KR20180100573A - 환상 아민 유도체 및 그 의약용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 레티노이드 관련 희귀 수용체γ 안타고니스트 활성을 갖고, 다발성경화증 또는 건선 등의 자기 면역 질환 또는 접촉성 피부염 또는 아토피성 피부염 등의 알레르기성 피부염 등의 알레르기성 질환에 대하여 치료 효과 또는 예방 효과를 발휘하는 신규인 화합물을 제공하는 것을 목적으로 하고 있다. 본 발명은 하기 식으로 대표되는 환상 아민 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 제공한다.

Description

환상 아민 유도체 및 그 의약용도
본 발명은 환상 아민 유도체 및 그 의약용도에 관한 것이다.
자기 면역 질환은 과잉한 면역 반응이 자기의 정상인 세포나 조직을 공격함으로써 증상을 초래하는 질환의 총칭이며, 예를 들면 다발성경화증, 건선, 관절류마티스, 전신성 홍반성낭창, 강직성척추염, 포도막염 또는 류마티스성 다발성근통증을 들 수 있다.
알레르기성 질환은 면역 반응이 특정 항원에 대하여 과잉으로 일어나는 것으로부터 유래되는 질환이며, 예를 들면 알레르기성 피부염, 아토피성 피부염, 알레르기성 비염(화분증), 알레르기성 결막염, 알레르기성 위장염, 기관지천식, 소아천식 또는 음식물 알레르기를 들 수 있다.
자기 면역 질환이나 알레르기성 질환의 발병 및 진전에는 여러 가지 메커니즘이 제창되어 있지만, 그 하나로서 헬퍼 T 세포의 서브세트 중 하나인 Th17 세포 및 그것이 산생하는 염증성 사이토카인인 IL-17이 자기 면역 질환이나 알레르기성 질환의 발병 및 진전에 있어서 중요한 역할을 하고 있는 것이 알려져 있다(비특허문헌 1 및 2).
IL-17은 선유아세포, 상피세포, 혈관내피세포, 마크로파지 등의 여러 가지 세포에 작용하고, 염증성 사이토카인, 케모카인, 메탈로프로테아제 및 그 밖의 염증성 매개체의 유도나 호중구의 유주(遊走)에 관련되어 있다. 이 때문에 IL-17의 산생 또는 기능을 억제할 수 있으면 강한 항염증 작용이 발휘되는 것으로 생각되어 있고, 여러 가지 자기 면역 질환을 적응증으로 한 항IL-17 항체의 임상 시험이 실시되어 있다.
최근, 핵내 수용체인 레티노이드 관련 희귀 수용체γ(이하, RORγ)가 Th17 세포의 분화 증식 및 IL-17의 발현에 필수적인 전사 인자로서 기능하고 있는 것이 명확하게 되고(비특허문헌 3), RORγ의 발현 또는 기능을 억제함으로써 Th17 세포의 분화 및 활성화, 및 IL-17의 산생이 억제되는 것이 나타내어졌다(비특허문헌 4).
자기 면역 질환(다발성경화증, 건선, 전신성 홍반성낭창 등) 환자나 알레르기성 질환(알레르기성 피부염 등) 환자에서는 말초혈단핵구 또는 피부 조직에 있어서의 RORγ 발현량이 건상인과 비교해서 높은 값을 나타내는 것이 보고되어 있다(비특허문헌 5~7). RORγ의 녹아웃 마우스에서는 다발성경화증의 동물 모델인 마우스 실험적 자기 면역성 뇌척수염 모델의 병태가 억제되는 것이나, 대장염 등의 자기 면역 질환의 증상이나 천식 등의 알레르기성 질환의 증상이 억제되는 것이 보고되어 있다(비특허문헌 3, 8 및 9).
또한, RORγ가 전사 인자로서 기능하기 위해서는 RORγ와 공동 활성인자의 결합이 필요한 것이 시사되어 있다(비특허문헌 10). 이 때문에 RORγ와 공동 활성인자의 결합을 저해하는 화합물인 RORγ 안타고니스트는 자기 면역 질환 또는 알레르기성 질환의 치료제 또는 예방제로서 유용한 것으로 기대되어 있다.
한편, RORγ 안타고니스트로서는 지금까지 N-(5-(N-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)술파모일)-4-메틸티아졸-2-일)아세트아미드(비특허문헌 11) 및 6-(2-클로로-4-메틸페닐)-3-(4-시클로프로필-5-(3-네오펜틸시클로부틸)이소옥사졸-3-일)-5-옥소헥산산을 비롯한 치환 아졸 유도체(특허문헌 1)나, N-(5-(2-클로로벤조일)-4-(3-클로로페닐)티아졸-2-일)-2-(4-(에틸술포닐)페닐)아세트아미드 등의 술포닐벤젠 유도체(특허문헌 2)가 보고되어 있지만, 1위치 치환 피페리딘-2-카르복사미드 등의 환상 아민 구조를 갖는 것은 개시되어 있지 않다.
또한, 1위치 치환 피페리딘-2-카르복사미드 등의 환상 아민 구조를 갖는 화합물로서는 칸나비노이드 2형 수용체 아고니스트로서 (S)-1-(2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)아세틸)-N-(1-에틸-5-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-2-카르복사미드 등이 보고되고(특허문헌 3), 아실코엔자임A: 디아실글리세롤아실 변환 효소 1 저해제로서 (R)-N-(5-벤질-4-페닐티아졸-2-일)-1-(2-시클로펜틸아세틸)피페리딘-2-카르복사미드 등이 보고되어 있지만(특허문헌 4), 이들 화합물의 RORγ에 대한 작용에 대해서는 개시도 시사도 되어 있지 않다.
또한, 다발성경화증의 치료제 또는 예방제로서는 대사형 글루탐산 수용체의 포지티브 알로스테릭 모듈레이터로서 (S)-(3-(5-(4-플루오로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피페리딘-1-일)(4-플루오로페닐)메탄온 등이 보고되어 있지만(특허문헌 5), 이들 화합물의 다발성경화증에 대한 구체적인 약효 데이터는 일체 나타내어져 있지 않고, 그 유용성은 조금도 나타내어져 있지 않다. 또한, 상기 특허문헌 5에는 이들 화합물의 RORγ에 대한 작용에 대해서는 개시도 시사도 되어 있지 않고, 1위치 치환 피페리딘-2-카르복사미드 구조를 갖는 것은 개시되어 있지 않다.
일본 특허공개 2012-236822호 국제공개 제2012/027965호 국제공개 제2010/096371호 국제공개 제2010/007046호 국제공개 제2006/129199호
Chen 외, International Immunopharmacology, 2011년, 제11권, p.536-542 Hofmann 외, Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology, 2016년, 제16권, p.451-457 Ivanov 외, Cell, 2006년, 제126권, p.1121-1133 Jetten, Nuclear Receptor Signaling, 2009년, 제7권, e003 Hamzaoui 외, Medical Science Monitor, 2011년, 제17권, p.CR 227-234 Ma 외, Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology, 2014년, 제28권, p.1079-1086 Zhao 외, British Journal of Dermatology, 2009년, 제161권, p.1301-1306 Leppkes 외, Gastroenterology, 2009년, 제136권, p.257-267 Jetten 외, The Journal of Immunology, 2007년, 제178권, p.3208-3218 Li 외, Molecular Endocrinology, 2010년, 제24권, p.923-929 Burris 외, Nature, 2011년, 제472권, p.491-494
자기 면역 질환이나 알레르기성 질환의 실제의 치료에는 면역계 전체에 대하여 작용하는 스테로이드제 또는 면역 억제제가 내복약으로서 사용되어 있지만, 감염증 등의 중독(重篤)한 부작용의 우려로부터 충분한 약효가 확인되기 전에 투여를 중지하지 않을 수 없는 케이스가 임상적으로 다수 존재하고 있는 것이 현상황이다. 이 때문에 자기 면역 질환이나 알레르기성 질환의 발병 및 진전 메커니즘에 있어서 중요한 역할을 하고 있는 분자를 표적으로 한 새로운 의약의 개발이 요망되어 있다.
그래서 본 발명은 RORγ 안타고니스트 활성을 갖는 신규인 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다. 또한, 본 발명은 RORγ 안타고니스트 활성에 의한 RORγ의 기능 억제 작용에 의거하는 자기 면역 질환 또는 알레르기성 질환의 치료제 또는 예방제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해서 예의 연구를 거듭한 결과, RORγ 안타고니스트 활성을 갖는 신규인 환상 아민 유도체를 발견하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)으로 나타내어지는 환상 아민 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 제공한다.
Figure pct00001
[식 중, R1은 1~3개의 임의의 수소 원자가 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1~3개의 알킬옥시기를 나타내고, R2는 할로겐 원자를 나타내고, R3은 수소 원자, 할로겐 원자 또는 수산기를 나타내고, R4는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고, X는 -C(=O)-(CH2)n-R5 또는 -S(=O)2-R6을 나타내고, n은 0~5의 정수를 나타내고, R5는 수소 원자, -OR7, -SR7, -S(=O)2-R7, -C(=O)-OR7, -N(R7)R8, 1~3개의 임의의 수소 원자가 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1~3개의 알킬기 또는 임의의 수소 원자가 탄소수 1~3개의 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 헤테로아릴기를 나타내고, R6은 탄소수 1~5개의 알킬기를 나타내고, R7은 수소 원자 또는 1~3개의 임의의 수소 원자가 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1~3개의 알킬기를 나타내고, R8은 수소 원자, 탄소수 1~3개의 알킬기, 탄소수 2~4개의 아실기 또는 탄소수 1~3개의 알킬술포닐기를 나타낸다.]
상기 일반식(Ⅰ)으로 나타내어지는 환상 아민 유도체에 있어서, R1은 1~3개의 임의의 수소 원자가 불소 원자 또는 염소 원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1~3개의 알킬옥시기이며, R2는 불소 원자 또는 염소 원자이며, R3은 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자 또는 수산기이며, R4는 수소 원자, 불소 원자 또는 염소 원자이며, R5는 수소 원자, -OR7, -SR7, -S(=O)2-R7, -C(=O)-OR7, -N(R7)R8, 1~3개의 임의의 수소 원자가 불소 원자 또는 염소 원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1~3개의 알킬기 또는 임의의 수소 원자가 메틸기로 치환되어 있어도 좋은 헤테로아릴기이며, R6은 탄소수 1~3개의 알킬기이며, R7은 수소 원자 또는 1~3개의 임의의 수소 원자가 불소 원자 또는 염소 원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1~3개의 알킬기인 것이 바람직하다.
이 경우에는 보다 높은 RORγ 안타고니스트 활성을 기대할 수 있다.
또한, 상기 일반식(Ⅰ)으로 나타내어지는 환상 아민 유도체에 있어서, R1은 1~3개의 임의의 수소 원자가 불소 원자로 치환되어 있어도 좋은 메톡시기이며, R2는 불소 원자 또는 염소 원자이며, R3은 수소 원자, 불소 원자 또는 수산기이며, R4는 수소 원자 또는 불소 원자이며, n은 0~4의 정수이며, R5는 수소 원자, -OR7, -N(R7)R8, 1~3개의 임의의 수소 원자가 불소 원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1~3개의 알킬기 또는 임의의 수소 원자가 메틸기로 치환되어 있어도 좋은 5원환 헤테로아릴기이며, R6은 메틸기 또는 에틸기이며, R7은 수소 원자 또는 1~3개의 임의의 수소 원자가 불소 원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1~3개의 알킬기이며, R8은 수소 원자, 메틸기, 탄소수 2~4개의 아실기 또는 탄소수 1~3개의 알킬술포닐기인 것이 보다 바람직하다.
이 경우에는 보다 높은 RORγ 안타고니스트 활성을 기대할 수 있고, 또한 다발성경화증 또는 건선 등의 자기 면역 질환 또는 알레르기성 피부염 등의 알레르기성 질환에 있어서의 우수한 치료 효과 또는 예방 효과를 기대할 수 있다.
또한, 상기 일반식(Ⅰ)으로 나타내어지는 환상 아민 유도체에 있어서, R1은 트리플루오로메톡시기이며, R2는 염소 원자이며, R3은 수소 원자이며, R4는 수소 원자이며, X는 -C(=O)-(CH2)n-R5이며, n은 0~3의 정수이며, R5는 메틸기, 트리플루오로메틸기, -N(R7)R8 또는 임의의 수소 원자가 메틸기로 치환되어 있어도 좋은 이미다졸일기, 트리아졸일기 또는 테트라졸일기이며, R7은 수소 원자, 메틸기 또는 에틸기이며, R8은 수소 원자, 메틸기, 아세틸기, 프로피오닐기, 메틸술포닐기 또는 에틸술포닐기인 것이 더욱 바람직하다.
이 경우에는 보다 높은 RORγ 안타고니스트 활성을 기대할 수 있고, 또한 다발성경화증 또는 건선 등의 자기 면역 질환 또는 알레르기성 피부염 등의 알레르기성 질환에 있어서의 우수한 치료 효과 또는 예방 효과를 기대할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 일반식(Ⅰ)으로 나타내어지는 환상 아민 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 및 RORγ 안타고니스트를 제공한다.
상기 의약은 자기 면역 질환 또는 알레르기성 질환의 치료제 또는 예방제인 것이 바람직하고, 상기 자기 면역 질환의 치료제 또는 예방제로서는 다발성경화증 또는 건선의 치료제 또는 예방제인 것이 보다 바람직하고, 상기 알레르기성 질환의 치료제 또는 예방제로서는 알레르기성 피부염의 치료제 또는 예방제인 것이 보다 바람직하고, 알레르기성 피부염의 치료제 또는 예방제로서는 접촉성 피부염 또는 아토피성 피부염의 치료제 또는 예방제인 것이 보다 바람직하다.
(발명의 효과)
본 발명의 환상 아민 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 RORγ 안타고니스트 활성을 갖기 때문에 RORγ의 기능을 효과적으로 억제할 수 있고, 자기 면역 질환 또는 알레르기성 질환의 치료제 또는 예방제로서 이용할 수 있다.
도 1은 마우스 실험적 자기 면역성 뇌척수염 모델에 있어서의 신경증상 스코어의 상승에 대한 실시예 20의 화합물의 억제 효과를 나타내는 도면이다.
도 2는 마우스 실험적 자기 면역성 뇌척수염 모델에 있어서의 신경증상 스코어의 상승에 대한 실시예 29의 화합물의 억제 효과를 나타내는 도면이다.
도 3은 마우스 실험적 자기 면역성 뇌척수염 모델에 있어서의 신경증상 스코어의 상승에 대한 실시예 57의 화합물의 억제 효과를 나타내는 도면이다.
도 4는 이미퀴모드 유발 마우스 건선 모델에 있어서의 귓바퀴 두께의 증가에 대한 실시예 20의 화합물의 억제 효과를 나타내는 도면이다.
도 5는 이미퀴모드 유발 마우스 건선 모델에 있어서의 귓바퀴 두께의 증가에 대한 실시예 29의 화합물의 억제 효과를 나타내는 도면이다.
도 6은 이미퀴모드 유발 마우스 건선 모델에 있어서의 귓바퀴 두께의 증가에 대한 실시예 57의 화합물의 억제 효과를 나타내는 도면이다.
도 7은 디니트로플루오로벤젠 유발 마우스 알레르기성 피부염 모델에 있어서의 귓바퀴 종창률의 증가에 대한 실시예 20의 화합물의 억제 효과를 나타내는 도면이다.
도 8은 디니트로플루오로벤젠 유발 마우스 알레르기성 피부염 모델에 있어서의 귓바퀴 종창률의 증가에 대한 실시예 29의 화합물의 억제 효과를 나타내는 도면이다.
도 9는 디니트로플루오로벤젠 유발 마우스 알레르기성 피부염 모델에 있어서의 귓바퀴 종창률의 증가에 대한 실시예 57의 화합물의 억제 효과를 나타내는 도면이다.
도 10은 옥사졸론 유발 마우스 아토피성 피부염 모델에 있어서의 귓바퀴 두께의 증가에 대한 실시예 20의 화합물의 억제 효과를 나타내는 도면이다.
도 11은 옥사졸론 유발 마우스 아토피성 피부염 모델에 있어서의 귓바퀴 두께의 증가에 대한 실시예 29의 화합물의 억제 효과를 나타내는 도면이다.
도 12는 옥사졸론 유발 마우스 아토피성 피부염 모델에 있어서의 귓바퀴 두께의 증가에 대한 실시예 57의 화합물의 억제 효과를 나타내는 도면이다.
본 발명의 환상 아민 유도체는 하기 일반식(Ⅰ)으로 나타내어지는 것을 특징으로 하고 있다.
Figure pct00002
[식 중, R1은 1~3개의 임의의 수소 원자가 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1~3개의 알킬옥시기를 나타내고, R2는 할로겐 원자를 나타내고, R3은 수소 원자, 할로겐 원자 또는 수산기를 나타내고, R4는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고, X는 -C(=O)-(CH2)n-R5 또는 -S(=O)2-R6을 나타내고, n은 0~5의 정수를 나타내고, R5는 수소 원자, -OR7, -SR7, -S(=O)2-R7, -C(=O)-OR7, -N(R7)R8, 1~3개의 임의의 수소 원자가 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1~3개의 알킬기 또는 임의의 수소 원자가 탄소수 1~3개의 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 헤테로아릴기를 나타내고, R6은 탄소수 1~5개의 알킬기를 나타내고, R7은 수소 원자 또는 1~3개의 임의의 수소 원자가 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1~3개의 알킬기를 나타내고, R8은 수소 원자, 탄소수 1~3개의 알킬기, 탄소수 2~4개의 아실기 또는 탄소수 1~3개의 알킬술포닐기를 나타낸다.]
본 명세서에서 사용하는 다음의 용어는 특별히 언급이 없는 한, 하기 정의와 같다.
"탄소수 1~3개의 알킬기"는 메틸기, 에틸기, 프로필기 또는 이소프로필기를 의미한다.
"탄소수 1~5개의 알킬기"란 탄소 원자를 1~5개 갖는 직쇄상 또는 탄소 원자를 3~5개 갖는 분기쇄상의 포화 탄화수소기를 의미하고, 예를 들면 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기 또는 tert-펜틸기를 들 수 있다.
"탄소수 1~3개의 알킬옥시기"는 메톡시기, 에톡시기, 프로필옥시기 또는 이소프로필옥시기를 의미한다.
"탄소수 2~4개의 아실기"는 아세틸기, 프로피오닐기, 부탄오일기 또는 2-메틸프로판오일기를 의미한다.
"탄소수 1~3개의 알킬술포닐기"는 메틸술포닐기, 에틸술포닐기, 프로필술포닐기 또는 이소프로필술포닐기를 의미한다.
"헤테로아릴기"란 질소 원자, 산소 원자, 및 황 원자로 이루어지는 군으로부터 임의로 선택되는 헤테로 원자를 1~4개 포함하는 복소환식 방향족기를 의미하고, 예를 들면 티에닐기, 피롤일기, 푸릴기, 티아졸일기, 이미다졸일기, 옥사졸일기, 피라졸일기, 이소티아졸일기, 이소옥사졸일기, 트리아졸일기, 옥사디아졸일기, 테트라졸일기, 피리딜기, 피리다진일기, 피리미딘일기, 피라진일기 또는 트리아진일기를 들 수 있다.
"5원환 헤테로아릴기"란 질소 원자, 산소 원자, 및 황 원자로 이루어지는 군으로부터 임의로 선택되는 헤테로 원자를 1~4개 포함하는 환 구성 원자수가 5개인 복소환식 방향족기를 의미하고, 예를 들면 티에닐기, 피롤일기, 푸릴기, 티아졸일기, 이미다졸일기, 옥사졸일기, 피라졸일기, 이소티아졸일기, 이소옥사졸일기, 트리아졸일기, 옥사디아졸일기 또는 테트라졸일기를 들 수 있다.
"할로겐 원자"는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 의미한다.
"1~3개의 임의의 수소 원자가 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1~3개의 알킬기"란 상기 탄소수 1~3개의 알킬기의 1~3개의 임의의 수소 원자가 각각 독립적으로 상기 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 기를 의미하고, 예를 들면 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 2-플루오로에틸기, 트리플루오로에틸기, 트리클로로메틸기 또는 트리클로로에틸기를 들 수 있다.
"1~3개의 임의의 수소 원자가 불소 원자 또는 염소 원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1~3개의 알킬기"란 상기 탄소수 1~3개의 알킬기의 1~3개의 임의의 수소 원자가 각각 독립적으로 불소 원자 또는 염소 원자로 치환되어 있어도 좋은 기를 의미하고, 예를 들면 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 2-플루오로에틸기, 트리플루오로에틸기, 트리클로로메틸기 또는 트리클로로에틸기를 들 수 있다.
"1~3개의 임의의 수소 원자가 불소 원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1~3개의 알킬기"란 상기 탄소수 1~3개의 알킬기의 1~3개의 임의의 수소 원자가 불소 원자로 치환되어 있어도 좋은 기를 의미하고, 예를 들면 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 2-플루오로에틸기 또는 트리플루오로에틸기를 들 수 있다.
"1~3개의 임의의 수소 원자가 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1~3개의 알킬옥시기"란 상기 탄소수 1~3개의 알킬옥시기의 1~3개의 임의의 수소 원자가 각각 독립적으로 상기 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 기를 의미하고, 예를 들면 메톡시기, 에톡시기, 프로필옥시기, 이소프로필옥시기, 플루오로메톡시기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 2-플루오로에톡시기, 트리플루오로에톡시기, 트리클로로메톡시기 또는 트리클로로에톡시기를 들 수 있다.
"1~3개의 임의의 수소 원자가 불소 원자 또는 염소 원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1~3개의 알킬옥시기"란 상기 탄소수 1~3개의 알킬옥시기의 1~3개의 임의의 수소 원자가 각각 독립적으로 불소 원자 또는 염소 원자로 치환되어 있어도 좋은 기를 의미하고, 예를 들면 메톡시기, 에톡시기, 프로필옥시기, 이소프로필옥시기, 플루오로메톡시기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 2-플루오로에톡시기, 트리플루오로에톡시기, 트리클로로메톡시기 또는 트리클로로에톡시기를 들 수 있다.
"1~3개의 임의의 수소 원자가 불소 원자로 치환되어 있어도 좋은 메톡시기"는 메톡시기, 플루오로메톡시기, 디플루오로메톡시기 또는 트리플루오로메톡시기를 의미한다.
"임의의 수소 원자가 탄소수 1~3개의 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 헤테로아릴기"란 상기 헤테로아릴기의 임의의 수소 원자가 각각 독립적으로 상기 탄소수 1~3개의 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 기를 의미하고, 예를 들면 티에닐기, 피롤일기, 푸릴기, 티아졸일기, 이미다졸일기, 옥사졸일기, 피라졸일기, 이소티아졸일기, 이소옥사졸일기, 트리아졸일기, 옥사디아졸일기, 테트라졸일기, 피리딜기, 피리다진일기, 피리미딘일기, 피라진일기, 트리아진일기, 메틸티에닐기, 디메틸티에닐기, 에틸티에닐기, 메틸피롤일기, 디메틸피롤일기, 에틸피롤일기, 메틸푸릴기, 디메틸푸릴기, 에틸푸릴기, 메틸티아졸일기, 디메틸티아졸일기, 에틸티아졸일기, 메틸이미다졸일기, 디메틸이미다졸일기, 에틸이미다졸일기, 메틸옥사졸일기, 디메틸옥사졸일기, 에틸옥사졸일기, 메틸피라졸일기, 디메틸피라졸일기, 에틸피라졸일기, 메틸이소티아졸일기, 디메틸이소티아졸일기, 에틸이소티아졸일기, 메틸이소옥사졸일기, 디메틸이소옥사졸일기, 에틸이소옥사졸일기, 메틸트리아졸일기, 디메틸트리아졸일기, 에틸트리아졸일기, 메틸옥사디아졸일기, 디메틸옥사디아졸일기, 에틸옥사디아졸일기, 메틸테트라졸일기, 에틸테트라졸일기, 메틸피리딜기, 디메틸피리딜기, 에틸피리딜기, 메틸피리다진일기, 디메틸피리다진일기, 에틸피리다진일기, 메틸피리미딘일기, 디메틸피리미딘일기, 에틸피리미딘일기, 메틸피라진일기, 디메틸피라진일기, 에틸피라진일기, 메틸트리아진일기, 디메틸트리아진일기 또는 에틸트리아진일기를 들 수 있다.
"임의의 수소 원자가 메틸기로 치환되어 있어도 좋은 헤테로아릴기"란 상기 헤테로아릴기의 임의의 수소 원자가 각각 독립적으로 메틸기로 치환되어 있어도 좋은 기를 의미하고, 예를 들면 티에닐기, 피롤일기, 푸릴기, 티아졸일기, 이미다졸일기, 옥사졸일기, 피라졸일기, 이소티아졸일기, 이소옥사졸일기, 트리아졸일기, 옥사디아졸일기, 테트라졸일기, 피리딜기, 피리다진일기, 피리미딘일기, 피라진일기, 트리아진일기, 메틸티에닐기, 디메틸티에닐기, 메틸피롤일기, 디메틸피롤일기, 메틸푸릴기, 디메틸푸릴기, 메틸티아졸일기, 디메틸티아졸일기, 메틸이미다졸일기, 디메틸이미다졸일기, 메틸옥사졸일기, 디메틸옥사졸일기, 메틸피라졸일기, 디메틸피라졸일기, 메틸이소티아졸일기, 디메틸이소티아졸일기, 메틸이소옥사졸일기, 디메틸이소옥사졸일기, 메틸트리아졸일기, 디메틸트리아졸일기, 메틸옥사디아졸일기, 디메틸옥사디아졸일기, 메틸테트라졸일기, 메틸피리딜기, 디메틸피리딜기, 메틸피리다진일기, 디메틸피리다진일기, 메틸피리미딘일기, 디메틸피리미딘일기, 메틸피라진일기, 디메틸피라진일기, 메틸트리아진일기 또는 디메틸트리아진일기를 들 수 있다.
