CN102272120B - 生物活性酰胺 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及生物活性酰胺，其是NPY Y5受体的配体。本发明进一步提供药物组合物，其包含治疗有效量的本发明化合物和可药用载体。本发明还提供治疗患有某些病症的对象的方法，其包括给予该对象一定量的本发明化合物。此外，本发明还提供本发明化合物用于制备药物的用途，该药物用于治疗患有某些病症的对象。

Description

生物活性酰胺
发明领域
本发明涉及化合物，其为神经肽Y Y5受体的配体，并因此有用于治疗与心境(mood)、应激(stress)、认知、压力(stress)和痴呆有关的病症。
发明背景
神经肽Y(NPY)是在外周和中枢神经系统中表达的36个氨基酸的神经肽。这种肽是胰多肽家族的成员，所述家族还包括胰多肽(PP)和肽YY(PYY)。此外，NPY的生物学效应是通过其与受体的相互作用来介导的，所述受体属于G蛋白偶合受体的超家族。
目前，已经克隆了五种NPY受体亚型：Y1(D.Larhammar等人J.Biol.Chem.，1992，267，10935-10938)；Y2(C.Gerald等人J.Biol.Chem.，1995，270，26758-26761)；Y4(J.Bard等人J.Biol.Chem.，1995，270，26762-26765)；Y5(C.Gerald等人J.Biol.Chem.，1995，270，26758-26761)；和y6(P.Gregor等人J.Biol.Chem.，1996，271，27776-27781)。除了y6亚型(已经显示其在小鼠和兔子中表达，但不在大鼠和灵长类中表达)之外，所有这些受体亚型在一些物种中表达。已经基于药理学数据提议Y3亚型。然而，Y3亚型仍未被克隆，并且它的存在仍待充分确立。
NPY发挥许多生理学效应。基于动物研究，显然在NPY及其受体与病症(例如抑郁、焦虑和肥胖症)之间存在促成关系。例如，显示NPY表达对能量状态敏感，同时给予NPY降低能量消耗。NPY的另一种显著能力是剧烈地刺激摄食(S.Kalra等人Endocr.Rev.，1999，20，68-100)。还显示NPY Y5受体是对NPY诱导的食物摄入负责的受体亚型(C.Gerald等人Nature，1996，382，168-171)。
文献中确立了NPY与心境障碍(例如抑郁症和焦虑症)之间的联系。例如，经受慢性轻度应激的大鼠表现出兴趣缺失，这是临床抑郁症的特征(P.Willner等人，Eur.J.Pharmacol.，1997，340，121-132)；它们还在下丘脑中含有升高水平的NPY mRNA，并伴随在海马中的NPY mRNA水平降低(V.Sergeyev等人，Psychopharmacology，2005，178，115-124)。通过各种抗抑郁药来逆转与慢性轻度应激相关的行为变化(P.Willner等人Eur.J.Pharmacol.，1997，340，121-132)。在抗抑郁药治疗的一个研究中，用西酞普兰治疗的大鼠显示海马NPY受体结合的水平提高，而在NPY样免疫反应性方面没有变化(H.Husum等人，Neuropsychopharmacology，2001，2，183-191)；相反地，电抽搐休克引起海马NPY样免疫反应性水平提高，而在NPY受体结合方面没有变化。这些发现说明，NPY的异常水平在抑郁疾病中发挥一定作用，而且能够调节NPY和/或NPY受体功能(尤其在边缘区域)的药剂有用于治疗抑郁症。Y5是在边缘区域表达的NPY受体(M.Wolak等人J Comp.Neurol.，2003，22，285-311；和K.Nichol等人J.Neurosci.，1999，19，10295-10304)。相应地，因此预测，能够调节Y5受体功能的药剂有用于治疗抑郁症。
焦虑症的动物模型也显示出NPY的异常水平。在一个实例中，母婴分离(maternally separated)的大鼠在整个成年阶段显示焦虑和抑郁表型(R.Huot，Psychopharmacology，2001，158，366-73)；它们还在下丘脑中含有升高水平的NPY样免疫反应性，并伴随海马和皮质中的NPY样免疫反应性水平减少(P.Jimenez-Vasquez，Brain Res.Dev.，2001，26，149-152；H.Husum和A.Mathe，Neuropsychopharmacology，200227：756-64；以及H.Husum等人，NeurosciLett.，2002，333，127-130)。在第二个实例中，经受恐惧条件反射(fearconditioning)的大鼠显示焦虑样行为增加；它们还在下丘脑、扁桃体和伏核中含有升高水平的NPY，并伴随额皮质中NPY水平降低。通过恐惧条件反射产生的行为变化可以通过用抗焦虑药治疗来逆转。在恐惧条件反射的一个研究中，焦虑样行为和NPY表达的改变都可以通过用地西泮治疗来逆转(R.Krysiak等人，Neuropeptides，2000，34，148-57)。这些发现进一步说明，NPY在焦虑中发挥一定作用，而且能够尤其在边缘区域调节NPY和/或受体的功能的药剂有用于治疗焦虑症。Y5是在边缘区域表达的NPY受体(M.Wolak等人，J.Comp.Neurol.，2003，22，285-311；和K.Nichol等人，J.Neurosci.，1999，19，10295-10304)。相应地，因此预测，能够调节Y5受体功能的药剂有用于治疗焦虑症。
一些小组公开了NPY Y5受体和与破坏昼夜节律有关的睡眠障碍之间的联系(nexus)。这种关系基于下列发现：在对NPY应用的响应中，NPY Y5受体在下丘脑的交叉上核(SCN)中介导重要的生理学响应。例如，WO 99/05911和WO 05/30208公开了这种联系，并且提议使用NPY Y5受体配体来治疗睡眠障碍。相应地，预期式I化合物可以用于治疗睡眠障碍(包括原发性失眠)。
制药工业的目标还在于作为用于治疗认知损害(cognitive impairment)/功能障碍(dysfunction)病症的潜在疗法的NPY Y5受体拮抗剂。例如，NPYY5受体拮抗剂(MK-0557)目前在临床试验中用于治疗患有精神分裂症的患者的认知损害。在这种指示(indication)的支持中，WO 03/51356提议，NPY Y5受体拮抗作用可用于治疗痴呆。相应地，预期式I化合物可以用于治疗认知损害/功能障碍病症，例如与精神分裂症相关的认知损害(CIAS)；精神分裂症；痴呆；自闭症；ADHD；和阿尔茨海默病。还预期本发明化合物治疗精神分裂症的正性和负性方面(positive and negative aspects)；痴呆；自闭症；ADHD；和阿尔茨海默病。
WO 02/28393公开了在患有酒精中毒的患者中减少自我给予(self-administration)酒精的方法，其包括给予NPY Y5受体拮抗剂。相应地，预期式I化合物可以用于治疗物质依赖/滥用病症，例如酒精中毒以及烟碱和可卡因成瘾。
此外，预期式I化合物可以用于治疗代谢病症，例如异常脂肪血症；高脂血症；胰岛素低敏感性；高血糖症；代谢综合征；和糖尿病。
已显示，NPY表达对能量状态敏感，同时，给予NPY减少能量消耗，NPY的另一种显著能力是剧烈地刺激摄食(S.Kalra等人，Endocr.Rev.，1999，20，68-100)。还已显示，NPY Y5受体是对NPY诱导的食物摄入负责的受体亚型(C.Gerald等人，Nature，1996，382，168-171)。相应地，预计式I化合物可以用于治疗进食障碍，例如贪食症；神经性贪食；狂食障碍(binge eating disorder)；和夜食障碍(night eating disorder)。
鞘内给药和ICV给药之后，和在直接输注到具体脑区域中之后，已经在大鼠和小鼠两者中显示了NPY的镇痛样效应。这些研究已使用了“脊髓”疼痛模型或“棘上”模型。已将Y5受体亚型的牵涉与慢性疼痛病症相联系(Woldbye等人，Brain Research，2007，49-55)。相应地，预期式I化合物可以用于治疗慢性疼痛病症，例如神经病性疼痛；神经痛；偏头痛；纤维肌痛；IBS；慢性疲劳综合征；慢性紧张型头痛；慢性下背痛(chronic low back pain)；肌筋膜疼痛和慢性骨关节炎。
另外，预期帕金森病中的认知和心境损害的治疗可以是式I化合物的指示目标(indication target)。式I化合物还可以用于治疗与冲动性和攻击有关的病症。
发明概述
本发明的一个目的是提供作为NPY Y5受体的配体的化合物。相应地，本发明涉及式I化合物或其可药用盐：
Figure BPA00001392917200041
其中R1是苯基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，其中所述苯基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基和吡嗪基任选被一个或更多个R4取代；
其中R2是C1-C7烷基、C1-C7烷氧基、NH(C1-C7烷基)、(CH2)vOC(O)C1-C7烷基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、异噁唑基、呋喃基或吡唑基，其中所述苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、异噁唑基、呋喃基和吡唑基任选被一个或更多个R5取代；
其中R3是H或C1-C7烷基，或其中R3可以与R2结合形成任选被C1-C4烷基取代的C1-C4亚烷基；
其中R4是C1-C7烷基；C1-C7全氟烷基；C(O)C1-C7烷基；或任选被一个或更多个C1-C7烷基、C1-C7全氟烷基、C1-C7烷氧基或卤素取代的苯基；
其中R5是C1-C7烷基、C1-C7全氟烷基、C1-C7烷氧基或卤素；
其中A是CH、COH或N；
其中X是C(O)、CO2或S(O)2；
其中每个Ra和Rb独立地是H或C1-C7烷基，或其中Ra和Rb可以结合形成C3-C7环烷基；
其中每个Rc独立地是H或C1-C7烷基；
其中每个m和v独立地是1至4的整数(an integer from 1 to 4 inclusive)；和
其中n是0至2的整数(an integer from 0 to 2 inclusive)。
在本发明的单独实施方案中，所述化合物选自实验部分中所公开的具体化合物之一。
此外，本发明提供药物组合物，其包含治疗有效量的式I化合物或其可药用盐。本发明还提供制备药物组合物的方法，其包括将治疗有效量的式I化合物或其可药用盐混合。
本发明提供治疗患有心境障碍的对象(subject)的方法，其包括给予该对象治疗有效量的式I化合物。另外，本发明进一步提供治疗患有焦虑症的对象的方法，其包括给予该对象治疗有效量的式I化合物。本发明进一步提供治疗患有认知障碍的对象的方法，其包括给予该对象治疗有效量的式I化合物。
另外，本发明涉及如式I中所定义的化合物在制备药物中的用途，该药物有用于治疗心境障碍。本发明涉及如式I中所定义的化合物在制备药物中的用途，该药物有用于治疗焦虑症。本发明进一步提供如式I中所定义的化合物在制备药物中的用途，该药物有用于治疗认知障碍。
在本发明的单独实施方案中，方法或用途选自发明详述中所提到的具体病症之一。
发明详述
在本发明中，术语“C1-C7烷基”指具有1至7个碳原子(carbon atomsinclusive)的直链或支链饱和烃。此类取代基的例子包括但不限于甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丙基、正戊基和正己基。类似地，术语“直链或支链C1-C4烷基”指具有1至4个碳原子的饱和烃。此类取代基的例子包括但不限于甲基、乙基和正丁基。
同样，术语“C1-C7烷氧基”指具有1至7个碳原子的直链或支链饱和烷氧基，其中氧上具有开放化合价(open valency)。此类取代基的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丁氧基、叔丁氧基和正庚氧基。
术语“C3-C6环烷基”指环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
本文使用的术语“C1-C7全氟烷基”指具有1至7个碳原子、被一个或更多个氟原子取代的直链或支链饱和烃。此类取代基的例子包括但不限于三氟甲基、五氟乙基、1-氟乙基、1，2-二氟乙基和3，4-二氟庚基。类似地，术语“直链或支链C1-C4氟烷基”指具有1至4个碳原子、每个碳原子被一个或更多个氟原子取代的饱和烃。
本文使用的术语“心境障碍”包括重症抑郁障碍；轻度抑郁症；心境恶劣(dysthymia)；环性气质；双相抑郁症；抑郁NUD；和抑郁性肥胖症。此外，“重症抑郁障碍”进一步分为忧郁症或非典型抑郁症。
本文使用的术语“焦虑症”包括恐慌症；广场恐怖症；社交恐怖症(又名社交焦虑症)；强迫症；和广泛性焦虑症。
本文使用的术语“应激相关的障碍(stress-related disorders)”包括急性应激障碍；适应障碍；创伤后应激障碍；衰竭性抑郁(exhaustion depression)；和例如手术和发热病症之后的应激。
本文使用的术语“睡眠障碍”包括原发性失眠和与昼夜节律紊乱相关的障碍。
本文使用的术语“认知损害/功能障碍”包括与精神分裂症、痴呆、自闭症、ADHD和阿尔茨海默病有关的认知损害。此外，“痴呆”进一步分为年龄进行性痴呆(age preceding dementia)或AIDS痴呆。
本文使用的术语“物质依赖/滥用”包括酒精、烟碱和可卡因成瘾。
本文使用的术语“代谢病症”包括异常脂肪血症；高脂血症；胰岛素低敏感性；超重/肥胖症；高血糖症；代谢综合征；和糖尿病。
本文使用的术语“慢性疼痛病症”包括神经病性疼痛；神经痛；偏头痛；纤维肌痛；IBS；慢性疲劳综合征；慢性紧张型头痛；慢性下背痛；肌筋膜疼痛和慢性骨关节炎。
本文使用的化合物的“治疗有效量”表示足以治愈、减轻或部分阻止给定疾病及其并发症的临床表现的量。将足以实现该目标的量定义为“治疗有效量”。用于每一目的的有效量取决于疾病或损伤的严重性以及对象的体重和一般状态。应理解，可以使用常规实验，通过构建数值矩阵，并试验矩阵中的不同点，来实现适当剂量的确定，这都在受过训练的医生的普通技术范围之内。
本文使用的术语“治疗”(″treatment″and″treating″)表示用于对抗病况(例如疾病或病症)目的而对患者的管理和护理。该术语意欲包括对患者所遭受的给定病况的治疗的完整范围(full spectrum)，例如，给予活性化合物，以减轻症状或并发症；延迟疾病、病症或病况的进展；减轻或缓解症状和并发症；和/或治愈或消除疾病、病症或病况；以及预防病况，其中预防应理解用于对抗疾病、病况或病症的目的而管理和护理患者，包括给予活性化合物，以预防症状或并发症的发作。尽管如此，预防性(预防)治疗和治疗性(治愈)治疗是本发明的两个单独方面。待治疗的患者是哺乳动物，尤其是人。
另外，在下面更详细地解释本发明的各方面，但本说明书无意是其中可以实施本发明的所有不同方式或可以加入到本发明中的所有特征的详细目录。因此，下列说明书意欲举例说明本发明的一些实施方案，而不是穷举地规定其所有的置换(permutation)、组合和变化。
本发明进一步提供下列实施方案：
在一个实施方案中，X是C(O)。在一个实施方案中，X是CO2。在另一个实施方案中，X是S(O)2。在又一个实施方案中，X是CO2或S(O)2。
在另一个实施方案中，R1是任选被一个或更多个R4取代的苯基。
在一个实施方案中，R1是任选被一个或更多个R4取代的吡唑基。
在一个实施方案中，R1是任选被一个或更多个R4取代的[1，3]吡唑基。
在单独的实施方案中，R1是任选被一个或更多个R4取代的咪唑基。
在一个实施方案中，R1是任选被一个或更多个R4取代的异噁唑基。
在一个实施方案中，R1是任选被一个或更多个R4取代的[1，3，4]噁二唑基。
在又一个实施方案中，R1是任选被一个或更多个R4取代的[1，3，4]噻二唑基。
在一个实施方案中，R1是任选被一个或更多个R4取代的吡啶基。
在一个实施方案中，R1是嘧啶基或吡嗪基，其中所述嘧啶基和吡嗪基任选被一个或更多个R4取代。
在又一个实施方案中，A是CH；n是1。
在一个实施方案中，A是N；n是1或2。
在另一个实施方案中，A是COH；n是1。
在一个实施方案中，R2是C3-C6环烷基；R3是H或C1-C4烷基。
在一个实施方案中，R2是C1-C7烷氧基、NH(C1-C4烷基)或(CH2)vC(O)C1-C4烷基；R3是H或C1-C4烷基；v是1或2。
在一个实施方案中，R2是C1-C4烷基；R3是H或C1-C4烷基。
在单独的实施方案中，R2与R3结合形成C2-C4亚烷基。
在单独的实施方案中，R2与R3结合形成亚甲基。
在一个实施方案中，R2是任选被一个或更多个R5取代的苯基。
在另一个实施方案中，R2是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基，其中所述吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基任选被一个或更多个R5取代。
在一个实施方案中，R2是任选被一个或更多个R5取代的吡啶基。
在一个实施方案中，R2是任选被一个或更多个R5取代的嘧啶基。
在另一个实施方案中，R2是任选被一个或更多个R5取代的吡嗪基。
在一个实施方案中，R2是任选被一个或更多个R5取代的三嗪基。
在一个实施方案中，R2是四唑基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、异噁唑基和吡唑基，其中所述四唑基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、异噁唑基和吡唑基任选被一个或更多个R5取代。
在一个实施方案中，R2是任选被一个或更多个R5取代的四唑基。
在一个实施方案中，R2是任选被一个或更多个R5取代的噻唑基。
在另一个实施方案中，R2是任选被一个或更多个R5取代的噁唑基。
在一个实施方案中，R2是任选被一个或更多个R5取代的咪唑基。
在单独的实施方案中，R2是任选被一个或更多个R5取代的异噁唑基。
在一个实施方案中，R2是任选被一个或更多个R5取代的吡唑基。
在一个实施方案中，每个Ra和Rb独立地是H或C1-C4烷基；其中m是0或1。
在另一个实施方案中，Ra和Rb结合形成C3-C7环烷基；其中m是0或1。
在一个实施方案中，每个Rc独立地是H或C1-C4烷基；其中m是0或1。
在一个实施方案中，R4是任选被一个或更多个C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氟或氯取代的苯基。
在单独的实施方案中，R4是C1-C4烷基或C1-C4全氟烷基。
在一个实施方案中，R5是C1-C4烷基、氟或氯。
可药用盐
本发明还包括本发明化合物的盐(通常是可药用盐)。此类盐包括可药用酸加成盐。酸加成盐包括无机酸以及有机酸的盐。
合适的无机酸的代表性例子包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸等。合适的有机酸的代表性例子包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、柠檬酸、富马酸、乙醇酸、衣康酸、乳酸、甲磺酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水杨酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、酒石酸、抗坏血酸、双羟萘酸、双亚甲基水杨酸、乙二磺酸、葡糖酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、乙二胺四乙酸、乙醇酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、茶碱乙酸、以及8-卤代茶碱(例如8-溴茶碱等)。可药用无机或有机酸加成盐的进一步例子包括列于S.M.Berge等人，J.Pharm.Sci.，1977，66，2中的可药用盐。
此外，本发明化合物可以未溶剂化形式以及与可药用溶剂(例如水、乙醇等)的溶剂化形式存在。
通过已知方法可以将外消旋形式拆分为旋光对映体，例如通过用光学活性酸来分离其非对映体盐，通过用碱处理来释放光学活性胺化合物。此类非对映体盐的分离可以例如通过分级结晶来实现。适合于该目的的旋光活性酸可以包括但不限于d-或l-酒石酸、扁桃酸(madelic acid)或樟脑磺酸。用于将外消旋体拆分为旋光对映体的另一种方法基于色谱(在光学活性基质上)。也可以通过以下方式来拆分本发明化合物：形成并色谱分离非对映体衍生物与手性衍生化试剂(例如手性烷化或酰化试剂)，然后将手性助剂裂解。可以应用任意上述方法，将本发明化合物本身的旋光对映体拆分，或拆分合成中间体的旋光对映体，然后可通过本文所描述方法将其转化为光学拆分的最终产物(其是本发明的化合物)。
可以使用本领域技术人员已知的用于拆分旋光异构体的另外方法。此类方法包括J.Jaques，A.Collet和S.Wilen在Enantiomers，Racemates，andResolutions(John Wiley and Sons，New York，1981)中讨论的那些方法。光学活性化合物还可以由光学活性原料来制备。
药物组合物
本发明进一步提供药物组合物，其包含治疗有效量的式I化合物和可药用载体。本发明还提供药物组合物，其包含治疗有效量的实验部分中所公开的具体化合物之一和可药用载体。
可以单独给予本发明化合物，或给予其与可药用载体或赋形剂的组合，以单剂量或多剂量形式给予。按照常规技术(例如Remington：The Science andPractice of Pharmacy(第19版，Gennaro编，Mack Publishing Co.，Easton，PA，1995)中公开的那些技术)，本发明的药物组合物可以与可药用载体或稀释剂以及任何其它已知的佐剂和赋形剂一起配制。
可以将药物组合物具体配制，用于通过任何合适途径给药，例如口服、直肠、经鼻、肺部、局部(包括经口腔和舌下)、透皮、脑池内、腹腔内、阴道和胃肠外(包括皮下、肌内、鞘内、静脉内和皮内)途径。应理解，所述途径取决于待治疗对象的一般状况和年龄、待治疗病症的性质、和活性成分。
用于口服给药的药物组合物包括固体剂型，例如胶囊剂、片剂、糖衣丸(dragees)、丸剂、糖锭(lozenges)、散剂和颗粒剂。适当时，可以用包衣(例如肠溶衣)来制备该组合物，或可以按照本领域众所周知的方法将它们进行配制，以便提供控制释放(例如持续释放或延长释放)的活性成分。用于口服给药的液体剂型包括溶液剂、乳剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。
用于胃肠外给药的药物组合物包括无菌水性或非水性可注射溶液、分散液、混悬液或乳液；以及无菌粉末，在使用之前将其重构于无菌可注射溶液或分散液中。
其它合适的给药形式包括但不限于栓剂、喷雾剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、吸入剂、皮肤贴剂和植入物。
典型的口服剂量范围是大约0.001至大约100mg/kg体重/天。典型的口服剂量范围还是大约0.01至大约50mg/kg体重/天。典型的口服剂量进一步为大约0.05至大约10mg/kg体重/天。通常以一个或更多个剂量给予口服剂量，典型地，每天1至3个剂量。确切剂量取决于给药的频率和模式，所治疗对象的性别、年龄、体重和一般状况，所治疗病症的性质和严重性，待治疗的任何伴发疾病，以及对于本领域技术人员显而易见的其它因素。
通过本领域技术人员已知的方法，制剂还可以存在于单位剂型中。就举例说明而言，用于口服给药的典型单位剂型可以含有大约0.01至大约1000mg，大约0.05至大约500mg，或大约大约0.5至大约200mg。
对于胃肠外途径，例如静脉内、鞘内、肌内和类似的给药途径，典型剂量约为用于口服给药所使用的剂量的一半的数量级。
本发明还提供制备药物组合物的方法，其包括将治疗有效量的式I化合物和可药用载体混合。在本发明的一个实施方案中，在上述方法中使用的化合物是在实验部分中所公开的具体化合物之一。
