐘~12小時。
另外，二唑衍生物(XII)亦可藉由將醯基胺肟衍生物(XI)於鹼(例如吡啶等)中進行環化而獲得。此環化通常為20℃~回流溫度，反應時間係視所使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為15分鐘~24小時。
[步驟1-3]
藉由將二唑衍生物(XII)之苄基，於惰性溶媒(例如乙醇、N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃等)中，氫環境下，於金屬觸媒(例如鈀碳、氧化鉑等)之存在下予以去除，而得到苯酚衍生物(XIII)。其反應溫度通常為室溫~80℃，反應時間係視所使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為30分鐘~12小時。
另外，此去苄基化，亦可藉由將二唑衍生物(XII)於惰性溶媒(例如二氯甲烷、甲苯等)中，使用酸或路易斯酸(例如溴化氫、氯化鋁、四氯化鈦等)進行處理而進行。其反應溫度通常為0℃~80℃，反應時間係視所使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為15分鐘~24小時。
[步驟1-4]
將苯酚衍生物(XIII)於惰性溶媒中，使用硝基化劑進行硝基化，藉此得到硝基酚衍生物(XIV)。作為本反應所使用之惰性溶媒，可舉例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、醋酸乙酯、醋酸、四氫呋喃、醋酸酐等。作為硝基化劑，可舉例如硝酸、發煙硝酸、四氟硼酸硝鎓等。其反應溫度通常為-40℃~80℃，反應時間係視所使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為5分鐘~12小時。又，本反應視需要亦可添加硫酸等之添加劑而進行。
[步驟1-5]
將硝基酚衍生物(XIV)於惰性溶媒中，使用去甲基化劑進行去甲基化，藉此得到化合物(Ia)。作為本反應所使用之惰性溶媒，可舉例如醋酸乙酯、吡啶、1,4-二烷等。作為去甲基化劑，可舉例如氯化鋁-吡啶、三溴化硼等。其反應溫度通常為-20℃~120℃，反應時間係視所使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為1小時~24小時。
另外，此去甲基化亦可藉由將硝基酚衍生物(XIV)於醋酸溶媒中，以氫溴酸或氫碘酸進行處理而進行。其反應溫度通常為20℃~回流溫度，反應時間係視所使用之原料物質、反應溫度等而異，通常為1小時~24小時。
[步驟1-6]
將化合物(Ia)使用醯基化劑進行醯基化，藉此得到化合物(Ib)。此種醯基化已為從業者所周知，可依照例如T.W.Greene及P.G.H.Wuts,「Protective Groups in Organic Synthesis」第4版記載之方法而進行。
[化3]
(式中，R4 、Bn係與上述同義，R20 表示芳基、低級烷基、鹵素低級烷基、環烷基、雜芳基或芳烷基，X表示氯、溴或-N(CH3 )OCH3 。)
[步驟2-1]將醛衍生物(XV)於惰性溶媒中(例如二氯甲烷、甲醇、醋酸等)、碘化劑(例如碘、N-碘琥珀酸醯亞胺、一氯化碘)存在下進行碘化，藉此得到碘苯甲醛(XVI)。其反應溫度通常為20℃~回流溫度，反應時間係視所使用之原料物質、反應溫度等而異，通常為15分鐘~24小時。 另外，本反應視需要亦可添加三氟醋酸、三氟醋酸銀等之添加劑而進行。 [步驟2-2]
將碘苯甲醛(XVI)於惰性溶媒中(例如乙醇、N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃等)、羥基胺之存在下進行肟化，藉此得到肟衍生物(XVII)。其反應溫度通常為20℃~回流溫度，反應時間係視所使用之原料物質、反應溫度等而異，通常為15分鐘~24小時。另外，本反應視需要亦可添加醋酸鈉、氫氧化鈉等之添加劑而進行。
[步驟2-3]
將肟衍生物(XVII)於惰性溶媒中(例如N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃等)、氯化劑(例如N-氯琥珀酸醯亞胺等)之存在下進行氯化，藉此得到N-羥基亞胺苄基氯化物衍生物。其反應溫度通常為0℃~80℃，反應時間係視所使用之原料物質、反應溫度等而異，通常為5分鐘~24小時。
將N-羥基亞胺苄基氯化物衍生物於惰性溶媒中(例如N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃等)，與胺基化劑(例如氨水等)進行反應，藉此得到胺肟衍生物(XVIII)。其反應溫度通常為0℃~30℃，反應時間係視所使用之原料物質、反應溫度等而異，通常為15分鐘~24小時。
[步驟2-4]
將胺肟衍生物(XVIII)與步驟1-1同樣地進行醯基化，藉此得到醯基化胺肟衍生物(XIX)。
[步驟2-5]
將醯基化胺肟衍生物(XIX)與步驟1-2同樣地進行環化，藉此得到二唑衍生物(XX)。
[步驟2-6]
將二唑衍生物(XX)於惰性溶媒中，與有機鎂試劑反應，其後與醛(XXI)反應，藉此得到苄甲醇衍生物(XXII)。作為本反應所使用之惰性溶媒，可舉例如四氫呋喃等。作為有機鎂試劑，可舉例如異丙基氯化鎂等。其反應溫度通常為-78℃~10℃，反應時間係視所使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為15分鐘~2小時。
[步驟2-7]
將二唑衍生物(XX)於惰性溶媒中，與有機鎂試劑反應，其後與N,N-二甲基甲醯胺(DMF)反應，藉此得到醛衍生物(XXIII)。作為本反應所使用之惰性溶媒，可舉例如四氫呋喃等。作為有機鎂試劑，可舉例如異丙基氯化鎂等。其反應溫度通常為-78℃~10℃，反應時間係視所使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為15分鐘~2小時。
[步驟2-8]
將醛衍生物(XXIII)於惰性溶媒中(四氫呋喃等)，與有機鎂試劑(XXIV)或有機鋰試劑(XXV)反應，藉此得到苄甲醇衍生物(XXII)。其反應溫度通常為-78℃~10℃，反應時間係視所使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為15分鐘~2小時。
[步驟2-9]
將二唑衍生物(XX)於惰性溶媒中，與有機鎂試劑反應，其後與酸酐(XXVI)反應或酸鹵化物或N-甲氧基-N-甲醯胺(XXVII)反應，藉此得到酮衍生物(XXVIII)。作為本反應所使用之惰性溶媒，可舉例如四氫呋喃等。作為有機鎂試劑，可舉例如異丙基氯化鎂等。其反應溫度通常為-78℃~50℃，反應時間係視所使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為15分鐘~2小時。
[步驟2-10]
將苄甲醇衍生物(XXII)於適當之溶媒中，使用氧化劑進行氧化，藉此得到酮衍生物(XXVIII)。作為本反應所使用之溶媒，可舉例如二氯甲烷、乙腈等。作為氧化劑可舉例如二氧化錳、三氧化硫吡啶錯合物-二甲基亞碸、4-甲基啉-N-氧化物等。其反應溫度通常為0℃~30℃，反應時間係視所使用之原料物質或溶媒、氧化劑、反應溫度等而異，通常為15分鐘~3日。
以下，與流程1之步驟1-3~步驟1-5同樣地進行，可自酮衍生物(XXVIII)合成化合物(Ic)。
[化4]
(式中，R4 、R11 、R12 、Bn與上述同義，R30 表示低級烷基、環烷基或低級烷氧基低級烷基。)
[步驟3-1]
將化合物(XX)及醇(XXIX)於惰性溶媒中、一氧化碳環境下，在鹼、鈀觸媒及磷配位基之存在下進行縮合，得到酯衍生物(XXX)。作為本反應所使用之惰性溶媒，可舉例如N,N-二甲基甲醯胺、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、甲苯等。作為鹼，可舉例如三乙基胺、N,N-二異丙基乙基胺等。作為鈀觸媒可舉例如參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)、醋酸鈀等。作為配位基，可舉例如1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵、三苯基膦等。其反應溫度通常為80℃~110℃，反應時間係視所使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為1小時~24小時。
[步驟3-2]
將醛衍生物(XXIII)於惰性溶媒中，使用氧化劑進行氧化，藉此得到羧酸衍生物(XXXII)。作為本反應所使用之溶媒，可舉例如二氯甲烷、乙腈、水、甲醇等。作為氧化劑，可舉例如過錳酸鉀、二氧化錳、亞氯酸鈉-過氧化氫、亞氯酸鈉-二甲基亞碸等。其反應溫度通常為0℃~80℃，反應時間係視所使用之原料物質或溶媒、氧化劑、反應溫度等而異，通常為15分鐘~3日。另外，本反應視需要亦可添加磷酸氫鈉、硫酸等之添加劑而進行。
[步驟3-3]
將羧酸衍生物(XXXII)於惰性溶媒中，在鹼之存在下，與烷基鹵化物(XXXI)進行反應，得到酯衍生物(XXX)。作為本反應所使用之惰性溶媒，可舉例如1,4-二烷、N,N-二甲基甲醯胺、1,2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃等。作為鹼，可舉例如第三丁醇鈉、第三丁醇鉀、碳酸鉀等。其反應溫度通常為0℃~100℃，反應時間係視所使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為5分鐘~24小時。
另外，酯衍生物(XXX)，可藉由將羧酸衍生物(XXXII)及醇(XXIX)於惰性溶媒中(例如二氯甲烷、N，N-二甲基甲醯胺等)、縮合劑(例如二環己基碳二醯亞胺、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽、氰基磷酸二乙酯、疊氮化二苯基磷酸基等)存在下進行縮合而獲得。又，本反應視需要亦可添加三乙基胺等之鹼而進行。
[步驟3-4]
將羧酸衍生物(XXXII)，於惰性溶媒中(例如二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃等)、縮合劑(例如二環己基碳二醯亞胺、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽、氰基磷酸二乙酯、疊氮化二苯基磷酸基等)存在下，與胺(XXXIII)進行縮合，而獲得醯胺衍生物(XXXIV)。其反應溫度通常為-20℃~回流溫度，反應時間係視所使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為15分鐘~24小時。又，本反應視需要亦可添加三乙基胺等之添加劑而進行。
以下，與流程1之步驟1-3~步驟1-5同樣地進行，可自化合物(XXX)合成化合物(Id)。同樣地可自化合物(XXXIV)合成化合物(Ie)。
[化5]
(式中，R4 、R11 、R12 、R30 及Bn與上述同義。)
[步驟4-1]
將化合物(XX)及三異丙基矽烷硫醇(XXXV)於惰性溶媒中，在鹼、鈀觸媒及磷配位基之存在下進行縮合，得到三異丙基矽烷基苯基硫醚衍生物(XXXVI)。作為本反應所使用之惰性溶媒，可舉例如甲苯、N,N-二甲基甲醯胺、1,4-二烷、1,2-二甲氧基甲烷等。作為鹼，可舉例如六甲基二矽氮化鈉、六甲基二矽氮化鋰、第三丁醇鉀等。作為鈀觸媒可舉例如參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)、肆(三苯基膦)鈀(0)、醋酸鈀等。作為配位基，可舉例如(氧基二-2,1-伸苯基)雙(二苯基膦)等。其反應溫度通常為60℃~110℃，反應時間係視所使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為1小時~24小時。
[步驟4-2]
將三異丙基矽烷基苯基硫醚衍生物(XXXVI)於惰性溶媒(例如1,4-二烷、N，N-二甲基甲醯胺、1,2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃等)中，在烷基鹵化物(XXXI)、鹼(例如氟化銫、氟化四丁基銨等)之存在下，使三異丙基矽烷基轉換為烷基(R30 )，藉此得到烷基苯基硫醚衍生物。其反應溫度通常為0℃~100℃，反應時間係視所使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為5分鐘~24小時。
將烷基苯基硫醚衍生物於適當溶媒中，使用氧化劑進行氧化，藉此得到碸衍生物(XXXVII)。作為本反應所使用之溶媒，可舉例如二氯甲烷、丙酮、醋酸、水等。作為氧化劑，可舉例如間氯過苯甲酸、Oxone(註冊商標)、過氧化氫水、過硼酸鈉等。其反應溫度通常為0℃~80℃，反應時間係視所使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為5分鐘~24小時。
[步驟4-3]
將三異丙基矽烷基苯基硫醚衍生物(XXXVI)於惰性溶媒中(例如乙腈、N,N-二甲基甲醯胺等)，在硫醯氯及硝酸鹽(例如硝酸鉀、硝酸鈉、硝酸銀等)存在下進行反應，藉此得到磺醯氯衍生物。其反應溫度通常為0℃~40℃，反應時間係視所使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為5分鐘~5小時。
將磺醯氯衍生物於惰性溶媒中(例如四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、醋酸乙酯、二氯甲烷等)，在鹼(例如三乙基胺、N,N-二異丙基乙基胺等)之存在下與胺(XXXIII)進行縮合，藉此得到碸醯胺衍生物(XXXVIII)。其反應溫度通常為0℃~40℃，反應時間係視所使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為5分鐘~5小時。
以下，與流程1之步驟1-3~步驟1-5同樣地進行，可自化合物(XXXVII)合成化合物(If)。同樣地可自化合物(XXXVIII)合成化合物(Ig)。
[化6]
(式中，R4 、R11 、R12 、Bn與上述同義，R31 表示低級烷基、環烷基。)
[步驟5-1]
將醛衍生物(XXIII)於惰性溶媒中(例如乙腈、二氯甲烷、二乙基醚等)，於醋酸存在下，與異氰化物(XXXIX)進行縮合，得到酯衍生物(XL)。其反應溫度通常為20℃~100℃，反應時間係視所使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為5分鐘~24小時。又，本反應視需要亦可添加四氯化鈦等之添加劑而進行。
[步驟5-2]
將酯衍生物(XL)於適當之溶媒中(例如四氫呋喃、甲醇、乙醇、水等)，在鹼(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等)之存在下，進行水解，藉此得到醇衍生物(XLI)。其反應溫度通常為20℃~100℃，反應時間係視所使用之原料物質或溶媒、反應溫度等而異，通常為5分鐘~24小時。
[步驟5-3]
將醇衍生物(XLI)與步驟2-10同樣地進行氧化，藉此得到酮衍生物(XLII)。
以下，與流程1之步驟1-3~步驟1-5同樣地進行，可自化合物(XLII)合成化合物(Ih)。
上述所示之流程，係用於製造本發明之化合物或其製造中間體之方法的數個例示，在從業者可輕易理解之下可進行此等流程之各種變更。
本發明之一般式(I)所示之化合物、及用於製造該化合物而使用之中間體，視需要可藉由進行該領域從業者所周知之單離‧純化手段的溶媒萃取、結晶化、再結晶、色層分析、分取高速液體層析等之操作，而予以單離‧純化。
如此製造之本發明之化合物，由於具有優越之COMT抑制作用，故可用於作為帕金森氏症之治療或預防藥，較佳係與左多巴組合使用。又，本發明之化合物及左多巴亦可與芳香族L-胺基酸去羧酶抑制劑組合使用。可與本發明之COMT抑制劑組合使用的芳香族L-胺基酸去羧酶抑制劑，可舉例如卡比多巴(Carbidopa)、Benserazide等。
另外，視需要亦可再組合使用COMT抑制劑及左多巴以外之帕金森氏症治療劑。作為此種帕金森氏症治療劑，可舉例如：droxidopa、melevodopa、L-threo-DOPS、多巴胺D2 受體激動劑(例如Cabgolin、甲磺酸溴隱亭(Bromocriptin mesylate)、terguride、talipexole hydrochloride、鹽酸羅匹尼羅(Ropinirole Hydrochloride)、甲磺酸培高利特(pergolide mesylate)、鹽酸普拉克索(pramipexole dihydrochloride)、羅替高汀(Rotigotine)等)；抗膽鹼劑(例如Profenamine、鹽酸苯海索(trihexyphenidyl hydrochloride)、鹽酸馬札替可(Mazaticol Hydrochloride)、biperiden、鹽酸吡咯庚汀(piroheptine hydrochloride)、鹽酸美塞噸(metixene hydrochloride)等)；腺苷A2A 抗拮劑(例如Istradefylline等)；NMDA抗拮劑(例如budipine等)；單胺氧化酶B抑制劑(例如Selegiline hydrochloride、rasagiline mesylate、safinamide mesylate等)；zonisamide；Amantadine Hydrochloride等。
本發明之化合物亦可用於作為憂鬱症之治療或預防藥。本發明之化合物又由於具有尿中鈉排泄促進作用，故可用於作為高血壓症之治療藥。
含有本發明之一般式(I)所示之化合物或其藥理學所容許之鹽作為有效成分的醫藥組成物，係配合用法而使用各種劑型。作為此種劑型，可舉例如散劑、顆粒劑、細粒劑、乾糖漿劑、錠劑、膠囊劑、注射劑、液劑、軟膏劑、栓劑、貼附劑等，可經口或非經口地投予。
此等醫藥組成物係配合其劑型，藉由製劑學之公知手法，與適當之賦形劑、崩壞劑、結合劑、潤滑劑、稀釋劑、緩衝劑、等張力劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、穩定化劑、溶解輔助劑等之醫藥品添加物進行適當混合或稀釋‧溶解，而予以調製。
一般式(I)所示之化合物或其藥理學所容許之鹽的投予量，可視患者之年齡、性別、體重、疾病及治療程度等予以適當決定，在經口投予的情況，成人每一日約為10mg~約3000mg之範圍，在非經口投予的情況，成人每一日約為5mg~約1000mg之範圍，可一次或分為數次予以適當投予。
將本發明之一般式(I)所示之化合物或其藥理學所容許之鹽、與選自左多巴及芳香族L-胺基酸去羧酶抑制劑之至少一種組合而成的醫藥，可將與此等有效成分一起含有的製劑或此等之有效成分，分別予以製劑化而作成製劑再投予。在分別予以製劑化時，可將其等製劑分別或同時投予。又，在分別予以製劑化時，可將其等製劑於使用時以稀釋劑等混合，而同時投予。
將本發明之一般式(I)所示之化合物或其藥理學所容許之鹽、與選自左多巴及芳香族L-胺基酸去羧酶抑制劑之至少一種組合而成的醫藥中，藥劑之調配比係視患者之年齡、性別及體重、症狀、投予時間、劑型、投予方法、藥劑之組合等予以適當選擇。