"임의의 수소 원자가 메틸기로 치환되어 있어도 좋은 5원환 헤테로아릴기"란 상기 5원환 헤테로아릴기의 임의의 수소 원자가 각각 독립적으로 메틸기로 치환되어 있어도 좋은 기를 의미하고, 예를 들면 티에닐기, 피롤일기, 푸릴기, 티아졸일기, 이미다졸일기, 옥사졸일기, 피라졸일기, 이소티아졸일기, 이소옥사졸일기, 트리아졸일기, 옥사디아졸일기, 테트라졸일기, 메틸티에닐기, 디메틸티에닐기, 메틸피롤일기, 디메틸피롤일기, 메틸푸릴기, 디메틸푸릴기, 메틸티아졸일기, 디메틸티아졸일기, 메틸이미다졸일기, 디메틸이미다졸일기, 메틸옥사졸일기, 디메틸옥사졸일기, 메틸피라졸일기, 디메틸피라졸일기, 메틸이소티아졸일기, 디메틸이소티아졸일기, 메틸이소옥사졸일기, 디메틸이소옥사졸일기, 메틸트리아졸일기, 디메틸트리아졸일기, 메틸옥사디아졸일기, 디메틸옥사디아졸일기 또는 메틸테트라졸일기를 들 수 있다.
상기 환상 아민 유도체는 일반식(Ⅰ)에 있어서, R1은 1~3개의 임의의 수소 원자가 불소 원자 또는 염소 원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1~3개의 알킬옥시기인 것이 바람직하고, 1~3개의 임의의 수소 원자가 불소 원자로 치환되어 있어도 좋은 메톡시기인 것이 보다 바람직하고, 트리플루오로메톡시기인 것이 더욱 바람직하다.
R2는 불소 원자 또는 염소 원자인 것이 바람직하고, 염소 원자인 것이 보다 바람직하다.
R3은 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자 또는 수산기인 것이 바람직하고, 수소 원자, 불소 원자 또는 수산기인 것이 보다 바람직하고, 수소 원자인 것이 더욱 바람직하다.
R4는 수소 원자, 불소 원자 또는 염소 원자인 것이 바람직하고, 수소 원자 또는 불소 원자인 것이 보다 바람직하고, 수소 원자인 것이 더욱 바람직하다.
X는 -C(=O)-(CH2)n-R5인 것이 바람직하다.
n은 0~4의 정수인 것이 바람직하고, 0~3의 정수인 것이 보다 바람직하다.
R5는 수소 원자, -OR7, -SR7, -S(=O)2-R7, -C(=O)-OR7, -N(R7)R8, 1~3개의 임의의 수소 원자가 불소 원자 또는 염소 원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1~3개의 알킬기 또는 임의의 수소 원자가 메틸기로 치환되어 있어도 좋은 헤테로아릴기인 것이 바람직하고, 수소 원자, -OR7, -N(R7)R8, 1~3개의 임의의 수소 원자가 불소 원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1~3개의 알킬기 또는 임의의 수소 원자가 메틸기로 치환되어 있어도 좋은 5원환 헤테로아릴기인 것이 보다 바람직하고, 메틸기, 트리플루오로메틸기, -N(R7)R8 또는 임의의 수소 원자가 메틸기로 치환되어 있어도 좋은 이미다졸일기, 트리아졸일기 또는 테트라졸일기인 것이 더욱 바람직하다.
R6은 탄소수 1~3개의 알킬기인 것이 바람직하고, 메틸기 또는 에틸기인 것이 보다 바람직하다.
R7은 수소 원자 또는 1~3개의 임의의 수소 원자가 불소 원자 또는 염소 원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1~3개의 알킬기인 것이 바람직하고, 수소 원자 또는 1~3개의 임의의 수소 원자가 불소 원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1~3개의 알킬기인 것이 보다 바람직하고, 수소 원자, 메틸기 또는 에틸기인 것이 더욱 바람직하다.
R8은 수소 원자, 메틸기, 탄소수 2~4개의 아실기 또는 탄소수 1~3개의 알킬술포닐기인 것이 보다 바람직하고, 수소 원자, 메틸기, 아세틸기, 프로피오닐기, 메틸술포닐기 또는 에틸술포닐기인 것이 보다 바람직하다.
상기 일반식(Ⅰ)으로 나타내어지는 환상 아민 유도체의 바람직한 화합물의 구체예를 표 1-1~표 1-3에 나타내지만, 본 발명은 이것들에 한정되는 것은 아니다.
[표 1-1]
Figure pct00003
[표 1-2]
Figure pct00004
[표 1-3]
Figure pct00005
표 1-1~표 1-3에 기재되는 화합물은 그 약리학적으로 허용되는 염도 포함한다.
상기 일반식(Ⅰ)으로 나타내어지는 환상 아민 유도체는 배좌이성체, 회전이성체, 호변이성체, 광학이성체, 디아스테레오머 등이 존재하는 경우가 있지만, 단일이성체뿐만 아니라 라세미체 및 디아스테레오머 혼합물도 포함한다.
상기 일반식(Ⅰ)으로 나타내어지는 환상 아민 유도체는 1개 이상의 동위 원소로 표지되어 있어도 좋고, 표지되는 동위 원소로서는, 예를 들면 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 15O, 18O 및/또는 125I를 들 수 있다.
상기 일반식(Ⅰ)으로 나타내어지는 환상 아민 유도체의 "약리학적으로 허용되는 염"으로서는, 예를 들면 무기염기와의 염, 유기염기와의 염, 무기산과의 염, 유기산과의 염을 들 수 있다. 무기염기와의 염으로서는, 예를 들면 나트륨염 또는 칼륨염 등의 알칼리 금속염, 칼슘염 또는 마그네슘염 등의 알칼리 토류 금속염, 암모늄염, 알루미늄염 또는 아연염을 들 수 있고, 유기염기와의 염으로서는, 예를 들면 트리에틸아민, 에탄올아민, 모르폴린, 피페리딘 또는 디시클로헥실아민 등의 유기 아민과의 염 또는 아르기닌 또는 라이신 등의 염기성 아미노산과의 염을 들 수 있다. 무기산과의 염으로서는, 예를 들면 염산염, 황산염, 질산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염 또는 인산염 등을 들 수 있고, 유기산과의 염으로서는, 예를 들면 옥살산염, 말론산염, 시트르산염, 푸말산염, 락트산염, 말산염, 숙신산염, 타르타르산염, 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 말레산염, 글루콘산염, 벤조산염, 아스코르브산염, 글루타르산염, 만델산염, 프탈산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 캠퍼술폰산염, 아스파르트산염, 글루탐산염 또는 신남산염 등을 들 수 있다.
상기 일반식(Ⅰ)으로 나타내어지는 환상 아민 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 무수물이어도 좋고, 수화물 등의 용매화물을 형성하고 있어도 상관없다. 여기에서 용매화물로서는 약리학적으로 허용되는 용매화물이 바람직하다. 약리학적으로 허용되는 용매화물은 수화물 또는 비수화물 중 어느 것이나 상관없지만, 수화물이 바람직하다. 용매화물을 구성하는 용매로서는, 예를 들면 메탄올, 에탄올 또는 n-프로판올 등의 알코올계 용매, N,N-디메틸포름아미드(이하, DMF), 디메틸술폭시드(이하, DMSO) 또는 물을 들 수 있다.
상기 일반식(Ⅰ)으로 나타내어지는 환상 아민 유도체(이하, 환상 아민 유도체(Ⅰ))는 그 기본 골격이나 치환기의 종류로부터 유래되는 특징에 의거한 적절한 방법으로 제조할 수 있다. 또한, 이들 화합물의 제조에 사용하는 출발 물질과 시약은 일반적으로 구입할 수 있거나 또는 공지의 방법으로 제조할 수 있다.
환상 아민 유도체(Ⅰ) 및 그 제조에 사용하는 중간체 및 출발 물질은 공지의 수단에 의해 단리 정제할 수 있다. 단리 정제를 위한 공지의 수단으로서는, 예를 들면 용매 추출, 재결정 또는 크로마토그래피를 들 수 있다.
환상 아민 유도체(Ⅰ)가 광학이성체 또는 입체이성체를 함유할 경우에는 공지의 방법에 따라 각각의 이성체를 단일 화합물로서 얻을 수 있다. 공지의 방법으로서는, 예를 들면 결정화, 효소 분할 또는 키랄크로마토그래피를 들 수 있다.
이하에 기재하는 제조 방법의 각 반응에 있어서, 원료 화합물이 아미노기 또는 카르복실기를 가질 경우, 이들 기에 보호기가 도입되어 있어도 좋고, 반응 후에 필요에 따라 보호기를 탈보호함으로써 목적 화합물을 얻을 수 있다.
아미노기의 보호기로서는, 예를 들면 탄소수 2~6개의 알킬카르보닐기(예를 들면, 아세틸기), 벤조일기, 탄소수 2~8개의 알킬옥시카르보닐기(예를 들면, tert-부톡시카르보닐기 또는 벤질옥시카르보닐기), 탄소수 7~10개의 아랄킬기(예를 들면, 벤질기) 또는 프탈로일기를 들 수 있다.
카르복실기의 보호기로서는, 예를 들면 탄소수 1~6개의 알킬기(예를 들면, 메틸기, 에틸기 또는 tert-부틸기) 또는 탄소수 7~10개의 아랄킬기(예를 들면, 벤질기)를 들 수 있다.
보호기의 탈보호는 보호기의 종류에 따라 상이하지만, 공지의 방법(예를 들면, Greene, T. W., 「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis」, Wiley-Interscience) 또는 그것에 준하는 방법에 따라서 행할 수 있다.
환상 아민 유도체(Ⅰ)는, 예를 들면 스킴 1에 나타내는 바와 같이 금속 촉매 및 염기 존재하, 보론산 유도체(Ⅱ)와 할로겐화아릴 유도체(Ⅲ)의 커플링 반응(제 1 공정), 계속해서 축합제 및 염기 존재하, 제 1 공정에서 얻어진 비페닐아민 유도체(Ⅳ)와 피페콜산 유도체(Ⅴ)의 축합 반응(제 2 공정), 계속해서 산 존재하, 제 2 공정에서 얻어진 N-tert-부톡시카르보닐피페콜산아미드 유도체(Ⅵ)의 탈보호 반응(제 3 공정), 계속해서 염기 존재하, 제 3 공정에서 얻어진 피페콜산아미드 유도체(Ⅶ)와 유기산 무수물 유도체(Ⅷ)의 축합 반응에 의해 얻을 수 있다(제 4 공정). 또한, 피페콜산아미드 유도체(Ⅶ)와 유기산 에스테르 유도체(Ⅸ)의 축합 반응에 의해 환상 아민 유도체(Ⅰ)를 얻을 수도 있다. 또한, 염기 존재하, 피페콜산아미드 유도체(Ⅶ)와 유기산클로라이드 유도체(Ⅹ)의 축합 반응에 의해 환상 아민 유도체(Ⅰ)를 얻을 수도 있다. 또한, 축합제 및 염기 존재하, 피페콜산아미드 유도체(Ⅶ)와 유기산 유도체(XI)의 축합 반응에 의해 환상 아민 유도체(Ⅰ)를 얻을 수도 있다. 또한, 염기 존재하, 피페콜산아미드 유도체(Ⅶ)와 이소시안산트리메틸실릴의 축합 반응에 의해 환상 아민 유도체(Ⅰ)를 얻을 수도 있다.
또한, 상기 환상 아민 유도체(Ⅰ)에 있어서, 예를 들면 아미노기를 포함할 경우에는 상기 아미노기를 축합 반응 또는 환원적 아미노화 반응 등에 의해 아미드기 또는 술폰아미드기 등 또는 N-알킬체로 변환해도 좋다. 또한, 술피드기를 포함할 경우에는 상기 술피드기를 산화 반응에 의해 술포닐기로 변환해도 좋다. 또한, 에스테르기를 포함할 경우에는 상기 에스테르기를 가수분해 반응에 의해 카르복실기로 변환해도 좋다.
Figure pct00006
[식 중, Q는 할로겐 원자를 나타내고, R1~R4 및 X는 상기 정의와 동일하다.]
(제 1 공정)
커플링 반응에 사용하는 할로겐화아릴 유도체(Ⅲ)의 양은 보론산 유도체(Ⅱ)에 대하여 0.5~10당량이 바람직하고, 0.7~3당량이 보다 바람직하다.
커플링 반응에 사용하는 금속 촉매로서는, 예를 들면 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(Ⅱ)디클로로메탄 부가물, 염화팔라듐(Ⅱ), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0) 또는 디클로로비스트리페닐포스핀팔라듐(0)을 들 수 있지만, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(Ⅱ)디클로로메탄 부가물이 바람직하다.
커플링 반응에 사용하는 금속 촉매의 양은 보론산 유도체(Ⅱ)에 대하여 0.01~5당량이 바람직하고, 0.05~0.5당량이 보다 바람직하다.
커플링 반응에 사용하는 염기로서는, 예를 들면 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민 등의 유기염기, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 등의 무기염기, 리튬헥사메틸디실라지드 또는 리튬디이소프로필아미드 등의 리튬아미드, tert-부틸옥시나트륨 또는 tert-부틸옥시칼륨 등의 금속 알콕시드 또는 그들의 혼합물을 들 수 있지만, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 등의 무기염기가 바람직하다.
커플링 반응에 사용하는 염기의 양은 보론산 유도체(Ⅱ)에 대하여 0.5~10당량이 바람직하고, 1~3당량이 보다 바람직하다.
커플링 반응에 사용하는 반응 용매는 사용하는 시약의 종류 등에 따라 적당히 선택되지만, 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들면 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 에틸렌글리콜디메틸에테르 또는 디메톡시에탄 등의 에테르계 용매, 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴 등의 니트릴계 용매, 벤젠 또는 톨루엔 등의 방향족 탄화수소계 용매, DMF 또는 DMSO 등의 비프로톤성 극성 용매, 물 또는 그들의 혼합 용매를 들 수 있지만, 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴 등의 니트릴계 용매와 물의 혼합 용매가 바람직하다.
커플링 반응의 반응 온도는 0~200℃가 바람직하고, 50~150℃가 보다 바람직하다.
커플링 반응의 반응 시간은 반응 온도 등의 조건에 따라 적당히 선택되지만, 1~30시간이 바람직하다.
커플링 반응에 사용하는 보론산 유도체(Ⅱ)의 반응 개시 시의 농도는 1mmol/L~1mol/L가 바람직하다.
커플링 반응에 사용하는 보론산 유도체(Ⅱ) 및 할로겐화아릴 유도체(Ⅲ)는 구입할 수 있거나 또는 공지의 방법으로 제조할 수 있다.
(제 2 공정)
축합 반응에 사용하는 피페콜산 유도체(Ⅴ)의 양은 비페닐아민 유도체(Ⅳ)에 대하여 0.1~10당량이 바람직하고, 0.5~3당량이 보다 바람직하다.
축합 반응에 사용하는 축합제로서는, 예를 들면 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, N-에틸-N'-3-디메틸아미노프로필카르보디이미드 염산염, N,N'-카르보디이미다졸, {{[(1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴)아미노]옥시}-4-모르폴리노메틸렌}디메틸암모늄헥사플루오로인산염(이하, COMU), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(이하, HATU) 또는 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(이하, HBTU)를 들 수 있지만, HATU 또는 HBTU가 바람직하다.
축합 반응에 사용하는 축합제의 양은 비페닐아민 유도체(Ⅳ)에 대하여 0.5~10당량이 바람직하고, 1~3당량이 보다 바람직하다.
축합 반응에 사용하는 염기로서는, 예를 들면 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민 등의 유기염기, 탄산수소나트륨 또는 탄산칼륨 등의 무기염기, 수소화나트륨, 수소화칼륨 또는 수소화칼슘 등의 수소화 금속 화합물, 메틸리튬 또는 부틸리튬 등의 알킬리튬, 리튬헥사메틸디실라지드 또는 리튬디이소프로필아미드 등의 리튬아미드 또는 그들의 혼합물을 들 수 있지만, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민 등의 유기염기가 바람직하다.
축합 반응에 사용하는 염기의 양은 비페닐아민 유도체(Ⅳ)에 대하여 0.5~10당량이 바람직하고, 1~5당량이 보다 바람직하다.
축합 반응에 사용하는 비페닐아민 유도체(Ⅳ)는 프리체이어도 좋고, 염산염 등의 염이어도 상관없다.
축합 반응에 사용하는 반응 용매는 사용하는 시약의 종류 등에 따라 적당히 선택되지만, 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들면 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 에틸렌글리콜디메틸에테르 또는 디메톡시에탄 등의 에테르계 용매, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐계 용매, DMF 또는 DMSO 등의 비프로톤성 극성 용매, 또는 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴 등의 니트릴계 용매 등을 들 수 있지만, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐계 용매, 또는 DMF 또는 DMSO 등의 비프로톤성 극성 용매가 바람직하다.
축합 반응의 반응 온도는 0~200℃가 바람직하고, 20~100℃가 보다 바람직하다.
축합 반응의 반응 시간은 반응 온도 등의 조건에 따라 적당히 선택되지만, 0.5~100시간이 바람직하다.
축합 반응에 사용하는 비페닐아민 유도체(Ⅳ)의 반응 개시 시의 농도는 1mmol/L~1mol/L가 바람직하다.
축합 반응에 사용하는 피페콜산 유도체(Ⅴ)는 구입할 수 있거나 또는 공지의 방법 또는 그것에 준한 방법으로 제조할 수 있다.
(제 3 공정)
탈보호 반응에 사용하는 산으로서는, 예를 들면 염산, 트리플루오로아세트산 또는 불화수소산을 들 수 있지만, 염산 또는 트리플루오로아세트산이 바람직하다.
탈보호 반응에 사용하는 산의 양은 N-tert-부톡시카르보닐피페콜산아미드 유도체(Ⅵ)에 대하여 0.5~100당량이 바람직하고, 1~30당량이 보다 바람직하다.
탈보호 반응에 사용하는 반응 용매로서는 사용하는 시약의 종류에 따라 적당히 선택되지만, 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들면 디에틸에테르, 테트라히드로퓨란, 디메톡시에탄 또는 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매, 아세트산에틸 또는 아세트산프로필 등의 에스테르계 용매, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 1,2-디클로로에탄 등의 염소계 용매, 메탄올 또는 에탄올 등의 알코올계 용매, DMF 또는 DMSO 등의 비프로톤성 극성 용매, 또는 그들의 혼합 용매를 들 수 있지만, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐계 용매, 또는 DMF 또는 DMSO 등의 비프로톤성 극성 용매가 바람직하다.
탈보호 반응의 반응 온도는 -78℃~200℃가 바람직하고, -20℃~100℃가 보다 바람직하다.
탈보호 반응의 반응 시간은 반응 온도 등의 조건에 따라 적당히 선택되지만, 1~50시간이 바람직하다.
탈보호 반응에 사용하는 N-tert-부톡시카르보닐피페콜산아미드 유도체(Ⅵ)의 반응 개시 시의 농도는 1mmol/L~1mol/L가 바람직하다.
(제 4 공정)
축합 반응에 사용하는 유기산 무수물 유도체(Ⅷ), 유기산 에스테르 유도체(Ⅸ), 유기산 클로라이드 유도체(Ⅹ), 유기산 유도체(XI) 또는 이소시안산트리메틸실릴의 양은 피페콜산아미드 유도체(Ⅶ)에 대하여 1~200당량이 바람직하고, 1~80당량이 보다 바람직하다.
축합 반응에 사용하는 축합제로서는, 예를 들면 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, N-에틸-N'-3-디메틸아미노프로필카르보디이미드 염산염, N,N'-카르보디이미다졸, COMU, HATU 또는 HBTU를 들 수 있지만, HATU 또는 HBTU가 바람직하다.
축합 반응에 사용하는 축합제의 양은 피페콜산아미드 유도체(Ⅶ)에 대하여 0~10당량이 바람직하고, 0~3당량이 보다 바람직하다.
축합 반응에 사용하는 염기로서는, 예를 들면 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민 등의 유기염기, 탄산수소나트륨 또는 탄산칼륨 등의 무기염기, 수소화나트륨, 수소화칼륨 또는 수소화칼슘 등의 수소화 금속 화합물, 메틸리튬 또는 부틸리튬 등의 알킬리튬, 리튬헥사메틸디실라지드 또는 리튬디이소프로필아미드 등의 리튬아미드 또는 그들의 혼합물을 들 수 있지만, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민 등의 유기염기가 바람직하다.
축합 반응에 사용하는 염기의 양은 피페콜산아미드 유도체(Ⅶ)에 대하여 0~10당량이 바람직하고, 0~5당량이 보다 바람직하다.
축합 반응에 사용하는 피페콜산아미드 유도체(Ⅶ)는 프리체이어도 좋고, 염산염 등의 염이어도 상관없다.
축합 반응에 사용하는 반응 용매는 사용하는 시약의 종류 등에 따라 적당히 선택되지만, 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들면 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 에틸렌글리콜디메틸에테르 또는 디메톡시에탄 등의 에테르계 용매, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 1,2-디클로로에탄 등의 염소계 용매, DMF 또는 DMSO 등의 비프로톤성 극성 용매, 또는 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴 등의 니트릴계 용매 등을 들 수 있지만, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐계 용매, 또는 DMF 또는 DMSO 등의 비프로톤성 극성 용매가 바람직하다.
축합 반응의 반응 온도는 -78℃~200℃가 바람직하고, -20℃~100℃가 보다 바람직하다.
축합 반응의 반응 시간은 반응 온도 등의 조건에 따라 적당히 선택되지만, 0.5~100시간이 바람직하다.
축합 반응에 사용하는 피페콜산아미드 유도체(Ⅶ)의 반응 개시 시의 농도는 1mmol/L~1mol/L가 바람직하다.
축합 반응에 사용하는 유기산 무수물 유도체(Ⅷ), 유기산 에스테르 유도체(Ⅸ), 유기산클로라이드 유도체(Ⅹ), 유기산 유도체(XI), 및 이소시안산트리메틸실릴은 구입할 수 있거나, 또는 공지의 방법 또는 그것에 준한 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명의 의약, RORγ 안타고니스트, 및 자기 면역 질환 또는 알레르기성 질환의 치료제 또는 예방제는 환상 아민 유도체(Ⅰ) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하고 있다. 상기 자기 면역 질환은 바람직하게는 다발성경화증 또는 건선이며, 상기 알레르기성 질환은 바람직하게는 알레르기성 피부염이며, 보다 바람직하게는 접촉성 피부염 또는 아토피성 피부염이다.
"RORγ 안타고니스트"란 RORγ의 기능을 억제하여 그 활성을 소실 또는 감약시키는 작용을 갖는 화합물을 의미한다.
"자기 면역 질환"이란 과잉한 면역 반응이 자기의 정상인 세포나 조직을 공격함으로써 증상을 초래하는 질환의 총칭이며, 예를 들면 다발성경화증, 건선, 관절류마티스, 전신성 홍반성낭창, 강직성척추염, 포도막염, 류마티스성 다발성근통증, 강피증, 혈관염, 천포창, 유사천포창 또는 피부근염을 들 수 있다. 또한, 본 발명의 자기 면역 질환에는 여드름 또는 백반이 포함된다.
"알레르기성 질환"이란 면역 반응이 특정 항원에 대하여 과잉으로 일어나는 것으로부터 유래되는 질환이며, 예를 들면 알레르기성 피부염, 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 알레르기성 비염(화분증), 알레르기성 결막염, 알레르기성 위장염, 기관지천식, 소아천식 또는 음식물 알레르기를 들 수 있다.
"다발성경화증"이란 뇌, 척수 및 시신경 등의 신경섬유를 덮는 미엘린초가 파괴되는 탈수(脫髓)를 특징으로 하고, 재발과 관해를 되풀이하면서 장해가 진행해 가는 질환이다. 그 증상은 병변 부위에 따라 상이하며, 시력 장해, 사지 마비, 감각 장해 및 보행 장해 등의 다양한 신경증상을 나타낸다. 다발성경화증으로서는, 예를 들면 재발 관해형 다발성경화증, 1차 진행형 다발성경화증, 2차 진행형 다발성경화증을 들 수 있다.
"건선"이란 면역 세포의 침윤 및 활성화와 그에 따르는 표피 비후를 수반하는 피부의 염증성 질환이다. 전형적으로는 전신의 여러 가지 장소에서 붉은 발진에 더하여 백색의 인설(鱗屑)이 두껍게 부착되고, 그것이 벗겨져 떨어지는 낙설(落屑)이라는 증상이 일어난다. 건선으로서는, 예를 들면 심상성건선, 농포성건선, 관절증성건선, 적상건선, 건선성 홍피증을 들 수 있다.
"알레르기성 피부염"이란 알레르기 반응을 소인으로 하는 피부 질환의 총칭이며, 만성적인 가려움 및 얼굴, 목, 팔꿈치 및/또는 무릎의 발진이 특징이다. 알레르기성 피부염으로서는, 예를 들면 접촉성 피부염, 아토피성 피부염 등을 들 수 있다.
"접촉성 피부염"이란 외래성의 항원이 피부에 접촉함으로써 발병하는 습진성의 염증성 질환이며, 예를 들면 알레르기성 접촉 피부염, 광접촉 피부염, 전신성 접촉 피부염, 접촉 두드러기를 들 수 있다. 또한, 항원으로서, 예를 들면 금속 알레르겐(코발트, 니켈 등), 식물 알레르겐(옻, 앵초 등), 음식물 알레르겐(망고, 은행 등)을 들 수 있다.
