PT2308869E - Composto de azol - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

COMPOSTO DE AZOL

Domínio técnico A presente invenção tem por objecto um composto de azol que é útil como principio activo de uma composição farmacêutica, em particular uma composição farmacêutica para o tratamento da dor neuropática. Técnica anterior A hidrolase de amida de ácidos gordos (HAAG) é conhecida por hidrolisar endocanabinóide para o inactivar (documento 1 fora das patentes). Endocanabinóide é um termo genérico para biomoléculas que actuam sobre os receptores de canabinóides para exibir as suas actividades fisiológicas. Como endocanabinóides típicos conhecem-se anandamida, palmitoiletanolamida, oleamida e 2-araquido-noilglicerol. Além disso, o A9-tetra-hidrocanabinol, que é considerado como um princípio activo da Cannabis (marijuana) é conhecido por activar um receptor de canabinóide (documento 2 fora das patentes). Nos mamíferos, conhecem-se, até agora, dois tipos de receptores de canabinóides, CB1 e CB2. 0 CB1 é expresso nos sistemas nervosos central e periférico e, quando activado, exibe uma acção psicológica, uma acção analgésica ou similar. 0 CB2 é expresso no sistema imunitário e, quando activado, exibe uma acção anti-inflamatória, uma acção analgésica (inflamatória) ou similar.

Os fármacos anti-inflamatórios não esteróides e os fármacos analgésicos narcóticos, tais como a morfina e 1 similares, que são analgésicos comuns, são conhecidos por serem pouco eficazes para a dor neuropática. No campo da medicina, utilizam-se fármacos anti-epilépticos, tais como pregabalina e similares e fármacos anti-depressivos, tais como a duloxetina e similares para o alivio da dor, mas os seus efeitos analgésicos são insuficientes e há problemas com os efeitos colaterais centrais tais como sonolência, tonturas e similares.

Um agonista de um receptor de canabinóide apresenta eficácia para doentes com dor neuropática, mas o seu uso é bastante limitado devido à sua acção psicológica (documento 3 fora das patentes).

Por outro lado, quando se administra um inibidor da HAAG a um animal, ele provoca um efeito analgésico contra a dor neuropática e a dor inflamatória, mas não se observam os efeitos colaterais observados quando se administra um agonista do receptor de canabinóide a um animal, tais como sedação, diminuição da temperatura do corpo, catalépsia e similares (documentos 4 e 5 fora das patentes) e, assim, espera-se que um inibidor de HAAG seja um excelente produto farmacêutico para o tratamento da dor, em particular, um produto farmacêutico para o tratamento da dor neuropática.

Como compostos que têm uma actividade inibidora da HAAG, conhecem-se os compostos que são capazes de actuar como um analgésico, um fármaco ansiolitico, um fármaco anti-epiléptico, um antidepressivo, um antiemético, um agente cardiovascular ou um agente antiglaucomatoso.

Por exemplo, o documento 1 das patentes descreve o composto representado pela fórmula (A) que se segue, como um composto que possui uma actividade inibidora de HAAG. 2 [Prod. quím. 1]

O (A) A ^8

N O

H (Na fórmula, B representa uma variedade de grupos de anéis que podem estar substituídos ou similares e A representa fenilo que pode estar substituído, fenilalquilo, que pode estar substituído, dibenzofuranilo, dibenzotienilo, naftoílo, indolilo, fluorenilo ou carbazolilo. Para mais detalhes, consultar esta publicação).

Além disso, o documento 2 das patentes descreve o composto representado pela fórmula (B) que se segue, como um composto que possui uma actividade inibidora de HAAG.

[Prod. quím. 2] R'XY% (B)

Q (Na fórmula, R representa uma variedade de grupos de anéis que podem estar substituídos ou similar e X e Q, iguais ou diferentes uns dos outros, representam 0 ou S, respectivamente. Além disso, Ri e R2 podem combinar-se com um átomo de N ao qual eventualmente se ligam para formar um anel substituído ou insubstituído. Para mais detalhes, consultar esta publicação).

Além disso, o documento 3 das patentes descreve o composto representado pela fórmula (C) que se segue, como um composto que possui uma actividade inibidora de HAAG. 3 [Prod. quím. 3]

(Para mais detalhes, consultar esta publicação).

Todos os compostos descritos nesse documento têm estruturas diferentes do composto de fórmula (I) da presente invenção.

Além disso, os documentos de patentes 4 e 5 revelam o composto de ureia representado pela fórmula (D) que se segue, como um inibidor da HAAG.

[Prod. quím. 4] R1a | R~N“C“R“R-R4 (D) (Na fórmula, Z representa 0 ou S e R2 representa piperidina-1,4-di-ilo ou piperazina-1,4-di-ilo, cada um dos quais pode estar substituído. Para mais detalhes, consultar estas publicações).

Lista dos documentos

Documentos de patentes [Documento 1 de patentes] folheto da publicação internacional No. W02003/065989 4 [Documento 2 de patentes] folheto internacional No. W02004/033422 [Documento 3 de patentes] folheto internacional No. W02006/088075 [Documento 4 de patentes] folheto internacional No. W02006/054652 [Documento 5 de patentes] folheto internacional No. W02007/020888 da publicação da publicação da publicação da publicação

Documentos não pertencentes a patentes [Documento 1 fora das patentes] "Annual review of

biochemistry", (EUA), 2005, Vol. 74, p. 411-432 [Documento 2 fora das patentes] "EUA

[Documento 3 fora das patentes] "Expert opinion on pharmacotherapy", (RU), 2006, vol. 7, p. 607-615 [Documento 4 fora das patentes] "British Journal of

Pharmacology", (RU), 2007, vol. 152, p. 624-32 [Documento 5 fora das patentes] "Nature Medicine", (RU), 2003, vol. 9, p. 76-81

Sumário da invenção

Problema que a invenção vai resolver

Providencia-se um composto que é útil como principio activo de uma composição farmacêutica, em particular, uma composição farmacêutica para o tratamento da dor, em que não há preocupação ou há uma preocupação reduzida sobre os efeitos colaterais e dependências semelhantes aos da Cannabis.

Meios para resolver o problema 5

Os requerentes realizaram estudos aprofundados sobre compostos com actividade inibidora da HAAG e, como resultado, verificaram que um composto da fórmula (I) exibe uma excelente actividade inibidora da HAAG.

Isto é, a presente invenção tem por objecto um composto de fórmula (I) ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e uma composição farmacêutica contendo o composto de fórmula (I) ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e um excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

[Prod. quím. 5]

0) (em que 0 anel A representa um anel de azol, R são iguais ou diferentes uns dos outros e representam H ou um grupo alquilo inferior, X são iguais ou diferentes uns dos outros e representam H, halogéneo ou halogeno-alquilo inferior, nem são iguais ou diferentes uns dos outros e representam 1 ou 2) .

Além disso, a presente invenção tem por objecto uma composição farmacêutica para o tratamento de dor neuropática, contendo o composto da fórmula (I) ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, isto é, um agente para o tratamento da dor neuropática, contendo o 6 composto de fórmula (I), ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

Além disso, a presente invenção tem por objecto a utilização do composto de fórmula (I) ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico para o fabrico de uma composição farmacêutica para o tratamento da dor neuropática e um processo para o tratamento da dor neuropática, compreendendo a administração a um doente de uma quantidade eficaz do composto da fórmula (I) ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

Efeitos da invenção 0 composto de fórmula (I) ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico tem uma actividade inibidora de HAAG e pode ser utilizado como um agente para a prevenção e/ou o tratamento de doenças relacionadas com a HAAG, em particular, a dor neuropática.

Melhor prática para a realização da presente invenção A seguir, a presente invenção será descrita em detalhe. "Alquilo inferior" é um grupo alquilo linear ou ramificado com 1 a 6 átomos de carbono (o qual é a seguir referido simplesmente como Ci_6) , por exemplo, um grupo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo ou similares. Noutra modalidade de realização, é alquilo Ci-4, numa outra modalidade de realização, metilo ou etilo e ainda numa outra modalidade de realização, metilo. 7 "Anel de azol" significa um anel com 2 a 4 heteroátomos seleccionados entre 0, S e N, como átomos constituintes do anel, em que pelo menos um dos heteroátomos é N, entre os anéis monociclicos com 5 átomos no núcleo, insaturados conjugados. De acordo com isto, o arranjo dos heteroátomos no anel, cujos exemplos incluem 1,2-azol, 1,3-azol, 1,2,4- azol, 1,2,3,4-azol e similares, os exemplos de 1,2-azol incluem pirazol, isoxazol, isotiazol, exemplos de 1,3-azol incluem imidazol, oxazol, tiazol, exemplos de 1,2,4-azol incluem 1,2,4-triazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,2,4-tiadiazol e 1,2,4-oxatiazol e exemplos de 1,2,3,4-azol incluem tetrazol e similares. Quando o "anel de azol" é um grupo de anel bivalente, representa um grupo bivalente formado por remoção de um átomo de hidrogénio em qualquer posição. "Halogéneo" significa F, Cl, Br ou I. "Halogeno-alquilo inferior" significa um alquilo linear ou ramificado com 1 a 6 átomos de carbono (alquilo Ci-õ) substituído com 1 a 5 átomos de halogéneo. "Dor neuropática" significa a dor provocada por disfunção do sistema nervoso periférico ou central e exemplos desta dor incluem dor neuropática diabética, dor pós-herpética, neuropatia induzida pelo VIH, neuropatia induzida por agente anticancerigeno, dor pós-lesão da medula espinal ou dor que acompanha esclerose múltipla e similares. Os principais sintomas clínicos da dor neuropática incluem dor de aperto, dor de queimadura, hiperalgesia, alodinia e similares. A seguir apresentam-se modalidades respeitantes ao composto de fórmula (I). (1) 0 composto, em que o anel A representa 1,2-azol, 1,3-azol, 1,2,4-azol ou 1,3,4-azol, numa outra modalidade, o anel A representa 1,2,4-oxadiazol, 1,2,4- triazol, 1,3-oxazol ou pirazol ou, numa outra modalidade de realização, o anel A representa um dos anéis representados pelas fórmulas (II) a (VI) que se seguem: [Prod. quím. 6]

(II) <ffl> OV) ÍV) (VT) * numa outra modalidade de realização, o anel A representa um dos anéis representados pela fórmulas (IV) a (VI) . Numa outra modalidade de realização, o composto em que o anel A é um anel representado pela fórmula (IV) . Numa outra modalidade de realização, o composto em que o anel A é um anel representado pela fórmula (V) . Numa outra modalidade de realização, o composto em que o anel A é um anel representado pela fórmula (VI). (2) 0 composto, em que Rm representa H, 2-metilo, 6- metilo ou 2,6-dimetilo e, numa outra modalidade de realização, Rm representa H, 2-metilo ou 6- -metilo. (3) 0 composto, em que Xn representa H, 2-flúor, 3- flúor, 4-flúor ou 3,4-diflúor. (4) 0 composto, que é uma combinação de dois ou mais dos grupos, descritos antes em (1) a (3).

Exemplos de compostos específicos englobados pela presente invenção incluem os compostos apresentados a seguir em (5) e (6) ou seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. 9 (5) 4-[3-(4-fluorofenil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]-piperidino-l-carboxilato de piridin-3-ilo, 4-(3-fenil-lH-l,2,4-triazol-5-il)piperidino-l-carboxilato de piridin-3-ilo, 4 - [3 - (4-fluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il]piperidino-l-carboxilato de 6-metilpiridin-3-ilo, 4 - [5 - (4-fluorofenil)-1,3-oxazol-2-il]piperidino-l-carboxilato de 6-metilpiridin-3-ilo, 4 - [5 - (4-fluorofenil)-1,3-oxazol-2-il]piperidino-l-carboxilato de 2-metilpiridin-3-ilo, 4-[5-(3,4-difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-piperidino-l-carboxilato de 2,6-dimetilpiridin-3-ilo, 4 - [3 - (2-fluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il]piperidino-l-carboxilato de 2-metilpiridin-3-ilo, 4- (3-fenil-lH-pirazol-l-il)piperidino-l-carboxilato de 6-metilpiridin-3-ilo, 4 - [5 - (3-fluorofenil)-1,3-oxazol-2-il]piperidino-l-carboxilato de 2-metilpiridin-3-ilo e 4 - [4 - (4-fluorofenil)-1,3-oxazol-2-il]piperidino-l-carboxilato de 6-metilpiridin-3-ilo. (6) 4-(3-fenil-lH-l,2,4-triazol-5-il)piperidino-l-carboxilato de piridin-3-ilo, 4 - [3 - (4-fluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il]piperidino-l-carboxilato de 6-metilpiridin-3-ilo, 4 - [5 - (4-fluorofenil)-1,3-oxazol-2-il]piperidino-l-carboxilato de 6-metilpiridin-3-ilo, 4-[5-(3,4-difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-piperidino-l-carboxilato de 2,6-dimetilpiridin-3-ilo, 4 - [5 - (2-fluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il]piperidino-l-carboxilato de 2-metilpiridin-3-ilo, 4- (3-fenil-lH-pirazol-l-il)piperidino-l-carboxilato de 6-metilpiridin-3-ilo, 10 4-[5-(3-fluorofenil)-1, 3-oxazol-2-il]piperidino-1-carboxilato de 2,6-dimetilpiridin-3-ilo e 4-[4-(4-fluorofenil)-1, 3-oxazol-2-il]piperidino-1-carboxilato de 6-metilpiridin-3-ilo. 0 composto de fórmula (I) pode ter, nalguns casos, tautómeros ou isómeros geométricos, dependendo do tipo de substituintes. Na presente memória descritiva, o composto de fórmula (I), tal como reivindicado na reivindicação 1, deve ser descrito apenas sob uma forma de isómeros, embora a presente invenção inclua ainda outros isómeros, formas isoladas dos isómeros ou a sua mistura.

