本明細書では、用語「気分障害」は、大うつ病性障害、小うつ病性障害、気分変調症、循環気質、双極性うつ病、うつ病NUD、およびうつ病性肥満(depressive obesity)を包含する。さらに、「大うつ病性障害」は、メランコリー型または非定型うつ病に細分される。
本明細書では、用語「ストレス関連障害」は、急性ストレス障害、適応障害、心的外傷後ストレス障害、消耗性うつ病(exhaustion depression)、および(たとえば手術および発熱状態)後のストレスを包含する。
本明細書では、用語「認知機能障害/機能不全」は、統合失調症に関連する認知機能障害;認知症;自閉症;ADHD;およびアルツハイマー病を包含する。さらに、「認知症」は、加齢による認知症(age preceding dementia)またはAIDS認知症に細分される。
本明細書では、用語「慢性疼痛障害」は、神経因性疼痛;神経痛性疼痛;偏頭痛;線維筋痛症;IBS;慢性疲労症候群;慢性緊張型頭痛;慢性腰痛;筋筋膜痛;および慢性骨関節炎を包含する。
「治療有効量」の化合物とは、本明細書では、所与の疾患およびその合併症の臨床徴候を治癒させ、緩和し、または部分的に抑えるのに十分な量を意味する。これを実現するのに十分な量を「治療有効量」と定義する。それぞれの目的のための有効量は、疾患または傷害の重症度、ならびに対象の体重および全般的状態に応じて決まる。適切な投与量の決定は、値のマトリックスを構築し、マトリックスにおける種々の点を試験することにより、型どおりの実験を使用して実現することができ、すべて熟練した医師の通常の技量の範囲内にあることは理解されよう。
用語「治療」および「治療する」とは、本明細書では、疾患や障害などの状態の抑制に努める目的で、患者を管理し、ケアすることを意味する。この用語は、活性化合物を投与して、症状もしくは合併症を緩和する、疾患、障害、もしくは状態の進行を遅らせる、症状および合併症を緩和もしくは解消する、および/または疾患、障害、もしくは状態を治癒もしくは消失させることなど、患者が罹患している所与の状態の全範囲の治療、ならびに状態の予防を包含するものとし、予防は、疾患、状態、または障害の抑制に努める目的で、患者を管理し、ケアするものと理解され、活性化合物を投与して、症状または合併症の発症を防ぐことを包含する。それでもなお、疾患予防的(予防的)治療と治療的(治癒的)治療は、本発明の2つの異なる態様である。治療を受ける患者は、哺乳動物、特にヒトである。
加えて、本発明の態様を以下でより詳しく説明するが、その記述は、本発明を実施することのできるすべての異なる方法、または本発明に添えることのできるすべての特色を詳細に列挙するものではない。したがって、以下の詳述は、本発明の一部の実施形態を例示するものであり、そのすべての変更形態、組合せ形態、および変形形態を余すところなく特定するものではない。
適切な無機酸の典型的な例としては、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸などが挙げられる。適切な有機酸の典型的な例としては、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ケイ皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、イタコン酸、乳酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモ酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、EDTA、グリコール酸、p−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、テオフィリン酢酸、ならびに8−ハロテオフィリン(たとえば、8−ブロモテオフィリンなど)が挙げられる。薬学的に許容可能な無機酸または有機酸付加塩のこれ以上の例として、S. M. Berge, et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, 2(非特許文献18)において列挙されている薬学的に許容可能な塩が挙げられる。
ラセミ形態は、知られている方法によって、たとえば、光学活性のある酸を用いたジアステレオ異性体塩の分離や、光学活性のあるアミン化合物を塩基で処理して遊離させる方法によって、光学対掌体に分割することができる。このようなジアステレオマー塩の分離は、たとえば分別結晶によって実現することができる。この目的に適する光学活性のある酸として、限定はしないが、d−もしくはl−酒石酸、マデル酸、またはカンファースルホン酸を挙げることができる。ラセミ体を光学対掌体に分割する別の方法は、光学活性のある基材でのクロマトグラフィーを主体とする。本発明の化合物は、キラルなアルキル化試薬やアシル化試薬などのキラルな誘導体化試薬からジアステレオマー誘導体を生成し、クロマトグラフィーによって分離した後、そのキラル助剤を切断することにより、分割することもできる。上記方法のいずれかを適用して、本発明の化合物の光学対掌体をそれ自体として分割するか、または合成中間体の光学対掌体を分割し、次いでそれを、本明細書に記載の方法によって、本発明の化合物である、光学分割された最終生成物へと変換することができる。
当業者に知られている、これ以外の光学異性体の分割方法を使用してもよい。そのような方法として、J.Jaques、A.Collet、およびS.Wilenによる「Enantiomers, Racemates, and Resolutions」、John Wiley and Sons、ニューヨーク、1981(非特許文献19)で論述されている方法が挙げられる。光学活性のある化合物は、光学活性のある出発材料から調製することもできる。
本発明の化合物は、単独で、または薬学的に許容可能な担体もしくは添加剤と組み合わせて、単回投与または複数回投与で投与することができる。本発明による医薬組成物は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy、第19版、Gennaro編、Mack Publishing Co.、ペンシルヴェニア州イーストン、1995(非特許文献20)に記載のものなどの従来の技術に従って、薬学的に許容可能な担体または賦形剤に加えて、他の任意の知られている佐剤および添加剤を用いて製剤化することができる。
医薬組成物は、経口、直腸、経鼻、経肺、(頬側および舌下を含めた)局所、経皮、槽内、腹腔内、経膣、および(皮下、筋肉内、くも膜下腔内、静脈内、および皮内を含めた)非経口経路などの、任意の適切な経路による投与向けに特に製剤化することができる。経路は、治療を受ける対象の全般的状態および年齢、治療する状態および活性成分の性質に応じて決まることは理解されよう。
経口投与用の医薬組成物としては、カプセル剤、錠剤、糖衣丸、丸剤、ロゼンジ剤、散剤、顆粒剤などの固体剤形が挙げられる。組成物は、適宜、腸溶コーティングなどの剤皮を施して調製してもよいし、または当業界でよく知られている方法に従って、持続放出や延長放出といった活性成分の制御放出がなされるように製剤してもよい。経口投与用の液体剤形としては、溶液剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が挙げられる。
非経口投与用の医薬組成物としては、水性および非水性の滅菌注射用溶液、分散液、懸濁液、または乳濁液、ならびに使用前に滅菌注射用溶液または分散液に再形成される滅菌粉末が挙げられる。
典型的な経口投与量は、1日あたり約0.001〜約100mg/体重kgの範囲にある。典型的な経口投与量はまた、1日あたり約0.01〜約50mg/体重kgの範囲にある。典型的な経口投与量はさらに、1日あたり約0.05〜約10mg/体重kgの範囲にある。経口投与量は、1回または複数回の投与量、通常は、1日あたり1回〜3回の投与量で投与するのが普通である。正確な投与量は、投与頻度および投与方式、治療を受ける対象の性別、年齢、体重、および全般的状態、治療する状態および存在すれば治療すべき随伴疾患の性質および重症度、ならびに当業者に明らかな他の要素に応じて決まることになる。
製剤は、当業者に知られている方法によって、単位剤形の体裁にしてもよい。例示する目的で、典型的な経口投与用の単位剤形は、約0.01〜約1000mg、約0.05〜約500mg、または約0.5〜約200mgを含有してよい。
本発明はまた、治療有効量の式Iの化合物と薬学的に許容可能な担体を混和することを含む、医薬組成物の製造方法も提供する。本発明の一実施形態では、前述の方法で利用する化合物は、実験の部で開示する具体的な化合物の1つである。
本発明の化合物は、一般に、遊離物質として、または薬学的に許容可能なその塩として利用される。一例は、遊離塩基の実用性を有する化合物の酸付加塩である。式Iの化合物が遊離塩基を含んでいる場合、そのような塩は、式Iの遊離塩基の溶液または懸濁液を等モルの薬学的に許容可能な酸で処理することにより、従来のようにして調製される。適切な有機酸および無機酸の典型的な例は、上で述べている。
非経口投与では、式Iの化合物を滅菌水溶液、プロピレングリコール水溶液、水性ビタミンE、またはゴマ油もしくはラッカセイ油に溶かした溶液を用いることができる。そうした水溶液は、必要に応じて適切に緩衝剤処理し、液体希釈剤を、まず十分な食塩水またはグルコースで等張性にすべきである。水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下、および腹腔内投与に特に適する。式Iの化合物は、当業者に知られている標準技術を使用して、既知の滅菌水性媒質中に容易に組み入れることができる。
適切な医薬担体として、不活性固体希釈剤または充填剤、滅菌水溶液、および種々の有機溶媒が挙げられる。固体担体の例には、ラクトース、白土、スクロース、シクロデキストリン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、およびセルロースの低級アルキルエーテルが含まれる。液体担体の例には、限定はしないが、シロップ、ラッカセイ油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレン、および水が含まれる。同様に、担体または希釈剤として、単独または蝋と混合した、モノステアリン酸グリセリルやジステアリン酸グリセリルなどの、当業界で知られている任意の徐放性材料も挙げることができる。式Iの化合物と薬学的に許容可能な担体とを合わせることにより生成された医薬組成物は、次いで、開示する投与経路に適する様々な剤形にして容易に投与される。製剤は、薬学の分野で知られている方法によって、好都合に単位剤形の体裁にすることができる。
経口投与に適する本発明の製剤は、予め決められた量の活性成分と、場合により適切な賦形剤とをそれぞれが含有する、カプセル剤や錠剤などの別個の単位としての体裁にすることができる。さらに、経口的に利用可能な製剤は、粉末もしくは顆粒、水性もしくは非水性液体の溶液もしくは懸濁液、または水中油型もしくは油中水型の液体エマルジョンの形にすることもできる。
固体担体を経口投与用に使用する場合、調製物を錠剤化してもよいし、粉末もしくはペレットにして硬ゼラチンカプセルに入れてもよいし、またはトローチ剤もしくはロゼンジ剤の形にしてもよい。固体担体の量は、非常に様々となるが、1投与量単位あたり約25mg〜約1gの範囲となる。液体担体を使用する場合、調製物は、シロップ、乳濁液、軟ゼラチンカプセル剤、または水性もしくは非水性の液体懸濁液もしくは溶液などの滅菌注射液の形にすることができる。
さらに、本発明は、本発明の化合物を、うつ病の治療に有用な医薬を製造するために使用することを対象とする。加えて、本発明は、本発明の化合物を、不安の治療に有用な医薬を製造するために使用することも対象とする。本発明はさらに、肥満の治療に有用な医薬を製造するための、本発明の化合物の化合物の使用も提供する。
本発明については、以下の実験の詳細からより深く理解されよう。しかし、当業者ならば、そこで論述される詳細な方法および結果は、その後に続く特許請求の範囲においてより十分に記載される本発明を例示するものにすぎないことは難なく承知されよう。また、スキーム1〜6で表記する可変基は、発明の概要で列挙した可変基に一致する。
一実施形態は、治療有効量の式Iの化合物を対象に投与することを含む、気分障害に罹患している対象の治療方法に関する。別の実施形態では、気分障害は、大うつ病性障害、小うつ病性障害、気分変調症、循環気質、双極性うつ病、およびうつ病NUD、またはうつ病性肥満である。
別の実施形態は、治療有効量の式Iの化合物を対象に投与することを含む、不安障害に罹患している対象の治療方法に関する。別の実施形態では、気分不安症は、パニック障害、広場恐怖、社会恐怖症(社会不安障害としても知られる)、強迫性障害、または全般性不安障害である。
さらに別の実施形態は、治療有効量の式Iの化合物を対象に投与することを含む、ストレス関連障害に罹患している対象の治療方法に関する。別の実施形態では、ストレス関連障害は、急性ストレス障害、適応障害、心的外傷後ストレス障害、消耗性うつ病、または(たとえば手術および発熱状態)後のストレスである。
別の実施形態は、治療有効量の式Iの化合物を対象に投与することを含む、睡眠障害に罹患している対象の治療方法に関する。別の実施形態では、睡眠障害は、原発性不眠症、または概日リズムの混乱に関連した障害を包含する。
さらに別の実施形態は、治療有効量の式Iの化合物を対象に投与することを含む、認知機能障害/機能不全障害に罹患している対象の治療方法に関する。別の実施形態では、認知機能障害/機能不全は、統合失調症に関連する認知機能障害;認知症;自閉症;ADHD、またはアルツハイマー病である。さらに、「認知症」は、加齢による認知症またはAIDS認知症に細分される。
別の実施形態は、治療有効量の式Iの化合物を対象に投与することを含む、物質依存/乱用障害に罹患している対象の治療方法に関する。別の実施形態では、物質依存/乱用障害は、アルコール、ニコチン、またはコカイン嗜癖である。
一実施形態は、治療有効量の式Iの化合物を対象に投与することを含む、代謝障害に罹患している対象の治療方法に関する。別の実施形態では、代謝障害は、脂質異常症、高脂血症、インスリン感受性低下、過体重/肥満、高血糖、メタボリック症候群、または糖尿病である。
別の実施形態は、治療有効量の式Iの化合物を対象に投与することを含む、慢性疼痛障害に罹患している対象の治療方法に関する。別の実施形態では、慢性疼痛障害は、神経因性疼痛、神経痛性疼痛、偏頭痛、線維筋痛症、IBS、慢性疲労症候群、慢性緊張型頭痛、慢性腰痛、筋筋膜痛、または慢性骨関節炎である。
実験の部
一般法:無水溶媒は、Aldrich Chemical Companyから購入し、受け取ったまま使用した。NMRスペクトルは、CDCl3、DMSO−d6、またはCD3ODを溶媒として用い、Bruker Avance 400分光計およびまたは300MHz(Varian)で測定した。化学シフト(δ)はppmで示し、結合定数(J)はHzで示し、分裂パターンは以下のとおりに記載する。すなわち、s=一重線、d=二重線、t=三重線、q=四重線、sept=七重線、br=ブロード、m=多重線、dd=二重線の二重線、dt=三重線の二重線、td=二重線の三重線、dq=四重線の二重線。
別段注記しない限り、質量スペクトルは、DAD/UVおよびWaters ELSD検出システムとInertsil ODS−3カラムを使用したオートサンプラー付きAgilent 1100HPLCシステムを用い、エレクトロスプレーイオン化(ESMS、Micromass Platform IIもしくはQuattro Micro)またはWaters ZQ質量分析を使用して取得した。LC−MS測定には、次の2つの方法を使用した。すなわち、方法A:C18カラム、中性pH、0.2%のギ酸アンモニウムを含有する20%〜90%のアセトニトリル/H2O、または方法B:C8カラム、中性pH、0.2%のギ酸アンモニウムを含有する10%〜90%のアセトニトリル/H2O。
特定の例では、本発明の化合物の調製方法を、概して、塩基や溶媒などの典型的な試薬に言及して説明する。明らかにされた特定の試薬は、典型的なものではあるが、包括的でなく、本発明を決して限定するものではない。
スキーム6は、本発明の化合物を合成する際の選択的な保護基の使用について記載するものであることを留意されたい。当業者であれば、反応に適した保護基を選択することができるはずである。さらに、アミノ、アミド、カルボン酸、およびヒドロキシル基などの置換基については、式Iの化合物を合成する以下に記載の合成法に、保護および脱保護戦略を組み込むことが必要な場合もある。そのような基を保護および脱保護する方法は、当業界でよく知られており、T. Green et al., Protective Groups in Organic Synthesis、1991、第2版、John Wiley & Sons、ニューヨーク(非特許文献21)で見ることができる。
式Iの化合物の調製
AがNである式Iの化合物は、スキーム1に記載の手順に従って合成することができる。式IIおよびIIIの出発材料は、市販されており、または先行技術で知られている手順によって合成することができる。要約すれば、式IIの臭化アリールを式IIIの酸塩化物と結合させると、式IVのアミド中間体が得られるが、これをin−situで生成し、または単離して、式Vのアミンと反応させ、式VIの先進中間体を得る。アリールボロン酸を式VIと結合させると、式Iの化合物が得られる。
スキーム1に従って、典型的な中間体を合成した。
式VIの中間体
2−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−N−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−アセトアミド:2−アミノ−5−ブロモピリジン(1.438g、8.312mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.34mL、24.9mmol)を室温でトルエン(50mL)に溶解させた。塩化クロロアセチル(0.73mL、9.14mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物に、1−アセチルピペラジン(2.13g、16.6mmol)を加えた。反応混合物を60℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、分液漏斗に移した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム(2×50mL)に続いて水(1×50mL)で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、次いで真空中で濃縮した。生成物を、1/1の酢酸エチル/ヘキサンに続いて10/2/1の酢酸エチル/メタノール/トリエチルアミンを溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、1.56gの表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.48(br s,1H)、8.34(d,J=2.7Hz,1H)、8.18(d,J=8.8Hz,1H)、7.82(dd,J=8.8Hz,J=2.7Hz,1H)、3.72(t,J=5.0Hz,2H)、3.57(t,J=5.2Hz,2H)、3.20(s,2H)、2.64〜2.58(m,4H)、2.11(s,3H)。ESI−MS m/z:342.9(M+H)+。
式VIの中間体
N−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−2−(6−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−アセトアミド:N−(5−ブロモ−2−ピリジニル)−2−クロロアセトアミド(253mg、1.01mmol)を室温でDMF(5mL)に溶解させた。ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−オン(142mg、1.01mmol)(Christensenら、国際公開第2008046882号(特許文献5))を加えた後、炭酸カリウム(350mg、2.53mmol)を加えた。反応混合物を60℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(25mL)で希釈し、分液漏斗に移した。反応混合物を水(3×25mL)で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、シリカパッドで濾過し、次いで濃縮した。生成物を、98/2の塩化メチレン/メタノールを溶離液とする分取薄層クロマトグラフィーによって単離して、95mgの表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.47(br s,1H)、8.34(d,J=2.3Hz,1H)、8.18(d,J=9.0Hz,1H)、7.82(dd,J=9.0Hz,J=2.3Hz,1H)、4.13〜4.05(m,2H)、3.83〜3.74(m,1H)、3.22(dd,J=15.4Hz,J=4.8Hz,2H)、3.07〜2.96(m,2H)、2.91〜2.86(m,2H)、2.48〜2.39(m,2H)、2.33〜2.17(m,2H)、1.68〜1.57(m,1H)。ESI−MS m/z:354.9(M+H)+。
本発明の化合物
スキーム1の手順に従って、以下の化合物を調製した。
例1a 2−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−N−[5−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−ピリジン−2−イル]−アセトアミド
2−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−N−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−アセトアミド(171mg、0.50mmol)を室温で1,4−ジオキサン(4mL)に溶解させた。炭酸カリウム水溶液(1M、1mL)を加えた後、3,5−ジフルオロフェニルボロン酸(119mg、0.75mmol)を加えた。反応混合物に窒素を10分間バブルした。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(116mg、0.1mmol)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気中にて80℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、10mLの酢酸エチルで希釈し、分液漏斗に移した。有機相を水酸化ナトリウム水溶液(1N、1×10mL)に続いてブライン(1×10mL)で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。生成物を、酢酸エチルに続いて9/1の酢酸エチル/メタノールを溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、褐色の油状物を得た。これをエーテルからトリチュレートして、97mgの所望の化合物を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ 9.70(br s,1H)、8.51(d,J=2.1Hz,1H)、8.37(d,J=8.8Hz,1H)、7.92(dd,J=8.8Hz,J=2.3Hz,1H)、7.09(dt,J=6.6Hz,J=2.1Hz,2H)、6.86(dt,J=8.9Hz,J=2.2Hz,1H)、3.78(br s,2H)、3.65(br s,2H)、2.70(br s,4H)、2.14(s,3H)。ESI−MS m/z:375.6(M+H)
+。
同じく、以下の化合物を例1aの化合物と同様に調製した。
例1b 2−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−N−(5−フェニル−ピリジン−2−イル)−アセトアミド
2−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−N−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−アセトアミドとフェニルボロン酸から調製した。LC−MS(m/z)339.3(MH
+);t
R=1.05分(方法A)。
例1c N−[5−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−ピリジン−2−イル]−2−(6−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−アセトアミド