本发明化合物通常作为游离物质或作为其可药用盐来使用。一个实例是具有游离碱的效用的化合物的酸加成盐。当式I化合物含有游离碱时，通过用摩尔当量的可药用酸处理式I游离碱的溶液或悬浮液，按常规方式制备此类盐。合适的有机和无机酸的代表性例子如上所述。
对于胃肠外给药，可以使用式I化合物在无菌水溶液、丙二醇水溶液、维生素E水溶液或芝麻或花生油中的溶液。如果需要的话，应将此类水溶液进行合适地缓冲，并且首先使液体稀释剂与足够的盐水或葡萄糖等渗。水溶液尤其适合于静脉内、肌内、皮下和腹腔内给药。使用本领域技术人员已知的标准技术，可以容易地将式I化合物并入已知的无菌水性介质中。
合适的药物载体包括惰性固体稀释剂或填料、无菌水溶液和各种有机溶剂。固体载体的例子包括乳糖、石膏粉(terra alba)、蔗糖、环糊精、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸和纤维素的低级烷基醚。液体载体的例子包括但不限于糖浆、花生油、橄榄油、磷脂、脂肪酸、脂肪酸胺、聚氧乙烯和水。类似地，载体或稀释剂可以包括本领域已知的任何持续释放物质，例如单独的或与蜡混合的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。然后，以适合于所公开的给药途径的各种剂型，容易地给予由式I化合物和可药用载体组合形成的药物组合物。通过药学领域已知的方法，制剂可以方便地存在于单位剂型中。
适合于口服给药的本发明制剂可作为离散单位(例如胶囊或片剂)存在，各自含有预定量的活性成分，并任选含有合适的赋形剂。此外，可口服利用的制剂可以是散剂或颗粒剂形式、在水性或非水性液体中的溶液或混悬剂形式、或水包油型或油包水型液体乳剂形式。
如果固体载体用于口服给药，则可将制剂压片，以粉末或颗粒形式置于硬明胶胶囊中，或者它可以是锭剂(troche)或糖锭的形式。固体载体的量可以宽泛地变化，但每个剂量单位为大约25mg至大约1g。如果使用液体载体，则制剂可以是糖浆剂、乳剂、软明胶胶囊或无菌可注射液体(例如水性或非水性液体混悬剂或溶液)的形式。
病症的治疗
如上所述，式I化合物是NPY Y5受体的配体。本发明提供治疗患有心境障碍的对象的方法，其包括给予该对象治疗有效量的本发明化合物。本发明提供治疗患有认知障碍的对象的方法，其包括给予该对象治疗有效量的本发明化合物。本发明进一步提供治疗患有肥胖症的对象的方法，其包括给予该对象治疗有效量的本发明化合物。在本发明的一个实施方案中，所述对象是人。
此外，本发明涉及本发明化合物在制备药物中的用途，所述药物有用于治疗抑郁症。另外，本发明涉及本发明化合物在制备药物中的用途，所述药物有用于治疗焦虑症。本发明进一步提供本发明化合物在制备药物中的用途，所述药物有用于治疗肥胖症。
从之后的实验细节，将更好地了解本发明。然而，本领域技术人员容易地理解，具体方法和其中讨论的结果仅仅是本发明的举例说明，在后面的权利要求中更充分地描述本发明。此外，方案1-6中描述的变量与发明概述中所叙述的变量一致。
一个实施方案涉及治疗患有心境障碍的对象的方法，其包括给予该对象治疗有效量的式I化合物。在单独的实施方案中，所述心境障碍是重症抑郁障碍；轻度抑郁症；心境恶劣；环性气质；双相抑郁症；和抑郁症NUD；或抑郁性肥胖症。
另一个实施方案涉及治疗患有焦虑症的对象的方法，其包括给予该对象治疗有效量的式I化合物。在单独的实施方案中，心境焦虑是恐慌症；广场恐怖症；社交恐怖症(又名社交焦虑症)；强迫症；和广泛性焦虑症。
又一个实施方案涉及治疗患有应激相关的障碍的对象的方法，其包括给予该对象治疗有效量的式I化合物。在单独的实施方案中，所述应激相关的病症是急性应激障碍；适应障碍；创伤后应激障碍；衰竭性抑郁(exhaustiondepression)；或例如手术和发热病症之后的应激。
另一个实施方案涉及治疗患有睡眠障碍的对象的方法，其包括给予该对象治疗有效量的式I化合物。在单独的实施方案中，所述睡眠障碍包括原发性失眠或与昼夜节律紊乱相关的障碍。
又一个实施方案涉及治疗患有认知损害/功能障碍病症的对象的方法，其包括给予该对象治疗有效量的式I化合物。在单独的实施方案中，所述认知损害/功能障碍是与精神分裂症、痴呆、自闭症、ADHD或阿尔茨海默病有关的认知损害。此外，“痴呆”进一步分为年龄进行性痴呆或AIDS痴呆。
另一个实施方案涉及治疗患有物质依赖/滥用病症的对象的方法，其包括给予所述对象治疗有效量的式I化合物。在单独的实施方案中，所述物质依赖/滥用病症是酒精、烟碱或可卡因成瘾。
一个实施方案涉及治疗患有代谢病症的对象的方法，其包括给予该对象治疗有效量的式I化合物。在单独的实施方案中，所述代谢病症是异常脂肪血症；高脂血症；胰岛素低敏感性；超重/肥胖症；高血糖症；代谢综合征；或糖尿病。
另一个实施方案涉及治疗患有慢性疼痛病症的对象的方法，其包括给予该对象治疗有效量的式I化合物。在单独的实施方案中，所述慢性疼痛病症是神经病性疼痛；神经痛；偏头痛；纤维肌痛；IBS；慢性疲劳综合征；慢性紧张型头痛；慢性下背痛；肌筋膜疼痛或慢性骨关节炎。
实验部分
一般方法：无水溶剂购自Aldrich Chemical Company，并且直接使用(usedas received)。在Bruker Avance 400光谱仪和/或300MHz(Varian)上测量NMR谱，用CDCl3、DMSO-d6或CD3OD作为溶剂。化学位移(δ)以ppm表示，偶合常数(J)以Hz表示，裂解模式(splitting patterns)描述如下：s＝单峰；d＝双峰；t＝三重峰；q＝四重峰；sept＝七重峰；br＝宽峰；m＝多重峰；dd＝双二重峰；dt＝双三重峰；td＝三双重峰；dq＝双四重峰。
除非另作说明，否则使用电喷雾电离(ESMS，Micromass Platform II或Quattro Micro)或Waters ZQ质谱(带有Agilent 1100 HPLC系统，该系统具有使用DAD/UV的自动取样器和Waters ELSD检测系统和Inertsil ODS-3柱)获得质谱。对于LC-MS测定，使用两种方法：方法A：C18柱，中性pH，20％至90％乙腈/水(含有0.2％甲酸铵)；或方法B：C8柱，中性pH，10％至90％乙腈/水(含有0.2％甲酸铵)。
在某些情况中，通常通过提及代表性的试剂(例如碱或溶剂)来描述制备本发明化合物的方法。所指出的特定试剂是代表性的，但不是穷举的，并且不以任何方式限制本发明。
应注意，方案6描述了在合成本发明化合物期间的选择性保护基的使用。本领域技术人员能够选择用于特定反应的适当保护基。此外，在如下所述的合成式I化合物的合成方法中，对于取代基(例如氨基、酰胺基、羧酸和羟基)，可能有必要引入保护和脱保护策略。此类基团的保护和脱保护的方法为本领域所熟知，并且可以在T.Green等人，Protective Groups in Organic Synthesis(1991，第2版，John Wiley & Sons，New York)中找到。
式I化合物的制备
方案1
Figure BPA00001392917200141
a.二异丙基乙胺，甲苯，室温至大约60℃。
b.芳基硼酸，Pd(PPh3)4，K2CO3，二噁烷，水，大约80℃
可以按照方案1中描述的程序来合成其中A是N的式I化合物。式II和III的原料可商购，或可以通过现有技术已知的程序来合成。概括地说，使式II的芳基溴与式III的酰基氯偶合，得到式IV的酰胺中间体，其是原位产生的，或将其分离，与式V的胺反应，得到式VI的高级中间体。芳基硼酸与式VI偶合，得到式I的化合物。
按照方案1合成代表性的中间体。
式VI的中间体
2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-N-(5-溴-吡啶-2-基)-乙酰胺：在室温下，将2-氨基-5-溴吡啶(1.438g，8.312mmol)和N，N-二异丙基乙胺(4.34ml，24.9mmol)溶解在甲苯(50ml)中。加入氯乙酰氯(0.73ml，9.14mmol)，并在室温下搅拌反应混合物2小时。向该反应混合物中加入1-乙酰基哌嗪(2.13g，16.6mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，并转移到分液漏斗中。先后用饱和碳酸氢钠水溶液(2X 50ml)和水(1X 50ml)洗涤反应混合物。将有机相经硫酸镁干燥，过滤，然后真空浓缩。通过快速色谱(先后用1/1乙酸乙酯/己烷、以及10/2/1乙酸乙酯/甲醇/三乙胺洗脱)纯化产物，得到1.56g标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.48(br s，1H)，8.34(d，J＝2.7Hz，1H)，8.18(d，J＝8.8Hz，1H)，7.82(dd，J＝8.8Hz，J＝2.7Hz，1H)，3.72(t，J＝5.0Hz，2H)，3.57(t，J＝5.2Hz，2H)，3.20(s，2H)，2.64-2.58(m，4H)，2.11(s，3H)。ESI-MS m/z：342.9(M+H)+。
式VI的中间体
N-(5-溴-吡啶-2-基)-2-(6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-乙酰胺：在室温下，将N-(5-溴-2-吡啶基)-2-氯乙酰胺(253mg，1.01mmol)溶解在DMF(5ml)中。先后加入六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-酮(142mg，1.01mmol)(Christensen等人WO2008046882)和碳酸钾(350mg，2.53mmol)。在60℃下搅拌反应混合物过夜。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(25ml)稀释，并转移到分液漏斗中。用水(3X 25ml)洗涤反应混合物。将有机相经硫酸镁干燥，过滤通过二氧化硅垫(a pad of silica)，然后浓缩。通过制备性薄层色谱(用98/2二氯甲烷/甲醇洗脱)分离产物，得到95mg标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.47(br s，1H)，8.34(d，J＝2.3Hz，1H)，8.18(d，J＝9.0Hz，1H)，7.82(dd，J＝9.0Hz，J＝2.3Hz，1H)，4.13-4.05(m，2H)，3.83-3.74(m，1H)，3.22(dd，J＝15.4Hz，J＝4.8Hz，2H)，3.07-2.96(m，2H)，2.91-2.86(m，2H)，2.48-2.39(m，2H)，2.33-2.17(m，2H)，1.68-1.57(m，1H)。ESI-MS m/z：354.9(M+H)+。
本发明的化合物
按照方案1中的程序来制备下列化合物。
实施例1a  2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-N-[5-(3，5-二氟-苯基)-吡啶-2-基]-乙酰胺
Figure BPA00001392917200151
在室温下，将2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-N-(5-溴-吡啶-2-基)-乙酰胺(171mg，0.50mmol)溶解在1，4-二噁烷(4ml)中。先后加入碳酸钾水溶液(1M，1ml)和3，5-二氟苯基硼酸(119mg，0.75mmol)。将氮气鼓泡通过(bubbled through)反应混合物，持续10分钟。加入四(三苯基膦)钯(0)(116mg，0.1mmol)。在氮气氛下，将反应混合物在80℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，用10ml乙酸乙酯稀释，并转移到分液漏斗中。先后用氢氧化钠水溶液(1N，1X 10ml)和盐水(1X 10ml)洗涤有机相。将有机相经硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩。通过快速色谱(先后用乙酸乙酯、和9/1乙酸乙酯/甲醇洗脱)纯化产物，得到棕色油。将其用醚研制，得到97mg所需化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.70(br s，1H)，8.51(d，J＝2.1Hz，1H)，8.37(d，J＝8.8Hz，1H)，7.92(dd，J＝8.8Hz，J＝2.3Hz，1H)，7.09(dt，J＝6.6Hz，J＝2.1Hz，2H)，6.86(dt，J＝8.9Hz，J＝2.2Hz，1H)，3.78(br s，2H)，3.65(br s，2H)，2.70(br s，4H)，2.14(s，3H)。ESI-MS m/z：375.6(M+H)+。
同样，按类似于实施例1a的方式来制备下列化合物：
实施例1b  2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-N-(5-苯基-吡啶-2-基)-乙酰胺
Figure BPA00001392917200161
从2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-N-(5-溴-吡啶-2-基)-乙酰胺和苯基硼酸来制备。LC-MS(m/z)339.3(MH+)；tR＝1.05min(方法A)。
实施例1c  N-[5-(3，5-二氟-苯基)-吡啶-2-基]-2-(6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-乙酰胺
Figure BPA00001392917200162
从N-(5-溴-吡啶-2-基)-2-(6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-乙酰胺和3，5-二氟苯基硼酸来制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.55(br s，1H)，8.50(dd，J＝2.5Hz，J＝0.7Hz，1H)，8.34(dd，J＝8.6Hz，J＝0.7Hz，1H)，7.89(dd，J＝8.8Hz，J＝2.4Hz，1H)，7.10-7.06(m，2H)，6.84(tt，J＝8.8Hz，J＝1.6Hz，1H)，4.12-4.07(m，1H)，3.86-3.77(m，1H)，3.26(dd，J＝16.6Hz，J＝4.6Hz，2H)，3.10-3.00(m，2H)，2.92(br d，J＝11.2Hz，1H)，2.47-2.40(m，2H)，2.33(dd，J＝12.0Hz，J＝3.6Hz，1H)，2.28-2.16(m，1H)，1.69-1.56(m，1H)。LC-MS(m/z)387.0(MH+)；tR＝1.16min(方法A)。
实施例1d  2-((R)-4-乙酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-N-[5-(3，5-二氟-苯基)-吡啶-2-基]-乙酰胺
Figure BPA00001392917200163
从2-((R)-4-乙酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-N-(5-溴-吡啶-2-基)-乙酰胺和3，5-二氟苯基硼酸制备。LC-MS(m/z)389.0(MH+)；tR＝1.12min(方法A)。
实施例1e  2-((S)-4-乙酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-N-[5-(3，5-二氟-苯基)-吡啶-2-基]-乙酰胺
Figure BPA00001392917200171
从2-((S)-4-乙酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-N-(5-溴-吡啶-2-基)-乙酰胺和3，5-二氟苯基硼酸制备。LC-MS(m/z)389.0(MH+)；tR＝1.12min(方法A)。
实施例1f  2-((R)-4-乙酰基-2-甲基-哌嗪-1-基)-N-[5-(3，5-二氟-苯基)-吡啶-2-基]-乙酰胺
从2-((R)-4-乙酰基-2-甲基-哌嗪-1-基)-N-(5-溴-吡啶-2-基)-乙酰胺和3，5-二氟苯基硼酸制备。LC-MS(m/z)389.1(MH+)；tR＝1.11min(方法A)。
实施例1g  2-((S)-4-乙酰基-2-甲基-哌嗪-1-基)-N-[5-(3，5-二氟-苯基)-吡啶-2-基]-乙酰胺
Figure BPA00001392917200173
从2-((S)-4-乙酰基-2-甲基-哌嗪-1-基)-N-(5-溴-吡啶-2-基)-乙酰胺和3，5-二氟苯基硼酸制备。LC-MS(m/z)389.1(MH+)；tR＝1.13min(方法A)。
实施例1h  2-((R)-1-乙酰基-2-甲基-哌啶-4-基)-N-[4-(3，5-二氟-苯基)-吡啶-2-基]-乙酰胺
Figure BPA00001392917200174
从2-((R)-4-乙酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-N-(4-溴-吡啶-2-基)-乙酰胺和3，5-二氟苯基硼酸制备。LC-MS(m/z)389.0(MH+)；tR＝1.13min(方法A)。
实施例1i  N-[4-(3，5-二氟-苯基)-吡啶-2-基]-2-(6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-乙酰胺
Figure BPA00001392917200181
从N-(4-溴-吡啶-2-基)-2-(6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-乙酰胺和3，5-二氟苯基硼酸制备。LC-MS(m/z)387.0(MH+)；tR＝1.02min(方法A)。
实施例1j  2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-N-[4-(3，5-二氟-苯基)-吡啶-2-基]-乙酰胺
Figure BPA00001392917200182
从2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-N-(4-溴-吡啶-2-基)-乙酰胺和3，5-二氟苯基硼酸制备。LC-MS(m/z)375.0(MH+)；tR＝1.01min(方法A)。
实施例1k  N-[6-(3，5-二氟-苯基)-吡啶-2-基]-2-(6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-乙酰胺
Figure BPA00001392917200183
从N-(6-溴-吡啶-2-基)-2-(6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-乙酰胺和3，5-二氟苯基硼酸制备。LC-MS(m/z)387.0(MH+)；tR＝1.10min(方法A)。
实施例1l  2-(4-乙酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-N-[5-(3，5-二氟-苯基)-吡啶-2-基]-乙酰胺
Figure BPA00001392917200184
从2-(4-乙酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-N-(5-溴-吡啶-2-基)-乙酰胺和3，5-二氟苯基硼酸制备。LC-MS(m/z)389.0(MH+)；tR＝1.09min(方法A)。
实施例1m  N-[5-(3，5-二氟-苯基)-吡啶-2-基]-2-((S)-1，1-二氧代-六氢-1λ*6*-硫杂-5，7a-二氮杂-茚-5-基)-乙酰胺
Figure BPA00001392917200185
从N-(5-溴-吡啶-2-基)-2-((S)-1，1-二氧代-六氢-1λ*6*-硫杂-5，7a-二氮杂-茚-5-基)-乙酰胺和3，5-二氟苯基硼酸制备。LC-MS(m/z)423.0(MH+)；tR＝1.13min(方法A)。
式I化合物的制备
方案2
Figure BPA00001392917200191
a.二异丙基乙胺，甲苯，室温至大约60℃。
b.芳基硼酸，Pd(PPh3)4，K2CO3，二噁烷，水，大约80℃
按照方案2中所描述的程序，也可以合成式I化合物。式II和VII的原料可商购，或可以通过现有技术已知的程序(procedures)来合成。使式II的芳基溴与式VII的酰基氯偶合，得到式VIII的酰胺中间体。与芳基硼酸偶合，得到式I化合物。
按照方案2合成代表性的中间体。
式VIII的中间体
2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-N-(5-溴-吡啶-2-基)-乙酰胺：搅拌下，将2-氨基-5-溴吡啶(346mg，2.00mmol)和三乙胺(400μl，2.87mmol)溶于四氢呋喃(15ml)中。加入(1-乙酰基-哌啶-4-基)-乙酰氯(407mg，2.00mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液，并在室温下使反应物搅拌过夜。将反应混合物用100ml乙酸乙酯稀释，用50ml水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤，干燥到2g硅胶上。通过快速色谱(使用含10％甲醇的二氯甲烷)分离产物。将纯级分合并，干燥，得到276mg褐色粉末状标题化合物，41％产率。NMR CDCl3δ8.32(d，1H，J＝2.4)，8.25(bs，1H)，8.17(d，1H，J＝9.0)，7.81(d，1H，J＝7.8)，4.65(d，1H，J＝13.6)，3.82(d，1H，J＝13.6)，3.1(t，1H，J＝13.6)，2.59(t，1H，J＝12.9)，2.37-2.32(q，2H)，2.17(m，1H)，2.10(s，3H)，1.84(t，2H，J＝16.8)，1.31-1.12(m，2H)。ESI-MS m/z：342.9(M+H)+。
本发明的化合物
按照方案2中的程序制备实施例2a-2an的化合物。
实施例2a  2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-N-[5-(3，5-二氟-苯基)-吡啶-2-基]-乙酰胺
在搅拌下，将2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-N-(5-溴-吡啶-2-基)-乙酰胺(300mg，0.818mmol)溶于1，2-二甲氧基乙烷(15ml)中，然后加入3，5-二氟苯基硼酸(158mg，1.00mmol)。接下来加入1M碳酸钾水溶液(5ml，5mmol)，并用氮气将反应物脱气5分钟。加入四(三苯基膦)-钯(0)(80mg，0.07mmol)，并在氮气下将反应混合物回流加热2小时。将反应物用乙酸乙酯(100ml)稀释，用水(50ml)洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤，干燥到2g硅胶上，通过快速色谱(使用含5％甲醇的二氯甲烷)纯化。将纯级分合并，用乙酸乙酯研制，得到225mg白色结晶产物，产率68.3％。NMR(CDCl3)δ8.46(d，1H，J＝2.4)，8.33(d，1H，J＝8.5)，7.94(d，1H，J＝2.6)，7.91(d，1H，J＝2.6)，7.1(d，2H，J＝7.0)，6.64(t，1H，J＝8.8)，4.6(d，1H，J＝13.2)，3.84(d，1H，J＝13.1)，3.11(t，1H，J＝12.9)，2.61(t，1H，J＝13.1)，2.4(d，2H，J＝6.3)，2.2(m，1H)，2.1(s，3H)，1.86(q，2H，J＝13.2)，1.25(m，2H)。LC-MS(m/z)374.1(MH+)；tR＝1.08min(方法A)。
同样，按类似于实施例2a的方式来制备下列化合物：
实施例2b  2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-N-(2′-氟-联苯-4-基)-乙酰胺