本發明之化合物係具有強效之COMT抑制作用。又，本發明之化合物對於肝之影響輕微，具有高安全性。因此，本發明之化合物可用於作為帕金森氏症、憂鬱症、高血壓症之治療或預防劑，尤其是藉由將本發明之化合物與左多巴組合使用，由於可增加左多巴之生物體內利用率，故適合於帕金森氏症之治療或預防。
依以下參考例、實施例及試驗例更詳細說明本發明內容，但本發明並不限定於此等內容。
(實施例) (參考例1-1) 4-苄基氧基-2-碘-5-甲氧基苯甲醛
於4-苄基氧基-3-甲氧基苯甲醛(10g)、三氟醋酸銀(11.4g)及二氯甲烷(105mL)之混合物中在室溫下添加碘(13.1g)。攪拌2小時後，使混合物通過硅藻土(Celite，註冊商標)層而過濾。將濾液以亞硫酸氫鈉水溶液及食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，在減壓下進行濃縮。將殘渣以甲醇：水=4：1進行粉碎，得到目標化合物(13.2g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：3.91(3H,s),5.19(2H,s),7.30-7.50(7H,m),9.86(1H,s)
(參考例1-2)
5-苄基氧基-2-碘-4-甲氧基苯甲醛
使用3-苄基氧基-4-甲氧基苯甲醛取代4-苄基氧基-3-甲氧基苯甲醛，藉與參考例1-1相同之方法合成目標化合物。1 H-NMR(CDCl3 )δppm：3.95(3H,s),5.16(2H,s),7.29-7.47(6H,m),7.48(1H,s),9.84(1H,s)(參考例2-1)
4-苄基氧基-2-碘-5-甲氧基苯甲醛肟
於4-苄基氧基-2-碘-5-甲氧基苯甲醛(參考例1-1)(12.2g)、鹽酸羥基胺(2.54g)、醋酸鈉(6g)及乙醇(170mL)之混合物，於70℃攪拌1.5小時。使混合物於減壓下濃縮。於殘渣中添加水，將混合物於室溫下攪拌30分鐘。濾取固形物，得到目標化合物(12.8g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：3.88(3H,s),5.13(2H,s),7.19(1H,s),7.29(1H,s),7.30-7.50(6H,m),8.30(1H,s)
使用對應之醛取代4-苄基氧基-2-碘-5-甲氧基苯甲醛，藉與參考例2-1相同之方法，合成參考例2-2~參考例2-3。將此等示於表1。
參考例2-3之物性值示於以下。
(參考例2-3)
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：3.88(3H,s),5.13(2H,s),7.25(1H,s),7.29-7.45(6H,m),8.28(1H,s)
(參考例3-1)
4-苄基氧基-N-羥基-2-碘-5-甲氧基苯甲脒
於4-苄基氧基-2-碘-5-甲氧基苯甲醛肟(參考例2-1)(12.8g)及N,N-二甲基甲醯胺(110mL)之混合物中，在室溫下添加N-氯琥珀酸醯亞胺(4.9g)。於室溫下攪拌20分鐘後，於冰冷下在混合物中添加水及醋酸乙酯。將分取之有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下濃縮，得到4-苄基氧基-N-羥基-2-碘-5-甲氧基苯甲醯亞胺基氯化物。
在4-苄基氧基-N-羥基-2-碘-5-甲氧基苯甲醯亞胺基氯化物及N,N-二甲基甲醯胺(110mL)之混合物中，於冰冷下添加28%氨水(12mL)。冰冷下攪拌3小時後，於混合物中添加水及醋酸乙酯。將分取之有機層以水、食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下濃縮。將殘渣以己烷：二乙基醚=1：4粉碎，得到目標化合物(9.3g)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm：3.77(3H,s),5.12(2H,s),5.65(2H,br s),6.91(1H,s),7.30-7.50(6H,m),9.35(1H,s)
使用對應之肟取代4-苄基氧基-2-碘-5-甲氧基苯甲醛肟，藉與參考例3-1相同之方法，合成參考例3-2~參考例3-3。將此等示於表2。
參考例3-3之物性值示於以下。
(參考例3-3)
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：3.87(3H,s),5.09(2H,s),7.00(1H,s),7.27-7.50(5H,m)
(參考例4-1)3-(4-苄基氧基-2-碘-5-甲氧基苯基)-5-甲基-[1,2,4]二唑
於4-苄基氧基-N-羥基-2-碘-5-甲氧基苯甲脒(參考例3-1)(35g)、三乙基胺(31mL)及四氫呋喃(300mL)之混合物中，在冰冷下添加氯乙醯(8.2mL)。將混合物於同溫度下攪拌1小時。濾除不溶物。於濾液中在氬環境下添加四丁基氯化銨(1mol/L，四氫呋喃溶液，89mL)。同溫度下攪拌2小時後，於混合物中添加水及醋酸乙酯。將分取之有機層以1mol/L鹽酸、1mol/L氫氧化鈉水溶液、碳酸氫鈉水溶液及食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下濃縮。將殘渣以甲醇粉碎，得到目標化合物(31.5g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：2.67(3H,s),3.90(3H,s),5.16(2H,s),7.28(1H,s),7.30-7.50(6H,m)
(參考例4-2)
3-(5-苄基氧基-2-碘-4-甲氧基苯基)-5-甲基-[1,2,4]二唑
於5-苄基氧基-N-羥基-2-碘-4-甲氧基苯甲脒(參考例3-3)(20g)及吡啶(115mL)之混合物中，在冰冷下添加氯乙醯(3.8mL)。同溫度下攪拌3小時後，將混合物於120℃加熱攪拌3小時。冷卻至室溫後，將混合物進行減壓下濃縮。於殘渣下添加醋酸乙酯及2mol/L鹽酸。將分取之有機層依序以2mol/L鹽酸及食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠色層分析(洗提溶媒：15%-50%醋酸乙酯/己烷，梯度洗提)進行純化而得到目標化合物(17.0g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：2.66(3H,s),3.91(3H,s),5.14(2H,s)，7.25-7.50(7H,m)
使用對應之脒及酸氯化物或酸酐，取代4-苄基氧基-N-羥基-2-碘-5-甲氧基苯甲脒及氯乙醯，藉與參考例4-1相同之方法，合成參考例4-3~參考例4-13。將此等示於表3。
將參考例4-3~參考例4-13之物性值示於以下。
(參考例4-3)
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：2.59(3H,s),2.60(3H,s),3.97(3H,s),5.22(2H,s),7.25-7.50(7H,m)
(參考例4-4)
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：1.23-1.28(2H,m),1.30-1.34(2H,m),2.24-2.30(1H,m),3.89(3H,s),5.15(2H,s),7.25(1H,s),7.31-7.45(6H,m)
(參考例4-5)
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：3.57(3H,s),3.90(3H,s),4.77(2H,s),5.17(2H,s),7.32(1H,s),7.33-7.46(5H,m),7.47(1H,s)
(參考例4-6)
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：1.51(9H,s),3.91(3H,s),5.16(2H,s),7.29(1H,s),7.31-7.45(6H,m)
(參考例4-7)
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：3.90(3H,s),5.17(2H,s),5.37(2H,s),7.00-7.10(3H,m),7.25-7.50(9H,m)
(參考例4-8)
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：1.40-1.50(6H,m),3.20-3.40(1H,m),3.90(3H,s),5.16(2H,s),7.29(1H,s),7.30-7.50(6H,m)
(參考例4-9)
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：1.00-1.10(3H,m),1.80-2.00(2H,m),2.90-3.00(2H,m),3.90(3H,s),5.16(2H,s),7.28(1H,s),7.30-7.50(6H,m)
(參考例4-10)
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：1.27(3H,t,J=7.2HZ),2.94(2H,t,J=7.4Hz),3.28(2H,t,J=7.4Hz),3.90(3H,s),4.19(2H,q,J=7.2Hz),5.16(2H,s),7.20-7.50(7H,m)
(參考例4-11)
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：3.92(3H,s),5.18(2H,s),7.33-7.46(6H,m),7.50(1H,s)
(參考例4-12)
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：2.05-2.15(4H,m),3.24-3.34(1H,m),3.54-3.64(2H,m),3.90(3H,s),4.03-4.10(2H,m),5.16(2H,s),7.30(1H,s),7.31-7.48(6H,m)
(參考例4-13)
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：1.20(3H,t,J=6.8Hz),3.24(2H,t,J=6.7Hz),3.56(2H,q,J=6.8Hz),3.85-4.00(5H,m),5.16(2H,s),7.30(1H,s),7.30-7.50(6H,m)
(參考例5-1)
5-苄基氧基-4-甲氧基-2-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)苯甲酸
於5-苄基氧基-4-甲氧基-2-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)苯甲醛(參考例15-1)(5.38g)、二甲基亞碸(5.89mL)、濃硫酸(0.506mL)、水(8mL)及乙腈(41mL)之混合物中，添加亞氯酸鈉(2.25g)及水(10mL)之混合物。於室溫下攪拌30分鐘後，在混合物中添加水。濾取固形物，得到目標化合物(3.58g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：2.67(3H,s),3.95(3H,s),5.23(2H,s),7.19(1H,s),7.30-7.50(5H,m),7.68(1H,s)
(參考例6-1)
[5-苄基氧基-4-甲氧基-2-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)苯基]苯基甲醇
於5-苄基氧基-4-甲氧基-2-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)苯甲醛(參考例15-1)(450mg)及四氫呋喃(5.6mL)之混合物中，在冰鹽浴下，滴下苯基溴化鎂(1.08mol/L，四氫呋喃溶液，1.4mL)。於同溫度下攪拌30分鐘後，在混合物中添加氯化銨水溶液、醋酸乙酯及2mol/L鹽酸。將分取之有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下濃縮，得到目標化合物(564mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：2.64(3H,s),3.94(3H,s),4.60-4.70(1H,m),4.90-5.10(2H,m),6.10-6.20(1H,m),6.72(1H,s),7.20-7.40(10H,m),7.49(1H,s)
使用對應之醛及有機鎂，取代5-苄基氧基-4-甲氧基-2-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)苯甲醛及苯基溴化鎂，藉與參考例6-1相同之方法,合成參考例6-2~參考例6-7。將此等示於表4。
將參考例6-2~參考例6-4、參考例6-6~參考例6-7之物性值示於以下。
(參考例6-2)
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：1.40-1.50(3H,m),2.67(3H,s),3.76(1H,br s),3.94(3H,s),5.20-5.30(3H,m),7.20(1H,s),7.30-7.50(6H,m)
(參考例6-3)
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：2.35(3H,s),2.63(3H,s),3.94(3H,s),4.50-4.60(1H,m),4.90-5.10(2H,m),6.10-6.20(1H,m),6.76(1H,s),7.00-7.30(9H,m),7.48(1H,br s)
(參考例6-4)
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：0.76-1.18(7H,m),1.51-1.72(3H,m),1.95-1.99(1H,m),2.65(3H,s),3.20(1H,d,J=5.5Hz),3.94(3H,s),4.76-5.81(1H,m),5.20-5.30(2H,m),7.07(1H,s),7.27-7.45(6H,m)
(參考例6-6)
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：1.40-1.50(9H,m),3.20-3.40(1H,m),3.94(3H,s),3.95-4.10(1H,m),5.00-5.20(1H,m),5.20-5.30(2H,m),7.19(1H,s),7.30-7.50(6H,m)
(參考例6-7)
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：1.00-1.10(3H,m),1.40-1.50(3H,m),1.80-2.00(2H,m),2.90-3.00(2H,m),3.90-4.00(4H,m),5.10-5.30(3H,m),7.19(1H,s),7.20-7.50(6H,m)
(參考例7-1)
1-[5-苄基氧基-4-甲氧基-2-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)苯基]-2-甲基丙烷-1-醇
於3-(4-苄基氧基-2-碘-5-甲氧基苯基)-5-甲基-[1,2,4]二唑(參考例4-1)(844mg)及四氫呋喃(6mL)之混合物中，在氬環境下以冰鹽浴進行冷卻，添加異丙基氯化鎂(2.0mol/L，四氫呋喃溶液，1.2mL)，將混合物於冰鹽浴下攪拌10分鐘。添加異丁醛(0.55mL)，將混合物於冰鹽浴下攪拌10分鐘，並於室溫攪拌30分鐘。於混合物中添加水、2mol/L鹽酸，以醋酸乙酯進行萃取。將分取之有機層以食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(洗提溶媒：10%-35%醋酸乙酯/己烷，梯度洗提)進行純化而得到目標化合物(533mg)。
1 H-NMR(CDCl3)δppm：0.63(3H,d,J=6.7Hz),0.98(3H,d,J=6.7Hz),1.87-1.96(1H,m),2.66(3H,s),3.36(1H,d,J=5.5Hz),3.94(3H,s),4.69-4.72(1H,m),5.21(1H,d,J=12.3Hz),5.27(1H,d,J=12.3Hz),7.10(1H,s),7.28-7.39(3H,m),7.44-7.46(3H,m)
使用對應之碘苯及醛或N,N-二甲基甲醯胺，取代3-(4-苄基氧基-2-碘-5-甲氧基苯基)-5-甲基-[1,2,4]二唑及異丁醛,藉與參考例7-1相同之方法,合成參考例7-2~參考例7-8。將此等示於表5。
將參考例7-2~參考例7-3、參考例7-5~參考例7-8之物性值示於以下。
(參考例7-2)
1 H-NMR(CDCl3 )δ ppm：2.66(3H,s),3.93(3H,s),4.95-5.15(2H,m),5.60(1H,d,J=4.4Hz),6.50-6.60(1H,m),6.79(1H,s),7.10-7.40(7H,m),7.47(1H,s),7.50-7.65(1H,m),8.45-8.55(1H,m)
(參考例7-3)
MS(ESI,m/z):391(M＋Na)＋
(參考例7-5)
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：1.92-2.01(1H,m),2.07-2.17(1H,m),2.57-2.66(4H,m),2.73-2.81(1H,m),3.68(1H,d,J=5.0Hz),3.94(3H,s),5.01-5.06(1H,m),5.17-5.26(2H,m),7.12-7.46(12H,m)
(參考例7-6)
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：0.73(9H,s),2.25(1H,bs),2.64(3H,s),3.94(3H,s),5.21(1H,d,J=12.6Hz),5.29(1H,d,J=12.6Hz),5.45(1H,bs),7.21(1H,s),7.28-7.31(1H,m),7.33-7.38(3H,m),7.44-7.46(2H,m)
(參考例7-7)
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：2.61(3H,s),3.93(3H,s),4.57(1H,d,J=5.2Hz),4.99-5.10(4H,m),6.13(1H,d,J=5.2Hz),6.77(1H,s),6.88(2H,d,J=8.7Hz),7.18(2H,d,J=8.7Hz),7.23-7.47(10H,m),7.48(1H,s)
(參考例7-8)