N−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−2−(6−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−アセトアミドと3,5−ジフルオロフェニルボロン酸から調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ 9.55(br s,1H)、8.50(dd,J=2.5Hz,J=0.7Hz,1H)、8.34(dd,J=8.6Hz,J=0.7Hz,1H)、7.89(dd,J=8.8Hz,J=2.4Hz,1H)、7.10〜7.06(m,2H)、6.84(tt,J=8.8Hz,J=1.6Hz,1H)、4.12〜4.07(m,1H)、3.86〜3.77(m,1H)、3.26(dd,J=16.6Hz,J=4.6Hz,2H)、3.10〜3.00(m,2H)、2.92(br d,J=11.2Hz,1H)、2.47〜2.40(m,2H)、2.33(dd,J=12.0Hz,J=3.6Hz,1H)、2.28〜2.16(m,1H)、1.69〜1.56(m,1H)。LC−MS(m/z)387.0(MH
+);t
R=1.16分(方法A)。
例1d 2−((R)−4−アセチル−3−メチル−ピペラジン−1−イル)−N−[5−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−ピリジン−2−イル]−アセトアミド
2−((R)−4−アセチル−3−メチル−ピペラジン−1−イル)−N−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−アセトアミドと3,5−ジフルオロフェニルボロン酸から調製した。LC−MS(m/z)389.0(MH
+);t
R=1.12分(方法A)。
例1e 2−((S)−4−アセチル−3−メチル−ピペラジン−1−イル)−N−[5−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−ピリジン−2−イル]−アセトアミド
2−((S)−4−アセチル−3−メチル−ピペラジン−1−イル)−N−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−アセトアミドと3,5−ジフルオロフェニルボロン酸から調製した。LC−MS(m/z)389.0(MH
+);t
R=1.12分(方法A)。
例1f 2−((R)−4−アセチル−2−メチル−ピペラジン−1−イル)−N−[5−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−ピリジン−2−イル]−アセトアミド
2−((R)−4−アセチル−2−メチル−ピペラジン−1−イル)−N−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−アセトアミドと3,5−ジフルオロフェニルボロン酸から調製した。LC−MS(m/z)389.1(MH
+);t
R=1.11分(方法A)。
例1g 2−((S)−4−アセチル−2−メチル−ピペラジン−1−イル)−N−[5−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−ピリジン−2−イル]−アセトアミド
2−((S)−4−アセチル−2−メチル−ピペラジン−1−イル)−N−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−アセトアミドと3,5−ジフルオロフェニルボロン酸から調製した。LC−MS(m/z)389.1(MH
+);t
R=1.13分(方法A)。
例1h 2−((R)−1−アセチル−2−メチル−ピペリジン−4−イル)−N−[4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−ピリジン−2−イル]−アセトアミド
2−((R)−4−アセチル−3−メチル−ピペラジン−1−イル)−N−(4−ブロモ−ピリジン−2−イル)−アセトアミドと3,5−ジフルオロフェニルボロン酸から調製した。LC−MS(m/z)389.0(MH
+);t
R=1.13分(方法A)。
例1i N−[4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−ピリジン−2−イル]−2−(6−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−アセトアミド
N−(4−ブロモ−ピリジン−2−イル)−2−(6−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−アセトアミドと3,5−ジフルオロフェニルボロン酸から調製した。LC−MS(m/z)387.0(MH
+);t
R=1.02分(方法A)。
例1j 2−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−N−[4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−ピリジン−2−イル]−アセトアミド
2−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−N−(4−ブロモ−ピリジン−2−イル)−アセトアミドと3,5−ジフルオロフェニルボロン酸から調製した。LC−MS(m/z)375.0(MH
+);t
R=1.01分(方法A)。
例1k N−[6−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−ピリジン−2−イル]−2−(6−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−アセトアミド
N−(6−ブロモ−ピリジン−2−イル)−2−(6−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−アセトアミドと3,5−ジフルオロフェニルボロン酸から調製した。LC−MS(m/z)387.0(MH
+);t
R=1.10分(方法A)。
例1l 2−(4−アセチル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−N−[5−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−ピリジン−2−イル]−アセトアミド
2−(4−アセチル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−N−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−アセトアミドと3,5−ジフルオロフェニルボロン酸から調製した。LC−MS(m/z)389.0(MH
+);t
R=1.09分(方法A)。
例1m N−[5−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−ピリジン−2−イル]−2−((S)−1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ*6*−チア−5,7a−ジアザ−インデン−5−イル)−アセトアミド
N−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−2−((S)−1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ*6*−チア−5,7a−ジアザ−インデン−5−イル)−アセトアミドと3,5−ジフルオロフェニルボロン酸から調製した。LC−MS(m/z)423.0(MH
+);t
R=1.13分(方法A)。
式Iの化合物の調製
式Iの化合物は、スキーム2に記載の手順に従って合成することもできる。式IIおよびVIIの出発材料は、市販されており、または先行技術で知られている手順によって合成することができる。式IIの臭化アリールを式VIIの酸塩化物と結合させて、式VIIIのアミド中間体を得る。アリールボロン酸と結合させると、式Iの化合物が得られる。
スキーム2に従って、典型的な中間体を合成した。
式VIIIの中間体
2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−N−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−アセトアミド:2−アミノ−5−ブロモピリジン(346mg、2.00mmol)およびトリエチルアミン(400uL、2.87mmol)を、撹拌しながらテトラヒドロフラン(15ml)に溶解させた。塩化(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−アセチル(407mg、2.00mmol)のジクロロメタン(5ml)溶液を加え、反応液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を100mlの酢酸エチルで希釈し、50mlの水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、2gのシリカゲルにかけて乾燥させた。生成物を、10%のメタノールジクロロメタン溶液を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって単離した。純粋な画分を合わせ、乾燥させて、276mgの表題化合物、収率41%を黄褐色の粉末として得た。NMR CDCl3 δ 8.32(d,1H,J=2.4)、8.25(bs,1H)、8.17(d,1H,J=9.0)、7.81(d,1H,J=7.8)、4.65(d,1H,J=13.6)、3.82(d,1H,J=13.6)、3.1(t,1H,J=13.6)、2.59(t,1H,J=12.9)、2.37〜2.32(q,2H)、2.17(m,1H)、2.10(s,3H)、1.84(t,2H,J=16.8)、1.31〜1.12(m,2H)。ESI−MS m/z:342.9(M+H)+。
本発明の化合物
スキーム2の手順に従って、例2a〜2anの化合物を調製した。
例2a 2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−N−[5−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−ピリジン−2−イル]−アセトアミド
2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−N−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−アセトアミド(300mg、0.818mmol)を、撹拌しながら1,2−ジメトキシエタン(15ml)に溶解させた後、3,5−ジフルオロフェニルボロン酸(158mg、1.00mmol)を加えた。次いで、1M炭酸カリウム水溶液(5ml、5mmol)を加え、反応液を窒素で5分間脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(0)(80mg、0.07mmol)を加え、反応混合物を窒素中にて還流温度で2時間加熱した。反応液を酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(50ml)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、2gのシリカゲルにかけて乾燥させ、5%のメタノールジクロロメタン溶液を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を合わせ、酢酸エチルでトリチュレートして、白色の結晶質の生成物225mgを収率68.3%で得た。NMR(CDCl
3)δ 8.46(d,1H,J=2.4)、8.33(d,1H,J=8.5)、7.94(d,1H,J=2.6)、7.91(d,1H,J=2.6)、7.1(d,2H,J=7.0)、6.64(t,1H,J=8.8)、4.6(d,1H,J=13.2)、3.84(d,1H,J=13.1)、3.11(t,1H,J=12.9)、2.61(t,1H,J=13.1)、2.4(d,2H,J=6.3)、2.2(m,1H)、2.1(s,3H)、1.86(q,2H,J=13.2)、1.25(m,2H)。LC−MS(m/z)374.1(MH
+);t
R=1.08分(方法A)。
同じく、以下の化合物を例2aの化合物と同様に調製した。
例2b 2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−N−(2’−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−アセトアミド
2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−N−(4−ブロモ−フェニル)−アセトアミドと2−フルオロフェニルボロン酸から調製した。LC−MS(m/z)355.1(MH
+);t
R=1.10分(方法A)。
例2c 2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−N−(3’−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−アセトアミド
2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−N−(4−ブロモ−フェニル)−アセトアミドと3−フルオロフェニルボロン酸から調製した。LC−MS(m/z)355.1(MH
+);t
R=1.12分(方法A)。
例2d 2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−N−(4’−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−アセトアミド
2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−N−(4−ブロモ−フェニル)−アセトアミドと4−フルオロフェニルボロン酸から調製した。LC−MS(m/z)355.1(MH
+);t
R=1.10分(方法A)。
例2e 2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−N−(3’−メチル−ビフェニル−4−イル)−アセトアミド
2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−N−(4−ブロモ−フェニル)−アセトアミドと3−メチルフェニルボロン酸から調製した。LC−MS(m/z)351.3(MH
+);t
R=1.20分(方法A)。
例2f 2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−N−(4’−メチル−ビフェニル−4−イル)−アセトアミド
2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−N−(4−ブロモ−フェニル)−アセトアミドと4−メチルフェニルボロン酸から調製した。LC−MS(m/z)351.1(MH
+);t
R=1.19分(方法A)。
例2g 2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−N−(2’−メトキシ−ビフェニル−4−イル)−アセトアミド
2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−N−(4−ブロモ−フェニル)−アセトアミドと2−メトキシフェニルボロン酸から調製した。LC−MS(m/z)367.1(MH
+);t
R=1.07分(方法A)。
例2h 2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−N−(3’−メトキシ−ビフェニル−4−イル)−アセトアミド
2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−N−(4−ブロモ−フェニル)−アセトアミドと3−メトキシフェニルボロン酸から調製した。LC−MS(m/z)367.1(MH
+);t
R=1.07分(方法A)。
例2i 2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−N−(4’−メトキシ−ビフェニル−4−イル)−アセトアミド
2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−N−(4−ブロモ−フェニル)−アセトアミドと4−メトキシフェニルボロン酸から調製した。LC−MS(m/z)367.1(MH
+);t
R=1.04分(方法A)。
例2j 2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−N−(2’,3’−ジフルオロ−ビフェニル−4−イル)−アセトアミド
2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−N−(4−ブロモ−フェニル)−アセトアミドと2,3−ジフルオロフェニルボロン酸から調製した。LC−MS(m/z)373.1(MH
+);t
R=1.15分(方法A)。
例2k 2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−N−(3’,4’−ジフルオロ−ビフェニル−4−イル)−アセトアミド
2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−N−(4−ブロモ−フェニル)−アセトアミドと3,4−ジフルオロフェニルボロン酸から調製した。LC−MS(m/z)373.1(MH
+);t
R=1.17分(方法A)。
例2l 2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−N−(2’,5’−ジフルオロ−ビフェニル−4−イル)−アセトアミド
2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−N−(4−ブロモ−フェニル)−アセトアミドと2,5−ジフルオロフェニルボロン酸から調製した。LC−MS(m/z)373.1(MH
+);t
R=1.14分(方法A)。
例2m 2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−N−(3’,5’−ジフルオロ−ビフェニル−4−イル)−アセトアミド
2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−N−(4−ブロモ−フェニル)−アセトアミドと3,5−ジフルオロフェニルボロン酸から調製した。LC−MS(m/z)373.1(MH
+);t
R=1.19分(方法A)。
例2n 2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−N−(2’−メチル−ビフェニル−4−イル)−アセトアミド
2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−N−(4−ブロモ−フェニル)−アセトアミドと2−メチルフェニルボロン酸から調製した。LC−MS(m/z)351.1(MH
+);t
R=1.17分(方法A)。
例2o 2−(1−アセチル−4−メチル−ピペリジン−4−イル)−N−(3’,5’−ジフルオロ−ビフェニル−4−イル)−アセトアミド
2−(1−アセチル−4−メチル−ピペリジン−4−イル)−N−(4−ブロモ−フェニル)−アセトアミドと3,5−ジフルオロフェニルボロン酸から調製した。LC−MS(m/z)387.0(MH
+);t
R=1.29分(方法A)。
例2p 2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−N−[5−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−ピリミジン−2−イル]−アセトアミド
2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−N−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−アセトアミドと3,5−ジフルオロフェニルボロン酸から調製した。LC−MS(m/z)375.0(MH
+);t
R=0.79分(方法A)。
例2q 2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−N−[5−(3,5−ジメチル−フェニル)−ピリミジン−2−イル]−アセトアミド
2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−N−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−アセトアミドと3,5−ジメチルフェニルボロン酸から調製した。LC−MS(m/z)367.0(MH
+);t
R=0.96分(方法A)。
例2r 2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−N−[6−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−ピリジン−2−イル]−アセトアミド
2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−N−(6−ブロモ−ピリジン−2−イル)−アセトアミドと3,5−ジフルオロフェニルボロン酸から調製した。LC−MS(m/z)374.0(MH
+);t
R=1.18分(方法A)。
例2s 2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−N−[5−(2−フルオロ−フェニル)−ピリジン−2−イル]−アセトアミド
2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−N−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−アセトアミドと2−フルオロフェニルボロン酸から調製した。LC−MS(m/z)356.1(MH
+);t
R=1.01分(方法A)。
例2t 2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−N−[5−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−ピラジン−2−イル]−アセトアミド
2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−N−(5−ブロモ−ピラジン−2−イル)−アセトアミドと3,5−ジフルオロフェニルボロン酸から調製した。LC−MS(m/z)375.1(MH
+);t
R=1.08分(方法A)。
例2u 2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−N−[5−(3,5−ジクロロ−フェニル)−ピラジン−2−イル]−アセトアミド
2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−N−(5−ブロモ−ピラジン−2−イル)−アセトアミドと3,5−ジクロロフェニルボロン酸から調製した。LC−MS(m/z)409.0(MH
+);t
R=1.08分(方法A)。
例2v 2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−N−[5−(3−クロロ−フェニル)−ピラジン−2−イル]−アセトアミド
2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−N−(5−ブロモ−ピラジン−2−イル)−アセトアミドと3−クロロフェニルボロン酸から調製した。LC−MS(m/z)374.1(MH
+);t
R=1.12分(方法A)。
例2x 2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−N−[5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−2−イル]−アセトアミド
2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−N−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−アセトアミドと3−トリフルオロメチルフェニルボロン酸から調製した。LC−MS(m/z)406.1(MH
+);t
R=1.21分(方法A)。
例2y 2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−N−[5−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−3−メチル−ピリジン−2−イル]−アセトアミド