"아토피성 피부염"이란 환자 대부분이 아토피 소인을 갖는 피부 질환이다. 증악(增惡), 관해를 되풀이하는 좌우 대칭의 전신성 습진이 특징이며, 예를 들면 미만성 신경피부염, 아토피성 습진, 아토피성 신경피부염, 베니에양진, 급성유아 습진, 굴곡부 습진, 사지소아 습진, 소아아토피성 습진, 소아건조형 습진, 소아 습진, 성인아토피성 피부염, 내인성 습진, 유아피부염, 만성유아 습진을 들 수 있다.
환상 아민 유도체(Ⅰ) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 RORγ와 공동 활성인자의 결합을 저해함으로써 RORγ의 기능을 억제하는 것을 특징으로 하고 있다. RORγ는 여러 가지 질환에 관여하고, 또한 그 기능의 억제에 의해 병태의 개선 또는 증상의 관해를 기대할 수 있는 것이 알려져 있는 점에서 환상 아민 유도체(Ⅰ) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 RORγ의 기능을 억제함으로써 병태의 개선 또는 증상의 관해를 기대할 수 있는 질환에 대한 의약, 특히 자기 면역 질환 또는 알레르기성 질환의 치료제 또는 예방제로서 사용할 수 있다. 상기 자기 면역 질환의 치료제 또는 예방제는 바람직하게는 다발성경화증, 건선, 관절류마티스, 전신성 홍반성낭창, 강직성척추염, 포도막염, 류마티스성 다발성근통증, 강피증, 혈관염, 천포창, 유사 천포창, 피부근염, 여드름 또는 백반의 치료제 또는 예방제로서 사용할 수 있고, 보다 바람직하게는 다발성경화증 또는 건선의 치료제 또는 예방제로서 사용할 수 있다. 상기 알레르기성 질환의 치료제 또는 예방제는 바람직하게는 알레르기성 피부염, 아토피성 피부염, 알레르기성 비염(화분증), 알레르기성 결막염, 알레르기성 위장염, 기관지천식, 소아천식 또는 음식물 알레르기의 치료제 또는 예방제로서 사용할 수 있고, 보다 바람직하게는 접촉성 피부염 또는 아토피성 피부염의 치료제 또는 예방제로서 사용할 수 있다.
환상 아민 유도체(Ⅰ) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염이 RORγ와 공동 활성인자의 결합을 저해하는 RORγ 안타고니스트 활성을 갖는 것은 인비트로(in vitro) 시험을 사용하여 평가할 수 있다. 인비트로 시험으로서는, 예를 들면 RORγ와 아고니스트(예를 들면, 콜레스테롤)의 결합을 평가하는 방법(국제공개 제2012/158784호, 국제공개 제2013/018695호)이나, RORγ의 리간드 결합 도메인과 공동 활성인자의 결합을 평가하는 방법을 들 수 있다(국제공개 제2012/064744호, 국제공개 제2013/018695호). 또한, RORγ의 전사 활성 저해 작용은 각종 리포터 유전자 어세이를 사용하여 평가할 수 있다(국제공개 제2012/158784호, 국제공개 제2012/064744호, 국제공개 제2013/018695호).
환상 아민 유도체(Ⅰ) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염이 RORγ의 기능을 억제하는 것은 비장 또는 말초혈 등의 각종 장기 유래의 림프구 세포를 사용하여 IL-17의 산생 또는 Th17 세포 분화를 지표로 평가할 수 있다. IL-17 산생을 지표로 한 방법으로서는, 예를 들면 마우스 비장 세포를 사용하여 IL-23 자극에 의한 IL-17 산생을 측정하는 방법을 들 수 있다(The Journal of Biological Chemistry, 2003년, 제278권, 제3호, p.1910-1914). Th17 세포 분화를 지표로 한 방법으로서는, 예를 들면 마우스 비장 세포 또는 인간 PBMC 유래의 CD4 양성 naive T 세포를 사용하여 각종 사이토카인(예를 들면, IL-1β, IL-6, IL-23 및/또는 TGF-β)과 각종 항체(예를 들면, 항CD3 항체, 항CD28 항체, 항IL-4 항체, 항IFN-γ 항체 및/또는 항IL-2 항체)로 자극해서 Th17로 분화시켜 IL-17 산생량 또는 IL-17 양성 세포 비율 등을 측정하는 방법을 들 수 있다(국제공개 제2012/158784호, 국제공개 제2013/018695호).
환상 아민 유도체(Ⅰ) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염이 자기 면역 질환의 치료 또는 예방에 유효한 것은 병태 모델을 사용하여 평가할 수 있다. 병태 모델로서는, 예를 들면 실험적 자기 면역성 뇌척수염 모델(Journal of Neuroscience Research, 2006년, 제84권, p.1225-1234), 이미퀴모드 유발 건선 모델(Journal of Immunology, 2009년, 제182권, p.5836-5845), 콜라겐 관절염 모델(Annual Revieｗ of Immunology, 1984년, 제2권, p.199-218), 전신성 홍반성낭창의 자연발병 모델(Nature, 2000년, 제404권, p.995-999), 강직성척추염 모델(Arthritis Research & Therapy, 2012년, 제14권, p.253-265), 실험적 자기 면역성 포도막염 모델(Journal of Immunology, 2006년, 제36권, p.3071-3081), 강피증 모델(Journal of Investigative Dermatology, 1999년, 제112권, p.456-462), 혈관염 모델(The Journal of Clinical Investigation, 2002년, 제110권, p.955-963), 천포창 모델(The Journal of Clinical Investigation, 2000년, 제105권, p.625-631), 유사 천포창 모델(Experimental Dermatology, 2012년, 제21권, p.901-905), 피부근염 모델(American Journal of Pathology, 1985년, 제120권, p.323-325), 여드름의 자연발병 모델(European Journal of Dermatology, 2005년, 제15권, p.459-464), 또는 백반 모델(Pigment Cell & Melanoma Research, 2014년, 제27권, p.1075-1085)을 들 수 있다. 실험적 자기 면역성 뇌척수염 모델은 다발성경화증의 모델로서 일반적이다. 또한, 이미퀴모드 유발 건선 모델은 건선의 모델로서 일반적이다.
또한, 환상 아민 유도체(Ⅰ) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염이 알레르기성 질환의 치료 또는 예방에 유효한 것은 병태 모델을 사용하여 평가할 수 있다. 병태 모델로서는, 예를 들면 디니트로플루오로벤젠(이하, DNFB) 유발 알레르기성 피부염 모델(Pharmacological Reports, 2013년, 제65권, p.1237-1246), 옥사졸론 유발 아토피성 피부염 모델(Journal of Investigative Dermatology, 2014년, 제134권, p.2122-2130), 난백 알부민 유발 알레르기성 비염 모델(Journal of Animal Science, 2010년, 제81권, p.699-705), IgE 유발 알레르기성 결막염 모델(British Journal of Ophthalmology, 2012년, 제96권, p.1332-1336), 알레르기성 위장염 모델(Gastroenterology, 1997년, 제113권, p.1560-1569), 난백 알부민 유발 천식 모델(American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 1997년, 제156권, p.766-775), 또는 난백 알부민 유발 음식물 알레르기 모델(Clinical & Experimental Allergy, 2005년, 제35권, p.461-466)을 들 수 있다. DNFB 유발 알레르기성 피부염 모델은 알레르기성 피부염의 모델로서, 특히 접촉성 피부염 모델로서 일반적이다. 또한, 옥사졸론 유발 아토피성 피부염 모델은 아토피성 피부염의 모델로서 일반적이다.
환상 아민 유도체(Ⅰ) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 자기 면역 질환 또는 알레르기성 질환의 치료 또는 예방에 대한 유효성은 상기 인비트로 시험을 사용하여, 예를 들면 RORγ의 리간드 결합 도메인과 공동 활성인자의 결합량의 저하, 또는 RORγ의 기능의 지표인 IL-17 산생량의 저하를 지표로 평가할 수 있다. 또한, 다발성경화증의 치료 또는 예방에 대한 유효성은 상기 실험적 자기 면역성 뇌척수염 모델을 사용하여, 예를 들면 다발성경화증의 특징적 지표인 신경증상 스코어의 저하를 지표로 평가할 수 있다. 또한, 건선의 치료 또는 예방에 대한 유효성은 상기 이미퀴모드 유발 건선 모델을 사용하여, 예를 들면 건선 모델의 증상 진행에 따라 증가하는 귓바퀴 등의 피부 두께의 저하를 지표로 평가할 수 있다. 또한, 알레르기성 피부염, 특히 접촉성 피부염의 치료 또는 예방에 대한 유효성은 상기 DNFB 유발 알레르기성 피부염 모델을 사용하여, 예를 들면 피부염 증상의 진행에 따라 증가하는 귓바퀴 등의 피부 두께의 저하를 지표로 평가할 수 있다. 또한, 아토피성 피부염의 치료 또는 예방에 대한 유효성은 상기 옥사졸론 유발 아토피성 피부염 모델을 사용하여, 예를 들면 피부염 증상의 진행에 따라 증가하는 귓바퀴 등의 피부 두께의 저하를 지표로 평가할 수 있다.
환상 아민 유도체(Ⅰ) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 포유동물(예를 들면, 마우스, 래트, 햄스터, 토끼, 개, 원숭이, 소, 양, 또는 인간), 특히 인간에 대하여 투여했을 경우에 유용한 의약(특히, 자기 면역 질환 또는 알레르기성 질환의 치료제 또는 예방제)으로서 사용할 수 있다. 환상 아민 유도체(Ⅰ) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 의약으로서 임상에서 사용할 때에는 환상 아민 유도체(Ⅰ) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 그대로 사용해도 좋고, 부형제, 안정화제, 보존제, 완충제, 용해 보조제, 유화제, 희석제 또는 등장화제 등의 첨가제가 적당히 혼합되어 있어도 좋다. 또한, 상기 의약은 이들의 약제용 담체를 적당히 사용해서 통상의 방법에 의해 제조할 수 있다. 상기 의약의 투여 형태로서는, 예를 들면 정제, 캅셀제, 과립제, 산제 또는 시럽제 등에 의한 경구제, 흡입제, 주사제, 좌제 또는 액제 등에 의한 비경구제 또는 국소 투여를 하기 위한 연고제, 크림제 또는 첩부제를 들 수 있다. 또한, 공지의 지속형 제제로 해도 상관없다.
상기 의약은 환상 아민 유도체(Ⅰ) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 0.00001~90중량% 함유하는 것이 바람직하고, 0.01~70중량% 함유하는 것이 보다 바람직하다. 용량은 환자의 증상, 연령 및 체중, 및 투여 방법에 따라 적당히 선택되지만, 성인에 대한 유효 성분량으로서 주사제의 경우 1일 0.1㎍~1g, 경구제의 경우 1일 1㎍~10g, 첩부제의 경우 1일 1㎍~10g이 바람직하고, 각각 1회 또는 수회로 나누어서 투여할 수 있다.
상기 의약의 약리학적으로 허용되는 담체 또는 희석제로서는, 예를 들면 결합제(시럽, 젤라틴, 아라비아 고무, 소르비톨, 폴리비닐클로라이드 또는 트라가칸트 등), 부형제(설탕, 유당, 옥수수전분, 인산칼슘, 소르비톨 또는 글리신 등) 또는 활택제(스테아르산마그네슘, 폴리에틸렌글리콜, 탈크 또는 실리카 등)를 들 수 있다.
상기 의약은 그 치료 또는 예방 효과의 보완 또는 증강 또는 투여량의 저감을 위해서 다른 약제와 적당량 배합 또는 병용해서 사용해도 상관없다.
이하의 참고예 및 실시예에 의해 본 발명을 더 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예
참고예 및 실시예의 화합물의 합성에 사용되는 화합물에서 합성법의 기재가 없는 것에 대해서는 시판된 화합물을 사용했다. 이하의 참고예 및 실시예 중의 "실온"은 통상 약 10℃~약 35℃를 나타낸다. %는 수율에 대해서는 mol/mol%를, 컬럼 크로마토그래피 및 고속 액체 크로마토그래피에서 사용되는 용매에 대해서는 체적%를, 그 외에 대해서는 특별히 언급하지 않는 한 중량%를 나타낸다. NMR 데이터 중에 나타내어지는 용매명은 측정에 사용한 용매를 나타내고 있다. 또한, 400MHz NMR 스펙트럼은 JNM-AL400형 핵자기 공명 장치(JEOL Ltd.) 또는 JNM-ECS400형 핵자기 공명 장치(JEOL Ltd.)를 사용하여 측정했다. 화학적 이동은 테트라메틸실란을 기준으로 하여 δ(단위: ppm)로 나타내고, 시그널은 각각 s(1중선), d (2중선), t(3중선), q(4중선), quint(5중선), sept(7중선), m(다중선), br(폭이 넓음), dd(2중2중선), dt(2중3중선), ddd(2중2중2중선), dq(2중4중선), td(3중2중선), tt(3중3중선)로 나타냈다. 수산기나 아미노기 등의 프로톤이 매우 완만한 피크이었던 경우에는 기재하고 있지 않다. ESI-MS 스펙트럼은 Agilent Technologies 1200 Series, G6130A(Agilent Technologies)를 사용하여 측정했다. 실리카겔은 실리카겔 60(Merck KGaA)을 사용하고, 아민 실리카겔은 아민 실리카겔 DM1020(FUJI SILYSIACHEMICAL LTD.)을 사용하고, 크로마토그래피는 YFLC W-prep2XY(YAMAZEN CORPORATION)를 사용했다.
(참고예 1) 2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-아민의 합성:
Figure pct00007
2-트리플루오로메톡시페닐보론산(1.10g, 5.33mmol)의 아세토니트릴(9.0mL) 용액에 4-브로모-3-클로로아닐린(1.00g, 4.84mmol), 탄산칼륨(1.00g, 7.27mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(Ⅱ)디클로로메탄 부가물(0.396g, 0.484mmol) 및 증류수(3.0mL)를 실온에서 첨가하고, 90℃로 승온 후 18시간 교반했다. 반응액을 실리카겔 여과 후, 여과액을 감압 농축했다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, n-헥산/아세트산에틸=85/15~67/33)로 정제하여 2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-아민(이하, 참고예 1의 화합물)(1.03g, 3.57mmol, 73.6%)을 황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:3.79(s, 2H), 6.62(dd, J=8.3, 2.3Hz, 1H), 6.80(d, J=2.3Hz, 1H), 7.05(d, J=8.3Hz, 1H), 7.30-7.41(m, 4H).
ESI-MS:m/z=288(M+H)+.
(참고예 2) 2-((2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)카르바모일)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸의 합성:
Figure pct00008
1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복실산(0.263g, 1.15mmol)의 DMF(2.0mL) 용액에 참고예 1의 화합물(0.300g, 1.04mmol)의 DMF(2.0mL) 용액, HATU(0.436g, 1.15mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.273mL, 1.56mmol)을 실온에서 첨가하고, 동 온도에서 16시간 교반했다. 반응액에 증류수를 첨가하고, n-헥산/아세트산에틸=20/80(v/v)의 혼합 용매로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, n-헥산/아세트산에틸=90/10~67/33)로 정제하여 2-((2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)카르바모일)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸(이하, 참고예 2의 화합물)(0.483g, 0.968mmol, 92.8%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:1.43-1.51(m, 2H), 1.53(s, 9H), 1.60-1.75(m, 3H), 2.35(d, J=12.7Hz, 1H), 2.80-2.89(m, 1H), 4.03-4.13(m, 1H), 4.86-4.89(m, 1H), 7.22(d, J=8.3Hz, 1H), 7.29-7.45(m, 6H), 7.80(br, 1H).
ESI-MS:m/z=499(M+H)+.
(참고예 3) N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)피페리딘-2-카르복사미드의 합성:
Figure pct00009
참고예 2의 화합물(0.483g, 0.968mmol)의 디클로로메탄(5.0mL) 용액에 트리플루오로아세트산(0.522mL, 6.78mmol)을 실온에서 첨가하고, 동 온도에서 20시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 탄산칼륨 수용액을 첨가하여 중화 후, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(아민 실리카겔, n-헥산/아세트산에틸=60/40~20/80)로 정제하여 N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)피페리딘-2-카르복사미드(이하, 참고예 3의 화합물)(0.309g, 0.775mmol, 80.0%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:1.53(ddd, J=36.8, 17.9, 8.8Hz, 4H), 1.78-1.86(m, 1H), 2.00-2.07(m, 1H), 2.74-2.82(m, 1H), 3.03-3.10(m, 1H), 3.38(dd, J=9.6, 3.5Hz, 1H), 7.23(d, J=8.3Hz, 1H), 7.31-7.37(m, 3H), 7.40-7.45(m, 1H), 7.53(dd, J=8.3, 2.0Hz, 1H), 7.82(d, J=2.2Hz, 1H), 9.02(br, 1H).
ESI-MS:m/z=399(M+H)+.
(실시예 1) 1-아세틸-N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)피페리딘-2-카르복사미드의 합성:
Figure pct00010
참고예 3의 화합물(0.0700g, 0.176mmol)의 디클로로메탄(3.0mL) 용액에 트리에틸아민(0.0367mL, 0.263mmol) 및 무수 아세트산(0.0182mL, 0.193mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온으로 승온 후 1시간 교반했다. 반응액에 증류수를 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 증류수 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 클로로포름/메탄올=95/5)로 정제하여 1-아세틸-N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)피페리딘-2-카르복사미드(이하, 실시예 1의 화합물)(0.0730g, 0.166mmol, 94.3%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:1.46-1.63(m, 1H), 1.67(d, J=7.8Hz, 1H), 1.89-2.02(m, 2H), 2.22(s, 3H), 2.29(d, J=12.9Hz, 1H), 3.22(t, J=13.2Hz, 1H), 3.78(d, J=12.7Hz, 1H), 5.29(d, J=5.1Hz, 1H), 7.20(d, J=8.3Hz, 1H), 7.29-7.37(m, 3H), 7.40-7.44(m, 2H), 7.80(br, 1H), 8.65(br, 1H).
ESI-MS:m/z=441(M+H)+.
(실시예 2) N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피페리딘-2-카르복사미드의 합성:
Figure pct00011
무수 아세트산 대신에 트리플루오로아세트산 무수물을 사용하고, 그 이외에는 실시예 1과 마찬가지의 순서에 의해 N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피페리딘-2-카르복사미드(이하, 실시예 2의 화합물)(0.0500g, 0.101mmol, 99.0%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:1.56-1.86(m, 4H), 1.98(dt, J=11.2, 4.6Hz, 1H), 2.36(d, J=14.1Hz, 1H), 3.37(td, J=13.4, 2.6Hz, 1H), 4.01(d, J=13.9Hz, 1H), 5.18(d, J=5.4Hz, 1H), 7.21(d, J=8.3Hz, 1H), 7.30-7.46(m, 5H), 7.79(br, 1H), 7.89(br, 1H).
ESI-MS:m/z=495(M+H)+.
(실시예 3) N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-1-프로피오닐피페리딘-2-카르복사미드의 합성:
Figure pct00012
참고예 3의 화합물(0.0300g, 0.0752mmol)의 디클로로메탄(2.0mL) 용액에 트리에틸아민(0.0157mL, 0.113mmol) 및 프로피오닐클로라이드(0.00719mL, 0.0828mmol)를 0℃에서 첨가하고, 실온으로 승온 후 30분간 교반했다. 반응액에 메탄올을 첨가하고, 감압 농축했다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 클로로포름/메탄올=100/0~90/10)로 정제하여 N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-1-프로피오닐피페리딘-2-카르복사미드(이하, 실시예 3의 화합물)(0.0340g, 0.0747mmol, 99.4%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:1.22(t, J=7.3Hz, 3H), 1.55(br, 2H), 1.76(br, 2H), 1.97(t, J=13.2Hz, 1H), 2.30(d, J=12.7Hz, 1H), 2.48(dq, J=6.6, 2.0Hz, 2H), 3.12(td, J=13.2, 2.8Hz, 1H), 3.83(d, J=13.2Hz, 1H), 5.29(d, J=5.4Hz, 1H), 7.20(d, J=8.3Hz, 1H), 7.29-7.36(m, 4H), 7.39-7.45(m, 1H), 7.84(br, 1H), 8.56(br, 1H).
ESI-MS:m/z=455(M+H)+.
(실시예 4) N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-1-(2-메톡시아세틸)피페리딘-2-카르복사미드의 합성:
Figure pct00013
2-메톡시아세트산(0.00693mL, 0.0903mmol)의 DMF(0.5mL) 용액에 참고예 3의 화합물(0.0300g, 0.0752mmol)의 DMF(0.5mL) 용액, HATU(0.0343g, 0.0902mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.0197mL, 0.113mmol)을 실온에서 첨가하고, 동 온도에서 3시간 교반했다. 반응액에 증류수를 첨가하고, n-헥산/아세트산에틸=20/80의 혼합 용매로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, n-헥산/아세트산에틸=50/50~0/100)로 정제하여 N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-1-(2-메톡시아세틸)피페리딘-2-카르복사미드(이하, 실시예 4의 화합물)(0.0266g, 0.0565mmol, 74.6%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:1.58-2.00(m, 5H), 2.33(d, J=14.4Hz, 0.8H), 2.48(d, J=12.7Hz, 0.2H), 2.63(t, J=12.7Hz, 0.2H), 3.14(t, J=13.0Hz, 0.8H), 3.48(s, 2.4H), 3.51(s, 0.6H), 3.82(d, J=12.7Hz, 0.8H), 4.12(d, J=11.7Hz, 0.2H), 4.18(d, J=13.9Hz, 0.8H), 4.26(d, J=13.9Hz, 0.8H), 4.34(d, J=11.7Hz, 0.2H), 4.52-4.60(m, 0.2H), 4.64-4.68(m, 0.2H), 5.23(d, J=6.1Hz, 0.8H), 7.20(d, J=8.3Hz, 1H), 7.28-7.45(m, 5H), 7.65-7.90(m, 1H), 8.46(br, 0.8H), 8.57(br, 0.2H).
ESI-MS:m/z=471(M+H)+.
(실시예 5) N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-2-카르복사미드의 합성:
Figure pct00014
2-메톡시아세트산 대신에 글리콜산을 사용하고, 그 이외에는 실시예 4와 마찬가지의 순서에 의해 N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-2-카르복사미드(이하, 실시예 5의 화합물)(0.0114g, 0.0250mmol, 33.2%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:1.48-1.55(m, 1H), 1.63-1.71(m, 1H), 1.75-1.85(m, 2H), 1.91-2.02(m, 1H), 2.32(d, J=13.4Hz, 1H), 3.17-3.25(m, 1H), 3.43-3.53(m, 2H), 4.28-4.32(m, 2H), 5.26(d, J=5.6Hz, 1H), 7.22(d, J=8.3Hz, 1H), 7.30-7.45(m, 5H), 7.77(br, 1H), 8.14(br, 1H).
ESI-MS:m/z=457(M+H)+.
(실시예 6) N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-1-(2-(디메틸아미노)아세틸)피페리딘-2-카르복사미드의 합성:
Figure pct00015
2-메톡시아세트산 대신에 N,N-디메틸글리신 염산염을 사용하고, 그 이외에는 실시예 4와 마찬가지의 순서에 의해 N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-1-(2-(디메틸아미노)아세틸)피페리딘-2-카르복사미드(이하, 실시예 6의 화합물)(0.0273g, 0.0564mmol, 90.0%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:1.40-2.20(m, 6H), 2.34(s, 3H), 2.47-2.50(m, 3.4H), 2.56-2.64(m, 0.4H), 2.92(d, J=12.6Hz, 0.6H), 3.06-3.14(m, 0.4H), 3.24(s, 0.6H), 3.67(d, J=12.6Hz, 0.6H), 4.03-4.07(m, 0.4H), 4.54-4.62(m, 1.2H), 5.24-5.27(m, 0.4H), 7.19-7.23(m, 1H), 7.30-7.46(m, 5H), 7.73-7.75(m, 1H), 8.53(br, 0.4H), 10.69(br, 0.6H).
ESI-MS:m/z=484(M+H)+.
(실시예 7) N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-1-(2,2-디플루오로아세틸)피페리딘-2-카르복사미드의 합성:
Figure pct00016
2-메톡시아세트산 대신에 디플루오로아세트산을 사용하고, 그 이외에는 실시예 4와 마찬가지의 순서에 의해 N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-1-(2,2-디플루오로아세틸)피페리딘-2-카르복사미드(이하, 실시예 7의 화합물)(0.0212g, 0.0444mmol, 59.1%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-D6)δ:1.40-1.80(m, 5.0H), 2.21-2.24(m, 0.7H), 2.29-2.34(m, 0.3H), 2.65-2.68(m, 0.3H), 3.46-3.55(m, 0.7H), 3.82-3.88(m, 0.7H), 4.28-4.34(m, 0.3H), 4.79-4.81(m, 0.3H), 5.07-5.10(m, 0.7H), 6.73(t, J=52.6Hz, 0.3H), 6.83(t, J=52.7Hz, 0.7H), 7.32(d, J=8.3Hz, 1H), 7.39-7.43(m, 1H), 7.45-7.51(m, 2H), 7.53-7.60(m, 2H), 7.90-7.93(m, 1H), 10.19(br, 0.3H), 10.25(br, 0.7H).
ESI-MS:m/z=477(M+H)+.
(실시예 8) N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-1-(2-(트리플루오로메톡시)아세틸)피페리딘-2-카르복사미드의 합성:
Figure pct00017
2-메톡시아세트산 대신에 2-트리플루오로메톡시아세트산을 사용하고, 그 이외에는 실시예 4와 마찬가지의 순서에 의해 N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-1-(2-(트리플루오로메톡시)아세틸)피페리딘-2-카르복사미드(이하, 실시예 8의 화합물)(0.00890g, 0.0170mmol, 16.9%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:1.55-1.71(m, 2H), 1.76-1.84(m, 2H), 1.94-2.03(m, 1H), 2.32(d, J=14.5Hz, 1H), 3.29(td, J=13.1, 2.7Hz, 1H), 3.67(d, J=12.7Hz, 1H), 4.68-4.76(m, 2H), 5.22(d, J=5.4Hz, 1H), 7.21-7.45(m, 6H), 7.81(br, 1H), 8.26(s, 1H).