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：0.33-0.39(2H,m),0.62-0.69(2H,m),1.22-1.35(1H,m),2.64(3H,s),3.80(2H,d,J=7.0Hz),3.94(3H,s),4.56(1H,d,J=5.5Hz),4.99-5.11(2H,m),6.11(1H,d,J=5.5Hz),6.77(1H,s),6.81(2H,d,J=8.6Hz),7.16(2H,d,J=8.6Hz),7.25-7.34(5H,m),7.48(1H,s)
(參考例8-1)
5-苄基氧基-4-甲氧基-2-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)苯腈
於3-(4-苄基氧基-2-碘-5-甲氧基苯基)-5-甲基-[1,2,4]二唑(參考例4-1)(500mg)、氰化亞銅(424mg)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(271mg)、氰化四乙基銨(222mg)、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵(525mg)及1,4-二烷(12mL)的混合物，於氬環境下以105℃攪拌2.5小時。冷卻至室溫，使混合物通過硅藻土(Celite，註冊商標)層而過濾，將濾液減壓下濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(洗提溶媒：25%-50%醋酸乙酯/己烷，梯度洗提)進行純化，得到目標化合物(231mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：2.69(3H,s),4.01(3H,s),5.21(2H,s),7.24(1H,s),7.30-7.50(5H,m),7.57(1H,s)
(參考例9-1)
1-[5-苄基氧基-4-甲氧基-2-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)苯基]-2-苯基乙酮
將5-苄基氧基-4-甲氧基-2-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)苯甲酸(參考例5-1)(817mg)、氯化硫醇(0.53mL)、N,N-二甲基甲醯胺(1滴)及甲苯(10mL)之混合物，於80℃下攪拌30分鐘。將混合物於減壓下濃縮，於殘渣中添加甲苯，減壓下濃縮，得到5-苄基氧基-4-甲氧基-2-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)氯化苯甲醯基。
將5-苄基氧基-4-甲氧基-2-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)氯化苯甲醯基、苄基溴化鋅(0.5mol/L，四氫呋喃溶液，4.4mL)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(153mg)及甲苯(6mL)之混合物，於氬環境下在室溫攪拌5小時。於混合物中添加醋酸乙酯及2mol/L鹽酸。將分取之有機層以水、碳酸氫鈉水溶液及食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(洗提溶媒：5%-20%醋酸乙酯/己烷，梯度洗提)進行純化，得到目標化合物(307mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：1.84(3H,s),3.29(1H,d,J=14.2Hz),3.42(1H,d,J=14.2Hz),3.91(3H,s),5.19-5.25(2H,m),7.11(1H,s),7.15-7.20(3H,m),7.26-7.28(2H,m),7.30(1H,s),7.32-7.45(5H,m)
(參考例10-1)
5-苄基氧基-4-甲氧基-2-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)-N-苯基苯醯胺
於5-苄基氧基-4-甲氧基-2-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)苯甲酸(參考例5-1)(500mg)、六氟磷酸苯三唑-1-基氧基三吡啶鏻(1.15g)、1-羥基苯三唑(20mg)、二氯甲烷(3mL)及N,N-二甲基甲醯胺(3mL)之混合物中，添加苯胺(0.2mL)及三乙基胺(0.62mL)。於室溫下攪拌4小時後，在混合物中添加醋酸乙酯及2mol/L鹽酸。將分取之有機層以2mol/L氫氧化鈉水溶液、碳酸氫鈉水溶液及食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下濃縮。將殘渣以甲醇粉碎，得到目標化合物(449mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：2.58(3H,s),3.96(3H,s),5.22(2H,s),7.11-7.14(1H,m),7.31-7.56(11H,m),8.03(1H,br)
使用對應之胺或醇取代苯胺，藉與參考例10-1相同之方法，合成參考例10-2~參考例10-4。將此等示於表6。
將參考例10-2及參考例10-4之物性值示於以下。
(參考例10-2)
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：1.70(6H,br s),2.00-2.20(9H,m),2.63(3H,s),3.93(3H,s),5.20(2H,s),5.53(1H,br s),7.14(1H,br s),7.28(1H,br s),7.30-7.50(5H,m)
(參考例10-4)
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：2.63(3H,s),3.22(3H,s),3.50-3.60(2H,m),3.94(3H,s),4.20-4.40(2H,m),5.22(2H,s),7.14(1H,s),7.30-7.50(6H,m)
(參考例11-1)
5-苄基氧基-4-甲氧基-2-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)苯甲酸異丙酯
將5-苄基氧基-4-甲氧基-2-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)苯甲酸(參考例5-1)(308mg)、2-碘丙烷(0.225mL)、碳酸鉀(312mg)及N,N-二甲基甲醯胺(2.6mL)之混合物，於60℃攪拌2.5小時。冷卻至室溫後，於混合物中添加水及醋酸乙酯。將分取之有機層以水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下濃縮，得到目標化合物(342mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：1.10-1.25(6H,m),2.64(3H,s),3.93(3H,s),5.00-5.20(1H,m),5.23(2H,s),7.10(1H,s),7.33-7.50(6H,m)
(參考例11-2)
5-苄基氧基-4-甲氧基-2-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)苯甲酸乙酯
使用碘乙烷取代2-碘丙烷，藉與參考例11-1相同之方法，合成目標化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：1.10-1.30(3H,m),2.64(3H,s),3.94(3H,s),4.20-4.30(2H,m),5.22(2H,s),7.13(1H,s),7.30-7.50(6H,m)
(參考例12-1)
醋酸[5-苄基氧基-4-甲氧基-2-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)苯基]第三丁基胺甲醯基甲酯
將5-苄基氧基-4-甲氧基-2-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)苯甲醛(參考例15-1)(453mg)、第三丁基異氰化物(465mg)、醋酸(0.32mL)及乙腈(8mL)之混合物，在70℃攪拌13小時。冷卻至室溫，於混合物中添加醋酸乙酯及水。將分取之有機層以水、碳酸氫鈉水溶液及食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(洗提溶媒：15%-50%醋酸乙酯/己烷，梯度洗提)進行純化，得到目標化合物(604mg)
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：1.26(9H,s),2.06(3H,s),2.69(3H,s),3.95(3H,s),5.21-5.30(2H,m),6.38(1H,s),7.27-7.50(8H,m)
(參考例12-2)
醋酸[5-苄基氧基-4-甲氧基-2-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)苯基]環己基胺甲醯基甲酯
使用環己基異氰化物取代第三丁基異氰化物，藉與參考例12-1相同之方法，合成目標化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：0.95-1.43(5H,m),1.48-1.71(4H,m),1.93-1.99(1H,m),2.07(3H,s),2.70(3H,s),3.67-3.76(1H,m),3.94(3H,s),5.20-5.30(2H,m),6.48(1H,s),7.28-7.50(8H,m)
(參考例13-1)
2-[5-苄基氧基-4-甲氧基-2-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)苯基]N-第三丁基-2-羥基乙醯胺
將醋酸[5-苄基氧基-4-甲氧基-2-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)苯基]第三丁基胺甲醯基甲酯(參考例12-1)(604mg)、5mol/L氫氧化鈉水溶液(1mL)及甲醇(8mL)之混合物，在室溫下攪拌1.5小時。於混合物中添加醋酸乙酯及水。將分取之有機層以水及碳酸氫鈉水溶液依序洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，在減壓下進行濃縮。得到目標化合物(552mg)。
MS(ESI,m/z):426(M+1)
(參考例13-2)
2-[5-苄基氧基-4-甲氧基-2-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)苯基]N-環己基-2-羥基乙醯胺
使用醋酸[5-苄基氧基-4-甲氧基-2-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)苯基]環己基胺甲醯基甲酯(參考例12-2)，取代醋酸[5-苄基氧基-4-甲氧基-2-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)苯基]第三丁基胺甲醯基甲酯，藉與參考例13-1相同之方法，合成目標化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：0.97-1.48(5H,m),1.54-1.95(5H,m),2.69(3H,s),3.71-3.80(1H,m),3.93(3H,s),4.84(1H,d,J=5.5Hz),5.18(2H,s),5.51(1H,d,J=5.5Hz),7.16(1H,s),7.29-7.47(6H,m),7.67(1H,d,J=7.6Hz)
(參考例14-1)
[5-苄基氧基-4-甲氧基-2-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)苯基]苯基甲酮
將[5-苄基氧基-4-甲氧基-2-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)苯基]苯基甲醇(參考例6-1)(526mg)、二氧化錳(1.18g)及二氯甲烷(6.8mL)之混合物，於室溫下攪拌一整晚。添加二氧化錳(1.18g)攪拌7.5小時，再添加二氧化錳(0.59g)攪拌混合物一整夜。使混合物通過硅藻土(Celite，註冊商標)層而過濾。將濾液減壓下濃縮，得到目標化合物(526mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δppm：2.42(3H,s),4.01(3H,s),5.18(2H,s),7.06(1H,s),7.30-7.50(9H,m),7.60-7.70(2H,m)
(參考例14-2)
1-[5-苄基氧基-4-甲氧基-2-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)苯基]乙酮
於1-[5-苄基氧基-4-甲氧基-2-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)苯基]乙醇(參考例6-2)(467mg)、三乙基胺(0.956mL)及二甲基亞碸(6mL)之混合物中，添加三氧化硫吡啶錯合物(655mg)及二甲基亞碸(2mL)之混合物。於室溫下攪拌2小時後，在混合物中添加水及醋酸乙酯。將分取之有機層以2mol/L鹽酸及食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下濃縮。殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(洗提溶媒：25%-34%醋酸乙酯/己烷，梯度洗提)進行純化，得到目標化合物(365mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：2.38(3H,s),2.64(3H,s),3.96(3H,s),5.22(2H,s),7.13(1H,s),7.28(1H,s),7.30-7.50(5H,m)
使用對應之醇取代[5-苄基氧基-4-甲氧基-2-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)苯基]苯基甲醇或1-[5-苄基氧基-4-甲氧基-2-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)苯基]乙醇，藉與參考例14-1或參考例14-2相同之方法，合成參考例14-3~參考例14-17。將此等示於表7。
將參考例14-3~參考例14-17之物性值示於以下。(參考例14-3)
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：1.06(6H,d,J=6.8Hz),2.62(3H,s),2.79-2.86(1H,m),3.97(3H,s),5.22(2H,s),6.92(1H,s),7.29-7.44(6H,m)
(參考例14-4)
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：1.32(9H,s),2.60(3H,s),3.99(3H,s),5.19(2H,s),6.94(1H,br),7.18(1H,s),7.31-7.47(6H,m)
(參考例14-5)
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：2.37(3H,s),2.44(3H,s),4.01(3H,s),5.30(2H,s),7.03(1H,s),7.10-7.70(10H,m)
(參考例14-6)
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：2.38(3H,s),4.01(3H,s),5.21(2H,s),7.20-7.55(8H,m),7.75-7.85(1H,m),8.05-8.20(1H,m),8.35-8.50(1H,m)
(參考例14-7)
MS(ESI,m/z)：407(M+1)
(參考例14-8)
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：0.89-0.93(2H,m),1.18-1.22(2H,m),2.00-2.06(1H,m),2.63(3H,s),3.96(3H,s),5.22(2H,s),7.19(1H,s),7.29(1H,s),7.30-7.47(5H,m)
(參考例14-9)
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：2.45(3H,s),3.99(3H,s),5.18(2H,s),6.96-7.01(1H,m),7.08-7.12(1H,m),7.14(1H,s),7.31-7.45(7H,m),7.52-7.57(1H,m)
(參考例14-10)
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：2.45(3H,s),4.01(3H,s),5.22(2H,s),7.25-7.50(6H,m),7.51(1H,s),7.55-7.65(1H,m),7.75-7.85(1H,m)
(參考例14-11)
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：2.62(3H,s),2.93-3.02(4H,m),3.95(3H,s),5.14(2H,s),6.92(1H,s),7.13-7.44(11H,m)
(參考例14-12)
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：1.11(9H,s),2.59(3H,s),3.98(3H,s),5.22(2H,s),6.67(1H,s),7.28-7.43(5H,m),7.54(1H,s)
(參考例14-13)
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：1.40-1.50(6H,m),2.36(3H,s)，3.20-3.40(1H,m),3.97(3H,s),5.22(2H,s),7.13(1H,s),7.29(1H,s),7.30-7.50(5H,m)
(參考例14-14)
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：1.00-1.10(3H,m),1.80-2.00(2H,m),2.36(3H,s),2.80-3.00(2H,m),3.96(3H,s),5.22(2H,s),7.13(1H,s),7.29(1H,s),7.30-7.50(5H,m)
(參考例14-15)
