DE10208986A1 - Verwendung substituierter 3-Phenyl-5-alkoxi-1,3,4-oxdiazol-2-one zur Herstellung von Arzneimitteln mit hemmender Wirkung an der pankreatischen Lipase - Google Patents

Verwendung substituierter 3-Phenyl-5-alkoxi-1,3,4-oxdiazol-2-one zur Herstellung von Arzneimitteln mit hemmender Wirkung an der pankreatischen Lipase

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Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung von substituierten 3-Phenyl-5-alkoxi-1,3,4-oxdiazol-2-onen sowie deren pharmakologisch verträglichen Salze und Säureadditionssalze zur Herstellung von Arzneimitteln, die eine hemmende Wirkung an der pankreatischen Lipase, PL, zeigen. DOLLAR A Es wird die Verwendung der Verbindungen der Formel 1 DOLLAR F1 worin die Reste die angegebenen Bedeutungen haben, sowie deren pharmakologisch verträglichen Salze und Säureadditionssalze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe oder Behandlung von Obesitas oder Diabetes mellitus Typ 1 und 2 beschrieben.

Description

  • Die Erfindung betrifft die Verwendung von substituierten 3-Phenyl-5-alkoxi-1,3,4- oxdiazol-2-onen zur Herstellung als Arzneimittel, die eine hemmende Wirkung an der pankreatischen Lipase, PL, zeigen.
  • Substituierte 3-Phenyl-5-alkoxi-1,3,4-oxdiazol-2-one mit einer hemmenden Wirkung an der hormonsensitiven Lipase sind aus WO 01/17981 (HMR 1999/L 052) und WO 01/66531 (AVE-D 2000/A 015K) bekannt.
  • Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass substituierte 3-Phenyl-5-alkoxi- 1,3,4-oxdiazol-2-one eine hemmende Wirkung an der pankreatischen Lipase, PL, zeigen.
  • Gegenstand der Erfindung ist daher die Verwendung substituierter 3-Phenyl-5- alkoxi-1,3,4-oxdiazol-2-one der allgemeinen Formel 1:


    worin bedeuten:
    R1 C1-C6-Alkyl, C3-C9-Cycloalkyl, wobei beide Gruppen durch Phenyl, C1-C4- Alkyloxy, S-C1-C4-Alkyl, N(C1-C4-Alkyl)2 ein- oder mehrfach substituiert sein können und Phenyl wiederum durch Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkyloxy, Nitro, CF3, ein- oder mehrfach substituiert sein kann, und
    R2, R3, R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Nitro, C1-C4-Alkyl;
    C1-C9-Alkyloxy, das durch Fluor, C6-C10-Aryl, Amino oder C1-C4-Alkyl-amino subsituiert ist;
    C6-C10-Aryl-C1-C4-alkyloxy, C6-C10-Aryloxy, C6-C10-Aryl, C6-C10-Aryloxy-C1-C4- alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder O-C3-C8-Cycloalkyl, die durch Halogen, CF3, C1- C4-Alkyloxy oder C1-C4-Alkyl einfach, doppelt oder dreifach substituiert sein können;
    SO2-NH-C1-C6-Alkyl, gegebenenfalls durch N(C1-C6-Alkyl)2 substituiert, SO2- NH-(2,2,6,6,-Tetramethylpiperidin-4-yl), SO2-NH-C3-C8-Cycloalkyl, gegebenenfalls durch C1-C4-Alkyl ein- oder mehrfach substituiert, SO2-N(C1- C6-Alkyl)2 oder COX bedeuten,
    2-Oxo-pyrrolidin-1-yl, 2,5-Dimethylpyrrol-1-yl oder NR6-A-R7,
    mit der Maßgabe, dass R2, R3, R4 und R5 nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten mit
    X O-C1-C6-Alkyl, NH-C1-C6-Alkyl, NH-C3-C8-Cycloalkyl oder N(C1-C6-Alkyl)2 und N(C1-C6-Alkyl)2 auch für Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino oder Piperazino stehen kann, die gegebenenfalls durch C1-C4-Alkyl, Benzyl, C6-C10-Aryl, CO-C1-C4-Alkyl, CO-C6-C10-Aryl, CO-O-C1-C4-Alkyl, SO2-C1-C4- Alkyl oder SO2-C6-C10-Aryl substituiert sein können;
    R6 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder C6-C10-Aryl-C1-C4-alkyl, wobei Aryl durch Halogen, CF3, C1-C8-Alkyloxy oder C1-C4-Alkyl substituiert sein kann;
    A eine einfache Bindung, COn, SOn oder CONH;
    n 1 oder 2;
    R7 Wasserstoff;
    C1-C18-Alkyl oder C2-C18-Alkenyl, die ein- bis dreifach durch C1-C4-Alkyl, Halogen, CF3, C1-C4-Alkyloxy, N(C1-C4-Alkyl)2, -COOH, C1-C4- Alkyloxycarbonyl, C6-C12-Aryl, C6-C12-Aryloxy, C6-C12-Arylcarbonyl, C6-C10- Aryl-C1-C4-alkyloxy oder Oxo substituiert sein können, wobei Aryl wiederum durch Halogen, C1-C4-Alkyl, Aminosulfonyl oder Methylmercapto substituiert sein kann;
    C6-C10-Aryl-C1-C4-alkyl, C5-C8-Cycloalkyl-C1-C4-alkyl, C5-C8-Cycloalkyl, C6- C10-Aryl-C2-C6-alkenyl, C6-C10-Aryl, Diphenyl, Diphenyl-C1-C4-alkyl, Indanyl, die durch C1-C18-Alkyl, C1-C18-Alkyloxy, C3-C8-Cycloalkyl, COOH, Hydroxy, C1-C4-Alkylcarbonyl, C6-C10-Aryl-C1-C4-alkyl, C6-C10-Aryl-C1-C4-alkyloxy, C6- C10-Aryloxy, Nitro, Cyano, C6-C10-Aryl, Fluorsulfonyl, C1-C6-Alkyloxycarbonyl, C6-C10-Arylsulfonyloxy, Pyridyl, NHSO2-C6-C10-Aryl, Halogen, CF3 oder OCF3 ein- oder zweifach substituiert sein können, wobei Alkyl nochmals durch C1- C4-Alkyloxycarbonyl, CF3 oder Carboxy substituiert sein kann und Aryl durch Halogen, CF3 oder C1-C4-Alkyloxy;
    oder die Gruppe Het-(CH2)r,
    mit r = 0, 1, 2 oder 3 und Het = gesättigter oder ungesättigter, 5-7-gliedriger Heterocyclus, der benzoanelliert und mit C1-C4-Alkyl, C6-C10-Aryl, Halogen, C1-C4-Alkyloxy, C1-C4-Alkyloxycarbonyl, C6-C10-Aryl-C1-C4-alkyl, C6-C10-Aryl- C1-C4-alkylmercapto oder Nitro substituiert sein kann, wobei benzoanelliertes Aryl wiederum durch Halogen, C1-C4-Alkyloxy oder CF3 und Alkyl in Arylalkyl durch Methoxy und CF3 substituiert sein kann,
    sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze und Säureadditionssalze zur Herstellung eines Arzneimittels mit hemmender Wirkung an der pankreatischen Lipase.
  • Die erwähnten Arylreste können gegebenenfalls mit C1-C9-Alkyl, C1-C8-Alkyloxy, Halogen, Trifluormethyl ein- oder mehrfach substituiert sein. Die erwähnten Cycloalkylreste können gegebenenfalls mit C1-C4-Alkyl, C6-C10-Aryl ein- oder mehrfach substituiert sein und die erwähnten Alkylreste können durch Hydroxy, Di- C1-C4-alkylamino und Fluor substituiert sein. Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom, bevorzugt für Fluor und Chlor. Alkyl, Alkenyl, Alkyloxy usw. können verzweigt oder unverzweigt sein.
  • Bevorzugt ist die Verwendung der Verbindungen der Formel 1, worin bedeuten:
    R1 C1-C6-Alkyl, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert sein kann, und/oder
    R5 Wasserstoff und/oder
    R2 Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C9-Alkyloxy oder Amino
    sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze und Säureadditionssalze zur Herstellung eines Arzneimittels mit hemmender Wirkung an der pankreatischen Lipase.
  • Ferner ist bevorzugt die Verwendung der Verbindungen der Formel 1, in denen
    R3 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C6-C10-Aryl-C1-C4-alkyloxy, das gegebenenfalls im Arylteil durch Halogen substituiert sein kann oder NR6-A-R7 mit
    R6 = Wasserstoff oder Benzyl,
    A = einfacher Bindung und
    R7 = C6-C10-Aryl-C1-C4-alkyl, das durch Halogen, CF3, Cyano, Phenyl-C1-C4- alkyloxy, CF3-Phenoxy, C5-C8-Cycloalkyl oder Fluorsulfonyloxy substituiert sein kann;
    C1-C12-Alkyl, das durch C1-C4-Alkyloxy, Phenyl, CF3 oder Phenyl-C1-C4- alkyloxy substituiert sein kann;
    C2-C12-Alkenyl oder der Gruppe Het-(CH2)r-, mit r = 0 oder 1, und Het = gesättigter oder ungesättigter, 5-7-gliedriger Heterocyclus, der benzoanelliert und mit C1-C4-Alkyl oder Halogen substituiert sein kann, bedeutet, oder
    der Verbindungen der Formel 1, worin bedeuten:
    R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, C6-C10-Aryl, C3-C8-Cycloalkyl, gegebenenfalls durch C1-C4-Alkyl substituiertes C6-C10-Aryloximethyl, gegebenenfalls durch C1-C4-Alkyl oder Halogen ein- oder mehrfach substituiertes O-Benzyl O-C6-C10-Aryl oder O-C3-C8-Cycloalkyl, ein- oder mehrfach durch Fluor, C6-C10-Aryl oder Amino substituiertes O-C1-C6-Alkyl, wobei Amino wiederum durch C1-C4-Alkyl ein- oder mehrfach substituiert sein kann, SO2-NH-C1-C6-Alkyl, gegebenenfalls durch N(C1-C6-Alkyl)2 substituiert, SO2-NH-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl), SO2-NH-C3-C8-Cycloalkyl, substituiert durch C1-C4-Alkyl, SO2-N(C1-C6-Alkyl)2 oder CO-N(C1-C6-Alkyl)2 bedeuten, und
    N(C1-C6-Alkyl)2 auch für Piperidino, Morpholino oder Piperazino stehen kann, die gegebenenfalls durch C1-C4-Alkyl substituiert sein können,
    sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze und Säureadditionssalze zur Herstellung eines Arzneimittels mit hemmender Wirkung an der pankreatischen Lipase.
