CN110256418A - 1,3-噻唑-2-基取代的苯甲酰胺 - Google Patents

1,3-噻唑-2-基取代的苯甲酰胺 Download PDF

Info

Publication number
CN110256418A
CN110256418A CN201910653985.0A CN201910653985A CN110256418A CN 110256418 A CN110256418 A CN 110256418A CN 201910653985 A CN201910653985 A CN 201910653985A CN 110256418 A CN110256418 A CN 110256418A
Authority
CN
China
Prior art keywords
base
methyl
ethyl
benzamide
pain
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201910653985.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN110256418B (zh
Inventor
A·J·达文波特
N·布罗伊尔
O·M·费舍尔
A·罗特杰瑞
A·罗特曼
I·内亚戈耶
J·纳格尔
A-M·戈迪尼奥-科埃略
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=52015966&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN110256418(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
Publication of CN110256418A publication Critical patent/CN110256418A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN110256418B publication Critical patent/CN110256418B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Abstract

本发明涉及如本文描述和定义的通式(I)的1，3‑噻唑‑2‑基取代的苯甲酰胺化合物，涉及包含所述化合物的药物组合物和结合物，并涉及所述化合物作为单独的试剂或与其他活性成分结合用于制备用于治疗或预防疾病、特别是神经性病症的药物组合物的用途。

Description

1，3-噻唑-2-基取代的苯甲酰胺
本申请是申请日为2015年12月7日、发明名称为“1，3-噻唑-2-基取代的苯甲酰胺”的申请号为201580075714.1的中国发明专利申请的分案申请。
本发明涉及如本文描述和定义的通式(I)的1，3-噻唑-2-基取代的苯甲酰胺化合物、包含所述化合物的药物组合物和结合物，以及所述化合物作为单独的试剂或与其他活性成分结合用于制备用于治疗或预防疾病、特别是神经性病症的药物组合物的用途。
背景技术
本发明涉及抑制P2X3受体的化合物。P2X嘌呤受体3是人类由P2RX3基因编码的蛋白质(Garcia-Guzman M，Stuhmer W，Soto F(1997年9月)“Molecular characterizationand pharmacological properties of the human P2X3 purinoceptor”.Brain Res MolBrain Res 47(1-2)：59-66)。该基因的产物属于ATP嘌呤受体家族。该受体用作配体门控离子通道并转导ATP诱发的伤害感受器激活。
P2X嘌呤受体是由ATP激活的配体门控离子通道的家族。迄今为止，已克隆了该家族的七名成员，包括P2X1-7[Burnstock 2013，front Cell Neurosci 7：227]。这些通道可以作为同聚体和异聚体存在[Saul 2013，front Cell Neurosci 7：250]。嘌呤(如ATP)已被认为是重要的神经传导物质，并且通过它们各自的受体作用，其已与多种生理学和病理生理学作用相关[Burnstock 1993，Drug Dev Res 28：196-206；Burnstock 2011，ProgNeurobiol 95：229-274；Jiang 2012，Cell Health Cytoskeleton 4：83-101]。
在P2X家族成员中，特别是P2X3受体已被认为是伤害感受的重要介质[Burnstock2013，Eur J Pharmacol 716：24-40；North 2003，J Phyiol 554：301-308；Chizh 2000，Pharmacol Rev 53：553-568]。它主要表现在伤害性感觉神经元的亚组中的背根神经节。在炎症期间，P2X3受体的表达增加，并且P2X3受体的激活已被描述为使周围神经敏感[Fabretti 2013，front Cell Neurosci 7：236]。
P2X3受体在伤害感受中的显著作用已在多种动物模型中描述，包括用于急性、慢性和炎性疼痛的小鼠和大鼠模型。P2X3受体基因剔除小鼠表现出减轻的疼痛反应[Cockayne 2000，Nature 407：1011-1015；Souslova 2000，Nature 407：1015-1017]。在不同的疼痛和炎性疼痛模型中，P2X3受体拮抗剂已显示出起抗伤害感受的作用[Ford 2012，Purin Signal 8(Suppl 1)：S3-S26]。P2X3受体还显示出整合不同的伤害感受刺激物。由PGE2、ET-1和多巴胺引发的痛觉过敏均已显示出通过释放ATP并激活P2X3受体而进行调解[Prado 2013，Neuropharm 67：252-258；Joseph 2013，Neurosci 232C：83-89]。
除了在伤害感受和包括慢性和急性疼痛的疼痛相关疾病中的显著作用外，P2X3受体还显示出与泌尿生殖、胃肠和呼吸病症和障碍相关，包括膀胱过度活动症和慢性咳嗽[Ford 2013，front Cell Neurosci 7：267；Burnstock 2014，Purin Signal 10(1)：3-50]。ATP释放发生在来自上皮细胞的这2个实例中，其继而又激活了P2X3受体并诱导膀胱和肺肌肉的收缩，分别导致过早排尿或咳嗽。
P2X3亚基与P2X2亚基不仅形成同源三聚体，而且还形成异源三聚体。P2X3亚基和P2X2亚基也在刺激舌头(其中的味蕾)的神经纤维上表达[Kinnamon 2013，front CellNeurosci 7：264]。在生理学环境中，含P2X3和/或P2X2亚基的受体与从舌头传播味道(苦、甜、成、鲜和酸)相关。近来的数据显示，虽然单独阻塞P2X3同聚受体对于实现抗伤害感受的功效是重要的，但P2X3同聚受体和P2X2/3异聚受体的非选择性阻塞导致味觉变化，这会限制非选择性P2X3和P2X2/3受体拮抗剂的治疗用途[Ford 2014，purines 2014，abstractbook p15]。因此，区分P2X3和P2X2/3受体的化合物是非常期望的。
既阻塞仅含P2X3亚基的离子通道(P2X3同聚体)又阻塞由P2X2和P2X3亚基构成的离子通道(P2X2/3异源三聚体)的化合物称为P2X3和P2X2/3非选择性受体拮抗剂[Ford，Pain Manag 2012]。临床PhII试验表明，AF-219——P2X3拮抗剂——通过影响舌头的味觉，导致治疗对象的味觉紊乱[例如，Abdulqawi等人，Lancet 2015；Strand等人，2015 ACR/ARMP Annual Meeting，Abstract 2240]。这种副作用归因于P2X2/3通道(即异源三聚体)的阻塞[A.Ford，London 2015 Pain Therapeutics Conference，congress report]。P2X2和P2X3亚基均在刺激舌头的感觉神经纤维上表达。剔除对于P2X2和P2X3亚基的动物缺陷表现为弱化味觉，甚至是味觉丧失[Finger等人，Science 2005]，而P2X3亚基单独剔除显示在味觉方面的轻度变化或无变化。此外，在表达P2X2和P2X3亚基或单独的P2X3亚基的膝状神经节中已描述了两种不同的神经元种群。在通过舔水计(lickometer)来评估活体环境对人造甜味剂的口味偏好中，观察到仅在非常高的游离血浆水平(＞100μM)下对口味有影响，这表明不同于表达P2X3亚基的种群，表达P2X2和P2X3亚基的种群在味觉方面起主要作用[Vandenbeuch等人，J Physiol.2015]。因此，由于改善味觉对患者的生活质量具有深远影响，P2X3-同聚受体选择性拮抗剂被认为优于非选择性受体拮抗剂，并且认为代表一种在慢性病治疗期间患者服从性不足的问题的解决方案，如在PhII试验期间增加的退出率(drop-out rate)所表明的[Strand等人，2015 ACR/ARMP Annual Meeting，Abstract 2240和A.Ford，London 2015 Pain Therapeutics Conference，congress report]。
现有技术已公开了用于治疗或预防不同疾病的苯甲酰胺衍生物化合物：
WO2009/058298和WO2009/058299(Merck)公开了新的P2X3型受体拮抗剂，其具有被苯基或吡啶基部分而不是噻唑取代的苯甲酰胺核结构，使得所述化合物不同于本发明的化合物。
WO2008/000645(Roche)涉及用于治疗与P2X嘌呤受体相关的疾病的P2X3和/或P2X2/3受体拮抗剂化合物。根据权利要求1的通式，苯甲酰胺化合物被四唑取代。此外，它们可具有取代基如苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或噻吩基。然而，没有公开噻唑基取代基。
WO2009/077365、WO2009/077366、WO2009/077367和WO2009/077371(Roche)公开了一系列被咪唑、三唑、吡唑或四唑取代的苯甲酰胺衍生物，其被认为可用于治疗与P2X嘌呤受体相关的疾病，更具体而言为P2X3受体拮抗剂和/或P2X2/3受体拮抗剂。根据权利要求1的通式，苯甲酰胺化合物可具有另外的取代基R6、R7和R8，所述取代基为C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、卤素原子或氰基。但是，未公开被下列官能团取代的醚：例如，-C2-C6-烷基-OR4、-(CH2)q-(C3-C7-环烷基)、-(CH2)q-(6至12元杂二环烷基)、-(CH2)q-(4至7元杂环烷基)、-(CH2)q-(5至10元杂芳基)或-C2-C6-炔基。
US20100152203(Roche)公开了取代的苯甲酰胺(其中R1为噻二唑基且R2为苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或噻吩基)作为用于治疗与P2X嘌呤受体相关的疾病的化合物，且更特别地涉及可用于治疗泌尿生殖器、疼痛、炎症、胃肠道和呼吸道的疾病、病症和障碍的P2X3受体拮抗剂和/或P2X2/3受体拮抗剂。更具体地，苯甲酰胺化合物可另外被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、卤素原子或氰基取代。然而，未公开被下列官能团取代的醚：例如，-C2-C6-烷基-OR4、-(CH2)q-(C3-C7-环烷基)、-(CH2)q-(6至12元杂二环烷基)、-(CH2)q-(4至7元杂环烷基)、-(CH2)q-(5至10元杂芳基)或-C2-C6-炔基。
US20100324056(Roche)公开了取代的苯甲酰胺(其中R1为苯基、噻吩基、嘧啶基、哒嗪基或吡啶基)作为用于治疗与P2X嘌呤受体相关的疾病的化合物，且更特别地涉及可用于治疗泌尿生殖器、疼痛、炎症、胃肠道和呼吸道的疾病、病症和障碍的P2X3受体拮抗剂和/或P2X2/3受体拮抗剂。未公开被下列官能团取代的醚：例如，-C2-C6-烷基-OR4、-(CH2)q-(C3-C7-环烷基)、-(CH2)q-(6至12元杂二环烷基)、-(CH2)q-(4至7元杂环烷基)、-(CH2)q-(5至10元杂芳基)或-C2-C6-炔基。
US20100324069(Genentech)公开了噁唑酮和吡咯烷酮取代的苯甲酰胺及其用于预防和/或治疗与P2X3受体和/或P2X2/3受体拮抗剂相关的疾病的用途。根据权利要求1的通式，苯甲酰胺化合物另外被吡啶或苯基取代。未公开在苯甲酰胺核结构上带有醚的基团。
WO2006119504(Renovis)涉及四氢萘并噻嗪和四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶类的稠合杂环化合物以及含有所述化合物的药物组合物。
WO2008123963(Renovis)涉及四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶类的稠合杂环化合物和包含所述化合物的药物组合物。还提供使用稠合杂环化合物及其药物组合物来预防和/或治疗哺乳动物的病症以及促进神经保护的方法，所述病症例如(但不限于)关节炎、帕金森(Parkinson′s)病、阿尔兹海默(Alzheimer′s)病、哮喘、心肌梗塞、疼痛综合征(急性和慢性或神经性的)、神经变性疾病、精神分裂症、认知障碍、焦虑症、抑郁症、炎症性肠病和自身免疫性疾病。
WO2008130481(Renovis)公开了四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶类的2-氰基苯基稠合的杂环化合物和包含所述化合物的药物组合物。
WO2010033168(Renovis)公开了一系列被苯基或吡啶基取代的苯甲酰胺，其被认为可用于治疗与P2X嘌呤受体相关的疾病，更特别地涉及P2X3受体拮抗剂和/或P2X2/3受体拮抗剂。然而，未公开具有另外的醚基团的苯甲酰胺。
WO2009110985(Renovis)涉及苯基和吡啶基取代的苯甲酰胺化合物和包含所述化合物的药物组合物，但不是噻唑取代的苯甲酰胺，使得所述化合物不同于本发明的化合物。
WO2008/055840(Roche)涉及噻唑和噁唑取代的苯甲酰胺(其中取代基R2为苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或噻吩基)，其可用于治疗与P2X嘌呤受体相关的疾病，且更特别是用作P2X3和/或P2X2/3受体拮抗剂。然而，事实上，噻唑取代的苯甲酰胺具有C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、卤代-C1-C6-烷氧基、卤素原子或氰基，但没有公开被下列官能团取代的醚：例如，-C2-C6-烷基-OR4、-(CH2)q-(C3-C7-环烷基)、-(CH2)q-(6至12元杂二环烷基)、-(CH2)q-(4至7元杂环烷基)、-(CH2)q-(5至10元杂芳基)或-C2-C6-炔基。
因此，上述现有技术未记载如本文描述和定义的并且在下文中称为“本发明的化合物”的如本文所定义的本发明的通式(I)的特定的噻唑取代的苯甲酰胺化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，或者它们的药理学活性。
现已发现，本发明的所述化合物具有出人意料且有利的性质，并且这构成了本发明的基础。
特别地，已出人意料地发现本发明的所述化合物有效抑制P2X3受体，因此可用于治疗或预防以下疾病：
·泌尿生殖器、胃肠道、呼吸道和疼痛相关的疾病、病症和障碍；
·妇科疾病，包括痛经(原发性和继发性痛经)、性交疼痛、子宫内膜异位症和子宫腺肌症；子宫内膜异位症相关疼痛；子宫内膜异位症相关症状，其中所述症状特别是痛经、性交疼痛、排尿困难或便秘；子宫内膜异位症相关增生；盆腔过敏症；
·与膀胱出口梗阻相关的尿路疾病状态；尿失禁病症，例如膀胱容量减少、排尿频率增加、急迫性尿失禁、压力性尿失禁或膀胱高敏性；良性前列腺肥大；前列腺增生；前列腺炎；逼尿肌反射亢进；膀胱过度活动症和与膀胱过度活动症相关的症状，其中所述症状特别是增加的尿频、夜尿症、尿急或急迫性尿失禁；盆腔过敏症；尿道炎；前列腺炎；前列腺痛；膀胱炎，特别是间质性膀胱炎；自发性膀胱过敏症[Ford 2014，purines 2014，abstract bookp15]；
·疼痛综合征(包括急性、慢性、炎性和神经性疼痛)，优选炎性疼痛、腰背疼痛、手术疼痛、内脏痛、牙痛、牙周炎、经前痛、子宫内膜异位症相关疼痛、与纤维化疾病相关的疼痛、中枢性疼痛、由于灼烧口腔综合症引起的疼痛、由于烧伤引起的疼痛、由于偏头痛引起的疼痛、丛集性头痛、由于神经损伤引起的疼痛、由于神经炎引起的疼痛、神经痛、由于中毒引起的疼痛、由于缺血性损伤引起的疼痛、由于间质性膀胱炎引起的疼痛、癌症疼痛，由于病毒、寄生性或细菌感染引起的疼痛，由于外伤性神经损伤引起的疼痛、由于创伤后损伤(包括骨折和运动损伤)引起的疼痛、由于三叉神经痛引起的疼痛、与小纤维神经病相关的疼痛、与糖尿病性神经病变相关的疼痛、带状疱疹后遗神经痛、慢性腰背疼痛、颈痛幻肢痛、盆腔疼痛综合征、慢性盆腔疼痛、神经性疼痛、复杂性局部疼痛综合征、与胃肠道膨胀相关的疼痛、慢性关节炎疼痛和相关神经痛、与癌症相关的疼痛、吗啡耐药性疼痛、与化学疗法相关的疼痛、HIV和HIV治疗诱发的神经病；与选自痛觉过敏、异常性疼痛、功能性肠病(例如肠易激综合征)和关节炎(例如骨关节炎、类风湿性关节炎和强直性脊柱炎)的疾病或病症相关的疼痛；
·癫痫，局部发作和全身发作；
·呼吸系统疾病，包括慢性阻塞性肺疾病(COPD)[Ford 2013，EuropeanRespiratory Society Annual Congress 2013]、哮喘[Ford 2014，8th Pain&MigraineTherapeutics Summit]、支气管痉挛、肺纤维化、急性咳嗽、慢性咳嗽(包括慢性自发性和慢性难治性咳嗽)；
·胃肠道疾病，包括肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、胆绞痛和其他胆汁性疾病、肾绞痛、腹泻型IBS、胃食管反流、胃肠道膨胀、克罗恩(Crohn’s)病等；
·神经退行性疾病，例如阿尔兹海默病、多发性硬化症、帕金森病、脑缺血和创伤性脑损伤；
·心肌梗塞，血脂异常症；
·选自下述的疼痛相关的疾病或病症：痛觉过敏、触摸痛、功能性肠病(如肠易激综合征)、痛风、关节炎(如骨关节炎[Ford 2014，8th Pain&Migraine TherapeuticsSummit]、类风湿关节炎和强直性脊柱炎)、咳嗽综合征、烧伤、偏头痛或丛集性头痛、神经损伤、创伤性神经损伤、创伤后损伤(包括骨折和运动损伤)、神经炎、神经痛、中毒、缺血性损伤、间质性膀胱炎、癌症、三叉神经痛、小纤维神经病变、糖尿病性神经病变、慢性关节炎和相关神经痛、HIV和HIV治疗诱发的神经病变、瘙痒；受损的伤口愈合和骨骼疾病如关节退化
·瘙痒。
本发明的化合物显示出高的P2X3受体抑制性，以及此外超过P2X2/3受体的选择性。P2X3受体超过P2X2/3受体的选择性抑制意指超过P2X2/3受体至少3倍的选择性。本发明的优选化合物显示出超过P2X2/3受体至少10倍的选择性。除此之外，本发明的更优选的化合物显示出有利于其用作药物的其他有利特性，例如提供合适的代谢稳定性和口服生物利用度的所需药物代谢动力学特征。除此之外，本发明的甚至更优选的化合物显示出有利于其用作药物的其他有利特性，例如提供合适的代谢稳定性和口服生物利用度的所需药物代谢动力学特征，以及至少一种另外的有利特性，其选自有利的心血管特征和合适的CYP抑制特征。
发明内容
本发明涵盖通式(I)的化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物：
其中
R1代表卤素原子、C1-C4-烷基或C3-C6-环烷基，其中C1-C4-烷基任选被1-5个相同或不同的卤素原子取代；
R2代表-C2-C6-烷基-OR4、-(CH2)q-(C3-C7-环烷基)、-(CH2)q-(6至12元杂二环烷基)、-(CH2)q-(4至7元杂环烷基)、-(CH2)q-(5至10元杂芳基)或-C2-C6-炔基；并且
其中所述-(CH2)q-(C3-C7-环烷基)、-(CH2)q-(6至12元杂二环烷基)和-(CH2)q-(4至7元杂环烷基)任选被一个或多个相同或不同的取代基在任意环碳原子上取代，所述取代基选自：任选被1-5个相同或不同的卤素原子取代的C1-C4烷基、卤素原子、-NRaRb、-COOR5和氧代(＝O)；并且
其中在所述-(CH2)q-(6至12元杂二环烷基)和-(CH2)q-(4至7元杂环烷基)中，如果存在环氮原子，则任意环氮原子独立地被Rc取代；并且
其中所述-(CH2)q-(5至10元杂芳基)任选被一个或多个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自：任选被1-5个相同或不同的卤素原子取代的C1-C4-烷基、卤素原子、-NRaRb和-COOR5；
R3代表氢或C1-C4-烷基，所述C1-C4-烷基任选被1-5个相同或不同的卤素原子取代；
R4和R5代表氢或C1-C4-烷基；
Ra和Rb代表氢或C1-C4-烷基；
Rc代表氢、任选被1-5个相同或不同的卤素原子取代的C1-C4-烷基、-C(O)O-C1-C4-烷基或-C(O)-C1-C4-烷基；
A代表5至10元杂芳基，其任选被一个或多个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素原子、C1-C3-烷基和C1-C3-烷氧基，其中C1-C3-烷基和C1-C3-烷氧基任选被1-5个相同或不同的卤素原子取代；
q代表整数0、1或2。
本发明还涉及通式(Ia)的化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物：
其中A、R1、R2和R3具有如式(I)所定义的含义，优选R3代表C1-C4-烷基，更优选甲基。
本发明还涉及包含所述化合物的药物组合物和结合物、所述化合物用于制备用于治疗或预防疾病或病症以及用于治疗与这些疾病相关的疼痛的药物的用途。
具体实施方式
如本文中所提及的术语优选具有以下含义：
术语“卤素原子”、“卤代(halo-)”或“卤(Hal-)”应理解为意指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，优选氟原子或氯原子。
术语“烷基”应理解为意指直链或支链的饱和单价烃基，其具有指定的碳原子数并且通常在R2的情况下具有2至6个碳原子、且对于所有其他烷基取代基具有1至4个(优选1至3个)碳原子，例如且优选甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1，2-二甲基丙基、新戊基、1，1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基或1，2-二甲基丁基，或其异构体。特别地，所述基团具有1、2、3或4个碳原子(“C1-C4-烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基，更特别是1、2或3个碳原子(“C1-C3-烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基，甚至更特别是1或2个碳原子(“C1-C2-烷基”)，例如甲基或乙基。
术语“任选被1-5个卤素原子取代的C1-C4-烷基”或类似的“任选被1-5个卤素原子取代的C1-C3-烷基”或“任选被1-5个卤素原子取代的C1-C2-烷基”应理解为意指这样的直链或支链的饱和单价烃基，其中术语“C1-C4-烷基”、“C1-C3-烷基”或“C1-C2-烷基”定义如上，并且其中一个或多个氢原子被相同或不同的卤素原子替代，即一个卤素原子与另一个卤素原子无关。特别地，卤素为氟或氯。
术语“任选被1-5个氟原子取代的C1-C4-烷基”或类似的“任选被1-5个氟原子取代的C1-C3-烷基”或“任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷基”应理解为意指这样的直链或支链的饱和单价烃基，其中术语“C1-C4-烷基”、“C1-C3-烷基”或“C1-C2-烷基”定义如上，并且其中一个或多个氢原子被氟原子替代。
所述“任选被1-5个氟原子取代的C1-C4-烷基”或“任选被1-5个卤素原子取代的C1-C4-烷基”为例如-CH2CH2CH2CF3。
类似地，上述适用于“任选被1-5个卤素原子取代的C1-C3-烷基”或“任选被1-5个卤素原子取代的C1-C2-烷基”或“任选被1-5个氟原子取代的C1-C3-烷基”或“任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷基。因此，所述“任选被1-5个卤素原子取代的C1-C3-烷基”或“任选被1-5个氟原子取代的C1-C3-烷基”为例如-CH2CH2CF3。
所述“任选被1-5个卤素原子取代的C1-C2-烷基”或“任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷基”为例如-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CH2CHF2或-CH2CF3。
在式(I)或(Ia)中的R2为-C2-C6-烷基-OR4的条件下，“C2-C6-烷基”应理解为通过-CH2-基团键合到酚氧的C1-C5-亚烷基。例如，C1-C5-亚烷基为亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚异丙基、亚异丁基、亚仲丁基、亚叔丁基、亚异戊基、2-甲基亚丁基、1-甲基亚丁基、1-乙基亚丙基、1，2-二甲基亚丙基、亚新戊基、1，1-二甲基亚丙基。
在式(I)或(Ia)中的R2为-C2-C6-烷基-OR4的条件下，“C2-C6-烷基”还应理解为通过-CH-CH3基团键合到酚氧的C1-C4-亚烷基。
在式(I)或(Ia)中的R2为-C2-C4-烷基-OR4的条件下，“C2-C4-烷基”应理解为通过-CH2-基团键合到酚氧的C1-C3-亚烷基。在式(I)或(Ia)中的R2为-C2-C4-烷基-OR4的条件下，“C2-C4-烷基”还应理解为通过-CH-CH3基团键合到酚氧的C1-C2-亚烷基。
在式(I)或(Ia)中的R2为-C2-C4-烷基-OH的条件下，“C2-C4-烷基”应理解为通过-CH2-基团键合到酚氧的C1-C3-亚烷基。在式(I)或(Ia)中的R2为-C2-C4-烷基-OH的条件下，“C2-C4-烷基”还应理解为通过-CH-CH3基团键合到酚氧的C1-C2-亚烷基。
在式(I)或(Ia)中的R2为-C2-C6-烷基-OR4的条件下，“-OR4”位于-C2-C6-烷基链的叔碳原子、仲碳原子或伯碳原子。
在式(I)或(Ia)中的R2为-C2-C4-烷基-OR4的条件下，“-OR4”位于-C2-C4-烷基链的叔碳原子、仲碳原子或伯碳原子。
在式(I)或(Ia)中的R2为-C2-C4-烷基-OH的条件下，“-OH”位于-C2-C4-烷基链的叔碳原子、仲碳原子或伯碳原子。
例如，所述-C2-C6-烷基-OR4为3-羟基丁-2-基、(2R，3R)-3-羟基丁-2-基、(2S，3S)-3-羟基丁-2-基、(2R，3S)-3-羟基丁-2-基、(2S，3R)-3-羟基丁-2-基、(2R，3R)-3-甲氧基丁-2-基、(2S，3S)-3-甲氧基丁-2-基、(2R，3S)-3-甲氧基丁-2-基、(2S，3R)-3-甲氧基丁-2-基、3-甲氧基丁-2-基、2-羟基-2-甲基丙-1-基、2-甲氧基-2-甲基丙-1-基、3-羟基丙-1-基、3-羟基丁-1-基、3-羟基-3-甲基丁-1-基、3-羟基-2-甲基丁-1-基、3-羟基-2，2-二甲基丙-1-基、4-羟基-3-甲基丁-2-基、4-羟基-3-甲基戊-1-基、4-羟基-4-甲基戊-1-基、2-羟基-2-甲基丙-1-基、2-甲氧基-2-甲基-丙-1-基、2-甲氧基乙-1-基、3-甲氧基丙-1-基、4-甲氧基丁-1-基、2-乙氧基乙-1-基、3-乙氧基丙-1-基、4-乙氧基丁-1-基、2-异丙氧基乙-1-基、3-异丙氧基丙-1-基、4-异丙氧基丁-1-基、2-羟基乙-1-基、3-羟基-丙-1-基、4-羟基丁-1-基，优选3-羟基丁-2-基、(2R，3R)-3-羟基丁-2-基、(2S，3S)-3-羟基丁-2-基、(2R，3S)-3-羟基丁-2-基、(2S，3R)-3-羟基丁-2-基，更优选(2R，3R)-3-羟基丁-2-基、(2S，3S)-3-羟基丁-2-基。
例如，所述-C2-C4-烷基-OR4或-C2-C4-烷基-OH优选为3-羟基丁-2-基、(2R，3R)-3-羟基丁-2-基、(2S，3S)-3-羟基丁-2-基、(2R，3S)-3-羟基丁-2-基、(2S，3R)-3-羟基丁-2-基，更优选为(2R，3R)-3-羟基丁-2-基、(2S，3S)-3-羟基丁-2-基。
术语“烷氧基”应理解为意指式-O-烷基的直链或支链的饱和单价烃基，其中术语“烷基”定义为意指具有指定碳原子数且通常具有1至3个、优选1至2个烷基取代基、尤其优选1个碳原子的直链或支链的饱和单价烃基。特别地，所述基团具有1、2或3个碳原子(“C1-C3-烷氧基”)，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基基团，且甚至更特别是1或2个碳原子(“C1-C2-烷氧基”)，例如甲氧基或乙氧基基团。
术语“任选被1-5个卤素原子取代的C1-C3-烷氧基”应理解为意指直链或支链的饱和单价烃基，其中术语“C1-C3-烷氧基”定义如上，并且其中一个或多个氢原子被相同或不同的卤素原子替代，即一个卤素原子与另一个卤素原子无关。特别地，卤素是氟或氯。
所述“C1-C3-烷氧基”基团任选被1至5个氟原子取代，例如-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、-OCH2CH2CF3或-OCH2CF2CF3。特别地，所述任选被氟取代的“C1-C3-烷氧基”基团为-OCF3。
术语“C2-C6-炔基”应理解为意指含有一个或多个三键、优选一个三键并且含有2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链单价烃基、特别是含有3或4个碳原子的直链或支链单价烃基(“C3-C4-炔基”)。所述C2-C6-炔基为，例如，乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、己-4-炔基、己-5-炔基、1-甲基丙-2-炔基、2-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-2-炔基、3-甲基丁-1-炔基、1-乙基丙-2-炔基、3-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-4-炔基、1-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-3-炔基、1-甲基戊-3-炔基、4-甲基戊-2-炔基、1-甲基-戊-2-炔基、4-甲基戊-1-炔基、3-甲基戊-1-炔基、2-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-2-炔基、1-丙基丙-2-炔基、1-异丙基丙-2-炔基、2，2-二甲基丁-3-炔基、1，1-二甲基丁-3-炔基、1，1-二甲基丁-2-炔基或3，3-二甲基丁-1-炔基。特别地，所述炔基为丙-1-炔基或丙-2-炔基。
术语“环烷基”应理解为意指具有指定碳原子数且通常具有3至7个或3至6个环碳原子、优选3至4个环碳原子的饱和单价单环烃环。
“C3-C7-环烷基”应理解为意指含有3、4、5、6或7个碳原子的饱和单价单环烃环。所述C3-C7-环烷基为例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。环烷基碳的每个氢可被进一步指定的取代基替代。特别地，所述环含有3、4、5或6个碳原子(“C3-C6-环烷基”)，优选3或4个碳原子(“C3-C4-环烷基”)。
在式(I)或(Ia)中的R2的情况下，除非另有说明，所述“(CH2)q-(C3-C7-环烷基)”中的“C3-C7-环烷基”任选被一个或多个相同或不同的取代基在任意环碳原子上取代，所述取代基选自：任选被1-5个相同或不同的卤素原子取代的C1-C4-烷基、卤素原子、-NRaRb、COOR5和氧代(＝O)。在式(I)或(Ia)中的R2的情况下，除非另有说明，所述“C3-C4-环烷基”本身或“CH2-(C3-C4-环烷基)”中的“C3-C4-环烷基”任选被一个或多个相同或不同的取代基在任意环碳原子上取代，所述取代基选自：任选被1-5个相同或不同的卤素原子取代的C1-C4-烷基、卤素原子、-NRaRb、-COOR5和氧代(＝O)。
术语“杂环烷基”应理解为意指具有指定环原子数的饱和单价单环烃环，其中烃环的一个、两个或三个环原子被一个、两个或三个独立地选自O、S、S(＝O)、S(＝O)2或N的杂原子或含杂原子的基团替代。
“4至7元杂环烷基”应理解为意指含有4、5、6或7个环原子的如上定义的饱和单价单环“杂环烷基”环。
类似地，“4至6元杂环烷基”应理解为意指含有4、5或6个环原子的如上定义的饱和单价单环“杂环烷基”环。
在式(I)或(Ia)中的R2的情况下，除非另有说明，所述4至7元杂环烷基或4至6元杂环烷基任选被一个或多个相同或不同的取代基在任意环碳原子上取代，所述取代基选自：任选被1-5个相同或不同的卤素原子取代的C1-C4-烷基、卤素原子、-NRaRb、COOR5和氧代(＝O)；并且其中在所述4至7元或4至6元杂环烷基中，如果存在环氮原子，则任意环氮原子独立地被Rc取代；所述4至7元或4至6元杂环烷基可经碳原子中的任一个或(如果存在)氮原子连接到分子的剩余部分。因此，在所述4至7元或4至6元杂环烷基中，如果存在环氮原子，则任意环氮原子仅被Rc取代，条件是不超出指定原子在现有情况下的正常化合价。
特别地，所述4至7元杂环烷基可含有3、4、5或6个碳原子和一个或两个上述杂原子或含杂原子的基团，条件是环原子的总数不大于7，更特别地，所述杂环烷基可含有3、4或5个碳原子和一个或两个上述杂原子或含杂原子的基团，条件是环原子的总数不大于6(“4至6元杂环烷基”)。
特别地，不限于此，所述杂环烷基可以是4元环，例如氮杂环丁基、氧杂环丁基；或5元环，例如四氢呋喃基、二氧杂环戊烯基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基；或6元环，例如四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二硫杂环己基、硫代吗啉基、哌嗪基；或7元环，例如二氮杂环庚基。
特别地，不限于此，在另一个优选的实施方案中，所述杂环烷基可以是(3R)-四氢呋喃-3-基、(3S)-四氢呋喃-3-基、4-甲基吗啉-2-基、(2R)-4-甲基吗啉-2-基、(2S)-4-甲基吗啉-2-基、4-甲基吗啉-3-基、(3R)-4-甲基吗啉-3-基或(3S)-4-甲基吗啉-3-基，最优选(2R)-4-甲基吗啉-2-基。
术语“6至12元杂二环烷基”应理解为意指饱和单价二环烃基，其中两个环共享一个或两个共同的环原子，其中所述二环烃基含有5、6、7、8、9或10个碳原子和一个、两个或三个独立地选自O、S、S(＝O)、S(＝O)2或N的杂原子或含杂原子的基团，条件是环原子的总数不大于12。除非另有说明，所述6至12元杂二环烷基任选被一个或多个相同或不同的取代基在任意环原子上取代，所述取代基选自：任选被1-5个相同或不同的卤素原子取代的C1-C4-烷基、卤素原子、-NRaRb、COOR5和氧代(＝O)；并且其中在所述6至12元杂二环烷基中，如果存在环氮原子，则任意环氮原子独立地被Rc取代；所述6至12元杂二环烷基可经碳原子中的任一个或(如果存在)氮原子连接到分子的剩余部分。因此，在所述6至12元杂二环烷基中，如果存在环氮原子，则任意环氮原子仅被Rc取代，条件是不超出指定原子在现有情况下的正常化合价。所述6至12元杂二环烷基为，例如，氮杂二环[3.3.0]辛基、氮杂二环[4.3.0]壬基、二氮杂二环[4.3.0]壬基、氧杂氮杂二环[4.3.0]壬基、硫杂氮杂二环[4.3.0]壬基或氮杂二环[4.4.0]癸基。
如下定义的杂螺环烷基和桥连杂环烷基也包括在本定义的范围内。
术语“杂螺环烷基”应理解为意指饱和单价二环烃基，其中两个环共享一个共同的环原子，其中所述二环烃基含有5、6、7、8、9或10个碳原子和一个、两个或三个独立地选自O、S、S(＝O)、S(＝O)2或N的杂原子或含杂原子的基团，条件是环原子的总数不大于12。所述杂螺环烷基可经碳原子中的任一个或(如果存在)氮原子连接到分子的剩余部分。所述杂螺环烷基为，例如，氮杂螺[2.3]己基、氮杂螺[3.3]庚基、氧杂氮杂螺[3.3]庚基、硫杂氮杂螺[3.3]庚基、氧杂螺[3.3]庚基、氧杂氮杂螺[5.3]壬基、氧杂氮杂螺[4.3]辛基、氧杂氮杂螺[5.5]十一烷基、二氮杂螺[3.3]庚基、硫杂氮杂螺[3.3]庚基、硫杂氮杂螺[4.3]辛基或氮杂螺[5.5]癸基。
术语“桥连杂环烷基”应理解为意指饱和单价二环烃基，其中两个环共享两个共同的不直接相邻的环原子，其中所述二环烃基含有5、6、7、8、9或10个碳原子和一个、两个或三个独立地选自O、S、S(＝O)、S(＝O)2或N的杂原子或含杂原子的基团，条件是环原子的总数不大于12。所述桥连杂环烷基可经碳原子中的任一个或(如果存在)氮原子连接到分子的剩余部分。所述桥连杂环烷基为，例如，氮杂二环[2.2.1]庚基、氧杂氮杂二环[2.2.1]庚基、硫杂氮杂二环[2.2.1]庚基、二氮杂二环[2.2.1]庚基、氮杂二环[2.2.2]辛基、二氮杂二环[2.2.2]辛基、氧杂氮杂二环[2.2.2]辛基、硫杂氮杂二环[2.2.2]辛基、氮杂二环[3.2.1]辛基、二氮杂二环[3.2.1]辛基、氧杂氮杂二环[3.2.1]辛基、硫杂氮杂二环[3.2.1]辛基、氮杂二环[3.3.1]壬基、二氮杂二环[3.3.1]壬基、氧杂氮杂二环[3.3.1]壬基、硫杂氮杂二环[3.3.1]壬基、氮杂二环[4.2.1]壬基、二氮杂二环[4.2.1]壬基、氧杂氮杂二环[4.2.1]壬基、硫杂氮杂二环[4.2.1]壬基、氮杂二环[3.3.2]癸基、二氮杂二环[3.3.2]癸基、氧杂氮杂二环[3.3.2]癸基、硫杂氮杂二环[3.3.2]癸基或氮杂二环[4.2.2]癸基。
术语“杂芳基”应理解为意指具有至少一个含指定环体系原子数的芳族环的单价单环或二环烃环体系，其中单价单环或二环烃环体系的一个、两个或三个环原子被一个、两个或三个独立地选自O、S、S(＝O)、S(＝O)2或N的杂原子或含杂原子的基团替代。
“5至10元杂芳基”应理解为意指这样的杂芳基，其具有5、6、7、8、9或10个环原子(“5至10元杂芳基”)，并且其中单价单环或二环烃环体系的一个、两个或三个环原子被一个、两个或三个独立地选自O、S、S(＝O)、S(＝O)2或N的杂原子或含杂原子的基团替代。特别地，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、硫杂-4H-吡唑基等，及其苯并衍生物，例如，苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基等；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，及其苯并衍生物，例如喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基等；吲哚嗪基及其苯并衍生物；或噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基等。
在式(I)或(Ia)中的R2的情况下，除非另有说明，所述5至10元杂芳基任选被一个或多个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自：任选被1-5个相同或不同的卤素原子取代的C1-C4-烷基、卤素原子、-NRaRb和-COOR5。
在式(I)或(Ia)中的R2的情况下，上述所述任选取代的5至10元杂芳基特别是可在任意环N(如果存在)上被C1-C2-烷基取代。
在式(I)或(Ia)中的A的情况下，除非另有说明，所述5至10元杂芳基任选被一个或多个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自：卤素原子、C1-C3-烷基和C1-C3-烷氧基，其中C1-C3-烷基和C1-C3-烷氧基任选被1-5个相同或不同的卤素原子取代。
在式(I)或(Ia)中的A的情况下，“5或6元杂芳基”应理解为意指具有5或6个环原子的杂芳基，并且其中烃环体系的一个、两个或三个环原子被一个、两个或三个独立地选自O、S、S(＝O)、S(＝O)2或N的杂原子或含杂原子的基团替代。除非另有说明，所述“5或6元杂芳基”任选被一个或多个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自：卤素原子、C1-C3-烷基和C1-C3-烷氧基，其中C1-C3-烷基和C1-C3-烷氧基任选被1-5个相同或不同的卤素原子取代。
5元杂芳基优选选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、硫杂-4H-吡唑基。
6元杂芳基优选选自吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基。
特别地，所述5或6元杂芳基任选被优选一个或两个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自：氟或氯原子、任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷基或任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷氧基。
特别地，所述5或6元杂芳基是具有一个或两个氮原子的6元杂芳基，并且任选被一个或两个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自：氟或氯原子、任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷基或任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷氧基。
优选所述6元杂芳基为CF3-嘧啶基，最优选2-CF3-嘧啶-5-基。还优选CF3-哒嗪基，最优选6-CF3-哒嗪-3-基。
通常，除非另有说明，术语“杂芳基”包括其所有可能的异构体形式，例如，其位置异构体。因此，对于一些示例性的非限制性实例，术语吡啶基包括吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基；或术语嘧啶基包括嘧啶-2-基、嘧啶-4-基和嘧啶-5-基；或术语哒嗪基包括哒嗪-3-基和哒嗪-4-基；或术语噻唑基包括1，3-噻唑-5-基、1，3-噻唑-4-基和1，3-噻唑-2-基。
本文通篇所用的术语“C1-C4”应理解为意指具有1至4个有限数目的碳原子(即1、2、3或4个碳原子)的基团，例如，在定义“C1-C4-烷基”的上下文中，应理解为意指具有1至4个有限数目的碳原子(即1、2、3或4个碳原子)的烷基。
本文通篇所用的术语“C2-C6”应理解为意指具有2至6个有限数目的碳原子(即2、3、4、5或6个碳原子)的基团，例如，在定义“C2-C6-烷基的上下文中，应理解为意指具有2至6个有限数目的碳原子(即2、3、4、5或6个碳原子)的烷基。还应理解，所述术语“C2-C6”应解释为其中包括的任何子范围，例如，C2-C6、C3-C5、C3-C4、C2-C3、C2-C4、C2-C5；特别是C2-C3。
在定义“C1-C3-烷氧基”的上下文中使用的术语“C1-C3”应理解为意指具有1至3个有限数目的碳原子(即1、2或3个碳原子)的烷氧基。
上述内容适用于如本文所述的另外提及的“烷基”、“炔基”或“烷氧基”，并且这由本领域技术人员所理解。
还应理解，例如术语“C1-C6”应解释为其中包括的任何子范围，例如，C1-C6、C2-C3、C2-C6、C3-C4、C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5；特别是C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6；更特别是C1-C4。
类似地，上述内容适用于任选被1-5个相同或不同的卤素取代的“C1-C4-烷基”、“C1-C3-烷基”、“C1-C3-烷氧基”、“C1-C2-烷基”或“C1-C2-烷氧基”。
类似地，如本文所使用的，本文通篇使用的术语“C2-C6”(例如，在定义“C2-C6-炔基”的上下文中)应理解为意指具有2至6个有限数目的碳原子(即2、3、4、5或6个碳原子)的炔基。还应理解，所述术语“C2-C6”应解释为其中包括的任何子范围，例如，C2-C6、C3-C5、C3-C4、C2-C3、C2-C4、C2-C5；特别是C2-C3和C2-C4。
此外，如本文所用的，本文通篇使用的术语“C3-C7”应理解为意指具有3至7个有限数目的碳原子(即3、4、5、6或7个碳原子)的基团，例如，在定义“C3-C7-环烷基”的上下文中，应理解为意指具有3至7个有限数目的碳原子(即3、4、5、6或7个碳原子)的环烷基。还应理解，所述术语“C3-C7”应解释为其中包括的任何子范围，例如，C3-C6、C4-C5、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C5-C7；特别是C3-C6。
术语“取代”意指在指定原子上的一个或多个氢被所选择的指定基团替代，条件是不超出指定原子在现有情况下的正常化合价，并且取代产生稳定的化合物。取代基和/或变量的组合只有在这些组合产生稳定化合物时才是允许的。
术语“任选取代的”意指取代基的数目可为零。除非另有说明，任选取代的基团可以被很多任选的取代基取代，这可以通过在任何可用的碳原子或氮原子上用非氢取代基替代氢原子来进行。通常，任选取代基(如果存在)的数目范围为1至5，特别是1至3。
如本文所用的，例如在本发明的通式的化合物的取代基的定义中，术语“一个或多个”应理解为意指“一个、二个、三个、四个或五个，特别是一个、二个、三个或四个，更特别是一个、二个或三个，甚至更特别是一个或两个”。
本发明还包括本发明的化合物的所有合适的同位素变型。本发明的化合物的同位素变型定义为这样的化合物，其中至少一个原子被具有相同原子序数但原子质量不同于在自然界中常见的或主要存在的原子质量的原子替代。可引入到本发明的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、硫、氟和氯的同位素，例如分别为2H(氘)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、17O、18O、33S、34S、35S、36S、18F和36C1。本发明的化合物的某些同位素变型——例如其中引入一个或多个放射性同位素如3H或14C的那些——用于药物和/或底物组织分布研究。氚同位素和碳-14(即14C)同位素因其易于制备和可检测性而是特别优选的。此外，被诸如氘的同位素取代可以提供因更高的代谢稳定性而产生的某些治疗优势，例如体内半衰期增加或剂量需求减少，因此在某些情况下可以是优选的。本发明的化合物的同位素变型通常可以通过本领域技术人员已知的常规步骤使用合适试剂的适当同位素变型来制备，例如通过示例性方法或通过下文实施例中描述的制备方法来制备。
光学异构体可根据常规方法通过拆分外消旋混合物获得，例如通过使用光学活性酸或碱形成非对映异构体盐，或通过形成共价非对映异构体。适当的酸的实例为酒石酸、二乙酰基酒石酸、二甲苯酰基酒石酸和樟脑磺酸。可将非对映异构体的混合物基于它们的物理和/或化学差异通过本领域已知的方法(例如通过色谱法或分级结晶)分离成其各自的非对映异构体。然后，将光学活性碱或酸从分离的非对映异构体盐中释放出来。一种不同的分离光学异构体的方法包括在进行或不进行常规衍生化的条件下使用手性色谱法(例如，手性HPLC柱)，最佳地选择以使对映异构体的分离最大化。合适的手性HPLC柱由Daicel制造，例如其中有Chiracel OD和Chiracel OJ等，所有的均可常规选用。还可在进行或不进行衍生化的条件下使用酶分离。本发明的光学活性化合物同样可以通过利用光学活性原料的手性合成来获得。
为了将不同类型的异构体彼此区分开来，参照IUPAC Rules Section E(PureAppl Chem 45，11-30，1976)。
此外，本发明的化合物可以互变异构体的形式存在。
本发明包括本发明的化合物的所有可能的互变异构体，其作为单一互变异构体或所述互变异构体以任意比例形成的任意混合物。
本发明还涉及本文所公开的化合物的有用形式，例如代谢物、水合物、溶剂合物、前药、盐(特别是药学上可接受的盐)以及共沉淀物。
当本文中使用词语化合物、盐、多晶型物、水合物、溶剂合物等的复数形式时，这应理解为还指单一的化合物、盐、多晶型物、异构体、水合物、溶剂合物等。
“稳定的化合物”或“稳定的结构”意指这样的化合物：其足够牢固以便从反应混合物中分离至有用的纯度，并配制成有效的治疗试剂。
本发明的化合物可以水合物或溶剂合物的形式存在，其中本发明的化合物包含例如作为该化合物晶格的结构要素的极性溶剂，特别是水、甲醇或乙醇。极性溶剂、特别是水的量可以化学计量比或非化学计量比存在。在化学计量的溶剂合物例如水合物的情况下，可以分别是半(hemi)溶剂合物或水合物、(半(semi))溶剂合物或水合物、单溶剂合物或水合物、倍半溶剂合物或水合物、二溶剂合物或水合物、三溶剂合物或水合物、四溶剂合物或水合物、五溶剂合物或水合物等。本发明包括所有这些水合物或溶剂合物。
此外，本发明的化合物可以游离形式存在，例如以游离碱或游离酸或两性离子的形式，或者可以盐的形式存在。所述盐可为任意盐，有机加成盐或无机加成盐，特别是常用于药学的任意药学上可接受的有机加成盐或无机加成盐。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的相对无毒的无机酸加成盐或有机酸加成盐。例如，参见S.M.Berge等人，“Pharmaceutical Salts，”J.Pharm.Sci.1977，66，1-19。本发明的化合物的合适的药学上可接受的盐可为，例如，在链或环中带有氮原子的本发明的化合物的酸加成盐，例如，其具有足够碱性，例如与以下无机酸形成的酸加成盐：例如，盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、焦硫酸(bisulfuric acid)、磷酸或硝酸；或者与以下有机酸形成的酸加成盐：例如，甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)-苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡糖酸(digluconic acid)、3-羟基-2-萘甲酸、烟酸、扑酸、果胶酯酸、过硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、己二酸、海藻酸、马来酸、富马酸、D-葡糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸、半硫酸(hemisulfuric acid)或硫氰酸。
此外，具有足够酸性的本发明的化合物的另一种合适的药学上可接受的盐是：碱金属盐，例如钠盐或钾盐；碱土金属盐，例如钙盐或镁盐；铵盐；或与提供生理学上可接受的阳离子的有机碱形成的盐，例如与以下物质形成的盐：N-甲基-葡糖胺、二甲基-葡糖胺、乙基-葡糖胺、赖氨酸、二环己胺、1，6-己二胺、乙醇胺、葡糖胺、肌氨酸、丝氨醇、三羟基-甲基-氨基甲烷、氨基丙二醇、sovak碱、1-氨基-2，3，4-丁三醇。另外，碱性含氮基团可用以下试剂季铵化：低级烷基卤化物，例如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯，例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯；长链卤化物，例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物，例如苄基和苯乙基的溴化物等。
本领域技术人员还将认识到，所要求保护的化合物的酸加成盐可通过很多已知方法中的任一种使所述化合物与适当的无机酸或有机酸反应来制备。或者，本发明的酸性化合物的碱金属盐和碱土金属盐通过多种已知方法使本发明的化合物与适当的碱反应来制备。
本发明包括本发明的化合物的所有可能的盐，其为单一盐或所述盐以任意比例形成的任意混合物。
除非另有说明，本发明的化合物还指其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物。
如本文所用的，术语“体内可水解的酯”应理解为意指包含羧基或羟基的本发明的化合物的体内可水解的酯，例如在人体或动物体内水解以产生母体酸或母体醇的药学上可接受的酯。合适的羧基的药学上可接受的酯包括下述酯并且其可在本发明的化合物的任意羧基上形成：例如，烷基酯、环烷基酯和任选取代的苯基烷基酯(特别是苄酯)、C1-C6烷氧基甲酯(例如甲氧基甲酯)、C1-C6烷酰氧基甲酯(例如特戊酰氧基甲酯)、酞酯、C3-C8环烷氧基-羰氧基-C1-C6烷基酯(例如1-环己基羰基氧基乙酯)；1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲酯(1，3-dioxolen-2-onylmethyl ester)，例如5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲酯(5-methyl-1，3-dioxolen-2-onylmethyl)；及C1-C6-烷氧基羰基氧基乙酯，例如1-甲氧基羰基氧基乙酯。包含羟基的本发明的化合物的体内可水解的酯包括无机酯，例如磷酸酯和[α]-酰氧基烷基醚以及因所述酯的体内水解而断裂形成母体羟基的相关化合物。[α]-酰氧基烷基醚的实例包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基甲氧基。与羟基形成体内可水解的酯的基团的选择包括烷酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基和取代的苯甲酰基和苯基乙酰基、烷氧基羰基(以形成碳酸烷基酯)、二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基(以形成氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。本发明涵盖所有这些酯。
此外，本发明包括本发明的化合物的所有可行的结晶形式或多晶型物，其为单一多晶型物或多于一种多晶型物以任意比例形成的混合物。
根据第一方面，本发明涵盖通式(Ia)的化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物：
其中A、R1、R2和R3具有如式(I)中所定义的含义，优选R3代表C1-C4-烷基，更优选甲基。
还优选通式(I)的化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中
A代表任选取代的5或6元杂芳基，优选任选取代的6元杂芳基；且
其中R1、R2和R3具有如通式(I)中所定义的相同的含义。
还优选通式(Ia)的化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中
A代表任选取代的5或6元杂芳基，优选任选取代的6元杂芳基；且
其中R1、R2和R3具有如通式(Ia)中所定义的相同的含义。
另外优选通式(I)的化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中
R1代表C1-C4-烷基，优选甲基或乙基；且
其中A、R2和R3具有如通式(I)中所定义的相同的含义。
另外优选通式(Ia)的化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中
R1代表C1-C4-烷基，优选甲基或乙基；且
其中A、R2和R3具有如通式(Ia)中所定义的相同的含义。
另外优选通式(I)的化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中
R1代表卤素原子，优选氯；且
其中A、R2和R3具有如通式(I)中所定义的相同的含义。
另外优选通式(Ia)的化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中
R1代表卤素原子，优选氯；且
其中A、R2和R3具有如通式(Ia)中所定义的相同的含义。
还优选通式(I)的化合物、更优选通式(Ia)的化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中
R3代表C1-C4-烷基，优选甲基；且
其中R1、R2和A具有如通式(I)中所定义的相同的含义。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中
R2代表-C2-C4-烷基-OR4、-CH2-(C3-C4-环烷基)、C3-C4-环烷基、-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)或-C2-C4-炔基；并且
其中所述-CH2-(C3-C4-环烷基)、C3-C4-环烷基和-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)任选被一个或多个相同或不同的取代基在任意环碳原子上取代；并且
其中在所述-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)中，如果存在环氮原子，则任意环氮原子独立地被Rc取代；
q代表整数0；并且
其中A、Rc、R1和R3具有如通式(I)中所定义的相同的含义。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中
R2代表-C2-C3-烷基-OR4、-CH2-(C3-C4-环烷基)、C3-C4-环烷基、-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)或-C2-C4-炔基；并且
其中所述-CH2-(C3-C4-环烷基)、C3-C4-环烷基和-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)任选被一个或多个相同或不同的取代基在任意环碳原子上取代；并且
其中在所述-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)中，如果存在环氮原子，则任意环氮原子独立地被Rc取代；
q代表整数0；并且
其中A、Rc、R1和R3具有如通式(I)中所定义的相同的含义。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及通式(Ia)的化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中
R2代表-C2-C4-烷基-OR4、-CH2-(C3-C4-环烷基)、C3-C4-环烷基、-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)或-C2-C4-炔基；并且
其中所述-CH2-(C3-C4-环烷基)、C3-C4-环烷基和-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)任选被一个或多个相同或不同的取代基在任意环碳原子上取代；并且
其中在所述-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)中，如果存在环氮原子，则任意环氮原子独立地被Rc取代；
q代表整数0；并且
其中A、Rc、R1和R3具有如通式(Ia)中所定义的相同的含义。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及通式(Ia)的化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中
R2代表-C2-C3-烷基-OR4、-CH2-(C3-C4-环烷基)、C3-C4-环烷基、-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)或-C2-C4-炔基；并且
其中所述-CH2-(C3-C4-环烷基)、C3-C4-环烷基和-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)任选被一个或多个相同或不同的取代基在任意环碳原子上取代；并且
其中在所述-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)中，如果存在环氮原子，则任意环氮原子独立地被Rc取代；
q代表整数0；并且
其中A、Rc、R1和R3具有如通式(Ia)中所定义的相同的含义。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中
R2代表-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)；并且其中-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)任选被一个或多个相同或不同的取代基在任意环碳原子上取代；并且
其中在所述-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)中，如果存在环氮原子，则任意环氮原子独立地被Rc取代；并且其中-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)优选为-(CH2)q-吗啉基；并且
q代表整数1；并且
其中A、Rc、R1和R3具有如通式(I)中所定义的相同的含义。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中
R2代表-(CH2)q-吗啉基，其中环氮原子被Rc取代；并且
Rc代表甲基；
q代表整数1；并且
其中A、R1和R3具有如通式(I)中所定义的相同的含义。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及通式(Ia)的化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中
R2代表-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)；并且其中-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)任选被一个或多个相同或不同的取代基在任意环碳原子上取代；并且
其中在所述-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)中，如果存在环氮原子，则任意环氮原子独立地被Rc取代；并且其中-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)优选为-(CH2)q-吗啉基；并且
q代表整数1；并且
其中A、Rc、R1和R3具有如通式(Ia)中所定义的相同的含义。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及通式(Ia)的化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中
R2代表-(CH2)q-吗啉基，其中环氮原子被Rc取代；并且
Rc代表甲基；
q代表整数1；并且
其中A、R1和R3具有如通式(Ia)中所定义的相同的含义。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中
R2代表-C2-C4-烷基-OH；并且
其中A、R1和R3具有如通式(I)中所定义的相同的含义。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及通式(Ia)的化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中
R2代表-C2-C4-烷基-OH；并且
其中A、R1和R3具有如通式(Ia)中所定义的相同的含义。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中
A代表任选取代的5或6元杂芳基，优选任选取代的6元杂芳基；并且
R1代表-C1-C4-烷基，优选甲基或乙基；并且
其中R2和R3具有如通式(I)中所定义的相同的含义。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及通式(Ia)的化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中
A代表任选取代的5或6元杂芳基，优选任选取代的6元杂芳基；并且
R1代表-C1-C4-烷基，优选甲基或乙基；并且
其中R2和R3具有如通式(Ia)中所定义的相同的含义。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中
A代表任选取代的5或6元杂芳基，优选任选取代的6元杂芳基；并且
R1代表卤素原子，优选氯；并且
其中R2和R3具有如通式(I)中所定义的相同的含义。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及通式(Ia)的化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中
A代表任选取代的5或6元杂芳基，优选任选取代的6元杂芳基；并且
R1代表卤素原子，优选氯；并且
其中R2和R3具有如通式(Ia)中所定义的相同的含义。
还优选通式(I)的化合物、更优选通式(Ia)的化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中
A代表任选取代的5或6元杂芳基，优选任选取代的6元杂芳基；并且
R3代表-C1-C4-烷基，优选甲基；并且
其中R1和R2具有如通式(I)中所定义的相同的含义。
另外优选通式(I)的化合物、更优选通式(Ia)的化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中
A代表任选取代的5或6元杂芳基，优选任选取代的6元杂芳基；
R1代表-C1-C4-烷基，优选甲基或乙基；并且
R3代表-C1-C4-烷基，优选甲基；并且
其中R2具有如通式(I)中所定义的相同的含义。
另外优选通式(I)的化合物、更优选通式(Ia)的化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中
A代表任选取代的5或6元杂芳基，优选任选取代的6元杂芳基；
R1代表卤素原子，优选氯；并且
R3代表-C1-C4-烷基，优选甲基；并且
其中R2具有如通式(I)中所定义的相同的含义。
一个优选的实施方案涉及通式(I)的化合物、更优选通式(Ia)的化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中
A代表任选取代的5或6元杂芳基，优选任选取代的6元杂芳基；
R1代表-C1-C4-烷基，优选甲基或乙基；
R2代表-C2-C4-烷基-OR4、-CH2-(C3-C4-环烷基)、C3-C4-环烷基、-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)或-C2-C4-炔基；并且
其中所述-CH2-(C3-C4-环烷基)、C3-C4-环烷基和-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)任选被一个或多个相同或不同的取代基在任意环碳原子上取代；并且
其中在所述-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)中，如果存在环氮原子，则任意环氮原子独立地被Rc取代；
R3代表-C1-C4-烷基，优选甲基；并且
q代表整数0，
其中Rc如式(I)中所定义。
一个优选的实施方案涉及通式(I)的化合物、更优选通式(Ia)的化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中
A代表任选取代的5或6元杂芳基，优选任选取代的6元杂芳基；
R1代表-C1-C4-烷基，优选甲基或乙基；
R2代表-C2-C3-烷基-OR4、-CH2-(C3-C4-环烷基)、C3-C4-环烷基、-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)或-C2-C4-炔基；并且
其中所述-CH2-(C3-C4-环烷基)、C3-C4-环烷基和-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)任选被一个或多个相同或不同的取代基在任意环碳原子上取代；并且
其中在所述-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)中，如果存在环氮原子，则任意环氮原子独立地被Rc取代；并且
R3代表-C1-C4-烷基，优选甲基；并且
q代表整数0，
其中Rc如式(I)中所定义。
一个优选的实施方案涉及通式(I)的化合物、更优选通式(Ia)的化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中
A代表任选取代的5或6元杂芳基，优选任选取代的6元杂芳基；
R1代表-C1-C4-烷基，优选甲基或乙基；
R2代表-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)；并且其中-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)任选被一个或多个相同或不同的取代基在任意环碳原子上取代；并且
其中在所述-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)中，如果存在环氮原子，则任意环氮原子独立地被Rc取代；其中-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)优选为-(CH2)q-吗啉基；
R3代表-C1-C4-烷基，优选甲基；并且
q代表整数1；
其中Rc如式(I)中所定义。
一个优选的实施方案涉及通式(I)的化合物、更优选通式(Ia)的化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中
A代表任选取代的5或6元杂芳基，优选任选取代的6元杂芳基；
R1代表-C1-C4-烷基，优选甲基或乙基；
R2代表-(CH2)q-吗啉基，其中环氮原子被Rc取代；并且
Rc代表甲基；
R3代表-C1-C4-烷基，优选甲基；并且
q代表整数1。
一个优选的实施方案涉及通式(I)的化合物、更优选通式(Ia)的化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中
A代表任选取代的5或6元杂芳基，优选任选取代的6元杂芳基；
R1代表卤素原子，优选氯；
R2代表-C2-C4-烷基-OH，优选3-羟基丁-2-基；
R3代表-C1-C4-烷基，优选甲基。
另一个优选的实施方案涉及通式(I)的化合物、更优选通式(Ia)的化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中
A代表至少含有一个或两个氮原子的5或6元杂芳基，优选含有一个或两个氮原子的6元杂芳基；
其中所述5或6元杂芳基任选被选自下述的取代基相同或不同地取代一次或两次：氟或氯原子、任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷基或任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷氧基；
R1代表甲基或乙基；
R2代表-C2-C3-烷基-OR4、未取代的-CH2-(C3-C4-环烷基)、未取代的C3-C4-环烷基、未取代的(CH2)q-(4至6元杂环烷基)，或-C2-C4-炔基；
R3代表甲基；并且
q代表整数0。
另一个优选的实施方案涉及通式(I)的化合物、更优选通式(Ia)的化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中
A代表至少含有一个或两个氮原子的5或6元杂芳基，优选含有一个或两个氮原子的6元杂芳基；
其中所述5或6元杂芳基任选被选自下述的取代基相同或不同地取代一次或两次：氟或氯原子、任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷基或任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷氧基；
R1代表甲基或乙基；
R2代表任选取代的-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)，其中-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)任选被一个或多个相同或不同的取代基在任意环碳原子上取代；并且
其中在所述-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)中，如果存在环氮原子，则任意环氮原子独立地被Rc取代；其中-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)优选为-(CH2)q-吗啉基；
R3代表甲基；并且
q代表整数1；
其中Rc如式(I)中所定义。
另一个优选的实施方案涉及通式(I)的化合物、更优选通式(Ia)的化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中
A代表至少含有一个或两个氮原子的5或6元杂芳基，优选含有一个或两个氮原子的6元杂芳基；
其中所述5或6元杂芳基任选被选自下述的取代基相同或不同地取代一次或两次：氟或氯原子、任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷基或任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷氧基；
R1代表甲基或乙基；
R2代表-(CH2)q-吗啉基，其中环氮原子被如式(I)中所定义的Rc取代，优选被甲基取代；
R3代表甲基；并且
q代表整数1。
另一个优选的实施方案涉及通式(I)的化合物、更优选通式(Ia)的化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中
A代表至少含有一个或两个氮原子的5或6元杂芳基，优选含有一个或两个氮原子的6元杂芳基；
其中所述5或6元杂芳基任选被选自下述的取代基相同或不同地取代一次或两次：氟或氯原子、任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷基或任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷氧基；
R1代表氯原子；
R2代表-C2-C4-烷基-OH，优选3-羟基丁-2-基；并且
R3代表甲基。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中
A代表嘧啶基、哒嗪基、吡啶基、吡嗪基、噻唑基或噻二唑基，优选嘧啶基、哒嗪基、噻唑基或噻二唑基，更优选嘧啶基、哒嗪基或噻二唑基，其中所述嘧啶基、哒嗪基、吡啶基、吡嗪基、噻唑基和噻二唑基被任选取代；并且
其中R1、R2和R3具有如通式(I)中所定义的相同的含义。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及通式(Ia)的化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中
A代表嘧啶基、哒嗪基、吡啶基、吡嗪基、噻唑基或噻二唑基，优选嘧啶基、哒嗪基、噻唑基或噻二唑基，更优选嘧啶基、哒嗪基或噻二唑基，其中所述嘧啶基、哒嗪基、吡啶基、吡嗪基、噻唑基和噻二唑基被任选取代；并且
其中R1、R2和R3具有如通式(Ia)中所定义的相同的含义。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中
A代表CF3-嘧啶基，优选2-CF3-嘧啶-5-基；并且
其中R1、R2和R3具有如通式(I)中所定义的相同的含义。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及通式(Ia)的化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中
A代表CF3-嘧啶基，优选2-CF3-嘧啶-5-基；并且
其中R1、R2和R3具有如通式(Ia)中所定义的相同的含义。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中
A代表CF3-哒嗪基，优选6-CF3-哒嗪-3-基；并且
其中R1、R2和R3具有如通式(I)中所定义的相同的含义。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及通式(Ia)的化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中
A代表CF3-哒嗪基，优选6-CF3-哒嗪-3-基；并且
其中R1、R2和R3具有如通式(Ia)中所定义的相同的含义。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中
R2代表任选取代的下列基团：环丙基甲基、四氢呋喃-3-基、四氢呋喃-2-基甲基、四氢呋喃-3-基甲基、丙-2-炔-1-基、丁-2-炔-1-基、氧杂环丁-3-基、四氢吡喃-4-基、四氢-2H-吡喃-4-基甲基、吡啶-4-基、吡啶-3-基、1，3，4-噻二唑-2-基、1，3-噻唑-2-基、2，2-二甲基-2-甲氧基乙基、甲氧基乙基、哌啶-4-基、吡咯烷-3-基或氮杂环丁-3-基，优选未取代的环丙基甲基、未取代的氧杂环丁-3-基、未取代的四氢呋喃-3-基；并且
其中R1、A和R3具有如通式(I)中所定义的相同的含义。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中
R2代表3-羟基丁-2-基、丙-2-炔-1-基、丁-2-炔-1-基、2，2-二甲基-2-甲氧基乙基、甲氧基乙基；或者
任选取代的下列基团：环丙基甲基、四氢呋喃-3-基、四氢呋喃-2-基甲基、四氢呋喃-3-基甲基、氧杂环丁-3-基、四氢吡喃-4-基、四氢-2H-吡喃-4-基甲基、(4-甲基吗啉-2-基)甲基、吡啶-4-基、吡啶-3-基、1，3，4-噻二唑-2-基、1，3-噻唑-2-基、哌啶-4-基、吡咯烷-3-基或氮杂环丁-3-基，
优选未取代的环丙基甲基、未取代的氧杂环丁-3-基、未取代的(3R)-四氢呋喃-3-基、未取代的(3S)-四氢呋喃-3-基、[(2R)-4-甲基吗啉-2-基]甲基、[(2S)-4-甲基吗啉-2-基]甲基、(2R，3R)-3-羟基丁-2-基、(2S，3S)-3-羟基丁-2-基、(2S，3R)-3-羟基丁-2-基或(2R，3S)-3-羟基丁-2-基；并且
其中R1、A和R3具有如通式(I)中所定义的相同的含义。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及通式(Ia)的化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中
R2代表任选取代的下列基团：环丙基甲基、四氢呋喃-3-基、四氢呋喃-2-基甲基、四氢呋喃-3-基甲基、丙-2-炔-1-基、丁-2-炔-1-基、氧杂环丁-3-基、四氢吡喃-4-基、四氢-2H-吡喃-4-基甲基、吡啶-4-基、吡啶-3-基、1，3，4-噻二唑-2-基、1，3-噻唑-2-基、2，2-二甲基-2-甲氧基乙基、甲氧基乙基、哌啶-4-基、吡咯烷-3-基或氮杂环丁-3-基，优选未取代的环丙基甲基、未取代的氧杂环丁-3-基、未取代的四氢呋喃-3-基；并且
其中R1、A和R3具有如通式(Ia)中所定义的相同的含义。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及通式(Ia)的化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中
R2代表3-羟基丁-2-基、丙-2-炔-1-基、丁-2-炔-1-基、2，2-二甲基-2-甲氧基乙基、甲氧基乙基；或者
任选取代的下列基团：环丙基甲基、四氢呋喃-3-基、四氢呋喃-2-基甲基、四氢呋喃-3-基甲基、氧杂环丁-3-基、四氢吡喃-4-基、四氢-2H-吡喃-4-基甲基、(4-甲基吗啉-2-基)甲基、吡啶-4-基、吡啶-3-基、1，3，4-噻二唑-2-基、1，3-噻唑-2-基、哌啶-4-基、吡咯烷-3-基或氮杂环丁-3-基，
优选未取代的环丙基甲基、未取代的氧杂环丁-3-基、未取代的(3R)-四氢呋喃-3-基、未取代的(3S)-四氢呋喃-3-基、[(2R)-4-甲基吗啉-2-基]甲基、[(2S)-4-甲基吗啉-2-基]甲基、(2R，3R)-3-羟基丁-2-基、(2S，3S)-3-羟基丁-2-基、(2S，3R)-3-羟基丁-2-基或(2R，3S)-3-羟基丁-2-基；并且
其中R1、A和R3具有如通式(Ia)中所定义的相同的含义。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中
R2代表未取代的四氢呋喃-3-基或未取代的氧杂环丁-3-基；并且
其中R1、A和R3具有如通式(I)中所定义的相同的含义。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中
R2代表未取代的(3R)-四氢呋喃-3-基、(3S)-四氢呋喃-3-基或未取代的氧杂环丁-3-基；并且
其中R1、A和R3具有如通式(I)中所定义的相同的含义。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中
R2代表未取代的(3R)-四氢呋喃-3-基；并且
其中R1、A和R3具有如通式(I)中所定义的相同的含义。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中
R2代表[(2R)-4-甲基吗啉-2-基]甲基、(2R，3R)-3-羟基丁-2-基或(2S，3S)-3-羟基丁-2-基；并且
其中R1、A和R3具有如通式(I)中所定义的相同的含义。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中
R2代表[(2R)-4-甲基吗啉-2-基]甲基；并且
其中R1、A和R3具有如通式(I)中所定义的相同的含义。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中
R2代表(2R，3R)-3-羟基丁-2-基或(2S，3S)-3-羟基丁-2-基；并且
其中R1、A和R3具有如通式(I)中所定义的相同的含义。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(Ia)的化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中
R2代表未取代的四氢呋喃-3-基或未取代的氧杂环丁-3-基；并且
其中R1、A和R3具有如通式(Ia)中所定义的相同的含义。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(Ia)的化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中
R2代表未取代的(3R)-四氢呋喃-3-基、(3S)-四氢呋喃-3-基或未取代的氧杂环丁-3-基；并且
其中R1、A和R3具有如通式(Ia)中所定义的相同的含义。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(Ia)的化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中
R2代表未取代的(3R)-四氢呋喃-3-基；并且
其中R1、A和R3具有如通式(Ia)中所定义的相同的含义。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(Ia)的化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中
R2代表[(2R)-4-甲基吗啉-2-基]甲基、(2R，3R)-3-羟基丁-2-基或(2S，3S)-3-羟基丁-2-基；并且
其中R1、A和R3具有如通式(Ia)中所定义的相同的含义。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(Ia)的化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中
R2代表[(2R)-4-甲基吗啉-2-基]甲基；并且
其中R1、A和R3具有如通式(Ia)中所定义的相同的含义。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(Ia)的化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中
R2代表(2R，3R)-3-羟基丁-2-基或(2S，3S)-3-羟基丁-2-基；并且
其中R1、A和R3具有如通式(Ia)中所定义的相同的含义。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中
A代表6元杂芳基，特别是嘧啶基或哒嗪基；其中所述6元杂芳基任选被选自下述的取代基相同或不同地取代一次或两次：氟或氯原子、任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷基或任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷氧基；
R1代表甲基或乙基；并且
其中R2和R3具有如通式(I)中所定义的含义。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及通式(Ia)的化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中
A代表6元杂芳基，特别是嘧啶基或哒嗪基；其中所述6元杂芳基任选被选自下述的取代基相同或不同地取代一次或两次：氟或氯原子、任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷基或任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷氧基；
R1代表甲基或乙基；并且
其中R2和R3具有如通式(Ia)中所定义的含义。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物、更优选通式(Ia)的化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中
A代表6元杂芳基，特别是嘧啶基或哒嗪基；其中所述6元杂芳基任选被选自下述的取代基相同或不同地取代一次或两次：氟或氯原子、任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷基或任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷氧基；
R3代表甲基；并且
其中R1和R2具有如通式(I)中所定义的含义。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中
A代表6元杂芳基，特别是嘧啶基或哒嗪基；其中所述6元杂芳基任选被选自下述的取代基相同或不同地取代一次或两次：氟或氯原子、任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷基或任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷氧基；
R2代表-C2-C4-烷基-OR4、-CH2-(C3-C4-环烷基)、C3-C4-环烷基、-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)或-C2-C4-炔基；
其中所述-CH2-(C3-C4-环烷基)、C3-C4-环烷基和-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)任选被一个或两个相同或不同的取代基在任意环碳原子上取代，所述取代基选自：任选被1-5个相同或不同的卤素原子取代的C1-C4-烷基、卤素原子、-NRaRb和-COOR5；并且其中在所述-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)中，如果存在环氮原子，则任意环氮原子独立地被Rc取代；并且
q代表整数0；并且
其中Rc、R1和R3具有如通式(I)中所定义的含义。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中
A代表6元杂芳基，特别是嘧啶基或哒嗪基；其中所述6元杂芳基任选被选自下述的取代基相同或不同地取代一次或两次：氟或氯原子、任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷基或任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷氧基；
R2代表-C2-C3-烷基-OR4、-CH2-(C3-C4-环烷基)、C3-C4-环烷基、-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)或-C2-C4-炔基；
其中所述-CH2-(C3-C4-环烷基)、C3-C4-环烷基和-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)任选被一个或两个相同或不同的取代基在任意环碳原子上取代，所述取代基选自：任选被1-5个相同或不同的卤素原子取代的C1-C4-烷基、卤素原子、-NRaRb和-COOR5；并且其中在所述-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)中，如果存在环氮原子，则任意环氮原子独立地被Rc取代；并且
q代表整数0；并且
其中Rc、R1和R3具有如通式(I)中所定义的含义。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及通式(Ia)的化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中
A代表6元杂芳基，特别是嘧啶基或哒嗪基；其中所述6元杂芳基任选被选自下述的取代基相同或不同地取代一次或两次：氟或氯原子、任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷基或任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷氧基；
R2代表-C2-C4-烷基-OR4、-CH2-(C3-C4-环烷基)、C3-C4-环烷基、-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)或-C2-C4-炔基；
其中所述-CH2-(C3-C4-环烷基)、C3-C4-环烷基和-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)任选被一个或两个相同或不同的取代基在任意环碳原子上取代，所述取代基选自：任选被1-5个相同或不同的卤素原子取代的C1-C4-烷基、卤素原子、-NRaRb和-COOR5；并且其中在所述-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)中，如果存在环氮原子，则任意环氮原子独立地被Rc取代；并且
q代表整数0；并且
其中Rc、R1和R3具有如通式(Ia)中所定义的含义。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中
A代表6元杂芳基，特别是嘧啶基或哒嗪基；其中所述6元杂芳基任选被选自下述的取代基相同或不同地取代一次或两次：氟或氯原子、任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷基或任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷氧基；
R2代表-C2-C3-烷基-OR4、-CH2-(C3-C4-环烷基)、C3-C4-环烷基、-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)或-C2-C4-炔基；
其中所述-CH2-(C3-C4-环烷基)、C3-C4-环烷基和-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)任选被一个或两个相同或不同的取代基在任意环碳原子上取代，所述取代基选自：任选被1-5个相同或不同的卤素原子取代的C1-C4-烷基、卤素原子、-NRaRb和-COOR5；并且其中在所述-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)中，如果存在环氮原子，则任意环氮原子独立地被Rc取代；并且
q代表整数0；并且
其中Rc、R1和R3具有如通式(I)中所定义的含义。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中
A代表6元杂芳基，特别是嘧啶基或哒嗪基；其中所述6元杂芳基任选被选自下述的取代基相同或不同地取代一次或两次：氟或氯原子、任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷基或任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷氧基；
R2代表-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)；并且其中-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)任选被一个或两个相同或不同的取代基在任意环碳原子上取代，所述取代基选自：任选被1-5个相同或不同的卤素原子取代的C1-C4-烷基、卤素原子、-NRaRb和-COOR5；并且
其中在所述-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)中，如果存在环氮原子，则任意环氮原子独立地被Rc取代；并且其中所述-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)优选为-(CH2)q-吗啉基；并且
q代表整数1；并且
其中Rc、R1和R3具有如通式(I)中所定义的含义。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中
A代表6元杂芳基，特别是嘧啶基或哒嗪基；其中所述6元杂芳基任选被选自下述的取代基相同或不同地取代一次或两次：氟或氯原子、任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷基或任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷氧基；
R2代表-(CH2)q-吗啉基，其中环氮原子被Rc取代；并且
Rc代表甲基；并且
q代表整数1；并且
其中R1和R3具有如通式(I)中所定义的含义。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及通式(Ia)的化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中
A代表6元杂芳基，特别是嘧啶基或哒嗪基；其中所述6元杂芳基任选被选自下述的取代基相同或不同地取代一次或两次：氟或氯原子、任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷基或任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷氧基；
R2代表-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)；并且其中-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)任选被一个或两个相同或不同的取代基在任意环碳原子上取代，所述取代基选自：任选被1-5个相同或不同的卤素原子取代的C1-C4-烷基、卤素原子、-NRaRb和-COOR5；并且
其中在所述-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)中，如果存在环氮原子，则任意环氮原子独立地被Rc取代；并且其中所述-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)优选为-(CH2)q-吗啉基；并且
q代表整数1；并且
其中Rc、R1和R3具有如通式(Ia)中所定义的含义。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及通式(Ia)的化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中
A代表6元杂芳基，特别是嘧啶基或哒嗪基；其中所述6元杂芳基任选被取代基相同或不同地取代一次或两次，所述取代基选自：氟或氯原子、任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷基或任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷氧基；
R2代表-(CH2)q-吗啉基，其中环氮原子被Rc取代；并且
Rc代表甲基；并且
q代表整数1；并且
其中R1和R3具有如通式(Ia)中所定义的含义。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中
A代表6元杂芳基，特别是嘧啶基或哒嗪基；其中所述6元杂芳基任选被取代基相同或不同地取代一次或两次，所述取代基选自：氟或氯原子、任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷基或任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷氧基；
R2代表-C2-C4-烷基-OH；并且
其中R1和R3具有如通式(I)中所定义的含义。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及通式(Ia)的化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中
A代表6元杂芳基，特别是嘧啶基或哒嗪基；其中所述6元杂芳基任选被取代基相同或不同地取代一次或两次，所述取代基选自：氟或氯原子、任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷基或任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷氧基；
R2代表-C2-C4-烷基-OH；并且
其中R1和R3具有如通式(Ia)中所定义的含义。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中
A代表5元杂芳基，特别是噻唑基或噻二唑基；其中所述5元杂芳基任选被取代基相同或不同地取代一次或两次，所述取代基选自：氟或氯原子、任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷基或任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷氧基；
R1代表甲基或乙基；并且
其中R2和R3具有如通式(I)中所定义的含义。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及通式(Ia)的化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中
A代表5元杂芳基，特别是噻唑基或噻二唑基；其中所述5元杂芳基任选被取代基相同或不同地取代一次或两次，所述取代基选自：氟或氯原子、任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷基或任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷氧基；
R1代表甲基或乙基；并且
其中R2和R3具有如通式(Ia)中所定义的含义。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物、更优选通式(Ia)的化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中
A代表5元杂芳基，特别是噻唑基或噻二唑基；其中所述5元杂芳基任选被取代基相同或不同地取代一次或两次，所述取代基选自：氟或氯原子、任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷基或任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷氧基；
R3代表甲基；并且
其中R1和R2具有如通式(I)中所定义的含义。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中
A代表5元杂芳基，特别是噻唑基或噻二唑基；其中所述5元杂芳基任选被取代基相同或不同地取代一次或两次，所述取代基选自：氟或氯原子、任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷基或任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷氧基；
R2代表-C2-C3-烷基-OR4、-CH2-(C3-C4-环烷基)、C3-C4-环烷基、-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)或-C2-C4-炔基；
其中所述-CH2-(C3-C4-环烷基)、C3-C4-环烷基和-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)任选被一个或两个相同或不同的取代基在任意环碳原子上取代，所述取代基选自：任选被1-5个相同或不同的卤素原子取代的C1-C4-烷基、卤素原子、-NRaRb和-COOR5；并且其中在所述-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)中，如果存在环氮原子，则任意环氮原子独立地被Rc取代；并且
q代表整数0；并且
其中Rc、R1和R3具有如通式(I)中所定义的含义。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及通式(Ia)的化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中
A代表5元杂芳基，特别是噻唑基或噻二唑基；其中所述5元杂芳基任选被取代基相同或不同地取代一次或两次，所述取代基选自：氟或氯原子、任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷基或任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷氧基；
R2代表-C2-C3-烷基-OR4、-CH2-(C3-C4-环烷基)、C3-C4-环烷基、-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)或-C2-C4-炔基；
其中所述-CH2-(C3-C4-环烷基)、C3-C4-环烷基和-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)任选被一个或两个相同或不同的取代基在任意环碳原子上取代，所述取代基选自：任选被1-5个相同或不同的卤素原子取代的C1-C4-烷基、卤素原子、-NRaRb和-COOR5；并且其中在所述-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)中，如果存在环氮原子，则任意环氮原子独立地被Rc取代；并且
q代表整数0；并且
其中Rc、R1和R3具有如通式(Ia)中所定义的含义。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中
A代表5元杂芳基，特别是噻唑基或噻二唑基；其中所述5元杂芳基任选被取代基相同或不同地取代一次或两次，所述取代基选自：氟或氯原子、任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷基或任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷氧基；
R2代表-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)；并且其中(CH2)q-(4至6元杂环烷基)任选被一个或两个相同或不同的取代基在任意环碳原子上取代，所述取代基选自：任选被1-5个相同或不同的卤素原子取代的C1-C4-烷基、卤素原子、-NRaRb和-COOR5；并且
其中在所述-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)中，如果存在环氮原子，则任意环氮原子独立地被Rc取代；并且其中所述-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)优选为-(CH2)q-吗啉基；
q代表整数1；并且
其中Rc、R1和R3具有如通式(I)中所定义的含义。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及通式(Ia)的化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中
A代表5元杂芳基，特别是噻唑基或噻二唑基；其中所述5元杂芳基任选被取代基相同或不同地取代一次或两次，所述取代基选自：氟或氯原子、任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷基或任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷氧基；
R2代表-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)；并且其中(CH2)q-(4至6元杂环烷基)任选被一个或两个相同或不同的取代基在任意环碳原子上取代，所述取代基选自：任选被1-5个相同或不同的卤素原子取代的C1-C4-烷基、卤素原子、-NRaRb和-COOR5；并且
其中在所述-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)中，如果存在环氮原子，则任意环氮原子独立地被Rc取代；并且其中所述-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)优选为-(CH2)q-吗啉基；
q代表整数1；并且
其中Rc、R1和R3具有如通式(Ia)中所定义的含义。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中
A代表5元杂芳基，特别是噻唑基或噻二唑基；其中所述5元杂芳基任选被取代基相同或不同地取代一次或两次，所述取代基选自：氟或氯原子、任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷基或任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷氧基；
R2代表-C2-C4-烷基-OH；并且
其中R1和R3具有如通式(I)中所定义的含义。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及通式(Ia)的化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中
A代表5元杂芳基，特别是噻唑基或噻二唑基；其中所述5元杂芳基任选被取代基相同或不同地取代一次或两次，所述取代基选自：氟或氯原子、任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷基或任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷氧基；
R2代表-C2-C4-烷基-OH；并且
其中R1和R3具有如通式(Ia)中所定义的含义。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物、更优选通式(Ia)的化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中
A代表6元杂芳基，特别是嘧啶基或哒嗪基；其中所述6元杂芳基任选被取代基相同或不同地取代一次或两次，所述取代基选自：氟或氯原子、任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷基或任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷氧基；
R1代表甲基或乙基；
R3代表甲基；并且
其中R2具有如通式(I)中所定义的含义。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物、更优选通式(Ia)的化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中
A代表6元杂芳基，特别是嘧啶基或哒嗪基；其中所述6元杂芳基任选被取代基相同或不同地取代一次或两次，所述取代基选自：氟或氯原子、任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷基或任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷氧基；
R1代表氯；
R3代表甲基；并且
其中R2具有如通式(I)中所定义的含义。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物、更优选通式(Ia)的化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中
A代表6元杂芳基，特别是嘧啶基或哒嗪基；其中所述6元杂芳基任选被取代基相同或不同地取代一次或两次，所述取代基选自：氟或氯原子、任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷基或任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷氧基；
R3代表甲基；