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：1.15-1.41(5H,m),1.60-1.88(5H,m),2.60(3H,s),3.58-3.67(1H,m),4.00(3H,s),5.19(2H,s),6.95(1H,d,J=8.6Hz),7.21(1H,s),7.30-7.48(6H,m)
(參考例14-16)
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：2.44(3H,s),4.00(3H,s),5.10(2H,s),5.17(2H,s),6.89(2H,d,J=9.0Hz),7.01(1H,s),7.27-7.44(10H,m),7.48(1H,s),7.66(2H,d,J=9.0Hz)
(參考例14-17)
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：0.33-0.39(2H,m),0.62-0.70(2H,m),1.22-1.33(1H,m),2.46(3H,s),3.83(2H,d,J=6.9HZ),4.01(3H,s),5.17(2H,s),6.81(2H,d,J=9.0HZ),7.02(1H,s),7.28-7.44(5H,m),7.49(1H,s),7.66(2H,d,J=9.0Hz)
(參考例15-1)
5-苄基氧基-4-甲氧基-2-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)苯甲醛
於3-(4-苄基氧基-2-碘-5-甲氧基苯基)-5-甲基-[1,2,4]二唑(參考例4-1)(3.52g)及四氫呋喃(35mL)之混合物中，在氬環境下以冰鹽浴進行冷卻，添加異丙基氯化鎂(2.0mol/L、四氫呋喃溶液，5mL)。於冰冷下攪拌1小時後，在混合物中添加N,N-二甲基甲醯胺(1.28mL)。於室溫下攪拌一整夜後，於混合物中依序添加水、2mol/L鹽酸及醋酸乙酯。將分取之有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(洗提溶媒：25%-34%醋酸乙酯/己烷，梯度洗提)進行純化而得到目標化合物(1.83g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：2.69(3H,s),4.02(3H,s),5.25(2H,s),7.30-7.50(6H,m),7.67(1H,s),10.58(1H,s)
使用對應之鹵苯及N,N-二甲基甲醯胺、酸酐、酸氯化物或N-甲氧基-N-甲醯胺取代3-(4-苄基氧基-2-碘-5-甲氧基苯基)-5-甲基-[1,2,4]二唑及N,N-二甲基甲醯胺，藉與參考例15-1相同之方法，合成參考例15-2~參考例15-14。將此等示於表8。
將參考例15-2~參考例15-14之物性值示於以下。
(參考例15-2)
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：2.68(3H,s),3.99(3H,s),2.27(2H,s),7.30-7.50(5H,m),7.56(1H,s),7.62(1H,s),10.61(1H,s)
(參考例15-3)
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：2.50(3H,s),4.03(3H,s),5.23(2H,s),6.67(1H,d,J=1.7Hz),7.21(1H,s),7.30-7.50(5H,m),7.51(1H,s),8.23(1H,d,J=1.7Hz)
(參考例15-4)
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：2.63(3H,s),4.00(3H,s),5.21(2H,s),7.12(1H,s),7.25-7.55(6H,m)
(參考例15-5)
MS(ESI,m/z):431(M+1)
(參考例15-6)
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：2.35(3H,s),3.96(3H,s),5.23(2H,s),5.34(2H,s),6.95-7.10(3H,m),7.14(1H,s),7.20-7.60(8H,m)
(參考例15-7)
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：1.40-1.50(6H,m),3.20-3.40(1H,m),4.02(3H,s),5.25(2H,s),7.30-7.50(6H,m),7.67(1H,s),10.59(1H,s)
(參考例15-8)
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：1.00-1.10(3H,m),1.90-2.00(2H,m),2.90-3.00(2H,m),4.02(3H,s),5.25(2H,s),7.30-7.50(6H,m),7.67(1H,s),10.59(1H,s)
(參考例15-9)
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：1.27(3H,t,J=7.1Hz),2.35(3H,s),2.90(2H,t,J=7.2Hz),3.24(2H,t,J=7.2Hz),3.96(3H,s),4.18(2H,q,J=7.1Hz),5.21(2H,s),7.11(1H,s),7.29(1H,s),7.25-7.50(5H,m)
(參考例15-10)
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：2.44(3H,s),3.98(3H,s),5.25(2H,s),7.21(1H,s),7.25(1H,s),7.30-7.50(5H,m)
(參考例15-11)
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：1.95-2.15(4H,m),2.37(3H,s),3.19-3.30(1H,m),3.52-3.62(2H,m),3.97(3H,s),4.00-4.08(2H,m),5.22(2H,s),7.13(1H,s),7.29(1H,s),7.30-7.50(5H,m)
(參考例15-12)
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：1.19(3H,d,J=7.0Hz),2.36(3H,s),3.21(2H,t,J=6.6Hz),3.54(2H,q,J=7.0Hz),3.89(2H,t,J=6.6Hz),3.96(3H,s),5.22(2H,s),7.13(1H,s),7.29(1H,s),7.30-7.50(5H,m)
(參考例15-13)
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：2.42(3H,s),3.93(3H,s),4.02(3H,s),5.19(2H,s),7.06(1H,s),7.30-7.44(5H,m),7.49(1H,s),7.71(2H,d,J=8.6Hz),7.98(2H,d,J=8.6Hz)
(參考例15-14)
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：2.44(3H,s),4.02(3H,s),5.20(2H,s),7.04(1H,s),7.30-7.46(5H,m),7.50(1H,s),7.61(2H,d,J=8.8Hz),7.73(2H,d,J=8.8Hz)
(參考例16-1)
5-苄基氧基-4-甲氧基-2-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)苯甲酸甲酯
於參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(163mg)、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵(394mg)及N,N-二甲基甲醯胺(10mL)之混合物於氬環境下攪拌10分鐘。於混合物中添加3-(4-苄基氧基-2-碘-5-甲氧基苯基)-5-甲基-[1,2,4]二唑(參考例4-1)(1.5g)、甲醇(15mL)及三乙基胺(1.5mL)。於一氧化碳環境下進行置換後，將混合物於90℃攪拌16小時。冷卻至室溫後，於混合物中添加醋酸乙酯及2mol/L鹽酸。將分取之有機層依序以水、2mol/L氫氧化鈉水溶液、碳酸氫鈉水溶液及食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(洗提溶媒：15%-30%醋酸乙酯/己烷，梯度洗提)進行純化而得到目標化合物(1.1g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：2.65(3H,s),3.77(3H,s),3.94(3H,s),5.21(2H,s),7.16(1H,s),7.31-7.47(6H,m)
使用對應之碘苯取代3-(4-苄基氧基-2-碘-5-甲氧基苯基)-5-甲基-[1,2,4]二唑，藉與參考例16-1相同之方法，合成參考例16-2~參考例16-4。將此等示於表9。
將參考例16-2~參考例16-4之物性值示於以下。
(參考例16-2)
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：1.22-1.30(4H,m),2,21-2.27(1H,m),3.76(3H,s),3.94(3H,s),5.21(2H,s),7.15(1H,s),7.31-7.46(6H,m)
(參考例16-3)
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：3.56(3H,s),3.77(3H,s),3.95(3H,s),4.76(2H,s),5.22(2H,s),7.17(1H,s),7.32-7.47(5H,m),7.49(1H,s)
(參考例16-4)
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：1.49(9H,s),3.73(3H,s),3.95(3H,s),5.21(2H,s),7.18(1H,s),7.30-7.46(6H,m)
(參考例17-1)
3-(4-苄基氧基-5-甲氧基-2-三氟甲基苯基)-5-甲基-[1,2,4]二唑
將3-(4-苄基氧基-2-碘-5-甲氧基苯基)-5-甲基-[1,2,4]二唑(參考例4-1)(650mg)、氟磺醯基二氟醋酸甲酯(0.59mL)、碘化亞銅(88mg)及N,N-二甲基甲醯胺(8mL)之混合物，在90℃攪拌3.5小時。冷卻至室溫，於混合物中添加醋酸乙酯。將混合物通過硅藻土(Celite，註冊商標)層。將濾液以氫氧化鈉水溶液、碳酸氫鈉水溶液及食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(洗提溶媒：10%-40%醋酸乙酯/己烷，梯度洗提)進行純化而得到目標化合物(522mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：2.67(3H,s),3.95(3H,s),5.22(2H,s),7.25(1H,s),7.31(1H,s),7.32-7.47(5H,m)
(參考例18-1)
2-[5-苄基氧基-4-甲氧基-2-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)苯基]N-環己基-N-甲基-2-側氧基乙醯胺
於2-[5-苄基氧基-4-甲氧基-2-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)苯基]N-環己基-2-側氧基乙醯胺(參考例14-15)(860mg)及N,N-二甲基甲醯胺(6mL)之混合物中，添加氫氧化鈉(60%，92mg)，於室溫下攪拌20分鐘後，於混合物中添加碘甲烷(0.48mL)。於室溫下攪拌8小時後，將混合物注入至2mol/L鹽酸及冰水之混合物中。於混合物中添加醋酸乙酯。將分取之有機層以水、碳酸氫鈉水溶液及食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(洗提溶媒：0%-50%醋酸乙酯/己烷，梯度洗提)進行純化而得到目標化合物(605mg)。
MS(ESI,m/z):464(M+1)
(參考例19-1)
5-甲磺醯基-2-甲氧基-4-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)苯酚
將3-(4-苄基氧基-2-碘-5-甲氧基苯基)-5-甲基-[1,2,4]二唑(參考例4-1)(0.7g)、三異丙基矽烷硫醇(0.391mL)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(152mg)、(氧基二-2,1-伸苯基)雙(二苯基膦)(90mg)、六甲基二矽氮化鈉(1.0mol/L，四氫呋喃溶液，0.39mL)及甲苯(20mL)之混合物，於氬環境下在80℃攪拌2小時。冷卻至室溫後，於混合物中添加Florisil(註冊商標)(1g)。攪拌10分鐘後，將混合物通過硅藻土(Celite，註冊商標)層，將濾液減壓下濃縮，得到3-(4-苄基氧基-5-甲氧基-2-三異丙基矽烷基磺醯基苯基)-5-甲基-[1,2,4]二唑。
將3-(4-苄基氧基-5-甲氧基-2-三異丙基矽烷基磺醯基苯基)-5-甲基-[1,2,4]二唑、碘甲烷(0.155mL)、氟化銫(756mg)及N,N-二甲基甲醯胺(20mL)之混合物，在室溫攪拌30分鐘。於混合物中添加水及醋酸乙酯。將分取之有機層以水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下濃縮，得到3-(4-苄基氧基-5-甲氧基-2-甲基磺醯基苯基)-5-甲基-[1,2,4]二唑。
將3-(4-苄基氧基-5-甲氧基-2-甲基磺醯基苯基)-5-甲基-[1,2,4]二唑、間氯過苯甲酸(60%，1.43g)及二氯甲烷(30mL)之混合物攪拌一整夜。於混合物中添加亞硫酸氫鈉水溶液及二氯甲烷。將分取之有機層以2mol/L氫氧化鈉水溶液及食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下濃縮，得到3-(4-苄基氧基-2-甲磺醯基-5-甲氧基苯基)-5-甲基-[1,2,4]二唑。
於3-(4-苄基氧基-2-甲磺醯基-5-甲氧基苯基)-5-甲基-[1,2,4]二唑及二氯甲烷(20mL)之混合物中添加四氯化鈦(0.472g)。於室溫攪拌15分鐘後，在混合物中添加2mo1/L鹽酸及二氯甲烷。將分取之有機層於減壓下濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(洗提溶媒：10%-100%醋酸乙酯/己烷，梯度洗提)進行純化而得到目標化合物(112mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：2.67(3H,s),3.42(3H,s),3.99(3H,s),7.18(1H,s),7.76(1H,s)
(參考例20-1)
5-羥基-4-甲氧基-N,N-二甲基-2-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)苯磺醯胺
將3-(4-苄基氧基-2-碘-5-甲氧基苯基)-5-甲基-[1,2,4]二唑(參考例4-1)(0.7g)、三異丙基矽烷硫醇(0.391mL)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(152mg)、(氧基二-2,1-伸苯基)雙(二苯基膦)(90mg)、六甲基二矽氮化鈉(1.0mol/L，四氫呋喃溶液，0.39mL)及甲苯(20mL)之混合物，於氬環境下在80℃攪拌2小時。冷卻至室溫後，於混合物中添加Florisil(註冊商標)(1g)。攪拌10分鐘後，將混合物通過硅藻土(Celite，註冊商標)層，將濾液減壓下濃縮，得到3-(4-苄基氧基-5-甲氧基-2-三異丙基矽烷基磺醯基苯基)-5-甲基-[1,2,4]二唑。
於3-(4-苄基氧基-5-甲氧基-2-三異丙基矽烷基磺醯基苯基)-5-甲基-[1,2,4]二唑、硝酸鈉(352mg)及乙腈(16mL)之混合物中，在冰冷下添加氯化硫醯氯(0.336mL)。在室溫攪拌1小時後，將混合物注入至冰水中。於混合物中添加醋酸乙酯。將分取之有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下濃縮，得到5-苄基氧基-4-甲氧基-2-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)苯磺醯氯。
於5-苄基氧基-4-甲氧基-2-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)苯磺醯氯、二甲基胺鹽酸鹽(203mg)及四氫呋喃(20mL)之混合物中，在冰冷下添加三乙基胺(0.693mL)。在室溫攪拌一整夜後，於混合物中添加2mol/L鹽酸，將分取之有機層以2mol/L鹽酸及食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下濃縮，得到5-苄基氧基-4-甲氧基-N,N-二甲基-2-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)苯磺醯胺。
於5-苄基氧基-4-甲氧基-N,N-二甲基-2-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)苯磺醯胺及二氯甲烷(20mL)之混合物中在冰冷下添加四氯化鈦(0.472g)。於室溫攪拌一整夜後，在混合物中添加2mol/L鹽酸及二氯甲烷。將分取之有機層以2mol/L鹽酸及食鹽水依序洗淨後，於減壓下濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(洗提溶媒：10%-100%醋酸乙酯/己烷，梯度洗提)進行純化而得到目標化合物(121mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：2.66(3H,s),2.78(6H,s),3.95(3H,s),6.95(1H,s),7.50(1H,s)
(參考例21-1)
[5-羥基-4-甲氧基-2-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)苯基]苯基甲酮