Além disso, o composto de fórmula (I) pode possuir, nalguns casos, um átomo de carbono assimétrico (s) ou assimetria axial e, correspondentemente, pode existir sob a forma de isómeros ópticos. A presente invenção inclui tanto uma isolada destes isómeros ópticos do composto de fórmula (I), tal como reivindicado na reivindicação 1 ou uma sua mistura.

Além disso, os pró-fármacos do composto de fórmula (I), aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, também estão incluídos na presente invenção. Um pró-fármaco, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, refere-se a um composto com um grupo que possa ser convertido no grupo amino, grupo hidroxilo, grupo carboxilo ou similar, por solvólise ou sob uma determinada condição fisiológica. Exemplos do grupo para a formação de um pró-fármaco incluem os descritos em Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985) ou "Iyakuhin in Kaihatsu (Pharmaceutical Research and

Development)" (Hirokawa Publishing Company, 1990), vol. 7, Bunshi Sekkei (Drug Design), 163-198. 11

Além disso, o composto de fórmula (I), tal como reivindicado na reivindicação 1, pode formar um sal de adição de ácido ou um sal com uma base, consoante o tipo de substituintes e estes sais estão incluídos na presente invenção, desde que sejam sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Especificamente, exemplos destes sais incluem sais de adição de ácido com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e similares e com ácidos orgânicos tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido mandélico, ácido tartárico, ácido dibenzoil-tartárico, ácido ditolil-tartárico, ácido cítrico, ácido metanossulfónico, ácido etanossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, ácido aspártico, ácido glutâmico e similares e sais com bases inorgânicas, tais como sódio, potássio, magnésio, cálcio, alumínio e similares ou sais com bases orgânicas, tais como metilamina, etilamina, etanolamina, lisina, ornitina e similares, sais com vários aminoácidos e derivados de aminoácidos, tais como acetileucina e similares, sais de amónio e outros.

Além disso, a presente invenção também inclui vários hidratos ou solvatos e qualquer um dos polimorfos cristalinos do composto de fórmula (I), tal como reivindicado na reivindicação 1 e um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. Além disso, a presente invenção inclui compostos marcados com vários isótopos radioactivos ou não radioactivos. 12 (Processos de produção) 0 composto de fórmula (I) e um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico podem ser preparados através da aplicação de vários processos de síntese conhecidos, com base nas suas características estruturais básicas ou no tipo de substituintes. Exemplos de grupos de protecção incluem os grupos de protecção descritos em "Protective Groups in Organic Synthesis (4 a edição, 2007)", escrito por Greene e Wuts e similares, gue podem ser selecionados e utilizados apropriadamente, de acordo com as condições de reacção. Nestes processos, pode obter-se o composto desejado mediante a introdução do grupo de protecção para realizar a reacção e, em seguida, se desejado, a remoção do grupo protector.

Além disso, o pró-fármaco do composto de fórmula (I) pode ser preparado pela introdução de um grupo específico durante a fase de produto inicial ou de produto intermédio, da mesma maneira que para os grupos de protecção mencionados antes ou realizando a reacção utilizando o composto de fórmula (I) obtido. A reacção pode ser realizada através da aplicação de um processo conhecido para um especialista nesta técnica, tal como esterificação comum, amidação, desidratação e similares. A seguir, descrevem-se os processos representativos para a produção do composto de fórmula (I) . Cada um dos processos de produção pode também ser realizado tomando como referência as referências em anexo à presente explicação. Além disso, os processos de produção da presente invenção não se limitam aos exemplos que se mostram a seguir. (Processo de produção 1) 13 [Prod. quím. 7]

(vn) (VIU) (Na fórmula, L representa um grupo eliminável).

Pode obter-se o composto da fórmula (I) através da conversão de um composto (VII) num derivado de éster de ácido carbónico (VIII), o qual reage então com um composto de amina (IX).

Neste documento, exemplos do grupo eliminável incluem grupos Cl, imidazolilo, fenoxi e 4-nitro-fenoxi. A primeira etapa é realizada fazendo reagir o composto (VII) com uma quantidade equivalente ou uma quantidade em excesso de um reagente de carbonilação, na presença de uma base, sob arrefecimento até ao aquecimento, de preferência a -20 °C até 80 °C, num dissolvente inerte para a reacção, usualmente durante cerca de 0,1 hora até um dia. Na etapa seguinte, sem qualquer tratamento da mistura reaccional da primeira etapa, adiciona-se à mistura reaccional uma quantidade equivalente ou uma quantidade em excesso do composto de amina (IX) e submete-se a mistura a uma reacção, sob arrefecimento até aquecimento, de preferência a -20 °C até 80 °C, durante cerca de 0,1 hora até um dia. O dissolvente aqui utilizado não está particularmente limitado e exemplos dos dissolventes incluem hidro- carbonetos halogenados tais como diclorometano (DCM), 1,2- 14 dicloroetano (DCE), clorofórmio e similares, hidro-carbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno, xileno e similares, éteres, tais como éter dietílico, tetra-hidro-furano (THF), dioxano, dimetoxietano (DME) e similares, N, N-dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), acetato de etilo, acetonitrilo ou as suas misturas.

Exemplos do reagente de carbonilação incluem difosgénio, trifosgénio, 1,1'-carbonildi-imidazol (CDI), cloroformiato de 4-nitrofenilo, cloroformiato de fenilo e similares. Quando o derivado do éster de ácido carbónico (VIII), que é um produto intermédio, é estável, pode ser isolado primeiro e em seguida submetido à reacção seguinte. Além disso, para a reacção utilizada neste processo de produção, pode-se ter como referência a publicação seguinte. "Organic Functional Group Preparations", escrita por S. R. Sandler e W. Karo, 2a edição, vol. 2, Academic Press Inc., 1991. (Processo de produção 2) [Prod. quím. 8] 15

(XO ω ο(X) (Na fórmula, um de Y1 e Y2 representa, por exemplo, um grupo seleccionado entre -CO2H, -CONH2, -CONH-NH2, -N3, -OH e similares e, assim, o outro representa um grupo seleccionado entre -C(=N-OH)-NH2, -C(=0)NH-NH2, -C(=0)-CH2-Br, grupo etinilo e similares. Vai aplicar-se o mesmo daqui para a frente.

0 presente processo de produção é um processo no qual um composto (X) reage com um composto (XI), para sintetizar o anel A, preparando-se assim o composto de fórmula (I). 0 composto de fórmula (I) pode ser preparado por selecção de um tipo adequado de Y1 e Y2, de acordo com o anel A desejado, usando um processo conhecido de síntese do anel de azol. Por exemplo, quando se prepara o composto de fórmula (I), no qual o anel A representa 1,2,4-oxadiazol-3,5-di-ilo, pode-se utilizar o composto (X) e o composto (XI), em que Y1 representa -CO2H e Y2 representa -C (=N-0H)-NH2. Além disso, quando o anel A representa 1,3,4-oxa- diazol-2,5-di-ilo, pode-se utilizar -CO2H e-C(=0)NH-NH2 como Y1 e Y2, respectivamente. Além disso, quando o anel A representa 1,2,3-triazol-l,4-di-ilo, pode-se utilizar -N3 e um grupo etinilo como Y1 e Y2, respectivamente. Além disso, quando o anel A representa 1,3-oxazol-2,4-di-ilo, pode-se utilizar -C0NH2 e -C (=0) -CH2-Br como Y1 e Y2, respectivamente. Além disso, quando o anel A representa tetrazol-2,5-di-ilo, pode-se utilizar tetrazol-3-ilo e -OH como Y1 e Y2, respectivamente. Além disso, para vários 16 processos de síntese do anel de azol, pode-se ter como referência a publicação seguinte.

Heterocyclic Compounds, nova edição, aplicações escritas por Hiroshi Yamanaka, Tohru Hino, Masako Nakagawa e Takao Sakamoto, publicado pela Kodansha Ltd., Scientific, 2004. (Processo de produção 3) [Prod. quím. 9]

a> (Na fórmula, L2 representa uma cadeia de ligação bivalente com 1 a 2 átomos relevantes para o comprimento da cadeia e representa, por exemplo, -HN-NH-, -CH2-NH- ou metileno. Vai aplicar-se o mesmo daqui para a frente). 0 presente processo de produção é um processo em que se sintetiza um anel A por uma reacção intramolecular de fecho do anel de um composto (XII) e, assim se prepara o composto de fórmula (I). Por exemplo, o composto de fórmula (I), no qual o anel A representa pirazol-3,5-di-ilo, pode 2 ser preparado fazendo reagir o composto (XII), no qual L representa metileno, na presença de mono-hidrato de hidrazina. Além disso, o composto de fórmula (I), no qual o anel A representa 1,3,4-oxadiazol-2,5-di-ilo, pode ser 2

preparado fazendo reagir o composto (XII), no qual L representa -HN-NH-, em condições básicas, utilizando cloreto de tosilo. Além disso, o composto de fórmula (I), no qual o anel A representa 1,3-oxazol-2,5-di-ilo, pode ser preparado fazendo reagir o composto (XII), no qual L2 17 representa -CH2-NH-, na presença de oxicloreto fosforoso. Neste contexto, para os vários processos de síntese do anel de azol, pode ter-se como referência a publicação seguinte. Heterocyclic Compounds, nova edição, aplicações escritas por Hiroshi Yamanaka, Tohru Hino, Masako Nakagawa e Takao Sakamoto, publicado pela Kodansha Ltd., Scientific, 2004. (Sínteses do material inicial)

Processo 1 de produção do material inicial [Prod. quím. 10]

(xi) <xni) (Na fórmula, P representa um grupo protector de um grupo amino e é, por exemplo, um grupo terc-butoxicarbonilo. Vai aplicar-se o mesmo daqui para a frente). 0 composto de amina (IX) pode ser preparado por reacção de um composto (XI) com um composto (XIII) para formar o anel A e remoção do grupo protector do grupo amino. Tal como Y1 e Y2, pode-se utilizar o mesmo grupo do processo de produção 2 anterior, de acordo com o tipo de anel A pretendido.

Processo 2 da produção do material inicial [Prod. quím. 11] 18

αα (ΧΠΙ)

Pode preparar-se um composto (X) por remoção do grupo protector do grupo amino do composto (XIII), o qual reage então com o composto (VIII) descrito antes. A reacção pode ser realizada da mesma maneira que no processo de produção 1 descrito antes.

Processo 3 da produção do material inicial [Prod. quím. 12]

Gao oav)

Pode preparar-se um composto (XII) fazendo reagir um composto (XIV) com um composto (XV) . Como Y3, selecciona-se um substituinte adequado, de acordo com o tipo de L2 do composto (XII). Por exemplo, quando L2 do composto (XII) representa metileno, pode-se utilizar metilo como Y3, quando L2 representa -HN-NH-, pode-se utilizar -NH-NH2 como Y3 e quando L2 representa -CH2-NH-, pode-se utilizar -CH2-NH2 como Y3. 0 composto de fórmula (I) pode ser isolado e purificado como um composto livre, um sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, um hidrato, um solvato ou uma 19 substância cristalina polimórfica. 0 sal do composto de fórmula (I), aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, pode ser preparado submetendo o composto a uma reacção convencional de formação de sal. 0 isolamento e a purificação podem ser efectuados através da utilização de operações químicas genéricas tais como extracção, cristalização fraccionada, vários tipos de cromatografia fraccionada e similares.

Podem separar-se vários isómeros por selecção de um composto inicial apropriado ou por meio da utilização da diferença nas propriedades físico-químicas entre os isómeros. Por exemplo, os isómeros ópticos podem transformar-se em cada um dos isómeros estereoquimicamente puros, por meio de processos gerais de resolução óptica (por exemplo, por cristalização fraccionada, convertendo o composto em sais de diastereómeros com bases ou ácidos opticamente activos, por meio de cromatografia utilizando uma coluna quiral ou similar e outros) . Além disso, também pode ser preparado a partir de um composto inicial apropriado, opticamente activo. A actividade farmacológica do composto da presente invenção foi confirmada pelos ensaios seguintes.

Exemplo de ensaio 1: Rastreio da substância que inibe a actividade de HAAG usando células derivadas de cancro epitelial de bexiga humana: (1) Rastreio da substância que inibe a actividade de HAAG:

Semearam-se células 5637 da linha de células derivada de cancro epitelial da bexiga humana (HTB-9; ATCC) numa placa de cultura de células de 48 poços, numa quantidade de 20 ΙχΙΟ5 células/poço, utilizando meio RPMI 1640 (Invitrogen) contendo soro bovino fetal a 10 % (Hyclone) . Depois de se fazer a cultura, a 37 °C, durante 12 horas ou mais, lavaram-se as células com 400 μΐ/poço de um tampão (solução salina de Hank equilibrada, Hepes-NaOH 20 mM (pH 7,4)). Adicionou-se uma substância de ensaio, dissolvida em DMSO, a uma solução do substrato (o tampão acima contendo 3 yCi/ml de anandamida radiomarcada (anandamida [etanolamina 1-3H) ] e 10 μΜ de anandamida) , de modo a ter uma concentração entre 0,003 nM e 30 nM. Como controlo, adicionou-se apenas DMSO. Adicionou-se às células anteriores 100 μΐ/poço da solução do substrato e incubou-se numa incubadora com CO2, a 37 °C, durante 30 minutos. Em seguida, transferiu-se a placa de cultura de células para gelo; retirou-se a solução de substrato por aspiração; e adicionou-se-lhe 75 μΐ/poço de uma solução arrefecida com gelo para a lise das células (o tampão anterior contendo Triton X-100 a 0,5 % e de 10 μΜ de um composto com actividade inibidora de HAAG, adicionou-se éster 3'-carbamoilbifenil-3-ίlico do ácido ciclo-hexilcarbâmico (URB597; Cayman Chemical; Kathuria et al., Nature Med., vol. 9, p. seguido de agitação. O lisado de células resultante em cada poço foi individualmente transferido para um tubo de amostra de 1,5 ml, ao qual se adicionou 150 μΐ de uma solução de clorofórmio/metanol a 1:1 (em volume), seguido de agitação. Após centrifugação (15 000 rpm, 2 minutos), separou-se o produto decomposto, etanolamina (etanolamina 1-3H) da camada superior (camada de água/metanol) e separou-se a anandamida radiomarcada que não reagiu, da camada inferior (camada de clorofórmio). Transferiu-se 25 μΐ da camada superior para uma microplaca branca de 96 poços, resistente a dissolvente orgânico (PicoPlate-96; Perkin Elmer), adicionou-se 150 μΐ de Microscint-20 (Perkin Elmer)e mediu-se com um contador de 21 cintilação de microplacas. Ao comparar com o controlo, seleccionou-se uma substância que deu um valor de medição diminuído, como uma substância com actividade inibidora de HAAG. (2) Medição do valor de CI50 da substância com actividade inibidora de HAAG:

Adicionou-se, à solução de substrato, um composto dissolvido in DMSO, para ter uma concentração de 10 mM para se obter uma concentração entre 0,003 nM e 30 nM. De acordo com o processo descrito antes, analisou-se o composto quanto à sua influência na actividade de HAAG. Como controlo negativo, utilizou-se DMSO e, como controlo positivo, adicionou-se URB597 à solução de substrato para ter uma concentração de 10 μΜ. Com o valor medido do controlo positivo definido como 0 % e o valor medido do controlo negativo definido como 100 %, obtiveram-se os valores de CI50 das substâncias de ensaio.