ESI-MS:m/z=523(M-H)-.
(참고예 4) (2-(2-((2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)카르바모일)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)카르밤산 tert-부틸의 합성:
Figure pct00018
2-메톡시아세트산 대신에 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)아세트산을 사용하고, 그 이외에는 실시예 4와 마찬가지의 순서에 의해 (2-(2-((2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)카르바모일)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)카르밤산 tert-부틸(이하, 참고예 4의 화합물)(0.116g, 0.208mmol, 정량적)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:1.46(s, 9H), 1.45-1.90(m, 5H), 2.38(d, J=13.2Hz, 1H), 3.21(t, J=12.1Hz, 1H), 3.75(d, J=13.9Hz, 1H), 3.95(dd, J=16.7, 5.0Hz, 1H), 4.09-4.15(m, 1H), 5.32(d, J=4.9Hz, 1H), 5.42(br, 1H), 7.21(d, J=8.3Hz, 1H), 7.29-7.36(m, 3H), 7.40-7.45(m, 1H), 7.52(br, 1H), 7.80(br, 1H), 8.31(br, 1H).
ESI-MS:m/z=556(M+H)+.
(참고예 5) 1-(2-아미노아세틸)-N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)피페리딘-2-카르복사미드의 합성:
Figure pct00019
참고예 4의 화합물(0.115g, 0.207mmol)의 디클로로메탄(1.0mL) 용액에 트리플루오로아세트산(0.112mL, 1.45mmol)을 실온에서 첨가하고, 동 온도에서 15시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 탄산칼륨 수용액을 첨가하여 중화 후, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(아민 실리카겔, 클로로포름/메탄올=100/0~96/4)로 정제하여 1-(2-아미노아세틸)-N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)피페리딘-2-카르복사미드(이하, 참고예 5의 화합물)(0.0613g, 0.134mmol, 65.0%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:1.45-1.63(m, 2H), 1.70-1.81(m, 2H), 1.89-1.99(m, 1H), 2.31(d, J=14.0Hz, 1H), 3.16(td, J=14.0, 2.3Hz, 1H), 3.60(d, J=1.0Hz, 2H), 3.68(d, J=14.0Hz, 1H), 5.27(d, J=5.4Hz, 1H), 7.21(d, J=8.3Hz, 1H), 7.30-7.45(m, 5H), 7.77(br, 1H), 8.39(br, 1H).
ESI-MS:m/z=456(M+H)+.
(참고예 6) (2-(2-((2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)카르바모일)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)(메틸)카르밤산 tert-부틸의 합성:
Figure pct00020
2-메톡시아세트산 대신에 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸글리신을 사용하고, 그 이외에는 실시예 4와 마찬가지의 순서에 의해 (2-(2-((2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)카르바모일)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)(메틸)카르밤산 tert-부틸(이하, 참고예 6의 화합물)(0.132g, 0.232mmol, 92.6%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:1.57(s, 9H), 1.38-1.80(m, 5H), 2.46-2.53(m, 1H), 3.05(s, 3H), 3.15-3.22(m, 1H), 3.66(d, J=15.7Hz, 1H), 3.77-3.84(m, 1H), 4.41(d, J=15.7Hz, 1H), 5.41-5.44(m, 1H), 7.19(d, J=8.3Hz, 1H), 7.28-7.44(m, 4H), 7.70(br, 1H), 7.88(br, 1H), 8.61(br, 1H).
ESI-MS:m/z=571(M+H)+.
(실시예 9) 1-(2-아세트아미드아세틸)-N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)피페리딘-2-카르복사미드의 합성:
Figure pct00021
참고예 3의 화합물 대신에 참고예 5의 화합물을, 프로피오닐클로라이드 대신에 아세틸클로라이드를 사용하고, 그 이외에는 실시예 3과 마찬가지의 순서에 의해 1-(2-아세트아미드아세틸)-N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)피페리딘-2-카르복사미드(이하, 실시예 9의 화합물)(0.0274g, 0.0550mmol, 80.9%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:1.50-1.90(m, 5H), 2.09(s, 3H), 2.37(d, J=14.4Hz, 1H), 3.25(td, J=13.0, 2.4Hz, 1H), 3.75(d, J=12.4Hz, 1H), 4.11(dd, J=17.2, 4.0Hz, 1H), 4.21(dd, J=17.2, 4.0Hz, 1H), 5.29(d, J=5.1Hz, 1H), 6.53(br, 1H), 7.21(d, J=8.5Hz, 1H), 7.29-7.37(m, 3H), 7.40-7.48(m, 2H), 7.80(br, 1H), 8.26(br, 1H).
ESI-MS:m/z=498(M+H)+.
(실시예 10) N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-1-(2-(메틸술폰아미드)아세틸)피페리딘-2-카르복사미드의 합성:
Figure pct00022
참고예 3의 화합물 대신에 참고예 5의 화합물을, 프로피오닐클로라이드 대신에 메탄술포닐클로라이드를 사용하고, 그 이외에는 실시예 3과 마찬가지의 순서에 의해 N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-1-(2-(메틸술폰아미드)아세틸)피페리딘-2-카르복사미드(이하, 실시예 10의 화합물)(0.0202g, 0.0378mmol, 79.2%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:1.52-1.95(m, 5H), 2.32(d, J=14.1Hz, 1H), 3.02(s, 3H), 3.33(t, J=12.8Hz, 1H), 3.64(d, J=13.0Hz, 1H), 4.08(d, J=4.6Hz, 2H), 5.25(d, J=4.6Hz, 1H), 5.48(br, 1H), 7.22(d, J=8.3Hz, 1H), 7.29-7.45(m, 5H), 7.81(br, 1H), 8.09(br, 1H).
ESI-MS:m/z=534(M+H)+.
(실시예 11) N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-1-(2-(메틸아미노)아세틸)피페리딘-2-카르복사미드의 합성:
Figure pct00023
참고예 4의 화합물 대신에 참고예 6의 화합물을 사용하고, 그 이외에는 참고예 5와 마찬가지의 순서에 의해 N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-1-(2-(메틸아미노)아세틸)피페리딘-2-카르복사미드(이하, 실시예 11의 화합물)(0.0799g, 0.170mmol, 73.4%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:1.26-1.76(m, 5H), 1.90-2.06(m, 1H), 2.28-2.42(m, 1H), 2.50(s, 2.4H), 2.60-2.63(m, 0.8H), 3.15(t, J=12.2Hz, 0.8H), 3.43(d, J=12.7Hz, 0.2H), 3.52(s, 1.6H), 3.70-3.76(m, 1H), 4.58-4.63(m, 0.4H), 5.28(d, J=4.9Hz, 0.8H), 7.19-7.23(m, 1H), 7.30-7.45(m, 5H), 7.75-7.77(m, 1H), 8.44(s, 0.8H), 10.49(s, 0.2H).
ESI-MS:m/z=470(M+H)+.
(실시예 12) N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-1-(2-(N-메틸아세트아미드)아세틸)피페리딘-2-카르복사미드의 합성:
Figure pct00024
참고예 3의 화합물 대신에 실시예 11의 화합물을, 프로피오닐클로라이드 대신에 아세틸클로라이드를 사용하고, 그 이외에는 실시예 3과 마찬가지의 순서에 의해 N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-1-(2-(N-메틸아세트아미드)아세틸)피페리딘-2-카르복사미드(이하, 실시예 12의 화합물)(0.0261g, 0.0510mmol, 95.8%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:1.48-1.76(m, 5H), 2.20(s, 3H), 2.50-2.65(m, 1H), 3.24(s, 2.1H), 3.30(s, 0.9H), 3.20-3.31(m, 1H), 3.34(d, J=15.0Hz, 0.3H), 3.63(d, J=15.0Hz, 0.7H), 3.83-3.89(m, 0.7H), 4.60(d, J=15.0Hz, 0.7H), 4.64-4.70(m, 0.6H), 4.78(d, J=15.0Hz, 0.3H), 5.41(d, J=4.5Hz, 0.7H), 7.20-7.22(m, 1H), 7.30-7.35(m, 3H), 7.39-7.44(m, 1H), 7.60-7.75(m, 0.7H), 7.77(dd, J=8.4, 2.0Hz, 0.3H), 7.98-8.07(m, 0.7H), 8.14(d, J=1.8Hz, 0.3H), 8.64(br, 0.7H), 9.63(br, 0.3H).
ESI-MS:m/z=512(M+H)+.
(실시예 13) N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-1-(2-(N-메틸메틸술폰아미드)아세틸)피페리딘-2-카르복사미드의 합성:
Figure pct00025
참고예 3의 화합물 대신에 실시예 11의 화합물을, 프로피오닐클로라이드 대신에 메탄술포닐클로라이드를 사용하고, 그 이외에는 실시예 3과 마찬가지의 순서에 의해 N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-1-(2-(N-메틸메틸술폰아미드)아세틸)피페리딘-2-카르복사미드(이하, 실시예 13의 화합물)(0.0264g, 0.0482mmol, 90.6%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:1.52-1.89(m, 5H), 2.35-2.38(m, 1H), 3.03-3.07(m, 6H), 3.20-3.31(m, 1H), 3.67-3.76(m, 1H), 4.16-4.27(m, 2H), 5.25-5.26(m, 1H), 7.21-7.23(m, 1H), 7.30-7.45(m, 5H), 7.83(s, 1H), 8.22(br, 1H).
ESI-MS:m/z=548(M+H)+.
(실시예 14) N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-1-(에틸술포닐)피페리딘-2-카르복사미드의 합성:
Figure pct00026
프로피오닐클로라이드 대신에 에탄술포닐클로라이드를 사용하고, 그 이외에는 실시예 3과 마찬가지의 순서에 의해 N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-1-(에틸술포닐)피페리딘-2-카르복사미드(이하, 실시예 14의 화합물)(0.0660g, 0.134mmol, 99.3%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:1.47(t, J=7.4Hz, 3H), 1.58-1.68(m, 2H), 1.69-1.84(m, 3H), 2.59(d, J=12.4Hz, 1H), 3.06-3.21(m, 4H), 3.88(d, J=12.0Hz, 1H), 4.56(d, J=8.3Hz, 1H), 7.24(d, J=8.3Hz, 1H), 7.31-7.38(m, 3H), 7.40-7.50(m, 2H), 7.85(s, 1H), 8.53(br, 1H).
ESI-MS:m/z=491(M+H)+.
(실시예 15) N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-1-(메틸술포닐)피페리딘-2-카르복사미드의 합성:
Figure pct00027
프로피오닐클로라이드 대신에 메탄술포닐클로라이드를 사용하고, 그 이외에는 실시예 3과 마찬가지의 순서에 의해 N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-1-(메틸술포닐)피페리딘-2-카르복사미드(이하, 실시예 15의 화합물)(0.0800g, 0.168mmol, 66.9%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:1.47-1.61(m, 1H), 1.62-1.81(m, 4H), 2.45(d, J=10.4Hz, 1H), 3.04(s, 3H), 3.23(td, J=13.3, 2.4Hz, 1H), 3.93(t, J=7.0Hz, 1H), 4.64(br, 1H), 7.25(d, J=8.5Hz, 1H), 7.30-7.38(m, 3H), 7.43(dt, J=10.8, 3.7Hz, 2H), 7.84(d, J=2.2Hz, 1H), 8.29(br, 1H).
ESI-MS:m/z=477(M+H)+.
(실시예 16) N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-1-포르밀피페리딘-2-카르복사미드의 합성:
Figure pct00028
참고예 3의 화합물(0.0400g, 0.100mmol)의 디클로로메탄(1.0mL) 용액에 포름산에틸(0.567mL, 7.02mmol)을 0℃에서 첨가하고, 90℃로 승온 후 18시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 클로로포름/메탄올=100/0~90/10)로 정제하여 N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-1-포르밀피페리딘-2-카르복사미드(이하, 실시예 16의 화합물)(0.0300g, 0.0703mmol, 70.1%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:1.42-1.64(m, 2H), 1.82(d, J=10.0Hz, 2H), 1.95(dt, J=8.8, 4.3Hz, 1H), 2.35(d, J=13.9Hz, 1H), 3.29(td, J=13.2, 2.8Hz, 1H), 3.63(d, J=9.5Hz, 1H), 5.12(d, J=5.6Hz, 1H), 7.21(d, J=8.3Hz, 1H), 7.28-7.45(m, 5H), 7.80(br, 1H), 8.21(d, J=9.2Hz, 1H), 8.32(br, 1H).
ESI-MS:m/z=427(M+H)+.
(실시예 17) N2-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)피페리딘-1,2-디카르복사미드의 합성:
Figure pct00029
참고예 3의 화합물(0.100g, 0.251mmol)의 디클로로메탄(3.0mL) 용액에 이소시안산트리메틸실릴(0.0333mL, 0.251mmol) 및 트리에틸아민(0.0349mL, 0.251mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온으로 승온 후 72시간 교반했다. 반응액에 메탄올을 첨가하여 감압 농축했다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 클로로포름)로 정제하여 N2-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)피페리딘-1,2-디카르복사미드(이하, 실시예 17의 화합물)(0.0300g, 0.0679mmol, 27.1%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:1.50-1.68(m, 2H), 1.73(br, 2H), 1.81-1.92(m, 1H), 2.30(d, J=12.9Hz, 1H), 3.21(dt, J=12.8, 2.6Hz, 1H), 3.52(d, J=13.2Hz, 1H), 4.81(br, 2H), 5.03(d, J=4.6Hz, 1H), 7.20(d, J=8.3Hz, 1H), 7.29-7.37(m, 3H), 7.42(dt, J=10.8, 3.8Hz, 2H), 7.81(br, 1H), 8.95(br, 1H).
ESI-MS:m/z=442(M+H)+.
(실시예 18) N2-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-N1,N1-디메틸피페리딘-1,2-디카르복사미드의 합성:
Figure pct00030
프로피오닐클로라이드 대신에 디메틸카르바모일클로라이드를 사용하고, 그 이외에는 실시예 3과 마찬가지의 순서에 의해 N2-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-N1,N1-디메틸피페리딘-1,2-디카르복사미드(이하, 실시예 18의 화합물)(0.0231g, 0.0492mmol, 65.4%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:1.48-1.78(m, 4H), 1.92-2.05(m, 1H), 2.27-2.35(m, 1H), 2.94(s, 6H), 2.87-2.99(m, 1H), 3.40-3.46(m, 1H), 4.47-4.51(m, 1H), 7.20(d, J=8.6Hz, 1H), 7.30-8.00(m, 6H), 10.60(br, 1H).
ESI-MS:m/z=470(M+H)+.
(실시예 19) 2-((2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)카르바모일)피페리딘-1-카르복실산메틸의 합성:
Figure pct00031
프로피오닐클로라이드 대신에 클로로포름산메틸을 사용하고, 그 이외에는 실시예 3과 마찬가지의 순서에 의해 2-((2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)카르바모일)피페리딘-1-카르복실산메틸(이하, 실시예 19의 화합물)(0.0316g, 0.0692mmol, 92.0%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:1.46-1.78(m, 5H), 2.30-2.41(m, 1H), 2.92(t, J=12.1Hz, 1H), 3.81(s, 3H), 4.05-4.20(br, 1H), 4.93(d, J=4.6Hz, 1H), 7.23(d, J=8.5Hz, 1H), 7.31-7.45(m, 5H), 7.74-7.86(m, 1H), 8.21(br, 1H).
ESI-MS:m/z=457(M+H)+.
(참고예 7) (R)-2-((2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)카르바모일)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸의 합성:
Figure pct00032
(R)-(+)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복실산(0.840g, 3.66mmol)의 DMF(18mL) 용액에 참고예 1의 화합물(1.05g, 3.66mmol), HATU(1.53g, 4.03mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.768mL, 4.40mmol)을 실온에서 첨가하고, 동 온도에서 18시간 교반했다. 반응액에 증류수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, n-헥산/아세트산에틸=80/20)로 정제하여 (R)-2-((2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)카르바모일)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸(이하, 참고예 7의 화합물)(1.60g, 3.20mmol, 87.3%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:1.43-1.51(m, 2H), 1.53(s, 9H), 1.60-1.75(m, 3H), 2.35(d, J=12.7Hz, 1H), 2.80-2.89(m, 1H), 4.03-4.13(m, 1H), 4.86-4.89(m, 1H), 7.22(d, J=8.3Hz, 1H), 7.29-7.45(m, 6H), 7.80(br, 1H).
ESI-MS:m/z=499(M+H)+.
(참고예 8) (R)-N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)피페리딘-2-카르복사미드의 합성:
Figure pct00033
참고예 7의 화합물(1.60g, 3.21mmol)의 디클로로메탄(30mL) 용액에 트리플루오로아세트산(8.02mL, 104mmol)을 실온에서 첨가하고, 동 온도에서 2시간 교반했다. 반응액에 증류수를 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 수층에 1M 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 중화 후, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 증류수 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 여과액을 감압 농축하여 (R)-N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)피페리딘-2-카르복사미드(이하, 참고예 8의 화합물)(1.13g, 2.84mmol, 88.6%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:1.53(ddd, J=36.8, 17.9, 8.8Hz, 4H), 1.78-1.86(m, 1H), 2.00-2.07(m, 1H), 2.74-2.82(m, 1H), 3.03-3.10(m, 1H), 3.38(dd, J=9.6, 3.5Hz, 1H), 7.23(d, J=8.3Hz, 1H), 7.31-7.37(m, 3H), 7.40-7.45(m, 1H), 7.53(dd, J=8.3, 2.0Hz, 1H), 7.82(d, J=2.2Hz, 1H), 9.02(br, 1H).
ESI-MS:m/z=399(M+H)+.
(실시예 20) (R)-1-아세틸-N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)피페리딘-2-카르복사미드의 합성:
Figure pct00034
참고예 8의 화합물(1.43g, 3.59mmol)의 디클로로메탄(36mL) 용액에 트리에틸아민(0.750mL, 5.38mmol) 및 무수 아세트산(0.338mL, 3.59mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온으로 승온 후 30분간 교반했다. 반응액에 증류수를 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 증류수 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 클로로포름/메탄올=95/5)로 정제하여 (R)-1-아세틸-N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)피페리딘-2-카르복사미드(이하, 실시예 20의 화합물)(1.02g, 2.32mmol, 64.6%)를 백색 고체로서 얻었다. 키랄 컬럼을 사용하여 분석한 결과, 얻어진 실시예 20의 화합물의 유지 시간은 32.8분이며, 그때의 광학 순도는 99.0%ee이었다. 키랄 컬럼을 사용한 분석 조건은 이하와 같다.
측정 기기; SHIMADZU CORPORATION 고속 액체 크로마토그래프 LC-2010CHT
컬럼; Daicel Chemical Industries Ltd. CHIRALCEL OD-RH 0.46㎝φ×15㎝ 입자 지름 5㎛
컬럼 온도; 40℃
이동상; (A액) 20mM 인산 2수소칼륨 수용액, (B액) 아세토니트릴
이동상의 조성; A액:B액=60:40~50:50(0~40분, 리니어 그라디언트)
A액:B액=50:50~60:40(40~41분, 리니어 그라디언트)
A액:B액=60:40(41분~50분)
유속; 0.5mL/분
검출; UV(210㎚)
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:1.46-1.63(m, 1H), 1.67(d, J=7.8Hz, 1H), 1.89-2.02(m, 2H), 2.22(s, 3H), 2.29(d, J=12.9Hz, 1H), 3.22(t, J=13.2Hz, 1H), 3.78(d, J=12.7Hz, 1H), 5.29(d, J=5.1Hz, 1H), 7.20(d, J=8.3Hz, 1H), 7.29-7.37(m, 3H), 7.40-7.44(m, 2H), 7.80(br, 1H), 8.65(br, 1H).
ESI-MS:m/z=441(M+H)+.
(실시예 21) (R)-N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-1-(메틸술포닐)피페리딘-2-카르복사미드의 합성:
Figure pct00035
참고예 3의 화합물 대신에 참고예 8의 화합물을, 프로피오닐클로라이드 대신에 메탄술포닐클로라이드를 사용하고, 그 이외에는 실시예 3과 마찬가지의 순서에 의해 (R)-N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-1-(메틸술포닐)피페리딘-2-카르복사미드(이하, 실시예 21의 화합물)(0.0600g, 0.126mmol, 99.0%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:1.47-1.61(m, 1H), 1.62-1.81(m, 4H), 2.45(d, J=10.4Hz, 1H), 3.04(s, 3H), 3.23(td, J=13.3, 2.4Hz, 1H), 3.93(t, J=7.0Hz, 1H), 4.64(br, 1H), 7.25(d, J=8.5Hz, 1H), 7.30-7.38(m, 3H), 7.43(dt, J=10.8, 3.7Hz, 2H), 7.84(d, J=2.2Hz, 1H), 8.29(br, 1H).
ESI-MS:m/z=477(M+H)+.
(실시예 22) (R)-N2-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)피페리딘-1,2-디카르복사미드의 합성:
Figure pct00036
참고예 8의 화합물(3.00g, 7.52mmol)의 디클로로메탄(30mL) 용액에 이소시안산트리메틸실릴(2.00mL, 15.04mmol) 및 트리에틸아민(1.05mL, 7.57mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온으로 승온 후 18시간 교반했다. 반응액에 메탄올을 첨가하여 감압 농축했다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 클로로포름)로 정제하여 (R)-N2-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)피페리딘-1,2-디카르복사미드(이하, 실시예 22의 화합물)(2.50g, 5.66mmol, 75.2%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:1.50-1.68(m, 2H), 1.73(br, 2H), 1.81-1.92(m, 1H), 2.30(d, J=12.9Hz, 1H), 3.21(dt, J=12.8, 2.6Hz, 1H), 3.52(d, J=13.2Hz, 1H), 4.81(br, 2H), 5.03(d, J=4.6Hz, 1H), 7.20(d, J=8.3Hz, 1H), 7.29-7.37(m, 3H), 7.42(dt, J=10.8, 3.8Hz, 2H), 7.81(br, 1H), 8.95(br, 1H).
ESI-MS:m/z=442(M+H)+.
(실시예 23) (R)-N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피페리딘-2-카르복사미드의 합성:
Figure pct00037
참고예 8의 화합물(3.00g, 7.52mmol)의 디클로로메탄(75mL) 용액에 트리에틸아민(1.57mL, 11.28mmol) 및 트리플루오로아세트산 무수물(1.17mL, 8.27mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온으로 승온 후 30분간 교반했다. 반응액에 증류수를 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 증류수 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, n-헥산/아세트산에틸=20/80)로 정제하여 (R)-N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피페리딘-2-카르복사미드(이하, 실시예 23의 화합물)(2.50g, 5.05mmol, 67.2%)를 백색 고체로서 얻었다. 키랄 컬럼을 사용하여 분석한 결과, 얻어진 실시예 23의 화합물의 유지 시간은 33.6분이며, 그때의 광학 순도는 95.0%ee이었다. 키랄 컬럼을 사용한 분석 조건은 이하와 같다.
측정 기기; SHIMADZU CORPORATION 고속 액체 크로마토그래프 LC-2010CHT
컬럼; Daicel Chemical Industries Ltd. CHIRALCEL OD-RH 0.46㎝φ×15㎝ 입자 지름 5㎛
컬럼 온도; 40℃
이동상; (A액) 20mM 인산 2수소칼륨 수용액, (B액) 아세토니트릴
이동상의 조성; A액:B액=60:40~50:50(0~40분, 리니어 그라디언트)
A액:B액=50:50~60:40(40~41분, 리니어 그라디언트)
A액:B액=60:40(41~50분)
유속; 0.5mL/분
검출; UV(210㎚)
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:1.56-1.86(m, 4H), 1.98(dt, J=11.2, 4.6Hz, 1H), 2.36(d, J=14.1Hz, 1H), 3.37(td, J=13.4, 2.6Hz, 1H), 4.01(d, J=13.9Hz, 1H), 5.18(d, J=5.4Hz, 1H), 7.21(d, J=8.3Hz, 1H), 7.30-7.46(m, 5H), 7.79(br, 1H), 7.89(br, 1H).
ESI-MS:m/z=495(M+H)+.
(참고예 9) (1R,5S)-2-((R)-1-페닐에틸)-6-옥사-2-아자비시클로[3.2.1]옥탄-7-온의 합성:
Figure pct00038
(R)-α-메틸벤질아민(3.77mL, 29.6mmol)의 DMF(30mL) 용액에 탄산칼륨(4.09g, 29.6mmol) 및 4-브로모-1-부텐(3.01mL, 29.6mmol)을 실온에서 첨가하고, 동 온도에서 24시간 교반했다. 반응액에 증류수를 첨가하고, 디에틸에테르로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 잔사의 테트라히드로퓨란(12mL) 용액에 글리옥실산(4.09mL, 36.8mmol)을 0℃에서 첨가하고, 60℃로 승온 후 9시간 교반했다. 반응액에 증류수 및 1M 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 증류수 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, n-헥산/아세트산에틸=91/9~85/15)로 정제하여 (1R,5S)-2-((R)-1-페닐에틸)-6-옥사-2-아자비시클로[3.2.1]옥탄-7-온(이하, 참고예 9의 화합물)(1.73g, 7.48mmol, 25.3%)을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:1.33(d, J=6.6Hz, 3H), 1.82(d, J=11.7Hz, 1H), 1.87-1.95(m, 1H), 2.03-2.12(m, 2H), 2.47(td, J=11.8, 5.1Hz, 1H), 3.19(d, J=5.1Hz, 1H), 3.35(dd, J=12.0, 6.6Hz, 1H), 3.70(q, J=6.6Hz, 1H), 4.78(t, J=5.1Hz, 1H), 7.23-7.27(m, 1H), 7.31-7.35(m, 2H), 7.39-7.41(m, 2H).
ESI-MS:m/z=232(M+H)+.