R2代表-C2-C4-烷基-OR4、CH2-(C3-C4-环烷基)、C3-C4-环烷基、-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)或-C2-C4-炔基；
其中所述-CH2-(C3-C4-环烷基)、C3-C4-环烷基和-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)任选被取代基在任意环碳原子上相同或不同地取代一次或两次，所述取代基选自：任选被1-5个相同或不同的卤素原子取代的C1-C4-烷基、卤素原子、-NRaRb或-COOR5；并且其中在所述-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)中，如果存在环氮原子，则任意环氮原子独立地被Rc取代；并且
q代表整数0；并且
其中Rc和R1具有如通式(I)中所定义的含义。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物、更优选通式(Ia)的化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中
A代表6元杂芳基，特别是嘧啶基或哒嗪基；其中所述6元杂芳基任选被取代基相同或不同地取代一次或两次，所述取代基选自：氟或氯原子、任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷基或任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷氧基；
R3代表甲基；
R2代表-C2-C3-烷基-OR4、CH2-(C3-C4-环烷基)、C3-C4-环烷基、-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)或-C2-C4-炔基；
其中所述-CH2-(C3-C4-环烷基)、C3-C4-环烷基和-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)任选被取代基在任意环碳原子上相同或不同地取代一次或两次，所述取代基选自：任选被1-5个相同或不同的卤素原子取代的C1-C4-烷基、卤素原子、-NRaRb或-COOR5；并且其中在所述-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)中，如果存在环氮原子，则任意环氮原子独立地被Rc取代；并且
q代表整数0；并且
其中Rc和R1具有如通式(I)中所定义的含义。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物、更优选通式(Ia)的化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中
A代表6元杂芳基，特别是嘧啶基或哒嗪基；其中所述6元杂芳基任选被取代基相同或不同地取代一次或两次，所述取代基选自：氟或氯原子、任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷基或任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷氧基；
R3代表甲基；
R2代表-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)；并且其中-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)任选被一个或二个相同或不同的取代基在任意环碳原子上取代，所述取代基选自：任选被1-5个相同或不同的卤素原子取代的C1-C4-烷基、卤素原子、-NRaRb和-COOR5；并且
其中在所述-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)中，如果存在环氮原子，则任意环氮原子独立地被Rc取代；并且其中所述-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)优选为-(CH2)q-吗啉基；
q代表整数1；并且
其中Rc和R1具有如通式(I)中所定义的含义。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物、更优选通式(Ia)的化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中
A代表6元杂芳基，特别是嘧啶基或哒嗪基；其中所述6元杂芳基任选被取代基相同或不同地取代一次或两次，所述取代基选自：氟或氯原子、任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷基或任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷氧基；
R3代表甲基；
R2代表-(CH2)q-吗啉基，其中环氮原子被Rc取代；并且
Rc代表甲基；
q代表整数1；并且
其中R1具有如通式(I)中所定义的含义。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物、更优选通式(Ia)的化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中
A代表6元杂芳基，特别是嘧啶基或哒嗪基；其中所述6元杂芳基任选被取代基相同或不同地取代一次或两次，所述取代基选自：氟或氯原子、任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷基或任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷氧基；
R3代表甲基；
R2代表C2-C4-烷基-OH，优选3-羟基丁-2-基；并且
其中R1具有如通式(I)中所定义的含义。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中
A代表6元杂芳基，特别是嘧啶基或哒嗪基，其中所述6元杂芳基任选被取代基相同或不同地取代一次或两次，所述取代基选自：氟或氯原子、任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷基或任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷氧基；
R1代表甲基或乙基；
R2代表-C2-C4-烷基-OR4、-CH2-(C3-C4-环烷基)、C3-C4-环烷基、-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)或-C2-C4-炔基，
其中所述-CH2-(C3-C4-环烷基)、C3-C4-环烷基和-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)任选被一个或两个相同或不同的取代基在任意环碳原子上取代，所述取代基选自：任选被1-5个相同或不同的卤素原子取代的C1-C4-烷基、卤素原子、-NRaRb和-COOR5；并且其中在所述-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)中，如果存在环氮原子，则任意环氮原子独立地被Rc取代；并且
q代表整数0；并且
其中Rc和R3具有如通式(I)中所定义的含义。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及通式(Ia)的化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中
A代表6元杂芳基，特别是嘧啶基或哒嗪基，其中所述6元杂芳基任选被取代基相同或不同地取代一次或两次，所述取代基选自：氟或氯原子、任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷基或任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷氧基；
R1代表甲基或乙基；
R2代表-C2-C4-烷基-OR4、-CH2-(C3-C4-环烷基)、C3-C4-环烷基、-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)或-C2-C4-炔基，
其中所述-CH2-(C3-C4-环烷基)、C3-C4-环烷基和-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)任选被一个或两个相同或不同的取代基在任意环碳原子上取代，所述取代基选自：任选被1-5个相同或不同的卤素原子取代的C1-C4-烷基、卤素原子、-NRaRb和-COOR5；并且其中在所述-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)中，如果存在环氮原子，则任意环氮原子独立地被Rc取代；并且
q代表整数0；并且
其中Rc和R3具有如通式(Ia)中所定义的含义。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中
A代表6元杂芳基，特别是嘧啶基或哒嗪基，其中所述6元杂芳基任选被取代基相同或不同地取代一次或两次，所述取代基选自：氟或氯原子、任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷基或任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷氧基；
R1代表甲基或乙基；
R2代表-C2-C3-烷基-OR4、-CH2-(C3-C4-环烷基)、C3-C4-环烷基、-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)或-C2-C4-炔基，
其中所述-CH2-(C3-C4-环烷基)、C3-C4-环烷基和-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)任选被一个或两个相同或不同的取代基在任意环碳原子上取代，所述取代基选自：任选被1-5个相同或不同的卤素原子取代的C1-C4-烷基、卤素原子、-NRaRb和-COOR5；并且其中在所述-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)中，
如果存在环氮原子，则任意环氮原子独立地被Rc取代；并且
q代表整数0；并且
其中Rc和R3具有如通式(I)中所定义的含义。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及通式(Ia)的化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中
A代表6元杂芳基，特别是嘧啶基或哒嗪基，其中所述6元杂芳基任选被取代基相同或不同地取代一次或两次，所述取代基选自：氟或氯原子、任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷基或任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷氧基；
R1代表甲基或乙基；
R2代表-C2-C3-烷基-OR4、-CH2-(C3-C4-环烷基)、C3-C4-环烷基、-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)或-C2-C4-炔基，
其中所述-CH2-(C3-C4-环烷基)、C3-C4-环烷基和-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)任选被一个或两个相同或不同的取代基在任意环碳原子上取代，所述取代基选自：任选被1-5个相同或不同的卤素原子取代的C1-C4-烷基、卤素原子、-NRaRb和-COOR5；并且其中在所述-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)中，如果存在环氮原子，则任意环氮原子独立地被Rc取代；并且
q代表整数0；并且
其中Rc和R3具有如通式(Ia)中所定义的含义。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中
A代表6元杂芳基，特别是嘧啶基或哒嗪基，其中所述6元杂芳基任选被取代基相同或不同地取代一次或两次，所述取代基选自：氟或氯原子、任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷基或任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷氧基；
R1代表甲基或乙基；
R2代表-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)；并且其中-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)任选被一个或两个相同或不同的取代基在任意环碳原子上取代，所述取代基选自：任选被1-5个相同或不同的卤素原子取代的C1-C4-烷基、卤素原子、-NRaRb和-COOR5；并且
其中在所述-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)中，如果存在环氮原子，则任意环氮原子独立地被Rc取代；并且其中所述-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)优选为-(CH2)q-吗啉基；
q代表整数1；并且
其中Rc和R3具有如通式(I)中所定义的含义。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中
A代表6元杂芳基，特别是嘧啶基或哒嗪基，其中所述6元杂芳基任选被取代基相同或不同地取代一次或两次，所述取代基选自：氟或氯原子、任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷基或任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷氧基；
R1代表甲基或乙基；
R2代表-(CH2)q-吗啉基，其中环氮原子被Rc取代；并且
Rc代表甲基；
q代表整数1；并且
其中R3具有如通式(I)中所定义的含义。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及通式(Ia)的化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中
A代表6元杂芳基，特别是嘧啶基或哒嗪基，其中所述6元杂芳基任选被取代基相同或不同地取代一次或两次，所述取代基选自：氟或氯原子、任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷基或任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷氧基；
R1代表甲基或乙基；
R2代表-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)；并且其中(CH2)q-(4至6元杂环烷基)任选被一个或两个相同或不同的取代基在任意环碳原子上取代，所述取代基选自：任选被1-5个相同或不同的卤素原子取代的C1-C4-烷基、卤素原子、-NRaRb和-COOR5；并且
其中在所述-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)中，如果存在环氮原子，则任意环氮原子独立地被Rc取代；并且其中所述-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)优选为-(CH2)q-吗啉基；
q代表整数1；并且
其中Rc和R3具有如通式(Ia)中所定义的含义。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及通式(Ia)的化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中
A代表6元杂芳基，特别是嘧啶基或哒嗪基，其中所述6元杂芳基任选被取代基相同或不同地取代一次或两次，所述取代基选自：氟或氯原子、任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷基或任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷氧基；
R1代表甲基或乙基；
R2代表-(CH2)q-吗啉基，其中环氮原子被Rc取代；并且
Rc代表甲基；
q代表整数1；并且
其中R3具有如通式(Ia)中所定义的含义。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中
A代表6元杂芳基，特别是嘧啶基或哒嗪基，其中所述6元杂芳基任选被取代基相同或不同地取代一次或两次，所述取代基选自：氟或氯原子、任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷基或任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷氧基；
R1代表氯；
R2代表C2-C4-烷基-OH，优选3-羟基丁-2-基；并且
其中R3具有如通式(I)中所定义的含义。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及通式(Ia)的化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中
A代表6元杂芳基，特别是嘧啶基或哒嗪基，其中所述6元杂芳基任选被取代基相同或不同地取代一次或两次，所述取代基选自：氟或氯原子、任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷基或任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷氧基；
R1代表氯；
R2代表C2-C4-烷基-OH，优选3-羟基丁-2-基；并且
其中R3具有如通式(Ia)中所定义的含义。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物、更优选通式(Ia)的化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中
A代表5元杂芳基，特别是噻唑基或噻二唑基，其中所述5元杂芳基任选被一个或两个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自：氟或氯原子、任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷基或任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷氧基；
R1代表甲基或乙基；
R3代表甲基；并且
其中R2具有如通式(I)中所定义的含义。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物、更优选通式(Ia)的化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中
A代表5元杂芳基，特别是噻唑基或噻二唑基，其中所述5元杂芳基任选被一个或两个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自：氟或氯原子、任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷基或任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷氧基；
R1代表氯；
R3代表甲基；
其中R2具有如通式(I)中所定义的含义。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物、更优选通式(Ia)的化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中
A代表5元杂芳基，特别是噻唑基或噻二唑基，其中所述5元杂芳基任选被一个或两个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自：氟或氯原子、任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷基或任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷氧基；
R2代表-C2-C3-烷基-OR4、-CH2-(C3-C4-环烷基)、C3-C4-环烷基、-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)或-C2-C4-炔基；
其中所述-CH2-(C3-C4-环烷基)、C3-C4-环烷基和-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)任选被一个或两个相同或不同的取代基在任意环碳原子上取代，所述取代基选自：任选被1-5个相同或不同的卤素原子取代的C1-C4-烷基、卤素原子、-NRaRb和-COOR5；并且其中在所述-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)中，如果存在环氮原子，则任意环氮原子独立地被Rc取代；
R3代表甲基；
q代表整数0；并且
其中Rc和R1具有如通式(I)中所定义的含义。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物、更优选通式(Ia)的化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中
A代表5元杂芳基，特别是噻唑基或噻二唑基，其中所述5元杂芳基任选被一个或两个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自：氟或氯原子、任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷基或任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷氧基；
R2代表-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)；并且其中-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)任选被一个或两个相同或不同的取代基在任意环碳原子上取代，所述取代基选自：任选被1-5个相同或不同的卤素原子取代的C1-C4-烷基、卤素原子、-NRaRb和-COOR5；并且
其中在所述-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)中，如果存在环氮原子，则任意环氮原子独立地被Rc取代；其中所述-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)优选为-(CH2)q-吗啉基；
R3代表甲基；
q代表整数1；并且
其中Rc和R1具有如通式(I)中所定义的含义。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中
A代表5元杂芳基，特别是噻唑基或噻二唑基，其中所述5元杂芳基任选被一个或两个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自：氟或氯原子、任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷基或任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷氧基；
R1代表甲基或乙基；
R2代表-C2-C3-烷基-OR4、CH2-(C3-C4-环烷基)、C3-C4-环烷基、-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)或-C2-C4-炔基，
其中所述-CH2-(C3-C4-环烷基)、C3-C4-环烷基和-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)任选被取代基在任意环碳原子上相同或不同地取代一次或两次，所述取代基选自：任选被1-5个相同或不同的卤素原子取代的C1-C4-烷基、卤素原子、-NRaRb或-COOR5；并且其中所述-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)的任意环氮原子独立地被Rc取代；并且
q代表整数0；
其中Rc和R3具有如通式(I)中所定义的含义。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及通式(Ia)的化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中
A代表5元杂芳基，特别是噻唑基或噻二唑基，其中所述5元杂芳基任选被一个或两个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自：氟或氯原子、任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷基或任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷氧基；
R1代表甲基或乙基；
R2代表-C2-C3-烷基-OR4、CH2-(C3-C4-环烷基)、C3-C4-环烷基、-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)或-C2-C4-炔基，
其中所述-CH2-(C3-C4-环烷基)、C3-C4-环烷基和-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)任选被取代基在任意环碳原子上相同或不同地取代一次或两次，所述取代基选自：任选被1-5个相同或不同的卤素原子取代的C1-C4-烷基、卤素原子、-NRaRb或-COOR5；并且其中所述-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)的任意环氮原子独立地被Rc取代；
q代表整数0；并且
其中Rc和R3具有如通式(Ia)中所定义的含义。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中
A代表5元杂芳基，特别是噻唑基或噻二唑基，其中所述5元杂芳基任选被一个或两个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自：氟或氯原子、任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷基或任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷氧基；
R1代表甲基或乙基；
R2代表-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)；并且其中(CH2)q-(4至6元杂环烷基)任选被一个或两个相同或不同的取代基在任意环碳原子上取代，所述取代基选自：任选被1-5个相同或不同的卤素原子取代的C1-C4-烷基、卤素原子、-NRaRb和-COOR5；并且
其中在所述-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)中，如果存在环氮原子，则任意环氮原子独立地被Rc取代；并且其中-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)优选为-(CH2)q-吗啉基；
q代表整数1；并且
其中Rc和R3具有如通式(I)中所定义的含义。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及通式(Ia)的化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中
A代表5元杂芳基，特别是噻唑基或噻二唑基，其中所述5元杂芳基任选被一个或两个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自：氟或氯原子、任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷基或任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷氧基；
R1代表甲基或乙基；
R2代表-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)；并且其中(CH2)q-(4至6元杂环烷基)任选被一个或两个相同或不同的取代基在任意环碳原子上取代，所述取代基选自：任选被1-5个相同或不同的卤素原子取代的C1-C4-烷基、卤素原子、-NRaRb和-COOR5；并且
其中在所述-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)中，如果存在环氮原子，则任意环氮原子独立地被Rc取代；并且其中-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)优选为-(CH2)q-吗啉基；
q代表整数1；并且
其中Rc和R3具有如通式(Ia)中所定义的含义。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物、更优选通式(Ia)的化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中
A代表6元杂芳基，特别是嘧啶基或哒嗪基；其中所述6元杂芳基任选被一个或两个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自：氟或氯原子、任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷基或任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷氧基；
R1代表甲基或乙基；
R2代表-C2-C3-烷基-OR4、CH2-(C3-C4-环烷基)、C3-C4-环烷基、-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)或-C2-C4-炔基，
其中所述-CH2-(C3-C4-环烷基)、C3-C4-环烷基和-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)任选被一个或两个相同或不同的取代基在任意环碳原子上取代，所述取代基选自：任选被1-5个相同或不同的卤素原子取代的C1-C4-烷基、卤素原子、-NRaRb和-COOR5；并且其中在所述-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)中，如果存在环氮原子，则任意环氮原子独立地被Rc取代；并且
R3代表甲基；并且
q代表整数0，
其中Rc具有如通式(I)中所定义的含义。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物、更优选通式(Ia)的化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中
A代表6元杂芳基，特别是嘧啶基或哒嗪基；其中所述6元杂芳基任选被一个或两个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自：氟或氯原子、任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷基或任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷氧基；
R1代表甲基或乙基；
R2代表-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)；并且其中(CH2)q-(4至6元杂环烷基)任选被一个或两个相同或不同的取代基在任意环碳原子上取代，所述取代基选自：任选被1-5个相同或不同的卤素原子取代的C1-C4-烷基、卤素原子、-NRaRb和-COOR5；并且
其中在所述-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)中，如果存在环氮原子，则任意环氮原子独立地被Rc取代；并且其中-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)优选为-(CH2)q-吗啉基；
R3代表甲基；并且
q代表整数1，
其中Rc具有如通式(I)中所定义的含义。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物、更优选通式(Ia)的化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中
A代表6元杂芳基，特别是嘧啶基或哒嗪基；其中所述6元杂芳基任选被一个或两个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自：氟或氯原子、任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷基或任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷氧基；
R1代表甲基或乙基；
R2代表-(CH2)q-吗啉基，其中环氮原子被Rc取代；并且
Rc代表甲基；
R3代表甲基；并且
q代表整数1。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物、更优选通式(Ia)的化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中
A代表6元杂芳基，特别是嘧啶基或哒嗪基；其中所述6元杂芳基任选被一个或两个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自：氟或氯原子、任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷基或任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷氧基；
R1代表氯；
R2代表-C2-C4-烷基-OH，优选3-羟基丁-2-基；并且
R3代表甲基。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物、更优选通式(Ia)的化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中
A代表5元杂芳基，特别是噻唑基或噻二唑基；其中所述5元杂芳基任选被一个或两个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自：氟或氯原子、任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷基或任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷氧基；
R1代表甲基或乙基；
R2代表-C2-C3-烷基-OR4、CH2-(C3-C4-环烷基)、C3-C4-环烷基、-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)或-C2-C4-炔基，
其中所述-CH2-(C3-C4-环烷基)、C3-C4-环烷基和-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)任选被一个或多个相同或不同的取代基在任意环碳原子上取代，所述取代基选自：任选被1-5个相同或不同的卤素原子取代的C1-C4-烷基、卤素原子、-NRaRb和-COOR5；并且其中在所述-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)中，如果存在环氮原子，则任意环氮原子独立地被Rc取代；并且
R3代表甲基；并且
q代表整数0，
其中Rc具有如通式(I)中所定义的含义。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物、更优选通式(Ia)的化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中
A代表5元杂芳基，特别是噻唑基或噻二唑基；其中所述5元杂芳基任选被一个或两个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自：氟或氯原子、任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷基或任选被1-5个氟原子取代的C1-C2-烷氧基；
R1代表甲基或乙基；
R2代表-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)；并且其中(CH2)q-(4至6元杂环烷基)任选被一个或两个相同或不同的取代基在任意环碳原子上取代，所述取代基选自：任选被1-5个相同或不同的卤素原子取代的C1-C4-烷基、卤素原子、-NRaRb和-COOR5；并且
其中在所述-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)中，如果存在环氮原子，则任意环氮原子独立地被Rc取代；并且其中-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)优选为-(CH2)q-吗啉基；
并且
R3代表甲基；并且
q代表整数1，
其中Rc具有如式(I)中所定义的含义。
公开了以下化合物，即
1)3-(环丙基甲氧基)-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
2)3-(环丙基甲氧基)-N-[(6-甲基哒嗪-3-基)甲基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酰胺
3)3-(环丙基甲氧基)-N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酰胺
4)3-(环丙基甲氧基)-N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酰胺
5)N-[1-(3-氯-5-氟吡啶-2-基)乙基]-3-(环丙基甲氧基)-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酰胺
6)N-[1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)乙基]-3-(环丙基甲氧基)-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酰胺
7)3-(环丙基甲氧基)-N-[(1R)-1-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)乙基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酰胺
8)3-(环丙基甲氧基)-N-[(1R)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酰胺
9)3-(环丙基甲氧基)-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基}苯甲酰胺
10)3-(环丙基甲氧基)-N-[(1R)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酰胺
11)3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
12)N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺
13)N-[1-(3-氯-5-氟吡啶-2-基)乙基]-3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺
14)N-[1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)乙基]-3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺
15)N-[(1R)-1-(5-氯吡啶-2-基)乙基]-3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺
16)N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺
17)N-[(6-甲基哒嗪-3-基)甲基]-3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺
18)N-[(1R)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基]-3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺
19)3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基}苯甲酰胺
20)N-[(1R)-1-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)乙基]-3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺
21)3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]-N-{[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]甲基}苯甲酰胺
22)3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]丙基}苯甲酰胺
23)N-[(1R)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基]-3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺
24)N-[(1R)-1-(6-甲基吡啶-3-基)乙基]-3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺
25)N-[(1R)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基]-3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺
26)3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
27)N-[(1R)-1-(5-氯吡啶-2-基)乙基]-3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺
28)N-[(1R)-1-(5-甲基吡啶-2-基)乙基]-3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺
29)N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺
30)N-[(1R)-1-(6-甲基吡啶-3-基)乙基]-3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺
31)N-[(6-甲基哒嗪-3-基)甲基]-3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-(丙-2-炔-1-基氧基)苯甲酰胺
32)N-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-(丙-2-炔-1-基氧基)苯甲酰胺
33)N-[(1R)-1-(6-甲基吡啶-3-基)乙基]-3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-(丙-2-炔-1-基氧基)苯甲酰胺
34)N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-(丙-2-炔-1-基氧基)苯甲酰胺
35)N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-(丙-2-炔-1-基氧基)苯甲酰胺
36)3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-(丙-2-炔-1-基氧基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
37)N-[(1R)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基]-3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-(丙-2-炔-1-基氧基)苯甲酰胺
38)3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-(丙-2-炔-1-基氧基)-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基}苯甲酰胺
39)N-[(1R)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基]-3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-(丙-2-炔-1-基氧基)苯甲酰胺
40)3-(丁-2-炔-1-基氧基)-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
41)3-(丁-2-炔-1-基氧基)-N-[(1R)-1-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)乙基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酰胺
42)N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-(氧杂环丁-3-基氧基)苯甲酰胺
43)N-[(1R)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基]-3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-(氧杂环丁-3-基氧基)苯甲酰胺
44)N-[1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)乙基]-3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-(氧杂环丁-3-基氧基)苯甲酰胺
45)N-[(6-甲基哒嗪-3-基)甲基]-3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-(氧杂环丁-3-基氧基)苯甲酰胺
46)N-[(1R)-1-(5-氯吡啶-2-基)乙基]-3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-(氧杂环丁-3-基氧基)苯甲酰胺
47)N-[(1R)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基]-3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-(氧杂环丁-3-基氧基)苯甲酰胺
48)3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-(氧杂环丁-3-基氧基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
49)N-[1-(3-氯-5-氟吡啶-2-基)乙基]-3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-(氧杂环丁-3-基氧基)苯甲酰胺
50)N-[(1R)-1-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)乙基]-3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-(氧杂环丁-3-基氧基)苯甲酰胺
51)N-[(1R)-1-(6-甲基吡啶-3-基)乙基]-3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-(氧杂环丁-3-基氧基)苯甲酰胺
52)3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-(氧杂环丁-3-基氧基)-N-{[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]甲基}苯甲酰胺
53)3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-(氧杂环丁-3-基氧基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]丙基}苯甲酰胺
54)N-[(6-甲基哒嗪-3-基)甲基]-3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
55)N-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
56)N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
57)N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
58)3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
59)N-[(1R)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基]-3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
60)3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基}苯甲酰胺
61)N-[(1R)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基]-3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
62)N-[(6-甲基哒嗪-3-基)甲基]-3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
63)3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
64)N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
65)N-[1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)乙基]-3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基甲氧基]苯甲酰胺
66)N-[(6-甲基哒嗪-3-基)甲基]-3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基甲氧基]苯甲酰胺
67)N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基甲氧基]苯甲酰胺
68)N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基甲氧基]苯甲酰胺
69)N-[1-(3-氯-5-氟吡啶-2-基)乙基]-3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基甲氧基]苯甲酰胺
70)3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基甲氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
71)N-[(1R)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基]-3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基甲氧基]苯甲酰胺
72)3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基甲氧基]-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基}苯甲酰胺
73)3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基甲氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
74)N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基甲氧基]苯甲酰胺
75)N-[(6-甲基哒嗪-3-基)甲基]-3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基甲氧基]苯甲酰胺
76)N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基甲氧基]苯甲酰胺
77)N-[(1R)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基]-3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基甲氧基]苯甲酰胺
78)N-[1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)乙基]-3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基甲氧基]苯甲酰胺
79)3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基甲氧基]-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基}苯甲酰胺
80)N-[1-(3-氯-5-氟吡啶-2-基)乙基]-3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酰胺
81)N-[1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)乙基]-3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酰胺
82)N-[(6-甲基哒嗪-3-基)甲基]-3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酰胺
83)N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酰胺
84)N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酰胺
85)3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
86)N-[(1R)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙基]-3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酰胺
87)N-[(1R)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基]-3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酰胺
88)N-[(6-甲氧基哒嗪-3-基)甲基]-3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酰胺
89)3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基}苯甲酰胺
90)3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]丙基}苯甲酰胺
91)N-[(1R)-1-(6-甲基吡啶-3-基)乙基]-3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酰胺
92)N-[(1R)-1-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)乙基]-3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酰胺
93)N-[(6-甲基哒嗪-3-基)甲基]-3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯甲酰胺
94)N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯甲酰胺
95)N-[1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)乙基]-3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯甲酰胺
96)N-[1-(3-氯-5-氟吡啶-2-基)乙基]-3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯甲酰胺
97)N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯甲酰胺
98)3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
99)N-[(1R)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基]-3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯甲酰胺
100)N-[(1R)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基]-3-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酰胺
101)N-[(6-甲基哒嗪-3-基)甲基]-3-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酰胺
102)N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-3-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酰胺
103)3-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
104)N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-3-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酰胺
105)3-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基}苯甲酰胺
106)3-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]-N-[(1R)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酰胺
107)N-[(1R)-1-(6-甲基吡啶-3-基)乙基]-3-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酰胺
108)3-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
109)N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-3-[(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酰胺
110)N-[(1R)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基]-3-[(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酰胺
111)3-[(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
112)N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-(1，3-噻唑-2-基氧基)苯甲酰胺
113)N-[(1R)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基]-3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-(1，3-噻唑-2-基氧基)苯甲酰胺
114)N-[(1R)-1-(6-甲基吡啶-3-基)乙基]-3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-(1，3-噻唑-2-基氧基)苯甲酰胺
115)N-[(1R)-1-(5-氯吡啶-2-基)乙基]-3-(5-氯-1，3-噻唑-2-基)-5-(2-甲氧基-2-甲基丙氧基)苯甲酰胺
116)3-(5-氯-1，3-噻唑-2-基)-5-(2-甲氧基-2-甲基丙氧基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
117)3-(5-氯-1，3-噻唑-2-基)-5-(2-甲氧基-2-甲基丙氧基)-N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]苯甲酰胺
118)N-[(6-甲基哒嗪-3-基)甲基]-3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)-5-[5-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]苯甲酰胺
119)3-(5-环丁基-1，3-噻唑-2-基)-N-[(6-甲基哒嗪-3-基)甲基]-5-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯甲酰胺
120)3-(5-环丁基-1，3-噻唑-2-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
121)3-(5-环丁基-1，3-噻唑-2-基)-N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基甲氧基]苯甲酰胺
122)3-(5-环丁基-1，3-噻唑-2-基)-N-[(6-甲基哒嗪-3-基)甲基]-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基甲氧基]苯甲酰胺
123)3-(5-环丁基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基甲氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
124)3-(5-环丁基-1，3-噻唑-2-基)-N-[(1R)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基]-5-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯甲酰胺
125)3-(5-乙基-1，3-噻唑-2-基)-N-[(1R)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基]-5-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯甲酰胺
126)N-[(1R)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基]-3-[5-(丙-2-基)-1，3-噻唑-2-基]-5-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯甲酰胺
127)3-(5-环丁基-1，3-噻唑-2-基)-N-[(1R)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基]-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酰胺
128)3-(5-乙基-1，3-噻唑-2-基)-N-[(1R)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基]-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酰胺
129)3-(5-乙基-1，3-噻唑-2-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
130)N-[(1R)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基]-3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺
131)N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-3-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酰胺
132)N-[1-(3-氯-5-氟吡啶-2-基)乙基]-3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺
133)N-[(6-甲基哒嗪-3-基)甲基]-3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺
134)N-[1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)乙基]-3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺
135)3-(5-环丁基-1，3-噻唑-2-基)-N-[(1R)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基]-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基甲氧基]苯甲酰胺
136)3-(2-甲氧基乙氧基)-N-[(1R)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酰胺
137)4-[3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}氨基甲酰基)苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
138)3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-(哌啶-4-基氧基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
139)3-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
140)3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-{[1-(丙-2-基)哌啶-4-基]氧基}-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
141)3-{[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
142)3-{[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
143)3-[(1-甲基氮杂环丁-3-基)氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
144)3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-(丙-2-炔-1-基氧基)-N-{(1S)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
145)3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-N-{(1S)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
146)6-[3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}氨基甲酰基)苯氧基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯
147)3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]乙基}苯甲酰胺
148)3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-(氧杂环丁-3-基氧基)-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}苯甲酰胺
还公开了以下化合物，即：
149)3-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-基氧基)-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
150)3-[(1-乙酰基哌啶-4-基)氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
151)N-{(1R)-1-[2-(二氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}-3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺
152)N-{(1R)-1-[2-(二氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}-3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-(氧杂环丁-3-基氧基)苯甲酰胺
153)N-{(1R)-1-[2-(二氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}-3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺
154)N-{(1R)-1-[2-(二氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}-3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酰胺
155)3-{[(3S)-1-甲基哌啶-3-基]氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
156)3-[(3-甲基氧杂环丁-3-基)氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
157)3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}苯甲酰胺
158)3-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
159)3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
160)3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙氧基]-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}苯甲酰胺
161)3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-(氧杂环丁-3-基氧基)-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基}苯甲酰胺
162)反式异构体1；3-{[3-羟基丁-2-基]氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
163)反式异构体2；3-{[3-羟基丁-2-基]氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
164)N-{(1R)-1-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]乙基}-3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-(氧杂环丁-3-基氧基)苯甲酰胺
165)3-{[反式-3-(二甲基氨基)环丁基]氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
166)3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]-N-{[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]甲基}苯甲酰胺
167)3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-(氧杂环丁-3-基氧基)-N-{[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]甲基}苯甲酰胺
168)3-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
169)3-(5-乙基-1，3-噻唑-2-基)-5-(氧杂环丁-3-基氧基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
170)3-[(6-甲基哒嗪-3-基)氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
171)N-{(1R)-1-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]乙基}-3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺
172)3-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}苯甲酰胺
173)3-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]-5-(5-乙基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
174)3-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]-5-(5-乙基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
175)3-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}苯甲酰胺
176)3-[(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}苯甲酰胺
177)3-[(2R)-1，4-二氧杂环己-2-基甲氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}苯甲酰胺
178)3-[(2R)-1，4-二氧杂环己-2-基甲氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
179)3-[(2R)-1，4-二氧杂环己-2-基甲氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基}苯甲酰胺
180)3-[(2S)-1，4-二氧杂环己-2-基甲氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}苯甲酰胺
181)3-[(2S)-1，4-二氧杂环己-2-基甲氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
182)3-[(2S)-1，4-二氧杂环己-2-基甲氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基}苯甲酰胺
183)反式异构体1；3-{[3-羟基丁-2-基]氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基}苯甲酰胺
184)反式异构体1；3-(5-氯-1，3-噻唑-2-基)-5-{[3-羟基丁-2-基]氧基}-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
185)顺式异构体1；3-(5-氯-1，3-噻唑-2-基)-5-{[3-羟基丁-2-基]氧基}-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
186)反式异构体1；3-(5-氯-1，3-噻唑-2-基)-5-{[3-羟基丁-2-基]氧基}-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}苯甲酰胺
187)顺式异构体2；3-(5-氯-1，3-噻唑-2-基)-5-{[3-羟基丁-2-基]氧基}-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
188)反式异构体2；3-(5-氯-1，3-噻唑-2-基)-5-{[3-羟基丁-2-基]氧基}-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
189)反式异构体2；3-(5-氯-1，3-噻唑-2-基)-5-{[3-羟基丁-2-基]氧基}-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}苯甲酰胺
190)(3R)-3-[3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}氨基甲酰基)苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯，为非对映异构体的混合物
191)3-(丁-2-炔-1-基氧基)-N-[(1R)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酰胺
192)3-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
193)对映异构体1；3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-(氧杂环丁-3-基氧基)-N-{-1-[5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基]乙基}苯甲酰胺
194)对映异构体2；3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-(氧杂环丁-3-基氧基)-N-{-1-[5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基]乙基}苯甲酰胺
195)对映异构体1；3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-N-{1-[5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基]乙基}苯甲酰胺
196)对映异构体2；3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-N-{1-[5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基]乙基}苯甲酰胺
197)非对映异构体1；3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]-N-{1-[5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基]乙基}苯甲酰胺
198)非对映异构体1；3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]-N-{1-[5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基]乙基}苯甲酰胺
199)非对映异构体2；1；3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基]乙基}苯甲酰胺
200)非对映异构体2；3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基]乙基}苯甲酰胺
201)3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-(哌啶-4-基氧基)-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基}苯甲酰胺
202)3-(2-氮杂螺[3.3]庚-6-基氧基)-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
203)3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-吡咯烷-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
204)3-{[3-氟哌啶-4-基]氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺，为顺式异构体的混合物
205)非对映异构体1；3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-(哌啶-3-基氧基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
206)非对映异构体2；3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-(哌啶-3-基氧基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
207)顺式异构体1；3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-{[2-(三氟甲基)哌啶-4-基]氧基}-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
208)顺式异构体2；3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-{[2-(三氟甲基)哌啶-4-基]氧基}-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
209)3-{[2-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
210)3-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基}苯甲酰胺
211)3-[(1-甲基氮杂环丁-3-基)氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基}苯甲酰胺
212)3-[(3-氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺，为单一的未知异构体
213)3-{[1-(二甲基氨基)环丙基]甲氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
214)3-[(2-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
215)N-{(1R)-1-[2-(二氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}-3-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酰胺
216)3-{[(3-内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
217)3-{[(3-外)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
218)3-{[(4aS，7R，7aR)-4-甲基八氢环戊[b][1，4]嗪-7-基]氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
219)3-{[(4aS，7S，7aR)-4-甲基八氢环戊[b][1，4]嗪-7-基]氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
220)非对映异构体1；3-[(1-甲基哌啶-3-基)氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
221)非对映异构体2；3-[(1-甲基哌啶-3-基)氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
222)顺式异构体1；3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-{[1-甲基-2-(三氟甲基)哌啶-4-基]氧基}-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
223)顺式异构体2；3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-{[1-甲基-2-(三氟甲基)哌啶-4-基]氧基}-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
224)3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-{[1-(丙-2-基)哌啶-4-基]氧基}-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基}苯甲酰胺
225)3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-{[(3S)-1-(丙-2-基)吡咯烷-3-基]氧基}-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
226)4-[3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}氨基甲酰基)苯氧基]哌啶-1-羧酸甲酯
227)4-[3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}氨基甲酰基)苯氧基]哌啶-1-羧酸乙酯
228)(3S)-3-[3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}氨基甲酰基)苯氧基]吡咯烷-1-羧酸乙酯
229)3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-{[1-(丙-2-基)氮杂环丁-3-基]氧基}-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
230)顺式异构体1；3-[(-3-羟基丁-2-基)氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基}苯甲酰胺
231)顺式异构体2；3-[(-3-羟基丁-2-基)氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基}苯甲酰胺
232)3-[(1，1-二氧四氢-2H-噻喃-4-基)氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
233)3-[(1，1-二氧四氢-2H-噻喃-4-基)氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}苯甲酰胺
234)3-(5-乙基-1，3-噻唑-2-基)-N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酰胺
235)3-(5-乙基-1，3-噻唑-2-基)-N-[(6-甲基哒嗪-3-基)甲基]-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酰胺
236)3-(5-环丁基-1，3-噻唑-2-基)-N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酰胺
237)3-(5-环丁基-1，3-噻唑-2-基)-N-[(6-甲基哒嗪-3-基)甲基]-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酰胺
238)3-(5-环丁基-1，3-噻唑-2-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
239)3-(5-环丁基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基甲氧基]-N-{(1S)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
240)3-(5-乙基-1，3-噻唑-2-基)-N-[(1R)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基]-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺
241)3-(5-乙基-1，3-噻唑-2-基)-N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺
242)3-(5-乙基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
243)3-(5-环丁基-1，3-噻唑-2-基)-N-[(1R)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基]-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺
244)3-(5-环丁基-1，3-噻唑-2-基)-N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺
245)3-(5-环丁基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
246)N-[(1R)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基]-3-[5-(丙-2-基)-1，3-噻唑-2-基]-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺
247)N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-3-[5-(丙-2-基)-1，3-噻唑-2-基]-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺
248)3-[5-(丙-2-基)-1，3-噻唑-2-基]-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
249)3-(5-乙基-1，3-噻唑-2-基)-N-[(1R)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基]-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺
250)3-(5-乙基-1，3-噻唑-2-基)-N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺
251)3-(5-乙基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
252)3-(5-环丁基-1，3-噻唑-2-基)-N-[(1R)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基]-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺
253)3-(5-环丁基-1，3-噻唑-2-基)-N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺
254)3-(5-环丁基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
255)N-[(1R)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基]-3-[5-(丙-2-基)-1，3-噻唑-2-基]-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺
256)N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-3-[5-(丙-2-基)-1，3-噻唑-2-基]-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺
257)3-[5-(丙-2-基)-1，3-噻唑-2-基]-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
258)3-(5-乙基-1，3-噻唑-2-基)-N-[(1R)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基]-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基甲氧基]苯甲酰胺
259)3-(5-乙基-1，3-噻唑-2-基)-N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基甲氧基]苯甲酰胺
260)3-(5-乙基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基甲氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
261)3-(5-环丁基-1，3-噻唑-2-基)-N-[(1R)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基]-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基甲氧基]苯甲酰胺
262)3-(5-环丁基-1，3-噻唑-2-基)-N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基甲氧基]苯甲酰胺
263)3-(5-环丁基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基甲氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
264)N-[(1R)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基]-3-[5-(丙-2-基)-1，3-噻唑-2-基]-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基甲氧基]苯甲酰胺
265)N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-3-[5-(丙-2-基)-1，3-噻唑-2-基]-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基甲氧基]苯甲酰胺
266)3-[5-(丙-2-基)-1，3-噻唑-2-基]-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基甲氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
267)3-(5-乙基-1，3-噻唑-2-基)-N-[(1R)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基]-5-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
268)3-(5-乙基-1，3-噻唑-2-基)-N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-5-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
269)3-(5-乙基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
270)3-(5-环丁基-1，3-噻唑-2-基)-N-[(1R)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基]-5-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
271)3-(5-环丁基-1，3-噻唑-2-基)-N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-5-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
272)3-(5-环丁基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
273)N-[(1R)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基]-3-[5-(丙-2-基)-1，3-噻唑-2-基]-5-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
274)N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-3-[5-(丙-2-基)-1，3-噻唑-2-基]-5-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
275)3-[5-(丙-2-基)-1，3-噻唑-2-基]-5-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
276)3-(5-乙基-1，3-噻唑-2-基)-N-[(1R)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基]-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基甲氧基]苯甲酰胺
277)3-(5-乙基-1，3-噻唑-2-基)-N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基甲氧基]苯甲酰胺
278)3-(5-乙基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基甲氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
279)N-[(1R)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基]-3-[5-(丙-2-基)-1，3-噻唑-2-基]-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基甲氧基]苯甲酰胺
280)N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-3-[5-(丙-2-基)-1，3-噻唑-2-基]-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基甲氧基]苯甲酰胺
281)3-[5-(丙-2-基)-1，3-噻唑-2-基]-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基甲氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
282)3-(5-乙基-1，3-噻唑-2-基)-N-[(1R)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基]-5-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
283)3-(5-乙基-1，3-噻唑-2-基)-N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-5-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
284)3-(5-乙基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
285)3-(5-环丁基-1，3-噻唑-2-基)-N-[(1R)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基]-5-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
286)3-(5-环丁基-1，3-噻唑-2-基)-N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-5-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
287)3-(5-环丁基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
288)N-[(1R)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基]-3-[5-(丙-2-基)-1，3-噻唑-2-基]-5-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
289)N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-3-[5-(丙-2-基)-1，3-噻唑-2-基]-5-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
290)3-[5-(丙-2-基)-1，3-噻唑-2-基]-5-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
291)3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]-N-{(1S)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
292)3-(5-乙基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基甲氧基]-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基}苯甲酰胺
293)3-[5-(丙-2-基)-1，3-噻唑-2-基]-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基甲氧基]-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基}苯甲酰胺
294)3-[5-(丙-2-基)-1，3-噻唑-2-基]-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基}苯甲酰胺
295)3-(5-环丁基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基}苯甲酰胺
296)3-(5-乙基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基甲氧基]-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基}苯甲酰胺
297)3-(5-环丁基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基甲氧基]-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基}苯甲酰胺
298)3-[5-(丙-2-基)-1，3-噻唑-2-基]-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基甲氧基]-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基}苯甲酰胺
299)3-[5-(丙-2-基)-1，3-噻唑-2-基]-5-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲氧基]-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基}苯甲酰胺
300)3-(5-环丁基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基}苯甲酰胺
301)3-[5-(丙-2-基)-1，3-噻唑-2-基]-5-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基}苯甲酰胺
302)3-(5-乙基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基}苯甲酰胺
303)3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-{[1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基]氧基}-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
304)3-{[1-(2，2-二氟乙基)哌啶-4-基]氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
305)3-{[1-(2，2-二氟乙基)哌啶-4-基]氧基}-N-[(1R)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酰胺
306)3-{[1-(2，2-二氟乙基)哌啶-4-基]氧基}-N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酰胺
307)3-{[1-(2，2-二氟乙基)哌啶-4-基]氧基}-N-[(6-甲基哒嗪-3-基)甲基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酰胺
308)3-{[1-(2，2-二氟乙基)哌啶-4-基]氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1S)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
309)3-{[1-(2，2-二氟乙基)哌啶-4-基]氧基}-N-[(1R)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酰胺
310)3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-{[1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基]氧基}-N-{(1S)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
311)N-[(1R)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基]-3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-{[1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基]氧基}苯甲酰胺
312)3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-{[1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基]氧基}-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基}苯甲酰胺