  • Außerdem ist die Verwendung der Verbindungen der Formel 1 bevorzugt, worin bedeuten:
    R4 Wasserstoff, 2-Oxo-pyrrolidin-1-yl, 2,5-Dimethylpyrrol-1-yl oder C6-C10- Aryl-C1-C4-alkyloxy, das durch Halogen substituiert sein kann, und/oder
    der Verbindungen der Formel 1, worin bedeuten:
    R4 = NR6-A-R7, mit
    R6 = Wasserstoff oder Methyl,
    A = einfache Bindung und
    R7 = Wasserstoff;
    C1-C12-Alkyl, das ein- oder zweifach durch Halogen substituiert sein kann;
    C2-C18-Alkenyl, das ein- oder zweifach durch C1-C4-Alkyl oder C1-C4- Alkyloxycarbonyl substituiert sein kann;
    C6-C10-Aryl-C1-C4-alkyl, das durch Halogen, C1-C6-Alkyloxy, CF3, Cyano, C5- C6-Cycloalkyl, C1-C4-Alkyloxycarbonyl, C6-C10-Aryl-C1-C4-alkyl, C6-C10-Aryl- C1-C4-alkyloxy substituiert sein kann, wobei Aryl durch Halogen oder CF3 nochmals substituiert sein kann;
    C5-C8-Cycloalkyl-C1-C4-alkyl;
    oder der Gruppe Het-(CH2)r-,
    mit r = 1, 2 oder 3 und Het = gesättigter oder ungesättigter, 5-7-gliedriger Heterocyclus, der mit Halogen, C1-C4-Alkyloxy oder C1-C4-Alkyloxycarbonyl substituiert sein kann, und/oder
    der Verbindungen der Formel 1, worin bedeuten:
    R4 = NR6-A-R7, mit
    R6 = Wasserstoff,
    A = -CO- und
    R7 = C1-C18-Alkyl, das durch Halogen, Phenyl, Phenoxy, Phenylcarbonyl oder C1-C4-Alkyloxycarbonyl substituiert sein kann, wobei Phenoxy wiederum durch Methyl, Halogen oder Methylmercapto substituiert sein kann;
    C2-C18-Alkenyl, das durch C6-C10-Aryl substituiert sein kann;
    C6-C10-Aryl, das durch Halogen, C1-C8-Alkyl, Phenyl-C1-C4-alkyl, CF3, OCF3, Fluorsulfonyl, C1-C4-Alkyloxycarbonyl, Phenoxy substituiert sein kann, wobei Aryl wiederum durch C1-C4-Alkyloxy substituiert sein kann;
    C6-C10-Aryl-C1-C4-alkyl, wobei Alkyl durch Methoxy oder CF3 substituiert sein kann und Aryl durch Halogen;
    oder der Gruppe Het-(CH2)r-,
    mit r = 0 und Het = gesättigter oder ungesättigter, 5-7-gliedriger Heterocyclus, der benzoanelliert und mit C1-C4-Alkyl, Halogen, C1-C4-Alkyloxy, Halogen- phenyl oder Halogen-benzylmercapto substituiert sein kann, wobei benzoanelliertes Aryl wiederum durch Halogen oder Methoxy substituiert sein kann, und/oder
    der Verbindungen der Formel 1, worin bedeuten:
    R4 = NR6-A-R7, mit
    R6 = Wasserstoff,
    A = -CO2- und
    R7 = C1-C18-Alkyl, das durch CF3 oder Phenyl substituiert ist;
    C6-C10-Aryl;
    C6-C10-Aryl-C1-C4-alkyl, das durch C1-C4-Alkyl, Halogen, CF3, oder OCF3, Benzyloxy oder Phenyl substituiert ist;
    oder der Gruppe Het-(CH2)r-,
    mit r = 0 oder 1 und Het = gesättigter oder ungesättigter, 5-7-gliedriger Heterocyclus, der benzoanelliert und mit C1-C4-Alkyl oder Benzyl substituiert sein kann, und/oder
    R4 = NR6-A-R7, mit
    R6 = Wasserstoff,
    A = -SO2- und
    R7 = C1-C6-Alkyl, das mit CF3 substituiert sein kann;
    C2-C4-Alkenyl, das durch Phenyl substituiert sein kann;
    C6-C10-Aryl, das durch C1-C6-Alkyl, Halogen, C1-C4-Alkyloxy oder Benzyl substituiert sein kann;
    Diphenyl-C1-C4-alkyl, substituiert mit Halogen;
    oder der Gruppe Het-(CH2)r-,
    mit r = 0 und Het = gesättigter oder ungesättigter, 5-7-gliedriger Heterocyclus, und/oder
    der Verbindungen der Formel 1, worin bedeuten:
    R4 = NR6-A-R7, mit
    R6 = Wasserstoff,
    A = -CO-NH- und
    R7 = C1-C10-Alkyl, das durch C1-C4-Alkyloxycarbonyl, N(C1-C4-Alkyl)2 oder Phenyl substituiert sein kann, das wiederum durch Halogen oder Aminosulfonyl substituiert sein kann;
    C6-C10-Aryl, das durch C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyloxy, C1-C6-Alkyloxycarbonyl, Phenoxy, OCF3, Benzyl oder Pyridyl, wobei Alkyl nochmals durch C1-C4- Alkyloxycarbonyl oder Carboxy substituiert sein kann;
    C5-C8-Cycloalkyl, das durch Hydroxy substituiert sein kann oder Indanyl,
    oder der Gruppe Het-(CH2)r-,
    mit r = 0 oder 1 und Het = gesättigter oder ungesättigter, 5-7-gliedriger Heterocyclus, der mit Benzyl substituiert sein kann,
    sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze und Säureadditionssalze zur Herstellung eines Arzneimittels mit hemmender Wirkung an der pankreatischen Lipase.
  • Bevorzugt ist weiterhin die Verwendung der Verbindungen der Formel 1, worin bedeuten:
    R2 und R5 Wasserstoff,
    R3 Wasserstoff, C6-C10-Aryl, O-C6-C10-Aryl, gegebenenfalls durch C1-C4-Alkyl substituiertes C6-C10-Aryloximethyl, O-Benzyl, ein- oder mehrfach durch Fluor oder Amino substituiertes O-C1-C6-Alkyl, wobei Amino wiederum durch C1-C4- Alkyl ein- oder mehrfach substituiert sein kann, gegebenenfalls durch C1-C4- Alkyl ein- oder mehrfach substituiertes O-C3-C8-Cycloalkyl und
    R4 Wasserstoff, C6-C10-Aryl, C3-C8-Cycloalkyl, gegebenenfalls durch C1-C4-Alkyl oder Halogen ein- oder mehrfach substituiertes O-C6-C10-Aryl oder O-C3-C8- Cycloalkyl, ein- oder mehrfach durch Fluor substituiertes O-C1-C6-Alkyl, SO2- NH-C1-C6-Alkyl, gegebenenfalls durch N(C1-C6-Alkyl)2 substituiert, SO2-NH- (2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl), SO2-NH-C3-C8-Cycloalkyl, ein- oder mehrfach substituiert durch C1-C4-Alkyl, SO2-N(C1-C6-Alkyl)2 oder CO-N(C1- C6-Alkyl)2 bedeuten, und
    N(C1-C6-Alkyl)2 auch für Piperidino, Morpholino oder Piperazino steht, die gegebenenfalls durch C1-C4-Alkyl substituiert sein können,
    sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze und Säureadditionssalze zur Herstellung eines Arzneimittels mit hemmender Wirkung an der pankreatischen Lipase.
  • Besonders bevorzugt ist die Verwendung der Verbindungen der Formel 1, worin
    R1 für Methyl, Ethyl, Butyl, Isopropyl oder Benzyl steht und
    R2 und R5 für Wasserstoff stehen und
    R3 für Wasserstoff, Trifluormethoxi, Trifluorbutoxi, 3,3,5,5- Tetramethylcyclohexyloxi, Benzyloxi, Phenoxi, Phenyl, 2-Diethylaminoethyloxi oder 3-Methylphenoxi-methyl, und
    R4 für Wasserstoff, Trifluormethoxi, 3,3,5,5-Tetramethylcyclohexyloxi, Phenoxi, 4- Chlorphenoxi, Cyclohexyl, Phenyl, Morpholinosulfonyl, 3,3,5- Trimethylcyclohexyl-aminosulfonyl, 2,2,6,6,-Tetramethyl-piperidin-4-yl- aminosulfonyl, 2-(Diisopropylaminoethyl)amino-sulfonyl, 4-Methyl-piperazin-1- yl-sulfonyl, 3,3,-Dimethylpiperidino-carbonyl oder 3,5-Dichlorphenoxi stehen, oder
    der Verbindungen der Formel 1, worin
    R1 für Methyl, Ethyl, Butyl, Isopropyl oder Benzyl steht und
    R2 und R5 für Wasserstoff stehen und
    R3 für Wasserstoff, Trifluormethoxi, 3,3,5,5-Tetramethylcyclohexyloxi, Benzyloxi oder Phenoxi und
    R4 für Wasserstoff, Trifluormethoxi, 3,3,5,5-Tetramethylcyclohexyloxi, Phenoxi, Cyclohexyl, Phenyl, Morpholinosulfonyl oder 3,3,5-Trimethylcyclohexylaminosulfonyl stehen,
    sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze und Säureadditionssalze zur Herstellung eines Arzneimittels mit hemmender Wirkung an der pankreatischen Lipase.
  • Ganz besonders bevorzugt ist die Verwendung der Verbindungen der Formel 1, worin:
    R1 C1-C4-Alkyl,
    R2 Wasserstoff,
    R3 Wasserstoff, Trifluormethoxi, Benzyloxi,
    R4 Wasserstoff, Trifluormethoxi, 4-Chlorphenoxi, 4-Trifluormethylbenzoylamino, und
    R5 Wasserstoff bedeuten
    sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze und Säureadditionssalze zur Herstellung eines Arzneimittels mit hemmender Wirkung an der pankreatischen Lipase.
  • Ganz besonders bevorzugt ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel 1, worin R1 Methyl bedeutet,
    sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze und Säureadditionssalze zur Herstellung eines Arzneimittels mit hemmender Wirkung an der pankreatischen Lipase.
  • Ganz besonders bevorzugt ist außerdem die Verwendung der in den Beispielen 86, 210, 212, 213, 216, 218, 220 und 229 genannten Verbindungen der Formel 1.
  • Die Erfindung bezieht sich auf Verwendung der Verbindungen der Formel 1, in Form ihrer Racemate, racemischen Mischungen und reinen Enantiomere sowie auf ihre Diastereomere und Mischungen davon.
  • Pharmazeutisch verträgliche Salze sind aufgrund ihrer höheren Wasserlöslichkeit gegenüber den Ausgangs- bzw. Basisverbindungen besonders geeignet für medizinische Anwendungen. Diese Salze müssen ein pharmazeutisch verträgliches Anion oder Kation aufweisen. Geeignete, pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel 1 sind Salze anorganischer Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Metaphosphor-, Salpeter-, Sulfon- und Schwefelsäure sowie organischer Säuren, wie z. B. Essigsäure, Benzolsulfon-, Benzoe-, Zitronen-, Ethansulfon-, Fumar-, Glucon-, Glykol-, Isäthion-, Milch-, Lactobion-, Malein-, Apfel-, Methansulfon-, Bernstein-, p-Toluolsulfon-, Wein- und Trifluoressigsäure. Für medizinische Zwecke wird in besonders bevorzugter Weise das Chloridsalz und das Weinsäuresalz verwendet. Geeignete, pharmazeutisch verträgliche, basische Salze sind Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze (wie Natrium- und Kaliumsalze) und Erdalkalisalze (wie Magnesium- und Calciumsalze).
  • Salze mit einem nicht pharmazeutisch verträglichen Anion gehören ebenfalls in den Rahmen der Erfindung als nützliche Zwischenprodukte für die Herstellung oder Reinigung pharmazeutisch verträglicher Salze und/oder für die Verwendung in nichttherapeutischen, zum Beispiel in-vitro-Anwendungen.
  • Der hier verwendete Begriff "physiologisch funktionelles Derivat" bezeichnet jedes physiologisch verträgliche Derivat einer erfindungsgemäßen Verbindung, z. B. ein Ester, das bei Verabreichung an einen Säuger, wie z. B. den Menschen, in der Lage ist, (direkt oder indirekt) eine solche Verbindung oder einen aktiven Metaboliten hiervon zu bilden.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung ist die Verwendung von Prodrugs der Verbindungen der Formel 1. Solche Prodrugs können in vivo zu einer Verbindung der Formel 1 metabolisiert werden. Diese Prodrugs können selbst wirksam sein oder nicht.
