KR20040101250A - 췌장 리파제를 억제하는 약제를 제조하기 위한 치환된3-페닐-5-알콕시-1,3,4-옥스디아졸-2-온의 용도 - Google Patents

췌장 리파제를 억제하는 약제를 제조하기 위한 치환된3-페닐-5-알콕시-1,3,4-옥스디아졸-2-온의 용도 Download PDF

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쇼에나핑거카를
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뮐러귄터
바우어아르민
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아벤티스 파마 도이칠란트 게엠베하
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Abstract

본 발명은 췌장 리파제(PL)에 대한 억제 작용을 나타내는 약제 제조를 위한, 치환된 3-페닐-5-알콕시-1,3,4-옥스디아졸-2온 및 약리학적으로 혼화성인 염 및 산 부가염의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 비만 또는 1형 및 2형 진성 당뇨병의 예방 또는 치료용 약제를 제조하기 위한 화학식 1의 화합물 및 약리학적으로 혼화성인 염 및 산 부가염의 용도에 관한 것이다.
화학식 1
상기식에서,
그룹은 상기 기재된 바와 같다.

Description

췌장 리파제를 억제하는 약제를 제조하기 위한 치환된 3-페닐-5-알콕시-1,3,4-옥스디아졸-2-온의 용도{Use of substituted 3-phenyl-5-alkoxy-1,3,4-oxdiazole-2-one for producing medicaments that inhibit pancreatic lipase}
본 발명은 췌장 리파제(PL)에 대한 억제 효과를 갖는 약제를 제조하기 위한 치환된 3-페닐-5-알콕시-1,3,4-옥스디아졸-2-온의 용도에 관한 것이다.
호르몬-민감성 리파제에 대한 억제 효과를 갖는 치환된 3-페닐-5-알콕시-1,3,4-옥스디아졸-2-온은 WO 제01/17981호(HMR 1999/L 052) 및 WO 제01/66531호(AVE-D 2000/A 015K)에 기재되어 있다.
놀랍게도, 본 발명에 이르러 치환된 3-페닐-5-알콕시-1,3,4-옥스디아졸-2-온이 췌장 리파제(PL)에 대한 억제 효과를 나타낸다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 췌장 리파제에 대한 억제 효과를 갖는 약제를 제조하기 위한 화학식 1의 치환된 3-페닐-5-알콕시-1,3,4-옥스디아졸-2-온 및 약리학적으로 허용되는 이의 염 및 산 부가염의 용도에 관한 것이다.
상기식에서,
R1은 페닐, C1-C4-알킬옥시, S-C1-C4-알킬, N(C1-C4-알킬)2로 1회 이상 치환될 수 있고, 페닐이 또한 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-알킬옥시, 니트로, CF3로 1회 이상 치환될 수 있는, C1-C6-알킬 또는 C3-C9-사이클로알킬이고;
R2, R3, R4및 R5는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, C1-C4-알킬; 불소, C6-C10-아릴, 아미노 또는 C1-C4-알킬-아미노로 치환된 C1-C9-알킬옥시;
각각 할로겐, CF3,C1-C4-알킬옥시 또는 C1-C4-알킬로 1회 내지 3회 치환될 수 있는, C6-C10-아릴-C1-C4-알킬옥시, C6-C10-아릴옥시, C6-C10-아릴, C6-C10-아릴옥시-C1-C4-알킬, C3-C8-사이클로알킬 또는 O-C3-C8-사이클로알킬;
비치환되거나 N(C1-C6-알킬)2로 치환된 SO2-NH-C1-C6-알킬, 또는 SO2-NH-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일), 비치환되거나 C1-C4-알킬로 1회 이상 치환된 SO2-NH-C3-C8-사이클로알킬, 또는 SO2-N(C1-C6-알킬)2또는 COX, 2-옥소-피롤리딘-1-일, 2,5-디메틸피롤-1-일 또는 NR6-A-R7이고,
단, R2, R3, R4및 R5는 동시에 수소는 아니고,
X는 각각 비치환되거나 C1-C4-알킬, 벤질, C6-C10-아릴, CO-C1-C4-알킬, CO-C6-C10-아릴, CO-O-C1-C4-알킬, SO2-C1-C4-알킬 또는 SO2-C6-C10-아릴로 치환될 수 있는, O-C1-C6-알킬, NH-C1-C6-알킬, NH-C3-C8-사이클로알킬 또는 N(C1-C6-알킬)2이고, N(C1-C6-알킬)2는 또한 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴리노,티오모르폴리노 또는 피페라지노로 치환될 수 있으며;
R6은 수소, C1-C4-알킬 또는 C6-C10-아릴-C1-C4-알킬이고, 여기서, 아릴은 할로겐, CF3, C1-C8-알킬옥시 또는 C1-C4-알킬로 치환될 수 있으며;
A는 단일 결합, COn, SOn또는 CONH이고;
n은 1 또는 2이며;
R7은 수소;
각각 C1-C4-알킬, 할로겐, CF3, C1-C4-알킬옥시, N(C1-C4-알킬)2, -COOH, C1-C4-알킬옥시카보닐, C6-C12-아릴, C6-C12-아릴옥시, C6-C12-아릴카보닐, C6-C10-아릴-C1-C4-알킬옥시 또는 옥소로 1회 내지 3회 치환될 수 있고, 여기서, 아릴은 또한 할로겐, C1-C4-알킬, 아미노설포닐 또는 메틸머캅토로 치환될 수 있는, C1-C18-알킬 또는 C2-C18-알케닐;
각각 C1-C18-알킬, C1-C18-알킬옥시, C3-C8-사이클로알킬, COOH, 하이드록실,C1-C4-알킬카보닐, C6-C10-아릴-C1-C4-알킬, C6-C10-아릴-C1-C4-알킬옥시, C6-C10-아릴옥시, 니트로, 시아노, C6-C10-아릴, 플루오로설포닐, C1-C6-알킬옥시카보닐, C6-C10-아릴설포닐옥시, 피리딜, NHSO2-C6-C10-아릴, 할로겐, CF3또는 OCF3로 1회 또는 2회 치환될 수 있고,여기서, 알킬은 다시 C1-C4-알킬옥시카보닐, CF3또는 카복실로 치환될 수 있고, 아릴은 할로겐, CF3또는 C1-C4-알킬옥시로 치환될 수 있는, C6-C10-아릴-C1-C4-알킬, C5-C8-사이클로알킬-C1-C4-알킬, C5-C8-사이클로알킬, C6-C10-아릴-C2-C6-알케닐, C6-C10-아릴, 바이페닐릴, 디페닐-C1-C4-알킬 또는 인다닐; 또는
r이 0, 1, 2 또는 3이고, Het는 벤조-융합되고 C1-C4-알킬, C6-C10-아릴, 할로겐, C1-C4-알킬옥시, C1-C4-알킬옥시카보닐, C6-C10-아릴-C1-C4-알킬, C6-C10-아릴-C1-C4-알킬머캅토 또는 니트로로 치환될 수 있는 포화 또는 불포화 5 내지 7-원의 헤테로사이클이고, 여기서, 벤조-융합된 아릴은 또한 할로겐, C1-C4-알킬옥시 또는 CF3로 치환될 수 있고, 아르알킬중의 알킬은 메톡시 및 CF3로 치환될 수 있는, 그룹 Het-(CH2)r-이다.
상기 아릴 라디칼은 비치환되거나 C1-C9-알킬, C1-C8-알킬옥시, 할로겐, 트리플루오로메틸로 1회 이상 치환될 수 있다. 상기 사이클로알킬 라디칼은 비치환되거나, C1-C4-알킬, C6-C10-아릴로 1회 이상 치환될 수 있고, 상기 알킬 라디칼은 하이드록실, 디-C1-C4-알킬아미노 및 불소로 치환될 수 있다. 할로겐은 불소, 염소, 브롬, 바람직하게는 불소 및 염소이다. 알킬, 알케닐, 알킬옥시 등은 측쇄 또는 비측쇄일 수 있다.
췌장 리파제에 대한 억제 효과를 갖는 약제를 제조하기 위해서,
R1이 비치환되거나 페닐로 치환될 수 있는 C1-C6-알킬이고/이거나;
R5가 수소이고/이거나;
R2가 수소, 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C9-알킬옥시 또는 아미노인, 화학식 1의 화합물 및 약리학적으로 허용되는 이의 염 및 산 부가염을 사용하는 것이 바람직하다.
췌장 리파제에 대한 억제 효과를 갖는 약제를 제조하기 위해서,
R3이 수소, C1-C4-알킬, 비치환되거나 아릴 잔기에서 할로겐으로 치환될 수 있는 C6-C10-아릴-C1-C4-알킬옥시 또는 NR6-A-R7이고, 여기서,
R6은 수소 또는 벤질이고,
A는 단일 결합이며,
R7은 할로겐, CF3, 시아노, 페닐-C1-C4-알킬옥시, CF3-페녹시, C5-C8-사이클로알킬 또는 플루오로설포닐옥시로 치환될 수 있는 C6-C10-아릴-C1-C4-알킬;
C1-C4-알킬옥시, 페닐, CF3또는 페닐-C1-C4-알킬옥시로 치환될 수 있는 C1-C12-알킬;
C2-C12-알케닐, 또는 r이 0 또는 1이고, Het가 벤조-융합되고 C1-C4-알킬 또는 할로겐으로 치환될 수 있는 포화 또는 불포화 5 내지 7원의 헤테로사이클인 그룹 Het-(CH2)r-인, 화학식 1의 화합물, 또는
R2및 R3이 서로 독립적으로 수소, C6-C10-아릴, C3-C8-사이클로알킬, 비치환되거나 C1-C4-알킬-치환된 C6-C10-아릴옥시메틸, 비치환되거나 모노- 또는 폴리-C1-C4-알킬- 또는 할로겐-치환된 O-벤질, O-C6-C10-아릴 또는 O-C3-C8-사이클로알킬, 모노- 또는 폴리-불소-, C6-C10-아릴- 또는 아미노-치환된 O-C1-C6-알킬[여기서, 아미노는 또한 C1-C4-알킬로 1회 이상 치환될 수 있다], 또는 비치환되거나 N(C1-C6-알킬)2로 치환된 SO2-NH-C1-C6-알킬, 또는 SO2-NH-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일), C1-C4-알킬로 치환된 SO2-NH-C3-C8-사이클로알킬, SO2-N(C1-C6-알킬)2또는CO-N(C1-C6-알킬)2이고, N(C1-C6-알킬)2는 또한 각각 비치환되거나 C1-C4-알킬로 치환될 수 있는 피페리디노, 모르폴리노 또는 피페라지노일 수 있는, 화학식 1의 화합물 및 약리학적으로 허용되는 이의 염 및 산 부가염을 사용하는 것이 또한 바람직하다.