於[5-苄基氧基-4-甲氧基-2-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)苯基]苯基甲酮(參考例14-1)(526mg)及二氯甲烷(22mL)之混合物中，於室溫下添加四氯化鈦(0.288mL)。攪拌30分鐘後，於混合物中添加2mol/L鹽酸及醋酸乙酯。將分取之有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓下濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(洗提溶媒：50%-67%醋酸乙酯/己烷，梯度洗提)進行純化而得到目標化合物(383mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：2.44(3H,s),4.03(3H,s),5.93(1H,s),7.07(1H,s),7.30-7.80(6H,m)
使用對應之苄醚取代[5-苄基氧基-4-甲氧基-2-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)苯基]苯基甲酮，藉與參考例21-1相同之方法，合成參考例21-2~參考例21-45。將此等示於表10。
將參考例21-2~參考例21-35、參考例21-37~參考例21-45之物性值示於以下。
(參考例21-2)
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：2.48(3H,s),2.63(3H,s),3.98(3H,s),5.90(1H,s),7.17(1H,s)
(參考例21-3)
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：1.16(6H,d,J=7.0Hz),2.62(3H,s),2.90-3.00(1H,m),3.99(3H,s),5.91(1H,s),7.01(1H,s),7.38(1H,s)
(參考例21-4)
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：2.67(3H,s),3.98(3H,s),5.90(1H,s),7.24(1H,s),7.36(1H,s)
(參考例21-5)
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：2.64(3H,s),3.80(3H,s),3.97(3H,s),5.85(1H,s),7.17(1H,s),7.44(1H,s)
(參考例21-6)
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：2.59(3H,s),2.60(3H,s),4.00(3H,s),5.88(1H,s),7.34(1H,s),7.39(1H,s)
(參考例21-7)
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：1.21-1.29(4H,m),2.21-2.27(1H,m),3.78(3H,s),3.96(3H,s),5.83(1H,s),7.16(1H,s),7.42(1H,s)
(參考例21-8)
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：2.69(3H,s),4.04(3H,s),5.96(1H,s),7.33(1H,s),7.57(1H,s)
(參考例21-9)
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：3.55(3H,s),3.79(3H,s),3.97(3H,s),4.74(2H,s),5.87(1H,s),7.18(1H,s),7.46(1H,s)
(參考例21-10)
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：1.49(9H,s),3.76(3H,s),3.98(3H,s),5.84(1H,s),7.19(1H,s),7.42(1H,s)
(參考例21-11)
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：1.20-1.26(6H,m),2.64(3H,s),3.96(3H,s),5.00-5.20(1H,m),5.86(1H,s),7.11(1H,s),7.46(1H,s)
(參考例21-12)
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：1.30-1.90(10H,m),2.63(3H,s),3.96(3H,s),4.80-5.00(1H,m),5.83(1H,s),7.10(1H,s),7.48(1H,s)
(參考例21-13)
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：2.63(3H,s),3.35(3H,s),3.50-3.60(2H,m),3.96(3H,s),4.30-4.40(2H,m),5.89(1H,s),7.14(1H,s),7.48(1H,s)
(參考例21-14)
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：1.20-1.30(3H,m),2.64(3H,s),3.96(3H,s),4.20-4.30(2H,m),5.84(1H,s),7.14(1H,s),7,47(1H,s)
(參考例21-15)
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：1.21(9H,s),2.60(3H,s),3.90(3H,s),7.04(1H,s),7.30(1H,s),7.98(1H,br),10.10(1H,s)
(參考例21-16)
MS(ESI,m/z):249(M-1)
(參考例21-17)
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：2.39(3H,s),2.47(3H,s),4.08(3H,s),7.10-7.30(2H,m),7.60-7.70(2H,m),7.79(1H,s),10.70(1H,brs)
(參考例21-18)
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：2.57(3H,s),3.87(3H,s),7.02(1H,s),7.04-7.07(1H,m),7.28-7.32(2H,m),7.35(1H,s),7.61-7.63(2H,m),10.01(1H,s),10.23(1H,br)
(參考例21-19)
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：2.39(3H,s),4.03(3H,s),5.94(1H,brs),7.12(1H,s),7.25-7.40(1H,m),7.49(1H,s),7.75-7.90(1H,m),8.10-8.20(1H,m),8.40-8.55(1H,m)
(參考例21-20)
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：1.16-1.24(3H,m),1.40-1.48(2H,m),1.63-1.93(5H,m),2.61(3H,s),2.63-2.71(1H,m),3.98(3H,s),5.88(1H,s),7.00(1H,s),7.38(1H,s)
(參考例21-21)
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：1.11-1.14(2H,m),1.43-1.46(2H,m),2.09-2.15(1H,m),2.64(3H,s),4.04(3H,s),7.64(1H,s),10.26(1H,s)
(參考例21-22)
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：2.47(3H,s),4.02(3H,s),5.90(1H,s),7.00-7.05(1H,m),7.12(1H,s),7.12-7.17(1H,m),7.39(1H,s),7.42-7.48(1H,m),7.63-7.67(1H,m)
(參考例21-23)
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：2.45(3H,s),4.03(3H,s),5.94(1H,s),7.31(1H,s),7.51(1H,s),7.62(1H,d,J=3.0Hz),7.84(1H,d,J=3.0Hz)
(參考例21-24)
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：2.50(3H,s),4.05(3H,s),5.99(1H,brs),6.80(1H,d,J=2.0Hz),7.22(1H,s),7.52(1H,s),8.26(1H,d,J=2.0Hz)
(參考例21-25)
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：1.85(3H,s),3.28(1H,d,J=14.2Hz),3.43(1H,d,J=14.2Hz),3.95(3H,s),6.07(1H,s),7.10(1H,s),7.13-7.21(3H,m),7.26-7.29(2H,m),7.32(1H,s)
(參考例21-26)
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：2.61(3H,s),3.02-3.08(4H,m),3.98(3H,s),5.88(1H,s),7.03(1H,s),7.16-7.20(3H,m),7.25-7.29(2H,m),7.33(1H,s)
(參考例21-27)
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：1.25(9H,s),2.60(3H,s),3.98(3H,s),5.93(1H,s),6.82(1H,s),7.53(1H,s)
(參考例21-28)
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：2.62(3H,s),4.03(3H,s),5.99(1H,s),7.15-7.20(1H,m),7.47(1H,s)
(參考例21-29)
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：1.70(6H,br s),2.08(9H,br s),2.62(3H,s),3.95(3H,s),5.53(1H,br s),7.10(1H,br s),7.29(1H,br s)
(參考例21-30)
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：2.50(3H,s),4.00(3H,s),4.96(2H,s),5.92(1H,s),6.83-6.96(3H,m),7.12(1H,s),7.21-7.26(2H,m),7.41(1H,s)
(參考例21-31)
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：2.46(3H,s),3.98(3H,s),5.33(2H,s),5.91(1H,s),6.95-7.10(3H,m),7.19(1H,s),7.27(1H,s),7.25-7.40(2H,m)
(參考例21-32)
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：1.40-1.50(6H,m),2.46(3H,s),3.20-3.40(1H,m),3.98(3H,s),5.93(1H,s),7.15(1H,s),7.28(1H,s)
(參考例21-33)
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：1.00-1.10(3H,m),1.80-2.00(2H,m),2.46(3H,s),2.80-3.00(2H,m),3.98(3H,s),5.92(1H,s),7.16(1H,s),7.27(1H,s)
(參考例21-34)
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：1.27(3H,t,J=7.2Hz),2.45(3H,s),2.90(2H,t,J=7.4Hz),3.24(2H,t,J=7.4Hz),3.98(3H,s),4.18(2H,q,J=7.2Hz),5.89(1H,s),7.14(1H,s),7.27(1H,s)
(參考例21-35)
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：2.54(3H,s),4.00(3H,s),5.97(1H,s),7.23(1H,s),7.29(1H,s)
(參考例21-37)
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：1.19(3H,t,J=7.0Hz),2.45(3H,s),3.20(2H,t,J=6.7Hz),3.54(2H,q,J=7.0Hz),3.89(2H,t,J=6.7Hz),3.98(3H,s),5.91(1H,s),7.16(1H,s),7.28(1H,s)
(參考例21-38)
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：2.66(3H,s),2.78(6H,s),3.95(3H,s),6.95(1H,s),7.50(1H,s)
(參考例21-39)
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：2.67(3H,s),3.42(3H,s),3.99(3H,s),7.18(1H,s),7.76(1H,s)
(參考例21-40)
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：1.17-1.41(5H,m),1.59-1.91(5H,m),2.59(3H,s),3.59-3.68(1H,m),4.02(3H,s),5.94(1H,br),6.97(1H,d,J=8.3Hz),7.16(1H,s),7.48(1H,s)
(參考例21-41)
MS(ESI,m/z)：372(M-1)
(參考例21-42)
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：2.45(3H,s),4.01(3H,s),5.09(2H,s),6.13(1H,s),6.92(2H,d,J=8.9Hz),7.02(1H,s),7.30-7.43(5H,m),7.47(1H,s),7.74(2H,d,J=8.9Hz)
(參考例21-43)
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：0.31-0.39(2H,m),0.61-0.69(2H,m),1.21-1.31(1H,m),2.46(3H,s),3.83(2H,d,J=6.9Hz),4.01(3H,s),6.11(1H,s),6.84(2H,d,J=8.8Hz),7.02(1H,s),7.48(1H,s),7.73(2H,d,J=8.9Hz)
(參考例21-44)
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：2.42(3H,s),3.93(3H,s),4.04(3H,s),7.07(1H,s),7.49(1H,s),7.80(2H,d,J=8.5Hz),8.02(2H,d,J=8.5Hz)
(參考例21-45)
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：2.45(3H,s),3.93(3H,s),6.95(1H,s),7.45(1H,s),7.73(2H,d,J=8.4Hz),7.91(2H,d,J=8.4Hz)
(參考例22-1)
[3-羥基-4-甲氧基-6-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)-2-硝基苯基]苯基甲酮
於[5-羥基-4-甲氧基-2-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)苯基]苯基甲酮(參考例21-1)(383mg)及二氯甲烷(10mL)之混合物中，在室溫下添加發煙硝酸(68μL)，將其混合物攪拌20分鐘。將分取之有機層以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。將殘渣以己烷：二氯甲烷=4：1進行粉碎，得到目標化合物(377mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：2.46(3H,s),4.09(3H,s),7.30-7.90(6H,m),10.72(1H,s)
使用對應之苯酚取代[5-羥基-4-甲氧基-2-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)苯基]苯基甲酮，藉與參考例22-1相同之方法，合成參考例22-2~參考例22-45。將此等示於表11。
將參考例22-2~參考例22-20、參考例22-22~參考例22-32、參考例22-34、參考例22-35、參考例22-37~參考例22-45之物性值示於以下。
(參考例22-2)
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：2.64(3H,s),2.68(3H,s),4.04(3H,s),7.75(1H,s)
(參考例22-3)
1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm：1.01(6H,d,J=6.8Hz),2.57-2.64(1H,m),2.67(3H,s),4.00(3H,s),7.54(1H,s),11.47(1H,br s)
(參考例22-4)
1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm：2.70(3H,s),3.99(3H,s),7.43(1H,s),11.82(1H,br)
(參考例22-5)
MS(ESI,m/z):308(M-1)
(參考例22-6)
1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm：2.59(3H,s),2.62(3H,s),4.03(3H,s),7.62(1H,s)
(參考例22-7)
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：1.12-1.15(2H,m),1.28-1.32(2H,m),2.38-2.43(1H,m),3.68(3H,s),3.99(3H,s),7.50(1H,s),11.54(1H,br)
(參考例22-8)
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：2.72(3H,s),4.10(3H,s),7.67(1H,s),9.99(1H,br s)
