WO2015129853A1 - 環状アミン誘導体及びその医薬用途 - Google Patents

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WO2015129853A1
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cyclic amine
amine derivative
carbon atoms
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PCT/JP2015/055811
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新之助 林
目黒　裕之
こずえ 高垣
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東レ株式会社
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    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
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    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to a cyclic amine derivative and its pharmaceutical use.
  • An autoimmune disease is a disease caused as a result of the failure of immunological tolerance to its components.
  • Various mechanisms have been proposed for the cause of this disease, and one of them is involvement of Th17 cells, which are one of a subset of helper T cells, and IL-17, which is an inflammatory cytokine produced by the Th17 cells. Is known (Non-Patent Document 1).
  • IL-17 acts on various cells such as fibroblasts, epithelial cells, vascular endothelial cells, and macrophages, and is involved in the induction of inflammatory cytokines, chemokines, metalloproteases and other inflammatory mediators and neutrophil migration. ing. For this reason, it is thought that strong anti-inflammatory action can be exerted if IL-17 production or function can be suppressed, and clinical trials of anti-IL-17 antibodies for various autoimmune diseases have been conducted. Has been.
  • ROR ⁇ retinoid-related orphan receptor ⁇
  • Reference 2 it has been shown that by suppressing the production or function of ROR ⁇ , the differentiation and activation of Th17 cells and the production of IL-17 are suppressed (Non-patent Document 3).
  • Non-patent Documents 2 and 4 the ROR ⁇ expression level in peripheral blood mononuclear cells of human autoimmune disease patients (multiple sclerosis, systemic lupus erythematosus, etc.) is also significantly higher than that of healthy individuals has been reported (Non-Patent Document 5).
  • Non-Patent Document 6 In the ROR ⁇ knockout mouse ovalbumin-induced allergic asthma model, attenuated eosinophilic lung inflammation, decreased CD4-positive lymphocytes, decreased Th2 cells and chemokines, and suppressed allergic reaction has been reported (Non-Patent Document 6).
  • ROR ⁇ antagonists which are compounds that inhibit the binding of ROR ⁇ and coactivators, are expected to be useful as therapeutic or preventive agents for autoimmune diseases and allergic diseases.
  • N- (5- (N- (4- (1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hydroxypropan-2-yl) phenyl) sulfamoyl) -4-methylthiazol-2-yl) acetamide (Non-patent Document 8) and 6- (2-chloro-4-methylphenyl) -3- (4-cyclopropyl-5- (3-neopentylcyclobutyl) iso
  • Substituted azole derivatives such as oxazol-3-yl) -5-oxohexanoic acid (Patent Document 1) and N- (5- (2-chlorobenzoyl) -4- (3-chlorophenyl) thiazol-2-yl
  • Sulfonylbenzene derivatives such as 2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) acetamide (Patent Document 2) have been reported.
  • JP 2012-236822 A International Publication No. 2012/027965 International Publication No. 2008/124000 Special table 2012-508238 gazette
  • steroids or immunosuppressants are mainly used as internal medicines for the actual treatment of autoimmune diseases and allergic diseases, and the treatment using steroids or immunosuppressants is sufficient because of concerns about side effects.
  • the administration must be stopped before the drug effect is recognized. For this reason, development of the new medicine which exhibits a therapeutic effect based on a clear mechanism of action is eagerly desired.
  • an object of the present invention is to provide a novel compound having ROR ⁇ antagonist activity.
  • Another object of the present invention is to provide a therapeutic or prophylactic agent for autoimmune diseases and allergic diseases that exerts a medicinal effect based on the ROR ⁇ antagonistic activity-inhibiting function of ROR ⁇ .
  • the present invention provides a cyclic amine derivative represented by the following general formula (I).
  • A represents a group represented by the following general formula (IIa) or (IIb), and R 5 represents that one or two hydrogen atoms may be independently substituted with halogen atoms. It represents an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms or a cycloalkyl group having 3 to 5 carbon atoms, and a double line consisting of a solid line and a dotted line represents a single bond or a double bond.
  • R 1 and R 2 each independently represent a phenyl group in which 1 or 2 hydrogen atoms may be independently substituted with a halogen atom
  • R 3 represents 1 or 2 Represents a monocyclic hydrocarbon group having 3 to 6 carbon atoms in which each hydrogen atom may be independently substituted with a halogen atom
  • R 4 represents one or two hydrogen atoms each independently substituted with a halogen atom.
  • R 1 and R 2 are each independently a phenyl group in which one or two hydrogen atoms may be substituted with a chlorine atom
  • 3 is a monocyclic hydrocarbon group having 3 to 6 carbon atoms
  • R 4 is an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms or a monocyclic hydrocarbon group having 3 to 6 carbon atoms
  • R 5 is An alkyl group having 1 to 3 carbon atoms or a cycloalkyl group having 3 to 5 carbon atoms is preferable.
  • R 1 is a 3-chlorophenyl group
  • R 2 is a 2-chlorophenyl group
  • R 3 is a phenyl group. More preferably, R 4 is a methyl group or a phenyl group.
  • the present invention also provides a medicament and a ROR ⁇ antagonist containing the cyclic amine derivative represented by the above general formula (I) as an active ingredient.
  • the medicament is preferably a therapeutic or prophylactic agent for autoimmune disease or allergic disease, more preferably a therapeutic or prophylactic agent for autoimmune disease, and the therapeutic or prophylactic agent for autoimmune disease.
  • the agent may be a therapeutic or preventive agent for multiple sclerosis, rheumatoid arthritis, psoriasis, inflammatory bowel disease, systemic lupus erythematosus, ankylosing spondylitis, uveitis or rheumatic polymyalgia preferable.
  • the cyclic amine derivative of the present invention has ROR ⁇ antagonist activity, it can effectively suppress the function of ROR ⁇ and can be used as a therapeutic or prophylactic agent for autoimmune diseases and allergic diseases.
  • the cyclic amine derivative of the present invention is characterized by being represented by the following general formula (I).
  • A represents a group represented by the following general formula (IIa) or (IIb), and R 5 represents that one or two hydrogen atoms may be independently substituted with halogen atoms. It represents an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms or a cycloalkyl group having 3 to 5 carbon atoms, and a double line consisting of a solid line and a dotted line represents a single bond or a double bond.
  • R 1 and R 2 each independently represent a phenyl group in which 1 or 2 hydrogen atoms may be independently substituted with a halogen atom
  • R 3 represents 1 or 2 Represents a monocyclic hydrocarbon group having 3 to 6 carbon atoms in which each hydrogen atom may be independently substituted with a halogen atom
  • R 4 represents one or two hydrogen atoms each independently substituted with a halogen atom.
  • Alkyl group having 1 to 3 carbon atoms means a methyl group, an ethyl group, a 1-propyl group or a 2-propyl group.
  • Halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • C3-C5 cycloalkyl group means a cyclopropyl group, a cyclobutyl group or a cyclopentyl group.
  • a phenyl group in which one or two hydrogen atoms may be independently substituted with a halogen atom means that one or two hydrogen atoms in the phenyl group are each independently substituted with the above halogen atoms. Meaning a group which may be, for example, phenyl group, chlorophenyl group, dichlorophenyl group, fluorophenyl group, difluorophenyl group, chlorofluorophenyl group, bromophenyl group, dibromophenyl group, iodophenyl group or diiodophenyl group Is mentioned.
  • “1 or 2 alkyl groups optionally having 1 or 2 hydrogen atoms each independently substituted with a halogen atom” means 1 or 2 hydrogen atoms of the above alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms. Each atom independently represents a group which may be substituted with the above halogen atom. For example, methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, trifluoromethyl, 2-fluoro Examples thereof include an ethyl group, a trifluoroethyl group, a pentafluoroethyl group, a trichloromethyl group, and a trichloroethyl group.
  • the cycloalkyl group having 3 to 5 carbon atoms in which one or two hydrogen atoms may be independently substituted with a halogen atom refers to one or two of the above cycloalkyl groups having 3 to 5 carbon atoms.
  • a monocyclic hydrocarbon group having 3 to 6 carbon atoms means a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, or a phenyl group.
  • the monocyclic hydrocarbon group having 3 to 6 carbon atoms in which one or two hydrogen atoms may be independently substituted with halogen atoms means the above monocyclic hydrocarbon having 3 to 6 carbon atoms. 1 or 2 hydrogen atoms of the group each independently represents a group which may be substituted with the above halogen atom.
  • a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group 2, 2 -Difluorocyclopropyl group, 2,2-difluorocyclobutyl group, 3,3-difluorocyclobutyl group, 2,2-difluorocyclopentyl group, 3,3-difluorocyclopentyl group, 4,4-difluorocyclopentyl group, 2, 2-difluorocyclohexyl group, 3,3-difluorocyclohexyl group, 4,4-difluorocyclohexyl group, phenyl group, fluorophenol Group or chlorophenyl group.
  • R 1 and R 2 are preferably each independently a phenyl group in which one or two hydrogen atoms may be substituted with chlorine atoms. .
  • R 1 is more preferably a 3-chlorophenyl group, and R 2 is more preferably a 2 -chlorophenyl group.
  • R 3 is preferably a monocyclic hydrocarbon group having 3 to 6 carbon atoms, and more preferably a phenyl group.
  • R 4 is preferably an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms or a monocyclic hydrocarbon group having 3 to 6 carbon atoms, and more preferably a methyl group or a phenyl group.
  • R 5 is preferably an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms or a cycloalkyl group having 3 to 5 carbon atoms.
  • the cyclic amine derivative represented by the general formula (I) may have an optical isomer or a diastereomer, but includes not only a single isomer but also a racemate and a mixture of diastereomers.
  • the cyclic amine derivative represented by the above general formula (I) may be an anhydride or may form a solvate such as a hydrate.
  • the solvate is preferably a pharmacologically acceptable solvate.
  • the pharmacologically acceptable solvate may be either a hydrate or a non-hydrate, but a hydrate is preferable.
  • the solvent constituting the solvate include alcohol solvents such as methanol, ethanol or n-propanol, dimethylformamide (hereinafter referred to as DMF), dimethyl sulfoxide (hereinafter referred to as DMSO) or water.
  • cyclic amine derivative (I) can be produced by an appropriate method based on characteristics derived from the basic skeleton and the type of substituent.
  • the starting materials and reagents used for the production of these compounds can be generally purchased or can be produced by known methods.
  • the cyclic amine derivative (I) and intermediates and starting materials used for the production thereof can be isolated and purified by known means.
  • Known means for isolation and purification include, for example, solvent extraction, recrystallization or chromatography.
  • each isomer can be obtained as a single compound by a known method.
  • Known methods include, for example, crystallization, enzyme resolution, or chiral chromatography.
  • the cyclic amine derivative (I) is a condensation reaction of a heteroarylamine (III) and a carboxylic acid derivative (IV) in the presence of a condensing agent and a base (first step), followed by Deprotection reaction of the carbamic acid tert-butyl ester derivative (V) obtained in the first step in the presence of an acid (second step), followed by the piperidine derivative (VI) obtained in the second step in the presence of a base And a chlorosulfonic acid derivative (VII).
  • A, R 5 and a double line consisting of a solid line and a dotted line are the same as defined above.
  • the amount of the carboxylic acid derivative (IV) used in the condensation reaction is preferably 1.0 to 10 equivalents, more preferably 1 to 3 equivalents, relative to the heteroarylamine (III).
  • Examples of the condensing agent used in the condensation reaction include cyclohexylcarbodiimide, N-ethyl-N′-3-dimethylaminopropylcarbodiimide hydrochloride, N, N′-carbodiimidazole, O- (7-azabenzotriazole-1- Yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate (hereinafter HATU), O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium Hexafluorophosphate (hereinafter HBTU), 1H-benzotriazol-1-yloxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate (hereinafter PyBOP) or (1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylideneaminooxy) dimethyl Aminomorpholinocarbenium hexafluorophosphate ( Lower,
  • the amount of the condensing agent used in the condensation reaction is preferably 1 to 10 equivalents, more preferably 1 to 3 equivalents, relative to the heteroarylamine (III).
  • Examples of the base used in the condensation reaction include organic bases such as triethylamine or diisopropylethylamine, inorganic bases such as sodium hydrogen carbonate or potassium carbonate, metal hydride compounds such as sodium hydride, potassium hydride or calcium hydride, and methyl lithium.
  • organic bases such as triethylamine or diisopropylethylamine
  • inorganic bases such as sodium hydrogen carbonate or potassium carbonate
  • metal hydride compounds such as sodium hydride, potassium hydride or calcium hydride
  • methyl lithium Alternatively, alkyl lithium such as butyl lithium, lithium amide such as lithium hexamethyldisilazide or lithium diisopropylamide, or a mixture thereof may be mentioned, and an organic base such as triethylamine or diisopropylethylamine is preferable.
  • the amount of the base used in the condensation reaction is preferably 1 to 100 equivalents, more preferably 2 to 30 equivalents, relative to the heteroarylamine (III).
  • the heteroarylamine (III) used in the condensation reaction may be a free form or a salt such as hydrochloride.
  • the reaction solvent used in the condensation reaction is appropriately selected according to the type of reagent used, but is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, ethylene glycol dimethyl ether or dimethoxy examples include ether solvents such as ethane, halogen solvents such as dichloromethane, chloroform or 1,2-dichloroethane, aprotic polar solvents such as DMF or DMSO, and nitrile solvents such as acetonitrile or propionitrile.
  • Halogen solvents such as chloroform or 1,2-dichloroethane, or DMF is preferred.
  • the reaction temperature of the condensation reaction is preferably ⁇ 78 ° C. to 200 ° C., more preferably 0 to 100 ° C.
  • the reaction time of the condensation reaction is appropriately selected according to the reaction temperature and other conditions, but is preferably 5 to 100 hours.
  • the concentration of the heteroarylamine (III) used for the condensation reaction at the start of the reaction is preferably 1 mmol / L to 1 mol / L.
  • the carboxylic acid derivative (IV) used for the condensation reaction can be purchased or can be produced by a known method.
  • Examples of the acid used for the deprotection reaction include hydrochloric acid, trifluoroacetic acid, and hydrofluoric acid, and hydrochloric acid or trifluoroacetic acid is preferable.
  • the amount of acid used for the deprotection reaction is preferably 0.5 to 100 equivalents, more preferably 1 to 30 equivalents, relative to the carbamic acid tert-butyl ester derivative (V).
  • the reaction solvent used in the deprotection reaction is appropriately selected depending on the type of reagent used, but is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, or 1,4- Ether solvents such as dioxane, ester solvents such as ethyl acetate or propyl acetate, chlorine solvents such as dichloromethane, chloroform or 1,2-dichloroethane, alcohol solvents such as methanol or ethanol, aprotic such as DMF or DMSO
  • Examples thereof include polar solvents or mixed solvents thereof, but halogen solvents such as dichloromethane, chloroform or 1,2-dichloroethane or DMF is preferable.
  • the reaction temperature for the deprotection reaction is preferably ⁇ 78 ° C. to 200 ° C., more preferably ⁇ 20 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time for the deprotection reaction is appropriately selected according to the reaction temperature and other conditions, but is preferably 1 to 50 hours.
  • the concentration at the start of the reaction of the carbamic acid tert-butyl ester derivative (V) used for the deprotection reaction is preferably 1 mmol / L to 1 mol / L.
  • the amount of the chlorosulfonic acid derivative (VII) used for the condensation reaction is preferably 1 to 10 equivalents, more preferably 1 to 3 equivalents, relative to the piperidine derivative (VI).
  • Examples of the base used in the condensation reaction include organic bases such as triethylamine or diisopropylethylamine, inorganic bases such as sodium hydrogen carbonate or potassium carbonate, metal hydride compounds such as sodium hydride, potassium hydride or calcium hydride, and methyl lithium.
  • organic bases such as triethylamine or diisopropylethylamine
  • inorganic bases such as sodium hydrogen carbonate or potassium carbonate
  • metal hydride compounds such as sodium hydride, potassium hydride or calcium hydride
  • methyl lithium Alternatively, alkyl lithium such as butyl lithium, lithium amide such as lithium hexamethyldisilazide or lithium diisopropylamide, or a mixture thereof can be mentioned, and an organic base such as triethylamine or diisopropylethylamine is preferable.