2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−N−(5−ブロモ−3−メチル−ピリジン−2−イル)−アセトアミドと3,5−ジフルオロフェニルボロン酸から調製した。LC−MS(m/z)388.0(MH
+);t
R=0.96分(方法A)。
例2z 2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−N−[5−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−3,4−ジメチル−ピリジン−2−イル]−アセトアミド
2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−N−(5−ブロモ−3,4−ジメチル−ピリジン−2−イル)−アセトアミドと3,5−ジフルオロフェニルボロン酸から調製した。LC−MS(m/z)402.1(MH
+);t
R=0.98分(方法A)。
例2aa 2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−N−[5−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−イル]−アセトアミド
2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−N−(5−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−イル)−アセトアミドと3,5−ジフルオロフェニルボロン酸から調製した。LC−MS(m/z)388.0(MH
+);t
R=1.17分(方法A)。
例2ab 2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−N−[5−(3,5−ジクロロ−フェニル)−6−メチル−ピリジン−2−イル]−アセトアミド
2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−N−(5−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−イル)−アセトアミドと3,5−ジクロロフェニルボロン酸から調製した。LC−MS(m/z)421.1(MH
+);t
R=1.43分(方法A)。
例2ac 2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−N−[5−(2−フルオロ−フェニル)−ピラジン−2−イル]−アセトアミド
2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−N−(5−ブロモ−ピラジン−2−イル)−アセトアミドと2−フルオロフェニルボロン酸から調製した。LC−MS(m/z)357.0(MH
+);t
R=0.93分(方法A)。
例2ad 2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−N−[5−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−ピラジン−2−イル]−アセトアミド
2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−N−(5−ブロモ−ピラジン−2−イル)−アセトアミドと2,4−ジフルオロフェニルボロン酸から調製した。LC−MS(m/z)375.0(MH
+);t
R=1.00分(方法A)。
例2ae 2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−N−(5−o−トリル−ピリジン−2−イル)−アセトアミド
2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−N−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−アセトアミドと2−メチルフェニルボロン酸から調製した。LC−MS(m/z)352.0(MH
+);t
R=1.08分(方法A)。
例2af 2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−N−[5−(2,3,5−トリフルオロ−フェニル)−ピリジン−2−イル]−アセトアミド
2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−N−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−アセトアミドと2,3,5−トリフルオロフェニルボロン酸から調製した。LC−MS(m/z)392.0(MH
+);t
R=1.10分(方法A)。
例2ag 2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−N−[5−(2,3,5−トリフルオロ−フェニル)−ピラジン−2−イル]−アセトアミド
2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−N−(5−ブロモ−ピラジン−2−イル)−アセトアミドと2,3,5−トリフルオロフェニルボロン酸から調製した。LC−MS(m/z)393.0(MH
+);t
R=1.09分(方法A)。
例2ah 2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−N−(4−フェニル−ピリジン−2−イル)−アセトアミド
2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−N−(4−ブロモ−ピリジン−2−イル)−アセトアミドとフェニルボロン酸から調製した。LC−MS(m/z)338.1(MH
+);t
R=0.95分(方法A)。
例2ai 2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−N−(4−p−トリル−ピリジン−2−イル)−アセトアミド
2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−N−(4−ブロモ−ピリジン−2−イル)−アセトアミドと4−メチルフェニルボロン酸から調製した。LC−MS(m/z)352.0(MH
+);t
R=1.09分(方法A)。
例2aj N−[6−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−2−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イル)−アセトアミド
N−(6−ブロモ−ピリジン−3−イル)−2−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イル)−アセトアミドと3,5−ジフルオロフェニルボロン酸から調製した。LC−MS(m/z)410.1(MH
+);t
R=1.16分(方法A)。
例2ak N−[6−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−2−[1−(プロパン−1−スルホニル)−ピペリジン−4−イル]−アセトアミド
N−(6−ブロモ−ピリジン−3−イル)−2−[1−(プロパン−1−スルホニル)−ピペリジン−4−イル]−アセトアミドと3,5−ジフルオロフェニルボロン酸から調製した。LC−MS(m/z)438.0(MH
+);t
R=1.35分(方法A)。
例2al N−[5−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−ピリジン−2−イル]−2−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イル)−アセトアミド
N−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−2−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イル)−アセトアミドと3,5−ジフルオロフェニルボロン酸から調製した。LC−MS(m/z)410.0(MH
+);t
R=1.20分(方法A)。
例2am N−[5−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−ピリジン−2−イル]−2−[1−(プロパン−1−スルホニル)−ピペリジン−4−イル]−アセトアミド
N−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−2−[1−(プロパン−1−スルホニル)−ピペリジン−4−イル]−アセトアミドと3,5−ジフルオロフェニルボロン酸から調製した。LC−MS(m/z)438.0(MH
+);t
R=1.40分(方法A)。
例2an N−[5−(2−フルオロ−フェニル)−ピリジン−2−イル]−2−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イル)−アセトアミド
N−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−2−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イル)−アセトアミドと2−フルオロフェニルボロン酸から調製した。LC−MS(m/z)392.1(MH
+);t
R=1.13分(方法A)。
式Iの化合物の調製
あるいは、式Iの化合物は、スキーム3に記載の手順に従って合成することもできる。式VIIの中間体は、式IXの酸を塩化オキサリルと反応させて、酸塩化物を生成することにより合成できる。次いで酸塩化物をR
1−NH
2と結合させて、式Iの化合物を得る。
式IXaの高度な中間体:(3−オキソ−オクタヒドロ−インドリジン−7−イル)−酢酸の調製
ステップ1 1,4−ジオキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル:ジオキサン(200mL)とNaOH水溶液(9.36g、100mLの水中に234mmol)の混合物に、1,4−ジオキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカンを加えた。混合物を0℃に冷却した。二炭酸ジ−tert−ブチル(37.4g、172mmol)を滴下した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を200mLの水に懸濁させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、所望の生成物を白色の固体(35.4g、93%)として得た。1H NMR CDCl
3、δ 4.00(s,4H)、3.53〜3.47(m,4H)、1.70〜1.65(m,4H)、1.44(s,9H);MS(ES,m/z)244 M+H
+。
ステップ2 7−ホルミル−1,4−ジオキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル:丸底フラスコに、1,4−ジオキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル(3.54g、14.5mmol)、エーテル(40.0mL)、およびTMEDA(2.03g、17.4mmol)を加えた。反応液を−78℃に冷却した。sec−ブチルリチウム(12.5mL、1.4Mのシクロヘキサン溶液)を滴下した。反応液を−78℃で2時間撹拌し、次いでDMF(2.13g、29.1mmol)を加えた。混合物を−78℃で1時間撹拌し、次いで1時間かけて室温に温めた。水中に注いで反応を失活させた。水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサンから酢酸エチルへの勾配)によって精製して、所望の生成物を白色の固体(2.16、55%)として得た。1H NMR CDCl3、δ 9.58(1H,S)、4.80〜4.52(m,1H)、4.20〜3.85(m,5H)、3.32〜3.10(m,1H)、2.32〜2.25(m,1H)、2.00〜1.90(m,1H)、1.80〜1.55(m,2H)、1.55〜1.40(b,9H);MS(ES,m/z)272 M+H+。
ステップ3 7−((E)−2−エトキシカルボニル−ビニル)−1,4−ジオキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル:NaH(446mg、11.1mmol、鉱油中60%)のTHF(30.0mL)懸濁液に、ホスホノ酢酸トリエチル(2.50g、11.1mmol)を室温で加えた。反応液を室温で15分間撹拌した。室温の反応液中に、7−ホルミル−1,4−ジオキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.16g、7.96mmol)のTHF(10mL)溶液を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで水中に注いで失活させた。水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサンから酢酸エチルへの勾配)によって精製して、所望の生成物を無色の油状物(1.27、47%)として得た。1H NMR CDCl3、δ 7.10〜7.00(m,1H)、5.82〜5.77(m,1H)、5.10〜5.00(m,1H)、4.25〜4.18(m,2H)、4.12〜4.05(m,1H)、4.00〜3.93(m,4H)、3.15〜3.08(m,1H)、2.05〜1.95(m,1H)、1.92〜1.85(m,1H)、1.70〜1.60(m,2H)、1.50(s,9H)、1.35〜1.25(m,3H);MS(ES,m/z)242 M+H+。
ステップ4 7−(2−エトキシカルボニル−エチル)−1,4−ジオキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル:7−((E)−2−エトキシカルボニル−ビニル)−1,4−ジオキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.27g、3.72mmol)のメタノール(20.0mL)溶液に、Pd(OH)2(炭担持20%、0.261g)を加えた。反応混合物を窒素パージし、次いでH2雰囲気(1気圧)中で終夜撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濃縮して、所望の生成物を淡黄色の油状物(1.28g、100%)として得た。1H NMR CDCl3、δ 4.44〜4.35(m,1H)、4.20〜3.90(m,7H)、3.05〜2.95(m,1H)、2.35〜2.20(m,3H)、1.90〜1.60(m,5H)、1.49(s,9H)、1.30〜1.25(m,3H);MS(ES,m/z)344 M+H+。
ステップ5 3−(1,4−ジオキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカ−7−イル)−プロピオン酸エチルエステル:7−(2−エトキシカルボニル−エチル)−1,4−ジオキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.28g、3.72mmol)のメタノール(20.0mL)溶液に、4MのHClジオキサン溶液(4.65mL、18.6mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、次いで濃縮した。得られる油状物を水に溶解させ、次いで水酸化アンモニウム水溶液で塩基性化し、水溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて乾燥させ、濃縮した。未精製材料をそれ以上精製せずに使用した。MS(ES,m/z)244 M+H+。
ステップ6 テトラヒドロ−1’H−スピロ[[1,3]ジオキソラン−2,7’−インドリジン]−3’(2’H)−オン:前のステップで生成した3−(1,4−ジオキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカ−7−イル)−プロピオン酸エチルエステルをメタノール(20.0mL)に溶かした溶液を、終夜還流させた。溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解させ、短いシリカゲル充填物で濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物を淡黄色の油状物(733mg、100%)として得た。1H NMR CD3OD、δ 4.76〜4.65(m,5H)、4.45〜4.35(m,1H)、3.55〜3.45(m,1H)、3.33〜3.28(m,1H)、3.05〜2.88(m,3H)、2.69〜2.62(m,1H)、2.48〜2.44(m,1H)、2.38〜2.15(m,3H);MS(ES,m/z)198 M+H+。
ステップ7 ヘキサヒドロ−インドリジン−3,7−ジオン:ケタールで保護された二環式ケトン(0.733g、3.72mmol)をアセトン(10.0mL)に溶かした溶液に、水(10.0mL)、次いで硫酸(0.500mL、9.40mmol)を加えた。混合物を一晩かけて65℃に加熱した。反応液を室温に冷却し、次いで濃縮した。残渣を水に溶解させ、水酸化アンモニウムで中和した。水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて乾燥させ、濃縮して、所望の生成物(569mg、100%)を得た。1H NMR CDCl3、δ 4.29〜4.22(m,1H)、3.78〜3.70(m,1H)、2.92〜2.84(m,1H)、2.52〜2.45(m,1H)、2.38〜2.15(m,6H)、1.68〜1.58(m,1H);MS(ES,m/z)154 M+H+。
ステップ8 [3−オキソ−ヘキサヒドロ−インドリジン−(7E)−イリデン]−酢酸エチルエステル:水素化ナトリウム(鉱油中60%、202mg、5.05mmol)のTHF(15mL)懸濁液に、ホスホノ酢酸トリエチル(1.00mL、5.05mmol)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、次いでヘキサヒドロ−インドリジン−3,7−ジオン(645mg、4.21mmol)を含有するTHF(5.00mL)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、次いで水に注いで失活させた。水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサンから酢酸エチルへの勾配)によって精製して、(E/Z異性体の混合物としての)所望の生成物を淡黄色の油状物(663mg、71%)として得た。1H NMR CDCl3、δ 5.82〜5.78(s,1H,2つの一重線)、4.25〜3.85(m,4H)、3.58〜3.48(m,1H)、2.80〜2.65(m,1H)、2.50〜2.20(m,4H)、2.14〜2.90(m,1H)、1.80〜1.60(m,1H)、1.35〜1.25(m,3H);MS(ES,m/z)224 M+H+。
ステップ9 (3−オキソ−オクタヒドロ−インドリジン−7−イル)−酢酸エチルエステル:[3−オキソ−ヘキサヒドロ−インドリジン−(7E)−イリデン]−酢酸エチルエステル(663mg、2.97mmol)のメタノール(20.0mL)溶液に、Pd(OH)2(炭担持20%、208mg)を加えた。反応混合物を窒素パージし、次いでH2雰囲気(1気圧)中で終夜撹拌した。次いで反応混合物をセライトで濾過し、濃縮して、所望の生成物を淡黄色の油状物として得た。未精製材料をそれ以上精製せずに使用した。MS(ES,m/z)226M+H+。
ステップ10 (3−オキソ−オクタヒドロ−インドリジン−7−イル)−酢酸:(3−オキソ−オクタヒドロ−インドリジン−7−イル)−酢酸エチルエステル(2.97mmol、前のステップからの未精製材料)のTHF(20mL)溶液に、10%NaOH水溶液(20mL)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。揮発性物質を除去し、次いで濃HClを滴下して水溶液を酸性化した。水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の生成物(452mg、77%)を得た。1H NMR CDCl3、δ 10.8〜11.4(br,1H)、4.22〜4.34(m,1H)、3.58〜3.48(m,1H)、2.77〜2.65(m,1H)、2.48〜2.18(m,5H)、2.08〜1.96(m,2H)、1.85〜1.78(m,1H)、1.68〜1.56(m,1H)、1.22〜1.06(m,1H)、1.04〜0.90(m,1H);MS(ES,m/z)198 M+H+。
式IXbの高度な中間体:((7S,8aR)−3−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,4−a]ピリジン−7−イル)−酢酸の調製
ステップ1 ((S)−1−フェニル−エチルイミノ)−酢酸エチルエステル:丸底フラスコに、グリオキシル酸エチル(トルエン中50重量%、11.5mL、55.7mmol)を加えた。溶液を30分間加熱還流し、次いで室温に冷却した。上記溶液を、分子ふるい(3A、6.50g)の存在下、0℃で、(S)−α−メチル−ベンジルアミン(7.18mL、55.7mmol)を含有する塩化メチレン(100mL)に加えた。反応混合物を室温に温め、室温で1時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、特徴付けを行わずに次のステップにそのまま使用した。
ステップ2 (R)−4−オキソ−1−((S)−1−フェニル−エチル)−ピペリジン−2−カルボン酸エチルエステル:((S)−1−フェニル−エチルイミノ)−酢酸エチルエステル(15.3g、55.7mmol)の塩化メチレン(100mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(6.34g、55.7mmol)を−78℃で加えた。−78℃で5分間撹拌した後、2−トリメチルシリルオキシ−1,3−ブタジエン(7.91g、55.7mmol)を加えた。反応混合物を約−30℃で2時間撹拌し、次いで水(20mL)を加えて失活させた。混合物を室温で30分間撹拌し、追加の水(20mL)を加えた。固体NaHCO3を加えてpH値を約9に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮した。未精製材料をカラムクロマトグラフィー(ヘキサンから20%の酢酸エチルヘキサン溶液への勾配)によって精製して、所望の生成物を白色の固体(6.80g、44%)として得た。1H NMR CDCl3、δ 7.45〜7.20(m,5H)、4.25〜4.15(m,3H)、3.92〜3.80(m,1H)、2.90〜2.82(m,2H)、2.78〜2.60(m,2H)、2.50〜2.20(m,2H)、1.50〜1.40(m,3H)、1.35〜1.20(m,3H);MS(ES,m/z)276 M+H+。
ステップ3 (R)−8−((S)−1−フェニル−エチル)−1,4−ジオキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカン−7−カルボン酸エチルエステル:Dean−Starkトラップを取り付けた丸底フラスコに、(R)−4−オキソ−1−((S)−1−フェニル−エチル)−ピペリジン−2−カルボン酸エチルエステル(6.80g、24.7mmol)、エチレングリコール(5.00mL、89.7mmol)、p−トルエンスルホン酸(425mg、2.47mmol)、およびトルエン(60.0mL)を加えた。反応液を3時間加熱還流した。飽和NaHCO3水溶液中に注いで反応を失活させ、水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。未精製の油状物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサンから20%の酢酸エチルヘキサン溶液への勾配)によって精製して、所望の生成物を淡黄色の固体(5.64g、71%)として得た。1H NMR CDCl3、δ 7.50〜7.15(m,5H)、4.30〜4.10(m,3H)、4.05〜3.80(m,5H)、2.98〜2.90(m,1H)、2.60〜2.50(m,1H)、2.30〜2.22(m,1H)、2.00〜1.95(m,1H)、1.70〜1.50(m,2H)、1.40〜1.20(m,6H);MS(ES,m/z)320 M+H+。
