MXPA04007480A

MXPA04007480A - Uso de 3-fenil-5-alcoxi-1,3,4-oxdiazol-2-onas sustituidas para producir medicamentos que inhiben la lipasa pancreatica.

Info

Publication number: MXPA04007480A
Application number: MXPA04007480A
Authority: MX
Inventors: Otto Heuer Hubert
Original assignee: Aventis Pharma Gmbh
Priority date: 2002-02-28
Filing date: 2003-02-17
Publication date: 2004-11-10
Also published as: RU2004128932A; HRP20040783A2; HUP0500093A2; DE10208986A1; CO5611144A2; TW200400026A; PL371310A1; KR20040101250A; AU2003210292A1; CN1638766A; JP2005519079A; NO20044091L; IL163719A0; MA27173A1; WO2003072098A1; BR0308045A; CA2477005A1; AR038702A1; EP1482929A1

Abstract

La invencion se refiere al uso de las 3-fenil-5-alcoxi-1,3,4-oxidiazol-2-onas sustituidas, ademas de sus sales farmacologicas compatibles y las sales de adicion acida para producir medicamentos, las cuales muestran una accion inhibidora soble la lipasa pancreatica PL.La invencion se refiere al uso de los compuestos de la formula (I):(Ver formula I)en la cual los grupos de definen como se menciona, ademas de sus sales farmacologicas compatibles, y las sales de adicion acida, para producir un medicamento para la profilaxis o tratamiento de la obesidad o diabetes mellitas tipo 1y 2.

Description

USO DE 3-FENIL-5-ALCOXI-1.3.4-OXADIAZOL-2-ONAS SUSTITUIDAS PARA PRODUCIR MEDICAMENTOS CON UN EFECTO INHIBIDOR SOBRE LA LIPASA PANCREÁTICA La invención se refiere al uso de 3-fenil-5-alcoxi-1 ,3,4-oxadiazol-2-onas sustituidas para producir medicamentos que tienen un efecto inhibidor sobre la lipasa pancreática, PL. En los documentos WO 01/17981 (HMR 1999/L 052) y WO 01/66531 (AVE-D 2000/A 015K) se describen 3-fenil-5-alcoxi-1 ,3,4-oxadiazol-2-onas sustituidas con un efecto inhibidor sobre la lipasa sensible a hormonas. Sorprendentemente, ahora se ha encontrado que las 3-fenil-5-alcoxi-1 ,3,4-oxadiazol-2-onas sustituidas muestran un efecto inhibidor sobre la lipasa pancreática, PL. Por lo tanto, la invención se refiere al uso de 3-fenil-5-alcoxi-1 ,3,4-oxadiazol-2-onas sustituidas de fórmula 1 en la que los significados son: R1 los grupos alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C9, siendo posible que ambos grupos estén sustituidos una o más veces con los grupos fenilo, alquiloxi de C1-C4, S-alquilo de C1-C4, N(alquilo de Ci-C4)2, y el grupo fenilo es posible que a su vez esté sustituido una o más veces con los grupos halógeno, alquilo de C1-C4, alquiloxi de Ci-C4, nitro, CF3; y R2, R3, R4 y R5 son, independientemente uno de otro, hidrógeno, o los grupos halógeno, nitro, alquilo de C1-C4; alquiloxi de C1-C4, que está sustituido con los grupos flúor, arilo de C6-C10, amino o alquilo de Ci-C4-amino; los grupos arilo de C6-Ci0-alqu¡lox¡ de C1-C4, ariloxi de C6-C10, arilo de Cedo, ariloxi de C6-Ci0-alquilo de C3-C4, cicloalquilo de C3-C8 u O- cicloalquilo de C3-Cs, cada uno de los cuales puede estar sustituido una, dos o tres veces con los grupos halógeno, CF3, alquiloxi de C-1-C4 o alquilo los grupos SC>2-NH-alqu¡lo de C1-C6, opcionalmente sustituidos con N(alquilo de Ci-C6)_, o S02-NH-(2,2,6,6-tetrametilpipehdin-4-il), S02-NH- cicloa Iquilo de C3-C8, opcionalmente sustituido una o más veces con los grupos alquilo de Ci-C4, o S02-N(alquilo de Ci-Ce)2 o COX, 2-oxo- pirrolidin-1-il, 2,5-dimetilpirrol-1-ilo o NR6-A-R7, con la condición de que R2, R3, R4 y R5 no sean simultáneamente hidrógeno, con X los grupos O-alquilo de C1-C6, NH-alquilo de Ci-C6, NH-cicloalquilo de C3-Ce o N(alquilo de Ci-Ce)2 y N(alquilo de Ci-Ce)2 también puede ser los grupos pirrolidino, piperidino, morfolino, tiomorfolino o piperazino, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con los grupos alquilo de C1- C4, bencilo, arilo de C6-Ci0) CO-alquilo de Ci-C4, CO-arilo de Ce-Cío, CO- O-alquilo de C1-C4, S02-alquilo de Ci-C4, o S02-a lo de C6-Ci0; R6 hidrógeno, o los grupos alquilo de C1-C4, o arilo de C6-Cio-alquilo de C1-C4, en el que el grupo arilo puede estar sustituido con los grupos halógeno, CF3, alquiloxi de d-C8 o alquilo de C1-C4; A un enlace simple, COn, SOn o CONH; n 1 ó 2; R7 hidrógeno; los grupos alquilo de C Ci8 o alquenilo de C2-C18, cada uno de los cuales puede estar sustituido de una a tres veces con los grupos alquilo de C1- C4, halógeno, CF3, alquiloxi de C1-C4, N(alquilo de Ci-C4)2, -COOH, alquiloxi de CrC4-carbonilo, arilo de C6-C12, ariloxi de C6-C12, arilo de C6-Ci2- carbonilo, arilo de C6-Cio-alquiloxi de C1-C4, u oxo, en los que el grupo arilo a su vez puede estar sustituido con los grupos halógeno, alquilo de d- C4, aminosulfonilo o metilmercapto; los grupos arilo de C6-C-io-alquilo de C1-C4, cicloalquilo de Cs-Cs-alquilo de C1-C4, cicloalquilo de Cs-Ca, arilo de C6-Cio-alquenilo de C2-C6, arilo de C6-C10, bifenililo, difenil-alquilo de C1-C4, indanilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido una o dos veces con los grupos alquilo de C1-C18, alquiloxi de C-1-C18, cicloalquilo de C3-C8, COOH, hidroxilo, alquilo de Ci- C4-carbonilo, arilo de C6-C o-alquilo de C1-C4, arilo de C6-Cio-alquiloxi de C C4, ariloxi de C6-C10, nitro, ciano, arilo de C6-C10, fluorosulfonilo, alquiloxi de Ci-C6-carbonilo, arilo de C6-Cio-sulfoniloxi, piridilo, NHS02-arilo de C6-C10, halógeno, CF3 u OCF3, en los que el grupo alquilo puede estar de nuevo sustituido con los grupos alquiloxi de Ci-C4-car onilo, CF3 o car- boxilo, y el grupo arilo con los grupos halógeno, CF3 o alquiloxi de C1-C4; O el grupo Het-(CH2)r- con r = 0, 1 , 2 ó 3, y Het = un grupo heterociclo saturado o insaturado de 5-7 miembros que puede esta benzofundido y sustituido con los grupos alquilo de C1 -C4, arilo de C6-C10, halógeno, alquiloxi de C1-C4, alquiloxi de Ci-C4-carbonilo, arilo de C6-Cio-alquilo de C1 -C4, arilo de C6-Cio-alquilo de Ci-C4-mercapto, o nitro, en los que el grupo arilo benzofundido puede a su vez sustituido con los grupos halógeno, alquiloxi de C1-C4 o CF3, y el gru- po alquilo en el grupo a lalquilo con los grupos metoxi y CF3, y sus sales y sales de adición de ácidos farmacológicamente aceptables para producir un medicamento con un efecto inhibidor sobre la lipasa pancreática.

Dichos radicales arilo pueden opcionalmente estar sustituidos una o más veces con los grupos alquilo de C1-C9, alquiloxi de Ci-C8, halógeno, y trifluorometilo. Dichos radicales cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos una o más veces con los grupos alquilo de C1-C4 y arilo de Ce-C-io, y dichos radicales alquilo pueden estar sustituidos con los grupos hidroxilo, dialquilo de Ci-C4-amino y flúor. El grupo halógeno es flúor, cloro y bromo, preferiblemente flúor y cloro. Los grupos alquilo, alquenilo, alquiloxi, etc., pueden ser ramificados o no ramificados.

El uso preferido es el de compuestos de fórmula 1 en la que los significados son: R1 un grupo alquilo de C1-C6 que puede estar opcionalmente sustituido con un grupo fenilo; y/o R5 hidrógeno; y/o R2 hidrógeno, o los grupos halógeno, alquilo de C1-C4, alquiloxi de C1-C9 o amino, y sus sales y sales de adición de ácidos farmacológicamente aceptables para producir un medicamento con un efecto inhibidor sobre la lipasa pancreática.

Otro uso preferido es el de los compuestos de fórmula 1 en la que: R3 es hidrógeno o los grupos alquilo de C1-C4, arilo de C6-Cio-alquiloxi de d- C4 que opcionalmente puede estar sustituido en el resto arilo con un grupo halógeno, o es el grupo NR6-A-R7 con R6 = hidrógeno o un grupo bencilo, A = un enlace simple, y R7 = un grupo arilo de C6-Ci0-alquilo de C1-C4 que puede estar sustituido con los grupos halógeno, CF3, ciano, fenilo-alquiloxi de C1-C4, CF3-fenoxi, cicloalquilo de Cs-Ce o fluorosulfoniloxi; alquilo de C1-C12 que puede estar sustituido con los grupos alquiloxi de C1-C4, fenilo, CF3 o fenilo-alquiloxi de C1-C4; un grupo alquenilo de C2-C12 o el grupo Het-(CH2 -, con r = 0 ó 1 , y Het = un grupo heterocicio saturado o insaturado de 5-7 miembros que puede estar benzofundido y sustituido con los grupos alquilo de C1-C4, o halógeno, o de los compuestos de fórmula 1 en la que los significados son: R2 y R3, independientemente uno de otro, hidrógeno o los grupos arilo de Cedo, cicloalquilo de C3-C8, ariloxi de C6-Cio-metilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo de C1-C4, O-bencilo opcionalmente sustituido con un grupo halógeno o mono o polialquilo de C1-C4, O-arilo de C6-C10 u O- cicloalquilo de C3-C8, O-alquilo de Ci-Ce sustituido con los grupos mono o poliflúor, arilo de C6-C10 o amino, en el que el grupo amino puede a su vez estar sustituido una o más veces con los grupos alquilo de C1-C4 o SO2- NH-alquilo de C1-C6, opcionalmente sustituido con un grupo N(alquilo de Ci-C6)2, o S02-NH-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il), S02-NH-cicloalquilo de C3-C8, sustituido con los grupos alquilo de C1-C4, S02-N(alquilo de Ci-Ce)2 o CO-N(alquilo de Ci-C6)2, y N(alquilo de Ci-C6)2 también puede ser los grupos piperidino, morfolino o piperazino, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con un grupo alquilo de C1-C4, y sus sales y sales de adición de ácidos farmacológicamente aceptables, para producir un medicamento con un efecto inhibidor sobre la lipasa pancreática.