313)N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-{[1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基]氧基}苯甲酰胺
314)N-[(6-甲基哒嗪-3-基)甲基]-3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-{[1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基]氧基}苯甲酰胺
315)N-[(1R)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基]-3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-{[1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基]氧基}苯甲酰胺
316)3-(5-氯-1，3-噻唑-2-基)-N-[(1R)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基]-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基甲氧基]苯甲酰胺
317)3-(5-氯-1，3-噻唑-2-基)-N-[(1R)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基]-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺
318)3-(5-氯-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基}苯甲酰胺
319)3-(5-氯-1，3-噻唑-2-基)-N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺
320)3-(5-氯-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基}苯甲酰胺
321)3-(5-氯-1，3-噻唑-2-基)-N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺
322)3-(5-氯-1，3-噻唑-2-基)-N-[(1R)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基]-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺
323)3-(5-氯-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基甲氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
324)3-(5-氯-1，3-噻唑-2-基)-N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酰胺
325)3-(5-氯-1，3-噻唑-2-基)-N-[(1R)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基]-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酰胺
326)3-(5-氯-1，3-噻唑-2-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基}苯甲酰胺
327)3-[(3-甲基氧杂环丁-3-基)甲氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
328)3-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
329)3-[(2-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺，为两种非对映异构体的混合物
330)非对映异构体1；3-[(2-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
331)非对映异构体2；3-[(2-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
332)3-[(3-甲基四氢呋喃-3-基)甲氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺，为两种非对映异构体的混合物
333)非对映异构体1；3-[(3-甲基四氢呋喃-3-基)甲氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
334)非对映异构体2；3-[(3-甲基四氢呋喃-3-基)甲氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
335)3-[(1-甲基-6-氧代哌啶-3-基)氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺，为两种非对映异构体的混合物
336)非对映异构体1；3-[(1-甲基-6-氧代哌啶-3-基)氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
337)非对映异构体2；3-[(1-甲基-6-氧代哌啶-3-基)氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
338)3-[(3-羟基丁-2-基)氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺，为顺式异构体的混合物
339)顺式异构体1；3-[(3-羟基丁-2-基)氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
340)顺式异构体2；3-[(3-羟基丁-2-基)氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
341)3-[(7-甲基-3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺，为两种立体异构体的混合物
342)立体异构体1；3-[(7-甲基-3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
343)立体异构体2；3-[(7-甲基-3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
344)3-[(7-异丙基-3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺，为两种立体异构体的混合物
345)9-[3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}氨基甲酰基)苯氧基]-3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-羧酸甲酯，为两种立体异构体的混合物
346)(2R)-2-{[3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}氨基甲酰基)苯氧基]甲基}吗啉-4-羧酸叔丁酯
347)3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(2R)-吗啉-2-基甲氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
348)3-{[(2R)-4-甲基吗啉-2-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
349)(2S)-2-{[3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}氨基甲酰基)苯氧基]甲基}吗啉-4-羧酸叔丁酯
350)3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(2S)-吗啉-2-基甲氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
351)3-{[(2S)-4-甲基吗啉-2-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
352)3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[吗啉-2-基甲氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺，为非对映异构体的混合物
353)3-{[4-甲基吗啉-2-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺，为非对映异构体的混合物
354)非对映异构体1；3-(氟哌啶-3-基)甲氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
355)非对映异构体2；3-(氟哌啶-3-基)甲氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
356)非对映异构体1；3-{[3-氟-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
357)非对映异构体2；3-{[3-氟-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
358)3-[(3-氟氮杂环丁-3-基)甲氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
359)3-{[4，4-二氟哌啶-3-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺，为两种非对映异构体的混合物
360)3-{[(3R)-4-甲基吗啉-3-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
361)3-{[(3S)-4-甲基吗啉-3-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}苯甲酰胺
362)3-{[(3S)-4-甲基吗啉-3-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
363)3-{[(3R)-4-甲基吗啉-3-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}苯甲酰胺
364)3-{[4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺，为立体异构体的混合物
365)3-{[4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}苯甲酰胺，为立体异构体的混合物
366)3-{[(2R)-4-甲基吗啉-2-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}苯甲酰胺
367)3-(5-氯-1，3-噻唑-2-基)-5-{[(2R)-4-甲基吗啉-2-基]甲氧基}-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
368)3-{[(2S)-4-甲基吗啉-2-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]甲基}苯甲酰胺
369)N-{(1R)-1-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]乙基}-3-{[(2R)-4-甲基吗啉-2-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酰胺
370)3-{[(2S)-4-甲基吗啉-2-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}苯甲酰胺
371)3-[(3-氟-1-甲基氮杂环丁-3-基)甲氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
372)3-{[(2R)-4-甲基吗啉-2-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]甲基}苯甲酰胺
373)3-{[(2R)-4-甲基吗啉-2-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基}苯甲酰胺
374)3-{[(2S)-4-甲基吗啉-2-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基}苯甲酰胺
375)3-(5-乙基-1，3-噻唑-2-基)-5-{[(2S)-4-甲基吗啉-2-基]甲氧基}-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
376)3-(5-氯-1，3-噻唑-2-基)-5-{[(2S)-4-甲基吗啉-2-基]甲氧基}-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
377)3-(5-乙基-1，3-噻唑-2-基)-5-{[(2R)-4-甲基吗啉-2-基]甲氧基}-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
378)3-{[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
379)3-{[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
380)3-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
381)3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-{[(2R)-4-(丙-2-基)吗啉-2-基]甲氧基}-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
382)3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-{[(2S)-4-(丙-2-基)吗啉-2-基]甲氧基}-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
383)3-{[4，4-二氟-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺，为两种非对映异构体的混合物
384)非对映异构体1；3-{[4，4-二氟-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
385)非对映异构体2；3-{[4，4-二氟-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
386)3-[(3-氟-1-甲基氮杂环丁-3-基)甲氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}苯甲酰胺
387)3-(5-乙基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3-氟-1-甲基氮杂环丁-3-基)甲氧基]-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}苯甲酰胺
388)3-{[(3R)-4-甲基吗啉-3-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基}苯甲酰胺
389)3-{[(3S)-4-甲基吗啉-3-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基}苯甲酰胺
390)3-{[(2R)-4-乙基吗啉-2-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
391)3-{[(2R)-4-(2，2-二氟乙基)吗啉-2-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
392)(2R)-2-{[3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}氨基甲酰基)苯氧基]甲基}吗啉-4-羧酸甲酯
393)(2S)-2-{[3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}氨基甲酰基)苯氧基]甲基}吗啉-4-羧酸甲酯
394)3-(氮杂环丁-3-基甲氧基)-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
395)3-{[(3R)-4-甲基-5-氧代吗啉-3-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
396)3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-{[(3R)-5-氧代吗啉-3-基]甲氧基}-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
397)3-{[(5S)-3-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
398)3-{[(5R)-3-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
399)3-{[(2R)-4-甲基-5-氧代吗啉-2-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
400)3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-{[(2S)-5-氧代吗啉-2-基]甲氧基}-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
401)3-{[(2S)-4-甲基-5-氧代吗啉-2-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
402)3-{[(3S)-4-甲基-5-氧代吗啉-3-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
403)3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-{[(3S)-5-氧代吗啉-3-基]甲氧基}-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
404)1-{[3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}氨基甲酰基)苯氧基]甲基}-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-羧酸叔丁酯，为两种非对映异构体的混合物
405)3-[(5-异丙基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-1-基)甲氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺，为两种非对映异构体的混合物
406)3-[(5-甲基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-1-基)甲氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺，为两种非对映异构体的混合物
407)3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-1-基甲氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺，为两种非对映异构体的混合物
408)3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(5-丙基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-1-基)甲氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺，为两种非对映异构体的混合物
409)1-{[3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}氨基甲酰基)苯氧基]甲基}-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-羧酸甲酯，为两种非对映异构体的混合物
410)1-{[3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}氨基甲酰基)苯氧基]甲基}-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-羧酸乙酯，为两种非对映异构体的混合物
411)3-{[(2S)-4-乙基吗啉-2-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
412)(2R)-2-{[3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-({(1S)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}氨基甲酰基)苯氧基]甲基}吗啉-4-羧酸叔丁酯
413)3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(2R)-吗啉-2-基甲氧基]-N-{(1S)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
414)3-(5-乙基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(2S)-吗啉-2-基甲氧基]-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基}苯甲酰胺
415)3-(5-乙基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(2R)-吗啉-2-基甲氧基]-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基}苯甲酰胺
416)3-{[(2R)-4-甲基吗啉-2-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1S)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
417)3-{[(2S)-4-甲基吗啉-2-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1S)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
418)3-(5-乙基-1，3-噻唑-2-基)-5-{[(2S)-4-甲基吗啉-2-基]甲氧基}-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基}苯甲酰胺
419)3-(5-乙基-1，3-噻唑-2-基)-5-{[(2R)-4-甲基吗啉-2-基]甲氧基}-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基}苯甲酰胺
还公开了以下化合物，即
3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺；
3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺；
3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-(氧杂环丁-3-基氧基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺；
3-(5-乙基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺；
3-(5-乙基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺；
3-(5-乙基-1，3-噻唑-2-基)-5-(氧杂环丁-3-基氧基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺；
3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基}苯甲酰胺；
3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基}苯甲酰胺。
优选的化合物为，即
3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺；
3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺。
甚至更优选的化合物为3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺。
还优选的化合物为，即
3-(5-乙基-1，3-噻唑-2-基)-5-{[(2R)-4-甲基吗啉-2-基]甲氧基}-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺；
3-{[(2R)-4-甲基吗啉-2-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺；
3-(5-乙基-1，3-噻唑-2-基)-5-{[(2R)-4-甲基吗啉-2-基]甲氧基}-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基}苯甲酰胺。
甚至更优选的化合物为3-{[(2R)-4-甲基吗啉-2-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}-苯甲酰胺。
还优选的化合物为，即
反式异构体2；3-{[3-羟基丁-2-基]氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺；
反式异构体1；3-{[3-羟基丁-2-基]氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基}苯甲酰胺；
反式异构体1；3-(5-氯-1，3-噻唑-2-基)-5-{[3-羟基丁-2-基]氧基}-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺；
顺式异构体1；3-(5-氯-1，3-噻唑-2-基)-5-{[3-羟基丁-2-基]氧基}-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺；
顺式异构体2；3-(5-氯-1，3-噻唑-2-基)-5-{[3-羟基丁-2-基]氧基}-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺；
反式异构体2；3-(5-氯-1，3-噻唑-2-基)-5-{[3-羟基丁-2-基]氧基}-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺；
顺式异构体1；3-[(-3-羟基丁-2-基)氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基}苯甲酰胺；
顺式异构体2；3-[(-3-羟基丁-2-基)氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基}苯甲酰胺；
顺式异构体1；3-[(3-羟基丁-2-基)氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺；
顺式异构体2；3-[(3-羟基丁-2-基)氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺。
甚至更优选的化合物为顺式异构体1；3-(5-氯-1，3-噻唑-2-基)-5-{[3-羟基丁-2-基]氧基}-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}-苯甲酰胺。
应理解，本发明还涉及上述优选实施方案的任意组合。
合成本发明的通式(I)/(Ia)的化合物
具有如通式(I)中所定义的R1-R3和A的含义的通式(I)的化合物可以根据方案1中描述的通用步骤分别由式(II)或(IV)的合成子(synthons)开始合成。
类似地，具有如通式(Ia)中所定义的R1-R3和A的含义的通式(Ia)的化合物可以根据方案1中描述的通用步骤分别由式(II)或(IV)的合成子开始合成。方案2和3中描述的具有酯部分-C(O)OR′的中间体分别称为甲酯、乙酯或丙酯(R′：甲基、乙基、丙基)。
式(II)的羧酸可以通过本领域技术人员已知的方法与式(III)的胺反应，得到通式(I)的化合物。
反应在例如用试剂活化式(II)的羧酸下进行，所述试剂为例如二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)、N-羟基苯并三唑(HOBT)、N-[(二甲基氨基)-(3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲胺六氟磷酸盐(HATU)或丙基膦酸酐(T3P)。例如，与HATU的反应在惰性溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷或二甲基亚砜)中在适当的式(III)的胺和叔胺(例如三乙胺或二异丙基乙胺)的存在下，在-30℃至+60℃的温度下进行。
还可以用无机酰氯(例如五氯化磷、三氯化磷或亚硫酰氯)将式(II)的羧酸转化为相应的羧酰氯，然后在吡啶或惰性溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺)中，在适当的式(III)的胺和叔胺(例如三乙胺)的存在下，在-30℃至+60℃的温度下转化为通式(I)的目标化合物。
完全类似地，式(II)的羧酸可通过本领域技术人员已知的方法与式(IIIa)的胺反应，得到通式(Ia)的化合物。
以相同的方式，通式(I)的化合物可通过本领域技术人员已知的方法如下获得：在合适的溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷和任选的水)中，并加入碱(例如三乙胺、碳酸钾、碳酸铯)和催化剂配体混合物(例如乙酸钯(II)/三苯基膦、四(三苯基膦)钯(0)、双(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(II))，在10℃至120℃的温度下，由通式(IV)的硼酸频哪醇酯与式(V)的溴-噻唑反应。
类似地，通式(Ia)的化合物可由通式(IVa)的硼酸频哪醇酯通过与式(V)的溴-噻唑反应获得。
通式(II)的羧酸可以例如，在合适的溶剂或溶剂混合物(例如甲醇、乙醇或四氢呋喃)中，并加入碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠或氢氧化锂)的水溶液，在10℃至60℃的温度下，由式(VI)的酯通过酯皂化获得(方案2)。
以相同的方式，式(XII)的羧酸可由式(X)的酯获得(方案3)，以及式(XX)的羧酸可由式(XXI)的酯获得(方案4)。
或者，式(II)的羧酸可以由式(XXXIV)的腈通过在合适的溶剂或溶剂混合物(例如二甲基亚砜或乙醇)中，并加入碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠)的水溶液，在80℃至130℃的温度下进行腈水解而获得(方案5)。
通式(VI)的化合物可由通式(IX)的硼酸频哪醇酯通过与通式(V)的溴-噻唑反应获得(方案2)，类似于由式(IV)的化合物合成式(I)的化合物。
以相同的方式，式(VII)的化合物可由式(VIII)的硼酸频哪醇酯和式(V)的溴-噻唑获得(方案2)。
或者，通式(VI)的化合物可以通过本领域技术人员已知的方法在合适的溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、二甲基亚砜)中，在碱(例如碳酸钾和碳酸铯)的存在下，在10℃至120℃的温度下，由通式(VII)的酚与通式(XXIV)的亲电试剂R2-LG(LG：离去基团)反应获得(方案2)。
合适的离去基团可以包括，例如氯、溴、碘、甲磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基、三氟甲磺酰基氧基或九氟丁磺酰基氧基。
另外，可以通过本领域技术人员已知的方法，在合适的溶剂(例如二氯甲烷或四氢呋喃)中，在三苯基膦和偶氮二羧酸二异丙酯的存在下，在-20℃至40℃的温度下，使通式(VII)的酚与醇R2-LG(LG：OH)反应，得到通式(VI)的化合物(方案2)。
或者，可以通过本领域技术人员已知的方法，在合适的溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺、乙腈或二甲基亚砜)中，在碱(例如碳酸钾或碳酸铯)的存在下，在10℃至120℃的温度下，由通式(VII)的酚通过与作为亲电试剂的通式(XXV)的环氧乙烷(其中R″、R″′可以独立地为H或C1-C4-烷基)反应获得通式(VI)的化合物(方案2)。
以与上述相同的方式，式(X)的化合物可以分别由式(XXVI)的3-溴-5-羟基苯甲酸酯和式(XXIV)的化合物或式(XXV)的化合物获得(方案2)。
此外，还可以通过本领域技术人员已知的方法，在合适的溶剂(例如N-甲基-2-吡咯烷酮)中，在碱(例如碳酸钾或碳酸铯)和氯化亚铜(I)的存在下，通过在微波炉中加热反应混合物，在100℃至220℃的温度下，由通式(XXVIII)的芳基溴通过与式(XXIV)的杂芳族醇(LG：OH，R2：5-10元杂芳族体系)反应而获得式(VI)的化合物(方案2)。
在后处理和纯化之后，可以发生的是，通过所述步骤，获得通式(II)的羧酸而不是前述式(VI)的酯。
可以通过本领域技术人员已知的方法，在合适的溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺)中在碱(例如氢化钠)的存在下，在10℃至80℃的温度下，由通式(XXXII)的芳基氟化物通过与通式(XXXIII)的醇R2-OH反应而获得通式(XXXIV)的化合物(方案5)。
通式(XXXII)的化合物可以由通式(XXXI)的硼酸频哪醇酯通过与式(V)的溴-噻唑反应而获得(方案5)，类似于由式(IV)的化合物合成式(I)的化合物。
可以在合适的溶剂(例如1，4-二氧杂环己烷)中，在乙酸钾和催化剂(例如1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)-二氯甲烷络合物或[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II))的存在下，在60℃至100℃的温度下，由通式(XI)的芳基溴化物与双(频哪醇)二硼烷反应而获得通式(IV)的化合物(方案3)。
类似地，通式(IVa)的化合物可由通式(XIa)的芳基溴化物获得。
以相同的方式，式(IX)的化合物可由通式(X)的芳基溴化物获得，同样通式(VIII)的化合物可由式(XXVI)的3-溴-5-羟基苯甲酸酯获得(方案2)。
类似地，通式(XXXI)的化合物可由通式(XXX)的芳基溴化物获得(方案5)。
通式(XI)的化合物可以由通式(XII)的羧酸通过与通式(III)的胺反应而获得(方案3)，类似于由式(II)的羧酸和式(III)的胺合成式(I)的化合物。
类似地，通式(XIa)的化合物可以由通式(XII)的羧酸通过与通式(IIIa)的胺反应获得。
可以通过本领域技术人员已知的方法，在合适的溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺)中，并加入碱(例如碳酸钾或碳酸铯)和催化剂配体混合物(例如乙酸钯(II)/三苯基膦、四(三苯基膦)钯(0))，在40℃至120℃的温度下，由通式(XXVII)的芳基溴化物通过与式(XXIX)的噻唑(Met：例如三丁基锡烷基(tributylstannanyl))反应而获得通式(XXVIII)的化合物(方案2)。
可以通过本领域技术人员已知的方法，在合适的溶剂(例如甲醇、2-丙醇、乙醚)中，并加入适当浓度(例如在二氧杂环己烷中为4M、在2-丙醇中为3M、在乙醚中为2M、在水中为12M)的酸(例如盐酸)，在0℃至40℃的温度下，由通式(XIII)或(XIV)的亚磺酰胺(sulfinamide)获得通式(IIIa)的胺(方案4)。通式(IIIa)的胺可以作为单盐、二盐或三盐(例如盐酸盐/二盐酸盐)获得。或者，可将胺盐通过本领域技术人员已知的方法转化为游离碱。
根据但不限于本文中的合成公开内容，通式(III)和(IIIa)的胺可用作游离碱或未定义化学计量的盐以获得通式(I)/(Ia)和通式(XI)/(XIa)的化合物。
通式(XIII)的亚磺酰胺可以由通式(XVII)的酮获得，通过本领域技术人员已知的方法在合适的溶剂(例如乙醚、四氢呋喃)中，并加入乙醇钛(IV)和(S)-2-叔丁基亚磺酰胺，在10℃至80℃的温度下将通式(XVII)的酮原位转化为通式(XV)的亚磺酰亚胺。可以通过本领域技术人员已知的方法在合适的溶剂(例如四氢呋喃)中，并加入三仲丁基硼氢化锂(L-selectride)，在-80℃至-70℃的温度下，将亚磺酰亚胺(XV)直接转化为式(XIII)的亚磺酰胺(方案4)。
通式(XIV)的亚磺酰胺可以由通式(XVIII)的醛获得，通过本领域技术人员已知的方法在合适的溶剂(例如二氯乙烷)中，并加入硫酸铜(II)和(R)-2-叔丁基亚磺酰胺，在10℃至80℃的温度下，将通式(XVIII)的醛转化为通式(XVI)的亚磺酰亚胺。可以通过本领域技术人员已知的方法在合适的溶剂(例如四氢呋喃、乙醚)中，并加入格氏试剂R3MgX(X：Cl、Br)，在-70℃至-20℃的温度下，将亚磺酰亚胺(XVI)转化为式(XIV)的亚磺酰胺(方案4)。
具有与对于通式(IIIa)的胺所述的立体化学相反的立体化学性质的胺，可以按照对于胺(IIIa)所述的类似方式合成，由酮(XVII)开始并使用(R)-2-叔丁基亚磺酰胺而不是(S)-2-叔丁基亚磺酰胺。以类似的方式，由醛(XVIII)开始并使用(S)-2-叔丁基亚磺酰胺而不是(R)-2-叔丁基亚磺酰胺。
通式(XVII)的酮可以通过本领域技术人员已知的方法在合适的溶剂(例如四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲基醚或甲苯)中，并加入格氏试剂R3MgX(X：Cl、Br、I)，在-20℃至0℃的温度下，由通式(XIX)的Weinreb酰胺获得(方案4)。
同样，通式(XVII)的酮可以由通式(XXII)的腈和格氏试剂R3MgX(X：Cl、Br、I)获得。
此外，可以通过本领域技术人员已知的方法在合适的溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺)中，在三丁基(1-乙氧基-乙烯基)锡烷和催化剂(例如二氯双(三苯基膦)-钯(II))中，在40℃至100℃的温度下，由通式(XXIII)的卤化物(Hal：Cl、Br)获得通式(XVII)的酮，随后在酸性条件(例如盐酸水溶液)下，在合适的溶剂(例如四氢呋喃)中，在10℃至40℃的温度下进行烯醇醚中间体的裂解(方案4)。
通式(XIX)的Weinreb酰胺可以由通式(XX)的羧酸和N-甲氧基甲烷胺以与由式(II)的羧酸合成式(I)的酰胺所述的类似方式获得。
通式(XVIII)的醛可以通过本领域技术人员已知的还原方法在合适的溶剂(例如四氢呋喃)和还原剂(例如氢化铝锂)中，在-80℃至-70℃的温度下由式(XIX)的酰胺获得(方案4)。
可以通过本领域技术人员已知的方法在合适的反应介质(例如氢溴酸水溶液/亚硝酸钠、溴化铜(II)/亚硝酸叔丁酯)中，在乙腈或N，N-二甲基甲酰胺中，在0℃至40℃的温度下由式(XXXV)的氨基-噻唑生成通式(V)的溴-噻唑(方案4)。
此外，通式Ia、IIIa、IVa和XIa的化合物可以使用本领域技术人员已知的方法(例如制备型手性HPLC)通过分离通式I、III、IV和XI的外消旋非对映异构体混合物而分别由所述混合物直接获得。
方案1
方案2
方案3
方案4
方案5
实验部分
本文所述的示例性测试实验用于说明本发明，但本发明不限于所给出的实施例。
下表列出了本段和实施例部分中所用的缩写。
分析方法
LC-MS，方法A：常规高通量分析
LC-MS，方法B：常规高通量分析
LC-MS，方法C：在高pH下的常规高通量分析
LC-MS，分析方法D
LC-MS，分析方法E：高pH
LC-MS，分析方法F：
分析LCMS方法1，低pH：
仪器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；柱：Acquity UPLC BEH C18 1.750x2.1mm；洗脱液A：水+0.1体积％甲酸(99％)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99％B，1.6-2.0min 99％B；流速0.8ml/min；温度：60℃；DAD扫描：210-400nm。
分析LCMS方法2，高pH：
仪器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；柱：Acquity UPLC BEH C18 1.750x2.1mm；洗脱液A：水+0.2体积％氨水(32％)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99％B，1.6-2.0min 99％B；流速0.8ml/min；温度：60℃；DAD扫描：210-400nm。
手性分析方法：
分析手性HPLC方法
方法A：
仪器：Agilent HPLC 1260；柱：Chiralpak IE 3μ100×4.6mm；洗脱液A：叔丁基甲基醚+0.1体积％二乙胺(99％)；洗脱液B：乙醇；恒溶剂(isokratic)：95％A+5％D；流速1.4ml/min；温度：25℃；DAD 325nm
方法B：
仪器：Agilent：1260，Aurora SFC-Modul；柱：Chiralpak IF 5μm 100×4.6mm；洗脱液A：CO2；洗脱液B：乙醇；恒溶剂：16％B；流速4.0ml/min；温度：37.5℃；BPR：100巴；MWD@254nm
方法C：
仪器：Agilent HPLC 1260；柱：Chiralpak IC 3μ100×4.6mm；洗脱液A：己烷；洗脱液B：2-丙醇；恒溶剂：70％A+30％B；流速1.0ml/min；温度：25℃；DAD@254nm
方法D：
仪器：Agilent HPLC 1260；柱：Chiralpak IC 3μ100×4.6mm；洗脱液A：己烷+0.1体积％二乙胺(99％)；洗脱液B：乙醇；恒溶剂：80％A+20％B；流速1.0ml/min；温度：25℃；DAD 254nm
方法E：
仪器：Agilent HPLC 1260；柱：Chiralpak IC 3μ100×4.6mm；洗脱液A：己烷+0.1体积％二乙胺(99％)；洗脱液B：乙醇；恒溶剂：50％A+50％B；流速1.0ml/min；温度：25℃；DAD 254nm
方法F：
仪器：Agilent：1260，Aurora SFC-Modul；柱：LUNA HILIC 5μm 100×4.6mm；洗脱液A：CO2，洗脱液B：甲醇+0.2体积％二乙胺(99％)；恒溶剂：20％B；流速4.0ml/min；温度：37.5℃；BPR：100巴；MWD@254nm
方法G：
仪器：Agilent HPLC 1260；柱：Chiralpak IF 3μ100×4.6mm；洗脱液A：水，洗脱液B：乙腈；恒溶剂：70％A+30％B；流速1.4ml/min；温度：25℃；MWD@220nm
纯化方法：
使用预填充的硅胶柱和预填充的改性硅胶柱的Biotage IsoleraTM色谱系统。
制备型HPLC，方法A：高pH
制备型HPLC，方法B：低pH
制备型HPLC方法
制备型HPLC，方法1：
系统：Waters自动化纯化系统：Pump 2545，Sample Manager 2767，CFO，DAD 2996，ELSD 2424，SQD；柱：XBrigde C18 5μm 100×30mm；溶剂：A＝H2O+0.1体积％甲酸(99％)，B＝乙腈；梯度：0-8min 10-100％B，8-10min 100％B；流速：50mL/min；温度：室温；溶液：最多250mg/最多2.5mL DMSO o.DMF；注射：1×2.5mL；检测：DAD扫描范围210-400nm；MS ESI+，ESI-，扫描范围160-1000m/z。
制备型HPLC，方法2：
系统：Waters自动化纯化系统：Pump 2545，Sample Manager 2767，CFO，DAD 2996，ELSD 2424，SQD；柱：XBrigde C18 5μm 100×30mm；溶剂：A＝H2O+0.1体积％氨(99％)，B＝乙腈；梯度：0-8min 10-100％B，8-10min 100％B；流速：50mL/min；温度：室温；溶液：最多250mg/最多2.5mL DMSO o.DMF；注射：1×2.5mL；检测：DAD扫描范围210-400nm；MS ESI+，ESI-，扫描范围160-1000m/z。
手性纯化方法：
制备型手性HPLC方法
方法A：
仪器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000；柱：Chiralpak IE 5μ250x30mm；洗脱液A：乙醇+0.1体积％二乙胺(99％)；洗脱液B：叔丁基甲基醚；恒溶剂：5％A+95％B；流速50.0ml/min；UV 325nm
方法B：
仪器：Sepiatec：Prep SFC100；柱：Chiralpak IF 5μm 250x30mm；洗脱液A：CO2，洗脱液B：乙醇；恒溶剂：16％B；流速100.0ml/min；温度：40℃；BPR：150巴；MWD@254nm
方法C：
仪器：Agilent PrepHPLC 1200，柱：Chiralpak IC 5μ250x20mm；洗脱液A：己烷；洗脱液B：2-丙醇；恒溶剂：70％A+30％B；流速15.0ml/min；UV@254nm
方法D：
仪器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000；柱：Chiralpak IC 5μ250x30mm；洗脱液A：己烷+0.1体积％二乙胺(99％)；洗脱液B：乙醇；恒溶剂：80％A+20％B；流速50.0ml/min；UV 254nm
方法E：
仪器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000；柱：Chiralpak IC 5μ250x30mm；洗脱液A：己烷+0.1体积％二乙胺(99％)；洗脱液B：乙醇；恒溶剂：70％A+30％B；流速50.0ml/min；UV 254nm
方法F：
仪器：Sepiatec：Prep SFC100；柱：LUNA HILIC IF 5μm 250x30mm；洗脱液A：CO2，洗脱液B：甲醇+0.5体积％氨(32％)；恒溶剂：20％B；流速100.0ml/min；温度：40℃；BPR：90巴；MWD@254nm
实施例
实施例和中间体的化学命名使用ACD软件通过ACD/LABS或使用Marvin软件通过ChemAxon进行。
反应时间在实验部分的方案中明确规定，或者反应进行直到完成。监测化学反应，并使用本领域技术人员熟知的方法来判断其完成，例如在涂有硅胶的板上的薄层色谱法，或通过LCMS方法。
中间体1：3-溴-5-羟基苯甲酸甲酯
将3-溴-5-羟基苯甲酸(47.7g，0.22mol)和乙酰氯(31.5mL，0.44mol)在甲醇(500mL)中的溶液在回流下搅拌16小时。TLC分析表明完全转化为单一产物。在减压下除去溶剂，得到49.9g(98％收率)标题化合物，为灰白色粉末，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
1H NMR(250MHz，氯仿-d)：δ[ppm]7.74(t，J＝1.5Hz，1H)，7.46(dd，J＝2.4，1.3Hz，1H)，7.25-7.16(m，1H)，5.57(s，1H)，3.92(s，3H)。
中间体2：3-羟基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯
将3-溴-5-羟基苯甲酸甲酯(26g，112.5mmol)、双(频哪醇)乙硼烷(31.4g，123.8mmol)和乙酸钾(33.1g，337.6mmol)溶解在1，4-二氧杂环己烷(450mL)中，并将溶液用氮气流脱气10分钟。加入Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(4.6g，5.62mmol)，并将所得溶液用氮气流脱气另外5分钟，然后将反应混合物在100℃下搅拌16小时。将反应混合物通过过滤并真空浓缩，得到棕色固体。通过干急骤色谱法(用在庚烷中的0-25％EtOAc洗脱)纯化粗物质。浓缩含有产物的级分，将物质在庚烷中浆化并通过过滤收集固体，得到标题化合物30.1g(96％收率)，为乳白色粉末。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)：δ[ppm]8.04(s，1H)，7.60(dd，J＝2.7，1.5Hz，1H)，7.47-7.41(m，1H)，4.95(s，1H)，3.90(s，3H)，1.35(s，12H)。
中间体3：3-羟基-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酸甲酯
将中间体2(1.0g，3.60mmol)和2-溴-5-甲基噻唑(0.451mL，4.32mmol)溶解在1MK2CO3水溶液(8.63mL)和THF(58.7mL)中。将溶液用氮气流脱气10分钟，加入[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(395.3mg，0.539mmol)，并将反应混合物在90℃下加热17h直到反应完成(通过TLC监测)。将反应混合物用水(100mL)稀释，并用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机物干燥(经MgSO4)并在减压下浓缩。通过Biotage IsoleraTM色谱法(在25g预填充的KP-SiO2柱上用在庚烷中的12-80％EtOA洗脱)纯化粗物质，得到359.7mg(40％收率)标题化合物，为灰白色粉末。
1H NMR(250MHz，氯仿-d)：δ[ppm]8.06(t，J＝1.4Hz，1H)，7.67-7.62(m，1H)，7.54(dd，J＝2.5，1.4Hz，1H)，7.52(d，J＝1.1Hz，1H)，5.84(s，2H)，3.93(s，3H)，2.53(d，J＝1.1Hz，3H)。
中间体3A：3-(5-乙基-1，3-噻唑-2-基)-5-羟基苯甲酸甲酯
将中间体2(7.08g，25.5mmol)、2-氯-5-乙基-1，3-噻唑(4.51g，30.5mmol)、[1，1，-双(二苯基膦基)-二茂铁]-二氯化钯(II)(3.12g，3.82mmol)和K2CO3(31ml，2.0M，61mmol)的混合物在THF(420mL)中在回流下搅拌至完全转化。在减压下蒸发溶剂，加入水，用EtOAc萃取混合物。将合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，并在减压下蒸发至干燥。通过柱色谱法(硅胶，己烷/EtOAc梯度)纯化粗物质，得到2.54g(38％收率)标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]1.26-1.32(m，3H)2.89(m，2H)3.87(s，3H)7.39(dd，1H)7.52(dd，1H)7.66(t，1H)7.87(t，1H)10.24(s，1H)。
中间体3B：3-(5-氯-1，3-噻唑-2-基)-5-羟基苯甲酸甲酯
将中间体2(30.1g，50％纯度，54.2mmol)、2-溴-5-氯-1，3-噻唑(14.0g，70.4mmol)、[1，1，-双(二苯基膦基)-二茂铁]-二氯化钯(II)(6.63g，8.13mmol)和K2CO3(65mL，2.0M，130mmol)的混合物在THF(890mL)中在回流下搅拌至完全转化。在减压下蒸发溶剂，加入水，用EtOAc萃取混合物。将合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，并在减压下蒸发至干燥。通过柱色谱法(硅胶，己烷/EtOAc梯度)纯化粗物质，得到5.21g(34％收率)标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]3.85-3.90(m，3H)7.44(dd，1H)7.51(dd，1H)7.84(t，1H)7.99(s，1H)10.35(br.s.，1H)。
中间体4A：3-(环丙基甲氧基)-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酸甲酯
将中间体3(500mg，2.0mmol)、(溴甲基)环丙烷(331uL，3.41mmol)和碳酸钾(554mg，4.01mmol)在乙腈中在100℃下搅拌4小时。将反应用(溴甲基)环丙烷(331uL，3.41mmol)再次处理，并在100℃下再搅拌4小时。将反应混合物过滤并将滤液在真空下浓缩。通过Biotage IsoleraTM色谱法(在50g预填充的HP-SiO2柱上用在庚烷中的1-40％EtOAc洗脱)纯化粗物质，得到标题化合物498.4mg(74％收率)，为浅黄色半结晶固体。
1H NMR(250MHz，氯仿-d)：δ[ppm]8.10(t，J＝1.4Hz，1H)，7.73-7.64(m，1H)，7.59(dd，J＝2.5，1.4Hz，1H)，7.51(d，J＝1.1Hz，1H)，3.92(d，J＝6.9Hz，5H)，2.52(d，J＝1.1Hz，3H)，1.35-1.26(m，1H)，0.73-0.60(m，2H)，0.38(q，J＝4.7Hz，2H)。
LCMS(分析方法A)：Rt＝1.48min，MS(ESIpos)：m/z＝304(M+H)+。
中间体5A：3-(环丙基甲氧基)-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酸
将中间体4A(498.4mg，1.48mMol)溶解在MeOH(5mL)和THF(5mL)中。加入1M LiOH(2.2mL)，将反应物在室温下搅拌2小时。再加入1M LiOH(1mL)，并将反应物搅拌1小时。浓缩反应混合物至干燥，将残留物溶于水(5mL)中，并用EtOAc(2×5mL)洗涤。将水层用1M HCl酸化至pH 4，并用DCM(4×10mL)萃取。将合并的有机物干燥(MgSO4)、过滤并浓缩，得到标题化合物389.5mg(91％收率)，为白色粉末。
1H NMR(250MHz，氯仿-d)：δ[ppm]8.27(s，1H)，7.68(d，J＝1.5Hz，1H)，7.65(d，J＝1.3Hz，1H)，7.57(d，J＝1.1Hz，1H)，3.94(d，J＝6.9Hz，2H)，2.54(d，J＝1.0Hz，3H)，1.28(d，J＝14.7Hz，1H)，0.68(q，J＝6.1Hz，2H)，0.39(q，J＝4.8Hz，2H)。
LC-MS(分析方法A)Rt＝1.32min，MS(ESIpos)：m/z＝290(M+H)+。
中间体6B：4-甲基苯磺酸(3S)-四氢呋喃-3-基酯
将(3S)-四氢呋喃-3-醇(23.6.0g，268mmol)、TEA(56ml，402mmol)和三甲胺盐酸盐(2.6g，27mmol)的溶液在DCM(500mL)中搅拌并冷却至0℃。分批加入4-甲基苯磺酰氯(63.8g，335mmol)，并将混合物在室温下搅拌4小时。TLC(在庚烷中的50％EtOAc)表明乙醇已完全消耗。将过量的4-甲基苯磺酰氯与N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺(8.8ml，80mmol)反应。将粗反应混合物用1M HCl(2×500mL)洗涤，将有机部分干燥(MgSO4)、过滤并在减压下浓缩，得到标题化合物64.6g(99％收率)，为橙色粘稠油状物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)：δ[ppm]7.79(d，J＝8.3Hz，2H)，7.35(d，J＝8.0Hz，2H)，5.11(tt，J＝4.7，2.3Hz，1H)，3.91-3.78(m，4H)，2.45(s，3H)，2.12-2.07(m，2H)。
中间体7：3-溴-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酸甲酯
将中间体1(15g，4.33mmol)、中间体6B(20.4g，84.4mmol)和碳酸铯(42.3g，129.8mmol)的混合物在乙腈(250mL)中在100℃下搅拌过夜。将冷却的反应混合物通过硅藻土过滤，用EtOAc洗涤并蒸发滤液。将残留物溶解在EtOAc(200mL)中，用水(2×200mL)、盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)、过滤并在减压下浓缩。通过Biotage IsoleraTM色谱法(在340g预填充的HP-SiO2柱上用在庚烷中的1-50％EtOAc洗脱)纯化粗物质，得到标题化合物18.12g(92％收率)，为无色油状物。
1H NMR(250MHz，氯仿-d)：δ[ppm]7.77(t，J＝1.5Hz，1H)，7.44(dd，J＝2.4，1.3Hz，1H)，7.23-7.19(m，1H)，4.96(ddt，J＝6.2，4.2，2.0Hz，1H)，4.06-3.86(m，7H)，2.33-2.19(m，1H)，2.18-2.05(m，1H)。
中间体8：3-[(3R)-四氢呋喃-3-基]氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯
将中间体7(18.1g，59.8mmol)、双(频哪醇)乙硼烷(16.7g，65.7mmol)和乙酸钾(17.6g，179.3mmol)溶解在1，4-二氧杂环己烷(200mL)中，并将溶液用氮气流脱气10分钟。加入Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(2.4g，2.99mmol)，将所得溶液用氮气流脱气另外10分钟，然后将反应混合物在100℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，然后通过过滤并真空浓缩，得到棕色固体。通过干急骤色谱法(用在庚烷中的0-25％EtOAc洗脱)纯化粗物质。将该物质在庚烷中通过浆化来进一步纯化，得到标题化合物16.57g(80％收率)，为灰白色固体。
1H NMR(250MHz，氯仿-d)：δ[ppm]8.06(d，J＝1.0Hz，1H)，7.61(dd，J＝2.7，1.5Hz，1H)，7.54-7.45(m，1H)，5.03(ddt，J＝6.4，4.4，2.0Hz，1H)，4.07-3.86(m，7H)，2.32-2.08(m，2H)，1.34(s，12H)。
中间体4B：3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酸甲酯
将中间体8(5.2g，14.9mmol)、2-溴-5-甲基-1，3-噻唑(1.87mL，17.9mmol)和碳酸铯(12.2g，37.3mmol)溶解在4∶1 二氧杂环己烷/水(75mL)中。将溶液用氮气流脱气10分钟。加入四(三苯基膦)钯(0)(517.7mg，0.45mmol)，将反应混合物在100℃下加热过夜。将反应混合物用水(100mL)稀释并用DCM(2×100mL)萃取。将合并的有机物干燥(MgSO4)、过滤并在减压下浓缩。通过Biotage IsoleraTM色谱法(在100g KP-SiO2柱上用在庚烷中的1-40％EtOAc洗脱)纯化粗物质，得到标题化合物3.06g(64％收率)，为黄色固体。
1H NMR(250MHz，氯仿-d)：δ[ppm]8.11(t，J＝1.4Hz，1H)，7.67-7.63(m，1H)，7.55(dd，J＝2.5，1.4Hz，1H)，7.52(d，J＝1.2Hz，1H)，5.07(td，J＝4.1，2.2Hz，1H)，4.11-3.86(m，7H)，2.53(d，J＝1.1Hz，3H)，2.35-2.09(m，2H)。
LCMS(分析方法A)Rt＝1.34min，MS(ESIpos)：m/z＝320(M+H)+。
中间体5B：3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酸
类似于中间体5A，8g(25.0mmol)中间体4B与1M氢氧化锂(20mL)反应得到标题化合物5.83g(76％收率)，为白色粉末。
1H NMR(250MHz，氯仿-d)：δ[ppm]8.30(s，1H)，7.69-7.56(m，3H)，5.08(s，1H)，4.12-3.87(m，4H)，2.54(s，3H)，2.39-2.11(m，2H)。
LCMS(分析方法A)Rt＝1.16min，MS(ESIpos)：m/z＝305.9(M+H)+。
中间体6C：4-甲基苯磺酸(3R)-四氢呋喃-3-基酯
将(3R)-四氢呋喃-3-醇(18.0g，204mmol)、TEA(43mL，306mmol)和三甲胺盐酸盐(1.95g，20mmol)的溶液在DCM(625mL)中在室温下搅拌。加入4-甲基苯磺酰氯(42.8g，2255mmol)，并将混合物在室温下搅拌20小时。将过量4-甲基苯磺酰氯与N，N-二甲基乙-1，2-二胺(26ml，245mmol)反应。加入水，并将粗反应混合物用DCM萃取三次。将合并的有机部分在减压下浓缩，并通过柱色谱法(硅胶，己烷/EE梯度)纯化，得到41g(83％收率)标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]1.83-1.94(m，1H)2.08(dtd，J＝14.29，8.32，8.32，6.08Hz，1H)2.43(s，3H)3.61-3.80(m，4H)5.12(ddt，J＝5.83，3.87，1.62，1.62Hz，1H)7.49(d，J＝8.11Hz，2H)7.81(d，J＝8.36Hz，2H)。
中间体4C：3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酸甲酯
将中间体3(4.5g，18.2mmol)、中间体6C(5.3g，21.8mmol)和碳酸铯(8.9g，27.3mmol)在DMF(100mL)中在90℃下搅拌36小时。将反应混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩。通过柱色谱法(硅胶，己烷/EE梯度)纯化粗物质，得到3.9g(67％收率)标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]1.96-2.05(m，1H)2.20-2.31(m，1H)3.74-3.82(m，1H)3.82-3.94(m，6H)5.19-5.26(m，1H)7.48(dd，J＝2.41，1.39Hz，1H)7.61(dd，J＝2.28，1.52Hz，1H)7.66(d，J＝1.27Hz，1H)8.00(t，J＝1.39Hz，1H)。
中间体5C：3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酸
将中间体4C(3.9g，12.2mmol)溶解在MeOH(200mL)中。加入2M NaOH(30.5mL)，并将反应物在室温下搅拌3天。将反应混合物用2N HCl中和，将水相用DCM萃取，并将合并的有机物在减压下浓缩至干燥，得到2.3g(62％收率)标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]1.95-2.05(m，1H)2.19-2.30(m，1H)3.73-3.94(m，4H)5.20(dd，J＝5.96，4.44Hz，1H)7.46(dd，J＝2.41，1.39Hz，1H)7.58(dd，J＝2.41，1.65Hz，1H)7.65(d，J＝1.27Hz，1H)7.98(t，J＝1.39Hz，1H)13.06-13.46(m，1H)。
中间体4D：3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-(丙-2-炔-1-基氧基)苯甲酸酯
向中间体3(300mg，1.203mmol)在丙酮(15mL)中的溶液中加入K2CO3(831.6mg，6.017mmol)和3-溴丙-1-炔(201.1μL，1.805mmol)。将反应混合物在回流下搅拌2小时，然后冷却至室温并蒸发至干燥。将粗物质溶于DCM中并用1M NaOH(水溶液)和盐水洗涤。将有机相蒸发至干燥，得到深褐色粉末489mg(＞100％收率)。通过Biotage IsoleraTM色谱法(在预填充的10g硅胶柱上用EtOAC/庚烷0-100％洗脱)纯化，得到标题化合物335mg(97％收率)，为浅黄色粉末。
1H NMR(250MHz，氯仿-d)：δ[ppm]8.16(t，J＝1.4Hz，1H)，7.74(dd，J＝2.5，1.6Hz，1H)，7.66(dd，J＝2.6，1.4Hz，1H)，7.53(d，J＝1.2Hz，1H)，4.80(d，J＝2.4Hz，2H)，3.94(s，3H)，2.55(t，J＝2.4Hz，1H)，2.53(d，J＝1.1Hz，3H)。
中间体5D：3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-(丙-2-炔-1-基氧基)苯甲酸
类似于中间体5A，300mg(0.625mmol)中间体4D与1M氢氧化锂(0.9mL)反应得到159mg(89％收率)标题化合物。
1H NMR(250MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]8.07-7.94(m，1H)，7.74-7.60(m，2H)，7.56(dd，J＝2.4，1.3Hz，1H)，4.96(d，J＝2.3Hz，2H)，3.63(t，J＝2.3Hz，1H)，2.50(s，3H)。
中间体4E：3-(丁-2-炔-1-基氧基)-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酸甲酯
向中间体3(250mg，1.0mmol)溶解在丙酮(10mL)中的溶液中加入K2CO3(693mg，5.0mmol)和1-溴-2-丁炔(175.4μL，2.0mmol)，将反应混合物在60℃下在密封管中搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温、过滤并蒸发至干燥。将残留物溶于DCM中并用水洗涤。将有机相干燥(用MgSO4)并在减压下蒸发，得到300.9mg(98％收率)标题化合物，为褐色粉末。
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ[ppm]8.15(t，J＝1.4Hz，1H)，7.74-7.70(m，1H)，7.65(dd，J＝2.5，1.4Hz，1H)，7.54-7.50(m，1H)，4.75(q，J＝2.3Hz，2H)，3.94(s，3H)，2.53(d，J＝1.1Hz，3H)，1.87(t，J＝2.3Hz，3H)。
LCMS(分析方法A)Rt＝1.43min，MS(ESIpos)：m/z＝302(M+H)+。
中间体5E：3-(丁-2-炔-1-基氧基)-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酸
向中间体4E(300mg，1.00mmol)在MeOH(5mL)和THF(5mL)中的溶液中加入1M LiOH(2mL)，并将反应物在室温下搅拌2小时。浓缩反应混合物，将残留物溶于水(5mL)中并用EtOAc(5mL)洗涤。将水层用1M HCl酸化至pH 4，通过真空过滤收集沉淀物，并将其在真空箱中干燥，得到245.1mg(85％收率)标题化合物，为白色粉末。
1H NMR(250MHz，DMSO-d6)：δ8.00(t，J＝1.4Hz，1H)，7.65(q，J＝1.4Hz，2H)，7.54(dd，J＝2.5，1.3Hz，1H)，4.89(d，J＝2.4Hz，2H)，1.84(t，J＝2.3Hz，3H)。
中间体4F：3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-(氧杂环丁-3-基氧基)苯甲酸甲酯
将中间体3(300mg，1.2mmol)、氧杂环丁-3-基甲苯磺酸盐(357mg，1.56mmol)和碳酸铯(588mg，1.81mmol)在乙腈(5mL)中合并，并在100℃下在密封管中搅拌6小时，然后在110℃下搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，并用EtOAc洗涤。将滤液在减压下浓缩，并通过Biotage IsoleraTM色谱法(用庚烷-乙酸乙酯 9∶1至2∶3洗脱硅胶)进行纯化，得到163.5mg(43％收率)标题化合物，为无色胶状物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)：δ[ppm]＝8.12(t，J＝1.4Hz，1H)，7.52(d，J＝1.1Hz，1H)，7.51(dd，J＝2.5，1.6Hz，1H)，7.37(dd，J＝2.5，1.3Hz，1H)，5.33(p，J＝5.6Hz，1H)，5.07-4.98(m，2H)，4.78(dd，J＝7.9，5.1Hz，2H)，3.94(s，3H)，2.53(d，J＝1.1Hz，3H)。
LCMS(分析方法A)Rt＝1.29min，MS(ESIpos)：m/z＝309.95(M+H)+。
中间体5F：3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-(氧杂环丁-3-基氧基)苯甲酸
将3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-(氧杂环丁-3-基氧基)苯甲酸甲酯(163.5mg，0.52mmol)在1M LiOH(1mL)、THF(2mL)和MeOH(2mL)中搅拌1小时。在减压下除去有机物，将残留物溶于水(5mL)中并用1M HCl酸化至pH 3。通过真空过滤收集所得沉淀物，得到151.8mg(100％收率)标题化合物，为白色粉末。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)：δ[ppm]＝8.31(t，J＝1.4Hz，1H)，7.59(d，J＝1.1Hz，1H)，7.53(dd，J＝2.4，1.7Hz，1H)，7.42(dd，J＝2.4，1.3Hz，1H)，5.35(p，J＝5.6Hz，1H)，5.05(t，J＝6.9Hz，2H)，4.80(dd，J＝7.7，5.1Hz，2H)，2.54(d，J＝1.0Hz，3H)。
LCMS(分析方法A)Rt＝1.12min，MS(ESIpos)：m/z＝219.95(M+H)+。
中间体4G：3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酸甲酯
向中间体3(500mg，2.0mmol)、(2S)-四氢呋喃-2-基甲醇(245mg，2.4mmol)和PPh3(789mg，3.0mmol)在DCM(20mL)中的溶液中加入DIAD(0.6mL，3.0mmol)，并将所得溶液在室温下搅拌18小时。将反应混合物浓缩，并通过Biotage IsoleraTM色谱法(硅胶，用在庚烷中的20-60％EtOAc洗脱)纯化，得到550mg(50％收率)标题化合物，为无色胶状物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ[ppm]8.11(t，J＝1.4Hz，1H)，7.70(dd，J＝2.5，1.6Hz，1H)，7.61(dd，J＝2.5，1.4Hz，1H)，7.51(d，J＝1.2Hz，1H)，4.36-4.23(m，1H)，4.12-4.03(m，2H)，3.99-3.91(m，4H)，3.88-3.81(m，1H)，2.52(d，J＝1.1Hz，3H)，2.13-2.05(m，1H)，2.03-1.89(m，2H)，1.84-1.74(m，1H)。
LCMS(分析方法F)：Rt＝3.64min，MS(ESIpos)；m/z＝33(M+H)+。
中间体5G：3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酸
将5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酸甲酯(600mg，1.83mmol)和1M LiOH(10mmol)的混合物在THF(20mL)中在室温下搅拌18小时。在0℃下，将反应物用1M HCl(10mL)中和，然后加入10mL缓冲液(pH＝6.5)。将水相用CHCl3/iPrOH(1∶1，4×5mL)萃取，将合并的有机层干燥(经Na2SO4)并在减压下浓缩。通过BiotageIsoleraTM色谱法(硅胶，用在庚烷中的50％EtOAc，然后在DCM中的10％MeOH洗脱)纯化粗物质，得到520mg(84％收率)标题化合物，为黄色胶状物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ[ppm]8.24(s，1H)，7.67(s，2H)，7.54(s，1H)，4.31(s，1H)，4.15-3.77(m，4H)，2.50(s，3H)，2.13-1.66(m，4H)。
LCMS(分析方法A)：Rt＝1.22min，MS(ESIpos)；m/z＝391(M+H)+。
中间体4H：3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酸甲酯
向中间体3(600mg，2.4mmol)在DCM(10mL)中的悬浮液中加入(2R)-四氢呋喃-2-基甲醇(295mg，2.9mmol)和三苯基膦(950mg，3.6mmol)。在～10℃下加入DIAD(0.7mL，3.6mmol)，并将所得溶液在室温下搅拌20小时。浓缩反应混合物，将残留物溶于THF(10mL)中，并用(2R)-四氢呋喃-2-基甲醇(150mg，1.4mmol)、三苯基膦(475mg，1.8mmol)、DIAD(0.7mL，3.6mmol)再次处理，将所得溶液在室温下搅拌72小时。将反应混合物在减压下浓缩，将残留物在水(20mL)和EtOAc(20mL)之间分配。将水层用EtOAc(2×20mL)再萃取，将合并的有机物干燥(经MgSO4)并在减压下浓缩。通过Biotage IsoleraTM色谱法(在55g预填充的KP-NH SiO2柱上用在庚烷中的12-100％EtOAc洗脱)纯化粗物质，得到973mg(55％收率)标题化合物。
1H NMR(250MHz，CDCl3)：δ[ppm]8.11(t，J＝1.4Hz，1H)，7.76-7.67(m，1H)，7.66-7.58(m，1H)，7.52(d，J＝1.1Hz，1H)，4.37-4.25(m，1H)，4.19-4.04(m，3H)，3.93(s，4H)，3.91-3.81(m，2H)，3.80-3.67(m，2H)，2.52(d，J＝1.0Hz，3H)。
LCMS(分析方法A)Rt＝1.39，MS(ESIpos)：m/z＝334.1(M+H)+。
中间体5H：3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲氧基]苯甲酸
向3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲氧基]苯甲酸甲酯(973mg，～45％纯度，1.31mmol)在THF(1.8mL)和甲醇(1.3mL)中的溶液中加入1M LiOH(1.84mL，1.84mmol)，并将溶液在室温下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩以除去有机溶剂，用1M NaOH(13mL)稀释并用乙酸乙酯(2×20mL)洗涤。将水相用1M HCl酸化至pH 4，将所得沉淀物通过过滤收集，用水洗涤并在真空箱中干燥，得到258mg(61％收率)标题化合物，为白色粉末。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]13.27(s，0.5H)，8.05-7.91(m，1H)，7.69-7.63(m，1H)，7.63-7.57(m，1H)，7.54-7.43(m，1H)，4.24-4.15(m，1H)，4.15-4.07(m，1H)，4.07-3.99(m，1H)，3.83-3.76(m，1H)，3.72-3.66(m，1H)，2.51(s，3H)，2.07-1.96(m，1H)，1.96-1.77(m，2H)，1.77-1.64(m，1H)。
LCMS(分析方法A)Rt＝1.24min，MS(ESIpos)：m/z＝320(M+H)+。
中间体4I：3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基甲氧基]苯甲酸甲酯
向中间体3(300mg，1.2mmol)，(3R)-四氢呋喃-3-基甲醇(185mg，1.8mmol)和三苯基膦(475mg，1.8mmol)在DCM(10mL)中的悬浮液中加入DIAD(355μl，1.8mmol)，并将所得溶液在室温下搅拌过周末(～65小时)。将反应混合物用水(20mL)洗涤，将水层用DCM(2×20mL)再萃取。将合并的有机物干燥(经MgSO4)并在减压下浓缩。通过Biotage IsoleraTM色谱法(硅胶，用庚烷-EtOAc 1∶0至35∶65来洗脱)纯化粗物质，得到700mg(91％收率)标题化合物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)：δ[ppm]＝8.09(t，J＝1.4Hz，1H)，7.71-7.67(m，1H)，7.58(dd，J＝2.5，1.4Hz，1H)，7.52(d，J＝1.2Hz，1H)，4.05(dd，J＝8.9，6.5Hz，1H)，4.02-3.97(m，1H)，3.94(s，3H)，3.96-3.88(m，5H)，3.83-3.77(m，1H)，3.72(dd，J＝8.9，5.3Hz，1H)，2.77(hept，J＝6.8，6.2Hz，1H)，2.53(d，J＝1.1Hz，3H)，2.13(dtd，J＝13.5，8.1，5.6Hz，1H)，1.76(td，J＝12.7，6.9Hz，1H)。
中间体5I：3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基甲氧基]苯甲酸
向3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基甲氧基]苯甲酸甲酯(939mg，1.41mmol，～50％纯度)在THF(3mL)中的溶液中加入1M氢氧化钠水溶液(3mL)。将反应物在室温下剧烈搅拌18小时，加入另一部分1M氢氧化钠水溶液(1mL)，并将反应物在室温下剧烈搅拌4小时。将反应混合物用1M HCl酸化至pH 3，并萃取到EtOAc(3×30mL)中，将合并的有机物用1M HCl(4×20mL)洗涤。将水相浓缩(至～20mL)，并用DCM(4×20mL)萃取。将合并的DCM和EtOAc有机物干燥(经MgSO4)并浓缩，得到600mg(86％收率)标题化合物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)：δ[ppm]＝8.22(t，J＝1.4Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.69(dd，J＝2.4，1.3Hz，1H)，7.66-7.62(m，1H)，4.17-4.02(m，2H)，4.01-3.91(m，2H)，3.87-3.74(m，0H)，2.86-2.75(m，1H)，2.58(d，J＝0.8Hz，0H)，2.23-2.12(m，2H)，2.07(s，1H)，1.86-1.76(m，1H)。
LCMS(分析方法A)Rt＝1.20min，MS(ESIpos)m/z＝320(M+H)+。
中间体4J：3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[[(3R)-四氢呋喃-3-基]甲氧基]苯甲酸甲酯
向搅拌的PPh3(552mg，2.11mmol)和DIAD(415μL，2.11mmol)在THF(8mL)中的溶液中加入中间体3(350mg，1.40mmol)和(3S)-四氢呋喃-3-基甲醇(215mg，2.11mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，然后在真空中浓缩。将残留物溶于DCM中并用水洗涤，干燥(经Na2SO4)并在真空中浓缩，得到琥珀色粘稠油状物。通过Biotage IsoleraTM色谱法(在KP-NH硅胶上，用庚烷-DCM 1∶0至7∶3来洗脱)纯化粗物质，得到566mg(40％收率)标题化合物，为灰白色胶状物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)：δ[ppm]＝8.08(s，1H)，7.71-7.63(m，5H)，7.60-7.50(m，4H)，7.46(td，J＝7.7，2.8Hz，4H)，4.07-3.87(m，7H)，3.79(q，J＝7.7Hz，1H)，3.72(dd，J＝8.9，5.3Hz，1H)，2.83-2.70(m，J＝7.2，6.4Hz，1H)，2.52(s，3H)，2.13(dtd，J＝13.6，8.1，5.6Hz，1H)，1.76(dq，J＝12.9，7.1Hz，1H)，1.36-1.17(m，3H)，0.87(t，J＝7.0Hz，1H)。
LCMS(分析方法A)Rt＝1.37min，MS(ESIpos)m/z＝334(M+H)+。
中间体5J：3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基甲氧基]苯甲酸
向3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基甲氧基]苯甲酸甲酯(566mg，0.80mmol，～50％纯度)在THF(1.2mL)和甲醇(0.5mL)中的溶液中加入1M氢氧化锂水溶液(1.2mL)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用水(3mL)稀释并用EtOAc(2×6mL)洗涤。将水相酸化至pH～4，产生白色固体沉淀。过滤得到264mg(98％收率)标题化合物，为白色固体。
LCMS(分析方法A)Rt＝1.20min，MS(ESIpos)m/z＝320(M+H)+。
中间体4K：3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-四氢-2H-吡喃-4-基氧基-苯甲酸甲酯
向中间体3(700mg，2.81mmol)、四氢-2H-吡喃-4-醇(0.386mL，3.65mmol)和三苯基膦(957mg，3.65mmol)在THF(10mL)中的溶液中缓慢地加入DIAD(0.724mL，3.65mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌19小时。将反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机相用盐水(10ml)洗涤、干燥(经Na2SO4)并在真空中浓缩。通过色谱法使用硅胶(梯度：己烷/EE)纯化所得物质，得到571mg(54％收率)标题化合物，为黄色油状物。将来自色谱法的不纯级分使用相同条件再纯化，得到另外的981mg(25％收率)标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.11-8.06(m，1H)，7.72-7.68(m，1H)，7.60-7.58(m，1H)，7.53-7.48(m，1H)，4.69-4.60(m，1H)，4.02-3.96(m，2H)，3.94(s，3H)，3.66-3.57(m，2H)，2.53(d，J＝1.1Hz，3H)，2.10-2.00(m，2H)，1.87-1.77(m，2H)。
中间体5K：3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-四氢-2H-吡喃-4-基氧基-苯甲酸
向3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-四氢-2H-吡喃-4-基氧基-苯甲酸甲酯(565mg，1.49mmol)在THF/MeOH(1∶1，6mL)中的溶液中加入1M LiOH(2.24mL，2.24mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌3小时。用1M HCl将反应混合物调节至pH～3，然后用EtOAc(2×15mL)萃取。将合并的有机相用盐水(5mL)洗涤、干燥(使用Biotage相分离器)并在真空中浓缩，得到516mg(90％收率)标题化合物，为灰白色固体。
1H NMR(250MHz，CDCl3)：δ[ppm]8.36-8.21(m，1H)，7.73-7.63(m，2H)，7.61-7.57(m，1H)，4.75-4.58(m，1H)，4.08-3.94(m，2H)，3.71-3.54(m，2H)，2.54(d，J＝1.1Hz，3H)，2.17-1.99(m，2H)，1.94-1.73(m，2H)。
LCMS(分析方法A)Rt＝1.16min，MS(ESIpos)：m/z＝320(M+H)+。
中间体4L：3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯甲酸甲酯
向搅拌的中间体3(250mg，1mmol)和4-(溴甲基)四氢-2H-吡喃(449mg，2.51mmol)在无水MeCN(7mL)中的溶液中加入碳酸二钾(347mg，2.51mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌过夜，冷却至室温，通过过滤并在减压下浓缩。通过色谱法使用硅胶(梯度：己烷/EE)纯化所得物质，得到1.0g(76％收率)标题化合物，为无色油状物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ[ppm]8.08(t，J＝1.4Hz，1H)，7.69-7.67(m，1H)，7.57(dd，J＝2.5，1.4Hz，1H)，7.53-7.51(m，1H)，4.05-4.00(m，2H)，3.94(s，3H)，3.92(d，J＝6.5Hz，2H)，3.49-3.42(m，2H)，2.53-2.52(m，3H)，2.14-2.03(m，1H)，1.80-1.75(m，2H)，1.53-1.43(m，2H)。
LCMS(分析方法A)Rt＝1.45min，MS(ESIpos)：m/z＝348(M+H)+。
中间体5L：3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯甲酸
在室温下，向3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯甲酸甲酯(1g，2.88mmol)在THF(6mL)和MeOH(6mL)中的溶液中加入1M LiOH(4.3mL)，并将所得溶液在室温下搅拌过夜。在减压下浓缩反应混合物，将残留物溶于水中并用1M HCl酸化至pH4，导致沉淀物形成。将沉淀物通过真空过滤收集，用乙酸乙酯洗涤并真空干燥，得到179mg(16％收率)标题化合物，为白色固体。将滤液用IPA/氯仿 50∶50再次萃取，将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(经Na2SO4)并浓缩，得到302mg(27％收率)第二批标题化合物，为白色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]7.97(s，1H)，7.66-7.64(m，1H)，7.62-7.60(m，1H)，7.50(s，1H)，3.97(d，J＝6.4Hz，2H)，3.92-3.86(m，2H)，3.38-3.34(m，2H)，2.54-2.49(m，3H)，2.10-1.99(m，1H)，1.75-1.68(m，2H)，1.42-1.32(m，2H)。
LCMS(分析方法A)Rt＝1.24min，MS(ESIpos)：m/z＝334(M+H)+。
中间体5M：3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]苯甲酸
将中间体3(1.0g，3.81mmol)、4-氟-2-甲基吡啶(0.63g，5.71、mmol)和Cs2CO3(2.48g，7.6mmol)的混合物在DMSO(10mL)中在100℃下加热6小时。将反应混合物用1M NaOH水溶液(5mL)处理并搅拌30分钟。将溶液用水(30mL)稀释并用1M HCl水溶液酸化至pH 4。在加入EtOAc(40mL)时，形成沉淀物，其通过真空过滤收集，得到722mg(56％收率)标题化合物，为橙色粉末。
1H NMR(500MHz，MeOH-d4)：δ[ppm]＝8.39(t，J＝1.5Hz，1H)，8.35(d，J＝6.0Hz，1H)，7.90-7.85(m，1H)，7.77(dd，J＝2.3，1.4Hz，1H)，7.58(d，J＝1.2Hz，1H)，6.98(d，J＝2.4Hz，1H)，6.93(dd，J＝6.0，2.5Hz，1H)，2.55(d，J＝1.1Hz，3H)，2.52(s，3H)。
LCMS(分析方法A)Rt＝0.96min，MS(ESIpos)m/z＝327(M+H)+。
中间体9：3，5-二溴苯甲酸甲酯
将3，5-二溴苯甲酸(10.5g，37.5mmol)和乙酰氯(6.7mL，93.8mmol)在甲醇(212mL)中的溶液在回流下搅拌17小时。在减压下除去溶剂。通过柱色谱法(硅胶，己烷/EE梯度)纯化粗物质，得到标题化合物11.0g(99％收率)。
中间体10：3-溴-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酸甲酯
将中间体9(3.5g，11.91mmol)和5-甲基-2-(三丁基锡烷基)-1，3-噻唑(4.62g，11.91mmol)溶解在DMF(105mL)中。将溶液用氮气流脱气10分钟，加入四(三苯基膦)钯(0)(550mg，0.476mmol)，并将反应混合物在100℃下加热17小时。将反应混合物在减压下浓缩。通过柱色谱法(硅胶，己烷/EE梯度)纯化粗物质，得到标题化合物1.72g(42％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]2.53(d，J＝1.27Hz，3H)3.89-3.94(m，3H)7.71(d，J＝1.27Hz，1H)8.08-8.11(m，1H)8.27(t，J＝1.77Hz，1H)8.35(t，J＝1.52Hz，1H)。
中间体5N：3-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酸
在220℃下，将中间体10(1.29g，4.14mmol)、5-羟基-2-甲基吡啶(903mg，8.28mmol)、2，2，6，6-四甲基庚烷-3，5-二酮(0.11ml，0.83mmol)、Cu(I)Cl(165mg，1.65mmol)和Cs2CO3(4.05g，12.4mmol)在NMP(51mL)中使用微波搅拌20分钟。将反应混合物在减压下浓缩至干燥，通过柱色谱法(硅胶，己烷/EE梯度)纯化粗物质，得到1.0g(70％纯度，52％收率)标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]7.31(d，1H)7.45(d，1H)7.49(m，2H)7.58(d，1H)8.08-8.16(m，1H)8.31(d，1H)。
中间体40：3-[(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酸甲酯
将中间体3(250mg，1.0mmol)、2-溴-5-甲基-1，3，4-噻二唑(270mg，1.5mmol)和碳酸铯(654mg，2.0mmol)在DMF(5mL)中的溶液在密封管中在110℃下加热过夜。将冷却的反应混合物在减压下浓缩，将残留物在水(10mL)和DCM(10mL)之间分配。将水层用DCM(10mL)萃取，将合并的有机物干燥(经MgSO4)，并在减压下浓缩。通过Biotage IsoleraTM色谱法(硅胶，用庚烷-EtOAc 4∶1至3∶7洗脱)纯化粗物质。通过Biotage IsoleraTM色谱法(用庚烷-EtOAc 1∶0至3∶7洗脱)再纯化混合级分。将来自两次纯化的干净级分合并并浓缩，得到204.9mg(59％收率)标题化合物，为灰白色固体。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)：δ[ppm]＝8.39(t，J＝1.4Hz，1H)，8.09(dd，J＝2.3，1.7Hz，1H)，7.98(dd，J＝2.4，1.4Hz，1H)，7.54(d，J＝1.1Hz，1H)，3.95(s，3H)，2.69(s，3H)，2.54(d，J＝1.0Hz，3H)。
LCMS(分析方法A)Rt＝1.33min，MS(ESIpos)m/z＝348(M+H)+。
中间体50：3-[(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酸
向搅拌的3-[(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(204.9mg，0.59mmol)在MeOH(2.5mL)和THF(2.5mL)中的溶液中加入1M LiOH(2.5mL)。1小时后，在减压下浓缩反应混合物，将残留物溶于水(5mL)中并用EtOAc(5mL)洗涤。将水层用1M HCl酸化至pH～3以形成白色沉淀物，其通过真空过滤收集，得到128.6mg(58％收率)标题化合物，为白色粉末。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝8.29(s，1H)，8.10(s，1H)，7.90(s，1H)，7.69(s，1H)，2.64(s，3H)，2.52(s，3H)。
LCMS(分析方法A)Rt＝1.15mins，MS(ESIpos)m/z＝334(M+H)+。
中间体5P：3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-(1，3-噻唑-2-基氧基)苯甲酸
将中间体3(250mg，1.0mmol)、2-溴噻唑(246.7mg，1.5mmol)和碳酸铯(654mg，2.0mmol)在DMF(5mL)中的溶液在密封管中在110℃下加热过夜。将冷却的反应混合物用1MLiOH(2mL)处理，并在110℃下搅拌1小时。在减压下浓缩反应混合物，将残留物溶于水(10mL)中并用EtOAc(2×10mL)洗涤。将水层用1M HCl酸化至pH 3，将溶液用DCM(3×10mL)萃取。将合并的有机物干燥(经MgSO4)并在减压下浓缩，得到328.3mg(86％收率)标题化合物，为棕色粉末。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝8.26(d，J＝1.3Hz，1H)，8.08-8.05(m，1H)，7.86(dd，J＝2.2，1.4Hz，1H)，7.69-7.67(m，1H)，7.36(d，J＝3.8Hz，1H)，7.34(d，J＝3.8Hz，1H)，2.52(s，3H)。
LCMS(分析方法A)Rt＝1.23min，MS(ESIpos)m/z＝319(M+H)+。
中间体11：3-溴-5-(2-羟基-2-甲基丙氧基)苯甲酸甲酯
将中间体1(1.92g，8.33mmol)、2，2-二甲基环氧乙烷(3g，41.5mmol)和K2CO3(2.3g，16.6mmol)的混合物在DMSO(23mL)中在100℃下搅拌17小时。将反应混合物过滤，并用DCM洗涤。将有机物用水洗涤并在减压下浓缩。通过柱色谱法(硅胶，己烷/EE梯度)纯化粗物质，得到2.1g标题化合物(87％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]1.16-1.23(m，6H)3.80(s，2H)3.86(s，3H)4.66(s，1H)7.41-7.49(m，2H)7.62(t，J＝1.52Hz，1H)。
中间体12：3-溴-5-(2-甲氧基-2-甲基丙氧基)苯甲酸
在室温下，将637mg NaH(60％，15.9mmol)加入中间体11(1.92g，6.64mmol)在THF(21mL)的溶液中，并搅拌30分钟，之后在室温下加入甲基碘(1.24ml，19.9mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌1小时，并在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水稀释并用DCM萃取三次。将有机物在减压下浓缩，得到标题化合物(2.9g，＞100％收率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
中间体13：3-溴-5-(2-甲氧基-2-甲基丙氧基)苯甲酸甲酯
在90℃下，将粗中间体12(2.9g)和乙酰氯(1.7ml，23.9mmol)的混合物在MeOH(130mL)中搅拌。在减压下浓缩反应混合物。通过柱色谱法(硅胶，己烷/EE梯度)纯化粗物质，得到标题化合物1.66g(由中间体11经过两个步骤，79％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]1.21(s，6H)3.15(s，3H)3.86(s，3H)3.94(s，2H)7.45(dd，J＝2.40，1.39Hz，1H)7.49(t，J＝2.15Hz，1H)7.63(t，J＝1.52Hz，1H)。
中间体14Q：3-(2-甲氧基-2-甲基丙氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯
在90℃下，将中间体13(1.66g，5.23mmol)、双(频哪醇)乙硼烷(3.32g，13.08mmol)、乙酸钾(1.8g，18.3mmol)和Pd(dppf)Cl2(383mg，0.52mmol)的混合物在1，4-二氧杂环己烷(100mL)中搅拌17小时。将反应混合物冷却至室温，并在真空中浓缩。将剩余的粗反应混合物用DCM萃取三次，并再次在真空中浓缩。通过柱色谱法(硅胶，己烷/EE梯度)纯化粗物质，得到标题化合物1.2g(63％收率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]1.22(s，6H)1.31(s，12H)3.16(s，3H)3.86(s，3H)3.92(s，2H)7.41(d，J＝2.07Hz，1H)7.56(dd，J＝2.64，1.70Hz，1H)7.85(s，1H)。
中间体15Q：3-(5-氯-1，3-噻唑-2-基)-5-(2-甲氧基-2-甲基丙氧基)苯甲酸甲酯
将中间体14Q(1.15g，3.16mmol)、2-溴-5-氯-1，3-噻唑(752mg，3.79mmol)和Pd(dppf)Cl2(347mg，0.47mmol)溶解在1M K2CO3水溶液(7.58mL)和THF(100mL)中。将反应混合物在室温下搅拌4天，并在90℃下再搅拌一天。在减压下浓缩反应混合物，将剩余的物质用水稀释并用DCM萃取三次。将合并的有机物在减压下浓缩。通过柱色谱法(硅胶，己烷/EE梯度)纯化粗物质，得到标题化合物790mg(70％收率)。
中间体5Q：3-(5-氯-1，3-噻唑-2-基)-5-(2-甲氧基-2-甲基丙氧基)苯甲酸
将中间体15Q(790mg，2.22mmol)溶解在MeOH(40mL)中。加入2M NaOH(5.55mL)，将反应物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用2N HCl中和，将水相用DCM萃取，并将合并的有机物在减压下浓缩至干燥，得到460mg(56％收率)标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]1.22-1.25(m，6H)3.17(s，3H)3.99(s，2H)7.57(dd，J＝2.45，1.32Hz，1H)7.62-7.66(m，1H)7.96-8.02(m，2H)13.22-13.43(m，1H)。
中间体16：3-溴-5-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯甲酸甲酯
在120℃下，将中间体1(5.1g，22.1mmol)、4-(溴甲基)四氢-2H-吡喃(4.35g，24.3mmol)和碳酸铯(36g，110mmol)在DMF(150mL)中搅拌22小时。将反应混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩。粗物质(7.1g)含有标题化合物以及相应的羧酸。
在90℃下，将该混合物在甲醇(150mL)和乙酰氯(4.23g，53.9mmol)中搅拌16小时。将反应混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩。通过柱色谱法(硅胶，己烷/EE梯度)纯化粗物质，得到标题化合物6.02g(83％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]1.26-1.39(m，2H)1.66(dd，J＝12.80，1.90Hz，2H)1.94-2.06(m，1H)3.29-3.37(m，2H)3.85-3.90(m，5H)3.92(d，J＝6.34Hz，2H)7.42(dd，J＝2.41，1.39Hz，1H)7.46(t，J＝2.15Hz，1H)7.62(t，J＝1.52Hz，1H)。
中间体14R：3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯
在90℃下，将中间体16(6.2g，18.8mmol)、双(频哪醇)乙硼烷(11.96g，47.1mmol)、乙酸钾(6.47g，65.9mmol)和Pd(dppf)Cl2(1.38g，1.88mmol)的混合物在1，4-二氧杂环己烷(150mL)中搅拌17小时。将反应混合物冷却至室温，并真空中浓缩。将剩余的粗反应混合物通过柱色谱法(硅胶，己烷/EE梯度)纯化，得到标题化合物9.2g(定量收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]1.29-1.41(m，14H)1.64-1.72(m，2H)1.93-2.06(m，1H)3.33(d，J＝1.52Hz，2H)3.84-3.94(m，7H)7.38(dd，J＝2.79，0.76Hz，1H)7.53-7.55(m，1H)7.83-7.85(m，1H)。
中间体15R：3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)-5-[5-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]苯甲酸甲酯
将中间体14R(717mg，1.9mmol)、2-溴-5-(三氟甲基)-1，3-噻唑(531mg，2.29mmol)和Pd(dppf)Cl2(209mg，0.29mmol)溶解在1M K2CO3水溶液(4.5mL)和THF(30mL)中。在120℃下，将反应混合物在微波中加热90分钟。在减压下浓缩反应混合物，将剩余的物质用水稀释并用DCM萃取三次。将合并的有机物在减压下浓缩。将粗物质通过柱色谱法(硅胶，己烷/EE梯度)纯化，得到标题化合物与未反应的硼酸的混合物(300mg)。
中间体5R：3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)-5-[5-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]苯甲酸
将中间体15R(300mg，0.75mmol)溶解在MeOH(30mL)中。加入2M NaOH(1.87mL)，并将反应物在室温下搅拌。将反应混合物在减压下浓缩，用2N HCl中和，将水相用DCM萃取三次，将合并的有机物在减压下浓缩至干燥，得到230mg粗标题化合物(通过LCMS的纯度为55％)，其不经进一步纯化即使用。
中间体15S：3-(5-环丁基-1，3-噻唑-2-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯甲酸甲酯
将中间体14R(667mg，1.77mmol)、2-氯-5-环丁基-1，3-噻唑(369mg，2.13mmol)和Pd(dppf)Cl2(194mg，0.27mmol)溶解在1M K2CO3水溶液(4.25mL)和THF(28mL)中。将反应混合物在90℃下搅拌过夜。在减压下浓缩反应混合物，将剩余的物质用水稀释并用DCM萃取三次。将合并的有机物在减压下浓缩。通过柱色谱法(硅胶，己烷/EE梯度)纯化粗物质，得到标题化合物180mg(26％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]1.33-1.43(m，2H)1.70(dd，J＝12.67，1.77Hz，2H)1.85-1.95(m，1H)1.96-2.05(m，2H)2.15(td，J＝9.00，2.53Hz，2H)2.40-2.46(m，2H)3.33-3.39(m，2H)3.76-3.84(m，1H)3.86-3.91(m，5H)3.97(d，J＝6.34Hz，2H)7.49(dd，J＝2.41，1.39Hz，1H)7.63(dd，J＝2.28，1.52Hz，1H)7.69(d，J＝0.76Hz，1H)8.00(t，J＝1.52Hz，1H)。
中间体5S：3-(5-环丁基-1，3-噻唑-2-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯甲酸
将中间体15S(180mg，0.46mmol)溶解在MeOH(20mL)中。加入2M NaOH(1.16mL)，并将反应物在室温下搅拌。将反应混合物在减压下浓缩，用2N HCl中和，滤出沉淀的固体物质，得到160mg(92％收率)标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]1.27-1.44(m，2H)1.62-1.74(m，2H)1.83-1.94(m，1H)1.95-2.07(m，2H)2.08-2.20(m，2H)2.38-2.45(m，2H)3.31-3.38(m，2H)3.81(s，1H)3.88(dd，J＝11.37，2.78Hz，2H)3.96(d，J＝6.57Hz，2H)7.48(dd，J＝2.40，1.39Hz，1H)7.61(dd，J＝2.40，1.64Hz，1H)7.68(d，J＝0.76Hz，1H)7.98(t，J＝1.52Hz，1H)13.17-13.32(m，1H)。
中间体17A：4-甲基苯磺酸(3S)-四氢呋喃-3-基甲酯
在室温下，将(3R)-四氢呋喃-3-基甲醇(3.0g，29.4mmol)、TEA(6.1mL，44mmol)和三甲胺盐酸盐(281mg，2.9mmol)在DCM(90mL)中的溶液搅拌10分钟并冷却至0℃。加入4-甲基苯磺酰氯(6.16g，32mmol)，并将混合物在室温下搅拌17小时。将混合物用N，N-二甲基乙-1，2-二胺(3.8mL，35mmol)和水处理。将水层用DCM萃取三次。将合并的有机部分在减压下浓缩，并通过柱色谱法(硅胶，己烷/EE梯度)纯化，得到6.45g(86％收率)标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]1.45(td，J＝13.09，6.97Hz，1H)1.79-1.96(m，1H)1.83-1.83(m，1H)2.43(s，3H)3.27-3.36(m，1H)3.48-3.68(m，3H)3.88-4.01(m，2H)7.49(d，J＝7.91Hz，2H)7.75-7.84(m，2H)。
中间体18：3-溴-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基甲氧基]苯甲酸甲酯
在50℃下，将中间体1(4.85g，21mmol)、中间体17A(6.45g，25.2mmol)和碳酸铯(10.2g，31.5mmol)在DMF(81mL)中搅拌60小时。将反应混合物冷却至室温，过滤并将滤液在减压下浓缩，得到粗标题化合物(7.47g)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
中间体14T：3-[(3S)-四氢呋喃-3-基甲氧基]-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯
在90℃下，将中间体18(7.47g，23.7mmol)、双(频哪醇)乙硼烷(15.05g，59.3mmol)、乙酸钾(8.14g，83mmol)和Pd(dppf)Cl2(1.73g，2.37mmol)在二氧杂环己烷(91mL)中搅拌80小时。将反应混合物冷却至室温，并在真空中浓缩。将剩余的粗反应混合物用DCM萃取，用水洗涤，并将有机相在真空中浓缩。将粗物质通过柱色谱法(硅胶，己烷/EE梯度)纯化，得到标题化合物9.3g(定量收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]1.31(s，12H)1.63-1.75(m，1H)1.95-2.07(m，1H)2.58-2.69(m，1H)3.54(dd，J＝8.59，5.56Hz，1H)3.66(d，J＝6.82Hz，1H)3.72-3.83(m，2H)3.86(s，3H)3.99(dd，J＝19.07，7.20Hz，2H)7.39(dd，J＝2.78，0.76Hz，1H)7.55(dd，J＝2.65，1.64Hz，1H)7.83-7.87(m，1H)。
中间体15T：3-(5-环丁基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基甲氧基]苯甲酸甲酯