ステップ4 [(R)−8−((S)−1−フェニル−エチル)−1,4−ジオキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカ−7−イル]−メタノール:(R)−8−((S)−1−フェニル−エチル)−1,4−ジオキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカン−7−カルボン酸エチルエステル(5.64g、17.6mmol)のエーテル(10.0mL)溶液を、窒素雰囲気中でLAH(1.34g、35.3mmol)のエーテル(100mL)懸濁液に滴下した。反応液を終夜撹拌し、水(1.5mL)、20%NaOH溶液(3.0mL)、および水(4.5mL)を順次加えて失活させた。混合物を30分間撹拌し、次いでセライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られる油状物をそれ以上精製せずに次のステップでそのまま使用した。1H NMR CDCl3、δ 7.50〜7.25(m,5H)、4.30〜4.15(m,1H)、4.05〜3.90(m,4H)、3.75〜3.60(m,2H)、3.00〜2.90(m,1H)、2.80〜2.70(m,2H)、2.55〜2.45(br,1H)、1.90〜1.80(m,1H)、1.75〜1.60(m,2H)、1.55〜1.45(m,1H)、1.40〜1.30(m,3H);MS(ES,m/z)278 M+H+。
ステップ5 (R)−1−(1,4−ジオキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカ−7−イル)−メタノール:[(R)−8−((S)−1−フェニル−エチル)−1,4−ジオキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカ−7−イル]−メタノール(4.90g、17.7mmol)およびPd(OH)2担持炭をメタノール(100mL)に混ぜた混合物を、Paar装置において50psiで終夜水素化した。混合物をセライトで濾過した。濾液を濃縮し、それ以上精製せずに次のステップで使用した。1H NMR CD3OD、δ 4.05〜3.95(m,4H)、3.80〜3.75(m,1H)、3.60〜3.55(m,1H)、3.45〜3.35(m,2H)、3.20〜3.10(m,1H)、1.95〜1.78(m,4H);MS(ES,m/z)174 M+H+。
ステップ6 (R)−7,7’−(1,3−ジオキソラン)−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,4−a]ピリジン−3−オン:(R)−1−(1,4−ジオキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカ−7−イル)−メタノール(3.06g、17.7mmol)のTHF(30.0mL)溶液に、N,N−カルボニルジイミダゾール(3.44g、3.70mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。水中に注いで反応を失活させた。水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。未精製の油状物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサンから酢酸エチルへの勾配)によって精製して、所望の生成物を淡黄色の油状物(2.67g、76%)として得た。1H NMR CDCl3、δ 4.50〜4.40(m,1H)、4.05〜3.90(m,7H)、3.15〜3.05(m,1H)、1.95〜1.85(m,1H)、1.75〜1.60(m,3H);MS(ES,m/z)200 M+H+。
ステップ7 (R)−テトラヒドロ−オキサゾロ[3,4−a]ピリジン−3,7−ジオン:(R)−7,7’−(1,3−ジオキソラン)−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,4−a]ピリジン−3−オン(2.67g、13.5mmol)をアセトン(30.0mL)および水(30.0mL)に溶かした溶液に、硫酸(3.52mL、66.0mmol)を滴下した。混合物を70℃で終夜撹拌した。真空中で揮発性物質を除去した。得られる水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。未精製の油状物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサンから酢酸エチルへの勾配)によって精製して、所望の生成物を白色の固体(1.15g、56%)として得た。1H NMR CDCl3、δ 4.55〜4.47(m,1H)、4.30〜4.22(m,1H)、4.10〜4.05(m,2H)、3.30〜3.18(m,1H)、2.63〜2.40(m,4H)。
ステップ8 ((R)−3−オキソ−テトラヒドロ−オキサゾロ[3,4−a]ピリジン−7−イリデン)−酢酸エチルエステル:NaH(鉱油中、415mg、10.4mmol)のTHF(20mL)懸濁液に、ホスホノ酢酸トリエチル(2.06mL、10.4mmol)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。(R)−テトラヒドロ−オキサゾロ[3,4−a]ピリジン−3,7−ジオンのTHF(10mL)溶液を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、次いで水中に注いで失活させた。水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。未精製の油状物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサンから酢酸エチルへの勾配)によって精製して、所望の生成物をE/Z異性体の混合物(1.42g、85%)として得た。1H NMR CDCl3:純粋な一異性体、δ 5.82(s,1H)、4.45〜4.40(m,1H)、4.20〜4.00(m,5H)、3.80〜3.70(m,1H)、3.00〜2.90(m,1H)、2.40〜2.25(m,2H)、1.95〜1.90(m,1H)、1.35〜1.25(m,3H);MS(ES,m/z)226 M+H+。
ステップ9 ((7S,8aR)−3−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,4−a]ピリジン−7−イル)−酢酸エチルエステル:((R)−3−オキソ−テトラヒドロ−オキサゾロ[3,4−a]ピリジン−7−イリデン)−酢酸エチルエステル(1.42g、6.30mmol)およびPd(OH)2(443mg、0.630mmol)担持炭をメタノール(100mL)に混ぜた混合物を、風船圧で終夜水素化した。混合物をセライトで濾過した。濾液を濃縮し、それ以上精製せずに次のステップでそのまま使用した。1H NMR CDCl3 δ 4.50〜4.40(m,1H)、4.00〜3.90(m,1H)、3.90〜3.80(m,2H)、3.05〜2.95(m,1H)、2.35〜2.25(m,2H)、2.10〜1.95(m,2H)、1.85〜1.80(m,1H)、1.30〜1.10(m,2H);MS(ES,m/z)228 M+H+。
ステップ10 ((7S,8aR)−3−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,4−a]ピリジン−7−イル)−酢酸:((7S,8aR)−3−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,4−a]ピリジン−7−イル)−酢酸エチルエステル(1.43g、6.29mmol)のメタノール(30.0mL)溶液に、LiOH(753mg、31.5mmol)および3滴の水を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。真空中で揮発性物質を除去した。残っている水溶液を、濃HCl溶液を加えて酸性化し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。未精製の固体をそれ以上精製せずに次のステップで使用した(850mg、68%)。1H NMR CDCl3 δ 4.40〜4.30(m,1H)、4.15〜4.00(m,2H)、3.85〜3.75(m,2H)、3.75〜3.65(m,1H)、2.90〜2.80(m,1H)、2.25〜2.15(m,2H)、2.00〜1.85(m,2H)、1.70〜1.60(m,1H)、1.25〜1.00(m,5H);MS(ES,m/z)200 M+H+。
式IXcの高度な中間体:((7S,8aR)−3−オキソ−1,1’−ジメチル−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,4−a]ピリジン−7−イル)−酢酸の調製
ステップ1 1,4−ジオキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル:ジオキサン(200mL)とNaOH水溶液(100mLの水中に9.36g、234mmol)の混合物に、1,4−ジオキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカンを加えた。混合物を0℃に冷却した。二炭酸ジtert−ブチル(37.4g、172mmol)を滴下した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を200mLの水に懸濁させ、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の生成物を白色の固体(35.4g、93%)として得た。1H NMR CDCl
3、δ 4.00(s,4H)、3.53〜3.47(m,4H)、1.70〜1.65(m,4H)、1.44(s,9H);MS(ES,m/z)244 M+H
+。
ステップ2 7−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−1,4−ジオキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル:丸底フラスコに、1,4−ジオキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル(5.038g、20.7mmol)、エーテル(50.0mL)、およびTMEDA(3.75g、24.8mmol)を加えた。反応液を−78℃に冷却した。反応液にsec−BuLi(17.7mL、1.4Mシクロヘキサン溶液、24.8mmol)を滴下した。反応液を−78℃で2時間撹拌し、次いでアセトン(3.04mL、41.4mmol)で処理した。混合物を−78℃で2時間撹拌した。水中に注いで反応液を失活させ、水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサンから酢酸エチルへの勾配)によって精製して、所望の生成物を白色の固体(2.65g、42%)として得た。MS(ES,m/z)302 M+H+。
ステップ3 2−(1,4−ジオキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカ−7−イル)−プロパン−2−オール:7−(2−エトキシカルボニル−エチル)−1,4−ジオキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.65g、8.79mmol)のメタノール(60.0mL)溶液に、4MのHClジオキサン溶液(11.0mL、44.0mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、次いで濃縮した。未精製の油状物を水に溶解させ、次いで水酸化アンモニウム水溶液で塩基性化した。水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずに次のステップで使用した。MS(ES,m/z)202 M+H+。
ステップ4 (R)−7,7’−(1,3−ジオキソラン)−1,1’−ジメチル−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,4−a]ピリジン−3−オン:(R)−1−(1,4−ジオキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカ−7−イル)−メタノール(1.77g、8.79mmol)のTHF(60.0mL)溶液に、N,N−カルボニルジイミダゾール(2.14g、13.2mmol)およびDMAP(1.29g、10.6mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。水中に注いで反応を失活させた。水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。未精製の油状物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチルから10%のメタノール酢酸エチル溶液への勾配)によって精製して、所望の生成物を淡黄色の油状物(750mg、37%)として得た。1H NMR CDCl3、δ 4.10〜3.90(m,4H)、3.57〜3.50(m,1H)、3.25〜3.20(m,1H)、3.12〜3.05(m,1H)、1.73〜1.55(m,4H)、1.47(s,3H)、1.33(s,3H);MS(ES,m/z)228 M+H+。
ステップ5 (R)−1,1’−ジメチル−テトラヒドロ−オキサゾロ[3,4−a]ピリジン−3,7−ジオン:(R)−7,7’−(1,3−ジオキソラン)−1,1’−ジメチル−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,4−a]ピリジン−3−オン(750mg、3.30mmol)をアセトン(34.3mL)および水(34.3mL)に溶かした溶液に、硫酸(0.500mL、9.38mmol)を滴下した。混合物を65℃で終夜撹拌した。真空中で揮発性物質を除去した。得られる水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。未精製の油状物を短いシリカゲル充填物で濾過し、酢酸エチルおよびメタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、次のステップでそのまま使用した(560mg、93%)。1H NMR CDCl3、δ 4.25〜4.15(m,1H)、3.55〜3.50(m,1H)、3.15〜3.05(m,1H)、2.55〜2.30(m,4H)、1.42(s,3H)、1.31(s,3H);MS(ES,m/z)184 M+H+。
ステップ6 ((R)−3−オキソ−1,1’−ジメチルテトラヒドロ−オキサゾロ[3,4−a]ピリジン−7−イリデン)−酢酸エチルエステル:NaH(鉱油中60%、171mg、4.28mmol)のTHF(20mL)懸濁液に、ホスホノ酢酸トリエチル(0.849mL、4.28mmol)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、次いで(R)−1,1’−ジメチル−テトラヒドロ−オキサゾロ[3,4−a]ピリジン−3,7−ジオン(560mg、3.00mmol)のTHF(10mL)溶液を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。水中に注いで反応を失活させた。水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。未精製の油状物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサンから酢酸エチルへの勾配)によって精製して、所望の生成物をE/Z異性体の混合物(613mg、79%)として得た。1H NMR CDCl3 δ 5.82〜5.70(m,1H,E/Z混合物)、4.20〜3.80(m,4H)、3.35〜3.20(m,1H)、2.93〜2.75(m,1H)、2.30〜1.75(m,3H)、1.50〜1.15(m,9H);MS(ES,m/z)254 M+H+。
ステップ7 ((7S,8aR)−3−オキソ−1,1’−ジメチル−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,4−a]ピリジン−7−イル)−酢酸エチルエステル:((R)−3−オキソ−1,1’−ジメチル−テトラヒドロ−オキサゾロ[3,4−a]ピリジン−7−イリデン)−酢酸エチルエステル(613mg、2.42mmol)および20%Pd(OH)2担持炭(510mg、0.726mmol)をメタノール(40mL)に混ぜた混合物を風船圧で終夜水素化した。混合物をセライトで濾過した。濾液を濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずに次のステップで使用した。1H NMR CDCl3 δ 4.22〜4.10(m,2H)、3.95〜3.85(m,1H)、3.30〜3.25(m,1H)、2.90〜2.80(m,1H)、2.35〜2.25(m,2H)、2.10〜1.85(m,1H)、1.80〜1.65(m,2H)、1.45(s,3H)、1.36〜1.00(m,8H);MS(ES,m/z)256 M+H+。
ステップ8 ((7S,8aR)−3−オキソ−1,1’−ジメチル−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,4−a]ピリジン−7−イル)−酢酸:((7S,8aR)−3−オキソ−1,1’−ジメチル−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,4−a]ピリジン−7−イル)−酢酸エチルエステル(614mg、2.40mmol)のメタノール(20.0mL)溶液に、LiOH(288mg、12.0mmol)および5滴の水を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。真空中で揮発性物質を除去した。得られる水溶液を、濃HCl溶液を加えて酸性化し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。未精製の固体をそれ以上精製せずに次のステップで使用した(546mg、99%)。1H NMR CDCl3 δ 3.95〜3.85(m,1H)、3.25〜3.20(m,1H)、2.85〜2.75(m,1H)、2.35〜2.25(m,2H)、2.00〜1.85(m,1H)、1.75〜1.65(m,2H)、1.42(s,3H)、1.25(s,3H)、1.25〜1.00(m,2H);MS(ES,m/z)228 M+H+。
高度な中間体の調製
ステップ1 (4−クロロ−2−フルオロフェニル)−ヒドラジン:フラスコに4−クロロ−2−フルオロアナリン(4−chloro−2−fluoroanaline)(5.09g、35.0mmol)を装入した後、濃HCl溶液(30.0mL)を0℃で滴下した。溶液を0℃で5分間撹拌し、次いで亜硝酸ナトリウム(2.42g、35.1mmol)を含有する水(10.0mL)を加えた。反応液を室温で30分間撹拌し、次いで0℃に冷却し、最小量の濃HCl溶液中の塩化スズ(II)二水和物(15.9g、70.0mmol)を加えた。反応液を0℃で30分間、次いで室温で4時間撹拌した。反応混合物を濾過し、固体を冷エタノールで洗浄した。真空中で溶媒を除去した。粗生成物をそれ以上精製せずに次のステップでそのまま使用した(5.10g、62%)。1H NMR CD3OD δ 7.33〜7.28(m,1H)、7.26〜7.23(m,1H)、7.15〜7.09(m,1H);MS(ES,m/z)161 M+H
+。
ステップ2 1−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イルアミン:丸底フラスコに、(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−ヒドラジンHCl塩(1.97g、10.0mmol)、エタノール(8.00mL)、2.80Mのナトリウムエトキシドエタノール溶液(10.0mL、28.0mmol)、および3−エトキシアクリロニトリル(1.85mL、18.0mmol)を装入した。反応混合物を還流温度で終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで水中に注いで失活させた。水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサンから50%の酢酸エチルヘキサン溶液への勾配)によって精製して、所望の生成物を褐色の固体(334mg、16%)として得た。1H NMR CD3OD δ 7.79(br,1H)、7.72〜7.64(m,1H)、7.32〜7.20(m,2H)、5.94(br,1H);MS(ES,m/z)212 M+H+。
本発明の化合物
スキーム3の手順に従って、以下の化合物を調製した。
例3a
(3−オキソ−オクタヒドロ−インドリジン−7−イル)−酢酸(113mg、0.574mmol)のジクロロメタン(5.00mL)溶液に塩化オキサリル(73.0μL、0.861mmol)を加え、次いでDMF(7.00μL、0.0574mmol)を加えた。反応液を室温で1時間撹拌し、次いで高真空中で30分間濃縮、乾燥させた。未精製の酸塩化物をDCM(2.00mL)に溶解し直し、トリエチルアミン(160μL、1.14mmol)存在下の5−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−ピリジン−2−イルアミン(142mg、0.688mmol)のDCM(3.00mL)溶液に滴下した。反応液を室温で1時間撹拌し、次いで水中に注いで失活させた。水溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて乾燥させ、濃縮した。未精製材料をカラムクロマトグラフィー(ヘキサンから酢酸エチルへの勾配)によって精製して、所望の生成物を白色の固体(20.8mg、9.4%)として得た。1H NMR CDCl
3、δ 8.60〜8.40(m,2H)、8.28〜8.36(m,1H)、7.92〜7.86(m,1H)、7.12〜7.02(m,2H)、6.88〜6.78(m,1H)、4.20〜4.10(m,1H)、3.58〜3.45(m,1H)、2.78〜2.44(m,1H)、2.50〜2.00(m,7H)、1.90〜1.50(m,2H)、1.25〜1.10(m,1H)、1.10〜0.90(m,1H);MS(ES,m/z)386 MH+。
同じく、以下の化合物を例3aの化合物と同様に調製した。
例3b 2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−N−[6−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−アセトアミド
塩化(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−アセチルと6−(3,5−ジフルオロ−フェニル)ピリジン−3−イルアミンから調製した。LC−MS(m/z)374.0(MH
+);t
R=1.14分(方法B)。
例3c 2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−N−[6−(3−フルオロ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−アセトアミド
塩化(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−アセチルと6−(3−フルオロ−フェニル)ピリジン−3−イルアミンから調製した。LC−MS(m/z)356.0(MH
+);t
R=1.06分(方法B)。
例3d 2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−N−[6−(3−メトキシ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−アセトアミド
塩化(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−アセチルと6−(3−メトキシ−フェニル)ピリジン−3−イルアミンから調製した。LC−MS(m/z)368.0(MH
+);t
R=1.01分(方法B)。
例3e 2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−N−[5−(3,5−ジクロロ−フェニル)−ピリジン−2−イル]−アセトアミド
塩化(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−アセチルと5−(3,5−ジクロロ−フェニル)ピリジン−2−イルアミンから調製した。LC−MS(m/z)407.1(MH