Un uso adicionalmente preferido es el de los compuestos de fórmula 1 en la que los significados son: R4 hidrógeno o los grupos 2-oxo-p¡rrolidin-1 -ilo, 2,5-dimetilpirrol-1-ilo o arilo de C6-Cio-alquilox¡ de C1-C4, que opcionalmente pueden estar sustituidos con un grupo halógeno, y/o de los compuestos de fórmula 1 en la que los significados son: R4 = NR6-A-R7, con R6 = hidrógeno o un grupo metilo, A = un enlace simple, y R7 = hidrógeno; un grupo alquilo de C1-C12 que puede estar sustituido una o dos veces con un grupo halógeno; alquenilo de C2-C18 que puede estar sustituido una o dos veces con los grupos alquilo de C1-C4 o alquiloxi de Ci-C4-carbonilo; un grupo arilo de Ce-Cio-alquilo de Ci-C4 que puede estar sustituido con los grupos halógeno, alquiloxi de C1-C6, CF3> ciano, cicloalquilo de C5-C6, alquiloxi de Ci-C4-carbonilo, arilo de C6-Cio-alquilo de CrC4, arilo de ?ß- Cio-alquiloxi de Ci-C4, en los que el grupo arilo puede estar de nuevo sustituido con los grupos halógeno o CF3; un grupo cicloalquilo de Cs-Ce-alquilo de C1-C4; o el grupo Het-(CH2)r-, con r = 1 , 2 ó 3, y Het = un grupo heterociclo saturado o insaturado de 5-7 miembros que pueden estar sustituidos con los grupos halógeno, alquiloxi de C1-C4, o alquiloxi de Ci-C4-carbonilo, y/o de los compuestos de fórmula 1 en la que los significados son: R4 = NR6-A-R7, con R6 = hidrógeno, A = -CO-, y R7 = un grupo alquilo de C1-C18 que puede estar sustituido con los grupos halógeno, fenilo, fenoxi, fenilcarbonilo o alquiloxi de Ci-C4-carbonilo, en el que el grupo fenoxi puede a su vez estar sustituido con los grupos metilo, halógeno o metilmercapto; un grupo alquenilo de C2-C18 que puede estar sustituido con un grupo arilo un grupo arilo de C6-C10 que puede estar sustituido con los grupos halógeno, alquilo de Ci-Ce, fenilo-alquilo de C1-C4, CR3, OCF3l fluorosulfonilo, alquiloxi de d-C4-carbonilo, fenoxi, en los que el grupo arilo puede a su vez estar sustituido con un grupo alquiloxi de C1-C4; un grupo arilo de C6-Cio-alqu¡lo de C1-C4, en el que el grupo alquilo puede estar sustituido con los grupos metoxi o CF3,y el grupo arilo con un grupo halógeno; o el grupo Het-(CH2)r- con r = 0, y Het = un grupo heterociclo saturado o insaturado de 5-7 miembros que puede estar benzofundido y sustituido con los grupos alquilo de CrC4, halógeno, alquiloxi de C1-C4, halofenilo o halobencilmercapto, en el que el grupo arilo benzofundido puede a su vez estar sustituido con los grupos halógeno o metoxi, y/o de los compuestos de fórmula 1 en la que los significados son: R4 = NR6-A-R7, con R6 = hidrógeno, A = -CO2-, y R7 = un grupo alquilo de C1-C18 que está sustituido con los grupos CF3 o feni- lo; un grupo arilo de C6-C10; un grupo arilo de C6-Cio-alquilo de Ci-C4 que está sustituido con los grupos alquilo de C1-C4, halógeno, CF3 u OCF3, benciloxi o fenilo; o el grupo Het-(CH2)r-, con r = 0 ó 1 , y Het = un grupo heterociclo saturado o insaturado de 5-7 miembros que puede esta benzofundido y sustituido con los grupos alquilo de C1-C4 o bencilo, y/o R4 = NR6-A-R7, con R6 = hidrógeno, A = -S02-, y R7 = un grupo alquilo de C1-C6 que puede estar sustituido con el grupo CF3; un grupo alquenilo de C2-C4 que puede estar sustituido con un grupo fenilo; un grupo arilo de C6-Ci0 que puede estar sustituido con los grupos alquilo de C1-C4, halógeno, alquiloxi de C1-C4 o bencilo; un grupo bifenililo-alquilo de C1-C4 sustituido con un grupo halógeno; o el grupo Het-(CH2)r-, con r = 0, y Het = un grupo heterociclo saturado o insaturado de 5-7 miembros, y/o de los compuestos de fórmula 1 , en la que los significados son: R4 = NR6-A-R7, con R6 = hidrógeno, A = -CO-NH-, y R7 = un grupo alquilo de C1-C-10 que puede estar sustituido con el grupo alquiloxi de CrC4-carbonilo, N(alquilo de Ci-C4)2 o fenilo que a su vez puede estar sustituido con los grupos halógeno o aminosulfonilo; un grupo arilo de Ce-Cío que puede estar sustituido con los grupos alquilo de C1-C6, alquiloxi de C1-C6, alquiloxi de C-i-C6-carbonilo, fenoxi, OCF3, bencilo o piridilo, en los que el grupo alquilo puede de nuevo estar sustituido con los grupos alquiloxi de Ci-C4-carbonilo o carboxilo; un grupo cicloalquilo de Cs-Ce que puede estar sustituido con los grupos hidroxilo o indanilo; o el grupo Het-(CH2)r-, con r = 0 ó 1 , y Het = un grupo heterociclo saturado o insaturado de 5-7 miembros que puede estar sustituido con un grupo bencilo, y de sus sales y sales de adición de ácidos farmacológicamente aceptables, para producir un medicamento con un efecto inhibidor sobre la lipasa pancreá-tica.

Otro uso preferido es el de los compuestos de fórmula 1 en la que los significados son: R2 y R5 hidrógeno R3 hidrógeno, o los grupos arilo de Ce-Cio, O-arilo de Ce-Cío, ariloxi de Ce-C-io- metilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo de Ci -C4, O-bencilo, O-alquilo de Ci-Ce sustituido con los grupos mono o poliflúor o amino, en el que el grupo amino puede a su vez estar sustituido una o más veces con un grupo alquilo de C1-C4, u O-cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido con los grupos mono o polialquilo de Ci-C4, y R4 hidrógeno, o los grupos arilo de C6-C10, cicloalquilo de C3-C8, O-arilo de Cedo u O-cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituidos con los grupos mono o polialquilo de Ci -C4 o halógeno, O-alquilo de C-pCe sustituido con los grupos mono o poliflúor, SCk-NH-alquilo de C1-C6, opcionalmente sustituido con un grupo N(alquilo de Ci-C6)2, o S02-NH-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il), S02-NH-cicloalquilo de Cs-Ca, una o más veces sustituido con los grupos alquilo de C1-C4, S02-N(alquilo de Ci -Ce)2 o CO- N(alquilo de Ci-C6)2, y N(alquilo de Ci-Ce)2 también es los grupos piperidino, morfolino o pipera- zino, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con un grupo alquilo de C1 -C4, y de sus sales y sales de adición de ácidos farmacológicamente aceptables, para producir un medicamento con un efecto Inhibidor sobre la lipasa pancreática.

El uso particularmente preferido es el de los compuestos de fórmula 1 , en la que R1 es los grupos metilo, etilo, butilo, isopropilo o bencilo, y R2 y R5 son hidrógeno, y R3 es hidrógeno o los grupos trifluorometoxi, trifluorobutoxi, 3,3,5,5- tetrametilciclohexiloxi, benciloxi, fenoxi, fenilo, 2-dietilaminoetilox¡ o 3- metilfenoximetilo, y R4 es hidrógeno o los grupos trifluorometoxi, 3,3,5,5-tetrametilciclohexiloxi, fenoxi, 4-clorofenoxi, clclohexilo, fenilo, morfolinosulfonilo, 3,3,5- trimetilciclohexilaminosulfonilo, 2,2,6,6-tetrametilpipe din-4ilaminosulfo- nilo, 2-(düsoprop¡laminoetil)aminosulfon¡lo, 4-metilpiperazin-1 -ilsulfonilo, 3,3-dimetilpiperidinocarbonilo o 3,5-diclorofenox¡, o de los compuestos de fórmula 1, en la que R1 es los grupos metilo, etilo, butilo, isopropilo o bencilo, y R2 y R5 son hidrógeno, y R3 es hidrógeno o los grupos trifluorometoxi, 3,3,5,5-tetrametilciclohexiloxi, benciloxi, o fenoxi, y R4 es hidrógeno o los grupos trifluorometoxi, 3,3,5,5-tetrametilciclohexiloxi, fenoxi, ciclohexilo, fenilo, morfolinosulfonilo, o 3,3,5-trimetilciclohexil- aminosulfonilo, y de sus sales y sales de adición de ácidos farmacológicamente aceptables, para producir un medicamento con un efecto inhibidor sobre la lipasa pancreática.

El uso muy particularmente preferido es el de los compuestos de fórmula 1 , en la que R1 es un grupo alquilo de C1-C4, R2 es hidrógeno, R3 es hidrógeno o los grupos trifluorometoxi, y benciloxi, R4 es hidrógeno y los grupos trifluorometoxi, 4-clorofenoxi, 4- trifluorometilbenzoilamino, y R5 es hidrógeno, y de sus sales y sales de adición de ácidos farmacológicamente aceptables, para producir un medicamento con un efecto inhibidor sobre la lipasa pancreática.

Un uso muy particularmente preferido es el de los compuestos de fórmula 1 en la que R1 es el grupo metilo, y de sus sales y sales de adición de ácidos farmacológicamente aceptables, para producir un medicamento con un efecto inhibidor sobre la lipasa pancreática. Un uso adicional muy particularmente preferido es el de los com-puestos de fórmula 1 que se mencionan en los ejemplos 86, 210, 212, 213, 216, 218, 220 y 229. La invención se refiere al uso de compuestos de fórmula 1 en forma de sus racematos, mezclas racémicas y enantiómeros puros, y a sus diastereómeros y mezclas de los mismos. Las sales farmacéuticamente aceptables son particularmente adecuadas para aplicaciones médicas debido a su mayor solubilidad en agua en comparación con los compuestos iniciales en los que están basadas. Estas sales tienen que tener un anión o catión farmacéuticamente aceptables. Sales de adición de ácidos adecuadas farmacéuticamente aceptables de los com-puestos de fórmula 1 son sales de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido metafosfórico, ácido nítrico, ácidos sulfónicos o ácido sulfúrico, y de ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácido acético, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido etanosulfonico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido glicólico, ácido isetiónico, ácido láctico, ácido lactobiónico, ácido maleico, ácido málico, ácido metanosulfónico, ácido succínico, ácido p-toluenosulfónico, ácido tartárico y ácido trifluoroacético. Para fines médicos, se prefiere particularmente usar la sal de cloruro y la sal del ácido tartárico. Sales básicas adecuadas farmacéuticamente aceptables son las sales de amonio, sales de metales alcalinos (tales como las sales de sodio y de potasio) y las sales de metales alcalino-térreos (tales como las sales de calcio y de magnesio). Asimismo, las sales con un anión farmacéuticamente inaceptable caen dentro del alcance de la invención como compuestos intermedios útiles para preparar o purificar sales farmacéuticamente aceptables y/o para usar en aplicaciones no terapéuticas, por ejemplo in vitro. La expresión "derivado fisiológicamente funcional" usada en la presente invención se refiere a cualquier derivado fisiológicamente tolerado de un compuesto según la invención, por ejemplo un éster, que sea capaz de administrase a un mamífero, tal como, por ejemplo, a seres humanos, para formar (directa o indirectamente) tal compuesto o uno de sus metabolitos activos. Otro aspecto de esta invención es el uso de profármacos de compuestos de fórmula 1. Tales profármacos se pueden metabolizar in vivo en un compuesto de la fórmula 1. Estos profármacos pueden ser activos o no en sí mismos.

Los compuestos de fórmula 1 también pueden existir en varias formas polimorfas, por ejemplo como formas amorfas o polimorfas cristalinas. Todas las formas polimorfas de los compuestos de fórmula 1 caen dentro del alcance de la invención y son otro aspecto de la invención. De aquí en adelante en la presente invención todas las referencias a "compuesto(s) de fórmula 1" se refieren a un(os) compuesto(s) de fórmula 1 como se describió(eron) anteriormente y a sus sales, solvatos y a sus derivados fisiológicamente funcionales que se describen en la presente invención. La cantidad de un compuesto de fórmula 1 necesaria para conseguir el efecto biológico deseado depende de varios de factores, por ejemplo el compuesto específico escogido, el uso pretendido, el modo de administración y el estado clínico del paciente. La dosis diaria está generalmente en el intervalo de 0,3 mg a 100 mg (típicamente de 3 mg a 50 mg) por día y por ki-logramo de peso corporal, por ejemplo 3-10 mg/kg/día. Una dosis intravenosa puede estar, por ejemplo, en el intervalo de 0,3 mg a 1 ,0 mg/kg, que se puede adecuadamente administrar como una infusión de 10 ng a 100 ng por kilogramo y por minuto. Las disoluciones de infusión para estos fines pueden contener, por ejemplo, de 0,1 ng a 10 mg, típicamente de 1 ng a 10 mg, por mililitro. Las dosis únicas pueden contener, por ejemplo, de 1 mg a 10 g del ingrediente activo. Así, las ampollas para inyecciones pueden contener, por ejemplo, de 1 mg a 100 mg, y las formulaciones de una única dosis que se pueden administrar oralmente, tales como, por ejemplo, comprimidos o cápsulas, pueden contener, por ejemplo, de 1 ,0 a 1000 mg, típicamente de 10 a 600 mg. En el caso de sales farmacéuticamente aceptables, los datos de peso anteriores están basados en el peso de la sal del compuesto de fórmula 1. Los compuestos de fórmula 1 se pueden usar para la profilaxis o la terapia de los estados clíni-eos anteriormente mencionados en sí mismos como compuesto, pero preferiblemente en forma de una composición farmacéutica con un vehículo compatible. Desde luego, el vehículo tiene que ser compatible en el sentido de compatibilidad con otros ingredientes de la composición y no ser perjudicial para la salud del paciente. El vehículo puede ser sólido o líquido o ambos y preferi-blemente se formula con el compuesto como una dosis única, por ejemplo como comprimido, que puede contener de 0,05% a 95% en peso del ingrediente activo. Asimismo, pueden estar presentes otras sustancias farmacéuticamente activas, incluyendo otros compuestos de fórmula 1. Las composiciones farmacéuticas según la invención se pueden producir por uno de los mé-todos farmacéuticos conocidos que esencialmente constan de mezclar los ingredientes con vehículos y/o excipientes farmacológicamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas según la invención son las adecuadas para la administración oral, rectal, tópica, peroral (por ejemplo sublingual) y parenteral (por ejemplo, subcutánea, intramuscular, intradérmica o intravenosa), aunque el modo más adecuado de administración depende en cada caso individual de la naturaleza y la gravedad del estado clínico a tratar y de la naturaleza del compuesto de fórmula 1 usado en cada caso. Las formulaciones revestidas y las formulaciones revestidas de liberación lenta también caen dentro del alcance de la invención. Se prefieren las formulaciones resistentes a los ácidos y a los fluidos gástricos. Revestimientos adecuados resistentes a los fluidos gástricos comprenden celulosa-acetato-ftalato, po-li(acetato-ftalato de vinilo), hidroxipropil-metil-celulosa-ftalato y polímeros aniónicos del ácido metacrílico y de metacrilato de metilo. Los compuestos farmacéuticos adecuados para la administración oral pueden estar en forma de unidades separadas tales como, por ejemplo, cápsulas, sobrecillos, pastillas o comprimidos, cada una de los cuales contiene una cantidad definida del compuesto de fórmula 1 ; como polvo o granulos; como disolución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o como una emulsión aceite en agua o agua en aceite. Como ya se mencionó, estas composiciones pueden prepararse por cualquier método farmacéutico adecuado que incluya una etapa en la que se ponen en contacto el ingrediente activo y el vehículo (que puede constar de uno o más ingredientes adicionales). En general, las composiciones se producen por mezclado uniforme y homogéneo del ingrediente activo con un líquido y/o un vehículo sólido finamente dispersado, después de lo cual, si es necesario, se conforma el producto. Por tanto, por ejemplo, se puede producir un comprimido comprimiendo o conformando el compuesto en polvo o en gránulos con uno o más ingredientes adicionales cuando sea adecuado. Los comprimidos comprimidos se pueden producir transformando en comprimidos el compuesto en una forma que fluya libremente, tal como, por ejemplo, un polvo o gránulos, con el mezclado apropiado con un agente ligante, un agente lubricante, un agente diluyente inerte y/o uno (o más) agentes de dispersion/tensioactivos, en una máquina adecuada. Se pueden producir comprimidos conformados conformando, en una máquina adecuada, el compuesto que está en forma de polvo y que se ha humedecido con un agente diluyente líquido inerte. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración peroral (sublingual) comprenden comprimidos succionables que contienen un compuesto de fórmula 1 con un agente saborizante, normalmente sacarosa, y goma arábiga o de tragacanto, y pastillas que contienen el compuesto en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sacarosa y goma arábiga. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración parenteral comprenden preferiblemente preparaciones acuosas estériles de un compuesto de fórmula 1 , que preferiblemente sean isotónicas con la sangre del receptor pretendido. Preferiblemente, estas preparaciones se administran intravenosamente, aunque la administración también se puede pro-ducir por inyección subcutánea, intramuscular o intradérmica. Preferiblemente, estas preparaciones se pueden producir mezclando el compuesto con agua y esterilizando la disolución resultante y haciéndola isotónica con la sangre. Las composiciones inyectables según la invención generalmente contienen de 0,1 a 5% en peso del compuesto activo. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración rectal están preferiblemente en forma de supositorios de una única dosis. Éstas se pueden producir mezclando un compuesto de fórmula 1 con uno o más vehículos sólidos convencionales, por ejemplo mantequilla de coco, y conformando la mezcla resultante. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para uso tópico sobre la piel están preferiblemente en forma de ungüento, crema, loción, pas-ta, pulverización, aerosol o aceite. Los vehículos que se pueden usar son vaselina, lanolina, polietilenglicoles, alcoholes y combinaciones de dos o más de estas sustancias. El ingrediente activo está generalmente presente en una concentración de 0,1 a 15% en peso de la composición, por ejemplo de 0,5 a 2%. También es posible la administración transdérmica. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para aplicaciones transdérmicas pueden estar en forma de emplastos simples que son adecuados para un estrecho contacto de larga duración con la epidermis del paciente. Los emplastos de este tipo contienen convenientemente el ingrediente activo en una disolución acuosa que está tamponada cuando se considera apropiado, disuelto y/o dispersado en un adhesivo o dispersado en un polímero. Una concentración adecuada de ingrediente activo es aproximadamente 1 % a 35%, preferiblemente de aproximadamente 3% a 15%. Como opción particular, el ingrediente activo se puede liberar por electrotransporte o iontoforesis como, por ejemplo, se describe en Pharmaceutical Research, 2(6):318 (1986). Las siguientes preparaciones sirven para ilustrar la invención sin, sin embargo, restringirla.