  • Die Verbindungen der Formel 1 können auch in verschiedenen, polymorphen Formen vorliegen, z. B. als amorphe und kristalline, polymorphe Formen. Alle polymorphen Formen der Verbindungen der Formel 1 gehören in den Rahmen der Erfindung und sind ein weiterer Aspekt der Erfindung.
  • Nachfolgend beziehen sich alle Verweise auf "Verbindung(en) gemäß Formel 1" auf Verbindung(en) der Formel 1, wie vorstehend beschrieben, sowie ihre Salze, Solvate und physiologisch funktionellen Derivate, wie hierin beschrieben.
  • Die Menge einer Verbindung gemäß Formel 1, die erforderlich ist, um den gewünschten, biologischen Effekt zu erreichen, ist abhängig von einer Reihe von Faktoren, z. B. der gewählten, spezifischen Verbindung, der beabsichtigten Verwendung, der Art der Verabreichung und dem klinischen Zustand des Patienten. Im allgemeinen liegt die Tagesdosis im Bereich von 0,3 mg bis 100 mg (typischerweise von 3 mg und 50 mg) pro Tag pro Kilogramm Körpergewicht, z. B. 3-10 mg/kg/Tag. Eine intravenöse Dosis kann z. B. im Bereich von 0,3 mg bis 1,0 mg/kg liegen, die geeigneterweise als Infusion von 10 ng bis 100 ng pro Kilogramm pro Minute verabreicht werden kann. Geeignete Infusionslösungen für diese Zwecke können z. B. von 0,1 ng bis 10 mg, typischerweise von 1 ng bis 10 mg pro Milliliter, enthalten. Einzeldosen können z. B. von 1 mg bis 10 g des Wirkstoffs enthalten. Somit können Ampullen für Injektionen beispielsweise von 1 mg bis 100 mg und oral verabreichbare Einzeldosisformulierungen, wie zum Beispiel Tabletten oder Kapseln, können beispielsweise von 1,0 bis 1000 mg, typischerweise von 10 bis 600 mg, enthalten. Im Fall pharmazeutisch verträglicher Salze beziehen sich die vorgenannten Gewichtsangaben auf das Gewicht des Salzes der Verbindung der Formel 1. Zur Prophylaxe oder Therapie der oben genannten Zustände können die Verbindungen gemäß Formel 1 selbst als Verbindung verwendet werden; vorzugsweise liegen sie jedoch mit einem verträglichen Träger in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung vor. Der Träger muß natürlich verträglich sein, in dem Sinne, daß er mit den anderen Bestandteilen der Zusammensetzung kompatibel ist und nicht gesundheitsschädlich für den Patienten ist. Der Träger kann ein Feststoff oder eine Flüssigkeit oder beides sein und wird vorzugsweise mit der Verbindung als Einzeldosis formuliert, beispielsweise als Tablette, die von 0,05% bis 95 Gew.-% des Wirkstoffs enthalten kann. Weitere, pharmazeutisch aktive Substanzen können ebenfalls vorhanden sein, einschließlich weiterer Verbindungen gemäß Formel 1. Die erfindungsgemäßen, pharmazeutischen Zusammensetzungen können nach einer der bekannten, pharmazeutischen Methoden hergestellt werden, die im wesentlichen darin bestehen, daß die Bestandteile mit pharmakologisch verträglichen Träger- und/oder Hilfsstoffen gemischt werden.
  • Erfindungsgemäße, pharmazeutische Zusammensetzungen sind solche, die für orale, rektale, topische, perorale (z. B. sublinguale) und parenterale (z. B. subkutane, intramuskuläre, intradermale oder intravenöse) Verabreichung geeignet sind, wenngleich die geeignetste Verabreichungsweise in jedem Einzelfall von der Art und Schwere des zu behandelnden Zustandes und von der Art der jeweils verwendeten Verbindung gemäß Formel 1 abhängig ist. Auch dragierte Formulierungen und dragierte Retardformulierungen gehören in den Rahmen der Erfindung. Bevorzugt sind säure- und magensaftresistente Formulierungen. Geeignete, magensaftresistente Beschichtungen umfassen Celluloseacetatphthalat, Polyvinalacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und anionische Polymere von Methacrylsäure und Methacrylsäuremethylester.
  • Geeignete, pharmazeutische Verbindungen für die orale Verabreichung können in separaten Einheiten vorliegen, wie zum Beispiel Kapseln, Oblatenkapseln, Lutschtabletten oder Tabletten, die jeweils eine bestimmte Menge der Verbindung gemäß Formel 1 enthalten; als Pulver oder Granulate; als Lösung oder Suspension in einer wäßrigen oder nicht-wäßrigen Flüssigkeit, oder als eine Öl-in-Wasser- oder Wasser-in-Öl-Emulsion. Diese Zusammensetzungen können, wie bereits erwähnt, nach jeder geeigneten, pharmazeutischen Methode zubereitet werden, die einen Schritt umfaßt, bei dem der Wirkstoff und der Träger (der aus einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen bestehen kann) in Kontakt gebracht werden. Im allgemeinen werden die Zusammensetzungen durch gleichmäßiges und homogenes Vermischen des Wirkstoffs mit einem flüssigen und/oder feinverteilten, festen Träger hergestellt, wonach das Produkt, falls erforderlich, geformt wird. So kann beispielsweise eine Tablette hergestellt werden, indem ein Pulver oder Granulat der Verbindung verpreßt oder geformt wird, gegebenenfalls mit einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen. Gepreßte Tabletten können durch Tablettieren der Verbindung in frei fließender Form, wie beispielsweise einem Pulver oder Granulat, gegebenenfalls gemischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inertem Verdünner und/oder einem (mehreren) oberflächenaktiven/dispergierenden Mittel in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Geformte Tabletten können durch Formen der pulverförmigen, mit einem inerten, flüssigen Verdünnungsmittel befeuchteten Verbindung in einer geeigneten Maschine hergestellt werden.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen, die für eine perorale (sublinguale) Verabreichung geeignet sind, umfassen Lutschtabletten, die eine Verbindung gemäß Formel 1 mit einem Geschmacksstoff enthalten, üblicherweise Saccharose und Gummi arabicum oder Tragant, und Pastillen, die die Verbindung in einer inerten Basis, wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Gummi arabicum umfassen.
  • Geeignete, pharmazeutische Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung umfassen vorzugsweise sterile, wäßrige Zubereitungen einer Verbindung gemäß Formel 1, die vorzugsweise isotonisch mit dem Blut des vorgesehenen Empfängers sind. Diese Zubereitungen werden vorzugsweise intravenös verabreicht, wenngleich die Verabreichung auch subkutan, intramuskulär oder intradermal als Injektion erfolgen kann. Diese Zubereitungen können vorzugsweise hergestellt werden, indem die Verbindung mit Wasser gemischt wird und die erhaltene Lösung steril und mit dem Blut isotonisch gemacht wird. Injizierbare, erfindungsgemäße Zusammensetzungen enthalten im allgemeinen von 0,1 bis 5 Gew.-% der aktiven Verbindung.
  • Geeignete, pharmazeutische Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung liegen vorzugsweise als Einzeldosis-Zäpfchen vor. Diese können hergestellt werden, indem man eine Verbindung gemäß Formel 1 mit einem oder mehreren herkömmlichen, festen Trägern, beispielsweise Kakaobutter, mischt und das entstehende Gemisch in Form bringt.
  • Geeignete, pharmazeutische Zusammensetzungen für die topische Anwendung auf der Haut liegen vorzugsweise als Salbe, Creme, Lotion, Paste, Spray, Aerosol oder Öl vor. Als Träger können Vaseline, Lanolin, Polyethylenglycole, Alkohole und Kombinationen von zwei oder mehreren dieser Substanzen verwendet werden. Der Wirkstoff ist im allgemeinen in einer Konzentration von 0,1 bis 15 Gew.-% der Zusammensetzung vorhanden, beispielsweise von 0,5 bis 2%.
  • Auch eine transdermale Verabreichung ist möglich. Geeignete, pharmazeutische Zusammensetzungen für transdermale Anwendungen können als einzelne Pflaster vorliegen, die für einen langzeitigen, engen Kontakt mit der Epidermis des Patienten geeignet sind. Solche Pflaster enthalten geeigneterweise den Wirkstoff in einer gegebenenfalls gepufferten, wäßrigen Lösung, gelöst und/oder dispergiert in einem Haftmittel oder dispergiert in einem Polymer. Eine geeignete Wirkstoff-Konzentration beträgt ca. 1% bis 35%, vorzugsweise ca. 3% bis 15%. Als eine besondere Möglichkeit kann der Wirkstoff, wie beispielsweise in "Pharmaceutical Research", 2(6): 318 (1986) beschrieben, durch Elektrotransport oder Iontophorese freigesetzt werden.
  • Die folgenden Zubereitungen dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne diese jedoch einzuschränken. Beispiel A Gelatineweichkapseln, enthaltend 100 mg Wirkstoff pro Kapsel
    Pro Kapsel
    Wirkstoff 100 mg
    aus Kokosfett fraktioniertes Triclycerid-Gemisch 400 mg
    Kapselinhalt 500 mg
    Beispiel B Emulsion, enthaltend 60 mg Wirkstoff pro 5 ml
    Pro 100 ml Emulsion
    Wirkstoff 1,2 g
    Neutralöl q. s.
    Natriumcarboxymethylcellulose 0,6 g
    Polyoxyethylen-stearat q. s.
    Glycerin rein 0,2 bis 2,0 g
    Geschmacksstoff q. s.
    Wasser (entsalzt oder destilliert) ad 100 ml
    Beispiel C Rektale Arzneiform, enthaltend 40 mg Wirkstoff pro Suppositorium
    Pro Suppositorium
    Wirkstoff 40 mg
    Suppositoriengrundmasse ad 2 g
    Beispiel D Tabletten, enthaltend 40 mg Wirkstoff pro Tablette
    Pro Tablette
    Lactose 600 mg
    Maisstärke 300 mg
    lösliche Stärke 20 mg
    Magnesiumstearat 40 mg
    1000 mg
    Beispiel E Dragees, enthaltend 50 mg Wirkstoff pro Dragees
    Pro Dragee
    Wirkstoff 50 mg
    Maisstärke 100 mg
    Lactose 60 mg
    sec. Calciumphosphat 30 mg
    lösliche Stärke 5 mg
    Magnesiumstearat 10 mg
    kolloidale Kieselsäure 5 mg
    260 mg
    • Beispiel F
  • Für die Herstellung des Inhalts von Hartgelatinekapseln eignen sich die folgenden Rezepturen:
    a) Wirkstoff 100 mg
    Maisstärke 300 mg
    400 mg
    b) Wirkstoff 140 mg
    Milchzucker 180 mg
    Maisstärke 180 mg
    500 mg
  • Beispiel G
  • Tropfen können nach folgender Rezeptur hergestellt werden (100 mg Wirkstoff in 1 ml = 20 Tropfen):
    Wirkstoff 10,00 g
    Benzoesäuremethylester 0,07 g
    Benzoesäureethylester 0,03 g
    Ethanol 96%ig 5 ml
    entmineralisiertes Wasser ad 100 ml
  • Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 kann nach an und für sich bekannten Methoden auf verschiedenen Wegen erfolgen:


  • Beispielsweise kann die Herstellung der substituierten 3-Phenyl-5-alkoxi-1,3,4- oxdiazol-2-one der allgemeinen Formel 1 erfolgen, durch Umsetzung von Hydrazinen der allgemeinen Formel 2 mit Chlorameisensäureestern der Formel 3 oder anderen reaktiven Kohlensäureesterderivaten, worin R1, R2, R3, R4 und R5 wie oben definiert sind, zu den Verbindungen der Formel 4, welche mit Phosgen, Carbonyldiimidazol, Diphosgen oder Triphosgen acyliert, zyklisiert und gegebenenfalls durch weitere chemische Modifikation der Reste R2-R5, wie beispielsweise durch Reduktion von Nitro- zu Aminoresten nach bekannten Verfahren, und anschließende Acylierung oder Alkylierung, zu den Verbindungen der Formel 1 umgesetzt werden. Da bei diesen Reaktionen in der Regel Säuren freigesetzt werden, empfiehlt es sich, zur Beschleunigung Basen, wie Pyridin, Triethylamin, Natronlauge oder Alkalicarbonate, zuzusetzen. Die Reaktionen können in weiten Temperaturbereichen durchgeführt werden. In der Regel hat es sich als vorteilhaft herausgestellt, bei 0°C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels zu arbeiten. Als Lösemittel kommen beispielsweise Methylenchlorid, THF, DMF, Toluol, Essigester, n-Heptan, Dioxan, Diethylether zum Einsatz.