+);t
R=1.34分(方法A)。
例3f 2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−N−[4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−ピリジン−2−イル]−アセトアミド
塩化(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−アセチルと4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)ピリジン−2−イルアミンから調製した。LC−MS(m/z)374.0(MH
+);t
R=1.07分(方法A)。
例3g:N−[5−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−ピリジン−2−イル]−2−(1,1−ジメチル−3−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,4−a]ピリジン−7−イル)−アセトアミド
5−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−ピリジン−2−イルアミンと(1,1−ジメチル−3−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,4−a]ピリジン−7−イル)−酢酸から調製した。1H NMR CDCl3 δ 8.50〜8.46(m,1H)、8.35〜8.30(m,1H)、8.14(br,1H)、7.94〜7.90(m,1H)、7.12〜7.08(m,2H)、6.89〜6.83(m,1H)、4.00〜3.92(m,1H)、3.36〜3.30(m,1H)、2.97〜2.90(m,1H)、2.50〜2.36(m,2H)、2.24〜2.10(m,1H)、1.86〜1.78(m,2H)、1.46(s,3H)、1.33(s,3H)、1.33〜1.10(m,2H);MS(ES,m/z)416 M+H
+(方法B)。
例3h:N−[5−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−ピラジン−2−イル]−2−(1,1−ジメチル−3−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,4−a]ピリジン−7−イル)−アセトアミド
5−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−ピラジン−2−イルアミンと(1,1−ジメチル−3−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,4−a]ピリジン−7−イル)−酢酸から調製した。1H NMR CDCl3 δ 9.60(br,1H)、8.65(m,1H)、8.03(br,1H)、7.58〜7.50(m,2H)、6.93〜6.84(m,1H)、4.00〜3.92(m,1H)、3.36〜3.30(m,1H)、2.98〜2.88(m,1H)、2.57〜2.41(m,2H)、2.26〜2.14(m,1H)、1.88〜1.78(m,2H)、1.46(s,3H)、1.32(s,3H)、1.32〜1.10(m,2H);MS(ES,m/z)417 M+H
+(方法B)。
例3i:2−(1,1−ジメチル−3−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,4−a]ピリジン−7−イル)−N−[1−(2−フルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−アセトアミド
1−(2−フルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イル−アミンと(1,1−ジメチル−3−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,4−a]ピリジン−7−イル)−酢酸から調製した。1H NMR CDCl3 δ 8.75(br,1H)、7.93〜7.91(m,1H)、7.77〜7.73(m,1H)、7.31〜7.21(m,3H)、7.00〜6.99(m,1H)、3.91〜3.85(m,1H)、3.28〜3.24(m,1H)、2.90〜2.81(m,1H)、2.29〜2.01(m,3H)、1.75〜1.63(m,2H)、1.41(s,3H)、1.29(s,3H)、1.11〜0.85(m,2H);MS(ES,m/z)387 M+H
+(方法B)。
例3j:N−[5−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−ピリジン−2−イル]−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,4−a]ピリジン−7−イル)−アセトアミド
5−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−ピリジン−2−イルアミンと(3−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,4−a]ピリジン−7−イル)−酢酸から調製した。1H NMR CDCl3 δ 8.47(br,1H)、8.36〜8.28(m,2H)、7.94〜7.89(m,1H)、7.10〜7.04(m,2H)、6.88〜6.80(m,1H)、4.45〜4.40(m,1H)、3.98〜3.88(m,2H)、3.82〜3.72(m,1H)、3.00〜2.90(m,1H)、2.50〜2.34(m,2H)、2.30〜2.12(m,1H)、2.04〜1.96(m,1H)、1.86〜1.79(m,1H)、1.34〜1.14(m,2H);MS(ES,m/z)388 M+H
+(方法B)。
例3k:N−[5−(3−フルオロ−フェニル)−ピラジン−2−イル]−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,4−a]ピリジン−7−イル)−アセトアミド
5−(3−フルオロ−フェニル)−ピラジン−2−イルアミンと(3−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,4−a]ピリジン−7−イル)−酢酸から調製した。1H NMR CDCl3 δ 9.58〜9.46(br,1H)、8.62〜8.50(br,1H)、7.66(br,1H)、7.58〜7.54(m,2H)、7.48〜7.44(m,1H)、7.04〜7.02(m,1H)、4.40〜4.34(m,1H)、3.92〜3.80(m,2H)、3.78〜3.68(m,1H)、2.94〜2.84(m,1H)、2.46〜2.30(m,2H)、2.26〜2.10(m,1H)、2.00〜1.92(m,1H)、1.80〜1.72(m,1H)、1.28〜1.06(m,2H);MS(ES,m/z)371 M+H
+(方法B)。
例3l:N−[5−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−ピラジン−2−イル]−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,4−a]ピリジン−7−イル)−アセトアミド
5−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−ピラジン−2−イルアミンと(3−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,4−a]ピリジン−7−イル)−酢酸から調製した。1H NMR CDCl3 δ 9.64〜9.52(br,1H)、8.76〜8.56(br,1H)、8.08〜8.02(br,1H)、7.58〜7.48(m,2H)、6.92〜6.86(m,1H)、4.46〜4.42(m,1H)、4.00〜3.90(m,2H)、3.84〜3.74(m,1H)、3.02〜2.92(m,1H)、2.52〜2.38(m,2H)、2.32〜2.18(m,1H)、2.06〜2.00(m,1H)、1.88〜1.80(m,1H)、1.34〜1.02(m,2H);MS(ES,m/z)389 M+H
+(方法B)。
例3m:N−[5−(3−クロロ−フェニル)−ピリジン−2−イル]−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,4−a]ピリジン−7−イル)−アセトアミド
5−(3−クロロ−フェニル)−ピリジン−2−イルアミンと(3−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,4−a]ピリジン−7−イル)−酢酸から調製した。1H NMR CDCl3 δ 8.54〜8.46(br,1H)、8.34〜8.28(m,1H)、8.22〜8.16(br,1H)、7.96〜7.92(m,1H)、7.58〜7.54(m,1H)、7.50〜7.36(m,3H)、4.48〜4.40(m,1H)、4.00〜3.70(m,3H)、3.02〜2.92(m,1H)、2.50〜2.34(m,2H)、2.30〜2.14(m,1H)、2.06〜2.00(m,1H)、1.88〜1.80(m,1H)、1.36〜1.10(m,2H);MS(ES,m/z)386 M+H
+(方法B)。
例3n:N−[5−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−ピリミジン−2−イル]−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,4−a]ピリジン−7−イル)−アセトアミド
5−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−ピリミジン−2−イルアミンと(3−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,4−a]ピリジン−7−イル)−酢酸から調製した。1H NMR CDCl3 δ 8.96〜8.90(br,1H)、8.86〜8.76(br,2H)、7.12〜7.06(m,2H)、6.96〜6.86(m,1H)、4.48〜4.40(m,1H)、4.00〜3.72(m,3H)、3.02〜2.70(m,3H)、2.34〜2.16(m,1H)、2.12〜2.04(m,1H)、1.92〜1.84(m,1H)、1.40〜1.14(m,2H);MS(ES,m/z)389 M+H
+(方法B)。
例3o:N−[5−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−ピリジン−2−イル]−2−((7S,8aR)−3−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,4−a]ピリジン−7−イル)−アセトアミド
5−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−ピリジン−2−イルアミンと(3−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,4−a]ピリジン−7−イル)−酢酸から調製した。1H NMR CDCl3 δ 9.62(br,1H)、8.44〜8.36(m,2H)、7.94〜7.89(m,1H)、7.10〜7.04(m,2H)、6.88〜6.80(m,1H)、4.45〜4.40(m,1H)、3.98〜3.88(m,2H)、3.82〜3.72(m,1H)、3.00〜2.90(m,1H)、2.50〜2.34(m,2H)、2.30〜2.12(m,1H)、2.04〜1.96(m,1H)、1.86〜1.79(m,1H)、1.34〜1.14(m,2H);MS(ES,m/z)388 M+H
+(方法B)。
例3p:N−[5−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−ピラジン−2−イル]−2−((7S,8aR)−3−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,4−a]ピリジン−7−イル)−アセトアミド
5−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−ピラジン−2−イルアミンと((7S,8aR)−3−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,4−a]ピリジン−7−イル)−酢酸から調製した。1H NMR CDCl3 δ 9.60〜9.56(m,1H)、8.66〜8.62(m,1H)、8.60〜8.56(br,1H)、7.58〜7.48(m,2H)、6.92〜6.84(m,1H)、4.46〜4.40(m,1H)、4.00〜3.90(m,2H)、3.84〜3.74(m,1H)、3.02〜2.92(m,1H)、2.54〜2.40(m,2H)、2.30〜2.18(m,1H)、2.06〜1.96(m,1H)、1.86〜1.80(m,1H)、1.32〜1.12(m,2H);MS(ES,m/z)389 M+H
+(方法B)。
例3q:N−[1−(2−フルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−((7S,8aR)−3−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,4−a]ピリジン−7−イル)−アセトアミド
1−(2−フルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イルラミンと((7S,8aR)−3−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,4−a]ピリジン−7−イル)−酢酸から調製した。1H NMR CDCl3 δ 9.46〜9.42(br,1H)、7.90〜7.87(m,1H)、7.76〜7.70(m,1H)、7.30〜7.18(m,3H)、6.99〜6.96(m,1H)、4.38〜4.32(m,1H)、3.86〜3.78(m,2H)、3.70〜3.60(m,1H)、2.88〜2.78(m,1H)、2.16〜1.96(m,3H)、1.84〜1.76(m,1H)、1.64〜1.56(m,1H)、1.00〜0.76(m,2H);MS(ES,m/z)359 M+H
+(方法B)。
例3r:N−[5−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−ピリジン−2−イル]−2−((7S,8aR)−1,1−ジメチル−3−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,4−a]ピリジン−7−イル)−アセトアミド
5−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−ピリジン−2−イルアミンと(1,1−ジメチル−3−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,4−a]ピリジン−7−イル)−酢酸から調製した後、キラル分離を行った。1H NMR CDCl3 δ 8.56〜8.24(m,3H)、7.94〜7.90(m,1H)、7.12〜7.04(m,2H)、6.89〜6.83(m,1H)、4.00〜3.92(m,1H)、3.36〜3.30(m,1H)、2.97〜2.90(m,1H)、2.50〜2.36(m,2H)、2.24〜2.10(m,1H)、1.86〜1.78(m,2H)、1.46(s,3H)、1.33(s,3H)、1.33〜1.10(m,2H);MS(ES,m/z)416 M+H
+(方法B)。
例3s:N−[5−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−ピリジン−2−イル]−2−((7R,8aS)−1,1−ジメチル−3−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,4−a]ピリジン−7−イル)−アセトアミド
5−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−ピリジン−2−イルアミンと(1,1−ジメチル−3−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,4−a]ピリジン−7−イル)−酢酸から調製した後、キラル分離を行った。1H NMR CDCl3 δ 8.50〜8.46(m,1H)、8.35〜8.30(m,1H)、8.14(br,1H)、7.94〜7.90(m,1H)、7.12〜7.08(m,2H)、6.89〜6.83(m,1H)、4.00〜3.92(m,1H)、3.36〜3.30(m,1H)、2.97〜2.90(m,1H)、2.50〜2.36(m,2H)、2.24〜2.10(m,1H)、1.86〜1.78(m,2H)、1.46(s,3H)、1.33(s,3H)、1.33〜1.10(m,2H);MS(ES,m/z)416 M+H
+(方法B)。
例3t:N−[5−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−ピラジン−2−イル]−2−((7S,8aR)−1,1−ジメチル−3−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,4−a]ピリジン−7−イル)−アセトアミド
5−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−ピラジン−2−イルアミンと(1,1−ジメチル−3−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ [3,4−a]ピリジン−7−イル)−酢酸から調製した後、キラル分離を行った。1H NMR CDCl3 δ 9.60(br,1H)、8.65(m,1H)、8.33(br,1H)、7.58〜7.50(m,2H)、6.93〜6.84(m,1H)、4.00〜3.92(m,1H)、3.36〜3.30(m,1H)、2.98〜2.88(m,1H)、2.57〜2.41(m,2H)、2.26〜2.14(m,1H)、1.88〜1.78(m,2H)、1.46(s,3H)、1.32(s,3H)、1.32〜1.10(m,2H);MS(ES,m/z)417 M+H
+(方法B)。
例3u:N−[5−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−ピラジン−2−イル]−2−((7R,8aS)−1,1−ジメチル−3−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,4−a]ピリジン−7−イル)−アセトアミド
5−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−ピラジン−2−イルアミンと(1,1−ジメチル−3−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,4−a]ピリジン−7−イル)−酢酸から調製した後、キラル分離を行った。1H NMR CDCl3 δ 9.60(br,1H)、8.65(m,1H)、8.40(br,1H)、7.58〜7.50(m,2H)、6.93〜6.84(m,1H)、4.00〜3.92(m,1H)、3.36〜3.30(m,1H)、2.98〜2.88(m,1H)、2.57〜2.41(m,2H)、2.26〜2.14(m,1H)、1.88〜1.78(m,2H)、1.46(s,3H)、1.32(s,3H)、1.32〜1.10(m,2H);MS(ES,m/z)417 M+H
+(方法B)。
例3v:N−[5−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル]−2−(1,1−ジメチル−3−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,4−a]ピリジン−7−イル)−アセトアミド
5−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−[1,3,4]チアジアゾール−2−イルアミンと(1,1−ジメチル−3−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,4−a]ピリジン−7−イル)−酢酸から調製した。1H NMR CD3OD δ 8.27〜8.19(m,1H)、7.10〜7.02(m,2H)、3.87〜3.80(m,1H)、3.39〜3.34(m,1H)、2.97〜2.87(m,1H)、2.60〜2.46(m,2H)、2.20〜2.06(m,1H)、1.84〜1.76(m,2H)、1.44(s,3H)、1.32(s,3H)、1.32〜1.10(m,2H);MS(ES,m/z)423 M+H
+(方法B)。
例3w:N−[5−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−2−(3−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,4−a]ピリジン−7−イル)−アセトアミド
5−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルアミンと(3−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,4−a]ピリジン−7−イル)−酢酸から調製した。1H NMR CD3OD δ 8.06〜7.98(m,1H)、7.13〜7.04(m,2H)、4.48〜4.42(m,1H)、3.96〜3.76(m,3H)、3.02〜2.92(m,1H)、2.54〜2.40(m,2H)、2.33〜2.10(m,1H)、2.04〜1.96(m,1H)、1.86〜1.77(m,1H)、1.32〜1.10(m,2H);MS(ES,m/z)379 M+H
+(方法B)。
例3x:N−[1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−((7S,8aR)−3−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,4−a]ピリジン−7−イル)−アセトアミド
1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イルアミンと((7S,8aR)−3−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,4−a]ピリジン−7−イル)−酢酸から調製した。1H NMR CDCl3 δ 8.06〜8.02(br,1H)、7.86〜7.82(m,1H)、7.76〜7.68(m,1H)、7.04〜6.94(m,3H)、4.44〜4.38(m,1H)、3.96〜3.84(m,2H)、3.80〜3.70(m,1H)、2.98〜2.90(m,1H)、2.40〜2.12(m,3H)、2.04〜1.96(m,1H)、1.84〜1.77(m,1H)、1.30〜1.08(m,2H);MS(ES,m/z)377 M+H
+(方法B)。
例3y:N−[1−(3−フルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−((7S,8aR)−3−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,4−a]ピリジン−7−イル)−アセトアミド
1−(3−フルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イルアミンと((7S,8aR)−3−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,4−a]ピリジン−7−イル)−酢酸から調製した。1H NMR CDCl3 δ 8.60(br,1H)、7.86〜7.83(m,1H)、7.44〜7.34(m,3H)、7.01〜6.94(m,2H)、4.42〜4.36(m,1H)、3.94〜3.82(m,2H)、3.78〜3.68(m,1H)、2.94〜2.85(m,1H)、2.34〜2.08(m,3H)、1.96〜1.90(m,1H)、1.80〜1.68(m,1H)、1.20〜0.98(m,2H);MS(ES,m/z)359 M+H
+(方法B)。
例3z:N−[1−(4−フルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−((7S,8aR)−3−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,4−a]ピリジン−7−イル)−アセトアミド