췌장 리파제에 대한 억제 효과를 갖는 약제를 제조하기 위해서,
R4가 수소, 2-옥소피롤리딘-1-일, 2,5-디메틸피롤-1-일, 또는 할로겐으로 치환될 수 있는 C6-C10-아릴-C1-C4-알킬옥시인 화학식 1의 화합물, 및/또는
R4가 NR6-A-R7이고, 여기서,
R6은 수소 또는 메틸이고,
A는 단일 결합이며,
R7은 수소;
할로겐으로 1회 또는 2회 치환될 수 있는 C1-C12-알킬;
C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알킬옥시카보닐로 1회 또는 2회 치환될 수 있는 C2-C18-알케닐;
할로겐, C1-C6-알킬옥시, CF3, 시아노, C5-C6-사이클로알킬, C1-C4-알킬옥시카보닐, C6-C10-아릴-C1-C4-알킬, C6-C10-아릴-C1-C4-알킬옥시로 치환될 수 있고, 아릴은 다시 할로겐 또는 CF3로 치환될 수 있는 C6-C10-아릴-C1-C4-알킬;
C5-C8-사이클로알킬-C1-C4-알킬; 또는
r이 1, 2 또는 3이고, Het가 할로겐, C1-C4-알킬옥시 또는 C1-C4-알킬옥시카보닐로 치환될 수 있는 포화 또는 불포화 5 내지 7원의 헤테로사이클인 그룹 Het-(CH2)r-인, 화학식 1의 화합물, 및/또는
R4가 NR6-A-R7이고, 여기서,
R6은 수소이고,
A가 -CO-이며,
R7은 할로겐, 페닐, 페녹시, 페닐카보닐 또는 C1-C4-알킬옥시카보닐로 치환될 수 있고, 여기서, 페녹시는 또한 메틸, 할로겐 또는 메틸머캅토로 치환될 수 있는 C1-C18-알킬;
C6-C10-아릴로 치환될 수 있는 C2-C18-알케닐;
할로겐, C1-C8-알킬, 페닐-C1-C4-알킬, CF3,OCF3, 플루오로설포닐, C1-C4-알킬옥시카보닐, 페녹시로 치환될 수 있고, 아릴이 또한 C1-C4-알킬옥시로 치환될 수 있는 C6-C10-아릴;
알킬이 메톡시 또는 CF3로 치환될 수 있고, 아릴이 할로겐으로 치환될 수 있는, C6-C10-아릴-C1-C4-알킬; 또는
r이 0이고, Het가 벤조-융합되고, C1-C4-알킬, 할로겐, C1-C4-알킬옥시, 할로페닐 또는 할로벤질머캅토로 치환될 수 있는 포화 또는 불포화 5 내지 7원의 헤테로사이클이고, 여기서, 벤조-융합된 아릴이 또한 할로겐 또는 메톡시로 치환될 수있는 그룹 Het-(CH2)r-인 화학식 1의 화합물, 및/또는
R4가 NR6-A-R7이고, 여기서,
R6이 수소이고,
A가 -CO2-이며,
R7이 CF3또는 페닐로 치환된 C1-C18-알킬;
C6-C10-아릴;
C1-C4-알킬, 할로겐, CF3, OCF3, 벤질옥시 또는 페닐로 치환된 C6-C10-아릴-C1-C4-알킬; 또는
r이 0 또는 1이고, Het는 벤조-융합되고 C1-C4-알킬 또는 벤질로 치환될 수 있는 포화 또는 불포화 5 내지 7원의 헤테로사이클인 그룹 Het-(CH2)r-인 화학식 1의 화합물, 및/또는
R4가 NR6-A-R7이고, 여기서,
R6이 수소이고,
A가 -SO2-이며,
R7이 CF3로 치환될 수 있는 C1-C6-알킬;
페닐로 치환될 수 있는 C2-C4-알케닐;
C1-C6-알킬, 할로겐, C1-C4-알킬옥시 또는 벤질로 치환될 수 있는 C6-C10-아릴;
할로겐으로 치환된 바이페닐릴-C1-C4-알킬; 또는
r이 0이고, Het가 포화 또는 불포화 5 내지 7원의 헤테로사이클인 그룹 Het-(CH2)r-인 화학식 1의 화합물, 및/또는
R4가 NR6-A-R7이고, 여기서,
R6이 수소이고,
A가 -CO-NH-이며,
R7이 C1-C4-알킬옥시카보닐, N(C1-C4-알킬)2, 또는 할로겐 또는 아미노설포닐로 치환될 수 있는 페닐로 치환될 수 있는 C1-C10-알킬;
C1-C6-알킬, C1-C6-알킬옥시, C1-C6-알킬옥시카보닐, 페녹시, OCF3, 벤질 또는 피리딜로 치환될 수 있고, 여기서 알킬이 다시 C1-C4-알킬옥시카보닐 또는 카복실로 치환될 수 있는 C6-C10-아릴;
하이드록실 또는 인다닐로 치환될 수 있는 C5-C8-사이클로알킬; 또는
r이 0 또는 1이고, Het가 벤질로 치환될 수 있는 포화 또는 불포화 5 내지 7원의 헤테로사이클인 그룹 Het-(CH2)r-인, 화학식 1의 화합물 및 약리학적으로 허용되는 이의 염 및 산 부가염을 사용하는 것이 부가적으로 바람직하다.
췌장 리파제에 대한 억제 효과를 갖는 약제를 제조하기 위해서,
R2및 R5가 수소이고,
R3이 수소, C6-C10-아릴, O-C6-C10-아릴, 비치환되거나 C1-C4-알킬-치환된 C6-C10-아릴옥시메틸, O-벤질, 모노- 또는 폴리-불소- 또는 아미노-치환된 O-C1-C6-알킬[여기서, 아미노는 또한 C1-C4-알킬로 1회 이상 치환될 수 있다], 또는 비치환되거나 모노- 또는 폴리--C1-C4-알킬-치환된 O-C3-C8-사이클로알킬이며,
R4가 수소, C6-C10-아릴, C3-C8-사이클로알킬, 비치환되거나 모노- 또는 폴리-C1-C4-알킬- 또는 할로겐-치환된 O-C6-C10-아릴 또는 O-C3-C8-사이클로알킬, 모노- 또는 폴리-불소-치환된 O-C1-C6-알킬, 비치환되거나 N(C1-C6-알킬)2로 치환된 SO2-NH-C1-C6-알킬, 또는 SO2-NH-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일), C1-C4-알킬로 1회 이상 치환된 SO2-NH-C3-C8-사이클로알킬, SO2-N(C1-C6-알킬)2또는 CO-N(C1-C6-알킬)2이고, N(C1-C6-알킬)2는 또한 각각 비치환되거나 C1-C4-알킬로 치환될 수 있는 피페리디노, 모르폴리노 또는 피페라지노인, 화학식 1의 화합물 및 약리학적으로 허용되는 이의 염 및 산 부가염을 사용하는 것이 또한 바람직하다.
췌장 리파제에 대한 억제 효과를 갖는 약제를 제조하기 위해서,
R1이 메틸, 에틸, 부틸, 이소프로필 또는 벤질이고,
R2및 R5는 수소이며,
R3은 수소, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로부톡시, 3,3,5,5-테트라메틸사이클로헥실옥시, 벤질옥시, 페녹시, 페닐, 2-디에틸아미노-에틸옥시 또는 3-메틸페녹시메틸이고,
R4는 수소, 트리플루오로메톡시, 3,3,5,5-테트라메틸사이클로헥실옥시, 페녹시, 4-클로로페녹시, 사이클로헥실, 페닐, 모르폴리노설포닐, 3,3,5-트리메틸사이클로헥실아미노설포닐, 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일아미노설포닐, 2-(디이소프로필아미노에틸)아미노설포닐, 4-메틸피페라진-1-일설포닐, 3,3-디메틸피페리디노카보닐 또는 3,5-디클로로페녹시인 화학식 1의 화합물, 또는
R1이 메틸, 에틸, 부틸, 이소프로필 또는 벤질이고,
R2및 R5는 수소이며,
R3이 수소, 트리플루오로메톡시, 3,3,5,5-테트라메틸사이클로헥실옥시, 벤질옥시 또는 페녹시이고,
R4는 수소, 트리플루오로메톡시, 3,3,5,5-테트라메틸사이클로헥실옥시, 페녹시, 사이클로헥실, 페닐, 모르폴리노설포닐 또는 3,3,5-트리메틸사이클로헥실-아미노설포닐인, 화학식 1의 화합물 및 약리학적으로 허용되는 이의 염 및 산 부가염을 사용하는 것이 특히 바람직하다.
췌장 리파제에 대한 억제 효과를 갖는 약제를 제조하기 위해서,
R1이 C1-C4-알킬이고,
R2가 수소이며,
R3이 수소, 트리플루오로메톡시 또는 벤질옥시이고,
R4가 수소, 트리플루오로메톡시, 4-클로로페녹시 또는 4-트리플루오로메틸벤조일-아미노이며,
R5가 수소인, 화학식 1의 화합물 및 약리학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 산 부가염을 사용하는 것이 매우 특히 바람직하다.
췌장 리파제에 대한 억제 효과를 갖는 약제를 제조하기 위해서, R1이 메틸인 화학식 1의 화합물 및 약리학적으로 허용되는 이의 염 및 산 부가염을 사용하는 것이 또한 매우 특히 바람직하다.
실시예 86, 210, 212, 213, 216, 218, 220 및 229에 기재된 화학식 1의 화합물을 사용하는 것이 또한 매우 특히 바람직하다.
본 발명은 라세미체, 라세미체 혼합물 및 순수 에난티오머형 화학식 1의 화합물 및 이들 입체이성체 및 이들 혼합물의 용도에 관한 것이다.