Ejemplo A Cápsulas de gelatina blanda que contienen 100 mg de ingrediente activo por cápsula: Por cápsula Ingrediente activo 100 mg Mezcla de triglicéridos fraccionados a partir de grasa de coco 400 mg Contenido de la cápsula 500 mg Ejemplo B Emulsión que contiene 60 mg de ingrediente activo por 5 mi: Por 100 mi de Ingrediente activo emulsión Aceite neutro 1 ,2 g Carboximetilcelulosa de sodio es. Estearato de pol¡(óxido de etileno) 0,6 g Glicerina pura es. Agente saborizante 0,2 a 2,0 g Agua (desionizada o destilada) es. hasta 100 mi Ejemplo C Forma rectal del fármaco que contiene 40 mg de ingrediente tivo por supositorio: Por supositorio Ingrediente activo 40 mg Base del supositorio hasta 2 g Ejemplo D Comprimidos que contienen 40 mg de ingrediente activo por comprimido: Por comprimido Ingrediente activo 40 mg Lactosa 600 mg Almidón de maíz 300 mg Almidón soluble 20 mg Estearato de magnesio 40 mg 1000 mg Ejemplo E Comprimidos revestidos que contienen 50 mg de ingrediente activo por comprimido: Por comprimido Ingrediente activo 50 mg Almidón de maíz 100 mg Lactosa 60 mg Fosfato secundario de calcio 30 mg Almidón soluble 5 mg Estearato de magnesio 10 mg Sílice coloidal 5 mg 260 mg Ejemplo F Las siguientes fórmulas son adecuadas para producir el contenido de cápsulas de gelatina dura: a) Ingrediente activo 100 mg Almidón de maíz 300 mg 400 mg b) Ingrediente activo 140 mg Lactosa 180 mg Almidón de maíz 180 mg 500 mg Ejemplo G Se pueden producir gotas según la siguiente fórmula (100 mg de ingrediente activo en 1 mi = 20 gotas): Ingrediente activo 10 g Benzoato de metilo 0,07 g Benzoato de etilo 0,03 g Etanol, 96% 5 mi Agua desmineralizada hasta 00 mi Los compuestos de fórmula 1 se pueden preparar de varias formas por métodos conocidos per se.

Por ejemplo, se pueden preparar 3-fenil-5-alcoxi-1 ,3,4-oxadiazol- 2-onas sustituidas de fórmula 1 haciendo reaccionar hidrazinas de fórmula 2 con ésteres clorofórmicos de fórmula 3 u otros derivados de ésteres carbónicos reactivos, en los que R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definieron anteriormente, para dar compuestos de fórmula 4, que se acilan con fosgeno, carbo-nildiimidazol, difosgeno o tiofosgeno, se ciclan y, cuando se considera apropiado, se convierten en compuestos de fórmula 1 , por posterior modificación química de los radicales R2-R5, tal como, por ejemplo, por reducción de radicales nitro a amino mediante procedimientos conocidos, y subsiguiente reacción de acilación o alquilacion. Puesto que en estas reacciones usualmente se liberan ácidos, es aconsejable su separación añadiendo bases tales como pi-ridina, trietilamina, disolución de hidróxido de sodio o carbonatos de metales alcalinos. Las reacciones se pueden llevar a cabo en amplios intervalos de temperatura. En general, se ha probado que es ventajosos operar desde 0°C hasta el punto de ebullición del disolvente usado. Ejemplos de disolventes empleados son cloruro de metileno, THF, DMF, tolueno, acetato de etilo, n-heptano, dioxano y éter dietílico. Las hidrazinas de fórmula 2 se pueden preparar por métodos co-nocidos, por ejemplo por diazotación de las correspondientes anilinas y subsiguiente reducción por métodos conocidos o por sustitución nucleófila de derivados fenílicos 6 adecuadamente sustituidos (X = F, Cl, B, I, OSO2CF3) con hidrazina hidrato. Tales derivados fenílicos adecuados puede ser halobencenos sustituidos con el grupo nitro, preferiblemente fluoro y cloronitrobencenos, a partir de los cuales se pueden preparar los compuestos de fórmula 1 por métodos conocidos en un punto adecuado de la ruta sintética por reducción y reacción con agentes acilantes o alquilantes tales como, por ejemplo, cloruros de ácido, anhídridos, isocianatos, ésteres clorofórmicos, cloruros de sulfonilo o haluros de alquilo o arilalquilo, o por alquilación reductora con aldehidos. Los siguientes ejemplos ilustran en detalle los métodos de preparación sin restringirlos.

Ejemplos: Ejemplo 1 : 3-Metil-4-nitrofenilhidrazina Se añaden lentamente gota a gota 5 g de hidrazina hidrato a una disolución de 15,9 g de 2-metil-4-fluoronitrobenceno en 10 mi de N-metilpirrolidona a temperatura ambiente, y la mezcla se calienta con agitación a 65°C durante 4 horas. El producto se precipita añadiendo 70 mi de agua y se separa por filtración con succión y se recristaliza en isopropanol. Rendimiento: 13,3 g; p.f.: 138°C.

Los siguientes ejemplos se prepararon de una manera análoga: Ejemplo 2: 3-Fluoro-4-nitrofenilhidrazina p.f.: 130°C Ejemplo 3: 2-Cloro-4-nitrofenilhidrazina p.f.:144°C Ejemplo 4: 2- Metil-4-nitrofenilhidrazina p.f.:135°C Ejemplo 5: 3- (4-fluorobenciloxi)-2-nitrofenilhidraz¡na p.f.:164°C El compuesto de partida 2-fluoro-4-(4-fluoroben-ciloxi)nitrobenceno (p.f: 99°C) se preparó por alquilación de 3-fluoro-4-nitrofenol con cloruro de 4-fluorobencilo en DMF, en presencia de carbonato de potasio. Ejemplo 6: 3- (4-Fluorobenciloxi)-4-nitrofenilhidrazina (compuesto intermedio) p.f.:145°C Ejemplo 7: 4- (4-Clorofenoxi)-3-nitroanilina Se añaden 1 ,4 g de carbonato de potasio a una disolución de 1 ,29 g de 4-clorofenol en 8 mi de DMF y, después de agitar durante 30 minutos, se añaden 1 ,6 g de 4-fluoro-3-nitroanilina, y la mezcla se agita a 100°C durante 3 horas. Después de enfriar, se añaden 80 mi de agua y, después de agitar brevemente, el precipitado se separa por filtración con succión y se se-ca a vacío a 40°C Rendimiento: 2,0 g; p.f.:101°C Ejemplo 8: 4-(4-Clorofenoxi)-3-nitrofenilhidrazina Se añade gota a gota una disolución de 0,52 g de nitrito de sodio en 5 mi de agua a una mezcla agitada que consta de 1 ,9 g de 4-(4-clorofenoxi)-3-nitroanilina, 25 mi de ácido clorhídrico concentrado y 25 mi de etanol enfriado a 0°C, y a continuación la mezcla se agita a 0°C durante 60 min y subsiguientemente se añade gota a gota a una suspensión de 8,5 g de dicloruro de estaño dihidrato en 8 mi de HCI concentrado. El precipitado se separa por filtración con succión, se lava con agua, se suspende en 200 mi de agua en atmósfera de nitrógeno y se descompone con 100 mi de disolución acuosa de hidróxido de sodio del 30% de concentración a 10-15°C. El aceite que se forma se extrae, agitando con sacudidas, con acetato de etilo y se lava con agua, y la fase orgánica se seca con sulfato de sodio. A continuación, el producto se precipita con HCI en isopropanol, se separa por filtración con succión y se seca a vacío. Rendimiento: 1,1 g; p.f.:221°C Ejemplo 9: N'-(4-Nitro-2-metilfenil)hidrazinoformiato de metilo Se añadieron gota a gota con precaución 0,43 mi de cloroformía-to de metilo a una mezcla que constaba de 0,84 g de 2-metil-4-nitrofenilhidrazina, 15 mi de NMP y 2 mi de piridina mientras se enfriaba con hielo, y la mezcla se agitó a continuación durante 2 horas mientras se calentaba lentamente a temperatura ambiente. Después de diluir con 50 mi de agua, la mezcla se agitó durante toda la noche y el sólido se secó a vacío a 40°C. Rendimiento: 0,81 g; p.f.:153°C.

Los siguientes ejemplos se prepararon de una manera análoga: Ejemplo 10: N'-(4-Nitrofenil)hidrazinoformiato de metilo (compuesto intermedio) p.f.: 179°C. Ejemplo 11: N'-(3-Fluoro-4-n¡trofenil)hidrazinoformiato de metilo p.f.: 127,4°C. Ejemplo 12: N'-(3-Metil-4-nitrofenil)hidrazinoformiato de metilo p.f.: 159°C. Ejemplo 13: N'-(2-Cloro-4-nitrofenil)hidrazinoformiato de metilo p.f.: 156°C. Ejemplo 14: N'-(3-(4-Fluorobenciloxi)-4-nitrofenil)hidrazinoformiato de metilo (compuesto intermedio) p.f.: 166°C. Ejemplo 15: N'-(3-(4-Fluorobenciloxi)-2-nitrofenil)hidraz¡noformiato de metilo p.f.: 193°C. Ejemplo 16: N'-(4-(4-Clorofenoxi)-3-nitrofenil)hidrazinoformiato de metilo p.f.: 147°C. Ejemplo 17: (-)N'-(3-Piperidino-4-nitrofen¡l)hidrazinoformiato de metilo p.f.: 131°C.

El último compuesto y el compuesto del ejemplo 18 se prepararon haciendo reaccionar N'-(3-fluoro-4-nitrofenil)hidrazinoformiato de metilo con piperidina y N-bencilpiperacina, respectivamente, en NMP a 80°C. Ejemplo 18: N'-(3-(N-Bencilpiperazino)-4-nitrofenil)hidrazinoformiato de metilo p.f.: 156°C. Ejemplo 19: 5-Metoxi-3-(4-nitrofenil)-3H-(1,3,4)oxadiazol-2-ona Se disolvieron 2,5 g de N'-(4-nitrofenil)hidrazinoformiato de meti-lo y 5 mi de piridina en 15 mi de cloruro de metileno y, mientras se agitaba y se enfriaba en hielo, se añadieron gota a gota 3 mi de una disolución de fosgeno en tolueno al 20% de concentración. Se dejó que esta mezcla reposara a temperatura ambiente durante toda la noche y se diluyó on otros 10 mi de cloruro de metileno y a continuación se lavó 3 veces con agua. Después de secar sobre sulfato de sodio, la mezcla se concentró a vacío, y el producto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, disolventes: meta-nol:cloruro de metileno = 2:98) y se recristalizó en ¡sopropanol. Rendimiento: 1 ,5 g; p.f.: 151°C.

Los siguientes ejemplos se prepararon análogamente al ejemp.4: Ejemplo 20: 5-Metoxi-3-(3-metil-4-nitrofenil)-3H-(1 ,3,4)oxadiazol-2-ona p.f: 1 12°C.