  • the amount of the base used in the condensation reaction is preferably 1 to 100 equivalents, more preferably 2 to 30 equivalents, relative to the piperidine derivative (VI).
  • the piperidine derivative (VI) used for the condensation reaction may be a free form or a salt such as hydrochloride.
  • the reaction solvent used in the condensation reaction is appropriately selected according to the type of reagent used, but is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, ethylene glycol dimethyl ether or dimethoxy examples include ether solvents such as ethane, chlorine solvents such as dichloromethane, chloroform or 1,2-dichloroethane, aprotic polar solvents such as DMF or DMSO, and nitrile solvents such as acetonitrile or propionitrile.
  • Halogen solvents such as chloroform or 1,2-dichloroethane, or DMF is preferred.
  • the reaction temperature of the condensation reaction is preferably ⁇ 78 ° C. to 200 ° C., more preferably 0 to 100 ° C.
  • the reaction time of the condensation reaction is appropriately selected according to the reaction temperature and other conditions, but is preferably 6 to 48 hours.
  • the concentration of the piperidine derivative (VI) used for the condensation reaction at the start of the reaction is preferably 1 mmol / L to 1 mol / L.
  • the chlorosulfonic acid derivative (VII) used for the condensation reaction can be purchased or can be produced by a known method.
  • the cyclic amine derivative (I) is obtained by a condensation reaction (first step) between an ester derivative (VIII) and a chlorosulfonic acid derivative (VII) in the presence of a base, followed by a base.
  • Hydrolysis reaction of the sulfonamide derivative (IX) obtained in the first step in the presence (second step), followed by the carboxylic acid derivative (X) obtained in the second step and the heteroaryl in the presence of a condensing agent It can also be obtained by a condensation reaction with amine (III).
  • A, R 5 and a double line consisting of a solid line and a dotted line are the same as defined above. ]
  • the amount of the chlorosulfonic acid derivative (VII) used for the condensation reaction is preferably 1 to 10 equivalents, more preferably 1 to 3 equivalents, relative to the ester derivative (VIII).
  • Examples of the base used in the condensation reaction include organic bases such as triethylamine or diisopropylethylamine, inorganic bases such as sodium hydrogen carbonate or potassium carbonate, metal hydride compounds such as sodium hydride, potassium hydride or calcium hydride, and methyl lithium.
  • organic bases such as triethylamine or diisopropylethylamine
  • inorganic bases such as sodium hydrogen carbonate or potassium carbonate
  • metal hydride compounds such as sodium hydride, potassium hydride or calcium hydride
  • methyl lithium Alternatively, alkyl lithium such as butyl lithium, lithium amide such as lithium hexamethyldisilazide or lithium diisopropylamide, or a mixture thereof can be mentioned, and an organic base such as triethylamine or diisopropylethylamine is preferable.
  • the amount of the base used in the condensation reaction is preferably 1 to 100 equivalents, more preferably 2 to 30 equivalents, relative to the ester derivative (VIII).
  • the ester derivative (VIII) used for the condensation reaction may be a free form.
  • the reaction solvent used in the condensation reaction is appropriately selected according to the type of reagent used, but is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, ethylene glycol dimethyl ether or dimethoxy Ether solvents such as ethane, chlorine solvents such as dichloromethane, chloroform or 1,2-dichloroethane, aprotic polar solvents such as DMF or DMSO, or nitrile solvents such as acetonitrile or propionitrile, dichloromethane,
  • a halogen-based solvent such as chloroform or 1,2-dichloroethane or DMF is preferred.
  • the reaction temperature of the condensation reaction is preferably ⁇ 78 ° C. to 200 ° C., more preferably 0 to 100 ° C.
  • the reaction time of the condensation reaction is appropriately selected according to the reaction temperature and other conditions, but is preferably 6 to 80 hours.
  • the concentration of the ester derivative (VIII) used for the condensation reaction at the start of the reaction is preferably 1 mmol / L to 1 mol / L.
  • ester derivative (VIII) and chlorosulfonic acid derivative (VII) used in the condensation reaction can be purchased or can be produced by a known method.
  • Examples of the base used for the hydrolysis reaction include lithium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydroxide and tert-butyloxy sodium, and potassium hydroxide or sodium hydroxide is preferred.
  • the amount of the base used for the hydrolysis reaction is preferably 0.5 to 100 equivalents, more preferably 1 to 30 equivalents, relative to the sulfonamide derivative (IX).
  • the reaction solvent used for the hydrolysis reaction is appropriately selected depending on the type of base used, but is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, ethylene glycol dimethyl ether or Ether solvents such as dimethoxyethane
  • aprotic polar solvents such as DMF or DMSO
  • ketone solvents such as acetone or methyl ethyl ketone
  • nitrile solvents such as acetonitrile or propionitrile
  • alcohols such as methanol, ethanol or 2-propanol
  • a solvent, water or a mixed solvent thereof may be mentioned, but methanol, ethanol or 2-propanol is preferable.
  • the reaction temperature of the hydrolysis reaction is preferably ⁇ 78 ° C. to 200 ° C., more preferably ⁇ 20 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time of the hydrolysis reaction is appropriately selected according to the reaction temperature and other conditions, but is preferably 1 to 30 hours.
  • the concentration of the sulfonamide derivative (IX) used for the hydrolysis reaction at the start of the reaction is preferably 1 mmol / L to 1 mol / L.
  • the amount of heteroarylamine (III) used in the condensation reaction is preferably from 0.1 to 10 equivalents, more preferably from 0.3 to 3 equivalents, based on the carboxylic acid derivative (X).
  • condensing agent used in the condensation reaction examples include cyclohexylcarbodiimide, N-ethyl-N′-3-dimethylaminopropylcarbodiimide hydrochloride, HATU, HBTU, PyBOP, or COMU, and HATU, HBTU, PyBOP, or COMU are exemplified. preferable.
  • the amount of the condensing agent used in the condensation reaction is preferably 1 to 10 equivalents, more preferably 1 to 3 equivalents, relative to the carboxylic acid derivative (X).
  • Examples of the base used in the condensation reaction include organic bases such as triethylamine or diisopropylethylamine, inorganic bases such as sodium hydrogen carbonate or potassium carbonate, metal hydride compounds such as sodium hydride, potassium hydride or calcium hydride, and methyl lithium.
  • organic bases such as triethylamine or diisopropylethylamine
  • inorganic bases such as sodium hydrogen carbonate or potassium carbonate
  • metal hydride compounds such as sodium hydride, potassium hydride or calcium hydride
  • methyl lithium Alternatively, alkyl lithium such as butyl lithium, lithium amide such as lithium hexamethyldisilazide or lithium diisopropylamide, or a mixture thereof can be mentioned, and an organic base such as triethylamine or diisopropylethylamine is preferable.
  • the amount of the base used for the condensation reaction is preferably 1 to 100 equivalents, more preferably 2 to 30 equivalents, relative to the carboxylic acid derivative (X).
  • the carboxylic acid derivative (X) used for the condensation reaction may be a free form or a salt such as a sodium salt.
  • the reaction solvent used in the condensation reaction is appropriately selected according to the type of reagent used, but is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, ethylene glycol dimethyl ether or dimethoxy examples include ether solvents such as ethane, chlorine solvents such as dichloromethane, chloroform or 1,2-dichloroethane, aprotic polar solvents such as DMF or DMSO, and nitrile solvents such as acetonitrile or propionitrile.
  • Halogen solvents such as chloroform or 1,2-dichloroethane, or DMF is preferred.
  • the reaction temperature of the condensation reaction is preferably ⁇ 78 ° C. to 200 ° C., more preferably 0 to 100 ° C.
  • the reaction time of the condensation reaction is appropriately selected according to the reaction temperature and other conditions, but is preferably 5 to 100 hours.
  • the concentration of the heteroarylamine (III) used for the condensation reaction at the start of the reaction is preferably 1 mmol / L to 1 mol / L.
  • thiazoleamine (XVI) in which A is a group represented by the general formula (IIa) is, for example, in the presence of a reducing agent in the presence of a p- Reductive amination reaction with 4-methoxybenzylamine to anisaldehyde (first step), followed by bis (4-methoxybenzyl) amine (XI) and carboxylic acid obtained in the first step in the presence of thiocyanate Thioureaation reaction with chloride (XII) (second step), followed by cyclization reaction (third step) of thiourea derivative (XIII) obtained in the second step and ⁇ -bromoketone derivative (XIV), Subsequently, it can be obtained by deprotecting the thiazole derivative (XV) obtained in the third step in the presence of an acid.
  • R 1 and R 2 are the same as defined above, and PMB represents a 4-methoxybenzyl group.
  • the amount of p-anisaldehyde used in the reductive amination reaction is preferably 0.5 to 10 equivalents, more preferably 1 to 3 equivalents, relative to 4-methoxybenzylamine.
  • Examples of the reducing agent used in the reductive amination reaction include lithium aluminum hydride, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, and sodium triacetoxyborohydride, and sodium borohydride is preferable.
  • the amount of the reducing agent used in the reductive amination reaction is preferably 0.5 to 10 equivalents, more preferably 1 to 3 equivalents, relative to 4-methoxybenzylamine.
  • the reaction solvent used for the reductive amination reaction is appropriately selected depending on the type of the reducing agent used, but is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • an alcohol solvent such as methanol or ethanol
  • examples include ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethane or 1,4-dioxane, chlorine solvents such as dichloromethane, chloroform or 1,2-dichloroethane, or mixed solvents thereof, but alcohols such as methanol or ethanol.
  • a solvent is preferred.
  • the reaction temperature of the reductive amination reaction is preferably ⁇ 78 ° C. to 200 ° C., more preferably 0 to 100 ° C.
  • the reaction time for the reductive amination reaction is appropriately selected according to the reaction temperature and other conditions, but is preferably 1 to 30 hours.
  • the concentration of 4-methoxybenzylamine used for the reductive amination reaction at the start of the reaction is preferably 1 mmol / L to 1 mol / L.
  • 4-Methoxybenzylamine used in the reductive amination reaction can be purchased or can be produced by a known method.
  • the amount of carboxylic acid chloride (XII) used in the thiourealation reaction is preferably 0.1 to 10 equivalents, more preferably 0.3 to 2 equivalents, relative to bis (4-methoxybenzyl) amine (XI).
  • Examples of the thiocyanate used in the thiureaation reaction include sodium thiocyanate, potassium thiocyanate, and ammonium thiocyanate, with ammonium thiocyanate being preferred.
  • the amount of thiocyanate used in the thiourealation reaction is preferably 0.5 to 10 equivalents, more preferably 1 to 3 equivalents, relative to bis (4-methoxybenzyl) amine (XI).
  • the reaction solvent used in the thioureaization reaction is appropriately selected depending on the type of carboxylate chloride (XII) or thiocyanate used, but is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • tetrahydrofuran Ether solvents such as 1,4-dioxane, ethylene glycol dimethyl ether or dimethoxyethane, halogen solvents such as dichloromethane, chloroform or 1,2-dichloroethane, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene or toluene, DMF or DMSO, etc.
  • Aprotic polar solvents such as acetone or methyl ethyl ketone, nitrile solvents such as acetonitrile or propionitrile, alcohol solvents such as methanol, ethanol or 2-propanol, water or their Although mixed solvent and the like, preferably a ketone solvent acetone or methyl ethyl ketone.
  • the reaction temperature of the thioureaization reaction is preferably ⁇ 78 ° C. to 200 ° C., more preferably ⁇ 50 ° C. to 50 ° C.
  • the reaction time of the thiourea reaction is appropriately selected according to the reaction temperature and other conditions, but preferably 1 to 30 hours.
  • the concentration of bis (4-methoxybenzyl) amine (XI) used for the thioureaization reaction at the start of the reaction is preferably 1 mmol / L to 1 mol / L.
  • the carboxylic acid chloride (XII) used in the thiourea reaction can be purchased or can be produced by a known method.
  • the amount of the ⁇ -bromoketone derivative (XIV) used for the cyclization reaction is preferably 0.5 to 10 equivalents, more preferably 1 to 3 equivalents, relative to the thiourea derivative (XIII).
  • the reaction solvent used for the cyclization reaction is appropriately selected depending on the type of reagent used, but is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • chlorine such as dichloromethane, chloroform or 1,2-dichloroethane
  • system solvents or aprotic polar solvents such as DMF or DMSO, but aprotic polar solvents such as DMF or DMSO are preferred.
  • the reaction temperature for the cyclization reaction is preferably 0 to 200 ° C, more preferably 40 to 150 ° C.
  • the reaction time of the cyclization reaction is appropriately selected according to the reaction temperature and other conditions, but is preferably 1 to 30 hours.
  • the concentration of the thiourea derivative (XIII) used for the cyclization reaction at the start of the reaction is preferably 1 mmol / L to 1 mol / L.
  • the ⁇ -bromoketone derivative (XIV) used in the chemical reaction can be purchased or can be produced by a known method.
  • Examples of the acid used for the deprotection reaction include hydrochloric acid, trifluoroacetic acid, and hydrofluoric acid, and hydrochloric acid or trifluoroacetic acid is preferable.
  • the amount of acid used for the deprotection reaction is preferably 0.5 to 100 equivalents, more preferably 1 to 30 equivalents, relative to the thiazole derivative (XV).
  • the reaction solvent used for the deprotection reaction is appropriately selected according to the type of the reagent, but is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • a chlorine-based solvent such as dichloromethane, chloroform or 1,2-dichloroethane
  • An aprotic polar solvent such as DMF or DMSO can be mentioned, but an aprotic polar solvent such as DMF or DMSO is preferred.
  • the reaction temperature for the deprotection reaction is preferably ⁇ 78 ° C. to 200 ° C., more preferably 40 to 150 ° C.
  • the reaction time for the deprotection reaction is appropriately selected according to the reaction temperature and other conditions, but is preferably 1 to 30 hours.
  • the concentration of the thiazole derivative (XV) used for the deprotection reaction at the start of the reaction is preferably 1 mmol / L to 1 mol / L.
  • furanamine (XIX) in which A is a group represented by the general formula (IIb) is, for example, in the presence of formate as shown in Scheme 4 -Also obtained by hydroxylation of bromoketone derivative (XVII) (first step), followed by cyclization reaction of ⁇ -hydroxyketone derivative (XVIII) obtained in the first step with malononitrile in the presence of a base.
  • R 3 and R 4 are the same as defined above.
  • Examples of the formate used in the hydroxylation reaction include sodium formate, potassium formate, and ammonium formate, with sodium formate being preferred.
  • the amount of formate used in the hydroxylation reaction is preferably 0.5 to 10 equivalents, more preferably 1 to 5 equivalents, relative to the ⁇ -bromoketone derivative (XVII).
  • the reaction solvent used in the hydroxylation reaction is appropriately selected depending on the type of ⁇ -bromoketone derivative (XVII) or formate used, but is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • tetrahydrofuran Ether solvents such as 1,4-dioxane, ethylene glycol dimethyl ether or dimethoxyethane, halogen solvents such as dichloromethane, chloroform or 1,2-dichloroethane, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene or toluene, DMF or DMSO, etc.
  • Aprotic polar solvents such as acetone or methyl ethyl ketone, nitrile solvents such as acetonitrile or propionitrile, alcohol solvents such as methanol, ethanol or 2-propanol, water or the like Mixed solvents thereof, but methanol, alcohol solvents such as ethanol or 2-propanol are preferred.
  • the reaction temperature for the hydroxylation reaction is preferably 0 to 200 ° C, more preferably 30 to 100 ° C.
  • the reaction time of the hydroxylation reaction is appropriately selected according to the reaction temperature and other conditions, but is preferably 1 to 30 hours.
  • the concentration of ⁇ -bromoketone derivative (XVII) used for the hydroxyl reaction at the start of the reaction is preferably 1 mmol / L to 1 mol / L.
  • the ⁇ -bromoketone derivative (XVII) used for the hydroxylation reaction can be purchased or can be produced by a known method.
  • the amount of malononitrile used in the cyclization reaction is preferably 0.5 to 10 equivalents, more preferably 1 to 3 equivalents, relative to the ⁇ -hydroxyketone derivative (XVIII).
  • the base used for the cyclization reaction include organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine or diethylamine, inorganic bases such as sodium hydrogen carbonate or potassium carbonate, metal hydride compounds such as sodium hydride, potassium hydride or calcium hydride.