Exemplo de ensaio 2: Rastreio da substância com actividade inibidora de HAAG usando homogeneizado de tecido de um rato a que tinha sido administrada a substância do ensaio: (1) Administração ao rato e preparação de homogeneizado de tecido:

Administrou-se oralmente uma substância de ensaio suspensa numa solução de metilcelulose (MC) a 0,5 %, a ratos machos SD com 6 semanas de idade (Japão SLC), numa dose de 1 mg/kg. Como controlo, administrou-se oralmente, a dois ratos, uma solução a 0,5 % em MC. Após 60 minutos, o 22 rato foi sacrificado por decapitação sob anestesia com éter e, em seguida, recolheu-se o lado direito do cérebro.

Ao cérebro de rato recolhido adicionou-se 2 mL de um tampão arrefecido com gelo (Tris-HCl 50 mM (pH 8,0), EDTA 1 mM) e homogeneizou-se com um homogeneizador em gelo para se obter uma solução uniforme. Além disso, utilizando um gerador de ondas de ultrassons (UR-20P (mostrador 4), Tommy Seiko), submeteu-se a fragmentação por meio de ultrassons durante 5 segundos. Mediu-se a concentração da proteína dos homogeneizados obtidos, de acordo com um processo de ligação do corante (solução de CBB do ensaio da proteína; Nacalai Tesque Inc.) . Utilizando um tampão (Hepes 50 mM (pH 7.4) , EDTA 1 mM) , diluiram-se os homogeneizados de tecido cerebral do rato foram de modo a que a concentração da proteína fosse de 60 yg/ml, preparando assim soluções de enzimas. (2) Medição da actividade da HAAG:

A 200 μΐ da solução de enzima adicionou-se 50 μΐ de uma solução do substrato (anandamida 2 μΜ marcada por fluorescência (Arachidonyl-AMC) (BIOMOL), Hepes 50 mM (pH 7.4) , EDTA 1 mM e 0,5 mg/mL de ASB) , seguido de uma reacção, à temperatura ambiente, durante 90 minutos. Mediu-se com um contador de cintilação de microplacas (TopCount Beckman) . Com a actividade da HAAG, do rato de controlo a que não se administrou a substância de ensaio, fixada em 100 % e a atividade de HAAG do tampão isento de homogeneizado de tecido (Hepes 50 mM (pH 7,4), EDTA 1 mM) fixada em 0 %, determinou-se o valor relativo (%) da actividade da HAAG do homogeneizado de tecido de ratos a que se tinha administrado a substância de ensaio. 23 A presença de um efeito terapêutico para a dor neuropática pode ser confirmada por meio de processos conhecidos dos especialistas na matéria ou através de processos modificados a partir daqueles. Por exemplo, utilizando um rato com o nervo espinal L5/L6 ligado, que é produzido de acordo com a modificação parcial de um processo de Kim e Chung (Pain, vol. 50, p. 355-363, 1992), pode-se avaliar o efeito de melhoria de um composto na redução significativa do limiar de resposta à estimulação táctil (alodinia) e, com base nisso, pode-se confirmar o efeito no tratamento da dor neuropática.

Exemplo de ensaio 3: Efeito anti-alodinia do composto em ratos ligados no nervo espinal L5/L6 (modelo de dor neuropática):

Submeteram-se ratos machos SD, de 5 a 6 semanas de idade, à operação de ligação dos seus nervos espinhais de L5 e L6, do lado esquerdo, com fios de seda, sob anestesia com pentobarbital. Para avaliar o efeito analgésico, utilizou-se um teste de pelo de von Frey. Isto é, retiraram-se pelos do membro posterior do animal, após o que a força minima do pelo que provocou a resposta de retirada do membro foi referida como o limiar de resposta a estímulos mecânicos (log gram). No teste preliminar, confirmou-se que o limiar de resposta da pata do animal do lado operado estava visivelmente reduzido (abaixo da alodinia) no intervalo de 7 a 14 dias após a operação e avaliou-se o efeito anti-alodinia do composto de ensaio, em qualquer dia, no período a partir do 7 ° até ao 14 ° dia após a operação. No dia anterior ao dia em que o composto de ensaio seria testado, mediu-se o limiar da resposta antes da administração do composto de ensaio. Os animais do ensaio foram agrupados de modo a que a diferença do valor 24 médio entre os grupos e a flutuação, dentro dos grupos, para o limiar da resposta, antes da administração do composto de ensaio, pudesse ser pequena. No ensaio de avaliação dos compostos do ensaio, mediu-se o limiar da resposta após a administração do composto de ensaio. Administrou-se, oralmente, 3 mg/kg do composto de ensaio, 60 minutos antes da medição do limiar de resposta. Com o limiar de resposta das patas operadas e não operadas, no grupo a que se administrou dissolvente fixado em 0 % e 100 %, respectivamente, calculou-se a potência do composto de ensaio quanto ao seu efeito anti-alodinia (taxa de recuperação).

Para vários compostos representativos da presente invenção, mostram-se a seguir os resultados do ensaio do exemplo de ensaio 1 (valores de CI50) e os resultados do ensaio do exemplo de ensaio 3 (taxa de recuperação) . Neste contexto, no quadro, significa não medido.

[Quadro 1]

Ex CI50 (nM) Taxa de recuperação (%) 1 0,30 - 2 0,11 71 3 0,077 81 14 0,85 - 15 0,35 97 9 2,2 - 97 0,20 - 31 1,8 98 108 0,70 - 102 0,43 74 42 0,56 97 25

Ex CI50 (nM) Taxa de recuperação (%) 43 0, 98 86 60 2,6 117 50 0,38 119 72 0,11 90 73 0,15 — 69 1,40 - 76 0,067 — 136 0,16 — 79 0,047 - 144 - 94 140 - 83 Composto comparativo A 0,58 47 Composto comparativo A: Composto do exemplo 126 no documento 3 das patentes

Como resultado dos ensaios anteriores, ficou demonstrado que o composto de fórmula (I) tem uma actividade inibidora da HAAG e é eficaz em modelos de dor neuropática. Por isso, o composto de fórmula (I) pode ser usado como um agente para a prevenção e/ou o tratamento de várias doenças relacionadas com a HAAG. Além disso, pode ser utilizado, inter alia, como um agente para o tratamento da dor neuropática.

Pode-se preparar, de acordo com um processo geralmente utilizado, uma composição farmacêutica contendo, como principio activo, um ou dois ou mais tipos de compostos de fórmula (I) ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico utilizando um veiculo farmacêutico, um excipiente farmacêutico ou similar, que são normalmente utilizados na técnica. 26

No que respeita a uma composição sólida para administração oral, utilizam-se comprimidos, pós, grânulos ou similares. Nessa composição sólida, mistura-se um ou mais princípios activos com pelo menos um excipiente inactivo, tal como lactose, manitol, glicose, hidroxi-propilcelulose, celulose microcristalina, amido, polivinil-pirrolidona, silicato de alumínio e magnésio e/ou similar. De acordo com um processo convencional, a composição pode conter aditivos inactivos tal como lubrificantes, tais como estearato de magnésio e similares, agentes de desintegração, tais como amido de carboximetilo e sódio e similares, estabilizantes e agentes de solubilização. Os comprimidos ou pílulas podem ser revestidos, se necessário, com um revestimento de açúcar ou com uma película de uma substância gástrica ou entérica. A composição líquida para administração oral inclui emulsões, soluções, suspensões, xaropes, elixires e similares, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e contém um diluente inerte geralmente usado, como água purificada ou etanol. Para além do diluente inerte, a composição líquida pode conter adjuvantes, tais como agentes de solubilização, agentes de molhagem e agentes de suspensão, adoçantes, aromatizantes, aromáticos e anti-sépticos.

As injecções para administração parentérica incluem soluções, suspensões ou emulsõs esterilizadas, aquosas ou não aquosas. Como dissolvente aquoso, inclui-se, por exemplo, água destilada para injecção ou solução salina fisiológica. Exemplos do dissolvente não aquoso incluem propileno-glicol, polietileno-glicol, óleos vegetais tais como azeite e similares, álcoois, tais como etanol e similares, polisorbato 80 (Pharmacopeia), etc. Uma tal 27 composição pode conter ainda agentes de tonicidade, anti-sépticos, agentes de molhagem, agentes emulsionantes, agentes dispersantes, estabilizadores ou agentes solubilizantes. São esterilizados, por exemplo, por filtração através de um filtro de retenção de bactérias, misturando-se bactericicidas ou por irradiação. Além disso, também podem ser usados, produzindo composições sólidas esterilizadas e dissolvendo-as ou fazendo a sua suspensão em água esterilizada ou num dissolvente esterilizado para injecção, antes da sua utilização. 0 agente para uso externo inclui pomadas, emplastros, cremes, géis, cataplasmas, aerossóis, loções, colirios, pomadas para os olhos e similares. Os agentes contêm, geralmente, bases para pomadas, bases para loções, preparações, suspensões, emulsões liquidas aquosas ou não aquosas e similares. Exemplos de bases de pomadas ou bases de loção incluem polietileno-glicol, propileno-glicol, vaselina branca, cera de abelha branqueada, óleo de ricino hidrogenado com polioxietileno, monoestearato de glicerina, álcool estearilico, álcool cetilico, lauromacrogol, sesqui-oleato de sorbitano e similares.

No que diz respeito aos agentes transmucosais, tais como agentes de inalação, agentes transnasais e similares, utilizam-se agentes no estado sólido, liquido ou semi-sólido e podem ser preparados de acordo com processos convencionais conhecidos. Por exemplo, podem-se adicionar, adequadamente, excipientes conhecidos, assim como agentes de ajustamento do pH, anti-sépticos, agentes tensioactivos, lubrificantes, estabilizantes, espessantes ou similares. Para a sua administração, podem utilizar-se dispositivos adequados para inalação ou insuflação. Por exemplo, pode-se administrar um composto isoladamente ou sob a forma de pós 28 de uma mistura formulada ou como uma solução ou uma suspensão, combinando-o com veículos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, utilizando dispositivos ou pulverizadores convencionais conhecidos, tais como um dispositivo de administração por meio de inalação medida e similares. Os inaladores de pó anidro ou similares podem ser para uma administração única ou múltipla e podem utilizar-se pós anidros ou cápsulas contendo pó ou pós anidros. Alternativamente, podem estar sob a forma de um aerossol pressurizado que utiliza um propelente apropriado, tal como clorofluoroalcano ou hidrofluoralcano ou um gás adequado, tal como dióxido de carbono ou similares.

No caso de administração oral, é conveniente que a dose diária possa ser geralmente de cerca de 0,001 a 100 mg/kg, de preferência de 0,1 a 30 mg/kg e, mais preferencialmente, de 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal e administra-se numa única porção ou dividido em 2 a 4 porções. Também no caso de administração intravenosa, a dose diária adequada é de cerca de 0, 0001 a 10 mg/kg de peso corporal e a administração é feita de uma só vez por dia ou em duas ou mais vezes por dia. Além disso, administra-se um agente de transmucosa numa dose de cerca de 0,001 a 100 mg/kg de peso corporal, uma vez por dia ou duas ou mais vezes por dia. A dose é determinada apropriadamente em resposta a casos individuais, tendo em consideração os sintomas, a idade, o género e afins. O composto de fórmula (I) pode ser utilizado em combinação com vários agentes terapêuticos ou agentes profiláticos para as doenças em que o composto de fórmula (I) é considerado eficaz, tal como descrito antes. A preparação combinada pode ser administrada simultaneamente; ou em separado e de forma continua ou a intervalos de tempo 29 desejados. As preparações a serem co-administradas podem ser uma mistura ou preparadas individualmente.

Exemplos A seguir, serão descritos, com mais detalhe, os processos de produção do composto de fórmula (I), com referência aos exemplos. Neste contexto, a presente invenção engloba apenas os compostos reivindicados na reivindicação 1; os outros exemplos representam exemplos de referência. Além disso, os processos de produção para os compostos dos materiais iniciais são apresentados nos exemplos de preparação. Além disso, os processos de produção para o composto da fórmula (I) não se limitam aos processos de produção dos exemplos específicos indicados a seguir e o composto da fórmula (I) pode ser preparado de acordo com uma combinação desses processos de produção ou processos evidentes para os especialistas nesta técnica.

Exemplo de preparação 1

Sob arrefecimento com gelo, adicionou-se, a uma mistura de 4-(4-fenil-l,3-tiazol-2-il)-piperidino-1-carboxilato de terc-butilo (5,79 g) e DCM (30 mL), cloreto de hidrogénio 4 M/dioxano (30 mL) , seguido de agitação, durante 3 horas. Recolheu-se o sólido resultante por filtração, lavou-se com éter di-isopropilico e, em seguida, secou-se a pressão reduzida para se obter cloridrato de 4-(4-fenil-l,3-tiazol-2-il)-piperidina (4,51 g).