Ejemplo 21: 5-Metoxi-3-(4-(4-clorofenoxi-3-nitrofenil)-3H-(1 ,3,4)-oxad¡azol-2-ona p.f.: aceite. Ejemplo 22: 5-Metox¡-3-(4-(4-fluorobenc¡loxi-2-n¡trofen¡l)-3H-(1 ,3,4)-oxadiazol-2-ona p.f.: 99°C. Ejemplo 23: 5-Metoxi-3-(2-met¡l-4-n¡trofenil)-3H-(1 ,3,4)oxad¡azol-2-ona p.f.: 1 11°C. Ejemplo 24: 5-Metoxi-3-(3-(4-fluorobenc¡loxi)-4-nitrofen¡l)-3H-(1 ,3,4)-oxadiazol-2-ona p.f.: 137°C. Ejemplo 25: 5-Metox¡-3-(4-aminofenil)-3H-(1 ,3,4)oxad¡azol-2-ona Se hidrogenó a presión atmosférica y a temperatura ambiente una mezcla que constaba de 1 ,4 g de 5-metoxi-3-(4-nitrofenil)-3H-(1 ,3,4)oxadiazol-2-ona, 0,5 g de Pd/C y 20 mi de metanol, hasta que se hubo absorbido la cantidad calculada de hidrógeno. A continuación, el catalizador se separó por filtración y la disolución se concentró a vacío. El residuo semi-sólido restante se agitó con isopropanol y se separó por filtración con succión. Rendimiento: 0,75 g; p.f.: 85°C. Ejemplo 26: 5-Metoxi-3-(2-amino-4-(4-fluorobenciloxi)fenil)-3H-(1 ,3,4)-oxad¡azol-2-ona p.f.: aceite. Ejemplo 27: 5-Metoxi-3-(3-amino-4-(4-clorofenoxi)fenil)-3H-(1 ,3,4)-oxadiazol-2-ona p.f.: 133°C. Ejemplo 28: 5-Metoxi-3-(4-amino-3-metilfenil)-3H-(1 ,3,4)oxadiazol-2-ona p.f.: 114°C. Ejemplo 29: 5-Metoxi-3-(4-amino-4-(4-fluorobenciloxi)fenil)-3H-(1 ,3,4)-oxadiazol-2-ona p.f.: 195°C. Ejemplo 30: 5-Metoxi-3-(4-(4-clorofenilacetilamino)fenil)-3H-(1 ,3,4)-oxadiazol-2-ona Se añaden gota a gota 201 mg de cloruro de 4-clorofenilacetilo a una mezcla enfriada en hielo que consta de 200 mg de 5-metoxi-3-(4-aminofenil)-3H-(1 ,3,4)oxadiazol-2-ona, 20 mi de cloruro de metileno y 0,1 mi de piridina, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 5 horas. Los compuestos volátiles se separan a vacío, y el residuo se agita con agua y el sólido se separa por filtración con succión y se seca a vacío a 40°C a vacío. Rendimiento: 318 mg; p.f.: 161°C.

Los siguientes ejemplos se prepararon de una manera análoga: Ejemplo 31 : 5-Metoxi-3-(4-(4-clorofenilacetilamino)-3-metilfenil)-3H-(1 ,3,4)oxadiazol-2-ona p.f.: 190°C. Ejemplo 32: 5-Metox¡-3-(4-(4-octano¡lamino-3-metilfeníl)-3H-(1 ,3,4)-oxadiazol-2-ona p.f.: 1 10°C. Ejemplo 33: 5-Metoxi-3-(4-(4-hept¡lbenzoilamino)fenil)-3H-(1 ,3,4 oxadiazol-2-ona p.f.: 155°C. Ejemplo 34: 5-Metoxi-3-(4-(4-butilfen¡lsulfonilam¡no)fen¡l)-3H-(1 ,3,4)-oxadiazol-2-ona p.f.: 135°C. Ejemplo 35: 5-Metoxi-3-(4-(4-clorobutanoilamino)-3-metilfenjl)-3H-(1,3,4)oxadiazol-2-ona p.f.: 137°C. Ejemplo 36: 5-Metox¡-3-(4-pivaloilamino-3-metilfenil)-3H-(1 ,3,4)-oxadiazol-2-ona p.f.: 157°C. Ejemplo 37: 5-Metoxi-3-(4-(4-clorofenilsulfonilamino)-3-metilfen¡l)-3H-(1 ,3,4)oxadiazol-2-ona p.f.: 147°C. Ejemplo 38: 5-Metoxi-3-(4-(1-naftilsulfonilam¡no)-3-met¡lfenil)-3H-(1 ,3,4)oxadiazol-2-ona p.f.: 123°C.

Ejemplo 39: 5-Metoxi-3-(4-(2-fenileten¡lsulfonilam¡no)-3-metilfen¡l)-3H-(1 ,3,4)oxad¡azol-2-ona p.f.: 129°C. Ejemplo 40: 5-Metoxi-3-(4-(2,2,2-trifluoroetilsulfonilam¡no)-3-met¡lfen¡l)-3H-(1 ,3,4)oxad¡azol- 2-ona p.f.: 151°C. Ejemplo 41 : 5-Metoxi-3-(4-(benc¡loxicarbonilam¡no)-3-metilfen¡l)-3H-(1 ,3,4)oxadiazol-2-ona p.f.: 1 15°C. Ejemplo 42: 5-Metoxi-3-(4-(3,4-d¡clorofenilaminocarbonilam¡no)-3-met¡lfenil)-3H-(1 ,3,4)oxad¡azol-2-ona p.f.: 210°C. El último compuesto se obtuvo haciendo reaccionar 5-metox¡-3-(4-amino-3-metilfenil)-3H-(1 ,3,4)oxadiazol-2-ona con cantidades equimolares de 3,4-diclorofenilisocianato en tolueno a 50°C. Ejemplo 43: 5-Metoxi-3-(4-(4-clorofenilsulfonilam¡no)fenil)-3H-(1 ,3,4)-oxad¡azol-2-ona p.f.: 169°C. Ejemplo 44: 5-Metoxi-3-(4-(2-clorofenilsulfonilamino)fenil)-3H-(1 ,3,4)-oxad¡azol-2-ona p.f.: 171°C. Ejemplo 45: 5-Metoxi-3-(4-(3-clorofenilsulfonilamino)fen¡l)-3H-(1 ,3,4)-oxadiazol-2-ona p.f : 141°C. Ejemplo 46: 5-Metoxi-3-(4-(4-clorofenilacetilam¡no)-3-(4-fluorobenc¡lox¡)fenil)-3H-(1 ,3,4)oxadiazol-2-ona p.f.: 167°C. Ejemplo 47: 5-Metox¡-3-(4-bencilsulfon¡latninofenil)-3H-(1 ,3,4)-oxad¡azol-2-ona p.f.: 153°C. Ejemplo 48: S-Metoxi-S^^^'-clorobifeni etj sulfonilaminoHeni -SH-ÍI .S^^xadiazol^-ona p.f.: 165°C. Ejemplo 49: 5-Metox¡-3-(4-¡sopropilsulfonilaminofenil)-3H-(1 ,3,4)-oxad¡azol-2-ona p.f.: 190°C. Ejemplo 50: 5-Metoxi-3-(4-d¡metilamino-3-metilfen¡l)-3H-(1 ,3,4)-oxadiazol-2-ona p.f.: 71 °C. El último compuesto se obtuvo haciendo reaccionar 5-metox¡-3-(4-amino-3-metilfenil)-3H-(1 ,3,4)oxadiazol-2-ona con parafonmaldehído/ácido fórmico en DMF a temperatura ambiente y se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo:n-heptano = 1:1 ). Ejemplo 51: 5-Metoxi-3-(4-(4-clorobencilamino)-3-metilfenil)-3H-(1 ,3,4)oxad¡azol-2-ona p.f.: aceite. El último compuesto se obtuvo haciendo reaccionar 5-metoxi-3-(4-amino-3-metilfenil)-3H-(1 ,3,4)oxadiazol-2-ona con 4-clorobenzaldehído/bo-rohidruro de sodio en metanoi/cloruro de metileno a temperatura ambiente, y se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo:n-heptano = 1 :1 ). Ejemplo 52: 5-Metoxi-3-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)-3-metilfenil)-3H-(1 ,3,4)oxadiazol-2-ona p.f.: aceite. El último compuesto se preparó haciendo reaccionar 5-metoxi-3-(4-clorobutanoilamino-3-metilfenil)-3H-(1 ,3,4)-oxad¡azol-2-ona con hidruro de sodio en dioxano a temperatura ambiente y purificando el producto bruto por cromatografía en columna (gel de sílice, cloruro de metileno:metanol = 98:2). Ejemplo 53: 5-Metoxi-3-(4-(4-oxopent-2-en-2-ilamino)-3-metilfenil)-3H-(1 ,3,4)oxadiazol-2-ona p.f.: 143°C. El último compuesto se obtuvo haciendo reaccionar 5-metoxi-3-(4-amino-3-metilfenil)-3H-(1 ,3,4)oxadiazol-2-ona con cantidades equimolares de acetilacetona en ácido acético glacial a 80°C y se aisló por precipitación añadiendo agua, y filtración. Ejemplo 54: 5-Metoxi-3-(4-(2,5-dimetilpirrol-1-il)-3-metilfenil)-3H-(1 ,3,4)oxadiazol-2-ona p.f.: aceite. El último compuesto se obtuvo haciendo reaccionar 5-metoxi-3-(4-amino-3-metilfenil)-3H-(1 ,3,4)oxadiazol-2-ona con cantidades equimolares de acetonilacetona en ácido acético glacial a 80°C. El tratamiento de la masa de reacción se produjo por dilución con agua, extracción con acetato de etilo agitando con sacudidas y cromatografía en columna (gel de sílice, cloruro de metileno) del producto bruto obtenido después de la concentración de la fase orgánica secada. Ejemplo 55: 5- etoxi-3-(3-(4-fluorobenciloxi)-4-metilaminofenil)-3H-(1 ,3,4)oxadiazol-2-ona p.f.: 98°C. El último compuesto se obtuvo como subproducto de la hidroge-nación de 5-metoxi-3-(3-(4-fluorobenciloxi)-4-nitrofenil)-3H-(1 ,3,4)oxadiazol-2-ona con dióxido de platino como catalizador en metanol a temperatura ambiente a presión atmosférica y después de separar el catalizador por filtración, concentrar la mezcla de reacción y realizar una cromatografía en columna (gel de sílice, cloruro de metileno). Los compuestos de los ejemplos 56-199 se prepararon análogamente a los ejemplos anteriores.

Ejemplo 56: 5-Metoxi-3-(3-aminofenil)-3H-(1 ,3,4)oxad¡azol-2-ona p.f.: 95°C. Ejemplo 57: 5-Metox¡-3-(3-d¡bencilaminofenil)-3H-(1 ,3,4)oxad¡azol-2-ona p.f.: 71°C. Ejemplo 58: 5-Metox¡-3-(3-benc¡laminofenil)-3H-(1 ,3,4)oxad¡azol-2-ona p.f.: aceite. Ejemplo 59: 5-Metox¡-3-(3-(p¡rid-2-il)am¡nocarbon¡lam¡nofen¡l)-3H-(1 ,3,4)oxadiazol-2-ona p.f.: 81°C. Ejemplo 60: 5-Metox¡-3-(3-(4-fluorobenciloxi)-4-benc¡loxicarbonil-aminofen¡l)-3H-(1,3,4)oxadiazol-2-ona p.f.: aceite. Ejemplo 61 : 5-Metox¡-3-(4-am¡no-2-metilfenil)-3H-(1 ,3,4)oxadiazol-2-ona p.f.: aceite. Ejemplo 62: 5-Metox¡-3-(3-metil-4-(2-clorobenciloxicarbonilam¡no)-fenil)-3H-(1 ,3,4)oxadiazol-2-ona p.f.: 161°C.