약제학적으로 허용되는 염은 특히 기재로 하는 초기 화합물과 비교하여 물에 보다 우수한 용해도를 갖기 때문에 약제 적용에 특히 적합하다. 이들 염은 약제학적으로 허용되는 음이온 또는 양이온을 가져야 한다. 화학식 1의 화합물의 약제학적으로 허용되는 적합한 산 부가 염은 염화수소산, 염화브롬산, 인산, 메타인산, 질산, 설폰산 및 황산과 같은 유기산 염, 및 예를 들어 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산 글루콘산, 글리콜산, 이세티온산, 락트산, 락토비온산, 말레산, 말산, 메탄설폰산, 석신산, p-톨루엔설폰산, 타르타르산 및 트리플루오로아세트산과 같은 유기산 염이다. 약제 목적으로 염화물 염 및 타르타르산 염을 사용하는 것이 특히 바람직하다. 적합한 약제학적으로 허용되는 염기성 염으로는 암모늄 염, 알칼리 금속염(예, 나트륨염 및 칼륨염) 및 알칼리 토금속염(예, 마그네슘염 및 칼슘염)이 있다.
또한, 약제학적으로 허용되지 않는 음이온과의 염은 약제학적으로 허용되는 염을 제조하거나 정제하기 위한 유용한 중간물질 및/또는 비-치료적, 예를 들어 시험관내 적용에 사용하기 위한 유용한 중간물질로서 본 발명의 범위내에 포함된다.
본원에 사용된 용어 "생리학적으로 작용하는 유도체"는 본 발명에 따른 화합물의 임의의 생리학적으로 허용되는 유도체, 예를 들어 사람과 같은 포유동물에게 투여하여 화합물 또는 이의 활성 대사산물을 (직접 또는 간접적으로) 형성하는 에스테르를 나타낸다.
본 발명의 추가의 양태는, 화학식 1의 화합물의 프로드럭의 용도이다. 이러한 프로드럭은 생체내에서 화학식 1의 화합물로 대사될 수 있다. 이들 프로드럭은그자체가 활성이거나 활성이 아닐 수 있다.
또한, 화학식 1의 화합물은 각종 다형 형태, 예를 들어 비결정 및 결정 다형 형태로 존재할 수 있다. 화학식 1의 화합물의 모든 다형 형태는 본 발명의 범위내에 포함되고, 본 발명의 추가의 양태이다.
"화학식 1의 화합물(들)"에 대한 하기 모든 참조는, 상기 기재된 바와 같이 화학식 1의 화합물(들) 및 본원에 기재된 바와 같은 염, 용매화물, 생리학적으로 작용하는 이의 유도체를 나타낸다.
목적하는 생물학적 효과를 달성하는데 필요한 화학식 1의 화합물의 양은 다수의 인자, 예를 들어 선택돤 특정 화합물, 목적하는 용도, 투여 방법 및 환자의 임상 상태에 따라 달라진다. 1일 용량은 일반적으로 1일당 체중 kg당 0.3mg 내지 100mg(전형적으로 3mg 내지 50mg)의 범위, 예를 들어 3 내지 10mg/kg/1일의 범위이다. 예를 들어, 정맥내 용량은 0.3mg 내지 1.0mg/kg의 범위일 수 있고, 이는 적합하게는 kg당 및 1분당 10ng 내지 100ng의 주입으로서 투여될 수 있다. 이러한 목적에 적합한 주입 용액은, 예를 들어 ㎖당 0.1ng 내지 10mg, 전형적으로는 1ng 내지 10mg을 함유할 수 있다. 단일 용량은, 예를 들어 1mg 내지 10g의 활성 성분을 함유할 수 있다. 따라서, 주사용 앰플제는, 예를 들어 1mg 내지 100mg을 함유할 수 있고, 경구로 투여될 수 있는 단일 용량 제형, 예를 들어 정제 또는 캡슐제는 예를 들어 1.0 내지 1000mg, 전형적으로는 10 내지 600mg을 함유할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염의 경우에서, 상기 중량 데이터는 화학식 1의 화합물의 염의 중량을 기준으로 한다. 화학식 1의 화합물은 상기 언급된 상태의 에방 또는 치료를 위해 화합물로서 그 자체가 사용될 수 있지만, 바람직하게는 혼화성 담체와 함께 약제학적 조성물의 형태로 사용된다. 물론, 담체는 상기 조성물의 다른 성분과 혼화성이라는 의미에서 혼화성이어야 하고, 환자의 건강에 무해해야 한다. 담체는 고체 또는 액체 또는 둘다일 수 있고, 바람직하게는 단일 용량, 예를 들어 0.05중량% 내지 95중량%의 활성 성분을 함유할 수 있는 정제와 같은 화합물로 제형화된다. 또한, 약제학적으로 활성인 물질은, 화학식 1의 추가의 화합물을 포함하여 존재할 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물은, 실질적으로 상기 성분들이 약리학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제와 혼합되어 이루어진, 공지된 약제학적 방법의 하나에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 경구, 직장, 국소, 경구(예, 설하) 및 비경구(예, 피하, 근육내, 경피내 또는 정맥내) 투여에 적합한 것으로, 가장 적합한 투여 방법은 각각의 개별적 경우에서 치료될 상태의 특성 및 중증도 및 각각의 경우에 사용된 화학식 1의 화합물의 특성에 따라 달라진다. 피복 제형 및 피복 서방출 제형이 또한 본 발명의 범위내에 포함된다. 산- 및 위액-내성 제형이 바람직하다. 적합한 위액-내성 피복제는 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트 및 메타크릴산과 메틸 메타크릴레이트의 음이온성 중합체를 포함한다.
경구 투여에 적합한 약제학적 조성물은, 예를 들어 각각 일정량의 화학식 1의 화합물을 함유하는 캡슐제, 샤세제, 파스틸제 또는 정제; 산제 또는 과립제; 수용액 또는 비수용액중의 용액제 또는 현탁제; 또는 유중수 또는 수중유 에멀젼제와같은 개별적 단위 형태일 수 있다. 이들 조성물은, 이미 언급된 바와 같이 활성 성분과 담체(하나 이상의 부가의 성분으로 이루어질 수 있음)를 접촉시키는 단계를 포함하는, 임의의 적합한 약제학적 방법에 의해 제조할 수 있다. 일반적으로, 조성물은 활성 성분을 액체 및/또는 미세하게 분산된 고체 담체와 일정하고 균질하게 혼합함으로써 제조한 후, 필요한 경우 생성물을 성형시킨다. 따라서, 예를 들어, 정제는, 적합하게는 하나 이상의 부가의 성분과 함께, 화합물의 분말 또는 과립을 압착하거나 성형함으로써 제조할 수 있다. 압착된 정제는, 적합한 기계에서 자유-유동 형태, 예를 들어 분말 또는 과립의 화합물을 적합하게는 결합제, 윤활제, 불활성 희석제 및/또는 하나 (이상)의 표면-활성/분산제와 혼합하고, 타정함으로써 제조할 수 있다. 성형된 정제는, 분말 형태인 화합물을 불활성 액체 희석제로 습윤시켜 적합한 기계에서 성형함으로써 제조할 수 있다.
경구(설하) 투여에 적합한 약제학적 조성물은 화학식 1의 화합물과 향미제, 통상적으로 슈크로스 및 아라비아 고무 또는 트라가칸트를 함유하는 흡수가능한 정제, 및 젤라틴 및 글리세롤 또는 슈크로스 및 아라비아 고무와 같은 불활성 기재중에 화합물을 함유하는 파스틸제를 포함한다.
비경구 투여에 적합한 약제학적 조성물은, 바람직하게는 화학식 1의 화합물의 멸균 수성 제제를 포함하고, 이는 바람직하게는 의도된 수혜자의 혈액과 등장성이다. 이들 제제는 피하, 근육내 또는 경피 주사에 의해 투여될 수 있지만, 바람직하게는 정맥내로 투여된다. 이들 제제는 바람직하게는 화합물과 물을 혼합하고, 수득한 용액을 멸균 및 혈액에 등장성인 용액으로 제조할 수 있다. 일반적으로,본 발명에 따른 주사가능한 조성물은 0.1 내지 5중량%의 활성 화합물을 함유한다.
직장 투여를 위한 적합한 약제학적 조성물은, 바람직하게는 단일-용량의 좌제 형태이다. 이들은 화학식 1의 화합물을 하나 이상의 통상적인 고체 담체, 예를 들어 코코아 버터와 혼합하고, 수득한 혼합물을 성형함으로써 제조할 수 있다.
피부상의 국소 사용에 적합한 약제학적 조성물은, 바람직하게는 연고, 크림, 로션, 페이스트, 스프레이, 에어로졸 또는 오일 형태이다. 사용할 수 있는 담체는, 석유, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 알코올 및 이들 물질중 2개 이상의 배합물이다. 일반적으로 활성 성분은 0.1 내지 15중량%의 조성물, 예를 들어 0.5 내지 2중량%의 농도로 존재한다.
경피 투여가 또한 가능하다. 경피 적용에 적합한 약제학적 조성물은 환자의 표피에 장-기간 근접하게 접촉하는데 적합한 단일 플라스터 형태일 수 있다. 이러한 형태의 플라스터는, 적합하게는 부착제중에 용해되고/되거나 분산되거나, 중합체중에 분산된 완충된 수용액중에 활성 성분을 함유한다. 적합한 활성 성분 농도는 약 1% 내지 35%, 바람직하게는 약 3% 내지 15%이다. 특히, 임의로, 활성 성분은 문헌[참조: Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986)]에 기재된 바와 같이 전자절단 또는 이온영동법에 의해 방출될 수 있다.
하기 제제는 본 발명을 제한하지 않으면서, 본 발명을 예시한다.