Exemplo de preparação 2 A uma mistura de 4-(aminocarbonotionil)-piperidino-1-carboxilato de terc-butilo (500 mg) e DMF (5 mL) adicionou- 30 se 2-bromo-l-(4-clorofenil)etanona (573 mg), seguido de agitação, à temperatura ambiente, durante 2 horas e o dissolvente evaporou-se a pressão reduzida. Adicionou-se água e acetato de etilo ao resíduo e a fase orgânica separou-se. Lavou-se a fase orgânica com água e salmoura saturada e depois secou-se com sulfato de magnésio. 0 dissolvente evaporou-se a pressão reduzida e secou-se o resíduo a pressão reduzida. Adicionou-se ao resíduo DCM (6 mL) e, sob arrefecimento com gelo, cloreto de hidrogénio 4 M/dioxano (6 mL) , seguido de aquecimento, à temperatura ambiente e depois agitou-se durante 4 horas. 0 dissolvente evaporou-se a pressão reduzida, adicionou-se ao resíduo éter di-isopropílico e uma pequena quantidade de metanol e recolheu-se o sólido resultante por filtração. Lavou-se o sólido com éter di-isopropílico e, em seguida secou-se, a pressão reduzida, para se obter cloridrato de 4—[4— (4 — clorofenil)-1,3-tiazol-2-il]-piperidina (437 mg).

Exemplo de preparação 3

Arrefeceu-se, para 0 °C, uma mistura de di-isopropil-amina (3,23 g) e THF (20 mL) e adicionou-se, lentamente, n-butil-lítio 1,57 M/hexano (20,4 mL) , seguido de agitação, à mesma temperatura, durante 1 hora. Em seguida, arrefeceu-se a mistura para -70 °C e adicionou-se, gota a gota, acetofenona (3,84 g) seguindo-se agitação, à mesma temperatura, durante 1 hora (líquido reaccional 1) . Ao mesmo tempo, adicionou-se CDI (1,56 g) a uma suspensão de ácido 1-[(piridin-3-iloxi)-carbonil]-piperidino-4- carboxílico (2,0 g) em THF (30 mL), seguido de agitação, à temperatura ambiente, durante 1 hora (líquido reaccional 2) . Arrefeceu-se o líquido reaccional 2 para -70 °C e adicionou-se, gota a gota, o líquido reaccional 1, seguindo-se agitação, à mesma temperatura, durante 1 hora. 31

Em seguida, aqueceu-se a mistura até 0 °C e depois aqueceu-se até à temperatura ambiente. Adicionou-se ao liquido reaccional ácido clorídrico 0,1 M (50 mL) , depois adicionou-se água e acetato de etilo e a fase orgânica separou-se. Lavou-se a fase orgânica com água e salmoura saturada e depois secou-se com sulfato de magnésio anidro. O dissolvente evaporou-se a pressão reduzida e purificou-se o residuo por cromatografia em coluna de gel de silica (clorofórmio/metanol = 100/0 a 90/10) para se obter 4-(3-οχο-3-fenilpropanoil)-piperidino-l-carboxilato de piridin-3-ilo (0,93 g).

Exemplo de preparação 4 A uma mistura de ácido 1-[(piridin-3-iloxi)-carbonil]-piperidino-4-carboxílico (1,5 g) e DCM (15 mL) adicionou-se 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) (0,85 g), benzo-hidrazina (0,86 g) e cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodi-imida (WSC) (1,21 g), seguido de agitação, à temperatura ambiente, durante cerca de 15 horas. Adicionou-se clorofórmio e água ao líquido reaccional e a fase orgânica separou-se. Lavou-se a fase orgânica com água e salmoura saturada e secou-se com sulfato de magnésio. O dissolvente evaporou-se a pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel silica (clorofórmio/metanol = 100/0 a 90/10). Ao produto purificado adicionou-se éter di-isopropílico e metanol e recolheu-se o sólido resultante por filtração e secou-se a pressão reduzida para se obter ácido piridina-3-il-4-[(2-benzoil-hidrazino)-carbonil]piperidino-l-carboxílico (1,22 g) ·

Exemplo de preparação 5 32

Sob arrefecimento com gelo, a uma mistura de cloridrato de benzenocarboxi-imidato de etilo (4,58 g) e etanol (50 mL) adicionou-se etóxido de sódio (1,68 g) , seguindo-se agitação, à mesma temperatura, durante cerca de 20 minutos. Depois, à mesma temperatura, adicionou-se-lhe 4-(hidrazinocarbonil)piperidino-l-carboxilato de terc-butilo (5,0 g) , seguido de aquecimento até à temperatura ambiente e depois agitação durante 1 hora e aquecimento e aquecimento à temperatura de refluxo durante 1 dia. Depois de se parar o aquecimento, o dissolvente evaporou-se a pressão reduzida e purificou-se o residuo por cromatografia em coluna de gel silica (clorofórmio/metanol =100/0 a 90/10). Ao produto purificado adicionou-se metanol éter di-isopropílico e recolheu-se o sólido resultante por filtração e secou-se, a pressão reduzida, para se obter 4-(3-fenil-lH-l,2,4-triazol-5-il)piperidino-l-carboxilato de terc-butilo (2,53 g).

Exemplo de preparação 6 A uma mistura de 4-hidroxi-piperidino-l-carboxilato de piridin-3-ilo (330 mg); trietilamina (0,25 mL) e DCM (7 mL) adicionou-se, lentamente, gota a gota, cloreto do ácido metanossulfónico (0,13 mL), à temperatura ambiente. Depois de se agitar durante a noite, purificou-se o liquido reaccional directamente por cromatografia em coluna de gel de silica (hexano/acetato de etilo = 50/50 a 0/100) para se obter 4-[(metilsulfonil)oxi]piperidino-l-carboxilato de piridin-3-ilo (390 mg), sob a forma de um sólido incolor.

Exemplo de preparação 7

A uma solução de 4-[amino(hidroxi-imino)metil]-piperidino-l-carboxilato de terc-butilo (3,0 g) em THF 33 (30 mL) adicionou-se cloreto de 3,5-difluorobenzoilo (2,4 g) e trietilamina (3,44 ml), sob arrefecimento com gelo, seguido de agitação, à temperatura ambiente, durante 2 horas. Adicionou-se acetato de etilo e água ao liquido reaccional e a fase orgânica separou-se. Lavou-se a fase orgânica com água e salmoura saturada e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e o dissolvente evaporou-se a pressão reduzida. Adicionou-se ao resíduo THF (25 mL) e uma solução 1 M de fluoreto de tetrabutilamónio/THF (12,4 mL) , seguido de agitação, a 50 °C, durante 30 minutos.

Concentrou-se o líquido reaccional a pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel sílica (clorofórmio). Ao produto purificado adicionou-se éter di-isopropílico e recolheu-se o sólido resultante por filtração e secou-se para se obter 4-[5-(3,5- difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-piperidino-1-carboxilato de terc-butilo (4,22 g) sob a forma de um sólido cor de laranja.

Exemplo de preparação 8

Aqueceu-se, a 150 °C, durante 2 horas, utilizando um forno de micro-ondas, uma mistura de 4-(hidrazinocarbonil)-piperidino-l-carboxilato de terc-butilo (1,0 g) , 4-cloro- benzonitrilo (1,7 g) , carbonato de potássio (0,28 g) e butanol (8,0 mL) . Depois de deixar de se arrefecer, o dissolvente evaporou-se a pressão reduzida e fez-se a azeotropia do resíduo com tolueno. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (clorofórmio/ metanol = 100/0 a 90/10). Ao produto purificado adicionou-se éter di-isopropílico e recolheu-se o sólido resultante por filtração e secou-se a pressão reduzida para se obter 4 - [3 - (4-clorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il]piperidino-l-carboxilato de terc-butilo (0,62 g). 34

Exemplo de preparação 9 A uma solução de 3-fenil-lH-pirazol (300 mg) em tolueno (15 mL) adicionou-se 4-hidroxi-piperidino-l-carboxilato de terc-butilo (838 mg) e (tributil-fosforanilideno)acetonitrilo (1,0 g), seguindo-se agitação, a 100 °C, durante 4 horas. O liquido reaccional foi concentrado a pressão reduzida e depois o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/acetato de etilo = 100/0 a 50/50) e foi purificado de novo por cromatograf ia em coluna de gel de sílica (hexano/acetato de etilo = 100/0 a 70/30) para se obter 4-(3-fenil-lH-pirazol-l-il)piperidino-l-carboxilato de terc-butilo (475 mg) , sob a forma de uma substância oleosa incolor.

Exemplo de preparação 10 A uma solução de 3-(dimetilamino)-2-(4 — fluorofenil)-acrilaldeído (3,0 g) em etanol (30 mL) adicionou-se mono-hidrato de hidrazina (0,90 mL) , seguido de aquecimento, sob refluxo, durante 3 horas. Depois de se deixar de arrefecer, o dissolvente evaporou-se a pressão reduzida até que a quantidade de líquido reaccional se reduziu para cerca de metade. Adicionou-se-lhe água (20 mL) e recolheu-se o sólido resultante por filtração e secou-se a pressão reduzida para se obter 4-(4 — fluorofenil)-lH-pirazol (2,44 g) sob a forma de um sólido amarelo.

Exemplo de preparação 11 A uma mistura de 6-metil-piridin-3-ol (1,8 g) , CDI (2,64 g) e DMSO (18 mL) adicionou-se, gota a gota, ácido 35 isonipecótico (4,2 g) e uma mistura de DMSO (18 mL) e ácido trifluoroacético (2,5 mL) , seguido de agitação, à temperatura ambiente, durante 1 dia. Adicionou-se salmoura saturada e clorofórmio ao liquido reaccional e a fase orgânica separou-se. Lavou-se a fase orgânica, duas vezes, com salmoura saturada e depois secou-se com sulfato de sódio anidro e concentrou-se o dissolvente a pressão reduzida. Adicionou-se ao residuo éter di-isopropilico/ metanol e recolheu-se o sólido resultante por filtração e secou-se para se obter o ácido 1-{[(6-metil-piridin-3-il)oxi]carbonil}piperidino-4-carboxílico (3,51 g) sob a forma de um sólido incolor.

Exemplo de preparação 12 A uma mistura de ácido 1-[(piridin-3-iloxi)-carbonil]-piperidino-4-carboxílico (500 mg) e DCM (10 mL) adicionou-se HOBt (297 mg) e cloridrato de WSC (498 mg), seguindo-se agitação, à temperatura ambiente, durante 30 minutos. Em seguida, adicionou-se cloridrato de 2-amino-l-(2-fluoro-fenil)-etanona (417 mg) e trietilamina (0,31 ml), seguido de agitação, à temperatura ambiente, durante a noite. Purificou-se o liquido reaccional directamente por cromatografia em coluna de gel de silica (clorofórmio/ metanol = 99/1 a 95/5) para se obter 4-{ [2-(2 — fluoro- fenil)-2-oxo-etil]-carbamoíl]-piperidino-l-carboxilato de piridin-3-ilo (423 mg) sob a forma de um sólido incolor. Exemplo de preparação 13

Aqueceu-se uma mistura de 4-etilpiperidino-l,4-dicarboxilato de 1-terc-butilo (21 g) , mono-hidrato de hidrazina (40 mL) e etanol (200 mL) e manteve-se em refluxo durante 22 horas. Depois de se deixar arrefecer, o dissolvente evaporou-se a pressão reduzida, adicionou-se ao 36 resíduo salmoura saturada e acetato de etilo e a fase orgânica separou-se. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e o dissolvente evaporou-se a pressão reduzida. Adicionou-se ao resíduo éter di-isopropílico, seguido de agitação, durante 1 hora e recolheu-se o sólido resultante por filtração e secou-se, a pressão reduzida, para se obter 4-(hidrazinocarbonil)-piperidino-l-carboxilato de terc-butilo (17,8 g).

Exemplo de preparação 14 A uma mistura de 6-metil-piridin-3-ol (5,00 g) e acetonitrilo (44 mL) adicionou-se CDI (7,43 g) , seguido de agitação, à temperatura ambiente, durante 1 hora. Em seguida, adicionou-se piperidin-4-ol (4,41 g) e ácido clorídrico 4 M/dioxano (23 mL), seguido de agitação, a 50 °C, durante a noite. Depois de deixar de ser arrefecido, adicionou-se ao líquido reaccional água e clorofórmio e a fase orgânica separou-se. Lavou-se a fase orgânica com salmoura saturada e secou-se sobre sulfato de sódio anidro e o dissolvente evaporou-se a pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (clorof órmio/metanol = 99/1 a 90/10) para se obter 4-hidroxipiperidino-l-carboxilato de 6-metilpiridin-3-ilo (8,65 g) sob a forma de um sólido incolor.

Exemplo de preparação 15 A 4-{[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil]carbamoil}- piperidino-l-carboxilato de benzilo (5,5 g) adicionou-se oxicloreto fosforoso (20 mL), seguido de agitação, a 80 °C durante 3 horas. Depois de deixar de se arrefecer, concentrou-se o líquido reaccional a pressão reduzida e 37 fez-se a azeotropia do resíduo com tolueno, três vezes. Adicionou-se água e acetato de etilo ao resíduo e a fase orgânica separou-se. Lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura saturada, por esta ordem, e secou-se sobre sulfato de sódio anidro e o dissolvente evaporou-se a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/acetato de etilo = 70/30 até 30/70) para se obter 4-[5-(4-fluoro-fenil)-1,3-oxazol-2-il]-piperidino-1-carboxilato de benzilo (1,84 g) sob a forma de uma substância oleosa incolor.