Ejemplo 63: 5-Metoxi-3-(4-amino-2-clorolfenil)-3H-(1 ,3,4)oxadiazol-2-ona p.f.: 126°C. Ejemplo 64: 5-Metox¡-3-(2-cloro-4-nitrofenil)-3H-(1 ,3,4)oxadiazol-2-ona p.f.: 92°C. Ejemplo 65: S-Metoxj-S^-metil^-benciloxicarbonilamjnofeni -SH-ÍI.S^Joxadiazol^-ona p.f.: 1 12°C. Ejemplo 66: 5-Metoxi-3-(2-met¡l-4-(4-tr¡fluorometoxibenzo¡lam¡no)-fenil)-3H- (1,3,4)oxadiazol-2-ona p.f.: 150°C. Ejemplo 67: 5-Metoxi-3-(2-cloro-4-benciloxicarbonilaminofenil)-3H-(1,3,4)oxadiazol-2-ona p.f.: 150°C. Ejemplo 68: 5-Metoxi-3-(2-fluoro^-nitrofen¡l)-3H-(1 ,3,4)oxadiazol-2-ona p.f.: 127°C. Ejemplo 69: 5-Metoxi-3-(4-(4-t-butilbenzoilam¡no enil)-3H-(1l3,4)-oxadiazol-2-ona p.f.: 173°C. Ejemplo 70: 5-Metoxi-3-(4-(4-clorobenciloxicarbonilamino)fenil)-3H-(1 ,3,4)oxacliazol-2-ona p.f.: 177°C. Ejemplo 71: 5-Metoxi-3-(2-(2-cloro-4-(4-heptilbenzoilamino)fenil)-3H-(1 ,3,4)oxadiazol-2-ona p.f.: 135°C. Ejemplo 72: 5-Metoxi-3-(4-(3,4-diclorobenzo¡lam¡no)fenil)-3H-(1 ,3,4)-oxad¡azol-2-ona p.f.: 200°C. Ejemplo 73: 5-Metoxi-3-(4-(2-(4-clorofenoxi)-2-metilpropionilamino)-fenil)-3H-(1 ,3,4)oxad¡azol-2-ona p.f.: 153°C. Ejemplo 74: 5-Etox¡-3-(3-met¡l-4-benciloxicarbonilam¡nofenil)-3H-(1 ,3,4)oxad¡azol-2-ona p.f.: 94°C. Ejemplo 75: 5-lsopropoxi-3-(3-met¡l-4-bencilox¡carbon¡laminofenil)-3H-(1 ,3,4)oxad¡azol-2-ona p.f.: 1 19°C. Ejemplo 76: 5-lsopropoxi-3-(3-metil-4-butiloxicarbonilaminofenil)-3H-(1 ,3,4)oxadiazol-2-ona p.f.: 1 14°C. Ejemplo 77: 5-lsopropoxi-3-(3-met¡l-4-(3-clorofen¡laminocarbon¡lamino)-fenil)-3H-(1 ,3,4)oxadiazol-2-ona p.f.: 201°C. Ejemplo 78: 5-terc-Butoxi-3-(3-metil-4-benc¡lox¡carbon¡laminofen¡l)-3H-(1 ,3,4)oxadiazol-2-ona p.f.: 1 13°C. Ejemplo 79: 5-Metoxi-3-(3-metil-4-fenoxicarbonilaminofenil)-3H-(1 ,3,4)-oxadiazol-2-ona p.f.: 145°C. Ejemplo 80: 5-Metox¡-3-(3-met¡l-4-(p¡rid-3-¡lcarbonilamino)fen¡l)-3H-(1 ,3,4)oxad¡azol-2-ona p.f.: aceite. Ejemplo 81: 5-Metoxi-3-(3-metil-4-(indan-2-¡lam¡nocarbon¡lam¡no)fenil)-3H-(1 ,3,4)oxadiazol-2-ona p.f.: 206°C. Ejemplo 82: 5-Metox¡-3-(3-metil-4-(p¡rid-3-ilmet¡lam¡nocarbon¡lamino)-fen¡l)-3H-(1 ,3,4)oxadiazol-2-ona p.f.: 229°C. Ejemplo 83: 5-Metoxi-3-(3-metil-4-(pirid-3-ilmetoxicarbonilamino)-feriil)-3H-(1,3,4)oxadiazol- 2-ona p.f.: 232°C. Ejemplo 84: 5- etoxi-3-(3-fluoro-4-benciloxicarbonilaminofenil)-3H-(1 ,3,4)oxadiazol-2-ona p.f.: aceite. Ejemplo 85: 5-Metoxi-3-(3-fluoro-4-(4-trifluorometilbenzoilamino)-fenil)-3H-(1 ,3,4)oxadiazol- 2-ona p.f.: aceite. Ejemplo 86: 5-Metoxi-3-(3-benciloxi-4-(4-trifluorometilbenzo¡lamino)-fenil)-3H-(1 ,3,4)oxadiazol-2-ona p.f.: 159°C. Ejemplo 87: 5-Metox¡-3-(3-fluoro-4-(4-terc-butilbenzoilamino)fen¡l)-3H-(1 ,3,4)oxadiazol-2-ona p.f.: 144°C. Ejemplo 88: 5-Metoxi-3-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxicarbonilamino)-fenil)-3H-(1 ,3,4)oxadiazol-2-ona p.f.: 141°C. Ejemplo 89: 5-Metoxi-3-(3-metil-4-piperidinocaroonilaminofenil)-3H-(1 ,3,4)oxadiazol-2-ona p.f.: 154°C. Ejemplo 90: 5-Metoxi-3-(4-(6-metoxibenzofuran-2-il-carbonilamino)-fenil)-3H-(1 ,3,4)oxadiazol-2-ona p.f: 191°C. Otros ejemplos que se prepararon por los procedimientos anteriormente descritos y que se caracterizaron por espectroscopia de masas (M+1 ): Ejem Nombre químico: M+1 Peso N° Molecular 91 N-[4-(5-Metoxi-2-oxo-[1 ,3,4]oxadiazol-3-il)fenil]- 362 361 ,4 3-metil-bencenosulfonamida 92 3,4-Dimetoxi-N-[4-(5-metoxi-2-oxo- 408 407,4 [1 ,3,4]oxadiazol-3-il)fenil]bencenosulfonamida 93 [4-(5-Metoxi-2-oxo-[1 ,3,4]oxadiazol-3- 399 398,4 il)fenil]amida del ácido quinolina-8-sulfónico 94 Ester de monometilo del ácido N-[4-(5-metox¡- 415 414,3 2- oxo-[1 ,3,4]oxadiazol-3-il)fenil]-5-nitroisoftálico 95 [4-(5-Metoxi-2-oxo-{1 ,3,4]oxadiazol-3-il)fenil]amida 427 426,3 del ácido 3-(2-clorofenil)-5-metilisoxazol-4- carboxílico 96 3,3,3-Trifluoro-2-metoxi-N-[4-(5-metoxi-2-oxo- 424 423,3 [1 ,3,4]oxadiazol-3-il)fenil]-2-fenilpropionamida 97 2-Fluoro-N-[4-(5-metoxi-2-oxo-[1,3,4]oxadiazol- 330 329,3 3- ¡l)fenil]benzamida 98 [4-(5-Metoxi-2-oxo-[1,3,4]oxadiazol-3- 418 417,5 il)fenil]amida del ácido tetradecanoico 99 N-[4-(5-Metoxi-2-oxo-[1,3,4]oxadiazol-3-il)fenil]- 416 415,4 2-fenetilbenzamida 100 N-[4-(5-Metoxi-2-oxo-[1,3,4]oxad¡azol-3-il)fenil]- 479 478,4 2-(4-metoxifenoxi)-5-n¡trobenzam¡da 101 2-(4-Benciloxifen¡l)-N-[4-(5-metoxi-2-oxo- 432 431 ,4 [1,3,4]-oxad¡azol-3-il)fenil]acetamida 102 N-[4-(5-Metoxi-2-oxo-[1 ,3,4]oxadiazol-3-¡l)fen¡l]- 492 491,5 3,3,3-trifenilpropionamida 103 N-[4-(5-Metoxi-2-oxo-[1 ,3,4]oxad¡azol-3-il)fenil]- 448 447,3 3,5-bis-trifluorometilbenzamida 104 4-Ciano-N-[4-(5-metoxi-2-oxo-[1 ,3,4]oxadiazol- 337 336,3 3-¡l)fenil]benzamida 105 [4-(5-Metoxi-2-oxo-[1,3,4]oxadiazol-3- 348 347,4 ¡l)fenil]am¡da del ácido nonanoico 106 9-[4-(5- etoxi-2-oxo-[1 ,3,4]oxad¡azol-3-¡l)fenil- 406 405,4 carbamoil]nonanoato de metilo 107 [4-(5-Metoxi-2-oxo-[1,3,4]oxadiazol-3- 376 375,5 il)fenil]amida del ácido undecanoico 108 Fluoruro de 4-[4-(5-metoxi-2-oxo-[1 ,3,4]oxa- 394 393,3 diazol-3-il)fenilcarbamoil]bencenosulfonilo 109 [4-(5-Metoxi-2-oxo-[1 ,3,4]oxadiazol-3- 468 467,6 il)fen¡l]amida del ácido 11 -fenoxiundecanoico 110 N-[4-(5-Metoxi-2-oxo-[1 ,3,4]oxadiazol-3-il)fenil]- 416 415,4 2,3-difenilpropionamida 11 4-Cloro-N-[4-(5-metoxi-2-oxo-[1,3,4]oxadiazol- 360 359,6 3-il)fenil]-2-metilbenzamida 112 6-Cloro-N-[4-(5-metoxi-2-oxo-[1,3,4]oxadiazol- 347 346,7 3-il)fenil]nicotinamida 113 5-Fluoro-N-[4-(5-metoxi-2-oxo-[1 ,3,4]oxadiazol- 344 343,3 3-il)fenil]-2-metilbenzamida 114 N-[4-(5-Metox¡-2-oxo-[1 ,3,4]oxad¡azol-3-il)fenil]- 354 353,4 2,4,6-trimetilbenzamida 115 N-[4-(5-metoxi-2-oxo-[1 ,3,4]oxad¡azol-3-il)fenil]- 388 387,4 3-naftalen-2-ilacrilamida 116 [4-(5-Metoxi-2-oxo-[1,3,4]oxadiazol-3- 382 381 ,4 ¡l)fenil]amida del ácido 5-oxo-5-fenilpentanoico 117 [4-(5-Metoxi-2-oxo-[1 ,3,4]oxadiazol-3-ilXenil]amida 509 508,4 del ácido 3-(2,4-diclorobencilsutfanil)t¡ofeno-2- carboxílico 118 2-Fluoro-N-[4-(5-metoxi-2-oxo-[1 ,3,4]oxadiazol- 398 397,3 3-¡l)fenil]-4-trifluorometilbenzamida 1 19 1-Hexil-3-[3-(5-metoxi-2-oxo-[1 ,3,4]oxadiazol-3- 335 334,4 il)fenil]urea 120 1-(4-Bromofen¡l)-3-[3-(5-metoxi-2-oxo-[1 ,3,4]- 406 405,2 oxadiazol-3-il)fenil]urea 121 1-[3-(5-Metoxi-2-oxo-[1 ,3,4]oxadiazol-3-il)fenil]- 357 356,3 3-(2-metox¡fenil)urea 122 2-[3-[3-(5-metoxi-2-oxo-[1 ,3,4]oxadiazol-3-il)- 427 426,4 fenil]ureido]-3-fenilpropionato de etilo 123 1-(2,6-Diisopropilfenil)-3-[3-(5-metoxi-2-oxo- 411 410,5 [1 ,3,4]oxadiazol-3-il)fenil]urea 124 1-[3-(5-Metoxi-2-oxo-[1 ,3,4]oxadiazol-3-il)fenil]- 363 362,4 3-octilurea 125 1-(4-Fluorobenc¡l)-3-[3-(5-metoxi-2-oxo-[1 ,3,4]- 359 358,3 oxadiazol-3-il)fenil]urea 126 1-(2-Etilfenil)-3-[3-(5-metoxi-2-oxo-[1,3,4]- 355 354,4 oxadiazol-3-il)fenil]urea 127 6-[3-[3-(5-Metoxi-2-oxo-[1,3,4]oxadiazol-3-il)- 393 392,4 fen¡l]ure¡do]hexanoato de etilo 128 1-(2,6-D¡metoxifenil)-3-[3-(5-metoxi-2-oxo- 387 386,4 [1 ,3,4]-oxadiazol-3-il)fenil]urea 129 5-Metox¡-3-[4-[(tiofen-3-ilmet¡l)am¡no]fenil]-3H- 304 303,3 [1 ,3,4]oxadiazol-2-ona 130 Trifluoroacetato de 4-[[4-(5-metoxi-2-oxo- 437 436,3 [1 ,3,4]-oxadiazol-3- il)fenilamino]metil]benzonitrilo 131 3-[4-(2-bromo-4,5-dimetoxibencilamino)fenil]-5- 437 436,3 metoxi-3H-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ona 132 Trifluoroacetato de 3-[4-(3-etoxi-4-metoxibencil- 486 485,4 amino)fen¡l]-5-metoxi-3H-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ona 133 Trifluoroacetato de 4-[[4-(5-metoxi-2-oxo- 470 469,4 [1 ,3,4]-oxadiazol-3-il)fenilamino]metil]benzoato de metilo 134 Acetato de 4-[[4-(5-metoxi-2-oxo- 356 355,3 [1,3,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]metil]fenilo 135 5-Metoxi-3-[4-(pentafluorofenilmetilamino)fenil]- 388 387,3 3H-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ona 136 Trifluoroacetato de 3-[4-(4- 518 517,5 benciloxibencilamino)-fenil]-5-metoxi-3H- [1 ,3,4]oxadiazol-2-ona 137 Trifluoroacetato de 3-[4-(3,3-diclorononilamino)- 517 516,3 fenil]-5-metoxi-3H-[1,3,4]oxadiazol-2-ona 138 2-[[4-(5-Metoxi-2-oxo-[1 ,3,4]oxad¡azol-3-il)fen¡l- 323 322,3 amino]metil]benzonitrilo 139 3-[4-(Cidohexilmetilamino)fenil]-5-metoxi-3H- 304 303,4 [1 ,3,4]oxadiazol-2-ona 140 Trifluoroacetato de 5-metoxi-3-[4-(2,3,5- 515 514,7 triclorobencilam¡no)fenil]-3H-[1 ,3,4]oxadiazol-2- ona 141 Trifluoroacetato de 3-[4-(5-bromo-2- 509 508,2 fluorobencil-amino)fen¡l]-5-metoxi-3H- [1,3,4]oxadlazol-2-ona 142 Trifluoroacetato de 3-[4-(4-hexiloxibencil- 512 51 1 ,5 am¡no)fenil]-5-metoxi-3H-[1,3,4]oxadiazol-2-ona 143 Trifluoroacetato de 5-metoxi-3-[4-{3-(3-trifluoro- 572 571 ,4 met¡lfenoxi)bencllamino]fen¡l]-3H-[1 ,3,4]oxadiazol- 2- ona 144 Trifluoroacetato de 3-[4-[(2-cloroquinolin-3- 497 496,8 ilmetil)am¡no]fenil]-5-metoxi-3H-[1 ,3,4]oxadiazol-2- ona 145 Trifluoroacetato de 3-metoxi-5-[[4-(5-metoxi-2- 501 500,4 oxo-[1 ,3,4]oxadiazol-3-il)fenilamino]me- til]pirid¡na-2-carboxilato de metilo 146 Bencenosulfonato de 4-[[4-(5-metoxi-2-oxo- 454 453,5 [1 ,3,4]-oxadiazol-3-il)fenilamino]met¡l]fen¡lo 147 2-(2,6-DimetiM-metilsulfanilfenoxi)-N-[3-(5- 416 415,5 metoxi-2-oxo-[1 ,3,4]oxadiazol-3- il)fenil]acetamida 148 1-(2,4-Difluorofenil)-3-[4-(5-metoxi-2-oxo- 363 362,3 [1 ,3,4]-oxad¡azol-3-il)fenil]urea 149 1-[4-(5-Metoxi-2-oxo-[1 ,3,4]oxadiazol-3-¡l)fen¡l]- 419 418,4 3- (4-fenoxifenll)urea 150 1-(2,6-Difluorofenil)-3-[4-(5-metoxi-2-oxo- 363 362,3 [1 ,3,4]-oxadiazol-3-il)fenil]urea 151 1-Butil-3-[4-(5-metoxi-2-oxo-[1 ,3,4]oxad¡azol-3- 307 306,3 il)fenil]urea 152 1-(2-Etoxifen¡l)-3-[4-(5-metox¡-2-oxo-[1 ,3,4]- 371 370,4 oxadiazol-3-il)fenil]urea 153 1-(2,6-D¡bromo-4-fluorofenil)-3-[4-(5-metoxi-2- 503 502,1 oxo-[1 ,3,4]-oxadiazol-3-il)fenil]urea 154 1-(4-Butoxifenil)-3-[4-(5-metoxi-2-oxo-[1 ,3,4]- 399 398,4 oxad¡azol-3-¡l)fenil]urea 155 1-[4-(5-Metoxi-2-oxo-[1 ,3,4]oxadiazol-3-il)fenil]- 41 1 410,3 3-(4-trifluorometox¡fen¡l)urea 156 1-Bencil-3-[4-(5-metoxi-2-oxo-[1,3,4]oxadiazol- 341 340,3 3-¡l)fenil]urea 157 1-(3-Fluorofenil)-3-[4-(5-metoxi-2-oxo-[1 ,3,4]- 345 344,3 oxadiazol-3-¡l)fenil]urea 158 6-[3-[4-(5-metox¡-2-oxo-[1 ,3,4]oxadiazol-3-il)- 393 392,4 fenil]ureido]hexanoato de etilo 159 1-B¡fen¡l-4-¡l-3-[4-(5-metOX¡-2-OXO-[1 ,3,4]- 403 402,4 oxadiazol-3-il)fenil]urea 160 2-[3-[4-(5-Metoxi-2-oxo-[1 ,3,4]oxad¡azol-3-il)- 427 426,4 fenil]ure¡do]benzoato de butilo 161 Trifluoroacetato de 5-metoxi-3-[3-(7-metoxi-3,7- 492 491 ,5 dimetiloctilamino)fenil]-3H-[1 ,3,4]oxadiazol-2- ona 162 Trifluoroacetato de 5-Metoxi-3-[3-[(tiofen-2- 418 417,4 ilmetil)amino]fen¡l]-3H-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ona 163 Trifluoroacetato de 3-(3-hexilaminofenil)-5- 406 405,4 metoxi-3H-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ona 164 Trifluoroacetato de 5-metoxi-3-[3-(3- 440 439,4 fenilpropilamino)fenil]-3H-[1 ,3,4]oxadiazol-2- ona 165 Trifluoroacetato de 5-metoxi-3-(3- 476 475,5 undec¡laminofenil)-3H-[1 ,3,4]oxad¡azol-2-ona 166 Trifluoroacetato de 5-metox¡-3-[3-[3-(3- 572 571 ,4 trifluoromet¡lfenoxi)bencilamino]fenil)-3H- [1 ,3,4]-oxadiazol-2-ona 167 Trifluoroacetato de 3-[3-[(2-cloroqu¡nolil-3-ilme- 497 496,8 ti aminoJfenill-S-metoxi-SH-fl.S^loxadiazol^-ona 168 4-Fluorobencenosulfonato trifluoroacetato de 4- 586 585,5 [[3-(5-metox¡-2-oxo-[1 ,3,4]oxadiazol-3- il)fen¡lamino]-met¡l]fenilo 169 Trifluoroacetato de 5-metoxi-3-[3-(3,4,5-tri- 466 465,3 fluorobencilamino)fenil]-3H-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ona 170 Trifluoroacetato de 3-[3-(3,5-bistrifluorometil- 548 547,3 bencilam¡no)fenil]-5-metoxi-3H-[1,3,4]oxadiazol- 2-ona 171 Trifluoroacetato de 3-(3-dec-4-enilaminofenil)-5- 460 459,5 metoxi-3H-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ona 172 Trifluoroacetato de 3-[3-(3-ciclopentil-2- 600 599,6 fenetiloxibencilam¡no)fenil)-5-metoxi-3H-[1 ,3,4]- oxadiazol-2-ona 173 Trifluoroacetato de 4-[[3-(5-metoxi-2-oxo- 437 436,3 [1 ,3,4]oxadiazol-3- il)fenilamino]met¡l]benzonitrilo 174 Trifluoroacetato de 5-metox¡-3-[3-[(6- 427 426,3 metilpiridin-2-ilmetil)amino]fenil]-3H- [1 ,3,4]oxadiazol-2-ona 175 Trifluoroacetato de 3-[3-(2-benc¡loxietilam¡no)fenil]- 456 455,4 5-metoxi-3H-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ona 176 Trifluoroacetato de 3-[3-(2,6- 448 447,3 difluorobencilamino)fenil]-5-metoxi-3H-[ 1,3,4]- oxadiazol-2-ona 177 [4-(5-Metoxi-2-oxo-[1,3,4]oxad¡azol-3-il)fenil]am¡da del ácido dodecanoico 178 [4-(5-Metoxi-2-oxo-[1,3,4]oxadiazol-3-il)fenil]amida del ácido octandec-9-enoico 179 [4-(5-Metox¡-2-oxo-[1 ,3,4]oxadiazol-3-il)-2-metilfen¡l]- carbamato de 2-metoxietilo 180 1-(4-Hidroxiciclohexil)-3-[4-(5-metoxi-2-oxo-[1 ,3,4]- oxadiazol-3-il)-2-met¡lfenil]urea 181 1 ,1-Dibutil-3-[4-(5-metoxi-2-oxo-[1 ,3,4]oxadiazol-3-il)- 2-metilfenil]urea 182 [4-(5-Metox¡-2-oxo-[1 ,3,4]oxadiazol-3-il)-2-metilfenil]- amida del ácido 5-metoxibenzofuran-2-carboxílico 183 [4-(5-Metoxi-2-oxo-[1 ,3,4]oxadiazol-3-¡l)-2-met¡lfenil]- amida del ácido 4-metilpiperazina-1 -carboxílico 184 [4-(5-Metoxi-2-oxo-[1 ,3,4]oxadiazol-3-il)-2-metilfenil]- carbamato de 1 -metilpiperidin-4-il 185 [4-(5-Metoxi-2-oxo-[1 ,3,4]oxadiazol-3-il)-2-metilfenil]- carbamato de ciclohexilo 186 [4-(5-Metoxí-2-oxo-[1 ,3,4]oxadiazol-3-¡l)-2-metilfenil]- amida del ácido 4-bencilpiperidina-1-carboxílico 187 1-(2-Diisopropilaminoetil)-3-[4-(5-metoxi-2-oxo-[ 1 ,3,4]- oxadiazol-3-il)-2-metilfenil]urea 188 4-(2- 3-[4-(5-Metoxi-2-oxo-[1 ,3,4]oxadiazol-3-il)-2- metilfenil]ureido}etil)bencenosulfonamida 189 1-(1-Bencilpiperidin-4-il)-3-[4-(5-metoxi-2-oxo-[1 ,3,4]- oxadiazol-3-il)-2-metilfenil]urea 190 1 (4-lsopropilfenil)-3-[4-(5-metoxi-2-oxo- [1 ,3,4]oxadiazol-3-il)-2-metilfenil]urea 191 Ácido 2-{3-[4-(5-metoxi-2-oxo-[1 ,3,4]oxadiazol-3-il)-2- 246 met¡lfenil]ure¡do}-3-metilbutírico 192 [4-(5-Metoxi-2-oxo-[1 ,3,4]oxadiazol-3-il)-2-metilfenil]- 159 carbamato de 1 ,2,3,4-tetrah¡dronaft-1-ilo 193 [4-(5-Metoxi-2-oxo-[1 ,3,4]oxadiazol-3-il)-2-metilfen¡l]- aceite carbamato de 1-feniletilo 194 [4-(5-Metoxi-2-oxo-[1,3,4]oxadiazol-3-il)-2-metilfenil]- 88 carbamato de 4-isopropilbencilo 195 [4-(5-Metoxi-2-oxo-[1,3,4]oxadiazol-3-il)-2-metilfenil]- 82 carbamato de 4-trifluorometoxibencilo 196 [4-(5-Metoxi-2-oxo-[1 ,3,4]oxadiazol-3-il)-2-metilfenil]- 169 carbamato de 3,5-diclorobencilo 197 [4-(5-Metoxi-2-oxo-[1 ,3,4]oxadiazol-3-il)-2-metilfenil]- 138 carbamato de bifenil-2-ilmetilo 198 [4-(5-Metoxi-2-oxo-[1 ,3,4]oxadiazol-3-il)-2-metilfenil]- 210 amida del ácido 5-clorobenzofuran-2-carboxílico 199 [4-(5-Metoxi-2-oxo-[1,3,4]oxadiazol-3-il)fenil]amida del 209 ácido 5-clorobenzofuran-2-carboxílico Ejemplo 200: Morfolida del ácido 4-fluorobencenosulfónico (compuesto intermedio) Se añadieron gota a gota 20 g de morfolida a una disolución de 19,5 g de cloruro de 4-fluorobencenosulfonilo en 100 mi de tolueno enfriado en hielo y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. Después de enfriar, se concentró a vacío y se agitó con agua, y el precipitado se separó por filtración con succión, se lavó con agua y se recristalizó en isopropanol.