실시예 A
캡슐당 100mg의 활성 성분을 함유하는 연질 젤라진 캡슐제
캡슐당
활성 성분 100mg
코코넛 지방으로부터 분획된
트리글리세라이드 혼합물 400mg
캡슐 함량 500mg
실시예 B
5mg당 60mg의 활성 성분을 함유하는 에멀젼제
100㎖ 에멀젼당
활성 성분 1.2g
중성 오일 적당량
나트륨 카복시메틸셀룰로스 0.6g
폴리옥시에틸렌 스테아레이트 적당량
순수 글리세롤 0.2 내지 2.0g
향미제 적당량
물(탈이온수 또는 증류수) 100㎖가 될 때까지 가함
실시예 C
좌제당 40mg의 활성 성분을 함유하는 직장 제형
좌제당
활성 성분 40mg
좌제 기재 2g이 될 때까지 가함
실시예 D
정제당 40mg의 활성 성분을 함유하는 정제
정제당
활성 성분 40mg
락토스 600mg
옥수수 전분 300mg
가용성 전분 20mg
마그네슘 스테아레이트 40g
1000mg
실시예 E
정제당 50mg의 활성 성분을 함유하는 피복 정제
정제당
활성 성분 50mg
옥수수 전분 100mg
락토스 60mg
2급 인산칼슘 30mg
가용성 전분 5mg
마그네슘 스테아레이트 10mg
콜로이드성 실리카 5mg
260mg
실시예 F
하기 식은 경질 젤라틴 캡슐제의 제조 함량으로 적합하다:
a) 활성 성분 100mg
옥수수 전분 300mg
400mg
b) 활성 성분 140mg
락토스 180mg
옥수수 전분 180mg
500mg
실시예 G
점적제를 하기 식에 따라 제조할 수 있다(1㎖중 100mg 활성 성분 = 20방울):
활성 성분 10g
메틸 벤조에이트 0.07g
에틸 벤조에이트 0.03g
에탄올, 96% 5㎖
탈미네랄수 100㎖가 될 때까지 가함
화학식 1의 화합물을 자체 공지된 방법에 의해 다양한 경로로 제조할 수 있다.
예를 들어, 화학식 2의 하이드라진을 화학식 3의 클로로포름산 에스테르 또는 다른 반응성 카본산 에스테르 유도체와 반응시켜 화학식 4의 화합물을 수득하고, 이를 포스겐, 카보닐디이미다졸, 디포스겐 또는 트리포스겐으로 아실화하고, 적합하게는, 예를 들어 공지된 방법에 의한 니트로의 아미노 라디칼로의 환원에 의한, 라디칼 R2-R5의 추가의 화학적 변형에 의해 폐환시키고, 전환시킨 후, 화학식 1의 화합물로 아실화 또는 알킬화함으로써, 화학식 1의 치환된 3-페닐-5-알콕시-1,3,4-옥스디아졸-2-온을 제조할 수 있고, 여기서, R1, R2, R3, R4및 R5는 상기 정의된 바와 같다. 통상적으로 산은 이러한 반응에서 유리되므로, 피리딘, 트리에틸아민, 수산화나트륨 용액 또는 알칼리금속 탄산염과 같은 염기를 첨가함으로써 바람직하게 진행시킨다. 반응은 광범위한 온도 범위에서 수행될 수 있다. 원칙적으로, 0℃ 내지 사용된 용매의 비점에서 작업하는 것이 유리한 것으로 증명되었다. 사용된 용매의 예로는, 메틸렌 클로라이드, THF, DMF, 톨루엔, 에틸 아세테이트, n-헵탄, 디옥산 또는 디에틸 에테르이다.
화학식 2의 하이드라진을, 예를 들어 상응하는 아닐린의 디아조화에 의한 공지된 방법 및 공지된 방법에 의한 후속적 환원 또는 화학식 6(X는 F, Cl, Br, I, OSO2CF3이다)의 적합하게 치환된 페닐 유도체를 하이드라진 수화물을 사용한 친핵성 치환에 의해 제조할 수 있다.
이러한 적합한 페닐 유도체는, 니트로-치환된 할로벤젠, 바람직하게는 플루오로- 및 클로로니트로벤젠일 수 있고, 이들로부터 화학식 1의 화합물을 환원 및 예를 들어 산 염화물, 무수물, 이소시아네이트, 클로로포름산 에스테르, 설포닐 클로라이드 또는 알킬 및 아르알킬 할라이드와 같은 아실화제 또는 알킬화제와의 반응 또는 알데하이드와의 환원적 알킬화에 의한, 합성 경로의 적합한 지점에서 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다.
하기 실시예는 제조 방법을 제한함이 없이 이를 상세히 예시한다.
실시예 1
3-메틸-4-니트로페닐하이드라진
5g의 하이드라진 수화물을 실온에서 10㎖의 N-메틸피롤리돈중의 15.9g의 2-메틸-4-플루오로니트로벤젠 용액에 서서히 적가하고, 혼합물을 교반하면서 65℃에서 4시간 동안 가열한다. 생성물을 70㎖의 물을 첨가함으로써 침전시키고, 흡입 여과 분리하여 이소프로판올로부터 재결정화한다.
수율: 13.3g, 융점: 138℃
하기 실시예를 유사 방법으로 제조하였다:
실시예 2
3-플루오로-4-니트로페닐하이드라진
융점: 130℃
실시예 3
2-클로로-4-니트로페닐하이드라진
융점: 144℃
실시예 4
2-메틸-4-니트로페닐하이드라진
융점: 135℃
실시예 5
3-(4-플루오로벤질옥시)-2-니트로페닐하이드라진
융점: 164℃
탄산칼륨의 존재하에 DMF중의 4-플루오로벤질 클로라이드로 3-플루오로-4-니트로페놀을 알킬화함으로써, 출발 화합물 2-플루오로-4-(4-플루오로벤질옥시)니트로벤젠(융점: 99℃)를 제조하였다.
실시예 6
3-(4-플루오로벤질옥시)-4-니트로페닐하이드라진(중간물질)
융점: 145℃
실시예 7
4-(4-클로로페녹시)3-니트로아닐린
1.4g의 탄산칼륨을 8㎖의 DMF중의 1.29g의 4-클로로페놀 용액에 첨가하고, 30분 동안 교반한 후, 1.6g의 4-플루오로-3-니트로아닐린을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반한다. 냉각시킨 후, 80㎖의 물을 첨가하고, 간단히 교반한 후, 침전물을 흡입 여과 분리하고, 40℃에서 진공하에 건조시킨다.
수율: 2.0g; 융점: 101℃
실시예 8
4-(4-클로로페녹시)-3-니트로페닐하이드라진
5㎖ 물중의 0.52g의 질산나트륨 용액을 0℃로 냉각된 1.9g의 4-(4-클로로페녹시)-3-니트로아닐린, 25㎖의 농축 염산 및 25㎖의 에탄올로 이루어진 교반된 혼합물에 적가한 후, 혼합물을 0℃에서 60분 동안 교반하고, 이어서 8㎖의 농축 HCl중의 0.8g의 이염화주석 2수화물의 현탁액에 적가한다. 침전물을 흡입 여과 분리하고, 물로 세척하며, 질소하에 200㎖의 물중에 현탁시키고, 10 내지 15℃에서 30% 농도의 수산화나트륨 용액 100㎖로 분해시킨다. 형성하는 오일을 에틸 아세테이트로 진탕함으로써 추출하고, 물로 세척하며, 유기 상을 황산나트륨으로 건조시킨다. 이어서, 생성물을 이소프로판올산 HCl로 침전시키고, 흡입 여과 분리하여 진공하에건조시킨다.
수율: 1.1g; 융점: 221℃
실시예 9
메틸 N'-(4-니트로-2-메틸페닐)하이드라지노포르메이트
0.43㎖의 메틸 클로로포르메이트를 0.84g의 2-메틸-4-니트로페닐하이드라진, 15㎖의 NMP 및 2㎖의 피리딘으로 이루어진 혼합물에 빙중에 냉각시키면서 주의하여 적가한 후, 혼합물을 실온으로 서서히 가온하면서 2시간 동안 교반하였다. 50㎖의 물로 희석시킨 후, 혼합물을 밤새 교반하고, 40℃에서 진공하에 건조시켰다.
수율: 0.81g; 융점: 153℃
하기 실시예를 유사 방법으로 제조하였다:
실시예 10
메틸 N'-(4-니트로페닐)하이드라지노포르메이트(중간물질)
융점: 179℃
실시예 11
메틸 N'-(3-플루오로-4-니트로페닐)하이드라지노포르메이트
융점: 127.4℃
실시예 12
메틸 N'-(3-메틸-4-니트로페닐)하이드라지노포르메이트
융점: 159℃
실시예 13
메틸 N'-(2-클로로-4-니트로페닐)하이드라지노포르메이트
융점: 156℃
실시예 14
메틸 N'-(3-(4-플루오로벤질옥시)-4-니트로페닐)하이드라지노포르메이트(중간물질)
융점: 166℃
실시예 15
메틸 N'-(3-(4-플루오로벤질옥시)-2-니트로페닐)하이드라지노포르메이트
융점: 193℃
실시예 16
메틸 N'-(4-(4-클로로페녹시)-3-니트로페닐)하이드라지노포르메이트
융점: 147℃
실시예 17
메틸 N'-(3-피페리디노-4-니트로페닐)하이드라지노포르메이트(-)
융점: 131℃
메틸 N'-(3-플루오로-4-니트로페닐)하이드라지노포르메이트를 피페리딘 및 N-벤질-피페라진과 각각 NMP중에서 80℃로 반응시킴으로써, 후자의 화합물 및 실시예 18의 화합물을 제조하였다.
실시예 18
메틸 N'-(3-N-벤질피페라지노)-4-니트로페닐)하이드라지노포르메이트
융점: 156℃
실시예 19
5-메톡시-3-(4-니트로페닐)-3H-(1,3,4)옥스디아졸-2온
2.5g의 메틸 N'-(4-니트로페닐)하이드라지노포르메이트 및 5㎖의 피리딘을 15㎖의 메틸렌 클로라이드중에 흡수시키고, 교반하면서 빙중에 냉각시키고, 톨루엔중의 20% 농도의 포스겐 용액 3㎖를 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 정치시키고, 추가의 10㎖의 메틸렌 클로라이드로 희석시킨 후, 물로 3회 세척하였다. 황산나트륨으로 건조시킨 후, 혼합물을 진공하에 농축시키고, 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 용매: 메탄올:메틸렌 클로라이드 = 2:98)로 정제하고, 이소프로판올로부터 재결정하였다.
수율: 1.5g; 융점: 151℃
하기 실시예를 실시예 4와 유사하게 제조하였다:
실시예 20
5-메톡시-3-(3-메틸-4-니트로페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 112℃
실시예 21
5-메톡시-3-(4-(4-클로로페녹시-3-니트로페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 오일
실시예 22
5-메톡시-3-(3-(4-플루오로벤질옥시)-2-니트로페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 99℃
실시예 23
5-메톡시-3-(2-메틸-4-니트로페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 111℃
실시예 24
5-메톡시-3-(3-(4-플루오로벤질옥시)-4-니트로페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 137℃
실시예 25
5-메톡시-3-(4-아미노페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
1.4g의 5-메톡시-3-(4-니트로페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온, 0.5g의 Pd/C 및 20㎖의 메탄올로 이루어진 혼합물을 실온에서 대기압하에 계산된 수소량이 흡수될 때까지 수소화한다. 이어서, 촉매를 여과 분리하고, 용액을 진공하에 농축시킨다. 잔류하는 반고체 잔사를 이소프로판올과 교반하고, 흡입 여과 분리한다.