  • Alkyl lithium such as methyl lithium or butyl lithium, lithium amide such as lithium hexamethyldisilazide or lithium diisopropylamide, or a mixture thereof, and organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine or diethylamine are preferred.
  • the amount of the base used for the cyclization reaction is preferably 1 to 100 equivalents, more preferably 2 to 30 equivalents, relative to the ⁇ -hydroxyketone derivative (XVIII).
  • the reaction solvent used for the cyclization reaction is appropriately selected depending on the type of reagent used, but is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • chlorine such as dichloromethane, chloroform or 1,2-dichloroethane
  • system solvents or aprotic polar solvents such as DMF or DMSO, but aprotic polar solvents such as DMF or DMSO are preferred.
  • the reaction temperature of the cyclization reaction is preferably ⁇ 78 ° C. to 200 ° C., more preferably ⁇ 50 ° C. to 50 ° C.
  • the reaction time of the cyclization reaction is appropriately selected according to the reaction temperature and other conditions, but is preferably 1 to 30 hours.
  • the concentration of the ⁇ -hydroxyketone derivative (XVIII) used for the cyclization reaction at the start of the reaction is preferably 1 mmol / L to 1 mol / L.
  • the malononitrile used for the cyclization reaction can be purchased or can be produced by a known method.
  • the medicament, ROR ⁇ antagonist, and therapeutic or preventive agent for autoimmune diseases and allergic diseases of the present invention are characterized by containing a cyclic amine derivative (I) as an active ingredient.
  • ROR ⁇ antagonist means a compound having an action of suppressing or reducing the activity of ROR ⁇ .
  • autoimmune diseases examples include autoimmune diseases and allergic diseases.
  • Autoimmune disease is a general term for diseases that cause symptoms when the immune system reacts excessively to normal cells and tissues of itself and attacks them. Specifically, for example, Multiple sclerosis, rheumatoid arthritis, psoriasis, inflammatory bowel disease, systemic lupus erythematosus, ankylosing spondylitis, uveitis or rheumatic polymyalgia.
  • An “allergic disease” is a disease resulting from an excessive immune response to a specific antigen. Specifically, for example, atopic dermatitis, allergic rhinitis (hay fever), allergic Conjunctivitis, allergic gastroenteritis, bronchial asthma, childhood asthma or food allergy.
  • the cyclic amine derivative (I) is characterized by suppressing the function of ROR ⁇ by inhibiting the binding between ROR ⁇ and a coactivator. Since it is known that ROR ⁇ is involved in various diseases, and improvement of the disease state or amelioration of symptoms can be expected by suppressing its function, the cyclic amine derivative (I) can be obtained by suppressing the function of ROR ⁇ . It can be used as a medicament for a disease for which improvement of the disease state or amelioration of symptoms can be expected, particularly as an agent for treating or preventing autoimmune diseases and allergic diseases.
  • the cyclic amine derivative (I) has ROR ⁇ antagonist activity that inhibits binding between ROR ⁇ and a coactivator.
  • examples of the in vitro test include a method for evaluating the binding between ROR ⁇ and an agonist (for example, cholesterol) (International Publication No. 2012/158784, International Publication No. 2013/018695), and the ligand binding domain of ROR ⁇ and the core. Examples include methods for evaluating the binding to beta (WO2012 / 064744, WO2013 / 018695).
  • the transcriptional activity inhibitory action of ROR ⁇ can be evaluated using various reporter gene assays (International Publication Nos. 2012/158784, 2012/064744, and 2013/018695).
  • the suppression of ROR ⁇ function by the cyclic amine derivative (I) can be evaluated by using IL-17 production or Th17 cell differentiation as an index using lymphocytes derived from various organs such as spleen or peripheral blood.
  • Examples of the method using IL-17 production as an index include a method of measuring IL-17 production by stimulation with IL-23 using mouse spleen cells (The Journal of Biological Chemistry, 2003, Vol. 278). No. 3, p. 1910-1914).
  • Th17 cell differentiation for example, mouse spleen cells or human PBMC-derived CD4-positive naive T cells are used, and various cytokines (for example, IL-1 ⁇ , IL-6, IL-23 and / or TGF) are used.
  • cytokines for example, IL-1 ⁇ , IL-6, IL-23 and / or TGF
  • - ⁇ and various antibodies (for example, anti-CD3 antibody, anti-CD28 antibody, anti-IL-4 antibody, anti-IFN- ⁇ antibody and / or anti-IL-2 antibody) to differentiate into Th17 and produce IL-17
  • cytokines for example, IL-1 ⁇ , IL-6, IL-23 and / or TGF
  • - ⁇ and various antibodies (for example, anti-CD3 antibody, anti-CD28 antibody, anti-IL-4 antibody, anti-IFN- ⁇ antibody and / or anti-IL-2 antibody) to differentiate into Th17 and produce IL-17
  • antibodies for example, anti-CD3 antibody, anti-CD28 antibody,
  • the effectiveness of the cyclic amine derivative (I) in the treatment or prevention of autoimmune diseases can be evaluated using a disease state model.
  • pathological models include an experimental autoimmune encephalomyelitis model (Journal of Neuroscience Research, 2006, Vol. 84, p. 1225-1234), a collagen arthritis model (Annual Review of Immunology, 1984, 2nd). 199-218), imiquimod-induced psoriasis model (Journal of Immunology, 2009, Vol. 182, p. 5836-5845), dextran sulfate sodium-induced colitis model (Laboratory Investigation, 1993, Vol.
  • the pathological model can be evaluated using a pathological model that the cyclic amine derivative (I) is effective for the treatment or prevention of allergic diseases.
  • the pathological model include a type I allergic dermatitis model (Inflamation Research, 1998, Vol. 47, p. 506-511), ovalbumin-induced allergic rhinitis model (Jurnal of Animal Science, 2010, 81). Pp. 699-705), IgE-induced allergic conjunctivitis model (British Journal of Ophthalmology, 2012, Vol. 96, p. 1332-1336), allergic gastroenteritis model (Gastroenterology, 1997, Vol. 113) p.
  • ovalbumin-induced asthma model (American Journal of Respiratory and Critical Ca e Medicine, 1997 years, Vol. 156, p.766-775), or ovalbumin-induced food allergy model (Clinical & Experimental Allergy, 2005 years, Vol. 35, P.461-466), and the like.
  • the effectiveness of the cyclic amine derivative (I) for the treatment or prevention of autoimmune diseases can be determined by, for example, reducing the binding amount between the ligand binding domain of ROR ⁇ and the coactivator using the above in vitro test, or The decrease in IL-17 production, which is a function index, can be evaluated using the index.
  • the effectiveness for the treatment or prevention of multiple sclerosis is, for example, using the experimental autoimmune encephalomyelitis model described above as an index, for example, a decrease in neurological symptom score, which is a characteristic index of multiple sclerosis. Can be evaluated.
  • the effectiveness for the treatment or prevention of psoriasis can be evaluated using the above-mentioned imiquimod-induced psoriasis model, for example, by using as an index the decrease in skin thickness that increases with the progression of symptoms of the psoriasis model.
  • Cyclic amine derivatives (I) are useful drugs (especially autoimmune) when administered to mammals (eg, mice, rats, hamsters, rabbits, dogs, monkeys, cows, sheep or humans), particularly humans. It can be used as a therapeutic or preventive agent for diseases and allergic diseases).
  • mammals eg, mice, rats, hamsters, rabbits, dogs, monkeys, cows, sheep or humans
  • the cyclic amine derivative (I) may be used as it is, or an excipient, a stabilizer, a preservative, a buffer, a solubilizer, an emulsifier.
  • Additives such as diluents or tonicity agents may be mixed as appropriate.
  • said pharmaceutical can be manufactured by a normal method using these pharmaceutical carriers as appropriate.
  • Examples of the above-mentioned pharmaceutical administration forms include oral preparations such as tablets, capsules, granules, powders or syrups, parenteral preparations such as inhalants, injections, suppositories or liquids, or topical administration. Examples include ointments, creams, patches, and the like. Further, it may be a known continuous preparation.
  • the above medicament preferably contains 0.00001 to 90% by weight, more preferably 0.01 to 70% by weight of the cyclic amine derivative (I).
  • the dose is appropriately selected according to the patient's symptoms, age and body weight, and administration method.
  • the amount of active ingredient for adults is 0.1 ⁇ g to 1 g per day for injections, 1 ⁇ g to 10 g for oral drugs, In the case of a patch, 1 ⁇ g to 10 g is preferable and can be administered once or several times.
  • Examples of the pharmacologically acceptable carrier or diluent of the above-mentioned pharmaceutical include, for example, binders (syrup, gelatin, gum arabic, sorbitol, polyvinyl chloride, tragacanth, etc.), excipients (sugar, lactose, corn starch, calcium phosphate, etc. Sorbitol, glycine, etc.) or lubricants (magnesium stearate, polyethylene glycol, talc, silica, etc.).
  • the above medicines may be used in combination with or in combination with other drugs in order to supplement or enhance the therapeutic or preventive effect or reduce the dose.
  • ESI-MS spectrum was measured using Agilent Technologies 1200 Series, G6130A (manufactured by Agilent Technology).
  • amine silica gel amine silica gel DM1020 manufactured by Fuji Silysia Chemical Ltd. was used, and YFLC W-prep2XY (Yamazensha) was used for chromatography.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate was added, the organic layer was washed with distilled water, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the compound of Example 2) (12.8 g, 28.1 mmol, 82.6%) was obtained as a light brown amorphous.
  • Example 1 Synthesis of N- (5- (2-chlorobenzoyl) -4- (3-chlorophenyl) thiazol-2-yl) -2- (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) acetamide: To a solution of the compound of Reference Example 6 (0.0400 g, 0.0843 mmol) in dichloromethane (1 mL) was added methanesulfonyl chloride (0.00783 mL, 0.101 mmol) and triethylamine (0.0175 mL, 0.126 mmol) at room temperature, Stir at the same temperature for 24 hours. Methanol was added to the reaction mixture, and the mixture was concentrated under reduced pressure.
  • Example 2 Synthesis of N- (5- (2-chlorobenzoyl) -4- (3-chlorophenyl) thiazol-2-yl) -2- (1- (cyclopropylsulfonyl) piperidin-4-yl) acetamide : N- (5- (2-chlorobenzoyl) -4- (3-chlorophenyl) thiazol-2-yl was prepared in the same manner as in Example 1 except that cyclopropanesulfonyl chloride was used in place of methanesulfonyl chloride.
  • Reference Example 8 Synthesis of 2- (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) acetic acid: To a mixed solution of the compound of Reference Example 7 (1.19 g, 5.06 mmol) in tetrahydrofuran (20 mL) and methanol (7 mL) was added 1N aqueous sodium hydroxide solution (20.2 mL, 20.20 mmol) at room temperature. For 18 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, cooled to 0 ° C., neutralized with 1N hydrochloric acid, and extracted with dichloromethane.
  • reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in dichloromethane (3.3 mL), and then triethylamine (0.340 mL, 2.44 mmol) and methanesulfonyl chloride (0.0910 mL, 1.17 mmol) were added at 0 ° C. Was stirred for 2 hours.
  • a 1M aqueous hydrochloric acid solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Example 6 Synthesis of N- (3-cyano-4,5-diphenylfuran-2-yl) -2- (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-ylidene) acetamide: To a solution of the compound of Reference Example 11 (0.180 g, 0.728 mmol) in tetrahydrofuran (1.5 mL), ethanol (0.8 mL) and 1M aqueous sodium hydroxide solution (1.46 mL, 1.46 mmol) were added at room temperature, Stir at the same temperature for 7 hours. The reaction mixture was neutralized with 1M aqueous hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate.
  • Example 7 Synthesis of N- (3-cyano-5-methyl-4-phenylfuran-2-yl) -2- (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) acetamide: To a solution of the compound of Reference Example 13 (0.100 g, 0.504 mmol) in 1,2-dichloroethane (1.0 mL), the compound of Reference Example 8 (0.134 g, 0.605 mmol), COMU (0.324 g, 0 .757 mmol) and diisopropylethylamine (0.176 mL, 1.01 mmol) were added at room temperature, and the mixture was heated to 60 ° C. and stirred for 12 hours.
  • Example 8 Inhibition of ROR ⁇ -coactivator binding: The effect of the compounds of Examples 1 to 7 on the binding between the ligand binding domain of ROR ⁇ (hereinafter ROR ⁇ -LBD) and the coactivator is determined by the in vitrogen LanthaScreen TM using time-resolved fluorescence energy transfer (TR-FRET). Evaluation was performed using the TR-FRET Retinoid-Related Orphan Receptor (ROR) gamma Coactivator Assay kit.
  • TR-FRET time-resolved fluorescence energy transfer
  • test compound was dissolved in DMSO, and diluted with 5 mmol / L DTT / TR-FRET Coordinator Buffer D (Invitrogen) so that the final DMSO concentration would be 1%.
  • Buffer D Invitrogen
  • a well to which the above buffer was added was provided as a background well.
  • Example 9 Inhibitory effect on IL-17 production in mouse spleen cells: Using mouse spleen cells, the inhibitory action of the compounds of Examples 1 to 7 on IL-17 production by IL-23 stimulation was described in The Journal of Biological Chemistry, 2003, Vol. 278, No. 3, p. The method described in 1910-1914 was partially modified and evaluated.
  • Single cell suspensions were prepared from the spleens of C57BL / 6J mice (male, 6-16 weeks old) (Charles River Japan) and spleen cells were prepared using Histopaque-1083 (Sigma).
  • the culture medium was RPMI1640 medium (Gibco), 10% FBS (Gibco), 50 U / mL penicillin / 50 ⁇ g / mL streptomycin (Gibco), 50 ⁇ mol / L 2-mercaptoethanol (Gibco) and 100 U / mL human IL ⁇ . 2 (Cell Science Laboratory Co., Ltd.) was added and used.
  • the test compound was dissolved in DMSO and then diluted with a culture medium so that the final concentration of DMSO was 0.1%.
  • Spleen cells (3 ⁇ 10 5 cells / well) prepared in a culture medium are seeded in wells of a 96-well flat bottom plate (Corning), and a test compound and 10 ng / mL human IL-23 (R & D systems) are added. Then, the cells were cultured for 3 days under the conditions of 37 ° C. and 5% CO 2 . In addition, wells to which human IL-23 was not added and test compound was not added, and human IL-23 was added and test compound was not added were provided. After completion of the culture, the culture supernatant was collected, and the amount of IL-17 produced in the supernatant was quantified by ELISA (R & D systems).
  • IL-17 production inhibition rate (%) (1 ⁇ ((IL-17 production amount when IL-23 is added and test compound is added) ⁇ (IL-17 production amount when IL-23 is not added and test compound is not added) )) / ((IL-17 production amount when IL-23 is added and no test compound is added) ⁇ (IL-17 production amount when IL-23 is not added and the test compound is not added)))) ⁇ 100
  • Table 2 shows the inhibition rate (%) of IL-17 production at 5 ⁇ mol / L of the test compound.
  • Example 10 Inhibitory effect on mouse experimental autoimmune encephalomyelitis model: The effect of the compound of Example 1 and the compound of Example 5 on the increase in neurological symptom score in a mouse experimental autoimmune encephalomyelitis model was evaluated.
  • the mouse experimental autoimmune encephalomyelitis model was prepared by partially modifying the method of Hindinger et al. (Journal of Neuroscience Research, 2006, Vol. 84, p. 1225-1234).
  • a MOG35-55 administration solution prepared by mixing equal amounts of PBS solution containing a partially synthesized peptide of myelin oligodendrocyte glycoprotein (MOG35-55; CS Bio) and a Freund's complete adjuvant prepared at a concentration of 4 mg / mL was used as C57BL.
  • / 6J mice male, 8 or 9 weeks old (Nippon Charles River Co., Ltd.) were inoculated into the skin on both sides of the flank 0.1 mL (0.05 mL on one side).
  • mice were intraperitoneally administered with the compound of Example 1 at a dose of 100 mg / kg twice daily, or the compound of Example 5 at a dose of 30 mg / kg Was administered intraperitoneally.
  • the compound of Example 1 and the compound of Example 5 were used after being dissolved in DMSO (Sigma).