  • Die Hydrazine der Formel 2 lassen sich nach bekannten Methoden, z. B. durch Diazotierung der entsprechenden Aniline und


    nachfolgender Reduktion nach bekannten Methoden oder durch nukleophile Substitution von geeignet substituierten Phenylderivaten 6 (X = F, Cl, Br, I, OSO2CF3) mit Hydrazinhydrat herstellen. Solche geeigneten Phenylderivate können Nitro- substituierte Halogenbenzole, vorzugsweise Fluor- und Chlor-nitrobenzole sein, aus denen sich an geeigneter Stelle im Syntheseweg durch Reduktion und Umsetzung mit Acylierungs- oder Alkylierungsmitteln, wie beispielweise Säurechloriden, Anhydriden, Isocyanaten, Chlorameisensäureestern, Sulfonsäurechloriden oder Alkyl- und Arylalkyl-halogeniden, oder durch reduktive Alkylierung mit Aldehyden nach bekannten Methoden die Verbindungen der Formel 1 herstellen lassen.
  • Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellungsmethoden näher, ohne sie einzuschränken.
    • Beispiele Beispiel 1 3-Methyl-4-nitro-phenylhydrazin
  • Zur Lösung von 15,9 g 2-Methyl-4-fluor-nitrobenzol in 10 ml N-Methylpyrrolidon werden langsam bei Raumtemeratur 5 g Hydrazinhydrat zugetropft und die Mischung 4 Stunden auf 65°C unter Umrühren erwärmt. Durch Zugabe von 70 ml Wasser wird das Produkt gefällt, abgesaugt und aus Isopropanol umkristallisiert.
    Ausbeute: 13,3 g Fp.: 138°C.
  • In analoger Weise wurden die folgenden Beispiele hergestellt:
    • Beispiel 2 3-Fluor-4-nitro-phenylhydrazin
  • Fp.: 130°C
    • Beispiel 3 2-Chlor-4-nitro-phenylhydrazin
  • Fp.: 144°C
    • Beispiel 4 2-Methyl-4-nitro-phenylhydrazin
  • Fp.: 135°C
    • Beispiel 5 3-(4-Fluorbenzyloxi)-2-nitro-phenylhydrazin
  • Fp.: 164°C
  • Die Ausgangsverbindung, 2-Fluor-4-(4-fluorbenzyloxi)-nitrobenzol (Fp.: 99°C) wurde durch Alkylierung von 3-Fluor-4-nitro-phenol mit 4-Fluorbenzylchlorid in DMF in Gegenwart von Pottasche hergestellt.
    • Beispiel 6 3-(4-Fluorbenzyloxi)-4-nitro-phenylhydrazin (Zwischenprodukt)
  • Fp.: 145°C
    • Beispiel 7 4-(4-Chlorphenoxi)-3-nitro-anilin
  • Zur Lösung von 1,29 g 4-Chlorphenol in 8 ml DMF werden 1,4 g Pottasche hinzugefügt, und nach 30 minütigem Umrühren werden 1,6 g 4-Fluor-3-nitro-anilin zugegeben und die Mischung 3 Stunden bei 100°C gerührt. Nach dem Erkalten werden 80 ml Wasser zugefügt und der Niederschlag nach kurzem Verrühren abgesaugt und im Vakuum bei 40°C getrocknet.
    Ausbeute: 2,0 g; Fp.: 101°C.
    • Beispiel 8 4-(4-Chlorphenoxi)-3-nitro-phenylhydrazin
  • Zur auf 0°C abgekühlten, gerührten Mischung, bestehend aus 1,9 g 4-(4- Chlorphenoxi)-3-nitro-anilin, 25 ml konz. Salzsäure und 25 ml Ethanol wird die Lösung von 0,52 g Natriumnitrit in 5 ml Wasser zugetropft und die Mischung bei -0°C 60 Min nachgerührt und anschließend zur Suspension von 8,5 g Zinndichloriddihydrat in 8 ml konz. HCl zugetropft. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, unter Stickstoff in 200 ml Wasser aufgeschlämmt und mit 100 ml 30%iger Natronlauge bei 10-15°C zersetzt. Das sich bildende Öl wird mit Essigester ausgeschüttelt, mit Wasser gewaschen, die organische Phase mit Natriumsulfat getrocknet. Dann wird das Produkt mit isopropanolischer HCl gefällt, abgesaugt und im Vakuum getrocknet.
    Ausbeute: 1,1 g; Fp.: 221°C.
    • Beispiel 9 N'-(4-Nitro-2-methyl-phenyl)-hydrazino-ameisensäuremethylester
  • Zur Mischung, bestehend aus 0,84 g 2-Methyl-4-nitro-phenylhydrazin, 15 ml NMP und 2 ml Pyridin wurden vorsichtig unter Eiskühlung 0,43 ml Chlorameisensäuremethylester zugetropft und dann unter langsamem Erwärmen auf RT 2 Stunden gerührt. Nach Verdünnen mit 50 ml Wasser wurde die Mischung über Nacht gerührt und der Feststoff im Vakuum bei 40°C getrocknet.
    Ausbeute: 0,81 g; Fp.: 153°C.
  • Die folgenden Beispiele wurden in ähnlicher Weise hergestellt:
    • Beispiel 10 N'-(4-Nitro-phenyl)-hydrazino-ameisensäuremethylester (Zwischenprodukt)
  • Fp.: 179°C
    • Beispiel 11 N'-(3-Fluor-4-nitro-phenyl)-hydrazino-ameisensäuremethylester
  • Fp.: 127,4°C
    • Beispiel 12 N'-(3-Methyl-4-nitro-phenyl)-hydrazino-ameisensäuremethylester
  • Fp.: 159°C
    • Beispiel 13 N'-(2-Chlor-4-nitro-phenyl)-hydrazino-ameisensäuremethylester
  • Fp.: 156°C
    • Beispiel 14 N'-(3-(4-Fluorbenzyloxi)-4-nitro-phenyl)-hydrazino-ameisensäuremethylester (Zwischenprodukt)
  • Fp.: 166°C
    • Beispiel 15 N'-(3-(4-Fluorbenzyloxi)-2-nitro-phenyl)-hydrazino-ameisensäuremethylester
  • Fp.: 193°C
    • Beispiel 16 N'-(4-(4-Chlorphenoxi)-3-nitro-phenyl)-hydrazino-ameisensäuremethylester
  • Fp.: 147°C
    • Beispiel 17 N'-(3-Piperidino-4-nitro-phenyl)-hydrazino-ameisensäuremethylester (-)
  • Fp.: 131°C
  • Diese Verbindung und die Verbindung des Beispiels 18 wurden durch Umsetzung von N'-(3-Fluor-4-nitro-phenyl)-hydrazino-ameisensäuremethylester mit Piperidin bzw. N-Benzyl-piperazin in NMP bei 80°C hergestellt.
    • Beispiel 18 N'-(3-(N-Benzyl-piperazino)-4-nitro-phenyl)-hydrazino-ameisensäuremethylester
  • Fp.: 156°C
    • Beispiel 19 5-Methoxi-3-(4-nitro-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
  • 2,5 g N'-(4-Nitro-phenyl)-hydrazino-ameisensäuremethylester und 5 ml Pyridin wurden in 15 ml Methylenchlorid aufgenommen und unter Umrühren und Eiskühlung mit 3 ml einer 20%igen, toluolischen Phosgenlösung tropfenweise versetzt. Diese Mischung stand über Nacht bei Raumtemperatur und wurde mit weiteren 10 ml Methylenchlorid verdünnt und dann 3 mal mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wurde die Mischung im Vakuum eingeengt und das Produkt durch Säulenchromatografie (Kieselgel, Lösungsmittel: Methanol : Methylenchlorid = 2 : 98) gereinigt und aus Isopropanol umkristallisiert.
    Ausbeute: 1,5 g Fp.: 151°C.
  • Die folgenden Beispiele wurden analog Beispiel 4 hergestellt:
    • Beispiel 20 5-Methoxi-3-(3-methyl-4-nitro-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
  • Fp.: 112°C
    • Beispiel 21 5-Methoxi-3-(4-(4-chlorphenoxi-3-nitro-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
  • Fp.: Öl
    • Beispiel 22 5-Methoxi-3-(3-(4-fluorbenzyloxi)-2-nitro-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
  • Fp.: 99°C
    • Beispiel 23 5-Methoxi-3-(2-methyl-4-nitro-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
  • Fp.: 111°C
    • Beispiel 24 5-Methoxi-3-(3-(4-fluorbenzyloxi)-4-nitro-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
  • Fp.: 137°C
    • Beispiel 25 5-Methoxi-3-(4-amino-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxadiazol-2-on
  • Die Mischung, bestehend aus 1,4 g 5-Methoxi-3-(4-nitro-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol- 2-on, 0,5 g Pd/C und 20 ml Methanol wird unter Normaldruck bei Raumtemperatur bis zur Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge hydriert. Dann wird vom Katalysator abfiltriert und die Lösung im Vakuum eingeengt. Der verbleibende, halbfeste Rückstand wird mit Isopropanol verrührt und abgesaugt.
    Ausbeute: 0,75 g; Fp.: 85°C
    • Beispiel 26 5-Methoxi-3-(2-amino-4-(4-fluorbenzyloxi)-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
  • Fp.: Öl
    • Beispiel 27 5-Methoxi-3-(3-amino-4-(4-chlorphenoxi)-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
  • Fp.: 133°C
    • Beispiel 28 5-Methoxi-3-(4-amino-3-methyl-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
  • Fp.: 114°C
    • Beispiel 29 5-Methoxi-3-(4-amino-3-(4-fluorbenzyloxi)-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
  • Fp.: 195°C
    • Beispiel 30 5-Methoxi-3-(4-(4-chlorphenylacetylamino)-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
  • Zur eisgekühlten Mischung, bestehend aus 200 mg 5-Methoxi-3-(4-amino-phenyl)-3- H-(1,3,4)oxdiazol-2-on, 20 ml Methylenchlorid und 0,1 ml Pyridin werden 201 mg 4- Chlorphenylessigsäurechlorid getropft und der Ansatz 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen Anteile werden im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Wasser verrührt und der Feststoff abgesaugt und bei 40°C im Vakuum getrocknet.
    Ausbeute: 318 mg; Fp.: 161°C.