수율: 0.75g; 융점: 85℃
실시예 26
5-메톡시-3-(2-아미노-4-(4-플루오로벤질옥시)페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 오일
실시예 27
5-메톡시-3-(3-아미노-4-(4-클로로페녹시)페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 133℃
실시예 28
5-메톡시-3-(4-아미노-3-메틸페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 144℃
실시예 29
5-메톡시-3-(4-아미노-3-(4-플루오로벤질옥시)페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 195℃
실시예 30
5-메톡시-3-(4-(4-클로로페닐아세틸아미노)페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
201mg의 4-클로로페닐아세틸 클로라이드를 200mg의 5-메톡시-3-(4-아미노페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온, 20㎖의 메틸렌 클로라이드 및 0.1㎖의 피리딘으로 이루어진 빙중에 냉각된 혼합물에 적가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한다. 휘발물질을 진공하에 제거하고, 잔사를 물과 함께 교반하고, 고체를 흡입 여과 분리하며, 40℃에서 진공하에 건조시킨다.
수율: 318mg; 융점: 161℃
하기 실시예를 유사 방식으로 제조하였다:
실시예 31
5-메톡시-3-(4-(4-클로로페닐아세틸아미노)-3-메틸페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 190℃
실시예 32
5-메톡시-3-(4-옥타노일아미노-3-메틸페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 110℃
실시예 33
5-메톡시-3-(4-(4-헵틸벤조일아미노)페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 155℃
실시예 34
5-메톡시-3-(4-(4-부틸페닐설포닐아미노)페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 135℃
실시예 35
5-메톡시-3-(4-(4-클로로부타노일아미노)-3-메틸페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 137℃
실시예 36
5-메톡시-3-(4-피발로일아미노-3-메틸페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 157℃
실시예 37
5-메톡시-3-(4-(4-클로로페닐설포닐아미노)-3-메틸페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 147℃
실시예 38
5-메톡시-3-(4-(1-나프틸설포닐아미노)-3-메틸페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 123℃
실시예 39
5-메톡시-3-(4-(2-페닐에테닐설포닐아미노)-3-메틸페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 129℃
실시예 40
5-메톡시-3-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸설포닐아미노)-3-메틸페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 151℃
실시예 41
5-메톡시-3-(4-벤질옥시카보닐아미노)-3-메틸페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 115℃
실시예 42
5-메톡시-3-(4-(3,4-디클로로페닐아미노카보닐아미노)-3-메틸페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 210℃
5-메톡시-3-(4-아미노-3-메틸페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온을 등몰량의 톨루엔중의 3,4-디클로로페닐 이소시아네이트와 50℃에서 반응시켜 후자의 화합물을 수득하였다.
실시예 43
5-메톡시-3-(4-(4-클로로페닐설포닐아미노)페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 169℃
실시예 44
5-메톡시-3-(4-(2-클로로페닐설포닐아미노)페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 171℃
실시예 45
5-메톡시-3-(4-(3-클로로페닐설포닐아미노)페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 141℃
실시예 46
5-메톡시-3-(4-(4-클로로페닐아세틸아미노)-3-(4-플루오로벤질옥시)페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 167℃
실시예 47
5-메톡시-3-(4-벤질설포닐아미노페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 153℃
실시예 48
5-메톡시-3-(4-(-2-(4'-클로로바이페닐)에틸)설포닐아미노)페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 165℃
실시예 49
5-메톡시-3-(4-이소프로필설포닐아미노페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 190℃
실시예 50
5-메톡시-3-(4-디메틸아미노-3-메틸페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 71℃
5-메톡시-3-(4-아미노-3-메틸페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온을 DMF중의 파라포름알데하이드/포름산과 실온에서 반응시켜 후자의 화합물을 수득하고, 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 에틸아세테이트:n-헵탄 = 1:1)로 정제하였다.
실시예 51
5-메톡시-3-(4-(4-클로로벤질아미노)-3-메틸페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 오일
5-메톡시-3-(4-아미노-3-메틸페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온을 메탄올/메틸렌 클로라이드중의 4-클로로벤즈알데하이드/나트륨 보로하이드라이드와 실온에서 반응시켜 후자의 화합물을 수득하고, 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 에틸아세테이트:n-헵탄 = 1:1)로 정제하였다.
실시예 52
5-메톡시-3-(4-(2-옥소피롤리딘-1-일)-3-메틸페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 오일
5-메톡시-3-(4-(4-클로로부타노일아미노)-3-메틸페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온을 디옥산중의 수소화나트륨과 실온에서 반응시키고, 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 메틸렌 클로라이드:메탄올 = 98:2)로 조 생성물을 정제하여 후자의 화합물을 수득하였다.
실시예 53
5-메톡시-3-(4-(4-옥소펜트-2-엔-2-일아미노)-3-메틸페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 143℃
5-메톡시-3-(4-아미노-2-메틸페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온을 빙아세트산중의 등몰량의 아세틸아세톤과 80℃에서 반응시켜 후자의 화합물을 수득하고, 물 및 여과물을 첨가하여 침전에 의해 분리하였다.
실시예 54
5-메톡시-3-(4-(2,5-디메틸피롤-1-일)-3-메틸페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 오일
5-메톡시-3-(4-아미노-3-메틸페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온을 빙아세트산중의 등몰량의 아세토닐아세톤과 80℃에서 반응시켜 후자의 화합물을 수득하였다. 물로 희석하여 후처리하고, 에틸 아세테이트로 진탕함으로써 추출하여, 수득한 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 메틸렌 클로라이드)하여 건조시킨 유기 상을 농축시켰다.
실시예 55
5-메톡시-3-(3-(4-플루오로벤질옥시)-4-메틸아미노페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 98℃
5-메톡시-3-(3-(4-플루오로벤질옥시)-4-니트로페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온을 메탄올중에서 촉매로서 이산화백금을 사용하여 실온에서 대기압하에 수소화한 부 생성물로서 후자의 화합물을 수득하였고, 촉매를 여과 분리한 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 메틸렌 클로라이드)하였다.
실시예 56 내지 199의 화합물을 상기 실시예와 유사하게 제조하였다.
실시예 56
5-메톡시-3-(3-아미노페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 95℃
실시예 57
5-메톡시-3-(3-디벤질아미노페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 71℃
실시예 58
5-메톡시-3-(3-벤질아미노페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 융점
실시예 59
5-메톡시-3-(3-(피리드-2-일)아미노카보닐아미노페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 81℃
실시예 60
5-메톡시-3-(3-(4-플루오로벤질옥시)-4-벤질옥시카보닐아미노페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 오일
실시예 61
5-메톡시-3-(4-아미노-2-메틸페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 오일
실시예 62
5-메톡시-3-(3-메틸-4-(2-클로로벤질옥시카보닐아미노)페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 161℃
실시예 63
5-메톡시-3-(4-아미노-2-클로로페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 126℃
실시예 64
5-메톡시-3-(2-클로로-4-니트로페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 92℃
실시예 65
5-메톡시-3-(2-메틸-4-벤질옥시카보닐아미노페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 112℃
실시예 66
5-메톡시-3-(2-메틸-4-(4-트리플루오로메톡시벤조일아미노)페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 150℃
실시예 67
5-메톡시-3-(2-클로로-4-벤질옥시카보닐아미노페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 150℃
실시예 68
5-메톡시-3-(3-플루오로-4-니트로페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 127℃
실시예 69
5-메톡시-3-(4-(4-t-부틸벤조일아미노)페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 173℃
실시예 70
5-메톡시-3-(4-(4-클로로벤질옥시카보닐아미노)페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 177℃
실시예 71
5-메톡시-3-(2-클로로-4-(4-헵틸벤조일아미노)페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 135℃
실시예 72
5-메톡시-3-(4-(3,4-디클로로벤조일아미노)페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 200℃
실시예 73
5-메톡시-3-(4-(2-(4-클로로페녹시)-2-메틸프로피오닐아미노)페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 153℃
실시예 74
5-에톡시-3-(3-메틸-4-벤질옥시카보닐아미노페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 94℃
실시예 75
5-이소프로폭시-3-(3-메틸-4-벤질옥시카보닐아미노페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 119℃
실시예 76
5-이소프로폭시-3-(3-메틸-4-부틸옥시카보닐아미노페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 114℃
실시예 77
5-이소프로폭시-3-(3-메틸-4-(3-클로로페닐아미노카보닐아미노)페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 201℃
실시예 78
5-3급-부톡시-3-(3-메틸-4-벤질옥시카보닐아미노페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 113℃
실시예 79
5-메톡시-3-(3-메틸-4-페녹시카보닐아미노페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 145℃
실시예 80
5-메톡시-3-(3-메틸-4-(피리드-3-일카보닐아미노)페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 오일
실시예 81
5-메톡시-3-(3-메틸-4-(인단-2-일아미노카보닐아미노)페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 206℃
실시예 82
5-메톡시-3-(3-메틸-4-(피리드-3-일메틸아미노카보닐아미노)페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 229℃
실시예 83
5-메톡시-3-(3-메틸-4-(피리드-3-일메톡시카보닐아미노)페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 232℃
실시예 84
5-메톡시-3-(3-플루오로-4-벤질옥시카보닐아미노페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 오일
실시예 85
5-메톡시-3-(3-플루오로-4-(4-트리플루오로메틸벤조일아미노)페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 오일
실시예 86
5-메톡시-3-(3-벤질옥시-4-(4-트리플루오로메틸벤조일아미노)페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 159℃
실시예 87
5-메톡시-3-(3-플루오로-4-(4-3급-부틸벤조일아미노)페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 144℃
실시예 88
5-메톡시-3-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시카보닐아미노)페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 141℃
실시예 89
5-메톡시-3-(3-메틸-4-피페리디노카보닐아미노페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 154℃
실시예 90
5-메톡시-3-(4-(6-메톡시벤조푸란-2-일-카보닐아미노)페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 191℃
추가의 실시예를 상기 기재된 방법에 의해 제조하였고, 질량 분석기(M+1)로 특성화하였다:
실시예 200
4-플루오로벤젠설폰산 모르폴리드(중간물질)
20g의 모르폴린을 빙중에 냉각된 100㎖ 톨루엔중의 19.5g의 4-플루오로벤젠설포닐 클로라이드 용액에 적가하고, 혼합물을 1시간 동안 환류 가열하였다. 냉각시킨 후, 진공 농축시키고, 물로 교반하며, 침전물을 흡입 여과 분리하고, 물로 세척하여 이소프로판올로부터 재결정하였다.