  • the group in which the compound of Example 1 was administered to mice was the compound administration group of Example 1, and the group in which the compound of Example 5 was administered was designated as the compound administration group of Example 5.
  • DMSO was similarly administered to the solvent administration group.
  • Scoring the neurological symptom score of the test compound-administered group and the corresponding solvent-administered group on any day 14-19 days after inoculation with the MOG35-55 administration solution (0: normal, 1: tail relaxation or hindlimb weakness) 2: tail relaxation and hindlimb weakness, 3: hindlimb partial paralysis, 4: hindlimb complete paralysis, 5: moribund state).
  • the scoring method the method described in Current Protocols in Immunology (John Wiley & Sons. Inc, 2000, p. 15.1.1-15.1.10) was used.
  • the neurological symptom score of the solvent administration group corresponding to the compound administration group of Example 1 is 1.3 after 14 days, 2.4 after 16 days, and 3.1 after 19 days Rose.
  • the neurological symptom score of the compound administration group of Example 1 was significantly reduced.
  • the inhibition rate of deterioration of neurological symptoms by the compound of Example 1 was 84.6% 14 days after inoculation with the MOG35-55 administration solution, 83.3% after 16 days, and 67.7% after 19 days.
  • the neurological symptom score of the solvent administration group corresponding to the compound administration group of Example 5 increased to 1.9 after 15 days.
  • the neurological symptom score of the compound administration group of Example 5 was significantly reduced.
  • the inhibition rate of deterioration of neurological symptoms by the compound of Example 5 was 73.7% 15 days after the inoculation with the MOG35-55 administration solution.
  • Example 1 the compounds of Example 1 and Example 5 showed a remarkable neurological symptom-inhibiting effect on multiple sclerosis.
  • Example 11 Inhibitory effect on imiquimod-induced mouse psoriasis model: The effect of the compound of Example 1 on the increase in skin thickness was evaluated using as an index the skin thickness that increases with the progression of symptoms in the imiquimod-induced mouse psoriasis model.
  • the imiquimod-induced mouse psoriasis model was prepared according to the method of Schaper et al. (The Journal of Dermatological Science, 2013, Vol. 71, No. 1, p. 29-36).
  • BALB / c mice male, 7 weeks old (Nippon Charles River Co., Ltd.) were used at 8 weeks of age after preliminary breeding. After shaving the back of the mice with an electric clipper under isoflurane anesthesia 4 days before the first imiquimod administration day (hereinafter referred to as induction day), using a hair removal agent (Epirat; Kanebo) 3 days before the induction day Hair was removed.
  • Epirat Epirat; Kanebo
  • 70 mg of Beserna cream 5% imiquimod dose 3.5 mg / body / day
  • the compound of Example 1 was intraperitoneally administered twice daily at a dose of 100 mg / kg for 3 days from the induction day to the second day after induction.
  • the compound of Example 1 was used after being dissolved in DMSO (Sigma).
  • the group in which the compound of Example 1 was administered to mice was designated as the compound administration group of Example 1.
  • DMSO was similarly administered to the solvent administration group.
  • the thickness of the dorsal skin before administration of imiquimod on the induction day (before induction) and the thickness of the dorsal skin on the third day after induction were measured using a digital micrometer (Mitutoyo Co., Ltd.), and the change (3 days after induction) (Back skin thickness-back skin thickness before induction) was used as an index for evaluating drug efficacy.
  • the thickness of the back skin on the third day after the induction of the solvent administration group increased by 0.34 mm with respect to the thickness of the back skin before the induction.
  • the change in skin thickness of the compound administration group of Example 1 was significantly reduced.
  • the inhibition rate against the increase in skin thickness by the compound of Example 1 was 41.2%.
  • Example 1 shows a remarkable symptom-suppressing effect on psoriasis.
  • the cyclic amine derivative of the present invention has excellent ROR ⁇ antagonist activity, it can be used as a medicament for a disease that can be expected to improve the pathological condition or relieve symptoms by suppressing the function of ROR ⁇ .
  • it can be used as a therapeutic or prophylactic agent for autoimmune diseases and allergic diseases.

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Abstract

　本発明は、ＲＯＲγアンタゴニスト活性を有する新規な化合物を提供すること、及び、ＲＯＲγアンタゴニスト活性によるＲＯＲγの機能抑制作用に基づいて薬効を発揮する自己免疫疾患及びアレルギー性疾患の治療剤又は予防剤を提供することを目的としている。本発明は、下記に代表される環状アミン誘導体を提供する。

Description

環状アミン誘導体及びその医薬用途
　本発明は、環状アミン誘導体及びその医薬用途に関する。
　自己免疫疾患は、自己の成分に対する免疫学的寛容が破綻した結果引き起こされる疾患である。この疾患の原因には様々な機序が提唱されているが、そのうちの一つとして、ヘルパーＴ細胞のサブセットの一つであるＴｈ１７細胞及びそれが産生する炎症性サイトカインであるＩＬ－１７の関与が知られている（非特許文献１）。
　ＩＬ－１７は、繊維芽細胞や上皮細胞、血管内皮細胞、マクロファージ等の種々の細胞に作用し、炎症性サイトカイン、ケモカイン、メタロプロテアーゼ及びその他の炎症性メディエーターの誘導や好中球の遊走に関わっている。このため、ＩＬ－１７の産生又は機能を抑制することができれば強い抗炎症作用が発揮されると考えられており、種々の自己免疫疾患を適応症とした抗ＩＬ－１７抗体の臨床試験が実施されている。
　近年、核内受容体であるレチノイド関連オーファン受容体γ（以下、ＲＯＲγ）が、Ｔｈ１７細胞の分化増殖及びＩＬ－１７の発現に必須な転写因子として機能していることが明らかとなり（非特許文献２）、ＲＯＲγの産生又は機能を抑制することによって、Ｔｈ１７細胞の分化及び活性化並びにＩＬ－１７の産生が抑制されることが示された（非特許文献３）。
　ＲＯＲγのノックアウトマウスでは、多発性硬化症の動物モデルであるマウス実験的自己免疫性脳脊髄炎モデルの病態が抑制されることや、大腸炎等の自己免疫疾患の症状が抑制されることが報告され（非特許文献２及び４）、ヒトの自己免疫疾患患者（多発性硬化症、全身性エリテマトーデス等）の末梢血単核球におけるＲＯＲγ発現量についても、健常人と比較して有意に高い値を示すことが報告されている（非特許文献５）。
　また、ＲＯＲγのノックアウトマウスの卵白アルブミン誘発アレルギー性喘息モデルでは、好酸球性肺炎症の減弱、ＣＤ４陽性リンパ球の減少及びＴｈ２細胞やケモカインの減少が認められ、アレルギー反応が抑制されていることが報告されている（非特許文献６）。
　さらに、ＲＯＲγがＩＬ－１７の産生量を上昇させる作用には、ＲＯＲγとコアクチベーターとの結合が必要であることが示唆されている（非特許文献７）。このため、ＲＯＲγとコアクチベーターとの結合を阻害する化合物であるＲＯＲγアンタゴニストは、自己免疫疾患及びアレルギー性疾患の治療剤又は予防剤として有用であると期待されている。
　一方、ＲＯＲγアンタゴニストとしては、これまでにＮ－（５－（Ｎ－（４－（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル）スルファモイル）－４－メチルチアゾール－２－イル）アセトアミド（非特許文献８）及び６－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－３－（４－シクロプロピル－５－（３－ネオペンチルシクロブチル）イソオキサゾール－３－イル）－５－オキソヘキサン酸をはじめとする置換アゾール誘導体（特許文献１）や、Ｎ－（５－（２－クロロベンゾイル）－４－（３－クロロフェニル）チアゾール－２－イル）－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド等のスルホニルベンゼン誘導体（特許文献２）が報告されているが、２－（１－（アルキルスルホニル）ピペリジン－４－イル）アセトアミドや２－（１－（アルキルスルホニル）ピペリジン－４－イリデン）アセトアミド等の環状アミン構造を有するものは開示されていない。
　また、２－（１－（アルキルスルホニル）ピペリジン－４－イル）アセトアミド等の環状アミン構造を有する化合物としては、アンドロゲン受容体モジュレータとして、Ｎ－（４－（４－フルオロフェニル）チアゾール－２－イル）－２－（１－（プロピルスルホニル）ピペリジン－４－イル）アセトアミド等（特許文献３）が報告され、ニューロペプチドＹ５リガンドとして、Ｎ－（５－（２－フルオロフェニル）ピリジン－２－イル）－２－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）アセトアミド等（特許文献４）が報告されているが、これらの化合物がＲＯＲγに対する作用を有することや、自己免疫疾患及びアレルギー性疾患に対する薬効を示すことについては、開示も示唆もされていない。
特開２０１２－２３６８２２号公報 国際公開第２０１２／０２７９６５号 国際公開第２００８／１２４０００号 特表２０１２－５０８２３８号公報
佐藤、羊土社、実験医学増刊、２０１１年、第２９巻、１７号、ｐ.１７６－１８１ Ｉｖａｎｏｖら、Ｃｅｌｌ、２００６年、第１２６巻、ｐ．１１２１－１１３３ Ｊｅｔｔｅｎ　Ａ．　Ｍ．、Ｎｕｃｌｅａｒ　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ　Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、２００９年、第７巻，ｅ００３ Ｌｅｐｐｋｅｓら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、２００９年、第１３６巻、ｐ．２５７－２６７ Ｈａｍｚａｏｕｉら、Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅ　Ｍｏｎｉｔｏｒ、２０１１年、第１７巻、ｐ．ＣＲ２２７－２３４ Ｊｅｔｔｅｎら、Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、２００７年、第１７８巻、ｐ．３２０８－３２１８ Ｌｉら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、２０１０年、第２４巻，ｐ．９２３－９２９ Ｂｕｒｒｉｓら、Ｎａｔｕｒｅ、２０１１年、第４７２巻、ｐ．４９１－４９４
　しかしながら、自己免疫疾患及びアレルギー性疾患の実際の治療には、主にステロイド剤又は免疫抑制剤が内服薬として用いられており、ステロイド剤や免疫抑制剤を用いた治療では、副作用の懸念から十分な薬効が認められる前に投与を中止せざるを得ないケースが臨床的に多数存在しているのが現状である。このため、明確な作用メカニズムに基づいて治療効果を発揮する新たな医薬の開発が切望されている。
　そこで本発明は、ＲＯＲγアンタゴニスト活性を有する新規な化合物を提供することを目的とする。また本発明は、ＲＯＲγアンタゴニスト活性によるＲＯＲγの機能抑制作用に基づいて薬効を発揮する自己免疫疾患及びアレルギー性疾患の治療剤又は予防剤を提供することを目的とする。
　本発明者らは上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、ＲＯＲγアンタゴニスト活性を有する新規な環状アミン誘導体を見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は、下記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体を提供する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 ［式中、Ａは、下記の一般式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）で示される基を表し、Ｒ５は、１又は２個の水素原子がそれぞれ独立にハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素数１～３のアルキル基又は炭素数３～５のシクロアルキル基を表し、実線と点線との二重線は、単結合又は二重結合を表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 （式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、１又は２個の水素原子がそれぞれ独立にハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を表し、Ｒ３は、１又は２個の水素原子がそれぞれ独立にハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数３～６の単環系炭化水素基を表し、Ｒ４は、１又は２個の水素原子がそれぞれ独立にハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素数１～３のアルキル基又は炭素数３～６の単環系炭化水素基を表す。）]
　上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、１又は２個の水素原子が塩素原子で置換されていてもよいフェニル基であり、Ｒ３は、炭素数３～６の単環系炭化水素基であり、Ｒ４は、炭素数１～３のアルキル基又は炭素数３～６の単環系炭化水素基であり、Ｒ５は、炭素数１～３のアルキル基又は炭素数３～５のシクロアルキル基であることが好ましい。
　この場合には、より高いＲＯＲγアンタゴニスト活性が期待できる。
　また、上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体において、Ｒ１は、３－クロロフェニル基であること、また、Ｒ２は、２－クロロフェニル基であること、Ｒ３は、フェニル基であること、Ｒ４は、メチル基又はフェニル基であること、がより好ましい。
　この場合には、より高いＲＯＲγアンタゴニスト活性が期待でき、さらに多発性硬化症及び乾癬におけるより優れた治療効果又は予防効果が期待できる。
　また本発明は、上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体を有効成分として含有する、医薬及びＲＯＲγアンタゴニストを提供する。
　上記の医薬は、自己免疫疾患又はアレルギー性疾患の治療剤又は予防剤であることが好ましく、自己免疫疾患の治療剤又は予防剤であることがより好ましく、上記の自己免疫疾患の治療剤又は予防剤としては、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、ぶどう膜炎又はリウマチ性多発性筋痛症の治療剤又は予防剤であることがさらに好ましい。
　本発明の環状アミン誘導体は、ＲＯＲγアンタゴニスト活性を有するためＲＯＲγの機能を効果的に抑制でき、自己免疫疾患及びアレルギー性疾患の治療剤又は予防剤として利用できる。
　本発明の環状アミン誘導体は、下記の一般式（Ｉ）で示されることを特徴としている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 ［式中、Ａは、下記の一般式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）で示される基を表し、Ｒ５は、１又は２個の水素原子がそれぞれ独立にハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素数１～３のアルキル基又は炭素数３～５のシクロアルキル基を表し、実線と点線との二重線は、単結合又は二重結合を表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 （式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、１又は２個の水素原子がそれぞれ独立にハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を表し、Ｒ３は、１又は２個の水素原子がそれぞれ独立にハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数３～６の単環系炭化水素基を表し、Ｒ４は、１又は２個の水素原子がそれぞれ独立にハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素数１～３のアルキル基又は炭素数３～６の単環系炭化水素基を表す。）]
　本明細書で使用する次の用語は、特に断りがない限り、下記の定義のとおりである。
　「炭素数１～３のアルキル基」は、メチル基、エチル基、１－プロピル基又は２－プロピル基を意味する。
　「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。
　「炭素数３～５のシクロアルキル基」は、シクロプロピル基、シクロブチル基又はシクロペンチル基を意味する。
　「１又は２個の水素原子がそれぞれ独立にハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基」とは、フェニル基の１又は２個の水素原子が、それぞれ独立して、上記のハロゲン原子で置換されていてもよい基を意味し、例えば、フェニル基、クロロフェニル基、ジクロロフェニル基、フルオロフェニル基、ジフルオロフェニル基、クロロフルオロフェニル基、ブロモフェニル基、ジブロモフェニル基、ヨードフェニル基又はジヨードフェニル基が挙げられる。
　「１又は２個の水素原子がそれぞれ独立にハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１～３のアルキル基」とは、上記の炭素数１～３のアルキル基の１又は２個の水素原子が、それぞれ独立して、上記のハロゲン原子で置換されていてもよい基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、１－プロピル基、２－プロピル基、トリフルオロメチル基、２－フルオロエチル基、トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、トリクロロメチル基又はトリクロロエチル基が挙げられる。
　「１又は２個の水素原子がそれぞれ独立にハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数３～５のシクロアルキル基」とは、上記の炭素数３～５のシクロアルキル基の１又は２個の水素原子が、それぞれ独立して、上記のハロゲン原子で置換されていてもよい基を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、２，２－ジフルオロシクロプロピル基、２，２－ジフルオロシクロブチル基、３，３－ジフルオロシクロブチル基、２，２－ジフルオロシクロペンチル基、３，３－ジフルオロシクロペンチル基又は４，４－ジフルオロシクロペンチル基が挙げられる。