(참고예 10) (1R,5S)-2-(tert-부톡시카르보닐)-6-옥사-2-아자비시클로[3.2.1]-옥탄-7-온의 합성:
Figure pct00039
참고예 9의 화합물(1.73g, 7.48mmol)의 아세트산에틸(25mL) 용액에 20중량%수산화팔라듐-탄소(50중량%함수, 0.210g) 및 이탄산디-tert-부틸(1.80g, 8.23mmol)을 실온에서 첨가하고, 수소 분위기하, 동 온도에서 36시간 교반했다. 반응액을 셀라이트 여과 후, 여과액을 감압 농축했다. 잔사를 디에틸에테르/n-헥산=1/9(v/v)에 현탁하고, 생성된 고체를 여과 인출한 후에 건조하여 (1R,5S)-2-(tert-부톡시카르보닐)-6-옥사-2-아자비시클로[3.2.1]-옥탄-7-온(이하, 참고예 10의 화합물)(1.63g, 7.17mmol, 95.9%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:1.48(s, 9H), 1.84-1.93(m, 1H), 1.95(d, J=12.0Hz, 1H), 2.03-2.06(m, 1H), 2.29-2.32(m, 1H), 3.18-3.21(m, 1H), 4.06(m, 1H), 4.70-4.85(m, 1H), 4.97(t, J=5.1Hz, 1H).
ESI-MS:m/z=228(M+H)+.
(참고예 11) (2R,4S)-2-((2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)카르바모일)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸의 합성:
Figure pct00040
참고예 10의 화합물(0.320g, 1.41mmol)의 톨루엔(2.3mL) 용액에 트리메틸알루미늄-톨루엔 용액(1.4M, 1.31mL, 1.83mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온으로 승온 후 30분 교반했다. 참고예 1의 화합물(0.486g, 1.690mmol)의 톨루엔(2.3mL) 용액을 첨가하고, 50℃로 승온 후 4시간 교반했다. 반응액에 1M 염산을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 증류수 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, n-헥산/아세트산에틸=80/20~50/50)로 정제하여 (2R,4S)-2-((2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)카르바모일)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸(이하, 참고예 11의 화합물)(0.654g, 1.27mmol, 90.2%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:1.54(s, 9H), 1.66-1.69(m, 1H), 1.78-1.82(m, 1H), 1.93-2.00(m, 1H), 2.40(d, J=13.4Hz, 1H), 3.25(td, J=13.2, 2.4Hz, 1H), 3.86-3.88(m, 1H), 4.12-4.14(m, 1H), 4.98-5.00(m, 1H), 5.20(br, 1H), 7.24(d, J=8.3Hz, 1H), 7.30-7.46(m, 5H), 7.75-7.78(m, 1H), 9.08(br, 1H).
ESI-MS:m/z=515(M+H)+.
(참고예 12) (2R,4S)-N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-4-히드록시피페리딘-2-카르복사미드 염산염의 합성:
Figure pct00041
참고예 11의 화합물(0.0500g, 0.0973mmol)의 아세트산에틸(0.5mL) 용액에 염화수소-아세트산에틸 용액(4.0M, 0.486mL, 1.94mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온으로 승온 후 3시간 교반했다. 반응액을 여과하고, 여과 인출한 고체를 아세트산에틸로 세정 후에 건조하여 (2R,4S)-N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-4-히드록시피페리딘-2-카르복사미드 염산염(이하, 참고예 12의 화합물)(0.0409g, 0.0908mmol, 93.3%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-D6)δ:1.46-1.62(m, 2H), 1.91-1.94(m, 1H), 2.42-2.45(m, 1H), 3.01(t, J=12.2Hz, 1H), 3.28-3.32(m, 1H), 3.69-3.78(m, 1H), 4.00(d, J=12.0Hz, 1H), 5.28(d, J=4.9Hz, 1H), 7.38(d, J=8.3Hz, 1H), 7.42(dd, J=7.8, 1.7Hz, 1H), 7.48-7.52(m, 2H), 7.56-7.64(m, 2H), 7.94(s, 1H), 8.93(br, 1H), 11.00(s, 1H).
ESI-MS:m/z=415(M+H)+.
(참고예 13) (2R,4R)-2-((2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)카르바모일)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸의 합성:
Figure pct00042
참고예 11의 화합물(0.100g, 0.194mmol)의 디클로로메탄(1.9mL) 용액에 (디에틸아미노)술퍼트리플루오라이드(0.0380mL, 0.291mmol)를 -78℃에서 첨가하고, 실온으로 승온 후 24시간 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, n-헥산/아세트산에틸=90/10~80/20)로 정제하여 (2R,4R)-2-((2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)카르바모일)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸(이하, 참고예 13의 화합물)(0.0272g, 0.0527mmol, 27.2%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:1.48-1.56(m, 1H), 1.54(s, 9H), 1.59-1.86(m, 2H), 2.07-2.19(m, 1H), 2.65-2.71(m, 1H), 2.93(t, J=12.8Hz, 1H), 4.10-4.13(m, 1H), 5.04-5.06(m, 1H), 7.22(d, J=8.3Hz, 1H), 7.29-7.36(m, 4H), 7.41-7.45(m, 1H), 7.76(br, 1H).
ESI-MS:m/z=517(M+H)+.
(참고예 14) (2R,4R)-N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-4-플루오로피페리딘-2-카르복사미드 염산염의 합성:
Figure pct00043
참고예 11의 화합물 대신에 참고예 13의 화합물을 사용하고, 그 이외에는 참고예 12와 마찬가지의 순서에 의해 (2R,4R)-N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-4-플루오로피페리딘-2-카르복사미드 염산염(이하, 참고예 14의 화합물)(0.0186g, 0.0410mmol, 84.9%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-D6)δ:1.89-2.06(m, 2H), 2.24-2.33(m, 1H), 3.12-3.27(m, 2H), 4.18(d, J=12.4Hz, 1H), 5.16(d, J=47.1Hz, 1H), 7.38(d, J=8.5Hz, 1H), 7.42(dd, J=7.9, 1.8Hz, 1H), 7.48-7.52(m, 2H), 7.56-7.61(m, 2H), 7.95(br, 1H), 9.12(br, 1H), 10.97(s, 1H).
ESI-MS:m/z=417(M+H)+.
(참고예 15) (2R,4R)-2-((2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)카르바모일)-4-(포르밀옥시)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸의 합성:
Figure pct00044
트리페닐포스핀(0.153g, 0.583mmol)의 테트라히드로퓨란(1.0mL) 용액에 아조 디카르복실산디이소프로필(0.113mL, 0.583mmol)을 0℃에서 첨가하고, 동 온도에서 1시간 교반 후, 포름산(0.0220mL, 0.583mmol)을 첨가하고, 동 온도에서 30분간 교반했다. 참고예 11의 화합물(0.200g, 0.388mmol)의 테트라히드로퓨란(1.00mL) 용액을 적하하고, 실온으로 승온 후 12시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, n-헥산/아세트산에틸=85/15~70/30)로 정제하여 (2R,4R)-2-((2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)카르바모일)-4-(포르밀옥시)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸(이하, 참고예 15의 화합물)(0.0939g, 0.173mmol, 44.5%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:1.28-1.37(m, 2H), 1.54(s, 9H), 1.67-1.74(m, 1H), 2.07-2.12(m, 1H), 2.61-2.63(m, 1H), 2.96-3.02(m, 1H), 4.12-4.14(m, 1H), 5.06(br, 1H), 5.43(br, 1H), 7.22(d, J=8.3Hz, 1H), 7.32-7.37(m, 3H), 7.41-7.45(m, 2H), 7.80(br, 1H), 8.06(s, 1H).
ESI-MS:m/z=543(M+H)+.
(참고예 16) (2R,4R)-2-((2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)카르바모일)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸의 합성:
Figure pct00045
참고예 15의 화합물(0.0900g, 0.166mmol)의 메탄올(1.1mL) 용액에 나트륨메톡시드-메탄올 용액(4.0M, 0.0207mL, 0.0828mmol)을 0℃에서 첨가하고, 동 온도에서 15분 교반했다. 반응액에 1M 염산을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, n-헥산/아세트산에틸=80/20~50/50)로 정제하여 (2R,4R)-2-((2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)카르바모일)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸(이하, 참고예 16의 화합물)(0.0844g, 0.164mmol, 99.3%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:1.46-1.54(m, 2H), 1.54(s, 9H), 1.68-1.71(m, 1H), 1.94-1.97(m, 1H), 2.54-2.56(m, 1H), 2.86-2.93(m, 1H), 4.13-4.22(m, 2H), 5.04(br, 1H), 7.22(d, J=8.3Hz, 1H), 7.30-7.45(m, 5H), 7.78(br, 1H), 8.52(s, 1H).
ESI-MS:m/z=515(M+H)+.
(참고예 17) (R)-2-((2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)카르바모일)-4-옥소피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸의 합성:
Figure pct00046
참고예 11의 화합물(0.210g, 0.408mmol)의 디클로로메탄(2.0mL) 용액에 데스마틴 퍼아이오디난(0.190g, 0.449mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온으로 승온 후 3시간 교반했다. 반응액에 티오황산나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 증류수 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, n-헥산/아세트산에틸=90/10~60/40)로 정제하여 (R)-2-((2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)카르바모일)-4-옥소피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸(이하, 참고예 17의 화합물)(0.190g, 0.370mmol, 90.9%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:1.56(s, 9H), 2.46-2.53(m, 1H), 2.61-2.73(m, 2H), 3.00(dd, J=16.5, 3.3Hz, 1H), 3.66-3.73(m, 1H), 3.82(br, 1H), 5.05(s, 1H), 7.22(d, J=8.3Hz, 1H), 7.29-7.36(m, 3H), 7.41-7.45(m, 2H), 7.78(br, 1H), 9.14(br, 1H).
ESI-MS:m/z=513(M+H)+.
(참고예 18) (R)-2-((2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)카르바모일)-4,4-디플루오로피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸의 합성:
Figure pct00047
참고예 17의 화합물(0.190g, 0.370mmol)의 디클로로메탄(1.9mL) 용액에 (디에틸아미노)술퍼트리플루오라이드(0.108mL, 0.815mmol)를 0℃에서 첨가하고, 실온으로 승온 후 24시간 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, n-헥산/아세트산에틸=85/15~70/30)로 정제하여 (R)-2-((2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)카르바모일)-4,4-디플루오로피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸(이하, 참고예 18의 화합물)(0.0393g, 0.0735mmol, 19.8%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:1.54(s, 9H), 1.86-2.15(m, 3H), 2.99-3.07(m, 1H), 3.21(td, J=13.3, 2.7Hz, 1H), 4.22-4.25(m, 1H), 5.07(br, 1H), 7.24(d, J=8.5Hz, 1H), 7.30-7.37(m, 3H), 7.41-7.46(m, 2H), 7.76(s, 1H), 7.97(br, 1H).
ESI-MS:m/z=535(M+H)+.
(실시예 24) (2R,4S)-1-아세틸-N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-4-히드록시피페리딘-2-카르복사미드의 합성:
Figure pct00048
참고예 3의 화합물 대신에 참고예 12의 화합물을, 프로피오닐클로라이드 대신에 아세틸클로라이드를 사용하고, 그 이외에는 실시예 3과 마찬가지의 순서에 의해 (2R,4S)-1-아세틸-N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-4-히드록시피페리딘-2-카르복사미드(이하, 실시예 24의 화합물)(0.0166g, 0.0363mmol, 91.1%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:1.68-1.76(m, 1H), 1.87-1.98(m, 2H), 2.24(s, 3H), 2.39(d, J=14.6Hz, 1H), 3.50-3.57(m, 1H), 3.61-3.66(m, 1H), 4.14-4.17(m, 1H), 5.42(d, J=6.8Hz, 1H), 5.52(d, J=6.8Hz, 1H), 7.23(d, J=8.5Hz, 1H), 7.31-7.37(m, 3H), 7.41-7.46(m, 2H), 7.77(br, 1H), 9.15(s, 1H).
ESI-MS:m/z=457(M+H)+.
(실시예 25) (2R,4R)-1-아세틸-N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-4-플루오로피페리딘-2-카르복사미드의 합성:
Figure pct00049
참고예 3의 화합물 대신에 참고예 14의 화합물을, 프로피오닐클로라이드 대신에 아세틸클로라이드를 사용하고, 그 이외에는 실시예 3과 마찬가지의 순서에 의해 (2R,4R)-1-아세틸-N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-4-플루오로피페리딘-2-카르복사미드(이하, 실시예 25의 화합물)(0.0108g, 0.0235mmol, 62.8%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:1.69-1.85(m, 2H), 2.22-2.25(m, 1H), 2.25(s, 3H), 2.62-2.69(m, 1H), 3.21-3.28(m, 1H), 3.85(dd, J=13.4, 2.9Hz, 1H), 5.24-5.43(m, 1H), 5.43(d, J=5.4Hz, 1H), 7.21(d, J=8.3Hz, 1H), 7.30-7.36(m, 3H), 7.41-7.45(m, 2H), 7.70-7.82(m, 1H), 8.72(s, 1H).
ESI-MS:m/z=459(M+H)+.
(실시예 26) (2R,4S)-N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-4-히드록시-1-(메틸술포닐)피페리딘-2-카르복사미드의 합성:
Figure pct00050
참고예 3의 화합물 대신에 참고예 12의 화합물을, 프로피오닐클로라이드 대신에 메탄술포닐클로라이드를 사용하고, 그 이외에는 실시예 3과 마찬가지의 순서에 의해 (2R,4S)-N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-4-히드록시-1-(메틸술포닐)피페리딘-2-카르복사미드(이하, 실시예 26의 화합물)(0.00841g, 0.0171mmol, 42.7%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:1.68-1.76(m, 1H), 1.85-1.88(m, 1H), 1.99(ddd, J=14.9, 6.9, 3.1Hz, 1H), 2.61(d, J=14.9Hz, 1H), 3.03(s, 3H), 3.55-3.62(m, 1H), 3.72(d, J=4.6Hz, 1H), 3.75-3.79(m, 1H), 4.22-4.24(m, 1H), 4.66(d, J=6.6Hz, 1H), 7.25-7.27(m, 1H), 7.31-7.37(m, 3H), 7.42-7.46(m, 2H), 7.81(d, J=2.0Hz, 1H), 8.58(s, 1H).
ESI-MS:m/z=493(M+H)+.
(실시예 27) (2R,4R)-1-아세틸-N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-4-히드록시피페리딘-2-카르복사미드의 합성:
Figure pct00051
참고예 16의 화합물(0.0200g, 0.0388mmol)의 아세트산에틸(0.4mL) 용액에 염화수소-아세트산에틸 용액(4.0M, 0.194mL, 1.94mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온으로 승온 후 3시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 잔사를 디클로로메탄(0.8mL)에 용해한 후, 트리에틸아민(0.00135mL, 0.0970mmol) 및 아세틸클로라이드(0.00359mL, 0.0504mmol)를 0℃에서 첨가하고, 동 온도에서 1시간 교반했다. 반응액에 메탄올을 첨가하여 감압 농축했다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 아세트산에틸/메탄올=100/0~97/3)로 정제하여 (2R,4R)-1-아세틸-N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-4-히드록시피페리딘-2-카르복사미드(이하, 실시예 27의 화합물)(0.0106g, 0.0232mmol, 59.7%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:1.47-1.57(m, 2H), 1.81(d, J=3.6Hz, 1H), 2.04-2.09(m, 1H), 2.25(s, 3H), 2.50(ddt, J=13.1, 5.0, 1.8Hz, 1H), 3.22(td, J=13.4, 2.6Hz, 1H), 3.85(d, J=13.4Hz, 1H), 4.40-4.48(m, 1H), 5.43(d, J=5.9Hz, 1H), 7.21(d, J=8.2Hz, 1H), 7.30-7.37(m, 3H), 7.41-7.45(m, 2H), 7.69-7.83(m, 1H), 8.65(s, 1H).
ESI-MS:m/z=457(M+H)+.
(실시예 28) (R)-N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-4,4-디플루오로-1-(메틸술포닐)피페리딘-2-카르복사미드의 합성:
Figure pct00052
참고예 16의 화합물 대신에 참고예 18의 화합물을, 아세틸클로라이드 대신에 메탄술포닐클로라이드를 사용하고, 그 이외에는 실시예 27과 마찬가지의 순서에 의해 (R)-N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-4,4-디플루오로-1-(메틸술포닐)피페리딘-2-카르복사미드(이하, 실시예 28의 화합물)(0.0127g, 0.0248mmol, 77.0%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:1.95-2.12(m, 1H), 2.15-2.32(m, 2H), 2.95-3.02(m, 1H), 3.10(s, 3H), 3.60(td, J=13.5, 3.0Hz, 1H), 4.02-4.08(m, 1H), 4.89(d, J=7.2Hz, 1H), 7.26(d, J=8.2Hz, 1H), 7.30-7.37(m, 3H), 7.42-7.46(m, 2H), 7.76(s, 1H), 7.93(s, 1H).
ESI-MS:m/z=513(M+H)+.
(참고예 19) 2-(N-메틸메틸술폰아미드)아세트산 tert-부틸의 합성:
Figure pct00053
2-(메틸아미노)아세트산 tert-부틸 염산염(0.100g, 0.550mmol)의 디클로로메탄(2.0mL) 용액에 트리에틸아민(0.192mL, 1.385mmol) 및 메탄술포닐클로라이드(0.0515mL, 0.661mmol)를 0℃에서 첨가하고, 실온으로 승온 후 3시간 교반했다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, n-헥산/아세트산에틸=90/10~70/30)로 정제하여 2-(N-메틸메틸술폰아미드)아세트산 tert-부틸(이하, 참고예 19의 화합물)(0.117g, 0.524mmol, 95.2%)을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:1.48(s, 9H), 2.98(s, 3H), 3.00(s, 3H), 3.98(s, 2H).
(참고예 20) 2-(N-메틸메틸술폰아미드)아세트산의 합성:
Figure pct00054
참고예 19의 화합물(0.117g, 0.524mmol)의 아세토니트릴(1.5mL) 용액에 염화수소-아세트산에틸 용액(4.0M, 1.31mL, 5.24mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온으로 승온 후 16시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하여 조(粗) 2-(N-메틸메틸술폰아미드)아세트산(이하, 참고예 20의 화합물)(0.0855g)을 무색 유상물로서 얻었다. 참고예 20의 화합물은 그대로 다음 반응에 사용했다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:2.99(s, 3H), 3.01(s, 3H), 4.14(s, 2H).
ESI-MS:m/z=168(M+H)+.
(실시예 29) (R)-N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-1-(2-(N-메틸메틸술폰아미드)아세틸)피페리딘-2-카르복사미드의 합성:
Figure pct00055
참고예 20의 화합물(0.0850g, 0.508mmol)의 DMF(2.0mL) 용액에 참고예 8의 화합물(0.184g, 0.462mmol)의 DMF(1.0mL) 용액, HATU(0.193g, 0.508mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.121mL, 0.693mmol)을 실온에서 첨가하고, 동 온도에서 18시간 교반했다. 반응액에 증류수를 첨가하고, n-헥산/아세트산에틸=20/80(v/v)의 혼합 용매로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, n-헥산/아세트산에틸=50/50~30/70)로 정제하여 (R)-N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-1-(2-(N-메틸메틸술폰아미드)아세틸)피페리딘-2-카르복사미드(이하, 실시예 29의 화합물)(0.209g, 0.380mmol, 82.0%)를 백색 고체로서 얻었다. 키랄 컬럼을 사용하여 분석한 결과, 얻어진 실시예 29의 화합물의 유지 시간은 34.5분이며, 그때의 광학 순도는 98.2%ee이었다. 키랄 컬럼을 사용한 분석 조건은 이하와 같다.
측정 기기; SHIMADZU CORPORATION 고속 액체 크로마토그래프 LC-2010CHT
컬럼; Daicel Chemical Industries Ltd. CHIRALCEL OD-RH 0.46㎝φ×15㎝ 입자 지름 5㎛
컬럼 온도; 40℃
이동상; (A액) 20mM 인산 2수소칼륨 수용액, (B액) 아세토니트릴
이동상의 조성; A액:B액=60:40~50:50(0~40분, 리니어 그라디언트)
A액:B액=50:50~60:40(40~41분, 리니어 그라디언트)
A액:B액=60:40(41~50분)
유속; 0.5mL/분
검출; UV(210㎚)
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:1.52-1.89(m, 5H), 2.35-2.38(m, 1H), 3.03-3.07(m, 6H), 3.20-3.31(m, 1H), 3.67-3.76(m, 1H), 4.16-4.27(m, 2H), 5.25-5.26(m, 1H), 7.21-7.23(m, 1H), 7.30-7.45(m, 5H), 7.83(s, 1H), 8.22(br, 1H).
ESI-MS:m/z=548(M+H)+.
(참고예 21) (3-(2-((2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)카르바모일)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)카르밤산 tert-부틸의 합성:
Figure pct00056
2-메톡시아세트산 대신에 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판산을 사용하고, 그 이외에는 실시예 4와 마찬가지의 순서에 의해 (3-(2-((2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)카르바모일)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)카르밤산 tert-부틸(이하, 참고예 21의 화합물)(0.288g, 0.505mmol, 정량적)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:1.39(s, 9H), 1.50-1.90(5H,m), 2.35(d, J=13.7Hz, 1H), 2.55-2.75(m, 2H), 3.20(t, J=12.8Hz, 1H), 3.41-3.49(m, 1H), 3.50-3.60(m, 1H), 3.80(d, J=13.7Hz, 1H) 5.17(br, 1H), 5.33(d, J=4.9Hz, 1H), 7.20(d, J=8.3Hz, 1H), 7.29-7.60(m, 5H), 7.70-7.89(m, 1H), 8.65(br, 1H).
ESI-MS:m/z=570(M+H)+.
(실시예 30) 1-(3-아미노프로판오일)-N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)피페리딘-2-카르복사미드의 합성:
Figure pct00057
참고예 4의 화합물 대신에 참고예 21의 화합물을 사용하고, 그 이외에는 참고예 5와 마찬가지의 순서에 의해 1-(3-아미노프로판오일)-N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)피페리딘-2-카르복사미드(이하, 실시예 30의 화합물)(0.155g, 0.329mmol, 65.6%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:1.46-1.82(m, 5H), 2.43(d, J=13.1Hz, 1H) 2.56(dt, J=15.3, 6.2Hz, 1H), 2.71-2.79(m, 1H), 3.09-3.21(m, 3H), 3.88(d, J=13.1Hz, 1H), 5.43(d, J=5.0Hz, 1H), 7.19(d, J=8.2Hz, 1H), 7.29-7.36(m, 3H), 7.40-7.85(m, 3H), 8.96(br, 1H).
ESI-MS:m/z=470(M+H)+.
(실시예 31) 1-(3-아세트아미드프로판오일)-N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)피페리딘-2-카르복사미드의 합성:
Figure pct00058
참고예 3의 화합물 대신에 실시예 30의 화합물을, 프로피오닐클로라이드 대신에 아세틸클로라이드를 사용하고, 그 이외에는 실시예 3과 마찬가지의 순서에 의해 1-(3-아세트아미드프로판오일)-N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)피페리딘-2-카르복사미드(이하, 실시예 31의 화합물)(0.0218g, 0.0420mmol, 99.1%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:1.46-1.94(m, 5H), 1.98(s, 3H), 2.34(d, J=13.3Hz, 1H), 2.60-2.73(m, 2H), 3.20(td, J=13.3, 2.4Hz, 1H), 3.52-3.70(m, 2H), 3.79(d, J=13.3Hz, 1H), 5.30(d, J=4.5Hz, 1H), 6.23(br, 1H), 7.21(d, J=8.2Hz, 1H), 7.30-7.90(m, 6H), 8.51(br, 1H).
ESI-MS:m/z=512(M+H)+.
(실시예 32) N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-1-(3-(메틸술폰아미드)프로판오일)피페리딘-2-카르복사미드의 합성:
Figure pct00059
참고예 3의 화합물 대신에 실시예 30의 화합물을, 프로피오닐클로라이드 대신에 메탄술포닐클로라이드를 사용하고, 그 이외에는 실시예 3과 마찬가지의 순서에 의해 N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-1-(3-(메틸술폰아미드)프로판오일)피페리딘-2-카르복사미드(이하, 실시예 32의 화합물)(0.0224g, 0.0409mmol, 96.1%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:1.50-1.90(m, 5H), 2.33(d, J=13.5Hz, 1H), 2.75-2.80(m, 2H) 3.00(s, 3H), 3.22(t, J=13.5Hz, 1H), 3.45-3.51(m, 2H), 3.77(d, J=13.5Hz, 1H), 5.26-5.30(m, 2H), 7.22(d, J=8.3Hz, 1H), 7.30-7.44(m, 5H), 7.80(br, 1H), 8.22(br, 1H).
ESI-MS:m/z=548(M+H)+.
(실시예 33) N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-1-(3-(디메틸아미노)프로판오일)피페리딘-2-카르복사미드의 합성:
Figure pct00060
2-메톡시아세트산 대신에 3-(디메틸아미노)프로판산 염산염을 사용하고, 그 이외에는 실시예 4와 마찬가지의 순서에 의해 N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-1-(3-(디메틸아미노)프로판오일)피페리딘-2-카르복사미드(이하, 실시예 33의 화합물)(0.0274g, 0.0550mmol, 73.2%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:1.49-1.83(m, 5H), 2.27(s, 6H), 2.38-2.45(m, 1H), 2.56-2.61(m, 1H), 2.66-2.80(m, 3H), 3.12-3.20(m, 1H), 3.85-3.93(m, 1H), 5.42(d, J=5.4Hz, 1H), 7.21(d, J=8.3Hz, 1H), 7.27-7.45(m, 6H), 8.73(br, 1H).
ESI-MS:m/z=498(M+H)+.