수율:16.9g, 융점: 140℃
실시예 201
4-하이드라지노벤젠설폰산 모르폴리드(중간물질)
5g의 4-플루오로벤젠설폰산 모르폴리드를 15㎖의 N-메틸피롤리돈중에 용해시키고, 2.5g의 하이드라진 수화물을 첨가한 후, 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 75㎖의 물을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 2시간 후, 고체를 흡입 여과 분리하고, 이소프로판올로부터 재결정하였다.
수율: 3.2g, 융점: 164℃
하기 실시예를 유사하게 제조하였다:
실시예 202
4-하이드라지노벤젠설폰산(3,3,5-트리메틸사이클로헥실)아미드(중간물질)
융점: 129℃
실시예 203
4-(3,3,5,5-테트라메틸사이클로헥실옥시)니트로벤젠(중간물질)
1.3g의 수소화나트륨을 50㎖의 디메틸포름아미드중의 7.8g의 3,3,5,5-테트라메틸사이클로헥산올 용액에 첨가하고, 혼합물을 40 내지 50℃에서 30분 동안 교반한다. 이어서, 총 7.0g의 4-플루오로니트로벤젠을 분획하여 첨가한 후, 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시킨다. 250㎖의 빙-수를 첨가한 후, 교반하고, 형성된 고체를 흡입 여과 분리하고, 진공하게 건조시킨다.
수율: 8.6g, 융점: 70℃
실시예 204
4-(3,3,5,5-테트라메틸사이클로헥실옥시)아닐린(중간물질)
8.3g의 4-(3,3,5,5-테트라메틸사이클로헥실옥시)니트로벤젠을 대기압하에 400mg의 이산화백금의 존재하에 수소 흡수가 멈출때까지 500㎖의 메탄올중에 수소화시킨다. 여과로 촉매를 제거한 후, 용액을 회전 증발기에서 증발시키고, 점차적으로 갈색 오일로 고형화시킨 잔사를 추가의 정제없이 이후 반응에 사용한다.
수율: 7.3g
실시예 205
4-(3,3,5,5-테트라메틸사이클로헥실옥시)페닐하이드라진 하이드로클로라이드(중간물질)
7.5㎖의 물중의 1.13g의 질산나트륨 용액을, -10℃로 냉각된, 3.7g의 4-(3,3,5,5-테트라메틸사이클로헥실옥시)아닐린, 7.5㎖의 물 및 15.5㎖의 농축 HCl로 이루어진 교반된 혼합물에 적가한 후, 혼합물을 -10℃에서 45분 동안 교반하고, 이어서, 7㎖의 농축 HCl중의 9.3g의 이염화주석 2수화물의 현탁액에 적가한다. 침전물을 흡입 여과 분리하고, 물로 세척하여 질소하에 200㎖의 물중에 현탁시키고, 10 내지 15℃에서 30% 농도의 수산화나트륨 용액 100㎖로 분해시킨다. 형성하는 신규 침전물을 흡입 여과 분리하고, 물로 세척하며, 200㎖의 에테르중에 흡수시키고, 황산나트륨으로 건조시킨다. 이어서, 생성물을 에테르성 HCl로 침전시키고, 흡입 여과 분리하여 진공하에 건조시킨다.
수율: 2.1g, 융점: 171℃
실시예 206
에틸 N'-(4-모르폴리노설포닐페닐)하이드라지노포르메이트(중간물질)
114mg의 에틸 클로로포르메이트를 0.275g의 4-하이드라지노벤젠설폰산 모르폴리드, 5㎖의 메틸렌 클로라이드 및 1㎖의 피리딘으로 이루어진 혼합물에 빙중에 냉각시키면서 주의하여 적가한 후, 혼합물을 실온으로 서서히 가온하면서 교반하였다. 10㎖의 물로 희석한 후, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 에틸 아세테이트 상을 물로 수회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 이러한 방법으로 수득한 오일 조 생성물을 추가의 정제없이 더 반응시켰다.
수율: 0.25g
실시예 207
3-(4-모르폴리노설포닐페닐)-5-에톡시-1,3,4-옥스디아졸-2-온
실시예 206으로부터의 오일을 5㎖의 메틸렌 클로라이드중에 흡수시키고, 교반하면서, 빙중에 냉각시키며, 톨루엔중의 20% 농도의 포스겐 용액 1㎖를 첨가하였다. 실온에서 밤새 정치시킨 후, 혼합물을 추가의 10㎖의 메틸렌 클로라이드로 희석시킨 후, 물로 3회 세척하였다. 황산나트륨으로 건조시킨 후, 혼합물을 진공하에 농축시키고, 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 용매: 메탄올:메틸렌 클로라이드 = 2:98)로 정제하였다.
수율: 130mg, 융점: 195℃
하기 실시예를 실시예 207과 유사하게 제조하였다:
실시예 208
3-(4-모르폴리노설포닐페닐)-5-메톡시-1,3,4-옥스디아졸-2-온
융점: 164℃
실시예 209
3-(4-트리플루오로메톡시페닐)-5-메톡시-1,3,4-옥스디아졸-2-온
융점: 52℃
실시예 210
3-(4-트리플루오로메톡시페닐)-5-에톡시-1,3,4-옥스디아졸-2-온
융점: 63℃
실시예 211
3-(4-트리플루오로메톡시페닐)-5-이소프로폭시-1,3,4-옥스디아졸-2-온
융점: 오일
실시예 212
3-(4-트리플루오로메톡시페닐)-5-부톡시-1,3,4-옥스디아졸-2-온
융점: 오일
실시예 213
3-(4-트리플루오로메톡시페닐)-5-벤질옥시-1,3,4-옥스디아졸-2-온
융점: 오일
실시예 214
3-(4-(3,3,5-트리메틸사이클로헥실아미노설포닐)페닐)-5-메톡시-1,3,4-옥스디아졸-2-온
융점: 164℃
실시예 215
3-(4-(3,3,5,5-테트라메틸사이클로헥실옥시)페닐)-5-에톡시-1,3,4-옥스디아졸-2-온
융점: 111℃
실시예 216
3-(3-벤질옥시페닐)-5-메톡시-1,3,4-옥스디아졸-2-온
융점: 오일
실시예 217
3-(3-벤질옥시페닐)-5-에톡시-1,3,4-옥스디아졸-2-온
융점: 85℃
실시예 218
3-(3-트리플루오로메톡시페닐)-5-에톡시-1,3,4-옥스디아졸-2-온
융점: 오일
실시예 219
3-(3-트리플루오로메톡시페닐)-5-메톡시-1,3,4-옥스디아졸-2-온
융점: 오일
실시예 220
3-(3-트리플루오로메톡시페닐)-5-이소프로폭시-1,3,4-옥스디아졸-2-온
융점: 오일
실시예 221
3-(4-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일-아미노설포닐)페닐)-5-메톡시-1,3,4-옥스디아졸-2-온
융점: 수지
실시예 222
3-(4-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일아미노설포닐)페닐)-5-이소프로폭시-1,3,4-옥스디아졸-2-온
융점: 수지
실시예 223
3-(4-(2-(디이소프로필아미노에틸)아미노설포닐)페닐)-5-메톡시-1,3,4-옥스디아졸-2-온
융점: 오일
실시예 224
3-(4-(2-(디이소프로필아미노에틸)아미노설포닐)페닐)-5-이소프로폭시-1,3,4-옥스디아졸-2-온
융점: 오일
실시예 225
3-(4-(4-메틸피페라진-1-일-설포닐)페닐)-5-이소프로폭시-1,3,4-옥스디아졸-2-온
융점: 수지
실시예 226
3-(4-(4-메틸피페라진-1-일-설포닐)페닐)-5-메톡시-1,3,4-옥스디아졸-2-온
융점: 수지
실시예 227
3-(3-(4,4,4-트리플루오로부틸옥시)페닐)-5-에톡시-1,3,4-옥스디아졸-2-온
융점: 오일
실시예 228
3-(3-(2-디에틸아미노에틸옥시)페닐)-5-에톡시-1,3,4-옥스디아졸-2-온
융점: 수지
실시예 229
3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-메톡시-1,3,4-옥스디아졸-2-온
융점: 68℃
실시예 230
3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-이소프로폭시-1,3,4-옥스디아졸-2-온
융점: 오일
실시예 231
3-(4-(3,3,5-트리메틸사이클로헥실아미노설포닐)페닐)-5-이소프로폭시-1,3,4-옥스디아졸-2-온
융점: 오일
실시예 232
3-(3-페녹시페닐)-5-메톡시-1,3,4-옥스디아졸-2-온
융점: 89℃
실시예 233
3-(3-페녹시페닐)-5-에톡시-1,3,4-옥스디아졸-2-온
융점: 50℃
실시예 234
3-(3-페녹시페닐)-5-이소프록시-1,3,4-옥스디아졸-2-온
융점: 58℃
실시예 235
3-(4-페녹시페닐)-5-메톡시-1,3,4-옥스디아졸-2-온
융점: 83℃
실시예 236
3-(4-사이클로헥실페닐)-5-메톡시-1,3,4-옥스디아졸-2-온
융점: 수지
실시예 237
3-(3-(3,3,5,5-테트라메틸사이클로헥실옥시)페닐)-5-메톡시-1,3,4-옥스디아졸-2-온
융점: 68℃
실시예 238
3-(4-페닐페닐)-5-메톡시-1,3,4-옥스디아졸-2-온
융점: >260℃ (분해)
실시예 239
3-(3-(3-메틸페녹시메틸)페닐)-5-메톡시-1,3,4-옥스디아졸-2-온
융점: 47℃
실시예 240
3-(3-페닐페닐)-5-메톡시-1,3,4-옥스디아졸-2-온
융점: 80℃
실시예 241
3-(4-(3,3-디메틸피페리디노카보닐)페닐)-5-메톡시-1,3,4-옥스디아졸-2-온
융점: 수지
실시예 242
3-(4-(3,3,5,5-테트라메틸사이클로헥실옥시)페닐)-5-이소프로폭시-1,3,4-옥스디아졸-2-온
융점: 수지
화학식 1의 화합물은 췌장 리파제(PL)에 대한 억제 효과를 나타낸다. PL 억제제로서, 식이에서 소비되는 지방 흡수를 예방할 수 있고, 따라서, 지방 흡수의 감소 및 체중 감소를 야기하거나 체중 증가를 예방한다. 특히, 화학식 1의 화합물은 비만 및 1형 및 2형 진성 당뇨병의 치료용 약제를 제조하는데 적합하다.