从2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-N-(4-溴-苯基)-乙酰胺和2-氟苯基硼酸制备。LC-MS(m/z)355.1(MH+)；tR＝1.10min(方法A)。
实施例2c  2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-N-(3′-氟-联苯-4-基)-乙酰胺
从2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-N-(4-溴-苯基)-乙酰胺和3-氟苯基硼酸制备。LC-MS(m/z)355.1(MH+)；tR＝1.12min(方法A)。
实施例2d  2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-N-(4′-氟-联苯-4-基)-乙酰胺
Figure BPA00001392917200211
从2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-N-(4-溴-苯基)-乙酰胺和4-氟苯基硼酸制备。LC-MS(m/z)355.1(MH+)；tR＝1.10min(方法A)。
实施例2e  2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-N-(3′-甲基-联苯-4-基)-乙酰胺
Figure BPA00001392917200212
从2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-N-(4-溴-苯基)-乙酰胺和3-甲基苯基硼酸制备。LC-MS(m/z)351.3(MH+)；tR＝1.20min(方法A)。
实施例2f  2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-N-(4′-甲基-联苯-4-基)-乙酰胺
Figure BPA00001392917200213
从2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-N-(4-溴-苯基)-乙酰胺和4-甲基苯基硼酸制备。LC-MS(m/z)351.1(MH+)；tR＝1.19min(方法A)。
实施例2g  2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-N-(2′-甲氧基-联苯-4-基)-乙酰胺
Figure BPA00001392917200214
从2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-N-(4-溴-苯基)-乙酰胺和2-甲氧基苯基硼酸制备。LC-MS(m/z)367.1(MH+)；tR＝1.07min(方法A)。
实施例2h  2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-N-(3′-甲氧基-联苯-4-基)-乙酰胺
从2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-N-(4-溴-苯基)-乙酰胺和3-甲氧基苯基硼酸制备。LC-MS(m/z)367.1(MH+)；tR＝1.07min(方法A)。
实施例2i  2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-N-(4′-甲氧基-联苯-4-基)-乙酰胺
Figure BPA00001392917200216
从2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-N-(4-溴-苯基)-乙酰胺和4-甲氧基苯基硼酸制备。LC-MS(m/z)367.1(MH+)；tR＝1.04min(方法A)。
实施例2j  2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-N-(2′，3′-二氟-联苯-4-基)-乙酰胺
Figure BPA00001392917200221
从2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-N-(4-溴-苯基)-乙酰胺和2，3-二氟苯基硼酸制备。LC-MS(m/z)373.1(MH+)；tR＝1.15min(方法A)。
实施例2k  2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-N-(3′，4′-二氟-联苯-4-基)-乙酰胺
从2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-N-(4-溴-苯基)-乙酰胺和3，4-二氟苯基硼酸制备。LC-MS(m/z)373.1(MH+)；tR＝1.17min(方法A)。
实施例2l  2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-N-(2′，5′-二氟-联苯-4-基)-乙酰胺
Figure BPA00001392917200223
从2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-N-(4-溴-苯基)-乙酰胺和2，5-二氟苯基硼酸制备。LC-MS(m/z)373.1(MH+)；tR＝1.14min(方法A)。
实施例2m  2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-N-(3′，5′-二氟-联苯-4-基)-乙酰胺
从2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-N-(4-溴-苯基)-乙酰胺和3，5-二氟苯基硼酸制备。LC-MS(m/z)373.1(MH+)；tR＝1.19min(方法A)。
实施例2n  2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-N-(2′-甲基-联苯-4-基)-乙酰胺
Figure BPA00001392917200225
从2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-N-(4-溴-苯基)-乙酰胺和2-甲基苯基硼酸制备。LC-MS(m/z)351.1(MH+)；tR＝1.17min(方法A)。
实施例2o  2-(1-乙酰基-4-甲基-哌啶-4-基)-N-(3′，5′-二氟-联苯-4-基)-乙酰胺
Figure BPA00001392917200231
从2-(1-乙酰基-4-甲基-哌啶-4-基)-N-(4-溴-苯基)-乙酰胺和3，5-二氟苯基硼酸制备。LC-MS(m/z)387.0(MH+)；tR＝1.29min(方法A)。
实施例2p  2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-N-[5-(3，5-二氟-苯基)-嘧啶-2-基]-乙酰胺
从2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-N-(5-溴-嘧啶-2-基)-乙酰胺和3，5-二氟苯基硼酸制备。LC-MS(m/z)375.0(MH+)；tR＝0.79min(方法A)。
实施例2q  2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-N-[5-(3，5-二甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-乙酰胺
Figure BPA00001392917200233
从2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-N-(5-溴-嘧啶-2-基)-乙酰胺和3，5-二甲基苯基硼酸制备。LC-MS(m/z)367.0(MH+)；tR＝0.96min(方法A)。
实施例2r  2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-N-[6-(3，5-二氟-苯基)-吡啶-2-基]-乙酰胺
Figure BPA00001392917200234
从2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-N-(6-溴-吡啶-2-基)-乙酰胺和3，5-二氟苯基硼酸制备。LC-MS(m/z)374.0(MH+)；tR＝1.18min(方法A)。
实施例2s  2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-N-[5-(2-氟-苯基)-吡啶-2-基]-乙酰胺
Figure BPA00001392917200235
从2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-N-(5-溴-吡啶-2-基)-乙酰胺和2-氟苯基硼酸制备。LC-MS(m/z)356.1(MH+)；tR＝1.01min(方法A)。
实施例2t  2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-N-[5-(3，5-二氟-苯基)-吡嗪-2-基]-乙酰胺
Figure BPA00001392917200241
从2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-N-(5-溴-吡嗪-2-基)-乙酰胺和3，5-二氟苯基硼酸制备。LC-MS(m/z)375.1(MH+)；tR＝1.08min(方法A)。
实施例2u  2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-N-[5-(3，5-二氯-苯基)-吡嗪-2-基]-乙酰胺
Figure BPA00001392917200242
从2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-N-(5-溴-吡嗪-2-基)-乙酰胺和3，5-二氯苯基硼酸制备。LC-MS(m/z)409.0(MH+)；tR＝1.08min(方法A)。
实施例2v  2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-N-[5-(3-氯-苯基)-吡嗪-2-基]-乙酰胺
Figure BPA00001392917200243
从2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-N-(5-溴-吡嗪-2-基)-乙酰胺和3-氯苯基硼酸制备。LC-MS(m/z)374.1(MH+)；tR＝1.12min(方法A)。
实施例2x  2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-N-[5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-乙酰胺
Figure BPA00001392917200244
从2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-N-(5-溴-吡啶-2-基)-乙酰胺和3-三氟甲基苯基硼酸制备。LC-MS(m/z)406.1(MH+)；tR＝1.21min(方法A)。
实施例2y  2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-N-[5-(3，5-二氟-苯基)-3-甲基-吡啶-2-基]-乙酰胺
Figure BPA00001392917200245
从2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-N-(5-溴-3-甲基-吡啶-2-基)-乙酰胺和3，5-二氟苯基硼酸制备。LC-MS(m/z)388.0(MH+)；tR＝0.96min(方法A)。
实施例2z  2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-N-[5-(3，5-二氟-苯基)-3，4-二甲基-吡啶-2-基]-乙酰胺
Figure BPA00001392917200251
从2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-N-(5-溴-3，4-二甲基-吡啶-2-基)-乙酰胺和3，5-二氟苯基硼酸制备。LC-MS(m/z)402.1(MH+)；tR＝0.98min(方法A)。
实施例2aa  2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-N-[5-(3，5-二氟-苯基)-6-甲基-吡啶-2-基]-乙酰胺
Figure BPA00001392917200252
从2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-N-(5-溴-6-甲基-吡啶-2-基)-乙酰胺和3，5-二氟苯基硼酸制备。LC-MS(m/z)388.0(MH+)；tR＝1.17min(方法A)。
实施例2ab  2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-N-[5-(3，5-二氯-苯基)-6-甲基-吡啶-2-基]-乙酰胺
Figure BPA00001392917200253
从2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-N-(5-溴-6-甲基-吡啶-2-基)-乙酰胺和3，5-二氯苯基硼酸制备。LC-MS(m/z)421.1(MH+)；tR＝1.43min(方法A)。
实施例2ac  2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-N-[5-(2-氟-苯基)-吡嗪-2-基]-乙酰胺
Figure BPA00001392917200254
从2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-N-(5-溴-吡嗪-2-基)-乙酰胺和2-氟苯基硼酸制备。LC-MS(m/z)357.0(MH+)；tR＝0.93min(方法A)。
实施例2ad  2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-N-[5-(2，4-二氟-苯基)-吡嗪-2-基]-乙酰胺
Figure BPA00001392917200261
从2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-N-(5-溴-吡嗪-2-基)-乙酰胺和2，4-二氟苯基硼酸制备。LC-MS(m/z)375.0(MH+)；tR＝1.00min(方法A)。
实施例2ae  2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-N-(5-邻甲苯基-吡啶-2-基)-乙酰胺
Figure BPA00001392917200262
从2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-N-(5-溴-吡啶-2-基)-乙酰胺和2-甲基苯基硼酸制备。LC-MS(m/z)352.0(MH+)；tR＝1.08min(方法A)。
实施例2af  2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-N-[5-(2，3，5-三氟-苯基)-吡啶-2-基]-乙酰胺
Figure BPA00001392917200263
从2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-N-(5-溴-吡啶-2-基)-乙酰胺和2，3，5-三氟苯基硼酸制备。LC-MS(m/z)392.0(MH+)；tR＝1.10min(方法A)。
实施例2ag  2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-N-[5-(2，3，5-三氟-苯基)-吡嗪-2-基]-乙酰胺
Figure BPA00001392917200264
从2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-N-(5-溴-吡嗪-2-基)-乙酰胺和2，3，5-三氟苯基硼酸制备。LC-MS(m/z)393.0(MH+)；tR＝1.09min(方法A)。
实施例2ah  2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-N-(4-苯基-吡啶-2-基)-乙酰胺
Figure BPA00001392917200265
从2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-N-(4-溴-吡啶-2-基)-乙酰胺和苯基硼酸制备。LC-MS(m/z)338.1(MH+)；tR＝0.95min(方法A)。
实施例2ai  2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-N-(4-对甲苯基-吡啶-2-基)-乙酰胺
Figure BPA00001392917200271
从2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-N-(4-溴-吡啶-2-基)-乙酰胺和4-甲基苯基硼酸制备。LC-MS(m/z)352.0(MH+)；tR＝1.09min(方法A)。
实施例2aj  N-[6-(3，5-二氟-苯基)-吡啶-3-基]-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-乙酰胺
Figure BPA00001392917200272
从N-(6-溴-吡啶-3-基)-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-乙酰胺和3，5-二氟苯基硼酸制备。LC-MS(m/z)410.1(MH+)；tR＝1.16min(方法A)。
实施例2ak  N-[6-(3，5-二氟-苯基)-吡啶-3-基]-2-[1-(丙烷-1-磺酰基)-哌啶-4-基]-乙酰胺
Figure BPA00001392917200273
从N-(6-溴-吡啶-3-基)-2-[1-(丙烷-1-磺酰基)-哌啶-4-基]-乙酰胺和3，5-二氟苯基硼酸制备。LC-MS(m/z)438.0(MH+)；tR＝1.35min(方法A)。
实施例2al  N-[5-(3，5-二氟-苯基)-吡啶-2-基]-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-乙酰胺
Figure BPA00001392917200274
从N-(5-溴-吡啶-2-基)-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-乙酰胺和3，5-二氟苯基硼酸制备。LC-MS(m/z)410.0(MH+)；tR＝1.20min(方法A)。
实施例2am  N-[5-(3，5-二氟-苯基)-吡啶-2-基]-2-[1-(丙烷-1-磺酰基)-哌啶-4-基]-乙酰胺
Figure BPA00001392917200275
从N-(5-溴-吡啶-2-基)-2-[1-(丙烷-1-磺酰基)-哌啶-4-基]-乙酰胺和3，5-二氟苯基硼酸制备。LC-MS(m/z)438.0(MH+)；tR＝1.40min(方法A)。
实施例2an  N-[5-(2-氟-苯基)-吡啶-2-基]-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-乙酰胺
Figure BPA00001392917200281
从N-(5-溴-吡啶-2-基)-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-乙酰胺和2-氟苯基硼酸制备。LC-MS(m/z)392.1(MH+)；tR＝1.13min(方法A)。
式I化合物的制备
方案3
Figure BPA00001392917200282
或者，按照方案3中所描述的程序，也可以合成式I化合物。通过使式IX的酸与草酰氯反应形成酰基氯，可以合成式VII的中间体。然后使该酰基氯与R1-NH2偶合，得到式I化合物。
式IXa的高级中间体的制备：(3-氧代-八氢-中氮茚-7-基)-乙酸
Figure BPA00001392917200283
步骤1  1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯：向二噁烷(200ml)和NaOH水溶液(9.36g，234mmol，在100ml水中)的混合物中加入1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷。将该混合物冷却至0℃。逐滴加入二碳酸二叔丁酯(37.4g，172mmol)。使反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后浓缩。将残余物悬浮在200ml水中，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩，得到白色固体状所需产物(35.4g，93％)。1H NMR CDCl3，δ4.00(s，4H)，3.53-3.47(m，4H)，1.70-1.65(m，4H)，1.44(s，9H)；MS(ES，m/z)244M+H+。
步骤2  7-甲酰基-1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯：向圆底烧瓶中加入1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯(3.54g，14.5mmol)、醚(40.0ml)和TMEDA(2.03g，17.4mmol)。将反应物冷却至-78℃。逐滴加入仲丁基锂(12.5ml，1.4M，在环己烷中)。在-78℃下搅拌反应物2小时，然后加入DMF(2.13g，29.1mmol)。将混合物在-78℃下搅拌1小时，然后温热至室温，保持1小时。通过倾倒入水中来猝灭反应。用乙酸乙酯萃取水溶液。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，然后浓缩。通过柱色谱(己烷至乙酸乙酯梯度)纯化粗产物，得到白色固体状所需产物(2.16，55％)。1H NMR CDCl3，δ9.58(1H，S)，4.80-4.52(m，1H)，4.20-3.85(m，5H)，3.32-3.10(m，1H)，2.32-2.25(m，1H)，2.00-1.90(m，1H)，1.80-1.55(m，2H)，1.55-1.40(b，9H)；MS(ES，m/z)272M+H+。
步骤3  7-((E)-2-乙氧羰基-乙烯基)-1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯：在室温下，向NaH(446mg，11.1mmol，60％，在矿物油中)的THF(30.0ml)悬浮液中加入膦酰乙酸三乙酯(2.50g，11.1mmol)。在室温下搅拌反应物15分钟。在室温下，向反应物中加入7-甲酰基-1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯(2.16g，7.96mmol)的THF(10ml)溶液。在室温下搅拌反应混合物2小时，然后通过倾倒入水中进行猝灭。用乙酸乙酯萃取水溶液。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，然后浓缩。通过柱色谱(己烷至乙酸乙酯梯度)纯化粗产物，得到无色油状所需产物(1.27，47％)。1H NMR CDCl3，δ7.10-7.00(m，1H)，5.82-5.77(m，1H)，5.10-5.00(m，1H)，4.25-4.18(m，2H)，4.12-4.05(m，1H)，4.00-3.93(m，4H)，3.15-3.08(m，1H)，2.05-1.95(m，1H)，1.92-1.85(m，1H)，1.70-1.60(m，2H)，1.50(s，9H)，1.35-1.25(m，3H)；MS(ES，m/z)242M+H+。