(참고예 22) (3-(2-((2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)카르바모일)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)(메틸)카르밤산 tert-부틸의 합성:
Figure pct00061
2-메톡시아세트산 대신에 3-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)프로판산을 사용하고, 그 이외에는 실시예 4와 마찬가지의 순서에 의해 (3-(2-((2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)카르바모일)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)(메틸)카르밤산 tert-부틸(이하, 참고예 22의 화합물)(0.130g, 0.223mmol, 89.0%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:1.35(s, 9H), 1.30-1.77(m 5H,), 2.37-2.80(m, 3H), 2.93(s, 3H), 3.18-3.30(m, 2H) 3.84(d, J=13.7Hz, 1H), 3.95-4.03(m, 1H), 5.38-5.42(m, 1H), 7.20(d, J=8.3Hz, 1H), 7.31-7.46(m, 4H), 7.66-7.72(m, 1H), 7.90-7.92(m, 1H), 9.10(br, 1H).
ESI-MS:m/z=584(M+H)+.
(실시예 34) N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-1-(3-(메틸아미노)프로판오일)피페리딘-2-카르복사미드의 합성:
Figure pct00062
참고예 4의 화합물 대신에 참고예 22의 화합물을 사용하고, 그 이외에는 참고예 5와 마찬가지의 순서에 의해 N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-1-(3-(메틸아미노)프로판오일)피페리딘-2-카르복사미드(이하, 실시예 34의 화합물)(0.804g, 0.166mmol, 74.6%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:1.46-1.83(m, 5H), 2.47(s, 3H), 2.40-2.48(m, 1H), 2.75-2.83(m, 1H), 2.94-2.99(m, 2H), 3.16(td, J=13.1, 2.6Hz, 1H), 3.88(d, J=13.1Hz, 1H), 5.41(d, J=5.4Hz, 1H), 7.21(d, J=8.3Hz, 1H), 7.30-7.81(m, 6H), 8.80(br, 1H).
ESI-MS:m/z=484(M+H)+.
(실시예 35) N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-1-(3-(N-메틸아세트아미드)프로판오일)피페리딘-2-카르복사미드의 합성:
Figure pct00063
참고예 3의 화합물 대신에 실시예 34의 화합물을, 프로피오닐클로라이드 대신에 아세틸클로라이드를 사용하고, 그 이외에는 실시예 3과 마찬가지의 순서에 의해 N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-1-(3-(N-메틸아세트아미드)프로판오일)피페리딘-2-카르복사미드(이하, 실시예 35의 화합물)(0.0316g, 0.0601mmol, 74.5%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:1.48-1.77(m, 5H), 2.09(s, 3H), 2.45(d, J=13.7Hz, 1H), 2.59-2.79(m, 2H), 3.11(s, 3H), 3.20-3.29(m, 2H), 3.84(d, J=13.7Hz, 1H), 4.21-4.28(m, 1H), 5.35(d, J=5.1Hz, 1H), 7.20(d, J=8.3Hz, 1H), 7.31-7.36(m, 3H), 7.38-7.44(m, 1H), 7.70-7.80(m, 1H), 7.97-8.06(m, 1H), 9.09(br, 1H).
ESI-MS:m/z=526(M+H)+.
(실시예 36) N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-1-(3-(N-메틸메틸술폰아미드)프로판오일)피페리딘-2-카르복사미드의 합성:
Figure pct00064
참고예 3의 화합물 대신에 실시예 34의 화합물을, 프로피오닐클로라이드 대신에 메탄술포닐클로라이드를 사용하고, 그 이외에는 실시예 3과 마찬가지의 순서에 의해 N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-1-(3-(N-메틸메틸술폰아미드)프로판오일)피페리딘-2-카르복사미드(이하, 실시예 36의 화합물)(0.0380g, 0.0676mmol, 86.2%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:1.50-1.98(m, 5H), 2.35(d, J=13.5Hz, 1H), 2.76(dt, J=15.9, 7.0Hz, 1H) 2.86(s, 3H), 2.83-2.89(m, 1H), 2.95(s, 3H), 3.20(td, J=13.5, 2.7Hz, 1H), 3.50-3.57(m, 2H), 3.85(d, J=13.5Hz, 1H), 5.31(d, J=5.0Hz, 1H), 7.21(d, J=8.2Hz, 1H), 7.30-7.36(m, 3H), 7.40-7.52(m, 2H), 7.80-7.83(m, 1H), 8.42(br, 1H).
ESI-MS:m/z=584(M+H)+.
(참고예 23) N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-1-(2-(에틸아미노)아세틸)피페리딘-2-카르복사미드의 합성:
Figure pct00065
참고예 5의 화합물(0.0400g, 0.0877mmol)의 디클로로메탄(1.0mL) 용액에 아세트알데히드(0.00464g, 0.105mmol)의 디클로로메탄(0.0600mL) 용액, 아세트산(0.000502mL, 0.00877mmol) 및 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드(0.0279mg, 0.132mmol)를 0℃에서 첨가하고, 실온으로 승온 후 2.5시간 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(아민 실리카겔, n-헥산/아세트산에틸=40/60~0/100)로 정제하여 N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-1-(2-(에틸아미노)아세틸)피페리딘-2-카르복사미드(이하, 참고예 23의 화합물)(0.0193g, 0.00399mmol, 45.5%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:1.17(t, J=7.1Hz, 3H), 1.38-1.80(m, 5H), 1.90-2.00(m, 1H), 2.30-2.45(m, 1H), 2.55-2.90(m, 2H), 3.16(t, J=13.3Hz, 1H), 3.56(s, 2H), 3.70-3.76(m, 1H), 5.29(d, J=4.9Hz, 1H), 7.20-7.45(m, 6H), 7.70-7.90(m, 1H), 8.46(s, 1H).
ESI-MS:m/z=484(M+H)+.
(실시예 37) N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-1-(2-(N-에틸메틸술폰아미드)아세틸)피페리딘-2-카르복사미드의 합성:
Figure pct00066
참고예 3의 화합물 대신에 참고예 23의 화합물을, 프로피오닐클로라이드 대신에 메탄술포닐클로라이드를 사용하고, 그 이외에는 실시예 3과 마찬가지의 순서에 의해 N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-1-(2-(N-에틸메틸술폰아미드)아세틸)피페리딘-2-카르복사미드(이하, 실시예 37의 화합물)(0.0175g, 0.0311mmol, 78.1%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:1.25(t, J=7.1Hz, 3H), 1.50-1.90(m, 5H), 2.38(d, J=13.0Hz, 1H), 3.07(s, 3H), 3.25(t, J=13.0Hz, 1H), 3.43(q, J=7.1Hz, 2H), 3.76(d, J=13.0Hz, 1H), 4.14(d, J=17.0Hz, 1H), 4.30(d, J=17.0Hz, 1H), 5.27(d, J=4.6Hz, 1H), 7.21(d, J=8.3Hz, 1H), 7.29-7.36(m, 3H), 7.40-7.45(m, 2H), 7.83-7.85(m, 1H), 8.23(br, 1H).
ESI-MS:m/z=584(M+Na)+.
(참고예 24) (R)-(3-(2-((2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)카르바모일)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)카르밤산 tert-부틸의 합성:
Figure pct00067
2-메톡시아세트산 대신에 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판산을, 참고예 3의 화합물 대신에 참고예 8의 화합물을 사용하고, 그 이외에는 실시예 4와 마찬가지의 순서에 의해 (R)-(3-(2-((2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)카르바모일)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)카르밤산 tert-부틸(이하, 참고예 24의 화합물)(0.104g, 0.182mmol, 96.7%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:1.39(s, 9H), 1.50-1.90(5H,m), 2.35(d, J=13.7Hz, 1H), 2.55-2.75(m, 2H), 3.20(t, J=12.8Hz, 1H), 3.41-3.49(m, 1H), 3.50-3.60(m, 1H), 3.80(d, J=13.7Hz, 1H) 5.17(br, 1H), 5.33(d, J=4.9Hz, 1H), 7.20(d, J=8.3Hz, 1H), 7.29-7.60(m, 5H), 7.70-7.89(m, 1H), 8.65(br, 1H).
ESI-MS:m/z=570(M+H)+.
(실시예 38) (R)-1-(3-아미노프로판오일)-N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)피페리딘-2-카르복사미드의 합성:
Figure pct00068
참고예 4의 화합물 대신에 참고예 24의 화합물을 사용하고, 그 이외에는 참고예 5와 마찬가지의 순서에 의해 (R)-1-(3-아미노프로판오일)-N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)피페리딘-2-카르복사미드(이하, 실시예 38의 화합물)(0.497g, 0.106mmol, 58.5%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:1.46-1.82(m, 5H), 2.43(d, J=13.1Hz, 1H) 2.56(dt, J=15.3, 6.2Hz, 1H), 2.71-2.79(m, 1H), 3.09-3.21(m, 3H), 3.88(d, J=13.1Hz, 1H), 5.43(d, J=5.0Hz, 1H), 7.19(d, J=8.2Hz, 1H), 7.29-7.36(m, 3H), 7.40-7.85(m, 3H), 8.96(br, 1H).
ESI-MS:m/z=470(M+H)+.
(실시예 39) N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-1-(3-(메틸티오)프로판오일)피페리딘-2-카르복사미드의 합성:
Figure pct00069
2-메톡시아세트산 대신에 3-(메틸티오)프로판산을 사용하고, 그 이외에는 실시예 4와 마찬가지의 순서에 의해 N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-1-(3-(메틸티오)프로판오일)피페리딘-2-카르복사미드(이하, 실시예 39의 화합물)(0.0489g, 0.0976mmol, 97.4%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:1.51-1.90(m, 5H), 2.18(s, 3H), 2.36(d, J=13.9Hz, 1H), 2.68-2.77(m, 1H), 2.80-2.99(m, 3H), 3.17(td, J=13.2, 2.6Hz, 1H), 3.86(d, J=12.4Hz, 1H), 5.37(d, J=4.9Hz, 1H), 7.20(d, J=8.3Hz, 1H), 7.30-7.52(m, 5H), 7.66-7.90(m, 1H), 8.49(br, 1H).
ESI-MS:m/z=501(M+H)+.
(실시예 40) N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-1-(3-(메틸술포닐)프로판오일)피페리딘-2-카르복사미드의 합성:
Figure pct00070
실시예 39의 화합물(0.0480g, 0.0958mmol)의 디클로로메탄(1.0mL) 용액에 3-클로로퍼벤조산(0.0496g, 0.287mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온으로 승온 후 17시간 교반했다. 반응액에 포화 티오황산나트륨 수용액 및 포화 탄산수소나트륨을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, n-헥산/아세트산에틸=50/50~25/75)로 정제하여 N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-1-(3-(메틸술포닐)프로판오일)피페리딘-2-카르복사미드(이하, 실시예 40의 화합물)(0.0412g, 0.0773mmol, 80.6%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:1.50-1.82(m, 5H), 2.45-2.48(m, 1H), 2.79(td, J=11.0, 5.9Hz, 1H), 3.06(s, 3H), 3.18-3.27(m, 2H), 3.40(dt, J=13.8, 5.5Hz, 1H), 3.77-3.79(m, 1H), 3.93-3.96(m, 1H), 5.41(d, J=5.4Hz, 1H), 7.20(d, J=8.5Hz, 1H), 7.30-7.36(m, 3H), 7.40-7.44(m, 1H), 7.51-7.53(m, 1H), 7.86-7.89(m, 1H), 8.28(br, 1H).
ESI-MS:m/z=533(M+H)+.
(참고예 25) (R)-(3-(2-((2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)카르바모일)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)(메틸)카르밤산 tert-부틸의 합성:
Figure pct00071
2-메톡시아세트산 대신에 3-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)프로판산을, 참고예 3의 화합물 대신에 참고예 8의 화합물을 사용하고, 그 이외에는 실시예 4와 마찬가지의 순서에 의해 (R)-(3-(2-((2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)카르바모일)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)(메틸)카르밤산 tert-부틸(이하, 참고예 25의 화합물)(0.117g, 0.201mmol, 91.5%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:1.35(s, 9H), 1.30-1.77(m 5H,), 2.37-2.80(m, 3H), 2.93(s, 3H), 3.18-3.30(m, 2H) 3.84(d, J=13.7Hz, 1H), 3.95-4.03(m, 1H), 5.38-5.42(m, 1H), 7.20(d, J=8.3Hz, 1H), 7.31-7.46(m, 4H), 7.66-7.72(m, 1H), 7.90-7.92(m, 1H), 9.10(br, 1H).
ESI-MS:m/z=584(M+H)+.
(실시예 41) (R)-N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-1-(3-(메틸아미노)프로판오일)피페리딘-2-카르복사미드의 합성:
Figure pct00072
참고예 4의 화합물 대신에 참고예 25의 화합물을 사용하고, 그 이외에는 참고예 5와 마찬가지의 순서에 의해 (R)-N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-1-(3-(메틸아미노)프로판오일)피페리딘-2-카르복사미드(이하, 실시예 41의 화합물)(0.748g, 0.155mmol, 77.1%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:1.46-1.83(m, 5H), 2.47(s, 3H), 2.40-2.48(m, 1H), 2.75-2.83(m, 1H), 2.94-2.99(m, 2H), 3.16(td, J=13.1, 2.6Hz, 1H), 3.88(d, J=13.1Hz, 1H), 5.41(d, J=5.4Hz, 1H), 7.21(d, J=8.3Hz, 1H), 7.30-7.81(m, 6H), 8.80(br, 1H).
ESI-MS:m/z=484(M+H)+.
(실시예 42) N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-1-(3-히드록시프로판오일)피페리딘-2-카르복사미드의 합성:
Figure pct00073
2-메톡시아세트산 대신에 3-히드록시프로판산을 사용하고, 그 이외에는 실시예 4와 마찬가지의 순서에 의해 N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-1-(3-히드록시프로판오일)피페리딘-2-카르복사미드(이하, 실시예 42의 화합물)(0.212g, 0.450mmol, 59.9%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:1.50-1.92(m, 4H), 2.35(d, J=14.1Hz, 1H), 2.64-2.80(m, 2H), 3.06(t, J=6.3Hz, 1H), 3.19(td, J=13.2, 2.4Hz, 1H), 3.83(d, J=14.1Hz, 1H), 3.98(q, J=5.4Hz, 2H), 5.34(d, J=5.4Hz, 1H), 7.21(d, J=8.0Hz, 1H), 7.30-7.44(m, 6H), 7.70-7.90(brm, 1H), 8.39(br, 1H).
ESI-MS:m/z=471(M+H)+.
(실시예 43) 3-(2-((2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)카르바모일)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판산메틸의 합성:
Figure pct00074
프로피오닐클로라이드 대신에 3-클로로-3-옥소프로판산메틸을 사용하고, 그 이외에는 실시예 3과 마찬가지의 순서에 의해 3-(2-((2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)카르바모일)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판산메틸(이하, 실시예 43의 화합물)(0.0500g, 0.100mmol, 80.0%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:1.50-1.80(m, 5H), 2.57-2.62(m, 1H), 3.16-3.25(m, 1H), 3.57(d, J=17.2Hz, 1H), 3.59-3.65(m, 1H), 3.84(s, 3H), 3.85(d, J=17.2Hz, 2H), 5.49(s, 1H), 7.22(d, J=8.2Hz, 1H), 7.30-7.37(m, 3H), 7.40-7.44(m, 1H), 7.92-7.95(m, 1H), 8.87(br, 1H).
ESI-MS:m/z=499(M+H)+.
(실시예 44) 4-(2-((2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)카르바모일)피페리딘-1-일)-4-옥소부탄산메틸의 합성:
Figure pct00075
프로피오닐클로라이드 대신에 4-클로로-4-옥소부탄산메틸을 사용하고, 그 이외에는 실시예 3과 마찬가지의 순서에 의해 4-(2-((2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)카르바모일)피페리딘-1-일)-4-옥소부탄산메틸(이하, 실시예 44의 화합물)(0.0390g, 0.0760mmol, 정량적)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:1.52-1.60(m, 5H), 2.42-2.60(m, 2H), 2.62-2.70(m, 1H), 2.88-2.96(m, 1H), 2.99-3.08(m, 1H), 3.22(d, J=14.6Hz, 1H), 3.74(s, 3H), 3.97(d, J=14.6Hz, 1H), 5.46(d, J=5.4Hz, 1H), 7.21(d, J=8.3Hz, 1H), 7.28-7.44(m, 6H), 8.49(br, 1H).
ESI-MS:m/z=513(M+H)+.
(실시예 45) N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-1-(3-메톡시프로판오일)피페리딘-2-카르복사미드의 합성:
Figure pct00076
1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복실산 대신에 1-(3-메톡시프로판오일)피페리딘-2-카르복실산을 사용하고, 그 이외에는 참고예 2와 마찬가지의 순서에 의해 N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-1-(3-메톡시프로판오일)피페리딘-2-카르복사미드(이하, 실시예 45의 화합물)(0.0467g, 0.0963mmol, 50.6%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:1.46-1.87(m, 5H), 2.39(d, J=13.9Hz, 1H), 2.64(dt, J=15.0, 5.7Hz, 1H), 2.85-2.92(m, 1H), 3.14(td, J=13.1, 2.3Hz, 1H), 3.38(s, 3H), 3.67-3.78(m, 1H), 3.81-3.86(m, 1H), 3.92(d, J=13.9Hz, 1H), 5.40(d, J=4.9Hz, 1H), 7.21(d, J=8.3Hz, 1H), 7.29-7.80(m, 6H), 8.46(s, 1H).
ESI-MS:m/z=483(M-H)-.
(실시예 46) N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-카르보닐)피페리딘-2-카르복사미드의 합성:
Figure pct00077
2-메톡시아세트산 대신에 1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산을 사용하고, 그 이외에는 실시예 4와 마찬가지의 순서에 의해 N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-카르보닐)피페리딘-2-카르복사미드(이하, 실시예 46의 화합물)(0.0314g, 0.0619mmol, 82.4%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:1.62-1.71(m, 2H), 1.78-1.87(m, 2H), 1.99-2.11(m, 1H), 2.37(d, J=12.9Hz, 1H), 3.08-3.21(m, 1H), 3.96(s, 3H), 4.13-4.23(m, 1H), 5.18-5.20(m, 1H), 7.22(d, J=8.3Hz, 1H), 7.27-7.90(m, 6H), 7.70(s, 1H), 7.81(s, 1H), 9.18(br, 1H).
ESI-MS:m/z=507(M+H)+.
(실시예 47) N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-1-(1-메틸-1H-이미다졸-4-카르보닐)피페리딘-2-카르복사미드의 합성:
Figure pct00078
2-메톡시아세트산 대신에 1-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산을 사용하고, 그 이외에는 실시예 4와 마찬가지의 순서에 의해 N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-1-(1-메틸-1H-이미다졸-4-카르보닐)피페리딘-2-카르복사미드(이하, 실시예 47의 화합물)(0.0369g, 0.0728mmol, 96.9%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:1.45-1.83(m, 4H), 2.15-2.32(m, 2H), 2.75-2.87(m, 1H), 3.79(s, 3H), 4.55-4.65(m, 1H), 5.31-5.37(m, 1H), 7.21(d, J=8.3Hz, 1H), 7.31-7.63(m, 7H), 7.75-7.90(m, 1H), 11.47(br, 1H).
ESI-MS:m/z=507(M+H)+.
(실시예 48) N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-1-(1H-피라졸-4-카르보닐)피페리딘-2-카르복사미드의 합성:
Figure pct00079
2-메톡시아세트산 대신에 1H-피라졸-4-카르복실산을 사용하고, 그 이외에는 실시예 4와 마찬가지의 순서에 의해 N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-1-(1H-피라졸-4-카르보닐)피페리딘-2-카르복사미드(이하, 실시예 48의 화합물)(0.0163g, 0.0331mmol, 44.0%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:1.45-1.90(m, 4H), 1.95-2.17(m, 1H), 2.33-2.43(m, 1H), 3.15-3.26(m, 1H), 4.09-4.21(m, 1H), 5.20-5.27(m, 1H), 7.22(d, J=8.5Hz, 1H), 7.28-7.52(m, 5H), 7.70-8.00(m, 3H), 9.16(br, 1H), 10.79(br, 1H).
ESI-MS:m/z=493(M+H)+.
(참고예 26) 1-(2-(N-메틸메틸술폰아미드)아세틸)피페리딘-2-카르복실산메틸의 합성:
Figure pct00080
2-메톡시아세트산 대신에 참고예 20의 화합물을, 참고예 3의 화합물 대신에 피페리딘-2-카르복실산메틸 염산염을 사용하고, 그 이외에는 실시예 4와 마찬가지의 순서에 의해 1-(2-(N-메틸메틸술폰아미드)아세틸)피페리딘-2-카르복실산메틸(이하, 참고예 26의 화합물)(0.934g, 3.19mmol, 82.0)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:1.24-1.76(m, 5H), 2.25-2.32(m, 1H), 2.99(s, 3H), 3.00(s, 3H), 3.25(td, J=13.0, 3.2Hz, 1H), 3.58-3.64(m, 1H), 3.75(d, J=4.6Hz, 3H), 4.11(d, J=17.1Hz, 1H), 4.30(d, J=17.1Hz, 1H), 5.25(d, J=5.6Hz, 1H).
ESI-MS:m/z=293(M+H)+.
(참고예 27) 1-(2-(N-메틸메틸술폰아미드)아세틸)피페리딘-2-카르복실산의 합성:
Figure pct00081
참고예 26의 화합물(0.933g, 3.19mmol)의 메탄올(10.0mL) 용액에 1M 수산화나트륨 수용액(3.83mL, 3.83mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온으로 승온 후 17시간 교반했다. 반응액에 1M 염산을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 여과액을 감압 농축하여 조1-(2-(N-메틸메틸술폰아미드)아세틸)피페리딘-2-카르복실산(이하, 참고예 27의 화합물)(0.812g)을 백색 고체로서 얻었다. 참고예 27의 화합물은 그대로 다음 반응에 사용했다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:1.18-1.75(m, 5H), 2.30(d, J=13.1Hz, 1H), 2.98(s, 3H), 2.99(s, 3H), 3.24(t, J=12.0Hz, 1H), 3.63(d, J=13.1Hz, 1H), 4.13(d, J=17.2Hz, 1H), 4.27(d, J=17.2Hz, 1H), 5.24(d, J=4.1Hz, 1H).
ESI-MS:m/z=279(M+H)+.
(참고예 28) N-(4-브로모-3-클로로페닐)-1-(2-(N-메틸메틸술폰아미드)아세틸)피페리딘-2-카르복사미드의 합성:
Figure pct00082
1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복실산 대신에 참고예 27의 화합물을, 참고예 1의 화합물 대신에 4-브로모-3-클로로아닐린을 사용하고, 그 이외에는 참고예 2와 마찬가지의 순서에 의해 N-(4-브로모-3-클로로페닐)-1-(2-(N-메틸메틸술폰아미드)아세틸)피페리딘-2-카르복사미드(이하, 참고예 28의 화합물)(0.296g, 0.634mmol, 58.8%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:1.49-1.85(m, 5H), 2.34(d, J=12.8Hz, 1H), 3.03(s, 3H), 3.03(s, 3H), 3.20(t, J=12.8Hz, 1H), 3.71(d, J=12.8Hz, 1H), 4.12(d, J=16.7Hz, 1H), 4.23(d, J=16.7Hz, 1H), 5.22(d, J=4.9Hz, 1H), 7.20-7.24(m, 1H), 7.50(dd, J=8.5, 2.0Hz, 1H), 7.84(t, J=2.3Hz, 1H), 8.20(br, 1H).
ESI-MS:m/z=467(M+H)+.
(실시예 49) N-(2-클로로-2'-이소프로폭시-[1,1'-비페닐]-4-일)-1-(2-(N-메틸메틸술폰아미드)아세틸)피페리딘-2-카르복사미드의 합성:
Figure pct00083
2-트리플루오로메톡시페닐보론산 대신에 2-이소프로폭시페닐보론산을, 4-브로모-3-클로로아닐린 대신에 참고예 28의 화합물을 사용하고, 그 이외에는 참고예 1과 마찬가지의 순서에 의해 N-(2-클로로-2'-이소프로폭시-[1,1'-비페닐]-4-일)-1-(2-(N-메틸메틸술폰아미드)아세틸)피페리딘-2-카르복사미드(이하, 실시예 49의 화합물)(0.0253g, 0.0485mmol, 75.3%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:1.20(d, J=6.0Hz, 6H), 1.50-1.88(m, 5H), 2.31-2.39(m, 1H), 3.05(s, 3H), 3.05(s, 3H), 3.21-3.28(m, 1H), 3.69-3.74(m, 1H), 4.19(d, J=16.8Hz, 1H), 4.25(d, J=16.8Hz, 1H), 4.41(t, J=6.0Hz, 1H), 5.23-5.26(m, 1H), 6.95-7.00(m, 2H), 7.17(dd, J=7.4, 2.0Hz, 1H), 7.22-7.37(m, 3H), 7.76(d, J=2.0Hz, 1H), 8.11(s, 1H).
ESI-MS:m/z=523(M+H)+.
(실시예 50) N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-1-(2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)아세틸)피페리딘-2-카르복사미드의 합성:
Figure pct00084
2-메톡시아세트산 대신에 2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)아세트산을 사용하고, 그 이외에는 실시예 4와 마찬가지의 순서에 의해 N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-1-(2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)아세틸)피페리딘-2-카르복사미드(이하, 실시예 50의 화합물)(0.0341g, 0.0654mmol, 87.0%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:1.49-1.80(m, 5H), 2.67-2.74(m, 1H), 3.20-3.27(m, 1H), 3.54-3.62(m, 1H), 3.63(s, 3H), 3.73(d, J=15.9Hz, 1H), 4.05(d, J=15.9Hz, 1H), 5.59-5.63(m, 1H), 6.89-6.98(m, 2H), 7.20-7.29(m, 1H), 7.32-7.37(m, 3H), 7.39-7.45(m, 1H), 7.71-7.99(m, 2H), 10.64(br, 1H).