　「炭素数３～６の単環系炭化水素基」は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基又はフェニル基を意味する。
　「１又は２個の水素原子がそれぞれ独立にハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数３～６の単環系炭化水素基」とは、上記の炭素数３～６の単環系炭化水素基の１又は２個の水素原子が、それぞれ独立して、上記のハロゲン原子で置換されていてもよい基を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、２，２－ジフルオロシクロプロピル基、２，２－ジフルオロシクロブチル基、３，３－ジフルオロシクロブチル基、２，２－ジフルオロシクロペンチル基、３，３－ジフルオロシクロペンチル基、４，４－ジフルオロシクロペンチル基、２，２－ジフルオロシクロヘキシル基、３，３－ジフルオロシクロヘキシル基、４，４－ジフルオロシクロヘキシル基、フェニル基、フルオロフェニル基又はクロロフェニル基が挙げられる。
　上記の環状アミン誘導体は、一般式（Ｉ）において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、１又は２個の水素原子が塩素原子で置換されていてもよいフェニル基であることが好ましい。Ｒ１は、３－クロロフェニル基であることがより好ましく、Ｒ２は、２－クロロフェニル基であることがより好ましい。
　Ｒ３は、炭素数３～６の単環系炭化水素基であることが好ましく、フェニル基であることがより好ましい。
　Ｒ４は、炭素数１～３のアルキル基又は炭素数３～６の単環系炭化水素基であることが好ましく、メチル基又はフェニル基であることがより好ましい。
　Ｒ５は、炭素数１～３のアルキル基又は炭素数３～５のシクロアルキル基であることが好ましい。
　上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体は、光学異性体やジアステレオマーが存在する場合があるが、単一異性体のみならず、ラセミ体及びジアステレオマー混合物も包含する。
　上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体は、無水物であってもよいし、水和物等の溶媒和物を形成していても構わない。ここで溶媒和物としては、薬理学的に許容される溶媒和物が好ましい。薬理学的に許容される溶媒和物は、水和物又は非水和物のいずれであっても構わないが、水和物が好ましい。溶媒和物を構成する溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール若しくはｎ－プロパノール等のアルコール系溶媒、ジメチルホルムアミド（以下、ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（以下、ＤＭＳＯ）又は水が挙げられる。
　上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体（以下、環状アミン誘導体（Ｉ））は、その基本骨格や置換基の種類に由来する特徴に基づいた適切な方法で製造することができる。なお、これらの化合物の製造に使用する出発物質と試薬は、一般に購入することができるか又は公知の方法で製造できる。
　環状アミン誘導体（Ｉ）並びにその製造に使用する中間体及び出発物質は、公知の手段によって単離精製することができる。単離精製のための公知の手段としては、例えば、溶媒抽出、再結晶又はクロマトグラフィーが挙げられる。
　環状アミン誘導体（Ｉ）が、光学異性体又は立体異性体を含有する場合には、公知の方法により、それぞれの異性体を単一化合物として得ることができる。公知の方法としては、例えば、結晶化、酵素分割又はキラルクロマトグラフィーが挙げられる。
　環状アミン誘導体（Ｉ）は、例えば、スキーム１に示すように、縮合剤及び塩基存在下、ヘテロアリールアミン（ＩＩＩ）とカルボン酸誘導体（ＩＶ）との縮合反応（第１工程）、続いて、酸存在下、第１工程で得られたカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル誘導体（Ｖ）の脱保護反応（第２工程）、続いて、塩基存在下、第２工程で得られたピペリジン誘導体（ＶＩ）と塩化スルホン酸誘導体（ＶＩＩ）との縮合反応、により得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 ［式中、Ａ、Ｒ５及び実線と点線との二重線は、上記定義に同じである。］
（第１工程）
　縮合反応に用いるカルボン酸誘導体（ＩＶ）の量は、ヘテロアリールアミン（ＩＩＩ）に対して１．０～１０当量が好ましく、１～３当量がより好ましい。
　縮合反応に用いる縮合剤としては、例えば、シクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ－エチル－Ｎ´－３－ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ´－カルボジイミダゾール、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（以下、ＨＡＴＵ）、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ´，Ｎ´－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（以下、ＨＢＴＵ）、１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（以下、ＰｙＢＯＰ）又は（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノモルホリノカルベニウムヘキサフルオロホスファート（以下、ＣＯＭＵ）が挙げられるが、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＰｙＢＯＰ又はＣＯＭＵが好ましい。
　縮合反応に用いる縮合剤の量は、ヘテロアリールアミン（ＩＩＩ）に対して１～１０当量が好ましく、１～３当量がより好ましい。
　縮合反応に用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン若しくはジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム若しくは炭酸カリウム等の無機塩基、水素化ナトリウム、水素化カリウム若しくは水素化カルシウム等の水素化金属化合物、メチルリチウム若しくはブチルリチウム等のアルキルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド若しくはリチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド、又は、それらの混合物が挙げられるが、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が好ましい。
　縮合反応に用いる塩基の量は、ヘテロアリールアミン（ＩＩＩ）に対して１～１００当量が好ましく、２～３０当量がより好ましい。
　縮合反応に用いるヘテロアリールアミン（ＩＩＩ）は、フリー体であってもよいし、塩酸塩等の塩であっても構わない。
　縮合反応に用いる反応溶媒は、用いる試薬の種類等に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２－ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ＤＭＦ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒又はアセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒等が挙げられるが、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２－ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒又はＤＭＦが好ましい。
　縮合反応の反応温度は、－７８℃～２００℃が好ましく、０～１００℃がより好ましい。
　縮合反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、５～１００時間が好ましい。
　縮合反応に用いるヘテロアリールアミン（ＩＩＩ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ～１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
　縮合反応に用いるカルボン酸誘導体（ＩＶ）は、購入することができるか又は公知の方法で製造できる。
（第２工程）
　脱保護反応に用いる酸としては、例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸又はフッ化水素酸が挙げられるが、塩酸又はトリフルオロ酢酸が好ましい。
　脱保護反応に用いる酸の量は、カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル誘導体（Ｖ）に対して０．５～１００当量が好ましく、１～３０当量がより好ましい。
、
　脱保護反応に用いる反応溶媒としては、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン若しくは１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル若しくは酢酸プロピル等のエステル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２－ジクロロエタン等の塩素系溶媒、メタノール若しくはエタノール等のアルコール系溶媒、ＤＭＦ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２－ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒又はＤＭＦが好ましい。
　脱保護反応の反応温度は、－７８℃～２００℃が好ましく、－２０℃～１００℃がより好ましい。
　脱保護反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１～５０時間が好ましい。
　脱保護反応に用いるカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル誘導体（Ｖ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ～１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
（第３工程）
　縮合反応に用いる塩化スルホン酸誘導体（ＶＩＩ）の量は、ピペリジン誘導体（ＶＩ）に対して１～１０当量が好ましく、１～３当量がより好ましい。
　縮合反応に用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン若しくはジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム若しくは炭酸カリウム等の無機塩基、水素化ナトリウム、水素化カリウム若しくは水素化カルシウム等の水素化金属化合物、メチルリチウム若しくはブチルリチウム等のアルキルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド若しくはリチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド又はそれらの混合物が挙げられるが、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が好ましい。
　縮合反応に用いる塩基の量は、ピペリジン誘導体（ＶＩ）に対して１～１００当量が好ましく、２～３０当量がより好ましい。
　縮合反応に用いるピペリジン誘導体（ＶＩ）は、フリー体であってもよいし、塩酸塩等の塩であっても構わない。
　縮合反応に用いる反応溶媒は、用いる試薬の種類等に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２－ジクロロエタン等の塩素系溶媒、ＤＭＦ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒又はアセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒等が挙げられるが、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２－ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒又はＤＭＦが好ましい。
　縮合反応の反応温度は、－７８℃～２００℃が好ましく、０～１００℃がより好ましい。
　縮合反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、６～４８時間が好ましい。
　縮合反応に用いるピペリジン誘導体（ＶＩ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ～１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
　縮合反応に用いる塩化スルホン酸誘導体（ＶＩＩ）は、購入することができるか又は公知の方法で製造できる。
　また、環状アミン誘導体（Ｉ）は、例えば、スキーム２に示すように、塩基存在下、エステル誘導体（ＶＩＩＩ）と塩化スルホン酸誘導体（ＶＩＩ）との縮合反応（第１工程）、続いて、塩基存在下、第１工程で得られたスルホンアミド誘導体（ＩＸ）の加水分解反応（第２工程）、続いて、縮合剤存在下、第２工程で得られたカルボン酸誘導体（Ｘ）とヘテロアリールアミン（ＩＩＩ）との縮合反応、により得ることもできる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 ［式中、Ａ、Ｒ５及び実線と点線との二重線は、上記定義に同じである。］
（第１工程）
　縮合反応に用いる塩化スルホン酸誘導体（ＶＩＩ）の量は、エステル誘導体（ＶＩＩＩ）に対して１～１０当量が好ましく、１～３当量がより好ましい。
　縮合反応に用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン若しくはジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム若しくは炭酸カリウム等の無機塩基、水素化ナトリウム、水素化カリウム若しくは水素化カルシウム等の水素化金属化合物、メチルリチウム若しくはブチルリチウム等のアルキルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド若しくはリチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド又はそれらの混合物が挙げられるが、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が好ましい。
　縮合反応に用いる塩基の量は、エステル誘導体（ＶＩＩＩ）に対して１～１００当量が好ましく、２～３０当量がより好ましい。
　縮合反応に用いるエステル誘導体（ＶＩＩＩ）は、フリー体であってもよい。
　縮合反応に用いる反応溶媒は、用いる試薬の種類等に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２－ジクロロエタン等の塩素系溶媒、ＤＭＦ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒又はアセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒が挙げられるが、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２－ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒又はＤＭＦが好ましい。
　縮合反応の反応温度は、－７８℃～２００℃が好ましく、０～１００℃がより好ましい。
　縮合反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、６～８０時間が好ましい。
　縮合反応に用いるエステル誘導体（ＶＩＩＩ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ～１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
　縮合反応に用いるエステル誘導体（ＶＩＩＩ）及び塩化スルホン酸誘導体（ＶＩＩ）は、購入することができるか又は公知の方法で製造できる。
（第２工程）
　加水分解反応に用いる塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム又はｔｅｒｔ－ブチルオキシナトリウムが挙げられるが、水酸化カリウム又は水酸化ナトリウムが好ましい。
　加水分解反応に用いる塩基の量は、スルホンアミド誘導体（ＩＸ）に対して０．５～１００当量が好ましく、１～３０当量がより好ましい。
　加水分解反応に用いる反応溶媒は、用いる塩基の種類等に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ＤＭＦ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒、アセトン若しくはメチルエチルケトン等のケトン系溶媒、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒、メタノール、エタノール若しくは２－プロパノール等のアルコール系溶媒、水又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、メタノール、エタノール又は２－プロパノールが好ましい。
　加水分解反応の反応温度は、－７８℃～２００℃が好ましく、－２０℃～１００℃がより好ましい。
　加水分解反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１～３０時間が好ましい。
　加水分解反応に用いるスルホンアミド誘導体（ＩＸ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ～１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
（第３工程）
　縮合反応に用いるヘテロアリールアミン（ＩＩＩ）の量は、カルボン酸誘導体（Ｘ）に対して０．１～１０当量が好ましく、０．３～３当量がより好ましい。
　縮合反応に用いる縮合剤としては、例えば、シクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ－エチル－Ｎ’－３－ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＰｙＢＯＰ又はＣＯＭＵが挙げられるが、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＰｙＢＯＰ又はＣＯＭＵが好ましい。
　縮合反応に用いる縮合剤の量は、カルボン酸誘導体（Ｘ）に対して１～１０当量が好ましく、１～３当量がより好ましい。
　縮合反応に用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン若しくはジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム若しくは炭酸カリウム等の無機塩基、水素化ナトリウム、水素化カリウム若しくは水素化カルシウム等の水素化金属化合物、メチルリチウム若しくはブチルリチウム等のアルキルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド若しくはリチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド又はそれらの混合物が挙げられるが、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が好ましい。
　縮合反応に用いる塩基の量は、カルボン酸誘導体（Ｘ）に対して１～１００当量が好ましく、２～３０当量がより好ましい。
　縮合反応に用いるカルボン酸誘導体（Ｘ）は、フリー体であってもよいし、ナトリウム塩等の塩であっても構わない。
　縮合反応に用いる反応溶媒は、用いる試薬の種類等に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２－ジクロロエタン等の塩素系溶媒、ＤＭＦ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒又はアセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒等が挙げられるが、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２－ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒又はＤＭＦが好ましい。
　縮合反応の反応温度は、－７８℃～２００℃が好ましく、０～１００℃がより好ましい。
　縮合反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、５～１００時間が好ましい。
　縮合反応に用いるヘテロアリールアミン（ＩＩＩ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ～１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
　スキーム１に示したヘテロアリールアミン（ＩＩＩ）のうち、Ａが一般式（ＩＩａ）で示される基であるチアゾールアミン（ＸＶＩ）は、例えば、スキーム３に示すように、還元剤存在下、ｐ－アニスアルデヒドに対する４－メトキシベンジルアミンによる還元的アミノ化反応（第１工程）、続いて、チオシアン酸塩存在下、第１工程で得られたビス（４－メトキシベンジル）アミン（ＸＩ）とカルボン酸塩化物（ＸＩＩ）とのチオウレア化反応（第２工程）、続いて、第２工程で得られたチオウレア誘導体（ＸＩＩＩ）とα－ブロモケトン誘導体（ＸＩＶ）との環化反応（第３工程）、続いて、酸存在下、第３工程で得られたチアゾール誘導体（ＸＶ）の脱保護反応、により得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 ［式中、Ｒ１及びＲ２は、上記定義に同じであり、ＰＭＢは、４－メトキシベンジル基を表す。］
（第１工程）
　還元的アミノ化反応に用いるｐ－アニスアルデヒドの量は、４－メトキシベンジルアミンに対して０．５～１０当量が好ましく、１～３当量がより好ましい。
　還元的アミノ化反応に用いる還元剤としては、例えば、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム又は水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムが挙げられるが、水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。
　還元的アミノ化反応に用いる還元剤の量は、４－メトキシベンジルアミンに対して０．５～１０当量が好ましく、１～３当量がより好ましい。
　還元的アミノ化反応に用いる反応溶媒としては、用いる還元剤の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、メタノール若しくはエタノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン若しくは１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２－ジクロロエタン等の塩素系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、メタノール又はエタノール等のアルコール系溶媒が好ましい。
　還元的アミノ化反応の反応温度は、－７８℃～２００℃が好ましく、０～１００℃がより好ましい。
　還元的アミノ化反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１～３０時間が好ましい。