Exemplo de preparação 16 A uma solução de 4-[5-(4-fluorofenil)-1,3-oxazol-2-il]-piperidino-l-carboxilato de benzilo (1,84 g) em etanol (40 mL) adicionou-se paládio/carbono a 10 % (54 % húmido, 200 mg), seguido de agitação, durante 6 horas, em atmosfera de hidrogénio. Removeu-se o catalisador por filtração através de celite e concentrou-se o filtrado a pressão reduzida. Adicionou-se ao resíduo etanol e ácido clorídrico 4 M/dioxano (1,45 mL) e concentrou-se, a pressão reduzida. Ao resíduo adicionou-se etanol e acetato de etilo, seguido de agitação e recolheu-se o sólido resultante por filtração e secou-se para se obter cloridrato de 4-[5-(4-fluoro-fenil)-1,3-oxazol-2-il]-piperidina (1,32 g) sob a forma de um sólido incolor.

Exemplo de preparação 17

Agitou-se, à temperatura ambiente, durante 3 horas, uma suspensão de 4-amino-piperidino-l-carboxilato de terc-butilo (3,88 g) , hidrato de ácido oxoacético (1,48 g) e carbonato de potássio (4,46 g) em DMF (60 mL). Em seguida, adicionou-se l-{[isociano(fenil)metil]sulfonil}-4-metil- 38 seguido de agitação, benzeno (3,5 g) , seguido de agitação, à temperatura ambiente, durante 14 horas. 0 dissolvente evaporou-se a pressão reduzida, adicionou-se água e acetato de etilo ao resíduo e a fase orgânica separou-se. Extraiu-se a fase aquosa com acetato de etilo, lavou-se a fase orgânica combinada com água e salmoura saturada e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e o dissolvente evaporou-se a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (clorofórmio/metanol = 100/0 a 90/10) para se obter 4-(4-fenil-lH-imidazol-l-il)- piperidino-l-carboxilato de terc-butilo (3,1 g).

Exemplo de preparação 18 A uma mistura de 4-oxopiperidino-l-carboxilato de terc-butilo (10,0 g), hidrazinocarboxilato de benzilo (16,7 g), DCM (150 mL) e ácido acético (5,75 mL) adicionou-se triacetoxiboro-hidreto de sódio (31,9 g) , seguindo-se agitação, à temperatura ambiente, durante 2,5 dias. Adicionou-se água ao líquido reaccional e a fase orgânica separou-se. Extraiu-se a fase aquosa com clorofórmio e lavaram-se as fases orgânicas combinadas com água, uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura saturada, por esta ordem e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e o dissolvente evaporou-se a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (clorofórmio/metanol = 100/0 a 90/10) para se obter 4—{2 —[(benziloxi)carboniljhidrazino}-piperidino-l-carboxilato de terc-butilo (10,0 g).

Exemplo de preparação 19 A uma mistura de 4-oxopiperidino-l-carboxilato de terc-butilo (10,0 g) e etanol (100 mL) adicionou-se 39 paládio/carvão a 5 % (2,0 g) , seguido de agitação, em atmosfera de hidrogénio, durante cerca de 2 horas. Removeu-se o catalisador por filtração e o dissolvente evaporou-se a pressão reduzida. Purificou-se o residuo por cromatografia em coluna de gel de silica (clorofórmio/ metanol = 100/0 a 90/10) para se obter 4-hidrazino-piperidino-l-carboxilato de terc-butilo (4,1 g) .

Exemplo de preparação 20 A uma mistura de 4-{ [2-(terc-butoxicarbonil)-hidrazino]carboxil}piperidino-l-carboxilato de 2-metil-piridin-3-ilo (11,98 g) e DCM (100 mL) adicionou-se ácido clorídrico 4 M/dioxano (100 mL) , seguido de agitação, à temperatura ambiente, durante cerca de 15 horas. O dissolvente evaporou-se a pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo em metanol/água (10/1). Adicionou-se carbonato de potássio (8,75 g) , seguido de agitação, durante cerca de 3 horas. O dissolvente evaporou-se a pressão reduzida e adicionou-se ao resíduo clorofórmio, seguido de secagem sobre sulfato de magnésio. O dissolvente evaporou-se a pressão reduzida e secou-se o resíduo a pressão reduzida para se obter 4-(hidrazinocarbonil)-piperidino-1-carboxilato de 2-metilpiridin-3-ilo (7,49 g).

Exemplo de preparação 21 (5,00 g) e cloreto de seguido de 7 dias. reduzida e A uma mistura de 2,3-difluorobenzonitrilo etanol (55 mL) adicionou-se, gota a gota, acetilo (35 mL) , sob arrefecimento com gelo, agitação, à temperatura ambiente, durante Concentrou-se o líquido reaccional a pressão 40 adicionou-se ao resíduo éter di-isopropílico, seguido de agitação durante 1 hora. Recolheu-se o sólido resultante por filtração e secou-se para se obter cloridrato de 2,3-difluorobenzenocarboxi-imidato de etilo (4,68 g) sob a forma de um sólido branco.

Exemplo de preparação 22 A uma mistura de 4-[(2-benzoil-hidrazino)-carbonil]-piperidino-l-carboxilato de terc-butilo (3,00 g) e THF (60 mL) adicionou-se trietilamina (7,2 mL) e cloreto de toluenossulfonilo (4,94 g) , seguido de agitação, a 50 °C, durante a noite. Concentrou-se o líquido reaccional a pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/acetato de etilo = 95/5 a 80/20) para se obter 4-(5-fenil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-piperidino-l-carboxilato de terc-butilo (2,84 g) sob a forma de uma substância oleosa incolor.

Exemplo de preparação 23 A uma mistura de ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-piperidino-4-carboxílico (5,0 g) e tolueno (50 mL) adicionou-se CDI (3, 9 g), seguido de agitação, à temperatura ambiente, durante 3 horas. Depois adicionou-se N'-hidroxibenzenocarboxi-imidato (3,3 g) , seguido de agitação, durante 1,5 horas e, em seguida, aqueceu-se e levou-se ao refluxo durante 2 horas. Depois de deixar de ser arrefecido, adicionou-se ao líquido reaccional acetato de etilo e água e a fase orgânica separou-se. Lavou-se a fase orgânica com água e salmoura saturada e secou-se sobre sulfato de magnésio e o dissolvente evaporou-se a pressão reduzida. Adicionou-se ao resíduo hexano e acetato de etilo e recolheu-se o sólido resultante por filtração para se 41 obter 4-(3-fenil-lH-l,2,4-oxadiazol-5-il)piperidino-1- carboxilato de terc-butilo (5,46 g).

Exemplo de preparação 24

Agitou-se uma mistura de 4-(3-oxo-3-fenilpropanoil)-piperidino-l-carboxilato de terc-butilo (3,1 g) , mono-hidrato de hidrazina (0,5 mL), etanol (30 mL) e THF (30 mL) , à temperatura ambiente, durante cerca de 15 horas e a 60 °C durante 1 hora. Adicionou-se mais mono-hidrato de hidrazina (0,5 mL), seguindo-se novamente agitação, a 60 °C, durante 3 horas. Adicionou-se novamente mais mono- hidrato de hidrazina (4,0 mL), seguindo-se agitação, a 60 °C, durante 8 horas. Depois de deixar de ser arrefecido, o dissolvente evaporou-se a pressão reduzida e adicionou-se ao residuo éter di-isopropílico e metanol, seguido de agitação. Recolheu-se o sólido resultante por filtração e secou-se a pressão reduzida para se obter 4- (3-fenil-lH-pirazol-5-il)-piperidino-l-carboxilato de terc-butilo (2,46 g) .

Exemplo de preparação 25 A uma solução de 4-hidrazinopiperidino-l-carboxilato de terc-butilo (646 mg) e etanol (15 mL) adicionou-se malonaldeído fenilico (444 mg) , seguido de agitação, a 75 °C, durante 1,5 dias. Concentrou-se o liquido reaccional a pressão reduzida e purificou-se o residuo por cromatografia em coluna de gel de silica (hexano/ clorofórmio= 50/50 a 0/100) para se obter 4-(4-fenil-lH-pirazol-l-il)-piperidino-l-carboxilato de terc-butilo (226 mg) .

Exemplo de preparação 26 42

Agitou-se uma mistura de 4-[ (2-oxo-2-feniletil)-carbamoil]-piperidino-l-carboxilato de terc-butilo (5,0 g) e agitou-se trifluoroacetato de amónio (18,9 g) a uma temperatura exterior de 170 °C, durante 30 minutos. Depois de deixar de ser arrefecida, adicionou-se água e clorofórmio e a fase aquosa separou-se. A fase aquosa foi ajustada para um pH de cerca de 10 com hidróxido de sódio aquoso a 24 % e extraiu-se com clorofórmio. Lavou-se a fase orgânica combinada com água e salmoura saturada e secou-se sobre sulfato de magnésio e o dissolvente evaporou-se a pressão reduzida. Secou-se o residuo, a pressão reduzida e dissolveu-se em DCM (20 mL) e metanol (10 mL) e adicionou-se ácido clorídrico 4 M/dioxano (5,3 mL) . Concentrou-se o dissolvente a pressão reduzida, adicionou-se ao resíduo éter di-isopropílico/metanol e recolheu-se o sólido resultante por filtração e secou-se a pressão reduzida para se obter dicloridrato de 4-(4-fenil-lH-imidazol-2-il)-piperidina (3,29 g).

Exemplo de preparação 27 A uma solução de ácido 2,5-difluorobenzóico (1,95 g) em THF (40 mL) adicionou-se cloreto de oxalilo (1,5 mL) e uma quantidade catalítica de DMF, seguindo-se agitação, à temperatura ambiente, durante 1 hora. Concentrou-se o líquido reaccional a pressão reduzida e adicionou-se THF (40 mL) ao resíduo. Sob arrefecimento com gelo, adicionou-se 4-[amino(hidroxi-imino)metil]-piperidino-l-carboxilato de terc-butilo (2,5 g) e trietilamina (3,0 mL), seguido de agitação, à temperatura ambiente, durante 2 horas. Adicionou-se acetato de etilo e água ao líquido reaccional e a fase orgânica separou-se. Lavou-se a fase orgânica com água e salmoura saturada e secou-se sobre sulfato de 43 magnésio anidro e o dissolvente evaporou-se a pressão reduzida. Adicionou-se, à solução do residuo, em THF (20 mL) , uma solução 1 M de fluoreto de tetrabutilamónio/THF (10,3 mL), seguido de agitação, a 50 °C, durante 30 minutos. Concentrou-se o liquido reaccional a pressão reduzida e purificou-se o residuo por cromatografia em coluna de gel silica (clorofórmio). Adicionou-se ao produto purificado ácido clorídrico 4 M/dioxano (40 mL), seguido de agitação, à temperatura ambiente, durante 2 horas. Concentrou-se o líquido reaccional a pressão reduzida, em seguida adicionou-se ao resíduo THF e recolheu-se o sólido resultante por filtração. Lavou-se o sólido com THF e acetato de etilo, por esta ordem e secou-se a pressão reduzida para se obter cloridrato de 4-[5-(2,5-difluoro-fenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-piperidina (2,58 g).

Exemplo de preparação 28 A uma susensão de 3-(4-fluorofenil)-1H-1,2,4-triazol (700 mg) em tolueno (15 mL) adicionou-se 4-hidroxi-piperidino-l-carboxilato de terc-butilo (1,3 g) e (tri-butilfosforanilideno)acetonitrilo (2,0 g) , seguindo-se agitação, a 110 °C, durante 15 horas. Concentrou-se o líquido reaccional a pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel sílica (clorofórmio/metanol =100/0 a 97/3). Adicionou-se ao produto purificado ácido clorídrico 4 M/dioxano (15 mL) , seguido de agitação, à temperatura ambiente, durante 16 horas. Ao líquido reaccional adicionou-se acetato de etilo e recolheu-se o sólido resultante por filtração e secou-se 44 a pressão reduzida para se obter cloridrato de 4—[3— (4 — fluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]piperidina (422 mg).

Exemplo de preparação 29 A uma mistura de ácido 1- (terc-butoxi-carbonil) piperidino-4-carboxílico (5,0 g) e DCM (50 mL) adicionou-se HOBt (3,09 g), 4-fluorobenzo-hidrazina (3,53 g) e cloridrato de WSC (5.02 g), seguido de agitação, à temperatura ambiente, durante a noite. Adicionou-se ao liquido reaccional acetato de etilo, seguido de lavagem com água/salmoura saturada (1:1), bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura saturada, por esta ordem e secou-se sobre sulfato de sódio anidro e o dissolvente evaporou-se a pressão reduzida. Adicionou-se ao residuo THF (160 mL) , cloreto de p-toluenossulfonilo (8,32 g) e trietilamina (12 mL), seguido de agitação, a 60 °C, durante a noite. Concentrou-se o liquido reaccional a pressão reduzida e purificou-se o residuo por cromatografia em coluna de gel de silica (hexano/acetato de etilo = 90/10 a 50/50) para se obter 4-[5-fenil-(4-fluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)- piperidino-l-carboxilato de terc-butilo (5,83 g) sob a forma de um sólido castanho claro.

Pelos mesmos processos de produção que os usados para os compostos dos exemplos de preparação 1-29 descritos antes, preparam-se os compostos dos exemplos de preparação que se ilustram nos quadros que se mostram a seguir, utilizando cada um dos materiais iniciais correspondentes. As estruturas, os processos de produção e os dados físico-químicos dos compostos dos exemplos de preparação estão ilustrados nos quadros 2 a 11 descritos mais adiante.

Exemplo 1 45

Através do mesmo procedimento do exemplo de preparação 14 descrito antes, obteve-se cloridrato de 4-(4-fenil-l,3-tiazol-2-il)-piperidino-l-carboxilato de piridin-3-ilo a partir de cloridrato de 4-(4-fenil-l,3-tiazol-2-il)-piperidina.

Exemplo 2

Através do mesmo procedimento do exemplo de preparação 24 descrito antes, obteve-se 4-(3-fenil-lH-pirazol-5-il)-piperidino-l-carboxilato de piridin-3-ilo, a partir de 4-(3-oxo-3-fenil-propanoil)-piperidino-l-carboxilato de piridin-3-ilo.