ESI-MS:m/z=521(M+H)+.
(참고예 29) N-(4-브로모-3-플루오로페닐)-1-(2-(N-메틸메틸술폰아미드)아세틸)피페리딘-2-카르복사미드의 합성:
Figure pct00085
1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복실산 대신에 참고예 27의 화합물을, 참고예 1의 화합물 대신에 4-브로모-3-플루오로아닐린을 사용하고, 그 이외에는 참고예 2와 마찬가지의 순서에 의해 N-(4-브로모-3-플루오로페닐)-1-(2-(N-메틸메틸술폰아미드)아세틸)피페리딘-2-카르복사미드(이하, 참고예 29의 화합물)(0.0253g, 0.0562mmol, 52.1%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:1.48-1.83(m, 5H), 2.31-2.39(m, 1H), 3.03(s, 3H), 3.03(s, 3H), 3.16-3.23(m, 1H), 3.68-3.75(m, 1H), 4.10(d, J=16.6Hz, 1H), 4.24(d, J=16.6Hz, 1H), 5.21-5.24(m, 1H), 7.06(dd, J=9.0, 2.0Hz, 1H), 7.43(t, J=8.2Hz, 1H), 7.63(dd, J=10.5, 2.4Hz, 1H), 8.24(br, 1H).
ESI-MS:m/z=451(M+H)+.
(실시예 51) N-(2-플루오로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-1-(2-(N-메틸메틸술폰아미드)아세틸)피페리딘-2-카르복사미드의 합성:
Figure pct00086
4-브로모-3-클로로아닐린 대신에 참고예 29의 화합물을 사용하고, 그 이외에는 참고예 1과 마찬가지의 순서에 의해 N-(2-플루오로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-1-(2-(N-메틸메틸술폰아미드)아세틸)피페리딘-2-카르복사미드(이하, 실시예 51의 화합물)(0.0132g, 0.0248mmol, 44.7%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:1.45-1.90(m, 5H), 2.33-2.41(m, 1H), 3.05(s, 6H), 3.20-3.29(m, 1H), 3.69-3.76(m, 1H), 4.17(d, J=16.8Hz, 1H), 4.25(d, J=16.8Hz, 1H), 5.23-5.27(m, 1H), 7.20-7.44(m, 6H), 7.62(dd, J=11.7, 2.0Hz, 1H), 8.24(br, 1H).
(실시예 52) 1-(2-(1H-이미다졸-1-일)아세틸)-N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)피페리딘-2-카르복사미드의 합성:
Figure pct00087
2-메톡시아세트산 대신에 1-이미다졸아세트산을 사용하고, 그 이외에는 실시예 4와 마찬가지의 순서에 의해 1-(2-(1H-이미다졸-1-일)아세틸)-N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)피페리딘-2-카르복사미드(이하, 실시예 52의 화합물)(0.0189g, 0.0373mmol, 49.6%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:1.44-2.05(m, 5H), 2.23-2.31(m, 1H), 3.37-3.47(m, 1H), 3.67-3.74(m, 1H), 4.86(d, J=16.6Hz, 1H), 4.91(d, J=16.6Hz, 1H), 5.16-5.22(m, 1H), 6.97(s, 1H), 7.13(s, 1H), 7.20(d, J=8.3Hz, 1H), 7.29-7.37(m, 4H), 7.40-7.45(m, 1H), 7.53(s, 1H), 7.70-7.87(m, 1H), 8.41(br, 1H).
ESI-MS:m/z=507(M+H)+.
(실시예 53) 1-(2-(1H-테트라졸-1-일)아세틸)-N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)피페리딘-2-카르복사미드의 합성:
Figure pct00088
2-메톡시아세트산 대신에 1H-테트라졸-1-아세트산을 사용하고, 그 이외에는 실시예 4와 마찬가지의 순서에 의해 1-(2-(1H-테트라졸-1-일)아세틸)-N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)피페리딘-2-카르복사미드(이하, 실시예 53의 화합물)(0.0244g, 0.0479mmol, 38.2%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:1.59-2.02(m, 5H), 2.29-2.32(m, 1H), 3.49-3.57(m, 1H), 3.73-3.77(m, 1H), 5.18-5.19(m, 1H), 5.40(d, J=16.8Hz, 1H), 5.48(d, J=16.8Hz, 1H), 7.21-7.46(m, 6H), 7.81(br, 1H), 8.02(s, 1H), 8.86(s, 1H).
ESI-MS:m/z=509(M+H)+.
(실시예 54) 1-(2-(퓨란-2-일)아세틸)-N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)피페리딘-2-카르복사미드의 합성:
Figure pct00089
2-메톡시아세트산 대신에 2-퓨란아세트산을 사용하고, 그 이외에는 실시예 4와 마찬가지의 순서에 의해 1-(2-(퓨란-2-일)아세틸)-N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)피페리딘-2-카르복사미드(이하, 실시예 54의 화합물)(0.0605g, 0.119mmol, 95.2%)를 백색 아모퍼스로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:1.41-1.95(m, 5H), 2.33-2.38(m, 1H), 3.08-3.16(m, 1H), 3.85-3.97(m, 3H), 5.34-5.36(m, 1H), 6.22-6.23(m, 1H), 6.35-6.37(m, 1H), 7.19-7.44(m,8H), 8.33(br, 1H).
ESI-MS:m/z=505(M-H)-.
(실시예 55) 1-(2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)아세틸)-N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)피페리딘-2-카르복사미드의 합성:
Figure pct00090
2-메톡시아세트산 대신에 3,5-디메틸-1H-피라졸-1-아세트산을 사용하고, 그 이외에는 실시예 4와 마찬가지의 순서에 의해 1-(2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)아세틸)-N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)피페리딘-2-카르복사미드(이하, 실시예 55의 화합물)(0.0579g, 0.108mmol, 86.3%)를 백색 아모퍼스로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:1.46-1.66(m, 2H), 1.74-1.79(m, 3H), 2.08(s, 3H), 2.27(s, 3H), 2.47-2.50(m, 1H), 3.11-3.19(m, 1H), 3.69-3.74(m, 1H), 4.83(d, J=15.2Hz, 1H), 4.96(d, J=15.2Hz, 1H), 5.35-5.36(m, 1H), 5.89(s, 1H), 7.21-7.45(m, 7H), 8.86(br, 1H).
ESI-MS:m/z=535(M+H)+.
(실시예 56) 1-(2-(3-메틸이소옥사졸-5-일)아세틸)-N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)피페리딘-2-카르복사미드의 합성:
Figure pct00091
2-메톡시아세트산 대신에 3-메틸-5-이소옥사졸아세트산을 사용하고, 그 이외에는 실시예 4와 마찬가지의 순서에 의해 1-(2-(3-메틸이소옥사졸-5-일)아세틸)-N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)피페리딘-2-카르복사미드(이하, 실시예 56의 화합물)(0.0652g, 0.125mmol, 99.6%)를 백색 아모퍼스로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:1.47-1.96(m, 5H), 2.29(s, 3H), 2.33-2.39(m, 1H), 3.21-3.28(m, 1H), 3.82-3.87(m, 1H), 3.95(d, J=16.1Hz, 1H), 4.01(d, J=16.1Hz, 1H), 5.32-5.33(m, 1H), 6.08(s, 1H), 7.21-7.45(m, 7H), 8.27(br, 1H).
ESI-MS:m/z=520(M-H)-.
(실시예 57) (R)-1-(2-(1H-테트라졸-1-일)아세틸)-N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)피페리딘-2-카르복사미드의 합성:
Figure pct00092
1H-테트라졸-1-아세트산(1.67g, 13.04mmol)의 DMF(30mL) 용액에 참고예 8의 화합물(4.00g, 10.03mmol)의 DMF(10mL) 용액, HATU(4.96g, 13.04mmol) 및 디이소프로필에틸아민(2.63mL, 15.04mmol)을 실온에서 첨가하고, 동 온도에서 17시간 교반했다. 반응액에 증류수를 첨가하여 톨루엔으로 추출하고, 유기층을 감압 농축했다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(아민 실리카겔, n-헥산/아세트산에틸=40/60~0/100)로 정제하여 (R)-1-(2-(1H-테트라졸-1-일)아세틸)-N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)피페리딘-2-카르복사미드(이하, 실시예 57의 화합물)(3.87g, 7.60mmol, 75.9%)를 백색 아모퍼스로서 얻었다. 키랄 컬럼을 사용하여 분석한 결과, 얻어진 실시예 57의 화합물의 유지 시간은 55.3분이며, 그때의 광학 순도는 99.4%ee이었다. 키랄 컬럼을 사용한 분석 조건은 이하와 같다.
측정 기기; SHIMADZU CORPORATION 고속 액체 크로마토그래프 LC-2010CHT
컬럼; Daicel Chemical Industries Ltd. CHIRALCEL OD-RH 0.46㎝φ×15㎝ 입자 지름 5㎛
컬럼 온도; 40℃
이동상; (A액) 증류수, (B액) 아세토니트릴
이동상의 조성; A액:B액=60:40(0~75분).
유속; 0.5mL/분
검출; UV(210㎚)
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:1.62-2.00(m, 5H), 2.27-2.31(m, 1H), 3.52-3.58(m, 1H), 3.73-3.76(m, 1H), 5.18-5.19(m, 1H), 5.40(d, J=16.5Hz, 1H), 5.48(d, J=16.5Hz, 1H), 7.21-7.45(m, 6H), 7.81(br, 1H), 8.15(s, 1H), 8.86(s, 1H).
ESI-MS:m/z=509(M+H)+.
(실시예 58) (R)-1-(3-(1H-테트라졸-1-일)프로판오일)-N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)피페리딘-2-카르복사미드의 합성:
Figure pct00093
2-메톡시아세트산 대신에 3-(테트라졸-1-일)프로피온산을, 참고예 3의 화합물 대신에 참고예 8의 화합물을 사용하고, 그 이외에는 실시예 4와 마찬가지의 순서에 의해 (R)-1-(3-(1H-테트라졸-1-일)프로판오일)-N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)피페리딘-2-카르복사미드(이하, 실시예 58의 화합물)(0.117g, 0.224mmol, 89.1%)를 백색 아모퍼스로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:1.43-1.97(m, 5H), 2.25-2.29(m, 1H), 3.04-3.19(m, 2H), 3.25(td, J=13.0, 2.7Hz, 1H) 3.70-3.74(m, 1H), 4.79-4.92(m, 2H), 5.18-5.19(m, 1H), 7.22-7.44(m, 6H), 7.79(br, 1H), 8.13(br, 1H), 8.84(s, 1H).
ESI-MS:m/z=521(M-H)-.
(실시예 59) (R)-1-(3-(1H-이미다졸-1-일)프로판오일)-N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)피페리딘-2-카르복사미드의 합성:
Figure pct00094
2-메톡시아세트산 대신에 3-(이미다졸-1-일)프로피온산을, 참고예 3의 화합물 대신에 참고예 8의 화합물을 사용하고, 그 이외에는 실시예 4와 마찬가지의 순서에 의해 (R)-1-(3-(1H-이미다졸-1-일)프로판오일)-N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)피페리딘-2-카르복사미드(이하, 실시예 59의 화합물)(0.0796g, 0.153mmol, 60.9%)를 백색 아모퍼스로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:1.37-1.99(m, 5H), 2.26-2.29(m, 1H), 2.87-2.91(m, 2H), 3.17(td, J=13.3, 2.7Hz, 1H) 3.67-3.71(m, 1H), 4.34-4.47(m, 2H), 5.24-5.25(m, 1H), 6.99(s, 1H), 7.06(s, 1H), 7.21-7.45(m, 6H), 7.58(br, 1H), 7.71-7.82(m, 1H), 8.33(br, 1H).
ESI-MS:m/z=521(M+H)+.
(실시예 60) (R)-1-(3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)프로판오일)-N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)피페리딘-2-카르복사미드의 합성:
Figure pct00095
2-메톡시아세트산 대신에 3-(3-메틸-피라졸-1-일)프로피온산을, 참고예 3의 화합물 대신에 참고예 8의 화합물을 사용하고, 그 이외에는 실시예 4와 마찬가지의 순서에 의해 (R)-1-(3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)프로판오일)-N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)피페리딘-2-카르복사미드(이하, 실시예 60의 화합물)(0.135g, 0.252mmol, 정량적)를 백색 아모퍼스로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:1.37-1.89(m, 5H), 2.12(s, 3H), 2.35-2.38(m, 1H), 2.85-3.12(m, 3H), 3.67-3.70(m, 1H), 4.38-4.44(m, 1H), 4.51-4.58(m, 1H), 5.30-5.32(m, 1H), 5.96-5.97(m, 1H), 7.19-7.45(m,8H), 8.59(br, 1H).
ESI-MS:m/z=535(M+H)+.
(실시예 61) (R)-1-(2-(1H-피라졸-1-일)아세틸)-N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)피페리딘-2-카르복사미드의 합성:
Figure pct00096
2-메톡시아세트산 대신에 2-(1H-피라졸-1-일)아세트산을, 참고예 3의 화합물 대신에 참고예 8의 화합물을 사용하고, 그 이외에는 실시예 4와 마찬가지의 순서에 의해 (R)-1-(2-(1H-피라졸-1-일)아세틸)-N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)피페리딘-2-카르복사미드(이하, 실시예 61의 화합물)(0.0623g, 0.123mmol, 98.0%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:1.46-1.74(m, 5H), 2.52-2.55(m, 1H), 3.04-3.12(m, 1H), 3.65-3.69(m, 1H), 5.01(d, J=14.5Hz, 1H), 5.22(d, J=14.5Hz, 1H), 5.43-5.44(m, 1H), 6.39(dd, J=2.3, 2.0Hz, 1H), 7.24(d, J=8.2Hz, 1H), 7.32-7.37(m, 3H), 7.41-7.45(m, 1H), 7.52-7.61(m, 1H), 7.53(d, J=2.3Hz, 1H), 7.58(d, J=2.0Hz, 1H), 7.80-7.87(brm, 1H), 9.02(s, 1H).
ESI-MS:m/z=507(M+H)+.
(실시예 62) (R)-1-(2-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)아세틸)-N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)피페리딘-2-카르복사미드의 합성:
Figure pct00097
2-메톡시아세트산 대신에 2-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)아세트산을, 참고예 3의 화합물 대신에 참고예 8의 화합물을 사용하고, 그 이외에는 실시예 4와 마찬가지의 순서에 의해 (R)-1-(2-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)아세틸)-N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)피페리딘-2-카르복사미드(이하, 실시예 62의 화합물)(0.0575g, 0.113mmol, 90.3%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:1.55-1.90(m, 5H), 2.29-2.32(m, 1H), 3.57-3.71(m, 2H), 4.93(d, J=16.8Hz, 1H), 5.02(d, J=16.8Hz, 1H), 5.22-5.23(m, 1H), 7.19(d, J=8.2Hz, 1H), 7.28-7.37(m, 4H), 7.40-7.45(m, 1H), 7.81(s, 1H), 8.21(s, 2H), 8.84(s, 1H).
ESI-MS:m/z=508(M+H)+.
(실시예 63) (R)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)피페리딘-2-카르복사미드의 합성:
Figure pct00098
2-메톡시아세트산 대신에 2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세트산나트륨을, 참고예 3의 화합물 대신에 참고예 8의 화합물을 사용하고, 그 이외에는 실시예 4와 마찬가지의 순서에 의해 (R)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)피페리딘-2-카르복사미드(이하, 실시예 63의 화합물)(0.0587g, 0.116mmol, 92.2%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:1.54-1.70(m, 2H), 1.77-1.90(m, 3H), 2.38-2.41(m, 1H), 3.31-3.39(m, 1H), 3.74-3.78(m, 1H), 5.13(d, J=15.4Hz, 1H), 5.22(d, J=15.4Hz, 1H), 5.29(d, J=5.0Hz, 1H), 7.23(d, J=8.2Hz, 1H), 7.30-7.37(m, 4H), 7.41-7.45(m, 1H), 7.79(brs, 1H), 8.02(s, 1H), 8.26(s, 1H), 8.39(s, 1H).
ESI-MS:m/z=508(M+H)+.
(실시예 64) (R)-1-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세틸)-N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)피페리딘-2-카르복사미드의 합성:
Figure pct00099
2-메톡시아세트산 대신에 2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트산을, 참고예 3의 화합물 대신에 참고예 8의 화합물을 사용하고, 그 이외에는 실시예 4와 마찬가지의 순서에 의해 (R)-1-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세틸)-N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)피페리딘-2-카르복사미드(이하, 실시예 64의 화합물)(0.0619g, 0.122mmol, 97.2%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:1.51-1.70(m, 2H), 1.76-1.88(m, 3H), 2.39-2.42(m, 1H), 3.32-3.39(m, 1H), 3.74-3.78(m, 1H), 5.30-5.31(m, 1H), 5.34(d, J=15.4Hz, 1H), 5.41(d, J=15.4Hz, 1H), 7.23(d, J=8.6Hz, 1H), 7.30-7.37(m, 3H), 7.41-7.45(m, 1H), 7.52(brs, 1H), 7.76(d, J=0.9Hz, 1H), 7.82(d, J=0.9Hz, 1H), 7.91(brs, 1H), 8.43(s, 1H).
ESI-MS:m/z=508(M+H)+.
(실시예 65) (R)-1-(2-(1H-이미다졸-1-일)아세틸)-N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)피페리딘-2-카르복사미드의 합성:
Figure pct00100
2-메톡시아세트산 대신에 1-이미다졸아세트산을, 참고예 3의 화합물 대신에 참고예 8의 화합물을 사용하고, 그 이외에는 실시예 4와 마찬가지의 순서에 의해 (R)-1-(2-(1H-이미다졸-1-일)아세틸)-N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)피페리딘-2-카르복사미드(이하, 실시예 65의 화합물)(0.635g, 1.25mmol, 63.5%)를 백색 아모퍼스로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:1.44-2.05(m, 5H), 2.23-2.31(m, 1H), 3.37-3.47(m, 1H), 3.67-3.74(m, 1H), 4.86(d, J=16.6Hz, 1H), 4.91(d, J=16.6Hz, 1H), 5.16-5.22(m, 1H), 6.97(s, 1H), 7.13(s, 1H), 7.20(d, J=8.3Hz, 1H), 7.29-7.37(m, 4H), 7.40-7.45(m, 1H), 7.53(s, 1H), 7.70-7.87(m, 1H), 8.41(brs, 1H).
ESI-MS:m/z=507(M+H)+.
(실시예 66) (R)-1-(2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)아세틸)-N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)피페리딘-2-카르복사미드의 합성:
Figure pct00101
2-메톡시아세트산 대신에 2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)아세트산을, 참고예 3의 화합물 대신에 참고예 8의 화합물을 사용하고, 그 이외에는 실시예 4와 마찬가지의 순서에 의해 (R)-1-(2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)아세틸)-N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)피페리딘-2-카르복사미드(이하, 실시예 66의 화합물)(0.0321g, 0.0632mmol, 50.4%)를 백색 아모퍼스로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:1.47-1.65(m, 2H), 1.68-1.77(m, 3H), 2.49-2.52(m, 1H), 2.98-3.06(m, 1H), 3.55-3.58(m, 1H), 5.33(d, J=15.0Hz, 1H), 5.42(d, J=5.0Hz, 1H), 5.57(d, J=15.0Hz, 1H), 7.24(d, J=8.2Hz, 1H), 7.32-7.37(m, 3H), 7.41-7.46(m, 1H), 7.42-7.88(brm, 2H), 7.73(s, 2H), 8.63(s, 1H).
ESI-MS:m/z=530(M+Na)+.
(참고예 30) 2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아세트산에틸의 합성:
Figure pct00102
2-(1H-테트라졸-5-일)아세트산에틸(0.500g, 3.20mmol)의 디클로로에탄(6.4mL) 용액에 무수 아세트산(0.393mL, 4.16mmol)을 실온에서 첨가하고, 100℃로 승온 후 11시간 교반했다. 반응액에 1M 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 1M 수산화나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, n-헥산/아세트산에틸=70/30~40/60)로 정제하여 2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아세트산에틸(이하, 참고예 30의 화합물)(0.0908g, 0.534mmol, 16.7%)을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:1.29(t, J=7.2Hz, 3H), 2.55(s, 3H), 3.92(s, 2H), 4.23(q, J=7.2Hz, 2H).
ESI-MS:m/z=171(M+H)+.
(참고예 31) 2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아세트산나트륨의 합성:
Figure pct00103
참고예 30의 화합물(0.0900g, 0.529mmol)의 테트라히드로퓨란(1.0mL) 용액에, 1M 수산화나트륨 수용액(1.06mL, 1.06mmol) 및 에탄올(1.0mL)을 실온에서 첨가하고, 동 온도에서 2시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하여 조 2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아세트산나트륨(이하, 참고예 31의 화합물)(0.0835g)을 백색 고체로서 얻었다. 참고예 31의 화합물은 그대로 다음 반응에 사용했다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-D6)δ:2.41(s, 3H), 3.38(s, 2H).
ESI-MS:m/z=143(M+H)+.
(실시예 67) (R)-N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-1-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아세틸)피페리딘-2-카르복사미드의 합성:
Figure pct00104
2-메톡시아세트산 대신에 참고예 31의 화합물을, 참고예 3의 화합물 대신에 참고예 8의 화합물을 사용하고, 그 이외에는 실시예 4와 마찬가지의 순서에 의해 (R)-N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-1-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아세틸)피페리딘-2-카르복사미드(이하, 실시예 67의 화합물)(0.0524g, 0.0910mmol, 90.8%)를 백색 아모퍼스로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:1.50-1.66(m, 3H), 1.74-1.77(m, 2H), 2.57(s, 3H), 2.62-2.65(m, 1H), 3.27-3.34(m, 1H), 3.61-3.64(m, 1H), 3.94(d, J=17.4Hz, 1H), 4.21(d, J=17.4Hz, 1H), 5.54-5.55(m, 1H), 7.25-7.27(m, 1H), 7.33-7.36(m, 3H), 7.40-7.44(m, 1H), 7.77(brs, 1H), 8.18(brs, 1H), 9.38(s, 1H).
ESI-MS:m/z=545(M+Na)+.
(실시예 68) (R)-N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-1-(3-(디메틸아미노)프로판오일)피페리딘-2-카르복사미드의 합성:
Figure pct00105
2-메톡시아세트산 대신에 3-(디메틸아미노)프로판산 염산염을, 참고예 3의 화합물 대신에 참고예 8의 화합물을 사용하고, 그 이외에는 실시예 4와 마찬가지의 순서에 의해 (R)-N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-1-(3-(디메틸아미노)프로판오일)피페리딘-2-카르복사미드(이하, 실시예 68의 화합물)(0.0826g, 0.166mmol, 66.2%)를 백색 아모퍼스로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:1.46-1.83(m, 5H), 2.26(s, 0.6H), 2.28(s, 5.4H), 2.40-2.44(m, 1H), 2.55-2.62(m, 1H), 2.65-2.81(m, 3H), 2.99-3.05(m, 0.1H), 3.13-3.20(m, 0.9H), 3.88-3.91(m, 0.9H), 4.69(d, J=5.0Hz, 0.1H), 4.73-4.76(m, 0.1H), 5.43(d, J=5.0Hz, 0.9H), 7.21(d, J=8.6Hz, 1H), 7.31-7.86(m, 6H), 8.76(br, 0.9H), 9.33(br, 0.1H).
ESI-MS:m/z=498(M+H)+.
(실시예 69) (R)-5-(2-((2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)카르바모일)피페리딘-1-일)-5-옥소펜탄산메틸의 합성:
Figure pct00106
프로피오닐클로라이드 대신에 4-(클로로포르밀)부티르산메틸을, 참고예 3의 화합물 대신에 참고예 8의 화합물을 사용하고, 그 이외에는 실시예 3과 마찬가지의 순서에 의해 (R)-5-(2-((2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)카르바모일)피페리딘-1-일)-5-옥소펜탄산메틸(이하, 실시예 69의 화합물)(0.130g, 0.247mmol, 98.4%)을 백색 아모퍼스로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:1.44-1.79(m, 4H), 1.84-1.95(m, 1H), 1.96-2.13(m, 2H), 2.35(d, J=13.7Hz, 1H), 2.40-2.62(m, 4H), 2.63-2.70(m, 0.1H), 3.14-3.21(m, 0.9H), 3.68(s, 2.7H), 3.69(s, 0.3H), 3.84-3.88(m, 0.9H), 4.66-4.69(m, 0.2H), 5.34(d, J=5.0Hz, 0.9H), 7.20(d, J=8.2Hz, 1H), 7.29-7.94(m, 6H), 8.68(s, 0.9H), 8.90(s, 0.1H).
(실시예 70) (R)-5-(2-((2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)카르바모일)피페리딘-1-일)-5-옥소펜탄산의 합성:
Figure pct00107
실시예 69의 화합물(0.130g, 0.247mmol)의 메탄올(2.5mL) 용액에 1M 수산화나트륨 수용액(2.47mL, 2.47mmol) 및 테트라히드로퓨란(2.5mL)을 0℃에서 첨가하고, 실온으로 승온 후 5시간 교반했다. 반응액에 1M 염산을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 클로로포름/메탄올=98/2~90/10)로 정제하여 (R)-5-(2-((2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)카르바모일)피페리딘-1-일)-5-옥소펜탄산(이하, 실시예 70의 화합물)(0.0592g, 0.115mmol, 46.7%)을 백색 아모퍼스로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:1.49-1.79(m, 4H), 1.84-1.94(m, 1H), 2.00-2.10(m, 2H), 2.32(d, J=13.6Hz, 1H), 2.44-2.63(m, 4H), 3.20(td, J=13.3, 2.6Hz, 1H), 3.81-3.87(m, 1H), 5.30(d, J=4.5Hz, 1H), 7.20(d, J=8.6Hz, 1H), 7.29-7.36(m, 3H), 7.40-7.45(m, 2H), 7.75-7.88(m, 1H), 8.62(s, 1H).