(參考例22-9)
1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm：3.42(3H,s),3.69(3H,s),4.01(3H,s),4.83(2H,s),7.55(1H,s),11.66(1H,br)
(參考例22-10)
1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm：1.42(9H,s),3.68(3H,s),4.00(3H,s),7.51(1H,s),11.58(1H,br)
(參考例22-11)
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：1.30-1.40(6H,m),2.64(3H,s),4.04(3H,s),5.30-5.40(1H,m),7.71(1H,s),10.54(1H,s)
(參考例22-12)
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：1.00-2.10(10H,m),2.63(3H,s),4.03(3H,s),5.10-5.20(1H,m),7.71(1H,s),10.51(1H,br s)
(參考例22-13)
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：2.64(3H,s),3.38(3H,s),3.70-3.80(2H,m),4.04(3H,s),4.50-4.60(2H,s),7.74(1H,s),10.65(1H,brs)
(參考例22-14)
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：1.30-1.40(3H,m),2.64(3H,s),4.04(3H,s),4.40-4.50(2H,m),7.73(1H,s),10.58(1H,s)
(參考例22-15)
1 H-NMR(DMS0-d6 )δppm：1.25(9H,s),2.62(3H,s),4.02(3H,s),7.59(1H,s),8.00(1H,br),11.53(1H,br)
(參考例22-16)
1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm：2.66(3H,s),3.97(3H,s),7.43(1H,s)
(參考例22-18)
MS(ESI,m/Z)：369(M-1)
(參考例22-19)
1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm：2.45(3H,s),4.03(3H,s),7.50-7.70(2H,m),7.95-8.15(2H,m),8.40-8.50(1H,m),11.00-11.70(1H,br)
(參考例22-20)
MS(ESI,m/Z)：362(M+1)
(參考例22-22)
1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm：2.48(3H,s),4.03(3H,s),7.20-7.28(2H,m),7.60(1H,s),7.61-7.65(2H,m),11.59(1H,br s)
(參考例22-23)
1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm：2.49(3H,s),4.05(3H,s),7.65(1H,s),7.94(1H,d,J=3.0Hz),8.22(1H,d,J=3.0Hz),11.00-12.00(1H,br)
(參考例22-24)
1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm：2.53(3H,s),4.05(3H,s),7.16(1H,d,J=2.2Hz),7.68(1H,s),8.76(1H,d,J=2.2Hz)
(參考例22-25)
1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm：1.77(3H,s),3.97(3H,s),7.16-7.24(5H,m),7.57(1H,s),11.67(1H,br)
(參考例22-26)
1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm：2.66(3H,s),2.88-2.95(4H,m),3.97(3H,s),7.15-7.28(5H,m),7.61(1H,s),11.56(1H,br)
(參考例22-27)
1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm：1.00(9H,s),2.67(3H,s),3.99(3H,s),7.54(1H,s),11.49(1H,brs)
(參考例22-28)
1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm：2.68(3H,s),4.06(3H,s),7.68(1H,s)
(參考例22-29)
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：1.70(6H，br s),2.05-2.20(9H,m),2.65(3H,s),4.01(3H,s),5.39(1H,br s),7.53(1H,s),9.86(1H,br s)
(參考例22-30)
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：2.58(3H,s),4.06(3H,s),5.10(2H,s),6.78-6.81(2H,m),6.93-6.97(1H,m),7.21-7.25(2H,m),7.76(1H,s),10.85(1H,s)
(參考例22-31)
1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm：2.30(3H,s),4.00(3H,s),5.60(2H,s),6.95-7.15(3H,m),7.25-7.40(2H,m),7.60(1H,s)
(參考例22-32)
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：1.40-1.50(6H,m),2.70(3H,s),3.20-3.30(1H,m),4.05(3H,s),7.77(1H,s),10.73(1H,br s)
(參考例22-34)
1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm：1.18(3H,t,J=7.1Hz),2.32(3H,s),2.88(2H,t,J=6.8Hz),3.24(2H,t,J=6.8Hz),3.99(3H,s),4.08(2H,q,J=7.1Hz),7.56(1H,s),11.00-12.00(1H,br)
(參考例22-35)
1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm：2.43(3H,s),4.01(3H,s),7.62(1H,s),11.05-12.50(1H,br)
(參考例22-37)
1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm：1.07(3H,t,J=7.0Hz),2.34(3H,s),3.25(2H,t,J=6.1Hz),3.46(2H,q,J=7.0Hz),3.80(2H,t,J=6.1Hz),3.99(3H,s),7.57(1H,s),11.40-11.70(1H,br)
(參考例22-38)
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：2.69(3H,s),2.81(6H,s),3.99(3H,s),6.96(1H,s)
(參考例22-39)
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：2.69(3H,s),3.55(3H,s),4.04(3H,s),7.15(1H,s)
(參考例22-40)
1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm：1.03-1.73(10H,m),2.61(3H,s),3.39-3.50(1H,m),4.03(3H,s),7.59(1H,s),8.66(1H,d,J=8.6Hz),11.56(1H,br)(參考例22-41)
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：1.07-2.01(10H,m),2.59-2.60(3H,m),2.94-3.36(3H,m),4.03-4.04(3H,m),4.25-4.80(1H,m),7.75-7.80(1H,m),10.87(1H,br)
(參考例22-42)
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：2.48(3H,s),4.08(3H,s),5.09(2H,s),6.95(2H,d,J=9.0Hz),7.31-7.44(5H,m),7.63-7.80(3H,m)
(參考例22-43)
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：0.32-0.39(2H,m),0.63-0.71(2H,m),1.22-1.32(1H,m),2.48(3H,s),3.84(2H,d,J=6.9Hz),4.08(3H,s),6.86(2H,d,J=9.1Hz),7.60-7.79(3H,m)
(參考例22-44)
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：2.45(3H,s),3.93(3H,s),4.10(3H,s),7.82-7.88(3H,m),8.07(2H,d,J=8.8Hz)
(參考例22-45)
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：2.47(3H,s),4.09(3H,s),7.69-7.95(5H,m)
(參考例23-1)
[3-羥基-4-甲氧基-6-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)-2-硝基苯基]-(4-羥基苯基)甲酮
將(4-苄基氧基苯基)-[3-羥基-4-甲氧基-6-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)-2-硝基苯基]甲酮(參考例22-42)(395mg)及25%溴化氫-醋酸溶液(10mL)之混合物，於45℃攪拌2小時。將混合物減壓下濃縮，得到目標化合物(310mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δppm：2.48(3H,s),4.06(3H,s),6.81(2H,d,J=8.8Hz),7.53-7.68(2H,m),7.71(1H,s)
(實施例1-1)
[3,4-二羥基-6-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)-2-硝基苯基]苯基甲酮(化合物1-1)
於[3-羥基-4-甲氧基-6-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)-2-硝基苯基]苯基甲酮(參考例22-1)(377mg)及醋酸乙酯(10.6mL)之混合物中，添加氯化鋁(361mg)及吡啶(0.387mL)。將混合物加熱回流2.5小時。冷卻至室溫，於混合物添加1mol/L鹽酸。將分取之有機層以食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓下濃縮。將殘渣以己烷：二氯甲烷=4：1進行粉碎，以非晶質得到目標化合物(317mg)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm：2.43(3H,s),7.40-7.70(6H,m),11.28(2H,brs)
MS(ESI,m/z):342(M+1)
使用對應之3-硝基苯-1-甲氧基-2-醇取代[3-羥基-4-甲氧基-6-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)-2-硝基苯基]苯基甲酮，藉與實施例1-1相同之方法，合成化合物1-2~化合物1-45。將此等示於表12。
將化合物1-2~化合物1-45之物性值示於以下。
(化合物1-2)
1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm：2.34(3H,s),2.65(3H,s),7.52(1H,s),11.17(1H,br s)
(化合物1-3)
1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm：1.00(6H,d,J=6.8Hz),2.56-2.63(1H,m),2.64(3H,s),7.46(1H,s),11.18(2H,br s)
(化合物1-4)
1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm：2.68(3H,s),7.21(1H,s),11.57(2H,br)
(化合物1-5)
1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm：2.64(3H,s),3.67(3H,s),7.42(1H,s),11.29(2H,br)
(化合物1-6)
1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm：2.56(3H,s),2.61(3H,s),7.54(1H,s),11.38(2H,br s)
(化合物1-7)
1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm：1.10-1.14(2H,m),1.26-1.31(2H,m)，2.35-2.42(1H,m),3.66(3H,s),7.40(1H,s),11.27(2H,br)
(化合物1-8)
1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm：2.70(3H,s),7.61(1H,s)(化合物1-9)
1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm：3.41(3H,s),3.67(3H,s),4.81(2H,s),7.44(1H,s),11.38(2H,br)
(化合物1-10)
1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm：1.41(9H,s),3.67(3H,s),7.45(1H,s),11.33(2H,br)
(化合物1-11)
1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm：1.10-1.20(6H,m),2.63(3H,s),4.90-5.00(1H,m),7.63(1H,s),11.27(2H,br s)
(化合物1-12)
1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm：1.20-1.80(10H,m),2.62(3H,s),4.70-4.80(1H,m),7.36(1H,s),11.26(2H,br s)
(化合物1-13)
1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm：2.62(3H,s),3.18(3H,s),3.40-3.50(2H,m),4.10-4.20(2H,m),7.38(1H,s),11.16(1H,br s)
(化合物1-14)
1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm：1.00-1.20(3H,m),2.64(3H,s),4.10-4.20(2H,m),7.38(1H,s),11.25(1H,brs)
(化合物1-15)
1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm：1.24(9H,s),2.60(3H,s),7.50(1H,s),7.97(1H,br),11.32(2H,br)
(化合物1-16)
1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm：2.63(3H,s),7.31(1H,s)
(化合物1-17)
1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm：2.33(3H,s),2.45(3H,s),7.20-7.30(2H,m),7.50-7.60(3H,m),11.22(1H,br s)
(化合物1-18)
1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm：2.55(3H,s),7.05-7.10(1H,m),7.27-7.32(2H,m),7.46-7.49(2H,m),7.55(1H,s),10.41(1H,s),10.98(1H,br),11.08(1H,br)
(化合物1-19)
1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm：2.42(3H,s),7.50-7.65(2H,m),7.95-8.15(2H,m),8.40-8.50(1H,m),10.50-11.50(2H,m)
(化合物1-20)
1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm：1.02-1.78(10H,m),2.22-2.30(1H,m),2.65(3H,s),7.46(1H,s),11.11(1H,br)
(化合物1-21)
1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm：0.91-0.99(4H,m),1.91-1.98(1H,m),2.64(3H,s),7.43(1H,s),11.18(2H,br)
(化合物1-22)
1 H-NMR(DMS0-d6 )δppm：2.45(3H,s),7.19-7.27(2H,m),7.51(1H,s),7.58-7.64(2H,m),11.27(1H,br s)
(化合物1-23)
1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm：2.46(3H,s),7.56(1H,s),7.93(1H,d,J=3.0Hz),8.20(1H,d,J=3.0Hz),10.50-12.00(2H,br)