  • In analoger Weise wurden die folgenden Beispiele hergestellt:
    • Beispiel 31 5-Methoxi-3-(4-(4-chlorphenylacetylamino)-3-methyl-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2- on
  • Fp.: 190°C
    • Beispiel 32 5-Methoxi-3-(4-octanoylamino-3-methyl-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
  • Fp.: 110°C
    • Beispiel 33 5-Methoxi-3-(4-(4-heptylbenzoylamino)-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
  • Fp.: 155°C
    • Beispiel 34 5-Methoxi-3-(4-(4-butyl-phenyl-sulfonylamino)-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
  • Fp.: 135°C
    • Beispiel 35 5-Methoxi-3-(4-(4-chlorbutanoylamino)-3-methyl-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
  • Fp.: 137°C
    • Beispiel 36 5-Methoxi-3-(4-pivaloylamino-3-methyl-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
  • Fp.: 157°C
    • Beispiel 37 5-Methoxi-3-(4-(4-chlorphenylsulfonylamino)-3-methyl-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2- on
  • Fp.: 147°C
    • Beispiel 38 5-Methoxi-3-(4-(1-naphthylsulfonylamino)-3-methyl-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
  • Fp.: 123°C
    • Beispiel 39 5-Methoxi-3-(4-(2-phenylethenylsulfonylamino)-3-methyl-phenyl)-3-H- (1,3,4)oxdiazol-2-on
  • Fp.: 129°C
    • Beispiel 40 5-Methoxi-3-(4-(2,2,2-trifluorethyl-sulfonylamino)-3-methyl-phenyl)-3-H- (1,3,4)oxdiazol-2-on
  • Fp.: 151°C
    • Beispiel 41 5-Methoxi-3-(4-(benzyloxicarbonylamino)-3-methyl-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
  • Fp.: 115°C
    • Beispiel 42 5-Methoxi-3-(4-(3,4-dichlorphenylamino-carbonylamino)-3-methyl-phenyl)-3-H- (1,3,4)oxdiazol-2-on
  • Fp.: 210°C
  • Diese Verbindung wurde durch Umsetzung von 5-Methoxi-3-(4-amino-3-methyl- phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on mit äquimolaren Mengen 3,4- Dichlorphenylisocyanat in Toluol bei 50°C erhalten.
    • Beispiel 43 5-Methoxi-3-(4-(4-chlorphenylsulfonylamino)-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
  • Fp.: 169°C
    • Beispiel 44 5-Methoxi-3-(4-(2-chlorphenylsulfonylamino)-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
  • Fp.: 171°C
    • Beispiel 45 5-Methoxi-3-(4-(3-chlorphenylsulfonylamino)-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
  • Fp.: 141°C
    • Beispiel 46 5-Methoxi-3-(4-(4-chlorphenylacetylamino)-3-(4-fluorbenzyloxi)-phenyl)-3-H- (1,3,4)oxdiazol-2-on
  • Fp.: 167°C
    • Beispiel 47 5-Methoxi-3-(4-benzylsulfonylamino-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
  • Fp.: 153°C
    • Beispiel 48 5-Methoxi-3-(4-(-2-(4'-chlor-biphenyl)-ethyl)-sulfonylamino)-phenyl)-3-H- (1,3,4)oxdiazol-2-on
  • Fp.: 165°C
    • Beispiel 49 5-Methoxi-3-(4-isopropylsulfonylamino-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
  • Fp.: 190°C
    • Beispiel 50 5-Methoxi-3-(4-dimethylamino-3-methyl-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
  • Fp.: 71°C
  • Diese Verbindung wurde durch Umsetzung von 5-Methoxi-3-(4-amino-3-methyl-phenyl)- 3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on mit Paraformaldehyd/Ameisensäure in DMF bei Raumtemperatur erhalten und durch Säulenchromatografie (Kieselgel, Essigester : n- Heptan = 1 : 1) gereinigt.
    • Beispiel 51 5-Methoxi-3-(4-(4-chlorbenzylamino)-3-methyl-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
  • Fp.: Öl
  • Diese Verbindung wurde durch Umsetzung 5-Methoxi-3-(4-amino-3-methyl-phenyl)- 3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on mit 4-Chlorbenzaldehyd/Natriumborhydrid in Methanol/Methylenchlorid bei Raumtemperatur erhalten und durch Säulenchromatografie (Kieselgel, Essigester : n-Heptan = 1 : 1) gereinigt.
    • Beispiel 52 5-Methoxi-3-(4-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-3-methyl-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
  • Fp.: Öl
  • Diese Verbindung wurde durch Umsetzung von 5-Methoxi-3-(4-(4- chlorbutanoylamino)-3-methyl-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on mit Natriumhydrid in Dioxan bei Raumtemperatur und Reinigung des Rohprodukts durch Säulenchromatografie (Kieselgel, Methylenchlorid : Methanol = 98 : 2) hergestellt.
    • Beispiel 53 5-Methoxi-3-(4-(4-oxo-pent-2-en-2-yl-amino)-3-methyl-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2- on
  • Fp.: 143°C
  • Diese Verbindung wurde durch Umsetzung von 5-Methoxi-3-(4-amino-3-methyl-phenyl)- 3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on mit äquimolaren Mengen Acetylaceton in Eisessig bei 80°C erhalten und durch Ausfällen durch Zugabe von Wasser und Filtration isoliert.
    • Beispiel 54 5-Methoxi-3-(4-(2,5-dimethyl-pyrrol-1-yl)-3-methyl-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
  • Fp.: Öl
  • Diese Verbindung wurde durch Umsetzung von 5-Methoxi-3-(4-amino-3-methyl-phenyl)- 3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on mit äquimolaren Mengen Acetonylaceton in Eisessig bei 80°C erhalten. Die Aufarbeitung erfolgte durch Verdünnung mit Wasser, Ausschütteln mit Essigester und Säulenchromatografie (Kieselgel, Methylenchlorid) des nach dem Einengen der getrockneten, organische Phase erhaltenen Rohproduktes.
    • Beispiel 55 5-Methoxi-3-(3-(4-fluorbenzyloxi)-4-methylamino-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
  • Fp.: 98°C
  • Diese Verbindung wurde als Nebenprodukt bei der Hydrierung von 5-Methoxi-3-(3- (4-fluorbenzyloxi)-4-nitro-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on mit Platindioxid als Katalysator in Methanol bei Raumtemperatur unter Normaldruck und nach Abfiltrieren des Katalysators, Einengen der Reaktionsmischung und Säulenchromatografie (Kieselgel, Methylenchlorid) erhalten.
  • Die Verbindungen der Beispiele 56-199 wurden analog den vorstehenden Beispielen hergestellt.
    • Beispiel 56 5-Methoxi-3-(3-amino-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
  • Fp.: 95°C
    • Beispiel 57 5-Methoxi-3-(3-dibenzylamino-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
  • Fp.: 71°C
    • Beispiel 58 5-Methoxi-3-(3-benzylamino-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
  • Fp.: Öl
    • Beispiel 59 5-Methoxi-3-(4-(pyrid-2-yl)-amino-carbonylamino-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
  • Fp.: 81°C
    • Beispiel 60 5-Methoxi-3-(3-(4-fluorbenzyl-oxi)-4-benzyloxicarbonylamino-phenyl)-3-H- (1,3,4)oxdiazol-2-on
  • Fp.: Öl
    • Beispiel 61 5-Methoxi-3-(4-amino-2-methyl-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
  • Fp.: Öl
    • Beispiel 62 5-Methoxi-3-(3-methyl-4-(2-chlorbenzyloxicarbonylamino)-phenyl)-3-H- (1,3,4)oxdiazol-2-on
  • Fp.: 161°C
    • Beispiel 63 5-Methoxi-3-(4-amino-2-chlor-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
  • Fp.: 126°C
    • Beispiel 64 5-Methoxi-3-(2-chlor-4-nitro-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxd iazol-2-on
  • Fp.: 92°C
    • Beispiel 65 5-Methoxi-3-(2-methyl-4-benzyloxicarbonylamino-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
  • Fp.: 112°C
    • Beispiel 66 5-Methoxi-3-(2-methyl-4-(4-trifluormethoxibenzoylamino)-phenyl)-3-H- (1,3,4)oxdiazol-2-on
  • Fp.: 150°C
    • Beispiel 67 5-Methoxi-3-(2-chlor-4-benzyloxicarbonylamino-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
  • Fp.: 150°C
    • Beispiel 68 5-Methoxi-3-(3-fluor-4-nitro-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
  • Fp.: 127°C
    • Beispiel 69 5-Methoxi-3-(4-(4-t-butyl-benzoylamino)-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
  • Fp.: 173°C
    • Beispiel 70 5-Methoxi-3-(4-(4-chlorbenzyloxicarbonylamino)-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
  • Fp.: 177°C
    • Beispiel 71 5-Methoxi-3-(2-chlor-4-(4-heptylbenzoylamino)-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
  • Fp.: 135°C
    • Beispiel 72 5-Methoxi-3-(4-(3,4-dichlorbenzoylamino)-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
  • Fp.: 200°C
    • Beispiel 73 5-Methoxi-3-(4-(2-(4-chlorphenoxi)-2-methyl-propionylamino)-phenyl)-3-H- (1,3,4)oxdiazol-2-on
  • Fp.: 153°C
    • Beispiel 74 5-Ethoxi-3-(3-methyl-4-benzyloxicarbonylamino-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
  • Fp.: 94°C
    • Beispiel 75 5-Isopropoxi-3-(3-methyl-4-benzyloxicarbonylamino-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2- on
  • Fp.: 119°C
    • Beispiel 76 5-Isopropoxi-3-(3-methyl-4-butyloxicarbonylamino-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
  • Fp.: 114°C
    • Beispiel 77 5-Isopropoxi-3-(3-methyl-4-(3-chlorphenylamino-carbonylamino)-phenyl)-3-H- (1,3,4)oxdiazol-2-on
  • Fp.: 201°C
    • Beispiel 78 5-tert.-Butoxi-3-(3-methyl-4-benzyloxicarbonylamino-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
  • Fp.: 113°C
    • Beispiel 79 5-Methoxi-3-(3-methyl-4-phenoxicarbonylamino-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
  • Fp.: 145°C
    • Beispiel 80 5-Methoxi-3-(3-methyl-4-(pyrid-3-yl-carbonylamino)-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2- on
  • Fp.: Öl
    • Beispiel 81 5-Methoxi-3-(3-methyl-4-(indan-2-yl-aminocarbonylamino)-phenyl)-3-H- (1,3,4)oxdiazol-2-on
  • Fp.: 206°C
    • Beispiel 82 5-Methoxi-3-(3-methyl-4-(pyrid-3-yl-methylaminocarbonylamino)-phenyl)-3-H- (1,3,4)oxdiazol-2-on
  • Fp.: 229°C
    • Beispiel 83 5-Methoxi-3-(3-methyl-4-(pyrid-3-yl-methoxicarbonylamino)-phenyl)-3-H- (1,3,4)oxdiazol-2-on
  • Fp.: 232°C
    • Beispiel 84 5-Methoxi-3-(3-fluor-4-benzyloxicarbonylamino-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
  • Fp.: Öl
    • Beispiel 85 5-Methoxi-3-(3-fluor-4-(4-trifluormethylbenzoylamino)-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2- on
  • Fp.: Öl
    • Beispiel 86 5-Methoxi-3-(3-benzyloxi-4-(4-trifluormethylbenzoylamino)-phenyl)-3-H- (1,3,4)oxdiazol-2-on
  • Fp.: 159°C
    • Beispiel 87 5-Methoxi-3-(3-fluor-4-(4-tert.-butyl-benzoylamino)-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
  • Fp.: 144°C
    • Beispiel 88 5-Methoxi-3-(3-methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxicarbonylamino)-phenyl)-3-H- (1,3,4)oxdiazol-2-on
  • Fp.: 141°C
    • Beispiel 89 5-Methoxi-3-(3-methyl-4-piperidinocarbonylamino-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
  • Fp.: 154°C
    • Beispiel 90 5-Methoxi-3-(4-(6-methoxi-benzofuran-2-yl-carbonylamino)-phenyl)-3-H- (1,3,4)oxdiazol-2-on
  • Fp.: 191°C
  • Weitere Beispiele, die nach den oben beschriebenen Verfahren hergestellt wurden und durch Massenspektroskopie (M + 1) charakterisiert wurden:










    • Beispiel 200 4-Fluor-benzolsulfonsäure-morpholid (Zwischenprodukt)
  • Zur eisgekühlten Lösung von 19,5 g 4-Fluor-benzolsulfonsäure-chlorid in 100 ml Toluol wurden 20 g Morpholin getropft und die Mischung 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten wurde im Vakuum eingeengt, mit Wasser verrührt, der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Isopropanol umkristallisiert.