　還元的アミノ化反応に用いる４－メトキシベンジルアミンの反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ～１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
　還元的アミノ化反応に用いる４－メトキシベンジルアミンは、購入することができるか又は公知の方法で製造できる。
（第２工程）
　チオウレア化反応に用いるカルボン酸塩化物（ＸＩＩ）の量は、ビス（４－メトキシベンジル）アミン（ＸＩ）に対して０．１～１０当量が好ましく、０．３～２当量がより好ましい。
　チオウレア化反応に用いるチオシアン酸塩としては、例えば、チオシアン酸ナトリウム、チオシアン酸カリウム又はチオシアン酸アンモニウムが挙げられるが、チオシアン酸アンモニウムが好ましい。
　チオウレア化反応に用いるチオシアン酸塩の量は、ビス（４－メトキシベンジル）アミン（ＸＩ）に対して０．５～１０当量が好ましく、１～３当量がより好ましい。
　チオウレア化反応に用いる反応溶媒としては、用いるカルボン酸塩化物（ＸＩＩ）又はチオシアン酸塩の種類等に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２－ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ＤＭＦ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒、アセトン若しくはメチルエチルケトン等のケトン系溶媒、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒、メタノール、エタノール若しくは２－プロパノール等のアルコール系溶媒、水又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、アセトン又はメチルエチルケトン等のケトン系溶媒が好ましい。
　チオウレア化反応の反応温度は、－７８℃～２００℃が好ましく、－５０℃～５０℃がより好ましい。
　チオウレア化反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１～３０時間が好ましい。
　チオウレア化反応に用いるビス（４－メトキシベンジル）アミン（ＸＩ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ～１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
　チオウレア化反応に用いるカルボン酸塩化物（ＸＩＩ）は、購入することができるか又は公知の方法で製造できる。
（第３工程）
　環化反応に用いるα－ブロモケトン誘導体（ＸＩＶ）の量は、チオウレア誘導体（ＸＩＩＩ）に対して０．５～１０当量が好ましく、１～３当量がより好ましい。
　環化反応に用いる反応溶媒としては、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２－ジクロロエタン等の塩素系溶媒又はＤＭＦ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒が挙げられるが、ＤＭＦ又はＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒が好ましい。
　環化反応の反応温度は、０～２００℃が好ましく、４０～１５０℃がより好ましい。
　環化反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１～３０時間が好ましい。
　環化反応に用いるチオウレア誘導体（ＸＩＩＩ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ～１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
　化反応に用いるα－ブロモケトン誘導体（ＸＩＶ）は、購入することができるか又は公知の方法で製造できる。
（第４工程）
　脱保護反応に用いる酸としては、例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸又はフッ化水素酸が挙げられるが、塩酸又はトリフルオロ酢酸が好ましい。
　脱保護反応に用いる酸の量は、チアゾール誘導体（ＸＶ）に対して０．５～１００当量が好ましく、１～３０当量がより好ましい。
　脱保護反応用いる反応溶媒は、試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２－ジクロロエタン等の塩素系溶媒又はＤＭＦ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒が挙げられるが、ＤＭＦ又はＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒が好ましい。
　脱保護反応の反応温度は、－７８℃～２００℃が好ましく、４０～１５０℃がより好ましい。
　脱保護反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１～３０時間が好ましい。
　脱保護反応に用いるチアゾール誘導体（ＸＶ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ～１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
　スキーム１に示したヘテロアリールアミン（ＩＩＩ）のうち、Ａが一般式（ＩＩｂ）で示される基であるフランアミン（ＸＩＸ）は、例えば、スキーム４に示すように、ぎ酸塩存在下、α－ブロモケトン誘導体（ＸＶＩＩ）のヒドロキシル化反応（第１工程）、続いて、塩基存在下、第１工程で得られたα－ヒドロキシケトン誘導体（ＸＶＩＩＩ）とマロノニトリルとの環化反応、により得ることもできる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 ［式中、Ｒ３及びＲ４は、上記定義に同じである。］
（第１工程）
　ヒドロキシル化反応に用いるぎ酸塩としては、例えば、ぎ酸ナトリウム、ぎ酸カリウム又はぎ酸アンモニウムが挙げられるが、ぎ酸ナトリウムが好ましい。
　ヒドロキシル化反応に用いるぎ酸塩の量は、α－ブロモケトン誘導体（ＸＶＩＩ）に対して０．５～１０当量が好ましく、１～５当量がより好ましい。
　ヒドロキシル化反応に用いる反応溶媒としては、用いるα－ブロモケトン誘導体（ＸＶＩＩ）又はぎ酸塩の種類等に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２－ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ＤＭＦ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒、アセトン若しくはメチルエチルケトン等のケトン系溶媒、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒、メタノール、エタノール若しくは２－プロパノール等のアルコール系溶媒、水又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、メタノール、エタノール又は２－プロパノール等のアルコール系溶媒が好ましい。
　ヒドロキシル化反応の反応温度は、０～２００℃が好ましく、３０～１００℃がより好ましい。
　ヒドロキシル化反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１～３０時間が好ましい。
　ヒドロキシル反応に用いるα－ブロモケトン誘導体（ＸＶＩＩ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ～１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
　ヒドロキシル化反応に用いるα－ブロモケトン誘導体（ＸＶＩＩ）は、購入することができるか又は公知の方法で製造できる。
（第２工程）
　環化反応に用いるマロノニトリルの量は、α－ヒドロキシケトン誘導体（ＸＶＩＩＩ）に対して０．５～１０当量が好ましく、１～３当量がより好ましい。
　環化反応に用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン若しくはジエチルアミン等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム若しくは炭酸カリウム等の無機塩基、水素化ナトリウム、水素化カリウム若しくは水素化カルシウム等の水素化金属化合物、メチルリチウム若しくはブチルリチウム等のアルキルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド若しくはリチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド又はそれらの混合物が挙げられるが、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はジエチルアミン等の有機塩基が好ましい。
　環化反応に用いる塩基の量は、α－ヒドロキシケトン誘導体（ＸＶＩＩＩ）に対して１～１００当量が好ましく、２～３０当量がより好ましい。
　環化反応に用いる反応溶媒としては、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２－ジクロロエタン等の塩素系溶媒又はＤＭＦ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒が挙げられるが、ＤＭＦ又はＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒が好ましい。
　環化反応の反応温度は、－７８℃～２００℃が好ましく、－５０℃～５０℃がより好ましい。
　環化反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１～３０時間が好ましい。
　環化反応に用いるα－ヒドロキシケトン誘導体（ＸＶＩＩＩ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ～１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
　環化反応に用いるマロノニトリルは、購入することができるか又は公知の方法で製造できる。
　本発明の医薬、ＲＯＲγアンタゴニスト、並びに、自己免疫疾患及びアレルギー性疾患の治療剤又は予防剤は、環状アミン誘導体（Ｉ）を有効成分として含有することを特徴としている。
　「ＲＯＲγアンタゴニスト」とは、ＲＯＲγの機能を抑制して、その活性を消失又は減弱する作用を有する化合物を意味する。
　免疫系に異常を来す代表的な疾患として、自己免疫疾患及びアレルギー性疾患が挙げられる。「自己免疫疾患」とは、免疫系が自身の正常な細胞や組織に対してまで過剰に反応し攻撃を加えてしまうことで症状を来す疾患の総称であり、具体的には、例えば、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、ぶどう膜炎又はリウマチ性多発性筋痛症が挙げられる。
　「アレルギー性疾患」とは、免疫反応が特定の抗原に対して過剰に起こることに由来する疾患であり、具体的には、例えば、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎（花粉症）、アレルギー性結膜炎、アレルギー性胃腸炎、気管支喘息、小児喘息又は食物アレルギーが挙げられる。
　環状アミン誘導体（Ｉ）は、ＲＯＲγとコアクチベーターとの結合を阻害することにより、ＲＯＲγの機能を抑制することを特徴としている。ＲＯＲγは様々な疾患に関与し、また、その機能の抑制によって病態の改善又は症状の寛解が期待できることが知られていることから、環状アミン誘導体（Ｉ）は、ＲＯＲγの機能を抑制することによって病態の改善又は症状の寛解が期待できる疾患に対する医薬、特に、自己免疫疾患及びアレルギー性疾患の治療剤又は予防剤として用いることができる。
　環状アミン誘導体（Ｉ）がＲＯＲγとコアクチベーターとの結合を阻害するＲＯＲγアンタゴニスト活性を有することは、ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験を用いて評価できる。ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験としては、例えば、ＲＯＲγとアゴニスト（例えば、コレステロール）との結合を評価する方法（国際公開第２０１２／１５８７８４号、国際公開第２０１３／０１８６９５号）や、ＲＯＲγのリガンド結合ドメインとコアクチベーターとの結合を評価する方法が挙げられる（国際公開第２０１２／０６４７４４号、国際公開第２０１３／０１８６９５号）。また、ＲＯＲγの転写活性阻害作用は、各種レポータージーンアッセイを用いて評価することができる（国際公開第２０１２／１５８７８４号、国際公開第２０１２／０６４７４４号、国際公開第２０１３／０１８６９５号）。
　環状アミン誘導体（Ｉ）がＲＯＲγの機能を抑制することは、脾臓又は末梢血等の各種臓器由来のリンパ球細胞を用いて、ＩＬ－１７の産生又はＴｈ１７細胞分化を指標に評価することができる。ＩＬ－１７産生を指標にした方法としては、例えば、マウス脾細胞を用いて、ＩＬ－２３刺激によるＩＬ－１７産生を測定する方法が挙げられる（Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００３年、第２７８巻、第３号、ｐ．１９１０－１９１４）。Ｔｈ１７細胞分化を指標にした方法としては、例えば、マウス脾細胞又はヒトＰＢＭＣ由来のＣＤ４陽性ｎａｉｖｅ　Ｔ細胞を用いて、各種サイトカイン（例えば、ＩＬ－１β、ＩＬ－６、ＩＬ－２３及び／又はＴＧＦ－β）と各種抗体（例えば、抗ＣＤ３抗体、抗ＣＤ２８抗体、抗ＩＬ－４抗体、抗ＩＦＮ－γ抗体及び／又は抗ＩＬ－２抗体）で刺激してＴｈ１７に分化させ、ＩＬ－１７産生量又はＩＬ－１７陽性細胞割合等を測定する方法が挙げられる（国際公開第２０１２／１５８７８４号、国際公開第２０１３／０１８６９５号）。
　環状アミン誘導体（Ｉ）が自己免疫疾患の治療又は予防に有効であることは、病態モデルを用いて評価できる。病態モデルとしては、例えば、実験的自己免疫性脳脊髄炎モデル（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２００６年、第８４巻、ｐ．１２２５－１２３４）、コラーゲン関節炎モデル（Ａｎｎｕａｌ　Ｒｅｖｉｅｗ　ｏｆ　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、１９８４年、第２巻、ｐ．１９９－２１８）、イミキモド誘発乾癬モデル（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、２００９年、第１８２巻、ｐ．５８３６－５８４５）、デキストラン硫酸ナトリウム誘発大腸炎モデル（Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ、１９９３年、第６９巻、ｐ．２３８－２４９）、全身性エリテマトーデスの自然発症モデル（Ｎａｔｕｒｅ、２０００年、第４０４巻、ｐ．９９５－９９９）、強直性脊椎炎モデル（Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　＆　Ｔｈｅｒａｐｙ、２０１２年、第１４巻、ｐ．２５３－２６５）、又は、実験的自己免疫性ぶどう膜炎モデル（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、２００６年、第３６巻、ｐ．３０７１－３０８１）が挙げられる。実験的自己免疫性脳脊髄炎モデルは、多発性硬化症のモデルとして一般的である。また、イミキモド誘発乾癬モデルは、乾癬の病態モデルとして一般的である。
　また、環状アミン誘導体（Ｉ）がアレルギー性疾患の治療又は予防に有効であることは、病態モデルを用いて評価できる。病態モデルとしては、例えば、Ｉ型アレルギー性皮膚炎モデル（Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９９８年、第４７巻、ｐ．５０６－５１１）、卵白アルブミン誘発アレルギー性鼻炎モデル（Ｊｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ａｎｉｍａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅ、２０１０年、第８１巻、ｐ．６９９－７０５）、ＩｇＥ誘発アレルギー性結膜炎モデル（Ｂｒｉｔｉｓｈ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ、２０１２年、第９６巻、ｐ．１３３２－１３３６）、アレルギー性胃腸炎モデル（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、１９９７年、第１１３巻、ｐ．１５６０－１５６９）、卵白アルブミン誘発喘息モデル（Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ　ａｎｄ　Ｃｒｉｔｉｃａｌ　Ｃａｒｅ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１９９７年、第１５６巻、ｐ．７６６－７７５）、又は、卵白アルブミン誘発食物アレルギーモデル（Ｃｌｉｎｉｃａｌ　＆　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ａｌｌｅｒｇｙ、２００５年、第３５巻、ｐ．４６１－４６６）が挙げられる。
　環状アミン誘導体（Ｉ）の自己免疫疾患の治療又は予防に対する有効性は、上記のｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験を用いて、例えば、ＲＯＲγのリガンド結合ドメインとコアクチベーターとの結合量の低下、又は、ＲＯＲγの機能の指標であるＩＬ－１７産生量の低下を指標に評価することができる。また、多発性硬化症の治療又は予防に対する有効性は、上記の実験的自己免疫性脳脊髄炎モデルを用いて、例えば、多発性硬化症の特徴的指標である神経症状スコアの低下を指標に評価することができる。また、乾癬の治療又は予防に対する有効性は、上記のイミキモド誘発乾癬モデルを用いて、例えば、乾癬モデルの症状進行に伴って増加する皮膚の厚みの低下を指標に評価することができる。
　環状アミン誘導体（Ｉ）は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、イヌ、サル、ウシ、ヒツジ又はヒト）、特にヒトに対して投与した場合に、有用な医薬（特に、自己免疫疾患及びアレルギー性疾患の治療剤又は予防剤）として用いることができる。環状アミン誘導体（Ｉ）を医薬として臨床で使用する際には、環状アミン誘導体（Ｉ）をそのまま用いてもよいし、賦形剤、安定化剤、保存剤、緩衝剤、溶解補助剤、乳化剤、希釈剤又は等張化剤等の添加剤が適宜混合されていてもよい。また、上記の医薬は、これらの薬剤用担体を適宜用いて、通常の方法によって製造することができる。上記の医薬の投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口剤、吸入剤、注射剤、座剤若しくは液剤等による非経口剤又は局所投与をするための軟膏剤、クリーム剤若しくは貼付剤等が挙げられる。また、公知の持続型製剤としても構わない。
　上記の医薬は、環状アミン誘導体（Ｉ）を０．００００１～９０重量％含有することが好ましく、０．０１～７０重量％含有することがより好ましい。用量は、患者の症状、年齢及び体重、並びに投与方法に応じて適宜選択されるが、成人に対する有効成分量として、注射剤の場合１日０．１μｇ～１ｇ、経口剤の場合１μｇ～１０ｇ、貼付剤の場合１μｇ～１０ｇが好ましく、それぞれ１回又は数回に分けて投与することができる。
　上記の医薬の薬理学的に許容される担体又は希釈剤としては、例えば、結合剤（シロップ、ゼラチン、アラビアゴム、ソルビトール、ポリビニルクロリド又はトラガント等）、賦形剤（砂糖、乳糖、コーンスターチ、リン酸カルシウム、ソルビトール又はグリシン等）又は滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、タルク又はシリカ等）が挙げられる。
　上記の医薬は、その治療若しくは予防効果の補完又は増強あるいは投与量の低減のために、他の薬剤と適量配合又は併用して使用しても構わない。
　以下の参考例及び実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は、これらによって限定されるものではない。
　参考例及び実施例の化合物の合成に使用される化合物で合成法の記載のないものについては、市販の化合物を使用した。ＮＭＲデータ中に示される溶媒名は、測定に使用した溶媒を示している。また、４００　ＭＨｚ　ＮＭＲスペクトルは、ＪＮＭ－ＡＬ４００型核磁気共鳴装置（日本電子社）を用いて測定した。ケミカルシフトは、テトラメチルシランを基準として、δ（単位：ｐｐｍ）で表し、シグナルはそれぞれｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｑｕｉｎｔ（五重線）、ｓｅｐｔ（七重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（幅広）、ｄｄ（二重二重線）、ｄｔ（二重三重線）、ｄｄｄ（二重二重二重線）、ｄｑ（二重四重線）、ｔｄ（三重二重線）、ｔｔ（三重三重線）で表した。ＥＳＩ－ＭＳスペクトルは、Ａｇｉｌｅｎｔ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ　１２００　Ｓｅｒｉｅｓ、Ｇ６１３０Ａ（ＡｇｉｌｅｎｔＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ製）を用いて測定した。アミンシリカゲルは富士シリシア化学製アミンシリカゲルＤＭ１０２０を用い、クロマトグラフィーはＹＦＬＣ　Ｗ－ｐｒｅｐ２ＸＹ（山善社）を用いた。
（参考例１）粗ビス（４－メトキシベンジル）アミンの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 　４－メトキシベンジルアミン（６．００ｇ、４３．７４ｍｍｏｌ）のメタノール（３５ｍＬ）溶液に、ｐ－アニスアルデヒド（６．０７ｇ、４４．５８ｍｍｏｌ）を室温で加え、８０℃に昇温後３時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（２．１５ｇ、５６．８３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温に昇温後１８時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮し、ビス（４－メトキシベンジル）アミンの粗生成物（以下、参考例１の化合物）（１１．６ｇ）を薄い黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２５８（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
（参考例２）Ｎ－（ビス（４－メトキシベンジル）カルバモチオイル）－３－クロロベンズアミドの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 　３－クロロベンゾイルクロリド（５．１４ｇ、２９．３７ｍｍｏｌ）のアセトン（５０ｍＬ）溶液に、アンモニウムチオシアネート（４．４５ｇ、５８．４６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、同温度で１時間撹拌した。参考例１の化合物（９．００ｇ）を０℃で加え、同温度で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルを加え、有機層を蒸留水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０～６０／４０）で精製し、Ｎ－（ビス（４－メトキシベンジル）カルバモチオイル）－３－クロロベンズアミド（以下、参考例２の化合物）（１２．８ｇ、２８．１ｍｍｏｌ、８２．６％）を薄い茶色アモルファスとして得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．４３（１Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．６７－７．６５（１Ｈ，ｍ），７．５６－７．５４（１Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３２－７．３０（２Ｈ，ｍ），７．０１－６．８５（６Ｈ，ｍ），５．１４（２Ｈ，ｂｒ），４．６０（２Ｈ，ｂｒ），３．８２（６Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：４５５（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