将中间体14T(1g，2.76mmol)、2-氯-5-环丁基-1，3-噻唑(623mg，3.59mmol)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(338mg，0.41mmol)溶解在1M K2CO3水溶液(6.63mL)和THF(45mL)中。将反应混合物在回流下加热2小时。在减压下浓缩反应混合物。将粗物质通过柱色谱法(硅胶，己烷/EE梯度)纯化，得到标题化合物770mg(75％收率)。
中间体5T：3-(5-环丁基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基甲氧基]苯甲酸
将中间体15T(770mg，2.06mmol)溶解在MeOH(20mL)和THF(20mL)中。加入2M NaOH(4.12mL)，并在室温下搅拌反应物。将反应混合物在减压下浓缩。加入水，并将水相用2NHCl调节至pH 2，用EE萃取，将有机物在减压下浓缩，得到765mg(定量收率)标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
中间体15U：3-(5-乙基-1，3-噻唑-2-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯甲酸甲酯
将中间体14R(1.05g，2.79mmol)、2-氯-5-乙基-1，3-噻唑(495mg，3.34mmol)和Pd(dppf)Cl2(306mg，0.42mmol)溶解在1M K2CO3水溶液(6.6mL)和THF(42mL)中。将反应混合物在微波中在120℃下加热90分钟。在减压下浓缩反应混合物，将剩余的物质用水稀释并用DCM萃取三次。将合并的有机物在减压下浓缩。将粗物质通过柱色谱法(硅胶，己烷/EE梯度)纯化，得到标题化合物450mg(44％收率)。
中间体5U：3-(5-乙基-1，3-噻唑-2-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯甲酸
将中间体15U(450mg，1.25mmol)溶解在MeOH(50mL)中。加入2M NaOH(3.1mL)，并在室温下搅拌反应物。将反应混合物在减压下浓缩，用2N HCl中和，将混合物用EE萃取三次，并将合并的有机物在减压下浓缩。将剩余物质通过柱色谱法(硅胶，己烷/EE梯度)纯化，得到50mg(12％收率)标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]1.29(t，J＝7.45Hz，3H)1.31-1.43(m，2H)1.65-1.75(m，2H)1.97-2.08(m，1H)2.90(d，J＝7.58Hz，2H)3.31-3.38(m，2H)3.84-3.92(m，2H)3.95(d，J＝6.32Hz，2H)7.50(s，1H)7.55(s，1H)7.66(s，1H)7.98(s，1H)。
中间体15V：3-(5-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯甲酸甲酯
将中间体14R(716mg，1.90mmol)、2-氯-5-(丙-2-基)-1，3-噻唑(370mg，2.28mmol)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(233mg，0.29mmol)溶解在1M K2CO3水溶液(4.6mL)和THF(28mL)中。将反应混合物在微波中在120℃下加热90分钟。在减压下浓缩反应混合物，将剩余物质用水稀释并用DCM萃取三次。将合并的有机物在减压下浓缩。将粗物质通过柱色谱法(硅胶，己烷/EE梯度)纯化，得到标题化合物330mg(46％收率)。
中间体5V：3-(5-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯甲酸
将中间体15V(330mg，0.88mmol)溶解在MeOH(50mL)中。加入2M NaOH(2.2mL)，并在室温下搅拌反应物。将反应混合物在减压下浓缩，用2N HCl中和，将混合物用EE萃取三次，将合并的有机物在减压下浓缩。将剩余物质通过柱色谱法(硅胶，己烷/EE梯度)纯化，得到140mg(32％收率)标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
中间体17B：4-甲基苯磺酸四氢-2H-吡喃-4-基酯
将四氢-2H-吡喃-4-醇(25.0g，245mmol)、TEA(51mL，367mmol)和三甲胺盐酸盐(2.34g，24.5mmol)在DCM(750mL)中的溶液在室温下搅拌10分钟并冷却至0℃。加入4-甲基苯磺酰氯(51.3g，269mmol)，将混合物在室温下搅拌17小时。将混合物用N，N-二甲基乙-1，2-二胺(31.6mL，294mmol)和水处理。将水层用DCM萃取三次。将合并的有机部分在减压下浓缩，并通过柱色谱法(硅胶，己烷/EE梯度)纯化，得到58.5g(93％收率)标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]1.51-1.61(m，2H)1.74(dq，J＝13.04，3.65Hz，2H)2.42(s，3H)3.39(ddd，J＝11.75，8.97，3.03Hz，2H)3.71(dt，J＝11.81，4.71Hz，2H)4.69(tt，J＝8.65，4.23Hz，1H)7.47(d，J＝8.08Hz，2H)7.81(d，J＝8.34Hz，2H)。
中间体14W：3-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯
将中间体24(0.85g，2.7mmol)、双(频哪醇)乙硼烷(1.71g，6.74mmol)、乙酸钾(0.93g，9.44mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.20g，0.27mmol)在二氧杂环己烷(50mL)中在80℃下搅拌直到完全转化。将反应混合物冷却至室温，并在真空中浓缩。将剩余的粗反应混合物用DCM萃取，将有机相在真空中浓缩。将粗物质通过柱色谱法(硅胶，己烷/EE梯度)纯化，得到标题化合物1.06g(定量收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]1.27-1.33(m，12H)1.60(s，2H)1.89-1.98(m，2H)3.51(s，2H)3.78-3.87(m，5H)4.66-4.74(m，1H)7.42(dd，J＝2.76，0.75Hz，1H)7.58(dd，J＝2.51，1.51Hz，1H)7.83-7.86(m，1H)。
中间体15W：3-(5-环丁基-1，3-噻唑-2-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酸甲酯
将中间体14W(500mg，1.38mmol)、2-氯-5-环丁基-1，3-噻唑(288mg，1.66mmol)、Pd(dppf)Cl2(151mg，0.21mmol)溶解在1M K2CO3水溶液(3.3mL)和THF(25mL)中。将反应混合物在90℃下加热直到完全转化。在减压下浓缩反应混合物，将剩余物质用水稀释并用DCM萃取三次。将合并的有机物在减压下浓缩。将粗物质通过柱色谱法(硅胶，己烷/EE梯度)纯化，得到标题化合物320mg(62％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]1.55-1.69(m，2H)1.91(br.s.，1H)1.95-2.04(m，3H)2.12-2.21(m，2H)2.43(dt，J＝8.27，3.19Hz，2H)3.53(ddd，J＝11.68，9.03，3.03Hz，2H)3.81-3.91(m，6H)4.79(s，1H)7.53(dd，J＝2.40，1.39Hz，1H)7.64-7.72(m，2H)8.00(t，J＝1.52Hz，1H)。
中间体5W：3-(5-环丁基-1，3-噻唑-2-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酸
将中间体15W(320mg，0.86mmol)溶解在MeOH中。加入2MNaOH(2.1mL)，并在室温下搅拌反应物。将反应混合物在减压下浓缩，用2N HCl调节至pH 2，用EE萃取并在减压下浓缩，得到114mg(37％收率)标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
中间体15X：3-(5-乙基-1，3-噻唑-2-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酸甲酯
将中间体14W(500mg，1.38mmol)、2-氯-5-乙基-1，3-噻唑(245mg，1.66mmol)和Pd(dppf)Cl2(151mg，0.21mmol)溶于1M K2CO3水溶液(3.3mL)和THF(25mL)中。将反应混合物在90℃下加热直到完全转化。在减压下浓缩反应混合物，将剩余物质用水稀释并用DCM萃取三次。将合并的有机物在减压下浓缩。将粗物质通过柱色谱法(硅胶，己烷/EE梯度)纯化，得到标题化合物320mg(62％收率)。
中间体5X：3-(5-乙基-1，3-噻唑-2-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酸
将中间体15X(450mg，1.29mmol)溶解在MeOH中。加入2MNaOH(2.59mL)，并在室温下搅拌反应物。将反应混合物在减压下浓缩，用2N HCl调节至pH 2，用EE萃取并在减压下浓缩，得到251mg(58％收率)标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
中间体15Y：3-溴-5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸甲酯
将中间体1(300g，1.3mol)、2-溴乙基甲基醚(330g，2.37mol)、K2CO3(330g，2.39mol)和NaI(2g)的混合物在乙腈(2500ml)中回流12小时。将悬浮液过滤，将固体用乙腈(1000mL)洗涤，在减压下蒸发合并的滤液，得到深色油状物。加入石油醚(2500mL)，并将形成的溶液通过氧化铝层过滤。在减压下蒸发滤液，得到250.3g标题化合物(67％收率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]3.30(s，3H)3.61-3.69(m，2H)3.86(s，3H)4.14-4.24(m，2H)7.43(dd，J＝2.45，1.32Hz，1H)7.48(t，J＝2.17Hz，1H)7.63(t，J＝1.51Hz，1H)。
中间体5Y：3-溴-5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸
将中间体15Y(5.0g，17.3mmol)溶解在MeOH(52mL)中。加入2M NaOH(17.3mL)，并在室温下搅拌反应物。将反应混合物用1N HCl调节至pH 3，用EE萃取，干燥(Na2SO4)，并在减压下浓缩，得到5.12g(＞100％)标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]3.30(s，3H)3.65(dd，J＝5.27，3.58Hz，2H)4.18(dd，J＝5.27，3.58Hz，2H)7.39-7.45(m，2H)7.61(t，J＝1.51Hz，1H)13.26-13.53(m，1H)。
中间体19Z：4-[3-(甲氧基羰基)-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
将中间体3(500mg，2.0mmol)、4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(807mg，4.0mmol)和三苯基膦(2104mg，8.0mmol)在THF中合并，并在冰浴中冷却至0℃。滴加DIAD(0.788mL，4.0mmol)，将反应混合物搅拌10分钟，然后温热至室温。搅拌16小时后，将反应混合物在真空中浓缩，溶于EtOAc(10mL)中，用盐水(5mL)和氯化铵溶液(5mL)洗涤。将有机相分离、干燥(经MgSO4)并在真空下浓缩，得到棕色油状物。通过Biotage IsoleraTM色谱法(在预填充的50g SiO2上，用在庚烷中的0-100％EtOAc洗脱)进行纯化，得到1000mg(92％收率)标题化合物，为无色油状物。
1H NMR(250MHz，氯仿-d)：δ[ppm]＝8.08(t，J＝1.4Hz，1H)，7.69(dd，J＝2.4，1.6Hz，1H)，7.58(dd，J＝2.5，1.4Hz，1H)，7.51(d，J＝1.2Hz，1H)，4.62(tt，J＝6.9，3.5Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.77-3.62(m，2H)，3.47-3.31(m，2H)，2.52(d，J＝1.1Hz，3H)，2.03-1.88(m，3H)，1.87-1.55(m，5H)，1.48(s，9H)。
LCMS(分析方法A)Rt＝1.65min，MS(ESIpos)：m/z＝433(M+H)+。
中间体5Z：3-{[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酸
向4-[3-(甲氧基羰基)-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(1000mg，1.85mmol)在THF(2.5mL)中的溶液中加入1MLiOH(2.7mL)，将所得溶液在室温下搅拌16小时。真空除去有机溶剂，将水相用1M HCl酸化至pH～4。将所得沉淀物通过过滤收集并蒸发，得到682mg(88％收率)标题化合物，为白色固体。
LCMS(分析方法A)Rt＝1.48min，MS(ESIpos)：m/z＝419(M+H)+。
中间体19AA：3-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]氧基-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酸甲酯
在0℃下，向中间体3(150mg，0.60mmol)、(3S)-1-甲基吡咯烷-3-醇(121mg，1.20mmol)和三苯基膦(631mg，2.41mmol)在THF(3mL)中的溶液中滴加DIAD(236μL，1.20mmol)。将溶液在0℃下再搅拌5分钟，然后使其温热至室温并再搅拌16小时。将反应混合物在真空下浓缩，溶于DCM中，用盐水、饱和NaHCO3洗涤，干燥(经MgSO4)，并在真空下浓缩，得到棕色油状物。通过Biotage IsoleraTM色谱法(在预填充的KP-NH柱上，用庚烷-丙酮 5∶1至1∶4洗脱)纯化粗物质，得到143mg(54％收率)标题化合物，为透明油状物。
1H NMR(250MHz，氯仿-d)：δ[ppm]＝8.10(t，J＝1.5Hz，1H)，7.62(dd，J＝2.5，1.6Hz，1H)，7.56-7.48(m，2H)，4.99-4.89(m，1H)，3.93(s，3H)，2.95-2.76(m，3H)，2.52(d，J＝1.1Hz，3H)，2.40(s，5H)，2.12-1.95(m，1H)，1.69-1.57(m，1H)。
LCMS(分析方法A)Rt＝0.93min，MS(ESIpos)m/z＝534(M+H)+。
中间体19AB：3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-吡咯烷-3-基氧基]苯甲酸甲酯
向0℃搅拌的中间体3(150mg，0.60mmol)、(3R)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(225mg，1.20mmol)和三苯基膦(63mg，2.40mmol)在THF(3mL)中的溶液中滴加DIAD(236μL，1.20mmol)。将溶液在0℃下搅拌5分钟，然后使其温热至室温并再搅拌16小时。将反应混合物在真空下浓缩，溶于DCM中，用盐水、饱和NaHCO3洗涤，干燥(经MgSO4)并在真空下浓缩，得到棕色油状物。通过Biotage IsoleraTM色谱法(预填充的10g柱，用庚烷-EtOAc 15∶3至0∶1洗脱)纯化，得到无色油状物(620mg)。将油状物溶解在DCM(1mL)和TFA(1mL)中，并将溶液在室温下搅拌1小时。将反应混合物在真空下浓缩，溶于DCM(1mL)中，并在饱和碳酸氢钠中搅拌15分钟。将有机相收集、干燥(经MgSO4)并在真空下浓缩，得到400mg(34％收率)标题化合物，为琥珀色油状物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)：δ[ppm]＝8.10(t，J＝1.3Hz，1H)，7.73-7.65(m，1H)，7.65-7.57(m，2H)，3.94(s，3H)，2.54(d，J＝1.0Hz，3H)，1.26(s，12H)，1.25(s，9H)。
LCMS(分析方法A)Rt＝0.96，MS(ESIpos)m/z＝319(M+H)+。
中间体20：3-{[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酸甲酯
将3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-吡咯烷-3-基氧基]苯甲酸甲酯(420mg，0.40mmol)、甲醛(37％水溶液，59μL，0.79mmol)和甲酸(59μL，1.58mmol)在THF中合并并在回流下加热4小时。将反应混合物在真空下浓缩，溶于碳酸氢钠中并用DCM萃取。将有机相干燥(经MgSO4)并在真空下浓缩，得到65mg(49％收率)标题化合物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)：δ[ppm]＝8.12(t，J＝1.4Hz，1H)，7.64(dd，J＝2.4，1.6Hz，1H)，7.55(dd，J＝2.5，1.4Hz，6H)，7.53(d，J＝1.2Hz，1H)，5.06-4.93(m，6H)，3.95(s，3H)，2.92-2.82(m，3H)，2.54(d，J＝1.1Hz，3H)，2.51-2.36(m，5H)，2.10-2.00(m，2H)。
中间体21：3-[3-(甲氧基羰基)-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯氧基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
在氮气气氛下，将中间体3(300mg，1.20mmol)、3-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(511mg，1.80mmol)和碳酸铯(780mg，2.39mmol)在无水二甲基甲酰胺(3mL)中合并，并加热至80℃保持16小时。将室温反应混合物倒入盐水(3mL)中，并用乙酸乙酯(10mL)萃取。将有机相用盐水(3mL)洗涤，干燥(经MgSO4)并在真空下浓缩，得到棕色油状物。将粗物质通过Biotage IsoleraTM色谱法(硅胶，用庚烷-叔丁基甲基醚 3∶1至0∶1洗脱)纯化，得到440mg(81％收率)静置下结晶的标题化合物，为无色油状物。
1H NMR(250MHz，CDCl3)：δ[ppm]＝1.45(s，9H)，2.52(d，3H)，3.94(s，3H)，4.02(dd，2H)，4.36(dd，2H)，5.00(tt，1H)，7.41(dd，1H)，7.48-7.58(m，2H)，8.12(t，1H)。
中间体22：3-(氮杂环丁-3-基氧基)-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酸甲酯
将3-[3-(甲氧基羰基)-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯氧基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(440mg，0.98mmol)在4M HCl于二氧杂环己烷(2.5mL)中搅拌2小时。将反应物浓缩至干燥，将所得固体溶解在饱和NaHCO3中，并用DCM/甲醇(9∶1，2×25mL)萃取。将有机相干燥(经MgSO4)并浓缩至干燥，得到259mg(87％收率)标题化合物。
LCMS(分析方法A)Rt＝0.92min，MS(ESIpos)m/z＝305(M+H)+。
中间体23：3-[(1-甲基氮杂环丁-3-基)氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酸甲酯
向3-(氮杂环丁-3-基氧基)-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(255mg，0.84mmol)在DCE(0.5mL)中的溶液中加入甲醛37％水溶液，1mL)和乙酸(0.048mL)，并将所得混合物在室温下搅拌30分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(213mg，1.00mmol)，将混合物在室温下再搅拌16小时。将反应混合物在真空下浓缩，将残留物用饱和碳酸氢钠溶液碱化至pH 9，并萃取到乙酸乙酯中。将有机相分离、干燥(经MgSO4)并在真空下浓缩，得到棕色油状物。通过Biotage IsoleraTM色谱法纯化粗物质，得到80mg(29％收率)标题化合物，为无色油状物。
1H NMR(500MHz，MeOD)：δ[ppm]＝2.53(d，3H)，3.27-3.31(m，2H)，3.83-3.90(m，2H)，3.93(s，3H)，4.92(p，1H)，7.44(dd，1H)，7.50-7.57(m，2H)，8.04(t，1H)。
中间体24：3-溴-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酸甲酯
将中间体1(1.5g，6.49mmol)、中间体17B(2.5g，9.74mmol)和碳酸铯(3.17g，9.74mmol)在DMF(25mL)中在室温下搅拌直到完全转化。将反应混合物过滤，将滤液在减压下浓缩。将剩余物质通过柱色谱法(硅胶，己烷/EE梯度)纯化，得到标题化合物0.85g(42％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]1.59(s，2H)1.92-1.99(m，2H)3.49(s，2H)3.80-3.86(m，5H)4.65-4.81(m，1H)7.45(dd，J＝2.41，1.39Hz，1H)7.52-7.54(m，1H)7.62(t，J＝1.52Hz，1H)。
中间体4AC：3-[(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酸甲酯
将中间体3(250mg，1.0mmol)、2-溴-5-甲基-1，3，4-噻二唑(270mg，1.5mmol)和碳酸铯(654mg，2.0mmol)在DMF(5ml)中的溶液在微波中在120℃下加热1小时。将反应混合物在盐水(10mL)和EtOAc(10mL)之间分配。分离各层，并将水层用另外的EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的有机物用盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过BiotageIsoleraTM色谱法(硅胶，用庚烷-EtOAc 4∶1至1∶4洗脱)纯化粗物质，得到226.6mg(65％收率)标题化合物，为黄色胶状物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)：δ[ppm]8.39(t，J＝1.4Hz，1H)，8.09(dd，J＝2.3，1.7Hz，1H)，7.98(dd，J＝2.4，1.4Hz，1H)，7.54(d，J＝1.1Hz，1H)，3.95(s，3H)，2.69(s，3H)，2.54(d，J＝1.0Hz，3H)。
LCMS(分析方法A)Rt＝1.23min，MS(ESIpos)：m/z＝347.9(M+H)+。
中间体5AC：3-[(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酸
将中间体4AC(226mg，0.65mmol)在MeOH(2.5mL)、THF(2.5mL)和1M LiOH(2.5mL)中搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩，将残留物溶于水(5mL)中并用EtOAc(5mL)洗涤。将水层用1M HCl酸化至pH～3，将形成的沉淀物通过真空过滤收集，得到198.6mg(92％收率)标题化合物，为灰白色粉末。
1H NMR(250MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]8.30(t，J＝1.5Hz，1H)，8.13-8.10(m，1H)，7.94-7.89(m，1H)，7.70(d，J＝1.2Hz，1H)，2.65(s，3H)。
LCMS(分析方法A)Rt＝1.08min，MS(ESIpos)：m/z＝333.9(M+H)+。
中间体4AD：3-[3-(甲氧基羰基)-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯氧基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
将中间体3(300mg，1.20mmol)、3-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(443mg，1.56mmol)和碳酸铯(784mg，2.04mmol)在MeCN(5mL)中合并，并加热至100℃，持续2小时。在冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc(5mL)稀释并过滤，然后在减压下浓缩。通过Biotage IsoleraTM色谱法(硅胶，用庚烷-EtOAc 1∶0至3∶2洗脱)纯化粗物质，得到303.7mg(57％收率)标题化合物，为灰白色固体。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)：δ[ppm]8.13(t，J＝1.3Hz，1H)，7.57-7.55(m，1H)，7.53(d，J＝1.1Hz，1H)，7.42(dd，J＝2.4，1.3Hz，1H)，5.05-4.97(m，1H)，4.37(dd，J＝10.0，6.6Hz，2H)，4.03(dd，J＝9.8，3.9Hz，2H)，3.94(s，3H)，2.53(d，J＝0.9Hz，3H)，1.45(s，9H)。
LCMS(分析方法A)Rt＝1.37min，MS(ESIpos)：m/z＝405.05(M+H)+。
中间体5AD：3-{[1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁-3-基]氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酸
将中间体4AD(303mg，0.68mmol)溶解在MeOH(5mL)和THF(5mL)中。加入1M LiOH(2mL)，并将反应物在室温下搅拌2小时。将反应混合物浓缩以除去MeOH/THF，将残留物溶于水(5mL)中并用EtOAc(5mL)洗涤。将水层用1M HCl酸化至pH 4，将溶液用DCM(3×5mL)萃取，得到205.6mg(77％收率)标题化合物，为白色粉末。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)：δ[ppm]8.28(s，1H)，7.60-7.58(m，1H)，7.58-7.57(m，1H)，7.46(dd，J＝2.4，1.3Hz，1H)，5.02(ddd，J＝10.4，6.3，4.1Hz，1H)，4.39(dd，J＝9.9，6.5Hz，2H)，4.05(dd，J＝9.8，4.0Hz，2H)，2.58-2.49(m，3H)，1.46(s，9H)。
LCMS(分析方法A)Rt＝1.19min，MS(ESIpos)：m/z＝391.00(M+H)+。
中间体4AE：(3S)-3-[3-(甲氧基羰基)-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯氧基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
向中间体3(250mg，1.0mmol)、(3R)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(375mg，2mmol)和三苯基膦(1.05g，4mmol)在冷却至0℃的THF(5mL)中的溶液中滴加DIAD(394μL，2mmol)。将溶液在0℃下搅拌5分钟，然后使其温热至室温并再搅拌72小时。然后将反应混合物在减压下浓缩，通过Biotage IsoleraTM色谱法(硅胶，用庚烷-EtOAc 20∶1至2∶3洗脱)纯化粗物质，得到745mg(88％收率，50％纯度)标题化合物，为无色胶状物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ[ppm]8.11(d，J＝7.2Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.56(s，1H)，7.53(s，1H)，5.04(s，1H)，3.94(s，3H)，3.68(s，3H)，3.30(s，1H)，2.53(s，3H)，2.26-2.09(m，2H)，1.27(s，9H)。
LCMS(分析方法A)Rt＝1.37min，MS(ESIpos)：m/z＝419.1(M+H)+。
中间体5AE：3-[(3S)-1-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-基]氧基-5-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸
向中间体4AE(745mg，50％纯度，0.89mmol)溶解在THF(2mL)和MeOH(5mL)中的溶液中加入1M LiOH(2.5mL)，将所得溶液在室温下搅拌2小时。将反应混合物浓缩以除去MeOH/THF，将残留物溶于水(5mL)中并用EtOAc(5mL)洗涤。将水层用1MHCl酸化至pH 4，然后用DCM(3×10mL)萃取。将合并的有机物经MgSO4干燥、过滤并在减压下浓缩，得到296.3mg(82％收率)标题化合物，为白色粉末。
1H NMR(250MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]7.99(t，J＝1.4Hz，1H)，7.65(d，J＝1.2Hz，1H)，7.62-7.59(m，1H)，7.48(dd，J＝2.5，1.3Hz，1H)，5.19(s，1H)，3.51(dd，J＝39.9，10.7Hz，4H)，2.08(s，2H)，1.40(s，9H)。
LCMS(分析方法A)Rt＝1.21min，MS(ESIpos)：m/z＝405.10(M+H)+。
中间体4AF：3-[3-(甲氧基羰基)-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
将中间体3(1.3g，3.65mmol，70％纯度)、4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.47g，7.3mmol)和三苯基膦(3.8g，14.6mmol)在THF(10mL)中合并在冰浴中冷却至0℃。滴加DIAD(1.43mL，7.3mmol)，将反应混合物搅拌10分钟，然后使其温热至室温并再搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩，溶于DCM(20mL)中，然后用盐水(10mL)和氯化铵(10mL)洗涤。将有机相分离，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过Biotage IsoleraTM色谱法(硅胶，用庚烷-EtOAc 1∶0至0∶1洗脱)纯化粗物质，得到209mg(15％收率)标题化合物，为无色油状物。
1H NMR(250MHz，氯仿-d)：δ[ppm]8.10(t，J＝1.4Hz，1H)，7.72-7.63(m，1H)，7.62-7.56(m，1H)，7.51(d，J＝1.1Hz，1H)，4.52-4.32(m，1H)，3.93(s，3H)，3.81-3.68(m，1H)，3.59-3.25(m，3H)，2.52(d，J＝1.1Hz，3H)，2.14-1.72(m，4H)，1.37(s，9H)。
LCMS(分析方法A)Rt＝1.60min，m/z＝433(M+H)+。
中间体5AF：3-{[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基]氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酸
向中间体4AF(367mg，0.76mmol，纯度90％)在THF(2mL)中的溶液中加入1M LiOH(1.1mL)，将反应混合物在室温下搅拌16小时，然后在减压下浓缩。将残留物溶于水(～1mL)中，并用1M HCl碱化至pH 4以沉淀出白色固体，其用EtOAc(2×5mL)萃取。将合并的有机物经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到无色胶状物，将其冷冻干燥，得到264mg(77％收率)标题化合物，为白色粉末。
LCMS(分析方法A)Rt＝1.39，MS(ESIpos)m/z＝419(M+H)+。
中间体4AG：3-[(1-乙酰基哌啶-4-基)氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酸甲酯
向中间体3(200mg，0.80mmol)、1-(4-羟基哌啶-1-基)乙酮(126mg，0.88mmol)和三苯基膦(630mg，2.40mmol)在冷却至0℃的THF(2mL)中的溶液中滴加DIAD(0.3mL，1.53mmol)。使所得溶液温热至室温并搅拌16小时。LCMS分析显示完全转化为所需产物，因此将混合物在减压下浓缩。将残留物溶于DCM(10mL)中并用NH4Cl(5mL)洗涤。将有机相分离，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过Biotage IsoleraTM色谱法(硅胶，用庚烷-EtOAc 1∶4至0∶1，然后用EtOAc-MeOH 1∶0至20∶3洗脱)纯化粗物质，得到182mg(52％收率)标题化合物，为黄色胶状物。
1H NMR(250MHz，氯仿-d)：δ[ppm]8.08(t，1H)，7.70(dd，1H)，7.58(dd，1H)，7.51(d，1H)，4.69(tt，1H)，3.93(s，3H)，3.77-3.61(m，3H)，3.52-3.34(m，1H)，2.52(d，3H)，2.12(s，3H)，2.01-1.79(m，4H)。
LCMS(分析方法A)Rt＝1.28min，MS(ESIpos)：m/z＝375.1(M+H)+。
中间体5AG：3-[(1-乙酰基哌啶-4-基)氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酸
向中间体4AG(182mg，0.44mmol，纯度90％)在THF(1mL)中的溶液中加入1M LiOH溶液(0.65mL)，将所得混合物在室温下搅拌2小时，然后在减压下浓缩。将残留物溶于水(4mL)中，用1MHCl溶液酸化至pH 4，然后用1∶1 IPA/氯仿(2×20mL)萃取。将合并的有机物用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到120mg(76％收率)标题化合物，为白色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO)：δ[ppm]7.96(t，1H)，7.65-7.63(m，2H)，7.53(dd，1H)，4.85-4.75(m，1H)，3.87-3.77(m，1H)，3.72-3.63(m，1H)，2.02(s，3H)，2.01-1.86(m，2H)，1.72-1.61(m，1H)，1.61-1.49(m，1H)。
LCMS(分析方法A)Rt＝1.13min，MS(ESIpos)m/z＝361(M+H)+。
中间体4AH：6-[3-(甲氧基羰基)-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯氧基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯
在氮气气氛下，将中间体3(250mg，0.702mmol，70％纯度)、6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(225mg，1.06mmol)和三苯基膦(735mg，2.80mmol)在THF(3mL)中的溶液在冰浴中冷却至0℃，然后滴加DIAD(0.2mL，1.07mmol)。使所得溶液温热至室温并搅拌16小时。LCMS(分析方法A)显示约50％转化为产物。加入另一部分DIAD(0.1mL，0.54mmol)，并将混合物再搅拌24小时。LCMS(分析方法A)仍显示不完全转化，因此加入另一部分6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(40mg，0.19mmol)和DIAD(0.1mL，0.54mmol)并再搅拌16小时。然后将混合物在减压下浓缩，将残留物用庚烷研磨以沉淀出三苯基氧化膦，其通过过滤除去。将残留物在减压下浓缩，通过Biotage IsoleraTM色谱法(硅胶，用庚烷-EtOAc 4∶1至2∶3洗脱)纯化残留物，得到250mg(76％收率)标题化合物，为无色胶状物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)：δ[ppm]8.08(t，J＝1.4Hz，1H)，7.57-7.49(m，2H)，7.44(dd，J＝2.4，1.4Hz，1H)，4.69(p，J＝6.6Hz，1H)，4.00(s，2H)，3.93(d，J＝3.7Hz，5H)，2.81-2.73(m，2H)，2.52(d，J＝1.0Hz，3H)，2.40-2.32(m，2H)，1.44(s，9H)。
LCMS(分析方法A)Rt＝1.64min，MS(ESIpos)445(M+H)+。
中间体5AH：3-{[2-(叔丁氧基羰基)-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基]氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酸
向中间体4AH(250mg，0.534mmol，95％纯度)在THF(1mL)中的溶液中加入1M LiOH溶液(0.8mL)，并将所得溶液搅拌16小时，然后在减压下浓缩。将残留物溶于水(1mL)中，并用1M HCl酸化至pH 5以沉淀出白色固体，其通过过滤收集，得到160mg(66％收率)标题化合物，为白色粉末。
1H NMR(250MHz，DMSO)：δ[ppm]7.96(t，1H)，7.64(d，1H)，7.54-7.44(m，1H)，7.37(dd，1H)，4.78(q，1H)，3.93(s，2H)，3.83(s，2H)，2.81-2.65(m，2H)，2.35-2.19(m，2H)，1.37(s，9H)。
LCMS(MS17，2min)Rt＝1.42min，MS(ESIpos)m/z＝431(M+H)+。
中间体47：3-({反式-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]环丁基}氧基)-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酸甲酯
将中间体3(500mg，2.00mmol)、顺式3-羟基环丁基氨基甲酸叔丁酯(488.2mg，2.6mmol)和三苯基膦(2104mg，8.0mmol)在THF(10ml)中合并，并冷却至0℃。滴加DIAD(0.79mL，4.0mmol)，将反应混合物搅拌10分钟，然后使其温热至室温，并再搅拌96小时。将反应混合物在减压下浓缩，并通过Biotage IsoleraTM色谱法(硅胶，用庚烷-EtOAc 9∶1至3∶7洗脱)纯化，得到1.6mg(74％收率)标题化合物，为无色油状物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)：δ[ppm]8.09(t，J＝1.4Hz，1H)，7.54(dd，J＝2.4，1.6Hz，1H)，7.51(d，J＝1.0Hz，1H)，7.44(dd，J＝2.5，1.4Hz，1H)，4.94-4.87(m，1H)，4.31(s，1H)，3.93(s，3H)，2.63-2.53(m，2H)，2.52(d，J＝1.2Hz，3H)，2.48-2.39(m，2H)，1.45(s，9H)。
LCMS(分析方法A)Rt＝1.53min，MS(ESIpos)：m/z＝419.05(M+H)+。
中间体48：3-[(反式-3-氨基环丁基)氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酸甲酯
将中间体47(1.6g，39％纯度，1.5mmol)在盐酸(4M于1，4-二氧杂环己烷中，1.5ml，6.0mmol)和DCM(10mL)中搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩，将残留物溶于水(15mL)中并用EtOAc(2×15mL)洗涤。将水层用饱和NaHCO3溶液碱化至pH 8，将混合物用DCM(3×15mL)萃取。将合并的有机物经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残留物负载于甲醇中并移至预洗涤的SCX-2柱上，所述柱用另外的甲醇洗涤，然后用2M NH3于MeOH中洗脱产物。通过Biotage IsoleraTM色谱法(硅胶，用庚烷-EtOAc 1∶3至0∶1洗脱)进一步纯化该物质，得到477mg(80％收率)标题化合物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)：δ[ppm]8.09(t，J＝1.5Hz，1H)，7.55(dd，J＝2.4，1.6Hz，1H)，7.51(d，J＝1.2Hz，1H)，7.46(dd，J＝2.5，1.4Hz，1H)，4.98-4.94(m，1H)，3.93(s，3H)，3.82(tt，J＝7.7，5.2Hz，1H)，2.52(d，J＝1.1Hz，3H)，2.48(ddt，J＝10.8，7.2，3.4Hz，2H)，2.30-2.19(m，2H)。
LCMS(分析方法A)Rt＝0.95min，MS(ESIpos)：m/z＝319.0(M+H)+。
中间体49：3-{[反式-3-(二甲基氨基)环丁基]氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酸甲酯
将中间体48(477mg，纯度80％，1.19mmol)溶解在甲醇(10mL)和乙酸(0.5mL)中。加入甲醛(133μL，4.79mmol)，然后加入STAB(762mg，3.60mmol)，将反应物搅拌2小时。LCMS(分析方法A)显示不完全转化，因此将反应物先用甲醛(133μL，4.79mmol)再用STAB(762mg，3.60mmol)进行再处理，并再搅拌4小时。LCMS(分析方法A)仍显示不完全转化，因此将反应物再次先用甲醛(266μL，9.58mmol)再用STAB(1.53g，7.2mmol)进行再处理，并搅拌过周末。将反应混合物在减压下浓缩，将残留物溶于饱和NaHCO3(30mL)中，将溶液用DCM(3×30mL)萃取。将合并的有机物经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到477.7mg(92％收率)标题化合物，为无色胶状物。
1H NMR(250MHz，氯仿-d)：δ[ppm]8.09(t，J＝1.5Hz，1H)，7.55(dd，J＝2.5，1.6Hz，1H)，7.51(d，J＝1.2Hz，1H)，7.46(dd，J＝2.5，1.4Hz，1H)，4.87(tt，J＝6.7，3.5Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.01-2.89(m，1H)，2.52(d，J＝1.1Hz，3H)，2.48-2.30(m，4H)，2.18(s，7H)。
LCMS(分析方法A)Rt＝1.00min，MS(ESIpos)：m/z＝347.1(M+H)+。
中间体5AI：3-{[反式-3-(二甲基氨基)环丁基]氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酸
将中间体49(477mg，80％纯度，1.1mmol)溶解在MeOH(5mL)和THF(5mL)中。加入1MLiOH(2mL)，并将反应物在室温下搅拌2小时。将反应混合物浓缩以除去MeOH/THF，将残留物溶于水(5mL)中并用EtOAc(5mL)洗涤。将水层用1M HCl酸化至pH6，并将溶液用1∶1 IPA/氯仿(3×5mL)萃取。将合并的有机物经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残留物从乙腈/水中冷冻干燥，得到230mg(57％收率)标题化合物，为白色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO)：δ[ppm]8.00(s，1H)，7.62(d，J＝1.1Hz，1H)，7.40(s，2H)，4.85(s，1H)，2.88(p，J＝7.5Hz，1H)，2.43-2.33(m，2H)，2.24-2.16(m，2H)，2.10(s，6H)。噻唑甲基基团被溶剂遮盖。
LCMS(分析方法A)Rt＝0.92min，MS(ESIpos)：m/z＝333.0(M+H)+。
中间体6AJ：3-氟-4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}哌啶-1-羧酸叔丁酯，为2种反式异构体的混合物
将3-氟-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(750mg，3.42mmol)、三甲胺(0.72mL，5.13mmol)和三甲胺盐酸盐(33mg，0.34mmol)在DCM(15mL)中搅拌。加入4-甲基苯磺酰氯(815mg，4.28mmol)。将反应物在室温下搅拌4小时。TLC(50％EtOAc于庚烷中)显示完全反应，因此，将反应混合物用N，N-二甲基乙-1，2-二胺(225μL，2.05mmol)处理以消耗未反应的TsCl。将反应混合物用1M HCl(2×5mL)洗涤，然后经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过Biotage IsoleraTM色谱法(硅胶，用庚烷-EtOAc 10∶1至1∶1洗脱)纯化粗物质，得到606.1mg(47％收率)标题化合物，为白色粉末。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)：δ[ppm]7.86-7.78(m，2H)，7.35(d，J＝8.0Hz，2H)，4.71(d，J＝10.0Hz，1H)，4.58(d，J＝48.3Hz，1H)，3.87(d，J＝52.6Hz，2H)，3.34(s，2H)，2.45(s，3H)，2.08(s，1H)，1.76-1.67(m，1H)，1.44(s，9H)。
中间体4AJ：3-氟-4-[3-(甲氧基羰基)-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯，为2种反式异构体的混合物
将中间体3(426mg，73％纯度，1.25mmol)、中间体6AJ(606mg，1.62mmol)和碳酸铯(610mg，1.87mmol)在乙腈(5mL)中合并，并在120℃下在微波中搅拌3x 30分钟。将反应混合物用EtOAc稀释并通过过滤，然后在减压下浓缩。通过Biotage IsoleraTM色谱法(硅胶，用庚烷-EtOAc 1∶0至2∶3洗脱)纯化粗物质，得到387.6mg(57％收率)标题化合物，为无色胶状物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)：δ[ppm]8.12(t，J＝1.4Hz，1H)，7.74(dd，J＝2.4，1.6Hz，1H)，7.62(dd，J＝2.5，1.3Hz，1H)，7.52(d，J＝1.2Hz，1H)，4.72-4.52(m，2H)，3.95(s，3H)，3.92-3.77(m，1H)，3.66(s，1H)，3.58(s，1H)，3.46(s，1H)，2.53(d，J＝1.1Hz，3H)，2.20-2.10(m，1H)，1.84-1.75(m，1H)，1.70-1.59(m，1H)，1.48(s，9H)。
LCMS(分析方法A)Rt＝1.41min，MS(ESIpos)：m/z＝451.1(M+H)+。
中间体5AJ：3-{[1-(叔丁氧基羰基)-3-氟哌啶-4-基]氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酸，为立体异构体的混合物
将中间体4AJ(387mg，83％纯度，0.71mmol)溶解在MeOH(5mL)和THF(5mL)中。加入1M LiOH(2mL)，将反应物在室温下搅拌2小时。将反应混合物浓缩以除去MeOH/THF，将残留物溶于水(5mL)中并用EtOAc(5mL)洗涤。将水层用1M HCl酸化至pH 4，并用DCM(3×5mL)萃取。将合并的有机物经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过Biotage IsoleraTM色谱法(硅胶，用庚烷-EtOAc 1∶0至2∶3洗脱)纯化粗物质，得到105.2mg(34％收率)标题化合物，为白色粉末。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)：δ[ppm]8.27-8.21(m，1H)，7.80-7.74(m，1H)，7.70-7.64(m，1H)，7.56(d，J＝1.2Hz，1H)，4.62(d，J＝22.8Hz，2H)，3.87(d，J＝58.5Hz，1H)，3.61(s，2H)，3.45(s，1H)，2.54(d，J＝1.0Hz，3H)，2.20-2.11(m，1H)，1.80(s，2H)，1.48(s，9H)。
LCMS(分析方法A)Rt＝1.16min，MS(ESIpos)：m/z＝437.15(M+H)+。
中间体5AK：3-[(6-甲基哒嗪-3-基)氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酸
将中间体3(130mg，0.52mmol)、3-溴-6-甲基-哒嗪(135mg，0.78mmol)和碳酸铯(340mg，1.04mmol)在DMF(2.5mL)中的溶液在微波中加热至120℃，持续45分钟，然后在相同温度下再持续20分钟。在减压下浓缩反应混合物，将残留物溶于甲醇(5mL)中并用1M LiOH(2.5mL)处理。1.5小时后，浓缩反应物以除去有机物，然后用水(10mL)稀释，并用EtOAc(2×10mL)萃取。将水层用2M HCl酸化至～pH 4，用DCM(3×10mL)萃取。将合并的有机物经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到143mg(73％收率)标题化合物，为棕色胶状物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)：δ[ppm]8.48(s，1H)，8.06(s，1H)，8.00-7.96(m，1H)，7.59(s，1H)，7.42(d，J＝9.0Hz，1H)，7.19(d，J＝9.0Hz，1H)，2.70(d，J＝7.7Hz，3H)，2.53(s，3H)。
LCMS(分析方法A)Rt＝1.01min，MS(ESIpos)：m/z＝328.05(M+H)+。
中间体4AY：3-({1-[(叔丁氧基羰基)氨基]环丙基}甲氧基)-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酸甲酯
将中间体3(400mg，1.6mmol)、[1-(羟甲基)环丙基]氨基甲酸叔丁酯(390.5mg，2.01mmol)和三苯基膦(1683mg，6.4mmol)在THF(10mL)中合并，并在冰浴中冷却至0℃。滴加DIAD(0.63mL，3.2mmol)，将反应混合物搅拌10分钟，然后使其温热至室温，再搅拌96小时。将反应混合物在减压下浓缩，并通过Biotage IsoleraTM色谱法(硅胶，用庚烷-EtOAc 1∶0至1∶1洗脱)纯化。通过Biotage IsoleraTM色谱法(硅胶，用庚烷-EtOAc 20∶3洗脱)进行第二次纯化，得到208.9mg(23％收率)标题化合物，为无色油状物。
LCMS(分析方法A)Rt＝1.47min，MS(ESIpos)：m/z＝419(M+H)+。
中间体5AY：3-({1-[(叔丁氧基羰基)氨基]环丙基}甲氧基)-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酸
将中间体4AY(208.9mg，0.369mmol)在甲醇(5mL)和1M LiOH(2.5mL)中搅拌1小时。在减压下除去有机物，将残留物用水(5mL)稀释，并用EtOAc(5mL)萃取。将水相用2M HCl酸化至pH 2，然后用DCM(2×5mL)萃取。将合并的有机物经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到48.1mg(32％收率)标题化合物，为无色胶状物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)：δ[ppm]8.20(s，1H)，7.70-7.67(m，1H)，7.64(s，1H)，7.57-7.53(m，1H)，5.19(s，1H)，4.09(s，2H)，2.53(d，J＝0.9Hz，3H)，1.43(s，9H)，0.94(d，J＝19.3Hz，4H)。
LCMS(分析方法A)Rt＝1.31min，MS(ESIpos)：m/z＝405(M+H)+。
中间体30：3-羟基-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酸
向中间体3(500mg，2.0mmol)溶解在THF(5mL)和MeOH(5mL)中的溶液中加入2MLiOH(2.5ml，5mmol)，并在50℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却，然后浓缩以除去MeOH/THF，将残留物溶于水(5mL)中，并用EtOAc(5mL)洗涤。将水层用1M HCl酸化至pH 4，将沉淀物通过真空过滤收集，并在真空箱中干燥，得到281.1mg(59％收率)标题化合物，为灰白色粉末。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]14.89(s，1H)，12.60(t，J＝1.5Hz，1H)，12.38(d，J＝1.2Hz，1H)，12.27-12.22(m，1H)，12.14(dd，J＝2.4，1.4Hz，1H)。
LCMS(分析方法A)Rt＝0.94min，MS(ESIpos)：m/z＝235.95(M+H)+。
中间体32：3-羟基-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
将中间体30(486mg，1.86mmol)、中间体VI(465.5mg，2.05mmol)和DIPEA(1.30mL，7.44mmol)在DMF(10mL)中合并，加入HATU(848.3mg，2.23mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过加入水(～15mL)淬灭粗反应物。将所得乳液蒸发至自由流动的油状物。加入水(～15mL)，过滤除去所得沉淀物，再用另一份水洗涤，然后在空气中干燥，得到660mg(82％收率)标题化合物，为灰白色粉末。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.05(s，1H)，9.13-9.09(m，3H)，7.79(t，J＝1.4，1H)，7.62(d，J＝1.2，1H)，7.46-7.39(m，1H)，7.37-7.29(m，1H)，5.28(m，1H)，2.49(s，3H)，1.59(d，J＝7.1，3H)。
LCMS(分析方法F)Rt＝2.87min，MS(ESIpos)：m/z＝409.1(M+H)+。
中间体63：3-羟基丁-2-基]氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺，2种反式异构体的混合物
向3-羟基丁-2-基]氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酸(145mg，0.47mmol)、中间体VI(129mg，0.57mmol)和DIPEA(0.25mL，1.42mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入HATU(269mg，0.71mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时，然后用DCM稀释，并用水和饱和氯化铵水溶液洗涤。将有机相分离，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。通过Biotage IsoleraTM色谱法(在预填充的KP-SiO2柱上用在DCM中的0-7％MeOH洗脱)纯化粗物质，得到222mg(88％收率)标题化合物。
1H NMR(250MHz，氯仿-d)：δ[ppm]8.94(s，2H)，7.79(s，1H)，7.55-7.43(m，2H)，7.35(s，1H)，6.92(d，J＝6.6Hz，1H)，5.36(m，1H)，4.45(dt，J＝6.4，3.4Hz，1H)，4.04(s，1H)，2.79(s，6H)，2.53(s，3H)，1.71(d，J＝7.1Hz，4H)，1.32-1.23(m，6H)。
LCMS(分析方法D)Rt＝4.22min，MS(ESIpos)m/z＝481(M+H)+。
中间体76：3-(5-氯-1，3-噻唑-2-基)-5-{[反式-3-羟基丁-2-基]氧基}苯甲酸，为反式异构体的混合物
向3-羟基-5-(5-氯-1，3-噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(500mg，1.67mmol)和反式-2，3-环氧丁烷(0.63mL，6.67mmol)在DMSO(5mL)中的溶液中加入碳酸铯(2.17g，6.67mmol)。将混合物加热至100℃，持续16小时，然后用水(10mL)稀释，并用EtOAc(10mL)洗涤。将水层用浓HCl酸化并萃取到DCM(2×15mL)中。将合并的有机物经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗物质先通过Biotage IsoleraTM色谱法(硅胶，用DCM/MeOH 1∶0至4∶1洗脱)然后通过制备型HPLC(方法B)纯化，得到306mg(56％收率)标题化合物，为灰白色固体。
1H NMR(250MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]8.00(s，1H)，7.94(t，J＝1.4Hz，1H)，7.64-7.60(m，1H)，7.55(dd，J＝2.4，1.4Hz，1H)，4.82(s，1H)，4.47-4.32(m，1H)，3.85-3.69(m，1H)，1.24(d，J＝6.2Hz，3H)，1.14(d，J＝6.4Hz，3H)。
LCMS(分析方法D)Rt＝3.84min，MS(ESIpos)：m/z＝327.97(M+H)+。
使用手性纯化(方法1)分离反式异构体的混合物，得到中间体77(反式异构体1)和中间体78(反式异构体2)
中间体77：反式异构体1；3-(5-氯-1，3-噻唑-2-基)-5-{[3-羟基丁-2-基]氧基}苯甲酸
对296mg中间体76进行SFC手性纯化(方法1)，得到98.4mg标题化合物，为灰白色固体。
SFC手性分析(方法1)：96.2％e.e.Rt＝2.71min。
1H NMR(250MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝7.99(s，1H)，7.94(s，1H)，7.61(s，1H)，7.55(s，1H)，4.82(s，1H)，4.52-4.28(m，1H)，3.75(s，1H)，1.23(d，J＝6.2Hz，3H)，1.13(d，J＝6.4Hz，3H)。
中间体78：反式异构体2；3-(5-氯-1，3-噻唑-2-基)-5-{[3-羟基丁-2-基]氧基}苯甲酸
对296mg中间体76进行SFC手性纯化(方法1)，得到93.2mg标题化合物，为灰白色固体。
SFC手性分析(方法1)：97.2％e.e.Rt＝3.18min。
1H NMR(250MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]8.00(s，1H)，7.97-7.88(m，1H)，7.64-7.59(m，1H)，7.56-7.51(m，1H)，4.83(d，J＝5.1Hz，1H)，4.49-4.33(m，1H)，3.85-3.70(m，1H)，1.23(d，J＝6.2Hz，3H)，1.13(d，J＝6.4Hz，3H)。
中间体87：3-羟基丁-2-基]氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酸，为反式异构体的混合物
向中间体3(300mg，0.88mmol)和反式-2，3-环氧丁烷(0.32mL，3.51mmol)在DMSO(3mL)中的溶液中加入碳酸铯(1145mg，3.51mmol)。将混合物加热至100℃，持续16小时，然后用水(10mL)稀释，并用浓HCl酸化以形成白色沉淀，将其萃取到IPA/CHCl3(1∶3)(2×25mL)中。将合并的有机物经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残留物通过制备型HPLC(方法B)纯化，得到500mg(57％收率)标题化合物，为灰白色固体。
使用手性纯化(方法1)分离反式异构体的混合物，得到中间体88(反式异构体1)和中间体89(反式异构体2)。
中间体88：反式异构体1；3-羟基丁-2-基]氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酸
对298.2mg中间体87进行SFC手性纯化(方法1)，得到183.6mg标题化合物，为灰白色粉末。
SFC手性分析(方法1)：100％e.e.Rt＝2.17min。
1H NMR(250MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]7.96-7.92(m，1H)，7.66-7.59(m，2H)，7.51-7.47(m，1H)，4.43-4.32(m，2H)，3.82-3.71(m，1H)，1.24(d，J＝6.2Hz，3H)，1.14(d，J＝6.4Hz，3H)。
中间体89：反式异构体2；3-羟基丁-2-基]氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酸
对298.2mg中间体89进行SFC手性纯化(方法1)，得到46.7mg标题化合物，为灰白色粉末。
SFC手性分析(方法1)：100％e.e.Rt＝2.41min。
1H NMR(250MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]13.25(s，1H)，7.97-7.91(m，1H)，7.67-7.58(m，2H)，7.53-7.47(m，1H)，4.81(d，J＝5.1Hz，1H)，4.43-4.31(m，1H)，3.82-3.70(m，1H)，1.24(d，J＝6.1Hz，3H)，1.14(d，J＝6.4Hz，3H。
中间体92：3-羟基丁-2-基]氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酸，为顺式异构体的混合物
向中间体3(780mg，3.13mmol)和顺式-2，3-环氧丁烷(1.09mL，12.5mmol)在DMSO(10mL)中的溶液中加入碳酸铯(4.08g，12.5mmol)。将混合物加热至100℃，持续16小时，然后用水(30mL)稀释，并用2N HCl酸化至pH 4，形成白色沉淀，将其萃取到IPA/CHCl3(1∶1)(30mL)中。将合并的有机物经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残留物通过BiotageIsoleraTM色谱法(在50g预填充的KP-SiO2柱上用在庚烷中的0-80％EtOAc洗脱)纯化，得到565mg(55％收率)标题化合物，为灰白色粉末。
中间体25：3-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈
将3-溴-5-氟苄腈(30g，150mmol)、双(频哪醇)乙硼烷(41.9g，0.15mol)和乙酸钾(44.2g，0.45mol)在1，4-二氧杂环己烷(300mL)中合并，并用N2脱气10分钟。加入[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(5.5g，7.5mmol)，将混合物用N2脱气另外10分钟，然后在氮气气氛下在100℃下加热18小时。将混合物通过过滤，将固体用乙酸乙酯洗涤。将滤液用盐水洗涤，将有机相分离，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过二氧化硅柱过滤来纯化粗物质，用EtOAc洗脱，并将所得滤液在减压下浓缩，得到43.7g(假定的定量收率，84％纯度)标题化合物，为棕色油状物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]1.31(s，12H)，7.65-7.72(m，1H)，7.79-7.83(m，1H)，8.00(ddd，J＝8.8，2.7，1.4Hz，1H)。
LCMS(分析方法A)Rt＝0.91min。
中间体26：3-氟-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苄腈
将中间体25(15g，51mmol)、2-溴-5-甲基-1，3-噻唑(5.9mL，56mmol)和碳酸钾(17.6g，127.5mmol)溶解在4∶1 二氧杂环己烷/水(200mL)中。将溶液用N2脱气10分钟。加入四(三苯基膦)钯(0)(1.2g，1.0mmol)，将反应混合物在80℃下加热16小时。此后，将反应混合物在水和EtOAc之间分配。分离有机相，将水相用另外的EtOAc萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。通过Biotage IsoleraTM色谱法(硅胶，用庚烷-EtOAc 1∶0至4∶1洗脱)纯化粗物质。合并含产物的级分并用庚烷研磨，收集沉淀物并通过真空过滤干燥。将母液和混合级分合并并浓缩。通过Biotage IsoleraTM色谱法(硅胶，用庚烷-EtOAc 1∶0至4∶1洗脱)再纯化残留物。将两次批料合并，得到7.06g(59％收率)标题化合物，为白色粉末。
1H NMR(250MHz，氯仿-d)：δ[ppm]7.96(t，J＝1.4Hz，1H)，7.86(ddd，J＝9.2，2.4，1.6Hz，1H)，7.57(d，J＝1.1Hz，1H)，7.35(ddd，J＝7.7，2.5，1.3Hz，1H)，2.55(d，J＝1.1Hz，3H)。
LCMS(分析方法A)Rt＝1.26min，MS(ESIpos)：m/z＝218.85(M+H)+。
中间体29：3-(5-乙基-1，3-噻唑-2-基)-5-氟苄腈
将中间体26(5g，17mmol)、2-氯-5-乙基-1，3-噻唑(3g，20mmol)和碳酸铯(14g，42.5mmol)溶解在4∶1 二氧杂环己烷/水(50mL)中。将溶液用氮气流脱气10分钟。加入四(三苯基膦)钯(0)(982mg，0.85mmol)，将反应混合物在100℃下搅拌过夜。将反应物用水(20mL)稀释，并用DCM(2×50mL)萃取。将合并的有机物用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过Biotage IsoleraTM色谱法(硅胶，用庚烷-EtOAc 1∶0至3∶1洗脱)纯化粗物质。将含产物的级分浓缩，从庚烷中结晶残留物，得到2.5g(63％收率)标题化合物，为白色结晶固体。
1H NMR(250MHz，氯仿-d)：δ[ppm]7.97(d，J＝1.3Hz，1H)，7.91-7.79(m，1H)，7.59(s，1H)，7.35(ddd，J＝7.7，2.4，1.3Hz，1H)，3.01-2.82(m，2H)，1.37(t，J＝7.5Hz，3H)。
LCMS(分析方法A)Rt＝1.34min，MS(ESIpos)：m/z＝232.9(M+H)+。
中间体54：(3-内)-3-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯
向(3-内)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇(3g，23.6mmol)和三乙胺(5.1mL，36.6mmol)在DCM(30mL)中的溶液中分批加入二碳酸二叔丁酯(10.3g，47.2mmol)，并将所得反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水稀释，然后分离有机层，并用饱和柠檬酸(水溶液)、水和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，然后用庚烷研磨，得到4.16g(77％收率)标题化合物，为灰白色结晶固体。
1H NMR(250MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]1.38(s，9H)，1.61(d，J＝13.5Hz，2H)，1.70-1.96(m，4H)，2.12(d，J＝6.7Hz，2H)，3.94(d，J＝19.0Hz，3H)，4.56(d，J＝2.3Hz，1H)。
中间体27AL：(3-内)-3-[3-氰基-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯氧基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯
向搅拌的中间体54(1.56g，8.86mmol)在无水DMF(10mL)中的溶液中加入NaH(60％分散体于矿物油中，274mg，6.85mmol)。将混合物搅拌15分钟后，一次加入中间体26(1.0g，4.58mmol)。将所得混合物搅拌18小时。此后，将反应混合物用盐水淬灭并用EtOAc萃取。将有机相分离并用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并在减压下蒸发。通过Biotage IsoleraTM色谱法(硅胶，用庚烷-EtOAc 1∶0至1∶1洗脱)纯化粗物质，得到1.25g(58％收率)标题化合物。
1H NMR(250MHz，氯仿-d)：δ[ppm]7.67(t，J＝1.4Hz，1H)，7.67-7.57(m，1H)，7.53(d，J＝1.2Hz，1H)，7.08(dd，J＝2.4，1.3Hz，1H)，4.72(t，J＝4.7Hz，1H)，4.22(s，2H)，2.54(d，J＝1.1Hz，3H)，2.33-1.89(m，9H)，1.47(d，J＝4.7Hz，9H)。
LCMS(分析方法A)Rt＝1.49min，MS(ESIpos)m/z＝426(M+H)+。
中间体28AL：3-{[(3-内)-8-(叔丁氧基羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酸
向中间体27AL(1.25g，2.64mmol)在DMSO(5mL)中的溶液中加入2M NaOH(2mL)，将混合物在110℃下搅拌3小时。将混合物用2M HCl缓慢酸化至pH～5以沉淀出白色固体，其通过过滤收集。将固体在真空箱中干燥，使得所述化合物熔化，得到290mg(53％收率)标题化合物，为无色胶状物。
LCMS(分析方法A)Rt＝1.32min，MS(ESIpos)m/z＝445(M+H)+。
中间体63：(3-外)-3-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯
向(3-外)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇(0.95g，7.5mmol)和三乙胺(1.7mL，12.2mmol)在DCM(10mL)中的溶液中分批加入二碳酸二叔丁酯(3.27g，15.0mmol)，将所得反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水稀释，然后分离有机层，并用饱和柠檬酸(水溶液)、水和盐水洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到1.65g(97％收率)标题化合物，为灰白色固体。
1H NMR(250MHz，氯仿-d)：δ[ppm]4.41-3.95(m，3H)，2.00-1.53(m，9H)，1.45(s，9H)。
中间体27AM：(3-外)-3-[3-氰基-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯氧基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯
向搅拌的中间体63(0.68g，2.98mmol)在无水DMF(10mL)中的溶液中加入NaH(60％分散体于矿物油中，120mg，3.00mmol)。将混合物搅拌15分钟后，一次加入中间体26(0.5g，2.29mmol)。将所得混合物在室温下搅拌48小时。将反应混合物倒入盐水中并萃取到EtOAc中。将有机层用盐水洗涤，分离，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到棕色油状物。通过Biotage IsoleraTM色谱法(硅胶，用庚烷-EtOAc 1∶0至0∶1洗脱)纯化粗物质，得到531mg(54％收率)标题化合物，为灰白色粉末。
1H NMR(250MHz，氯仿-d)：δ[ppm]7.71(t，J＝1.4Hz，2H)，7.68-7.63(m，1H)，7.53(d，J＝1.2Hz，1H)，7.13(dd，J＝2.4，1.3Hz，1H)，4.75(tt，J＝10.6，5.9Hz，1H)，4.34(s，2H)，2.53(d，J＝1.1Hz，3H)，2.20-2.00(m，4H)，1.93-1.65(m，4H)，1.49(s，9H)。
LCMS(分析方法A)Rt＝1.46min，MS(ESIpos)：m/z＝426.05(M+H)+。
中间体28AM：3-{[(3-外)-8-(叔丁氧基羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酸
向中间体27AL(1.25g，2.64mmol)在DMSO(5mL)中的溶液中加入2M氢氧化钠水溶液(2mL)，将混合物在110℃下搅拌3小时。将混合物用2M HCl水溶液缓慢酸化至pH～5以沉淀出白色固体，其通过过滤收集。将固体在真空箱中干燥，得到0.56g(48％收率)标题化合物，为灰白色粉末。
LCMS(分析方法A)Rt＝1.35min，MS(ESIpos)m/z＝445(M+H)+。
中间体27AN：3-[(3-甲基氧杂环丁-3-基)氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苄腈
向3-甲基氧杂环丁-3-醇(121mg，1.37mmol)在无水DMF(2mL)中的溶液中加入NaH(60％分散体于矿物油中，55mg，1.38mmol)，将混合物在室温下搅拌1小时，然后加入中间体26(200mg，0.92)。将所得混合物在室温下搅拌3小时，然后在EtOAc和水之间分配。分离有机相，将水相用EtOAc萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。TLC分析(EtOAc-庚烷，1∶1)表明不完全消耗SM。将残留物溶于DMF(1mL)中并加入到预搅拌的3-甲基氧杂环丁-3-醇(121mg，1.37mmol)和NaH(60％分散体于矿物油中，55mg，1.38mmol)的溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜，此时TLC分析表明原料已消耗。将混合物在EtOAc和水之间分配。分离有机相，将水相用EtOAc萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过Biotage IsoleraTM色谱法(硅胶，用庚烷-EtOAc 1∶0至2∶3洗脱)纯化粗物质，得到140mg(51％收率)标题化合物，为棕色油状物。
1H NMR(250MHz，氯仿-d)：δ[ppm]7.73(t，J＝1.4Hz，1H)，7.53(d，J＝1.2Hz，1H)，7.40(dd，J＝2.4，1.5Hz，1H)，6.86(dd，J＝2.4，1.3Hz，1H)，4.94(d，J＝6.6Hz，2H)，4.64(d，J＝7.3Hz，2H)，2.54(d，J＝1.1Hz，3H)，1.79(s，3H)。
LCMS(分析方法A)Rt＝1.18min，MS(ESIpos)m/z＝287(M+H)+。
中间体28AN：3-[(3-甲基氧杂环丁-3-基)氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酸
在110℃下，将中间体27AN(140mg，0.46mmol)在2M NaOH(2.3mL)和DMF(1mL)中在密封管中搅拌14小时。加入THF以有助于溶解，并将所得溶液在110℃下在密封管中加热16小时。加入另一部分2M NaOH溶液(2mL)，并加热至110℃，持续3小时。将混合物用2M HCl酸化以形成白色沉淀，将其萃取到EtOAc中。分离有机相，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到118mg(75％收率)标题化合物，为白色粉末。
LCMS(分析方法A)Rt＝1.05min，MS(ESIpos)m/z＝306(M+H)+。
中间体27AO：(3S)-3-[3-氰基-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
向(3S)-3-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(415mg，2.06mmol)在无水DMF(3mL)中的溶液中加入NaH(60％分散体于矿物油中，88mg，2.2mmol)，将混合物在室温下搅拌1小时，然后加入中间体26(300mg，1.38mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16小时，然后在EtOAc和水之间分配。分离有机相，将水相用EtOAc萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过Biotage IsoleraTM色谱法(硅胶，用庚烷-EtOAc 4∶1至1∶4洗脱)纯化粗物质，得到510mg(93％收率)标题化合物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)：δ[ppm]7.72-7.68(m，1H)，7.68-7.63(m，1H)，7.53-7.49(m，1H)，7.16-7.12(m，1H)，4.36(tt，J＝6.8，3.3Hz，1H)，3.96-3.11(m，4H)，2.51(s，3H)，2.07-1.96(m，1H)，1.91-1.72(m，2H)，1.60-1.50(m，1H)，1.48-1.26(m，9H)。
中间体57：3-{[(3S)-1-甲基哌啶-3-基]氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苄腈
向中间体27AO(510mg，1.28mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入TFA(0.5mL，6.49mmol)，将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用DCM稀释并倒入饱和碳酸氢钠溶液中。分离有机相，将水相用DCM萃取。将合并的有机物经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得固体溶解在DCE(3mL)中，然后加入甲醛(37％水溶液)(1mL，1.08mmol)和乙酸(0.1mL，1.04mmol)。将溶液在室温下搅拌15分钟，然后分批加入STAB(540mg，2.55mmol)，随后将其搅拌2小时。将反应混合物用DCM稀释并倒入饱和碳酸氢钠溶液中。分离有机相，将水相用另外的DCM萃取。将合并的有机物经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过Biotage IsoleraTM色谱法(硅胶，用庚烷-TBME 2∶3至0∶1洗脱)纯化粗物质，得到172mg(43％收率)标题化合物。
LCMS(分析方法A)Rt＝0.85min，MS(ESIpos)m/z＝314(M+H)+。
中间体28AO：3-{[(3S)-1-甲基哌啶-3-基]氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酸
在110℃下，将中间体57(172mg，0.55mmol)和2M NaOH(5.5mL，11.0mmol)在密封管中一起加热6小时。冷却至室温后，将混合物酸化至pH 11并用IPA/CHCl 3(1∶4)(3×15mL)萃取。将合并的有机物用MgSO4干燥并在减压下浓缩，得到130mg(71％收率)标题化合物，为白色粉末。
LCMS(分析方法A)Rt＝0.80min，MS(ESIpos)m/z＝333(M+H)+。
中间体27AP：(3R)-3-[3-氰基-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
向(3S)-3-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(415mg，2.06mmol)在无水DMF(3mL)中的溶液中加入NaH(60％分散体于矿物油中，88mg，2.2mmol)，将混合物在室温下搅拌1小时，然后加入中间体26(300mg，1.38mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16小时，然后在EtOAc和水之间分配。分离有机相，将水相用EtOAc萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过Biotage IsoleraTM色谱法(硅胶，用庚烷-EtOAc 4∶1至1∶4洗脱)纯化粗物质，得到452mg(82％收率)标题化合物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)：δ[ppm]7.72(t，J＝1.3Hz，1H)，7.70-7.65(m，1H)，7.55-7.50(m，1H)，7.18-7.13(m，1H)，4.38(tt，J＝6.9，3.4Hz，1H)，4.02-3.09(m，4H)，2.53(d，J＝0.9Hz，3H)，2.11-1.97(m，1H)，1.95-1.71(m，2H)，1.61-1.30(m，10H)。
LCMS(分析方法A)Rt＝1.38min，MS(ESIpos)m/z＝400(M+H)+。
中间体58：3-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苄腈
向在DCM(5mL)中的中间体27AP(452mg，1.28mmol)中加入TFA(0.4mL，5.19mmol)，将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用DCM稀释并倒入饱和碳酸氢钠水溶液中。分离有机相，将水相用DCM萃取。将合并的有机物经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得固体溶解在DCE(3mL)中，然后加入甲醛(37％水溶液)(0.4mL，5.33mmol)和乙酸(0.1mL，1.04mmol)。将溶液在室温下搅拌15分钟，然后分批加入STAB(480mg，2.27mmol)，随后将其搅拌2小时。将反应混合物用DCM稀释并倒入饱和碳酸氢钠水溶液中。分离有机相，将水相用另外的DCM萃取。将合并的有机物经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过BiotageIsoleraTM色谱法(硅胶，用庚烷-TBME 2∶3至0∶1洗脱)纯化粗物质，得到183mg(52％收率)标题化合物。
LCMS(分析方法A)Rt＝0.84min，MS(ESIpos)m/z＝314(M+H)+。
中间体28AP：3-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酸
在110℃下，将中间体58(183mg，0.58mmol)和2M NaOH(5.8mL，11.6mmol)在密封管中一起加热6小时。冷却至室温后，将混合物酸化至pH 11并用IPA/CHCl3(1∶4)(3×15mL)萃取。将合并的有机物用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到185mg(95％收率)标题化合物，为白色粉末。
LCMS(分析方法A)Rt＝0.81min，MS(ESIpos)m/z＝333(M+H)+。
中间体27AR：3-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苄腈
向搅拌的(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-醇盐酸盐(0.29g，1.79mmol)在无水DMF(5mL)中的溶液中加入NaH(60％分散体于矿物油中，137mg，3.44mmol)。将混合物搅拌15分钟后，一次加入中间体26(0.3g，1.38mmol)。将所得混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物倒入盐水中并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，分离，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过Biotage IsoleraTM色谱法(硅胶，先用庚烷-EtOAc 3∶2至0∶1，然后用EtOAc-MeOH 1∶0至4∶1洗脱)纯化粗物质，得到258.8mg(51％收率)标题化合物，为黄色胶状物，其静置结晶。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)：δ[ppm]7.70(t，J＝1.4Hz，1H)，7.64(dd，J＝2.4，1.6Hz，1H)，7.54(d，J＝1.2Hz，1H)，7.11(dd，J＝2.4，1.3Hz，1H)，4.55-4.44(m，1H)，3.42-3.31(m，1H)，3.07-2.96(m，1H)，2.96-2.79(m，4H)，2.54(d，J＝1.1Hz，3H)，2.23-2.17(m，1H)，2.03-1.95(m，1H)，1.80(ddt，J＝14.0，9.3，4.3Hz，1H)，1.67-1.58(m，1H)，1.50-1.40(m，1H)。
LCMS(分析方法A)Rt＝0.94min，MS(ESIpos)：m/z＝326(M+H)+。
中间体28AR：3-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酸-甲酸
在110℃下，将中间体27AR(258mg，0.7mmol)在2M NaOH(3.5mL)和DMSO(3.5mL)中搅拌3小时。冷却至室温后，将混合物缓慢酸化至pH～2，然后在减压下浓缩，得到在DMSO中的粗物质。通过制备型HPLC(方法A)纯化粗物质。将含产物的级分浓缩，并将残留物从MeCN/水中冷冻干燥，得到146.4mg(53％收率)标题化合物，为灰白色粉末。
1H NMR(250MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]8.21(s，1H)，7.96(s，1H)，7.64(d，J＝1.2Hz，1H)，7.55(d，J＝1.7Hz，1H)，7.48(s，1H)，4.71(s，1H)，3.44(d，J＝13.1Hz，1H)，3.04-2.77(m，4H)，2.21(d，J＝11.9Hz，1H)，1.94(s，1H)，1.74(s，2H)，1.51(s，1H)。
LCMS(分析方法A)Rt＝0.91min，MS(ESIpos)：m/z＝345(M+H)+。
中间体27AS：3-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-基氧基)-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苄腈
向搅拌的奎宁环-4-醇(250mg，1.97mmol)在无水DMF(4mL)中的溶液中加入NaH(60％分散体于矿物油中，78mg，1.95mmol)。将混合物搅拌15分钟后，一次加入中间体26(286mg，1.31mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌24小时。将另一部分NaH(78mg，1.95mmol)与DBU(1mL)一起加入，最后加入中间体26(286mg，1.31mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液淬灭并萃取到EtOAc中。将有机相分离，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过制备型HPLC(方法A)纯化粗物质。将含产物的级分浓缩，并将残留物从MeCN/水中冷冻干燥，得到111mg(26％收率)标题化合物，为米色粉末。
1H NMR(250MHz，氯仿-d)：δ[ppm]7.86(t，J＝1.4Hz，1H)，7.72(t，J＝1.9Hz，1H)，7.58-7.49(m，1H)，7.25-7.21(m，1H)，3.11-2.97(m，6H)，2.53(d，3H)，1.90-1.76(m，6H)。
LCMS(分析方法A)Rt＝1.00min，MS(ESIpos)m/z＝326(M+H)+。
中间体28AS：3-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-基氧基)-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酸
将中间体27AS(111mg，0.34mmol)悬浮于2M NaOH(2.5mL)中，并在密封管中加热至120℃，持续1小时，得到黄色溶液。将混合物酸化至pH 6并在减压下浓缩，得到531mg(＞100％收率)标题化合物，为浅黄色固体。粗物质不经纯化即用于下一步骤。
LCMS(分析方法A)Rt＝0.90min，MS(ESIpos)m/z＝345(M+H)+。
中间体65：4-羟基-2-(三氟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，为2种顺式异构体的混合物
在-10℃下，将硼氢化钠(71mg，1.87mmol)加入到1-boc-2-三氟甲基-哌啶-4-酮(250mg，0.94mmol)在MeOH(8mL)中的溶液中，并将反应物在-10℃下搅拌1小时。加入饱和NH4Cl水溶液(3mL)，使所得混合物温热至室温。在减压下除去MeOH，将所得水层用DCM(4×5mL)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到247.6mg(98％收率)标题化合物，为无色油状物。
1H NMR(250MHz，氯仿-d)：δ[ppm]4.84-4.62(m，1H)，4.15-3.95(m，2H)，3.39-3.18(m，1H)，2.10-2.00(m，1H)，1.91-1.57(m，3H)，1.47(s，9H)。
中间体27AT：4-[3-氰基-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯氧基]-2-(三氟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，为2种顺式异构体的混合物
向搅拌的中间体65(125mg，0.467mmol)在无水DMF(2mL)中的溶液中加入NaH(60％分散体于矿物油中，19mg，0.49mmol)，得到白色沉淀。将混合物搅拌15分钟后，一次加入中间体26(85mg，0.39mmol)。将所得混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物倒入盐水中并萃取到EtOAc中。将有机层用盐水洗涤，分离，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过Biotage IsoleraTM色谱法(硅胶，用庚烷-EtOAc 100∶1至3∶2洗脱)纯化粗物质，得到111.1mg(61％收率)标题化合物，为棕色胶状物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)：δ[ppm]7.71(t，J＝1.3Hz，1H)，7.68-7.65(m，1H)，7.54(d，J＝1.2Hz，1H)，7.14(dd，J＝2.3，1.3Hz，1H)，4.78(s，1H)，4.76-4.72(m，1H)，4.15-4.06(m，1H)，3.36(s，1H)，2.54(d，J＝1.1Hz，3H)，2.36(d，J＝15.6Hz，1H)，2.13-1.97(m，3H)，1.90-1.81(m，1H)，1.49(s，9H)。
LCMS(分析方法A)Rt＝1.48min，MS(ESIpos)：m/z＝468(M+H)+。
中间体28AT：3-{[1-(叔丁氧基羰基)-2-(三氟甲基)哌啶-4-基]氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酸，为2种顺式异构体的混合物
在130℃下，将中间体27AT(111mg，0.22mmol)在2M NaOH(1.5mL)和DMSO(1.5mL)中搅拌3小时。冷却至室温后，在减压下除去有机物，然后将残留物用水(3mL)稀释，并用1MHCl缓慢酸化至pH～4，然后用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机物用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到104.8mg(83％收率)标题化合物，为无色胶状物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ8.19(t，J＝1.3Hz，1H)，7.73-7.68(m，1H)，7.62-7.59(m，1H)，7.56(s，1H)，4.85-4.70(m，2H)，4.07(d，J＝19.4Hz，1H)，3.38(s，1H)，2.53(d，J＝1.0Hz，3H)，2.38(d，J＝15.5Hz，1H)，2.14-2.07(m，2H)，2.06-1.97(m，2H)，1.89-1.80(m，1H)，1.49(s，9H)。
LCMS(分析方法A)Rt＝1.34min，MS(ESIpos)：m/z＝487(M+H)+。
中间体27AU：3-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苄腈
在室温并搅拌下，将(S)-奎宁环-3-醇(0.758g，5.96mmol)溶解在DMF(15mL)中。加入NaH(60％分散体于矿物油中，458mg，11.46mmol)，并将混合物搅拌15分钟。加入中间体26(1.0g，4.58mmol)，将混合物搅拌过夜。将反应物用水淬灭，然后在减压下浓缩。通过Biotage IsoleraTM色谱法(硅胶，用庚烷-EtOAc 1∶0至0∶1洗脱)纯化粗物质，得到386mg(23％收率)标题化合物，为灰白色粉末。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]7.82(t，J＝1.3，1H)，7.67(d，J＝1.2，1H)，7.66-7.64(m，1H)，7.50(dd，J＝2.3，1.3，1H)，4.65(dd，J＝7.3，3.3，1H)，2.85-2.74(m，2H)，2.72-2.60(m，4H)，2.52(d，J＝0.9，3H)，2.08(q，J＝2.9，1H)，1.81(dddt，J＝12.5，10.0，5.1，2.9，1H)，1.70-1.52(m，2H)，1.35(dtd，J＝11.4，8.1，7.6，2.9，1H)。
LCMS(分析方法F)Rt＝1.91min，MS(ESIpos)：m/z＝326(M+H)+。
中间体28AU：3-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酸-氯钠(1∶3)
在室温并搅拌下，将中间体27AU(386mg，1.04mmol，88％)在密封管中溶解在EtOH(5mL)中，并加入2M NaOH(1.57mL，3.13mmol)。将反应物在80℃下搅拌5小时，然后在100℃下搅拌24小时。将反应混合物用2M HCl(1.57mL，3.13mmol)淬灭，然后在减压下浓缩，得到449mg(83％收率)标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]7.87(s，1H)，7.57(d，J＝1.2，1H)，7.45-7.42(m，1H)，7.33-7.30(m，1H)，4.52-4.44(m，1H)，3.26-3.18(m，1H)，2.84-2.59(m，5H)，2.49(s，3H)，2.05(q，J＝3.0，1H)，1.89-1.79(m，1H)，1.70-1.60(m，1H)，1.55(dddd，J＝12.5，8.9，6.3，2.8，1H)，1.38-1.26(m，1H)。
LCMS(分析方法A)Rt＝0.93min，MS(ESIpos)：m/z＝345(M+H)+。
中间体27AV：3-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]-5-(5-乙基-1，3-噻唑-2-基)苄腈
向搅拌的(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-醇盐酸盐(0.37g，2.24mmol)在无水DMF(5mL)中的溶液中加入NaH(60％分散体于矿物油中，172mg，4.3mmol)。将混合物搅拌15分钟后，一次加入中间体29(0.4g，1.72mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入盐水中并萃取到EtOAc中。将有机层用盐水洗涤，分离，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过Biotage IsoleraTM色谱法(硅胶，用DCM-MeOH 1∶0至4∶1洗脱)纯化粗物质，得到374.9mg(64％收率)标题化合物，为黄色胶状物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)：δ[ppm]7.71(t，J＝1.3Hz，1H)，7.64(dd，J＝2.3，1.6Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.11(dd，J＝2.4，1.3Hz，1H)，4.51-4.44(m，1H)，3.34(ddd，J＝14.3，7.9，2.0Hz，1H)，3.04-2.76(m，7H)，2.19(q，J＝3.1Hz，1H)，2.01-1.93(m，1H)，1.79(ddt，J＝14.0，9.6，4.3Hz，1H)，1.60(dtd，J＝13.4，6.1，3.0Hz，1H)，1.48-1.40(m，1H)，1.37(t，J＝7.5Hz，3H)。
LCMS(分析方法A)Rt＝1.03min，MS(ESIpos)：m/z＝340(M+H)+。
中间体28AV：3-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]-5-(5-乙基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酸-氯钠(1∶3)
将中间体27AV(375mg，1.11mmol)溶解在EtOH(5mL)中，加入2M NaOH(1.7mL)。将反应物在80℃下在密封管中搅拌8小时。将反应物通过加入HCl(2M，1.7mL)淬灭并在减压下浓缩，得到602mg(定量收率)标题化合物。
1H NMR(250MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]7.97(t，J＝1.4Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.53-7.44(m，2H)，4.81-4.69(m，1H)，3.56-3.38(m，2H)，3.04-2.80(m，6H)，2.28-2.15(m，1H)，2.13-1.92(m，1H)，1.87-1.68(m，2H)，1.62-1.42(m，1H)，1.28(t，J＝7.5Hz，3H)。
LCMS(分析方法A)Rt＝0.94min，MS(ESIpos)：m/z＝359(M+H)+。
中间体27AW：3-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]-5-(5-乙基-1，3-噻唑-2-基)苄腈
向搅拌的(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-醇(0.29g，2.24mmol)在无水DMF(5mL)中的溶液中加入NaH(60％分散体于矿物油中)(103mg，2.6mmol)。将混合物搅拌15分钟后，一次加入中间体29(0.4g，1.72mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入盐水中并萃取到EtOAc中。将有机层用盐水洗涤，分离，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过Biotage IsoleraTM色谱法(硅胶，用DCM-MeOH 1∶0至4∶1洗脱)纯化粗物质，得到406mg(69％收率)标题化合物，为黄色胶状物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)：δ[ppm]7.71(t，J＝1.3Hz，1H)，7.66-7.63(m，1H)，7.56(s，1H)，7.11(dd，J＝2.4，1.3Hz，1H)，4.46(dd，J＝7.3，3.4Hz，1H)，3.33(ddd，J＝14.4，8.0，2.0Hz，1H)，3.03-2.75(m，7H)，2.20-2.14(m，1H)，2.00-1.92(m，1H)，1.77(ddt，J＝14.1，9.9，4.3Hz，1H)，1.64-1.55(m，1H)，1.46-1.40(m，1H)，1.37(t，J＝7.5Hz，3H)。
LCMS(分析方法A)Rt＝1.03min，MS(ESIpos)：m/z＝340(M+H)+。
中间体28AW：3-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]-5-(5-乙基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酸-氯钠(1∶3)
将中间体27AW(365mg，1.08mmol)溶解在EtOH(5mL)中，加入2M NaOH(1.6mL)。将反应物在80℃下在密封管中搅拌8小时。将反应物通过加入HCl(2M，1.6mL)淬灭并在减压下浓缩，得到502mg(86％收率)标题化合物。
1H NMR(250MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]7.97(t，J＝1.3Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.57-7.44(m，2H)，4.82-4.67(m，1H)，3.49(dd，J＝13.6，7.8Hz，1H)，3.08-2.79(m，7H)，2.28-2.17(m，1H)，2.08-1.87(m，1H)，1.86-1.70(m，2H)，1.61-1.43(m，1H)，1.28(t，J＝7.5Hz，3H)。
LCMS(分析方法A)Rt＝0.95min，MS(ESIpos)：m/z＝359(M+H)+。
中间体6AX：4-甲基苯磺酸2-甲基-2-硝基丙酯
将2-甲基-2-硝基丙-1-醇(0.5g，4.2mmol)、三乙胺(0.878ml，6.3mmol)和三甲胺盐酸盐(40mg，0.42mmol)在DCM(10mL)中搅拌，加入4-甲基苯磺酰氯(1.2g，6.3mmol)。将反应物在室温下搅拌1.5小时。TLC(70％EtOAc于庚烷中)显示完全反应，因此将反应混合物用N，N-二甲基乙-1，2-二胺(0.28ml，2.52mmol)处理以消耗未反应的TsCl。将反应混合物先用1M HCl(10mL)然后用水(10mL)洗涤，然后经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到1.16g(99％收率)标题化合物，为黄色结晶固体。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)：δ[ppm]7.77(d，J＝8.3Hz，2H)，7.37(d，J＝8.0Hz，2H)，4.28(s，2H)，2.47(s，3H)，1.60(s，6H)。
中间体27Az：5-[3-氰基-5-(5-甲基噻唑-2-基)苯氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯
向搅拌的5-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(254mg，1.19mmol)在无水DMF(4mL)中的溶液中加入NaH(60％，55mg，1.37mmol)。将混合物搅拌90分钟后，将中间体26(200mg，0.92mmol)一次加入到反应物中。将所得混合物在室温下搅拌过夜。停止反应并倒入盐水中，用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，分离，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过Biotage IsoleraTM色谱法(碱性硅胶，先用庚烷-EtOAc 6∶2至0∶1，然后用EtOAc-MeOH 1∶0至4∶1洗脱)纯化粗物质，得到388mg(86％收率)标题化合物，为黄色胶状物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)：δ[ppm]7.71(s，1H)，7.63(s，1H)，7.54(d，J＝1.1Hz，1H)，7.10(s，1H)，4.50(d，J＝6.1Hz，1H)，3.37-3.30(m，1H)，3.07-2.98(m，1H)，2.54(d，J＝1.1Hz，3H)，1.87(d，J＝10.0Hz，1H)，1.72-1.59(m，5H)，1.47(s，9H)。
LCMS(分析方法A)Rt＝1.47min，MS(ESIpos)：m/z＝356(M+H)+。
中间体28AZ：3-[(2-叔丁氧基羰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)氧基]-5-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸
将搅拌的中间体27AZ(388mg，0.94mmol)在2M NaOH(4.71mL)和DMSO(4.5mL)中的溶液加热至110℃，持续3小时。冷却至室温后，将混合物缓慢酸化至pH～2，然后用genevac干燥，得到在残余DMSO中的粗物质。将粗物质溶于最少量的MeOH中，并通过过滤除去盐。除去MeOH，并通过制备型HPLC(方法B)纯化所述物质，得到49mg(12％收率)标题化合物，为无色胶状物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)：δ[ppm]8.24(t，J＝1.4Hz，1H)，7.65-7.58(m，3H)，4.63-4.54(m，1H)，4.30(d，J＝62.5Hz，1H)，3.36-3.30(m，1H)，3.08(dd，J＝54.7，10.4Hz，1H)，2.82-2.78(m，1H)，2.54(d，J＝1.1Hz，3H)，2.42-2.30(m，1H)，1.92(d，J＝9.9Hz，1H)，1.74-1.66(m，2H)，1.48(s，9H)。
LCMS(分析方法A)Rt＝1.36min，MS(ESIpos)：m/z＝431(M+H)+。
中间体27BA：3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-[2-(1，2，4-三唑-1-基)乙氧基]苄腈
制备2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙醇(465mg，4.11mmol)和无水DMF(3mL)的溶液。加入NaH(60％于矿物油中，205mg，5.14mmol)，将溶液搅拌90分钟，然后加入中间体26(747mg，3.42mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。然后向反应物中加入盐水，将反应溶液用乙酸乙酯萃取。将溶液用水洗涤，分离有机层，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。进行Biotage IsoleraTM色谱法(硅胶，用DCM-MeOH 1∶0至4∶1洗脱)，得到604mg(48％收率)标题化合物，为蜡状固体。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)：δ[ppm]8.22(s，1H)，7.97(s，1H)，7.73(s，1H)，7.65(s，1H)，7.56-7.50(m，1H)，7.15-7.06(m，1H)，4.61(t，J＝5.0Hz，2H)，4.44(t，J＝5.0Hz，2H)，2.53(s，3H)。