    Ausbeute: 16,9 g Fp.: 140°C.
    • Beispiel 201 4-Hydrazino-benzolsulfonsäure-morpholid (Zwischenprodukt)
  • 5 g 4-Fluor-benzolsulfonsäure-morpholid wurden in 15 ml N-Methylpyrrolidon gelöst, mit 2,5 g Hydrazinhydrat versetzt und 1 Stunde auf 100°C erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurden 75 ml Wasser zugefügt und bei Raumtemperatur gerührt. Nach 2 Stunden wurde der Feststoff abgesaugt und aus Isopropanol umkristallisiert.
    Ausbeute: 3,2 g Fp.: 164°C
  • Analog wurde das folgende Beispiel hergestellt:
    • Beispiel 202 4-Hydrazino-benzolsulfonsäure-(3,3,5-trimethyl-cyclohexyl)-amid (Zwischenprodukt)
  • Fp.: 129°C
    • Beispiel 203 4-(3,3,5,5-Tetramethylcyclohexyl-oxi)nitrobenzol (Zwischenprodukt)
  • Zur Lösung von 7,8 g 3,3,5,5-Tetramethylcyclohexanol in 50 ml Dimethylformamid werden 1,3 g Natriumhydrid gefügt und die Mischung 30 Min bei 40-50°C gerührt. Dann werden portionsweise insgesamt 7,0 g 4-Fluor-nitrobenzol zugefügt und die Mischung anschließend 3 Stunden auf 100°C erhitzt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach Zusatz von 250 ml Eiswasser wird verrührt und der gebildete Feststoff abgesaugt und im Vakuum getrocknet.
    Ausbeute: 8,6 g Fp.: 70°C
    • Beispiel 204 4-(3,3,5,5-Tetramethylcyclohexyl-oxi)-anilin (Zwischenprodukt)
  • 8,3 g 4-(3,3,5,5-Tetramethylcyclohexyloxi)-nitrobenzol werden in 500 ml Methanol in Gegenwart von 400 mg Platindioxid unter Normaldruck bis zum Ende der Wasserstoffaufnahme hydriert. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird die Lösung einrotiert und der Rückstand, ein allmählich erstarrendes, bräunliches Öl, ohne weitere Reinigung für die weiteren Umsetzungen verwendet.
    Ausbeute: 7,3 g
    • Beispiel 205 4-(3,3,5,5-Tetramethylcyclohexyl-oxi)-phenylhydrazin-hydrochlorid (Zwischenprodukt)
  • Zur auf -10°C abgekühlten, gerührten Mischung, bestehend aus 3,7 g 4-(3,3,5,5- Tetramethylcyclohexyl-oxi)-anilin, 7,5 ml Wasser und 15,5 ml konz. HCl wird die Lösung von 1,13 g Natriumnitrit in 7,5 ml Wasser zugetropft und die Mischung bei -10°C 45 Min nachgerührt und anschließend zur Suspension von 9,3 g Zinndichloriddihydrat in 7 ml konz. HCl zugetropft. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, unter Stickstoff in 200 ml Wasser aufgeschlämmt und mit 100 ml 30%ige Natronlauge bei 10-15°C zersetzt. Der erneut sich bildende Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, in 200 ml Ether aufgenommen und mit Natriumsulfat getrocknet. Dann wird das Produkt mit etherischer HCl gefällt, abgesaugt und im Vakuum getrocknet.
    Ausbeute: 2,1 g Fp.: 171°C
    • Beispiel 206 N'-(4-Morpholinosulfonyl-phenyl)-hydrazino-ameisensäureethylester (Zwischenprodukt)
  • Zur Mischung, bestehend aus 0,275 g 4-Hydrazino-benzolsulfonsäure-morpholid, 5 ml Methylenchlorid und 1 ml Pyridin wurden vorsichtig unter Eiskühlung 114 mg Chlorameisensäureethylester zugetropft und dann unter langsamem Erwärmen auf RT gerührt. Nach Verdünnen mit 10 ml Wasser wurde das Produkt mit Essigester ausgeschüttelt, die Essigesterphase mehrmals mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das so erhaltene, ölige Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.
    Ausbeute: 0,25 g
    • Beispiel 207 3-(4-Morpholinosulfonyl-phenyl)-5-ethoxi-1,3,4-oxdiazol-2-on
  • Das Öl aus Beispiel 3 wurde in 5 ml Methylenchlorid aufgenommen und unter Umrühren und Eiskühlung mit 1 ml einer 20%igen, toluolischen Phosgenlösung versetzt. Diese Mischung stand über Nacht bei Raumtemperatur und wurde mit weiteren 10 ml Methylenchlorid verdünnt und dann 3 mal mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wurde die Mischung im Vakuum eingeengt und das Produkt durch Säulenchromatografie (Kieselgel, Lösungsmittel : Methanol : Methylenchlorid = 2 : 98) gereinigt.
    Ausbeute: 130 mg Fp.: 195°C
  • Die folgenden Beispiele wurden analog Beispiel 203 hergestellt:
    • Beispiel 208 3-(4-Morpholinosulfonyl-phenyl)-5-methoxi-1,3,4-oxdiazol-2-on
  • Fp.: 164°C
    • Beispiel 209 3-(4-Trifluormethoxi-phenyl)-5-methoxi-1,3,4-oxdiazol-2-on
  • Fp.: 52°C
    • Beispiel 210 3-(4-Trifluormethoxi-phenyl)-5-ethoxi-1,3,4-oxdiazol-2-on
  • Fp.: 63°C
    • Beispiel 211 3-(4-Trifluormethoxi-phenyl)-5-isopropoxi-1,3,4-oxdiazol-2-on
  • Fp.: Öl
    • Beispiel 212 3-(4-Trifluormethoxi-phenyl)-5-butoxi-1,3,4-oxdiazol-2-on
  • Fp.: Öl
    • Beispiel 213 3-(4-Trifluormethoxi-phenyl)-5-benzyloxi-1,3,4-oxdiazol-2-on
  • Fp.: Öl
    • Beispiel 214 3-(4-(3,3,5-Trimethyl-cyclohexyl-amino-sulfonyl)-phenyl)-5-methoxi-1,3,4-oxdiazol-2- on
  • Fp.: 164°C
    • Beispiel 215 3-(4-(3,3,5,5-Tetramethylcyclohexyl-oxi)-phenyl)-5-ethoxi-1,3,4-oxdiazol-2-on
  • Fp.: 111°C
    • Beispiel 216 3-(3-Benzyloxi-phenyl)-5-methoxi-1,3,4-oxdiazol-2-on
  • Fp.: Öl
    • Beispiel 217 3-(3-Benzyloxi-phenyl)-5-ethoxi-1,3,4-oxdiazol-2-on
  • Fp.: 85°C
    • Beispiel 218 3-(3-Trifluormethoxi-phenyl)-5-ethoxi-1,3,4-oxdiazol-2-on
  • Fp.: Öl
    • Beispiel 219 3-(3-Trifluormethoxi-phenyl)-5-methoxi-1,3,4-oxdiazol-2-on
  • Fp.: Öl
    • Beispiel 220 3-(3-Trifluormethoxi-phenyl)-5-isopropoxi-1,3,4-oxdiazol-2-on
  • Fp.: Öl
    • Beispiel 221 3-(4-(2,2,6,6-Tetramethyl-piperidin-4-yl-amino-sulfonyl)-phenyl)-5-methoxi-1,3,4- oxdiazol-2-on
  • Fp.: Harz
    • Beispiel 222 3-(4-(2,2,6,6-Tetramethyl-piperidin-4-yl-amino-sulfonyl)-phenyl)-5-isopropoxi-1,3,4- oxdiazol-2-on
  • Fp.: Harz
    • Beispiel 223 3-(4-(2-(Diisopropylaminoethyl)amino-sulfonyl)-phenyl)-5-methoxi-1,3,4-oxdiazol-2- on
  • Fp.: Öl
    • Beispiel 224 3-(4-(2-(Diisopropylaminoethyl)amino-sulfonyl)-phenyl)-5-isopropoxi-1,3,4-oxdiazol- 2-on
  • Fp.: Öl
    • Beispiel 225 3-(4-(4-Methyl-piperazin-1-yl-sulfonyl)-phenyl)-5-isopropoxi-1,3,4-oxdiazol-2-on
  • Fp.: Harz
    • Beispiel 226 3-(4-(4-Methyl-piperazin-1-yl-sulfonyl)-phenyl)-5-methoxi-1,3,4-oxdiazol-2-on
  • Fp.: Harz
    • Beispiel 227 3-(3-(4,4,4-Trifluor-butyl-oxi)-phenyl)-5-ethoxi-1,3,4-oxdiazol-2-on
  • Fp.: Öl
    • Beispiel 228 3-(3-(2-Diethylamino-ethyl-oxi)-phenyl)-5-ethoxi-1,3,4-oxdiazol-2-on
  • Fp.: Harz
    • Beispiel 229 3-(4-(4-Chlorphenoxi)-phenyl)-5-methoxi-1,3,4-oxdiazol-2-on
  • Fp.: 68°C
    • Beispiel 230 3-(4-(4-Chlorphenoxi)-phenyl)-5-isopropoxi-1,3,4-oxdiazol-2-on
  • Fp.: Öl
    • Beispiel 231 3-(4-(3,3,5-Trimethyl-cyclohexyl-amino-sulfonyl)-phenyl)-5-isopropoxi-1,3,4-oxdiazol- 2-on
  • Fp.: Öl
    • Beispiel 232 3-(3-Phenoxi-phenyl)-5-methoxi-1,3,4-oxdiazol-2-on
  • Fp.: 89°C
    • Beispiel 233 3-(3-Phenoxi-phenyl)-5-ethoxi-1,3,4-oxdiazol-2-on
  • Fp.: 50°C
    • Beispiel 234 3-(3-Phenoxi-phenyl)-5-isoproxi-1,3,4-oxdiazol-2-on
  • Fp.: 58°C
    • Beispiel 235 3-(4-Phenoxi-phenyl)-5-methoxi-1,3,4-oxdiazol-2-on
  • Fp.: 83°C
    • Beispiel 236 3-(4-Cyclohexyl-phenyl)-5-methoxi-1,3,4-oxdiazol-2-on
  • Fp.: Harz
    • Beispiel 237 3-(3-(3,3,5,5-Tetramethyl-cyclohexyl-oxi)-phenyl)-5-methoxi-1,3,4-oxdiazol-2-on
  • Fp.: 68°C
    • Beispiel 238 3-(4-Phenyl-phenyl)-5-methoxi-1,3,4-oxdiazol-2-on
  • Fp.: > 260°C (Zers.)