화합물을 활성을 하기와 같이 분석하였다:
1. 기질 제조:
80㎕의 트리팔미틴(클로로포름중의 85mM)을 12㎖의 폴리프로필렌 용기중의 5㎕의 글리세롤 트리[9,10(n)-3H]올레에이트(톨루엔중의 5mCi/㎖)와 혼합한다. 회전증발기(50℃)에서 증발시키고, 4㎖의 200mM 트리스/HCl(pH 7.6), 0.8% TX-100을 첨가한 후, 혼합물을 균질한 유백색의 현탁액이 제조될 때까지 초음파 처리(Branson B-12 sonifier, 출력 수준 4, 빙상에서 1분 간격으로 3 ×2분)한다.
2. 분석:
리파제 완충액: 80mM 트리스/HCl(pH 7.6), 600mM NaCl, 8mM CaCl2, 8mM 벤즈아미딘, 2mM Pefabloc(Roche Biochemicals)(분석 당일에만 억제제 첨가)
췌장 리파제: 리파제 완충액(100 000단위/500㎕)중에 용해된 돼지 췌장으로부터 비옥한 제제(Sigma order No. L-0382)
과정:
5㎕의 시험 물질(100% DMSO중) 또는 DMSO(대조구)를 10㎕의 기질 및 5㎕의 리파제(이 순서로)와 혼합하고, 30℃에서 30분 동안 항온처리한다(Eppendorf Thermomixer, 350분-1). 325㎕의 메탄올/클로로포름/n-헵탄(10/9/7) 및 105㎕의 0.1M K2CO3, 0.1M H3BO3(1M KOH를 사용하여 pH 10.5로 조절)를 첨가한 후, 격렬히 혼합하고, 상을 원심분리(8000rpm, Eppendorf 원심분리기, 4℃)로 분리한다. 140㎕의 수성 상등액의 분획물(유리된 방사선표지된 올레에이트 함유; 70% 회수)을 20㎖의 신틸레이션 바이얼내로 옮기고, 6㎖의 신틸레이션 칵테일(Beckman ReadySafe)과 혼합한다. 격렬하게 혼합한 후, 실온에서 2시간 동안 항온처리하고, 방사활성을 액체 신틸레이션 계수기(Beckman, L8008, 담금질 커브가 장착된 트리튬 채널, 측정 시간 20분)로 측정한다.
평가:
물질을 상 분리후(SD < 0.02), 3개의 독립적인 항온처리 혼합물에서 각각의 농도에서 각각 2회 통상적으로 시험한다. 배경 값(리파제가 없는 동일 조건하에서의 반응)을 모든 값(5% 미만의 방사선 활성이 사용된, 수성 상중의 기질 제제에서 글리세롤 트리올레에이트 또는 유리 올레에이트의 함량에 주로 상응함)에서 뺀다. 시험 물질에 의한 췌장 리파제 효소 활성의 억제를 비억제된 대조 반응(리파지의 존재 = 0% 억제; 리파제의 부재시 배경값 보정후 각각의 경우에서 100% 억제)과 비교하여 측정한다. IC50을 시험 물질의 8개 농도까지의 억제 플롯으로부터 계산한다. 소프트웨어 패키지 GRAPHIT(Elsevier-BIOSOFT)를 커브 핏팅 및 IC50측정에 사용한다.
화학식 1의 화합물은 이의 분석 시스템에서 하기 결과를 나타내었다:

Claims (17)

  1. 췌장 리파제에 대한 억제 효과를 갖는 약제를 제조하기 위한 화학식 1의 치환된 3-페닐-5-알콕시-1,3,4-옥스디아졸-2-온 및 약리학적으로 허용되는 이의 염 및 산 부가염의 용도.
    화학식 1
    상기식에서,
    R1은 C1-C6-알킬 또는 C3-C9-사이클로알킬이고, 2개의 이들 그룹은 페닐, C1-C4-알킬옥시, S-C1-C4-알킬, N(C1-C4-알킬)2로 1회 이상 치환될 수 있으며, 페닐은 또한 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-알킬옥시, 니트로, CF3로 1회 이상 치환될 수 있고;
    R2, R3, R4및 R5는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, C1-C4-알킬; 불소, C6-C10-아릴, 아미노 또는 C1-C4-알킬-아미노로 치환된 C1-C9-알킬옥시;
    각각 할로겐, CF3, C1-C4-알킬옥시 또는 C1-C4-알킬로 1회 내지 3회 치환될 수 있는, C6-C10-아릴-C1-C4-알킬옥시, C6-C10-아릴옥시, C6-C10-아릴, C6-C10-아릴옥시-C1-C4-알킬, C3-C8-사이클로알킬 또는 O-C3-C8-사이클로알킬;
    비치환되거나 N(C1-C6-알킬)2로 치환된 SO2-NH-C1-C6-알킬, 또는 SO2-NH-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일), 비치환되거나 C1-C4-알킬로 1회 이상 치환된 SO2-NH-C3-C8-사이클로알킬, 또는 SO2-N(C1-C6-알킬)2또는 COX, 2-옥소-피롤리딘-1-일, 2,5-디메틸피롤-1-일 또는 NR6-A-R7이고,
    단, R2, R3, R4및 R5는 동시에 수소는 아니고,
    X는 각각 비치환되거나 C1-C4-알킬, 벤질, C6-C10-아릴, CO-C1-C4-알킬, CO-C6-C10-아릴, CO-O-C1-C4-알킬, SO2-C1-C4-알킬 또는 SO2-C6-C10-아릴로 치환될 수 있는, O-C1-C6-알킬, NH-C1-C6-알킬, NH-C3-C8-사이클로알킬 또는 N(C1-C6-알킬)2이고, N(C1-C6-알킬)2는 또한 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노,티오모르폴리노 또는 피페라지노일 수 있으며;
    R6은 수소, C1-C4-알킬 또는 C6-C10-아릴-C1-C4-알킬이고, 여기서, 아릴은 할로겐, CF3, C1-C8-알킬옥시 또는 C1-C4-알킬로 치환될 수 있으며;
    A는 단일 결합, COn, SOn또는 CONH이고;
    n은 1 또는 2이며;
    R7은 수소;
    각각 C1-C4-알킬, 할로겐, CF3, C1-C4-알킬옥시, N(C1-C4-알킬)2, -COOH, C1-C4-알킬옥시카보닐, C6-C12-아릴, C6-C12-아릴옥시, C6-C12-아릴카보닐, C6-C10-아릴-C1-C4-알킬옥시 또는 옥소로 1회 내지 3회 치환될 수 있고, 아릴이 또한 할로겐, C1-C4-알킬, 아미노설포닐 또는 메틸머캅토로 치환될 수 있는, C1-C18-알킬 또는 C2-C18-알케닐;
    각각 C1-C18-알킬, C1-C18-알킬옥시, C3-C8-사이클로알킬, COOH, 하이드록실, C1-C4-알킬카보닐, C6-C10-아릴-C1-C4-알킬, C6-C10-아릴-C1-C4-알킬옥시, C6-C10-아릴옥시, 니트로, 시아노, C6-C10-아릴, 플루오로설포닐, C1-C6-알킬옥시카보닐, C6-C10-아릴설포닐옥시, 피리딜, NHSO2-C6-C10-아릴, 할로겐, CF3또는 OCF3로 1회 또는 2회 치환될 수 있고,알킬은 다시 C1-C4-알킬옥시카보닐, CF3또는 카복실로 치환될 수 있고 아릴은 할로겐, CF3또는 C1-C4-알킬옥시로 치환될 수 있는, C6-C10-아릴-C1-C4-알킬, C5-C8-사이클로알킬-C1-C4-알킬, C5-C8-사이클로알킬, C6-C10-아릴-C2-C6-알케닐, C6-C10-아릴, 바이페닐릴, 디페닐-C1-C4-알킬, 인다닐; 또는
    r이 0, 1, 2 또는 3이고, Het는 벤조-융합되고 C1-C4-알킬, C6-C10-아릴, 할로겐, C1-C4-알킬옥시, C1-C4-알킬옥시카보닐, C6-C10-아릴-C1-C4-알킬, C6-C10-아릴-C1-C4-알킬머캅토 또는 니트로로 치환될 수 있는 포화 또는 불포화 5 내지 7-원의 헤테로사이클이고, 여기서, 벤조-융합된 아릴이 또한 할로겐, C1-C4-알킬옥시 또는 CF3로 치환될 수 있고, 아르알킬중의 알킬이 메톡시 및 CF3로 치환될 수 있는, 그룹 Het-(CH2)r-이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 비치환되거나 페닐로 치환될 수 있는 C1-C6-알킬이고/이거나;
    R5가 수소이고/이거나;
    R2가 수소, 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C9-알킬옥시 또는 아미노인, 화학식 1의 화합물의 용도.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R3이 수소, C1-C4-알킬, 비치환되거나 아릴 잔기에서 할로겐으로 치환될 수 있는 C6-C10-아릴-C1-C4-알킬옥시 또는 NR6-A-R7이고, 여기서,
    R6이 수소 또는 벤질이고,
    A는 단일 결합이며,
    R7은 할로겐, CF3, 시아노, 페닐-C1-C4-알킬옥시, CF3-페녹시, C5-C8-사이클로알킬 또는 플루오로설포닐옥시로 치환될 수 있는 C6-C10-아릴-C1-C4-알킬;
    C1-C4-알킬옥시, 페닐, CF3또는 페닐-C1-C4-알킬옥시로 치환될 수 있는 C1-C12-알킬;
    C2-C12-알케닐 또는 r이 0 또는 1이고, Het는 벤조-융합되고 C1-C4-알킬 또는 할로겐으로 치환될 수 있는 포화 또는 불포화 5 내지 7원의 헤테로사이클인 그룹 Het-(CH2)r-인, 화학식 1의 화합물의 용도.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R2및 R3이 서로 독립적으로 수소, C6-C10-아릴, C3-C8-사이클로알킬, 비치환되거나 C1-C4-알킬-치환된 C6-C10-아릴옥시메틸, 비치환되거나 모노- 또는 폴리-C1-C4-알킬- 또는 할로겐-치환된 O-벤질, O-C6-C10-아릴 또는 O-C3-C8-사이클로알킬, 모노- 또는 폴리-불소-, C6-C10-아릴- 또는 아미노-치환된 O-C1-C6-알킬[여기서, 아미노는 또한 C1-C4-알킬로 1회 이상 치환될 수 있다], 또는 비치환되거나 N(C1-C6-알킬)2로 치환된 SO2-NH-C1-C6-알킬, 또는 SO2-NH-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일),C1-C4-알킬로 치환된 SO2-NH-C3-C8-사이클로알킬, SO2-N(C1-C6-알킬)2또는CO-N(C1-C6-알킬)2이고, N(C1-C6-알킬)2는 또한 각각 비치환되거나 C1-C4-알킬로 치환될 수 있는 피페리디노, 모르폴리노 또는 피페라지노일 수 있는, 화학식 1의 화합물의 용도.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R4가 수소, 2-옥소피롤리딘-1-일, 2,5-디메틸피롤-1-일 또는 할로겐으로 치환될 수 있는 C6-C10-아릴-C1-C4-알킬옥시인, 화학식 1의 화합물의 용도.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R4가 NR6-A-R7이고, 여기서,