1−(4−フルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イルアミンと((7S,8aR)−3−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,4−a]ピリジン−7−イル)−酢酸から調製した。1H NMR CDCl3 δ 8.17(br,1H)、7.78〜7.76(m,1H)、7.59〜7.32(m,2H)、7.17〜7.11(m,2H)、6.94〜6.92(m,1H)、4.43〜4.37(m,1H)、3.95〜3.82(m,2H)、3.78〜3.70(m,1H)、2.97〜2.88(m,1H)、2.38〜2.10(m,3H)、2.01〜1.94(m,1H)、1.82〜1.74(m,1H)、1.30〜1.05(m,2H);MS(ES,m/z)359 M+H
+(方法B)。
例3aa:N−[1−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−((7S,8aR)−3−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,4−a]ピリジン−7−イル)−アセトアミド
1−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イルアミンと((7S,8aR)−3−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,4−a]ピリジン−7−イル)−酢酸から調製した。1H NMR CDCl3 δ 8.31(br,1H)、7.84〜7.78(m,1H)、7.22〜7.10(m,2H)、7.02〜6.96(m,1H)、6.74〜6.66(m,1H)、4.46〜4.37(m,1H)、3.98〜3.68(m,3H)、2.99〜2.88(m,1H)、2.44〜2.08(m,3H)、2.03〜1.92(m,1H)、1.84〜1.70(m,1H)、1.32〜1.06(m,2H);MS(ES,m/z)377 M+H
+(方法B)。
例3bb:N−[1−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−((7S,8aR)−3−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,4−a]ピリジン−7−イル)−アセトアミド
1−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イルアミンと((7S,8aR)−3−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,4−a]ピリジン−7−イル)−酢酸から調製した。1H NMR CDCl3 δ 8.34(br,1H)、8.02〜7.96(m,1H)、7.60〜7.52(m,1H)、7.24〜7.14(m,1H)、7.02〜6.88(m,2H)、4.46〜4.37(m,1H)、3.98〜3.68(m,3H)、2.98〜2.87(m,1H)、2.40〜2.10(m,3H)、2.03〜1.92(m,1H)、1.84〜1.70(m,1H)、1.30〜1.04(m,2H);MS(ES,m/z)377 M+H
+(方法B)。
例3cc:N−[1−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−((7S,8aR)−3−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,4−a]ピリジン−7−イル)−アセトアミド
1−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イルアミンと((7S,8aR)−3−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,4−a]ピリジン−7−イル)−酢酸から調製した。1H NMR CDCl3 δ 8.28(br,1H)、7.90〜7.88(m,1H)、7.75〜7.69(m,1H)、7.29〜7.20(m,2H)、6.98〜6.96(m,1H)、4.43〜4.37(m,1H)、3.96〜3.84(m,2H)、3.78〜3.68(m,1H)、2.97〜2.88(m,1H)、2.38〜2.10(m,3H)、2.00〜1.92(m,1H)、1.82〜1.74(m,1H)、1.28〜1.05(m,2H);MS(ES,m/z)393 M+H
+(方法B)。
例3dd:N−[1−(2−エトキシ−6−フルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−((7S,8aR)−3−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,4−a]ピリジン−7−イル)−アセトアミド
1−(2−フルオロ−6−エトキシル−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イルアミンと((7S,8aR)−3−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,4−a]ピリジン−7−イル)−酢酸から調製した。1H NMR CDCl3 δ 8.75(br,1H)、7.53〜7.49(m,1H)、7.39〜7.28(m,1H)、6.95〜6.90(m,1H)、6.88〜6.78(m,2H)、4.43〜4.36(m,1H)、4.10〜4.00(m,2H)、3.94〜3.82(m,2H)、3.78〜3.66(m,1H)、2.96〜2.84(m,1H)、2.28〜1.88(m,4H)、1.76〜1.66(m,1H)、1.34〜1.24(m,3H)、1.20〜0.93(m,2H);MS(ES,m/z)403 M+H
+(方法B)。
例3ee:N−[1−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−((7S,8aR)−3−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,4−a]ピリジン−7−イル)−アセトアミド
1−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イルアミンと((7S,8aR)−3−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,4−a]ピリジン−7−イル)−酢酸から調製した。1H NMR CDCl3 δ 8.12(br,1H)、7.96〜7.90(m,1H)、7.60〜7.50(m,1H)、7.22〜7.04(m,2H)、7.02〜6.96(m,1H)、4.46〜4.37(m,1H)、3.98〜3.68(m,3H)、2.98〜2.86(m,1H)、2.40〜2.10(m,3H)、2.03〜1.92(m,1H)、1.84〜1.74(m,1H)、1.30〜1.04(m,2H);MS(ES,m/z)377 M+H
+(方法B)。
例3ff:N−[1−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イル]−2−((7S,8aR)−3−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,4−a]ピリジン−7−イル)−アセトアミド
1−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イルアミンと((7S,8aR)−3−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,4−a]ピリジン−7−イル)−酢酸から調製した。1H NMR CDCl3 δ 9.42(br,1H)、8.08〜7.70(m,2H)、7.06〜6.98(m,2H)、6.92〜6.86(m,1H)、4.44〜4.38(m,1H)、3.98〜3.70(m,3H)、2.98〜2.88(m,1H)、2.48〜2.10(m,3H)、2.02〜1.94(m,1H)、1.84〜1.76(m,1H)、1.36〜1.14(m,2H);MS(ES,m/z)377 M+H
+(方法B)。
例3gg:N−[1−(2−クロロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−((7S,8aR)−3−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,4−a]ピリジン−7−イル)−アセトアミド
1−(2−クロロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イルアミンと((7S,8aR)−3−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,4−a]ピリジン−7−イル)−酢酸から調製した。1H NMR CDCl3 δ 9.01(br,1H)、7.82〜7.79(m,1H)、7.57〜7.50(m,2H)、7.42〜7.36(m,2H)、7.00〜6.97(m,1H)、4.42〜4.34(m,1H)、3.92〜3.82(m,2H)、3.78〜3.64(m,1H)、2.94〜2.82(m,1H)、2.20〜1.96(m,3H)、1.92〜1.84(m,1H)、1.72〜1.62(m,1H)、1.10〜0.84(m,2H);MS(ES,m/z)375 M+H
+(方法B)。
例3hh:2−((7S,8aR)−3−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,4−a]ピリジン−7−イル)−N−[3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イル]−アセトアミド
3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルアミンと((7S,8aR)−3−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,4−a]ピリジン−7−イル)−酢酸から調製した。1H NMR CDCl3 δ 8.80〜8.72(br,1H)、8.09〜8.06(m,1H)、8.02〜7.98(m,1H)、7.74〜7.70(m,1H)、7.64〜7.58(m,1H)、6.79〜6.75(m,1H)、4.46〜4.42(m,1H)、4.00〜3.88(m,2H)、3.84〜3.74(m,1H)、3.02〜2.92(m,1H)、2.52〜2.38(m,2H)、2.30〜2.16(m,1H)、2.04〜1.96(m,1H)、1.86〜1.78(m,1H)、1.35〜1.15(m,2H);MS(ES,m/z)410 M+H
+(方法B)。
例3ii:N−[1−(2−クロロ−4−エトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−((7S,8aR)−3−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,4−a]ピリジン−7−イル)−アセトアミド
1−(2−クロロ−4−エトキシル−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イルアミンと((7S,8aR)−3−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,4−a]ピリジン−7−イル)−酢酸から調製した。1H NMR CDCl3 δ 9.06〜9.02(br,1H)、7.68〜7.64(br,1H)、7.42〜7.36(m,1H)、7.04〜7.02(m,1H)、6.94〜6.86(m,2H)、4.41〜4.34(m,1H)、4.10〜4.05(m,2H)、3.92〜3.82(m,2H)、3.78〜3.66(m,1H)、2.92〜2.84(m,1H)、2.16〜1.64(m,5H)、1.48〜1.42(m,3H)、1.16〜0.88(m,2H);MS(ES,m/z)419 M+H
+(方法B)。
例3jj:N−[3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−5−イル]−2−((7S,8aR)−3−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,4−a]ピリジン−7−イル)−アセトアミド
3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルアミンと((7S,8aR)−3−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,4−a]ピリジン−7−イル)−酢酸から調製した。1H NMR CDCl3 δ 8.84〜8.78(br,1H)、7.95〜7.88(m,1H)、7.02〜6.92(m,2H)、6.82〜6.76(m,1H)、4.47〜4.41(m,1H)、4.00〜3.88(m,2H)、3.84〜3.74(m,1H)、3.02〜2.92(m,1H)、2.52〜2.38(m,2H)、2.30〜2.16(m,1H)、2.04〜1.96(m,1H)、1.86〜1.78(m,1H)、1.35〜1.14(m,2H);MS(ES,m/z)378 M+H
+(方法B)。
例3kk:N−[1−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−((7S,8aR)−3−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,4−a]ピリジン−7−イル)−アセトアミド
(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イルアミンと((7S,8aR)−3−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,4−a]ピリジン−7−イル)−酢酸から調製した。1H NMR CDCl3 δ 8.54〜8.50(br,1H)、7.73〜7.69(m,1H)、7.50〜7.44(m,1H)、7.30〜7.26(m,1H)、7.14〜7.07(m,1H)、6.98〜6.94(m,1H)、4.44〜4.36(m,1H)、3.95〜3.84(m,2H)、3.81〜3.70(m,1H)、2.96〜2.87(m,1H)、2.35〜2.10(m,3H)、2.00〜1.94(m,1H)、1.82〜1.74(m,1H)、1.30〜1.14(m,2H);MS(ES,m/z)393 M+H
+(方法B)。
式Iの化合物の調製
さらに、式Iの化合物は、式IXの酸から、スキーム4に記載のとおりに合成することもできる。この酸は、塩化チオニルまたはCDIを使用して活性化することができる。
式IXdの中間体:1−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸
a.LDA、THF、約−78℃1時間、次いで約0℃約0.5時間。b.Burgess試薬、トルエン、約90℃、約0.5時間。c.H
2、Pd(OH)
2/C、EtOAC、MeOH、室温終夜。d.塩化アセチル、トリエチルアミン、DCM、約1.5時間室温。e.TFA、DCM、約1時間室温。
ステップ1 4−(1−tert−ブトキシカルボニル−シクロプロピル)−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル:2.0Mのリチウムジイソプロピルアミドをヘプタン/THF/エチルベンゼンに溶かした冷却した(−78℃)溶液(27.4mL、54.8mmol)に、シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルエステル(7.08g、49.8mmol)を含有するTHF(35mL)を加えた。−78℃で1時間撹拌した後、4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(11.6g、49.8mmol)のTHF(50mL)溶液を加えた。反応混合物を−78℃で3時間撹拌し、次いで室温に温めた。周囲温度で16時間撹拌した後、混合物をNH4Clの飽和水溶液(150mL)で失活させ、EtOAc(150mL×3)で抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜40%のEtOAcヘキサン溶液)によって精製して、4−(1−tert−ブトキシカルボニル−シクロプロピル)−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(8.07g、43%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.36〜7.28(m,5H)、5.11(s,2H)、4.50(s,1H)、4.00(brs,2H)、3.20(brs,2H)、1.72〜1.64(m,2H)、1.42(s,9H)、1.40〜1.30(m,2H)、1.10(dd,J=7.0および2.4Hz,2H)、0.88(dd,J=7.0および2.4Hz,2H)。
ステップ2 4−(1−tert−ブトキシカルボニル−シクロプロピル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル:4−(1−tert−ブトキシカルボニル−シクロプロピル)−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(5.41g、14.4mmol)および(メトキシカルボニルスルファモイル)−トリエチルアンモニウム水酸化物(4.1g、17mmol)をトルエン(100mL)に混ぜた混合物を90℃で1時間加熱した。反応混合物を水(50mL)で失活させ、EtOAc(150mL×3)で抽出した。有機相を合わせてNaHCO3の飽和水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜20%のEtOAcヘキサン溶液)によって精製して、4−(1−tert−ブトキシカルボニル−シクロプロピル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(4.32g、84%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.38〜7.30(m,5H)、5.51(m,2H)、5.15(s,2H)、3.96(m,2H)、3.59(t,J=5.3Hz,2H)、2.25(brs,2H)、1.41(s,9H)、1.24(dd,J=6.6および3.0Hz,2H)、0.85(dd,J=6.6および3.0Hz,2H)。
ステップ3 1−ピペリジン−4−イル−シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルエステル:4−(1−tert−ブトキシカルボニル−シクロプロピル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(4.32g、12.1mmol)および20%水酸化パラジウム担持炭(2:8、パラジウム:カーボンブラック、1.70g)をメタノール(70mL)およびEtOAc(70mL)に溶かした溶液を、水素雰囲気中(1気圧)で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮して、所望の生成物(2.66g、98%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.93(S,1H)、3.22(d,J=12.2Hz,2H)、2.63(dt,J=12.5および2.2Hz,1H)、1.80〜1.70(m,1H)、1.66〜1.56(m,2H)、1.56〜1.40(m,2H)、1.34(s,9H)、0.98(dd,J=6.8および2.6Hz,2H)、0.62(dd,J=6.8および2.6Hz,2H)。ESI−MS m/z:226.1(M+H)+。
ステップ4 1−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルエステル:1−ピペリジン−4−イル−シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルエステル(2.66g、11.8mmol)およびトリエチルアミン(3.29mL、23.6mmol)を塩化メチレン(80mL)に溶かした冷却した(0℃)溶液に、塩化アセチル(1.26mL、17.7mmol)を加えた。反応混合物を室温に温め、4時間撹拌した。混合物をNH4Clの飽和水溶液(80mL)で失活させ、塩化メチレン(50mL×3)で抽出した。有機相を合わせてNaHCO3の飽和水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、1−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルエステル(3.13g、99%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.69〜4.65(m,1H)、3.84〜3.79(m,1H)、2.98(dt,J=12.0および2.5Hz,1H)、2.43(dt,J=12.0および2.5Hz,1H)、2.07(s,3H)、1.74〜1.65(m,2H)、1.63〜1.56(m,1H)、1.50〜1.38(m,2H)、1.41(s,9H)、1.10〜1.04 (m,2H)、0.70〜0.60(m,2H)。
ステップ5 1−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸:1−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルエステル(3.13g、11.7mmol)およびトリエチルシラン(4.67mL、29.3mmol)を塩化メチレン(25mL)に溶かした冷却した(0℃)溶液に、トリフルオロ酢酸(11.7mL、152mmol)を加えた。反応混合物を室温に温め、1時間撹拌した。真空中で揮発性物質を除去した。残渣を塩化メチレン(150mL)に溶解させ、2M NaOH(75mL)で抽出した。水層を12N HClで酸性化し、塩化メチレン(150mL×3)で抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、1−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸(1.71g、69%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.69(d,J=12.0Hz,1H)、3.83(d,J=12.0Hz,1H)、2.99(t,J=12.0Hz,1H)、2.44(t,J=12.0Hz,1H)、2.10(s,3H)、1.74〜1.61(m,3H)、1.57〜1.41(m,2H)、1.26〜1.22 (m,2H)、0.79〜0.77(m,2H)。ESI−MS m/z:212.1(M+H)+。
式IXeの中間体:2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−2−メチル−プロピオン酸
a.LDA、THF、−78℃1時間、次いで0℃a.5時間。b.Burgess試薬、トルエン、90℃0.5時間。(c)H
2、Pd(OH)
2/C、EtOAC、MeOH、室温終夜。(d)塩化アセチル、トリエチルアミン、DCM、1.5時間室温。(e)NaOH、MeOH、還流終夜。(f)KOC(CH
3)
3、H
2O、エーテル、室温4日。
ステップ1:4−(1−エトキシカルボニル−1−メチル−エチル)−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル。2.0Mのリチウムジイソプロピルアミドのヘプタン/THF/エチルベンゼン溶液(13.7mL、27.4mmol)をTHF(50mL)に溶かした冷却した(−78℃)溶液に、イソ酪酸エチルエステル(3.32mL、24.9mmol)を含有するTHF(20mL)を加えた。−78℃で1時間撹拌した後、4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(5.80g、24.9mmol)のTHF(50mL)溶液を加えた。−78℃で2時間撹拌した後、混合物をNH4Clの飽和水溶液(80mL)で失活させ、EtOAc(100mL×3)で抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜30%のEtOAcヘキサン溶液)によって精製して、4−(1−エトキシカルボニル−1−メチル−エチル)−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(6.91g、79%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.37〜7.28(m,5H)、5.13(s,2H)、4.17(q,J=7.2Hz,2H)、4.05(brs,2H)、3.74(s,1H)、3.20(brs,2H)、1.62(brs,2H)、1.50〜1.40(m,2H)、1.28(t,J=7.2Hz,3H)、1.21(s,6H)。