Exemplo 3

Através do mesmo procedimento do exemplo de preparação 22 descrito antes, obteve-se 4-[3-(4-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-piperidino-l-carboxilato de piridin-3-ilo a partir do ácido 1-[ (piridin-3-iloxi)-carbonil]-piperidino-4-carboxílico.

Exemplo 4 A uma mistura de ácido 1-[(piridin-3-iloxi)-carbonil]-piperidino-4-carboxílico (300 mg) , 4-fluorobenzo-hidrazida (222 mg), HOBt (170 mg) e DCM (6 ml) adicionou-se cloridrato de WSC (299 mg), seguindo-se agitação, à temperatura ambiente, durante a noite. O liquido reaccional foi purificado directamente por cromatografia em coluna de gel de silica (clorofórmio/metanol =99/1 a 90/10) .

Dissolveu-se o residuo em THF (6 mL) e adicionou-se cloreto de toluenossulfonilo (686 mg) e trietilamina (1,0 mL) , seguido de agitação, a 50 °C, durante 8 horas. Concentrou- 46 se o líquido reaccional a pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel sílica (hexano/ acetato de etilo =70/30 a 0/100) . Ao produto purificado adicionou-se isopropanol/água e recolheu-se o sólido resultante por filtração e secou-se para se obter 4—[5— (4 — fluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]piperidino-l-carboxilato de piridin-3-ilo (224 mg) sob a forma de um sólido incolor. Exemplo 5

Através do mesmo procedimento do exemplo de preparação 22 descrito antes, obteve-se 4-(5-fenil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-piperidino-l-carboxilato de piridin-3-ilo a partir de 4-[(2-benzoil-hidrazino)carbonil]-piperidino-l-carboxilato de piridin-3-ilo.

Exemplo 6 A uma mistura 4-[ (metilsulfonil)oxi]piperidino-l-carboxilato de piridin-3-ilo (221 mg) e DMSO (4 mL) adicionou-se azida de sódio (96 mg), seguido de agitação, a 60 °C, durante 8 horas. Diluiu-se o líquido reaccional com acetato de etilo e lavou-se com água e com salmoura saturada, por esta ordem. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio anidro, o dissolvente evaporou-se a pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel sílica (hexano/acetato de etilo =70/30 a 0/100) . Ao produto purificado (149 mg) e uma solução de etinilbenzeno (0,066 mL) em terc-butanol (10 mL) adicionou-se água (2 mL) , ascorbato de sódio (12 mg) e sulfato de cobre (II) (1,5 mg), seguindo-se agitação, durante a noite. Diluiu-se o líquido reaccional com acetato de etilo e lavou-se com água e com salmoura saturada. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio anidro, concentrou-se o dissolvente a pressão reduzida e purificou-se o resíduo por 47 cromatografia em coluna de gel sílica (clorofórmio/metanol = 99/1 a 90/10) . Ao produto purificado adicionou-se éter de di-isopropilo/acetato de etilo, seguido de agitação e recolheu-se o sólido resultante, por filtração e secou-se para se obter 4-(4-fenil)-1H-1,2,3-triazol-l-il)piperidino-1-carboxilato de piridin-3-ilo (165 mg) sob a forma de um sólido incolor.

Exemplo 7

Agitou-se uma mistura 4-carbamoil-piperidino-l-carboxilato de 6-metil-piridin-3-ilo (500 mg) , 2-bromo-l-feniletanona (453 mg) e N,N-dimetilacetamida (5 mL) , a 130 °C, durante 3 dias. Depois de deixar de ser arrefecida, adicionou-se acetato de etilo e água/uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (1:1), seguido de agitação, durante 1 hora e filtrou-se o líquido reaccional. Separou-se a fase orgânica do filtrado, lavou-se com água/ salmoura saturada (1:1) e salmoura saturada, por esta ordem e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. O dissolvente evaporou-se a pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel sílica (clorofórmio/metanol = 99/1 a 95/5). Dissolveu-se o produto purificado em etanol e adicionou-se uma quantidade em excesso de ácido clorídrico 4 M/dioxano. Concentrou-se o líquido reaccional a pressão reduzida e secou-se para se obter cloridrato de 4-(4-fenil-l,3-oxazol-2-il)-piperidino-l-carboxilato de 6-metilpiridin-3-ilo (134 mg) sob a forma de uma substância amorfa castanha clara.

Exemplo 8

Através do mesmo procedimento do exemplo de preparação 15 descrito antes, obteve-se dicloridrato de 4—[5— (2 — 48 fluorofenil)-1,3-oxazol-2-il]-piperidino-l-carboxilato de piridin-3-ilo a partir de 4-{ [2-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-carbamoil}piperidino-l-carboxilato de piridin-3-ilo.

Exemplo 9 A uma mistura de 4-hidroxi-piperidino-l-carboxilato de piridin-3-ilo (300 mg) , 5-fenil-lH-tetrazol (217 mg) , trifenil-fosfina (460 mg) e THF (3 mL) adicionou-se, gota a gota, uma solução 2,2 M de azodicarboxilato de dietilo em tolueno (0,8 mL), seguido de agitação, à temperatura ambiente, durante a noite. Concentrou-se o liquido reaccional a pressão reduzida e purificou-se o residuo por cromatografia em coluna de gel silica (clorofórmio/metanol = 99/1 a 90/10) e purificou-se novamente por cromatografia em coluna de gel de silica (hexano/acetato de etilo = 70/30 a 0/100). Ao produto purificado adicionou-se hexano/acetato de etilo, seguido de agitação e, em seguida, recolheu-se o sólido resultante por filtração e secou-se para se obter 4-(5-fenil-2H-tetrazol-l-il)piperidino-l-carboxilato de piridin-3-ilo (250 mg) sob a forma de um sólido incolor.

Exemplo 10 A uma solução de cloridrato de 2-clorobenzenocarboxi-imidato de etilo (435 mg) em etanol (10 mL) adicionou-se metóxido de sódio (107 mg) , seguido de agitação, à temperatura ambiente, durante 30 minutos. Em seguida, adicionou-se 4-(hidrazinocarbonil)-piperidino-l-carboxilato de 2-metil-piridin-3-ilo (500 mg) , seguido de agitação, a 90 °C, durante 2 dias. Concentrou-se o liquido reaccional a pressão reduzida e purificou-se o residuo por cromatografia em coluna de gel sílica (clorofórmio/metanol = 99/1 a 90/10). Dissolveu-se o produto purificado em etanol e 49 adicionou-se uma quantidade em excesso de ácido clorídrico 4 M/dioxano, seguido de agitação. Concentrou-se o líquido reaccional a pressão reduzida e secou-se para se obter dicloridrato de 4-[3-(2-clorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-piperidino-l-carboxilato de 2-metilpiridin-3-ilo (289 mg) sob a forma de um sólido amarelo claro.

Pelos mesmos processos de produção que os usados para os compostos dos exemplos 1 a 10 descritos antes, preparam-se os compostos dos exemplos que se ilustram nos quadros que se mostram a seguir, utilizando cada um dos materiais iniciais correspondentes. As estruturas dos compostos dos exemplos 1 a 159 são apresentadas nos quadros 12 a 31 e os seus processos de produção e os dados físico-químicos são apresentados nos quadros 32 a 38.

Além disso, utilizaram-se as abreviaturas que se seguem nos quadros que se descrevem a seguir. Pre: número do exemplo de preparação, Ex: número do exemplo, Est: Fórmula estrutural, Sin: Processo de produção (entre os exemplos/exemplos de preparação anteriores, descreve-se o número do exemplo de preparação e o número do exemplo, do mesmo processo que foi utilizado para a preparação do composto. Aqui, P representa exemplo de preparação e E representa exemplo. Por exemplo, pelo que está representado, o composto do exemplo de preparação 30 foi preparado da mesma maneira que o composto do exemplo de preparação 1 e preparou-se o composto do exemplo 11 da mesma maneira que o composto do exemplo 1), Dados: Dados físico-químicos (RMN: δ (ppm) em RMN do 1H em DMSO-d6, BRA+ (bombardeamento rápido dos átomos): BRA-EM (catião), BRA-: BRA-EM (anião), IEP+ (ionização por electropulverização) : BRA-EM (anião), IEP-: IEP-EM (anião), EI:EI-EM (catião), CI+: Cl-EM (catião), APCI+: APCI-EM (catião), Me: metilo, 50

Et: etilo

Bn: benzilo

Boc: terc-butoxicarbonilo

Ms : metano-sulfonilo, TsOH: ácido p-toluenossulfónio, Z: benziloxicarbonilo.

[Quadro 2]

Pre Sin Est Dados 1 PI Qr^C HCí IEP+: 488,99 [2M+H]+ 2 P2 HO APCI+: 278,82 [M+H]+ 3 P3 IEP+: 352,85 [M+H]+ 4 P4 <TV/ VdA,_,°-0 N-fcí'—N HH υ IEP-: 367,00 [M-H]- 5 P5 H N~N IEP+: 329,21 [M+H]+ 6 P6 MsO—/ BRA+: 301 [M+H]+ 7 P7 p p~N wn"*boc F BRA+: 366 [M+H]+ 8 P8 H N-M cr^s^^n^^^i-Boc IEP+: 363,06 [M+H]+ 51 9 P9 rv -4» Jsí^ N Ύ BRA+: 328 [M+H]+ ^N'Boc [Quadro 3] 10 PIO f^C}~Cnh CI+: 163 [M=H]+ 11 Pll o_/ \ 0—<f ^-Me o N IEP+: 265 [M+H]+ 12 PI 2 > « IEP+: 386 [M+H]+ 13 PI 3 Boc“N V“\ N—/ VNH2 H IEP-: 242,02 [M-H]- 14 PI 4 ^ p-O-M. H0 V_/N^ 0 BRA+: 237 [M+H]+ 15 PI 5 IEP+: 381 [M+H]+ 16 PI 6 HCI IEP+: 247 [M+H]+ 17 PI 7 N«i ^/^800 IEP+: 328,09 [M+H]+ 18 PI 8 2HN—N—^ N*-Boc VvMMT IEP+: 350,19 [M+H]+ 19 PI 9 H2N™N“4 N“8oc IEP+: 116,07 [M+H-C4Hg — CO2] + 20 P20 \ y~~~\ 0—^ ^ HjN~H ' ^ 0 Me” 2 H IEP+: 279,06 [M+H]+ 52 [Quadro 4] 21 P21 tr p hn^_M Et° HCí IEP+: 186 [M+H]+ 22 P22 N~M BRA+: 330 [M+H]+ 23 P23 \zs=J P-^n'Boc IEP+: 330,17 [M+H]+ 24 P24 H N-N IEP+: 328,19 [M+H]+ 25 P25 KJ V^N'Boc IEP+: 272,13 [M+H-C4H8] + 26 P26 H 2HCI IEP-: 226,22 [M-H]- 27 P27 ΐΓ^Τ l^NH! F HCí IEP+: 266 [M+H]+ 28 P28 p-CrV-O. HCl 29 P29 OUw BRA+: 348 [M+H]+ [Quadro 5] 53 30 PI H N“N 2HCI IEP+: 229,28 [M+H]+ 31 PI N~N 2HC! BRA+: 230 [M+H]+ 32 PI N~0 Cr^^O HC! BRA+: 230 [M+H]+ 33 PI H N-H nh 2HCI IEP+: 228,01 [M+H]+ 34 PI N~N HCI IEP+: 248 [M+H]+ 35 PI M-O HCÍ IEP+: 248 [M+H]+ 36 PI H N-N 2HCI BRA+: 247 [M+H]+ 37 PI Π 2HCI IEP+: 263,03 [M+H]+ 54 [Quadro 6] 38 PI H F N-N 2HCI IEP+: 246, 93 [M+H] + 39 PI H Clvvl*^/^ 2HCÍ IEP+: 262,97 [M+H]+ 40 PI Ó^Oh 2HCI IEP+: 247,06 [M+H]+ 41 PI F pW X2r^u\^m F HCf IEP+: 266 [M+H]+ 42 PI H _ N-N lV"^0» F 2HCf IEP+: 265,20 [M+H]+ 43 PI O-N F HCí IEP+: 266 [M+H]+ 44 PI ({/ V^NH 2HGI IEP+: 228,15 [M+H]+ 45 PI í^yXpN-Y^ KJ N \^NH 2HCÍ IEP+: 228 [M+H]+ [Quadro 7] 55 46 PI 2HCI IEP+: 246 [M+H]+ 47 PI l^NH HCl IEP+: 228,14 [M+H]+ 48 PI /=N rOVO HCl IEP+: 247,12 [M+H]+ 49 PI HCl IEP+: 229,32 [M+H]+ 50 PI f O-N HO f BRA+: 266 [M+H]+ 51 PI Ci HCl APCI+: 278,92 [M+H]+ 52 PI Cl HCl APCI+: 278,82 [M+H]+ 53 PI U L^Nv„ ^ v Boc IEP+: 332,21 [M+H]+ [Quadro 8] 56 54 P4 Π H 9 O H 8oc IEP+: 348,03 [M+H]+ 55 P5 H N-N BRA+: 347 [M+H]+ 56 P5 H F N-N xy**XK> IEP+: 347,16 [M+H]+ 57 P5 H IEP+: 363,13 [M+H]+ 58 P5 f m? 1 Λ IEP+: 347,06 [M+H]+ 59 P5 -/ Q ye o IEP+: 315 [M+H]+ 60 P5 p-orQ* Me-S.-„ —' 0 0° BRA+: 315 [M+H]+ 61 P5 f BRA+: 366 [M+H]+ 62 P5 0“N F-^^^N"^C^'Boc F BRA+: 366 [M+H]+ [Quadro 9] 57 63 P8 H p M~H F IEP+: 365,04 [M+H]+ 64 P9 F'^J O-Boo IEP+: 346 [M+H]+ 65 P9 í^H N WN'8oc IEP+: 291,18 [M+H-C4H8] + 66 P9 O^rV» IEP+: 273, 06 [M+H- C4H8] + 67 Pll ¢-/ "'q ^je IEP+: 265 [M+H]+ 68 P12 <κκ> H IEP+: 347,17 [M+H]+ 69 P12 -CKKK1 H BRA+: 399 [M+H]+ 70 P12 p-Oor^ F H U IEP+: 386 [M+H]+ 71 P12 /P P\ /™n P~\^ \ 7 \ / \ N-^[ y-N \~N \—f 0 m F H IEP+: 400 [M+H]+ [Quadro 10] 72 P12 ύ \ /P 9λ / v P™C ^ f y~~\ π~~ζ y-N H W OMe p H IEP+: 400 [M+H]+ 73 P12 % / \ Ρ-ζ V-Me \sb/\l J*“\ ,H~Í ^“N Λ N ' π PH u IEP+: 400 [M+H]+ 58 74 P12 a q. /—\ p~\ fi-me \ /—C ^—\ N '—N p H IEP+: 400 [M+H]+ 75 P12 ov f—\ p~i> N-N '—t O Me Boc H IEP+: 379.08 (M+H)+ 76 P12 pj 7—( '--N N-N '—' 0 Boc H IEP-: 377.17 [M-H]- 77 PI 4 HD-O-T^ \_f Q FAB+: 223 [M+H]+ 78 PI 4 HO—/ V-i ~Vn λ—/ Qjvte IEP+: 237 [M+H]+ 79 P14 VOí”^* H2N V_—/ q IEP+: 264 [M+H]+ 80 PI 4 0 /—\ P~~\ v HgN ^—' 0 M© IEP+: 264 [M+H]+ [Quadro 11] 81 P2 0 0 y—\ m VO-t H-N~N —' ° 2 H IEP+: 279,06 [M+H]+ 82 P21 F ^ >-\/H F~~\ /""Λ HCI \=/ OEt IEP+: 186 [M+H]+ 59 83 P21 DEt HCI IEP+: 186 [M+H]+ 84 P21 V-OC «a IEP+: 218 [M+H]+ 85 P21 FX ^" OB HCI IEP+: 218 [M+H]+ 86 P21 myJ~\ etoN=( HC1 IEP+: 186 [M+H]+ 87 P23 F^|^^N^C?N'8oc FAB+: 348 [M+H]+ 88 P27 FÂ^T^N^Cjm HCI IEP+: 248 [M+H]+ [Quadro 12]