步骤4  7-(2-乙氧羰基-乙基)-1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯：向7-((E)-2-乙氧羰基-乙烯基)-1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯(1.27g，3.72mmol)的甲醇(20.0ml)溶液中加入Pd(OH)2(20％，在活性炭(charcoal)上，0.261g)。将反应混合物用氮气吹扫，然后在H2氛(1atm)下搅拌过夜。使反应混合物过滤通过硅藻土，浓缩，得到浅黄色油状所需产物(1.28g，100％)。1H NMR CDCl3，δ4.44-4.35(m，1H)，4.20-3.90(m，7H)，3.05-2.95(m，1H)，2.35-2.20(m，3H)，1.90-1.60(m，5H)，1.49(s，9H)，1.30-1.25(m，3H)；MS(ES，m/z)344M+H+。
步骤5  3-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-7-基)-丙酸乙酯：向7-(2-乙氧羰基-乙基)-1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯(1.28g，3.72mmol)的甲醇(20.0ml)溶液中加入4M HCl的二噁烷溶液(4.65ml，18.6mmol)。使混合物在室温下搅拌2小时，然后浓缩。将所得油溶解在水中，然后用氢氧化铵水溶液碱化，用乙酸乙酯萃取水溶液，并将合并的有机层干燥，浓缩。该粗物质未经进一步纯化而使用。MS (ES，m/z)244M+H+。
步骤6  四氢-1′H-螺[[1，3]二氧戊环-2，7′-中氮茚]-3′(2′H)-酮：将在前述步骤中产生的3-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-7-基)-丙酸乙酯的甲醇(20.0ml)溶液回流过夜。浓缩溶液，并将残余物溶解在乙酸乙酯中，过滤通过硅胶短塞(ashort plug of silica gel)。浓缩滤液，得到浅黄色油状粗产物(733mg，100％)。1H NMR CD3OD，δ4.76-4.65(m，5H)，4.45-4.35(m，1H)，3.55-3.45(m，1H)，3.33-3.28(m，1H)，3.05-2.88(m，3H)，2.69-2.62(m，1H)，2.48-2.44(m，1H)，2.38-2.15(m，3H)；MS(ES，m/z)198M+H+。
步骤7  六氢-中氮茚-3，7-二酮：向酮缩醇保护的双环酮(0.733g，3.72mmol)的丙酮(10.0ml)溶液中先后加入水(10.0ml)和硫酸(0.500ml，9.40mmol)。将混合物加热至65℃过夜。将反应物冷却至室温，然后浓缩。将残余物溶于水中，并用氢氧化铵中和。用乙酸乙酯萃取水溶液。将合并的有机层干燥，浓缩，得到所需产物(569mg，100％)。1H NMR CDCl3，δ4.29-4.22(m，1H)，3.78-3.70(m，1H)，2.92-2.84(m，1H)，2.52-2.45(m，1H)，2.38-2.15(m，6H)，1.68-1.58(m，1H)；MS(ES，m/z)154M+H+。
步骤8  [3-氧代-六氢-中氮茚-(7E)-亚基]-乙酸乙酯：向氢化钠(60％，在矿物油中，202mg，5.05mmol)的THF(15ml)悬浮液中加入膦酰乙酸三乙酯(1.00ml，5.05mmol)。使混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入六氢-中氮茚-3，7-二酮(645mg，4.21mmol)的THF(5.00ml)溶液。使反应混合物在室温下搅拌3小时，然后通过倾倒至水中进行猝灭。用乙酸乙酯萃取水溶液。将合并的有机层干燥，浓缩。通过柱色谱(己烷至乙酸乙酯梯度)纯化粗产物，得到浅黄色油状的所需产物(E/Z异构体的混合物)(663mg，71％)。1H NMR CDCl3，δ5.82-5.78(s，1H，两个单峰)，4.25-3.85(m，4H)，3.58-3.48(m，1H)，2.80-2.65(m，1H)，2.50-2.20(m，4H)，2.14-2.90(m，1H)，1.80-1.60(m，1H)，1.35-1.25(m，3H)；MS(ES，m/z)224M+H+。
步骤9  (3-氧代-八氢-中氮茚-7-基)-乙酸乙酯：向[3-氧代-六氢-中氮茚-(7E)-亚基]-乙酸乙酯(663mg，2.97mmol)的甲醇(20.0ml)溶液中加入Pd(OH)2(20％，在活性炭上，208mg)。将反应混合物用氮气吹扫，然后在H2氛(1atm)下搅拌过夜。然后将反应混合物过滤通过硅藻土，浓缩，得到浅黄色油状所需产物。该粗物质未经进一步纯化而使用。MS(ES，m/z)226M+H+。
步骤10  (3-氧代-八氢-中氮茚-7-基)-乙酸：向(3-氧代-八氢-中氮茚-7-基)-乙酸乙酯(2.97mmol，来自前述步骤的粗物质)的THF(20ml)溶液中加入10％NaOH水溶液(20ml)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。除去挥发物，然后通过逐滴加入浓HCl将水溶液酸化。用乙酸乙酯萃取水溶液。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到所需产物(452mg，77％)。1H NMR CDCl3，δ10.8-11.4(br，1H)，4.22-4.34(m，1H)，3.58-3.48(m，1H)，2.77-2.65(m，1H)，2.48-2.18(m，5H)，2.08-1.96(m，2H)，1.85-1.78(m，1H)，1.68-1.56(m，1H)，1.22-1.06(m，1H)，1.04-0.90(m，1H)；MS(ES，m/z)198M+H+。
式IXb的高级中间体的制备：((7S，8aR)-3-氧代-六氢-噁唑并[3，4-a]吡啶-7-基)-乙酸
Figure BPA00001392917200311
步骤1  ((S)-1-苯基-乙基亚氨基)-乙酸乙酯：向圆底烧瓶中加入乙醛酸乙酯(50％重量，在甲苯中，11.5ml，55.7mmol)。将溶液加热至回流，保持30分钟，然后冷却至室温。在分子筛(3A，6.50g)的存在下，在0℃下，将上述溶液加入到(S)-α-甲基-苄胺(7.18ml，55.7mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中。使反应混合物温热至室温，并在室温下搅拌一小时。过滤混合物，浓缩滤液，并未经表征而直接用于下一步。
步骤2  (R)-4-氧代-1-((S)-1-苯基-乙基)-哌啶-2-羧酸乙酯：在-78℃下，向((S)-1-苯基-乙基亚氨基)-乙酸乙酯(15.3g，55.7mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入三氟乙酸(6.34g，55.7mmol)。在-78℃下搅拌5分钟之后，加入2-三甲基甲硅烷基氧基-1，3-丁二烯(7.91g，55.7mmol)。将反应混合物在大约-30℃下搅拌2小时，然后通过加入水(20ml)进行猝灭。将混合物在室温下搅拌30分钟，并加入另外的水(20ml)。通过加入固体NaHCO3将pH值调节至大约9。用乙酸乙酯萃取混合物。将有机相干燥，过滤，浓缩。通过柱色谱(己烷至含20％乙酸乙酯的己烷梯度)纯化粗物质，得到白色固体状所需产物(6.80g，44％)。1H NMR CDCl3，δ7.45-7.20(m，5H)，4.25-4.15(m，3H)，3.92-3.80(m，1H)，2.90-2.82(m，2H)，2.78-2.60(m，2H)，2.50-2.20(m，2H)，1.50-1.40(m，3H)，1.35-1.20(m，3H)；MS(ES，m/z)276M+H+。
步骤3  (R)-8-((S)-1-苯基-乙基)-1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷-7-羧酸乙酯：向配备迪安-斯达克汽水阀(trap)的圆底烧瓶中加入(R)-4-氧代-1-((S)-1-苯基-乙基)-哌啶-2-羧酸乙酯(6.80g，24.7mmol)、乙二醇(5.00ml，89.7mmol)、对甲苯磺酸(425mg，2.47mmol)和甲苯(60.0ml)。将反应物回流加热3小时。通过倾倒入饱和NaHCO3水溶液中将反应猝灭，用乙酸乙酯萃取水溶液。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，浓缩。通过柱色谱(己烷至含20％乙酸乙酯的己烷梯度)纯化粗制油，得到浅黄色固体状所需产物(5.64g，71％)。1H NMR CDCl3，δ7.50-7.15(m，5H)，4.30-4.10(m，3H)，4.05-3.80(m，5H)，2.98-2.90(m，1H)，2.60-2.50(m，1H)，2.30-2.22(m，1H)，2.00-1.95(m，1H)，1.70-1.50(m，2H)，1.40-1.20(m，6H)；MS(ES，m/z)320M+H+。
步骤4  [(R)-8-((S)-1-苯基-乙基)-1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-7-基]-甲醇：在氮气氛下，将(R)-8-((S)-1-苯基-乙基)-1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷-7-羧酸乙酯(5.64g，17.6mmol)的醚(10.0ml)溶液逐滴加入到LAH(1.34g，35.3mmol)的醚(100ml)悬浮液中。使反应物搅拌过夜，并通过顺序加入水(1.5ml)、20％NaOH溶液(3.0ml)和水(4.5ml)来猝灭。将混合物搅拌30分钟，然后过滤通过硅藻土，并用乙酸乙酯洗涤。将滤液用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并浓缩。所得油未经进一步纯化而直接用于下一步。1H NMR CDCl3，δ7.50-7.25(m，5H)，4.30-4.15(m，1H)，4.05-3.90(m，4H)，3.75-3.60(m，2H)，3.00-2.90(m，1H)，2.80-2.70(m，2H)，2.55-2.45(br，1H)，1.90-1.80(m，1H)，1.75-1.60(m，2H)，1.55-1.45(m，1H)，1.40-1.30(m，3H)；MS(ES，m/z)278M+H+。
步骤5  (R)-1-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-7-基)-甲醇：在50psi下，在帕尔(Paar)装置上，将[(R)-8-((S)-1-苯基-乙基)-1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-7-基]-甲醇(4.90g，17.7mmol)和Pd(OH)2/活性炭在甲醇(100ml)中的混合物氢化过夜。将混合物过滤通过硅藻土。浓缩滤液，未经进一步纯化而在下一步中使用。1H NMR CD3OD，δ4.05-3.95(m，4H)，3.80-3.75(m，1H)，3.60-3.55(m，1H)，3.45-3.35(m，2H)，3.20-3.10(m，1H)，1.95-1.78(m，4H)；MS(ES，m/z)174M+H+。
步骤6  (R)-7，7′-(1，3-二氧戊环)-六氢-噁唑并[3，4-a]吡啶-3-酮：将N，N-羰基二咪唑(3.44g，3.70mmol)加入到(R)-1-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-7-基)-甲醇(3.06g，17.7mmol)的THF(30.0ml)溶液中。在室温下搅拌反应混合物过夜。通过倾倒入水中来猝灭反应。用乙酸乙酯萃取水溶液。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。通过柱色谱(己烷至乙酸乙酯梯度)纯化粗制油，得到浅黄色油状所需产物(2.67g，76％)。1H NMR CDCl3，δ4.50-4.40(m，1H)，4.05-3.90(m，7H)，3.15-3.05(m，1H)，1.95-1.85(m，1H)，1.75-1.60(m，3H)；MS(ES，m/z)200M+H+。
步骤7  (R)-四氢-噁唑并[3，4-a]吡啶-3，7-二酮：将硫酸(3.52ml，66.0mmol)逐滴加入到(R)-7，7′-(1，3-二氧戊环)-六氢-噁唑并[3，4-a]吡啶-3-酮(2.67g，13.5mmol)在丙酮(30.0ml)和水(30.0ml)中的溶液中。将混合物在70℃下搅拌过夜。真空除去挥发物。用乙酸乙酯萃取所得水溶液。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。通过柱色谱(己烷至乙酸乙酯梯度)纯化粗制油，得到白色固体状所需产物(1.15g，56％)。1H NMR CDCl3，δ4.55-4.47(m，1H)，4.30-4.22(m，1H)，4.10-4.05(m，2H)，3.30-3.18(m，1H)，2.63-2.40(m，4H)。
步骤8  ((R)-3-氧代-四氢-噁唑并[3，4-a]吡啶-7-亚基)-乙酸乙酯：向NaH(60％，在矿物油中，415mg，10.4mmol)的THF(20ml)悬浮液中加入膦酰乙酸三乙酯(2.06ml，10.4mmol)。在室温下搅拌混合物30分钟。加入(R)-四氢-噁唑并[3，4-a]吡啶-3，7-二酮的THF(10ml)溶液。在室温下搅拌反应混合物3小时，然后通过倾倒入水中进行猝灭。用乙酸乙酯萃取水溶液。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。通过柱色谱(己烷至乙酸乙酯梯度)纯化粗制油，得到所需要的产物，为E/Z异构体的混合物(1.42g，85％)。1H NMRCDCl3(纯异构体之一)，δ5.82(s，1H)，4.45-4.40(m，1H)，4.20-4.00(m，5H)，3.80-3.70(m，1H)，3.00-2.90(m，1H)，2.40-2.25(m，2H)，1.95-1.90(m，1H)，1.35-1.25(m，3H)；MS(ES，m/z)226M+H+。
步骤9  ((7S，8aR)-3-氧代-六氢-噁唑并[3，4-a]吡啶-7-基)-乙酸乙酯：在气球压力(balloon pressure)下，将((R)-3-氧代-四氢-噁唑并[3，4-a]吡啶-7-亚基)-乙酸乙酯(1.42g，6.30mmol)和Pd(OH)2/活性炭(443mg，0.630mmol)在甲醇(100ml)中的混合物氢化过夜。将混合物过滤通过硅藻土。浓缩滤液，未经进一步纯化而直接在下一步中使用。1H NMR CDCl3δ4.50-4.40(m，1H)，4.00-3.90(m，1H)，3.90-3.80(m，2H)，3.05-2.95(m，1H)，2.35-2.25(m，2H)，2.10-1.95(m，2H)，1.85-1.80(m，1H)，1.30-1.10(m，2H)；MS(ES，m/z)228M+H+。
步骤10  ((7S，8aR)-3-氧代-六氢-噁唑并[3，4-a]吡啶-7-基)-乙酸：向((7S，8aR)-3-氧代-六氢-噁唑并[3，4-a]吡啶-7-基)-乙酸乙酯(1.43g，6.29mmol)的甲醇(30.0ml)溶液中加入LiOH(753mg，31.5mmol)和三滴水。在室温下搅拌混合物过夜。真空除去挥发物。通过加入浓HCl溶液将残余水溶液酸化，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。该粗制固体未经进一步纯化而用于下一步骤中(850mg，68％)。1H NMR CDCl3δ4.40-4.30(m，1H)，4.15-4.00(m，2H)，3.85-3.75(m，2H)，3.75-3.65(m，1H)，2.90-2.80(m，1H)，2.25-2.15(m，2H)，2.00-1.85(m，2H)，1.70-1.60(m，1H)，1.25-1.00(m，5H)；MS(ES，m/z)200M+H+。
式IXc的高级中间体的制备：((7S，8aR)-3-氧代-1，1′-二甲基-六氢-噁唑并[3，4-a]吡啶-7-基)-乙酸
步骤1  1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯：向二噁烷(200ml)和NaOH水溶液(9.36g，234mmol，在100ml水中)的混合物中加入1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷。将混合物冷却至0℃。逐滴加入二碳酸二叔丁酯(37.4g，172mmol)。使反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后浓缩。将残余物悬浮在200ml水中，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到白色固体状所需产物(35.4g，93％)。1H NMR CDCl3，δ4.00(s，4H)，3.53-3.47(m，4H)，1.70-1.65(m，4H)，1.44(s，9H)；MS(ES，m/z)244M+H+。
步骤2  7-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯：向圆底烧瓶中加入1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯(5.038g，20.7mmol)和醚(50.0ml)和TMEDA(3.75g，24.8mmol)。将反应物冷却至-78℃。向反应物中逐滴加入仲丁基锂(17.7ml，1.4M，在环己烷中，24.8mmol)。在-78℃下搅拌反应物2小时，然后用丙酮(3.04ml，41.4mmol)处理。将混合物在-78℃下搅拌2小时。通过倾倒入水中将反应猝灭，并用乙酸乙酯萃取水溶液。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，然后浓缩。通过柱色谱(己烷至乙酸乙酯梯度)纯化粗产物，得到白色固体状所需产物(2.65g，42％)。MS(ES，m/z)302M+H+。
步骤3  2-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-7-基)-丙-2-醇：向7-(2-乙氧基羰基-乙基)-1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯(2.65g，8.79mmol)的甲醇(60.0ml)溶液中加入4M HCl的二噁烷(11.0ml，44.0mmol)溶液。将混合物在室温下搅拌2小时，然后浓缩。将粗制油溶于水中，然后用氢氧化铵水溶液碱化。用乙酸乙酯萃取水溶液。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。该粗产物未经进一步纯化而用于下一步骤中。MS(ES，m/z)202M+H+。
步骤4  (R)-7，7′-(1，3-二氧戊环)-1，1′-二甲基-六氢-噁唑并[3，4-a]吡啶-3-酮：将N，N-羰基二咪唑(2.14g，13.2mmol)和DMAP(1.29g，10.6mmol)加入到(R)-1-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-7-基)-甲醇(1.77g，8.79mmol)的THF(60.0ml)溶液中。在室温下搅拌反应混合物过夜。通过倾倒入水中来猝灭反应。用乙酸乙酯萃取水溶液。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。通过柱色谱(乙酸乙酯至含10％甲醇的乙酸乙酯梯度)纯化粗制油，得到浅黄色油状所需产物(750mg，37％)。1H NMR CDCl3，δ4.10-3.90(m，4H)，3.57-3.50(m，1H)，3.25-3.20(m，1H)，3.12-3.05(m，1H)，1.73-1.55(m，4H)，1.47(s，3H)，1.33(s，3H)；MS(ES，m/z)228M+H+。
步骤5  (R)-1，1′-二甲基-四氢-噁唑并[3，4-a]吡啶-3，7-二酮：将硫酸(0.500ml，9.38mmol)逐滴加入到(R)-7，7′-(1，3-二氧戊环)-1，1′-二甲基-六氢-噁唑并[3，4-a]吡啶-3-酮(750mg，3.30mmol)在丙酮(34.3ml)和水(34.3ml)中的溶液中。将混合物在65℃下搅拌过夜。真空除去挥发物。用乙酸乙酯萃取所得水溶液。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。使粗制油过滤通过短硅胶塞，并用乙酸乙酯和甲醇洗涤。浓缩滤液，并直接在下一步中使用(560mg，93％)。1H NMR CDCl3，δ4.25-4.15(m，1H)，3.55-3.50(m，1H)，3.15-3.05(m，1H)，2.55-2.30(m，4H)，1.42(s，3H)，1.31(s，3H)；MS(ES，m/z)184M+H+。
步骤6  ((R)-3-氧代-1，1′-二甲基四氢-噁唑并[3，4-a]吡啶-7-亚基)-乙酸乙酯：向NaH(60％，在矿物油中，171mg，4.28mmol)的THF(20ml)悬浮液中加入膦酰乙酸三乙酯(0.849ml，4.28mmol)。在室温下搅拌混合物30分钟，然后加入(R)-1，1′-二甲基-四氢-噁唑并[3，4-a]吡啶-3，7-二酮(560mg，3.00mmol)的THF(10ml)溶液。在室温下搅拌反应混合物3小时。通过倾倒入水中来猝灭反应。用乙酸乙酯萃取水溶液。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。通过柱色谱(己烷至乙酸乙酯梯度)纯化粗制油，得到所需产物，为E/Z异构体的混合物(613mg，79％)。1H NMR CDCl3δ5.82-5.70(m，1H，E/Z混合物)，4.20-3.80(m，4H)，3.35-3.20(m，1H)，2.93-2.75(m，1H)，2.30-1.75(m，3H)，1.50-1.15(m，9H)；MS(ES，m/z)254M+H+。
步骤7  ((7S，8aR)-3-氧代-1，1′-二甲基-六氢-噁唑并[3，4-a]吡啶-7-基)-乙酸乙酯：在气球压力下，将((R)-3-氧代-1，1′-二甲基-四氢-噁唑并[3，4-a]吡啶-7-亚基)-乙酸乙酯(613mg，2.42mmol)和20％Pd(OH)2/活性炭(510mg，0.726mmol)在甲醇(40ml)中的混合物氢化过夜。将混合物过滤通过硅藻土。浓缩滤液。粗产物未经进一步纯化而用于下一步骤中。1H NMR CDCl3δ4.22-4.10(m，2H)，3.95-3.85(m，1H)，3.30-3.25(m，1H)，2.90-2.80(m，1H)，2.35-2.25(m，2H)，2.10-1.85(m，1H)，1.80-1.65(m，2H)，1.45(s，3H)，1.36-1.00(m，8H)；MS(ES，m/z)256M+H+。
步骤8  ((7S，8aR)-3-氧代-1，1′-二甲基-六氢-噁唑并[3，4-a]吡啶-7-基)-乙酸：向((7S，8aR)-3-氧代-1，1′-二甲基-六氢-噁唑并[3，4-a]吡啶-7-基)-乙酸乙酯(614mg，2.40mmol)的甲醇(20.0ml)溶液中加入LiOH(288mg，12.0mmol)和五滴水。在室温下搅拌混合物过夜。真空除去挥发物。通过加入浓HCl溶液将所得水溶液酸化，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。该粗制固体未经进一步纯化而用于下一步骤中(546mg，99％)。1H NMR CDCl3δ3.95-3.85(m，1H)，3.25-3.20(m，1H)，2.85-2.75(m，1H)，2.35-2.25(m，2H)，2.00-1.85(m，1H)，1.75-1.65(m，2H)，1.42(s，3H)，1.25(s，3H)，1.25-1.00(m，2H)；MS(ES，m/z)228M+H+。