    • Beispiel 239 3-(3-(3-Methylphenoxi-methyl)-phenyl)-5-methoxi-1,3,4-oxdiazol-2-on
  • Fp.: 47°C
    • Beispiel 240 3-(3-Phenyl-phenyl)-5-methoxi-1,3,4-oxdiazol-2-on
  • Fp.: 80°C
    • Beispiel 241 3-(4-(3,3-Dimethylpiperidino-carbonyl)-phenyl)-5-methoxi-1,3,4-oxdiazol-2-on
  • Fp.: Harz
    • Beispiel 242 3-(4-(3,3,5,5-Tetramethylcyclohexyloxi)-phenyl)-5-isopropoxi-1,3,4-oxdiazol-2-on
  • Fp.: Harz
  • Die Verbindungen der Formel 1 zeigen eine hemmende Wirkung an der pankreatischen Lipase (PL). Als Inhibitoren der PL können sie die Resorption des mit der Nahrung aufgenommenen Fettes verhindern und dadurch zu einer Reduktion der Fettaufnahme und des Körpergewichtes führen oder eine Zunahme des Körpergewichtes verhindern. Die Verbindungen der Formel 1 sind besonders zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Obesitas und von Diabetes mellitus Typ 1 und 2 geeignet.
  • Die Wirksamkeit der Verbindungen wurde wie folgt getestet:
    • 1. Herstellung des Substrats
  • 80 µl Tripalmitin (85 mM in Chloroform) werden mit 5 µl Glyzerintri[9,10(n)-3H]oleat (5 mCi/ml in Toluol) in einem 12-ml-Polypropylengefäß gemischt. Nach Einrotieren (50°C) und Hinzugabe von 4 ml 200 mM Tris/HCl (pH 7.6), 0.8% TX-100 wird die Mischung mit Ultraschall behandelt (Branson Sonifier B-12, Leistungsstufe 4, 3 mal 2 min mit 1-min-Intervallen auf Eis) bis eine homogene, milchig-trübe Suspension entstanden ist.
    • 2. Assay Lipase-Puffer
  • 80 mM Tris/HCl (pH 7.6), 600 mM NaCl, 8 mM CaCl
  • 2
  • , 8 mM benzamidine, 2 mM Pefabloc (Roche Biochemicals)(Inhibitoren erst am Testtag zugeben)
    • Pankreatische Lipase
  • Angereicherte Präparation aus Schweinpankreas (Sigma Bestell Nr. L-0382) gelöst in Lipase-Puffer (100000 units/500 µl)
    • Durchführung
  • 5 µl Testsubstanz (in 100% DMSO) oder DMSO (Kontrolle) werden mit 10 µl Substrat und 5 µl Lipase (in dieser Reihenfolge) gemischt und für 30 min bei 30°C inkubiert (Eppendorf-Thermomixer, 350 min-1. Nach Zugabe von 325 µl Methanol/Chloroform/n-Heptan (10/9/7) und 105 µl 0.1 M K2CO3, 0.1 M H3BO3 (pH 10,5 mit 1 M KOH eingestellt) und kräftigem Mischen wird zur Phasentrennung zentrifugiert (8000 rpm, Eppendorf-Zentrifuge, 4°C). Je 140 µl des wässrigen Überstandes (enthält das freigesetzte, radiomarkierte Oleat; 70% recovery) werden in 20 ml Szintillationsgefäße überführt und mit 6 ml Szintillationscocktail (Beckman ReadySafe) versetzt. Nach kräftiger Mischung und Inkubation für 2 h bei Raumtemperatur erfolgt die Radioaktivitätsmessung im Flüssigszintillationszähler (Beckman, L8008, Tritium-Kanal mit Quenchkurve, 20 min Meßzeit).
    • Auswertung
  • Substanzen werden in jeder Konzentration routinemäßig in drei unabhängigen Inkubations-Ansätzen jeweils mit Doppelbestimmung nach Phasentrennung geprüft (SD < 0.02). Von allen Werten werden Backgroundwerte (Reaktion unter gleichen Bedingungen aber ohne Lipase) abgezogen (entspricht überwiegend dem Anteil von Glyzerintrioleat bzw. freies Oleat in der Substratpräparation in der wässrigen Phase, < 5% der eingesetzten Radioaktivität). Die Hemmung der enzymatischen Aktivität der pankreatischen Lipase durch eine Testsubstanz wird über den Vergleich mit einer nicht-gehemmten Kontrollreaktion bestimmt (Gegenwart von Lipase = 0% Hemmung; Abwesenheit von Lipase 100% Hemmung jeweils nach Backgroundkorrektur). Die Berechnung des IC50-Wertes erfolgt über eine Hemmkurve mit bis zu 8 Konzentrationen der Testsubstanz. Zur Kurvenanpassung und IC50-Ermittlung wird das Softwarepaket GRAPHIT (Elsevier-BIOSOFT) benutzt.
  • In diesem Testsystem zeigten die Verbindungen der Formel 1 folgende Wirkung:


Claims (17)

1. Verwendung substituierter 3-Phenyl-5-alkoxi-1,3,4-oxdiazol-2-one der allgemeinen Formel 1:


worin bedeuten:
R1 C1-C6-Alkyl, C3-C9-Cycloalkyl, wobei beide Gruppen durch Phenyl, C1-C4- Alkyloxy, S-C1-C4-Alkyl, N(C1-C4-Alkyl)2 ein- oder mehrfach substituiert sein können und Phenyl wiederum durch Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkyloxy, Nitro, CF3, ein- oder mehrfach substituiert sein kann; und
R2, R3, R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Nitro, C1-C4-Alkyl; C1-C9-Alkyloxy, das durch Fluor, C6-C10-Aryl, Amino oder C1-C4-Alkyl-amino subsituiert ist;
C6-C10-Aryl-C1-C4-alkyloxy, C6-C10-Aryloxy, C6-C10-Aryl, C6-C10-Aryloxy-C1-C4- alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder O-C3-C8-Cycloalkyl, die durch Halogen, CF3, C1- C4-Alkyloxy oder C1-C4-Alkyl einfach, doppelt oder dreifach substituiert sein können;
SO2-NH-C1-C6-Alkyl, gegebenenfalls durch N(C1-C6-Alkyl)2 substituiert, SO2- NH-(2,2,6,6,-Tetramethylpiperidin-4-yl), SO2-NH-C3-C8-Cycloalkyl, gegebenenfalls durch C1-C4-Alkyl ein- oder mehrfach substituiert, SO2-N(C1- C6-Alkyl)2 oder COX bedeuten,
2-Oxo-pyrrolidin-1-yl, 2,5-Dimethylpyrrol-1-yl oder NR6-A-R7,
mit der Maßgabe, dass R2, R3, R4 und R5 nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten mit
X O-C1-C6-Alkyl, NH-C1-C6-Alkyl, NH-C3-C8-Cycloalkyl oder N(C1-C6-Alkyl)2 und N(C1-C6-Alkyl)2 auch für Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino oder Piperazino stehen kann, die gegebenenfalls durch C1-C4-Alkyl, Benzyl, C6-C10-Aryl, CO-C1-C4-Alkyl, CO-C6-C10-Aryl, CO-O-C1-C4-Alkyl, SO2-C1-C4- Alkyl oder SO2-C6-C10-Aryl substituiert sein können;
R6 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder C6-C10-Aryl-C1-C4-alkyl, wobei Aryl durch Halogen, CF3, C1-C8-Alkyloxy oder C1-C4-Alkyl substituiert sein kann;
A eine einfache Bindung, COn, SOn oder CONH;
n 1 oder 2;
R7 Wasserstoff;
C1-C18-Alkyl oder C2-C18-Alkenyl, die ein- bis dreifach durch C1-C4-Alkyl, Halogen, CF3, C1-C4-Alkyloxy, N(C1-C4-Alkyl)2, -COOH, C1-C4- Alkyloxycarbonyl, C6-C12-Aryl, C6-C12-Aryloxy, C6-C12-Arylcarbonyl, C6-C10- Aryl-C1-C4-alkyloxy oder Oxo substituiert sein können, wobei Aryl wiederum durch Halogen, C1-C4-Alkyl, Aminosulfonyl oder Methylmercapto substituiert sein kann;
C6-C10-Aryl-C1-C4-alkyl, C5-C8-Cycloalkyl-C1-C4-alkyl, C5-C8-Cycloalkyl, C6- C10-Aryl-C2-C6-alkenyl, C6-C10-Aryl, Diphenyl, Diphenyl-C1-C4-alkyl, Indanyl, die durch C1-C18-Alkyl, C1-C18-Alkyloxy, C3-C8-Cycloalkyl, COOH, Hydroxy, C1-C4-Alkylcarbonyl, C6-C10-Aryl-C1-C4-alkyl, C6-C10-Aryl-C1-C4-alkyloxy, C6- C10-Aryloxy, Nitro, Cyano, C6-C10-Aryl, Fluorsulfonyl, C1-C6-Alkyloxycarbonyl, C6-C10-Arylsulfonyloxy, Pyridyl, NHSO2-C6-C10-Aryl, Halogen, CF3 oder OCF3 ein- oder zweifach substituiert sein können, wobei Alkyl nochmals durch C1- C4-Alkyloxycarbonyl, CF3 oder Carboxy substituiert sein kann und Aryl durch Halogen, CF3 oder C1-C4-Alkyloxy;
oder die Gruppe Het-(CH2)r,
mit r = 0, 1, 2 oder 3 und Het = gesättigter oder ungesättigter, 5-7-gliedriger Heterocyclus, der benzoanelliert und mit C1-C4-Alkyl, C6-C10-Aryl, Halogen, C1-C4-Alkyloxy, C1-C4-Alkyloxycarbonyl, C6-C10-Aryl-C1-C4-alkyl, C6-C10-Aryl- C1-C4-alkylmercapto oder Nitro substituiert sein kann, wobei benzoanelliertes Aryl wiederum durch Halogen, C1-C4-Alkyloxy oder CF3 und Alkyl in Arylalkyl durch Methoxy und CF3 substituiert sein kann,
sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze und Säureadditionssalze zur Herstellung eines Arzneimittels mit hemmender Wirkung an der pankreatischen Lipase.
2. Verwendung der Verbindungen der Formel 1 gemäß Anspruch 1, worin bedeuten:
R1 C1-C6-Alkyl, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert sein kann; und/oder
R5 Wasserstoff; und/oder
R2 Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C9-Alkyloxy oder Amino.
3. Verwendung der Verbindungen der Formel 1 gemäß den Ansprüchen 1 bis 2, in denen
R3 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C6-C10-Aryl-C1-C4-alkyloxy, das gegebenenfalls im Arylteil durch Halogen substituiert sein kann oder NR6-A-R7 mit
R6 = Wasserstoff oder Benzyl,
A = einfacher Bindung und
R7 = C6-C10-Aryl-C1-C4-alkyl, das durch Halogen, CF3, Cyano, Phenyl-C1-C4- alkyloxy, CF3-Phenoxy, C5-C8-Cycloalkyl oder Fluorsulfonyloxy substituiert sein kann;
C1-C12-Alkyl, das durch C1-C4-Alkyloxy, Phenyl, CF3 oder Phenyl-C1-C4- alkyloxy substituiert sein kann;
C2-C12-Alkenyl oder der Gruppe Het-(CH2)r-, mit r = 0 oder 1, und Het = gesättigter oder ungesättigter, 5-7-gliedriger Heterocyclus, der benzoanelliert und mit C1-C4-Alkyl oder Halogen substituiert sein kann, bedeutet.