ESI-MS:m/z=535(M+Na)+.
(실시예 71) RORγ-공동 활성인자 결합 저해 작용:
RORγ의 리간드 결합 도메인(이하, RORγ-LBD)과 공동 활성인자의 결합에 대한 환상 아민 유도체(Ⅰ) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 저해 작용을 시간분해 형광 에너지 이동(TR-FRET)을 이용한 invitrogen사의 Lantha ScreenTM TR-FRET Retinoid-Related Orphan Receptor(ROR) gamma Coactivator Assay 키트를 사용하여 평가했다.
피험 화합물은 DMSO에 용해한 후, 5mmol/L DTT 함유 TR-FRET Coregulator Buffer D(invitogen사)로 DMSO 최종 농도가 1%가 되도록 희석해서 사용했다. 384웰 흑색 플레이트(Corning Incorporated)의 각 웰에 상기 버퍼로 희석한 4nmol/L의 GST 융합 RORγ-LBD(invitogen사) 및 피험 화합물을 첨가했다. 또한, 피험 화합물 비첨가이며 또한 GST 융합 RORγ-LBD 비첨가(백그라운드), 및 피험 화합물 비첨가이며 또한 GST 융합 RORγ-LBD 첨가(컨트롤)의 웰을 형성했다. 이어서, 상기 버퍼로 희석한 150nmol/L의 형광 표지 TRAP220/DRIP-2(invitogen사)와, 32nmol/L의 테르븀 표지 항GST 항체(invitogen사)를 각 웰에 첨가했다. 플레이트를 실온에서 16~24시간 인큐베이트한 후, 각 웰에 대해서 320㎚로 여기했을 때의 495㎚ 및 520㎚의 형광을 측정하고, 비율(520㎚의 형광값/495㎚의 형광값)을 산출했다.
피험 화합물 첨가 시의 Fold change(피험 화합물 첨가 시의 비율/백그라운드의 비율), 컨트롤의 Fold change(컨트롤의 비율/백그라운드의 비율), 및 백그라운드의 Fold change(백그라운드의 비율/백그라운드의 비율)를 산출한 후, RORγ-LBD와 공동 활성인자의 결합 저해율(이하, RORγ-공동 활성인자 결합 저해율)(%)을 하기 식 1로부터 산출했다.
RORγ-공동 활성인자 결합 저해율(%)=(1-((피험 화합물 첨가 시의 Fold change)-(백그라운드의 Fold change))/((컨트롤의 Fold change)-(백그라운드의 Fold change)))×100···식 1
피험 화합물 33㎛ol/L에서의 RORγ-공동 활성인자 결합 저해율(%)을 표 2-1 및 표 2-2에 나타낸다.
[표 2-1]
Figure pct00108
[표 2-2]
Figure pct00109
이 결과로부터 환상 아민 유도체(Ⅰ) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 RORγ-LBD와 공동 활성인자의 결합을 현저하게 저해하는 것이 명확하게 되었다.
(실시예 72) 마우스 비장 세포에 있어서의 IL-17 산생 억제 작용:
마우스 비장 세포를 사용하여 IL-23 자극에 의한 IL-17 산생에 대한 환상 아민 유도체(Ⅰ) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 억제 작용을 The Journal of Biological Chemistry, 2003년, 제278권, 3호, p.1910-1914에 기재된 방법을 일부 개변해서 평가했다.
C57BL/6J 마우스(수컷, 7~23주령)(CHARLES RIVER LABORATORIES JAPAN, INC.)의 비장으로부터 단일 세포 부유액을 조제하고, Histopaque-1083(Sigma사)을 사용하여 비장 세포를 조제했다. 배양 배지는 RPMI1640 배지(Gibco사)에 10% FBS(Gibco사), 50U/mL 페니실린·50㎍/mL 스트렙토마이신(Gibco사), 50㎛ol/L 2-메르캅토에탄올(Gibco사) 및 100U/mL 인간 IL-2(Cell Science & Technology Institute, Inc.)를 첨가해서 사용했다. 피험 화합물은 DMSO에 용해한 후, 배양 배지로 DMSO의 최종 농도가 0.1%가 되도록 희석해서 사용했다. 96웰 평바닥 플레이트(Corning Incorporated)의 웰에 배양 배지로 조제한 비장 세포(3×105개/웰)를 파종하고, 피험 화합물 및 10ng/mL의 인간 IL-23(R&D Systems, Inc.)을 첨가하고, 37℃, 5% CO2의 조건하에서 3일간 배양했다. 또한, 인간 IL-23 비첨가이며 또한 피험 화합물 비첨가, 및 인간 IL-23 첨가이며 또한 피험 화합물 비첨가의 웰을 형성했다. 배양 종료 후, 배양 상청을 채취해서 상청 중의 IL-17 산생량을 ELISA법(R&D Systems, Inc.)에 의해 정량했다.
IL-17 산생 억제율(%)은 하기 식 2로부터 산출했다.
IL-17 산생 억제율(%)=(1-((IL-23 첨가이며 또한 피험 화합물 첨가 시의 IL-17 산생량)-(IL-23 비첨가이며 또한 피험 화합물 비첨가 시의 IL-17 산생량))/((IL-23 첨가이며 또한 피험 화합물 비첨가 시의 IL-17 산생량)-(IL-23 비첨가이며 또한 피험 화합물 비첨가 시의 IL-17 산생량)))×100···식 2
피험 화합물 5㎛ol/L에서의 IL-17 산생 억제율(%)을 표 3-1 및 표 3-2에 나타낸다.
[표 3-1]
Figure pct00110
[표 3-2]
Figure pct00111
이 결과로부터 환상 아민 유도체(Ⅰ) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 IL-17 산생을 억제하는 것이 명확하게 되었다.
(실시예 73) 마우스 실험적 자기 면역성 뇌척수염 모델에 대한 증상 억제 효과:
신경증상 스코어의 상승을 증상 악화의 지표로 하여 마우스 실험적 자기 면역성 뇌척수염 모델에 있어서의 환상 아민 유도체(Ⅰ) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 작용을 평가했다. 마우스 실험적 자기 면역성 뇌척수염 모델은 Hindinger들의 방법(Journal of Neuroscience Research, 2006년, 84권, p.1225-1234)을 일부 개변하여 제작했다.
4mg/mL의 농도로 조제한 미엘린 올리고덴드로사이트 당단백질의 부분 합성 펩티드(MOG35-55; CS Bio사)를 포함하는 PBS 용액과 프로인트의 완전 아쥬반트를 등량 혼합한 MOG35-55 투여액을 C57BL/6J 마우스(수컷, 8주령)(CHARLES RIVER LABORATORIES JAPAN, INC.)의 측복부 양측의 피부 내에 계 0.1mL(편측 0.05mL) 접종했다. 또한, MOG35-55 투여액의 접종 당일 및 2일 후에 1㎍/mL의 농도로 조제한 백일해 독소(Sigma사)를 마우스 복강 내에 200㎕ 투여했다.
MOG35-55 투여액의 접종 후, 마우스에 피험 화합물을 투여했다. 피험 화합물로서 실시예 20의 화합물, 실시예 29의 화합물, 및 실시예 57의 화합물을 사용했다. 또한, 실시예 20의 화합물은 0.5w/v% 메틸셀룰로오스 용액에 현탁하고, MOG35-55 투여액의 접종 2일 후로부터 연일 3㎎/㎏의 용량으로 1일 1회 경구투여했다. 실시예 29의 화합물 및 실시예 57의 화합물은 0.5w/v% 메틸셀룰로오스 용액에 현탁하고, MOG35-55 투여액의 접종 13일 후로부터 연일 1㎎/㎏의 용량으로 1일 1회 경구투여했다. 마우스에 실시예 20의 화합물을 투여한 군을 실시예 20의 화합물 투여 군, 실시예 29의 화합물을 투여한 군을 실시예 29의 화합물 투여군, 실시예 57의 화합물을 투여한 군을 실시예 57의 화합물 투여군이라고 했다. 용매 투여군에는 각 피험 화합물의 용매(0.5w/v% 메틸셀룰로오스 용액)를 마찬가지로 투여했다.
MOG35-55 투여액의 접종 후에 피험 화합물을 투여한 군과 그에 대응하는 용매 투여군의 신경증상 스코어를 스코어링(0: 정상, 1: 꼬리 이완 또는 후지 쇠약, 2: 꼬리 이완 및 후지 쇠약, 3: 후지 부분마비, 4: 후지 완전마비, 5: 빈사상태)했다. 스코어링 방법은 Current Protocols in Immunology(John Wiley & Sons.Inc, 2000년, p.15.1.1-15.1.20)에 기재된 방법을 사용했다.
결과를 도 1, 도 2, 및 도 3에 나타낸다. 세로축은 신경증상 스코어(평균값±표준오차, n=8~9)를 나타낸다. 가로축의 "용매"는 용매 투여군을 나타내고, "실시예 20의 화합물"은 실시예 20의 화합물 투여군을 나타내고, "실시예 29의 화합물"은 실시예 29의 화합물 투여군을 나타내고, "실시예 57의 화합물"은 실시예 57의 화합물 투여군을 나타낸다. 도 1은 MOG35-55 투여액의 접종 13일 후, 도 2는 MOG35-55 투여액의 접종 23일 후, 도 3은 MOG35-55 투여액의 접종 30일 후의 신경증상 스코어를 나타낸다. *표시는 용매 투여군과의 비교(Wilcoxon 검정)에서 통계학적으로 유의인 것을 나타낸다(*: P＜0.05).
MOG35-55 투여액의 접종에 의해 용매 투여군의 신경증상 스코어는 1.0~2.4까지 상승했다. 이 신경증상 스코어의 상승은 실시예 20의 화합물, 실시예 29의 화합물 또는 실시예 57의 화합물의 투여에 의해 통계학적으로 유의하게 억제되었다.
이 결과로부터 환상 아민 유도체(Ⅰ) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 다발성경화증에 대하여 현저한 증상 억제 효과를 나타내는 것이 명확하게 되었다.
(실시예 74) 이미퀴모드 유발 마우스 건선 모델에 대한 증상 억제 효과:
귓바퀴 두께의 증가를 증상 악화의 지표로 하여 이미퀴모드 유발 마우스 건선 모델에 있어서의 환상 아민 유도체(Ⅰ) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 작용을 평가했다. 이미퀴모드 유발 마우스 건선 모델은 Schaper들의 방법(The Journal of Dermatological Science, 2013년, 제71권, 제1호, p.29-36)을 일부 개변하여 제작했다.
BALB/c계 마우스(수컷, 7주령)(CHARLES RIVER LABORATORIES JAPAN, INC.)를 예비 사육 후, 8주령에서 사용했다. 건선양 증상을 유발하기 위해서 이미퀴모드 초회 투여일(이하, 유발일)로부터 유발 후 7일째까지의 8일간, Beselna Cream 5%를 1일 1회, 마우스 좌우 귓바퀴의 외측에 각 5㎎ 도포했다(이미퀴모드 투여량 0.5mg/body/day).
유발 후 3일째로부터 유발 후 7일째까지의 5일간 마우스에 피험 화합물을 10㎎/㎏의 용량으로 1일 1회 투여했다. 피험 화합물로서 실시예 20의 화합물, 실시예 29의 화합물, 및 실시예 57의 화합물을 사용했다. 또한, 실시예 20의 화합물, 실시예 29의 화합물, 및 실시예 57의 화합물은 0.5w/v% 메틸셀룰로오스 용액에 현탁하여 경구투여했다. 마우스에 실시예 20의 화합물을 투여한 군을 실시예 20의 화합물 투여군, 실시예 29의 화합물을 투여한 군을 실시예 29의 화합물 투여군, 실시예 57의 화합물을 투여한 군을 실시예 57의 화합물 투여군이라고 했다. 용매 투여군에는 각 피험 화합물의 용매(0.5w/v% 메틸셀룰로오스 용액)를 마찬가지로 투여했다.
유발일의 이미퀴모드 투여 전(유발 전)의 좌우 귓바퀴의 두께와, 유발 후 8일째의 좌우 귓바퀴의 두께를 디지털 마이크로미터(Mitutoyo Corporation)를 사용하여 측정했다. 좌우의 귓바퀴 두께의 평균값을 귓바퀴 두께로 하고, 그 변화(유발 후 8일째의 귓바퀴 두께-유발 전의 귓바퀴 두께)를 약효 평가의 지표로 했다.
결과를 도 4, 도 5, 및 도 6에 나타낸다. 세로축은 귓바퀴 두께의 변화(㎜)(평균값±표준오차, n=6)를 나타낸다. 가로축의 "용매"는 용매 투여군을 나타내고, "실시예 20의 화합물"은 실시예 20의 화합물 투여군을 나타내고, "실시예 29의 화합물"은 실시예 29의 화합물 투여군을 나타내고, "실시예 57의 화합물"은 실시예 57의 화합물 투여군을 나타낸다. *표시는 용매 투여군과의 비교(Student의 t검정)에서 통계학적으로 유의인 것을 나타낸다(*: P＜0.05).
이미퀴모드 유발에 의해 용매 투여군의 유발 후 8일째의 귓바퀴 두께는 유발 전의 귓바퀴 두께에 대하여 0.23㎜~0.27㎜ 증가했다. 이 귓바퀴 두께의 증가는 실시예 20의 화합물, 실시예 29의 화합물, 또는 실시예 57의 화합물의 투여에 의해 통계학적으로 유의하게 억제되었다.
이 결과로부터 환상 아민 유도체(Ⅰ) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 건선에 대하여 현저한 증상 억제 효과를 나타내는 것이 명확하게 되었다.
(실시예 75) DNFB 유발 마우스 알레르기성 피부염 모델에 대한 증상 억제 효과:
귓바퀴 종창률의 증가를 증상 악화의 지표로 하여 DNFB 유발 마우스 알레르기성 피부염 모델에 있어서의 환상 아민 유도체(Ⅰ) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 작용을 평가했다. DNFB 유발 마우스 알레르기성 피부염 모델은 Curzytek들의 방법(Pharmacological Reports, 2013년, 제65권, p.1237-1246)을 일부 개변하여 제작했다.
BALB/c계 마우스(암컷, 6주령)(CHARLES RIVER LABORATORIES JAPAN, INC.)를 예비 사육 후, 7주령에서 사용했다. 마우스의 등부에 아세톤:올리브유(4:1)에 용해한 0.5v/v% DNFB 용액을 25㎕ 도포했다. 다음날 마찬가지의 조작을 반복해서 마우스를 감작했다. 감작 4일 후에 아세톤:올리브유(4:1)에 용해한 0.2v/v% DNFB 용액을 감작 마우스의 우측 귓바퀴의 양면에 각 10㎕ 도포하여 염증을 야기했다.
야기 1시간 전에 마우스에 실시예 20의 화합물, 실시예 29의 화합물 또는 실시예 57의 화합물을 10㎎/㎏의 용량으로 투여했다. 실시예 20의 화합물, 실시예 29의 화합물, 및 실시예 57의 화합물은 0.5w/v% 메틸셀룰로오스 용액에 현탁하여 경구투여했다. 마우스에 실시예 20의 화합물을 투여한 군을 실시예 20의 화합물 투여군, 실시예 29의 화합물을 투여한 군을 실시예 29의 화합물 투여군, 실시예 57의 화합물을 투여한 군을 실시예 57의 화합물 투여군이라고 했다. 용매 투여군에는 피험 화합물의 용매(0.5w/v% 메틸셀룰로오스 용액)를 마찬가지로 투여했다.
야기일의 DNFB 용액 도포 전(야기 전)의 우측 귓바퀴의 두께와, 야기 24시간 후의 우측 귓바퀴의 두께를 디지털 마이크로미터(Mitutoyo Corporation)를 사용하여 측정했다. 귓바퀴의 종창률을 하기 식 3에 의해 산출하고, 약효 평가의 지표로 했다.
귓바퀴 종창률(%)=((야기 24시간 후의 우측 귓바퀴의 두께)-(야기 전의 우측 귓바퀴의 두께))/야기 전의 우측 귓바퀴의 두께×100···식 3
결과를 도 7, 도 8, 및 도 9에 나타낸다. 세로축은 귓바퀴 종창률(%)(평균값±표준오차, n=6~8)을 나타낸다. 가로축의 "용매"는 용매 투여군을 나타내고, "실시예 20의 화합물"은 실시예 20의 화합물 투여군을 나타내고, "실시예 29의 화합물"은 실시예 29의 화합물 투여군을 나타내고, "실시예 57의 화합물"은 실시예 57의 화합물 투여군을 나타낸다. *표시는 용매 투여군과의 비교(Student의 t검정)에서 통계학적으로 유의인 것을 나타낸다(*: P＜0.05).
DNFB 용액의 귓바퀴 도포에 의해 용매 투여군의 귓바퀴 종창률은 30.9% ~41.7% 증가했다. 이 귓바퀴 종창률의 증가는 실시예 20의 화합물, 실시예 29의 화합물 또는 실시예 57의 화합물의 투여에 의해 통계학적으로 유의하게 억제되었다.
이 결과로부터 환상 아민 유도체(Ⅰ) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 알레르기성 피부염, 특히 접촉성 피부염에 대하여 현저한 증상 억제 효과를 나타내는 것이 명확하게 되었다.
(실시예 76) 옥사졸론 유발 마우스 아토피성 피부염 모델에 대한 증상 억제 효과:
귓바퀴 두께의 증가를 증상 악화의 지표로 하여 옥사졸론 유발 마우스 아토피성 피부염 모델에 있어서의 환상 아민 유도체(Ⅰ) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 작용을 평가했다. 옥사졸론 유발 마우스 아토피성 피부염 모델은 Nakajima들의 방법(Journal of Investigative Dermatology, 2014년, 제134권, p.2122-2130)을 일부 개변하여 제작했다.
BALB/c계 마우스(암컷, 7주령)(CHARLES RIVER LABORATORIES JAPAN, INC.)를 예비 사육 후, 8 또는 9주령에서 사용했다. 마우스의 등부에 에탄올에 용해한 3w/v% 옥사졸론 용액을 25㎕ 도포하고, 마우스를 감작했다. 감작 5일 후로부터 13일 후까지 1일 간격으로 에탄올에 용해한 0.6w/v% 옥사졸론 용액을 감작 마우스의 우측 귓바퀴의 양면에 각 10㎕ 도포하여 염증을 야기했다.
감작일부터 감작 후 14일째까지의 15일간, 마우스에 피험 화합물을 10㎎/㎏의 용량으로 1일 1회 투여했다. 피험 화합물로서 실시예 20의 화합물, 실시예 29의 화합물, 및 실시예 57의 화합물을 사용했다. 또한, 실시예 20의 화합물, 실시예 29의 화합물, 및 실시예 57의 화합물은 0.5w/v% 메틸셀룰로오스 용액에 현탁하여 경구투여했다. 마우스에 실시예 20의 화합물을 투여한 군을 실시예 20의 화합물 투여군, 실시예 29의 화합물을 투여한 군을 실시예 29의 화합물 투여군, 실시예 57의 화합물을 투여한 군을 실시예 57의 화합물 투여군이라고 했다. 용매 투여군에는 각 피험 화합물의 용매(0.5w/v% 메틸셀룰로오스 용액)를 마찬가지로 투여했다.
감작일의 옥사졸론 용액 도포 전(감작 전)의 우측 귓바퀴의 두께와, 최종 야기 다음날의 우측 귓바퀴의 두께를 디지털 마이크로미터(Mitutoyo Corporation)를 사용하여 측정했다. 귓바퀴 두께의 변화(최종 야기 다음날의 우측 귓바퀴의 두께-감작 전의 우측 귓바퀴의 두께)를 약효 평가의 지표로 했다.
결과를 도 10, 도 11, 및 도 12에 나타낸다. 세로축은 귓바퀴 두께의 변화(㎜)(평균값±표준오차, n=7)를 나타낸다. 가로축의 "용매"는 용매 투여군을 나타내고, "실시예 20의 화합물"은 실시예 20의 화합물 투여군을 나타내고, "실시예 29의 화합물"은 실시예 29의 화합물 투여군을 나타내고, "실시예 57의 화합물"은 실시예 57의 화합물 투여군을 나타낸다. *표시는 용매 투여군과의 비교(Student의 t검정)에서 통계학적으로 유의인 것을 나타낸다(*: P＜0.05).
옥사졸론 용액의 귓바퀴 도포에 의해 용매 투여군의 최종 야기 다음날의 귓바퀴 두께는 감작 전의 귓바퀴 두께에 대하여 0.60㎜~0.70㎜ 증가했다. 이 귓바퀴 두께의 증가는 실시예 20의 화합물, 실시예 29의 화합물 또는 실시예 57의 화합물의 투여에 의해 통계학적으로 유의하게 억제되었다.
이 결과로부터 환상 아민 유도체(Ⅰ) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 알레르기성 피부염, 특히 아토피성 피부염에 대하여 현저한 증상 억제 효과를 나타내는 것이 명확하게 되었다.
(산업상의 이용 가능성)
본 발명의 환상 아민 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 우수한 RORγ 안타고니스트 활성을 갖기 때문에 RORγ의 기능을 억제함으로써 병태의 개선 또는 증상의 관해를 기대할 수 있는 질환에 대한 의약으로서 이용할 수 있다. 특히, 다발성경화증 또는 건선 등의 자기 면역 질환, 또는 접촉성 피부염 또는 아토피성 피부염 등의 알레르기성 피부염 등의 알레르기성 질환의 치료제 또는 예방제로서 이용할 수 있다.

Claims (11)

  1. 하기 일반식(Ⅰ)으로 나타내어지는 환상 아민 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
    Figure pct00112

    [식 중, R1은 1~3개의 임의의 수소 원자가 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1~3개의 알킬옥시기를 나타내고, R2는 할로겐 원자를 나타내고, R3은 수소 원자, 할로겐 원자 또는 수산기를 나타내고, R4는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고, X는 -C(=O)-(CH2)n-R5 또는 -S(=O)2-R6을 나타내고, n은 0~5의 정수를 나타내고, R5는 수소 원자, -OR7, -SR7, -S(=O)2-R7, -C(=O)-OR7, -N(R7)R8, 1~3개의 임의의 수소 원자가 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1~3개의 알킬기 또는 임의의 수소 원자가 탄소수 1~3개의 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 헤테로아릴기를 나타내고, R6은 탄소수 1~5개의 알킬기를 나타내고, R7은 수소 원자 또는 1~3개의 임의의 수소 원자가 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1~3개의 알킬기를 나타내고, R8은 수소 원자, 탄소수 1~3개의 알킬기, 탄소수 2~4개의 아실기 또는 탄소수 1~3개의 알킬술포닐기를 나타낸다.]
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1은 1~3개의 임의의 수소 원자가 불소 원자 또는 염소 원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1~3개의 알킬옥시기이며,
    R2는 불소 원자 또는 염소 원자이며,
    R3은 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자 또는 수산기이며,
    R4는 수소 원자, 불소 원자 또는 염소 원자이며,
    R5는 수소 원자, -OR7, -SR7, -S(=O)2-R7, -C(=O)-OR7, -N(R7)R8, 1~3개의 임의의 수소 원자가 불소 원자 또는 염소 원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1~3개의 알킬기 또는 임의의 수소 원자가 메틸기로 치환되어 있어도 좋은 헤테로아릴기이며,
    R6은 탄소수 1~3개의 알킬기이며,
    R7은 수소 원자 또는 1~3개의 임의의 수소 원자가 불소 원자 또는 염소 원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1~3개의 알킬기인 환상 아민 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1은 1~3개의 임의의 수소 원자가 불소 원자로 치환되어 있어도 좋은 메톡시기이며,
    R2는 불소 원자 또는 염소 원자이며,
    R3은 수소 원자, 불소 원자 또는 수산기이며,
    R4는 수소 원자 또는 불소 원자이며,
    n은 0~4의 정수이며,
    R5는 수소 원자, -OR7, -N(R7)R8, 1~3개의 임의의 수소 원자가 불소 원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1~3개의 알킬기 또는 임의의 수소 원자가 메틸기로 치환되어 있어도 좋은 5원환 헤테로아릴기이며,
    R6은 메틸기 또는 에틸기이며,
    R7은 수소 원자 또는 1~3개의 임의의 수소 원자가 불소 원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1~3개의 알킬기이며,
    R8은 수소 원자, 메틸기, 탄소수 2~4개의 아실기 또는 탄소수 1~3개의 알킬술포닐기인 환상 아민 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R1은 트리플루오로메톡시기이며,
    R2는 염소 원자이며,
    R3은 수소 원자이며,
    R4는 수소 원자이며,
    X는 -C(=O)-(CH2)n-R5이며,
    n은 0~3의 정수이며,
    R5는 메틸기, 트리플루오로메틸기, -N(R7)R8 또는 임의의 수소 원자가 메틸기로 치환되어 있어도 좋은 이미다졸일기, 트리아졸일기 또는 테트라졸일기이며,
    R7은 수소 원자, 메틸기 또는 에틸기이며,
    R8은 수소 원자, 메틸기, 아세틸기, 프로피오닐기, 메틸술포닐기 또는 에틸술포닐기인 환상 아민 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 기재된 환상 아민 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약.
  6. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 기재된 환상 아민 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 레티노이드 관련 희귀 수용체γ 안타고니스트.
  7. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 기재된 환상 아민 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 자기 면역 질환의 치료제 또는 예방제.
  8. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 기재된 환상 아민 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 다발성경화증 또는 건선의 치료제 또는 예방제.
  9. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 기재된 환상 아민 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 알레르기성 질환의 치료제 또는 예방제.
  10. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 기재된 환상 아민 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 알레르기성 피부염의 치료제 또는 예방제.
  11. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 기재된 환상 아민 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 접촉성 피부염 또는 아토피성 피부염의 치료제 또는 예방제.
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