(化合物1-24)
1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm：7.13(1H,d,J=2.0Hz),7.62(1H,s),8.74(1H,d,J=2.0Hz)
(化合物1-25)
1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm：1.75(3H,s),3.25-3.33(2H,m),7.13(1H,s),7.14-7.23(5H,m),11.52(1H,br)
(化合物1-26)
1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm：2.64(3H,s),2.87-2.93(4H,m),7.14-7.28(5H,m),7.55(1H,s),11.17(2H,br)
(化合物1-27)
1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm：1.00(9H,s),2.65(3H,s),7.47(1H,s),11.11(2H,br s)
(化合物1-28)
1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm：2.66(3H,s),7.59(1H,s)
(化合物1-29)
1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm：1.60(6H,br s),1.89(6H,br s),1.99(3H,br s),2.62(3H,s),7.40(1H,s),7.81(1H,s),10.69(1H,br s),10.81(1H,br s)
(化合物1-30)
1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm：2.56(3H,s),4.94(2H,s),6.84-6.96(3H,m),7.23-7.27(2H,m),7.58(1H,s),11.30(2H,br)
(化合物1-31)
1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm：2.29(3H,s),5.59(2H,s),6.95-7.15(3H,m),7.30-7.40(2H,m),7.54(1H,s),10.00-12.00(2H,br)
(化合物1-32)
1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm：1.30-1.40(6H,m),2.35(3H,s),7.56(1H,s),11.17(2H,br s)
(化合物1-33)
1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm：0.90-1.00(3H,m),1.70-1.90(2H,m),2.34(3H,s),2.90-3.00(2H,m),7.54(1H,s),11.18(2H,br s)
(化合物1-34)
1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm：1.10-1.25(3H,m),2.31(3H,s),2.86(2H,t,J=6.8HZ),3.22(2H,t,J=6.8HZ),4.00-4.15(2H,m),7.50(1H,s),10.50-11.50(2H,br)
(化合物1-35)
1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm：2.41(3H,s),7.57(1H,s),10.50-12.00(2H,br)
(化合物1-36)
MS(ESI,m/z)：348(M-1)
(化合物1-37)
1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm：1.07(3H,t,J=7.0Hz),2.33(3H,s),3.23(2H,t,J=6.2Hz),3.45(2H,q,J=7.0Hz),3.79(2H,t,J=6.2Hz),7.52(1H,s),10.80-11.80(2H,br)
(化合物1-38)
1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm：2.63(6H,s),6.95(1H,s)
(化合物1-39)
1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm：2.68(3H,s),3.46(3H,s),7.11(1H,s)
(化合物1-40)
1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm：1.02-1.72(10H,m),2.59(3H,s),3.37-3.48(1H,m),7.51(1H,s),8.61(1H,d,J=8.5Hz),11.32(2H,br)
(化合物1-41)
1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm：1.03-1.89(10H,m),2.60-2.65(3H,m),2.60-3.05(3H,m),3.83-3.94(1H,m),7.40-7.45(1H,m),11.30(2H,br)
(化合物1-42)
1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm：2.47(3H,s),6.74(2H,d,J=9.1Hz),7.48(2H,d,J=8.2HZ),7.54(1H,s)
(化合物1-43)
1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm：0.29-0.38(2H,m),0.53-0.63(2H,m),1.19-1.29(1H,m),2.47(3H,s),3.86-3.92(2H,m),6.90-6.97(3H,m),7.51(2H,d,J=8.8Hz)
(化合物1-44)
1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm：2.43(3H,s),3.86(3H,s),7.60(1H,s),7.76(2H,d,J=8.7Hz),7.99(2H,d,J=8.7Hz)
(化合物1-45)
1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm：2.44(3H,s),7.60(1H,s),7.81(2H,d,J=8.6Hz),7.92(2H,d,J=8.6Hz)
(實施例2-1)
2,2-二甲基丙酸=6-(2,2-二甲基丙醯基氧基)-3-異丁基-4-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)-2-硝基苯基(化合物2-1)
於1-[3,4-二羥基-6-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)-2-硝基苯基]-2-甲基丙烷-1-酮(化合物1-3)(100mg)及四氫呋喃(2mL)之混合物中，在冰冷下攪拌下添加三甲基乙醯氯(92μL)及三乙基胺(100μL)，將該混合物攪拌30分鐘後，升溫至室溫，攪拌一夜。將混合物以醋酸乙酯稀釋，以1mol/L鹽酸及食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(洗提溶媒：0%-20%醋酸乙酯/己烷，梯度洗提)進行純化而得到目標化合物(174mg)。構造式示於表13。
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：1.20(6H,d,J=6.9Hz),1.34(9H,s),1.36(9H,s),2.65(3H,s),2.82(1H,septet,J=6.9Hz),8.04(1H,s)
(實施例3-1) 4-乙氧基羰基氧基-3-羥基-6-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)-2-硝基苯甲酸甲酯(化合物3-1)
將3,4-二羥基-6-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)-2-硝基苯甲酸甲酯(化合物1-5)(50mg)、氯碳酸乙酯(0.02mL)、碳酸鉀(28mg)及N,N-二甲基甲醯胺(2mL)之混合物，在50℃攪拌3小時。冷卻至室溫後，於混合物中添加水及醋酸乙酯。將分取之有機層以水、食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(洗提溶媒：20%-100%醋酸乙酯/己烷，梯度洗提)進行純化而得到目標化合物(51mg)。構造式示於表13。
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：1.42(3H,t,J=7.2Hz),2.64(3H,s),4.01(3H,s),4.38(2H,q,J=7.2Hz),8.23(1H,s),10.98(1H,br)
(實施例4-1) 4-二乙基胺甲醯基氧基-3-羥基-6-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)-2-硝基苯甲酸甲酯(化合物4-1)
將3,4-二羥基-6-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)-2-硝基苯甲酸甲酯(化合物1-5)(50mg)、二乙基碳醯胺酸氯化物(0.024mL)、4-二甲基胺基吡啶(4mg)及吡啶(2mL)之混合物，在室溫攪拌3小時。添加醋酸乙酯後，將混合物以2mol/L鹽酸進行酸性化。將分取之有機層以水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(洗提溶媒：20%-100%醋酸乙酯/己烷，梯度洗提)進行純化而得到目標化合物(31mg)。構造式示於表13。
1 H-NMR(CDCl3 )δppm：1.14-1.27(6H,m),2.61-2.67(3H,m),3.32-3.46(4H,m),3.88-4.02(3H,m),8.13-8.19(1H,m)
(實施例5-1) [3,4-二羥基-6-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)-2-硝基苯基]苯基甲酮之1鉀鹽(化合物5-1)
於[3,4-二羥基-6-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)-2-硝基苯基]苯基甲酮(化合物1-1)(100mg)、水(2.5mL)及第三丁醇(2.5mL)之混合物中，添加1mol/L氫氧化鉀水溶液(0.292mL)。將混合物減壓下濃縮，以非晶質得到目標化合物(103mg)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm：2.38(3H,s),6.94(1H,s),7.35-7.41(2H,m),7.45-7.51(1H,m),7.63-7.68(2H,m)
使用對應之3-硝基苯-1,2-二醇及氫氧化鈉水溶液或氫氧化鉀水溶液取代[3,4-二羥基-6-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)-2-硝基苯基]苯基甲酮及氫氧化鉀水溶液，藉與實施例5-1相同之方法,合成化合物5-2~化合物5-6。
(化合物5-2) [3,4-二羥基-6-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)-2-硝基苯基]苯基甲酮之1鈉鹽
1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm：2.38(3H,s),6.93(1H,s),7.34-7.41(2H,m),7.44-7.51(1H,m),7.62-7.68(2H,m)
(化合物5-3) 3,4-二羥基-6-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)-2-硝基苯甲酸甲酯之1鉀鹽
1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm：2.56(3H,s),3.60(3H,s),6.72(1H,s)
(化合物5-4) 3,4-二羥基-6-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)-2-硝基苯甲酸甲酯之1鈉鹽
1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm：2.56(3H,s),3,59(3H,s),6.68(1H,s)
(化合物5-5) 1-[3,4-二羥基-6-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)-2-硝基苯基]-2-甲基丙烷-1-酮之1鉀鹽
1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm：1.04(6H,d,J=7.0Hz),2.55(3H,s),2.59-2.72(1H,m),6.84(1H,s)
(化合物5-6) 1-[3,4-二羥基-6-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)-2-硝基苯基]-2-甲基丙烷-1-酮之1鈉鹽
1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm：1.03(6H,d,J=6.8Hz),2.55(3H,s),2.59-2.70(1H,m),6.81(1H,s)
(試驗例1) 人體COMT抑制性 1)重組人體COMT之調製 (1)重組人體兒茶酚-鄰甲基轉移酶之調製
根據編碼完全長之人體兒茶酚-鄰甲基轉移酶(以下稱為COMT)的NCBI(National Center for Biotechnology Information)上所登錄之登錄編號BC011935DNA序列，設計用於使編碼著序列號1記載之重組人體COMT的DNA序列放大的2個寡核苷酸引子。5’引子之序列示於序列號3，3’引子之序列示於序列號4。此等引子係為了使該PCR產物容易插入至所需之載體中而含有限制酶部位(5’端為BamH I，3’端為EcoR I)。
分別將序列號3記載之5’引子及序列號4記載之3’引子，以TE緩衝液稀釋成15pmol/μL溶液。混合H2 O(PCR用，34.8μL)、25mmol/L MgSO4 (2.0μL)、2mmol/L dNTPs(5.0μL)、10倍濃縮之DNA聚合酶KOD plus緩衝液(5.0μL，東洋紡)，調製PCR反應用混合物。其次，將人體肝臟cDNA(5.0μL，Clontech)、各個引子對(1μL，15pmol)加入至上述混合物中，最後加入1.0μL之KOD plus(東洋紡)。其後，進行PCR反應。PCR反應係於94℃處理2分鐘後，以94℃15秒鐘、59℃30秒鐘、68℃1分鐘之周期進行40周期。接著進行68℃5分鐘、4℃10分鐘而結束。
將PCR產物以QIAquick PCR Purification Kit(QIAGEN)進行純化。所需之嵌入DNA係以同套組之EB緩衝液(30μL)溶出。
(2)重組人體COMT嵌入DNA及pGEX-2T載體之雙酶切割(Double-Digestion)
於重組人體COMT嵌入DNA(1.5μg)中，混合加入10倍濃縮之EcoR I緩衝液(3.0μL，New England Biolab)、H2 O(11.1μL)、BamH I(1.5μL，15U，10U/μL)與EcoR I(1.0μL，15U，10U/μL)。將混合溶液以37℃加熱1.5小時。再於該溶液中加入10倍濃縮之載入緩衝液(loading buffer)。將混合溶液以電泳予以分離，切出含有該具有該切割片段之DNA的凝膠部分，使用MinElute Gel Extraction Kit(QIAGEN)予以純化。關於pGEX-2T載體DNA(1.5μg，Amersham)亦同樣地進行雙酶切割而予以純化。
(3)連結(ligation)與大腸菌JM109之轉殖
將經雙酶切割之pGEX-2T載體(2.0μL，50ng)及嵌入DNA(1.24μL，33.4ng)，加入至2倍濃縮之連結緩衝液(3.24μL，Promega)中予以混合。其次，將T4連結酶(1.0μL，3U/μL，Promega)加入至混合溶液中，將其混合物以25℃培養1小時。接著，將大腸菌JM109(100μL)於0℃進行溶解，將以連結酶反應之上述混合溶液(5μL)加至JM109懸濁液中，平穩地予以混合，於0℃靜置30分鐘。於此混合物在未強烈振盪之下賦予42℃40秒之熱衝擊，以0℃冷卻10分鐘。接著，將450μL之SOC溶液加入至熱衝擊後之溶液中並在37℃下振盪1小時。振盪後，將混合溶液之50μL與200μL分別接種至LB-安比西林培養基之盤上(直徑9cm，安比西林濃度100μg/mL)，於37℃進行16小時之靜置培養。結果，於盤上出現了菌落。
(4)GST融合重組人體COMT質體所進行之JM109轉殖後之選殖
自上述靜置培養後之盤選擇適當數之菌落，將其等以殺菌牙籤植菌至LB-安比西林液體培養基(各2mL，安比西林濃度100μg/mL)，於37℃進行振盪培養16小時。分別分取出200μL至1.5mL之微量管中，藉苯酚萃取法萃取出質體。萃取出之質體係再溶解於TE緩衝液，供於電泳。所檢測出之亮帶(band)之電泳位置係將與無嵌入DNA之pGEX-2T載體接近者判定為一次陽性菌落，藉以下之限制酶雙酶切割進行再確認。
將來自上述一次陽性菌落之DNA溶液(各7μL)與10倍濃縮之EcoR I緩衝液(0.9μL，New England Biolab)混合，接著添加BamH I(0.5μL，10U/μL)與EcoR I(0.5μL，15U/μL)。其溶液係於37℃加溫1小時後，進行電泳。將來自於約670bp之位置檢測出亮帶之試料的菌落判定為二次陽性菌落。
(5)GST融合重組人體COMT質體之自大腸菌JM109的萃取與純化
於(4)被判定為二次陽性菌落之GST融合重組COMT質體的轉殖JM109的培養液，係將其一部分(100μL)作為甘油母液，剩餘之培養液以12000rpm進行離心10分鐘，得到大腸菌沉澱團(pellet)。自大腸菌沉澱團使用QIAGEN Plasmid mini kit(QIAGEN)純化出質體DNA。其濃度係藉OD260nm決定而為247ng/μL。依常法進行序列確認，結果序列號2之DNA序列插入至所需位置。
(6)GST融合重組人體COMT質體DNA對大腸菌BL21 CODON PLUS(DE3)RP之轉殖
將於(5)所純化並完成序列確認之GST融合重組人體COMT質體DNA1μL(1ng/μL)加入至於0℃下溶解了大腸菌BL21 CODON PLUS(DE3)RP細胞懸濁液50μL中，與(3)同樣地進行轉殖，進行盤培養。