高级中间体的制备
Figure BPA00001392917200371
步骤1  (4-氯-2-氟苯基)-肼：在0℃下，将烧瓶中装入4-氯-2-氟苯胺(5.09g，35.0mmol)，然后逐滴加入浓HCl溶液(30.0ml)。将该溶液在0℃下搅拌5分钟，然后加入亚硝酸钠(2.42g，35.1mmol)水溶液(10.0ml)。使反应物在室温下搅拌30分钟，然后冷却至0℃，并加入氯化锡(II)二水合物(15.9g，70.0mmol)(在最低量的浓HCl溶液中)。将反应物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌4小时。过滤反应混合物，用冷乙醇洗涤固体。真空除去溶剂。粗产物未经进一步纯化而直接用于下一步骤中(5.10g，62％)。1H NMR CD3ODδ7.33-7.28(m，1H)，7.26-7.23(m，1H)，7.15-7.09(m，1H)；MS(ES，m/z)161M+H+。
步骤2  1-(4-氯-2-氟-苯基)-1H-吡唑-3-基胺：向圆底烧瓶中装入(4-氯-2-氟苯基)-肼HCl盐(1.97g，10.0mmol)、乙醇(8.00ml)、2.80M乙醇钠的乙醇溶液(10.0ml，28.0mmol)和3-乙氧基丙烯腈(1.85ml，18.0mmol)。回流搅拌反应混合物过夜。将反应混合物冷却至室温，然后通过倾倒入水中进行猝灭。用乙酸乙酯萃取水溶液。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。通过柱色谱(己烷至含50％乙酸乙酯的己烷梯度)纯化粗产物，得到褐色固体状所需产物(334mg，16％)。1H NMR CD3OD δ7.79(br，1H)，7.72-7.64(m，1H)，7.32-7.20(m，2H)，5.94(br，1H)；MS(ES，m/z)212M+H+。
本发明的化合物
按照方案3中的程序制备下列化合物。
实施例3a
Figure BPA00001392917200381
向(3-氧代-八氢-中氮茚-7-基)-乙酸(113mg，0.574mmol)的二氯甲烷(5.00ml)溶液中加入草酰氯(73.0μL，0.861mmol)，然后加入DMF(7.00μL，0.0574mmol)。使反应物在室温下搅拌1小时，然后在高度真空下浓缩并干燥30分钟。将粗制酰基氯再溶解在DCM(2.00ml)中，并在三乙胺(160μL，1.14mmol)的存在下，逐滴加入到5-(3，5-二氟-苯基)-吡啶-2-基胺(142mg，0.688mmol)的DCM(3.00ml)溶液中。使反应物在室温下搅拌1小时，然后通过倾倒入水中进行猝灭。用乙酸乙酯萃取水溶液，将合并的有机层干燥，浓缩。通过柱色谱(己烷至乙酸乙酯梯度)纯化粗物质，得到白色固体状所需产物(20.8mg，9.4％)。1H NMR CDCl3，δ8.60-8.40(m，2H)，8.28-8.36(m，1H)，7.92-7.86(m，1H)，7.12-7.02(m，2H)，6.88-6.78(m，1H)，4.20-4.10(m，1H)，3.58-3.45(m，1H)，2.78-2.44(m，1H)，2.50-2.00(m，7H)，1.90-1.50(m，2H)，1.25-1.10(m，1H)，1.10-0.90(m，1H)；MS(ES，m/z)386MH+。
同样，按类似于实施例3a的方式来制备下列化合物：
实施例3b  2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-N-[6-(3，5-二氟-苯基)-吡啶-3-基]-乙酰胺
Figure BPA00001392917200382
从(1-乙酰基-哌啶-4-基)-乙酰氯和6-(3，5-二氟-苯基)吡啶-3-基胺制备。LC-MS(m/z)374.0(MH+)；tR＝1.14min(方法B)。
实施例3c  2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-N-[6-(3-氟-苯基)-吡啶-3-基]-乙酰胺
从(1-乙酰基-哌啶-4-基)-乙酰氯和6-(3-氟-苯基)吡啶-3-基胺制备。LC-MS(m/z)356.0(MH+)；tR＝1.06min(方法B)。
实施例3d  2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-N-[6-(3-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酰胺
Figure BPA00001392917200392
从(1-乙酰基-哌啶-4-基)-乙酰氯和6-(3-甲氧基-苯基)吡啶-3-基胺制备。LC-MS(m/z)368.0(MH+)；tR＝1.01min(方法B)。
实施例3e  2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-N-[5-(3，5-二氯-苯基)-吡啶-2-基]-乙酰胺
Figure BPA00001392917200393
从(1-乙酰基-哌啶-4-基)-乙酰氯和5-(3，5-二氯-苯基)吡啶-2-基胺制备。LC-MS(m/z)407.1(MH+)；tR＝1.34min(方法A)。
实施例3f  2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-N-[4-(3，5-二氟-苯基)-吡啶-2-基]-乙酰胺
Figure BPA00001392917200394
从(1-乙酰基-哌啶-4-基)-乙酰氯和4-(3，5-二氟-苯基)吡啶-2-基胺制备。LC-MS(m/z)374.0(MH+)；tR＝1.07min(方法A)。
实施例3g  N-[5-(3，5-二氟-苯基)-吡啶-2-基]-2-(1，1-二甲基-3-氧代-六氢-噁唑并[3，4-a]吡啶-7-基)-乙酰胺
从5-(3，5-二氟-苯基)-吡啶-2-基胺和(1，1-二甲基-3-氧代-六氢-噁唑并[3，4-a]吡啶-7-基)-乙酸制备。1H NMR CDCl3δ8.50-8.46(m，1H)，8.35-8.30(m，1H)，8.14(br，1H)，7.94-7.90(m，1H)，7.12-7.08(m，2H)，6.89-6.83(m，1H)，4.00-3.92(m，1H)，3.36-3.30(m，1H)，2.97-2.90(m，1H)，2.50-2.36(m，2H)，2.24-2.10(m，1H)，1.86-1.78(m，2H)，1.46(s，3H)，1.33(s，3H)，1.33-1.10(m，2H)；MS(ES，m/z)416M+H+(方法B)。
实施例3h  N-[5-(3，5-二氟-苯基)-吡嗪-2-基]-2-(1，1-二甲基-3-氧代-六氢-噁唑并[3，4-a]吡啶-7-基)-乙酰胺
Figure BPA00001392917200401
从5-(3，5-二氟-苯基)-吡嗪-2-基胺和(1，1-二甲基-3-氧代-六氢-噁唑并[3，4-a]吡啶-7-基)-乙酸制备。1H NMR CDCl3δ9.60(br，1H)，8.65(m，1H)，8.03(br，1H)，7.58-7.50(m，2H)，6.93-6.84(m，1H)，4.00-3.92(m，1H)，3.36-3.30(m，1H)，2.98-2.88(m，1H)，2.57-2.41(m，2H)，2.26-2.14(m，1H)，1.88-1.78(m，2H)，1.46(s，3H)，1.32(s，3H)，1.32-1.10(m，2H)；MS(ES，m/z)417M+H+(方法B)。
实施例3i  2-(1，1-二甲基-3-氧代-六氢-噁唑并[3，4-a]吡啶-7-基)-N-[1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺
Figure BPA00001392917200402
从1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-3-基-胺和(1，1-二甲基-3-氧代-六氢-噁唑并[3，4-a]吡啶-7-基)-乙酸制备。1H NMR CDCl3δ8.75(br，1H)，7.93-7.91(m，1H)，7.77-7.73(m，1H)，7.31-7.21(m，3H)，7.00-6.99(m，1H)，3.91-3.85(m，1H)，3.28-3.24(m，1H)，2.90-2.81(m，1H)，2.29-2.01(m，3H)，1.75-1.63(m，2H)，1.41(s，3H)，1.29(s，3H)，1.11-0.85(m，2H)；MS(ES，m/z)387M+H+(方法B)。
实施例3j  N-[5-(3，5-二氟-苯基)-吡啶-2-基]-2-(3-氧代-六氢-噁唑并[3，4-a]吡啶-7-基)-乙酰胺
从5-(3，5-二氟-苯基)-吡啶-2-基胺和(3-氧代-六氢-噁唑并[3，4-a]吡啶-7-基)-乙酸制备。1H NMR CDCl3δ8.47(br，1H)，8.36-8.28(m，2H)，7.94-7.89(m，1H)，7.10-7.04(m，2H)，6.88-6.80(m，1H)，4.45-4.40(m，1H)，3.98-3.88(m，2H)，3.82-3.72(m，1H)，3.00-2.90(m，1H)，2.50-2.34(m，2H)，2.30-2.12(m，1H)，2.04-1.96(m，1H)，1.86-1.79(m，1H)，1.34-1.14(m，2H)；MS(ES，m/z)388M+H+(方法B)。
实施例3k  N-[5-(3-氟-苯基)-吡嗪-2-基]-2-(3-氧代-六氢-噁唑并[3，4-a]吡啶-7-基)-乙酰胺
Figure BPA00001392917200412
从5-(3-氟-苯基)-吡嗪-2-基胺和(3-氧代-六氢-噁唑并[3，4-a]吡啶-7-基)-乙酸制备。1H NMR CDCl3δ9.58-9.46(br，1H)，8.62-8.50(br，1H)，7.66(br，1H)，7.58-7.54(m，2H)，7.48-7.44(m，1H)，7.04-7.02(m，1H)，4.40-4.34(m，1H)，3.92-3.80(m，2H)，3.78-3.68(m，1H)，2.94-2.84(m，1H)，2.46-2.30(m，2H)，2.26-2.10(m，1H)，2.00-1.92(m，1H)，1.80-1.72(m，1H)，1.28-1.06(m，2H)；MS(ES，m/z)371M+H+(方法B)。
实施例3l  N-[5-(3，5-二氟-苯基)-吡嗪-2-基]-2-(3-氧代-六氢-噁唑并[3，4-a]吡啶-7-基)-乙酰胺
Figure BPA00001392917200413
从5-(3，5-二氟-苯基)-吡嗪-2-基胺和(3-氧代-六氢-噁唑并[3，4-a]吡啶-7-基)-乙酸制备。1H NMR CDCl3δ9.64-9.52(br，1H)，8.76-8.56(br，1H)，8.08-8.02(br，1H)，7.58-7.48(m，2H)，6.92-6.86(m，1H)，4.46-4.42(m，1H)，4.00-3.90(m，2H)，3.84-3.74(m，1H)，3.02-2.92(m，1H)，2.52-2.38(m，2H)，2.32-2.18(m，1H)，2.06-2.00(m，1H)，1.88-1.80(m，1H)，1.34-1.02(m，2H)；MS(ES，m/z)389M+H+(方法B)。
实施例3m  N-[5-(3-氯-苯基)-吡啶-2-基]-2-(3-氧代-六氢-噁唑并[3，4-a]吡啶-7-基)-乙酰胺
Figure BPA00001392917200421
从5-(3-氯-苯基)-吡啶-2-基胺和(3-氧代-六氢-噁唑并[3，4-a]吡啶-7-基)-乙酸制备。1H NMR CDCl3δ8.54-8.46(br，1H)，8.34-8.28(m，1H)，8.22-8.16(br，1H)，7.96-7.92(m，1H)，7.58-7.54(m，1H)，7.50-7.36(m，3H)，4.48-4.40(m，1H)，4.00-3.70(m，3H)，3.02-2.92(m，1H)，2.50-2.34(m，2H)，2.30-2.14(m，1H)，2.06-2.00(m，1H)，1.88-1.80(m，1H)，1.36-1.10(m，2H)；MS(ES，m/z)386M+H+(方法B)。
实施例3n  N-[5-(3，5-二氟-苯基)-嘧啶-2-基]-2-(3-氧代-六氢-噁唑并[3，4-a]吡啶-7-基)-乙酰胺
Figure BPA00001392917200422
从5-(3，5-二氟-苯基)-嘧啶-2-基胺和(3-氧代-六氢-噁唑并[3，4-a]吡啶-7-基)-乙酸制备。1H NMR CDCl3δ8.96-8.90(br，1H)，8.86-8.76(br，2H)，7.12-7.06(m，2H)，6.96-6.86(m，1H)，4.48-4.40(m，1H)，4.00-3.72(m，3H)，3.02-2.70(m，3H)，2.34-2.16(m，1H)，2.12-2.04(m，1H)，1.92-1.84(m，1H)，1.40-1.14(m，2H)；MS(ES，m/z)389M+H+(方法B)。
实施例3o  N-[5-(3，5-二氟-苯基)-吡啶-2-基]-2-((7S，8aR)-3-氧代-六氢-噁唑并[3，4-a]吡啶-7-基)-乙酰胺
从5-(3，5-二氟-苯基)-吡啶-2-基胺和(3-氧代-六氢-噁唑并[3，4-a]吡啶-7-基)-乙酸制备。1H NMR CDCl3δ9.62(br，1H)，8.44-8.36(m，2H)，7.94-7.89(m，1H)，7.10-7.04(m，2H)，6.88-6.80(m，1H)，4.45-4.40(m，1H)，3.98-3.88(m，2H)，3.82-3.72(m，1H)，3.00-2.90(m，1H)，2.50-2.34(m，2H)，2.30-2.12(m，1H)，2.04-1.96(m，1H)，1.86-1.79(m，1H)，1.34-1.14(m，2H)；MS(ES，m/z)388M+H+(方法B)。
实施例3p  N-[5-(3，5-二氟-苯基)-吡嗪-2-基]-2-((7S，8aR)-3-氧代-六氢-噁唑并[3，4-a]吡啶-7-基)-乙酰胺
Figure BPA00001392917200431
从5-(3，5-二氟-苯基)-吡嗪-2-基胺和((7S，8aR)-3-氧代-六氢-噁唑并[3，4-a]吡啶-7-基)-乙酸制备。1H NMR CDCl3δ9.60-9.56(m，1H)，8.66-8.62(m，1H)，8.60-8.56(br，1H)，7.58-7.48(m，2H)，6.92-6.84(m，1H)，4.46-4.40(m，1H)，4.00-3.90(m，2H)，3.84-3.74(m，1H)，3.02-2.92(m，1H)，2.54-2.40(m，2H)，2.30-2.18(m，1H)，2.06-1.96(m，1H)，1.86-1.80(m，1H)，1.32-1.12(m，2H)；MS(ES，m/z)389M+H+(方法B)。
实施例3q  N-[1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-((7S，8aR)-3-氧代-六氢-噁唑并[3，4-a]吡啶-7-基)-乙酰胺
Figure BPA00001392917200432
从1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-3-基野芝麻花碱和((7S，8aR)-3-氧代-六氢-噁唑并[3，4-a]吡啶-7-基)-乙酸制备。1H NMR CDCl3δ9.46-9.42(br，1H)，7.90-7.87(m，1H)，7.76-7.70(m，1H)，7.30-7.18(m，3H)，6.99-6.96(m，1H)，4.38-4.32(m，1H)，3.86-3.78(m，2H)，3.70-3.60(m，1H)，2.88-2.78(m，1H)，2.16-1.96(m，3H)，1.84-1.76(m，1H)，1.64-1.56(m，1H)，1.00-0.76(m，2H)；MS(ES，m/z)359M+H+(方法B)。
实施例3r  N-[5-(3，5-二氟-苯基)-吡啶-2-基]-2-((7S，8aR)-1，1-二甲基-3-氧代-六氢-噁唑并[3，4-a]吡啶-7-基)-乙酰胺
Figure BPA00001392917200441
从5-(3，5-二氟-苯基)-吡啶-2-基胺和(1，1-二甲基-3-氧代-六氢-噁唑并[3，4-a]吡啶-7-基)-乙酸制备，然后进行手性分离。1H NMR CDCl3δ8.56-8.24(m，3H)，7.94-7.90(m，1H)，7.12-7.04(m，2H)，6.89-6.83(m，1H)，4.00-3.92(m，1H)，3.36-3.30(m，1H)，2.97-2.90(m，1H)，2.50-2.36(m，2H)，2.24-2.10(m，1H)，1.86-1.78(m，2H)，1.46(s，3H)，1.33(s，3H)，1.33-1.10(m，2H)；MS(ES，m/z)416M+H+(方法B)。
实施例3s  N-[5-(3，5-二氟-苯基)-吡啶-2-基]-2-((7R，8aS)-1，1-二甲基-3-氧代-六氢-噁唑并[3，4-a]吡啶-7-基)-乙酰胺
Figure BPA00001392917200442
从5-(3，5-二氟-苯基)-吡啶-2-基胺和(1，1-二甲基-3-氧代-六氢-噁唑并[3，4-a]吡啶-7-基)-乙酸制备，然后进行手性分离。1H NMR CDCl3δ8.50-8.46(m，1H)，8.35-8.30(m，1H)，8.14(br，1H)，7.94-7.90(m，1H)，7.12-7.08(m，2H)，6.89-6.83(m，1H)，4.00-3.92(m，1H)，3.36-3.30(m，1H)，2.97-2.90(m，1H)，2.50-2.36(m，2H)，2.24-2.10(m，1H)，1.86-1.78(m，2H)，1.46(s，3H)，1.33(s，3H)，1.33-1.10(m，2H)；MS(ES，m/z)416M+H+(方法B)。
实施例3t  N-[5-(3，5-二氟-苯基)-吡嗪-2-基]-2-((7S，8aR)-1，1-二甲基-3-氧代-六氢-噁唑并[3，4-a]吡啶-7-基)-乙酰胺
Figure BPA00001392917200443
从5-(3，5-二氟-苯基)-吡嗪-2-基胺和(1，1-二甲基-3-氧代-六氢-噁唑并[3，4-a]吡啶-7-基)-乙酸制备，然后进行手性分离。1H NMR CDCl3δ9.60(br，1H)，8.65(m，1H)，8.33(br，1H)，7.58-7.50(m，2H)，6.93-6.84(m，1H)，4.00-3.92(m，1H)，3.36-3.30(m，1H)，2.98-2.88(m，1H)，2.57-2.41(m，2H)，2.26-2.14(m，1H)，1.88-1.78(m，2H)，1.46(s，3H)，1.32(s，3H)，1.32-1.10(m，2H)；MS(ES，m/z)417M+H+(方法B)。
实施例3u  N-[5-(3，5-二氟-苯基)-吡嗪-2-基]-2-((7R，8aS)-1，1-二甲基-3-氧代-六氢-噁唑并[3，4-a]吡啶-7-基)-乙酰胺
Figure BPA00001392917200451
从5-(3，5-二氟-苯基)-吡嗪-2-基胺和(1，1-二甲基-3-氧代-六氢-噁唑并[3，4-a]吡啶-7-基)-乙酸制备，然后进行手性分离。1H NMR CDCl3δ9.60(br，1H)，8.65(m，1H)，8.40(br，1H)，7.58-7.50(m，2H)，6.93-6.84(m，1H)，4.00-3.92(m，1H)，3.36-3.30(m，1H)，2.98-2.88(m，1H)，2.57-2.41(m，2H)，2.26-2.14(m，1H)，1.88-1.78(m，2H)，1.46(s，3H)，1.32(s，3H)，1.32-1.10(m，2H)；MS(ES，m/z)417M+H+(方法B)。
实施例3v  N-[5-(2，4-二氟-苯基)-[1，3，4]噻二唑-2-基]-2-(1，1-二甲基-3-氧代-六氢-噁唑并[3，4-a]吡啶-7-基)-乙酰胺
Figure BPA00001392917200452
从5-(2，4-二氟-苯基)-[1，3，4]噻二唑-2-基胺和(1，1-二甲基-3-氧代-六氢-噁唑并[3，4-a]吡啶-7-基)-乙酸制备。1H NMR CD3ODδ8.27-8.19(m，1H)，7.10-7.02(m，2H)，3.87-3.80(m，1H)，3.39-3.34(m，1H)，2.97-2.87(m，1H)，2.60-2.46(m，2H)，2.20-2.06(m，1H)，1.84-1.76(m，2H)，1.44(s，3H)，1.32(s，3H)，1.32-1.10(m，2H)；MS(ES，m/z)423M+H+(方法B)。
实施例3w  N-[5-(2，4-二氟-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-2-(3-氧代-六氢-噁唑并[3，4-a]吡啶-7-基)-乙酰胺
Figure BPA00001392917200453
从5-(2，4-二氟-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基胺和(3-氧代-六氢-噁唑并[3，4-a]吡啶-7-基)-乙酸制备。1H NMR CD3OD δ8.06-7.98(m，1H)，7.13-7.04(m，2H)，4.48-4.42(m，1H)，3.96-3.76(m，3H)，3.02-2.92(m，1H)，2.54-2.40(m，2H)，2.33-2.10(m，1H)，2.04-1.96(m，1H)，1.86-1.77(m，1H)，1.32-1.10(m，2H)；MS(ES，m/z)379M+H+(方法B)。
实施例3x  N-[1-(2，4-二氟-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-((7S，8aR)-3-氧代-六氢-噁唑并[3，4-a]吡啶-7-基)-乙酰胺
从1-(2，4-二氟-苯基)-1H-吡唑-3-基胺和((7S，8aR)-3-氧代-六氢-噁唑并[3，4-a]吡啶-7-基)-乙酸制备。1H NMR CDCl3δ8.06-8.02(br，1H)，7.86-7.82(m，1H)，7.76-7.68(m，1H)，7.04-6.94(m，3H)，4.44-4.38(m，1H)，3.96-3.84(m，2H)，3.80-3.70(m，1H)，2.98-2.90(m，1H)，2.40-2.12(m，3H)，2.04-1.96(m，1H)，1.84-1.77(m，1H)，1.30-1.08(m，2H)；MS(ES，m/z)377M+H+(方法B)。
实施例3y  N-[1-(3-氟-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-((7S，8aR)-3-氧代-六氢-噁唑并[3，4-a]吡啶-7-基)-乙酰胺
Figure BPA00001392917200462
从1-(3-氟-苯基)-1H-吡唑-3-基胺和((7S，8aR)-3-氧代-六氢-噁唑并[3，4-a]吡啶-7-基)-乙酸制备。1H NMR CDCl3δ8.60(br，1H)，7.86-7.83(m，1H)，7.44-7.34(m，3H)，7.01-6.94(m，2H)，4.42-4.36(m，1H)，3.94-3.82(m，2H)，3.78-3.68(m，1H)，2.94-2.85(m，1H)，2.34-2.08(m，3H)，1.96-1.90(m，1H)，1.80-1.68(m，1H)，1.20-0.98(m，2H)；MS(ES，m/z)359M+H+(方法B)。