LCMS(分析方法A)Rt＝1.09min，MS(ESIpos)：m/z＝333.95(M+H)+。
中间体28BA：3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-[2-(1，2，4-三唑-1-基)乙氧基]苯甲酸-氯钠(1∶3)
将中间体27BA(604mg，1.94mmol)溶解在EtOH(4mL)中，加入2M NaOH(2.91mL)。将反应物在微波中在130℃下搅拌1小时。完成后，将反应物用2M HCl(2.91mL)淬灭并在减压下浓缩，得到572mg(58％收率)标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]8.60(s，1H)，8.41(s，2H)，7.98(s，1H)，7.92(s，1H)，7.44(s，1H)，4.60(t，J＝5.0Hz，2H)，4.41(t，J＝5.0Hz，2H)。
LCMS(分析方法A)Rt＝1.00min，MS(ESIpos)：m/z＝333(M+H)+。
中间体27BC：(4aS，7R，7aR)-7-[3-氰基-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯氧基]-八氢环戊[b]吗啉-4-羧酸叔丁酯
在氮气下，在经加热枪干燥的三颈烧瓶中，向搅拌的(4aS，7R，7aR)-7-羟基-八氢环戊[b]吗啉-4-羧酸叔丁酯(215mg，0.88mmol)在无水DMF(3mL)中的溶液中加入NaH(60％分散体于矿物油中)(37mg，0.92mmol)，将混合物搅拌15分钟，然后将中间体26(161mg，0.74mmol)一次加入。将所得混合物在环境温度下搅拌20小时。将反应混合物倒入水中并用EtOAc(×2)萃取。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过BiotageIsoleraTM色谱法(硅胶，用庚烷/EtOAc 1∶0至3∶2洗脱)纯化粗物质，得到262mg(68％收率)标题化合物，为棕色油状物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)：δ[ppm]7.74(t，J＝1.3Hz，1H)，7.70-7.66(m，1H)，7.53(d，J＝1.1Hz，1H)，7.19(dd，J＝2.3，1.3Hz，1H)，4.62(ddd，J＝9.3，7.9，4.6Hz，1H)，4.03(ddd，J＝11.6，3.5，1.5Hz，1H)，3.89(d，J＝13.1Hz，1H)，3.69(td，J＝11.8，2.9Hz，1H)，3.58(dd，J＝10.2，7.8Hz，1H)，3.07-2.78(m，2H)，2.58-2.54(m，1H)，2.53(d，J＝1.0Hz，3H)，2.32(dq，J＝14.3，9.3Hz，1H)，2.16-1.94(m，1H)，1.79(ddd，J＝14.3，10.6，4.4Hz，1H)，1.47(s，9H)。
LCMS(分析方法A)Rt＝1.43min，MS(ESIpos)：m/z＝442.0(M+H)+。
中间体28BC：3-{[(4aS，7R，7aR)-4-[(叔丁氧基)羰基]-八氢环戊[b]吗啉-7-基]氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酸
在110℃下，将中间体27BC(258mg，2.01mmol)在2M NaOH(2.8mL)和DMSO(2.8mL)中搅拌3小时。将混合物用2M HCl缓慢酸化至pH～4，此时形成粉红色沉淀物。将其过滤并在真空过滤下干燥，得到155mg(58％收率)标题化合物，为浅粉色固体。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)：δ[ppm]8.31(s，1H)，7.69-7.67(m，1H)，7.67-7.63(m，1H)，7.58(d，J＝0.9Hz，1H)，4.68(td，J＝9.0，4.6Hz，1H)，4.09-3.99(m，1H)，3.90(d，J＝13.3Hz，1H)，3.72(td，J＝11.7，2.8Hz，1H)，3.63(dd，J＝10.1，7.9Hz，1H)，3.05-2.89(m，2H)，2.53(s，3H)，2.52-2.49(m，1H)，2.36(dq，J＝14.2，9.1Hz，1H)，2.07(dt，J＝22.4，10.3Hz，1H)，1.84-1.74(m，1H)，1.47(s，9H)。
LCMS(分析方法A)Rt＝1.28min，MS(ESIpos)：m/z＝461.1(M+H)+。
中间体27BD：(4aS，7S，7aR)-7-[3-氰基-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯氧基]-八氢环戊[b]吗啉-4-羧酸叔丁酯
在氮气下，在经加热枪干燥的三颈烧瓶中，向(4aS，7S，7aR)-7-羟基-八氢环戊[b]吗啉-4-羧酸叔丁酯(215mg，0.88mmol)在无水DMF(3mL)中的搅拌溶液中加入NaH(60％分散体于矿物油中)(37mg，0.92mmol)，将混合物搅拌15分钟，然后一次加入中间体26(161mg，0.74mmol)。将所得混合物在环境温度下搅拌3.5小时。将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤，在减压下浓缩，并通过BiotageIsoleraTM色谱法(硅胶，用庚烷-EtOAc 1∶0至3∶2洗脱)纯化，得到338mg(85％收率)标题化合物，为浅粉红色固体。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)：δ[ppm]7.73(d，J＝1.2Hz，1H)，7.69-7.64(m，1H)，7.52(d，J＝1.1Hz，1H)，7.19(dd，J＝2.3，1.3Hz，1H)，4.84-4.71(m，1H)，4.05(ddd，J＝11.6，3.4，1.6Hz，1H)，3.86(d，J＝13.5Hz，1H)，3.69(td，J＝11.7，2.8Hz，1H)，3.46(td，J＝10.5，6.8Hz，1H)，3.33(dd，J＝10.5，4.6Hz，1H)，3.00(ddd，J＝13.6，11.9，3.6Hz，1H)，2.61-2.54(m，1H)，2.53(d，J＝0.9Hz，3H)，2.32-2.20(m，1H)，1.88-1.72(m，2H)，1.47(s，9H)。
LCMS(分析方法A)Rt＝1.40min，MS(ESIpos)：m/z＝442.0(M+H)+。
中间体28BD：3-{[(4aS，7S，7aR)-4-[(叔丁氧基)羰基]-八氢环戊[b]吗啉-7-基]氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酸
将中间体27BD(333mg，0.62mmol)溶解在EtOH(3mL)中，加入2M NaOH(1.2mL)。将反应物在80℃下搅拌24小时。停止反应，冷却至环境温度，在减压下除去乙醇。将所得混合物通过加入2M HCl酸化至～pH 4，此时形成白色沉淀物。将其通过过滤收集，用水洗涤并在真空箱中干燥，得到244mg(77％收率)标题化合物，为灰白色固体。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)：δ[ppm]8.24(s，1H)，7.84(s，1H)，7.74(s，1H)，7.63(s，1H)，4.93(t，J＝5.4Hz，1H)，4.20-4.08(m，1H)，3.88(d，J＝13.4Hz，1H)，3.78-3.68(m，1H)，3.52(td，J＝10.5，6.8Hz，1H)，3.38(dd，J＝10.6，4.8Hz，1H)，3.05(td，J＝13.6，3.6Hz，1H)，2.55(s，3H)，2.54-2.47(m，1H)，2.37(dd，J＝20.9，10.1Hz，1H)，1.90-1.70(m，2H)，1.47(s，9H)。
LCMS(分析方法A)Rt＝1.26min，MS(ESIpos)：m/z＝461.1(M+H)+。
中间体83：(2S)-2-[(苄氧基)甲基]-1，4-二氧杂环己烷
向(2R)-3-(苄氧基)丙-1，2-二醇(2g，11mmol)和四-正丁基溴化铵(0.71g，2.2mmol)在二氯乙烷(52mL)中的溶液中加入氢氧化钠(26.3g，0.66mol)的水溶液(25mL)。然后将反应混合物在50℃下搅拌16小时。加入另外的二氯乙烷(52mL)和氢氧化钠(26.3g，0.66mol)的水溶液(25mL)，并将反应混合物在50℃下再搅拌48小时。将反应混合物在真空下过滤，用乙酸乙酯洗涤。将滤液用水稀释并分层。将有机层进一步用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过Biotage IsoleraTM色谱法(硅胶，用庚烷-EtOAc 1∶0至1∶1洗脱)纯化粗残留物，得到1.25g(54％收率)标题化合物，为无色油状物。
1H NMR(250MHz，氯仿-d)：δ[ppm]7.40-7.27(m，5H)，4.55(s，2H)，3.86-3.57(m，6H)，3.52-3.37(m，3H)。
中间体84：(2S)-1，4-二氧杂环己-2-基甲醇
向中间体83(1.25g，4.74mmol)在乙醇(20mL)中的溶液中加入负载于碳上的10％钯(192mg)，并将反应混合物在氢气气氛下搅拌18小时。将反应混合物通过塞过滤，用EtOAc洗涤，并在减压下浓缩，得到630mg(89％收率)标题化合物，为浅黄色油状物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)：δ[ppm]3.85-3.67(m，5H)，3.66-3.57(m，2H)，3.55(dd，J＝11.7，5.9Hz，1H)，3.46(dd，J＝11.1，10.0Hz，1H)，1.75(s，1H)。
中间体27BE：3-[(2R)-1，4-二氧杂环己-2-基甲氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苄腈
向中间体84(250mg，1.76mmol)在无水DMF(7mL)中的搅拌溶液中加入NaH(60％分散体于矿物油中)(88mg，2.20mmol)。将混合物搅拌15分钟后，一次加入中间体26(385mg，1.76mmol)。将所得混合物在环境温度下搅拌1.5小时。然后将反应混合物倒入盐水中并萃取到EtOAc中。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过BiotageIsoleraTM色谱法(硅胶，用庚烷-EtOAc 1∶0至20∶9洗脱)纯化粗物质，得到460mg(82％收率)标题化合物，为灰白色固体。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)：δ[ppm]7.75(s，1H)，7.71-7.67(m，1H)，7.55-7.49(m，1H)，7.18(dd，J＝2.3，1.2Hz，1H)，4.11-4.05(m，1H)，4.05-3.98(m，2H)，3.93-3.85(m，2H)，3.82(td，J＝11.7，11.1，2.6Hz，1H)，3.78-3.72(m，1H)，3.68(td，J＝11.5，3.2Hz，1H)，3.56(dd，J＝11.4，9.3Hz，1H)，2.54(s，3H)。
LCMS(分析方法A)Rt＝1.17min，MS(ESIpos)：m/z＝317.0(M+H)+。
中间体28BE：3-[(2R)-1，4-二氧杂环己-2-基甲氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酸
将中间体27BE(455mg，1.44mmol)溶解在EtOH(7mL)中，加入2M NaOH(2.9mL)。将反应物在微波中在130℃下搅拌1小时。停止反应，冷却至环境温度，并在减压下除去乙醇。将所得混合物通过加入2M HCl酸化至～pH 4，此时形成白色沉淀。其通过过滤收集，用水洗涤并在真空箱中干燥过夜，得到480mg(99％收率)标题化合物，为灰白色固体。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ8.33(s，1H)，7.69(s，1H)，7.67(s，1H)，7.59(s，1H)，4.17-4.10(m，1H)，4.09-4.00(m，2H)，3.97-3.86(m，2H)，3.83(td，J＝11.7，11.2，2.5Hz，1H)，3.77(d，J＝11.0Hz，1H)，3.69(td，J＝11.3，3.0Hz，1H)，3.59(t，J＝10.7Hz，1H)，2.54(s，3H)。
LCMS(分析方法A)Rt＝1.05min，MS(ESIpos)：m/z＝336.0(M+H)+。
中间体85：(2R)-2-[(苄氧基)甲基]-1，4-二氧杂环己烷
向(2S)-3-(苄氧基)丙-1，2-二醇(0.8g，4.4mmol)和四-正丁基溴化铵(283mg，0.88mmol)在二氯乙烷(21mL)中的溶液中加入氢氧化钠(10.5g，0.26mol)的水溶液(10mL)。然后将反应混合物在50℃下搅拌16小时。加入另外的二氯乙烷(21ml)和氢氧化钠(10.5g，0.26mol)的水溶液(10mL)，将反应混合物在50℃下再搅拌48小时。将反应混合物在真空下过滤并用乙酸乙酯洗涤。将滤液用水稀释，并分层。将有机层进一步用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过Biotage IsoleraTM色谱法(硅胶，用庚烷-EtOAc 1∶1至1∶1洗脱)纯化粗残留物，得到560mg(60％收率)标题化合物，为无色油状物。
1H NMR(250MHz，氯仿-d)：δ[ppm]7.40-7.27(m，5H)，4.55(s，2H)，3.86-3.60(m，6H)，3.52-3.38(m，3H)。
中间体86：(2R)-1，4-二氧杂环己-2-基甲醇
向中间体85(560mg，2.47mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中加入负载于碳上的10％的钯(100mg)，将反应混合物在氢气气氛下搅拌18小时。将溶液通过塞过滤，用EtOAc洗涤，并在减压下浓缩，得到260mg(89％收率)标题化合物，为浅黄色油状物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)：δ[ppm]3.87-3.66(m，5H)，3.65-3.58(m，2H)，3.54(dd，J＝11.7，5.9Hz，1H)，3.46(t，J＝10.6Hz，1H)，1.95(s，1H)。
中间体27BF：3-[(2S)-1，4-二氧杂环己-2-基甲氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苄腈
向中间体86(250mg，2.12mmol)在无水DMF(7mL)中的搅拌溶液中加入NaH(60％分散体于矿物油中)(88mg，2.20mmol)。将混合物搅拌15分钟后，一次加入中间体26(385mg，1.76mmol)。将所得混合物在环境温度下搅拌2.5小时。然后将反应混合物倒入盐水中并萃取到乙酸乙酯中。将有机层用盐水洗涤，分离，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过Biotage IsoleraTM色谱法(硅胶，用庚烷-EtOAc 1∶0至20∶9洗脱)纯化粗物质，得到400mg(72％收率)标题化合物，为浅黄色固体。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)：δ[ppm]7.75(s，1H)，7.69(s，1H)，7.54(s，1H)，7.18(s，1H)，4.11-4.05(m，1H)，4.05-3.98(m，2H)，3.92-3.86(m，2H)，3.82(td，J＝11.7，11.2，2.6Hz，1H)，3.76(d，J＝12.1Hz，1H)，3.68(td，J＝11.3，3.2Hz，1H)，3.56(dd，J＝11.4，9.3Hz，1H)，2.54(s，3H)。
LCMS(分析方法A)Rt＝1.17min，MS(ESIpos)：m/z＝317.0(M+H)+。
中间体28BF：3-[(2S)-1，4-二氧杂环己-2-基甲氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酸
将中间体27BF(395mg，1.25mmol)溶解在乙醇(6mL)中，加入2M NaOH(2.5mL)。将反应物在微波中在130℃下搅拌2小时。停止反应，冷却至环境温度，并在减压下除去乙醇。将所得混合物通过加入2M HCl酸化至～pH 4，此时形成白色沉淀物。将其通过过滤收集，用水洗涤并在真空箱中干燥过夜，得到380mg(89％收率)标题化合物，为灰白色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]13.32(s，1H)，7.98(s，1H)，7.65(s，1H)，7.61(s，1H)，7.49(s，1H)，4.15-4.04(m，2H)，3.93-3.86(m，1H)，3.84(d，J＝11.4Hz，1H)，3.80-3.74(m，1H)，3.71-3.59(m，2H)，3.55-3.47(m，1H)，3.47-3.40(m，1H)。
LCMS(分析方法A)Rt＝1.05min，MS(ESIpos)：m/z＝336.0(M+H)+。
中间体34：3-[3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-({(1R)-1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基}氨基甲酰基)苯氧基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
向中间体5AD(185mg，0.47mmol)、中间体XVIII(130mg，0.57mmol)和DIPEA(248μL，1.42mmol)在DCM(1mL)中的溶液中加入HATU(270mg，0.71mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌2小时。加入DCM(1mL)，将粗反应产物用水(1mL)洗涤。将有机相分离，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过Biotage IsoleraTM色谱法(硅胶，用庚烷-EtOAc 9∶1至1∶9洗脱)纯化粗物质，得到248mg(63％收率)标题化合物，为黄色油状物。
1H NMR(250MHz，氯仿-d)：δ[ppm]7.91(t，J＝1.4Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.76(s，1H)，7.57(d，J＝7.3Hz，1H)，7.51(d，J＝1.2Hz，1H)，7.42(dd，J＝2.4，1.4Hz，1H)，5.59(m，1H)，5.07-4.92(m，1H)，4.35(dd，J＝9.7，6.4Hz，2H)，4.01(dd，J＝9.5，3.7Hz，2H)，2.52(d，J＝1.1Hz，3H)，1.75(d，J＝7.0Hz，3H)，1.44(s，9H)。
LCMS(分析方法A)Rt＝1.49min，MS(ESIpos)：m/z＝508.1(M+H)+。
以类似于针对中间体34所述的步骤，使用HATU和合适的羧酸和胺原料制备以下中间体。
中间体33：3-[3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}氨基甲酰基)苯氧基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
将中间体5AD(205.6mg，0.527mmol)、中间体VI(121mg，0.632mmol)和DIPEA(367μL，2.1mmol)在DCM(5mL)中合并，并加入T3P(470μL，0.79mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后用饱和NaHCO3(5mL)洗涤。分离各层，将水层用DCM(2×5mL)萃取。将合并的有机物经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过Biotage IsoleraTM色谱法(硅胶，用庚烷-EtOAc4∶1至1∶4洗脱)纯化粗物质，得到226mg(74％收率)标题化合物，为无色固体。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)：δ[ppm]8.94(s，2H)，7.90(s，1H)，7.54(s，1H)，7.40(s，1H)，7.22(s，1H)，6.69(d，J＝6.5Hz，1H)，5.36(m，1H)，4.98(ddd，J＝10.4，6.4，4.0Hz，1H)，4.35(dd，J＝9.6，6.5Hz，2H)，4.00(dd，J＝9.7，3.7Hz，2H)，2.54(s，3H)，1.72(d，J＝7.2Hz，3H)，1.45(s，9H)。
LCMS(分析方法A)Rt＝1.33min，MS(ESIpos)：m/z＝508(M-tBu)+。
以类似于针对中间体33所述的步骤，使用T3P和合适的羧酸和胺原料来制备以下中间体。
中间体35：3-(氮杂环丁-3-基氧基)-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
向中间体33(226mg，0.40mmol)溶解在DCM(5mL)中的溶液中加入TFA(0.3mL，4.0mmol)，并将反应物在室温下搅拌直到气体释放停止。将反应混合物用饱和NaHCO3溶液中和，产生沉淀。其通过在减压下过滤收集，并在真空箱中干燥，得到188.7mg(定量收率)标题化合物，为白色粉末。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]9.42-9.09(m，3H)，7.94(s，1H)，7.65(s，1H)，7.42(m，2H)，5.30(m，1H)，5.17-4.92(m，1H)，4.03-3.76(m，2H)，3.62-3.51(m，2H)，1.62(d，J＝7.1Hz，3H)。
LCMS(分析方法A)Rt＝0.94min，MS(ESIpos)：m/z＝464.0(M+H)+。
中间体36：3-(氮杂环丁-3-基氧基)-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基}苯甲酰胺
向中间体34(248mg，0.30mmol，68％纯度)在DCM(1mL)中的溶液中加入TFA(0.1mL)，然后搅拌4小时。将反应混合物在减压下浓缩，将残留物溶于水中并用10M NaOH溶液碱化至pH～4，得到灰白色沉淀物，将其通过过滤收集，得到81mg(53％收率)标题化合物，为灰白色粉末。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]9.35(d，J＝6.9Hz，1H)，8.24(d，J＝8.8Hz，1H)，8.06(d，J＝8.8Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.65(s，1H)，7.43(d，J＝11.9Hz，2H)，5.52-5.45(m，1H)，5.17(q，J＝5.8Hz，1H)，3.92(t，J＝7.6Hz，2H)，3.65-3.61(m，2H)，1.66(d，J＝7.1Hz，3H)。
LCMS(分析方法A)Rt＝0.88min，MS(ESIpos)m/z 464(M+H)+。
以类似于针对中间体36所述的步骤，使用TFA和合适的N-Boc保护胺原料来制备以下中间体。
中间体6AY：4-甲基苯磺酸1，1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基酯
将四氢-2H-噻喃-4-醇1，1-二氧化物(660mg，4.39mmol)、4-甲基苯磺酰氯(922、mg，4.83、mmol)、TEA(920μl，6.6mmol)、三甲胺盐酸盐(42.0mg，439μmol)的混合物在DCM(5.4mL)中在室温下搅拌直到完全转化。加入DCM和水，分离各层。将有机层在减压下蒸发至干燥，将残留物通过柱色谱法纯化，得到1.03g(77％收率)标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]0.16-0.84(m，1H)1.99-2.18(m，4H)2.43(s，3H)3.01-3.24(m，4H)4.83(dt，1H)7.49(d，2H)7.85(d，2H)。
中间体4AZ：3-[(1，1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酸甲酯
在90℃下，将中间体3(519mg，2.08mmol)、中间体6AY(951mg，3.13mmol)，Cs2CO3(1.02g，3.13mmol)的混合物在DMF(15mL)中搅拌直到完全转化。将混合物在减压下蒸发至干燥，将残留物通过柱色谱法(硅胶，己烷/EE梯度)纯化，得到680mg(86％收率)标题化合物。
LCMS，方法1，rt：1.10min，MS ES+m/z＝382(M+H)+。
中间体5AZ：3-[(1，1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酸
将中间体4AZ(680mg，1.78mmol)、NaOH水溶液(356mg，8.91mmol，2M)和MeOH(50mL)的混合物在室温下搅拌直到完全转化。将溶剂在减压下蒸发，加入HCl水溶液(2M)以将pH值调节至pH：6。分离水层，将有机层在减压下蒸发至干燥。将残留物通过柱色谱法(硅胶)纯化，得到288mg(44％收率)标题化合物。
LCMS，方法1，rt：0.92min，MS ES+m/z＝368(M+H)+。
中间体4BA：3-(5-乙基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酸甲酯
将中间体8(950mg，2.73mmol)、2-溴-5-乙基-1，3-噻唑(681mg，3.55mmol)、[1，1，-双(二苯基膦基)-二茂铁]-二氯化钯(II)(334mg，409μmol)和K2CO3(6.5ml，1.0M，6.5mmol)的混合物在THF(45mL)中在回流下搅拌直到完全转化，并在减压下蒸发至干燥。将残留物通过柱色谱法(硅胶，己烷/EE/MeOH梯度)纯化，得到265mg(29％收率)标题化合物。
LCMS，方法1，rt：1.33min，MS ES+m/z＝334(M+H)+。
中间体5BA：3-(5-乙基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酸
将中间体4BA(265mg，94％纯度，780μmol)在MeOH(5mL)、THF(5mL)和NaOH水溶液(780μl，2.0M，1.6mmol)中的溶液在室温下搅拌直到完全转化。加入水并将pH值调节至pH：2。将水相用EE萃取，将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发至干燥，得到252mg(100％收率)标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
LCMS，方法1，MS ES+m/z＝320(M+H)+。
中间体4BB：3-(5-环丁基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基1苯甲酸甲酯
将中间体8(870mg，2.50mmol)、2-氯-5-环丁基-1，3-噻唑(564mg，3.25mmol)、[1，1，-双(二苯基膦基)-二茂铁]-二氯化钯(II)(306mg，375μmol)和K2CO3(6.0ml，1.0M，6.0mmol)的混合物在THF(41mL)中在回流下搅拌直至完全转化，并在减压下蒸发至干燥。通过柱色谱法(硅胶，己烷/EE梯度)纯化残留物，得到390mg(43％收率)标题化合物。
LCMS，方法1，rt：1.46min，MS ES+m/z＝360(M+H)+。
中间体5BB：3-(5-环丁基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酸
将中间体4BB(390mg，94％纯度，1.02mmol)在MeOH和NaOH水溶液(1.5ml，2.0M，3.1mmol)中的溶液在室温下搅拌直到完全转化。加入水并将pH值调节至pH：2。将水相用EE萃取，将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发至干燥，得到334mg(95％)标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
LCMS，方法1，rt：1.23min，MS ES+m/z＝346(M+H)+。
中间体4BC：3-[5-(丙-2-基)-1，3-噻唑-2-基]-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酸甲酯
将中间体8(870mg，2.50mmol)、2-溴-5-(丙-2-基)-1，3-噻唑(669mg，3.25mmol)，[1，1，-双(二苯基膦基)-二茂铁]-二氯化钯(II)(306mg，375μmol)和K2CO3(6.0ml，1.0M，6.0mmol)的混合物在THF(41ml)中在回流下搅拌至完全转化，并在减压下蒸发至干燥。将残留物通过柱色谱法(硅胶，己烷/EE/MeOH梯度)纯化，得到451mg(52％收率)标题化合物。
LCMS，方法1，rt：1.41min，MS ES+：MS ES+m/z＝348(M+H)+。
中间体5BC：3-[5-(丙-2-基)-1，3-噻唑-2-基]-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酸
将中间体4BC(390mg，94％纯度，1.06mmol)在MeOH和NaOH水溶液(1.6ml，2.0M，3.2mmol)中的溶液在室温下搅拌直到完全转化。加入水并将pH值调节至pH：2。将水相用EE萃取，将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发至干燥，得到400mg标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
LCMS，方法1，rt：1.17min，MS ES+m/z＝334(M+H)+。
中间体6AZ：4-甲基苯磺酸(3R)-四氢呋喃-3-基酯
将(3R)-四氢呋喃-3-醇(18g，204mmol)、TEA(42.7ml，306mmol)、三甲胺盐酸盐(1.95g，20.4mmol)的混合物在DCM(626ml)中在室温下搅拌20分钟。加入4-甲基苯磺酰氯(42.8g，225mmol)，将反应混合物在室温下搅拌直到完全转化。向反应混合物中加入N，N-二甲基乙二胺(26.4ml，245mmol)，并搅拌30分钟以消耗未反应的4-甲基苯磺酰氯。加入水，将混合物用DCM(3x)萃取。将合并的有机层在减压下蒸发至干燥，将残留物通过柱色谱法(硅胶，己烷/EE/DCM/MeOH梯度)纯化，得到41.0g(83％收率)标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]1.79-1.95(m，1H)2.08(dtd，1H)2.43(s，3H)3.57-3.81(m，4H)5.12(ddt，1H)7.49(d，2H)7.81(d，2H)。
中间体95：3-溴-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酸甲酯
在80℃下，将中间体1(3.00g，13.0mmol)、中间体6AZ(4.72g，19.5mmol)和Cs2CO3(6.35g，19.5mmol)的混合物在DMF 25ml中搅拌直到完全转化。将反应混合物冷却至室温，将固体通过过滤并用DMF洗涤。将滤液蒸发，通过柱色谱法(硅胶，己烷/EE梯度)纯化残留物，得到2.63g(67％收率)标题化合物。
LCMS，方法1，rt：1.17min，MS ES+m/z＝301(M+H)+。
中间体94：3-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯
在90℃下，将中间体95(2.63g，8.73mmol)、4，4，4’，4’，5，5，5’，5’-八甲基-2，2′-双-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(5.54g，21.8mmol)、乙酸钾(3.00g，30.6mmol)和[1，1′-双(二苯基膦基)-二茂铁]-二氯化钯(II)(638mg，873μmol)的混合物在1，4-二氧杂环己烷(50ml)中搅拌直到完全转化。将混合物通过过滤，并将滤液在减压下蒸发至干燥。通过柱色谱法(硅胶，己烷/EE/MeOH梯度)纯化残留物，得到4.36g标题化合物。
LCMS，方法1，rt：1.31min，MS ES+m/z＝349(M+H)+。
中间体4BD：3-(5-乙基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酸甲酯
将中间体94(1.00g，2.87mmol)、2-溴-5-乙基-1，3-噻唑(662mg，3.45mmol)、[1，1，-双(二苯基膦基)-二茂铁]-二氯化钯(II)(352mg，431μmol)和K2CO3(6.9ml，1.0M，6.9mmol)的混合物在THF(47ml)中在回流下搅拌直到完全转化，并在减压下蒸发至干燥。将残留物通过柱色谱法(硅胶，己烷/EE梯度)纯化，得到327mg(34％收率)标题化合物。
LCMS，方法1，rt：1.33min，MS ES+m/z＝334(M+H)+。
中间体5BD：3-(5-乙基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酸
将中间体4BD(327mg，94％纯度，922μmol)在MeOH(8.5ml)、THF(8.5ml)和NaOH水溶液(920μl，2.0M，1.8mmol)中的溶液在室温下搅拌直到完全转化。加入水并将pH值调节至pH：2。将水相用EE萃取，将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发至干燥，得到299mg标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
LCMS，方法1，rt：1.10min，MS ES+m/z＝320(M+H)+。
中间体4BE：3-(5-环丁基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酸甲酯
类似于将中间体94转化为中间体4BD，中间体94(1.00g，2.87mmol)与2-氯-5-环丁基-1，3-噻唑(648mg，3.73mmol)反应得到410mg(39％收率)标题化合物。
LCMS，方法1，rt：1.46min，MS ES+m/z＝360(M+H)+。
中间体5BE：3-(5-环丁基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酸
类似于将中间体4BD转化为中间体5BD，对中间体4BE(410mg，94％纯度，1.07mmol)进行皂化得到413mg标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
LCMS，方法1，rt：1.22min，MS ES+m/z＝346(M+H)+。
中间体4BF：3-[5-(丙-2-基)-1，3-噻唑-2-基]-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酸甲酯
类似于将中间体94转化为中间体4BD，中间体94(1.00g，2.87mmol)与2-溴-5-(丙-2-基)-1，3-噻唑(710mg，3.45mmol)反应得到374mg(37％收率)标题化合物。
LCMS，方法1，rt：1.41min，MS ES+m/z＝348(M+H)+。
中间体5BF：3-[5-(丙-2-基)-1，3-噻唑-2-基]-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酸
类似于将中间体4BD转化为中间体5BD，对中间体4BF(374mg，94％纯度，1.01mmol)进行皂化得到333mg(99％收率)标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
LCMS，方法1，rt：1.17min，MS ES+m/z＝334(M+H)+。
中间体4BG：3-(5-氯-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酸甲酯
类似于将中间体94转化为中间体4BD，中间体94(500mg，1.44mmol)与2，5-二氯-1，3-噻唑(288mg，1.87mmol)反应得到347mg(71％收率)标题化合物。
LCMS，方法1，rt：1.36min，MS ES+m/z＝340(M+H)+。
中间体5BG：3-(5-氯-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酸
类似于将中间体4BD转化为中间体5BD，对中间体4BG(347mg，1.02mmol)进行皂化得到300mg(90％收率)标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
LCMS，方法1，rt：1.12min，MS ES+m/z＝326(M+H)+。
中间体4BH：3-(5-氯-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酸甲酯
类似于将中间体8转化为中间体4BA，中间体8(500mg，1.44mmol)与2，5-二氯-1，3-噻唑(288mg，1.87mmol)反应得到249mg(51％收率)标题化合物。
LCMS，方法1，rt：1.36min，MS ES+m/z＝340(M+H)+。
中间体5BH：3-(5-氯-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酸
类似于将中间体4BA转化为中间体5BA，对中间体4BH(239mg，703μmol)进行皂化得到282mg标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
LCMS，方法1，rt：1.11min，MS ES+m/z＝326(M+H)+。
中间体4BI：3-(5-氯-1，3-噻唑-2-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酸甲酯
类似于将中间体94转化为中间体4BD，中间体14W(500mg，1.38mmol)与2，5-二氯-1，3-噻唑(255mg，1.66mmol)反应得到380mg(78％收率)标题化合物。
LCMS，方法1，rt：1.42min，MS ES+m/z＝354(M+H)+。
中间体5BI：3-(5-氯-1，3-噻唑-2-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酸
类似于将中间体4BD转化为中间体5BD，对中间体4BI(300mg，848μmol)进行皂化得到353mg标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
LCMS，方法1，rt：1.17min，MS ES+m/z＝340(M+H)+。
中间体6BA：4-甲基苯磺酸(3R)-四氢呋喃-3-基甲酯
类似于中间体6AZ的合成，(3S)-四氢呋喃-3-基甲醇(5.4g，52.87mmol)与4-甲基苯磺酰氯(11.09g，58.16mmol)反应得到12.26g(90％收率)标题化合物。
LCMS，方法1，rt：1.02min，MS ES+m/z＝257(M+H)+。
中间体97：3-溴-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基甲氧基]苯甲酸甲酯
类似于中间体1和中间体6AZ反应得到中间体95，中间体1(2.25g，9.75mmol)与中间体6BA(3.0g，11.7mmol)反应得到3.44g标题化合物。
LCMS，方法1，rt：1.25min，MS ES+m/z＝317(M+H)+。
中间体96：3-[(3R)-四氢呋喃-3-基甲氧基]-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯
类似于将中间体95转化为中间体94，中间体97(4.11g，13.0mmol)与4，4，4’，4’，5，5，5’，5’-八甲基-2，2′-双-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(8.28g，32.6mmol)反应得到5.16g标题化合物。
LCMS，方法1，rt：1.43min，MS ES+m/z＝363(M+H)+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]1.26-1.33(m，12H)1.61-1.74(m，1H)1.92-2.11(m，1H)2.56-2.75(m，1H)3.53(dd，1H)3.65(d，1H)3.71-3.82(m，2H)3.85(s，3H)3.96(d，1H)4.00(d，1H)7.38(dd，1H)7.54(dd，1H)7.84(d，1H)。
中间体4BJ：3-(5-乙基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基甲氧基]苯甲酸甲酯
类似于将中间体94转化为中间体4BD，中间体96(1.00g，2.76mmol)与2-溴-5-乙基-1，3-噻唑(583mg，3.04mmol)反应得到493mg(51％收率)标题化合物。
LCMS，方法1，rt：1.38min，MS ES+m/z＝348(M+H)+。
中间体5BJ：3-(5-乙基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基甲氧基]苯甲酸
类似于将中间体4BD转化为中间体5BD，对中间体4BJ(490mg，94％纯度，1.33mmol)进行皂化得到448mg标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
LCMS，方法1，rt：1.15min，MS ES+m/z＝334(M+H)+。
中间体4BK：3-[5-(丙-2-基)-1，3-噻唑-2-基]-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基甲氧基]苯甲酸甲酯
类似于将中间体94转化为中间体4BD，中间体96(1.00g，2.76mmol)与2-溴-5-(丙-2-基)-1，3-噻唑(626mg，3.04mmol)反应得到445mg(45％收率)标题化合物。
LCMS，方法1，rt：1.46min，MS ES+m/z＝362(M+H)+。
中间体5BK：3-[5-(丙-2-基)-1，3-噻唑-2-基]-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基甲氧基]苯甲酸
类似于将中间体4BD转化为中间体5BD，对中间体4BK(450mg，94％纯度，1.17mmol)进行皂化得到400mg(98％收率)标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
LCMS，方法1，rt：1.23min，MS ES+m/z＝348(M+H)+。
中间体6BB：4-甲基苯磺酸(2R)-四氢呋喃-2-基甲酯
类似于中间体6AZ的合成，(2R)-四氢呋喃-2-基甲醇(4.00g，39.2mmol)与4-甲基苯磺酰氯(8.21g，43.1mmol)反应得到10.1g标题化合物。
LCMS，方法1，rt：1.05min，MS ES+m/z＝257(M+H)+。
中间体99：3-溴-5-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酸甲酯
类似于中间体1和中间体6AZ反应得到中间体95，中间体1(4.94g，21.4mmol)与中间体6BB(6.58g，25.7mmol)反应得到6.26g(93％收率)标题化合物。
中间体98：3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲氧基]-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯
类似于将中间体95转化为中间体94，中间体99(6.26g，19.9mmol)与4，4，4’，4’，5，5，5’，5’-八甲基-2，2′-双-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(12.6g，49.7mmol)反应得到6.26g(87％收率)标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]1.23-1.39(m，12H)1.66-1.77(m，1H)1.78-1.94(m，2H)1.94-2.04(m，1H)3.62-3.72(m，1H)3.73-3.82(m，1H)3.86(s，3H)3.94-4.08(m，2H)4.11-4.22(m，1H)7.39(dd，1H)7.55(dd，1H)7.81-7.89(m，1H)。
中间体4BL：3-(5-乙基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酸甲酯
类似于将中间体94转化为中间体4BD，中间体98(1.00g，2.76mmol)与2-溴-5-乙基-1，3-噻唑(583mg，3.04mmol)反应得到182mg(19％收率)标题化合物。
LCMS，方法1，rt：1.39min，MS ES+m/z＝348(M+H)+。
中间体5BL：3-(5-乙基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酸
类似于将中间体4BD转化为中间体5BD，对中间体4BL(188mg，94％纯度，509μmol)进行皂化得到185mg标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
LCMS，方法1，rt：1.17min，MS ES+m/z＝334(M+H)+。
中间体4BM：3-(5-环丁基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酸甲酯
类似于将中间体94转化为中间体4BD，中间体98(1.00g，2.76mmol)与2-氯-5-环丁基-1，3-噻唑(527mg，3.04mmol)反应得到329mg(32％收率)标题化合物。
LCMS，方法1，rt：1.52min，MS ES+m/z＝374(M+H)+。
中间体5BM：3-(5-环丁基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酸
类似于将中间体4BD转化为中间体5BD，对中间体4BM(329mg，94％纯度，828μmol)进行皂化得到316mg标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
LCMS，方法1，rt：1.30min，MS ES+m/z＝360(M+H)+。
中间体4BN：3-[5-(丙-2-基)-1，3-噻唑-2-基]-5-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酸甲酯
类似于将中间体94转化为中间体4BD，中间体98(1.00g，2.76mmol)与2-溴-5-(丙-2-基)-1，3-噻唑(626mg，3.04mmol)反应得到386mg(39％收率)标题化合物。
LCMS，方法1，rt：1.47min，MS ES+m/z＝362(M+H)+。
中间体5BN：3-[5-(丙-2-基)-1，3-噻唑-2-基]-5-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酸
类似于将中间体4BD转化为中间体5BD，对中间体4BN(386mg，94％纯度，1.00mmol)进行皂化得到401mg标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
LCMS，方法1，rt：1.26min，MS ES+m/z＝348(M+H)+。
中间体101：3-溴-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基甲氧基]苯甲酸甲酯
类似于中间体1和中间体6AZ反应得到中间体95，中间体1(4.85g，21.0mmol)与中间体17A(6.45g，25.2mmol)反应得到7.47g标题化合物。
LCMS，方法1，rt：1.25min，MS ES+m/z＝315(M+H)+。
中间体100：3-[(3S)-四氢呋喃-3-基甲氧基]-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯
类似于将中间体95转化为中间体94，中间体101(7.47g，23.7mmol)与4，4，4’，4’，5，5，5’，5’-八甲基-2，2′-双-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(15.0g，59.3mmol)反应得到9.27g标题化合物。
LCMS，方法1，rt：1.36min，MS ES+m/z＝363(M+H)+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]1.27-1.33(m，12H)1.63-1.78(m，1H)1.94-2.07(m，1H)2.56-2.72(m，1H)3.54(dd，1H)3.66(d，1H)3.73-3.83(m，2H)3.86(s，3H)3.99(dd，2H)7.39(dd，1H)7.55(dd，1H)7.81-7.89(m，1H)。
中间体4BO：3-(5-乙基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基甲氧基]苯甲酸甲酯
类似于将中间体94转化为中间体4BD，中间体100(1.00g，2.76mmol)与2-溴-5-乙基-1，3-噻唑(583mg，3.04mmol)反应得到538mg(56％收率)标题化合物。
LCMS，方法1，rt：1.38min，MS ES+m/z＝348(M+H)+。
中间体5BO：3-(5-乙基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基甲氧基]苯甲酸
类似于将中间体4BD转化为中间体5BD，对中间体4BO(538mg，94％纯度，1.46mmol)进行皂化得到525mg标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
LCMS，方法1，rt：1.15min，MS ES+m/z＝334(M+H)+。
中间体4BP：3-[5-(丙-2-基)-1，3-噻唑-2-基]-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基甲氧基]苯甲酸甲酯
类似于将中间体94转化为中间体4BD，中间体100(1.00g，2.76mmol)与2-溴-5-(丙-2-基)-1，3-噻唑(626mg，3.04mmol)反应得到570mg(57％收率)标题化合物。
LCMS，方法1，rt：1.46min，MS ES+m/z＝362(M+H)+。
中间体5BP：3-[5-(丙-2-基)-1，3-噻唑-2-基]-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基甲氧基]苯甲酸
类似于将中间体4BD转化为中间体5BD，对中间体4BP(570mg，94％纯度，1.48mmol)进行皂化得到534mg标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
LCMS，方法1，rt：1.22min，MS ES+m/z＝348(M+H)+。
中间体4BQ：3-(5-氯-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基甲氧基]苯甲酸甲酯
类似于将中间体94转化为中间体4BD，中间体100(100mg，276μmol)与2，5-二氯-1，3-噻唑(51.0mg，331μmol)反应得到77.8mg(80％收率)标题化合物。
LCMS，方法1，rt：1.42min，MS ES+m/z＝354(M+H)+。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]1.71(d，1H)1.98-2.11(m，1H)2.61-2.75(m，1H)3.57(dd，1H)3.67(td，1H)3.73-3.85(m，2H)3.89(s，3H)3.98-4.05(m，1H)4.06-4.16(m，1H)7.55(dd，1H)7.64(dd，1H)7.96-8.06(m，2H)。
中间体5BQ：3-(5-氯-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基甲氧基]苯甲酸
类似于将中间体4BD转化为中间体5BD，对中间体4BQ(347mg，981μmol)进行皂化得到329mg(99％收率)标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
LCMS，方法1，rt：1.18min，MS ES+m/z＝340(M+H)+。
中间体6BC：4-甲基苯磺酸(2S)-四氢呋喃-2-基甲酯
类似于中间体6AZ的合成，(2S)-四氢呋喃-2-基甲醇(3.00g，29.4mmol)与4-甲基苯磺酰氯(6.16g，32.3mmol)反应得到6.22g(83％收率)标题化合物。
LCMS，方法1，rt：1.06min，MS ES+m/z＝257(M+H)+。
中间体103：3-溴-5-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酸甲酯
类似于中间体1和中间体6AZ反应得到中间体95，中间体1(4.94g，21.4mmol)与中间体6BC(6.58g，25.7mmol)反应得到4.08g(61％收率)标题化合物。
LCMS，方法1，rt：1.26min，MS ES+m/z＝315(M+H)+。
中间体102：3-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯
类似于将中间体95转化为中间体94，中间体103(4.08g，12.9mmol)与4，4，4’，4’，5，5，5’，5’-八甲基-2，2′-双-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(8.22g，32.4mmol)反应得到6.62g(80％收率)标题化合物。
LCMS，方法1，rt：1.40min，MS ES-m/z＝641(M-H)-。
中间体4BR：3-(5-乙基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酸甲酯
类似于将中间体94转化为中间体4BD，中间体102(1.00g，2.76mmol)与2-溴-5-乙基-1，3-噻唑(583mg，3.04mmol)反应得到480mg(50％收率)标题化合物。
LCMS，方法1，rt：1.40min，MS ES+m/z＝348(M+H)+。
中间体5BR：3-(5-乙基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酸
类似于将中间体4BD转化为中间体5BD，对中间体4BR(480mg，94％纯度，1.30mmol)进行皂化得到552mg标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
LCMS，方法1，rt：1.19min，MS ES+m/z＝334(M+H)+。
中间体4BS：3-(5-环丁基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酸甲酯
类似于将中间体94转化为中间体4BD，中间体102(1.00g，2.76mmol)与2-氯-5-环丁基-1，3-噻唑(527mg，3.04mmol)反应得到590mg(58％收率)标题化合物。
LCMS，方法1，rt：1.52min，MS ES+m/z＝374(M+H)+。
中间体5BS：3-(5-环丁基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酸
类似于将中间体4BD转化为中间体5BD，对中间体4BS(594mg，94％纯度，1.50mmol)进行皂化得到634mg标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
LCMS，方法1，rt：1.31min，MS ES+m/z＝360(M+H)+。
中间体4BT：3-[5-(丙-2-基)-1，3-噻唑-2-基]-5-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酸甲酯
类似于将中间体94转化为中间体4BD，中间体102(1.00g，2.76mmol)与2-溴-5-(丙-2-基)-1，3-噻唑(626mg，3.04mmol)反应得到485mg(49％收率)标题化合物。
LCMS，方法1，rt：1.47min，MS ES+m/z＝362(M+H)+。
中间体5BT：3-[5-(丙-2-基)-1，3-噻唑-2-基]-5-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酸
类似于将中间体4BD转化为中间体5BD，对中间体4BT(490mg，94％纯度，1.27mmol)进行皂化得到444mg(100％收率)标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
LCMS，方法1，rt：1.25min，MS ES+m/z＝348(M+H)+。
中间体104：1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-醇
将1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-酮(2.40g，13.2mmol)、NaBH4(1.50g，39.7mmol)的混合物在MeOH中在室温下搅拌16小时。加入饱和NaHCO3水溶液，将水层用DCM(3×)萃取。将合并的有机层在减压下减至干燥，得到2.14g(88％收率)标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
中间体6BD：4-甲基苯磺酸1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基酯
类似于中间体6AZ的合成，中间体104(2.14g，11.7mmol)与4-甲基苯磺酰氯(2.45g，12.9mmol)反应得到3.70g(94％收率)标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]1.59(m，2H)1.65-1.79(m，2H)2.42(s，3H)2.70(m，2H)3.14(q，J＝10.31Hz，2H)4.52(dt，1H)7.47(d，2H)7.75-7.86(m，2H)。
中间体4BU：3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-{[1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基]氧基}苯甲酸甲酯
类似于中间体3A与中间体6AY反应得到中间体4AZ，中间体3(1.89g，7.59mmol)与中间体6BD(3.7g，90％纯度，9.87mmol)反应得到2.0g(64％收率)标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]1.69(d，2H)1.93(d，2H)2.58-2.69(m，2H)2.78-2.92(m，2H)3.13-3.27(m，2H)3.89(s，3H)4.55-4.69(m，1H)7.51(dd，1H)7.61-7.69(m，2H)7.97(t，1H)。
中间体5BU：3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-{[1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基]氧基}苯甲酸
类似于将中间体4BD转化为中间体5BD，对中间体4BU(2.0g，4.83mmol)进行皂化得到1.9g(98％收率)标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]1.58-1.77(m，2H)1.95(dd，2H)2.57-2.69(m，2H)2.76-2.94(m，2H)3.20(q，2H)4.46-4.67(m，1H)7.50(dd，1H)7.53-7.69(m，2H)7.95(t，1H)。
中间体105：1-(2，2-二氟乙基)哌啶-4-醇
类似于中间体104的合成，对1-(2，2-二氟乙基)哌啶-4-酮(2.70g，16.5mmol)进行还原得到2.20g(80％收率)标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
中间体6BE：4-甲基苯磺酸1-(2，2-二氟乙基)哌啶-4-基酯
类似于中间体6AZ的合成，中间体105(2.20g，13.3mmol)与4-甲基苯磺酰氯(2.79g，14.7mmol)反应得到4.80g标题化合物。
LCMS，方法1，rt：0.86min，MS ES+m/z＝320(M+H)+。
中间体4BV：3-{[1-(2，2-二氟乙基)哌啶-4-基]氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酸甲酯
类似于中间体3A与中间体6AY反应得到中间体4AZ，中间体3(2.25g，9.02mmol)与中间体6BE(4.80g，纯度为90％，13.5mmol)反应得到2.1g(59％收率)标题化合物。
LCMS，方法1，rt：0.94min，MS ES+m/z＝397(M+H)+。
中间体5BV：3-{[1-(2，2-二氟乙基)哌啶-4-基]氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酸
类似于将中间体4BD转化为中间体5BD，对中间体4BV(2.10g，5.30mmol)进行皂化得到600mg(30％收率)标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
LCMS，方法1，rt：0.76and 0.83min，MS ES+m/z＝383(M+H)+。
中间体6BF：4-甲基苯磺酸(3-甲基氧杂环丁-3-基)甲酯
类似于中间体6AZ的合成，(3-甲基氧杂环丁-3-基)甲醇(630mg，6.17mmol)与4-甲基苯磺酰氯(1.29g，6.79mmol)反应得到1.20g(76％收率)标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.13-1.23(m，3H)2.43(s，3H)4.11(s，2H)4.15-4.20(m，2H)4.22-4.28(m，2H)7.50(d，2H)7.77-7.86(m，2H)。
中间体4BW：3-[(3-甲基氧杂环丁-3-基)甲氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酸甲酯
类似于中间体3A与中间体6AY反应得到中间体4AZ，中间体3(200mg，802μmol)与中间体6BF(308mg，1.20mmol)反应得到80.0mg(30％收率)标题化合物。
LCMS，方法1，rt：1.24min，MS ES+m/z＝334(M+H)+。
中间体5BW：3-[(3-甲基氧杂环丁-3-基)甲氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酸
类似于将中间体4BD转化为中间体5BD，对中间体4BW(80.0mg，240μmol)进行皂化得到75.0mg(98％收率)标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
LCMS，方法1，rt：1.03min，MS ES+m/z＝320(M+H)+。
中间体6BG：4-甲基苯磺酸(2-甲基四氢呋喃-2-基)甲酯，两种对映异构体的混合物
类似于中间体6AZ的合成，外消旋(2-甲基四氢呋喃-2-基)甲醇(944mg，8.13mmol)与4-甲基苯磺酰氯(1.70g，8.94mmol)反应得到1.68g(76％收率)标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]0.99-1.12(s，3H)1.47-1.65(m，1H)1.66-1.89(m，3H)2.37-2.47(s，3H)3.49-3.63(m，1H)3.63-3.74(m，1H)3.78-3.92(m，2H)7.49(d，2H)7.72-7.96(d，2H)。
中间体5BX：3-[(2-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酸，两种对映异构体的混合物
将中间体3(400mg，1.60mmol)、中间体6BG(650mg，2.40mmol)和Cs2CO3(783mg，2.40mmol)的混合物在DMF(12ml)中在90℃下搅拌3天。过滤混合物，并将滤液在减压下蒸发至干燥，得到2.34g标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
LCMS，方法1，rt：1.18min，MS ES+m/z＝334(M+H)+。
中间体6BH：4-甲基苯磺酸(3-甲基四氢呋喃-3-基)甲酯，两种对映异构体的混合物
类似于中间体6AZ的合成，外消旋(3-甲基四氢呋喃-3-基)甲醇(1.00g，8.61mmol)与4-甲基苯磺酰氯(1.81g，9.47mmol)反应得到2.00g(82％收率)标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]0.93-1.05(m，3H)1.54(ddd，1H)1.69(ddd，1H)2.37-2.47(m，3H)3.22(d1H)3.45(d，1H)3.59-3.73(m，2H)3.81-3.92(m，2H)7.50(d，2H)7.80(d，2H)。
中间体4BY：3-[(3-甲基四氢呋喃-3-基)甲氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酸甲酯，两种对映异构体的混合物
类似于中间体3A与中间体6AY反应得到中间体4AZ，中间体3(1.11g，4.44mmol)与中间体6BH(2.00g，90％纯度，6.66mmol)反应得到1.10g(75％纯度，53％收率)标题化合物。
LCMS，方法1，rt：1.37min，MS ES+m/z＝348(M+H)+。
中间体5BY：3-[(3-甲基四氢呋喃-3-基)甲氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酸，两种对映异构体的混合物
类似于将中间体4BD转化为中间体5BD，对中间体4BY(1.10g，3.17mmol)进行皂化得到700mg(63％收率)标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]1.21(s，3H)1.67(ddd，1H)1.86-2.01(m，1H)3.39(d，1H)3.71(d，1H)3.75-3.88(m，2H)3.90-4.03(m，2H)7.53(dd，1H)7.56-7.67(m，2H)7.98(t，1H)。
中间体4BI：4-甲基苯磺酸1-甲基-6-氧代哌啶-3-基酯，两种对映异构体的混合物
类似于中间体6AZ的合成，外消旋5-羟基-1-甲基哌啶-2-酮(800mg，6.19mmol)与4-甲基苯磺酰氯(1.33g，6.81mmol)反应得到1.33g(76％收率)标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]1.74-1.87(m，1H)1.87-2.01(m，1H)2.15-2.25(m，2H)2.43(s，3H)2.71(s，3H)3.19-3.28(m，1H)3.53(dd，1H)4.88-5.02(m，1H)7.49(d，2H)7.79-7.91(m，2H)。
中间体4BZ：3-[(1-甲基-6-氧代哌啶-3-基)氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酸甲酯，两种对映异构体的混合物
类似于中间体3A与中间体6AY反应得到中间体4AZ，中间体3(702mg，2.82mmol)与中间体4BI(1.33g，90％纯度，4.22mmol)反应得到350mg(34％收率)标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]2.06(br.s.，2H)2.20-2.30(m，1H)2.31-2.42(m，1H)2.81(s，3H)3.41-3.46(m，1H)3.65(m，1H)3.89(s，3H)4.99-5.13(m，1H)7.57(dd，1H)7.63-7.74(m，2H)8.02(t，1H)。
中间体5BZ：3-[(1-甲基-6-氧代哌啶-3-基)氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酸，两种对映异构体的混合物
类似于将中间体4BD转化为中间体5BD，对中间体4BZ(350mg，971μmol)进行皂化得到330mg(98％收率)标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]2.01-2.10(m，2H)2.21-2.31(m，1H)2.31-2.42(m，1H)2.79-2.84(m，3H)3.39-3.45(m，2H)3.66(dd，1H)5.05(m，1H)7.55(dd，1H)7.62-7.71(m，2H)8.00(t，1H)。
中间体4CA：3-[(2-羟基环戊基)氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酸甲酯，两种反式立体异构体的混合物
将中间体3(360mg，1.44mmol)、6-氧杂双环[3.1.0]己烷(182mg，2.17mmol)、KOtBu(16.2mg，144μmol)的混合物在DMF(11ml)中在130℃下搅拌6小时。向该混合物中加入水和DCM，分离各相。将有机层用DCM(3×)萃取。将合并的有机层蒸发至干燥，将残留物通过柱色谱法纯化，得到800mg标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
LCMS，方法1，rt：1.21min，MS ES+m/z＝334(M+H)+。
中间体5CA：3-[(2-羟基环戊基)氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酸，两种反式立体异构体的混合物
类似于将中间体4BD转化为中间体5BD，对中间体4CA(500mg，1.50mmol)进行皂化得到380mg(79％收率)标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
中间体5CB：3-[(3-羟基丁-2-基)氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酸，两种反式立体异构体的混合物
将中间体3(600mg，2.4mmol)和顺式-2，3-环氧丁烷(840μl，9.6mmol)在THF(18.0ml)中用NaOH(14.4ml，1.0M，14.4mmol)处理并在回流下加热72小时。将pH值调节至pH：5，将反应混合物用乙酸乙酯萃取，将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发至干燥，得到1.30g标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
LCMS，方法1，rt：0.97min，MS ES+m/z＝308(M+H)+。
中间体4CC：3-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酸甲酯
将中间体3(221mg，887μmol)、2，2-二甲基环氧乙烷(320mg，4.43mmol)和K2CO3(245mg，1.77mmol)的混合物在DMSO(17ml)中在130℃下搅拌3小时。将混合物在减压下蒸发至干燥，并通过柱色谱法(硅胶)纯化，得到230mg(81％收率)标题化合物。
中间体5CC：3-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酸
类似于将中间体4BD转化为中间体5BD，对中间体4CC(230mg，716μmol)进行皂化得到180mg(82％收率)标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
中间体106：9-[3-氰基-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯氧基]-3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-羧酸叔丁酯，两种立体异构体(顺式/反式)的混合物
向9-羟基-3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-羧酸叔丁酯(两种立体异构体(顺式/反式)的混合物，900mg，3.70mmol)在DMF(12ml)中的溶液中加入NaH(148mg，60％纯度，3.70mmol)，将混合物在室温下搅拌1小时。加入中间体26(621mg，2.85mmol)，将所得混合物在室温下搅拌17小时。小心地加入水，将混合物搅拌30分钟，并用EE萃取。将合并的有机层用水和饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发至干燥。将残留物通过柱色谱法纯化，得到665mg(53％收率)标题化合物。
LCMS，方法1，rt：1.40min，MS ES+m/z＝442(M+H)+。
中间体107：3-{[7-(叔丁氧基羰基)-3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基]氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酸，两种立体异构体(顺式/反式)的混合物
向中间体106(670mg，1.52mmol)在DMSO(5ml)中的溶液中加入氢氧化钠(7.6ml，2.0M，15mmol)，将混合物在110℃下搅拌3小时。将混合物用2M HCl水溶液酸化并将pH值调节至pH：5。将溶液用EE萃取，将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发至干燥，得到808mg标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
LCMS，方法1，rt：1.23min，MS ES+m/z＝461(M+H)+。
中间体108：9-[3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}氨基甲酰基)苯氧基]-3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-羧酸叔丁酯，两种立体异构体(顺式/反式)的混合物
将中间体107(1.61g，3.50mmol)、中间体VI(1∶1)(1.11g，4.89mmol)、HATU(3.19g，8.39mmol)和DIPEA(3.0ml，17mmol)的混合物在DMF(160ml)中在环境温度下搅拌12小时。将反应混合物在减压下蒸发至干燥，将残留物通过柱色谱法(硅胶)纯化，得到1.35g(58％收率)标题化合物。
LCMS，方法1，rt：1.38min，MS ES+m/z＝634(M+H)+。
中间体109：3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-(3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基氧基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺，两种立体异构体(顺式/反式)的混合物
将中间体108(1.32g，2.08mmol)和TFA(3.2ml，42mmol)的混合物在DCM(110ml)中在室温下搅拌17小时。将混合物在减压下蒸发至干燥，并通过柱色谱法纯化，得到(818mg，73％收率)标题化合物。
LCMS，方法1，rt：0.90min，MS ES+m/z＝534(M+H)+。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]1.62(d，3H)2.11-2.19(m，1H)2.20-2.30(m，1H)3.38-3.49(m，2H)3.54-3.67(m，1H)3.83-3.94(m，2H)4.05-4.20(m，2H)4.96-5.13(m，1H)5.18-5.37(m，1H)7.66(m，3H)7.98(s，1H)9.12(d，2H)9.17-9.28(m，1H)。
中间体6CD：(2S)-2-({[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯
向(2S)-2-(羟基甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(5g，23mmol)、TEA(4.8ml，34.5mmol)和三甲胺盐酸盐(210mg，2.2mmol)在DCM(60ml)中加入4-甲基苯磺酰氯(6.6g，34.5mmol)，将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用N，N-二甲基乙-1，2-二胺(1.5ml，13.8mmol)处理以消耗未反应的4-甲基苯磺酰氯。将反应混合物用1M HCl和水洗涤。将有机级分干燥(硫酸钠)，过滤并在减压下浓缩，得到10.1g(99％收率)标题化合物，为黄色油状物，其静置固化。
1H NMR(250MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]1.38(s，9H)，2.43(s，3H)，2.55-2.71(m，1H)，2.71-2.89(m，1H)，3.24-3.41(m，1H)，3.52(m，1H)，3.59-3.84(m，3H)，3.92-4.14(m，2H)，7.49(d，J＝8.1Hz，2H)，7.79(d，J＝8.3Hz，2H)。
中间体110：(2R)-2-[(苄氧基)甲基]吗啉
向(2R)-2-[(苄氧基)甲基]环氧乙烷(27.7g，0.17mol)和NaOH(54.0g，1.3mol)在水(130ml)和MeOH(50ml)中的搅拌混合物中分批加入2-氨基乙基硫酸氢盐(100g，0.7mol)。添加完成后，将反应混合物在40℃下搅拌2小时。冷却后，将混合物先用另一部分NaOH(40.5g，1.0mol)然后再用甲苯(200ml)处理，并在65℃下搅拌过夜。将混合物冷却，用甲苯和水稀释。分离甲苯层，将水层用DCM(2×100ml)萃取。将合并的有机层浓缩，得到标题化合物，其不经纯化即用于下一步骤。
中间体111：(2R)-2-[(苄氧基)甲基]吗啉-4-羧酸叔丁酯
将中间体110在丙酮(400ml)和水(120ml)中的溶液冷却至0℃，加入碳酸钾(70g，0.5mol)，然后加入二碳酸二叔丁酯(44g，0.2mol)。使反应混合物温热至环境温度并搅拌18小时。在减压下除去丙酮，将水溶液用EtOAc萃取两次。将合并的有机物干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。通过Biotage IsoleraTM色谱法(在预填充的340g硅胶柱上用在庚烷中的0-25％EtOAc洗脱)纯化粗物质，得到19.8g(38％收率)标题化合物，为浅黄色油状物。
1H NMR(250MHz，氯仿-d)：δ[ppm]7.39-7.27(m，5H)，4.56(s，2H)，4.03-3.73(m，3H)，3.69-3.34(m，4H)，3.05-2.86(m，1H)，2.84-2.65(m，1H)，1.46(s，9H)。
LC-MS(方法A)Rt＝1.27min，MS(ESIpos)：m/z＝252(M-tBu)+。
中间体112：(2R)-2-(羟甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯
在10％Pd/C(1.98g，1.86mmol)的存在下，将中间体111(19.8g，64.4mmol)在氢气气氛下搅拌16小时。通过真空过滤除去催化剂，将滤液在减压下浓缩，得到13.98g(100％收率)标题化合物，为无色粘稠油状物，其静置结晶。
1H NMR(250MHz，氯仿-d)：δ[ppm]3.98-3.75(m，3H)，3.73-3.41(m，4H)，3.03-2.83(m，1H)，2.82-2.65(m，1H)，2.12(t，J＝5.9Hz，1H)，1.45(s，9H)。
中间体6CE：(2R)-2-({[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯
将中间体112(5.96g，27.4mmol)、三乙胺(5.74ml，41.1mmol)和三甲胺盐酸盐(262mg，2.74mmol)在二氯甲烷(62ml)中搅拌，然后加入4-甲苯磺酰氯(7.85g，41.1mmol)。将反应物在环境温度下搅拌2小时，然后用N，N-二甲基乙-1，2-二胺(1.81ml，16.5mmol)处理，以消耗未反应的4-甲苯磺酰氯。将反应混合物用1M HCl(2×100ml)和水(50ml)洗涤。将有机级分干燥(硫酸钠)，过滤并在减压下浓缩，得到标题化合物(11.4g，100％收率)，为黄色油状物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)：δ[ppm]7.80(d，J＝8.3Hz，2H)，7.35(d，J＝8.0Hz，2H)，4.02(qd，J＝10.6，5.0Hz，2H)，3.94-3.74(m，3H)，3.67-3.55(m，1H)，3.46(td，J＝11.6，2.8Hz，1H)，2.98-2.81(m，1H)，2.75-2.57(m，1H)，2.45(s，3H)，1.45(s，9H)。
LC-MS(方法A)Rt＝1.28min，MS(ESIpos)：m/z＝394(M+Na)+。
中间体4CF：2-{[3-(甲氧基羰基)-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯氧基]甲基}吗啉-4-羧酸叔丁酯
将中间体3(300mg，1.2mmol)、2-({[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(424.2mg，1.14mmol)和碳酸铯(439.4mg，1.32mmol)在乙腈(5ml)中在100℃下在密封管中搅拌6小时。将反应混合物冷却至室温，通过过滤，并用EtOAc洗涤。将滤液在减压下浓缩，并通过Biotage IsoleraTM色谱法(在25g预填充的KP-SiO2柱上用在庚烷中的5-70％EtOAc洗脱)纯化，得到331.1mg(70％收率)标题化合物，为无色胶状物。
1H NMR(250MHz，氯仿-d)：δ[ppm]8.13(t，J＝1.4Hz，1H)，7.72-7.68(m，1H)，7.61(dd，J＝2.5，1.4Hz，1H)，7.52(d，J＝1.2Hz，1H)，4.18-4.05(m，2H)，3.93(s，5H)，3.88-3.76(m，2H)，3.67-3.55(m，1H)，3.07-2.80(m，2H)，2.52(d，J＝1.1Hz，3H)，1.48(s，9H)。
中间体4CE：(2R)-2-{[3-(甲氧基羰基)-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯氧基]甲基}吗啉-4-羧酸叔丁酯
将中间体3(23.17g，70.6mmol)、中间体6CE(28.9g，77.7mmol)和碳酸铯(34.52g，105.9mmol)在乙腈(300ml)中合并，并在100℃下在氮气下搅拌2.5小时。将冷却的反应混合物通过过滤，并用EtOAc洗涤。将滤液在减压下浓缩，并通过Biotage IsoleraTM色谱法(在340g预填充的KP-SiO2柱上用在庚烷中的0-50％EtOAc洗脱)纯化，得到27.22g(69％收率)标题化合物，为粘性黄色油状物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)：δ[ppm]8.13(t，J＝1.4Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.61(dd，J＝2.4，1.3Hz，1H)，7.52(d，J＝1.1Hz，1H)，4.18-3.78(m，11H)，3.67-3.54(m，1H)，2.95(m，2H)，2.52(d，J＝1.0Hz，3H)，1.48(s，9H)。
LCMS(方法A)Rt＝1.40min，MS(ESIpos)：m/z＝449(M+H)+。
以类似于针对中间体4CE所述的步骤，使用相应的苯酚和甲苯磺酸盐原料来制备以下中间体。
中间体4CG：4-{[3-(甲氧基羰基)-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯氧基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯
将中间体3(300mg，1.20mmol)、1-Boc-4-溴甲基哌啶(4.35mg，1.56mmol)和碳酸铯(784mg，2.04mmol)在MeCN(5ml)中合并，并加热至100℃，持续6小时。冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc(5ml)稀释，过滤并将滤液在减压下浓缩。通过Biotage IsoleraTM色谱法(在25g预填充的KP-SiO2柱上用在庚烷中的0-40％EtOAc洗脱)纯化粗物质，得到272.2mg(49％收率)标题化合物，为无色胶状物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)：δ[ppm]8.08(s，1H)，7.69(s，1H)，7.58(s，1H)，7.53(s，1H)，4.24-4.09(m，2H)，3.94(s，3H)，3.92(d，J＝6.4Hz，2H)，2.84-2.71(m，2H)，2.53(s，3H)，2.03-1.95(m，1H)，1.84(d，J＝11.5Hz，2H)，1.47(s，9H)，1.36-1.23(m，2H)。
LC-MS(方法A)Rt＝1.50min，MS(ESIpos)：m/z＝447(M+H)+。
中间体4CL：3-氟-3-{[3-(甲氧基羰基)-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯氧基]甲基}氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
向0℃的中间体3(300mg，1.201mmol)、3-氟-3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(321mg，1.56mmol)和三苯基膦(1.26g，4.81mmol)在无水THF(3ml)中的搅拌溶液中滴加DIAD(472μL，2.41mmol)。10分钟后，将反应混合物温热至室温并搅拌16小时。加入另外的DIAD(200μL，1.02mmol)，将反应物在室温下搅拌24小时。加入另外的DIAD(200μL，1.02mmol)，将反应物在室温下搅拌70小时。将反应混合物在减压下浓缩，并通过BiotageIsoleraTM色谱法(在预填充的KP-SiO2柱上用在庚烷中的0-100％梯度的EtOAc洗脱)纯化，得到1.43g(41％收率)标题化合物，为无色油状物。该物质不经进一步纯化即使用。
LC-MS(方法A)Rt＝1.37min，MS(ESIpos)：m/z＝437(M+H)+。
中间体6CV：3-({[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
将3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(600mg，3.20mmol)、4-甲基苯磺酰氯(672mg，3.52mmol)、TEA(670μL，4.8mmol)、三甲基氯化铵(30.6mg，320μmol)的混合物在DCM(3.2ml)中在室温下搅拌直到完全转化。将反应混合物蒸发至干燥。通过柱色谱法(硅胶，己烷/EtOAc梯度)纯化粗物质，得到800mg(73％收率)标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]1.34(s，9H)，2.43(s，3H)，2.73-2.87(m，1H)，3.46(br.s.，2H)，3.74-3.91(m，2H)，4.16(d，2H)，7.44-7.57(m，2H)，7.74-7.85(m，2H)。
中间体4CV：3-{[3-(甲氧基羰基)-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯氧基]甲基}氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
将中间体3(389mg，1.56mmol)、中间体6CV(389mg，1.56mmol)和Cs2CO3的混合物在DMF(11ml)中在90℃下搅拌直到完全转化。在减压下蒸发DMF，加入水和DCM，将水层用DCM萃取。将合并的有机物蒸发至干燥。通过柱色谱法(硅胶，己烷/EtOAc梯度)纯化粗物质，得到300mg(46％收率)标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]1.38-1.44(m，9H)，2.90-3.05(m，1H)，3.66-3.80(m，2H)，3.89(s，3H)，3.93-4.04(m，2H)，4.26(d，2H)，7.52(dd，1H)，7.60-7.69(m，2H)，8.00(t，1H)。
中间体149：N-[(2R)-1-(苄氧基)-3-羟基丙-2-基]-2-氯乙酰胺
将(2R)-2-氨基-3-(苄氧基)丙-1-醇(5.00g，27.6mmol)溶解在乙腈(87ml)中，并加入MeOH(16ml)和TEA(4.6ml，33mmol)。将混合物冷却至-10℃，滴加氯乙酰氯(2.4ml，30mmol)在乙腈中的溶液。将混合物在室温下搅拌20小时。在减压下蒸发溶剂，将残留物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷梯度)纯化，得到5.46g(77％收率)标题化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ[ppm]2.57(br.s.，1H)3.51-3.71(m，3H)3.81(dd，1H)3.95-4.10(m，3H)4.42-4.52(m，2H)7.16(d，1H)7.21-7.35(m，5H)。
中间体150：(5S)-5-[(苄氧基)甲基]吗啉-3-酮
在2小时内，向叔丁醇钾(980mg，8.73mmol)在2-甲基丁-2-醇中的溶液中滴加中间体149(2.25g，8.73mmol)在2-甲基丁-2-醇中的溶液。12小时后，加入另外1当量的叔丁醇钾，并将反应混合物搅拌12小时。在减压下蒸馏出溶剂，通过硅胶柱色谱法(EtOAc/EtOH梯度)纯化残留物，得到1.50g(78％收率)标题化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ[ppm]3.39-3.48(m，1H)3.56(dd，1H)3.63(dd，1H)3.70-3.81(m，1H)3.87(dd，1H)4.16(d，2H)4.55(d，2H)6.33(br.s.，1H)7.29-7.42(m，5H)。
中间体151：(5S)-5-[(苄氧基)甲基]-4-甲基吗啉-3-酮
在0℃下，将中间体150(619mg，2.8mmol)在THF(25ml)中的溶液滴加到NaH(134mg，60％，3.36mmol)在THF(70ml)中的悬浮液中。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后冷却至0℃，加入MeI(870μL，14mmol)。15分钟后，将反应混合物温热至室温并搅拌15小时。在0℃下加入饱和NH4Cl水溶液(50ml)，并在减压下蒸发溶剂。将残留物用水稀释并用EtOAc萃取，将有机层经MgSO4干燥。在减压下蒸馏出溶剂，得到650mg(99％收率)标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
LCMS，方法1，rt：0.90min，MS ES+m/z＝236(M+H)+。
中间体152：(5S)-5-(羟甲基)-4-甲基吗啉-3-酮
将中间体151(617mg，2.62mmol)溶解在EtOH中，加入Pd(OH)2(92mg，20％负载于碳上，131μmol)，并在氢气气氛下搅拌10小时。加入另外的Pd(OH)2(0.025当量)，将混合物在氢气气氛下搅拌3小时。将反应混合物通过过滤并用EtOH洗涤。将有机相在减压下浓缩至干燥，得到398mg(100％收率)标题化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ[ppm]1.96(t，1H)3.06(s，3H)3.29(td，1H)3.79-3.96(m，3H)4.08-4.28(m，3H)。
中间体6CX：4-甲基苯磺酸[(3R)-4-甲基-5-氧代吗啉-3-基]甲酯
将中间体152(322mg，2.22mmol)、TEA(460μL，3.3mmol)和三甲胺盐酸盐的混合物在DCM中冷却至0℃并搅拌10分钟。分三份加入4-甲基苯磺酰氯(465mg，2.44mmol)，并将溶液在室温下搅拌直到完全转化。将反应混合物用N，N-二甲基乙二胺(290μL，2.7mmol)处理以消耗未反应的4-甲基苯磺酰氯。将水加入反应混合物中，将水相用DCM萃取。将有机相浓缩至干燥，得到505mg(68％收率)标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]2.43(s，3H)2.81(s，3H)3.54-3.62(m，1H)3.75(d，2H)3.97(s，2H)4.15-4.25(m，2H)7.50(d，2H)7.82(d，2H)。
中间体4CX：3-{[(3R)-4-甲基-5-氧代吗啉-3-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酸甲酯
将中间体3(280mg，1.12mmol)、中间体6CX(505mg，1.69mmol)和Cs2CO3(550mg，1.69mmol)的混合物在90℃下搅拌直到完全转化。在减压下蒸发DMF，加入水和DCM，将水层用DCM萃取(三次)。将合并的有机物蒸发至干燥，通过柱色谱法(硅胶，己烷/EtOAc梯度)纯化粗物质，得到530mg标题化合物。
LCMS，方法1，rt：1.09min，MS ES+m/z＝377(M+H)+。
中间体153：(5S)-5-(羟甲基)吗啉-3-酮
将中间体150(650mg，2.94mmol)溶解在MeOH(53ml)中，加入Pd(OH)2(103mg，20％负载于碳上，147μmol)，并在氢气气氛下搅拌8小时。将混合物通过过滤，用EtOH洗涤，并将滤液在减压下浓缩，得到322mg(74％收率)标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ[ppm]2.88(br.s.，1H)3.59-3.79(m，4H)3.82-3.97(m，1H)4.06-4.25(m，2H)7.18(br.s.，1H)。
中间体6CY：4-甲基苯磺酸[(3R)-5-氧代吗啉-3-基]甲酯
将中间体153(322mg，2.46mmol)、TEA(510μL，3.7mmol)和三甲胺盐酸盐(23.5mg，246μmol)的混合物在DCM(7.2ml)中冷却至0℃并搅拌10分钟。将4-甲基苯磺酰氯(515mg，2.70mmol)分三份加入，并将溶液在室温下搅拌直到完全转化。将反应混合物用N，N-二甲基乙二胺(320μL，2.9mmol)处理以消耗未反应的4-甲基苯磺酰氯。将水加入到粗混合物中，并将收集的水相用DCM萃取(三次)。将合并的有机层浓缩至干燥，得到526mg(42％收率)标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
LCMS，方法1，rt：0.83min，MS ES+m/z＝286(M+H)+。
中间体4CY：3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-{[(3R)-5-氧代吗啉-3-基]甲氧基}苯甲酸甲酯
将中间体3(306mg，1.23mmol)、中间体6CY(526mg，1.84mmol)和Cs2CO3(601mg，1.84mmol)的混合物在DMF(120ml)中在90℃下搅拌直到完全转化。在减压下蒸发DMF，并将残留物在水和DCM之间分配。将水层用DCM萃取(三次)，将合并的有机层蒸发至干燥。通过柱色谱法(硅胶，EtOAc/己烷梯度)纯化，得到834mg标题化合物。
LCMS，方法1，rt：1.03min，MS ES+m/z＝363(M+H)+。
中间体154：(2S)-3-[苄基(甲基)氨基]丙-1，2-二醇
将(2R)-环氧乙烷-2-基甲醇(4.71g，63.6mmol)和N-甲基-1-苯基甲胺(7.9ml，61mmol)在MeOH(350ml)中的溶液在回流下加热24小时，冷却至RT并在减压下蒸发至干燥，得到12.6g标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
LCMS，方法1，rt：0.83min，MS ES+m/z＝196(M+H)+。
中间体155：(2S)-3-(甲基氨基)丙-1，2-二醇
在23℃下，在5巴下，将中间体154(12.6g，64.5mmol)和碳载钯(4.12g，5％，1.94mmol)的混合物在MeOH(78ml)中氢化18小时。将混合物过滤，用MeOH洗涤，并将滤液在减压下蒸发至干燥，得到6.07g(76％收率)标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ[ppm]2.45(s，3H)2.63-2.70(m，1H)2.71-2.77(m，1H)2.89-2.98(m，3H)3.54-3.62(m，1H)3.67-3.74(m，1H)3.79(ddt，1H)。
中间体156：(5S)-5-(羟甲基)-3-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮
向中间体155(3.25g，30.9mmol)和碳酸二乙酯(22ml，190mmol)的混合物中加入叔丁醇钾(173mg，1.55mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌14小时并蒸发至干燥，得到1.44g(31％收率)标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]2.72(s，3H)3.27(dd，1H)3.41-3.49(m，1H)3.53(t，2H)4.46(ddd，1H)5.09(s，1H)。
中间体6CZ：4-甲基苯磺酸[(5S)-3-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲酯
将中间体156(2.24g，17.1mmol)、TEA(3.6ml，26mmol)和三甲胺盐酸盐(163mg，1.71mmol)的混合物在DCM(50ml)中在0℃下搅拌10分钟，然后用3批4-甲基苯磺酰氯处理。将混合物在室温下搅拌直至完全转化。将反应混合物用N，N-二甲基乙二胺(2.2ml，20mmol)处理以消耗未反应的4-甲基苯磺酰氯。加入水，将水相用DCM萃取(三次)，将合并的有机层浓缩至干燥，得到4.67g(91％收率)标题化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ[ppm]2.47(s，3H)2.87(s，3H)3.44(dd，1H)3.65(t，1H)4.06-4.21(m，2H)4.61-4.73(m，1H)7.38(d，2H)7.76-7.86(m，2H)。
分析手性HPLC，方法G：保留时间：5.04min(78.4％)和5.48min(21.6％)，ee-值：56.8％。
中间体4CZ：3-{[(5S)-3-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酸甲酯
在90℃下，将中间体3(582mg，2.34mmol)、中间体6CZ(1.00g，3.50mmol)和Cs2CO3(1.14g，3.50mmol)的混合物在DMF(17ml)中搅拌直到完全转化。在减压下蒸发DMF，通过柱色谱法(硅胶，EtOAc/己烷梯度)纯化残留物，得到844mg(94％收率)标题化合物。
LCMS，方法1，rt：1.07min，MS ES+m/z＝363(M+H)+。
中间体157：(2R)-3-[苄基(甲基)氨基]丙-1，2-二醇
将(2S)-环氧乙烷-2-基甲醇(3.77g，50.9mmol)和N-甲基-1-苯基甲胺(6.3ml，49mmol)在MeOH(280ml)中的溶液在回流下加热24小时，冷却至RT并在减压下蒸发至干燥，得到9.72g(98％收率)标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
LCMS，方法1，rt：0.86min，MS ES+m/z＝196(M+H)+。
中间体158：(2R)-3-(甲基氨基)丙-1，2-二醇
在23℃下，在5巴下，将中间体157(9.72g，49.8mmol)和碳载钯(3.18g，5％，1.49mmol)的混合物在MeOH(60ml)中氢化18小时，将混合物过滤，用MeOH洗涤，并将滤液在减压下蒸发至干燥，得到5.35g标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ[ppm]2.43-2.47(m，3H)2.64-2.71(m，1H)2.72-2.79(m，1H)2.91(br.s.，3H)3.57-3.63(m，1H)3.68-3.75(m，1H)3.76-3.83(m，1H)。
中间体159：(5R)-5-(羟甲基)-3-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮
向中间体158(2.58g，24.5mmol)在碳酸二乙酯(18ml，150mmol)中的溶液中加入叔丁醇钾(138mg，1.23mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌24小时并蒸发至干燥。通过柱色谱法(硅胶，EtOAc/己烷梯度)纯化残留物，得到861mg(27％收率)标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]2.72(s，3H)3.27(dd，1H)3.47(dd，1H)3.49-3.58(m，2H)4.40-4.51(m，1H)5.10(t，1H)。
中间体6DA：4-甲基苯磺酸[(5R)-3-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲酯
将中间体159(2.74g，20.9mmol)、TEA(4.4ml，31mmol)和三甲胺盐酸盐(200mg，2.09mmol)的混合物在DCM(61ml)中冷却至0℃并搅拌10分钟。将4-甲基苯磺酰氯(4.38g，23.0mmol)分三份加入，并将溶液在室温下搅拌直到完全转化。将反应混合物用N，N-二甲基乙二胺(2.7ml，25mmol)处理以消耗未反应的4-甲基苯磺酰氯。加入水，将水相用DCM萃取(三次)，将合并的有机层浓缩至干燥，得到5.97g(94％收率)标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 2.43(s，3H)2.66-2.73(m，3H)3.17(dd，1H)3.57(t，1H)4.09-4.17(m，1H)4.18-4.25(m，1H)4.69(dt，1H)7.47-7.55(m，2H)7.75-7.85(m，2H)。
分析手性HPLC，方法G：保留时间：5.46min(88.0％)和5.05min(12.0％)，ee-值：76.0％。
中间体4DA：3-{[(5R)-3-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酸甲酯
在90℃下，将中间体6DA(582mg，2.34mmol)、中间体3(1.00g，3.50mmol)和Cs2CO3(1.14g，3.50mmol)的混合物在DMF(17ml)中搅拌直到完全转化。在减压下蒸发DMF，加入水和DCM，将水层用DCM萃取(三次)。将合并的有机层在减压下蒸发至干燥。将残留物通过柱色谱法(硅胶，EtOAc/己烷梯度)纯化，得到609mg(67％收率)标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 2.79(s，3H)3.33(s，2H)3.43(dd，1H)3.70(t，1H)3.89(s，3H)4.22-4.31(m，1H)4.32-4.40(m，1H)4.82-4.93(m，1H)7.53(dd，1H)7.66(q，2H)8.02(t，1H)。
中间体160：2-氯-N-[(2R)-2，3-二羟丙基]-N-甲基乙酰胺
向中间体158(2.80g，26.6mmol)在乙腈(84ml)和MeOH(16ml)中的溶液中加入TEA(4.5ml，32mmol)，将混合物冷却至-10℃。滴加氯乙酰氯(2.3ml，29mmol)在乙腈中的溶液，将混合物在室温下搅拌20小时。蒸馏出反应溶剂，得到4.53g(94％收率)标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
LCMS，方法1，rt：0.45min，MS ES+m/z＝183(M+H)+。
中间体161：(6R)-6-(羟甲基)-4-甲基吗啉-3-酮
在2小时内，向叔丁醇钾(5.60g，49.9mmol)在二甲基丁-2-醇中的溶液中滴加中间体160(4.53g，24.9mmol)在2-甲基丁-2-醇中的溶液。4小时后完成转化。在减压下蒸馏出溶剂，通过硅胶柱色谱法(EtOAc/EtOH梯度)纯化残留物，得到4.63g标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]2.85(s，3H)3.21-3.27(m，2H)3.37-3.54(m，2H)3.78(dq，1H)4.01-4.06(m，2H)4.91(t，1H)。
中间体6DB：4-甲基苯磺酸[(2R)-4-甲基-5-氧代吗啉-2-基]甲酯
将中间体161(4.63g，31.9mmol)、TEA(6.7ml，48mmol)和三甲胺盐酸盐(305mg，3.19mmol)的混合物在DCM(94ml)中冷却至0℃并搅拌10分钟。之后，将4-甲基苯磺酰氯(6.69g，35.1mmol)分三份加入。将溶液在室温下搅拌直到完全转化。将反应混合物用N，N-二甲基乙二胺(4.2ml，38mmol)处理以消耗未反应的4-甲基苯磺酰氯。加入水，将水相用DCM萃取(三次)，将有机层浓缩至干燥，得到3.43g(36％收率)标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
LCMS，方法1，rt：0.90min，MS ES+m/z＝300(M+H)+。
中间体4DB：3-{[(2R)-4-甲基-5-氧代吗啉-2-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酸甲酯
在90℃下，将中间体3(1.90g，7.64mmol)、中间体6DB(3.43g，11.5mmol)和Cs2CO3(3.73g，11.5mmol)的混合物在DMF(56ml)中搅拌直到完全转化。在减压下蒸发DMF，得到2.76g(96％收率)标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
LCMS，方法1，rt：1.06min，MS ES+m/z＝377(M+H)+。
中间体162：2-氯-N-[(2S)-2，3-二羟丙基]乙酰胺
将(2S)-3-氨基丙-1，2-二醇(5.00g，54.9mmol)溶解在乙腈(170ml)中，加入MeOH(32ml)和TEA(9.2ml，66mmol)。将混合物冷却至-10℃，滴加氯乙酰氯(4.8ml，60mmol)在乙腈中的溶液，将混合物在室温下搅拌21小时。在减压下蒸馏出反应溶剂，通过柱色谱法(硅胶，EtOAc/己烷/MeOH梯度)纯化剩余的残留物，得到10.5g标题化合物。
中间体163：(6S)-6-(羟甲基)吗啉-3-酮
将叔丁醇钾(14.0g，125mmol)溶解在2-甲基丁-2-醇中。在2小时内滴加中间体162在2-甲基丁-2-醇中的溶液，并将反应混合物搅拌直到完全转化。在减压下蒸馏出溶剂，通过柱色谱法(硅胶，EtOAc/己烷梯度)纯化残留物，得到7.46g(27％收率)。
中间体6DC：4-甲基苯磺酸[(2S)-5-氧代吗啉-2-基]甲酯