ステップ2:4−(1−エトキシカルボニル−1−メチル−エチル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル。4−(1−エトキシカルボニル−1−メチル−エチル)−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(1.90g、5.44mmol)および(メトキシカルボニルスルファモイル)−トリエチルアンモニウム水酸化物(1.60g、6.50mmol)をトルエン(30mL)に混ぜた混合物を、90℃で1時間加熱した。反応混合物を水(50mL)で失活させ、EtOAc(150mL×3)で抽出した。有機相を合わせてNaHCO3の飽和水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜20%のEtOAcヘキサン溶液)によって精製して、4−(1−エトキシカルボニル−1−メチル−エチル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(1.49g、83%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.38〜7.30(m,5H)、5.55(m,1H)、5.15(s,2H)、4.12(q,J=7.1Hz,2H)、4.01(m,2H)、3.54(t,J=5.4Hz,2H)、2.08(brs,2H)、1.30(s,6H)、1.22(t,J=7.1Hz,3H)。
ステップ3:2−メチル−2−ピペリジン−4−イル−プロピオン酸エチルエステル。4−(1−エトキシカルボニル−1−メチル−エチル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(8.64g、26.1mmol)および20%水酸化パラジウム担持炭(2:8、パラジウム:カーボンブラック、0.93g)をメタノール(100mL)およびEtOAc(100mL)に溶かした溶液を、水素雰囲気中(1気圧)で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して、所望の生成物(4.93g、95%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.09(q,J=7.1Hz,2H)、3.15〜3.05(m,2H)、2.65〜2.50(m,3H)、1.68(tt,J=12.2および3.3Hz,1H)、1.54〜1.46(m,2H)、1.30〜1.20(m,2H)、1.22(t,J=7.1Hz,3H)、1.09(s,6H)。
ステップ4:2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル。2−メチル−2−ピペリジン−4−イル−プロピオン酸エチルエステル(813mg、4.08mmol)およびトリエチルアミン(1.14mL、8.16mmol)を塩化メチレン(20mL)に溶かした冷却した(0℃)溶液に、塩化アセチル(0.44mL、6.12mmol)を加えた。反応混合物を室温に温め、1時間撹拌した。混合物を1N HCl(30mL)で失活させ、塩化メチレン(50mL×3)で抽出した。有機相を合わせてNaHCO3の飽和水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル(980mg、99%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.75〜4.65(m,1H)、4.13(q,J=7.1Hz,2H)、3.90〜3.80(m,1H)、3.00(dt,J=13.1および2.4Hz,1H)、2.50〜2.40(m,1H)、2.08(s,3H)、1.85〜1.75(m,1H)、1.65〜1.55(m,2H)、1.30〜1.15(m,2H)、1.24(t,J=7.1Hz,3H)、1.10(d,J=5.0Hz,6H)。
ステップ5:2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−2−メチル−プロピオン酸。カリウムtert−ブトキシド(8.07g、71.9mmol)をエーテル(100mL)に懸濁させた冷却し(0℃)撹拌した懸濁液に、水(0.32mL、18.0mmol)を加えた。0℃で5分間撹拌した後、2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル(2.17g、8.99mmol)のエーテル(50mL)溶液を加えた。反応混合物を室温に温め、4日間撹拌した。混合物を氷水(50mL)で失活させた。水層を12N HCl(6.5mL)で酸性化し、塩化メチレン(100mL×3)で抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−2−メチル−プロピオン酸(1.50g、78%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.75〜4.65(m,1H)、3.90〜3.80(m,1H)、3.02(dt,J=12.9および2.3Hz,1H)、2.48(dt,J=13.0および2.4Hz,1H)、2.10(s,3H)、1.88〜1.78(m,1H)、1.72〜1.62(m,2H)、1.34〜1.20 (m,2H)、1.16(d,J=5.2Hz,6H)。
本発明の化合物
スキーム4の手順に従って、以下の化合物を調製した。
例4a 2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−N−[5−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−ピリジン−2−イル]−イソブチルアミド
2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−2−メチル−プロピオン酸(65mg、0.30mmol)を塩化メチレン(2mL)に溶かした冷却した(0℃)溶液に、塩化チオニル(26.7uL、0.37mmol)を加えた。0℃で30分間撹拌した後、5−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−ピリジン−2−イルアミンの塩化メチレン(2mL)溶液を加えた。反応混合物を終夜加熱還流した。混合物を真空中で濃縮した。残渣をHPLCによって精製して、2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−N−[5−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−ピリジン−2−イル]−イソブチルアミド(14mg、11%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ 8.47(d,J=2.2Hz,1H)、8.35(dd,J=8.6および0.6Hz,1H)、8.12(s,1H)、7.88(dd,J=8.7および2.5Hz,1H)、7.09〜7.05(m,2H)、6.83(tt,J=8.8および2.3Hz,1H)、4.76〜4.66(m,1H)、3.89〜3.84(m,1H)、3.04(dt,J=12.9および2.5Hz,1H)、2.49(dt,J=13.0および2.6Hz,1H)、2.08(s,3H)、2.00〜1.90(m,1H)、1.75〜1.60(m,2H)、1.35〜1.20 (m,2H)、1.28(d,J=4.7Hz,6H)。ESI−MS m/z:402.0(M+H)
+。
同じく、以下の化合物を例4aの化合物と同様に調製した。
例4b 2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−N−(3’,5’−ジフルオロ−ビフェニル−4−イル)−プロピオンアミド
2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−プロピオン酸と3’,5’−ジフルオロ−ビフェニル−4−イルアミンから調製した。LC−MS(m/z)387.0(MH
+);t
R=1.26分(方法A)。
例4c (R)−2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−N−(3’,5’−ジフルオロ−ビフェニル−4−イル)−プロピオンアミド
(R)−2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−プロピオン酸と3’,5’−ジフルオロ−ビフェニル−4−イルアミンから調製した。LC−MS(m/z)387.0(MH
+);t
R=1.24分(方法A)。
例4d (S)−2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−N−(3’,5’−ジフルオロ−ビフェニル−4−イル)−プロピオンアミド
(S)−2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−プロピオン酸と3’,5’−ジフルオロ−ビフェニル−4−イルアミンから調製した。LC−MS(m/z)387.0(MH
+);t
R=1.24分(方法A)。
例4e 2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−N−[5−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド
2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−プロピオン酸と5−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−ピリジン−2−イルアミンから調製した。LC−MS(m/z)388.0(MH
+);t
R=1.18分(方法A)。
例4f 2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−N−[5−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−ピリジン−2−イル]−イソブチルアミド
2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−2−メチル−プロピオン酸と5−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−ピリジン−2−イルアミンから調製した。LC−MS(m/z)402.0(MH
+);t
R=1.27分(方法A)。
例4g 2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−N−[5−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−ピラジン−2−イル]−イソブチルアミド
2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−2−メチル−プロピオン酸と5−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−ピラジン−2−イルアミンから調製した。LC−MS(m/z)403.0(MH
+);t
R=1.24分(方法A)。
例4h 1−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸[5−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−ピリジン−2−イル]−アミド
1−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸(352mg、1.67mmol)、5−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−ピリジン−2−イルアミン(378mg、1.83mmol)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(479mg、2.50mmol)、および4−ジメチルアミノピリジン(20.4mg、0.1mmol)を塩化メチレン(25mL)に溶かした溶液を、室温で終夜撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣をHPLCによって精製して、11−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸[5−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−ピリジン−2−イル]−アミド(40mg、6%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ 8.45〜8.44(dd,J=2.4および0.6Hz,1H)、8.28(dd,J=8.6および0.6Hz,1H)、8.03(s,1H)、7.87(dd,J=8.6および2.4Hz,1H)、7.10〜7.04(m,2H)、6.86〜6.80(m,1H)、4.80〜4.71(m,1H)、3.89〜3.80(m,1H)、3.04(dt,J=12.0および2.2Hz,1H)、2.49(dt,J=12.0および2.2Hz,1H)、2.08(s,3H)、1.86〜1.74(m,3H)、1.44〜1.31(m,2H)、1.14〜1.08 (m,2H)、0.87〜0.81(m,2H)。ESI−MS m/z:400.0(M+H)
+。
同じく、以下の化合物を例4hの化合物と同様に調製した。
例4i 1−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸(3’,5’−ジフルオロ−ビフェニル−4−イル)−アミド
1−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸と3’,5’−ジフルオロ−ビフェニル−4−イルアミンから調製した。LC−MS(m/z)399.0(MH
+);t
R=1.26分(方法A)。
式Iの化合物の調製
スキーム5に従って、典型的な中間体を合成した。
式XIの中間体:4−(ビフェニル−4−イルカルバモイルメチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−カルボキシメチル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(250mg、1.03mmol)を室温で塩化メチレン(5mL)に溶解させた。ジイソプロピルエチルアミン(0.54mL、3.09mmol)を加えた後、塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(174mg、1.03mmol)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌した。4−ビフェニルアニリン(174mg、1.03mmol)を加え、反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(25mL)で希釈し、分液漏斗に移し、1N HCl(1×10mL)で洗浄した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1×10mL)で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。未精製の反応混合物を酢酸エチル(1mL)に溶解させ、5gのSCXカートリッジ(Supelco製品番号52691−U)にかけた。酢酸エチルで溶離した後、濃縮すると、162mgの表題化合物が白色の固体として得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.53〜7.49(m,5H)、7.36(t,J=6.1Hz,2H)、7.26(t,J=6.1Hz)、7.20〜7.17(m,2H)、4.04(br d,J=12.2Hz,2H)、2.68(br t,J=12.3Hz,2H)、2.22(br d,J=7.4Hz,2H)、2.07〜1.98(m,2H)、1.71(br d,J=11.5Hz,2H)、1.39(s,9H)、1.21〜1.08(m,1H)。ESI−MS m/z:395.1(M+H)+。
式XIIの中間体:N−ビフェニル−4−イル−2−ピペリジン−4−イル−アセトアミド
4−(ビフェニル−4−イルカルバモイルメチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(152mg、0.39mmol)を室温でジオキサン(1mL)に溶解させた。HClのジオキサン溶液(4M、5mL)を加え、反応混合物を室温で45分間撹拌した。得られる固体を濾過によって収集し、エーテルからトリチュレートして、114mgの表題化合物を黄白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,d−6 DMSO)δ 10.20(s,1H)、8.83(br d,J=8.3Hz,1H)、8.65(br d,J=8.3,1H)、7.71(d,J=8.7,2H)、7.63(t,J=8.1Hz,4H)、7.44(t,J=5.6Hz,2H)、7.33(t,J=9Hz,1H)、3.49(br s,2H)、3.24(br d,J=13.1Hz,2H)、2.88(br q,J=12.1Hz,2H)、2.33(d,J=6.7Hz,2H)、2.12〜2.02(m,1H)、1.83(br d,J=13.4Hz,2H)、1.44(br q,J=12.2Hz,2H)。ESI−MS m/z:295.1(M+H)+。
例5a 2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−N−ビフェニル−4−イル−アセトアミド
N−ビフェニル−4−イル−2−ピペリジン−4−イル−アセトアミドHCl(15mg、0.05mmol)を塩化メチレン(0.5mL)に溶かした室温の溶液に、トリエチルアミン(0.1mL、0.7mmol)を加えた後、塩化アセチル(0.05mL、0.73mmol)を加えた。室温で10分間撹拌した後、反応混合物を1gのシリカSPEカートリッジに載せた。酢酸エチルで溶離した後、溶媒を蒸発させると、10mgの表題化合物が得られた。NMR(400MHz,CDCl
3)δ 8.02(br s,1H)、7.58(br d,J=8.0Hz,2H)、7.50〜7.47(m,4H)、7.35(t,J=7.3Hz,2H)、7.25(t,J=7.3Hz,1H)、4.56(br s,1H)、3.74(br s,1H)、3.03(br s,1H)、2.53(br s,1H)、2.24(br s,2H)、2.17(m,1H)、1.97(2,3H)、1.79(br s,2H)、1.13(br s,2H)。LC−MS(m/z)337.1(MH
+);t
R=1.18分(方法B)。
以下の例5b〜5hの化合物は、上記と同様にして生成した。
例5b 酢酸2−[4−(ビフェニル−3−イルカルバモイルメチル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−エチルエステル
N−ビフェニル−3−イル−2−ピペリジン−4−イル−アセトアミドと塩化アセトキシアセチルから調製した。LC−MS(m/z)395.1(MH
+);t
R=1.23分(方法B)
例5c 2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−N−ビフェニル−3−イル−アセトアミド
N−ビフェニル−3−イル−2−ピペリジン−4−イル−アセトアミドと塩化アセチルから調製した。LC−MS(m/z)337.1(MH
+);t
R=1.18分(方法B)。
例5d N−ビフェニル−4−イル−2−(1−プロピオニル−ピペリジン−4−イル)−アセトアミド
N−ビフェニル−4−イル−2−ピペリジン−4−イル−アセトアミドと塩化プロピオニルから調製した。LC−MS(m/z)351.1(MH
+);t
R=1.27分(方法B)。
例5e N−ビフェニル−4−イル−2−(1−isoブチリル−ピペリジン−4−イル)−アセトアミド
N−ビフェニル−4−イル−2−ピペリジン−4−イル−アセトアミドと塩化イソブチリルから調製した。LC−MS(m/z)365.1(MH
+);t
R=1.35分(方法B)。
例5f N−ビフェニル−4−イル−2−(1−シクロプロパンカルボニル−ピペリジン−4−イル)−アセトアミド
N−ビフェニル−4−イル−2−ピペリジン−4−イル−アセトアミドと塩化シクロプロパンカルボニルから調製した。LC−MS(m/z)363.1(MH
+);t
R=1.31分(方法B)。
例5g 酢酸2−[4−(ビフェニル−4−イルカルバモイルメチル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−エチルエステル
N−ビフェニル−4−イル−2−ピペリジン−4−イル−アセトアミドと塩化アセトキシアセチルから調製した。
LC−MS(m/z)395.1(MH
+);t
R=1.22分(方法B)。
例5h N−ビフェニル−4−イル−2−[1−(3,3,3−トリフルオロ−プロピオニル)−ピペリジン−4−イル]−アセトアミド
N−ビフェニル−4−イル−2−ピペリジン−4−イル−アセトアミドと塩化3,3,3−トリフルオロ−プロピオニルから調製した。LC−MS(m/z)405.0(MH
+);t
R=1.38分(方法B)。
例5i 1−[1−(ピリジン−4−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−シクロプロパンカルボン酸(3,5−ジフルオロ−ビフェニル−4−イル)−アミド
1−ピペリジン−4−イル−シクロプロパンカルボン酸(3’,5’−ジフルオロ−ビフェニル−4−イル)−アミドと塩化イソニコチノイル塩酸塩から調製した。
1H NMR(300MHz,CDCl
3)δ 8.69(brs,2H)、7.62〜7.49(m,4H)、7.33〜7.26(m,3H)、7.12〜7.02(m,2H)、6.77(tt,J=8.9および2.3Hz,1H)、4.82(d,J=12.0Hz,1H)、3.67(d,J=12.2Hz,1H)、3.01(t,J=12.8Hz,1H)、2.72(t,J=12.1Hz,1H)、1.92〜1.69(m,3H)、1.61〜1.45(m,2H)、1.07(m,2H)、0.83(m,2H)。LC−MS(m/z)462.0(MH
+);t
R=1.27分(方法A)。
例5j 1−(1−シクロブタンカルボニル−ピペリジン−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸(3,5−ジフルオロ−ビフェニル−4−イル)−アミド
1−ピペリジン−4−イル−シクロプロパンカルボン酸(3’,5’−ジフルオロ−ビフェニル−4−イル)−アミドと塩化シクロブタンカルボニルから調製した。
1H NMR(300MHz,CDCl
3)δ 7.60〜7.55(m,2H)、7.52〜7.48(m,2H)、7.33(brs,1H)、7.10〜7.02(m,2H)、6.79〜6.72(tt,J=8.9および2.3Hz,1H)、4.72 −4.63(m,1H)、3.78〜3.73(m,1H)、3.23(m,1H)、2.95〜2.85(m,1H)、2.53〜2.43(m,1H)、2.39〜2.24(m,2H)、2.18〜2.06(m,2H)、1.98〜1.71(m,5H)、1.39〜1.23(m,2H)、1.03(m,2H)、0.80(m,2H)。LC−MS(m/z)439.0(MH
+);t
R=1.53分(方法A)。
例5k 1−(1−シクロペンタンカルボニル−ピペリジン−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸(3,5−ジフルオロ−ビフェニル−4−イル)−アミド
1−ピペリジン−4−イル−シクロプロパンカルボン酸(3’,5’−ジフルオロ−ビフェニル−4−イル)−アミドと塩化シクロペンタンカルボニルから調製した。
1H NMR(300MHz,CDCl
3)δ 7.60〜7.56(m,2H)、7.53〜7.49(m,2H)、7.32(brs,1H)、7.11〜7.03(m,2H)、6.80〜6.72(tt,J=8.9および2.3Hz,1H)、4.76(d,J=13.1Hz,1H)、4.05(d,J=13.6Hz,1H)、3.02〜2.82(m,2H)、2.49(t,J=10.5Hz,1H)、1.87〜1.53(m,11H)、1.53〜1.28(m,2H)、1.04(m,2H)、0.80(m,2H)。LC−MS(m/z)453.0(MH
+);t
R=1.61分(方法A)。