Rendimiento: 16,9 g, punto de fusión: 140°C.

Ejemplo 2Q1: Morfolida del ácido 4-hidrazinobencenosulfónico (compuesto intermedio) Se disolvieron 5 g de la morfolida del ácido 4-fluorobencenosulfónico en 15 mi de N-metilpirrolidona y, después de la adición de 2,5 g de hidrazina hidrato, se calentó a 100°C durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadieron 75 mi de agua y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 2 horas, el sólido separó por filtra-ción con succión, se lavó con agua y se recristalizó en ¡sopropanol. Rendimiento: 3,2 g, punto de fusión: 164°C.

El siguiente ejemplo se preparó análogamente: Ejemplo 202: (3,3,5-trimetilciclohexil)amida del ácido 4-hidrazinobencenosulfónico (compuesto intermedio) Punto de fusión: 129°C.

Ejemplo 203: 4-(3,3,5,5-Tetramet¡lciclohexiloxi)nitrobenceno (compuesto intermedio) Se añaden 1 ,3 g de hidruro de sodio a una disolución de 7,8 g de 3,3,5,5-tetrametilciclohexanol en 50 mi de dimetilformamida, y la mezcla se agita a 40-50°C durante 30 min. A continuación, se añaden un total de 7,0 g de 4-fluoronitrobenceno en porciones, y a continuación la mezcla se calienta a 100°C durante 3 horas y se enfría a temperatura ambiente. Tras adicionar 250 mi de agua con hielo se agita y el sólido que se forma se separa por filtración con succión y se seca a vacío. Rendimiento: 8,6 g, punto de fusión: 70°C.

Ejemplo 204: 4-(3,3,5,5-Tetrametilciclohexiloxi)anilina (compuesto intermedio) Se hidrogenan 8,3 g de 4-(3,3,5,5-tetrametilciclohexi-loxi)nitrobenceno en 500 mi de metanol en presencia de 400 mg de dióxido de platino a presión atmosférica hasta que cesa la absorción de hidrógeno. Después de la separación del catalizador por filtración, la disolución se evapora en un rotavapor, y e I residuo, un aceite de color castaño que solidifica gradualmente, se usa sin más purificación en reacciones posteriores. Rendimiento: 7,3 g.

Ejemplo 205: Hidrocloruro de 4-(3,3,5,5-tetrametilciclohexiloxi)-fenilhidrazina (compuesto in-termedio) Se añade gota a gota una disolución de 1 ,13 g de nitrito de sodio en 7,5 mi de agua a una mezcla agitada, enfriada a -10°C, que consta de 3,7 g de 4-(3,3,5,5-tetrametilciclohexiloxi)anilina, 7,5 mi de agua y 15,5 mi de HCI concentrado, y a continuación la mezcla se agita a -10°C durante 45 min y subsiguientemente se añade gota a gota a una suspensión de 9,3 g de dicloruro de estaño dihidrato en 7 mi de HCI concentrado. El precipitado se separa por filtración con succión, se lava con agua, se suspende en 200 mi de agua en atmósfera de nitrógeno y se descompone con 100 mi de una disolución de hidróxido de sodio del 30% de concentración a 10-15°C. El nuevo precipitado que se forma se separa por filtración con succión, se lava con agua, se redi-suelve en 200 mi de éter y se seca con sulfato de sodio. El producto se precipita a continuación con HCI en éter, se separa por filtración con succión y se seca a vacío. Rendimiento: 2,1 g, punto de fusión: 171°C.

Ejemplo 206: N'-(4-morfolinosulfonilfenil)hidrazinoformiato de etilo (compuesto intermedio) Se añadieron cuidadosamente gota a gota 1 14 mg de clorofor-miato de etilo a una mezcla que consta de 0,275 g de la morfolida del ácido 4-hidrazinobencenosulfónico, 5 mi de cloruro de metileno y 1 mi de piridina mientras se enfriaba con hielo, y a continuación la mezcla se agitó mientras se calentaba lentamente a temperatura ambiente. Después de diluir con 10 mi de agua, el producto se extrajo con acetato de etilo, y la fase de acetato de etilo se lavó varias veces con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto bruto obtenido de esta forma se hizo reaccionar sin más purificación.

Rendimiento: 0,25 g.

Ejemplo 207: 3-(4-Morfolinosulfonilfenil)-5-etoxi — 1 ,3,4-oxadiazol-2-ona Se redisolvió el aceite del ejemplo 206 en 5 mi de cloruro de me-tileno y, mientras se agitaba y enfriaba en hielo, se añadió 1 mi de una disolución de fosgeno en tolueno del 20% de concentración. Después de reposar a temperatura ambiente durante toda la noche, la mezcla se diluyó con otros 10 mi de cloruro de metileno y a continuación se lavó 3 veces con agua. Después de secar sobre sulfato de sodio la mezcla se concentró a vacío, y el producto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, disolventes: meta-nohcloruro de metileno = 2:98). Rendimiento: 130 mg, punto de fusión: 195°C.

Los siguientes ejemplos se prepararon análogamente al ejemplo 207: Ejemplo 208: 3-(4-Morfolinosulfonilfenil)-5-metoxi — 1 ,3,4-oxadiazol-2-ona Punto de fusión: 164°C.