将中间体163(7.46g，56.9mmol)、TEA(12ml，85mmol)和三甲胺盐酸盐(544mg，5.69mmol)的混合物在DCM中冷却至0℃并搅拌10分钟。之后，将4-甲基苯磺酰氯(11.9g，62.6mmol)分3份加入。将溶液在室温下搅拌直到完全转化。将反应混合物用N，N-二甲基乙二胺(7.5ml，68mmol)处理以消耗未反应的4-甲基苯磺酰氯。加入水，将水相用DCM萃取(三次)，将有机层在减压下浓缩至干燥，得到5.23g标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
LCMS，方法1，rt：0.86min，MS ES+m/z＝286(M+H)+。
中间体4DC：3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-{[(2S)-5-氧代吗啉-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯
在90℃下，将中间体3(3.05g，12.2mmol)、中间体6DC(5.23g，18.3mmol)和Cs2CO3(5.97g，18.3mmol)的混合物在DMF(89ml)中搅拌直到完全转化。蒸发DMF，加入DCM和水。将混合物用DCM萃取(三次)，将合并的有机层在减压下蒸发至干燥，通过硅胶柱色谱法(EtOAc/EtOH梯度)纯化残留物，得到2.14g(48％收率)标题化合物。
LCMS，方法1，rt：1.00min，MS ES+m/z＝363(M+H)+。
中间体164：2-氯-N-[(2S)-2，3-二羟丙基]-N-甲基乙酰胺
将中间体155溶解在乙腈(84ml)中，加入MeOH(16ml)和TEA(4.5ml，32mmol)，并将混合物冷却至-10℃。滴加氯乙酰氯(2.3ml，29mmol)在乙腈中的溶液，将混合物在室温下搅拌20小时。在减压下蒸馏出溶剂，得到8.64g标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
中间体165：(6S)-6-(羟甲基)-4-甲基吗啉-3-酮
将叔丁醇钾(8.01g，71.4mmol)溶解在2-甲基丁-2-醇中。在2小时内滴加中间体164在2-甲基丁-2-醇中的溶液。将混合物搅拌过夜，然后在减压下蒸馏出反应溶剂，得到3.63g(53％收率)标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
中间体6DD：4-甲基苯磺酸[(2S)-4-甲基-5-氧代吗啉-2-基]甲酯
将中间体165(4.00g，27.6mmol)、TEA(5.8ml，41mmol)和三甲胺盐酸盐(263mg，2.76mmol)的混合物在DCM(81ml)中冷却至0℃并搅拌10分钟。之后，将4-甲基苯磺酰氯(5.78g，30.3mmol)分三份加入。将溶液在室温下搅拌直到完全转化。将反应混合物用N，N-二甲基乙二胺(3.6ml，33mmol)处理以消耗未反应的4-甲基苯磺酰氯。加入水，将水相用DCM萃取(三次)，将合并的有机层浓缩至干燥。通过柱色谱法(硅胶，EtOAc/MeOH梯度)纯化残留物，得到2.55g(31％收率)标题化合物。
LCMS，方法1，rt：0.90min，MS ES+m/z＝300(M+H)+。
中间体4DD：3-{[(2S)-4-甲基-5-氧代吗啉-2-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酸甲酯
在90℃下，将中间体3(1.42g，5.68mmol)、中间体6DD(2.55g，8.52mmol)和Cs2CO3(2.78g，8.52mmol)的混合物在DMF(41ml)中搅拌直到完全转化。在减压下蒸馏出DMF，通过柱色谱法(硅胶，EtOAc/己烷梯度)纯化残留物，得到1.57g(73％收率)标题化合物。
LCMS，方法1，rt：1.06min，MS ES+m/z＝377(M+H)+。
中间体166：N-[(2S)-1-(苄氧基)-3-羟基丙-2-基]-2-氯乙酰胺
将(2S)-2-氨基-3-(苄氧基)丙-1-醇(5.00g，27.6mmol)溶解在乙腈(87ml)中，加入MeOH(16ml)和TEA(4.6ml，33mmol)。将混合物冷却至-10℃，滴加氯乙酰氯(2.4ml，30mmol)在乙腈中的溶液。将混合物在室温下搅拌20小时，蒸馏出反应溶剂，得到10.91g标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
LCMS，方法1，rt：0.83min，MS ES+m/z＝258(M+H)+。
中间体167：(5R)-5-[(苄氧基)甲基]吗啉-3-酮
将叔丁醇钾(3.96g，35.3mmol)溶解在2-甲基丁-2-醇中。在2小时内滴加中间体166(5.68g，17.6mmol)在2-甲基丁-2-醇(总共160ml)中的溶液，搅拌混合物直到完全转化。在减压下蒸馏出反应溶剂，通过硅胶柱色谱法(EtOAc/EtOH梯度)纯化残留物，得到3.57g(89％收率)标题化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ[ppm]3.39-3.47(m，1H)3.56(dd，1H)3.63(dd，1H)3.71-3.81(m，1H)3.87(dd，1H)4.09-4.24(m，2H)4.49-4.60(m，2H)6.39(br.s.，1H)7.29-7.43(m，5H)。
中间体168：(5R)-5-[(苄氧基)甲基]-4-甲基吗啉-3-酮
在0℃下，将中间体167(2.00g，9.04mmol)在THF(25ml)中的溶液滴加到NaH(434mg，60％纯度，10.8mmol)在THF(70ml)中的悬浮液中。将混合物在室温下搅拌30分钟。在0℃下向混合物中加入MeI(2.8ml，45mmol)，并将混合物在室温下搅拌15小时。在0℃下加入饱和NH4Cl水溶液(50ml)，在减压下蒸馏出溶剂。将残留物用水稀释，并用EtOAc萃取(三次)。将合并的有机层用MgSO4干燥，在减压下蒸馏出溶剂，得到1.78g(78％收率)标题化合物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)：δ[ppm]3.03(s，3H)3.40(ddd，1H)3.62-3.81(m，3H)4.03-4.24(m，3H)4.51-4.61(m，2H)7.29-7.41(m，5H)。
中间体169：(5R)-5-(羟甲基)-4-甲基吗啉-3-酮
将中间体168(1.78g，7.57mmol)溶解在MeOH(140ml)中，加入Pd(OH)2(266mg，20％负载于碳上，378μmol)，将混合物在氢气气氛下搅拌10小时。加入另外0.0025当量的催化剂，并将混合物在氢气气氛下再搅拌3小时。将反应混合物通过过滤并用EtOH洗涤，在减压下由滤液得到1.12g标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
中间体6DE：4-甲基苯磺酸[(3S)-4-甲基-5-氧代吗啉-3-基]甲酯
将中间体169、TEA(1.6ml，12mmol)和三甲胺盐酸盐(73.7mg，772μmol)的混合物在DCM(23ml)中冷却至0℃并搅拌10分钟。之后，分3份加入4-甲基苯磺酰氯(1.62g，8.49mmol)。将溶液在室温下搅拌直到完全转化。将反应混合物用N，N-二甲基乙二胺(1.0ml，9.3mmol)处理以消耗未反应的4-甲基苯磺酰氯。向混合物中加入水，分离各相。将水相用DCM萃取(三次)，将合并的有机层浓缩至干燥。通过柱色谱法(硅胶，EtOAc/己烷梯度)纯化残留物，得到917mg(40％收率)标题化合物。
LCMS，方法1，rt：0.89min，MS ES+m/z＝300(M+H)+。
中间体4DE：3-{[(3S)-4-甲基-5-氧代吗啉-3-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酸甲酯
在90℃下，将中间体3(312mg，1.25mmol)、中间体6DE(450mg，1.50mmol)和Cs2CO3(612mg，1.88mmol)的混合物在DMF(6.3ml)中搅拌直到完全转化。在减压下蒸馏出DMF，加入水和DCM，分离各层。将水层用DCM萃取(三次)，将合并的有机层蒸发至干燥。通过柱色谱法(硅胶，EtOAc/己烷梯度)纯化残留物，得到294mg(58％收率)标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]3.00(s，3H)3.71-3.79(m，1H)3.83-3.92(m，4H)4.01(d，1H)4.08(d，2H)4.29(d，1H)4.33-4.42(m，1H)7.57(dd，1H)7.66(d，1H)7.70(dd，1H)8.02(t，1H)。
中间体170：(5R)-5-(羟甲基)吗啉-3-酮
将中间体167溶解在MeOH(120ml)中，加入Pd(OH)2(244mg，20％负载于碳上，348μmol)，在氢气气氛下搅拌10小时。加入另外0.025当量的催化剂，并将混合物再搅拌3小时。将反应混合物通过过滤并用EtOH洗涤。将滤液在减压下浓缩，得到1.16g标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
中间体6DF：4-甲基苯磺酸[(3S)-5-氧代吗啉-3-基]甲酯
将中间体170(1.16g，8.85mmol)、TEA(1.8ml，13mmol)和三甲胺盐酸盐(84.5mg，885μmol)的混合物在DCM(26ml)中冷却至0℃并搅拌10分钟。之后，分3份加入4-甲基苯磺酰氯(1.86g，9.73mmol)。将溶液在室温下搅拌直到完全转化。将反应混合物用N，N-二甲基乙二胺(1.2ml，11mmol)处理以消耗未反应的4-甲基苯磺酰氯。向混合物中加入水，分离各层，将水相用DCM萃取(三次)。将合并的有机层浓缩至干燥，通过硅胶柱色谱法(己烷/EtOAc/MeOH梯度)纯化残留物，得到1.06g(42％收率)标题化合物。
LCMS，方法1，rt：0.83min，MS ES+m/z＝286(M+H)+。
中间体4DF：3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-{[(3S)-5-氧代吗啉-3-基]甲氧基}苯甲酸甲酯
将中间体3(364mg，1.46mmol)、中间体6DF(500mg，1.75mmol)和Cs2CO3(714mg，2.19mmol)的混合物在90℃下搅拌直至完全转化。在减压下蒸发DMF，加入水和DCM，分离各层。将水层用DCM萃取(三次)，将合并的有机层蒸发至干燥。通过硅胶柱色谱法(己烷/EtOAc/MeOH梯度)纯化残留物，得到349mg(59％收率)标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]3.76(d，1H)3.84-3.88(m，2H)3.89(s，3H)4.01(s，2H)4.08(dd，1H)4.20(dd，1H)7.55(dd，1H)7.63-7.72(m，2H)7.98-8.05(m，1H)8.30(d，1H)。
中间体6DJ：1-({[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}甲基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-羧酸叔丁酯，为两种对映异构体的混合物
将1-(羟甲基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-羧酸叔丁酯(1.00g，4.36mmol)、TEA(910μL，6.5mmol)和三甲胺盐酸盐(41.7mg，436μmol)的混合物在DCM(13ml)中冷却至0℃并搅拌10分钟。之后，分三份加入4-甲基苯磺酰氯(915mg，4.80mmol)，将溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物用N，N-二甲基乙二胺(570μL，5.2mmol)处理以消耗未反应的4-甲基苯磺酰氯。将水加入混合物中，将水相用DCM萃取(三次)，将合并的有机层在减压下浓缩至干燥。通过硅胶柱色谱法(己烷/EtOAc/MeOH梯度)纯化残留物，得到1.41g(84％收率)标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]1.38(d，9H)1.63-1.82(m，2H)2.43(s，3H)3.04-3.24(m，2H)3.66(s，2H)4.37(d，3H)7.49(d，2H)7.75-7.85(m，2H)。
中间体4DG：1-{[3-(甲氧基羰基)-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯氧基]甲基}-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-羧酸叔丁酯，为两种对映异构体的混合物
将中间体3(450mg，1.81mmol)、中间体6DJ、Cs2CO3(882mg，2.71mmol)和DMF(10ml)的混合物在90℃下搅拌直到完全转化。在减压下蒸发DMF，将残留物溶解在水和DCM中，分离各相。将水层用DCM萃取两次。将合并的有机层在减压下蒸发至干燥，通过硅胶柱色谱法(己烷/EtOAc梯度)纯化残留物，得到635mg(69％收率)标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]1.35-1.47(m，9H)1.84-1.96(m，2H)3.35-3.48(m，2H)3.70-3.79(m，1H)3.81-3.92(m，4H)4.34-4.57(m，3H)7.55(dd，1H)7.64-7.72(m，2H)8.01(t，1H)。
中间体171：3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)苯甲酸甲酯，为两种对映异构体的混合物
将中间体4DG、TFA(4.4ml，57mmol)和DCM(44ml)的混合物在室温下搅拌直到完全转化。将混合物在减压下蒸发至干燥，得到530mg标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]2.02(m，1H)2.12(m，1H)3.35(t，2H)3.85-3.93(m，4H)3.97-4.18(m，2H)4.45(br.s.，1H)4.50-4.67(m，2H)7.56(dd，1H)7.64-7.76(m，2H)8.02(t，1H)。
中间体173：3-[(5-甲基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-1-基)甲氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酸甲酯，为两种对映异构体的混合物
将中间体171(257mg，712μmol)、甲醛(530μL，37％，7.1mmol)、乙酸(410μL，100％，7.1mmol)和1，2-二氯乙烷(6.1ml)的混合物在室温下搅拌30分钟。然后小心地加入三乙酰氧基硼氢化钠(3.0ml，2.1mmol)，将混合物在室温下搅拌。加入另外量的甲醛、乙酸和三乙酰氧基硼氢化钠以促使反应完成。加入饱和NaHCO3水溶液，将水层用DCM萃取两次。将合并的有机层在减压下蒸发至干燥。通过硅胶柱色谱法(己烷/EtOAc梯度)纯化残留物，得到100mg(38％收率)标题化合物。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]1.68-1.75(m，1H)1.84-1.92(m，1H)2.34(s，3H)2.90-2.97(m，1H)3.36-3.41(m，1H)3.62-3.68(m，1H)3.89(s，3H)3.96-4.01(m，1H)4.37(s，1H)4.41(s，1H)7.48-7.57(m，1H)7.66(d，2H)8.01(s，1H)。
中间体174：3-[(5-异丙基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-1-基)甲氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酸甲酯，为两种对映异构体的混合物
类似于将中间体171转化为中间体173，由中间体171(250mg，694μmol)和丙酮(200μL，2.8mmol)合成中间体174(150mg，54％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]0.96-1.07(m，6H)1.70-1.85(m，2H)2.61-2.77(m，1H)3.05-3.20(m，1H)3.60-3.75(m，2H)3.89(s，3H)3.99(d，1H)4.30-4.47(m，2H)7.53(dd，1H)7.63-7.70(m，2H)8.00(t，1H)。
中间体5CF：3-{[4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酸，为对映异构体的混合物
将中间体4CF(331mg，0.59mmol)溶解在MeOH(5ml)和THF(5ml)中。加入1M LiOH(2ml)，将反应物在室温下搅拌2小时。将反应混合物浓缩至干燥，将残留物溶于水(5ml)中并用EtOAc(5ml)洗涤。将水层用1M HCl酸化至pH 4，并用DCM(2×5ml)和1∶1 IPA/CHCl3(2×5ml)萃取。将合并的有机物干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。将残留物溶于MeCN/水中并冷冻干燥，得到231.2mg(85％收率)标题化合物，为白色粉末。
1H NMR(250MHz，DMSO-d)：δ[ppm]7.99(s，1H)，7.67-7.63(m，1H)，7.63-7.59(m，1H)，7.53-7.48(m，1H)，4.24-4.07(m，2H)，3.99-3.81(m，2H)，3.79-3.65(m，2H)，3.53-3.40(m，1H)，3.00-2.79(m，2H)，1.41(s，9H)。
LC-MS(方法A)Rt＝1.36min，MS(ESIpos)：m/z＝435(M+H)+。
中间体5CE：3-{[(2R)-4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酸
将中间体4CE(27.2g，48.6mmol)溶解在THF(200ml)中。加入1M LiOH(100ml，100mmol)，并将反应物在室温下搅拌2小时。再加入THF(50ml)、1M LiOH(50ml，50mmol)和甲醇(20ml)，将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物浓缩以除去MeOH/THF，将水层用EtOAc洗涤。将水层用浓HCl酸化至pH 4，并用DCM(3×100ml)萃取。将合并的DCM和EtOAc有机物干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩，得到28.21g(94％收率)标题化合物，为黄色粘稠油状物。
1H NMR(250MHz，氯仿-d)：δ[ppm]8.23(s，1H)，7.65(s，2H)，7.54(s，1H)，4.27-3.48(m，7H)，3.11-2.77(m，2H)，2.50(s，3H)，1.47(s，9H)。
LCMS(方法A)Rt＝1.23min，MS(ESIpos)：m/z＝435(M+H)+。
以类似于针对中间体5CF所述的步骤，使用相应的酯原料来制备以下中间体。
中间体5CV：3-{[1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁-3-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酸
在室温下，将中间体4CV(100mg，239μmol)、NaOH(600μL，2.0M，1.2mmol)的混合物在MeOH(20ml)中搅拌直到完全转化。蒸发MeOH，加入HCl水溶液(2N)，将pH调节至pH 4。将水层用DCM萃取。将合并的有机物蒸发至干燥，得到95mg(98％收率)标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
LCMS，方法1，rt：1.28min，MS ES+m/z＝405(M+H)+。
中间体5CX：3-{[(3R)-4-甲基-5-氧代吗啉-3-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酸
向中间体4CX(530mg，1.41mmol)在MeOH中的溶液中加入NaOH水溶液(1.8ml，2.0M，3.5mmol)。将混合物在室温下搅拌直至完全转化。将反应混合物在减压下浓缩，并将pH调节至pH：5。将混合物用EtOAc萃取三次，将合并的有机层蒸发至干燥，得到417mg(82％收率)标题化合物。
LCMS，方法1，rt：0.90min，MS ES+m/z＝363(M+H)+。
中间体5CY：3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-{[(3R)-5-氧代吗啉-3-基]甲氧基}苯甲酸
向中间体4CY(834mg，50％纯度，1.15mmol)在MeOH中的溶液中加入NaOH水溶液(1.4ml，2.0M，2.9mmol)。将混合物在室温下搅拌15小时，再加入1ml NaOH水溶液(2.0M)，将混合物在室温下搅拌直到完全转化。将反应混合物在减压下浓缩并将pH调节至pH：5。将混合物用EtOAc萃取三次，将合并的有机层蒸发至干燥，得到466mg标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
LCMS，方法1，rt：0.84min，MS ES+m/z＝349(M+H)+。
中间体5CZ：3-{[(5S)-3-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酸
向中间体4CZ在MeOH(15ml)中的混合物中加入NaOH水溶液(2.9ml，2.0M，5.8mmol)。将混合物在室温下搅拌直到完全转化。在减压下蒸发溶剂并将pH调节至pH 5。将混合物用EtOAc萃取三次，将有机层蒸发至干燥，得到617mg(83％收率)标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
LCMS，方法1，rt：0.93min，MS ES+m/z＝349(M+H)+。
中间体5DA：3-{[(5R)-3-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酸
向中间体4DA(609mg，1.68mmol)在MeOH(6.4ml)和THF(6.4ml)中的溶液中加入NaOH水溶液(2.1ml，2.0M，4.2mmol)。将混合物在室温下搅拌直至完全转化。将混合物在减压下浓缩并将pH调节至pH：3。然后将混合物用EtOAc萃取三次，将有机层在减压下蒸发至干燥，得到518mg(87％收率)标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]2.79(s，3H)3.43(dd，1H)3.70(t，1H)4.22-4.30(m，1H)4.31-4.38(m，1H)4.82-4.93(m，1H)7.53(dd，1H)7.60-7.69(m，2H)8.00(t，1H)13.00-13.56(m，1H)。
中间体5DB：3-{[(2R)-4-甲基-5-氧代吗啉-2-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酸
向中间体4DB在MeOH(28ml)和THF(28ml)中的混合物中加入NaOH水溶液(9.2ml，2.0M，18mmol)。将混合物在室温下搅拌直至完全转化。将混合物在减压下浓缩并将pH调节至pH：3。将混合物用EtOAc萃取三次，将合并的有机层在减压下干燥，通过柱色谱法(硅胶，EtOAc/己烷梯度)纯化残留物，得到1.65g(59％收率)标题化合物。
LCMS，方法1，rt：0.91min，MS ES+m/z＝363(M+H)+。
中间体5DC：3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-{[(2S)-5-氧代吗啉-2-基]甲氧基}苯甲酸
向中间体4DC在MeOH(38ml)和THF(38ml)中的混合物中加入NaOH水溶液(7.4ml，2.0M，15mmol)。将混合物在室温下搅拌直至完全转化。将混合物用EtOAc萃取，分相。将水层用EtOAc萃取三次，将合并的有机层在减压下蒸发至干燥，得到434mg(21％收率)标题化合物。
LCMS，方法1，rt：0.77min，MS ES+m/z＝349(M+H)+。
中间体5DD：3-{[(2S)-4-甲基-5-氧代吗啉-2-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酸
向中间体4DD(1.57g，4.17mmol)在MeOH(10ml)和THF(10ml)中的溶液中加入NaOH水溶液(3.1ml，2.0M，6.3mmol)。将混合物在室温下搅拌直至完全转化。将混合物在减压下浓缩并用EtOAc萃取三次。将合并的有机层在减压下蒸发至干燥，得到2.24g标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
LCMS，方法1，rt：0.87min，MS ES+m/z＝363(M+H)+。
中间体5DE：3-{[(3S)-4-甲基-5-氧代吗啉-3-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酸
向中间体4DE在MeOH中的混合物中加入NaOH水溶液(980μL，2.0M，2.0mmol)。将混合物在室温下搅拌直到完全转化。将pH调节至pH：5，将反应混合物用EtOAc萃取，将有机层经Na2SO4干燥，并在减压下蒸发至干燥，得到315mg标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
LCMS，方法1，rt：0.89min，MS ES+m/z＝363(M+H)+。
中间体5DF：3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-{[(3S)-5-氧代吗啉-3-基]甲氧基}苯甲酸
向中间体4DF在MeOH中的混合物中加入NaOH水溶液(1.2ml，2.0M，2.4mmol)。将混合物在室温下搅拌直至完全转化。将pH值调节至pH：5，并用EtOAc萃取反应混合物。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发至干燥，得到330mg(98％收率)标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
LCMS，方法1，rt：0.84min，MS ES+m/z＝349(M+H)+。
中间体172：3-{[5-(叔丁氧基羰基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-1-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酸，为两种对映异构体的混合物
将中间体4DG(630mg，1.37mmol)、NaOH水溶液(3.4ml，2.0M，6.8mmol)和MeOH(20ml)的混合物在室温下搅拌直到完全转化。在减压下蒸发MeOH。加入DCM和水，将pH值调节至pH：7，并分相。将水层用DCM萃取两次，将合并的有机层蒸发至干燥，得到600mg(98％收率)标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]1.36-1.49(m，9H)1.82-2.01(m，2H)3.32-3.47(m，2H)3.71-3.80(m，1H)3.81-3.92(m，1H)4.36-4.55(m，3H)7.54(dd，1H)7.65(d，2H)7.91-8.05(m，1H)12.94-13.73(m，1H)。
中间体175：3-[(5-甲基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-1-基)甲氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酸，为两种对映异构体的混合物
将中间体173(100mg，267μmol)、NaOH水溶液(670μL，2.0M，1.3mmol)在MeOH(10ml)中的混合物在室温下搅拌直到完全转化。在减压下蒸发溶剂，加入DCM和水，并将pH值调节至pH：7。收集水层并蒸发至干燥，得到50mg(52％收率)标题化合物。
LCMS，方法1，rt：0.68min，MS ES+m/z＝361(M+H)+。
中间体176：3-[(5-异丙基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-1-基)甲氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酸，为两种对映异构体的混合物
在室温下，将中间体174(150mg，373μmol)、NaOH水溶液(930μL，2.0M，1.9mmol)的混合物在MeOH(10ml)中搅拌直到完全转化。在减压下蒸发溶剂，加入DCM和水，并将pH值调节至pH：7。分离各层，将水层用DCM萃取两次。将合并的有机层蒸发至干燥，通过柱色谱法纯化残留物，得到70.0mg(48％收率)标题化合物。
LCMS，方法1，rt：0.73min，MS ES+m/z＝389(M+H)+。
中间体114：2-{[3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}氨基甲酰基)苯氧基]甲基}吗啉-4-羧酸叔丁酯，为非对映异构体的混合物
向中间体5CF(497mg，0.995mmol)、中间体VI(228mg，1.19mmol)、DIPEA(693μL，3.98mmol)在DCM(10ml)中的溶液中加入T3P(889μL，1.49mmol，50％EtOAc溶液)，并将混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用饱和NaHCO3(5ml)洗涤。将有机物干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。通过Biotage IsoleraTM色谱法(在25g预填充的KP-SiO2柱上用在庚烷中的30-80％EtOAc洗脱)纯化粗物质，得到520.4mg(86％收率)标题化合物，为无色胶状物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)：δ[ppm]8.94(s，2H)，7.89(t，J＝1.4Hz，1H)，7.56(dd，J＝2.3，1.4Hz，1H)，7.53-7.51(m，1H)，7.40(s，1H)，6.78-6.71(m，1H)，5.41-5.32(m，1H)，4.18-4.02(m，3H)，3.99-3.77(m，3H)，3.65-3.55(m，1H)，3.13-2.73(m，2H)，2.53(d，J＝1.1Hz，3H)，1.71(d，J＝7.2Hz，3H)，1.48(s，9H)。
LC-MS(方法A)Rt＝1.32min，MS(ESIpos)：m/z＝608(M+H)+。
以类似于针对中间体114所述的步骤，使用T3P和相应的羧酸以及伯胺原料来制备以下中间体。
中间体123：(2S)-2-[[3-(5-氯噻唑-2-基)-5-[[(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基]氨基甲酰基]苯氧基]甲基]吗啉-4-羧酸叔丁酯
向中间体5CJ(150mg，0.31mmol)和DIPEA(0.16ml，0.94mmol)在DCM(5ml)中的溶液中加入中间体VI(86mg，0.38mmol)，然后加入HATU(121mg，0.94mmol)，并将反应混合物在环境温度下搅拌2小时。将反应混合物用水(5ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩，得到粗残留物，其通过Biotage IsoleraTM色谱法(在25g预填充的KP-SiO2柱上用在庚烷中的25-100％EtOAc洗脱)纯化，得到115mg(56％收率)标题化合物，为固体。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)：δ[ppm]8.94(s，2H)，7.83(s，1H)，7.67(s，1H)，7.61-7.49(m，1H)，7.42(s，1H)，6.62(s，1H)，5.36(m，1H)，4.20-4.01(m，3H)，4.00-3.83(m，2H)，3.86-3.74(m，1H)，3.60(t，J＝10.7Hz，1H)，3.09-2.91(m，1H)，2.95-2.72(m，1H)，1.73(d，J＝7.1Hz，3H)，1.48(s，9H)。
LC-MS(方法A)Rt＝1.47min，MS(ESIpos)：m/z＝650(M+H)+。
以类似于针对中间体123所述的步骤，使用HATU和相应的羧酸以及伯胺原料来制备以下中间体。
中间体148：3-{[3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}氨基甲酰基)苯氧基]甲基}氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
将中间体5CV(90.0mg，223μmol)、中间体VI(53.2mg，234μmol)、HATU(118mg，312μmol)和DIPEA(150μL，890μmol)的混合物在DMF(3ml)中在室温下搅拌直到完全转换。在减压下蒸发DMF，加入水和DCM，将水层用DCM萃取。将合并的有机物蒸发至干燥。通过柱色谱法(硅胶，己烷/EtOAc梯度)纯化粗物质，得到90mg(70％收率)标题化合物。
LCMS，方法1，rt：1.39min，MS ES+m/z＝578(M+H)+。
中间体116：3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-(哌啶-4-基甲氧基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
向中间体115(206mg，0.34mmol)溶解在DCM(5ml)中的溶液中加入TFA(0.26ml，3.4mmol)，并将反应物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用饱和NaHCO3溶液中和。分离有机相，将水相用DCM(2×5ml)萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。将残留物从MeCN/水中冷冻干燥，得到173.6mg(100％收率)标题化合物，为白色粉末。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)：δ[ppm]8.98(s，2H)，7.83(s，1H)，7.55-7.44(m，2H)，7.38(s，1H)，5.47-5.31(m，1H)，3.99-3.81(m，2H)，3.47(s，2H)，2.91(m，2H)，2.56-2.40(m，3H)，2.08-1.90(m，3H)，1.73(m，5H)。
LC-MS(方法A)Rt＝0.94min，MS(ESIpos)：m/z＝506(M+H)+。
以类似于针对中间体116所述的步骤，使用TFA和相应的N-Boc保护原料来制备以下中间体。
中间体126：[(3R)-4-甲基吗啉-3-基]甲醇
在0℃下，在氮气下，向3-羟甲基-吗啉-4-羧酸叔丁酯(750mg，3.45mmol)在无水THF(16.5ml)中的溶液中加入LiAlH4溶液(2.4M于THF中，8.6ml)。将反应混合物在0℃下搅拌20分钟，然后温热至室温，再搅拌2小时。将反应混合物冷却至0℃，滴加水(1ml)、15％NaOH水溶液(1ml)和水(3ml)淬灭。通过过滤除去无机副产物。在减压下浓缩滤液，得到475mg(71％收率)标题化合物，为无色油状物，其不经进一步纯化即使用。
1H NMR(250MHz，氯仿-d)：δ[ppm]3.87-3.73(m，3H)，3.64-3.51(m，2H)，3.40(dd，J＝11.5，1.7Hz，1H)，2.71(dt，J＝11.5，1.9Hz，1H)，2.41(td，J＝11.4，3.4Hz，1H)，2.33(s，3H)，2.25-2.15(m，1H)。
以类似于针对中间体126所述的步骤，使用LiAlH4和相应的N-Boc保护原料来制备以下中间体。
中间体130：3-氟-3-(羟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，为对映异构体的混合物
在氮气气氛下，向0℃的1-Boc-3-氟哌啶-3-羧酸(750mg，3.03mmol)在无水四氢呋喃(30ml)中的溶液中滴加硼烷(1M于THF中，9.1ml，9.10mmol)，并将所得反应混合物温热至室温并搅拌18小时。将反应物通过小心加入甲醇来淬灭并在减压下蒸发。将残留物溶解在乙酸乙酯中，并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。通过Biotage IsoleraTM色谱法(在25g预填充的KP-SiO2柱上用在庚烷中的0-60％EtOAc洗脱)纯化，得到650mg(95％收率)标题化合物，为浅黄色粘稠油状物，其静置固化。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)：δ[ppm]4.00-2.86(m，6H)，1.95-1.85(m，1H)，1.84-1.65(m，2H)，1.60-1.52(m，1H)，1.49(s，9H)。
中间体27CQ：(2R)-2-{[3-氰基-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯氧基]甲基}吗啉-4-羧酸叔丁酯
向中间体112(896mg，4.12mmol)在无水DMF(7.5ml)中的搅拌溶液中加入NaH(60％分散体于矿物油中)(172mg，4.30mmol)。将混合物搅拌15分钟后，加入中间体26(750mg，3.44mmol)，将所得混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物倒入盐水中并萃取到EtOAc中。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩，得到棕色油状物。通过Biotage IsoleraTM色谱法(在50g预填充的KP-SiO2柱上用在庚烷中的5-60％EtOAc洗脱)纯化粗物质，得到870.9mg(59％收率)标题化合物，为无色胶状物。
1H NMR(250MHz，氯仿-d)：δ[ppm]7.75(t，J＝1.4Hz，1H)，7.71-7.68(m，1H)，7.54(d，J＝1.2Hz，1H)，7.19(dd，J＝2.5，1.3Hz，1H)，4.17-3.74(m，6H)，3.67-3.54(m，1H)，3.10-2.77(m，2H)，2.54(d，J＝1.1Hz，3H)，1.48(s，9H)。
LC-MS(方法A)Rt＝1.33min，MS(ESIpos)：m/z＝416(M+H)+。
以类似于针对中间体27CQ所述的步骤，使用NaH和相应的氟-苄腈以及醇原料来制备以下中间体。
中间体5CE还可以由中间体27CQ按照以下说明合成。
中间体5CE：3-{[(2R)-4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酸
将中间体27CQ(0.87g，2.01mmol)、DMSO(10ml)和2M氢氧化钠水溶液(10ml)的搅拌溶液在110℃下加热3小时。冷却至室温后，将混合物缓慢酸化至pH～4，用水(10ml)稀释，并用EtOAc(3×20ml)萃取。将合并的有机物用水(20ml)、盐水(20ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩，得到672.1mg(77％收率)标题化合物，为泡沫状物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)：δ[ppm]8.29(t，J＝1.4Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.67(dd，J＝2.4，1.3Hz，1H)，7.57(d，J＝1.1Hz，1H)，4.16(dd，J＝9.9，5.5Hz，1H)，4.10(dd，J＝9.9，4.5Hz，1H)，3.97(d，J＝10.7Hz，1H)，3.94-3.80(m，2H)，3.66-3.57(m，1H)，3.10-2.97(m，1H)，2.90(s，1H)，2.63(s，2H)，2.53(d，J＝1.0Hz，3H)，1.49(s，9H)。
LC-MS(方法A)Rt＝1.20min，MS(ESIpos)：m/z＝435.55(M+H)+。
中间体28CM：3-{[(3R)-4-甲基吗啉-3-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酸-氯钠(1∶3)
向中间体27CM(304mg，0.83mmol)在乙醇(2ml)中的溶液中加入2M氢氧化钠水溶液(1.24ml)，将所得混合物通过微波照射加热至120℃，持续30分钟。将冷却的溶液用水稀释并用EtOAc洗涤。分离水相，用1M HCl(0.88ml)中和，并在减压下浓缩。将残留物在真空箱中进一步干燥至恒重，得到381mg(88％收率)标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
LC-MS(方法A)Rt＝0.80min，MS(ESIpos)m/z＝349(M+H)+。
中间体28CN：3-{[(3S)-4-甲基吗啉-3-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酸盐酸盐(1∶1)
向中间体27CN(200mg，0.53mmol)在DMSO(3ml)中的搅拌溶液中加入2M氢氧化钠水溶液(3.5ml)，并将所得混合物加热至110℃，持续3小时。冷却至室温后，将混合物用HCl缓慢酸化至pH～2，并在减压下浓缩，得到DMSO中的粗物质。将残留物在水和氯仿/异丙醇(1∶1)之间分配。分离有机层，将水层用氯仿/异丙醇(1∶1)萃取两次。将合并的有机级分干燥(硫酸镁)，过滤并在减压下浓缩。LC-MS(方法A)表明产物保留在水相中。将有机层和水层干燥以除去残留的DMSO，得到75mg(36％收率)和100mg(49％收率，未校正氯化钠含量)。合并的级分不经进一步纯化即用于下一步骤。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]10.76(s，1H)，8.03(s，1H)，7.74(s，1H)，7.72-7.57(m，2H)，7.61(s，1H)，4.52(dd，J＝11.1，2.9Hz，1H)，4.44(dd，J＝11.3，2.8Hz，1H)，4.15(d，J＝10.2Hz，1H)，4.02(d，J＝12.3Hz，1H)，3.86-3.79(m，1H)，3.78-3.68(m，2H)，3.29(d，J＝11.6Hz，1H)，2.92(d，J＝3.1Hz，3H)，2.53(s，3H)。
LC-MS(方法A)Rt＝0.94min，MS(ESIpos)：m/z＝349(M+H)+。
中间体28CP：3-{[1-(叔丁氧基羰基)-3-氟哌啶-3-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酸，为对映异构体的混合物
向中间体27CP(400mg，0.83mmol)在乙醇(5ml)中的搅拌溶液中加入2M氢氧化钠(1.25ml，2.50mmol)，将混合物在密封管中加热至80℃，持续18小时。将反应混合物在减压下浓缩，将含水残留物用乙酸乙酯洗涤。将水层用2M HCl酸化至pH 4，产生白色固体沉淀物，其通过过滤收集并干燥，得到310mg(80％收率)标题化合物，为灰白色固体。
LC-MS(方法A)Rt＝1.26min，MS(ESIpos)：m/z＝451.6(M+H)+。
中间体28CR：3-{[(2S)-4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酸
将中间体27CR(510mg，1.191mmol)在EtOH(5ml)和2M NaOH(1.79ml)中的搅拌溶液在微波照射下加热至130℃，持续3小时。将反应物通过加入HCl(2M，1.79ml)淬灭并在减压下浓缩。将白色残留物在氯仿中浆化，并通过过滤除去无机物质。在减压下蒸发滤液，得到571mg(79％收率)标题化合物，为白色粉末。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)：δ[ppm]8.29-8.25(m，1H)，7.68(s，2H)，7.56(d，1H)，4.17-4.08(m，3H)，3.96(d，J＝11.1Hz，1H)，3.84(br.s，2H)，3.73(q，J＝7.0Hz，1H)，3.65-3.58(m，2H)，2.52(s，3H)，1.48(s，9H)。
LC-MS(方法A)Rt＝1.22min，MS(ESIpos)：m/z＝434.95(M+H)+。
中间体28CS：3-{[(2R)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酸
将中间体27CS(0.348g，0.76mmol)在乙醇(2ml)和2M NaOH水溶液(1.0ml，2mmol)中的搅拌溶液在密封管中加热至80℃，持续3小时。加入另一部分2M NaOH水溶液(1.0ml，2mmol)，将混合物在密封管中加热至80℃，持续6小时。将反应混合物在减压下浓缩，将残留物溶于水中并酸化以形成白色沉淀物，其通过过滤收集，得到0.31g(81％收率)标题化合物。
LC-MS(方法A)Rt＝1.34min，MS(ESIpos)m/z＝419(M+H)+。
中间体28CT：3-{[(2S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酸
将中间体27CT(0.318g，0.69mmol)在乙醇(2ml)和2M NaOH水溶液(1.0ml，2mmol)中的搅拌溶液在密封管中加热至80℃，持续3小时。将反应混合物在减压下浓缩，将残留物溶于水中并酸化以形成白色沉淀物，其通过过滤收集，得到0.11g(35％收率)标题化合物。
LC-AAS(方法A)Rt＝1.33min，MS(ESIpos)：m/z＝419(M+H)+。
中间体28CU：3-{[1-(叔丁氧基羰基)-4，4-二氟哌啶-3-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酸，为对映异构体的混合物
将中间体27CU(340mg，0.68mmol)在乙醇(1ml)和2M氢氧化钠水溶液(1ml，2mmol)中的搅拌溶液通过微波照射加热至120℃，持续1小时。将反应混合物用浓HCl酸化，得到白色沉淀物，将其萃取到乙酸乙酯中。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩，得到199mg(62％收率)标题化合物。
LC-MS(方法A)Rt＝1.31，MS(ESIpos)：m/z＝469(M+H)+。
中间体128：3-[(3-氟氮杂环丁-3-基)甲氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苄腈
向中间体27CO(330mg，0.8mmol)在DCM(10ml)中的溶液中加入TFA(4ml)，将反应物在室温下搅拌4小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液中和。分离有机层，将水层用1∶1IPA/CHCb(2×20ml)萃取。将合并的有机物干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩，得到243.7mg(95％收率)标题化合物，为灰白色粉末。
1H NMR(250MHz，甲醇-d4)：δ[ppm]7.85(t，J＝1.4Hz，1H)，7.83-7.79(m，1H)，7.62-7.59(m，1H)，7.46(dd，J＝2.5，1.3Hz，1H)，4.46(d，J＝19.2Hz，2H)，4.16-3.94(m，4H)，2.55(d，J＝1.1Hz，3H)。
LC-AAS(方法A)Rt＝0.90min，MS(ESIpos)：m/z＝304(M+H)+。
中间体129：3-[(3-氟-1-甲基氮杂环丁-3-基)甲氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苄腈
将中间体128(246mg，0.77mmol)、37％甲醛水溶液(289μL，3.86mmol)和乙酸(5μL)在甲醇(10ml)中合并，并加入三乙酰氧基硼氢化钠(491mg，2.82mmol)。将所得溶液在室温下搅拌2小时，然后在减压下蒸发。将残留物溶于饱和NaHCO3(5ml)中，并用DCM(3×5ml)萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩，得到222.6mg(83％收率)标题化合物，为棕色胶状物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)：δ[ppm]7.76(t，J＝1.4Hz，1H)，7.73(dd，J＝2.4，1.5Hz，1H)，7.55-7.53(m，1H)，7.21(dd，J＝2.5，1.3Hz，1H)，4.37(d，J＝23.0Hz，2H)，3.70-3.63(m，2H)，3.23(dd，J＝21.6，9.5Hz，2H)，2.54(d，J＝1.1Hz，3H)，2.45(s，3H)。
LC-MS(方法A)Rt＝0.86min，MS(ESIpos)：m/z＝318(M+H)+。
以类似于针对中间体28CM所述的步骤，使用NaOH和相应的苄腈原料来制备以下中间体。
中间体131：3-氟-3-{[3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}氨基甲酰基)苯氧基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯，为非对映异构体的混合物
向中间体28CP(150mg，0.33mmol)、中间体VI(91mg，0.40mmol)和DIPEA(0.17ml，0.99mmol)在二氯甲烷(4ml)中的搅拌溶液中加入HATU(189mg，0.50mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用水(5ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。通过Biotage IsoleraTM色谱法(在25g预填充的KP-SiO2柱上用在庚烷中的25-90％EtOAc洗脱)纯化，得到162mg(74％收率)标题化合物，为白色固体。
1H NMR(250MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]9.09(s，2H)，8.94(d，J＝7.1Hz，1H)，8.01-7.84(m，1H)，7.67-7.57(m，2H)，7.57-7.53(m，1H)，5.33(m，1H)，4.35-4.16(m，2H)，4.12-3.95(m，1H)，3.85-3.64(m，1H)，3.46-3.16(m，1H)，1.94-1.87(m，1H)，1.81-1.49(m，6H)，1.40(s，9H)。
LC-MS(方法A)Rt＝1.44min，MS(ESIpos)m/z＝624(M+H)+。
以类似于针对中间体131所述的步骤，使用HATU和相应的羧酸以及伯胺原料来制备以下中间体。
中间体139：(2R)-2-{[3-({(1R)-1-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]乙基}氨基甲酰基)-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯氧基]甲基}吗啉-4-羧酸叔丁酯
向中间体5CE(80mg，0.18mmol)、中间体LIV(46mg，0.17mmol)和DIPEA(0.15ml，0.88mmol)在DCM(2ml)中的搅拌溶液中加入T3P(50％EtOAc溶液，0.21mL，0.35mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后用饱和碳酸氢钠溶液(3ml)洗涤。将水相用DCM(3ml)再萃取，将合并的有机物通过相分离器并在减压下浓缩。通过Biotage IsoleraTM色谱法(在25g预填充的KP-SiO2柱上用在DCM中的0-2％MeOH洗脱)纯化粗物质，得到58mg(53％收率)标题化合物，为无色胶状物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)：δ[ppm]8.71(d，J＝1.7Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.86(dd，J＝8.1，2.2Hz，1H)，7.63(d，J＝8.1Hz，1H)，7.58-7.54(m，1H)，7.53-7.51(m，1H)，7.42(s，1H)，6.81-6.46(m，2H)，5.46-5.32(m，1H)，4.22-3.75(m，6H)，3.69-3.51(m，1H)，3.07-2.78(m，2H)，2.53(d，J＝1.0Hz，3H)，1.66(d，J＝7.1Hz，3H)，1.48(s，9H)。
LC-MS(方法A)Rt＝1.32min，MS(ESIpos)：m/z＝589(M+H)+。
以类似于针对中间体139所述的步骤，使用T3P和相应的羧酸以及伯胺原料来制备以下中间体。
中间体138：3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(2R)-吗啉-2-基甲氧基]-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}苯甲酰胺
向中间体137(126mg，0.18mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液中加入三氟乙酸(0.28ml，3.66mmol)，将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。将反应混合物通过SCX柱(用甲醇洗涤并用甲醇中的7N氨洗脱)，得到85mg(92％收率)标题化合物，为玻璃状固体。
1H NMR(250MHz，氯仿-d)：δ[ppm]8.80(d，J＝1.6Hz，1H)，7.97-7.82(m，2H)，7.68(d，J＝8.1Hz，1H)，7.61-7.55(m，1H)，7.53(d，1H)，7.49-7.36(m，1H)，6.68(d，J＝6.9Hz，1H)，5.40(m，1H)，4.21-3.82(m，4H)，3.73(td，J＝11.0，3.5Hz，1H)，3.15-2.64(m，4H)，2.55(s，3H)，1.69(d，J＝7.1Hz，3H)。
LC-MS(方法A)Rt＝0.96min，MS(ESIpos)：m/z＝507(M+H)+。
以类似于针对中间体138所述的步骤，使用TFA和相应的N-Boc保护原料来制备以下中间体。
中间体133：3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(2R)-吗啉-2-基甲氧基]苯甲酸三氟乙酸盐(1∶1)
向中间体5CE(120mg，0.276mmol)在DCM中的溶液中加入三氟乙酸(2ml，25.96mmol)，将反应物在室温下搅拌1小时。停止反应并在减压下浓缩，得到200mg(定量收率；存在残留的TFA)标题化合物，为淡黄色油状物。
LC-MS(方法A)Rt＝0.85min，MS(ESIpos)：M/Z＝335[M+H]+。
中间体134：3-{[(2R)-4-甲基吗啉-2-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酸
向中间体133(200mg，0.45mmol)、甲醛(37％于水中，167.1μL，2.23mmol)和乙酸(38.3μL，1.05mmol)在MeOH(2ml)中的溶液中加入STAB(283.6mg，1.34mmol)，将混合物在室温下搅拌1小时。蒸发溶剂，将所得残留物用饱和NaHCO3碱化至pH 8-9，并在DCM(3×5ml)中萃取。将水层用酸中和至pH 7，并在减压下浓缩，得到标题化合物859mg(定量收率；存在无机盐)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]7.92-7.91(m，1H)，7.57(d，J＝1.1Hz，1H)，7.47(dd，1H)，7.36-7.34(m，1H)，4.03-4.00(m，2H)，3.83-3.77(m，3H)，3.55(td，J＝11.2，8.8Hz，3H)，2.81-2.77(m，1H)，2.62-2.58(m，1H)，2.20(s，3H)，2.00(td，1H)，1.90(t，J＝10.7Hz，1H)。
LC-MS(方法A)Rt＝0.93min，MS(ESIpos)：m/z＝349(M+H)+。
中间体147：3-{[3-氟-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺，为2种非对映异构体的混合物
向中间体132(55mg，0.1mmol)在甲醇(1ml)中的溶液中加入甲醛(37％于水中，16uL，0.21mmol)和乙酸(6μL，0.1mmol)，并将反应物在室温下搅拌15分钟。加入STAB(33mg，0.16mmol)，将反应物在室温下搅拌1小时。将反应混合物通过SCX柱(用甲醇洗涤，用甲醇中的7N氨洗脱)并在减压下浓缩，得到52mg(91％收率)标题化合物，为灰白色玻璃状物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]9.17(d，J＝7.0Hz，1H)，9.12(s，2H)，7.93(s，1H)，7.64(s，1H)，7.60(s，1H)，7.56(s，1H)，5.30(m，1H)，4.27(d，J＝22.1Hz，2H)，2.62-2.53(m，2H)，2.39-2.31(m，1H)，2.29-2.22(m，1H)，2.19(s，3H)，1.87-1.77(m，1H)，1.75-1.67(m，2H)，1.61(d，J＝7.1Hz，3H)，1.58-1.48(m，1H)。
LC-MS(分析方法F)Rt＝2.19min，MS(ESIpos)：m/z＝538(M+H)+。
中间体I：2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸乙酯
注解：反应分为两个37.5g的批次，分离的产物合并为一个批次。
向4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸乙酯(37.5g，142.9mmol)在乙醇(750mL)中的溶液中加入DIPEA(68mL，392.3mmol)、10％Pd/C(50％水分，3g)，并将反应混合物在氢气气氛下搅拌1h。将反应混合物通过玻璃纤维滤纸过滤，并将滤液在减压下浓缩以得到黄色固体。将固体溶于EtOAc(500mL)中，用水(500mL)、1M HCl水溶液(500mL)、饱和NaHCO3水溶液(500mL)洗涤，干燥(通过MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。将淡黄色固体用庚烷研磨并通过过滤收集固体。将滤液浓缩并重复用庚烷研磨。将两个批次的母液合并，并通过BiotageIsoleraTM色谱(在100g KP-SiO2柱上用庚烷中的1-30％EtOAc洗脱)纯化。将含有级分的产物浓缩并将残余物用庚烷研磨。将所有固体合并以得到56.8g(90％收率)黄色固体状的标题化合物。
1H NMR(250MHz，氯仿-d)：δ[ppm]9.43(s，2H)，4.50(q，J＝7.1Hz，2H)，1.45(t，J＝7.1Hz，3H)。
LCMS(分析方法A)Rt＝1.24min，MS(ESIpos)：m/z＝220.9(M+H)+。
中间体II：2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸
向2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸乙酯(56.8g，252.8mmol)溶于THF(500mL)中的溶液中加入1M LiOH水溶液(380mL，379.3mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h，在真空下浓缩以除去有机溶剂，并将剩余的水溶液用浓HCl酸化至pH 1。将产生的沉淀通过真空过滤收集以提供44.4g(91％收率)灰白色粉末状的标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]9.44(s，2H)。
LCMS(分析方法A)Rt＝0.81min，MS(ESIneg)：m/z＝190.9(M)-。
中间体III：N-甲氧基-N-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺
将2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸(44.39g，231.1mmol)、甲氧基甲胺盐酸盐(33.8g，346.6mmol)和DIPEA(119.5mL，924.3mmol)在DCM(750mL)中合并，然后加入HATU(105.4g，277.3mmol)，将混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物用水(3×300mL)洗涤，收集有机相，干燥(通过MgSO4)，过滤并在真空中浓缩以得到粘稠黄色油状物。将粗物质通过干急骤色谱法(用庚烷中的0-40％EtOAc洗脱)纯化以得到54.2g(95％收率)自由流动的淡黄色油状的标题化合物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)：δ[ppm]9.22(s，2H)，3.61(s，3H)，3.43(s，3H)。
LCMS(分析方法A)Rt＝1.03min，MS(ESIpos)：m/z＝235.9(M+H)+。
中间体IV：1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙酮
将N-甲氧基-N-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺(54.9g，218.9mmol)溶于无水THF(550mL)中并在冰浴中冷却至0℃。将甲基溴化镁(1.4M在甲苯/THF中，188mL，262.7mmol)在30分钟内逐滴加入。将反应在0℃进一步搅拌10min，用1M HCl(260mL)缓慢终止反应，搅拌另外30min，之后用乙酸乙酯(300mL)萃取。将有机相分离，干燥(通过MgSO4)，过滤并在真空中浓缩以得到黄色固体。LCMS和1H NMR显示存在～20mol％未水解的中间体，因此将固体在2M HCl(200mL)和DCM(200mL)的混合物中搅拌20min。分离各层，并用另外的DCM(2×100mL)萃取水溶液层。将合并的有机物干燥(通过MgSO4)，过滤并在减压下浓缩以提供33.57g(80％收率)黄色固体状的标题化合物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ[ppm]9.36(s，2H)，2.72(s，3H)。
LCMS(分析方法A)Rt＝0.99min，MS(ESIpos)：m/z＝191.0(M+H)+。
中间体V：(S)-2-甲基-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}丙烷-2-亚磺酰胺
向1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙酮(20.65g，107.5mmol)和钛酸四乙酯(69.4mL，215.1mmol)在Et2O(1L)中的经搅拌的溶液中加入(S)-2-叔丁基亚磺酰胺(14.3g，118.3mmol)，并将所得溶液在氮气气氛下在回流下搅拌过夜。将反应混合物冷却至-78℃并逐滴加入三仲丁基硼氢化锂(118.3mL，1M在THF中的溶液)，维持内部温度在-70℃以下。将反应在-78℃下搅拌另外2h，在此之后，LCMS(分析方法A)显示残留的亚胺中间体。将反应混合物用三仲丁基硼氢化锂(12mL，1M在THF中的溶液)再处理并搅拌1h。LCMS显示亚胺的完全转化。将反应通过添加浓盐水(500mL)来终止并温热至RT。将悬浮液通过硅藻土塞过滤，用EtOAc洗涤。将滤液用浓盐水(500mL)洗涤，并将水溶液层用EtOAc(2×300mL)再萃取。将合并的有机物干燥(通过MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。将残余物用Et2O研磨并将所得沉淀通过真空过滤来收集以得到18.12g(57％收率)灰白色粉末状的标题化合物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ[ppm]8.88(s，2H)，4.75(qd，J＝6.8，3.1Hz，1H)，3.43(d，J＝2.5Hz，1H)，1.64(d，J＝6.8Hz，3H)，1.24(s，9H)。
LCMS(分析方法A)Rt＝1.14min，MS(ESIpos)：m/z＝296.0(M+H)+。
中间体VI：(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙烷-1-胺盐酸盐(1∶1)
向(S)-2-甲基-N-[(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基]丙烷-2-亚磺酰胺(14.37g，48.66mmol)溶于甲醇(140mL)中的溶液中加入在二氧杂环己烷(120mL)中的4MHCl，并将所得溶液在室温下搅拌1h。将反应混合物在真空中浓缩，通过真空过滤收集后加入乙醚以沉淀灰白色固体状的标题化合物10.06g(91％收率)。
1H NMR(250MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]9.28(s，2H)，8.96(s，2H)，4.67(q，J＝6.9Hz，1H)，1.64(d，J＝6.9Hz，3H)。
分析HPLC：柱：Chiralpak AD-H 25cm；流动相：90∶10庚烷：乙醇；流速：0.3ml/min；检测：UV 254nm；运行时间：70min；Rt＝49.44min；100％ee。
中间体VII：(S)-2-甲基-N-[(1R)-1-(6-甲基吡啶-3-基)乙基]丙烷-2-亚磺酰胺
将1-(6-甲基吡啶-3-基)乙烷-1-酮(1.6g，11.8mmol)和(S)-叔丁基亚磺酰胺(1.4g，11.8mmol)溶于THF(20mL)中。加入钛酸四乙酯(含有33％TiO2)(6.1g，17.8mmol)并将反应混合物在80℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至-78℃并在30min内逐滴加入三仲丁基硼氢化锂(1M在THF中的溶液，11.8mL，11.8mmol)，维持内部反应温度在-70℃以下。将反应混合物在-78℃下搅拌1小时，然后用MeOH(2mL)终止反应。使溶液温热至室温并用水(50mL)稀释。将所得固体通过真空过滤除去，将滤液收集并将溶剂在真空中除去。将残余物溶于浓盐水(40mL)中，并用TBME(2×60mL)萃取。将合并的有机物干燥(通过Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将粗物质通过Biotage IsoleraTM色谱(用DCM中的0-20％MeOH洗脱)纯化以得到1.25g(34％收率)标题化合物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)：δ[ppm]8.46(d，J＝2.2，1H)，7.53(dd，J＝8.0，2.3，1H)，7.13(d，J＝8.0，1H)，4.57(qd，J＝6.7，6.7，6.7，3.4，1H)，2.55(s，3H)，1.54(d，J＝6.7，3H)，1.18(s，9H)。
中间体VIII：(1R)-1-(6-甲基吡啶-3-基)乙胺盐酸盐
向(S)-2-甲基-N-[(1R)-1-(6-甲基吡啶-3-基)乙基]丙烷-2-亚磺酰胺(1.25g，4.1mmol)在冰浴中冷却至0℃的2-丙醇(5mL)中的溶液中加入2-丙醇(4mL，20mmol)中的5MHCl。使混合物温热至室温并搅拌1小时。观察到形成了白色沉淀物。将沉淀物通过过滤收集并用TBME洗涤，得到616mg(78％收率)白色固体状的标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]8.98(s，3H)，8.85(d，J＝2.0Hz，1H)，8.47(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，7.77(d，J＝8.3Hz，1H)，7.53-7.24(m，2H)，4.60(s，1H)，2.68(s，3H)，1.58(d，J＝6.9Hz，3H)。
中间体IX：1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙酮
将5-甲基吡嗪-2-甲腈(25.0g，210mmol)溶于乙醚(500mL)中并冷却至-15℃。在1小时内向其中逐滴加入甲基溴化镁(3M在THF中，84mL，241mmol)并使内部温度维持在-10℃以下。在反应物添加过程中形成浑浊的橙色沉淀物。通过将混合物缓慢倒入1M HCl水溶液(250mL)和碎冰中来终止反应。将混合物温热至室温并用饱和NaHCO3水溶液碱化。加入TBME(300mL)并收集有机层。将水溶液层用TBME(2×300mL)萃取并将合并的有机层用浓盐水(300mL)洗涤，干燥(通过Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩，以得到18.4g(61％收率)黄色固体状的标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSo-d6)：δ[ppm]8.97(d，J＝1.2Hz，1H)，8.68(s，1H)，2.62(s，3H)，2.60(s，3H)。
中间体X：(S)-2-甲基-N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]丙烷-2-亚磺酰胺
将1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙酮(27.2g，200mmol)，(S)-叔丁基亚磺酰胺(24.24g，200mmol)和钛酸四乙酯(102g，300mmol，含有33％TiO2)在THF(1000mL)中在80℃下加热1小时，然后冷却至室温。TLC(EtOAc/丙酮1∶1)指示已消耗中间体IX。将混合物冷却至-78℃并在60分钟内逐滴加入三仲丁基硼氢化锂(1M在THF中，200mL，200mmol)，将内部温度维持在-70℃以下。将混合物在-78℃下搅拌1小时然后通过逐滴加入MeOH(50mL)来终止反应，并温热至室温。通过加入水(100mL)形成白色沉淀物，将沉淀物通过过滤收集并用TBME(2L)洗涤。将滤液的水溶液层分离并用TBME(2×200mL)洗涤。将合并的有机物用浓盐水(100mL)洗涤，干燥(通过Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过干急骤色谱法(硅胶，用EtOAc中的0-60％丙酮洗脱)纯化以得到35.8g(49％收率)棕色油状的标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]8.57(d，J＝1.1Hz，1H)，8.45(s，1H)，5.56(d，J＝6.4Hz，1H)，5.29(s，1H)，4.56-4.44(m，1H)，2.47(s，3H)，1.51(d，J＝6.9Hz，3H)，1.11(s，9H)，1.08(s，5H)。
中间体XI：(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙胺二盐酸盐
在0℃下向(S)-2-甲基-N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]丙烷-2-亚磺酰胺(35g，63.7mmol)在2-丙醇(200mL)中的溶液中加入2-丙醇(65mL，325mmol)中的5M HCl。将混合物温热至室温，导致形成沉淀物。搅拌1小时后，将沉淀物通过过滤收集。从热TBME(200mL)中再结晶得到19.8g(78％收率)浅棕色固体状的标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：8.70(s，4H)，8.59(s，1H)，4.57(dq，J＝12.2，6.1Hz，1H)，2.52(s，3H)，1.53(d，J＝6.8Hz，3H)。
中间体XII：6-甲基哒嗪-3-甲腈
将3-氯-6-甲基哒嗪(50g，389mmol)在DMA(1250mL)中的溶液在氮气下脱气10分钟，然后加入氰化锌(II)(27.4g，233mmol)、锌粉(1017mg，15.6mmol)和Pd(dppd)Cl2.DCM(12.7g，15.6mmol)。将混合物在120℃下加热过夜。将反应混合物冷却至室温，用DCM(1L)稀释并通过硅藻土过滤，用另外的DCM洗涤。将滤液在减压下浓缩。将残余物通过干急骤色谱法(用TBME洗脱)纯化以得到34.9g(75％)灰白色固体状的标题化合物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)：δ[ppm]7.72(d，J＝8.6Hz，1H)，7.48(d，J＝8.6Hz，1H)，2.85(s，3H)。
中间体XIII：1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙-1-酮
将6-甲基哒嗪-3-甲腈(23.8g，200mmol)在TBME(1.2L)中的溶液在氮气下搅拌并冷却至-15℃。将甲基溴化镁(Et2O中的3M，80mL，240mmol)在～20min内加入，保持内部温度在-15℃以下。将反应混合物搅拌1.5h然后通过添加2M HCl(120mL)来终止反应。将混合物温热至室温，将有机层收集，干燥(通过Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩以得到黄色固体。将水溶液层用NaHCO3碱化至pH 8-9，用DCM(4×200mL)萃取并将合并的有机物干燥(通过Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将两个批次合并以得到26.2g(67％收率)黄色固体状的标题化合物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)：δ[ppm]8.02(d，J＝8.6Hz，1H)，7.46(d，J＝8.6Hz，1H)，2.87(s，3H)，2.81(s，3H)。
中间体XIV：(S)-2-甲基-N-[(1R)-1-[6-甲基哒嗪-3-基]乙基]丙烷-2-亚磺酰胺
向1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙-1-酮(26.2g粗制的，19.90g纯度校正的质量，146.2mmol)和钛酸四乙酯(61.3mL，292.3mmol)在无水THF(600mL)中的经搅拌的溶液中加入(S)-2-叔丁基亚磺酰胺(17.71g，146.2mmol)，并将所得溶液在80℃下搅拌60min。将溶液冷却至-70℃并逐滴加入三仲丁基硼氢化锂，同时维持内部温度在-72℃以下。将反应混合物在-78℃下搅拌30min，通过缓慢添加甲醇(30mL)终止反应并使其温热至室温。加入乙酸乙酯(800mL)和水(800mL)发生沉淀。将固体通过过滤收集，用乙酸乙酯(3×400mL)洗涤。每3×～400mL EtOAc滤液用于反萃取水溶液层。将合并的有机物干燥(通过Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将粗物质通过干急骤色谱法(用EtOAc然后用丙酮洗脱)部分纯化。通过干急骤色谱法(用EtOAc中的50％丙酮洗脱)再纯化以得到21.4g(44％收率)棕色粘稠油状的标题化合物。
1H NMR(250MHz，氯仿-d)：δ7.40[ppm](d，J＝8.6Hz，1H)，7.30(d，J＝8.6Hz，1H)，4.84(P，J＝6.7Hz，1H)，3.97(d，J＝6.1Hz，1H)，3.71(s，1.3H)，2.70(s，3H)，1.68(d，J＝6.8Hz，3H)，1.22(s，6H)，1.20(s，9H)。
中间体XV：(1R)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙-1-胺盐酸盐
将(S)-2-甲基-N-[(1R)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基]丙烷-2-亚磺酰胺(21.3g，88.3mmol)溶于甲醇(400mL)中，冷却至0℃，之后缓慢添加12M HCl于水(73.6mL，883mmol)中。将反应物在室温下搅拌1小时然后在真空下蒸发。将残余物与异丙醇(100mL)共沸两次并用温的异丙醇(100mL)研磨。冷却至室温后，将沉淀物通过过滤收集并在真空下干燥以得到11.8g(55％收率)灰白色粉末状的标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]8.90(s，3H)，8.02(d，J＝8.7Hz，1H)，7.87(d，J＝8.7Hz，1H)，7.58-7.14(m，2H)，4.71(dt，J＝12.4，6.1Hz，1H)，2.71(s，3H)，1.58(d，J＝6.9Hz，3H)。
分析HPLC：柱：Chiralpak AD-H 25cm；流动相：90∶10庚烷：乙醇+1％DEA；流速：1ml/min；检测：UV 254nm：运行时间：60min；Rt＝28.64min；100％ee。
中间体XVI：1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙酮
在N2下向3-氯-6-(三氟甲基)哒嗪(17.26g，94.6mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(38.3mL，113.5mmol)在DMF(400mL)中的经脱气的溶液中加入PdCl2(pph3)2(0.66g，0.95mmol)。将反应物在100℃下搅拌3h。将冷却的反应混合物用乙醚(800mL)稀释并用KF水溶液(27g KF于800mL水中)处理。将混合物剧烈搅拌1h然后通过硅藻土过滤。将滤液用饱和NaHCO3溶液(400mL)和浓盐水(400mL)洗涤。将水相用EtOAc(500mL)再萃取并将合并的有机物干燥(通过MgSO4)并在减压下浓缩。将粗物质悬浮在THF(400mL)中并加入2M HCl(400mL)。将溶液在室温下搅拌过夜，然后浓缩以除去THF并用DCM(3×500mL)萃取。将合并的有机物干燥(通过MgSO4)并在减压下浓缩。将粗物质通过干急骤色谱法(用DCM洗脱)纯化以得到11.2g(61％收率)白色固体状的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ[ppm]8.32(d，J＝8.7Hz，1H)，8.00(d，J＝8.7Hz，1H)，2.95(s，3H)。
LLCMS(分析方法A)：Rt＝1.01min，MS(ESIpos)：m/z＝190.9(M+H)+。
中间体XVII：(S)-2-甲基-N-[(1R)-1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基]丙烷-2-亚磺酰胺
向1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙酮(1.27g，6.68mmol)和钛酸四乙酯(2.80mL，13.36mmol)在无水THF(27.5mL)中的经搅拌的溶液中加入(S)-2-叔丁基亚磺酰胺(0.81g，6.68mmol)，并将所得溶液在80℃下搅拌60min。将反应冷却至-70℃以下，并逐滴加入三仲丁基硼氢化锂(1M，6.7mL)，保持内部温度在-68℃以下。添加完成后，将反应在该温度下搅拌另外60分钟，然后通过逐滴添加甲醇(1.4mL)然后添加EtOAc(40mL)和水(40mL)来终止反应。将有机层通过轻轻倒出来收集，并将固体残余物与EtOAc(30mL)搅拌。将有机层通过轻轻倒出来收集，并将此过程重复三次。将合并的有机物干燥(通过Na2SO4)，过滤，用庚烷(20mL)稀释并在二氧化硅(5g)上蒸发。将物质通过干急骤色谱法(用TBME然后用EtOAc然后用丙酮洗脱)纯化以得到1.09g(51％收率)灰白色粉末状的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ[ppm]＝7.81(d，J＝8.7Hz，1H)，7.75(d，J＝8.7Hz，1H)，5.01(p，J＝6.7Hz，1H)，3.93(d，J＝5.8Hz，1H)，1.75(d，J＝6.9Hz，3H)，1.23(s，9H)。
中间体XVIII：(1R)-1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙胺盐酸盐(1∶1)
在0℃下向(S)-2-甲基-N-[(1R)-1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基]丙烷-2-亚磺酰胺(998mg，3.38mmol)在甲醇(12mL)中的溶液中加入浓HCl(12M，2.8mL，883mmol)，并将反应物在室温下搅拌1h。将反应混合物在减压下浓缩并与异丙醇(2×30mL)共沸。将残余物用无水丙酮研磨，并将沉淀物通过真空过滤收集。将母液浓缩，并将残余物用EtOAc研磨。将沉淀物通过真空过滤收集并将批次合并以得到738mg(89％收率)灰白色粉末状的标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝8.95(s，3H)，8.42(d，J＝8.8Hz，1H)，8.27(d，J＝8.8Hz，1H)，4.88(q，J＝6.8Hz，1H)，1.63(d，J＝6.9Hz，3H)。
中间体XIX：[(2R)-1-(2-乙酰基肼基)-1-氧代丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯
将N-叔丁氧基羰基-D-丙氨酸(1g，5.29mmol)溶于DCM(15mL)中。一次加入EEDQ(1.3g，5.29mmol)，然后加入乙酰肼(0.47g，6.34mmol)并将溶液搅拌72h。将反应混合物在减压下浓缩，并将所得残余物通过Biotage IsoleraTM色谱(在25g预装填的KP-SiO2柱上用庚烷中的20-100％丙酮洗脱)纯化以得到917.7mg(71％收率)白色固体状的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ[ppm]8.95(s，1H)，8.29(s，1H)，5.06(d，J＝7.2Hz，1H)，4.30(s，1H)，2.06(s，3H)，1.45(s，9H)，1.40(d，J＝7.2Hz，3H)。
中间体XX：[(1R)-1-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
将[(2R)-1-(2-乙酰基肼基)-1-氧代丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯(917.7mg，3.74mmol)溶于无水THF(50mL)中，并一次加入劳森试剂(1.66g，4.12mmol)。将所得悬浮液在回流下加热2h并使其冷却至室温过夜。将经蒸发的粗残余物通过Biotage IsoleraTM色谱(在25g预装填的Isolute硅胶柱上用庚烷中的0-50％EtOAc洗脱)部分纯化以得到黄色胶。通过溶于EtOAc(20mL)并与脱色的炭(2×4g)搅拌10分钟来进行纯化。将滤液在减压下浓缩得到876.6mg(96％收率)静置后会结晶的透明的胶状标题化合物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)：δ5.32-5.04(m，2H)，2.75(s，3H)，1.65(d，J＝6.6Hz，3H)，1.45(s，9H)。
LCMS(分析方法A)Rt＝1.04min，MS(ESIpos)：m/z＝244.0(M+H)+。
中间体XXI：(1R)-1-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)乙胺盐酸盐
向0℃的[(1R)-1-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(876.6mg，3.6mmol)在MeOH(12mL)中的溶液中加入在二氧杂环己烷(9mL，36.0mmol)中的4M HCl。在室温下搅拌4h后将溶剂蒸发并将残余物用Et2O研磨。将沉淀物通过过滤收集并在真空箱中干燥以得到565mg(81％收率)白色固体状的标题化合物。
1H NMR(250MHz，DMSO-d6)：δ7.21(s，3H)，4.77-4.63(m，1H)，2.71(s，3H)，1.51(d，J＝6.7Hz，3H)。
分析HPLC：柱：YMC Amy-C(1500mm×4.6mm，5μm)；流动相：庚烷/乙醇(1∶1)(加入DEA作为改性剂)；流速：1ml/min；检测：UV 254nm；运行时间：10min；Rt＝5.13min；92.1％ee。
中间体XXII：2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲醛
在N2下将N-甲氧基-N-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺(1g，4.25mmol)溶于无水THF(25mL)中并冷却至-78℃。逐滴加入氢化铝锂(1M于THF中，2.66mL，6.34mmol)，并将反应物搅拌30min。通过添加水(5mL)来终止反应并使反应混合物温热至室温。加入EtOAc(10mL)和1M HCl(10mL)并将混合物搅拌30min。将水溶液层收集并用EtOAc(10mL)萃取。将合并的有机物干燥(通过MgSO4)，并在减压下浓缩得到577.2mg(77％收率)无色油状的标题化合物。
1H NMR(250MHz，CDCl3)：δ[ppm]10.26(s，1H)，9.35(s，2H)。
中间体XXIII：(R)-2-甲基-N-{(E)-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]亚甲基-丙烷-2-亚磺酰胺
向2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲醛(0.58g，3.28mmol)在DCE(10mL)中的溶液中加入(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(0.44g，3.60mmol)和硫酸铜(II)(1.05g，6.55mmol)。将混合物加热至50℃并搅拌过夜。将反应混合物冷却并通过硅藻土过滤，用DCM洗涤。将滤液在减压下浓缩得到697.8mg(76％收率)棕色胶状的标题化合物。
1H NMR(250MHz，CDCl3)：δ9.30(s，2H)，8.73(s，1H)，1.30(s，9H)。
中间体XXIV：(R)-2-甲基-N-{(1R)-1-(三氟甲基)嘧啶-5-基}丙基}丙烷-2-亚磺酰胺
在70℃下向(R)-2-甲基-N-{(E)-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]亚甲基}丙烷-2-亚磺酰胺(697.8mg，2.5mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入乙基溴化镁(1M于THF中，2.75mL，2.75mmol)。将混合物在-70℃下搅拌15min。将混合物用饱和NH4Cl淬灭并使反应温热至室温。将溶液通过EtOAc(3×10mL)萃取并将合并的有机物干燥(通过MgSO4)并在减压下浓缩。将粗物质通过Biotage IaoleraTM色谱(碱性硅胶，用庚烷中的0-60％EtOAc洗脱)纯化以得到445.2mg(52％收率)黄色胶状的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ[ppm]8.87(s，2H)，4.42(q，J＝6.2Hz，1H)，3.52(d，J＝5.4Hz，1H)，2.12(tt，J＝14.0，7.3Hz，1H)，1.89(dp，J＝14.7，7.4Hz，1H)，1.24(s，10H)，0.93(t，J＝7.4Hz，3H)。
LCMS(分析方法A)Rt＝1.19min，MS(ESIpos)：m/z＝310(M+H)+。
中间体XXV：(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]丙-1-胺盐酸盐
向(R)-2-甲基-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]丙基}丙烷-2-亚磺酰基(445.2mg，1.31mmol)在乙醚(5mL)中的溶液中加入盐酸(2M于Et2O中，3.3mL，6.6mmol)，并将反应物在室温下搅拌1h。将沉淀物通过过滤收集并在真空箱中干燥以得到283.0mg(89％收率)黄色粉末状的标题化合物。
1H NMR(250MHz，DMSO)：δ[ppm]9.26(s，2H)，8.81(s，3H)，4.45(dd，J＝8.5，6.4Hz，1H)，2.19-1.89(m，2H)，0.85(t，J＝7.4Hz，3H)。
中间体XXVI：(R)-2-甲基-N-{(1S)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}丙烷-2-亚磺酰胺
向1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙酮(331mg，1.74mmol)和钛酸四乙酯(0.73mL，3.5mmol)在THF(10mL)中的经搅拌的溶液中加入(R)-2-叔丁基亚磺酰胺(211mg，1.74mmol)，并将所得溶液在80℃下搅拌45min。将反应混合物冷却至-78℃并逐滴加入三仲丁基硼氢化锂(1.74mL，THF中的1M溶液)，维持内部温度在-70℃以下。将反应在-78℃下搅拌另外30min。将反应通过添加MeOH(1mL)来终止并温热至室温。加入水(50mL)然后加入EtOAc(100mL)，并将混合物通过玻璃纤维滤纸过滤，用EtOAc(2×50mL)洗涤。将滤液分离并将水溶液层用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机物干燥(通过Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将粗物质通过Biotage IsoleraTM色谱(硅胶，用EtOAc中的0-10％MeOH洗脱)纯化，随后用TBME研磨，得到170mg(28％收率)灰白色粉末。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ[ppm]＝8.88(s，2H)，4.75(qd，J＝6.8，3.6Hz，1H)，3.48-3.38(m，1H)，1.68-1.62(m，3H)，1.24(s，9H)。
中间体XXVII：(1S)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙胺盐酸盐(1∶1)
将(R)-2-甲基-N-[(1S)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基]丙烷-2-亚磺酰胺(0.17g，0.58mmol)溶于甲醇(5mL)中并冷却至0℃。逐滴加入浓HCl水溶液(0.55mL)并将反应在室温下搅拌1小时，然后在真空下浓缩。将得到的黄色油状物用乙醚超声得到白色固体，其通过过滤收集，得到0.107g(82％收率)白色固体状的标题化合物。
1H NMR(250MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝9.25(s，2H)，8.79(s，3H)，4.67(q，J＝6.9Hz，1H)，1.63(d，J＝6.9Hz，3H)。
分析HPLC：柱：Chiralpak AD-H 25cm；流动相：90∶10庚烷：乙醇；流速：0.3ml/min；检测：UV 254nm；运行时间：70min；Rt＝37.79min；100％ee。
中间体XXVIII：(1R)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙胺
根据WO2008/130481中的描述合成中间体XXVIII。
中间体XXXIX：2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲腈
将中间体II(1g，5.2mmol)、氯化铵(0.56，10.4mmol)和三乙胺(1.45mL，10.4mmol)悬浮在1，4-二氧杂环己烷中。加入T3P(EtOAc中的50％，7.3mL，12.5mmol)，并将反应物在100℃下搅拌24h。将反应物用T3P(EtOAc中的50％，3.65mL，6.25mmol)再处理并加热另外6h。将反应物用氯化铵(0.56，10.4mmol)和三乙胺(1.45mL，10.4mmol)再处理并在100℃下搅拌18h。将反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机物通过MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗物质通过Biotage IsoleraTM色谱(硅胶，用庚烷-EtOAc，1∶0至1∶1洗脱)纯化以提供642mg(71％收率)无色油状的标题化合物。
1H NMR(250MHz，氯仿-d)：δ[ppm]9.19(s，2H)。
LCMS(分析方法A)Rt＝0.96min。
中间体XL：1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]甲胺盐酸盐
向中间体XXXIX(500mg，2.9mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中加入1M盐酸(1mL)、Pd/C(10％wt.50mg，10％重量)并将所得混合物在氢气气氛下在室温下搅拌3h。将催化剂在减压下通过过滤除去，并将固体用MeOH洗涤。将滤液在减压下浓缩并将残余物用Et2O研磨以提供381.3mg(50％收率)灰白色粉末状的标题化合物。
1H NMR(250MHz，DMSO)：δ[ppm]9.22(s，2H)，8.71(s，3H)，4.22(s，2H)，含有19wt％NH4Cl。
中间体XLI：1-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙酮
在氮气下，将5-溴-2-(三氟甲基)吡啶(10.0g，44.3mmol)、水(40mL)、DMF(120mL)、碳酸钾(12.2g，88.5mmol)、二(三苯基膦)二氯化钯(II)(621mg，2mol％)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(19.2g，53.1mmol)在1.5h的时间内搅拌并加热至110℃。将反应混合物冷却，用乙醚(120mL)稀释并加入KF(50mL水中的12.8g)。将所得反应混合物剧烈搅拌1h然后通过过滤。然后将有机层用饱和NaHCO3水溶液然后用浓盐水洗涤，然后通过MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物溶于THF(200mL)和2M HCl(60mL)中，并将反应物在环境温度下搅拌40分钟。将有机物在减压下除去，并将水溶液层用DCM(3×50mL)萃取。将有机层合并，在MgSO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗物质通过Biotage IsoleraTM色谱(硅胶，用庚烷-EtOAc，1∶0至10∶1洗脱)纯化以提供4.90g(56％收率)白色结晶固体。
1H NMR(250MHz，氯仿-d)：δ[ppm]9.25(d，J＝1.3Hz，1H)，8.41(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，7.82(d，J＝8.2Hz，1H)，2.70(s，3H)。
LCMS(分析方法A)Rt＝1.15min，MS(ESIpos)：m/z＝190.0(M+H)+。
中间体XLII：2-甲基-N-[(1R)-1-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙基]丙烷-2-亚磺酰胺
向中间体XLI(5.44g，28.8mmol)和钛酸四乙酯(18.6mL，57.5mmol)在乙醚(120mL)中的经搅拌的溶液中加入(S)-2-叔丁基亚磺酰胺(3.85g，31.6mmol)，并将所得溶液在回流下在氮气下搅拌3h。将反应混合物冷却至室温，然后冷却至-78℃，并逐滴加入三仲丁基硼氢化锂(THF中的1M，34.5mL，34.5mmol)。将反应物在-78℃下搅拌30分钟。将反应通过添加浓盐水(20mL)来终止并使其温热至最高达室温，然后通过塞过滤(用乙酸乙酯洗涤)。将滤液用浓盐水(40mL)洗涤，并将水溶液层用乙酸乙酯(40mL)萃取一次。将有机层合并，并通过MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物用Et2O研磨并将固体通过真空过滤来收集以提供5.15g(61％收率)白色固体状的标题化合物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)：δ[ppm]8.71(d，J＝1.6，1H)，7.83(dd，J＝8.1，2.0，1H)，7.66(d，J＝8.1，1H)，4.70(qd，J＝6.7，2.6，1H)，3.44-3.39(m，1H)，1.58(d，J＝6.8，3H)，1.21(s，9H)。
LCMS(分析方法A)Rt＝1.13min，MS(ESIpos)：m/z＝295.05(M+H)+。
中间体XLIII：(1R)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙胺盐酸盐
向中间体XLII(5.15g，17.5mmol)在于冰浴中冷却至0℃的2-丙醇(20mL)中的溶液中加入浓HCl(5mL，60mmol)。使混合物温热至室温，20分钟后，加入甲醇(5mL)以增加溶解性。将反应物搅拌3小时。将溶剂在减压下除去，并将残余物用乙醚研磨并通过真空过滤收集以提供3.28g(83％收率)白色粉末状的标题化合物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)：δ[ppm]8.68(s，1H)，7.79(dd，J＝8.1，2.1，1H)，7.64(d，J＝8.1，1H)，4.88(s，2H)，1.48(d，J＝6.7，3H)，1.41(s，9H)。
中间体XLIV：{(1R)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯
向中间体XLIII在DCM(40mL)中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(2.91g，13.3mmol)和三乙胺(5.1mL，36.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4h，然后用饱和NH4Cl溶液(40mL)洗涤。将水相用DCM(2×40mL)再萃取，并将合并的有机物通过MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩以提供3.7g(100％收率)白色粉末状的标题化合物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)：δ[ppm]8.68(s，1H)，7.79(dd，J＝8.1，2.1，1H)，7.64(d，J＝8.1，1H)，4.88(s，2H)，1.48(d，J＝6.7，3H)，1.41(s，9H)。
LCMS(分析方法A)Rt＝1.37min，MS(ESIpos)：m/z＝290.95(M+H)+。
中间体XLVII：(5-溴嘧啶-2-基)(二氟)乙酸乙酯
在N2下，向锌粉(9.6g，147.4mmol)在三甘醇二甲醚(100mL)中的混合物中加入TMSBr(1.9mL，14.4mmol)，并将反应物在回流下搅拌90分钟。将反应物冷却至室温，逐滴加入溴(二氟)乙酸乙酯(15.3mL，119.3mmol)，并将混合物搅拌30分钟然后冷却至～10℃。逐滴加入DMA(100mL)中的5-溴-2-碘-嘧啶(10g，35.1mmol)，然后使反应物温热至RT。在40分钟的时间分批加入溴化铜(21.1g，147.4mmol)，然后将反应物在室温下搅拌另外1h。将反应混合物缓慢倒入10％NaCl(100mL)、5M HCl(100mL)和甲苯(200mL)的冷却的混合物中，并搅拌30分钟。将混合物过滤，将有机层分离并通过MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗物质通过Biotage IsoleraTM色谱(硅胶，用庚烷-EtOAc，1∶0至7∶3洗脱)纯化以提供10.34g(82％收率，78％纯度)无色油状的标题化合物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)：δ[ppm]8.92(s，2H)，4.41(qd，J＝7.1，3.4Hz，2H)，1.34(t，J＝7.1Hz，3H)。
LCMS(分析方法A)Rt＝1.10min，MS(ESIpos)：m/z＝280.9/282.9(M+H)+。
中间体XLVIII：(5-乙酰基嘧啶-2-基)(二氟)乙酸乙酯
在N2下，向中间体XLVII(4.5g，12.5mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(5.06mL，15.0mmol)在无水DMF(45mL)中的经脱气的溶液中加入PdCl2(PPh3)2(88mg，0.13mmol)。将反应物在100℃下搅拌3h。将反应混合物用乙醚(90mL)稀释并用KF水溶液(90mL水中的7.26mg KF)处理。将混合物剧烈搅拌1h，然后通过玻璃纤维滤纸过滤。将滤液用饱和NaHCO3溶液然后用浓盐水洗涤。将水溶液用EtOAc萃取。将合并的有机物通过MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗物质悬浮在THF(90mL)中，并加入1M HCl(90mL)。将溶液在室温下搅拌2h，然后浓缩以除去THF，然后用DCM(3×90mL)萃取。将合并的有机物通过MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗物质通过Biotage IsoleraTM色谱(硅胶，用庚烷-EtOAc，3∶2至1∶1洗脱)纯化以提供1.37g(45％收率)无色油状的标题化合物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)：δ[ppm]9.32(s，2H)，4.41(q，J＝7.1Hz，2H)，2.70(s，3H)，1.35(t，J＝7.1Hz，3H)。
LCMS(分析方法A)Rt＝1.01min，MS(ESIpos)：m/z＝244.95(M+H)+。
中间体XLIX：1-[2-(二氟甲基)嘧啶-5-基]乙酮
将中间体XLVIII(1.05g，4.3mmol)、KF(1.25g，21.5mmol)和水(387.3μL，21.5mmol)的混合物在DMF(20mL)中在N2下在170℃下搅拌3h，然后冷却至室温。加入饱和NaHCO3溶液(20mL)并将混合物用Et2O(3×40mL)萃取。将合并的有机物通过MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗物质通过Biotage IsoleraTM色谱(硅胶，用庚烷-EtOAc，3∶2洗脱)纯化以提供493mg(67％收率)黄色油状的标题化合物，其静置后会结晶。
1H NMR(250MHz，氯仿-d)：δ[ppm]9.33(s，2H)，6.71(t，J＝54.2Hz，1H)，2.70(s，3H)。
LCMS(分析方法A)Rt＝0.69min，MS(ESIpos)：m/z＝172.90(M+H)+。
中间体L：(S)-N-[(1R)-1-[2-(二氟甲基)嘧啶-5-基]乙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
向中间体XLIX(492mg，2.86mmol)和钛酸四乙酯(1.84mL，3.14mmol)在Et2O(20mL)中的经搅拌的溶液中加入(S)-2-叔丁基亚磺酰胺(381mg，3.14mmol)，并将所得溶液在氮气下在回流下搅拌2h。将反应混合物冷却至室温，然后冷却至-78℃，并逐滴加入三仲丁基硼氢化锂(3.7mL，THF中的1M溶液)。将反应物在-78℃下搅拌另外45min，然后通过添加浓盐水(5mL)终止反应，然后使其温热至RT。将悬浮液通过塞过滤，用EtOAc洗涤。将滤液用浓盐水(10mL)洗涤并将水溶液层用EtOAc(2×10mL)再萃取。将合并的有机物通过MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物用乙醚研磨以提供365.1mg(45％收率)白色固体状的标题化合物。
1H NMR(250MHz，氯仿-d)：δ[ppm]8.84(s，2H)，6.67(t，J＝54.5Hz，1H)，4.72(qd，J＝6.7，3.1Hz，1H)，3.41(d，J＝2.6Hz，1H)，1.63(d，J＝6.8Hz，3H)，1.23(s，9H)。
LCMS(分析方法A)Rt＝0.90min，MS(ESIpos)：m/z＝277.95(M+H)+。
中间体LI：(1R)-1-[2-(二氟甲基)嘧啶-5-基]乙胺盐酸盐
将中间体L(982mg，3.54mmol)在1M HCl中在乙醚(35mL)中搅拌4h以形成白色沉淀。将物质通过过滤收集，并在真空箱中干燥以提供780mg(90％收率)黄色玻璃状物。
1H NMR(250MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]9.17(s，2H)，8.87(s，2H)，7.01(t，J＝53.9Hz，1H)，4.68-4.55(m，1H)，1.62(d，J＝6.9Hz，3H)。
中间体LII：1-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]乙酮
在N2下向5-溴-2-(二氟甲基)吡啶(1g，4.81mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(1.95mL，5.77mmol)在DMF(20mL)中的经脱气的溶液中加入PdCl2(PPh3)2(34mg，0.05mmol)。将反应物在100℃下搅拌2.5h。将反应混合物用乙醚(40mL)稀释并用KF水溶液(40mL水中的1.4g KF)处理。将混合物剧烈搅拌1h之后通过过滤。将滤液用乙酸乙酯(50mL)稀释，用饱和碳酸氢钠溶液然后用浓盐水洗涤，通过MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗物质悬浮在THF(20mL)中，并加入2M HCl(20mL)。将溶液在室温下剧烈搅拌15分钟，然后浓缩以除去THF，然后用DCM(3×50mL)萃取。将合并的有机物通过MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗物质通过Biotage IsoleraTM色谱(硅胶，用庚烷-EtOAc，1∶0至4∶1洗脱)纯化以提供730mg(87％收率)无色油状的标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]9.20(d，J＝1.6Hz，1H)，8.47(dd，J＝8.1，2.1Hz，1H)，7.86(d，J＝8.1Hz，1H)，7.05(t，J＝54.6Hz，1H)，2.67(s，3H)。
LCMS(分析方法A)Rt＝0.94min，MS(ESIpos)：m/z＝171.9(M+H)+。
中间体LIII：(S)-N-[(1R)-1-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]乙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
向中间体LII(725mg，4.19mmol)和钛酸四乙酯(2.73mL，8.47mmol)在乙醚(40mL)中的经搅拌的溶液中加入(S)-2-叔丁基亚磺酰胺(565mg，8.47mmol)，并将所得溶液在回流下在氮气下搅拌20h。将反应混合物冷却至室温，然后进一步冷却至-78℃，并逐滴加入三仲丁基硼氢化锂(4.66mL，THF中的1M溶液)。将反应物在-78℃下搅拌另外1h，然后通过添加浓盐水(25mL)来终止反应，然后使其温热至室温。将悬浮液通过塞过滤，用乙酸乙酯洗涤。将滤液用浓盐水(20mL)洗涤，并将水溶液层用EtOAc(30mL)再萃取。将合并的有机物通过MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗黄色固体用乙醚研磨以提供525mg(44％收率)白色固体状的标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]8.67(d，J＝1.7Hz，1H)，7.96(dd，J＝8.1，2.0Hz，1H)，7.67(d，J＝8.1Hz，1H)，6.93(t，J＝55.0Hz，1H)，5.58(d，J＝5.6Hz，1H)，4.56(m，1H)，1.51(d，J＝6.8Hz，3H)，1.11(s，9H)。
LCMS(分析方法A)Rt＝0.99min，MS(ESIpos)：m/z＝276.95(M+H)+。
中间体LIV：(1R)-1-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]乙胺盐酸盐