(7)GST融合重組人體COMT之表現
自轉殖後之大腸菌BL21 CODON PLUS(DE3)RP之盤採取菌落，投入至5mL之LB-安比西林培養基(安比西林濃度100μg/mL)，於37℃進行振盪培養15小時。將培養液之一部分之50μL作為甘油母液，以-80℃保存。於使用時將此甘油母液之一部分植菌至150mL之LB-安比西林培養基(安比西林濃度100μg/mL)，以37℃進行振盪培養16小時。將每500mL之此培養液分別以7管之LB-安比西林培養基(安比西林濃度100μg/mL)稀釋，於20℃進行振盪培養4.5小時。確認培養液之600nm吸光度為0.44後，添加各50μL之異丙基-β-D-硫代半糖苷(PTG)(1mol/L)，於20℃進行振盪培養18小時。將此培養液以9000rpm進行離心20分鐘回收大腸菌沉澱團，以每4g分為4管並在使用前凍結保存於-80℃。
(8)GST融合重組人體COMT之凝血酶處理
於自(7)所得之大腸菌沉澱團添加40mL之BugBuster溶液(Novagen)、30μL之Benzonase(Novagen)及1μL之rLysozyme(Novagen)，在室溫下平穩地攪拌15分鐘並進行處理。將所得之溶菌物以12000rpm、4℃進行離心20分鐘，回收上清液。接著，預先以D-PBS(Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline)平衡化，以D-PBS再懸濁成50%，將20mL之麩胱甘肽4B Sepharose(樹脂床容積10mL)加至上述上清溶液中，將所得之混合物以4℃振盪1小時。將振盪後之混合物藉過濾器分離成樹脂與濾液。將所得樹脂以30mL之D-PBS洗淨5次，並以30mL之凝血酶處理用緩衝液(150mmol/L NaCl、50mmol/L Tris-HCl，pH8.0，10%glycerol，2.5mmol/L CaCl2 ，0.5% β-辛基-D-葡萄哌喃糖苷)洗淨3次。接著，於樹脂添加凝血酶處理用緩衝液而成為30mL，加入凝血酶(Amersham Biosciences)30單位。將樹脂混合液以4℃平穩攪拌15小時後，將樹脂過濾，以濾液所得之重組人體COMT之溶液在使用前保管於-80℃。
2)人體COMT抑制作用之測定
人體COMT抑制作用之測定，係將Zurcher G等人之方法(J. Neurochem.,1982年,38卷,P. 191-195)改變一部分而實施。將1)所調製之重組人體COMT(約1mg/mL)0.25μL、磷酸鉀緩衝液(500mmol/L，pH7.6)40μL、氯化鎂(100mmol/L)10μL、二硫蘇糖醇(62.5mmol/L)10μL、腺苷去胺酶(2550單位/mL)0.5μL與試驗化合物之混合物，於37℃進行盤培養5分鐘。對照樣本亦以同樣方法調製，但取代試驗化合物而添加二甲基亞碸(5μL)。於[3 H]-S-腺苷基-L-甲硫胺酸(12.5mmol/L，1.2Ci/mol；Amersham Biosciences公司製)20μL之添加後，藉由添加兒茶酚基質(7mmol/L)25μL使反應開始。反應混合液(終容量0.25mL)係於37℃進行培養30分鐘。反應係藉由添加含有經冰冷之0.1g/L癒創木酚的1mol/L鹽酸(0.25mL)而停止。加入閃爍劑(OPTIFLOW(註冊商標)0；Packard公司製)2.5mL，接著用力振盪1分鐘後，以Packard公司製液體閃爍劑計數器(TRICARB 1900CA)直接計算存在於有機層之放射活性。空白試樣係在兒茶酚基質之非存在下進行培養(使基質反應停止後添加)。IC50 值係表示用於阻礙酵素活性50%的所需濃度。作為比較例，係將多加邦、恩他卡朋及專利文獻1之實施例75所記載的5-(3-甲基-[1,2,4]二唑-5-基)-3-硝基苯-1,2-二醇同樣地作成比較例1而進行試驗。將此等結果示於表14。
(試驗例2) 小鼠肝細胞毒性
將保存於-150℃之小鼠凍結肝細胞3×10-6 cells/vial加暖至37℃，加入至含有葡萄糖之thawing medium(10mL)中予以混合後，以1000rpm離心1分鐘。去除上清液後，將細胞沉澱懸濁於Williams E.medium(15mL)中。藥物係使用二甲基亞碸而調製成45、15、4.5、1.5、0.45mmol/L後，將各藥物溶液及控制組(二甲基亞碸)每2.0μL分注至試驗管中，於此試驗管中分注上述之細胞懸濁液(300μL)予以混合。將各懸濁液每100μL分注至96孔盤中，以37℃於CO2 培養器中培養4小時。依照Promega公司之Cell Viability Assay法測定ATP活性。將控制組之顯示50%ATP活性的濃度作為EC50 值而表示。此等結果示於表15。
此等試驗結果係教示了相較於多加邦、恩他卡朋或比較例1，本發明之化合物僅顯示極輕微之肝細胞毒性。
(試驗例3) 血漿中左多巴濃度之評價 (1)投藥及血漿之取樣
將6周齡(體重170g至190g)之雄性Sprague-Dawley小鼠(日本Charles River)斷食一晚。被驗化合物之懸濁液(0.6mg/mL)及左多巴(1mg/mL)及卡比多巴(Carbidopa)(6mg/mL)之混合懸濁液係以0.5%甲基纖維素水溶液為媒體並採用乳鉢予以調製。從被驗化合物之經口投予(3mg/kg)在4小時後和6小時後進行左多巴(5mg/kg)及卡比多巴(30mg/kg)之混合懸濁液的經口投予。自左多巴與卡比多巴之混合懸濁液投予2小時後進行採血，所得之血液移至含有肝素鈉、二醇醚二胺四醋酸及還原型麩胱甘肽的試管中，於冰上保管。左多巴濃度測定用之血漿樣本係藉離心分離而獲得。
(2)左多巴濃度之測定
於由上述(1)所得之血漿0.05mL中依常法添加100μg/mLMetformin鹽酸鹽水溶液0.01mL作為內部標準物質後，加入乙二胺四醋酸二鈉(250mmol/L，0.5mol/L過氯酸水溶液，0.05mL)，進行去蛋白質。離心分離後，將其上清液0.002mL注入至LC-MS/MS中。血漿中左多巴濃度係藉LC-MS/MS法依以下條件進行測定。左多巴濃度係以未投予被驗化合物之對照群的左多巴濃度設為100%而示於表16。
LC
裝置：Agilent 1100
管柱：Capcellpak C18 MGIII 5μm 4.6×50mm
移動相：0.5%七氟丁酸水溶液/乙腈
管柱溫度：40℃
流速：0.5mL/min
MS/MS
裝置：API-4000
離子化法：ESI(Turbo Ion Spray)
由此等試驗結果可明白，將左多巴及卡比多巴與本發明之化合物合併投予時，相較於將左多巴、卡比多巴及比較例1合併投予的情況，血漿中左多巴濃度增加作用係更加持續。
(試驗例4) 單側性6-羥基多巴胺損傷之單側帕金森氏症鼠的左多巴藥效增強作用 (1)藥物
使用以下藥物：
6-羥基多巴胺鹽酸鹽(6-OHDA，Sigma)；desipramine鹽酸鹽(desipramine，Sigma)；L-抗壞血酸(Sigma)；Pentobarbital鈉(Nembutal注射液，大日本住友製藥)；apomorphine鹽酸鹽1/2水合物(apomorphine，Sigma)；二羥基苯基苯胺(左多巴，Sigma)；卡比多巴一水合物(卡比多巴，Kenpro tech)；0.5%甲基纖維素(和光純藥工業)。
將6-OHDA以2mg/mL溶解於0.2%之含有L-抗壞血酸的生理食鹽水中。Desipramine係於溫水浴中以10mg/mL溶解於蒸餾水中。Apomorphine係以0.1mg/mL溶解於生理食鹽水中。左多巴/卡比多巴係懸濁於0.5%甲基纖維素水溶液中。試驗化合物係溶解於含有0.5%之二甲基亞碸、20%之聚乙二醇及79.5%之0.1mol/L精胺酸水溶液的溶液中。
(2)6-OHDA損傷模式(model)之作成
6-OHDA損傷模式之作成，係將非專利文獻6之方法改變一部分而實施。將雄性之Sprague-Dawley系小鼠(6周齡，日本Charles River)以Pentobarbital鈉(45mg/kg)之腹腔內投予進行麻醉，固定於定位框架(NARISHIGE，東京，日本)上。為了防止副腎上腺素神經元之6-OHDA所造成的損傷，而在6-OHDA注入之30分鐘前實施腹腔內desipramine注射(25mg/kg)。經過頭頂部中央部切開之前囪門(bregma)識別後，於6-OHDA注入部位使用牙科用鑽頭在頭蓋骨開孔。損傷係藉由在左側之內側前腦束使用連接於微量注射器(Hamilton)之注入用套管(30針規之針)注入6-OHDA(以每1分鐘1μL之速度，4μL中之8μg)而進行(損傷部位之座標；距前囪門點及頭蓋骨表面前後-2.5mm、左右-1.8mm、深-8.0mm)。套管係在損傷部位靜置5分鐘後，自動物體謹慎地移除。將頭蓋骨之孔以牙科用混凝土補充，消毒後，將頭皮之切開部位進行外科縫合。將自麻醉恢復的動物在實驗日前如一般進行飼養。
(3)旋轉行動之評價
損傷之3周後，根據對經皮下投予之0.1mg/kg之apomorphine發生反應之對側旋轉(一次旋轉定義為360度之旋轉)，試驗小鼠。在行動觀察時，係將小鼠置入半徑20公分之塑膠製圓筒內，以攝影機拍攝旋轉行動，藉小鼠回旋運動自動計測裝置R-RACS(KISSEI WELLCOM)予以定量化。再將於1小時旋轉100計數以上之動物用於實驗。於實驗日，將動物自上午9點至10點進行斷食，試驗化合物係依10mg/kg之用量進行經口投予，同時將左多巴5mg/kg及卡比多巴30mg/kg進行經口投予。將藥效強度設為對側旋轉數而測定，將藥效之持續時間設為每10分鐘之旋轉數為10計數以下之時間持續60分鐘時為止的時間。總旋轉數及藥效之持續時間示於表17。同樣地以僅有左多巴及卡比多巴之群作為控制組而表示。
由此等試驗結果，相較於僅有左多巴/卡比多巴之控制組，藉由組合使用本發明之化合物與左多巴/卡比多巴，可確認到更顯著之藥效增強。
 (產業上之可利用性)
本發明之化合物由於具有優越之COMT抑制作用，故可用於作為帕金森氏症、憂鬱症、高血壓症之治療或預防劑。尤其是藉由組合使用本發明之化合物與左多巴，由於可增加左多巴之生物體內利用率，故適合用於帕金森氏症之治療及預防。
(序列表文本)
﹤序列號1﹥
序列號1係重組人體兒茶酚-鄰甲基轉移酶之序列。
﹤序列號2﹥
序列號2係為了表現序列號1之重組人體兒茶酚-鄰甲基轉移酶，而使用序列號3及4之引子所放大的DNA序列。
﹤序列號3﹥
序列號3係用於放大序列號2之DNA而使用的5’引子之序列。
﹤序列號4﹥
序列號4係用於放大序列號2之DNA而使用的3’引子之序列。

Claims (10)

  1. 一種一般式(I)所示之化合物或其藥理學所容許之鹽； [式中，R1 及R2 係分別獨立表示氫原子、(C1-6 烷基)-CO-、(C1-6 烷氧基)-C(O)-、芳烷基羰基或-C(O)NR11 R12 ，或者R1 及R2 一起形成-C(O)-或C1-6 伸烷基；R3 為以下之a)~r)：a)鹵素C1-6 烷基，b)(C1-6 烷基)-CO-，c)(鹵素C1-6 烷基)-C(O)-，d)環烷基羰基，e)非取代或以從由鹵素原子、C1-6 烷基、鹵素C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、環烷基C1-6 烷氧基、羥基、(C1-6 烷氧基)-C(O)-、-C(O)NR11 R12 及醯基所組成群獨立選擇之1~5個基取代環的芳基羰基，f)非取代或以從由鹵素原子、C1-6 烷基、鹵素C1-6 烷基及 C1-6 烷氧基所組成群獨立選擇之1~3個基取代環的雜芳基羰基，g)非取代或以從由鹵素原子、C1-6 烷基、鹵素C1-6 烷基及C1-6 烷氧基所組成群獨立選擇之1~5個基取代環的芳烷基羰基，h)非取代或以從由鹵素原子、C1-6 烷基、鹵素C1-6 烷基及C1-6 烷氧基所組成群獨立選擇之1~5個基取代環的(芳基氧基C1-6 烷基)-C(O)-，i)(C1-6 烷氧基)-C(O)-，j)環烷基氧基羰基，k)(C1-6 烷氧基C1-6 烷氧基)-C(O)-，l)羧基，m)氰基，n)-C(O)NR11 R12 ，o)-C(O)C(O)NR11 R12 ，p)C1-6 烷基磺醯基，q)-SO2 NR11 R12 ，或r)非取代或以從由鹵素原子、C1-6 烷基、鹵素C1-6 烷基及C1-6 烷氧基所組成群獨立選擇之1~3個基取代環的雜芳基；R4 為以下之a)~h)：a)C1-6 烷基，b)鹵素C1-6 烷基， c)環烷基，d)雜環烷基，e)C1-6 烷氧基C1-6 烷基，f)芳基氧基C1-6 烷基，g)(C1-6 烷氧基)-C(O)-C1-6 烷基，或h)羥基C1-6 烷基；R11 及R12 分別獨立表示氫原子、C1-6 烷基、環烷基、交聯環狀烴基、苯基或芳烷基，或R11 及R12 與和其等鍵結之氮原子一起形成環狀胺基]。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理學所容許之鹽，其中，R1 及R2 係分別獨立表示氫原子、(C1-6 烷基)-CO-、(C1-6 烷氧基)-C(O)-或-C(O)NR11 R12 ，或者R1 及R2 一起形成-C(O)-，R3 為以下之a)~r)：a)鹵素C1-6 烷基，b)(C1-6 烷基)-CO-，c)(鹵素C1-6 烷基)-C(O)-，d)環烷基羰基，e)非取代或以從由鹵素原子、C1-6 烷基、鹵素C1-6 烷基及C1-6 烷氧基所組成群獨立選擇之1~5個基取代環的芳基羰基，f)非取代或以從由鹵素原子、C1-6 烷基、鹵素C1-6 烷基及 C1-6 烷氧基所組成群獨立選擇之1~3個基取代環的雜芳基羰基，g)非取代或以從由鹵素原子、C1-6 烷基、鹵素C1-6 烷基及C1-6 烷氧基所組成群獨立選擇之1~5個基取代環的芳烷基羰基，h)非取代或以從由鹵素原子、C1-6 烷基、鹵素C1-6 烷基及C1-6 烷氧基所組成群獨立選擇之1~5個基取代環的(芳基氧基C1-6 烷基)-C(O)-，i)(C1-6 烷氧基)-C(O)-，j)環烷基氧基羰基，k)(C1-6 烷氧基C1-6 烷氧基)-C(O)-，l)羧基，m)氰基，n)-C(O)NR11 R12 ，o)-C(O)C(O)NR11 R12 ，p)C1-6 烷基磺醯基，q)-SO2 NR11 R12 ，或r)非取代或以從由鹵素原子、C1-6 烷基、鹵素C1-6 烷基及C1-6 烷氧基所組成群獨立選擇之1~3個基取代環的雜芳基；R4 為以下之a)~g)：a)C1-6 烷基，b)鹵素C1-6 烷基， c)環烷基，d)雜環烷基，e)C1-6 烷氧基C1-6 烷基，f)芳基氧基C1-6 烷基，或g)(C1-6 烷氧基)-C(O)-C1-6 烷基；R11 及R12 分別獨立表示氫原子、C1-6 烷基、環烷基、交聯環狀烴基、苯基或芳烷基，或R11 及R12 與和其等鍵結之氮原子一起形成環狀胺基。
  3. 如申請專利範圍第2項之化合物或其藥理學所容許之鹽，其中，R1 及R2 為氫原子。
  4. 如申請專利範圍第3項之化合物或其藥理學所容許之鹽，其中，R3 為以下之a)~l)：a)(C1-6 烷基)-CO-，b)(鹵素C1-6 烷基)-C(O)-，c)環烷基羰基，d)非取代或以從由鹵素原子、C1-6 烷基、鹵素C1-6 烷基及C1-6 烷氧基所組成群獨立選擇之1~5個基取代環的芳基羰基，e)非取代或以從由鹵素原子、C1-6 烷基、鹵素C1-6 烷基及C1-6 烷氧基所組成群獨立選擇之1~3個基取代環的雜芳基羰基， f)非取代或以從由鹵素原子、C1-6 烷基、鹵素C1-6 烷基及C1-6 烷氧基所組成群獨立選擇之1~5個基取代環的芳烷基羰基，g)非取代或以從由鹵素原子、C1-6 烷基、鹵素C1-6 烷基及C1-6 烷氧基所組成群獨立選擇之1~5個基取代環的(芳基氧基C1-6 烷基)-C(O)-，h)(C1-6 烷氧基)-C(O)-，i)環烷基氧基羰基，j)(C1-6 烷氧基C1-6 烷氧基)-C(O)-，k)-C(O)C(O)NR11 R12 ，或l)非取代或以從由鹵素原子、C1-6 烷基、鹵素C1-6 烷基及C1-6 烷氧基所組成群獨立選擇之1~3個基取代環的雜芳基。
  5. 如申請專利範圍第4項之化合物或其藥理學所容許之鹽，其中，R4 為以下之a)~d)：a)C1-6 烷基，b)環烷基，c)C1-6 烷氧基C1-6 烷基，或d)(C1-6 烷氧基)-C(O)-C1-6 烷基。
  6. 如申請專利範圍第5項之化合物或其藥理學所容許之鹽，其中，R3 為以下之a)~g)： a)(C1-6 烷基)-CO-，b)環烷基羰基，c)非取代或以從由鹵素原子、C1-6 烷基、鹵素C1-6 烷基及C1-6 烷氧基所組成群獨立選擇之1~5個基取代環的芳基羰基，d)(C1-6 烷氧基)-C(O)-，e)環烷基氧基羰基，f)(C1-6 烷氧基C1-6 烷氧基)-C(O)-，或g)-C(O)C(O)NR11 R12 。
  7. 如申請專利範圍第5項之化合物或其藥理學所容許之鹽，其中，R3 為以下之a)~e)：a)(C1-6 烷基)-CO-，b)環烷基羰基，c)非取代或以從由鹵素原子、C1-6 烷基、鹵素C1-6 烷基及C1-6 烷氧基所組成群獨立選擇之1~5個基取代環的芳基羰基，d)(C1-6 烷氧基)-C(O)-，或e)-C(O)C(O)NR11 R12 。
  8. 一種化合物或其藥理學所容許之鹽，係選自由以下所組成之群：[3,4-二羥基-6-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)-2-硝基 苯基]苯基甲酮；1-[3,4-二羥基-6-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)-2-硝基苯基]乙酮；3,4-二羥基-6-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)-2-硝基苯甲酸甲酯；N-環己基-2-[3,4-二羥基-6-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)-2-硝基苯基]-2-側氧基乙醯胺；N-環己基-2-[3,4-二羥基-6-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)-2-硝基苯基]-N-甲基-2-側氧基乙醯胺；1-{6-[5-(2-乙氧基乙基)-[1,2,4]二唑-3-基]-3,4-二羥基-2-硝基苯基}乙酮；及環己基-[3,4-二羥基-6-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)-2-硝基苯基]甲酮。
  9. 一種醫藥組成物，係含有申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物或其藥理學所容許之鹽作為有效成分。
  10. 一種醫藥，係將申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物或其藥理學所容許之鹽、與選自左多巴及芳香族L-胺基酸去羧酶抑制劑之至少一種組合而成。
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