例5l 1−(1−シクロヘキサンカルボニル−ピペリジン−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸(3,5−ジフルオロ−ビフェニル−4−イル)−アミド
1−ピペリジン−4−イル−シクロプロパンカルボン酸(3’,5’−ジフルオロ−ビフェニル−4−イル)−アミドと塩化シクロヘキサンカルボニルから調製した。
1H NMR(300MHz,CDCl
3)δ 7.60〜7.56(m,2H)、7.52〜7.49(m,2H)、7.29(brs,1H)、7.10〜7.03(m,2H)、6.79〜6.72(tt,J=8.9および2.3Hz,1H)、4.75(d,J=11.7Hz,1H)、3.99(d,J=12.2Hz,1H)、2.98(t,J=12.1Hz,1H)、2.50〜2.41(m,3H)、1.89〜1.22(m,14H)、1.04(m,2H)、0.80(m,2H)。LC−MS(m/z)467.0(MH
+);t
R=1.66分(方法A)
例5m 1−[1−(ピリジン−2−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−シクロプロパンカルボン酸(3,5−ジフルオロ−ビフェニル−4−イル)−アミド
1−ピペリジン−4−イル−シクロプロパンカルボン酸(3’,5’−ジフルオロ−ビフェニル−4−イル)−アミドと塩化ピコリノイル塩酸塩から調製した。
1H NMR(300MHz,CDCl
3)δ 8.58(d,J=4..5Hz 1H)、7.79(dt,J=7.7および1.7Hz,1H)、7.61〜7.57(m,3H)、7.52〜7.48(m,2H)、7.37〜7.31(m,2H)、7.11〜7.03(m,2H)、6.76(tt,J=8.9および2.3Hz,1H)、4.85(d,J=12.8Hz,1H)、3.98(d,J=13.5Hz,1H)、3.06(t,J=12.5Hz,1H)、2.77(t,J=10.7Hz,1H)、1.93〜1.84(m,2H)、1.75〜1.70(m,1H)、1.59〜1.44(m,2H)、1.05(m,2H)、0.84(m,2H)。LC−MS(m/z)462.0(MH
+);t
R=1.32分(方法A)。
例5n 1−[1−(3−シアノ−ベンゾイル)−ピペリジン−4−イル]−シクロプロパンカルボン酸(3,5−ジフルオロ−ビフェニル−4−イル)−アミド
1−ピペリジン−4−イル−シクロプロパンカルボン酸(3’,5’−ジフルオロ−ビフェニル−4−イル)−アミドと塩化3−シアノベンゾイルから調製した。
1H NMR(300MHz,CDCl
3)δ 7.72〜7.67(m,2H)、7.65〜7.61(dt,J=7.9および1.4Hz,1H)、7.60〜7.48(m,5H)、7.31(brs,1H)、7.11〜7.02(m,2H)、6.76(tt,J=8.9および2.3Hz,1H)、4.91(brs,1H)、3.70(brs,1H)、3.04(brs,1H)、2.73(brs,1H)、1.87〜1.73(m,3H)、1.50(brs,2H)、1.07(m,2H)、0.84(m,2H)。LC−MS(m/z)486.0(MH
+);t
R=1.48分(方法A)。
例5o 1−[1−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペリジン−4−イル]−シクロプロパンカルボン酸(3,5−ジフルオロ−ビフェニル−4−イル)−アミド
1−ピペリジン−4−イル−シクロプロパンカルボン酸(3’,5’−ジフルオロ−ビフェニル−4−イル)−アミドと塩化2−トリフルオロメチルベンゾイルから調製した。
1H NMR(300MHz,CDCl
3)δ 7.74〜7.66(m,1H)、7.60〜7.47(m,6H)、7.40〜7.26(m,2H)、7.10〜7.02(m,2H)、6.80〜6.71(m,1H)、4.92〜4.82(m,1H)、3.51〜3.31(m,1H)、3.07〜2.87(m,1H)、2.78〜2.65(m,1H)、1.91〜1.23(m,5H)、1.04(m,2H)、0.80(m,2H)。LC−MS(m/z)529.0(MH
+);t
R=1.62分(方法A)。
例5p 1−[1−(ピラジン−2−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−シクロプロパンカルボン酸(3,5−ジフルオロ−ビフェニル−4−イル)−アミド
1−ピペリジン−4−イル−シクロプロパンカルボン酸(3’,5’−ジフルオロ−ビフェニル−4−イル)−アミドと塩化ピラジン−2−カルボニルから調製した。
1H NMR(300MHz,CDCl
3)δ 8.90(d,J=1.5Hz,1H)、8.62(d,J=2.5Hz,1H)、8.53(dd,J=2.5および1.5Hz,1H)、7.61〜7.56(dt,J=8.7および2.4Hz,2H)、7.52〜7.48(dt,J=8.7および2.3Hz,2H)、7.34(brs,1H)、7.09〜7.03(m,2H)、6.78〜6.72(tt,J=8.8および2.3Hz,1H)、4.87〜4.82(m,1H)、4.05〜4.00(m,1H)、3.12〜3.05(dt,J=13.0および2.5Hz,1H)、2.81〜2.73(dt,J=13.0および2.6Hz,1H)、1.94〜1.86(m,2H)、1.80〜1.72(m,1H)、1.59〜1.47(m,2H)、1.05(m,2H)、0.84(m,2H)。LC−MS(m/z)462.9(MH
+);t
R=1.28分(方法A)。
例5q N−[5−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−ピリジン−2−イル]−2−[1−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−イソブチルアミド
N−(3’,5’−ジフルオロ−ビフェニル−4−イル)−2−ピペリジン−4−イル−イソブチルアミドと塩化2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボニルから調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ 8.46(dd,J=2.4および0.6Hz,1H)、8.35(dd,J=8.8および0.6Hz,1H)、8.16(brs,1H)、7.89(dd,J=8.7および2.5Hz,1H)、7.43(d,J=2.0Hz,1H)、7.10〜7.04(m,2H)、6.83(tt,J=8.8および2.3Hz,1H)、6.29(d,J=2.0Hz,1H)、4.80(brs,1H)、4.09(brs,1H)、3.96(s,3H)、3.06(brs,1H)、2.73(brs,1H)、2.04(tt,J=12.2および2.8Hz,1H)、1.70(m,2H)、1.36〜1.25(m,2H)、1.30(s,6H)。LC−MS(m/z)467.9(MH
+);t
R=1.33分(方法A)。
例5r N−[5−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−ピリジン−2−イル]−2−[1−(イソオキサゾール−5−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−イソブチルアミド
N−(3’,5’−ジフルオロ−ビフェニル−4−イル)−2−ピペリジン−4−イル−イソブチルアミドと塩化イソオキサゾール−5−カルボニルから調製した。
1H NMR(300MHz,CDCl
3)δ 8.46(d,J=2.5Hz,1H)、8.35(d,J=8.7Hz,1H)、8.30(d,J=1.9Hz,1H)、8.14(brs,1H)、7.88(dd,J=8.8および2.6Hz,1H)、7.09〜7.05(m,2H)、6.86〜6.80(m,1H)、6.74(d,J=1.7Hz,1H)、4.75(m,1H)、4.26(m,1H)、3.13(m,1H)、2.79(m,1H)、2.07(m,1H)、1.82〜1.37(m,4H)、1.30(s,6H)。LC−MS(m/z)454.9(MH
+);t
R=1.39分(方法A)。
例5s N−[5−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−ピリジン−2−イル]−2−[1−(チアゾール−2−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−イソブチルアミド
N−(3’,5’−ジフルオロ−ビフェニル−4−イル)−2−ピペリジン−4−イル−イソブチルアミドと塩化1,3−チアゾール−2−カルボニルから調製した。
1H NMR(300MHz,CDCl
3)δ 8.46(d,J=2.3Hz,1H)、8.36(d,J=8.8Hz,1H)、8.13(brs,1H)、7.88(dd,J=8.5および2.2Hz,1H)、7.86(d,J=3.2Hz,1H)、7.51(d,J=3.2Hz,1H)、7.09〜7.05(m,2H)、6.83(tt,J=8.6および2.3Hz,1H)、5.59(d,J=12.3Hz,1H)、4.82(d,J=11.4Hz,1H)、3.10(t,J=13.9Hz,1H)、2.79(t,J=12.2Hz,1H)、2.07(m,1H)、1.81〜1.43(m,4H)、1.30(s,6H)。LC−MS(m/z)470.8(MH
+);t
R=1.52分(方法A)。
例5t N−[5−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−ピリジン−2−イル]−2−[1−(1H−ピロール−2−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−イソブチルアミド
N−(3’,5’−ジフルオロ−ビフェニル−4−イル)−2−ピペリジン−4−イル−イソブチルアミドと1H−ピロール−2−カルボン酸から調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ 9.40(brs,1H)、8.46(dd,J=2.5および0.6Hz,1H)、8.36(dd,J=8.7および0.6Hz,1H)、8.17(brs,1H)、7.89(dd,J=8.6および2.5Hz,1H)、7.10〜7.04(m,2H)、6.90(dt,J=2.6および1.2Hz,1H)、6.83(tt,J=8.8および2.3Hz,1H)、6.50(m,1H)、6.23(m,1H)、4.72(d,J=13.1Hz,2H)、2.94(brs,2H)、2.05(m,1H)、1.74(d,J=12.4Hz,2H)、1.45〜1.35(m,2H)、1.29(s,6H)。LC−MS(m/z)452.9(MH
+);t
R=1.44分(方法A)。
例5u N−[5−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−ピリジン−2−イル]−2−[1−(1H−イミダゾール−4−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−イソブチルアミド
N−(3’,5’−ジフルオロ−ビフェニル−4−イル)−2−ピペリジン−4−イル−イソブチルアミドと1H−イミダゾール−4−カルボン酸から調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ 8.46(dd,J=2.5および0.6Hz,1H)、8.36(dd,J=8.7および0.6Hz,1H)、8.23(brs,1H)、7.89(dd,J=8.7および2.5Hz,1H)、7.46(dd,J=1.7および0.8Hz,1H)、7.11〜7.04(m,2H)、6.96(dd,J=3.5および0.8Hz,1H)、6.83(tt,J=8.8および2.3Hz,1H)、6.46(dd,J=3.4および1.8Hz,1H)、4.65(brs,2H)、2.87(m,2H)、2.04(tt,J=12.3および3.3Hz,1H)、1.74(d,J=12.7Hz,2H)、1.47〜1.34(m,2H)、1.29(s,6H)。LC−MS(m/z)454.0(MH
+);t
R=1.14分(方法A)。
例5v N−[5−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−ピリジン−2−イル]−2−[1−(フラン−2−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−イソブチルアミド
N−(3’,5’−ジフルオロ−ビフェニル−4−イル)−2−ピペリジン−4−イル−イソブチルアミドとフラン−2−カルボン酸から調製した。LC−MS(m/z)453.8(MH
+);t
R=1.46分(方法A)。
例5w N−[5−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−ピリジン−2−イル]−2−[1−(ピリジン−2−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−イソブチルアミド
N−(3’,5’−ジフルオロ−ビフェニル−4−イル)−2−ピペリジン−4−イル−イソブチルアミドと塩化ピコリノイル塩酸塩から調製した。
1H NMR(300MHz,CDCl
3)δ 8.57(d,J=4.7Hz,1H)、8.46(d,J=2.2Hz,1H)、8.35(d,J=8.7Hz,1H)、8.11(brs,1H)、7.87(dd,J=8.7および2.4Hz,1H)、7.78(dt,J=7.7および1.7Hz,1H)、7.60(d,J=7.8Hz,1H)、7.32(m,1H)、7.10〜7.03(m,2H)、6.82(tt,J=8.8および2.3Hz,1H)、4.86(d,J=13.1Hz,1H)、4.02(d,J=11.2Hz,1H)、3.05(m,1H)、2.77(m,1H)、2.03(m,1H)、1.81〜1.37(m,4H)、1.29(d,J=5.4Hz,6H)。LC−MS(m/z)464.9(MH
+);t
R=1.31分(方法A)。
上で明らかにした上記スキームにおいて使用した以下の高度な中間体は、以下のとおりに合成することができる。
●ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−オンおよびその立体異性体は、Christensenらの国際公開第08/46882号(特許文献5)に従って調製することができ、
●1−((S)−2−メチル−ピペラジン−1−イル)−エタノンおよび1−((R)−2−メチル−ピペラジン−1−イル)−エタノンは、Shimaらの国際公開第98/35951号(特許文献6)に従って調製することができ、
●1−((R)−3−メチル−ピペラジン−1−イル)−エタノンおよび1−((S)−3−メチル−ピペラジン−1−イル)−エタノンは、Manetti, et. al. J. Med. Chem., 2000, 43, 4499-4507(非特許文献22)に従って調製することができ、
●(S)−ヘキサヒドロ−1−チア−5,7a−ジアザ−インデン1,1−ジオキシドは、Alvaroらの国際公開第07/028654号(特許文献7)に従って調製することができ、
●(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−酢酸は、Orjales et. al. J. Med. Chem., 2003, 46, 5512-5532(非特許文献23)に従って調製することができ、
●(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イル)−酢酸は、Tsuchimoriらの国際公開第03/090748号(特許文献8)に従って調製することができ、
●4−カルボキシメチル−4−メチル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルは、Faullらの国際公開第2006/0017152号(特許文献9)に従って調製することができる。
例6 クローン化されたニューロペプチドY5受容体でのin−vitro薬理評価
本発明の化合物の薬理学的性質は、クローン化されたヒトNPY Y5受容体において、その内容が参照により本明細書に援用される米国特許第6,124,331号(特許文献10)で開示されているプロトコールを使用して、またはNPY Y5結合活性について前記文献に同様に記載されているアッセイで評価した。当分野でよく知られている細胞培養の手順、一過性トランスフェクション、および膜回収がその中に記載されている。
膜懸濁液に対する放射リガンド結合
簡潔に述べると、トランスフェクトした細胞からの膜懸濁液(通常はLM(tk−)細胞中で発現させたもの)および125I−PYY放射リガンド(PerkinElmer、マサチューセッツ州ウォルサム)を、0.1%のウシ血清アルブミンを補充した結合緩衝液中に希釈して、アッセイにおいて膜によって結合される125I−PYYが、サンプルに送達される125I−PYYの10%未満になるような最適な膜タンパク質濃度とした(競合結合アッセイでは100,000dpm/サンプル=0.08nM)。試験化合物は、30%のDMSOの存在下、補充がなされた結合緩衝液で所望の濃度に希釈した。結合アッセイは、96ウェルポリプロピレンマイクロタイタープレートにおいて、125I−PYY、試験化合物(25μL)、さらに最後に膜懸濁液(200μL)を混合することにより実施した。最終DMSO=3%。サンプルを室温で約120分間インキュベートした。Whatman GF/Cフィルター(1%のポリエチレンイミンで予めコートし、使用前に風乾したもの)で濾過した後、氷冷結合緩衝液で洗浄することにより、インキュベートを終了した。フィルターによって捕集された膜にMeltiLex固体シンチラント(Wallac、フィンランド国トゥルク)を含浸させ、Wallac MicroBeta Triluxで125I−PYYをカウントした。非特異的結合を1000nMのブタNPYによって明確にした。特異的結合は概して80%であり、大部分の非特異的結合は、フィルターに結合したものであった。非線形回帰、およびGraphPAD Prismパッケージ(カリフォルニア州サンディエゴ)で利用可能な統計技術を使用して、結合データを分析した。
放射リガンド結合アッセイ結果
上で例示した本発明の化合物のヒトNPY Y5受容体での結合親和性は、10μM以下であることが判明した。化合物の大部分の結合親和性は、1.0μM以下であることが判明した。いくつかの化合物の結合親和性は、100nM以下であることが判明した。
機能アッセイ:ホルスコリンによって刺激したcAMP蓄積のNPY Y5依存的な阻害
安定的にトランスフェクトした細胞を96ウェルマイクロタイタープレートに播種し、集密になるまで培養した。受容体脱感作の潜在的可能性を低減するために、アッセイ前の4〜16時間は培地の血清成分を1.5%に減らした。0.1%のウシ血清アルブミンプラス100uMのIBMXを補充したハンクス緩衝食塩水またはHBS(150mMのNaCl、20mMのHEPES、1mMのCaCl2、5mMのKCl、1mMのMgCl2、および10mMのグルコース)中で細胞を洗浄した。試験化合物を10%のDMSO存在下のアッセイ緩衝液で所望の濃度に希釈し、次いで細胞プレートに移し、5%CO2中にて37℃で20分間インキュベートした(最終DMSO=1%)。次いで細胞を(10uMまでの)NPYで5分間刺激した後、ホルスコリン(10uM)でもう5分間刺激した。次いでアッセイを終了し、ハイスループット時間分解蛍光光度法(CisBioのHTRFキット、マサチューセッツ州ベッドフォード)によって細胞内cAMPを定量化した。非線形回帰、およびGraphPAD Prismパッケージ(カリフォルニア州サンディエゴ)で利用可能な統計技術を使用して、試験化合物がアゴニスト(NPY)活性に及ぼした影響を分析した。
機能アッセイ結果
例2aおよび4aの化合物は、NPY Y5受容体でアンタゴニストとして機能することが判明した。本発明の化合物は、本明細書でNPY5結合活性および機能活性について上述したとおりに、または記載したのと同様に選択し、アッセイで試験した。
例7 in−vivoアッセイ
本発明の化合物のin−vivo効果は、以下のin−vivo動物挙動モデルを使用して評価することができる。以下に記載する挙動モデルは、本発明の化合物が対応する障害を治療する効力を判定するのに使用される唯一のモデルではないものとする。
アゴニストでの刺激による摂食アッセイ。Charles River Laboratories(ニューヨーク州Kingston)にて、Sprague−Dawleyラット(250〜275g)の側脳室にガイドカニューレを刺入し、2〜3日後に動物施設に輸送した。1週間順化させた後、アンジオテンシンII(100μg)の側脳室内注入に反応して力強い水飲みが見られたことで、カニューレ設置の成功が確認された。摂食調査を開始する少なくとも5日前に、ステンレス鋼製の支えによって廃物受けの上に吊り下げられた、ワイヤ格子の床を備えたケージにラットを慣れさせる。試験日の朝に食物を取り去った。Y5受容体によって誘発される摂食が化合物によって遮断されるかを調査するため、ビヒクルのみ(20%のシクロデキストリン蒸留水溶液)または化合物を動物に経口的に服用させ、1時間後にY5受容体選択的ペプチドアゴニストcPP(通常の食塩水中0.6nmol)の側脳室内注入(1分間かけて5μl)を行った。0.6nmol用量のcPPを選択したのは、予備実験(データ表示なし)から求めたED50用量(0.75nmol)をちょうど下回り、力強い摂食シグナルをもたらすからである。動物を摂食ケージに戻し、1時間、予め秤量した量の食物を摂取できるようにした。正味の食物摂取量=予め秤量した量−(最終的な量+こぼれた量)。摂食反応の非特異的阻害がないか試験するために、0.6nmolのcPPの摂食反応と同等の摂食反応を誘発する用量である2nmolのNPYによって誘発された摂食に対する化合物(30mg/kg)の効果を評価している。
ラット強制水泳試験:ここで用いることのできる手順は、以前に記載されている手順(Luki, et al. Psychopharmacology 2001, 155, 315-322(非特許文献24))と同様であり、次の変更がなされている。雄のSprague−Dawleyラットを使用することができる。約23℃の水で深さ約30cmにしたプレキシグラスシリンダー(高さ約46cm×直径20cm)にラットを入れて、水泳期間を約5分間課す。本発明の化合物またはビヒクル(約0.01%の乳酸、pH約6)を1ml/kgの溶液として経口投与する。試験期間をビデオ撮影し、記録して、処置条件を知らされていない一人の評価者が後にスコア記入する。静止は、ラットが頭を水から出しておくのに必要な動きしかとらずに水中に浮いたままでいる時間としてスコア記入する。水泳は、ラットが、頭を水から出しておくのに必要である以上の活発な水泳動作をした時間としてスコア記入する。
ラット社会相互活動試験:以前は単独に収容され、前日に約15分間試験アリーナに出された、馴染みのない雄のSprague−Dawleyラットのペアを使用して、低照明条件下で、以前に記載されているとおりに(File and Hyde Br. J. Pharmacol. 1987, 62, 19-24(非特許文献25))、約15分間の手順を踏む。本発明の化合物、クロルジアゼポキシド、またはビヒクルを約1.0ml/kgの溶液として腹腔内注射する。全試験期間をビデオ撮影し、記録して、後にスコア記入する。嗅ぐ動作、毛づくろい、噛みつき、殴る動作、這い上がる動作、および潜り込む動作として規定する活発な社会相互活動、ならびに移動活動(横切ったマス目として規定する)を、各ペアの処置について知らされていない一人の評価者がスコア記入する。
長期軽度ストレス。長期軽度ストレス(CMS)試験は、Wistarラットを使用して、以前に記載されているとおりに(Papp et al., 2002(非特許文献26))実施する。まず、一連のベースライン試験の中で1%スクロース溶液を摂取するようにラットを訓練するが、その際、スクロース溶液を収容ケージに1時間出した後、食物及び水を14時間取り上げた。動物の最終スクロース摂取スコアをもとに、動物を2つの対応群に分け、一方は長期軽度ストレスに8〜9週間連続して継続的に曝し、他方はストレスをかけない対照群として別に収容した。どちらの群も、週1回午前10:00頃にスクロース摂取試験を受け、訓練期間と同様の条件下に置く。2〜3週間ストレスをかけた後、スクロース摂取スコアを使用して、ストレス負荷および対照の両方の動物を対応群(1群あたりn=8)に細分する。翌5週間にかけて、ストレス負荷および対照の両方の動物に、ビヒクル(0.25%のヒドロキシプロピルβメチルセルロース、1ml/kg)、本発明の化合物、またはシタロプラムを10:00頃および17:00頃に1日2回腹腔内注射するが、例外として、スクロース試験の前日は17:00の腹腔内注射を省く。5週間後、両方の群で腹腔内注射を終了する。最後に腹腔内注射してから24時間後、すべての動物を屠殺し、脳を摘出する。