向中间体LIII(517mg，2.23mmol)在于冰浴中冷却至0℃的甲醇(2mL)中的溶液中加入在2-丙醇(1.87mL，9.35mmol)中的5M HCl。使混合物温热至室温并搅拌1h。将溶剂在减压下除去并将残余物在乙醚中研磨以提供450mg(97％收率)白色固体状的标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]8.84-8.79(m，1H)，8.65(s，3H)，8.18(d，J＝8.2Hz，1H)，7.79(d，J＝8.1Hz，1H)，6.98(t，J＝54.8Hz，1H)，4.57(m，1H)，1.57(d，J＝6.9Hz，3H)。
中间体LV：(2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸
向D-丙氨酸甲基酯盐酸盐(5g，35.8mmol)和碳酸氢钠(9.0g，107mmol)在水(100mL)中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(11.7g，53.7mmol)，并将所得溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物用DCM(3×100mL)萃取，并将合并的有机物通过MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。初步的NMR显示大量未反应的二碳酸二叔丁酯，因此将物质溶于DCM(50mL)中，并用N，N-二甲基乙二胺(5mL)处理，并搅拌30min。将溶液用1M HCl(50mL)洗涤，通过MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩以提供5.35g(73％收率)无色油状的标题化合物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ5.04(s，1H)，4.31(m，1H)，3.73(s，3H)，1.44(s，9H)，1.37(d，J＝7.2Hz，3H)。
中间体LVI：[(2R)-1-肼基-1-氧代丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯
向中间体LV(5.35g，26.3mmol)在乙醇(140mL)中的溶液中加入水合肼(19.8mL)，并将反应物在室温下搅拌5h。将反应混合物在减压下浓缩并将残余物用庚烷研磨。将所得沉淀通过过滤来收集并在真空箱中干燥以提供5.00g(93％收率)结晶粉末状的标题化合物。
1H NMR(250MHz，DMSO)：δ[ppm]8.96(s，1H)，6.81(d，J＝7.7Hz，1H)，4.17(s，2H)，4.03-3.81(m，1H)，1.36(s，9H)，1.14(d，J＝7.1Hz，3H)。
中间体LVII：{(2R)-1-氧代-1-[2-(三氟乙酰基)肼基]丙-2-基}氨基甲酸叔丁酯
在N2下在-45℃下，向中间体LVI(3.96g，19.5mmol)和DIPEA(4.07mL，23.4mmol)在MeCN(100mL)中的溶液中加入三氟乙酸酐(3.03mL，21.4mmol)。将反应物逐渐温热至室温，并进一步搅拌30min。将溶剂通过蒸发除去，并将残余物在H2O(25mL)和EtOAc(25mL)之间分配。将有机相分离，并将水相用EtOAc(25mL)再萃取。将合并的有机相用H2O(30mL)、浓盐水(30mL)洗涤，通过MgSO4干燥并蒸发，将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，用庚烷-EtOAc，3∶2洗脱)纯化以提供4.30g(69％收率)白色固体泡沫状的标题化合物。
1H NMR(250NHz，氯仿-d)：δ[ppm]9.16(s，1H)，8.89(s，1H)，4.93(s，1H)，4.39-4.22(m，1H)，1.46(s，9H)，1.42(d，J＝7.1Hz，3H)。
LCMS(分析方法A)Rt＝0.90min，MS(ESIpos)：m/z＝321.95(M+Na)+。
中间体LVIII：{(1R)-1-[5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯
将中间体LVII(1.25g，4.18mmol)溶于无水THF(50mL)中，并一次加入劳森试剂(1.86g，4.6mmol)。然后将所得悬浮液加热至回流2h，然后在减压下浓缩。将残余物通过Biotage IsoleraTM色谱(在预装填的KP-SiO2柱上用庚烷中的10-25％EtOAc洗脱)纯化。将含有级分的产物合并，并用～5g活性炭脱色(搅拌1h)。将混合物过滤并在减压下浓缩以得到0.63g(51％收率)白色粉末状的标题化合物。
1H NMR(250MHz，氯仿-d)：δ[ppm]5.30-5.21(m，1H)，5.17(s，1H)，1.74(d，J＝6.9Hz，3H)，1.46(s，9H)。
LCMS(分析方法A)Rt＝1.18min，MS(ESIpos)：m/z＝241.85(M+H)+。
中间体LIX：(1R)-1-[5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基]乙胺盐酸盐
将中间体LVIII(571mg，1.92mmol)在1，4-二氧杂环己烷(4.5mL，16mmol)中的4M盐酸中搅拌2h。将溶液在减压下浓缩，并将残余物用Et2O研磨以提供384mg(86％收率)白色粉末状的标题化合物。
1H NMR(250MHz，DMSO-D6)：δ[ppm]9.03(s，3H)，5.20(q，J＝6.8Hz，1H)，1.71(d，J＝6.8Hz，3H)。
实施例1：3-(环丙基甲氧基)-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
在室温下，向中间体5A(46mg，0.16mmol)、中间体VI(40.1mg，0.176mmol)、DIPEA(0.111mL、0.64mmol)和DMAP(3.9mg，0.032mmol)的经搅拌的溶液中加入HATU(73.0mg，0.192mmol)。在室温下搅拌2h后，将反应混合物用水(3mL)洗涤，并将水溶液层用DCM(2×3mL)再萃取。将合并的有机物干燥(通过MgSO4)并在减压下蒸发。将粗物质通过从乙腈中结晶化来纯化以得到43.4mg(59％收率)白色粉末状的标题化合物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)：δ[ppm]8.93(s，2H)，7.84(s，1H)，7.55-7.53(m，1H)，7.53-7.51(m，1H)，7.42-7.35(m，1H)，6.62(d，J＝6.6Hz，1H)，5.36(p，J＝7.1Hz，1H)，3.91(d，J＝7.0Hz，2H)，2.53(s，3H)，1.71(d，J＝7.2Hz，3H)，1.36-1.22(m，1H)，0.71-0.63(m，2H)，0.37(q，J＝4.9Hz，2H)。
分析LC-MS(分析方法D)99％@Rt＝4.57，MH+＝463。
实施例2：3-(环丙基甲氧基)-N-[(6-甲基哒嗪-3-基)甲基]5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酰胺
与实施例1类似，将50mg中间体5A与22mg(0.18mmol)1-(6-甲基哒嗪-3-基)甲胺反应，随后通过制备型HPLC(方法A)纯化得到38.2mg(59％收率)标题化合物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)：δ[ppm]7.92(t，J＝1.4Hz，1H)，7.65(m，J＝5.3Hz，1H)，7.62(dd，J＝2.4，1.5Hz，1H)，7.54(d+s，J＝8.6Hz，2H)，7.47(dd，J＝2.3，1.5Hz，1H)，7.40(d，J＝8.6Hz，1H)，4.95(d，J＝5.3Hz，2H)，3.95(d，J＝6.9Hz，2H)，2.76(s，3H)，2.54(d，J＝1.1Hz，3H)，1.36-1.28(m，1H)，0.72-0.66(m，2H)，0.40(q，J＝4.7Hz，2H)。
分析LC-MS(分析方法F)：98.5％@Rt＝2.90，MH+＝395。
实施例3：3-(环丙基甲氧基)-N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酰胺
向3-(环丙基甲氧基)-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酸钠(50mg，0.16mmol)、1-(5-甲基吡嗪-2-基)甲胺(22mg，0.18mmol)和DMAP(4mg，0.03mmol)在DCM(1mL)中的悬浮液中加入DIPEA(84μL，0.48mmol)和HATU(73mg，0.19mmol)，并将反应物搅拌18h。将反应混合物用DCM(4mL)稀释，并用饱和NaHCO3水溶液(2×2mL)、浓盐水(2mL)洗涤，干燥(通过MgSO4)并在真空中浓缩。将粗物质通过制备型HPLC(方法A)纯化以得到36mg(55％收率)标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ[ppm]＝8.57-8.51(m，1H)，8.40(s，1H)，7.87(d，J＝1.3Hz，1H)，7.58-7.55(m，1H)，7.50(d，J＝1.1Hz，1H)，7.44-7.41(m，1H)，7.29(s，1H)，4.76(d，J＝5.2Hz，2H)，3.91(d，J＝6.9Hz，2H)，2.57(s，3H)，2.51(d，J＝0.9Hz，3H)，1.29(dqt，J＝9.5，7.1，4.8Hz，1H)，0.69-0.64(m，2H)，0.37(q，J＝4.8Hz，2H)。
LCMS(分析方法F)Rt＝3.19min，MS(ESIpos)m/z＝395(M+H)+。
实施例4：3-(环丙基甲氧基)-N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酰胺
向3-(环丙基甲氧基)-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酸钠(50mg，0.16mmol)、(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙胺盐酸盐(30mg，0.18mmol)和DMAP(4mg，0.03mmol)在DCM(1mL)中的悬浮液中加入DIPEA(84μL，0.48mmol)和HATU(73mg，0.19mmol)，并将反应物搅拌18h。将反应混合物用DCM(4mL)稀释并用饱和NaHCO3水溶液(2×2mL)、浓盐水(2mL)洗涤，干燥(通过MgSO4)并在真空中浓缩。将粗物质通过制备型HPLC(方法A)纯化以得到43mg(63％收率)标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ[ppm]＝8.52(d，J＝1.3Hz，1H)，8.40(s，1H)，7.86(d，J＝1.3Hz，1H)，7.58-7.53(m，1H)，7.50(d，J＝1.1Hz，1H)，7.43-7.38(m，1H)，7.31(d，J＝7.5Hz，1H)，5.42(p，J＝6.9Hz，1H)，3.91(d，J＝7.0Hz，2H)，2.56(s，3H)，2.51(d，J＝0.9Hz，3H)，1.59(d，J＝6.8Hz，3H)，1.34-1.24(m，1H)，0.68-0.63(m，2H)，0.36(q，J＝4.8Hz，2H)。
LCMS(分析方法F)Rt＝3.42min，MS(ESIpos)m/z＝409(M+H)+。
实施例5：N-[1-(3-氯-5-氟吡啶-2-基)乙基]-3-(环丙基甲氧基)-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酰胺
向3-(环丙基甲氧基)-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酸钠(47.5mg，0.15mmol)、1-(3-氯-5-氟吡啶-2-基)乙胺盐酸盐(35mg，0.17mmol)和DMAP(4mg，0.03mmol)在DCM(1mL)中的悬浮液中加入DIPEA(80μL，0.46mmol)和HATU(70mg，0.18mmol)，并将反应物搅拌2.5h。将反应混合物用DCM(4mL)稀释并用饱和NaHCO3水溶液(2×2mL)、浓盐水(2mL)洗涤，干燥(通过MgSO4)并在真空中浓缩。将粗物质通过制备型HPLC(方法A)纯化，然后用乙醚研磨以得到31mg(59％收率)作为两种对映异构体的混合物的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ[ppm]＝8.39(d，J＝2.5Hz，1H)，7.90(t，J＝1.4Hz，1H)，7.64(d，J＝7.6Hz，1H)，7.58(dd，J＝2.4，1.5Hz，1H)，7.54-7.49(m，2H)，7.44(dd，J＝2.4，1.5Hz，1H)，5.76(p，J＝6.6Hz，1H)，3.93(d，J＝7.0Hz，2H)，2.53(d，J＝1.1Hz，3H)，1.53(d，J＝5.6Hz，3H)，1.30(td，J＝7.9，4.0Hz，1H)，0.71-0.64(m，2H)，0.38(q，J＝4.8Hz，2H)。
LCMS(分析方法F)：Rt＝4.18min，MS(ESIpos)m/z＝446(M+H)+。
实施例6：N-[1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)乙基]-3-(环丙基甲氧基)-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酰胺
向3-(环丙基甲氧基)-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酸钠(47.5mg，0.15mmol)、1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)乙胺盐酸盐(35mg，0.17mmol)和DMAP(4mg，0.03mmol)在DCM(1mL)中的悬浮液中加入DIPEA(80μL，0.46mmol)和HATU(70mg，0.17mmol)，并将反应物搅拌2.5h。将反应混合物用DCM(4mL)稀释，并用饱和NaHCO3水溶液(2×2mL)、浓盐水(2mL)洗涤，干燥(通过MgSO4)并在真空中浓缩。将粗物质通过制备型HPLC(方法A)纯化，然后用乙腈研磨以得到30mg(43％收率)作为两种对映异构体的混合物的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ[ppm]＝8.38(d，J＝1.8Hz，1H)，7.89(t，J＝1.4Hz，1H)，7.58(dd，J＝2.4，1.5Hz，1H)，7.57-7.51(m，2H)，7.47(dd，J＝8.9，2.0Hz，1H)，7.43(dd，J＝2.4，1.5Hz，1H)，5.70-5.62(m，1H)，3.93(d，J＝7.0Hz，2H)，2.53(d，J＝1.1Hz，3H)，1.55(d，J＝6.7Hz，3H)，1.31(ddd，J＝12.8，8.0，5.3Hz，1H)，0.70-0.64(m，2H)，0.38(q，J＝4.7Hz，2H)。
LCMS(分析方法F)Rt＝4.19min，MS(ESIpos)m/z＝446(M+H)+。
实施例7：3-(环丙基甲氧基)-N-[(1R)-1-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)乙基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酰胺
向3-(环丙基甲氧基)-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酸(58mg，0.2mmol)、(1R)-1-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)乙胺盐酸盐(43mg，0.24mmol)和DIPEA(0.174mL，1.0mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入T3P(0.23mL，0.4mmol，EtOAc中的50％溶液)，并将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物用2M NaOH(2mL)洗涤并将水溶液层进一步用DCM(2×2mL)萃取。将合并的有机相干燥(通过MgSO4)并在减压下浓缩。将物质用Et2O研磨以得到46.8mg(54％收率)白色粉末状的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ[ppm]＝7.84(t，J＝1.4Hz，1H)，7.57(dd，J＝2.4，1.5Hz，1H)，7.51(d，J＝1.2Hz，1H)，7.41(dd，J＝2.3，1.6Hz，1H)，6.99(d，J＝7.5Hz，1H)，5.68(p，J＝7.0Hz，1H)，3.92(d，J＝6.9Hz，2H)，2.76(s，3H)，2.52(d，J＝1.1Hz，3H)，1.79(d，J＝6.9Hz，3H)，1.35-1.24(m，1H)，0.70-0.63(m，2H)，0.37(q，J＝4.7Hz，2H)。
LCMS(分析方法F)Rt＝3.33min，MS(ESIpos)：m/z＝415(M+H)+。
实施例8：3-(环丙基甲氧基)-N-[(1R)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酰胺
向3-(环丙基甲氧基)-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酸(46mg，0.16mmol)、(1R)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙胺盐酸盐(30.6mg，0.18mmol)、DIPEA(0.11mL，0.64mmol)和DMAP(3.9mg，0.032mmol)在DCM(2mL)中的的溶液中加入HATU(73.0mg，0.19mmol)，并将反应物在室温下搅拌2h。将反应混合物用水(3mL)稀释并将水溶液层用DCM(2×3mL)再萃取。将合并的有机物干燥(通过MgSO4)并在减压下浓缩。将粗物质通过制备型HPLC(方法A)纯化，然后用Et2O研磨以得到29.7mg(45％收率)白色粉末状的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ[ppm]＝7.90-7.86(m，1H)，7.73(d，J＝7.4Hz，1H)，7.60-7.57(m，1H)，7.51(s，1H)，7.44-7.42(m，1H)，7.40(d，J＝8.5Hz，1H)，7.33(d，J＝8.5Hz，1H)，5.46(p，J＝7.2Hz，1H)，3.92(d，J＝6.9Hz，2H)，2.73(s，3H)，2.52(s，3H)，1.68(d，J＝6.8Hz，3H)，1.35-1.23(m，1H)，0.71-0.61(m，2H)，0.37(q，J＝4.8Hz，2H)。
LCMS(分析方法D)Rt＝3.96min，MS(ESIpos)m/z＝409(M+H)+。
实施例9：3-(环丙基甲氧基)-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基}苯甲酰胺
向3-(环丙基甲氧基)-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酸(60mg，0.21mmol)、(1R)-1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙胺盐酸盐(51mg，0.22mmol)和DIPEA(144μL，0.83mmol)在DCM(1mL)中的溶液中加入HATU(95mg，0.25mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌2h。将混合物用DCM(1mL)稀释并用水(2×2mL)洗涤。将水相用DCM(2mL)再萃取，并将合并的有机物干燥(通过Na2SO4)并在真空中浓缩。将粗物质通过制备型HPLC(方法A)纯化以得到61.2mg(64％收率)白色粉末状的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ[ppm]＝7.88(s，1H)，7.82(d，J＝8.7Hz，1H)，7.74(d，J＝8.7Hz，1H)，7.59-7.54(m，1H)，7.51(d，J＝1.1Hz，1H)，7.48-7.38(m，2H)，5.60(p，J＝7.0Hz，1H)，3.91(d，J＝6.9Hz，2H)，2.52(d，J＝0.9Hz，3H)，2.00(s，1H)，1.76(d，J＝7.0Hz，3H)，1.29(dtd，J＝14.7，7.4，6.8，4.7Hz，1H)，0.70-0.61(m，2H)，0.37(q，J＝4.8Hz，2H)。
LCMS(分析方法F)Rt＝3.84min，MS(ESIpos)m/z＝463(M+H)+。
实施例10：3-(环丙基甲氧基)-N-[(1R)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酰胺
向3-(环丙基甲氧基)-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酸钠(50mg、0.16mmol)、(1R)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙胺(24mg，0.18mmol)和DMAP(4mg，0.03mmol)在DCM(1mL)中的悬浮液中加入DIPEA(85μL，0.48mmol)和HATU(73mg，0.19mmol)，并将反应物搅拌2h。将反应混合物用DCM(4mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(2×2mL)、浓盐水(2mL)洗涤，并将有机相干燥(通过MgSO4)并在真空中浓缩以得到37.4mg(56％收率)标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ[ppm]＝8.69(s，2H)，7.85(s，1H)，7.56-7.48(m，2H)，7.39(dd，J＝2.3，1.6Hz，1H)，6.53(d，J＝6.8Hz，1H)，5.30(p，J＝7.2Hz，1H)，3.91(d，J＝6.9Hz，2H)，2.73(s，3H)，2.53(d，J＝1.1Hz，3H)，1.66(d，J＝7.1Hz，3H)，1.34-1.24(m，1H)，0.69-0.62(m，2H)，0.39-0.33(m，2H)。
LCMS(分析方法F)Rt＝3.17min，MS(ESIpos)m/z＝409(M+H)+。
实施例11：3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
向3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酸——即中间体5B(6.8g，22.3mmol)、中间体VI(6.8g，26.7mmol)和DIPEA(15.5mL，89.1mmol)在DCM(100mL)中的溶液中加入T3P(19.5mL，33.4mmol，EtOAc中的50％)，并将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物用1M NaOH(100mL)洗涤并将水溶液层用DCM(2×50mL)再萃取。将合并的有机物干燥(通过MgSO4)并在减压下浓缩。将残余物用Et2O研磨以得到7.51g(70％收率)白色粉末状的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ[ppm]＝8.93(s，2H)，7.85(t，J＝1.4Hz，1H)，7.53-7.52(m，1H)，7.51(dd，J＝2.4，1.5Hz，1H)，7.36(t，J＝2.4，1.6Hz，1H)，6.64(d，J＝6.5Hz，1H)，5.36(p，J＝7.1Hz，1H)，5.08-5.03(m，1H)，4.05-3.97(m，3H)，3.91(td，J＝8.4，4.3Hz，1H)，2.54(d，J＝1.1Hz，3H)，2.27(dtd，J＝14.4，8.4，6.1Hz，1H)，2.20-2.12(m，1H)，1.72(d，J＝7.2Hz，3H)。
LCMS(分析方法D)Rt＝4.16min，MS(ESIpos)m/z＝479(M+H)+。
实施例12：N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺
向3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酸(40mg，0.13mmol)、1-(5-甲基吡嗪-2-基)甲胺二盐酸盐(30.8mg，0.16mmol)和DIPEA(91μL，0.52mmol)在DCM(1mL)中的溶液中加入HATU(74.7mg，0.20mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌2h。将混合物用DCM(1mL)稀释，用水(2×1mL)洗涤，干燥(通过疏水玻璃料)并在真空中浓缩以得到黄色油状物。将粗物质通过制备型HPLC(方法A)纯化以得到35.1mg(65％收率)黄色胶状的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ[ppm]＝8.58(d，J＝1.1Hz，1H)，8.44(s，1H)，7.94(s，1H)，7.58(dd，J＝2.3，1.5Hz，1H)，7.54(d，J＝1.2Hz，1H)，7.44(dd，J＝2.2，1.5Hz，1H)，7.33(s，1H)，5.10(ddt，J＝5.9，4.0，2.0Hz，1H)，4.79(d，J＝5.1Hz，2H)，4.11-3.98(m，3H)，3.94(td，J＝8.4，4.3Hz，1H)，2.60(s，3H)，2.55(d，J＝1.1Hz，3H)，2.36-2.26(m，1H)，2.24-2.14(m，1H)。
LCMS(分析方法D)Rt＝3.66min，MS(ESIpos)m/z＝411(M+H)+。
实施例13：N-[1-(3-氯-5-氟吡啶-2-基)乙基]-3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺
将中间体5B(70mg，0.23mmol)、(+/-)1-(3-氯-5-氟吡啶-2-基)乙胺(44mg，0.25mmol)、DIPEA(119mg，0.92mmol)和HATU(123mg，0.32mmol)溶于DMF(3.1mL)中。将反应混合物在室温下搅拌直至完全转化并蒸发至干燥。将粗物质通过制备型HPLC(方法1，rt：1.27min)纯化以提供65mg(60％收率)作为两种非对映异构体的混合物的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]1.49(d，J＝6.84Hz，3H)1.95-2.05(m，1H)2.25(d，J＝7.86Hz，1H)3.73-3.95(m，4H)5.15-5.24(m，1H)5.54(t，J＝6.97Hz，1H)7.51(d，J＝1.52Hz，2H)7.64(d，J＝1.27Hz，1H)7.93(q，J＝1.27Hz，1H)8.09(dd，J＝8.49，2.66Hz，1H)8.58(d，J＝2.53Hz，1H)9.08(d，J＝7.35Hz，1H)。
实施例14：N-[1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)乙基]-3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺
将中间体5B(74mg，0.24mmol)、(+/-)1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)乙胺(47mg，0.27mmol)、DIPEA(126mg，0.97mmol)和HATU(130mg，0.34mmol)溶于DMF(3.2mL)中。将反应混合物在室温下搅拌直至完全转化并蒸发至干燥。将粗物质通过制备型HPLC(方法1，rt：1.27min)纯化以提供作为两种非对映异构体的混合物的标题化合物65mg(57％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]1.51(d，J＝7.10Hz，3H)1.94-2.05(m，1H)2.19-2.31(m，1H)3.73-3.95(m，4H)5.15-5.24(m，1H)5.42(t，J＝6.97Hz，1H)7.47-7.54(m，2H)7.64(d，J＝1.27Hz，1H)7.90-7.96(m，1H)8.06(dd，J＝10.01，1.90Hz，1H)8.49(d，J＝1.77Hz，1H)9.10(d，J＝7.10Hz，1H)。
实施例15：N-[(1R)-1-(5-氯吡啶-2-基)乙基]-3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺
将中间体5B(80mg，0.26mmol)、(1R)-1-(5-氯吡啶-2-基)乙胺盐酸盐(56mg，0.29mmol)、DIPEA(135mg，1.05mmol)和HATU(139mg，0.37mmol)溶于DMF(3.5mL)中。将反应混合物在室温下搅拌直至完全转化并蒸发至干燥。将粗物质通过制备型HPLC(方法1，rt：1.21min)纯化以提供标题化合物60mg(51％收率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]1.52(d，J＝7.16Hz，3H)1.94-2.06(m，1H)2.26(d，J＝7.72Hz，1H)3.75-3.95(m，4H)5.15-5.26(m，2H)7.46(d，J＝8.48Hz，1H)7.53(d，J＝1.13Hz，2H)7.65(d，J＝1.32Hz，1H)7.90(dd，J＝8.48，2.64Hz，1H)7.93-7.98(m，1H)8.58(d，J＝2.07Hz，1H)9.08(d，J＝7.54Hz，1H)。
实施例16：N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺
将中间体5B(80mg，0.26mmol)、(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙胺(40mg，0.29mmol)、DIPEA(135mg，1.05mmol)和HATU(139mg，0.37mmol)溶于DMF(3.5mL)中。将反应混合物在室温下搅拌直至完全转化并蒸发至干燥。将粗物质通过制备型HPLC(方法1，rt：1.04min)纯化以提供标题化合物40mg(35％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]1.54(d，J＝7.07Hz，3H)1.96-2.05(m，1H)2.20-2.31(m，1H)2.47(s，3H)3.75-3.94(m，4H)5.18-5.26(m，2H)7.52(d，J＝1.26Hz，2H)7.64(d，J＝1.26Hz，1H)7.94(t，J＝1.39Hz，1H)8.48(d，J＝1.01Hz，1H)8.56(d，J＝1.26Hz，1H)9.08(d，J＝7.58Hz，1H)。
实施例17：N-[(6-甲基哒嗪-3-基)甲基]-3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺
将中间体5B(77mg，0.25mmol)、1-(6-甲基哒嗪-3-基)甲胺(34mg，0.28mmol)、DIPEA(130mg，1.0mmol)和HATU(133mg，0.35mmol)溶于DMF(3.3mL)中。将反应混合物在室温下搅拌直至完全转化并蒸发至干燥。将粗物质通过制备型HPLC(方法1，rt：0.91min)纯化以提供标题化合物50mg(48％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]2.02(d，J＝6.84Hz，1H)2.26(dd，J＝13.43，6.8Hz，1H)2.60(s，3H)3.73-3.95(m，4H)4.73(d，J＝5.83Hz，2H)5.14-5.23(m，1H)7.48-7.57(m，4H)7.64(d，J＝1.01Hz，1H)7.98(t，J＝1.39Hz，1H)9.39(t，J＝5.83Hz，1H)。
实施例18：N-[(1R)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基]-3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺
将中间体5B(69mg，0.23mmol)、中间体XV(43mg，0.25mmol)、DIPEA(117mg，0.9mmol)和HATU(120mg，0.32mmol)溶于DMF(3mL)中。将反应混合物在室温下搅拌直至完全转化并蒸发至干燥。将粗物质通过制备型HPLC(方法1，rt：0.95min)纯化以提供标题化合物30mg(31％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]1.58(d，J＝7.10Hz，3H)2.01(d，J＝6.59Hz，1H)2.20-2.31(m，1H)2.59(s，3H)3.74-3.95(m，4H)5.15-5.25(m，1H)5.36(t，J＝7.22Hz，1H)7.49-7.56(m，3H)7.56-7.67(m，2H)7.95(t，J＝1.39Hz，1H)9.14(d，J＝7.35Hz，1H)。
实施例19：3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基}苯甲酰胺
向3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酸(50mg，0.16mmol)、(1R)-1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙胺盐酸盐(48mg，0.21mmol)和DIPEA(113μL，0.65mmol)在DCM(1mL)中的溶液中加入HATU(74mg，0.20mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h，然后用DCM(1mL)稀释并用水(2×2mL)洗涤。将水相用DCM(2mL)再萃取，并将合并的有机物干燥(通过Na2SO4)，并在真空中浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(方法A)纯化以得到39.5mg(51％收率)白色粉末状的标题化合物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)：δ[ppm]＝7.88(t，J＝1.4Hz，1H)，7.82(d，J＝8.7Hz，1H)，7.74(d，J＝8.7Hz，1H)，7.54(dd，J＝2.4，1.5Hz，1H)，7.51(d，J＝1.2Hz，2H)，7.37(dd，J＝2.3，1.5Hz，1H)，5.60(p，J＝7.0Hz，1H)，5.06(ddt，J＝6.1，4.0，1.8Hz，1H)，4.06-3.95(m，3H)，3.91(td，J＝8.4，4.2Hz，1H)，2.52(d，J＝1.1Hz，3H)，2.26(dtd，J＝14.4，8.4，6.1Hz，1H)，2.20-2.11(m，1H)，1.76(d，J＝7.0Hz，3H)。
LCMS(分析方法F)Rt＝3.32min，MS(ESIpos)m/z＝479(M+H)+。
实施例20：N-[(1R)-1-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)乙基]-3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺
向3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酸(61mg，0.2mmol)、(1R)-1-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)乙胺盐酸盐(43mg，0.24mmol)和DIPEA(0.174mL，1.0mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入T3P(0.23mL，0.4mmol，EtOAc中的50％)，并将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物用2M NaOH(1mL)洗涤，并将水溶液层用DCM(2×2mL)进一步萃取。将合并的有机相干燥(通过MgSO4)，蒸发并将所得物质在Et2O中研磨以得到42.0mg(49％收率)白色粉末状的标题化合物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)：δ[ppm]＝7.85(t，J＝1.4Hz，1H)，7.55(dd，J＝2.4，1.5Hz，1H)，7.52(d，J＝1.2Hz，1H)，7.39(dd，J＝2.4，1.5Hz，1H)，7.02(d，J＝7.5Hz，1H)，5.69(p，J＝7.0Hz，1H)，5.08(td，J＝4.2，2.1Hz，1H)，4.07-3.97(m，3H)，3.92(td，J＝8.4，4.2Hz，1H)，2.76(s，3H)，2.53(d，J＝1.1Hz，3H)，2.28(dtd，J＝14.4，8.4，6.1Hz，1H)，2.22-2.14(m，1H)，1.80(d，J＝7.0Hz，3H)。
LCMS(分析方法F)Rt＝2.72min，MS(ESIpos)：m/z＝431(M+H)+。
实施例21：3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]-N-{[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]甲基}苯甲酰胺
向3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酸(40mg，0.13mmol)、1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]甲胺一盐酸盐(31mg，0.14mmol)和DIPEA(68μL，0.52mmol)在DCM(1mL)中的溶液中加入T3P(EtOAc中的50％，117μL，0.20mmol)，并将所得溶液在室温下搅拌2h。将反应混合物用DCM(1mL)稀释，用水(1mL)洗涤，干燥(通过MgSO4)并在真空中浓缩。将粗物质通过制备型HPLC(方法A)纯化以得到13mg(21％收率)白色粉末状的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ[ppm]＝7.88(s，1H)，7.82(d，J＝2.2Hz，2H)，7.76(t，J＝5.3Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.48(s，1H)，7.39(s，1H)，5.04(d，J＝5.5Hz，3H)，4.04-3.95(m，3H)，3.90(td，J＝8.4，4.2Hz，1H)，2.50(s，3H)，2.30-2.20(m，1H)，2.19-2.10(m，1H)。
LCMS(分析方法D)Rt＝4.05，m/z＝465(M+H)+。
实施例22：3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]丙基}苯甲酰胺
向3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酸(61mg，0.2mmol)、(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]丙-1-胺盐酸盐(31mg，0.14mmol)和DIPEA(68μL，0.52mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入T3P(0.23mL，0.4mmol，EtOAc中的50％)，并将所得溶液在室温下搅拌4h。将反应混合物用饱和NaHCO3溶液(2mL)洗涤，并将水溶液层用DCM(2×2mL)进一步萃取。将合并的有机物干燥(通过MgSO4)并在减压下浓缩。将粗物质通过制备型HPLC(方法A)纯化，并从乙腈/水中冷冻干燥以得到70.6mg(72％收率)白色粉末状的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ[ppm]＝8.91(s，2H)，7.85(s，1H)，7.53(d，J＝1.1Hz，1H)，7.51(dd，J＝2.3，1.4Hz，1H)，7.36-7.34(m，1H)，6.62(d，J＝6.8Hz，1H)，5.10(q，J＝7.3Hz，1H)，5.06(d，J＝2.4Hz，1H)，4.04-3.98(m，3H)，3.91(td，J＝8.4，4.3Hz，1H)，2.54(d，J＝1.0Hz，3H)，2.32-2.23(m，1H)，2.20-2.11(m，1H)，2.10-1.96(m，2H)，1.08(t，J＝7.4Hz，3H)。
LCMS(分析方法F)Rt＝3.60min，MS(ESIpos)：m/z＝493.3(M+H)+。
实施例23：N-[(1R)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基]-3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺
将中间体5B(70mg，0.23mmol)、(1R)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙胺二盐酸盐(53mg，0.25mmol)、DIPEA(119mg，0.92mmol)和HATU(122mg，0.32mmol)溶于DMF(3.05mL)中。将反应混合物在室温下搅拌直至完全转化并蒸发至干燥。将粗物质通过制备型HPLC(方法1，Rt：0.97min)纯化以提供标题化合物45mg(45％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]1.54(d，J＝7.07Hz，3H)1.96-2.05(m，1H)2.25(s，1H)2.59(s，3H)3.74-3.95(m，4H)5.12-5.23(m，2H)7.48(dd，J＝2.27，1.52Hz，1H)7.50-7.53(m，1H)7.64(d，J＝1.26Hz，1H)7.91(t，J＝1.52Hz，1H)8.72(s，2H)9.04(d，J＝7.58Hz，1H)。
实施例24：N-[(1R)-1-(6-甲基吡啶-3-基)乙基]-3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺
向3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酸(61mg，0.2mmol)、(1R)-1-[6-(甲基吡啶-3-基)乙胺(33mg，0.24mmol)和DIPEA(0.17mL，1.0mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入T3P(0.23mL，0.4mmol，EtOAc中的50％)，并将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物用2M NaOH(2mL)洗涤，并将水溶液层用DCM(2×2mL)进一步萃取。将合并的有机物干燥(通过MgSO4)并在减压下浓缩。将物质在Et2O中研磨以得到50.7mg(60％收率)灰白色粉末状的标题化合物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)：δ[ppm]＝8.55(d，J＝2.3Hz，1H)，7.81(t，J＝1.3Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.0，2.4Hz，1H)，7.51(d，J＝1.2Hz，1H)，7.50(dd，J＝2.4，1.5Hz，1H)，7.37(dd，J＝2.3，1.5Hz，1H)，6.44(d，J＝7.4Hz，1H)，5.32(p，J＝7.0Hz，1H)，5.09-5.03(m，1H)，4.06-3.96(m，3H)，3.91(td，J＝8.4，4.3Hz，1H)，2.55(s，3H)，2.53(d，J＝1.1Hz，3H)，2.32-2.22(m，1H)，2.19-2.12(m，1H)，1.63(d，J＝7.0Hz，4H)。
LCMS(分析方法D)Rt＝3.06，MS(ESIpos)m/z＝424(M+H)+。
实施例25：N-[(1R)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基]-3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺
将中间体5C(240mg，0.79mmol)、中间体XV(191mg，1.1mmol)、TEA(0.22mL，1.57mmol)和HATU(329mg，0.87mmol)溶于DMF(12mL)。将反应混合物在室温下搅拌直至完全转化并蒸发至干燥。将粗物质通过制备型HPLC(系统：Labomatic Vario 2000，HPLC泵HD-3000；柱：Chromatex C1810μm 125×30mm；流速：150ml/min；溶剂：乙腈/水；A＝85％，B＝15％至A＝0％，B＝100％；rt：6.26-6.77min)纯化以提供标题化合物150mg(44％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]1.59(d，J＝7.07Hz，3H)1.96-2.07(m，1H)2.20-2.31(m，1H)2.59(s，3H)3.75-3.95(m，4H)5.17-5.24(m，1H)5.37(t，J＝7.20Hz，1H)7.50-7.56(m，3H)7.57-7.62(m，1H)7.64(d，J＝1.26Hz，1H)7.95(t，J＝1.39Hz，1H)9.13(d，J＝7.58Hz，1H)。
实施例26：3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
将中间体5C(230mg，0.75mmol)、(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙-1-胺二盐酸盐(239mg，0.9mmol)、TEA(0.42ml，3.01mmol)和HATU(430mg，1.13mmol)溶于DMF(6.9mL)。将反应混合物在室温下搅拌直至完全转化并蒸发至干燥。将粗物质通过制备型HPLC(系统：Labomatic Vario 2000，HPLC泵HD-3000；柱：Chromatex C18 10μm 125×30mm；流速：150ml/min；溶剂：乙腈/水；A＝70％，B＝30％至A＝0％，B＝100％；rt：6.46-7.42min)纯化以提供标题化合物205mg(57％收率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]1.61(d，J＝7.16Hz，3H)2.02(d，J＝6.03Hz，1H)2.19-2.33(m，1H)3.74-3.96(m，4H)5.15-5.36(m，2H)7.47-7.55(m，2H)7.65(d，J＝1.13Hz，1H)7.93(s，1H)9.09-9.20(m，3H)。
实施例27：N-[(1R)-1-(5-氯吡啶-2-基)乙基]-3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺
将中间体5C(120mg，0.39mmol)、(1R)-1-(5-氯吡啶-2-基)乙胺盐酸盐(106mg，0.55mmol)、TEA(0.16mL，1.18mmol)和HATU(164mg，0.43mmol)溶于DMF(4.3mL)中。将反应混合物在60℃下搅拌直至完全转化并蒸发至干燥。将粗物质通过制备型HPLC(方法1，rt：1.22min)纯化以提供标题化合物100mg(57％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]1.53(d，J＝7.10Hz，3H)1.97-2.07(m，1H)2.20-2.32(m，1H)3.76-3.95(m，4H)5.14-5.26(m，2H)7.47(d，J＝8.36Hz，1H)7.51-7.56(m，2H)7.65(d，J＝1.27Hz，1H)7.91(dd，J＝8.62，2.53Hz，1H)7.96(t，J＝1.39Hz，1H)8.58(d，J＝2.03Hz，1H)9.08(d，J＝7.60Hz，1H)。
实施例28：N-[(1R)-1-(5-甲基吡啶-2-基)乙基]-3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺
将中间体5C(120mg，0.39mmol)、(1R)-1-(5-甲基吡啶-2-基)乙胺盐酸盐(95mg，0.55mmol)、TEA(0.08mL，0.59mmol)和HATU(164mg，0.43mmol)溶于DMF(3.9mL)中。将反应混合物在室温下搅拌直至完全转化并蒸发至干燥。将粗物质通过制备型HPLC(方法2，rt：1.15min)纯化以提供标题化合物93mg(56％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]1.50(d，J＝7.10Hz，3H)1.96-2.07(m，1H)2.20-2.31(m，4H)3.75-3.95(m，4H)5.12-5.24(m，2H)7.30(d，J＝7.86Hz，1H)7.49-7.54(m，2H)7.55-7.60(m，1H)7.64(d，J＝1.27Hz，1H)7.95(t，J＝1.39Hz，1H)8.33-8.40(m，1H)9.00(d，J＝7.86Hz，1H)。
实施例29：N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺
将中间体5C(120mg，0.39mmol)、(1R)-1-(5-甲基吡啶-2-基)乙胺盐酸盐(116mg，0.55mmol)、TEA(0.16mL，1.18mmol)和HATU(164mg，0.43mmol)溶于DMF(4.3mL)中。将反应混合物在室温下搅拌直至完全转化并蒸发至干燥。将粗物质通过制备型HPLC(方法2，rt：1.04min)纯化以提供标题化合物50mg(30％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]1.54(d，J＝7.10Hz，3H)1.97-2.06(m，1H)2.25(s，1H)2.47(s，3H)3.75-3.94(m，4H)5.17-5.28(m，2H)7.49-7.54(m，2H)7.64(d，J＝1.27Hz，1H)7.94(t，J＝1.52Hz，1H)8.49(d，J＝1.01Hz，1H)8.56(d，J＝1.27Hz，1H)9.09(d，J＝7.35Hz，1H)。
以类似于实施例7所述的步骤，使用合适的羧酸和胺作为原料制备以下实施例。
以类似于实施例1所述的步骤，使用合适的羧酸和胺作为原料制备以下实施例。
以类似于实施例7所述的步骤，使用合适的羧酸和胺作为原料制备以下实施例。
实施例42：N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-(氧杂环丁-3-基氧基)苯甲酰胺
将中间体5F(81mg，0.28mmol)、(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙胺(44mg，0.32mmol)、DIPEA(144mg，1.11mmol)和HATU(148mg，0.39mmol)溶于DMF(3.7mL)中。将反应混合物在室温下搅拌直至完全转化并蒸发至干燥。将粗物质通过制备型HPLC(方法1：rt：1.00min)纯化以提供标题化合物20mg(18％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]1.54(d，J＝7.07Hz，3H)2.48(s，3H)4.55-4.63(m，2H)4.95(t，J＝6.95Hz，2H)5.23(s，1H)5.46(s，1H)7.37(t，J＝1.52Hz，2H)7.65(d，J＝1.01Hz，1H)7.98(t，J＝1.39Hz，1H)8.49(d，J＝0.76Hz，1H)8.56(d，J＝1.26Hz，1H)9.10(d，J＝7.33Hz，1H)。
实施例43：N-[(1R)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基]-3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-(氧杂环丁-3-基氧基)苯甲酰胺
将中间体5F(73mg，0.25mmol)、(1R)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙胺二盐酸盐(58mg，0.28mmol)、DIPEA(0.17mL，1.0mmol)和HATU(133mg，0.35mmol)溶于DMF(3.3mL)中。将反应混合物在室温下搅拌直至完全转化并蒸发至干燥。将粗物质通过制备型HPLC(方法1：rt：0.93min)纯化以提供标题化合物48mg(47％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]1.55(d，J＝7.10Hz，3H)2.59(s，3H)4.55-4.62(m，2H)4.91-4.99(m，2H)5.16(t，J＝7.22Hz，1H)5.41-5.50(m，1H)7.31-7.40(m，2H)7.65(d，J＝1.01Hz，1H)7.95(t，J＝1.39Hz，1H)8.72(s，2H)9.07(d，J＝7.35Hz，1H)。
实施例44：N-[1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)乙基]-3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-(氧杂环丁-3-基氧基)苯甲酰胺
将中间体5F(74mg，0.25mmol)、(+/-)1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)乙胺(49mg，0.28mmol)、DIPEA(131mg，1.02mmol)和HATU(136mg，0.36mmol)溶于DMF(3.4mL)中。将反应混合物在室温下搅拌直至完全转化并蒸发至干燥。将粗物质通过制备型HPLC(方法1：rt：1.24min)纯化以提供标题化合物50mg(43％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]1.52(d，J＝7.10Hz，3H)4.54-4.62(m，2H)4.95(t，J＝6.59Hz，2H)5.36-5.49(m，2H)7.33-7.39(m，2H)7.64(d，J＝1.27Hz，1H)7.96(t，J＝1.39Hz，1H)8.07(dd，J＝9.89，2.03Hz，1H)8.50(d，J＝2.03Hz，1H)9.12(d，J＝7.10Hz，1H)。
实施例45：N-[(6-甲基哒嗪-3-基)甲基]-3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-5(氧杂环丁-3-基氧基)苯甲酰胺
将中间体5F(73mg，0.25mmol)、1-(6-甲基哒嗪-3-基)甲胺(34mg，0.27mmol)、DIPEA(129mg，1.0mmol)和HATU(133mg，0.35mmol)溶于DMF(3.3mL)中。将反应混合物在室温下搅拌直至完全转化并蒸发至干燥。将粗物质通过制备型HPLC(方法1：rt：0.87min)纯化以提供标题化合物40mg(40％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]2.61(s，3H)4.59(dd，J＝7.86，4.82Hz，2H)4.73(d，J＝5.83Hz，2H)4.96(t，J＝6.84Hz，2H)5.40-5.50(m，1H)7.36(dd，J＝2.28，1.52Hz，1H)7.41(dd，J＝2.53，1.52Hz，1H)7.57(s，2H)7.65(d，J＝1.2715Hz，1H)8.01(t，J＝1.39Hz，1H)9.41(t，J＝5.96Hz，1H)。
实施例46：N-[(1R)-1-(5-氯吡啶-2-基)乙基]-3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-(氧杂环丁-3-基氧基)苯甲酰胺
将中间体5F(81mg，0.28mmol)、(1R)-1-(5-氯吡啶-2-基)乙胺盐酸盐(59mg，0.31mmol)、DIPEA(144mg，1.11mmol)和HATU(148mg，0.39mmol)溶于DMF(3.7mL)中。将反应混合物在室温下搅拌直至完全转化并蒸发至干燥。将粗物质通过制备型HPLC(方法2：rt：1.17min)纯化以提供标题化合物20mg(17％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]1.52(d，J＝7.10Hz，3H)4.59(ddd，J＝7.16，4.63，2.66Hz，2H)4.96(t，J＝6.59Hz，2H)5.19(t，J＝7.22Hz，1H)5.42-5.50(m，1H)7.36-7.41(m，2H)7.46(d，J＝8.62Hz，1H)7.65(d，J＝1.27Hz，1H)7.90(dd，J＝8.62，2.53Hz，1H)7.99(t，J＝1.39Hz，1H)8.58(d，J＝2.03Hz，1H)9.09(d，J＝7.35Hz，1H)。
实施例47：N-[(1R)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基]-3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-(氧杂环丁-3-基氧基)苯甲酰胺
将中间体5F(72mg，0.25mmol)、(1R)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙胺盐酸盐(中间体XV，47mg，0.27mmol)、DIPEA(128mg，0.99mmol)和HATU(132mg，0.35mmol)溶于DMF(3.3mL)中。将反应混合物在室温下搅拌直至完全转化并蒸发至干燥。将粗物质通过制备型HPLC(方法2：rt：0.92min)纯化以提供标题化合物30mg(30％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]1.59(d，J＝7.10Hz，3H)2.60(s，3H)4.59(ddd，J＝7.10，4.44，2.91Hz，2H)4.96(t，J＝6.72Hz，2H)5.36(t，J＝7.35Hz，1H)5.46(t，J＝5.32Hz，1H)7.38(d，J＝1.52Hz，2H)7.51-7.56(m，1H)7.57-7.62(m，1H)7.65(d，J＝1.01Hz，1H)7.99(t，J＝1.27Hz，1H)9.16(d，J＝7.60Hz，1H)。
实施例48：3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-(氧杂环丁-3-基氧基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
将中间体5F(76mg，0.26mmol)、中间体VI(65mg，0.29mmol)、DIPEA(135mg，1.04mmol)和HATU(139mg，0.36mmol)溶于DMF(3.5mL)中。将反应混合物在室温下搅拌直至完全转化并蒸发至干燥。将粗物质通过柱色谱(硅，胶，己烷/EE梯度)纯化以提供标题化合物80mg(65％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]1.61(d，J＝7.10Hz，3H)4.54-4.62(m，2H)4.95(t，J＝6.59Hz，2H)5.29(s，1H)5.46(t，J＝4.94Hz，1H)7.37(d，J＝1.01Hz，2H)7.65(d，J＝1.01Hz，1H)7.96(t，J＝1.39Hz，1H)9.12(s，2H)9.18(d，J＝7.10Hz，1H)。
实施例49：N-[1-(3-氯-5-氟吡啶-2-基)乙基]-3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-(氧杂环丁-3-基氧基)苯甲酰胺
将中间体5F(79mg，0.27mmol)、(+/-)1-(3-氯-3-氟吡啶-2-基)乙胺(52mg，0.30mmol)、DIPEA(140mg，1.08mmol)和HATU(144mg，0.38mmol)溶于DMF(3.6mL)中。将反应混合物在室温下搅拌直至完全转化并蒸发至干燥。将粗物质通过制备型HPLC(方法1：rt：1.24min)纯化以提供标题化合物60mg(50％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]1.49(d，J＝7.07Hz，3H)4.54-4.62(m，2H)4.95(t，J＝6.82Hz，2H)5.41-5.48(m，1H)5.53(t，J＝7.07Hz，1H)7.33-7.39(m，2H)7.64(d，J＝1.26Hz，1H)7.97(t，J＝1.52Hz，1H)8.09(dd，J＝8.59，2.53Hz，1H)8.58(d，J＝2.78Hz，1H)9.09(d，J＝7.07Hz，1H)。
实施例50：N-[(1R)-1-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)乙基]-3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-)-5-(氧杂环丁-3-基氧基)苯甲酰胺
将3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-(氧杂环丁-3-基氧基)苯甲酸(58.3mg，0.2mmol)、(1R)-1-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)乙胺盐酸盐(43mg，0.24mmol)和DIPEA(0.174mL，1.0mmol)溶于DCM(2mL)中。加入T3P(0.23mL，0.4mmol，EtOAc中的50％溶液)，并将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物用2M NaOH(2mL)洗涤并将水溶液层进一步用DCM(2×2mL)萃取。将粗物质通过Biotage IsoleraTM色谱在硅胶(洗脱液：庚烷-丙酮，0至1∶1)上纯化以得到44.7mg(54％收率)白色粉末状的标题化合物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)：δ[ppm]＝7.87(t，J＝1.3Hz，1H)，7.52(d，J＝1.1Hz，1H)，7.40(dd，J＝2.4，1.4Hz，1H)，7.22(dd，J＝2.3，1.5Hz，1H)，7.08(d，J＝7.5Hz，1H)，5.68(p，J＝7.0Hz，1H)，5.33(p，J＝5.5Hz，1H)，5.06-5.01(m，2H)，4.78(dd，J＝7.4，5.4Hz，2H)，2.77(s，3H)，2.53(d，J＝1.1Hz，3H)，1.79(d，J＝6.9Hz，3H)。
LCMS(分析方法D)Rt＝3.61min，MS(ESIpos)：m/z＝417(M+H)+。
实施例51：N-[(1R)-1-(6-甲基吡啶-3-基)乙基]-3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-(氧杂环丁-3-基氧基)苯甲酰胺
3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-(氧杂环丁-3-基氧基)苯甲酸(210mg，0.72mmol)、(1R)-1-(6-甲基吡啶-3-基)乙胺(37mg，0.27mmol)、DIPEA(191μL，1.1mmol)和HATU(125mg，0.33mmol)溶于DCM(1mL)中并在室温下搅拌2h。将反应混合物用DCM(1mL)稀释，用水(1mL)洗涤，干燥(通过Na2SO4)并在真空中浓缩。将粗物质通过制备型HPLC(方法A)纯化两次以得到16.8mg(6％收率)白色粉末状的标题化合物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)：δ[ppm]＝8.55(d，J＝2.3Hz，1H)，7.83(t，J＝1.3Hz，1H，7.59(dd，J＝8.0，2.4Hz，1H，7.51(d，J＝1.2Hz，1H，7.36(dd，J＝2.4，1.4Hz，1H)，7.21-7.11(m，2H)，6.48(d，J＝7.5Hz，1H)，5.36-5.26(m，2H)，5.02(t，J＝7.0Hz，2H)，4.76(t，J＝5.8Hz，2H)，2.54(s，3H)，2.53(d，J＝1.1Hz，3H)，1.63(d，J＝7.0Hz，3H)。
LCMS(分析方法F)Rt＝1.76min，MS(ESIpos)：m/z＝409(M+H)+。
以类似于实施例1所述的步骤，使用合适的羧酸和胺作为原料制备以下实施例。
以类似于实施例7所述的步骤，使用合适的羧酸和胺作为原料制备以下实施例。
实施例54：N-[(6-甲基哒嗪-3-基)甲基]-3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
将3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酸(100mg，0.313mmol)、(6-甲基哒嗪-3-基)甲胺(46mg，0.376mmol)、HATU(142mg，0.376mmol)和DIPEA(60mg，0.47mmol)的混合物在DCM(4mL)中在室温下搅拌4h。将溶剂在真空中除去并将残余物通过Biotage IsoleraTM色谱(硅，用100％EtOAc然后用DCM中的1-6％MeOH来洗脱)纯化以得到110mg(79％收率)灰白色胶状的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ[ppm]7.89(t，J＝1.4Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.63-7.55(m，1H)，7.50-7.42(m，3H)，7.31(d，J＝8.6Hz，1H)，4.89(d，J＝5.3Hz，2H)，4.29(qd，J＝6.8，4.3Hz，1H)，4.04(h，J＝5.8Hz，2H)，3.97-3.88(m，1H)，3.87-3.79(m，1H)，2.69(s，3H)，2.50(d，J＝0.9Hz，3H)，2.07(dtd，J＝12.4，7.6，5.5Hz，1H)，2.1-1.91(m，2H)，1.76(dq，J＝12.2，7.0Hz，1H)。
LCMS(分析方法F)Rt＝2.53min，MS(ESIpos)：m/z＝424(M+H)+。
实施例55：N-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
将3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酸(100mg，0.313mmol)、(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲胺盐酸盐(74mg，0.376mmol)、HATU(143mg，0.376mmol)和DIPEA(101mg，0.783mmol)的混合物在DCM(4mL)中在室温下搅拌3h。将溶剂在真空中除去，并将残余物通过制备型HPLC(方法A)纯化以得到95.2mg(64％收率)灰白色固体状的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ[ppm]8.39(d，J＝1.7Hz，1H)，7.92(t，J＝1.4Hz，1H)，7.63(dd，J＝2.4，1.5Hz，1H)，7.56-7.41(m，4H)，4.81(dd，J＝4.7，1.7Hz，2H)，4.32(qd，J＝7.0，3.9Hz，1H)，4.13-4.04(m，2H)，3.95(dt，J＝8.2，6.7Hz，1H)，3.89-3.83(m，1H)，2.53(d，J＝1.1Hz，3H)，2.14-2.06(m，1H)，2.03-1.91(m，2H)，1.77(ddt，J＝12.2，8.4，7.1Hz，1H)。
LCMS(分析方法F)Rt＝3.53min，MS(ESIpos)：m/z＝461(M+H)+。
实施例56：N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
向3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酸(49mg，0.15mmol)、1-(5-甲基吡嗪-2-基)甲胺盐酸盐(26.9mg，0.169mmol)、DIPEA(0.107μL，0.614mmol)和DMAP(3.7mg，0.03mmol)在DCM(2mL)中的经搅拌的溶液中加入HATU(70.0mg，0.184mmol)，并将反应在室温下搅拌1.5h。将反应混合物用水(3mL)稀释，并将水溶液层用另外的DCM(2×3mL)再萃取。将合并的有机物干燥(通过MgSO4)并在减压下浓缩。将粗物质通过制备型HPLC(方法A)纯化以得到39.8mg(61％收率)无色玻璃状的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ[ppm]8.55(d，J＝1.2Hz，1H)，8.42(s，1H)，7.90(t，J＝1.4Hz，1H)，7.61(dd，J＝2.4，1.5Hz，1H)，7.51(d，J＝1.2Hz，1H，7.47(dd，J＝2.4，1.5Hz，1H)，7.25-7.21(m，1H)，4.77(d，J＝5.2Hz，2H)，4.31(qd，J＝6.9，3.9Hz，1H)，4.11(dd，J＝9.7，3.9Hz，1H)，4.06(dd，J＝9.7，6.5Hz，1H)，3.95(dt，J＝8.2，6.7Hz，1H)，3.88-3.82(m，1H)，2.58(s，3H)，2.52(d，J＝1.1Hz，3H)，2.15-2.5(m，1H)，2.03-1.90(m，2H)，1.82-1.72(m，1H)。
LCMS(分析方法D)Rt＝3.79min，MS(ESIpos)：m/z＝425.1(M+H)+。
实施例57：N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
向3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酸(49mg，0.15mmol)、(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙胺盐酸盐(29.3mg，0.169mmol)、DIPEA(0.107μL，0.614mmol)和DMAP(3.7mg，0.03mmol)在DCM(2mL)中的经搅拌的溶液中加入HATU(70.0mg，0.184mmol)，并将反应在室温下搅拌1.5h。将反应混合物用水(3mL)稀释并将水溶液层用另外的DCM(2×3mL)再萃取。将合并的有机物干燥(通过MgSO4)并在减压下浓缩。将粗物质通过制备型HPLC(方法A)纯化以得到29.7mg(44％收率)橙色玻璃状的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ[ppm]8.53(d，J＝1.3Hz，1H)，8.41(s，1H)，7.90(s，1H)，7.60(dd，J＝2.4，1.5Hz，1H)，7.52(d，J＝1.2Hz，1H)，7.45(dd，J＝2.4，1.5Hz，1H)，7.31(d，J＝7.4Hz，1H)，5.42(p，J＝6.9Hz，1H)，4.31(qd，J＝7.0，3.9Hz，1H)，4.10(dd，J＝9.7，3.8Hz，1H)，4.05(dd，J＝9.7，6.6Hz，1H)，3.95(dt，J＝8.3，6.7Hz，1H)，3.88-3.83(m，1H)，2.57(s，3H)，2.53(d，J＝1.1Hz，3H)，2.09(dtd，J 12.4，7.7，7.2，5.5Hz，1H)，1.97(tq，J＝15.8，6.0，5.2Hz，2H)，1.76(ddd，J＝15.6，12.3，7.1Hz，1H)，1.60(d，J＝6.8Hz，3H)。
LCMS(分析方法F)Rt＝3.96min，MS(ESIpos)：m/z＝439.1(M+H)+。
实施例58：3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(2S)-四氢呋喃-2-基氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
向3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酸(49mg，0.15mmol)、中间体VI(38.4mg，0.169mmol)、DIPEA(0.107μL，0.614mmol)和DMAP(3.7mg，0.03mmol)在DCM(2mL)中的经搅拌的溶液中加入HATU(70.0mg，0.184mmol)，并将反应在室温下搅拌1.5h。将反应混合物用水(3mL)稀释并将水溶液层用另外的DCM(2×3mL)再萃取。将合并的有机物干燥(通过MgSO4)并在减压下浓缩。将粗物质通过制备型HPLC(方法A)纯化。将物质通过在乙腈中研磨来进一步纯化以得到17.5mg(23％收率)白色粉末状的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ[ppm]8.94(s，2H)，7.89(s，1H)，7.56(dd，J＝2.4，1.5Hz，1H)，7.52(d，J＝1.2Hz，1H)，7.41(dd，J＝2.3，1.5Hz，1H)，6.71(d，J＝6.6Hz，1H)，5.35(p，J＝7.0Hz，1H)，4.30(qd，J＝7.0，3.7Hz，1H)，4.09(dd，J＝9.7，3.7Hz，1H)，4.02(dd，J＝9.7，6.6Hz，1H)，3.97-3.92(m，1H)，3.88-3.82(m，1H)，2.53(d，J＝1.1Hz，3H)，2.09(dtd，J＝12.3，7.6，7.2，5.4Hz，1H)，1.97(qt，J＝12.1，5.8Hz，2H)，1.79-1.74(m，1H)，1.72(d，J＝7.2Hz，3H)。
LCMS(分析方法F)Rt＝3.59min，MS(ESIpos)：m/z＝493.1(M+H)+。
实施例59：N-[(1R)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基]-3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
向3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酸(49mg，0.15mmol)、(1R)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙胺盐酸盐(29.3mg，0.169mmol)、DIPEA(0.107μL，0.614mmol)和DMAP(3.7mg，0.03mmol)在DCM(2mL)中的经搅拌的溶液中加入HATU(70.0mg，0.184mmol)，并将反应在室温下搅拌1.5h。将反应混合物用水(3mL)稀释并将水溶液层用另外的DCM(2×3mL)再萃取。将合并的有机物干燥(通过MgSO4)并在减压下浓缩。将粗物质通过制备型HPLC(方法A)纯化。将物质通过在乙腈中研磨来进一步纯化以得到31.9mg(47％收率)白色粉末状的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ[ppm]7.90(s，1H)，7.71(d，J＝7.2Hz，1H)，7.63-7.60(m，1H)，7.51(d，J＝1.0Hz，1H)，7.46-7.43(m，1H)，7.40(d，J＝8.6Hz，1H)，7.33(d，J＝8.6Hz，1H)，5.46(p，J＝6.9Hz，1H)，4.35-4.26(m，1H)，4.08(qd，J＝9.7，5.2Hz，2H)，4.00-3.91(m，1H)，3.88-3.79(m，1H)，2.72(s，3H)，2.52(d，J＝0.8Hz，3H)，2.15-2.05(m，1H)，1.97(qt，J＝12.3，6.7Hz，2H)，1.85-1.74(m，1H)，1.68(d，J＝6.8Hz，3H)。
LCMS(分析方法F)Rt＝2.67min，MS(ESIpos)：m/z＝439.1(M+H)+。
实施例60：3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基}苯甲酰胺
向3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酸(50mg，0.157mmol)、(1R)-1-[(6-三氟甲基)哒嗪-3-基]乙胺盐酸盐(39mg，0.171mmol)和DIPEA(109μL，0.626mmol)在DCM(2mL)中的经搅拌的溶液中加入HATU(71mg，0.187mmol)，并将反应在室温下搅拌2h。将反应混合物用DCM(1mL)稀释并用水洗涤(2×2mL)。将水相用DCM(2mL)再萃取并将合并的有机物干燥(通过Na2SO4)并在真空中浓缩。将粗物质通过制备型HPLC(方法A)纯化以得到34.7mg(45％收率)白色粉末状的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ[ppm]7.83(s，1H)，7.75(d，J＝8.7Hz，1H)，7.67(d，J＝8.7Hz，1H)，7.53(dd，J＝2.4，1.5Hz，1H)，7.45(d，J＝1.2Hz，1H)，7.42-7.34(m，2H)，5.53(p，J＝7.0Hz，1H)，4.23(qd，J＝6.9，4.0Hz，1H)，4.05-3.94(m，2H)，3.92-3.83(m，1H)，3.82-3.74(m，1H)，2.45(d，J＝1.1Hz，3H)，2.07-1.97(m，1H)，1.93-1.84(m，2H)，1.76-1.65(m，4H)。
LCMS(分析方法F)Rt＝3.50min，MS(ESIpos)：m/z＝493.1(M+H)+。
实施例61：N-[(1R)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基]-3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
向3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酸(40mg，0.125mmol)、(1R)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙胺盐酸盐(29mg，0.167mmol)和DIPEA(87μL，0.499mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入HATU(60mg，0.158mmol)，并将反应在室温下搅拌1h，然后用DCM(10mL)和水(10mL)稀释。将水溶液层用DCM(10mL)再萃取并将合并的有机层干燥(通过Na2SO4)并在减压下浓缩。将粗物质通过制备型HPLC(方法A)纯化以得到45mg(78％收率)白色泡沫状的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ[ppm]7.88(s，1H)，7.76(d，J＝7.3Hz，1H)，7.62-7.57(m，1H)，7.48(s，1H)，7.45-7.41(m，1H)，7.39(d，J＝8.6Hz，1H)，7.31(d，J＝8.6Hz，1H)，5.49-5.40(m，1H)，4.32-4.24(m，1H)，4.09-4.00(m，2H)，3.96-3.89(m，1H)，3.86-3.78(m，1H)，2.70(s，3H)，2.50(s，3H)，2.13-2.03(m，1H)，2.02-1.86(m，2H)，1.82-1.71(m，1H)，1.66(d，J＝6.9Hz，3H)。
LCMS(分析方法D)Rt＝3.66min，MS(ESIpos)：m/z＝439.1(M+H)+。
实施例62：N-[(6-甲基哒嗪-3-基)甲基]-3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
向3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酸(40mg，0.125mmol)、1-(6-甲基哒嗪-3-基)甲胺(25mg，0.203mmol)和DIPEA(87μL，0.499mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入HATU(60mg，0.158mmol)。将反应在室温下搅拌16h，然后用DCM(10mL)和水(10mL)稀释。将水溶液层用DCM(10mL)再萃取并将合并的有机层干燥(通过Na2SO4)并在减压下浓缩。将粗物质通过制备型HPLC(方法A)纯化以得到44mg(79％收率)黄色固体状的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ[ppm]7.89(s，1H)，7.71(t，J＝5.0Hz，1H)，7.62-7.58(m，1H)，7.51-7.43(m，3H)，7.31(d，J＝8.6Hz，1H)，4.90(d，J＝5.3Hz，2H)，4.34-4.23(m，1H)，4.09-4.01(m，2H)，3.96-3.90(m，1H)，3.87-3.80(m，1H)，2.70(s，3H)，2.50(s，3H)，2.13-2.03(m，1H)，2.03-1.88(m，2H)，1.85-1.72(m，1H)。
LCMS(分析方法F)Rt＝2.55min，MS(ESIpos)：m/z＝425.2(M+H)+。
实施例63：3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
向3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酸(40mg，0.125mmol)、中间体VI(33mg，0.190mmol)和DIPEA(87μL，0.499mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入HATU(60mg，0.158mmol)。将反应在室温下搅拌1h然后用DCM(10mL)和水(10mL)稀释。将水溶液层用DCM(10mL)再萃取并将合并的有机层干燥(通过Na2SO4)并在减压下浓缩。将粗物质通过制备型HPLC(方法A)纯化以得到42mg(65％收率)白色固体状的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ[ppm]8.93(s，2H)，7.81(s，1H)，7.48(s，2H)，7.30(s，1H)，6.95(s，1H)，5.40-5.27(m，1H)，4.33-4.23(m，1H)，4.07-3.90(m，3H)，3.90-3.81(m，1H)，2.51(s，3H)，2.13-2.03(m，1H)，2.03-1.89(m，J＝7.3，6.6Hz，2H)，1.76-1.64(m，4H)。
LCMS(分析方法F)Rt＝3.60min，MS(ESIpos)：m/z＝493.1(M+H)+。
实施例64：N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酰胺
向3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酸(40mg，0.125mmol)、(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2基)乙胺盐酸盐(33mg，0.190mmol)和DIPEA(87μL，0.499mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入HATU(60mg，0.158mmol)。将反应在室温下搅拌1h然后用DCM(10mL)和水(10mL)稀释。将水溶液层用DCM(10mL)再萃取，并将合并的有机层干燥(通过Na2SO4)并在减压下浓缩。将粗物质通过制备型HPLC(方法A)纯化以得到49mg(85％收率)米黄色固体状的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.52(s，1H)，8.40(s，1H)，7.90-7.84(m，1H)，7.62-7.56(m，1H)，7.50(s，1H)，7.46-7.41(m，1H)，7.30(d，J＝7.0Hz，1H)，5.42(p，J＝Hz，1H)，4.38-4.22(m，1H)，4.11-4.01(m，2H)，3.98-3.91(m，1H)，3.88-3.81(m，1H)，2.56(s，3H)，2.51(s，3H)，2.14-2.04(m，1H)，2.03-1.88(m，2H)，1.81-1.69(m，1H)，1.59(d，J＝6.8Hz，3H)。
LCMS(分析方法F)Rt＝3.03min，MS(ESIpos)：m/z＝439.1(M+H)+。
以类似于实施例1所述的步骤，使用合适的羧酸和胺作为原料制备以下实施例。
以类似于实施例7所述的步骤，使用合适的羧酸和胺作为原料制备以下实施例。
以类似于实施例1所述的步骤，使用合适的羧酸和胺作为原料制备以下实施例。
实施例106：3-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]-N-[(1R)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酰胺
3-溴-5-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]苯甲酸
将中间体1(2.3g，9.95mmol)、4-溴-2-甲基吡啶(2.05g，11.95mmol)和Cs2CO3(19.5g，59.7mmol)在DMF(150mL)中在120℃下搅拌48小时。将反应混合物冷却至室温，过滤并蒸发至干燥。将粗物质通过柱色谱(硅胶，己烷/EE梯度)纯化以提供标题化合物1.1g(36％收率)。
3-溴-5-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]-N-[(1R)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰 胺
将3-溴-5-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]苯甲酸(273mg，0.89mmol)、[(1R)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙胺二盐酸盐(205mg，0.97mmol)、DIPEA(0.76mL，4.4mmol)和HATU(371mg，0.97mmol)溶于DMF中。将反应混合物在室温下搅拌过滤。加入另外的[(1R)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙胺二盐酸盐(205mg，0.97mmol)、DIPEA(0.76mL，4.4mmol)和HATU(371mg，0.97mmol)，并将反应混合物在60℃下搅拌直至完全转化并蒸发至干燥。将粗物质通过柱色谱(硅胶，己烷/EE梯度)纯化以提供标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]1.52(d，J＝7.07Hz，3H)2.43(s，3H)2.58(s，3H)5.13(s，1H)6.78-6.82(m，1H)6.87(d，J＝2.53Hz，1H)7.63(t，J＝1.39Hz，2H)7.99(t，J＝1.64Hz，1H)8.36(d，J＝5.56Hz，1H)8.69(s，2H)9.03(d，J＝7.33Hz，1H)。
(3-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]-5-{[(1R)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基]氨基甲酰 基}苯基)亚硼酸
将3-溴-5-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]-N-[(1R)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰胺(0.97g，77％纯度，1.75mmol)、双(频哪醇)乙硼烷(1.11g，4.37mmol)和乙酸钾(0.58g，5.94mmol)溶于1，4-二氧杂环己烷中。加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(80mg，0.1mmol)并将反应混合物在100℃下搅拌12小时。将反应混合物在真空中浓缩并通过柱色谱(硅胶，己烷/EE梯度)纯化以提供标题化合物96mg(14％收率)。
(3-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]-N-{[(1R)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基]-5-(5-甲 基-1，3，-噻唑-2-基)苯甲酰胺
将(3-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]-5-{[(1R)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基]氨基甲酰基}苯基)亚硼酸(96mg，0.24mmol)和2-溴-5-甲基-1，3-噻唑(65mg，0.37mmol)溶于1MK2CO3水溶液(0.59mL)和THF(4mL)中。加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(30mg，0.04mmol)并将反应混合物加热至回流2小时。将反应混合物在减压下浓缩。将粗物质通过制备型HPLC(方法2，rt：1.03min)纯化以提供标题化合物27mg(25％收率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]1.54(d，J＝7.16Hz，3H)2.43(s，3H)2.59(s，3H)5.17(s，1H)6.84(dd，J＝5.65，2.45Hz，1H)6.91(d，J＝2.26Hz，1H)7.66(d，J＝1.13Hz，1H)7.71-7.78(m，2H)8.24(s，1H)8.37(d，J＝5.65Hz，1H)8.72(s，2H)9.14(d，J＝7.35Hz，1H)。
以类似于实施例1所述的步骤，使用合适的羧酸和胺作为原料制备以下实施例。
实施例108：3-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
将中间体5N(375mg，1.15mmol)、中间体VI(242mg，1.26mmol)、DIPEA(0.8mL，4.6mmol)和HATU(612mg，1.61mmol)溶于DMF(13.3mL)中。将反应混合物在室温下搅拌直至完全转化并蒸发至干燥。将粗物质用EE萃取三次并蒸发至干燥。将残余的粗物质通过制备型HPLC(方法1，rt：1.16min)纯化以提供标题化合物18.5mg(32％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]1.61(d，J＝7.10Hz，3H)5.24-5.33(m，1H)7.35(d，J＝8.36Hz，1H)7.51(dd，J＝8.49，2.91Hz，1H)7.60(t，J＝1.39Hz，2H)7.64(d，J＝1.27Hz，1H)8.12(t，J＝1.52Hz，1H)8.36(d，J＝2.53Hz，1H)9.11(s，2H)9.23-9.29(m，1H)。
以类似于实施例7所述的步骤，使用合适的羧酸和胺作为原料制备以下实施例。
实施例115：N-[(1R)-1-(5-氯吡啶-2-基)乙基]-3-(5-氯-1，3-噻唑-2-基)-5-(2-甲氧基-2-甲基丙氧基)苯甲酰胺
将中间体5Q(115mg，0.34mmol)、(1R)-1-(5-氯吡啶-2-基)乙胺二盐酸盐(77mg，0.34mmol)、DIPEA(0.23mL，1.35mmol)和HATU(179mg，0.47mmol)溶于DMF(2.5mL)中。将反应混合物在室温下搅拌直至完全转化并蒸发至干燥。将剩余的粗物质通过制备型HPLC(方法1，rt：1.44min)纯化以提供标题化合物81mg(50％收率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]1.25(s，6H)1.53(d，J＝6.97Hz，3H)3.18(s，3H)3.99(s，2H)5.19(d，J＝7.16Hz，1H)7.46(d，J＝8.29Hz，1H)7.56-7.61(m，1H)7.62-7.66(m，1H)7.90(dd，J＝8.48，2.45Hz，1H)7.96(t，J＝1.41Hz，1H)8.01(s，1H)8.58(d，J＝2.07Hz，1H)9.10(d，J＝7.54Hz，1H)。
实施例116：3-(5-氯-1，3-噻唑-2-基)-5-(2-甲氧基-2-甲基丙氧基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
将中间体5Q(115mg，0.34mmol)、中间体VI(77mg，0.34mmol)、DIPEA(0.23mL，1.35mmol)和HATU(179mg，0.47mmol)溶于DMF(2.5mL)中。将反应混合物在室温下搅拌直至完全转化并蒸发至干燥。将剩余的粗物质通过制备型HPLC(方法1，rt：1.41min)纯化以提供标题化合物97mg(56％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]1.22-1.25(m，6H)1.61(d，J＝7.10Hz，3H)3.17(s，3H)3.99(s，2H)5.30(s，1H)7.57-7.63(m，2H)7.93(t，J＝1.39Hz，1H)8.1(s，1H)9.12(s，2H)9.18(d，J＝7.10Hz，1H)。
实施例117：3-(5-氯-1，3-噻唑-2-基)-5-(2-甲氧基-2-甲基丙氧基)-N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]苯甲酰胺
将中间体5Q(115mg，0.34mmol)、(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙胺盐酸盐(58mg，0.34mmol)、DIPEA(0.23mL，1.35mmol)和HATU(179mg，0.47mmol)溶于DMF(2.5mL)中。将反应混合物在室温下搅拌直至完全转化并蒸发至干燥。将剩余的粗物质通过制备型HPLC(方法1，rt：1.28min)纯化以提供标题化合物38mg(23％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]1.23-1.25(m，6H)1.55(d，J＝7.10Hz，3H)2.47(s，3H)3.17(s，3H)3.99(s，2H)5.19-5.28(m，1H)7.56-7.59(m，1H)7.62(d，J＝1.52Hz，1H)7.95(t，J＝1.39Hz，1H)8.00(s，1H)8.49(d，J＝0.76Hz，1H)8.56(d，J＝1.52Hz，1H)9.08-9.14(m，1H)。
实施例118：N-[(6-甲基哒嗪-3-基)甲基]-3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)-5-[5-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]苯甲酰胺
将中间体5R(55％纯度，110mg，0.156mmol)、1-(6-甲基哒嗪-3-基)甲胺(19mg，0.156mmol)、DIPEA(0.11mL，0.63mmol)和HATU(83mg，0.22mmol)溶于DMF(2.5mL)中。将反应混合物在室温下搅拌直至完全转化并蒸发至干燥。将剩余的粗物质通过制备型HPLC(方法1，rt：1.19min)纯化以提供标题化合物14mg(18％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]1.29-1.43(m，2H)1.70(br.s.，2H)1.97-2.12(m，1H)2.60(s，3H)3.32-3.39(m，2H)3.89(dd，J＝11.12，3.28Hz，2H)4.00(d，J＝6.32Hz，2H)4.74(d，J＝5.81Hz，2H)7.54(s，2H)7.62-7.74(m，2H)8.12(t，J＝1.39Hz，1H)8.51-8.64(m，1H)9.43(s，1H)。
实施例119：3-(5-环丁基-1，3-噻唑-2-基)-N-[(6-甲基哒嗪-3-基)甲基]-5-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯甲酰胺
将中间体5S(53mg，0.14mmol)、1-(6-甲基哒嗪-3-基)甲胺(18mg，0.14mmol)、DIPEA(0.1mL，0.57mmol)和HATU(76mg，0.2mmol)溶于DMF(2.5mL)中。将反应混合物在室温下搅拌直至完全转化并蒸发至干燥。将剩余的粗物质通过制备型HPLC(方法1，rt：1.22min)纯化以提供标题化合物31mg(45％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]1.30-1.43(m，2H)1.66-1.74(m，2H)1.85-1.94(m，1H)1.96-2.07(m，2H)2.14(d，J＝2.53Hz，2H)2.43(d，J＝8.11Hz，2H)2.60(s，3H)3.35(d，J＝1.77Hz，2H)3.77-3.85(m，1H)3.86-3.92(m，2H)3.96(d，J＝6.59Hz，2H)4.73(d，J＝5.83Hz，2H)7.50-7.56(m，3H)7.56-7.59(m，1H)7.68(d，J＝0.76Hz，1H)7.99(t，J＝1.39Hz，1H)9.35-9.42(m，1H)。
实施例120：3-(5-环丁基-1，3-噻唑-2-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
将中间体5S(53mg，0.14mmol)、中间体VI(27mg，0.14mmol)、DIPEA(0.1mL，0.57mmol)和HATU(76mg，0.2mmol)溶于DMF(2.5mL)中。将反应混合物在室温下搅拌直至完全转化并蒸发至干燥。将剩余的粗物质通过制备型HPLC(方法1，rt：1.47min)纯化以提供标题化合物40mg(52％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]1.31-1.44(m，2H)1.61(d，J＝7.07Hz，3H)1.67-1.75(m，2H)1.86-1.96(m，1H)1.97-2.08(m，2H)2.09-2.20(m，2H)2.39-2.47(m，2H)3.35(d，J＝1.77Hz，2H)3.77-3.85(m，1H)3.86-3.92(m，2H)3.97(d，J＝6.32Hz，2H)5.25-5.35(m，1H)7.49-7.53(m，1H)7.55-7.58(m，1H)7.68(d，J＝1.01Hz，1H)7.94(t，J＝1.39Hz，1H)9.12(s，2H)9.13-9.16(m，1H)。
实施例121：3-(5-环丁基-1，3-噻唑-2-基)-N-[(1R)-1-(5-甲基哒嗪-2-基)乙基]-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基甲氧基]苯甲酰胺
将中间体5T(150mg，0.42mmol)、(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙胺二盐酸盐(105mg，0.5mmol)、TEA(0.09mL，0.63mmol)和HATU(175mg，0.46mmol)溶于DMSO(4.2mL)中。将反应混合物在室温下搅拌直至完全转化并蒸发至干燥。将剩余的粗物质通过制备型HPLC(方法2，rt：1.31min)纯化以提供标题化合物38mg(19％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]1.55(d，J＝7.10Hz，3H)1.66-1.77(m，1H)1.84-1.95(m，1H)2.03(dd，J＝10.65，9.38Hz，2H)2.10-2.21(m，2H)2.44(dt，J＝8.24，3.11Hz，2H)2.47-2.49(m，3H)2.62-2.76(m，1H)3.58(dd，J＝8.62，5.58Hz，1H)3.68(d，J＝7.10Hz，1H)3.75-3.88(m，3H)3.98-4.13(m，2H)5.24(s，1H)7.53-7.60(m，2H)7.68(d，J＝1.01Hz，1H)7.97(t，J＝1.39Hz，1H)8.49(d，J＝0.76Hz，1H)8.57(d，J＝1.52Hz，1H)9.09(d，J＝7.35Hz，1H)。
实施例122：3-(5-环丁基-1，3-噻唑-2-基)-N-[(6-甲基哒嗪-3-基)甲基]-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基甲氧基]苯甲酰胺
将中间体5T(150mg，0.42mmol)、1-(6-甲基哒嗪-3-基)甲胺盐酸盐(93mg，0.58mmol)、TEA(0.09mL，0.63mmol)和HATU(175mg，0.46mmol)溶于DMF(4.5mL)中。将反应混合物在室温下搅拌直至完全转化并蒸发至干燥。将剩余的粗物质通过制备型HPLC(方法2，rt：1.19min)纯化以提供标题化合物13mg(6％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]1.70(dd，J＝13.31，5.96Hz，1H)1.84-1.95(m，1H)1.96-2.07(m，2H)2.09-2.20(m，2H)2.38-2.47(m，2H)2.60(s，3H)2.64-2.74(m，1H)3.57(dd，J＝8.62，5.58Hz，1H)3.67(q，J＝7.69Hz，1H)3.74-3.85(m，3H)3.97-4.12(m，2H)4.73(d，J＝5.83Hz，2H)7.51-7.59(m，4H)7.68(s，1H)7.99(s，1H)9.39(t，J＝5.83Hz，1H)。
实施例123：3-(5-环丁基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基甲氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
将中间体5T(150mg，0.42mmol)、中间体VI(104mg，0.46mmol)、TEA(0.09mL，0.63mmol)和HATU(175mg，0.46mmol)溶于DMSO(4.2mL)中。将反应混合物在室温下搅拌直至完全转化并蒸发至干燥。将剩余的粗物质通过制备型HPLC(方法2，rt：1.42min)纯化以提供标题化合物100mg(45％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]1.61(d，J＝7.10Hz，3H)1.66-1.76(m，1H)1.84-1.94(m，1H)2.02(td，J＝9.06，1.90Hz，2H)2.09-2.21(m，2H)2.38-2.48(m，2H)2.63-2.74(m，1H)3.57(dd，J＝8.62，5.58Hz，1H)3.63-3.71(m，1H)3.74-3.85(m，3H)3.98-4.12(m，2H)5.30(s，1H)7.53(dd，J＝2.28，1.52Hz，1H)7.57(dd，J＝2.28，1.52Hz，1H)7.68(d，J＝1.01Hz，1H)7.95(t，J＝1.39Hz，1H)9.12(s，2H)9.16(d，J＝7.10Hz，1H)。
实施例124：3-(5-环丁基-1，3-噻唑-2-基)-N-[(1R)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基]-5-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯甲酰胺
将中间体5S(53mg，0.14mmol)、(1R)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙胺(20mg，0.14mmol)、DIPEA(0.1mL，0.57mmol)和HATU(76mg，0.2mmol)溶于DMF(2.5mL)中。将反应混合物在室温下搅拌直至完全转化并蒸发至干燥。将剩余的粗物质通过制备型HPLC(方法1，rt：1.28min)纯化以提供标题化合物21mg(29％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]1.31-1.44(m，2H)1.55(d，J＝7.33Hz，3H)1.66-1.75(m，2H)1.86-1.96(m，1H)1.96-2.07(m，2H)2.15(s，2H)2.42(s，2H)2.59(s，3H)3.35(d，J＝1.77Hz，2H)3.77-3.85(m，1H)3.85-3.92(m，2H)3.96(d，J＝6.32Hz，2H)5.13-5.23(m，1H)7.48-7.51(m，1H)7.55(dd，J＝2.40，1.64Hz，1H)7.68(d，J＝0.76Hz，1H)7.93(t，J＝1.52Hz，1H)8.72(s，2H)9.01-9.6(m，1H)。
实施例125：3-(5-乙基-1，3-噻唑-2-基)-N-[(1R)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基]-5-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯甲酰胺
将中间体5U(50mg，0.14mmol)、(1R)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙胺(20mg，0.14mmol)、DIPEA(0.1mL，0.58mmol)和HATU(77mg，0.2mmol)溶于DMF(2.5mL)中。将反应混合物在室温下搅拌直至完全转化并蒸发至干燥。将剩余的粗物质通过制备型HPLC(方法1，rt：1.16min)纯化以提供标题化合物23mg(34％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]1.29(t，J＝7.48Hz，3H)1.37(dd，J＝12.55，4.18Hz，2H)1.55(d，J＝7.10Hz，3H)1.65-1.76(m，2H)1.96-2.10(m，1H)2.59(s，3H)2.84-2.95(m，2H)3.33-3.39(m，2H)3.89(dd，J＝11.15，3.04Hz，2H)3.96(d，J＝6.34Hz，2H)5.17(t，J＝7.22Hz，1H)7.47-7.51(m，1H)7.53-7.56(m，1H)7.67(s，1H)7.91(t，J＝1.27Hz，1H)8.72(s，2H)9.04(d，J＝7.35Hz，1H)。
实施例126：N-[(1R)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基]-3-[5-(丙-2-基)-1，3-噻唑-2-基]-5-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯甲酰胺
将中间体5V(70mg，0.19mmol)、(1R)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙胺(27mg，0.19mmol)、DIPEA(0.14mL，0.78mmol)和HATU(103mg，0.27mmol)溶于DMF(2.5mL)中。将反应混合物在室温下搅拌直至完全转化并蒸发至干燥。将剩余的粗物质通过制备型HPLC(方法1，rt：1.23min)纯化以提供标题化合物11mg(11％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]1.33(d，J＝6.84Hz，6H)1.37(d，J＝8.62Hz，2H)1.55(d，J＝7.10Hz，3H)1.70(d，J＝10.65Hz，2H)1.97-2.10(m，1H)2.57-102.60(m，3H)3.24-3.30(m，1H)3.34-3.39(m，2H)3.89(dd，J＝11.41，2.28Hz，2H)3.96(d，J＝6.34Hz，2H)5.10-5.23(m，1H)7.47-7.57(m，2H)7.68(d，J＝1.01Hz，1H)7.92(t，J＝1.27Hz，1H)8.72(s，2H)8.99-9.09(m，1H)。
实施例127：3-(5-环丁基-1，3-噻唑-2-基)-N-[(1R)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基]-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酰胺