实施例3z  N-[1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-((7S，8aR)-3-氧代-六氢-噁唑并[3，4-a]吡啶-7-基)-乙酰胺
Figure BPA00001392917200463
从1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-3-基胺和((7S，8aR)-3-氧代-六氢-噁唑并[3，4-a]吡啶-7-基)-乙酸制备。1H NMR CDCl3δ8.17(br，1H)，7.78-7.76(m，1H)，7.59-7.32(m，2H)，7.17-7.11(m，2H)，6.94-6.92(m，1H)，4.43-4.37(m，1H)，3.95-3.82(m，2H)，3.78-3.70(m，1H)，2.97-2.88(m，1H)，2.38-2.10(m，3H)，2.01-1.94(m，1H)，1.82-1.74(m，1H)，1.30-1.05(m，2H)；MS(ES，m/z)359M+H+(方法B)。
实施例3aa  N-[1-(3，5-二氟-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-((7S，8aR)-3-氧代-六氢-噁唑并[3，4-a]吡啶-7-基)-乙酰胺
Figure BPA00001392917200471
从1-(3，5-二氟-苯基)-1H-吡唑-3-基胺和((7S，8aR)-3-氧代-六氢-噁唑并[3，4-a]吡啶-7-基)-乙酸制备。1H NMR CDCl3δ8.31(br，1H)，7.84-7.78(m，1H)，7.22-7.10(m，2H)，7.02-6.96(m，1H)，6.74-6.66(m，1H)，4.46-4.37(m，1H)，3.98-3.68(m，3H)，2.99-2.88(m，1H)，2.44-2.08(m，3H)，2.03-1.92(m，1H)，1.84-1.70(m，1H)，1.32-1.06(m，2H)；MS(ES，m/z)377M+H+(方法B)。
实施例3bb  N-[1-(2，5-二氟-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-((7S，8aR)-3-氧代-六氢-噁唑并[3，4-a]吡啶-7-基)-乙酰胺
Figure BPA00001392917200472
从1-(2，5-二氟-苯基)-1H-吡唑-3-基胺和((7S，8aR)-3-氧代-六氢-噁唑并[3，4-a]吡啶-7-基)-乙酸制备。1H NMR CDCl3δ8.34(br，1H)，8.02-7.96(m，1H)，7.60-7.52(m，1H)，7.24-7.14(m，1H)，7.02-6.88(m，2H)，4.46-4.37(m，1H)，3.98-3.68(m，3H)，2.98-2.87(m，1H)，2.40-2.10(m，3H)，2.03-1.92(m，1H)，1.84-1.70(m，1H)，1.30-1.04(m，2H)；MS(ES，m/z)377M+H+(方法B)。
实施例3cc  N-[1-(4-氯-2-氟-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-((7S，8aR)-3-氧代-六氢-噁唑并[3，4-a]吡啶-7-基)-乙酰胺
Figure BPA00001392917200481
从1-(4-氯-2-氟-苯基)-1H-吡唑-3-基胺和((7S，8aR)-3-氧代-六氢-噁唑并[3，4-a]吡啶-7-基)-乙酸制备。1H NMR CDCl3δ8.28(br，1H)，7.90-7.88(m，1H)，7.75-7.69(m，1H)，7.29-7.20(m，2H)，6.98-6.96(m，1H)，4.43-4.37(m，1H)，3.96-3.84(m，2H)，3.78-3.68(m，1H)，2.97-2.88(m，1H)，2.38-2.10(m，3H)，2.00-1.92(m，1H)，1.82-1.74(m，1H)，1.28-1.05(m，2H)；MS(ES，m/z)393M+H+(方法B)。
实施例3dd  N-[1-(2-乙氧基-6-氟-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-((7S，8aR)-3-氧代-六氢-噁唑并[3，4-a]吡啶-7-基)-乙酰胺
Figure BPA00001392917200482
从1-(2-氟-6-乙氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基胺和((7S，8aR)-3-氧代-六氢-噁唑并[3，4-a]吡啶-7-基)-乙酸制备。1H NMR CDCl3δ8.75(br，1H)，7.53-7.49(m，1H)，7.39-7.28(m，1H)，6.95-6.90(m，1H)，6.88-6.78(m，2H)，4.43-4.36(m，1H)，4.10-4.00(m，2H)，3.94-3.82(m，2H)，3.78-3.66(m，1H)，2.96-2.84(m，1H)，2.28-1.88(m，4H)，1.76-1.66(m，1H)，1.34-1.24(m，3H)，1.20-0.93(m，2H)；MS(ES，m/z)403M+H+(方法B)。
实施例3ee  N-[1-(2，3-二氟-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-((7S，8aR)-3-氧代-六氢-噁唑并[3，4-a]吡啶-7-基)-乙酰胺
Figure BPA00001392917200483
从1-(2，3-二氟-苯基)-1H-吡唑-3-基胺和((7S，8aR)-3-氧代-六氢-噁唑并[3，4-a]吡啶-7-基)-乙酸制备。1H NMR CDCl3δ8.12(br，1H)，7.96-7.90(m，1H)，7.60-7.50(m，1H)，7.22-7.04(m，2H)，7.02-6.96(m，1H)，4.46-4.37(m，1H)，3.98-3.68(m，3H)，2.98-2.86(m，1H)，2.40-2.10(m，3H)，2.03-1.92(m，1H)，1.84-1.74(m，1H)，1.30-1.04(m，2H)；MS(ES，m/z)377M+H+(方法B)。
实施例3ff  N-[1-(3，5-二氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-2-((7S，8aR)-3-氧代-六氢-噁唑并[3，4-a]吡啶-7-基)-乙酰胺
Figure BPA00001392917200491
从1-(3，5-二氟-苯基)-1H-咪唑-4-基胺和((7S，8aR)-3-氧代-六氢-噁唑并[3，4-a]吡啶-7-基)-乙酸制备。1H NMR CDCl3δ9.42(br，1H)，8.08-7.70(m，2H)，7.06-6.98(m，2H)，6.92-6.86(m，1H)，4.44-4.38(m，1H)，3.98-3.70(m，3H)，2.98-2.88(m，1H)，2.48-2.10(m，3H)，2.02-1.94(m，1H)，1.84-1.76(m，1H)，1.36-1.14(m，2H)；MS(ES，m/z)377M+H+(方法B)。
实施例3gg  N-[1-(2-氯-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-((7S，8aR)-3-氧代-六氢-噁唑并[3，4-a]吡啶-7-基)-乙酰胺
Figure BPA00001392917200492
从1-(2-氯-苯基)-1H-吡唑-3-基胺和((7S，8aR)-3-氧代-六氢-噁唑并[3，4-a]吡啶-7-基)-乙酸制备。1H NMR CDCl3δ9.01(br，1H)，7.82-7.79(m，1H)，7.57-7.50(m，2H)，7.42-7.36(m，2H)，7.00-6.97(m，1H)，4.42-4.34(m，1H)，3.92-3.82(m，2H)，3.78-3.64(m，1H)，2.94-2.82(m，1H)，2.20-1.96(m，3H)，1.92-1.84(m，1H)，1.72-1.62(m，1H)，1.10-0.84(m，2H)；MS(ES，m/z)375M+H+(方法B)。
实施例3hh  2-((7S，8aR)-3-氧代-六氢-噁唑并[3，4-a]吡啶-7-基)-N-[3-(3-三氟甲基-苯基)-异噁唑-5-基]-乙酰胺
Figure BPA00001392917200501
从3-(3-三氟甲基-苯基)-异噁唑-5-基胺和((7S，8aR)-3-氧代-六氢-噁唑并[3，4-a]吡啶-7-基)-乙酸制备。1H NMR CDCl3δ8.80-8.72(br，1H)，8.09-8.06(m，1H)，8.02-7.98(m，1H)，7.74-7.70(m，1H)，7.64-7.58(m，1H)，6.79-6.75(m，1H)，4.46-4.42(m，1H)，4.00-3.88(m，2H)，3.84-3.74(m，1H)，3.02-2.92(m，1H)，2.52-2.38(m，2H)，2.30-2.16(m，1H)，2.04-1.96(m，1H)，1.86-1.78(m，1H)，1.35-1.15(m，2H)；MS(ES，m/z)410M+H+(方法B)。
实施例3ii  N-[1-(2-氯-4-乙氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-((7S，8aR)-3-氧代-六氢-噁唑并[3，4-a]吡啶-7-基)-乙酰胺
Figure BPA00001392917200502
从1-(2-氯-4-乙氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基胺和((7S，8aR)-3-氧代-六氢-噁唑并[3，4-a]吡啶-7-基)-乙酸制备。1H NMR CDCl3δ9.06-9.02(br，1H)，7.68-7.64(br，1H)，7.42-7.36(m，1H)，7.04-7.02(m，1H)，6.94-6.86(m，2H)，4.41-4.34(m，1H)，4.10-4.05(m，2H)，3.92-3.82(m，2H)，3.78-3.66(m，1H)，2.92-2.84(m，1H)，2.16-1.64(m，5H)，1.48-1.42(m，3H)，1.16-0.88(m，2H)；MS(ES，m/z)419M+H+(方法B)。
实施例3jj  N-[3-(2，4-二氟-苯基)-异噁唑-5-基]-2-((7S，8aR)-3-氧代-六氢-噁唑并[3，4-a]吡啶-7-基)-乙酰胺
Figure BPA00001392917200503
从3-(2，4-二氟-苯基)-异噁唑-5-基胺和((7S，8aR)-3-氧代-六氢-噁唑并[3，4-a]吡啶-7-基)-乙酸制备。1H NMR CDCl3δ8.84-8.78(br，1H)，7.95-7.88(m，1H)，7.02-6.92(m，2H)，6.82-6.76(m，1H)，4.47-4.41(m，1H)，4.00-3.88(m，2H)，3.84-3.74(m，1H)，3.02-2.92(m，1H)，2.52-2.38(m，2H)，2.30-2.16(m，1H)，2.04-1.96(m，1H)，1.86-1.78(m，1H)，1.35-1.14(m，2H)；MS(ES，m/z)378M+H+(方法B)。
实施例3kk  N-[1-(2-氯-4-氟-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-((7S，8aR)-3-氧代-六氢-噁唑并[3，4-a]吡啶-7-基)-乙酰胺
Figure BPA00001392917200511
从(2-氯-4-氟-苯基)-1H-吡唑-3-基胺和((7S，8aR)-3-氧代-六氢-噁唑并[3，4-a]吡啶-7-基)-乙酸制备。1H NMR CDCl3δ8.54-8.50(br，1H)，7.73-7.69(m，1H)，7.50-7.44(m，1H)，7.30-7.26(m，1H)，7.14-7.07(m，1H)，6.98-6.94(m，1H)，4.44-4.36(m，1H)，3.95-3.84(m，2H)，3.81-3.70(m，1H)，2.96-2.87(m，1H)，2.35-2.10(m，3H)，2.00-1.94(m，1H)，1.82-1.74(m，1H)，1.30-1.14(m，2H)；MS(ES，m/z)393M+H+(方法B)。
式I化合物的制备
方案4
Figure BPA00001392917200512
此外，也可以如方案4中所描述、从式IX的酸来合成式I化合物。可以使用亚硫酰氯或CDI将酸活化。
式IXd的中间体：1-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-环丙烷羧酸
Figure BPA00001392917200513
a.LDA，THF，大约-78℃1小时，然后大约0℃大约0.5小时。
b.Burgess试剂，甲苯，大约90℃，大约0.5小时。
c.H2，Pd(OH)2/C，EtOAC，MeOH，室温，过夜。
d.乙酰氯，三乙胺，DCM，室温，大约1.5小时。
e.TFA，DCM，室温，大约1小时。
步骤1  4-(1-叔丁氧羰基-环丙基)-4-羟基-哌啶-1-羧酸苄酯：向2.0M二异丙基氨基化锂在庚烷/THF/乙基苯(27.4ml，54.8mmol)中的冷却(-78℃)的溶液中加入环丙烷羧酸叔丁酯(7.08g，49.8mmol)的THF(35ml)溶液。在-78℃下搅拌1小时之后，加入4-氧代-哌啶-1-羧酸苄酯(11.6g，49.8mmol)的THF(50ml)溶液。在-78℃下搅拌反应混合物3小时，然后温热至室温。在环境温度下搅拌16小时之后，混合物用饱和NH4Cl水溶液(150ml)猝灭，并用EtOAc(150mlx 3)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱(0-40％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到4-(1-叔丁氧羰基-环丙基)-4-羟基-哌啶-1-羧酸苄酯(8.07g，43％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.36-7.28(m，5H)，5.11(s，2H)，4.50(s，1H)，4.00(brs，2H)，3.20(brs，2H)，1.72-1.64(m，2H)，1.42(s，9H)，1.40-1.30(m，2H)，1.10(dd，J＝7.0和2.4Hz，2H)，0.88(dd，J＝7.0和2.4Hz，2H)。
步骤2  4-(1-叔丁氧羰基-环丙基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸苄酯：在90℃下，将4-(1-叔丁氧羰基-环丙基)-4-羟基-哌啶-1-羧酸苄酯(5.41g，14.4mmol)和(甲氧羰基氨磺酰基)-三乙基氢氧化铵(4.1g，17mmol)在甲苯(100ml)中的混合物加热1小时。将反应混合物用水(50ml)猝灭，并用EtOAc(150ml x 3)萃取。将合并的有机相用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱(0-20％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到4-(1-叔丁氧羰基-环丙基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸苄酯(4.32g，84％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38-7.30(m，5H)，5.51(m，2H)，5.15(s，2H)，3.96(m，2H)，3.59(t，J＝5.3Hz，2H)，2.25(brs，2H)，1.41(s，9H)，1.24(dd，J＝6.6和3.0Hz，2H)，0.85(dd，J＝6.6和3.0Hz，2H)。
步骤3  1-哌啶-4-基-环丙烷羧酸叔丁酯：将4-(1-叔丁氧羰基-环丙基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸苄酯(4.32g，12.1mmol)和20％氢氧化钯/活性炭(charcoal)(2∶8，钯∶炭黑，1.70g)在甲醇(70ml)和EtOAc(70ml)中的溶液在氢气氛(1atm)中搅拌过夜。将反应混合物过滤，真空浓缩，得到所需产物(2.66g，98％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.93(S，1H)，3.22(d，J＝12.2Hz，2H)，2.63(dt，J＝12.5和2.2Hz，1H)，1.80-1.70(m，1H)，1.66-1.56(m，2H)，1.56-1.40(m，2H)，1.34(s，9H)，0.98(dd，J＝6.8和2.6Hz，2H)，0.62(dd，J＝6.8和2.6Hz，2H)。ESI-MS m/z：226.1(M+H)+。
步骤4  1-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-环丙烷羧酸叔丁酯：向1-哌啶-4-基-环丙烷羧酸叔丁酯(2.66g，11.8mmol)和三乙胺(3.29ml，23.6mmol)在二氯甲烷(80ml)中的冷却(0℃)溶液中加入乙酰氯(1.26ml，17.7mmol)。将反应混合物温热至室温，并搅拌4小时。反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(80ml)猝灭，并用二氯甲烷(50ml x 3)萃取。将合并的有机相用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到1-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-环丙烷羧酸叔丁酯(3.13g，99％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.69-4.65(m，1H)，3.84-3.79(m，1H)，2.98(dt，J＝12.0和2.5Hz，1H)，2.43(dt，J＝12.0和2.5Hz，1H)，2.07(s，3H)，1.74-1.65(m，2H)，1.63-1.56(m，1H)，1.50-1.38(m，2H)，1.41(s，9H)，1.10-1.04(m，2H)，0.70-0.60(m，2H)。
步骤5  1-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-环丙烷羧酸：向1-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-环丙烷羧酸叔丁酯(3.13g，11.7mmol)和三乙基硅烷(4.67ml，29.3mmol)在二氯甲烷(25ml)中的冷却(0℃)溶液中加入三氟乙酸(11.7ml，152mmol)。将反应混合物温热至室温，并搅拌1小时。真空除去挥发物。将残余物溶解在二氯甲烷(150ml)中，并用2M NaOH(75ml)萃取。水层用12N HCl酸化，用二氯甲烷(150ml x 3)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到1-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-环丙烷羧酸(1.71g，69％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.69(d，J＝12.0Hz，1H)，3.83(d，J＝12.0Hz，1H)，2.99(t，J＝12.0Hz，1H)，2.44(t，J＝12.0Hz，1H)，2.10(s，3H)，1.74-1.61(m，3H)，1.57-1.41(m，2H)，1.26-1.22(m，2H)，0.79-0.77(m，2H)。ESI-MS m/z：212.1(M+H)+。
式IXe的中间体：2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-2-甲基-丙酸
a.LDA，THF，-78℃，1小时，然后0℃，5小时。
b.Burgess试剂，甲苯，90℃，0.5小时。
(c)H2，Pd(OH)2/C，EtOAC，MeOH，室温，过夜。
(d)乙酰氯，三乙胺，DCM，室温，1.5小时。
(e)NaOH，MeOH，回流，过夜。
(f)KOC(CH3)3，H2O，醚，室温，4天。
步骤1  4-(1-乙氧羰基-1-甲基-乙基)-4-羟基-哌啶-1-羧酸苄酯：向2.0M二异丙基氨基化锂在庚烷/THF/乙基苯(13.7ml，27.4mmol)和THF(50ml)中的冷却(-78℃)溶液中加入异丁酸乙酯(3.32ml，24.9mmol)的THF(20ml)溶液。在-78℃下搅拌1小时之后，加入4-氧代-哌啶-1-羧酸苄酯(5.80g，24.9mmol)的THF(50ml)溶液。在-78℃下搅拌2小时之后，混合物用饱和NH4Cl水溶液(80ml)猝灭，并用EtOAc(100ml x 3)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱(0-30％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到4-(1-乙氧羰基-1-甲基-乙基)-4-羟基-哌啶-1-羧酸苄酯(6.91g，79％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.37-7.28(m，5H)，5.13(s，2H)，4.17(q，J＝7.2Hz，2H)，4.05(brs，2H)，3.74(s，1H)，3.20(brs，2H)，1.62(brs，2H)，1.50-1.40(m，2H)，1.28(t，J＝7.2Hz，3H)，1.21(s，6H)。
步骤2  4-(1-乙氧羰基-1-甲基-乙基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸苄酯：在90℃下，将4-(1-乙氧羰基-1-甲基-乙基)-4-羟基-哌啶-1-羧酸苄酯(1.90g，5.44mmol)和(甲氧羰基氨磺酰基)-三乙基氢氧化铵(1.60g，6.50mmol)在甲苯(30ml)中的混合物加热1小时。反应混合物用水(50ml)猝灭，并用EtOAc(150ml x 3)萃取。将合并的有机相用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱(0-20％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到4-(1-乙氧羰基-1-甲基-乙基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸苄酯(1.49g，83％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38-7.30(m，5H)，5.55(m，1H)，5.15(s，2H)，4.12(q，J＝7.1Hz，2H)，4.01(m，2H)，3.54(t，J＝5.4Hz，2H)，2.08(brs，2H)，1.30(s，6H)，1.22(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤3  2-甲基-2-哌啶-4-基-丙酸乙酯：将4-(1-乙氧羰基-1-甲基-乙基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸苄酯(8.64g，26.1mmol)和20％氢氧化钯/活性炭(2∶8，钯∶炭黑，0.93g)在甲醇(100ml)和EtOAc(100ml)中的溶液在氢气氛(1atm)中搅拌过夜。将反应混合物过滤，浓缩，得到所需产物(4.93g，95％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.09(q，J＝7.1Hz，2H)，3.15-3.05(m，2H)，2.65-2.50(m，3H)，1.68(tt，J＝12.2和3.3Hz，1H)，1.54-1.46(m，2H)，1.30-1.20(m，2H)，1.22(t，J＝7.1Hz，3H)，1.09(s，6H)。