60

[Quadro 13]

[Quadro 16]

[Quadro 17]

50 Li Γ» F N-K /-λ JL\ fsi—/ v CTN^ 1 J-“ 2HC, 51 JL °”\ F"NcS*' \ è ° Me N 52 H F n~H λ» (iV^IΜ^Λ-Ν-Υ ~ϊ~κ. Me KJ 0 Me 53 H n'N\ /-~\ n7"\ YY^N Nw ^ /-N ií^J 0 Me 54 fS^N^ONT(0'Í2^~Me 0 Me" N 55 F q m Me o H

[Quadro 19]

67

[Quadro 22]

[Quadro 23]

[Quadro 25]

[Quadro 26] 72 113 F H~M w>tx o Me 114 115 N~N « 0*γ 0 Sf Mej 116 Ck N=rç Ò ^(sj Me 117 a-Aj^ O Hl Me 118 ^--v N=N |y\,Ny^ CF, WO. 0 'N*^® 119 N~N ^NY°tXe 0 Me 120 __ N~Pf ΓννΝγ^ ^ vvrxM O Me [Quadro 27] 73

[Quadro 28] 74

[Quadro 29]

75 138 Kj ΟΜβ Ηςι 139 Γ 0Me^N HC| r 140 5 Sf^Me 141 jTy^ fAxf ^ ST^i 142 Ns^ 0 N 143 O^XX^p °MqH 2Ha 144 rT¥®~&-£P „ 145 ppo Λ^Η Λ/-μ· HCt [Quadro 30]

76

147 o N hci F 148 0 2HC1 149 H N-N _ T 1 N V^/N-tí V^Me kíAp 0 N 150 H N~M 151 N-ÍJ aXy^y-i0^ %© N 2HCI 152 F ~B 0Me^ 2HCI 153 „ H f {*"N /¾¾. fAJ W 0M(TN 2HCI

[Quadro 31]

77

[Quadro 32]

Ex Sin Dados RMN: 1,86 (2H, m) , 2, 20 (2H, m) , 3,17 (1H, t, J = 12,4 Hz) , 3,34 (1H , t , J = 12,4 Hz), 3,42 (1H, m) , 4, 12 (1H, d, J = 12, 4 Hz) , 4,29 (1H, d, J = 13, 6 1 EI Hz) , 7,35 (1H, t, J = 7,3 Hz) , 7, 45 (2H, t, J = 7,8 Hz) , 7, 91 (1H, m) , 7, 97 (2H, d, J = 7,3 Hz) , 8,03 (1H, s) , 8 , 25 (1H, d, J = 8, 4 Hz) , 8,70 (1H r d- r J = 5,2 Hz) , 8 87 (1H, s) ; BRA+ : 366, 1 [M+H]+ RMN: 1,70 (2H, m) , 2, 03 (2H, m) , 2,96 (1H, m) , 3, 07 2 E2 (1H, m) , 3 , 23 (1H, m) , 4,09 (1H, m) , 4,25 (1H, m) , 78 6,85 (1Η, s) , 7,29 (1Η, t, J = 7,4 Ηζ), 7,41 (2Η, m) , 7,53 (1Η, dd, J = 4,8, 8,4 Ηζ) , 7,73 (3Η, m) , 8,50 (2H,m); ΙΕΡ+: 349, 1 [Μ+Η] + 3 Ε3 RMN: 1,89 (2Η, m) , 2,20 (2Η, m) , 3,18 (1Η, m) , 3,37 (1Η, m) , 3,47 (1Η, m) , 4,05 (1Η, m) , 4,19 (1Η, m) , 7,42 (3Η, m) , 7,66 (1Η, m) , 8,07 (2Η, m) , 8,44 (2Η, m); ΙΕΡ+: 369,2 [Μ+Η]+ 4 Ε4 ΙΕΡ+: 369 [Μ+Η]+ 5 Ε5 ΙΕΡ+: 351,2 [Μ+Η]+ 6 Ε 6 ΙΕΡ+: 350 [Μ+Η]+ 7 Ε7 ΙΕΡ+: 364 [Μ+Η]+ 8 Ε8 ΙΕΡ+: 368 [Μ+Η]+ 9 Ε 9 RMN: 2,19 (2Η, m) , 2,39 (2Η, m) , 3,38 (2Η, m) , 4,18 (2Η, m) , 5,24 (1Η, m) , 7,47 (1Η, dd, J = 4,8, 9,3 Ηζ) , 7,53-7,61 (3Η, m) , 7,68 (1Η, m) , 8,07-8,10 (2Η, m) , 8,45 (1Η, dd, J = 1,3, 4,8 Ηζ) , 8,47 (1Η, d, J = 3,7 Hz); ΙΕΡ+: 351 [Μ+Η]+ 10 Ε10 ΙΕΡ+: 398 [Μ+Η]+ 11 Ε1 BRA+: 400,1 [Μ+Η]+ 12 Ε1 ΙΕΡ+: 400,1 [Μ+Η]+ 13 Ε1 ΙΕΡ+: 400,0 [Μ+Η]+ 14 Ε1 RMN: 1,80 (2Η, m) , 2,01 (2Η, m) , 3,04 (2Η, m) , 3,25 (1Η, m) , 4,07 (1Η, m) , 4,22 (1Η, m) , 7,15 ( 0 , 8Η, m) , 7,22 ( 0,2 Η, m) , 7,32 (1, 8 Η, m) , 7,39 ( 0,2 Η, m) , 7,46 (1Η, m) , 7,52 (0, 8 Η, m) , 7,65 (1,4 Η, m) , 7,75 (1,8Η, m) , 8,44 (2Η, m) , 11,87 (0,8Η, s), 12,05 (0,2Η, s); ΙΕΡ+: 348,40 [Μ+Η]+ 15 Ε1 RMN: 1,82 (2Η, m) , 2,08 (2Η, m) , 3,13 (2Η, m) , 3,31 (1Η, m) , 4,08 (1Η, m) , 4,22 (1Η, m) , 7,45 (4Η, m) , 7,65 (1Η, m) , 7,99 (2Η, d, J = 7,0 Ηζ) , 8,44 (2Η, m) , 13,83 (1Η, brs); ΙΕΡ+: 349, 39 [Μ+Η] + 16 Ε1 BRA+: 365 [Ρ4+Η]+ 17 Ε1 BRA+: 365 [Μ+Η]+ 79 18 EI BRA+ : 365 [M+H]+ 19 EI IEP+ : 365 [M+H]+ 20 EI IEP+ : 363 [M+H]+ [Quadro 33] 21 EI IEP+: 364 [M+H]+ 22 EI IEP+: 379 [M+H]+ 23 EI IEP+: 379 [M+H]+ 24 EI IEP+: 383 [M+H]+ 25 EI IEP+: 383 [M+H]+ 26 EI IEP+: 397 [M+H]+ 27 EI IEP+: 383 [M+H]+ 28 EI IEP+: 383 [M+E]+ 29 EI IEP+: 397 [M+H]+ 30 EI IEP+: 368 [M+H]+ RMN: 1,80 (2H, m) , 2,26 (2H, m) , 2,47 (3H, s), 3,06-3,34 (3H, m) , 31 EI 4,14 (2H, m) , 7,24-7,36 (3H, m) , 7,52 (1H, dd, J = 2,7, 8,4 Hz), 8,03 (1H, m) , 8,28 (2H, d, J = 2,7 Hz), 13,82 (1H, br s); IEP+: 382 [M+H]+ 32 EI IEP+: 396 [M+H]+ 33 EI IEP+: 369 [M+H]+ 34 EI IEP+: 383 [M+H]+ 35 EI IEP+: 383 [M+H]+ 36 EI IEP+: 397 [M+H]+ 37 EI IEP+: 397 [M+H]+ 38 EI FAB+: 382 [M+H]+ 39 EI IEP+: 401 [M+H]+ 40 EI IEP+: 415 [M+H]+ 41 EI IEP+: 368 [M+H]+ RMN: 1,80 (2H, m), 2,12 (2H, m), 2,47 (3H, s), 3,10-3,44 (3H, m), 80 42 EI 4,08 (2H, m) , 7,28-7,35 (3H, m) , 7,53 (1H, dd, J = 2,8, 8,4 Hz), 7,57 [M+H] + 7,73-7,78 (2H, m) , 7,29 (1H, d, J = 2,8 Hz); IEP+: 382 [M+H]+ RMN: 1,85 (2H, m), 2,17 (2H, m), 2,67 (3H, s), 3,20-3,43 (3H, m) , 43 EI 4,10 (2H, m) , 7,33 (2H, m) , 7,60 (1H, s), 7,76 (2H, m) , 7,92 (1H, dd, J = 5,7, 8,3 Hz), 8,41 (1H, dd, J = 1,0,8,3 Hz), 8,66 (1H, dd, J = 1,0, 5,7 Hz); IEP+: 382 [M+H]+ 44 EI FAB+: 401 [M+H]+ 45 EI IEP+: 398,2 [M+H]+ 46 EI IEP+: 398,2 [M+H]+ 47 EI IEP+: 398,2 [M+H]+ 48 EI IEP+: 382,2 [M+H]+ [Quadro 34] 49

EI 50

EI IEP+: 382,2 [M+H]+ RMN: 1,85 (2H, m) , 2 ,13 (2H, m) , 2,62 (3H, s), 3,21 (2H, m) , 3,35 (1H, t, J = 11 ,4 Hz) , 4,06 (1H, t, J = 13, 0 Hz) , 4,26 (1H, d, J = 13,3 Hz) , 7,3-7,4 (2H, m) , 7,52 (1H, m) , 7 85 (1H, m) , 8,00 (1H, dt, J = 1, 9, 7,7 Hz) , 8,33 (1H, d, J = 8,0 Hz) , 8,63 (1H, dd, J = 1 ,4, 5, 6 Hz) ; FAB+: 382,1 [M+H]+ 51 ~52 53 54 55 56 57 5Ê 59