Ejemplo 209: 3-(4-Trifluorometoxifenil)-5-metoxi — 1 ,3,4-oxadiazol-2-ona Punto de fusión: 52°C.

Ejemplo 210: 3-(4-Tr¡fluorometoxifenil)-5-etox¡ — 1 ,3,4-oxadiazol-2-ona Punto de fusión: 63°C.

Ejemplo 211 : 3-(4-Trifluorometoxifenil)-5-¡sopropox¡ — 1 ,3,4-oxadiazol-2-ona Punto de fusión: aceite.

Ejemplo 212: 3-(4-Trifluorometoxifenil)-5-butoxi — 1 ,3,4-oxadiazol-2-ona Punto de fusión: aceite.

Ejemplo 213: 3-(4-Trifluorometoxifenil)-5-benc¡loxi — 1 ,3,4-oxadiazol-2-ona Punto de fusión: aceite.

Ejemplo 214: 3-(4-(3,3,5-Trimetilciclohex¡laminosulfon¡l)fenil)-5-metox¡ — 1 ,3,4-oxadiazol-2-ona Punto de fusión: 164°C.

Ejemplo 215: 3-(4-(3,3,5,5-Tetrametilciclohexiloxi)fenil)-5-etoxi — 1 ,3,4-oxadiazol-2-ona Punto de fusión: 1 11°C.

Ejemplo 216: 3-(3-Bencilox¡fen¡l)-5-metox¡ — 1 ,3,4-oxadiazol-2-ona Punto de fusión: aceite.

Ejemplo 217: 3-(3-Benciloxifenil)-5-etox¡ — 1 ,3,4-oxadiazol-2-ona Punto de fusión: 85°C.

Ejemplo 218: 3-(3-Trifluorometoxifenil)-5-etoxi — 1 ,3,4-oxadiazol-2-ona Punto de fusión: aceite.

Ejemplo 219: 3-(3-Trifluorometoxifenil)-5-metoxi — 1 ,3,4-oxadiazol-2-ona Punto de fusión: aceite.

Ejemplo 220: 3-(3-Trifluorometoxifenil)-5-isopropoxi — 1,3,4-oxadiazol-2-ona Punto de fusión: aceite.

Ejemplo 221 : 3-(4-(2,2,6,6-Tetrametilpiperidin-4-il-aminosulfonil)-fenil)-5-metoxi — 1 ,3,4-oxadiazol-2-ona Punto de fusión: resina.

Ejemplo 222: 3-(4-(2,2,6,6-Tetrametilpiperidin-4-il-aminosulfonil)-fenil)-5-isopropoxi — 1,3,4-oxadiazol-2-ona Punto de fusión: resina.

Ejemplo 223: 3-(4-(2-(Diisopropilaminoetil)aminosulfonil)fenil)-5-metoxi — 1 ,3,4-oxadiazol-2-ona Punto de fusión: aceite.

Ejemplo 224: 3-(4-(2-(Diisopropilaminoetil)aminosulfonil)fenil)-5-isopropoxi — 1 ,3,4-oxadiazol-2-ona Punto de fusión: aceite.

Ejemplo 225: 3-(4-(4-Metilpiperazin-1-il-sulfonil)fenil)-5-isopropoxi — 1 ,3,4-oxadiazol-2-ona Punto de fusión: resina.

Ejemplo 226: 3-(4-(4-Metilpiperazin-1-il-sulfonil)fenil)-5-metoxi — 1 ,3,4-oxadiazol-2-ona Punto de fusión: resina.

Ejemplo 227: 3-(3-(4,4,4-Trifluorobutiloxi)fenil)-5-etoxi — 1 ,3,4-oxadiazol-2-ona Punto de fusión: aceite.

Ejemplo 228: 3-(3-(2-Dietilaminoetiloxi)fenil)-5-etoxi — 1 ,3,4-oxadiazol-2-ona Punto de fusión: resina.

Ejemplo 229: 3-(4-(4-Clorofenoxi)fenil)-5-metox¡ — 1 ,3,4-oxadiazol-2-ona Punto de fusión: 68°C.

Ejemplo 230: 3-(4-(4-Clorofenoxi)fenil)-5-isopropoxi — 1 ,3,4-oxadiazol-2-ona Punto de fusión: aceite.

Ejemplo 231 : 3-(4-(3,3,5-Trimetilciclohexilaminosulfon¡l)fenil)-5-¡sopropoxi — 1,3,4-oxadiazol- 2- ona Punto de fusión: aceite.

Ejemplo 232: 3- (3-Fenoxifenil)-5-metoxi — 1 ,3,4-oxadiazol-2-ona Punto de fusión: 89°C.

Ejemplo 233: 3-(3-Fenoxifenil)-5-etox¡ — 1 ,3,4-oxadiazol-2-ona Punto de fusión: 50°C.

Ejemplo 234: 3-(3-Fenoxifenil)-5-isopropoxi— 1 ,3,4-oxadiazol-2-ona Punto de fusión: 58°C.

Ejemplo 235: 3-(4-Fenoxifen¡l)-5-metox¡ — 1 ,3,4-oxadiazol-2-ona Punto de fusión: 83°C.

Eiemolo 236: 3-(4-Ciclohexilfenil)-5-metoxi — 1 ,3,4-oxadiazol-2-ona Punto de fusión: resina.

Ejemplo 237: 3-(3-(3,3,5,5-Tetrametilciclohexiloxi)fenil)-5-metoxi — 1 ,3,4-oxadiazol-2-ona Punto de fusión: 68°C.

Ejemplo 238: 3-(4-Fenílfenil)-5-metox¡— 1 ,3,4-oxadiazol-2-ona Punto de fusión: > 260°C (con descomposición) Ejemplo 239: 3-(3-(3-Met¡lfenoximetil)fenil)-5-metoxi — 1 ,3,4-oxadiazol-2-ona Punto de fusión: 47°C.

Ejemplo 240: 3-(3-Fenilfenil)-5-metoxi — 1 ,3,4-oxad¡azol-2-ona Punto de fusión: 80°C.

Ejemplo 241 : 3-(4-(3,3-Dimetilpipehd¡nocarbonil)fenil)-5-metox¡ — 1 ,3,4-oxadiazol-2-ona Punto de fusión: resina. Ejemplo 242: 3-(4-(3,3,5,5-Tetrametilciclohexiloxi)fenil)-5-¡sopropoxi — 1 ,3,4-oxadiazol-2-ona Punto de fusión: resina.

Los compuestos de fórmula 1 muestran un efecto inhibidor sobre la lipasa pancreática (PL). Como agentes inhibidores de la PL son capaces de impedir la absorción de las grasas consumidas en la dieta y por tanto condu-cen a una reducción de la absorción de las grasas y del peso corporal o impiden el aumento del peso corporal. Los compuestos de fórmula 1 son particularmente adecuados para producir medicamentos para el tratamiento de la obesidad y de la diabetes mellitus del tipo 1 y 2.

La actividad de los compuestos se ensayó como sigue: 1. Preparación del sustrato: Se mezclaron 80 µ? de tripalmitina (85 mM en cloroformo) con 5 µ? de tri[9, 10(n)-3H]oleato de glicerina (5 mCi/ml en tolueno) en un depósito de polipropileno de 12 mi. La evaporación en un rotavapor (50°C) y la adición de 4 mi de Tris/HCI (pH 7,6) 200 mM, 0,8% de TX-100, son seguidas por un tratamiento de la mezcla mediante ultrasonidos (sonificador Branson B-12, potencia de salida 4, 3 x 2 min con intervalos de 1 min en hielo) hasta que se produce una suspensión lechosa homogénea. 2. Ensayo: Disolución amortiguadora del pH de la lipasa: Tris/HCI (pH 7,6) 80 mM, NaCI 600 mM, CaCI2 8 mM, benzamidina 8 mM, Pefabloc 2mM (Roche Biochemicals) (los inhibidores se añaden sólo el día del ensayo).

Lipasa pancreática: preparación enriquecida de páncreas de ganado porcino (n° de pedido Sigma L-0382) disuelta en la disolución amortiguadora del pH de la lipasa (100000 unidades/500 µ?). Procedimiento: Se mezclan 50 µ? de sustancia de ensayo (en DMSO 100%) o de DMSO (testigo) con 10 µ? de sustrato y 5 µ? de lipasa (en esta secuencia) y se incuban a 30°C (Termomezclador Eppendorf, 350 min"1) durante 30 min. Después de la adición de 325 µ? de metanol/cloroformo/n-heptano (10/9/7) y 105 µ? de K2C03 0,1 M, H3BO3 0,1 M (pH 10,5 ajustado con KOH 1 M) y vigoroso mezclado, las fases se separan por centrifugación (8000 rpm, centrífuga Eppendorf, 4°C). Se transfieren porciones de 140 µ? del sobrenadante acuoso (contiene el oleato radiomarcado liberado; 70% de recuperación) a viales de centelleo de 20 mi y se mezclan con 6 mi de cóctel de centelleo (Beckman ReadySafe). Después de mezclar vigorosamente y de incubar a temperatura ambiente durante 2 h, se mide la radioactividad en un contador de centelleo de líquidos (Beckman, L8008, canal de tritio con curva de amortiguación, tiempo de medida 20 min). Evaluación: Las sustancias se ensayaron rutinariamente a cada concentra-ción en tres mezclas de incubación independientes cada una con determinación por duplicado después de la separación de fases (SD < 0,02). Los valores del ruido de fondo (reacción en las mismas condiciones pero sin lipasa) se restan de todos los valores (corresponde predominantemente al contenido de

Claims

trioleato de glicerina o de oleato libre en la preparación de sustrato en la fase acuosa, <5% de la radioactividad empleada). La inhibición de la actividad en-zimática de la lipasa pancreática por una sustancia de ensayo se determina por comparación con una reacción del testigo no inhibido (presencia de lipasa = 0% de inhibición; ausencia de lipasa = 100% de inhibición en cada caso después de la corrección debida al ruido de fondo). La IC50 se calcula de una representación con hasta 8 concentraciones de la sustancia de ensayo. Para ajustar la curva y determinar la IC50 se usa el paquete informático GRAPHIT (Elsevier-BIOSOFT). Los compuestos de fórmula 1 mostraron el siguiente efecto en este sistema de ensayo: Compuesto del ejemplo: IC-50 µ? 86 1 ,5 210 0,7 212 0,5 213 0,5 216 0,8 218 0,7 220 1 ,8 229 0,6 REIVINDICACIONES

1.- El uso de 3-fen¡l-5-alcoxi-1 ,3,4-oxadiazol-2-onas sustituidas de fórmula 1 1 en la que los significados son: R1 los grupos alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C9, siendo posible que ambos grupos estén sustituidos una o más veces con los grupos fenilo, alquiloxi de C1-C4, S-alquilo de C1-C4, N(alquilo de CrC4)2, y el grupo fenilo es posible que a su vez esté sustituido una o más veces con los grupos halógeno, alquilo de Ci-C4, alquiloxi de C1-C4, nitro, CF3; y R2, R3, R4 y R5 son, independientemente uno de otro, hidrógeno o los grupos halógeno, nitro, alquilo de d-C4; alquiloxi de C1-C9, que está sustituido con los grupos flúor, arilo de C6-C10, amino o alquilo de Ci-C4-amino; los grupos arilo de C6-Cio-alquiloxi de C1-C4, ariloxi de C6-C10, arilo de C6- C-io, ariloxi de C6-Ci0-alquilo de C1-C4, cicloalquilo de C3-C8 u O- cicloalquilo de C3-C8, cada uno de los cuales puede estar sustituido una, dos o tres veces con los grupos halógeno, CF3, alquiloxi de C1-C4 o alquilo los grupos S02-NH-alquilo de C1-C6, opcionalmente sustituidos con un grupo N(alquilo de Ci-C6)2, o S02-NH-(2,2,6I6-tetrametilpiperidin-4-il), S02-NH-cicloalquilo de C3-C8, opcionalmente sustituido una o más veces con un grupo alquilo de C1-C4, o SC>2-N(alqu¡lo de Ci-C6)2 o COX, 2-oxo- pirrolidin-1-ilo, 2,5-dimetilpirrol-1-ilo o NR6-A-R7, con la condición de que R2, R3, R4 y R5 no sean simultáneamente hidrógeno, con X los grupos O-alquilo de Ci-C6, NH-alquilo de CrC6, NH-cicloalquilo de C3-C8 o N(alquilo de C Cs)2 y el grupo N(alquilo de C Ce)2 también puede ser los grupos pirrolidino, piperidino, morfolino, tiomorfolino o piperazino, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con los grupos alquilo de C1-C4, bencilo, arilo de Ce-Cío, CO-alquilo de C1-C4, CO-arilo de C6-Cio, CO-O-alquilo de C1-C4, S02-alquilo de C1-C4, o S02-arilo de C6- C10; R6 hidrógeno, o los grupos alquilo de C1-C4 o arilo de Ce-C-io-alquilo de C1-C4, en el que el grupo arilo puede estar sustituido con los grupos halógeno, CF3, alquiloxi de d-Ce o alquilo de C1-C4; A un enlace simple, COn, SOn o CONH; n 1 ó 2; R7 hidrógeno; los grupos alquilo de C1-C18 o alquenilo de C2-C18, cada uno de los cuales puede estar sustituido de una a tres veces con los grupos alquilo de Cr C4) halógeno, CF3, alquiloxi de C1 -C4, N(alquilo de Ci-C4)2, -COOH, alquiloxi de Ci-C4-carbonilo, arilo de C6-C12, ariloxi de C6-C12, arilo de C6-C12-carbonilo, arilo de Ce-Cio-alquiloxi de Ci-C4, u oxo, en los que el grupo arilo puede a su vez estar sustituido con los grupos halógeno, alquilo de d-C , aminosulfonilo o metilmercapto; los grupos arilo de C6-Ci0-alquilo de CrC4, cicloalquilo de C5-C8-alquilo de Ci -C4, cicloalquilo de Cs-Ce, arilo de C6-Cio-alquenilo de C2-C6, arilo de C6-Cio, bifenililo, bifenililo-alquilo de Ci-C4, indanilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido una o dos veces con los grupos alquilo de C1-C18, alquiloxi de C1-C18, cicloalquilo de C3-C8, COOH, hidroxilo, alquilo de C1-C4 -carbonilo, arilo de Cs-Cio-alquilo de Ci -C , arilo de C6-Ci0-alquiloxi de C1-C4, ariloxi de Ce-Cío, nitro, ciano, arilo de ?ß-?-??, fluorosulfonilo, al-quiloxi de Ci-C6-carbonilo, arilo de C6-Ci0-sulfoniloxi, piridilo, NHS02-arilo de C6-C10, halógeno, CF3 u OCF3, en los que el grupo alquilo puede estar de nuevo sustituido con los grupos alquiloxi de Ci-C4-carbonilo, CF3 o carboxilo, y el grupo arilo con los grupos halógeno, CF3 o alquiloxi de Ci- o el grupo Het-(CH2)r, con r = 0, 1 , 2 ó 3, y Het = un grupo heterociclo saturado o insaturado de 5-7 miembros que puede estar benzofundido y sustituido con los grupos alquilo de C1-C4, arilo de C6-C10, halógeno, alquiloxi de Ci-C4, alquiloxi de Ci-C4-carbonilo, arilo de C6-Cio-alquilo de C1-C4, arilo de C6-Cio-alquilo de C1-C4 -merca to, o nitro, en el que el grupo arilo benzofundido puede a su vez estar sustituido con los grupos halógeno, alquiloxi de C1-C4 o CF3, y el grupo alquilo en el grupo arilalquilo con los grupos metoxi y CF3, y sus sales y sales de adición de ácidos farmacológicamente aceptables, para producir un medicamento con un efecto inhibidor sobre la lipasa pancreática.