步骤4  2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-2-甲基-丙酸乙酯：向2-甲基-2-哌啶-4-基-丙酸乙酯(813mg，4.08mmol)和三乙胺(1.14ml，8.16mmol)在二氯甲烷(20ml)中的冷却(0℃)溶液中加入乙酰氯(0.44ml，6.12mmol)。将反应混合物温热至室温，并搅拌1小时。该混合物用1N HCl(30ml)猝灭，并用二氯甲烷(50ml x3)萃取。将合并的有机相用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-2-甲基-丙酸乙酯(980mg，99％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.75-4.65(m，1H)，4.13(q，J＝7.1Hz，2H)，3.90-3.80(m，1H)，3.00(dt，J＝13.1和2.4Hz，1H)，2.50-2.40(m，1H)，2.08(s，3H)，1.85-1.75(m，1H)，1.65-1.55(m，2H)，1.30-1.15(m，2H)，1.24(t，J＝7.1Hz，3H)，1.10(d，J＝5.0Hz，6H)。
步骤5  2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-2-甲基-丙酸。向叔丁醇钾(8.07g，71.9mmol)的醚(100ml)的冷却(0℃)的搅拌悬浮液中加入水(0.32ml，18.0mmol)。在0℃下搅拌5分钟之后，加入2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-2-甲基-丙酸乙酯(2.17g，8.99mmol)的醚(50ml)溶液。将反应混合物温热至室温，并搅拌4天。将混合物用冰水(50ml)猝灭。将水层用12N HCl(6.5ml)酸化，并用二氯甲烷(100ml x3)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-2-甲基-丙酸(1.50g，78％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.75-4.65(m，1H)，3.90-3.80(m，1H)，3.02(dt，J＝12.9和2.3Hz，1H)，2.48(dt，J＝13.0和2.4Hz，1H)，2.10(s，3H)，1.88-1.78(m，1H)，1.72-1.62(m，2H)，1.34-1.20(m，2H)，1.16(d，J＝5.2Hz，6H)。
本发明的化合物
按照方案4中的程序制备下列化合物。
实施例4a  2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-N-[5-(3，5-二氟-苯基)-吡啶-2-基]-异丁酰胺
Figure BPA00001392917200561
向2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-2-甲基-丙酸(65mg，0.30mmol)的二氯甲烷(2ml)冷却(0℃)溶液中加入亚硫酰氯(26.7μl，0.37mmol)。在0℃下搅拌30分钟之后，加入5-(3，5-二氟-苯基)-吡啶-2-基胺的二氯甲烷(2ml)溶液。将反应混合物加热至回流，过夜。将混合物真空浓缩。通过HPLC纯化残余物，得到2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-N-[5-(3，5-二氟-苯基)-吡啶-2-基]-异丁酰胺(14mg，11％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.47(d，J＝2.2Hz，1H)，8.35(dd，J＝8.6和0.6Hz，1H)，8.12(s，1H)，7.88(dd，J＝8.7和2.5Hz，1H)，7.09-7.05(m，2H)，6.83(tt，J＝8.8和2.3Hz，1H)，4.76-4.66(m，1H)，3.89-3.84(m，1H)，3.04(dt，J＝12.9和2.5Hz，1H)，2.49(dt，J＝13.0和2.6Hz，1H)，2.08(s，3H)，2.00-1.90(m，1H)，1.75-1.60(m，2H)，1.35-1.20(m，2H)，1.28(d，J＝4.7Hz，6H)。ESI-MS m/z：402.0(M+H)+。
同样，按类似于实施例4a的方式来制备下列化合物：
实施例4b  2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-N-(3′，5′-二氟-联苯-4-基)-丙酰胺
Figure BPA00001392917200562
从2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-丙酸和3′，5′-二氟-联苯-4-基胺制备。LC-MS(m/z)387.0(MH+)；tR＝1.26min(方法A)。
实施例4c  (R)-2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-N-(3′，5′-二氟-联苯-4-基)-丙酰胺
Figure BPA00001392917200563
从(R)-2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-丙酸和3′，5′-二氟-联苯-4-基胺制备。LC-MS(m/z)387.0(MH+)；tR＝1.24min(方法A)。
实施例4d  (S)-2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-N-(3′，5′-二氟-联苯-4-基)-丙酰胺
Figure BPA00001392917200571
从(S)-2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-丙酸和3′，5′-二氟-联苯-4-基胺制备。LC-MS(m/z)387.0(MH+)；tR＝1.24min(方法A)。
实施例4e  2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-N-[5-(3，5-二氟-苯基)-吡啶-2-基]-丙酰胺
Figure BPA00001392917200572
从2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-丙酸和5-(3，5-二氟-苯基)-吡啶-2-基胺制备。LC-MS(m/z)388.0(MH+)；tR＝1.18min(方法A)。
实施例4f  2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-N-[5-(3，5-二氟-苯基)-吡啶-2-基]-异丁酰胺
Figure BPA00001392917200573
从2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-2-甲基-丙酸和5-(3，5-二氟-苯基)-吡啶-2-基胺制备。LC-MS(m/z)402.0(MH+)；tR＝1.27min(方法A)。
实施例4g  2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-N-[5-(3，5-二氟-苯基)-吡嗪-2-基]-异丁酰胺
Figure BPA00001392917200574
从2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-2-甲基-丙酸和5-(3，5-二氟-苯基)-吡嗪-2-基胺制备。LC-MS(m/z)403.0(MH+)；tR＝1.24min(方法A)。
实施例4h  1-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-环丙烷羧酸[5-(3，5-二氟-苯基)-吡啶-2-基]-酰胺。
将1-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-环丙烷羧酸(352mg，1.67mmol)、5-(3，5-二氟-苯基)-吡啶-2-基胺(378mg，1.83mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(479mg，2.50mmol)和4-二甲基氨基吡啶(20.4mg，0.1mmol)在二氯甲烷(25ml)中的溶液在室温下搅拌过夜。将混合物真空浓缩。通过HPLC纯化残余物，得到11-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-环丙烷羧酸[5-(3，5-二氟-苯基)-吡啶-2-基]-酰胺(40mg，6％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.45-8.44(dd，J＝2.4和0.6Hz，1H)，8.28(dd，J＝8.6和0.6Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.87(dd，J＝8.6和2.4Hz，1H)，7.10-7.04(m，2H)，6.86-6.80(m，1H)，4.80-4.71(m，1H)，3.89-3.80(m，1H)，3.04(dt，J＝12.0和2.2Hz，1H)，2.49(dt，J＝12.0和2.2Hz，1H)，2.08(s，3H)，1.86-1.74(m，3H)，1.44-1.31(m，2H)，1.14-1.08(m，2H)，0.87-0.81(m，2H)。ESI-MS m/z：400.0(M+H)+。
同样，按类似于实施例4h的方式来制备下列化合物。
实施例4i  1-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-环丙烷羧酸(3′，5′-二氟-联苯-4-基)-酰胺
Figure BPA00001392917200582
从1-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-环丙烷羧酸和3′，5′-二氟-联苯-4-基胺制备。LC-MS(m/z)399.0(MH+)；tR＝1.26min(方法A)。
式I化合物的制备
方案5
a.2-氯-1，3-二甲基氯化咪唑啉鎓(dimethylimidazolinium chloride)，二异丙基乙胺，CH2Cl2
b.HCl，二噁烷
c.R2XCl或R2XCl，NaHCO3，甲苯，水
按照方案5合成代表性的中间体。
式XI的中间体：4-(联苯-4-基氨基甲酰基甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
在室温下，将4-羧基甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(250mg，1.03mmol)溶解在二氯甲烷(5ml)中。先后加入二异丙基乙胺(0.54ml，3.09mmol)和2-氯-1，3-二甲基氯化咪唑啉鎓(174mg，1.03mmol)。在室温下搅拌反应混合物10分钟。加入4-联苯苯胺(174mg，1.03mmol)，并搅拌反应混合物过夜。将反应混合物用乙酸乙酯(25ml)稀释，转移到分液漏斗中，并先后用1N HCl(1X 10ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(1X 10ml)洗涤。将有机相经硫酸镁干燥，过滤，浓缩。将粗制反应混合物溶解在乙酸乙酯(1ml)中，并施加至5g SCX柱(Supelco产品编号52691-U)上。用乙酸乙酯洗脱，然后浓缩，得到162mg白色固体状标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.53-7.49(m，5H)，7.36(t，J＝6.1Hz，2H)，7.26(t，J＝6.1Hz)，7.20-7.17(m，2H)，4.04(br d，J＝12.2Hz，2H)，2.68(br t，J＝12.3Hz，2H)，2.22(br d，J＝7.4Hz，2H)，2.07-1.98(m，2H)，1.71(br d，J＝11.5Hz，2H)，1.39(s，9H)，1.21-1.08(m，1H)。ESI-MS m/z：395.1(M+H)+。
式XII的中间体：N-联苯-4-基-2-哌啶-4-基-乙酰胺
在室温下，将4-(联苯-4-基氨基甲酰基甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(152mg，0.39mmol)溶解在二噁烷(1ml)中。加入HCl的二噁烷溶液(4M，5ml)，并在室温下搅拌反应混合物45分钟。通过过滤收集所得固体，用醚研制，得到114mg黄白色固体状标题化合物。1H NMR(400MHz，d-6DMSO)δ10.20(s，1H)，8.83(br d，J＝8.3Hz，1H)，8.65(br d，J＝8.3，1H)，7.71(d，J＝8.7，2H)，7.63(t，J＝8.1Hz，4H)，7.44(t，J＝5.6Hz，2H)，7.33(t，J＝9Hz，1H)，3.49(br s，2H)，3.24(br d，J＝13.1Hz，2H)，2.88(br q，J＝12.1Hz，2H)，2.33(d，J＝6.7Hz，2H)，2.12-2.02(m，1H)，1.83(br d，J＝13.4Hz，2H)，1.44(br q，J＝12.2Hz，2H)。ESI-MS m/z：295.1(M+H)+。
实施例5a  2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-N-联苯-4-基-乙酰胺
Figure BPA00001392917200591
在室温下，向N-联苯-4-基-2-哌啶-4-基-乙酰胺HCl(15mg，0.05mmol)的二氯甲烷(0.5ml)溶液中先后加入三乙胺(0.1ml，0.7mmol)和乙酰氯(0.05ml，0.73mmol)。在室温下搅拌10分钟之后，将反应混合物放置在1g二氧化硅SPE柱上。用乙酸乙酯洗脱，然后蒸发溶剂，得到10mg标题化合物。NMR(400MHz，CDCl3)δ8.02(br s，1H)，7.58(br d，J＝8.0Hz，2H)，7.50-7.47(m，4H)，7.35(t，J＝7.3Hz，2H)，7.25(t，J＝7.3Hz，1H)，4.56(br s，1H)，3.74(br s，1H)，3.03(br s，1H)，2.53(br s，1H)，2.24(br s，2H)，2.17(m，1H)，1.97(2，3H)，1.79(br s，2H)，1.13(br s，2H)。LC-MS(m/z)337.1(MH+)；tR＝1.18min(方法B)。
按与以上类似的方式来制备下列化合物：
实施例5b  乙酸2-[4-(联苯-3-基氨基甲酰基甲基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙酯
Figure BPA00001392917200601
从N-联苯-3-基-2-哌啶-4-基-乙酰胺和乙酰氧基乙酰氯制备。LC-MS(m/z)395.1(MH+)；tR＝1.23min(方法B)
实施例5c  2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-N-联苯-3-基-乙酰胺
从N-联苯-3-基-2-哌啶-4-基-乙酰胺和乙酰氯制备。LC-MS(m/z)337.1(MH+)；tR＝1.18min(方法B)。
实施例5d  N-联苯-4-基-2-(1-丙酰基-哌啶-4-基)-乙酰胺
Figure BPA00001392917200603
从N-联苯-4-基-2-哌啶-4-基-乙酰胺和丙酰氯制备。LC-MS(m/z)351.1(MH+)；tR＝1.27min(方法B)。
实施例5e  N-联苯-4-基-2-(1-异丁酰基-哌啶-4-基)-乙酰胺
Figure BPA00001392917200604
从N-联苯-4-基-2-哌啶-4-基-乙酰胺和异丁酰氯制备。LC-MS(m/z)365.1(MH+)；tR＝1.35min(方法B)。
实施例5f  N-联苯-4-基-2-(1-环丙烷羰基-哌啶-4-基)-乙酰胺。
Figure BPA00001392917200611
从N-联苯-4-基-2-哌啶-4-基-乙酰胺和环丙烷羰基氯制备。LC-MS(m/z)363.1(MH+)；tR＝1.31min(方法B)。
实施例5g  乙酸2-[4-(联苯-4-基氨基甲酰基甲基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙酯
Figure BPA00001392917200612
从N-联苯-4-基-2-哌啶-4-基-乙酰胺和乙酰氧基乙酰氯制备。LC-MS(m/z)395.1(MH+)；tR＝1.22min(方法B)。
实施例5h  N-联苯-4-基-2-[1-(3，3，3-三氟-丙酰基)-哌啶-4-基]-乙酰胺
Figure BPA00001392917200613
从N-联苯-4-基-2-哌啶-4-基-乙酰胺和3，3，3-三氟-丙酰氯制备。LC-MS(m/z)405.0(MH+)；tR＝1.38min(方法B)。
实施例5i  1-[1-(吡啶-4-羰基)-哌啶-4-基]-环丙烷羧酸(3，5-二氟-联苯-4-基)-酰胺
Figure BPA00001392917200614
从1-哌啶-4-基-环丙烷羧酸(3′，5′-二氟-联苯-4-基)-酰胺和异烟酰氯盐酸盐制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.69(brs，2H)，7.62-7.49(m，4H)，7.33-7.26(m，3H)，7.12-7.02(m，2H)，6.77(tt，J＝8.9和2.3Hz，1H)，4.82(d，J＝12.0Hz，1H)，3.67(d，J＝12.2Hz，1H)，3.01(t，J＝12.8Hz，1H)，2.72(t，J＝12.1Hz，1H)，1.92-1.69(m，3H)，1.61-1.45(m，2H)，1.07(m，2H)，0.83(m，2H)。LC-MS(m/z)462.0(MH+)；tR＝1.27min(方法A)。
实施例5j  1-(1-环丁烷羰基-哌啶-4-基)-环丙烷羧酸(3，5-二氟-联苯-4-基)-酰胺
Figure BPA00001392917200621
从1-哌啶-4-基-环丙烷羧酸(3′，5′-二氟-联苯-4-基)-酰胺和环丁烷羰基氯制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.60-7.55(m，2H)，7.52-7.48(m，2H)，7.33(brs，1H)，7.10-7.02(m，2H)，6.79-6.72(tt，J＝8.9和2.3Hz，1H)，4.72-4.63(m，1H)，3.78-3.73(m，1H)，3.23(m，1H)，2.95-2.85(m，1H)，2.53-2.43(m，1H)，2.39-2.24(m，2H)，2.18-2.06(m，2H)，1.98-1.71(m，5H)，1.39-1.23(m，2H)，1.03(m，2H)，0.80(m，2H)。LC-MS(m/z)439.0(MH+)；tR＝1.53min(方法A)。
实施例5k  1-(1-环戊烷羰基-哌啶-4-基)-环丙烷羧酸(3，5-二氟-联苯-4-基)-酰胺
Figure BPA00001392917200622
从1-哌啶-4-基-环丙烷羧酸(3′，5′-二氟-联苯-4-基)-酰胺和环戊烷羰基氯制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.60-7.56(m，2H)，7.53-7.49(m，2H)，7.32(brs，1H)，7.11-7.03(m，2H)，6.80-6.72(tt，J＝8.9and 2.3Hz，1H)，4.76(d，J＝13.1Hz，1H)，4.05(d，J＝13.6Hz，1H)，3.02-2.82(m，2H)，2.49(t，J＝10.5Hz，1H)，1.87-1.53(m，11H)，1.53-1.28(m，2H)，1.04(m，2H)，0.80(m，2H)。LC-MS(m/z)453.0(MH+)；tR＝1.61min(方法A)。
实施例5l  1-(1-环己烷羰基-哌啶-4-基)-环丙烷羧酸(3，5-二氟-联苯-4-基)-酰胺
Figure BPA00001392917200623
从1-哌啶-4-基-环丙烷羧酸(3′，5′-二氟-联苯-4-基)-酰胺和环己烷羰基氯制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.60-7.56(m，2H)，7.52-7.49(m，2H)，7.29(brs，1H)，7.10-7.03(m，2H)，6.79-6.72(tt，J＝8.9和2.3Hz，1H)，4.75(d，J＝11.7Hz，1H)，3.99(d，J＝12.2Hz，1H)，2.98(t，J＝12.1Hz，1H)，2.50-2.41(m，3H)，1.89-1.22(m，14H)，1.04(m，2H)，0.80(m，2H)。LC-MS(m/z)467.0(MH+)；tR＝1.66min(方法A)
实施例5m  1-[1-(吡啶-2-羰基)-哌啶-4-基]-环丙烷羧酸(3，5-二氟-联苯-4-基)-酰胺
Figure BPA00001392917200631
从1-哌啶-4-基-环丙烷羧酸(3′，5′-二氟-联苯-4-基)-酰胺和甲基吡啶酰氯盐酸盐(picolinoyl chloride hydrochloride)制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.58(d，J＝4..5Hz 1H)，7.79(dt，J＝7.7和1.7Hz，1H)，7.61-7.57(m，3H)，7.52-7.48(m，2H)，7.37-7.31(m，2H)，7.11-7.03(m，2H)，6.76(tt，J＝8.9和2.3Hz，1H)，4.85(d，J＝12.8Hz，1H)，3.98(d，J＝13.5Hz，1H)，3.06(t，J＝12.5Hz，1H)，2.77(t，J＝10.7Hz，1H)，1.93-1.84(m，2H)，1.75-1.70(m，1H)，1.59-1.44(m，2H)，1.05(m，2H)，0.84(m，2H)。LC-MS(m/z)462.0(MH+)；tR＝1.32min(方法A)。
实施例5n  1-[1-(3-氰基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-环丙烷羧酸(3，5-二氟-联苯-4-基)-酰胺
Figure BPA00001392917200632
从1-哌啶-4-基-环丙烷羧酸(3′，5′-二氟-联苯-4-基)-酰胺和3-氰基苯甲酰基氯制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.72-7.67(m，2H)，7.65-7.61(dt，J＝7.9和1.4Hz，1H)，7.60-7.48(m，5H)，7.31(brs，1H)，7.11-7.02(m，2H)，6.76(tt，J＝8.9和2.3Hz，1H)，4.91(brs，1H)，3.70(brs，1H)，3.04(brs，1H)，2.73(brs，1H)，1.87-1.73(m，3H)，1.50(brs，2H)，1.07(m，2H)，0.84(m，2H)。LC-MS(m/z)486.0(MH+)；tR＝1.48min(方法A)。