EI ÊT ÊT ÊT ÊT ÊT ÊT ÊT ÊT IEP+: 401 [M+H]+ FAB+: 396,1 [M+H]+ IEP+: 396,2 [M+H]+ IEP+: 415 [M+H]+ IEP+: 415 [M+H]+ FAB+: 415 [M+H]+ FAB+: 400,1 [M+H]+ FAB+: 401 [M+H]+ 60 FAB+: 401 [M+H]+ EI RMN: 1,80 (2H, m) , 2,11 (2H, m) , 2,30 (3H, s) , 2,42 (3H, s) , 3,08-3,42 (3H, m) , 3,04-4,34 (2H, m) , 7,11 81 (1H, 7,78 FAB+ d, J (1H, 415 =8,3 Hz), 7,41 (1H m) , 7, 96-8, 04 (1H, [M+H]+ , d, J = 8,3 Hz), 7,68-m) , 8,12-8,21 (1H, m) ; 61 EI FAB+ 415 [M+H]+ 62 EI FAB+ 400, 1 [M+H]+ 63 EI FAB+ 414, 1 [M+H]+ 64 EI IEP+ 401 [M+H]+ 65 EI IEP+ 401 [M+H]+ 66 EI IEP+ 415 [M+H]+ 67 EI IEP+ 415 [M+H]+ 68 EI IEP+ 348, 3 [M+H]+ RMN: 2,00 (2H, m) , 2,11 (2H, m) , 2,47 (3H, s), 3,05 (1H, m) , 3, 21 (1H, m) , 4,16 (1H, d, J = 12,4 Hz), 4,37 (2H, m) , 7,21 (1H, m) , 7,31 (1H, d, J = 8,4 69 EI Hz) , 7,37 (2H, t, J = 7,9 Hz), 7,53 (1H, dd, J = 2, 9, 8,4 Hz), 7,76 (2H, m) , 7,90 (1H, d, J = 1,0 Hz) , 7, 96 (1H, s), 8,30 (1H, d, J = 2,8 Hz); IEP+: 363,3 [M+H]+ 70 EI IEP+ : 363, 3 [M+H]+ 71 EI IEP+ : 377, 3 [M+H]+ [Quadro 35] 72 EI RMN: 1,89-2,20 (4H, m), 2,47 (3H, s), 3,02-3,35 (2H, m) , 4,03-4,38 (2H, m) , 4,45-4,57 (1H, m) , 6,73 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,23-7,33 (2H, m), 7,35-7,43 (2H, m) , 7,53 (1H, dd, J = 2,8, 8,4 Hz), 7,75-7,83 (2H, m) , 7,89 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,30 (1H, d, J = 2,8 Hz); IEP+: 363 [M+H]+ 73 EI RMN: 1, 87-2,22 (4H, m) , 3, 05-3, 35 (2H, m) , 4,03-4,36 (2H, m) , 4,40-4,54 (1H, m) , 7,13-7,25 (2H, m) , 7,47 (1H, dd, J = 4,3, 8,3 Hz), 7,56-7, 69 (3H, m) , 7,90 (1H, m), 8,29 (1H, s largo), 8,43-8,47 (2H, m); FAB+: 82 74 75 Ε1 77 367 [Μ+Η]+ ΙΕΡ+: 381 [Μ+Η]+ 76 Ε1 77 78 Ε1 77 79 Ε1 ΙΕΡ+: 381 [Μ+Η]+ RMN: 1,88 -2,27 (4Η, m) , 2 ,47 (3H, s) , 3, 05- -3,35 (2H, m) , 4,06- 4,40 (2 Η, m) , 4 56- 4,70 (1H, m) , 7,25- -7,34 (3 Η, m) , 7,53 (1Η, dd, J = 2,8, 8,4 Hz) , 8,00- -8,07 (2 Η, m) , 8,30 (1Η, d, J = 2,8 Hz) , 8, 68 (1H, s) ; ΙΕΡ + 382 [Μ+Η] + ΙΕΡ+ 368 [Μ+Η] + ΙΕΡ+ 349 2 [Μ+Η]+ RMN: 2,10 (2 Η, m) , 2,25 (2H, m) , 3,23 (1H, m) , 3,36 (1Η, m) , 4,06 (1Η, m) , 4 , 22 (1H, m) , 4,88 (1H, m) , 7,32 (2 Η, m) , 7,46 (1Η r dd, J = 4, 9 ,8,2 Hz) , 7, 67 (1Η, m) , 7, 90 (2Η, m) , 8 ,29 (1H, s) , 8,45 (2H, m) ; 80 7Τ 82 83 77 85 86 87 87 77 77 71 77 77 77 77 Ε1 77 77 77 77 77 77 77 77 77 77 77 77 77 77 77 ΙΕΡ+: 367,38 [Μ+Η]+ ΙΕΡ+: 382,2 [Μ+Η]+ ΙΕΡ+: 382,2 [Μ+Η]+ ΙΕΡ+: 363,2 [Μ+Η]+ ΙΕΡ+: 363,2 [Μ+Η]+ ΙΕΡ+: 350,2 [Μ+Η]+ ΙΕΡ+: 419 [Μ+Η]+ ΙΕΡ+: 419 [Μ+Η]+ ΙΕΡ+: 385 [Μ+Η]+ ΙΕΡ+: 385 [Μ+Η]+ ΙΕΡ+: 419 [Μ+Η]+ ΙΕΡ+: 369 [Μ+Η]+ ΙΕΡ+: 369 [Μ+Η]+ ΙΕΡ+: 369,2 [Μ+Η]+ ΙΕΡ+: 385,2 [Μ+Η]+ ΙΕΡ+: 385,2 [Μ+Η]+ 385,2 [Μ+Η]+ [Quadro 36] 83 96 Ε4 97 Ε4 ΙΕΡ+: 369,2 [Μ+Η]+ RMN: 1, 78- -2,03 (2Η, m) , 2, 15 -2, 25 (2H, m) , 2,29 (3Η, s) r 3, 13-3,50 (3H, m) , 3, 95 -4,30 (2H, m) , 7, 11 (2Η, d, J = 8, 0 Hz) r 7, 48 (2H, d , J = 8,1 Ηζ) , 7, 69 (1H, dd, J = 8, 4, 5, 0 Hz) , 7, 94 -8,00 (3 Η, m) 8 ,23 (2H, d, J = 8, 1 Hz) r 8,57 (1H, dd, J = 5, 2, 1, 4 Hz), 8,65 (1H r d, J = 2, 6 Hz) ; IEP+: 419, 2 [M+H] + 98 E4 IEP+ : 418 [M+H]+ 99 E4 IEP+ : 387,2 [M+H]+ 100 E4 IEP+ : 387,2 [M+H]+ 101 E4 IEP+ : 387,2 [M+H]+ RMN: 1,75-2,00 (2H, m) , 2,10-2,25 (2H, m) , 2,29 (3H, s), 3,15-3,50 (3H, m) , 3, 95- -4,17 (2H, m), 7, 11 (2H, d, J = 7, 9 Hz), 7,48 (2H, d J = 8, 1 102 E4 Hz) , 7, 67-7,76 (2H, m) , 7,88-7, 92 (1H, m) , 8,02- 8,10 (2H, m) , 8,60-8 , 61 (1H, m) , 8, 71 (1H, d, J = 2,4 Hz); IEP+: 387,2 [M+H]+ 103 E4 IEP+ : 401 [M+H]+ 104 E 6 IEP+ : 368 [M+H]+ 105 E 6 IEP+ : 368 [M+H]+ 106 E6 IEP+ : 368 [M+H]+ 107 E 6 IEP+ : 384,386 [M+H]+ RMN: 2,07 (2H, m) , 2,25 (2H, m) , 3,26 (2H, m) , 4,22 (2H, m) , 4,90 (1H, m) , 7,40 (1H, m) , 7,46- 108 E 6 7,52 (2H, m) , 7,67 (1H, m) , 7,83 (1H, m), 7,91 (1H, m) , 8,45-8,47 (2H, m) , 8,85 (1H, s); IEP+: 384, 386 [Μ+Η]+ 109 Ε6 ΙΕΡ+ 384,386 [Μ+Η]+ 110 Ε 6 ΙΕΡ+ 386 [Μ+Η]+ 111 Ε 6 ΙΕΡ+ 386 [Μ+Η]+ 112 Ε 6 ΙΕΡ+ 382 [Μ+Η]+ 113 Ε6 ΙΕΡ+ 382 [Μ+Η]+ 84 114 E 6 IEP+ : 382 [M+H]+ 115 E 6 IEP+ : 398 [M+H]+ 116 E6 IEP+ : 398 [M+H]+ 117 E 6 IEP+ : 398 [M+H]+ 118 E 6 FAB+ : 432 [M+H]+ 119 E 6 IEP+ : 432 [M+H]+ 120 E6 IEP+ : 400 [M+H]+ 121 E 6 IEP+ : 400 [M+H]+ 122 E 6 IEP+ : 400 [M+H]+ [Quadro 37] 123 E 6 BRA+: 382 [M+H]+ 124 E 6 BRA+: 382 [M+H]+ 125 E6 BRA+: 382 [M+H]+ 126 E 6 IEP+: 398 [M+H]+ 127 E 6 BRA+: 398 [M+H]+ 128 E6 BRA+: 398 [M+H]+ 129 E 6 IEP+: 432 [M+H]+ 130 E 6 BRA+: 432 [M+H]+ 131 E 6 IEP+: 432 [M+H]+ 132 E6 BRA+: 400 [M+H]+ 133 E 6 BRA+: 400 [M+H]+ 134 E 6 IEP+: 400 [M+H]+ 135 E7 IEP+: 382 [M+H]+ 136 E7 RMN: 1,77 (2H, m) , 2,12 (2H, m) , 2,46 (3H, s) , 3,10-3,35 (3H, m) , 4,09 (2H, m) , 7,28 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,48-7,53 (3H, m) , 7,79 (2H, m) , 8,27 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,60 (1H, s); IEP+: 398 [M+H]+ 137 E7 IEP+: 382 [M+H]+ 138 E7 IEP+: 364 [M+H]+ 139 E7 IEP+: 382 [M+H]+ 85 RMN: 1,79 (2H, m) , 2,12 (2H, m) , 2,46 (3H, s), 3, 10- 3, 30 (3H, m) , 4,00 -4,19 (2H, m) , 7,24-7,29 140 E7 (3H, m) , 7,51 (1H, dd, J = 2,7, 8,5 Hz), 7,81 (2H, m) , 3,28 (1H, d, J = 2,7 Hz) , 8,53 (1H, s); IEP+ : 382 [M+H]+ 141 E7 IEP+ : 400 [M+H]+ 142 E8 IEP+ : 350 [M+H]+ 143 E8 IEP+ : 382 [M+H]+ RMN: 1,84 (2H, m) , 2,17 (2H, m) , 2,58 (3H, s), 3, 18- 3, 30 (2H, m) , 3,38 (1H, m) , 4,01 (1H, m), 4,21 (1H, m) , 7,20 (1H, m) , 7,58 (3H, m), 7,71 144 E8 (1H, s) , 7,76 (1H, dd, J = 5,4, 8,4 Hz), 8,21 (1H, d, J = 8,1 Hz) , 8, 59 (1H, dd, J = 1,4, 5,4 Hz) ; IEP+: 382 [M+H]+ 145 E8 IEP+ : 382 [M+H]+ 146 E8 IEP+ : 382 [M+H]+ 147 E8 IEP+ : 368 [M+H]+ 148 E10 IEP+ : 431, 9 [M+H]+ 149 E10 IEP+ : 399, 9 [M+H]+ 150 E10 IEP+ : 431, 9 [M+H]+ [Quadro 38] 151 E10 IEP+ : 398 [M+H]+ 152 E10 IEP+ : 400 [M+H]+ 153 E10 IEP+ : 400 [M+H]+ 154 E10 IEP+ : 400 [M+H]+ 155 E10 IEP+ : 400 [M+H]+ 156 E10 IEP+ : 432 [M+H]+ 157 E10 IEP+ : 432 [M+H]+ 158 E10 IEP+ : 399, 9 [M+H]+ 159 E3 IEP+ : 351, 2 [M+H]+

Aplicabilidade industrial 86 0 composto de fórmula (I) ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico tem uma actividade inibidora um agente para a relacionadas com a de HAAG e pode ser utilizado como prevenção e/ou o tratamento de doenças HAAG, em particular, a dor neuropática.

Lisboa, 21 de Novembro de 2012. 87

Claims (12)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto caracterizado pelo facto de se seleccionar no grupo que consiste em: 4-(3-fenil-lH-l,2,4-triazol-5-il)piperidino-1-carboxilato de piridin-3-ilo, 4-[3-(4 — fluorofenil)-lH-l,2,4-triazol-5-il]-piperidino-l-carboxilato de 6-metilpiridin-3-ilo, 4 - [5-(4-fluorofenil)-1,3-oxazol-2-il]piperidino-1-carboxilato de 6-metilpiridin-3-ilo, 4-[5-(3,4-difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-piperidino-l-carboxilato de 2,6-dimetilpiridin-3-ilo, 4 - [3-(2-fluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il]-piperidino-l-carboxilato de 2-metilpiridin-3-ilo, 4- (3-fenil-lH-pirazol-l-il)piperidino-l-carboxilato de 6-metilpiridin-3-ilo, 4- [5- (3-fluorofenil)-1,3-oxazol-2-il]piperidino-l-carboxilato de 2-metilpiridin-3-ilo e 4 - [4 - (4-fluorofenil)-1,3-oxazol-2-il]piperidino-l- carboxilato de 6-metilpiridin-3-ilo ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
2. 2. Composição farmacêutica caracterizada pelo facto de compreender o composto tal como descrito na reivindicação 1 ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e um excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
3. 3. Utilização de um composto, tal como descrito na reivindicação 1 ou um seu sal aceitável sob o ponto de 1 vista farmacêutico, caracterizada pelo facto de se destinar ao fabrico de uma composição farmacêutica para o tratamento da dor neuropática.
4. 4. Composto, tal como descrito na reivindicação 1 ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico caracterizada pelo facto de se destinar a ser utilizado num processo para o tratamento da dor neuropática.
5. 5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de ser representado por 4-(3-fenil-lH-l,2,4-triazol-3-il)-piperidino-l-carboxilato de piridin-3-ilo ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
6. 6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de ser representado por 4-[3-(4-fluoro- fenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il]piperidino-l-carboxilato de 6-metilpiridin-3-ilo ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
7. 7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de ser representado por 4-[5-(4-fluoro- fenil)-1,3-oxazol-2-il]piperidino-l-carboxilato de 6-metilpiridin-3-ilo ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
8. 8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de ser representado por 4-[5-(3,4-difluoro-fenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]piperidino-l-carboxilato de 2, 6-dimetilpiridin-3-ilo ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. 2
9. 9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de ser representado por 4-[ 3-(2 — fluoro-fenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il]piperidino-l-carboxilato de 2-metilpiridin-3-ilo ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
10. 10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de ser representado por 4-(3-fenil-lH-pirazol-l-il)piperidino-l-carboxilato de 6-metilpiridin-3-ilo ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
11. 11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de ser representado por 4-[5-(3-fluorofenil)-1,3-oxazol-2-il]piperidino-l-carboxilato de 2-metilpiridin-3-ilo ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
12. 12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de ser representado por 4 — [4 — (4 — fluorofenil)-1,3-oxazol-2-il]piperidino-l-carboxilato de 6-metilpiridin-3-ilo ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. Lisboa, 21 de Novembro de 2012. 3