（参考例３）粗（２－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－４－（３－クロロフェニル）チアゾール－５－イル）（２－クロロフェニル）メタノンの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 　参考例２の化合物（１０．５ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、２－ブロモ－２’－クロロアセトフェノン（４．０４ｍＬ、２７．７１ｍｍｏｌ）を室温で加え、８５℃に昇温後１．５時間撹拌した。反応液に蒸留水を加え、酢酸エチルとトルエンの混合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮し、（２－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－４－（３－クロロフェニル）チアゾール－５－イル）（２－クロロフェニル）メタノンの粗生成物（以下、参考例３の化合物）を黄色油状物として得た。本粗生成物は、そのまま次の反応に使用した。
（参考例４）（２－アミノ－４－（３－クロロフェニル）チアゾール－５－イル）（２－クロロフェニル）メタノンの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 　参考例３の化合物のＴＦＡ（１００ｍＬ）溶液を、８０℃で２２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、０℃に冷却して飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣に酢酸エチルを加えて固体を析出させ、析出した固体を濾取し、（２－アミノ－４－（３－クロロフェニル）チアゾール－５－イル）（２－クロロフェニル）メタノン（以下、参考例４の化合物）（５．８０ｇ、１６．６１ｍｍｏｌ、７２．０％）を薄い黄色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．１９－７．０７（６Ｈ，ｍ），７．０３－６．９８（２Ｈ，ｍ），５．８０（２Ｈ，ｂｒ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：３４９（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
（参考例５）ｔｅｒｔ－ブチル　４－（２－（（５－（２－クロロベンゾイル）－４－（３－クロロフェニル）チアゾール－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 　参考例４の化合物（５．００ｇ、１４．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）溶液に、１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジン酢酸（４．５３ｇ、１８．６１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７．０８ｇ、１８．６１ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（３．７５ｍＬ、２１．４８ｍｍｏｌ）を室温で加え、５０℃に昇温後６６時間撹拌した。反応液を０℃に冷却して、蒸留水及び０．１Ｎ塩酸を加え、トルエンで抽出した。有機層を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５～５０／５０、及び、アミンシリカゲル、クロロホルムのみ～クロロホルム／メタノール＝９６／４）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル　４－（２－（（５－（２－クロロベンゾイル）－４－（３－クロロフェニル）チアゾール－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（以下、参考例５の化合物）（６．０２ｇ、１０．４８ｍｍｏｌ、７３．２％）を薄い黄色アモルファスとして得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．１５（１Ｈ，ｂｒ），７．３３－７．１０（８Ｈ，ｍ），４．０７（２Ｈ，ｂｒ），２．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），２．０７－２．０１（３Ｈ，ｍ），１．６４－１．６１（２Ｈ，ｍ），１．０８－０．９８（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：５７２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
（参考例６）Ｎ－（５－（２－クロロベンゾイル）－４－（３－クロロフェニル）チアゾール－２－イル）－２－（ピペリジン－４－イル）アセトアミドの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 　参考例５の化合物（６．０２ｇ、１０．４８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（５．４７ｍＬ、７１．０４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温に昇温後２１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、０℃に冷却して飽和炭酸カリウム水溶液を加え中和した。蒸留水、ジエチルエーテル及びジクロロメタンを加えて固体を析出させ、析出した固体を濾取し、Ｎ－（５－（２－クロロベンゾイル）－４－（３－クロロフェニル）チアゾール－２－イル）－２－（ピペリジン－４－イル）アセトアミド（以下、参考例６の化合物）（４．３６ｇ、９．１９ｍｍｏｌ、８７．７％）を薄い黄色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．３０－７．２０（５Ｈ，ｍ），７．１７－７．０８（３Ｈ，ｍ），３．１７－３．１２（２Ｈ，ｍ），２．７４（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．７，１２．５Ｈｚ），２．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．１２－２．０４（１Ｈ，ｍ），１．８４－１．８１（２Ｈ，ｍ），１．３９－１．２８（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：４７４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
（実施例１）Ｎ－（５－（２－クロロベンゾイル）－４－（３－クロロフェニル）チアゾール－２－イル）－２－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）アセトアミドの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 　参考例６の化合物（０．０４００ｇ、０．０８４３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．００７８３ｍＬ、０．１０１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０１７５ｍＬ、０．１２６ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温度で２４時間撹拌した。反応液にメタノールを加え、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（アミンシリカゲル、クロロホルムのみ～クロロホルム／メタノール＝９５／５）で精製し、Ｎ－（５－（２－クロロベンゾイル）－４－（３－クロロフェニル）チアゾール－２－イル）－２－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）アセトアミド（以下、実施例１の化合物）（０．０２８２ｇ、０．０５１０ｍｍｏｌ、６０．５％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．０２（１Ｈ，ｂｒ），７．３２－７．２４（６Ｈ，ｍ），７．２１－７．１８（２Ｈ，ｍ），３．８１－３．７８（２Ｈ，ｍ），２．７８（３Ｈ，ｓ），２．６４（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．３，１２．０Ｈｚ），２．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．０４－１．９６（１Ｈ，ｍ），１．８０－１．７７（２Ｈ，ｍ），１．３１－１．２０（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：５５２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
（実施例２）Ｎ－（５－（２－クロロベンゾイル）－４－（３－クロロフェニル）チアゾール－２－イル）－２－（１－（シクロプロピルスルホニル）ピペリジン－４－イル）アセトアミドの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 　メタンスルホニルクロリドの代わりにシクロプロパンスルホニルクロリドを用いて、それ以外は実施例１と同様の手順により、Ｎ－（５－（２－クロロベンゾイル）－４－（３－クロロフェニル）チアゾール－２－イル）－２－（１－（シクロプロピルスルホニル）ピペリジン－４－イル）アセトアミド（以下、実施例２の化合物）（０．０４６７ｇ、０．０８０７ｍｍｏｌ、９５．７％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．００（１Ｈ，ｂｒ），７．３２－７．１８（６Ｈ，ｍ），７．１４－７．０９（２Ｈ，ｍ），３．８１－３．７８（２Ｈ，ｍ），２．７９（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．８，１２．０Ｈｚ），２．２８－２．２２（１Ｈ，ｍ），２．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．０６－１．９６（１Ｈ，ｍ），１．７８－１．７６（２Ｈ，ｍ），１．３０－１．２０（２Ｈ，ｍ），１．１８－１．１４（２Ｈ，ｍ），１．００－０．９５（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：５７８（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
（実施例３）Ｎ－（５－（２－クロロベンゾイル）－４－（３－クロロフェニル）チアゾール－２－イル）－２－（１－（エチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）アセトアミドの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 　メタンスルホニルクロリドの代わりにエタンスルホニルクロリドを用いて、それ以外は実施例１と同様の手順により、Ｎ－（５－（２－クロロベンゾイル）－４－（３－クロロフェニル）チアゾール－２－イル）－２－（１－（エチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）アセトアミド（以下、実施例３の化合物）（０．０３７１ｇ、０．０６５５ｍｍｏｌ、５１．８％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．６１（１Ｈ，ｂｒ），７．３２－７．２４（３Ｈ，ｍ），７．２１－７．１７（３Ｈ，ｍ），７．１３－７．０９（２Ｈ，ｍ），３．８４－３．８１（２Ｈ，ｍ），２．９５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．７９（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．３，１２．５Ｈｚ），２．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．１２－２．０１（１Ｈ，ｍ），１．８３－１．７９（２Ｈ，ｍ），１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３６－１．２６（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：５６６（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
（参考例７）２－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）酢酸メチルの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 　４－ピペリジル酢酸メチル塩酸塩（１．００ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．４８０ｍＬ、６．２０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．７９ｍＬ、１２．９１ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温度で６９時間撹拌した。反応液を０℃に冷却して蒸留水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝５５／４５～３０／７０）で精製し、２－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）酢酸メチル（以下、参考例７の化合物）（１．１９ｇ、５．０６ｍｍｏｌ、９７．６％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．８２－３．７７（２Ｈ，ｍ），３．６９（３Ｈ，ｓ），２．７７（３Ｈ，ｓ），２．６７（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．３，１２．１Ｈｚ），２．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．９７－１．８２（３Ｈ，ｍ），１．４３－１．３２（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：２３６（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
（参考例８）２－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）酢酸の合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 　参考例７の化合物（１．１９ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）及びメタノール（７ｍＬ）混合溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２０．２ｍＬ、２０．２０ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温度で１８時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、０℃に冷却して１Ｎ塩酸を加え中和後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮し、２－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）酢酸（以下、参考例８の化合物）（１．０９ｇ、４．９３ｍｍｏｌ、９７．８％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．８４－３．７９（２Ｈ，ｍ），２．７８（３Ｈ，ｓ），２．６８（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．３，１２．０Ｈｚ），２．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．９７－１．８６（３Ｈ，ｍ），１．４６－１．３５（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：２２０（［Ｍ－Ｈ］＋）．
（参考例９）（２－アミノ－４－（３－クロロフェニル）チアゾール－５－イル）（フェニル）メタノンの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 　２－ブロモ－２’－クロロアセトフェノンの代わりに２－ブロモアセトフェノンを用いて、それ以外は参考例３及び参考例４と同様の手順により、（２－アミノ－４－（３－クロロフェニル）チアゾール－５－イル）（フェニル）メタノン（以下、参考例９の化合物）（１．１５ｇ、３．６５ｍｍｏｌ、７６．６％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５０－７．４８（２Ｈ，ｍ），７．３３－７．２９（２Ｈ，ｍ），７．１８－７．１０（４Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），５．５５（２Ｈ，ｂｒ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：３１５（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
（実施例４）Ｎ－（５－ベンゾイル－４－（３－クロロフェニル）チアゾール－２－イル）－２－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）アセトアミドの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 　参考例９の化合物（０．１００ｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に、参考例８の化合物（０．０８４０ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１５７ｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０８３０ｍＬ、０．４７７ｍｍｏｌ）を室温で加え、５０℃に昇温後８５時間撹拌した。反応液に０．１Ｎ塩酸を加え、トルエンで抽出した。有機層を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０～３０／７０、及び、アミンシリカゲル、クロロホルムのみ～クロロホルム／メタノール＝９５／５）で精製し、Ｎ－（５－ベンゾイル－４－（３－クロロフェニル）チアゾール－２－イル）－２－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）アセトアミド（以下、実施例４の化合物）（０．０７２６ｇ、０．１４０ｍｍｏｌ、４４．１％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．９１（１Ｈ，ｂｒ），７．６５－７．６３（２Ｈ，ｍ），７．４４－７．４０（２Ｈ，ｍ），７．２８－７．２０（４Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），３．８２－３．７９（２Ｈ，ｍ），２．７８（３Ｈ，ｓ），２．６６（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．３，１２．２Ｈｚ），２．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．０６－１．９８（１Ｈ，ｍ），１．８３－１．８０（２Ｈ，ｍ），１．３４－１．２４（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：５１８（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
（実施例５）Ｎ－（３－シアノ－４，５－ジフェニルフラン－２－イル）－２－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）アセトアミドの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 　２－アミノ－４，５－ジフェニルフラン－３－カルボニトリル（６．５０ｇ，２５．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、参考例８の化合物（６．６３ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（１９．５ｇ，３７．５ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（８．７２ｍＬ，４９．９ｍｍｏｌ）を室温で加え、９０℃に昇温後２２時間攪拌した。反応液に０．１Ｍ塩酸水溶液を加え、トルエン／酢酸エチル＝１／２の混合溶媒で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣にジエチルエーテル／酢酸エチル＝１／３の混合溶媒を加え濾過し、濾取した固体をメタノール／ジエチルエーテル＝１／３の混合溶媒で洗浄後に乾燥し、Ｎ－（３－シアノ－４，５－ジフェニルフラン－２－イル）－２－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）アセトアミド（以下、実施例５の化合物）（６．５２ｇ，１４．１ｍｍｏｌ，５６．４％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１９（１Ｈ，ｂｒ），７．４４－７．３８（７Ｈ，ｍ），７．２９－７．２６（３Ｈ，ｍ），３．８７－３．８２（２Ｈ，ｍ），２．８０（３Ｈ，ｓ），２．７０（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．３，１２．１Ｈｚ），２．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．１８－２．０８（１Ｈ，ｍ），１．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），１．４４（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝４．１，１２．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：４６４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
（参考例１０）４－（２－エトキシ－２－オキソエチリデン）ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 　水素化ナトリウム（０．０４５８ｇ，１．０５ｍｍｏｌ，５５％）のテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）懸濁液に、ホスホノ酢酸トリエチル（０．２２１ｍＬ，１．１０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。同温度で３０分間撹拌した後、４－オキソピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（０．２００ｇ，１．００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）溶液を０℃で加え、同温度で１０分間撹拌した。反応液に１Ｍ塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサンのみ～ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０）で精製し、４－（２－エトキシ－２－オキソエチリデン）ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（以下、参考例１０の化合物）（０．２６３ｇ，０．９７６ｍｍｏｌ，９７．４％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：５．７１（１Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．５２－３．４６（４Ｈ，ｍ），２．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：２９２（［Ｍ＋Ｎａ］＋）．