4. Verwendung der Verbindungen der Formel 1 gemäß den Ansprüchen 1 bis 2, worin bedeuten:
R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, C6-C10-Aryl, C3-C8-Cycloalkyl, gegebenenfalls durch C1-C4-Alkyl substituiertes C6-C10-Aryloximethyl, gegebenenfalls durch C1-C4-Alkyl oder Halogen ein- oder mehrfach substituiertes O-Benzyl O-C6-C10-Aryl oder O-C3-C8-Cycloalkyl, ein- oder mehrfach durch Fluor, C6-C10-Aryl oder Amino substituiertes O-C1-C6-Alkyl, wobei Amino wiederum durch C1-C4-Alkyl ein- oder mehrfach substituiert sein kann, SO2-NH-C1-C6-Alkyl, gegebenenfalls durch N(C1-C6-Alkyl)2 substituiert, SO2-NH-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl), SO2-NH-C3-C8-Cycloalkyl, substituiert durch C1-C4-Alkyl, SO2-N(C1-C6-Alkyl)2 oder CO-N(C1-C6-Alkyl)2 bedeuten, und
N(C1-C6-Alkyl)2 auch für Piperidino, Morpholino oder Piperazino stehen kann, die gegebenenfalls durch C1-C4-Alkyl substituiert sein können.
5. Verwendung der Verbindungen der Formel 1 gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, worin bedeuten:
R4 Wasserstoff, 2-Oxo-pyrrolidin-1-yl, 2,5-Dimethylpyrrol-1-yl oder C6-C10- Aryl-C1-C4-alkyloxy, das durch Halogen substituiert sein kann.
6. Verwendung der Verbindungen der Formel 1 gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, worin bedeuten:
R4 = NR6-A-R7, mit
R6 = Wasserstoff oder Methyl,
A = einfache Bindung und
R7 = Wasserstoff;
C1-C12-Alkyl, das ein- oder zweifach durch Halogen substituiert sein kann;
C2-C18-Alkenyl, das ein- oder zweifach durch C1-C4-Alkyl oder C1-C4- Alkyloxycarbonyl substituiert sein kann;
C6-C10-Aryl-C1-C4-alkyl, das durch Halogen, C1-C6-Alkyloxy, CF3, Cyano, C5- C6-Cycloalkyl, C1-C4-Alkyloxycarbonyl, C6-C10-Aryl-C1-C4-alkyl, C6-C10-Aryl- C1-C4-alkyloxy substituiert sein kann, wobei Aryl durch Halogen oder CF3 nochmals substituiert sein kann;
C5-C8-Cycloalkyl-C1-C4-alkyl;
oder der Gruppe Het-(CH2)r-,
mit r = 1, 2 oder 3 und Het = gesättigter oder ungesättigter, 5-7-gliedriger Heterocyclus, der mit Halogen, C1-C4-Alkyloxy oder C1-C4-Alkyloxycarbonyl substituiert sein kann.
7. Verwendung der Verbindungen der Formel 1 gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, worin bedeuten:
R4 = NR6-A-R7, mit
R6 = Wasserstoff,
A = -CO- und
R7 = C1-C18-Alkyl, das durch Halogen, Phenyl, Phenoxy, Phenylcarbonyl oder C1-C4-Alkyloxycarbonyl substituiert sein kann, wobei Phenoxy wiederum durch Methyl, Halogen oder Methylmercapto substituiert sein kann;
C2-C18-Alkenyl, das durch C6-C10-Aryl substituiert sein kann;
C6-C10-Aryl, das durch Halogen, C1-C8-Alkyl, Phenyl-C1-C4-alkyl, CF3, OCF3, Fluorsulfonyl, C1-C4-Alkyloxycarbonyl, Phenoxy substituiert sein kann, wobei Aryl wiederum durch C1-C4-Alkyloxy substituiert sein kann;
C6-C10-Aryl-C1-C4-alkyl, wobei Alkyl durch Methoxy oder CF3 substituiert sein kann und Aryl durch Halogen;
oder der Gruppe Het-(CH2)r-,
mit r = 0 und Het = gesättigter oder ungesättigter, 5-7-gliedriger Heterocyclus, der benzoanelliert und mit C1-C4-Alkyl, Halogen, C1-C4-Alkyloxy, Halogenphenyl oder Halogen-benzylmercapto substituiert sein kann, wobei benzoanelliertes Aryl wiederum durch Halogen oder Methoxy substituiert sein kann.
8. Verwendung der Verbindungen der Formel 1 gemäß den Ansprüchen 1 bis 7, worin bedeuten:
R4 = NR6-A-R7, mit
R6 = Wasserstoff,
A = -CO2- und
R7 = C1-C18-Alkyl, das durch CF3 oder Phenyl substituiert ist;
C6-C10-Aryl;
C6-C10-Aryl-C1-C4-alkyl, das durch C1-C4-Alkyl, Halogen, CF3, oder OCF3, Benzyloxy oder Phenyl substituiert ist;
oder der Gruppe Het-(CH2)r-,
mit r = 0 oder 1 und Het = gesättigter oder ungesättigter, 5-7-gliedriger Heterocyclus, der benzoanelliert und mit C1-C4-Alkyl oder Benzyl substituiert sein kann.
9. Verwendung der Verbindungen der Formel 1 gemäß den Ansprüchen 1 bis 8, worin bedeuten:
R4 = NR6-A-R7, mit
R6 = Wasserstoff,
A = -SO2- und
R7 = C1-C6-Alkyl, das mit CF3 substituiert sein kann;
C2-C4-Alkenyl, das durch Phenyl substituiert sein kann;
C6-C10-Aryl, das durch C1-C6-Alkyl, Halogen, C1-C4-Alkyloxy oder Benzyl substituiert sein kann;
Diphenyl-C1-C4-alkyl, substituiert mit Halogen;
oder der Gruppe Het-(CH2)r-,
mit r = 0 und Het = gesättigter oder ungesättigter, 5-7-gliedriger Heterocyclus.
10. Verwendung der Verbindungen der Formel 1 gemäß den Ansprüchen 1 bis 9, worin bedeuten:
R4 = NR6-A-R7, mit
R6 = Wasserstoff,
A = -CO-NH- und
R7 = C1-C10-Alkyl, das durch C1-C4-Alkyloxycarbonyl, N(C1-C4-Alkyl)2 oder Phenyl substituiert sein kann, das wiederum durch Halogen oder Aminosulfonyl substituiert sein kann;
C6-C10-Aryl, das durch C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyloxy, C1-C6-Alkyloxycarbonyl, Phenoxy, OCF3, Benzyl oder Pyridyl, wobei Alkyl nochmals durch C1-C4- Alkyloxycarbonyl oder Carboxy substituiert sein kann;
C5-C8-Cycloalkyl, das durch Hydroxy substituiert sein kann oder Indanyl;
oder der Gruppe Het-(CH2)r-,
mit r = 0 oder 1 und Het = gesättigter oder ungesättigter, 5-7-gliedriger Heterocyclus, der mit Benzyl substituiert sein kann.
11. Verwendung der Verbindungen der Formel 1 gemäß den Ansprüchen 1 bis 10, worin bedeuten:
R2 und R5 Wasserstoff,
R3 Wasserstoff, C6-C10-Aryl, O-C6-C10-Aryl, gegebenenfalls durch C1-C4-Alkyl substituiertes C6-C10-Aryloximethyl, O-Benzyl, ein- oder mehrfach durch Fluor oder Amino substituiertes O-C1-C6-Alkyl, wobei Amino wiederum durch C1-C4- Alkyl ein- oder mehrfach substituiert sein kann, gegebenenfalls durch C1-C4- Alkyl ein- oder mehrfach substituiertes O-C3-C8-Cycloalkyl und
R4 Wasserstoff, C6-C10-Aryl, C3-C8-Cycloalkyl, gegebenenfalls durch C1-C4-Alkyl oder Halogen ein- oder mehrfach substituiertes O-C6-C10-Aryl oder O-C3-C8- Cycloalkyl, ein- oder mehrfach durch Fluor substituiertes O-C1-C6-Alkyl, SO2- NH-C1-C6-Alkyl, gegebenenfalls durch N(C1-C6-Alkyl)2 substituiert, SO2-NH- (2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl), SO2-NH-C3-C8-Cycloalkyl, ein- oder mehrfach substituiert durch C1-C4-Alkyl, SO2-N(C1-C6-Alkyl)2 oder CO-N(C1- C6-Alkyl)2 bedeuten, und
N(C1-C6-Alkyl)2 auch für Piperidino, Morpholino oder Piperazino steht, die gegebenenfalls durch C1-C4-Alkyl substituiert sein können.
12. Verwendung der Verbindungen der Formel 1 gemäß den Ansprüchen 1 bis 11, worin
R1 für Methyl, Ethyl, Butyl, Isopropyl oder Benzyl steht und
R2 und R5 für Wasserstoff stehen und
R3 für Wasserstoff, Trifluormethoxi, Trifluorbutoxi, 3,3,5,5- Tetramethylcyclohexyloxi, Benzyloxi, Phenoxi, Phenyl, 2-Diethylaminoethyloxi oder 3-Methylphenoxi-methyl, und
R4 für Wasserstoff, Trifluormethoxi, 3,3,5,5-Tetramethylcyclohexyloxi, Phenoxi, 4- Chlorphenoxi, Cyclohexyl, Phenyl, Morpholinosulfonyl, 3,3,5- Trimethylcyclohexyl-aminosulfonyl, 2,2,6,6,-Tetramethyl-piperidin-4-yl- aminosulfonyl, 2-(Diisopropylaminoethyl)amino-sulfonyl, 4-Methyl-piperazin-1- yl-sulfonyl, 3,3,-Dimethylpiperidino-carbonyl oder 3,5-Dichlorphenoxi stehen.
13. Verwendung der Verbindungen der Formel 1 gemäß den Ansprüchen 1 bis 11, worin
R1 für Methyl, Ethyl, Butyl, Isopropyl oder Benzyl steht und
R2 und R5 für Wasserstoff stehen und
R3 für Wasserstoff, Trifluormethoxi, 3,3,5,5-Tetramethylcyclohexyloxi, Benzyloxi oder Phenoxi und
R4 für Wasserstoff, Trifluormethoxi, 3,3,5,5-Tetramethylcyclohexyloxi, Phenoxi, Cyclohexyl, Phenyl, Morpholinosulfonyl oder 3,3,5-Trimethylcyclohexylaminosulfonyl stehen.
14. Verwendung der Verbindungen der Formel 1 gemäß den Ansprüchen 1 bis 13, worin
R1 C1-C4-Alkyl,
R2 Wasserstoff,
R3 Wasserstoff, Trifluormethoxi, Benzyloxi,
R4 Wasserstoff, Trifluormethoxi, 4-Chlorphenoxi, 4-Trifluormethylbenzoylamino, und
R5 Wasserstoff bedeuten.
15. Verwendung der Verbindungen der Formel 1 gemäß den Ansprüchen 1 bis 14, worin R1 Methyl bedeutet.
16. Verwendung der Verbindungen der Formel 1 gemäß den Ansprüchen 1 bis 15 in Kombination mit einem oder mehreren Hemmern der pankreatischen Lipase zur Herstellung eines Medikaments zur Prophylaxe oder Behandlung von Obesitas.
17. Verwendung der Verbindungen der Formel 1 gemäß den Ansprüchen 1 bis 15 in Kombination mit einem oder mehreren Hemmern der pankreatischen Lipase zur Herstellung eines Medikaments zur Prophylaxe oder Behandlung des Diabetes mellitus Typ 1 und 2.
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