2 - El uso de los compuestos de fórmula 1 según la reivindicación 1 , en la que los significados son: R1 un grupo alquilo de C1-C6 que puede estar opcionalmente sustituido con un grupo fenilo; y/o R5 hidrógeno; y/o R2 hidrógeno, o los grupos halógeno, alquilo de C1-C4, alquiloxi de C1-C9 o amino.

3 - El uso de los compuestos de fórmula 1 según las reivindicaciones 1 a 2, en la que R3 es hidrógeno o los grupos alquilo de C1-C4, arilo de C6-Cio-alquiloxi de d- C4 que opcionalmente puede estar sustituido en el resto arilo con un grupo halógeno, o es un grupo NR6-A-R7 con R6 = hidrógeno o un grupo bencilo, A = un enlace simple, y R7 = un grupo arilo de C6-Cio-alquilo de C1-C4 que puede estar sustituido con los grupos halógeno, CF3, ciano, fenilo-alquiloxi de C1-C4, CF3-fenoxi, cicloalquilo de C5-C8 o fluorosulfoniloxi; un grupo alquilo de C1-C12 que puede estar sustituido con los grupos al- quiloxi de C1-C4, fenilo, CF3 o fenilo-alquiloxi de Ci-C4; un grupo alquenilo de C2-C12 o el grupo Het-(CH2)r-, con r = 0 ó 1 , y Het = un grupo heterociclo saturado o insaturado de 5-7 miembros que puede estar benzofundido y sustituido con los grupos alquilo de C C4 o halógeno.

4.- El uso de los compuestos de fórmula 1 según las reivindicaciones 1 a 2, en la que los significados son: R2 y R3, independientemente uno de otro, hidrógeno o los grupos arilo de Cedo, cicloalquilo de C3-C8, ariloxi de Ce-Cio-metilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo de C1-C4, O-bencilo opcionalmente sustituido con un grupo halógeno o mono o polialquilo de C1-C4, O-arilo de C6-C10 u O- cicloalquilo de C3-C8, O-alquilo de C1-C6 sustituido con los grupos mono o poliflúor, arilo de C6-C10 o amino, en el que el grupo amino puede a su vez estar sustituido una o más veces con los grupos alquilo de C1-C4 o SO2- NH-alquilo de C1-C6, opcionalmente sustituido con un grupo N(alquilo de Ci-C6)2, o S02-NH-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il), S02-NH-cicloalquilo de C3-C8, sustituido con los grupos alquilo de C1-C4, S02-N(alquilo de Ci-C6)2 o CO-N(alquilo de C Csk, y el grupo N(alquilo de Ci-Cs)2 también puede ser los grupos piperidino, morfolino o piperazino, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con un grupo alquilo de Ci-C .

5. - El uso de los compuestos de fórmula 1 según las reivindicaciones 1 a 4, en la que los significados son: R4 hidrógeno o los grupos 2-oxo-pirrolidin-1 -ilo, 2,5-dimetilpirrol-1 -ilo o arilo de C6-Cio-alqu¡loxi de C1-C4 que puede estar sustituido con un grupo halógeno.

6. - El uso de los compuestos de fórmula 1 según las reivindicaciones 1 a 5, en la que los significados son: R4 = NR6-A-R7, con R6 = hidrógeno o un grupo metilo, A = un enlace simple, y R7 = hidrógeno; un grupo alquilo de C1-C12 que puede estar sustituido una o dos veces con un grupo halógeno; un grupo alquenilo de C2-C18 que puede estar sustituido una o dos veces con los grupos alquilo de C1-C4 o alquiloxi de Ci-C4-carbonilo; un grupo arilo de Ce-Cio-alquilo de C1-C4 que puede estar sustituido con los grupos halógeno, alquiloxi de CrC6, CF3, ciano, cicloalquilo de C5-C6, alquiloxi de CrC4-carbonilo, arilo de C6-Cio-alquilo de C1-C4, arilo de C6- Cio-alquiloxi de C1-C4, en los que el grupo arito puede estar de nuevo sustituido con los grupos halógeno o CF3; un grupo cicloalquilo de Cs-Cs-alquilo de C1-C4; o el grupo Het-(CH2)r-, con r = 1 , 2 ó 3, y Het = un grupo heterociclo saturado o insaturado de 5-7 miembros que puede estar sustituido con los grupos halógeno, alquiloxi de CrC4, o alquiloxi de CrC4-carbonilo.

7.- El uso de los compuestos de fórmula 1 según las reivindicaciones 1 a 6, en la que los significados son: R4 = NR6-A-R7, con R6 = hidrógeno, A = -CO-, y R7 = un grupo alquilo de d-C-m que puede estar sustituido con los grupos halógeno, fenilo, fenoxi, feniicarboniio o alquiloxi de Ci-C4-carbonilo, en el que el grupo fenoxi puede a su vez estar sustituido con los grupos metilo, halógeno o metilmercapto; un grupo alquenilo de C2-C18 que puede estar sustituido con un grupo arilo un grupo arilo de C6-C10 que puede estar sustituido con los grupos halógeno, alquilo de Ci-Ce, fenilo-alquilo de C1-C4, CF3, OCF3, fluorosulfonilo, alquiloxi de CrC4-carbonilo, fenoxi, en el que el grupo arilo puede a su vez estar sustituido con un grupo alquiloxi de C C4; un grupo arilo de C6-Cio-alquilo de Ci-C4, en el que el grupo alquilo puede estar sustituido con los grupos metoxi o CF3, y el grupo arilo con un grupo halógeno; o el grupo Het-(CH2)r-, con r = 0, y Het = un grupo heterociclo saturado o insaturado de 5-7 miembros que puede estar benzofundido y sustituido con los grupos alquilo de C1-C4, halógeno, alquiloxi de C1-C4, halofenilo o ha lobencil merca pto, en el que el grupo arilo benzofundido puede a su vez estar sustituido con los grupos halógeno o metoxi.

8.- El uso de los compuestos de fórmula 1 según las reivindicaciones 1 a 7, en la que los significados son: R4 = NR6-A-R7, con R6 = hidrógeno, A = -C02-, y R7 = un grupo alquilo de C1-C18 que está sustituido con los grupos CF3 o feni- lo; un grupo arilo de C6-C10; un grupo arilo de C6-Cio-alquilo de C1-C4 que está sustituido con los gru- pos alquilo de C1-C4, halógeno, CF3 u OCF3, benciloxi o fenilo; o el grupo Het-(CH2)r-, con r = 0 ó 1 , y Het = un grupo heterociclo saturado o insaturado de 5-7 miembros que puede estar benzofundido y sustituido con los grupos alquilo de d-C4 o bencilo.

9.- El uso de los compuestos de fórmula 1 según las reivindicaciones 1 a 8, en la que los significados son: R4 = NR6-A-R7, con R6 = hidrógeno, R7 = un grupo alquilo de C C6 que puede estar sustituido con un grupo CF3; un grupo alquenilo de C2-C4 que puede estar sustituido con el grupo fenilo; un grupo arilo de C6-Cio que puede estar sustituido con los grupos alquilo de C1-C6, halógeno, alquiloxi de C1-C4 o bencilo; un grupo bifenililo-alquilo de C1-C4 sustituido con un grupo halógeno; o el grupo Het-(CH2)r-, con r = 0, y Het = un grupo heterociclo saturado o insaturado de 5-7 miembros.

10.- El uso de los compuestos de fórmula 1 según las reivindicaciones 1 a 9, en la que los significados son: R4 = NR6-A-R7, con R6 = hidrógeno, A = -CO-NH-, y R7 = un grupo alquilo de C-1-C10 que puede estar sustituido con los grupos al- quiloxi de Ci-C4-carbonilo, N(alquilo de Ci-C4)2 o fenilo que a su vez puede estar sustituido con los grupos halógeno o aminosulfonilo; un grupo arilo de Cs-Cio que puede estar sustituido con los grupos alquilo de C1-C6, alquiloxi de C1-C6, alquiloxi de d-Ce-carbonilo, fenoxi, OCF3, bencilo o piridilo, en el que el grupo alquilo puede de nuevo estar sustituido con los grupos alquiloxi de Ci-C4-carbonilo o carboxilo; un grupo cicloalquilo de Cs-Cs que puede estar sustituido con los grupos hidroxilo o ¡ndanilo; o el grupo Het-(CH2)r-, con r = 0 ó 1 , y Het = un grupo heterociclo saturado o insaturado de 5-7 miembros que puede estar sustituido con el grupo bencilo.

11.- El uso de los compuestos de fórmula 1 según las reivindica-ciones 1 a 10, en la que los significados son: R2 y R5 hidrógeno, R3 hidrógeno, o los grupos arilo de C6-C10, O-arilo de C6-C10, ariloxi de C6-C10- metilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo de Ci-C4, O-bencilo, O-alquilo de Ci-C6 sustituido con los grupos mono o poliflúor o amino, en el que el grupo amino puede a su vez estar sustituido una o más veces con un grupo alquilo de Ci-C4, u O-cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido con los grupos mono o polialquilo de Ci-C4, y R4 hidrógeno, o los grupos arilo de CB-CIO, cicloalquilo de C3-C8, O-arilo de Cedo u O-cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituidos con los grupos mono o polialquilo de C1-C4 o halógeno, O-alquilo de C1-C6 sustituido con los grupos mono o poliflúor, SC NH-alquilo de C1-C6, opcionalmente sus- tituido con un grupo N(alquilo de Ci-C6)2, o S02-NH-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il), SO2-NH -cicloalquilo de C3-C8, una o más veces sustituido con un grupo alquilo de C1-C4, S02-N(alquilo de Ci-C6)2 o CO- N(alquilo de C Ce , y el grupo N(alquilo de Ci-Ce)2 también es los grupos piperidino, morfolino o piperazino, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con un grupo alquilo de C1-C4.

12.- El uso de los compuestos de fórmula 1 según las reivindicaciones 1 a 11 , en la que R1 es un grupo metilo, etilo, butilo, isopropilo o bencilo, y R2 y R5 son hidrógeno, y R3 es hidrógeno o los grupos trifluorometoxi, trifluorobutoxi, 3,3,5,5- tetrametilciclohexiloxi, benciloxi, fenoxi, fenilo, 2-dietilaminoetiloxi o 3- metilfenoxi metilo, y R4 es hidrógeno o los grupos trifluorometoxi, 3,3,5,5-tetrametilciclohexiloxi, fenoxi, 4-clorofenoxi, ciclohexilo, fenilo, morfolinosulfonilo, 3,3,5- trimetilciclohexilaminosulfonilo, 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- ilaminosulfonilo, 2-(diisopropilaminoetil)aminosulfonilo, 4-metilpiperazin-1- ilsulfonilo, 3,3-dimetilpiperidinocarbonilo o 3,5-diclorofenoxi.

13. - El uso de los compuestos de fórmula 1 según las reivindica-ciones 1 a 11 , en la que R1 es un grupo metilo, etilo, butilo, isopropilo o bencilo, y R2 y R5 son hidrógeno, y R3 es hidrógeno, o los grupos trifluorometoxi, 3,3,5,5-tetrametilciclohexiloxi, benciloxi, o fenoxi, y R4 es hidrógeno, o los grupos trifluorometoxi, 3,3,5,5-tetrametilciclohexiloxi, fenoxi, ciclohexilo, fenilo, morfolinosulfonilo, o 3,3,5-trimetilciclohexil- aminosulfonilo.

14. - El uso de los compuestos de fórmula 1 según las reivindica-ciones 1 a 13, en la que R1 es un grupo alquilo de Ci-C , R2 es hidrógeno, R3 es hidrógeno, o los grupos trifluorometoxi o benciloxi, R4 es hidrógeno o los grupos trifluorometoxi, 4-clorofenoxi, o 4- trifluorometilbenzoilamino, y R5 es hidrógeno.

15. - El uso de los compuestos de fórmula 1 según las reivindicaciones 1 a 14, en la que R1 es el grupo metilo.

16. - El uso de los compuestos de fórmula 1 según las reivindica-ciones 1 a 15, en combinación con uno o más agentes inhibidores de la lipasa pancreática para producir un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de la obesidad.

17. - El uso de los compuestos de fórmula 1 según las reivindícaciones 1 a 15, en combinación con uno o más agentes inhibidores de la lipasa pancreática para producir un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de la diabetes mellitus del tipo 1 y 2.