（参考例１１）２－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イリデン）酢酸エチルの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 　参考例１０の化合物（０．２６３ｇ，０．９７６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２．４ｍＬ）溶液に、塩化水素－酢酸エチル溶液（４．０Ｍ，２．４４ｍＬ，９．７６ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温度で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をジクロロメタン（３．３ｍＬ）に溶解した後、トリエチルアミン（０．３４０ｍＬ，２．４４ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（０．０９１０ｍＬ，１．１７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温に昇温後２時間撹拌した。反応液に１Ｍ塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０～４０／６０）で精製し、２－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イリデン）酢酸エチル（以下、参考例１１の化合物）（０．１８０ｇ，０．７２８ｍｍｏｌ，７４．５％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：５．７５（１Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．３７－３．３１（４Ｈ，ｍ），３．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．８０（３Ｈ，ｓ），２．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：２４８（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
（実施例６）Ｎ－（３－シアノ－４，５－ジフェニルフラン－２－イル）－２－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イリデン）アセトアミドの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 　参考例１１の化合物（０．１８０ｇ，０．７２８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）溶液に、エタノール（０．８ｍＬ）及び１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．４６ｍＬ，１．４６ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温度で７時間撹拌した。反応液に１Ｍ塩酸水溶液を加え中和後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を０．０４５０ｇ量り取り、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）、２－アミノ－４，５－ジフェニルフラン－３－カルボニトリル（０．０４４５ｇ，０．１７１ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（０．１３４ｇ，０．２５７ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０５９７ｍＬ，０．３４２ｍｍｏｌ）を室温で加え、９０℃に昇温後２４時間攪拌した。反応液に０．１Ｍ塩酸水溶液を加え、トルエンで抽出し、有機層を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（アミンシリカゲル、酢酸エチルのみ～酢酸エチル／メタノール＝９０／１０）で精製後、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０～２５／７５）で精製し、Ｎ－（３－シアノ－４，５－ジフェニルフラン－２－イル）－２－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イリデン）アセトアミド（以下、実施例６の化合物）（０．０４０３ｇ，０．０８７３ｍｍｏｌ，４８．０％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．９４（１Ｈ，ｂｒ），７．４４－７．３９（８Ｈ，ｍ），７．２９－７．２６（２Ｈ，ｍ），５．７９（１Ｈ，ｓ），３．８６（２Ｈ，ｂｒ），３．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．２５（２Ｈ，ｂｒ），２．８７（３Ｈ，ｓ），２．３８（２Ｈ，ｂｒ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：４６２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
（参考例１２）２－ヒドロキシ－１－フェニルプロパン－１－オンの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 　２－ブロモプロピオフェノン（１．５０ｇ，７．０４ｍｍｏｌ）のメタノール（７．０ｍＬ）溶液に、ぎ酸ナトリウム（１．９２ｇ，２８．２ｍｍｏｌ）を室温で加え、１３時間還流した。反応液を減圧濃縮し、蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝９８／２～７５／２５）で精製し、２－ヒドロキシ－１－フェニルプロパン－１－オン（以下、参考例１２の化合物）（０．８３９ｇ，５．５９ｍｍｏｌ，７９．３％）を無色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．９５－７．９２（２Ｈ，ｍ），７．６５－７．６１（１Ｈ，ｍ），７．５４－７．４９（２Ｈ，ｍ），５．１７（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝６．３，６．８Ｈｚ），３．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．４６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
（参考例１３）２－アミノ－５－メチル－４－フェニルフラン－３－カルボニトリルの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 　参考例１２の化合物（０．８３９ｇ，５．５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）溶液に、マロノニトリル（０．４６１ｇ，６．９８ｍｍｏｌ）及びジエチルアミン（２．３２ｍＬ，２２．４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温に昇温後１３時間攪拌した。反応液に蒸留水を０℃で加え、トルエンで抽出し、有機層を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０～６０／４０）で精製後、カラムクロマトグラフィー（アミンシリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０～３０／７０）で精製し、２－アミノ－５－メチル－４－フェニルフラン－３－カルボニトリル（以下、参考例１３の化合物）（０．４５３ｇ，２．２９ｍｍｏｌ，４０．９％）を薄い茶色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４５－７．３９（４Ｈ，ｍ），７．３５－７．３０（１Ｈ，ｍ），４．６６（２Ｈ，ｂｒ），２．２８（３Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：１９９（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
（実施例７）Ｎ－（３－シアノ－５－メチル－４－フェニルフラン－２－イル）－２－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）アセトアミドの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 　参考例１３の化合物（０．１００ｇ，０．５０４ｍｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン（１．０ｍＬ）溶液に、参考例８の化合物（０．１３４ｇ，０．６０５ｍｍｏｌ）、ＣＯＭＵ（０．３２４ｇ，０．７５７ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１７６ｍＬ，１．０１ｍｍｏｌ）を室温で加え、６０℃に昇温後１２時間攪拌した。反応液に１Ｍ塩酸水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０～２０／８０）で精製後、カラムクロマトグラフィー（アミンシリカゲル、クロロホルムのみ～クロロホルム／メタノール＝９５／５）で精製し、Ｎ－（３－シアノ－５－メチル－４－フェニルフラン－２－イル）－２－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）アセトアミド（以下、実施例７の化合物）（０．００６６０ｇ，０．０１６４ｍｍｏｌ，３．２６％）を薄い茶色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．６０（１Ｈ，ｂｒ），７．４８－７．３６（５Ｈ，ｍ），３．８７－３．８１（２Ｈ，ｍ），２．７９（３Ｈ，ｓ），２．６９（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．５，１２．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．１４－２．０６（１Ｈ，ｍ），１．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），１．４２（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝３．９，１２．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：４０２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
（実施例８）ＲＯＲγ－コアクチベーター結合阻害：
　ＲＯＲγのリガンド結合ドメイン（以下、ＲＯＲγ－ＬＢＤ）とコアクチベーターとの結合に対する、実施例１～７の化合物の作用を、時間分解蛍光エネルギー移動（ＴＲ－ＦＲＥＴ）を利用したｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社のＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎＴＭ　ＴＲ－ＦＲＥＴ　Ｒｅｔｉｎｏｉｄ－Ｒｅｌａｔｅｄ　Ｏｒｐｈａｎ　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ　（ＲＯＲ）　ｇａｍｍａ　Ｃｏａｃｔｉｖａｔｏｒ　Ａｓｓａｙキットを用いて評価した。
　被験化合物はＤＭＳＯに溶解した後、５ｍｍｏｌ／Ｌ　ＤＴＴ／ＴＲ－ＦＲＥＴ　Ｃｏｒｅｇｕｌａｔｏｒ　Ｂｕｆｆｅｒ　Ｄ（ｉｎｖｉｔｏｇｅｎ社）でＤＭＳＯ最終濃度が１％となるように希釈して使用した。３８４ウェル黒色プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ社）の各ウェルに、上記バッファーで希釈した４ｎｍｏｌ／ＬのＧＳＴ融合ＲＯＲγ－ＬＢＤ（ｉｎｖｉｔｏｇｅｎ社）及び最終濃度０．１～１００μｍｏｌ／Ｌの被験化合物を添加した。なお、被験化合物及びＧＳＴ融合ＲＯＲγ－ＬＢＤを添加する代わりに、上記バッファーを添加したウェルをバックグラウンドウェルとして設けた。次に、上記バッファーで希釈した１５０ｎｍｏｌ／ＬのＦｌｕｒｅｓｃｅｉｎ標識ＴＲＡＰ２２０／ＤＲＩＰ－２（ｉｎｖｉｔｏｇｅｎ社）と、３２ｎｍｏｌ／Ｌのテルビウム標識抗ＧＳＴ抗体（ｉｎｖｉｔｏｇｅｎ社）を各ウェルに添加した。プレートを室温で１６～２４時間インキュベーションした後、各ウェルについて３２０ｎｍで励起したときの４９５ｎｍ及び５２０ｎｍの蛍光を測定し、Ｒａｔｉｏ（５２０ｎｍの蛍光値／４９５ｎｍの蛍光値）を算出した。
　被験化合物を添加した各ウェルのＲａｔｉｏを、バックグラウンドウェルのＲａｔｉｏで除したＦｏｌｄ　ｃｈａｎｇｅを算出した後、シグモイド曲線（可変勾配）に回帰して、ＲＯＲγ－ＬＢＤとコアクチベーターとの結合阻害のＩＣ５０値を算出した。その結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000031
　この結果から、実施例１～７の化合物は、ＲＯＲγ－ＬＢＤとコアクチベーターとの結合を著しく阻害することが明らかとなった。
（実施例９）マウス脾細胞におけるＩＬ－１７産生抑制作用：
　マウス脾細胞を用いて、ＩＬ－２３刺激によるＩＬ－１７産生に対する実施例１～７の化合物の抑制作用を、Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００３年、第２７８巻、３号、ｐ．１９１０－１９１４に記載の方法を一部改変して評価した。
　Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（雄、６～１６週齢）（日本チャールス・リバー株式会社）の脾臓から単一細胞浮遊液を調製し、Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ－１０８３（Ｓｉｇｍａ社）を用いて脾細胞を調製した。培養培地はＲＰＭＩ１６４０培地（Ｇｉｂｃｏ社）に１０％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ社）、５０Ｕ／ｍＬペニシリン／５０μｇ／ｍＬストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ社）、５０μｍｏｌ／Ｌ　２－メルカプトエタノール（Ｇｉｂｃｏ社）及び１００Ｕ／ｍＬ　ヒトＩＬ－２（（株）細胞科学研究所）を添加して使用した。被験化合物はＤＭＳＯに溶解した後、培養培地でＤＭＳＯの最終濃度が０．１％となるように希釈して使用した。９６ウェル平底プレート（コーニング社）のウェルに、培養培地で調製した脾細胞（３×１０５個／ウェル）を播種し、被験化合物及び１０ｎｇ／ｍＬのヒトＩＬ－２３（Ｒ＆Ｄ　ｓｙｓｔｅｍｓ社）を加えて、３７℃、５％ＣＯ２の条件下で３日間培養した。なお、ヒトＩＬ－２３非添加かつ被験化合物非添加、及び、ヒトＩＬ－２３添加かつ被験化合物非添加のウェルを設けた。培養終了後、培養上清を採取して上清中のＩＬ－１７産生量をＥＬＩＳＡ法（Ｒ＆Ｄ　ｓｙｓｔｅｍｓ社）により定量した。
　ＩＬ－１７産生抑制率（％）は下式から算出した。
 
ＩＬ－１７産生抑制率（％）＝（１－（（ＩＬ－２３添加かつ被験化合物添加時のＩＬ－１７産生量）－（ＩＬ－２３非添加かつ被験化合物非添加時のＩＬ－１７産生量））／（（ＩＬ－２３添加かつ被験化合物非添加時のＩＬ－１７産生量）－（ＩＬ－２３非添加かつ被験化合物非添加時のＩＬ－１７産生量）））×１００
 
　被験化合物５μｍｏｌ／ＬでのＩＬ－１７産生抑制率（％）を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000032
　この結果から、実施例１～７の化合物は、ＩＬ－１７産生を抑制することが明らかとなった。
（実施例１０）　マウス実験的自己免疫性脳脊髄炎モデルに対する抑制効果：
　マウス実験的自己免疫性脳脊髄炎モデルの神経症状スコアの上昇に対する、実施例１の化合物及び実施例５の化合物の作用を評価した。マウス実験的自己免疫性脳脊髄炎モデルは、Ｈｉｎｄｉｎｇｅｒらの方法（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２００６年、第８４巻、ｐ．１２２５－１２３４）を一部改変して作製した。
　４ｍｇ／ｍＬの濃度に調製したミエリンオリゴデンドロサイト糖蛋白質の部分合成ペプチド（ＭＯＧ３５－５５；ＣＳ　Ｂｉｏ社）を含むＰＢＳ溶液とＦｒｅｕｎｄの完全アジュバントとを等量混合したＭＯＧ３５－５５投与液を、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ系マウス（雄、８週齢又は９週齢）（日本チャールス・リバー株式会社）の側腹部両側の皮内に計０．１ｍＬ（片側０．０５ｍＬ）接種した。さらに、ＭＯＧ３５－５５投与液の接種当日及び２日後に、１μｇ／ｍＬの濃度に調製した百日咳毒素（Ｓｉｇｍａ社）をマウス腹腔内に２００μＬ投与した。
　ＭＯＧ３５－５５投与液の接種２日後から連日、マウスに実施例１の化合物を１００ｍｇ／ｋｇの用量で１日２回腹腔内投与、又は実施例５の化合物を３０ｍｇ／ｋｇの用量で１日２回腹腔内投与した。なお、実施例１の化合物及び実施例５の化合物は、ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ社）に溶解して用いた。マウスに実施例１の化合物を投与した群を、実施例１の化合物投与群、実施例５の化合物を投与した群を、実施例５の化合物投与群とした。溶媒投与群には、ＤＭＳＯを同様に投与した。
　ＭＯＧ３５－５５投与液の接種１４～１９日後のいずれかの日に、被験化合物を投与した群とそれに対応する溶媒投与群の神経症状スコアをスコアリング（０：正常、１：尻尾弛緩又は後肢衰弱、２：尻尾弛緩及び後肢衰弱、３：後肢部分麻痺、４：後肢完全麻痺、５：瀕死状態）した。スコアリング方法は、Ｃｕｒｒｅｎｔ　Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ　ｉｎ　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ．Ｉｎｃ、２０００年、ｐ．１５．１．１－１５．１．２０）に記載された方法を用いた。
　ＭＯＧ３５－５５投与液の接種により、実施例１の化合物投与群に対応する溶媒投与群の神経症状スコアは１４日後に１．３、１６日後に２．４となり、１９日後には３．１まで上昇した。これに対し、実施例１の化合物投与群の神経症状スコアは著しく低下した。実施例１の化合物による神経症状悪化の抑制率は、ＭＯＧ３５－５５投与液の接種１４日後で８４．６％、１６日後で８３．３％、１９日後で６７．７％であった。
　ＭＯＧ３５－５５投与液の接種により、実施例５の化合物投与群に対応する溶媒投与群の神経症状スコアは１５日後に１．９まで上昇した。これに対し、実施例５の化合物投与群の神経症状スコアは著しく低下した。実施例５の化合物による神経症状悪化の抑制率は、ＭＯＧ３５－５５投与液の接種１５日後で７３．７％であった。
　この結果から、実施例１及び実施例５の化合物は、多発性硬化症に対して著しい神経症状抑制効果を示すことが明らかとなった。
（実施例１１）イミキモド誘発マウス乾癬モデルに対する抑制効果：
　イミキモド誘発マウス乾癬モデルの症状進行に伴って増加する皮膚の厚みを指標として、皮膚の厚みの増加に対する、実施例１の化合物の作用を評価した。イミキモド誘発マウス乾癬モデルは、Ｓｃｈａｐｅｒらの方法（Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅ、２０１３年、第７１巻、第１号、ｐ．２９－３６）に準じて作製した。
　ＢＡＬＢ／ｃ系マウス（雄、７週齢）（日本チャールス・リバー株式会社）を、予備飼育の後、８週齢で使用した。イミキモド初回投与日（以下、誘発日）の４日前に、イソフルラン麻酔下でマウスの背部を電気バリカンで毛刈りをした後、誘発日の３日前に除毛剤（エピラット；カネボウ社）を用いて除毛した。乾癬モデル誘発の為、７０ｍｇのベセルナクリーム５％（イミキモド投与量３．５ｍｇ／ｂｏｄｙ／ｄａｙ）を、誘発日から誘発後２日目までの３日間、１日１回、除毛したマウス背部に塗布した。
　誘発日から誘発後２日目までの３日間、マウスに実施例１の化合物を１００ｍｇ／ｋｇの用量で１日２回腹腔内投与した。なお、実施例１の化合物は、ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ社）に溶解して用いた。マウスに実施例１の化合物を投与した群を、実施例１の化合物投与群とした。溶媒投与群には、ＤＭＳＯを同様に投与した。
　誘発日のイミキモド投与前（誘発前）の背部皮膚の厚みと、誘発後３日目の背部皮膚の厚みを、デジタルマイクロメーター（ミツトヨ社）を用いて測定し、その変化（誘発後３日目の背部皮膚の厚み－誘発前の背部皮膚の厚み）を薬効評価の指標とした。
　イミキモドの投与により、溶媒投与群の誘発後３日目の背部皮膚の厚みは、誘発前の背部皮膚の厚みに対して０．３４ｍｍ増加した。これに対し、実施例１の化合物投与群の皮膚の厚みの変化は著しく低下した。実施例１の化合物による皮膚の厚みの増加に対する抑制率は、４１．２％であった。
　この結果から、実施例１の化合物は、乾癬に対して著しい症状抑制効果を示すことが明らかとなった。
　本発明の環状アミン誘導体は、優れたＲＯＲγアンタゴニスト活性を有するため、ＲＯＲγの機能を抑制することによって病態の改善又は症状の寛解が期待できる疾患に対する医薬として利用することができる。特に、自己免疫疾患及びアレルギー性疾患の治療剤又は予防剤として利用できる。
 

Claims (10)

  1. 　下記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、Ａは、下記の一般式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）で示される基を表し、Ｒ５は、１又は２個の水素原子がそれぞれ独立にハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素数１～３のアルキル基又は炭素数３～５のシクロアルキル基を表し、実線と点線との二重線は、単結合又は二重結合を表す。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、１又は２個の水素原子がそれぞれ独立にハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を表し、Ｒ３は、１又は２個の水素原子がそれぞれ独立にハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数３～６の単環系炭化水素基を表し、Ｒ４は、１又は２個の水素原子がそれぞれ独立にハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素数１～３のアルキル基又は炭素数３～６の単環系炭化水素基を表す。）]
  2. 　Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、１又は２個の水素原子が塩素原子で置換されていてもよいフェニル基であり、Ｒ３は、炭素数３～６の単環系炭化水素基であり、Ｒ４は、炭素数１～３のアルキル基又は炭素数３～６の単環系炭化水素基であり、Ｒ５は、炭素数１～３のアルキル基又は炭素数３～５のシクロアルキル基である、請求項１記載の環状アミン誘導体。
  3. 　Ａは、一般式（ＩＩａ）で示される基であり、Ｒ１は、３－クロロフェニル基である、請求項１又は２記載の環状アミン誘導体。
  4. 　Ａは、一般式（ＩＩａ）で示される基であり、Ｒ２は、２－クロロフェニル基である、請求項１又は２記載の環状アミン誘導体。
  5. 　Ａは、一般式（ＩＩｂ）で示される基であり、Ｒ３は、フェニル基である、請求項１又は２記載の環状アミン誘導体。
  6. 　Ａは、一般式（ＩＩｂ）で示される基であり、Ｒ４は、メチル基又はフェニル基である、請求項１又は２記載の環状アミン誘導体。
  7. 　請求項１～６のいずれか一項記載の環状アミン誘導体を有効成分として含有する、医薬。
  8. 　請求項１～６のいずれか一項記載の環状アミン誘導体を有効成分として含有する、レチノイド関連オーファン受容体γアンタゴニスト。
  9. 　請求項１～６のいずれか一項記載の環状アミン誘導体を有効成分として含有する、自己免疫疾患の治療剤又は予防剤。
  10. 　請求項１～６のいずれか一項記載の環状アミン誘導体を有効成分として含有する、アレルギー性疾患の治療剤又は予防剤。
     
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