实施例5o  1-[1-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-环丙烷羧酸(3，5-二氟-联苯-4-基)-酰胺
Figure BPA00001392917200641
从1-哌啶-4-基-环丙烷羧酸(3′，5′-二氟-联苯-4-基)-酰胺和2-三氟甲基苯甲酰氯制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.74-7.66(m，1H)，7.60-7.47(m，6H)，7.40-7.26(m，2H)，7.10-7.02(m，2H)，6.80-6.71(m，1H)，4.92-4.82(m，1H)，3.51-3.31(m，1H)，3.07-2.87(m，1H)，2.78-2.65(m，1H)，1.91-1.23(m，5H)，1.04(m，2H)，0.80(m，2H)。LC-MS(m/z)529.0(MH+)；tR＝1.62min(方法A)。
实施例5p  1-[1-(吡嗪-2-羰基)-哌啶-4-基]-环丙烷羧酸(3，5-二氟-联苯-4-基)-酰胺
Figure BPA00001392917200642
从1-哌啶-4-基-环丙烷羧酸(3′，5′-二氟-联苯-4-基)-酰胺和吡嗪-2-羰基氯制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.90(d，J＝1.5Hz，1H)，8.62(d，J＝2.5Hz，1H)，8.53(dd，J＝2.5和1.5Hz，1H)，7.61-7.56(dt，J＝8.7和2.4Hz，2H)，7.52-7.48(dt，J＝8.7和2.3Hz，2H)，7.34(brs，1H)，7.09-7.03(m，2H)，6.78-6.72(tt，J＝8.8和2.3Hz，1H)，4.87-4.82(m，1H)，4.05-4.00(m，1H)，3.12-3.05(dt，J＝13.0和2.5Hz，1H)，2.81-2.73(dt，J＝13.0和2.6Hz，1H)，1.94-1.86(m，2H)，1.80-1.72(m，1H)，1.59-1.47(m，2H)，1.05(m，2H)，0.84(m，2H)。LC-MS(m/z)462.9(MH+)；tR＝1.28min(方法A)。
实施例5q  N-[5-(3，5-二氟-苯基)-吡啶-2-基]-2-[1-(2-甲基-2H-吡唑-3-羰基)-哌啶-4-基]-异丁酰胺
从N-(3′，5′-二氟-联苯-4-基)-2-哌啶-4-基-异丁酰胺和2-甲基-2H-吡唑-3-羰基氯制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.46(dd，J＝2.4和0.6Hz，1H)，8.35(dd，J＝8.8和0.6Hz，1H)，8.16(brs，1H)，7.89(dd，J＝8.7和2.5Hz，1H)，7.43(d，J＝2.0Hz，1H)，7.10-7.04(m，2H)，6.83(tt，J＝8.8和2.3Hz，1H)，6.29(d，J＝2.0Hz，1H)，4.80(brs，1H)，4.09(brs，1H)，3.96(s，3H)，3.06(brs，1H)，2.73(brs，1H)，2.04(tt，J＝12.2和2.8Hz，1H)，1.70(m，2H)，1.36-1.25(m，2H)，1.30(s，6H)。LC-MS(m/z)467.9(MH+)；tR＝1.33min(方法A)。
实施例5r  N-[5-(3，5-二氟-苯基)-吡啶-2-基]-2-[1-(异噁唑-5-羰基)-哌啶-4-基]-异丁酰胺
从N-(3′，5′-二氟-联苯-4-基)-2-哌啶-4-基-异丁酰胺和异噁唑-5-羰基氯制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.46(d，J＝2.5Hz，1H)，8.35(d，J＝8.7Hz，1H)，8.30(d，J＝1.9Hz，1H)，8.14(brs，1H)，7.88(dd，J＝8.8和2.6Hz，1H)，7.09-7.05(m，2H)，6.86-6.80(m，1H)，6.74(d，J＝1.7Hz，1H)，4.75(m，1H)，4.26(m，1H)，3.13(m，1H)，2.79(m，1H)，2.07(m，1H)，1.82-1.37(m，4H)，1.30(s，6H)。LC-MS(m/z)454.9(MH+)；tR＝1.39min(方法A)。
实施例5s  N-[5-(3，5-二氟-苯基)-吡啶-2-基]-2-[1-(噻唑-2-羰基)-哌啶-4-基]-异丁酰胺
Figure BPA00001392917200653
从N-(3′，5′-二氟-联苯-4-基)-2-哌啶-4-基-异丁酰胺和1，3-噻唑-2-羰基氯制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.46(d，J＝2.3Hz，1H)，8.36(d，J＝8.8Hz，1H)，8.13(brs，1H)，7.88(dd，J＝8.5和2.2Hz，1H)，7.86(d，J＝3.2Hz，1H)，7.51(d，J＝3.2Hz，1H)，7.09-7.05(m，2H)，6.83(tt，J＝8.6和2.3Hz，1H)，5.59(d，J＝12.3Hz，1H)，4.82(d，J＝11.4Hz，1H)，3.10(t，J＝13.9Hz，1H)，2.79(t，J＝12.2Hz，1H)，2.07(m，1H)，1.81-1.43(m，4H)，1.30(s，6H)。LC-MS(m/z)470.8(MH+)；tR＝1.52min(方法A)。
实施例5t  N-[5-(3，5-二氟-苯基)-吡啶-2-基]-2-[1-(1H-吡咯-2-羰基)-哌啶-4-基]-异丁酰胺
Figure BPA00001392917200661
从N-(3′，5′-二氟-联苯-4-基)-2-哌啶-4-基-异丁酰胺和1H-吡咯-2-羧酸制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.40(brs，1H)，8.46(dd，J＝2.5和0.6Hz，1H)，8.36(dd，J＝8.7和0.6Hz，1H)，8.17(brs，1H)，7.89(dd，J＝8.6和2.5Hz，1H)，7.10-7.04(m，2H)，6.90(dt，J＝2.6和1.2Hz，1H)，6.83(tt，J＝8.8和2.3Hz，1H)，6.50(m，1H)，6.23(m，1H)，4.72(d，J＝13.1Hz，2H)，2.94(brs，2H)，2.05(m，1H)，1.74(d，J＝12.4Hz，2H)，1.45-1.35(m，2H)，1.29(s，6H)。LC-MS(m/z)452.9(MH+)；tR＝1.44min(方法A)。
实施例5u  N-[5-(3，5-二氟-苯基)-吡啶-2-基]-2-[1-(1H-咪唑-4-羰基)-哌啶-4-基]-异丁酰胺
Figure BPA00001392917200662
从N-(3′，5′-二氟-联苯-4-基)-2-哌啶-4-基-异丁酰胺和1H-咪唑-4-羧酸制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.46(dd，J＝2.5和0.6Hz，1H)，8.36(dd，J＝8.7和0.6Hz，1H)，8.23(brs，1H)，7.89(dd，J＝8.7和2.5Hz，1H)，7.46(dd，J＝1.7和0.8Hz，1H)，7.11-7.04(m，2H)，6.96(dd，J＝3.5和0.8Hz，1H)，6.83(tt，J＝8.8和2.3Hz，1H)，6.46(dd，J＝3.4和1.8Hz，1H)，4.65(brs，2H)，2.87(m，2H)，2.04(tt，J＝12.3和3.3Hz，1H)，1.74(d，J＝12.7Hz，2H)，1.47-1.34(m，2H)，1.29(s，6H)。LC-MS(m/z)454.0(MH+)；tR＝1.14min(方法A)。
实施例5v  N-[5-(3，5-二氟-苯基)-吡啶-2-基]-2-[1-(呋喃-2-羰基)-哌啶-4-基]-异丁酰胺
Figure BPA00001392917200671
从N-(3′，5′-二氟-联苯-4-基)-2-哌啶-4-基-异丁酰胺和呋喃-2-羧酸制备。LC-MS(m/z)453.8(MH+)；tR＝1.46min(方法A)。
实施例5w  N-[5-(3，5-二氟-苯基)-吡啶-2-基]-2-[1-(吡啶-2-羰基)-哌啶-4-基]-异丁酰胺
Figure BPA00001392917200672
从N-(3′，5′-二氟-联苯-4-基)-2-哌啶-4-基-异丁酰胺和甲基吡啶酰氯盐酸盐制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.57(d，J＝4.7Hz，1H)，8.46(d，J＝2.2Hz，1H)，8.35(d，J＝8.7Hz，1H)，8.11(brs，1H)，7.87(dd，J＝8.7和2.4Hz，1H)，7.78(dt，J＝7.7和1.7Hz，1H)，7.60(d，J＝7.8Hz，1H)，7.32(m，1H)，7.10-7.03(m，2H)，6.82(tt，J＝8.8和2.3Hz，1H)，4.86(d，J＝13.1Hz，1H)，4.02(d，J＝11.2Hz，1H)，3.05(m，1H)，2.77(m，1H)，2.03(m，1H)，1.81-1.37(m，4H)，1.29(d，J＝5.4Hz，6H)。LC-MS(m/z)464.9(MH+)；tR＝1.31min(方法A)。
以上指出的方案中使用的下列高级中间体可以如下合成：
●可以按照Christensen等人WO 08/46882制备六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-酮和它的立体异构体；
●可以按照Shima等人WO 98/35951制备1-((S)-2-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮和1-((R)-2-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮；
●可以按照Manetti等人J.Med.Chem.，2000，43，4499-4507来制备1-((R)-3-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮和1-((S)-3-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮；
●可以按照Alvaro等人WO 07/028654制备(S)-六氢-1-硫杂-5，7a-二氮杂-茚1，1-二氧化物；
●可以按照Orjales等人J.Med.Chem.，2003，46，5512-5532来制备(1-乙酰基-哌啶-4-基)-乙酸；
●可以按照Tsuchimori等人WO 03/090748来制备(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-乙酸；和
●可以按照Faull等人WO 2006/0017152来制备4-羧基甲基-4-甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯。
实施例6  体外药理学评价克隆的神经肽Y5受体
使用美国专利6,124,331(通过引用将其内容并入本文)中公开的规程(protocols)，评价本发明化合物对克隆的人NPY Y5受体的药理学性能。在其中描述了本领域熟知的用于细胞培养、短暂转染和膜收获(membraneharvest)的程序。
与膜悬浮液结合的放射性配体
简言之，将来自转染的细胞(典型地在LM(tk-)细胞中表达)的膜悬浮液和125I-PYY放射性配体(PerkinElmer，Waltham，MA)在补充有0.1％牛血清白蛋白的结合缓冲液中稀释，得到最佳膜蛋白浓度，以使在试验(assay)中被膜结合的125I-PYY小于递送至样品的125I-PYY的10％(对于竞争性结合试验，100,000dpm/样品＝0.08nM)。在30％DMSO的存在下，用补充的结合缓冲液将测试化合物稀释至所需浓度。在96孔聚丙烯微量滴定板中，通过将125I-PYY、测试化合物(25μL)和最后的膜悬浮液(200μL)混合，实施结合试验。最终的DMSO＝3％。将样品在室温下孵育大约120分钟。通过经Whatman GF/C过滤器(预先涂覆有1％聚乙烯亚胺，并在使用之前进行空气干燥)过滤，然后用冰冷的结合缓冲液洗涤来终止孵育。用MeltiLex固体闪烁体(Wallac，Turku，Finland)浸渍过滤器截留的膜，并在Wallac MicroBeta Trilux中对125I-PYY进行计数。通过1000nM猪NPY来定义非特异性结合。特异性结合典型地是80％；大部分非特异性结合与过滤器有关。使用可在GraphPAD Prism程序包(San Diego，Calif)中获得的非线性回归和统计技术来分析结合数据。
放射性配体结合试验结果
在本发明中，以上举例说明的化合物对人NPY Y5受体的结合亲合性测定为10μM或更小。大部分化合物的结合亲合性测定为1.0μM或更小。一些化合物的结合亲合性测定为100nM或更小。
表I：所选择化合物的结合亲合性
  实施例编号   Ki(nM)
  1a   220
  1e   120
  2a   46
  2aj   28
  3a   36
  3i   50
  3l   25
  3o   17
  3cc   8
  3hh   39
  4a   66
  5a   120
  5j   2.7
  5m   14
  5q   570
功能试验：毛喉素刺激的cAMP积累的NPY Y5依赖性抑制
将稳定转染的细胞接种入96孔微量滴定板中，并培养到铺满为止。为了降低受体脱敏的可能性，在试验之前，将培养基的血清组分减少到1.5％，保持4至16小时。在Hank′s缓冲盐水或补充有0.1％牛血清白蛋白加上100μMIBMX的HBS(150mM NaCl，20mM HEPES，1mM CaCl2，5mM KCl，1mMMgCl2和10mM葡萄糖)中洗涤细胞。在10％DMSO的存在下，用试验缓冲液将测试化合物稀释至所需浓度，然后转移到细胞板中，并允许在37℃下、在5％CO2中孵育20分钟(最终DMSO＝1％)。然后用NPY(至多10μM)刺激细胞5分钟时期，之后用毛喉素(10μM)刺激另外5分钟。然后终止该试验，并用高通量时间分辨荧光(highthroughput time-resolved flourometry)(HTRF试剂盒，来自CisBio，Bedford，MA)定量胞内cAMP。使用可得自GraphPAD Prism程序包(San Diego，CA)的非线性回归和统计技术，分析测试化合物对激动剂(NPY)活性的影响。
功能试验结果
测定实施例2a和4a的化合物作为NPY Y5受体拮抗剂的功能。选择本发明化合物，并在如上所述的试验或本文所描述的类似试验中测试NPY5结合以及功能活性。
实施例7：体内试验
通过使用下列体内行为动物模型，可以评价本发明化合物的体内效应。如下所述的行为模型无意是用于测定本发明化合物治疗相应病症的功效的唯一模型。
激动剂刺激的摄食试验。在Charles River Laboratories(Kingston，NY)给Sprague-Dawley大鼠(250-275g)的侧脑室植入导管，并在2-3天后运至动物研究室(facility)。1周适应时期之后，通过对i.c.v.输注血管紧张素II(100μg)的响应是强劲饮水(robust drinking)，证实成功的导管放置。在开始摄食研究之前至少5天，使大鼠适应带有线栅底板的笼子(用不锈钢支架悬吊在废品托盘的上面)。在测试的上午移除食品。为了研究化合物对Y5受体诱导的摄食的抑制，口服给予动物单独的赋形剂(20％环糊精，在蒸馏水中)或化合物，1小时以后，i.c.v.输注(5μl，经1分钟)Y5受体选择性的肽激动剂cPP(0.6nmol，在生理盐水中)。选择0.6nmol剂量的cPP，这是因为该剂量正好低于ED50剂量(0.75nmol)(由初步实验测定，没有显示数据)，并且提供强劲(robust)的摄食信号。使动物返回到摄食笼中，制备预先称重的量的食品，提供1小时。净食品摄入＝预先称重的量-(最终量+溢出的量)。为了测试摄食反应的非特异性抑制，我们评价了化合物(30mg/kg)对2nmol NPY(引起摄食反应的剂量，相当于0.6nmol cPP)诱导的摄食的影响。
大鼠受迫(forced)游泳试验。这里可以使用的程序与先前所描述的程序(Luki等人，Psychopharmacology 2001，155，315-322)相似，具有下列修改。可以使用雄性Sprague-Dawley大鼠。在大约23℃下，将大鼠放置在装有30cm深度的水的有机玻璃圆筒(大约46cm高x 20cm直径)中，进行游泳阶段(session)大约5分钟。口服给予作为1ml/kg溶液的本发明化合物或赋形剂(大约0.01％乳酸，大约pH6)。将试验阶段(test sessions)录像，并通过单个评价者(rater)记录随后的得分，该评价者对治疗状况不知情。对不动性进行记分，此时大鼠保持在水中漂浮，只是为了保持它的头部高于水面而运动。对游泳进行记分，此时大鼠进行主动的游泳运动，多于为了保持其头部高于水面所必需的运动。
大鼠社交性相互作用(Social-interaction)试验。如先前(File和Hyde Br.J.Pharmacol.1987，62，19-24)所述，使用成对的陌生雄性Sprague-Dawley大鼠(先前单独放置(housed)，并且在前一天接触试验场地大约15分钟)，在低光条件下，实施该程序大约15分钟。i.p.注射作为约1.0ml/kg溶液的本发明化合物、氯氮
Figure BPA00001392917200711
或赋形剂。将全部试验阶段录象并记录，用于随后的记分。由单个评价者(其对每对大鼠的治疗不知情)对主动的社交性相互作用(定义为嗅、梳毛(grooming)、咬、击爪(boxing)和上下爬行)以及运动活跃性(定义为十字形交叉(squares crossed))进行记分。
慢性轻度应激。如先前(Papp等人，2002)所述，使用雄性Wistar大鼠实施慢性轻度应激(CMS)试验。首先在一系列基线试验中训练大鼠消耗1％蔗糖溶液，在所述基线试验期间，在提供14小时食品并剥夺水之后，将蔗糖溶液提供于居住笼(home cage)中1小时。基于它们最终蔗糖摄入记分，将动物分成两个匹配组，一个组连续经受时间为8-9个连续周的慢性轻度应激，另一个组单独放置，作为非应激对照组。在训练期中，两个组每周经受一次蔗糖消耗试验(大约上午10:00，并且在相似条件下)。在应激2-3周之后，使用蔗糖摄入记分，将应激和对照动物进一步分成匹配组(每组n＝8)。对于接下来的5周，使应激和对照动物每天接受两次腹膜内注射赋形剂(0.25％羟丙基β甲基纤维素，1ml/kg)、本发明化合物或西酞普兰(在大约10:00和17:00，除了在前述蔗糖试验的天数中省略掉17:00的i.p.注射)。5周之后，在两个组中终止i.p.注射。最后i.p.注射之后二十四小时，杀死全部动物，并取出脑。

Claims (21)

1.式I化合物或其可药用盐：
式I
其中R1是吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，其中所述吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基和吡嗪基任选被一个或更多个R4取代；
其中R2是C1-C7烷基、C1-C7烷氧基、NH(C1-C7烷基)、(CH2)vOC(O)C1-C7烷基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、异噁唑基、呋喃基或吡唑基，其中所述苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、异噁唑基、呋喃基和吡唑基任选被一个或更多个R5取代；
其中R3是H或C1-C7烷基，或其中R3可以与R2结合形成任选被C1-C4烷基取代的C1-C4亚烷基；
其中R4是C1-C7烷基；C1-C7全氟烷基；C(O)C1-C7烷基；或任选被一个或更多个C1-C7烷基、C1-C7全氟烷基、C1-C7烷氧基或卤素取代的苯基；
其中R5是C1-C7烷基、C1-C7全氟烷基、C1-C7烷氧基或卤素；
其中A是CH、COH或N；
其中X是S(O)2；
其中每个Ra和Rb独立地是H或C1-C7烷基，或其中Ra和Rb可以结合形成C3-C7环烷基；
其中每个Rc独立地是H或C1-C7烷基；
其中每个m和v独立地是1至4的整数；和
其中n是0至2的整数。
2.权利要求1的化合物，其中R1是任选被一个或更多个R4取代的吡啶基。
3.权利要求1的化合物，其中R1是任选被一个或更多个R4取代的[1,3]吡唑基。
4.权利要求1的化合物，其中R1是嘧啶基或吡嗪基，其中所述嘧啶基或吡嗪基任选被一个或更多个R4取代。
5.权利要求1的化合物，其中A是CH；其中n是1。
6.权利要求1的化合物，其中A是N；其中n是1或2。
7.权利要求1的化合物，其中R2是C3-C6环烷基；其中R3是H或C1-C4烷基。
8.权利要求1的化合物，其中R2是C1-C7烷氧基、NH(C1-C4烷基)或(CH2)vC(O)C1-C4烷基；其中R3是H或C1-C4烷基；其中v是1或2。
9.权利要求1的化合物，其中R2与R3结合形成亚甲基。
10.权利要求1的化合物，其中R2是任选被一个或更多个R5取代的苯基。
11.权利要求1的化合物，其中R2是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基，其中所述吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基任选被一个或更多个R5取代。
12.权利要求1的化合物，其中R2是四唑基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、异噁唑基和吡唑基，其中所述四唑基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、异噁唑基和吡唑基任选被一个或更多个R5取代。
13.权利要求1的化合物，其中每个Ra和Rb独立地是H或C1-C4烷基；其中m是0或1。
14.权利要求1的化合物，其中Ra和Rb结合形成C3-C7环烷基；其中m是0或1。
15.权利要求1的化合物，其中每个Rc独立地是H或C1-C4烷基；其中m是0或1。
16.权利要求1的化合物，其中R4是任选被一个或更多个C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氟或氯取代的苯基。
17.权利要求1的化合物，其中R4是C1-C4烷基或C1-C4全氟烷基。
18.权利要求1的化合物，其中R5是C1-C4烷基、氟或氯。
19.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐。
20.权利要求1的化合物或其可药用盐在制备治疗认知障碍的药物中的用途。
21.权利要求1的化合物，其选自N-[6-(3,5-二氟-苯基)-吡啶-3-基]-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-乙酰胺、N-[6-(3,5-二氟-苯基)-吡啶-3-基]-2-[1-(丙烷-1-磺酰基)-哌啶-4-基]-乙酰胺、N-[5-(3,5-二氟-苯基)-吡啶-2-基]-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-乙酰胺、N-[5-(3,5-二氟-苯基)-吡啶-2-基]-2-[1-(丙烷-1-磺酰基)-哌啶-4-基]-乙酰胺和N-[5-(2-氟-苯基)-吡啶-2-基]-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-乙酰胺。
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