    R6은 수소 또는 메틸이고,
    A는 단일 결합이며,
    R7은 수소;
    할로겐으로 1회 또는 2회 치환될 수 있는 C1-C12-알킬;
    C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알킬옥시카보닐로 1회 또는 2회 치환될 수 있는 C2-C18-알케닐;
    할로겐, C1-C6-알킬옥시, CF3, 시아노, C5-C6-사이클로알킬, C1-C4-알킬옥시카보닐, C6-C10-아릴-C1-C4-알킬, C6-C10-아릴-C1-C4-알킬옥시로 치환될 수 있고, 여기서 아릴은 다시 할로겐 또는 CF3로 치환될 수 있는, C6-C10-아릴-C1-C4-알킬;
    C5-C8-사이클로알킬-C1-C4-알킬; 또는
    r이 1, 2 또는 3이고, Het가 할로겐, C1-C4-알킬옥시 또는 C1-C4-알킬옥시카보닐로 치환될 수 있는 포화 또는 불포화 5 내지 7원의 헤테로사이클인 그룹 Het-(CH2)r-인, 화학식 1의 화합물의 용도.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R4가 NR6-A-R7이고, 여기서,
    R6은 수소이고,
    A는 -CO-이며,
    R7은 할로겐, 페닐, 페녹시, 페닐카보닐 또는 C1-C4-알킬옥시카보닐로 치환될 수 있고, 여기서, 페녹시는 또한 메틸, 할로겐 또는 메틸머캅토로 치환될 수 있는, C1-C18-알킬;
    C6-C10-아릴로 치환될 수 있는 C2-C18-알케닐;
    할로겐, C1-C8-알킬, 페닐-C1-C4-알킬, CF3,OCF3, 플루오로설포닐, C1-C4-알킬옥시카보닐, 페녹시로 치환될 수 있고, 아릴이 다시 C1-C4-알킬옥시로 치환될 수 있는 C6-C10-아릴;
    알킬이 메톡시 또는 CF3로 치환될 수 있고, 아릴이 할로겐으로 치환될 수 있는, C6-C10-아릴-C1-C4-알킬; 또는
    r이 0이고, Het가 벤조-융합되고, C1-C4-알킬, 할로겐, C1-C4-알킬옥시, 할로페닐 또는 할로벤질머캅토로 치환될 수 있는 포화 또는 불포화 5 내지 7원의 헤테로사이클이고, 여기서, 벤조-융합된 아릴이 또한 할로겐 또는 메톡시로 치환될 수 있는 그룹 Het-(CH2)r-인, 화학식 1의 화합물의 용도.
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R4가 NR6-A-R7이고, 여기서,
    R6은 수소이고,
    A는 -CO2-이며,
    R7은 CF3또는 페닐로 치환된 C1-C18-알킬;
    C6-C10-아릴;
    C1-C4-알킬, 할로겐, CF3, OCF3, 벤질옥시 또는 페닐로 치환된 C6-C10-아릴-C1-C4-알킬; 또는
    r이 0 또는 1이고, Het는 벤조-융합되고 C1-C4-알킬 또는 벤질로 치환될 수 있는 포화 또는 불포화 5 내지 7원의 헤테로사이클인 그룹 Het-(CH2)r-인, 화학식 1의 화합물의 용도.
  9. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R4가 NR6-A-R7이고, 여기서,
    R6은 수소이고,
    A는 -SO2-이며,
    R7은 CF3로 치환될 수 있는 C1-C6-알킬;
    페닐로 치환될 수 있는 C2-C4-알케닐;
    C1-C6-알킬, 할로겐, C1-C4-알킬옥시 또는 벤질로 치환될 수 있는 C6-C10-아릴;
    할로겐으로 치환된 바이페닐릴-C1-C4-알킬; 또는
    r이 0이고, Het가 포화 또는 불포화 5 내지 7원의 헤테로사이클인 그룹 Het-(CH2)r-인, 화학식 1의 화합물의 용도
  10. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R4가 NR6-A-R7이고, 여기서,
    R6은 수소이고,
    A는 -CO-NH-이며,
    R7은 C1-C4-알킬옥시카보닐, N(C1-C4-알킬)2, 또는 할로겐 또는 아미노설포닐로 치환될 수 있는 페닐로 치환될 수 있는 C1-C10-알킬;
    C1-C6-알킬, C1-C6-알킬옥시, C1-C6-알킬옥시카보닐, 페녹시, OCF3, 벤질 또는 피리딜로 치환될 수 있고, 여기서 알킬이 다시 C1-C4-알킬옥시카보닐 또는 카복실로 치환될 수 있는 C6-C10-아릴;
    하이드록실 또는 인다닐로 치환될 수 있는 C5-C8-사이클로알킬; 또는
    r이 0 또는 1이고 Het가 벤질로 치환될 수 있는 포화 또는 불포화 5 내지 7원의 헤테로사이클인 그룹 Het-(CH2)r-인, 화학식 1의 화합물의 용도.
  11. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R2및 R5가 수소이고,
    R3이 수소, C6-C10-아릴, O-C6-C10-아릴, 비치환되거나 C1-C4-알킬-치환된 C6-C10-아릴옥시메틸, O-벤질, 모노- 또는 폴리-불소- 또는 아미노-치환된 O-C1-C6-알킬[여기서, 아미노는 또한 C1-C4-알킬로 1회 이상 치환될 수 있다], 또는 비치환되거나 모노- 또는 폴리-C1-C4-알킬-치환된 O-C3-C8-사이클로알킬이며,
    R4가 수소, C6-C10-아릴, C3-C8-사이클로알킬, 비치환되거나 모노- 또는 폴리-C1-C4-알킬- 또는 할로겐-치환된 O-C6-C10-아릴 또는 O-C3-C8-사이클로알킬, 모노- 또는 폴리-불소-치환된 O-C1-C6-알킬, 비치환되거나 N(C1-C6-알킬)2로 치환된 SO2-NH-C1-C6-알킬, 또는 SO2-NH-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일), C1-C4-알킬로 1회 이상 치환된 SO2-NH-C3-C8-사이클로알킬, SO2-N(C1-C6-알킬)2또는 CO-N(C1-C6-알킬)2이며, 여기서,
    N(C1-C6-알킬)2가 또한 각각 비치환되거나 C1-C4-알킬로 치환될 수 있는 피페리디노, 모르폴리노 또는 피페라지노인, 화학식 1의 화합물의 용도.
  12. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R1이 메틸, 에틸, 부틸, 이소프로필 또는 벤질이고,
    R2및 R5는 수소이며,
    R3은 수소, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로부톡시, 3,3,5,5-테트라메틸사이클로헥실옥시, 벤질옥시, 페녹시, 페닐, 2-디에틸아미노-에틸옥시 또는 3-메틸페녹시메틸이고,
    R4는 수소, 트리플루오로메톡시, 3,3,5,5-테트라메틸사이클로헥실옥시, 페녹시, 4-클로로페녹시, 사이클로헥실, 페닐, 모르폴리노설포닐, 3,3,5-트리메틸사이클로헥실아미노설포닐, 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일아미노설포닐, 2-(디이소프로필아미노에틸)아미노설포닐, 4-메틸피페라진-1-일설포닐, 3,3-디메틸피페리디노카보닐 또는 3,5-디클로로페녹시인, 화학식 1의 화합물의 용도.
  13. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R1이 메틸, 에틸, 부틸, 이소프로필 또는 벤질이고,
    R2및 R5는 수소이며,
    R3이 수소, 트리플루오로메톡시, 3,3,5,5-테트라메틸사이클로헥실옥시, 벤질옥시 또는 페녹시이고,
    R4는 수소, 트리플루오로메톡시, 3,3,5,5-테트라메틸사이클로헥실옥시, 페녹시, 사이클로헥실, 페닐, 모르폴리노설포닐 또는 3,3,5-트리메틸사이클로헥실-아미노설포닐인, 화학식 1의 화합물의 용도.
  14. 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R1이 C1-C4-알킬이고,
    R2가 수소이며,
    R3이 수소, 트리플루오로메톡시 또는 벤질옥시이고,
    R4가 수소, 트리플루오로메톡시, 4-클로로페녹시 또는 4-트리플루오로메틸벤조일-아미노이며,
    R5가 수소인, 화학식 1의 화합물의 용도.
  15. 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 메틸인 화학식 1의 화합물의 용도.
  16. 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 있어서, 비만의 예방 또는 치료용 약제를 제조하기 위한 췌장 리파제의 하나 이상의 억제제와 배합된 화학식 1의 화합물의 용도.
  17. 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 있어서, 1형 및 2형 진성 당뇨병의 예방 또는 치료용 약제를 제조하기 위한 췌장 리파제의 하나 이상의 억제제와 배합된 화학식 1의 화합물의 용도.
KR10-2004-7013470A 2002-02-28 2003-02-17 췌장 리파제를 억제하는 약제를 제조하기 위한 치환된3-페닐-5-알콕시-1,3,4-옥스디아졸-2-온의 용도 KR20040101250A (ko)

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