将中间体5W(57mg，0.16mmol)、(1R)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙胺二盐酸盐(37mg，0.17mmol)、TEA(0.03mL，0.24mmol)和HATU(66mg，0.17mmol)溶于DMSO(1.6mL)中。将反应混合物在室温下搅拌直至完全转化并蒸发至干燥。将剩余的粗物质通过柱色谱(硅胶，己烷/EE梯度)纯化以提供标题化合物27mg(36％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]1.56-1.69(m，5H)1.85-1.94(m，1H)1.95-2.6(m，3H)2.09-2.21(m，2H)2.38-2.48(m，2H)2.59(s，3H)3.48-3.58(m，2H)3.76-3.91(m，3H)4.76(s，1H)5.32-5.41(m，1H)7.50-7.62(m，4H)7.68(d，J＝0.76Hz，1H)7.96(t，J＝1.39Hz，1H)9.12(d，J＝7.33Hz，1H)。
实施例128：3-(5-乙基-1，3-噻唑-2-基)-N-[(1R)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基]-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酰胺
将中间体5X(62mg，0.19mmol)、(1R)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙胺二盐酸盐(43mg，0.21mmol)、TEA(0.04mL，0.28mmol)和HATU(78mg，0.21mmol)溶于DMSO(1.9mL)中。将反应混合物在室温下搅拌直至完全转化并蒸发至干燥。将剩余的粗物质通过柱色谱(硅胶，己烷/EE梯度)纯化以提供标题化合物12mg(14％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]1.29(t，J＝7.48Hz，3H)1.55-1.69(m，5H)2.00(d，J＝11.15Hz，2H)2.59(s，3H)2.85-2.96(m，2H)3.48-3.58(m，2H)3.81-3.91(m，2H)4.76(s，1H)5.36(t，J＝7.22Hz，1H)7.50-7.62(m，4H)7.67(s，1H)7.92-7.97(m，1H)9.13(d，J＝7.60Hz，1H)。
实施例129：3-(5-乙基-1，3-噻唑-2-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
将中间体5X(62mg，0.19mmol)、中间体VI(47mg，0.21mmol)、TEA(0.04mL，0.28mmol)和HATU(78mg，0.21mmol)溶于DMSO(1.9mL)中。将反应混合物在室温下搅拌直至完全转化并蒸发至干燥。将剩余的粗物质通过柱色谱(硅胶，己烷/EE梯度)纯化以提供标题化合物15mg(16％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]1.29(t，J＝7.48Hz，3H)1.57-1.68(m，5H)2.00(dd，J＝12.42，2.53Hz，2H)2.90(qd，J＝7.48，0.89Hz，2H)3.47-3.57(m，2H)3.81-3.90(m，2H)4.71-4.81(m，1H)5.29(t，J＝7.10Hz，1H)7.54(dd，J＝2.28，1.52Hz，1H)7.57-7.61(m，1H)7.68(t，J＝1.01Hz，1H)7.93(t，J＝1.39Hz，1H)9.12(s，2H)9.15(d，J＝7.10Hz，1H)。
实施例130：N-[(1R)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基]-3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺
将中间体5C(120mg，0.39mmol)、(1R)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙胺盐酸盐(96mg，0.55mmol)、TEA(0.08mL，0.59mmol)和HATU(1.79g，4.72mmol)溶于DMF(4.3mL)中。将反应混合物在60℃下搅拌直至完全转化并蒸发至干燥。将剩余的粗物质通过制备型HPLC(方法1，rt：0.98min)纯化以提供标题化合物87mg(52％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]1.54(d，J＝7.10Hz，3H)1.95-2.05(m，1H)2.25(s，1H)2.59(s，3H)3.77-3.93(m，4H)5.12-5.23(m，2H)7.48(dd，J＝2.28，1.52Hz，1H)7.50-7.53(m，1H)7.65(d，J＝1.01Hz，1H)7.91(t，J＝1.39Hz，1H)8.72(s，2H)9.05(d，J＝7.60Hz，1H)。
实施例131：N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-3-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酰胺
将中间体5N(375mg，1.15mmol)、(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙胺盐酸盐(219mg，1.26mmol)、DIPEA(0.8mL，4.6mmol)和HATU(612mg，1.61mmol)溶于DMF(13.3mL)中。将反应混合物在室温下搅拌直至完全转化并蒸发至干燥。将粗物质用EE萃取三次并蒸发至干燥。将剩余的粗物质通过制备型HPLC(方法1，rt：0.97min)纯化以提供标题化合物13mg(2.5％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]1.53(d，J＝7.07Hz，3H)2.47(s，3H)5.22(s，1H)7.37(d，J＝8.34Hz，1H)7.54(d，J＝2.78Hz，1H)7.58-7.65(m，3H)8.13(t，J＝1.39Hz，1H)8.38(d，J＝2.78Hz，1H)8.48(s，1H)8.55(d，J＝1.26Hz，1H)9.17(d，J＝7.58Hz，1H)。
实施例132：N-[1-(3-氯-5-氟吡啶-2-基)乙基]-3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺
将中间体5C(120mg，0.39mmol)、(+/-)1-(3-氯-氟吡啶-2-基)乙胺(96mg，0.55mmol)、TEA(0.08mL，0.59mmol)和HATU(164mg，0.43mmol)溶于DMF(3.9mL)中。将反应混合物在60℃下搅拌直至完全转化并蒸发至干燥。将粗物质通过制备型HPLC(方法1，rt：1.28min)纯化以提供作为两种非对应异构体的混合物的标题化合物95mg(52％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]1.49(d，J＝6.84Hz，3H)1.95-2.05(m，1H)2.18-2.31(m，1H)3.75-3.94(m，4H)5.20(d，J＝1.52Hz，1H)5.54(t，J＝6.97Hz，1H)7.51(d，J＝1.27Hz，2H)7.64(d，J＝1.27Hz，1H)7.93(q，J＝1.44Hz，1H)8.09(dd，J＝8.62，2.53Hz，1H)8.58(d，J＝2.79Hz，1H)9.08(d，J＝7.10Hz，1H)。
实施例133：N-[(6-甲基哒嗪-3-基)甲基]-3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺
将中间体5C(120mg，0.39mmol)、1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙胺盐酸盐(88mg，0.55mmol)、TEA(0.08mL，0.59mmol)和HATU(164mg，0.43mmol)溶于DMF(4.3mL)中。将反应混合物在60℃下搅拌直至完全转化并蒸发至干燥。将粗物质通过制备型HPLC(方法1，rt：0.91min)纯化以提供标题化合物70mg(42％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]2.03(br.s.，1H)2.21-2.31(m，1H)2.61(s，3H)3.77-3.94(m，4H)4.73(d，J＝5.83Hz，2H)5.16-5.23(m，1H)7.53(dt，J＝6.72，2.09Hz，2H)7.57(s，2H)7.64(d，J＝1.27Hz，1H)7.98(t，J＝1.39Hz，1H)9.40(t，J＝5.83Hz，1H)。
实施例134：N-[1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)乙基]-3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺
将中间体5C(120mg，0.39mmol)、(+/-)1-(5-氯-氟吡啶-2-基)乙胺(96mg，0.55mmol)、TEA(0.08mL，0.59mmol)和HATU(164mg，0.43mmol)溶于DMF(4.3mL)中。将反应混合物在60℃下搅拌直至完全转化并蒸发至干燥。将粗物质通过制备型HPLC(方法1，rt：1.28min)纯化以提供作为两种非对应异构体的混合物的标题化合物75mg(41％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]1.51(d，J＝7.10Hz，3H)1.94-2.05(m，1H)2.24(s，1H)3.77-3.93(m，4H)5.19(d，J＝1.52Hz，1H)5.42(s，1H)7.49-7.53(m，2H)7.64(d，J＝1.27Hz，1H)7.93(q，J＝1.27Hz，1H)8.06(dd，J＝9.89，2.03Hz，1H)8.49(d，J＝1.52Hz，1H)9.10(d，J＝7.10Hz，1H)。
实施例135：3-(5-环丁基-1，3-噻唑-2-基)-N-[(1R)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基]-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基甲氧基]苯甲酰胺
将中间体5T(150mg，0.42mmol)、(1R)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙胺二盐酸盐(96mg，0.46mmol)、TEA(0.09mL，0.63mmol)和HATU(175mg，0.46mmol)溶于DMSO(4.2mL)中。将反应混合物在室温下搅拌直至完全转化并蒸发至干燥。将剩余的粗物质通过制备型HPLC(方法2，rt：1.24min)纯化以提供标题化合物57mg(29％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]1.59(d，J＝7.10Hz，3H)1.71(d，J＝7.60Hz，1H)1.91(d，J＝0.76Hz，1H)1.96-2.07(m，2H)2.09-2.20(m，2H)2.38-2.48(m，2H)2.59(s，3H)2.68(d，J＝6.84Hz，1H)3.58(dd，J＝8.62，5.58Hz，1H)3.63-3.72(m，1H)3.74-3.88(m，3H)3.98-4.12(m，2H)5.37(t，J＝7.22Hz，1H)7.50-7.62(m，4H)7.68(d，J＝0.76Hz，1H)7.97(t，J＝1.39Hz，1H)9.14(d，J＝7.60Hz，1H)。
实施例136：3-(2-甲氧基乙氧基)-N-[(1R)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酰胺
3-溴-5-(2-甲氧基乙氧基)-N-[(1R)-1-(2-甲基嘧啶)-5-基)乙基]苯甲酰胺
在60℃下将中间体5Y(5.12g，18.6mmol)、(1R)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙胺二盐酸盐(5.08g，24.2mmol)、DIPEA(16.2mL，93mmol)和HATU(7.78g，20.5mmol)溶于DMF(25mL)中。加入水和EE，将相分离，将有机相用水洗涤，干燥(通过Na2SO4)并蒸发至干燥。将粗物质通过柱色谱(硅胶，庚烷/EE梯度)纯化以提供标题化合物5.45g(74％收率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]1.51(d，J＝7.16Hz，3H)2.59(s，3H)3.30(s，310H)3.61-3.69(m，2H)4.13-4.20(m，2H)5.12(s，1H)7.34(s，1H)7.43(s，1H)7.61(s，1H)8.69(s，2H)8.95(d，J＝7.16Hz，1H)。
3-(2-甲氧基乙氧基)-N-[(1R)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基]-5-(4，4，5，5-四甲 基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺
将3-溴-5-(2-甲氧基乙氧基)-N-[(1R)-1-(2-甲基嘧啶)-5-基)乙基]苯甲酰胺(5.3g，13.4mmol)、双(频哪醇)乙硼烷(6.83g，26.9mmol)和乙酸钾(4.62g，47mmol)溶于1，4-二氧杂硼杂环戊烷中并将混合物在室温下用氮气脱气20分钟。加入pd(dppf)Cl2(984mg，1.34mmol)并将反应混合物脱气另外5分钟并在90℃下搅拌16小时。将反应混合物在EE和水之间分配。将水相用EE萃取，将合并的有机物干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。通过柱色谱(硅胶，己烷/EE梯度)纯化提供标题化合物2.51g(42％收率)。
3-(2-甲氧基乙氧基)-N-[(1R)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基]-5-(5-甲基-1，3-噻 唑-2-基)苯甲酰胺
将3-(2-甲氧基乙氧基)-N-[(1R)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基]-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺(150mg，0.34mmol)和2-溴-5-甲基-1，3-噻唑(91mg，0.51mmol)溶于1M K2CO3水溶液(0.84mL)和THF中。加入pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(42mg，0.05mmol)并将反应混合物加热至回流过夜。将反应混合物在减压下浓缩。将粗物质通过制备型HPLC(方法1)纯化以提供标题化合物80mg(57％收率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]1.54(d，J＝7.16Hz，3H)2.59(s，3H)3.32(s，3H)3.69(dd，J＝5.18，3.67Hz，2H)4.19-4.25(m，2H)5.17(t，J＝7.16Hz，1H)7.50-7.56(m，2H)7.64(d，J＝1.32Hz，1H)7.91(s，1H)8.72(s，2H)9.05(d，J＝7.54Hz，1H)。
实施例137：4-[3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}氨基甲酰基)苯氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
向3-{[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酸(682mg，1.63mmol)、中间体VI(408mg，1.79mmol)和DIPEA(1.14mL，6.52mmol)在DCM(6mL)中的溶液中加入T3P(1.43mL，2.44mmol)并将反应溶液在室温下搅拌2h。将反应混合物用DCM(6mL)稀释并用碳酸氢钠洗涤。将有机相分离，干燥(通过MgSO4)并在真空中浓缩。将粗物质通过Biotage IsoleraTM色谱(用EtOAc洗脱的预装填的SiO2柱)以得到无色油状的标题化合物130mg(46％收率)。
1H NMR(250MHz，CDC13)：δ[ppm]＝8.93(s，2H)，7.83(s，1H)，7.58-7.47(m，2H)，7.44-7.34(m，1H)，6.83(d，J＝6.7Hz，1H)，5.35(p，J＝8.0，7.6Hz，1H)，4.59(dt，J＝7.2，3.6Hz，1H)，3.76-3.61(m，2H)3.41-3.25(m，2H)，2.53(d，J＝0.9Hz，3H)，2.01-1.85(m，2H)，1.82-1.70(m，5H)，1.46(s，9H)。
LCMS(分析方法D)Rt＝5.13，MS(ESIpos)m/z＝592(M+H)+。
实施例138：3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-(哌啶-4-基氧基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
向4-[3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}氨基甲酰基)苯氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.169mmol)在DCM(1mL)中的溶液中加入TFA(0.13mL，1.69mmol)，并将反应在室温下搅拌直至停止释出气体。将反应混合物在真空中浓缩并将残余物溶于DCM中，并用饱和NaHCO3溶液中和。将有机相分离，干燥(通过MgSO4)并在真空中浓缩以得到白色固体状的标题化合物72mg(85％收率)。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)：δ[ppm]＝8.95(s，2H)，7.89(s，1H)，7.57-7.53(m，2H)，7.52(d，J＝1.1Hz，1H)，7.42(d，J＝1.5Hz，1H)，7.00(d，J＝6.7Hz，1H)，5.37(p，J＝7.1Hz，1H)，4.73-4.69(m，1H)，3.34-3.26(m，2H)，3.10-3.03(m，2H)，2.53(d，J＝0.9Hz，3H)，2.19-2.12(m，4H)，2.03-1.97(m，2H)，1.72(d，J＝7.1Hz，3H)。
LCMS(分析方法D)Rt＝3.14，MS(ESIpos)m/z＝491(M+H)+。
实施例139：3-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-20 1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
向悬浮于DCE(1mL)中的3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-(哌啶-4-基氧基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺盐酸盐(80mg，0.15mmol)中加入在水(0.045mL，0.61mmol)中的37％甲醛溶液，并将所得混合物搅拌30min。加入三乙酰氧基硼氢化钠(38mg，0.18mmol)，并将反应混合物搅拌16h。LCMS(方法A)指示未反应的原料。将反应用37％甲醛溶液(1mL)和3滴乙酸再处理并搅拌30min。加入三乙酰氧基硼氢化钠(38mg，0.18mmol)并将反应混合物搅拌8h。LCMS(方法A)指示完全转化为产物。将有机溶剂在减压下除去并将剩余的水溶液碱化至pH～8-9并在EtOAc(2mL)中萃取。将有机相分离，干燥(通过MgSO4)，浓缩并通过制备型HPLC(方法A)纯化以得到白色粉末状的标题化合物39.6mg(52％收率)。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)：δ[ppm]＝8.93(s，2H)，7.83(s，1H)，7.54-7.49(m，2H)，7.41-7.37(m，1H)，6.70(d，J＝6.5Hz，1H)，5.35(p，J＝7.0Hz，1H)，4.48-4.43(m，1H)，2.74-2.63(m，2H)，2.53(d，J＝0.9Hz，3H)，2.34-2.25(m，5H)，2.6-2.01(m，2H)，2.00(s，0H)，1.90-1.81(m，2H)，1.71(d，J＝7.2Hz，3H)。
LCMS(分析方法)Rt＝3.23，MS(ESIpos)m/z＝506(M+H)+。
实施例140：3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-{[1-(丙-2-基)哌啶-4-基]氧基}-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
向3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-(哌啶-4-基氧基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺盐酸盐(80mg，50％纯度，0.076mmol)在DCE(1mL)中的经搅拌的溶液中加入丙酮(1mL)。在室温下搅拌30min后，加入STAB(20mg，0.094mmol)并将反应混合物搅拌另外4h。LCMS(方法A)指示～20％转化。加入另一批丙酮(1mL)和STAB(20mg，0.094mmol)并将反应混合物在40℃下搅拌16h。LCMS(方法A)指示～50％转化。将反应混合物在真空中浓缩并用10M NaOH碱化至形成白色沉淀，将白色沉淀在EtOAc中萃取。将有机相在真空中浓缩并通过制备型HPLC(方法A)纯化以得到棕褐色粉末状的标题化合物20mg(49％收率)。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)：δ[ppm]＝8.93(s，2H)，7.82(t，J＝1.4Hz，1H)，7.53-7.49(m，2H)，7.41-7.36(m，1H)，6.76(d，J＝6.6Hz，1H)，5.35(t，J＝7.0Hz，1H)，4.42(dt，J＝7.9，4.0Hz，1H)，2.81-2.70(m，3H)，2.52(d，J＝1.1Hz，3H)，2.39(t，J＝8.9Hz，2H)，2.07-2.00(m，2H)，1.87-1.77(m，2H)，1.70(d，J＝7.2Hz，3H)，1.05(d，J＝6.6Hz，6H)。
LCMS(分析方法D)Rt＝3.36，MS(ESIpos)m/z＝534(M+H)+。
实施例141：3-{[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
向3-{[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(143mg，0.32mmol)在THF(1mL)中的溶液中加入1M氢氧化锂(0.48mL)，并在室温下搅拌16h。将有机溶剂在减压下除去并将水相酸化至pH 4然后浓缩至干燥。将反应残余物、[中间体VI(88mg，0.39mmol)]和DIPEA(0.23mL，1.29mmol)在DCM(1mL)中合并，加入T3P(EtOAc中的50％，0.14mL，0.48mmol)并将所得溶液在室温下搅拌16h。将混合物用DCM(1mL)稀释，用浓盐水(1mL)洗涤，干燥(通过Na2SO4)并在真空中浓缩以得到黄色油状物。将粗物质通过制备型HPLC(方法A)纯化以得到白色粉末状的标题化合物42mg(26％)。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)：δ[ppm]＝8.95(s，2H)，7.86(t，J＝1.4Hz，1H)，7.53(d，J＝1.2Hz，1H)，7.51(dd，J＝2.4，1.5Hz，1H)，7.37-7.34(m，1H)，7.28(s，1H)，6.74(d，J＝6.5Hz，1H)，5.37(p，J＝7.0Hz，1H)，5.00-4.91(m，1H)，2.94-2.88(m，2H)，2.77(dd，J＝10.7，5.7Hz，1H)，2.55(d，J＝1.1Hz，3H)，2.45-2.35(m，5H)，2.07-1.98(m，1H)，1.72(d，J＝7.2Hz，3H)。
LCMS(分析方法D)Rt＝3.16，MS(ESIpos)m/z＝492(M+H)+。
实施例142：3-{[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
向THF中的3-{[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(64mg，0.19mmol)中加入1M氢氧化锂(0.3mL)，并将所得溶液在室温下搅拌4h。将反应混合物在真空中浓缩，将残余物用2M HCl酸化并浓缩至干燥。将残余物溶于DCM中，加入中间体VI(48mg，0.21mmol)、DIPEA(0.13mL，0.77mmol)和HATU(110mg，0.29mmol)，并将混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物用DCM(1mL)稀释，用水(1mL)洗涤并干燥(通过MgSO4)并在真空中浓缩。将粗物质通过制备型HPLC(方法A)纯化以得到灰白色固体状的标题化合物23.9mg(25％收率)。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)：δ[ppm]＝8.93(s，2H)，7.86(t，J＝1.4Hz，1H)，7.51(d，J＝1.2Hz，1H)，7.49(dd，J＝2.3，1.5Hz，1H)，7.37-7.32(m，1H)，6.75(d，J＝6.6Hz，1H)，5.35(p，J＝7.0Hz，1H)，4.97-4.90(m，1H)，2.93-2.84(m，2H)，2.75(dd，J＝10.8，5.7Hz，1H)，2.53(d，J＝1.1Hz，3H)，2.43-2.32(m，5H)，2.06-1.96(m，1H)，1.70(d，J＝7.2Hz，3H)。
LCMS(分析方法D)Rt＝3.18min，MS(ESIpos)m/z＝492(M+H)+。
实施例143：3-[(1-甲基氮杂环丁-3-基)氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
向THF(1mL)中的3-[(1-甲基氮杂环丁-3-基)氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(80mg，0.25mmol)中加入1M氢氧化锂溶液(0.37mL)并将所得溶液在室温下搅拌3h。将反应混合物在真空中浓缩，并将残余物用1M HCl酸化至pH 5然后浓缩至干燥。将残余物溶于DCM(1mL)中，加入中间体(67mg，0.29mmol)、DIPEA(0.17mL，0.99mmol)和HATU(140mg，0.37mmol)并将混合物在室温下搅拌2h。将混合物用DCM(1mL)稀释，用水(1mL)洗涤，干燥(通过MgSO4)并在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC(方法A)纯化以得到白色粉末状的标题化合物41.3mg(35％收率)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ[ppm]＝1.69(d，3H)，2.39(s，3H)，2.52(d，3H)，3.11-3.18(m，2H)，3.78-3.85(m，2H)，4.82(p，1H)，5.34(p，1H)，6.87(d，1H)，7.20-7.25(m，1H)，7.37(dd，1H)，7.49(d，1H)，7.85(s，1H)，8.92(s，2H)。
LCMS(分析方法F)Rt＝2.03min，MS(ESIpos)m/z＝478(M+H)+。
实施例144：3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-(丙-2-炔-1-基氧基)-N-{(1S)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
将中间体5D(540mg，1.98mmol)、(1S)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙胺(415mg，2.17mmol)、TEA(0.41mL，2.96mmol)和HATU(826mg，2.17mmol)溶于DMSO(20mL)中。将反应混合物在室温下搅拌直至完全转化并蒸发至干燥。将剩余的粗物质通过柱色谱(硅胶，己烷/EE梯度)纯化以提供标题化合物600mg(68％收率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]1.61(d，J＝7.16Hz，3H)3.64(t，J＝2.35Hz，1H)4.95(d，J＝2.26Hz，2H)5.30(t，J＝7.06Hz，1H)7.53-7.58(m，1H)7.61-7.64(m，1H)7.66(d，J＝1.13Hz，1H)7.97(s，1H)9.12(s，2H)9.19(d，J＝7.16Hz，1H)。
实施例145：3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-N-{(1S)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
将中间体5K(530mg，1.66mmol)、(1S)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙胺(349mg，1.83mmol)、TEA(0.35mL，2.49mmol)和HATU(694mg，1.83mmol)溶于DMSO(17mL)中。将反应混合物在室温下搅拌直至完全转化并蒸发至干燥。将剩余的粗物质通过柱色谱(硅胶，己烷/EE梯度)纯化以提供标题化合物600mg(73％收率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]1.54-1.70(m，5H)1.93-2.07(m，2H)3.46-3.59(m，2H)3.80-3.91(m，2H)4.69-4.82(m，1H)5.29(t，J＝7.06Hz，1H)7.51-7.55(m，1H)7.56-7.61(m，1H)7.64(d，J＝1.13Hz，1H)7.91(t，J＝1.32Hz，1H)9.12(s，2H)9.16(d，J＝7.16Hz，1H)。
以类似于实施例1所述的步骤，使用HATU及合适的羧酸和胺原料制备以下实施例。
中间体63作为两种反式异构体的混合物形成。手性纯化(方法2)提供实施例162(反式异构体1)和实施例163(反式异构体2)。
实施例162：反式异构体1；3-{[3-羟基丁-2-基]氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
对189mg中间体63进行手性纯化得到72mg标题化合物。
SFC手性分析(方法2)：100％e.e.，Rt＝1.25min。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)：δ[ppm]8.94(s，2H)，7.76(s，1H)，7.50(s，1H)，7.44(s，1H)，7.31(s，1H)，6.95(d，J＝6.4Hz，1H)，5.35(m，1H)，4.43(qd，J＝6.2，3.3Hz，1H)，4.02(qd，J＝6.4，3.3Hz，1H)，2.52(s，3H)，1.72(s，3H)，1.27(d，J＝6.3Hz，3H)，1.25(d，J＝6.5Hz，3H)。
LCMS(分析方法D)Rt＝4.14min，MS(ESIpos)m/z＝481(M+H)+。
实施例163：反式异构体2；3-{[3-羟基丁-2-基]氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
对189mg中间体63进行手性纯化得到77.2mg标题化合物。
SFC手性分析(方法2)：99.4％e.e.，Rt＝1.42min。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)：δ[ppm]8.94(s，2H)，7.80(s，1H)，7.54-7.49(m，1H)，7.47(s，1H)，7.38-7.33(m，1H)，6.82(d，J＝6.5Hz，1H)，5.35(m，1H)，4.47(qd，J＝6.3，3.3Hz，1H)，4.03(qd，J＝6.4，3.3Hz，1H)，2.53(d，J＝0.9Hz，3H)，1.71(d，J＝7.2Hz，3H)，1.29(d，J＝6.3Hz，3H)，1.27(d，J＝6.5Hz，3H)。
LCMS(分析方法D)Rt＝4.15min，MS(ESIpos)m/z＝481(M+H)+。
以类似于实施例7所述的步骤，使用T3P及合适的羧酸和胺原料制备以下实施例。
实施例190：(3R)-3-[3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}氨基甲酰基)苯氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，作为对映异构体的混合物
向中间体5AF(200mg，0.44mmol)、中间体VI(121mg，0.53mmol)和DIPEA(0.231mL，1.33mmol)在DCM(1mL)中的溶液中加入T3P(EtOAc中的50％溶液，0.198mL，0.66mmol)，并将所得溶液在室温下搅拌16h。LCMS分析指示原料未完全消耗。加入HATU(50mg，0.13mmol)并将混合物在室温下搅拌2h，然后用DCM(1mL)稀释并用水(1mL)洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。通过Biotage IsoleraTM色谱(用庚烷中的0-80％EtOAc在预装填的KP-SiO2柱上洗脱)纯化得到无色油状物，将其冷冻干燥得到195mg(71％收率)白色粉末状的标题化合物。
1H NMR(250MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]9.08(s，2H)，8.92(d，J＝7.1Hz，1H)，7.94(t，J＝1.4Hz，1H)，7.65-7.47(m，3H)，5.33(m，1H)，4.53(d，J＝3.1Hz，1H)，3.68-3.23(m，4H)，2.07-1.59(m，6H)，1.60-1.41(m，1H)，1.30(d，J＝2.4Hz，9H)。
LCMS(分析方法F)Rt＝4.27min，MS(ESIpos)：m/z＝592(M+H)+。
以类似于实施例190所述的步骤，同时使用T3P和HATU及合适的羧酸和胺原料制备以下实施例。
使用T3P及合适的羧酸和胺原料制备实施例193至200。通过给出的方法将异构体混合物分离为单一的异构体。
实施例193(对映异构体1)和实施例194(对映异构体2)：3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-(氧杂环丁-3-基氧基)-N-{1-[5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基]乙基}苯甲酰胺，作为2种对映异构体的混合物形成
将中间体5F(40mg，0.14mmol)、1-[5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基]乙胺(38mg，0.17mmol)和DIPEA(0.12mL，0.69mmol)溶于DCM(2mL)中。加入T3P(0.16mL，0.28mmol，EtOAc中的50％)并将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物用饱和NaHCO3(3mL)洗涤，并将水溶液层用DCM(2×2mL)进一步萃取。将粗物质通过Biotage IsoleraTM色谱(用庚烷中的10-70％EtOAc在10g预装填的KP-SiO2柱上洗脱)纯化以得到31mg(48％收率)无色胶状的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDC13)：δ[ppm]7.88(t，J＝1.4Hz，1H)，7.53(d，J＝1.2Hz，1H)，7.40(dd，J＝2.4，1.4Hz，1H)，7.22(dd，J＝2.4，1.5Hz，1H)，6.93(d，J＝7.4Hz，1H)，5.74(m，1H)，5.34(m，1H)，5.07-5.02(m，2H)，4.78(ddd，J＝7.4，5.0，2.8Hz，2H)，2.54(d，J＝1.1Hz，3H)，1.91(d，J＝7.0Hz，3H)。
LCMS(分析方法F)Rt＝3.37min，MS(ESIpos)：m/z＝471.1(M+H)+。
实施例193：对映异构体1；3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-(氧杂环丁-3-基氧基)-N-{1-[5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基]乙基}苯甲酰胺
对28.7mg对映异构体1(实施例193)和对映异构体2(实施例194)混合物进行SFC手性纯化(方法3)以得到8.9mg标题化合物。
SFC手性分析(方法3)：100％e.e.Rt＝2.21min。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ[ppm]7.87(s，1H)，7.53(d，J＝1.1Hz，1H)，7.42-7.39(m，1H)，7.23-7.21(m，1H)，6.87(d，J＝7.5Hz，1H)，5.78-5.71(m，1H)，5.34(t，J＝5.4Hz，1H)，5.04(t，J＝6.7Hz，2H)，4.78(t，J＝7.6Hz，2H)，2.54(d，J＝1.1Hz，3H)，1.91(d，J＝7.0Hz，3H)。
LCMS(分析方法D)Rt＝4.39min，MS(ESIpos)：m/z＝471.1(M+H)+。
实施例194：对映异构体2；3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-(氧杂环丁-3-基氧基)-N-{1-[5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基]乙基}苯甲酰胺
对28.7mg对映异构体1(实施例193)和对映异构体2(实施例194)混合物进行SFC手性纯化(方法3)以得到11.7mg标题化合物。
SFC手性分析(方法3)：99.2％e.e.Rt＝2.53min。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ[ppm]7.88(s，1H)，7.53(s，1H)，7.40(s，1H)，7.22(s，1H)，6.91-6.85(m，1H)，5.78-5.71(m，1H)，5.37-5.31(m，1H)，5.04(t，J＝6.7Hz，2H)，4.81-4.76(m，2H)，2.54(s，3H)，1.91(d，J＝7.1Hz，3H)。
LCMS(分析方法D)Rt＝4.40min，MS(ESIpos)：m/z＝471.0(M+H)+。
实施例195(对映异构体1)和实施例196(对映异构体2)：3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-N-{1-[5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基]乙基}苯甲酰胺，作为2种对映异构体的混合物形成
将中间体5K(96mg，0.3mmol)、1-[5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基]乙胺(84mg，0.36mmol)和DIPEA(0.261mL，1.5mmol)溶于DCM(3mL)中。加入T3P(0.35mL，0.6mmol，EtOAc中的50％)，并将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物用饱和NaHCO3(3mL)洗涤，并将水溶液层用DCM(2×2mL)进一步萃取。将合并的有机物通过MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗物质用Et2O研磨以得到112mg(75％收率)白色粉末状的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ[ppm]7.84(d，J＝1.4Hz，1H)，7.60-7.57(m，1H)，7.53(d，J＝1.1Hz，1H)，7.45-7.42(m，1H)，6.89(d，J＝7.4Hz，1H)，5.74(m，1H)，4.65(dq，J＝7.7，3.8Hz，1H)，4.03-3.96(m，2H)，3.61(ddd，J＝11.6，8.3，3.2Hz，2H)，2.54(d，J＝1.0Hz，3H)，2.11-2.03(m，2H)，1.91(d，J＝7.0Hz，3H)，1.82(dtd，J＝12.4，8.1，3.6Hz，2H)。
LCMS(分析方法F)Rt＝3.64min，MS(ESIpos)：m/z＝499.1(M+H)+。
实施例195：对映异构体1；3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-N-{1-[5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基]乙基}苯甲酰胺
对112mg对映异构体1(实施例195)和对映异构体2(实施例196)混合物进行SFC手性纯化(方法3)以得到47.8mg标题化合物。
SFC手性分析(方法3)：100％e.e.Rt＝2.21min。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)：δ[ppm]7.84(s，1H)，7.60-7.57(m，1H)，7.53(d，J＝1.1Hz，1H)，7.45-7.41(m，1H)，6.87(d，J＝7.1Hz，1H)，5.74(m，1H)，4.70-4.61(m，1H)，4.03-3.96(m，2H)，3.61(ddd，J＝11.6，8.3，3.2Hz，2H)，2.54(d，J＝1.1Hz，3H)，2.12-2.03(m，2H)，1.91(d，J＝7.0Hz，3H)，1.86-1.77(m，2H)。
LCMS(分析方法D)Rt＝4.62min，MS(ESIpos)：m/z＝499.1(M+H)+。
实施例196：对映异构体2；3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-N-{1-[5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基]乙基}苯甲酰胺
对112mg对映异构体1(实施例195)和对映异构体2(实施例196)混合物进行SFC手性纯化(方法3)以得到49.6mg标题化合物。
SFC手性分析(方法3)：100％e.e.Rt＝2.70min。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)：δ[ppm]7.85(s，1H)，7.59-7.57(m，1H)，7.53(d，J＝1.2Hz，1H)，7.45-7.42(m，1H)，6.89(d，J＝7.0Hz，1H)，5.74(m，1H)，4.71-4.62(m，1H)，4.04-3.94(m，2H)，3.61(ddd，J＝11.7，8.4，3.2Hz，2H)，2.54(d，J＝1.1Hz，3H)，2.11-2.03(m，2H)，1.91(d，J＝7.0Hz，3H)，1.87-1.78(m，2H)。
LCMS(分析方法D)Rt＝4.62min，MS(ESIpos)：m/z＝499.2(M+H)+。
实施例197(非对映异构体1)和实施例198(非对映异构体2)：3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]-N-{1-[5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基]乙基}苯甲酰胺，作为2种非对映异构体的混合物形成
将中间体5B(92mg，0.3mmol)、1-[5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基]乙胺(84mg，0.36mmol)和DIPEA(0.261mL，1.5mmol)溶于DCM(3mL)中。加入T3P(0.35mL，0.6mmol，EtOAc中的50％)，并将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物用饱和NaHCO3(3mL)洗涤，并将水溶液层用DCM(2×2mL)进一步萃取。将合并的有机物通过MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗物质通过Biotage IsoleraTM色谱(用庚烷中的10-70％EtOAc在10g预装填的KP-SiO2柱上洗脱)纯化以得到86.1mg(59％收率)白色粉末状的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ[ppm]7.86(s，1H)，7.54(dd，J＝2.3，1.5Hz，1H)，7.52(d，J＝1.1Hz，1H)，7.39(q，J＝2.2Hz，1H)，6.91(d，J＝7.3Hz，1H)，5.74(m，1H)，5.13-5.03(m，1H)，4.07-3.97(m，3H)，3.92(td，J＝8.4，4.2Hz，1H)，2.54(d，J＝1.0Hz，3H)，2.34-2.23(m，1H)，2.23-2.14(m，1H)，1.91(d，J＝7.0Hz，3H)。
LCMS(分析方法F)Rt＝3.49min，MS(ESIpos)：m/z＝485(M+H)+。
实施例197：非对映异构体1；3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]-N-{1-[5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基]乙基}苯甲酰胺
对86mg非对映异构体1(实施例197)和非对映异构体2(实施例198)混合物进行SFC手性纯化(方法3)以得到34.6mg标题化合物。
SFC手性分析(方法3)：100％e.e.Rt＝2.39min。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)：δ[ppm]7.87(s，1H)，7.60-7.50(m，2H)，7.40(s，1H)，6.88(d，J＝6.6Hz，1H)，5.78-5.70(m，1H)，5.10-5.06(m，1H)，4.06-3.98(m，3H)，3.93(td，J＝8.4，4.3Hz，1H)，2.54(s，3H)，2.29(td，J＝14.4，8.4Hz，1H)，2.21-2.14(m，1H)，1.91(d，J＝7.0Hz，3H)。
LCMS(分析方法D)Rt＝4.49min，MS(ESIpos)：m/z＝485(M+H)+。
实施例198：非对映异构体2；3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]-N-{1-[5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基]乙基}苯甲酰胺
对86mg非对映异构体1(实施例197)和非对映异构体2(实施例198)混合物进行SFC手性纯化(方法3)以得到36.9mg标题化合物。
SFC手性分析(方法3)：99.8％e.e.Rt＝2.75min。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)：δ[ppm]7.87(s，1H)，7.58-7.51(m，2H)，7.40(s，1H)，6.88(d，J＝6.6Hz，1H)，5.81-5.69(m，1H)，5.08(d，J＝1.9Hz，1H)，4.07-3.99(m，2H)，3.93(td，J＝8.3，4.2Hz，1H)，2.54(s，3H)，2.37-2.23(m，1H)，2.23-2.09(m，1H)，1.91(d，J＝7.0Hz，3H)。
LCMS(分析方法D)Rt＝4.49min，MS(ESIpos)：m/z＝485(M+H)+。
实施例199(非对映异构体1)和实施例200(非对映异构体2)：3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]-N-{1-[5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基]乙基}苯甲酰胺，作为2种非对映异构体的混合物形成
将中间体5C(61mg，0.2mmol)、1-[5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基]乙胺(56mg，0.24mmol)和DIPEA(0.174mL，1mmol)溶于DCM(3mL)中。加入T3P(0.234mL，0.4mmol，EtOAc中的50％)，并将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物用饱和NaHCO3(3mL)洗涤，并将水溶液层用DCM(2×2mL)进一步萃取。将合并的有机物通过MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗物质通过Biotage IsoleraTM色谱(用庚烷中的20-80％EtOAc在10g预装填的KP-SiO2柱上洗脱)纯化以得到41.1mg(42％收率)灰白色固体状的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ[ppm]8.00(s，1H)，7.56(s，1H)，7.53(s，1H)，7.43(s，1H)，7.05(s，1H)，5.75(m，1H)，5.08(d，J＝1.9Hz，1H)，4.09-3.97(m，3H)，3.93(td，J＝8.4，4.3Hz，1H)，2.55(d，J＝0.9Hz，3H)，2.30(td，J＝14.3，8.3Hz，1H)，2.24-2.13(m，1H)，1.92(d，J＝7.0Hz，3H)。
LCMS(分析方法D)Rt＝4.43min，MS(ESIpos)：m/z＝485.95(M+H)+。
实施例199：非对映异构体1；3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]-N-{1-[5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基]乙基}苯甲酰胺
对41mg非对映异构体1(实施例199)和非对映异构体2(实施例200)混合物进行SFC手性纯化(方法3)以得到13.1mg标题化合物。
SFC手性分析(方法3)：100％e.e.Rt＝1.74min。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)：δ[ppm]7.86(s，1H)，7.56-7.53(m，1H)，7.53-7.52(m，1H)，7.41-7.38(m，1H)，6.90(d，J＝7.2Hz，1H)，5.74(m，1H)，5.10-5.5(m，1H)，4.07-3.98(m，3H)，3.93(td，J＝8.4，4.3Hz，1H)，2.54(s，3H)，2.33-2.24(m，1H)，2.21-2.14(m，1H)，1.91(d，J＝7.0Hz，3H)。
LCMS(分析方法D)Rt＝4.45min，MS(ESIpos)：m/z＝485.05(M+H)+。
实施例200：非对映异构体2；3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]-N-{1-[5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基]乙基}苯甲酰胺
对41mg非对映异构体1(实施例199)和非对映异构体2(实施例200)混合物进行SFC手性纯化(方法3)以得到16.1mg标题化合物。
SFC手性分析(方法3)：100％e.e.Rt＝2.81min。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)：δ[ppm]7.86(s，1H)，7.54(s，1H)，7.53(s，1H)，7.42-7.38(m，1H)，6.89(d，J＝7.1Hz，1H)，5.74(m，1H)，5.11-5.03(m，1H)，4.6-3.99(m，3H)，3.93(td，J＝8.4，4.3Hz，1H)，2.54(s，3H)，2.35-2.24(m，1H)，2.22-2.14(m，1H)，1.91(d，J＝7.0Hz，3H)。
LCMS(分析方法D)Rt＝4.45min，MS(ESIpos)：m/z＝485.0(M+H)+。
实施例201：3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-(哌啶-4-基氧基)-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基}苯甲酰胺
向中间体41(178mg，0.30mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入TFA(0.23mL，3.0mmol)并将反应混合物在室温下搅拌16h。用1M NaOH(5mL)终止反应，并使层分离。将水溶液层用DCM(2×5mL)萃取，将合并的有机物通过MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗物质通过Biotage IsoleraTM色谱(硅胶，用庚烷-EtOAc，1∶4至0∶1然后用EtOAc-MeOH，1∶0至4∶1洗脱)纯化。将含有产物的级分浓缩，并将残余物在MeCN/水中冷冻干燥以得到101.3mg(69％收率)白色粉末状的标题化合物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)：δ[ppm]7.86(t，J＝1.4Hz，1H)，7.82(d，J＝8.7Hz，1H)，7.74(d，J＝8.7Hz，1H)，7.58(dd，J＝2.3，1.5Hz，1H)，7.52(d，J＝1.2Hz，1H)，7.46(d，J＝7.4Hz，1H)，7.43-7.40(m，1H)，5.60(m，1H)，4.53(tt，J＝8.0，3.8Hz，1H)，3.19-3.10(m，2H)，2.80-2.71(m，2H)，2.53(d，J＝1.1Hz，3H)，2.09-1.99(m，2H)，1.76(d，J＝7.0Hz，3H)，1.74-1.65(m，2H)。
LCMS(分析方法F)Rt＝2.02min，MS(ESIpos)：m/z＝492.2(M+H)+。
以类似于实施例201所述的步骤，使用TFA及合适的N-Boc保护胺原料制备以下实施例。
实施例205(非对映异构体1)和实施例206(非对映异构体2)：3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-(哌啶-3-基氧基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺，作为2种非对映异构体的混合物形成
向实施例190(189mg，0.32mmol)在DCM(1mL)中的溶液中加入TFA(0.25mL，3.19mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌16h。将混合物在减压下浓缩，并将残余物溶于水(1mL)中，并用10M NaOH溶液碱化至pH 12以得到白色沉淀。将沉淀用EtOAc(2×5mL)溶解并萃取。将合并的有机物通过MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到160mg(定量收率)白色粉末状的标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]9.17(d，J＝7.1Hz，1H)，9.11(s，2H)，7.91(s，1H)，7.64(d，J＝1.2Hz，1H)，7.59-7.55(m，1H)，7.54-7.50(m，1H)，5.29(m，1H)，4.48(dt，J＝7.5，3.9Hz，1H)，3.15(d，J＝12.2Hz，1H)，2.82(dt，J＝11.8，4.4Hz，1H)，2.62(dt，J＝30.0，8.9Hz，2H)，2.02(s，1H)，1.77-1.67(m，1H)，1.61(d，J＝7.1Hz，3H)，1.49(ddt，J＝13.1，9.3，5.1Hz，1H)。
实施例205：非对映异构体1；3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-(哌啶-3-基氧基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
对60mg非对映异构体1(实施例205)和非对映异构体2(实施例206)混合物进行HPLC手性纯化(方法4)以得到24.6mg标题化合物。
HPLC手性分析(方法4)：100％e.e.Rt＝10.2min。
1H NMR(500MHz，DMSO)：δ[ppm]9.18(d，1H)，9.12(s，2H)，7.91(t，1H)，7.64(d，1H)，7.58-7.55(m，1H)，7.55-7.51(m，1H)，5.30(m，1H)，4.48(tt，1H)，3.18-3.11(m，1H)，2.85-2.77(m，1H)，2.67-2.54(m，2H)，2.06-1.99(m，1H)，1.75-1.69(m，1H)，1.64-1.44(m，5H)。
LCMS(分析方法F)Rt＝2.08min，MS(ESIpos)：m/z＝492(MH)+。
实施例206：非对映异构体2；3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-(哌啶-3-基氧基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
对60mg非对映异构体1(实施例205)和非对映异构体2(实施例206)混合物进行HPLC手性纯化(方法4)以得到24.6mg标题化合物。
HPLC手性分析(方法4)：96％e.e.Rt＝12.4min。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]9.17(d，J＝7.1Hz，1H)，9.11(s，2H)，7.90(s，1H)，7.64(d，J＝1.1Hz，1H)，7.57-7.54(m，2H)，7.54-7.50(m，1H)，5.29(m，1H)，4.42(dt，J＝8.2，4.2Hz，1H)，3.16-3.07(m，1H)，2.85-2.74(m，1H)，2.60-2.52(m，2H)，2.08-2.00(m，1H)，1.74-1.65(m，1H)，1.64-1.41(m，5H)。
LCMS(分析方法F)Rt＝2.08min，MS(ESIpos)：m/z＝492(MH)+。
中间体67作为两种顺式异构体的混合物形成。SFC纯化(方法5)提供实施例207(顺式异构体1)和实施例208(顺式异构体2)。
实施例207：顺式异构体1；3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-{[2-(三氟甲基)哌啶-4-基]氧基}-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
对46.9mg中间体67进行SFC手性纯化(方法5)以得到15.3mg标题化合物。
SFC手性分析(方法2)：99.6％e.e.，Rt＝1.66min。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)：δ[ppm]8.96(s，2H)，7.88(s，1H)，7.59-7.53(m，2H)，7.45-7.41(m，1H)，6.63(d，J＝6.5Hz，1H)，5.38(m，1H)，4.47(ddd，J＝15.5，11.0，4.4Hz，1H)，3.36-3.23(m，2H)，2.80(td，J＝12.6，2.4Hz，1H)，2.57(d，J＝1.0Hz，3H)，2.41-2.33(m，1H)，2.27-2.18(m，1H)，1.75(d，J＝7.2Hz，3H)，1.68-1.60(m，3H)。
LCMS(分析方法D)Rt＝3.69min，MS(ESIpos)：m/z＝560(M+H)+。
实施例208：顺式异构体2；3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-{[2-(三氟甲基)哌啶-4-基]氧基}-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
对46.9mg中间体67进行手性纯化(方法5)以得到14.1mg标题化合物。
SFC手性分析(方法5)：99.6％e.e.，Rt＝1.87min。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)：δ[ppm]8.94(s，2H)，7.85(s，1H)，7.55-7.51(m，2H)，7.44-7.38(m，1H)，6.61(d，J＝6.4Hz，1H)，5.35(m，1H)，4.48-4.38(m，1H)，3.32-3.19(m，2H)，2.78(td，J＝12.6，2.3Hz，1H)，2.54(d，J＝0.9Hz，3H)，2.35-2.29(m，1H)，2.23-2.15(m，1H)，1.72(d，J＝7.2Hz，3H)，1.67-1.59(m，3H)。
LCMS(分析方法D)Rt＝3.70min，MS(ESIpos)：m/z＝560(M+H)+。
实施例209：3-{[2-甲基-2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基]氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
将中间体74(30mg，0.06mmol)、甲醛(37％于水中)(22.32μL，0.3mmol)和乙酸(5.12μL，0.09mmol)在MeOH(2mL)中合并，并加入STAB(37.88mg，0.18mmol)。将所得溶液在室温下搅拌1小时然后在减压下浓缩。将所得残余物溶于饱和NaHCO3(5mL)中，并用DCM(3×5mL)萃取。将合并的有机物用水洗涤并通过MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗物质通过制备型HPLC(方法A)纯化并在MeCN/水中冷冻干燥以得到13.7mg(44％收率)白色粉末状的标题化合物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)：δ[ppm]8.93(s，2H)，7.82(t，J＝1.3Hz，1H)，7.52(d，J＝1.2Hz，1H)，7.49-7.47(m，1H)，7.37-7.35(m，1H)，6.60(d，J＝6.0Hz，1H)，5.36(m，1H)，4.38(d，J＝6.1Hz，1H)，3.21(s，1H)，2.84(m，1H)，2.60(d，J＝3.4Hz，1H)，2.53(d，J＝1.1Hz，3H)，2.43-2.37(m，1H)，2.33(s，3H)，2.15-2.9(m，1H)，1.77(d，J＝10.0Hz，1H)，1.71(d，J＝7.2Hz，3H)，1.48(d，J＝13.8Hz，1H)。
LCMS(分析方法F)Rt＝2.21min，MS(ESIpos)：m/z＝518.1(M+H)+。
以类似于实施例220/实施例221所述的步骤，使用STAB及合适的胺原料制备以下实施例。
实施例220(非对映异构体1)和实施例221(非对映异构体2)：3-[(1-甲基哌啶-3-基)氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺，作为2种非对映异构体的混合物形成
将中间体40(93mg，0.189mmol)、37％甲醛水溶液(0.07mL，0.946mmol)和乙酸(0.02mL，0.378mmol)在甲醇(1mL)中合并，并逐滴加入STAB(60mg，0.28mmol)。将所得溶液在室温下搅拌2h然后在减压下浓缩。将残余物溶于水(1mL)中，并用10M氢氧化钠溶液碱化至pH 5，并用EtOAc萃取。将有机相分离，干燥(MgSO4)，过滤，在减压下蒸发并冷冻干燥，得到59mg(62％收率)白色固体状的标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]9.17(d，J＝7.1Hz，1H)，9.11(s，2H)，7.91(s，1H)，7.64(d，J＝1.2Hz，1H)，7.59-7.55(m，1H)，7.54-7.50(m，1H)，5.29(m，1H)，4.48(dt，J＝7.5，3.9Hz，1H)，3.15(d，J＝12.2Hz，1H)，2.82(dt，J＝11.8，4.4Hz，1H)，2.62(dt，J＝30.0，8.9Hz，2H)，2.02(s，1H)，1.77-1.67(m，1H)，1.61(d，J＝7.1Hz，3H)，1.49(ddt，J＝13.1，9.3，5.1Hz，1H)。
实施例220：非对映异构体1；3-[(1-甲基哌啶-3-基)氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
对56mg非对映异构体1(实施例220)和非对映异构体2(实施例221)混合物进行SFC手性纯化(方法6)以得到29mg标题化合物。
SFC手性分析(方法6)：99.8％e.e.，Rt＝2.01min。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)：δ[ppm]8.93(s，2H)，7.86(t，J＝1.4Hz，1H)，7.57(dd，J＝2.3，1.5Hz，1H)，7.50(d，J＝1.2Hz，1H)，7.45-7.40(m，1H)，6.80(d，J＝6.6Hz，1H)，5.35(m，1H)，4.54(dt，J＝7.2，3.7Hz，1H)，2.78(d，J＝10.4Hz，1H)，2.52(d，J＝1.1Hz，4H)，2.39(s，1H)，2.29(s，4H)，1.95-1.83(m，2H)，1.70(d，J＝7.2Hz，3H)，1.63(dd，J＝10.6，5.5Hz，2H)。
LCMS(分析方法D)Rt＝3.16min，MS(ESIpos)：m/z＝506(M+H)+。
实施例221：非对映异构体2；3-[(1-甲基哌啶-3-基)氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
对56mg非对映异构体1(实施例220)和非对映异构体2(实施例221)混合物进行SFC手性纯化(方法6)以得到20.1mg标题化合物。
SFC手性分析(方法6)：95.1％e.e.，Rt＝2.19min。
1H NMR(250MHz，MeOD)：δ[ppm]9.01(s，2H)，7.91(t，1H)，7.67-7.59(m，1H)，7.54(d，1H)，7.51-7.45(m，1H)，5.34(q，1H)，4.64-4.53(m，1H)，2.90(d，1H)，2.67-2.29(m，9H)，2.06-1.82(m，2H)，1.75-1.57(m，5H)。
LCMS(分析方法D)Rt＝3.15min，MS(ESIpos)：m/z＝506(M+H)+。
实施例222(顺式异构体1)和实施例223(顺式异构体2)：3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-{[1-甲基-2-(三氟甲基)哌啶-4-基]氧基}-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺，作为顺式异构体的混合物形成
将中间体67(50mg，0.09mmol)、37％甲醛水溶液(33μL，0.45mmol)和乙酸(5μL)在甲醇(3mL)中合并，加入STAB(57mg，0.27mmol)并将反应搅拌2h。LCMS显示未完全转化。将反应混合物用37％甲醛水溶液(33μL，0.45mmol)和STAB(57mg，0.27mmol)再处理并搅拌另外1h。反应需要五次另外的再处理以使其完成。将粗反应混合物在减压下浓缩，将所得残余物溶于饱和NaHCO3(2mL)溶液中并用DCM(3×2mL)萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤，在减压下浓缩并在MeCN/水中冷冻干燥，得到46.6mg(86％收率)白色粉末状的标题化合物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)：5[ppm]8.93(s，2H)，7.85(d，J＝1.3Hz，1H)，7.55-7.49(m，2H)，7.39(s，1H)，6.61(d，J＝4.7Hz，1H)，5.35(m，1H)，4.39(dq，J＝9.9，4.8，4.2Hz，1H)，3.03(dt，J＝12.2，3.5Hz，1H)，2.80-2.71(m，1H)，2.56-2.50(m，3H)，2.45(s，3H)，2.41(d，J＝12.6Hz，1H)，2.36-2.28(m，1H)，2.17-2.08(m，1H)，1.88-1.74(m，2H)，1.72(d，J＝7.2Hz，3H)。
LCMS(分析方法F)Rt＝3.31min，MS(ESIpos)：m/z＝574.1(M+H)+。
实施例222：顺式异构体1；3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-{[1-甲基-2-(三氟甲基)哌啶-4-基]氧基}-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
对43.9mg顺式异构体1(实施例222)和顺式异构体2(实施例223)混合物进行SFC手性纯化(方法7)以得到11.7mg标题化合物。
SFC手性分析(方法7)：98.2％e.e.，Rt＝1.51min。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)：5[ppm]8.96(s，2H)，7.88(s，1H)，7.58-7.52(m，2H)，7.46-7.37(m，1H)，6.63(d，J＝6.3Hz，1H)，5.38(m，1H)，4.49-4.35(m，1H)，3.09-3.02(m，1H)，2.78(s，1H)，2.56(d，J＝0.9Hz，3H)，2.47(s，3H)，2.46-2.40(m，1H)，2.35(d，J＝11.0Hz，1H)，2.14(d，J＝12.3Hz，1H)，1.89-1.76(m，2H)，1.75(d，J＝7.2Hz，3H)。
LCMS(分析方法D)Rt＝4.26min，MS(ESIpos)：m/z＝574(M+H)+。
实施例223：顺式异构体2；3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-{[1-甲基-2-(三氟甲基)哌啶-4-基]氧基}-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
对43.9mg顺式异构体1(实施例222)和顺式异构体2(实施例223)混合物进行SFC手性纯化(方法7)以得到9.5mg标题化合物。
SFC手性分析(方法7)：98.6％e.e.，Rt＝1.76min。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)：5[ppm]8.94(s，2H)，7.85(s，1H)，7.55-7.51(m，2H)，7.39(s，1H)，6.61(d，J＝6.4Hz，1H)，5.35(m，1H)，4.40(dt，J＝10.5，5.9Hz，1H)，3.06-3.00(m，1H)，2.82-2.68(m，1H)，2.54(s，3H)，2.45(s，3H)，2.41(d，J＝11.7Hz，1H)，2.31(d，J＝12.5Hz，1H)，2.13(d，J＝13.4Hz，1H)，1.80(p，J＝12.4Hz，2H)，1.72(d，J＝7.2Hz，3H)。
LCMS(分析方法D)Rt＝4.27min，MS(ESIpos)：m/z＝574(M+H)+。
实施例224：3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-{[1-(丙-2-基)哌啶-4-基]氧基}-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基}苯甲酰胺
将实施例201(50mg，0.1mmol)、丙酮(1mL)和乙酸(50μL)在DCE(1mL)中在室温下搅拌30min。加入STAB(65mg，0.3mmol)并将反应搅拌过夜。将反应混合物用丙酮(1mL)和STAB(65mg，0.3mmol)再处理并搅拌过夜。将反应物用丙酮(3mL)和STAB(130mg，0.6mmol)再次再处理并搅拌4h。将反应混合物在减压下浓缩，并将残余物溶于饱和NaHCO3(5mL)中，并用DCM(3×5mL)萃取。将合并的有机物通过MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将化合物在乙腈/水中冷冻干燥，得到48.0mg(88％收率)白色粉末状的标题化合物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)：5[ppm]7.87-7.84(m，1H)，7.82(d，J＝8.7，1H)，7.74(d，J＝8.7，1H)，7.57(dd，J＝2.3，1.5，1H)，7.53-7.51(m，1H)，7.44(d，J＝7.2，1H)，7.41(dd，J＝2.3，1.6，1H)，5.64-5.55(m，1H)，4.51-4.42(m，1H)，2.84-2.72(m，3H)，2.53(d，J＝1.1，3H)，2.50-2.38(m，2H)，2.11-1.99(m，2H)，1.91-1.80(m，2H)，1.76(d，J＝7.0，3H)，1.07(d，J＝6.5，6H)。
LCMS(分析方法D)Rt＝3.22min，MS(ESIpos)：m/z＝534.2(M+H)+。
类似于实施例224所述的步骤，使用STAB及合适的酮和胺原料制备以下实施例。
实施例226：4-[3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}氨基甲酰基)苯氧基]哌啶-1-甲酸甲酯
向实施例138(60mg，0.12mmol)和DIPEA(0.11mL，0.61mmol)在DCM(1mL)中的溶液中加入氯甲酸甲酯(0.028mL，0.37mmol)，并将所得溶液在室温下搅拌3h。将溶液用DCM(5mL)稀释并用水(2mL)洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩，并将粗物质通过Biotage IsoleraTM色谱纯化(在预装填的KP-SiO2柱上，用庚烷-EtOAc洗脱)。将纯化的物质在MeCN/水中冷冻干燥，得到53mg(79％收率)白色粉末状的标题化合物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)：δ[ppm]8.93(s，2H)，7.82(s，1H)，7.55-7.49(m，2H)，7.39(s，1H)，6.75(d，J＝6.6Hz，1H)，5.36(m，1H)，4.62(tt，J＝6.9，3.4Hz，1H)，3.76-3.68(m，5H)，3.45-3.38(m，2H)，2.53(s，3H)，1.99-1.90(m，2H)，1.81-1.73(m，2H)，1.71(d，J＝7.2Hz，3H)。
LCMS(分析方法D)Rt＝4.53，MS(ESIpos)m/z＝550(M+H)+。
实施例227：4-[3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}氨基甲酰基)苯氧基]哌啶-1-甲酸乙酯
向实施例138(60mg，0.12mmol)和DIPEA(0.11mL，0.61mmol)在DCM(1mL)中的溶液中加入氯甲酸乙酯(0.035mL，0.37mmol)，并将所得溶液在室温下搅拌3h。将溶液用DCM(5mL)稀释并用水(2mL)洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩，并将粗物质通过Biotage IsoleraTM色谱纯化(在预装填的KP-SiO2柱上，用庚烷-EtOAc洗脱)。将纯化的物质在MeCN/水中冷冻干燥，得到53mg(79％收率)白色粉末状的标题化合物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)：δ[ppm]8.93(s，2H)，7.82(t，J＝1.3Hz，1H)，7.53(dd，J＝2.3，1.5Hz，1H)，7.52d，J＝1.1Hz，1H)，7.42-7.37(m，1H)，6.74(d，20J＝6.6Hz，1H)，5.36(m，1H)，4.66-4.58(m，1H)，4.14(q，J＝7.1Hz，2H)，3.77-3.68(m，2H)，3.45-3.36(m，2H)，2.53(d，J＝1.0Hz，3H)，1.99-1.90(m，2H)，1.81-1.73(m，2H)，1.71(d，J＝7.2Hz，3H)，1.27(t，J＝7.1Hz，3H)。
LCMS(分析方法D)Rt＝4.70，MS(ESIpos)m/z＝564(M+H)+。
实施例228：(3S)-3-[3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}氨基甲酰基)苯氧基]哌啶-1-甲酸乙酯
向实施例203(40mg，0.08mmol)和DIPEA(73μL，0.42mmol)在DCM(1mL)中的溶液中加入氯甲酸乙酯(24μL，0.25mmol)，并将所得溶液在室温下搅拌3h。将溶液用DCM(5mL)稀释并用水(2mL)洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩，并将粗物质通过BiotageIsoleraTM色谱纯化(在预装填的KP-SiO2柱上，用庚烷-EtOAc洗脱，3∶2至0∶1)。将纯化的物质在MeCN/水中冷冻干燥，得到32.5mg(71％收率)白色粉末状的标题化合物。
1H NMR(250MHz，氯仿-d)：δ[ppm]8.95(s，2H)，7.91(s，1H)，7.54(s，1H)，7.52-7.48(m，1H)，7.37(s，1H)，6.75(d，J＝6.8Hz，1H)，5.44-5.25(m，1H)，5.03(m，1H)，4.23-4.07(m，2H)，3.65(s，4H)，2.54(s，3H)，2.21(m，2H)，1.73(d，J＝7.1Hz，3H)，1.26(m，3H)。
LCMS(分析方法D)Rt＝4.52min，MS(ESIpos)：m/z＝550.15(M+H)+。
实施例229：3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-{[1-(丙-2-基)氮杂环丁-3-基]氧基}-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
将中间体35(20mg，0.043mmol)、2-溴丙烷(6.1μL，0.065mmol)和碳酸钾(11.9mg，0.086mmol)在乙腈(0.5mL)中的溶液在60℃下在微波炉中加热10min然后在100℃下加热30min。将反应物用过量2-溴丙烷(～50μL)再处理并在100℃下加热2h。将反应混合物过滤并在减压下浓缩。将粗物质通过prep-TLC纯化，用DCM中的5％MeOH中的1％NH3洗脱。然后将物质在MeCN/水中冷冻干燥，得到12.9mg(59％收率)白色粉末状的标题化合物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)：δ[ppm]8.95(s，2H)，7.88(s，1H)，7.52(d，J＝1.15Hz，1H)，7.46-7.40(m，1H)，7.31(s，1H)，6.81(s，1H)，5.37(m，1H)，5.02-4.89(m，1H)，3.99(s，2H)，3.29(s，2H)，2.58(s，1H)，2.53(d，J＝1.0Hz，3H)，1.72(d，J＝7.2Hz，3H)，1.05(d，J＝6.2Hz，6H)。
LCMS(分析方法D)Rt＝3.34min，MS(ESIpos)：m/z＝506.1(M+H)+。
中间体93作为顺式异构体的混合物形成。SFC手性纯化(方法10)提供实施例230(顺式异构体1)和实施例231(顺式异构体2)。
实施例230：顺式异构体1；3-[(-3-羟基丁-2-基)氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-基)-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基}苯甲酰胺
对243mg中间体93进行SFC手性纯化(方法10)以得到45.8mg白色粉末状的标题化合物。
SFC手性分析(方法10)：100％e.e.，Rt＝1.59min。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]9.27(d，J＝7.0，1H)，8.24(d，J＝8.8，1H)，8.03(d，J＝8.8，1H)，7.96-7.89(m，1H)，7.64(d，J＝1.2，1H)，7.59-7.52(m，2H)，5.54-5.41(m，1H)，4.85(d，J＝4.7，1H)，4.50-4.36(m，1H)，3.84-3.71(m，1H)，2.54-2.51(m，3H)，1.65(d，J＝7.2，3H)，1.21(d，J＝6.2，3H)，1.12(d，J＝6.4，3H)。
LCMS(分析方法F)Rt＝3.11min，MS(ESIpos)：m/z＝481.1(M+H)+。
实施例231：顺式异构体2；3-[(-3-羟基丁-2-基)氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-基)-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基}苯甲酰胺
对243mg中间体93进行SFC手性纯化(方法10)以得到43.8mg白色粉末状的标题化合物。
SFC手性分析(方法10)：100％e.e.，Rt＝2.51min。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]9.27(d，J＝7.0，1H)，8.24(d，J＝8.8，1H)，8.03(d，J＝8.8，1H)，7.95-7.90(m，1H)，7.64(d，J＝1.2，1H)，7.59-7.52(m，2H)，5.52-5.45(m，1H)，4.84(d，J＝4.8，1H)，4.47-4.39(m，1H)，3.83-3.75(m，1H)，2.54-2.51(m，3H)，1.65(d，J＝7.2，3H)，1.22(d，J＝6.2，3H)，1.11(d，J＝6.4，3H)。
LCMS(分析方法F)Rt＝3.10min，MS(ESIpos)：m/z＝481.1(M+H)+。
实施例232：3-[(1，1-二氧代四氢-2H-硫代吡喃-4-基)氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
将中间体5Az(158mg，430μmol)、中间体VI(103mg，451μmol)、HATU(229mg，602μmol)和DIPEA(602μL，1.7mmol)的混合物在DMF(3.0mL)中在室温下搅拌直至完全转化。将反应混合物在减压下蒸发至干燥，并将剩余的物质通过制备型HPLC(方法1)纯化以得到90mg(39％收率)标题化合物。
LCMS(方法1)：rt：1.14min，MS ES+m/z＝541(M+H)+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]1.62(d，3H)2.25(d，4H)3.08-3.32(m，4H)4.93(br.s.，1H)5.30(t，1H)7.55-7.61(m，1H)7.63-7.74(m，2H)7.95(s，1H)9.05-9.25(m，3H)。
以类似于制备实施例232所述的步骤，制备以下衍生物。
实施例329：3-[(2-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺，作为两种非对映异构体的混合物
实施例329(69mg)以类似于实施例232所描述的步骤由中间体5BX制备。
LCMS(方法1)：rt：1.30min，MS ES+m/z＝507(M+H)+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]1.24-1.32(s，3H)1.61(d，3H)1.65-1.74(m，1H)1.93(m，3H)3.70-3.84(m，2H)3.95(s，2H)5.20-5.40(m，1H)7.49-7.59(m，2H)7.64(d，1H)7.92(t，1H)9.06-9.23(m，3H)。
通过制备型手性HPLC(方法A，54.5mg于2.5mL乙醇中)将实施例329(54.5mg，108μmol)分离为两种非对映异构体以得到实施例330(非对映异构体1，16mg，rt：5.6-7.4min)和实施例331(非对映异构体2，16mg，rt：8.0-10.1min)。
实施例330非对映异构体1；3-[(2-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
分析手性HPLC，方法A，rt：2.61min
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]1.28(s，3H)1.61(d，3H)1.65-1.75(m，1(m，3H)3.70-3.85(m，2H)3.95(d，2H)5.30(m，1H)7.55(m，2H)7.64(d，1H)7.92(t，1H)9.07-9.23(m，3H)。
实施例331非对映异构体2；3-[(2-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
分析手性HPLC，方法A，rt：3.16min
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]1.28(s，3H)1.61(d，3H)1.65-1.77(m，1H)1.93(m，3H)3.70-3.86(m，2H)3.95(s，2H)5.30(m，1H)7.55(m，2H)7.64(d，1H)7.92(t，1H)9.05-9.24(m，3H)。
实施例332 3-[(3-甲基四氢呋喃-3-基)甲氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺，作为两种非对映异构体的混合物
实施例332(1070mg)以类似于实施例232所描述的步骤由中间体5BY制备。
LCMS(方法1)：rt：1.32min，MS ES+m/z＝507(M+H)+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]1.21(s，3H)1.55-1.74(m，4H)1.93(m，1H)3.39(d，1H)3.71(d，1H)3.74-3.88(m，2H)3.96(s，2H)5.30(m，1H)7.47-7.71(m，3H)7.92(t，1H)9.07-9.25(m，3H).
通过制备型手性HPLC(方法B，1000mg于7mL DCM/甲醇(1∶1)中)将实施例332(1000mg，1mmol)分离为两种非对映异构体以得到实施例333(非对映异构体1，294mg，rt：6.0-8.0min)和实施例334(非对映异构体2，276mg，rt：9.0-10.0min)。
实施例333非对映异构体1；3-[(3-甲基四氢呋喃-3-基)甲氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
分析手性HPLC，方法B，rt：2.89min
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]1.21(s，3H)1.61(m，4H)1.88-2.03(m，1H)3.39(d，1H)3.71(d，1H)3.81(td，2H)3.96(s，2H)5.30(m，1H)7.48-7.60(m，2H)7.64(d，1H)7.92(t，1H)9.04-9.24(m，3H)。
实施例334非对映异构体2；3-[(3-甲基四氢呋喃-3-基)甲氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
分析手性HPLC，方法B，rt：4.26min
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]1.21(s，3H)1.51-1.74(m，4H)1.86-2.01(m，1H)3.39(d，1H)3.71(d，1H)3.80(td，2H)3.96(s，2H)5.30(m，1H)7.46-7.59(m，2H)7.64(d，1H)7.92(t，1H)9.06-9.25(m，3H)。
实施例335 3-[(1-甲基-6-氧代哌啶-3-基)氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺，作为两种非对映异构体的混合物
实施例335(760mg)以类似于实施例232所描述的步骤由中间体5BZ制备。
LCMS(方法1)：rt：1.09min，MS ES+m/z＝520(M+H)+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]1.60(d，3H)2.07(m，2H)2.18-2.43(m，2H)2.82(s，3H)3.37-3.51(m，1H)3.60-3.75(m，1H)4.96-5.13(m，1H)5.20-5.36(m，1H)7.52-7.70(m，3H)7.94(t，1H)9.04-9.23(m，3H)。
通过制备型手性HPLC(方法E，700mg于6mL DCM/甲醇(1∶1)中)将实施例335(700mg，1.35mmol)分离为两种非对映异构体以得到实施例336(非对映异构体1，150mg，rt：7.00-9.00min)和实施例337(非对映异构体2，140mg，rt：10.00-12.60min)。
实施例336非对映异构体1；3-[(1-甲基-6-氧代哌啶-3-基)氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
分析手性HPLC，方法E，rt：2.11min
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ[ppm]1.61(d，3H)2.07(m，2H)2.21-2.32(m，1H)2.33-2.43(m，1H)2.82(s，3H)3.39-3.50(m，1H)3.64-3.75(m，1H)5.05(m，1H)5.30(m，1H)7.56-7.72(m，3H)7.94(s，1H)9.06-9.23(m，3H)。
实施例337非对映异构体2；3-[(1-甲基-6-氧代哌啶-3-基)氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
分析手性HPLC，方法E，rt：2.88min
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ[ppm]1.61(d，3H)2.01-2.14(m，2H)2.21-2.30(m，1H)2.33-2.42(m，1H)2.82(s，3H)3.37-3.49(m，1H)3.63-3.74(m，1H)4.95-5.12(m，1H)5.22-5.37(m，1H)7.55-7.71(m，3H)7.94(t，1H)9.12(s，3H)。
实施例338 3-[(3-羟基丁-2-基)氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺，作为顺式异构体的混合物
实施例338(154mg)以类似于实施例232所描述的步骤由中间体5CB来制备。
LCMS(方法1)：rt：1.18min，MS ES+m/z＝481(M+H)+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]1.11(d，3H)1.21(dd，3H)1.61(d，3H)3.68-3.86(m，1H)4.34-4.48(m，1H)4.87(dd，1H)5.20-5.38(m，1H)7.53(m，2H)7.64(d，1H)7.89(s，1H)9.06-9.22(m，3H)。
通过制备型手性HPLC(方法D，646mg于5mL DCM/甲醇(1∶1)中)将实施例338(646mg，1.34mmol)分离为两种非对映异构体以得到实施例339(顺式异构体1，197mg，rt：9.7-10.8min)和实施例340(顺式异构体2，198mg，rt：11.7-13.4min)。
实施例339顺式异构体1；3-[(3-羟基丁-2-基)氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
分析手性HPLC，方法D，rt：5.73min
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d[ppm]1.09-1.12(m，6H)1.21(d，3H)1.61(d，J＝7.35Hz，3H)3.69-3.85(m，1H)4.43(m，1H)4.86(d，1H)5.29(m，1H)7.47-7.58(m，2H)7.64(d，1H)7.89(t，1H)9.05-9.22(m，3H)。
实施例339顺式异构体2；3-[(3-羟基丁-2-基)氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
分析手性HPLC，方法D，rt：6.97min
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]1.09-1.14(m，3H)1.20(d，3H)1.61(d，3H)3.64-3.87(m，1H)4.33-4.50(m，1H)4.87(d，1H)5.18-5.38(m，1H)7.53(m，2H)7.64(d，1H)7.89(t1H)9.05-9.24(m，3H)。
实施例341
3-[(7-甲基-3-氧杂-7-氮杂二环[3.3.1]壬-9-基)氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
将中间体109(100mg，187μmol)、甲醛(140μL，37％溶液，1.9mmol)、乙酸(107μL，100％，1.9mmol)的混合物在1，2-二氯乙烷(1.5mL)中在室温下搅拌30min。加入三乙酰氧基硼氢化钠(113mg，1.9mmol)并将混合物在室温下搅拌17h。加入饱和NaHCO3水溶液并将水层用DCM萃取两次。将合并的有机层在减压下蒸发至干燥，并将残余物通过柱色谱纯化以得到57mg(55％收率)标题化合物。
LCMS(方法1)：rt：0.92min，MS ES+m/z＝548(M+H)+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]1.61(d，6H)1.91(br.s.，2H)1.96-2.05(m，2H)2.16(s，6H)2.55-2.64(m，2H)2.71-2.86(m，2H)2.96-3.09(m，2H)3.58-3.70(m，2H)3.72-3.86(m，2H)3.90-4.05(m，4H)4.58-4.69(m，1H)4.71-4.85(m，1H)5.20-5.37(m，2H)7.51-7.69(m，6H)7.94(s，2H)9.12(s，4H)9.17-9.25(m，2H)。
通过制备型HPLC(方法F，281mg于4mL DMSO中)将实施例341(281mg，0.51mmol)分离为两种对映异构体以得到实施例342(对映异构体1，125mg，rt：7.0-8.0min)和实施例343(对映异构体2，100mg，rt：9.0-11.0min)。
实施例342对映异构体1；3-[(7-甲基-3-氧杂-7-氮杂二环[3.3.1]壬-9-基)氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
分析HPLC，方法F，rt：2.38min
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]1.61(d，3H)1.91(br.s.，2H)2.17(s，3H)3.5(d，2H)3.65(d，2H)3.98(d，2H)4.63(br.s.，1H)5.29(m，1H)7.51-7.70(m，3H)7.94(t，1H)9.12(s，2H)9.19(d，1H)。
实施例343对映异构体2；3-[(7-甲基-3-氧杂-7-氮杂二环[3.3.1]壬-9-基)氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
分析HPLC，方法F，rt：2.89min
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]1.62(d，3H)2.00(br.s.，2H)2.14(s，3H)2.54-2.64(m，2H)2.69-2.82(m，2H)3.80(m，2H)3.95(m，2H)4.77(br.s.，1H)5.21-5.38(m，1H)7.49-7.72(m，3H)7.94(t，1H)9.13(s，2H)9.17-9.26(m，1H)。
实施例344 3-[(7-异丙基-3-氧杂-7-氮杂二环[3.3.1]壬-9-基)氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺，作为两种对映异构体的混合物
实施例344(66.7mg)以类似于实施例341所描述的步骤由中间体109(100mg，187μmol)制备。
LCMS(方法1)：rt：0.95min，MS ES+m/z＝576(M+H)+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]0.99(m，12H)1.61(d，6H)1.92(br.s.，2H)1.96-2.05(m，2H)2.60-2.78(m，6H)2.93-3.08(m，2H)3.62(m，2H)3.80(m，2H)3.91(m，4H)4.54-4.67(m，1H)4.71-4.84(m，1H)5.29(m，2H)7.50-7.67(m，6H)7.93(s，2H)9.12(s，4H)9.17-9.30(m，2H)。
实施例345 9-[3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}氨基甲酰基)苯氧基]-3-氧杂-7-氮杂二环[3.3.1]壬烷-7-甲酸甲酯，作为两种对映异构体的混合物
向DCM(4.6mL)中的中间体109(100mg，187μmol)和DIPEA(160μL，940μmol)的混合物中加入氯甲酸甲酯(43μL，560μmmol)，并将混合物在室温下搅拌17h。加入水和DCM，将相分离并将水溶液层用DCM萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发至干燥，将残余物通过柱色谱纯化以得到75mg(68％收率)标题化合物。
LCMS(方法1)：rt：1.20min，MS ES+m/z＝592(M+H)+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]1.61(d，6H)1.81-1.95(m，2H)1.99(m，2H)3.21-3.32(m，2H)3.35-3.46(m，2H)3.58(d，6H)3.64-3.81(m，4H)3.97(m，6H)4.16-4.43(m，2H)4.84-4.99(m，2H)5.21-5.37(m，2H)7.54-7.72(m，6H)7.95(d，2H)。
实施例346：(2R)-2-{[3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}氨基甲酰基)苯氧基]甲基}吗啉-4-甲酸叔丁酯
向中间体5CE(28.21g，45.4mmol)、中间体VI(11.4g，50.0mmol)和DIPEA(31.6mL，181.8mmol)在乙酸乙酯(400mL)中的溶液中加入T3P(32mL，54.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌15h。加入另外的中间体VI(1g，4.55mmol)、DIPEA(3mL，17.7mmol)和T3P(4mL，6.82mmol)并将反应混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物用饱和NaHCO3、浓盐水洗涤并将有机层干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过Biotage IsoleraTM色谱(在预装填的KP-SiO2柱上用庚烷中的0-100％EtOAc洗脱)纯化以得到14.8g(49％收率)白色泡沫状的标题化合物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)：δ[ppm]8.94(s，2H)，7.96-7.88(m，1H)，7.58-7.53(m，1H)，7.54-7.52(m，1H)，7.42-7.39(m，1H)，6.79(br s，1H)，5.43-5.31(m，1H)，4.15-3.76(m，6H)，3.64-3.54(m，1H)，3.07-2.77(m，2H)，2.53(d，J＝1.1Hz，3H)，1.72(d，J＝7.2Hz，3H)，1.48(s，9H)。
LCMS(分析方法F)Rt＝4.02min，MS(ESIpos)：m/z＝608(M+H)+。
实施例347：3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(2R)-吗啉-2-基甲氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
向实施例346(14.7g，22.3mmol)在DCM(100mL)中的溶液中加入TFA(17.1mL)。将所得溶液在室温下搅拌16h。将反应混合物用2M氢氧化钠(100mL)酸化然后用饱和碳酸氢钠水溶液调节至pH 8。将有机层分离并将水溶液层用另外的DCM萃取。将合并的有机物用浓盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并在减压下浓缩以得到10.5g(93％收率)淡黄色固体状的标题化合物。将大部分样品用于制备实施例348而不进一步纯化。
1H NMR(250MHz，氯仿-d)：δ[ppm]8.96(s，2H)，7.83-7.79(m，1H)，7.47(dd，J＝2.3，1.5Hz，1H)，7.46-7.45(m，1H)，7.40-7.37(m，1H)，7.33-7.28(m，1H)，5.42-5.32(m，1H)，4.14-3.53(m，6H)，3.21-3.13(m，1H)，3.02-2.93(m，2H)，2.86-2.74(m，1H)，2.49(d，J＝1.0Hz，3H)，1.70(d，J＝7.2Hz，3H)。
LCMS(方法A)Rt＝1.04min，MS(ESIpos)：m/z＝508(M+H)+。
将实施例347(150mg)的等份通过SCX色谱用甲醇然后用甲醇中的7N氨洗脱来进一步纯化。将相关的级分在减压下浓缩然后在乙腈/水中冻干以得到145mg标题化合物用于表征和手性分析。
HPLC手性分析(方法11)：99.3％e.e.Rt＝10.51min。
1H NMR(250MHz，氯仿-d)：δ[ppm]8.94(s，2H)，7.94-7.80(m，1H)，7.55(dd，J＝2.4，1.5Hz，1H)，7.52-7.49(m，1H)，7.41(dd，J＝2.3，1.5Hz，1H)，6.78(d，J＝6.6Hz，1H)，5.47-5.27(m，1H)，4.16-3.64(m，5H)，3.13-2.69(m，4H)，2.52(d，J＝1.1Hz，3H)，1.71(d，J＝7.1Hz，3H)。
LCMS(分析方法F)Rt＝2.16min，MS(ESIpos)：m/z＝508(M+H)+。
实施例348：3-{[(2R)-4-甲基吗啉-2-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
将实施例347(10.3g，19.3mmol)、甲醛(7.2mL，37％水溶液，96.4mmol)和乙酸(1.10mL)在甲醇(250mL)中合并，并逐滴加入STAB(12.3g，57.8mmol)。将所得溶液在室温下搅拌2h然后在减压下浓缩。将残余物溶于饱和NaHCO3(100mL)溶液中并用DCM(3×100mL)萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。将粗物质通过Biotage IsoleraTM色谱(在340g预装填的KP-SiO2柱上用DCM中的0-10％MeOH洗脱)纯化。将相关的级分浓缩然后在乙腈/水中冻干以得到6.75g(67％收率)白色固体状的标题化合物。
HPLC手性分析(方法12)：100％e.e.Rt＝5.09min。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)：δ[ppm]8.93(s，2H)，7.87-7.85(m，1H)，7.57(dd，J＝2.4，1.4Hz，1H)，7.52-7.50(m，1H)，7.40(dd，J＝2.3，1.6Hz，1H)，6.67(d，J＝6.5Hz，1H)，5.42-5.29(m，1H)，4.12(dd，J＝9.9，6.1Hz，1H)，4.04(dd，J＝9.9，4.1Hz，1H)，4.00-3.93(m，2H)，3.79-3.72(m，1H)，2.85-2.80(m，1H)，2.72-2.65(m，1H)，2.53(d，J＝1.1Hz，3H)，2.33(s，3H)，2.24-2.15(m，1H)，2.08-2.0(m，1H)，1.71(d，J＝7.2Hz，3H)。
LCMS(分析方法F)Rt＝2.15min，MS(ESIpos)m/z＝522(M+H)+。
实施例349：(2S)-2-{[3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}氨基甲酰基)苯氧基]甲基}吗啉-4-甲酸叔丁酯
将中间体5CD(800mg，1.84mmol)、中间体VI(460mg，2.02mmol)和DIPEA(0.96mL，5.51mmol)在DCM(7mL)中合并，并加入HATU(1050mg，2.76mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h然后用DCM稀释并用水洗涤。将水相用另外的DCM萃取并将合并的有机物干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。将粗物质通过Biotage IsoleraTM色谱(在50g预装填的KP-SiO2柱上用DCM中的0-10％MeOH洗脱)纯化以得到1.6g(100％收率)无色粘稠油状的标题化合物。
1H NMR(250MHz，氯仿-d)：δ[ppm]8.94(s，2H)，7.88(s，1H)，7.55(d，J＝2.2Hz，1H)，7.49(d，J＝1.1Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.11(d，J＝6.1Hz，1H)，5.45-5.30(m，1H)，4.21-3.49(m，10H)，2.51(d，J＝0.9Hz，3H)，1.71(d，J＝7.1Hz，3H)，1.47(s，9H)。
LC-MS(方法A)Rt＝1.32min，MS(ESIpos)m/z＝608(M+H)+。
实施例350：3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(2S)-吗啉-2-基甲氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
向实施例349(1.6g，1.98mmol)在DCM(16mL)中的溶液中加入TFA(3mL)。将所得溶液在室温下搅拌4h然后用饱和碳酸氢钠水溶液中和。将有机层分离并将水溶液层用另外的DCM萃取。将合并的有机物干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩以得到0.87g(87％收率)淡黄色固体状的标题化合物。
HPLC手性分析(方法11)：100％e.e.Rt＝9.04min。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)：δ8.93(s，2H)，7.86(s，1H)，7.56-7.53(m，2H)，7.52-7.48(m，1H)，7.42-7.37(m，1H)，6.81(d，J＝6.6Hz，1H)，5.40-5.31(m，1H)，4.07(dd，J＝9.9，6.0Hz，1H)，4.01(dd，J＝9.9，4.2Hz，2H)，3.98-3.86(m，2H)，3.75-3.66(m，1H)，3.06-2.99(m，1H)，2.98-2.90(m，1H)，2.90-2.84(m，1H)，2.78(dd，J＝11.9，10.4Hz，1H)，2.52(s，3H)，1.71(d，J＝7.2Hz，3H)。
LCMS(分析方法F)Rt＝2.14min，MS(ESIpos)m/z＝508(M+H)+。
实施例351：3-{[(2S)-4-甲基吗啉-2-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
将实施例350(238mg，0.47mmol)、甲醛(37％水溶液，0.07mL，0.94mmol)和乙酸(0.03mL，0.47mmol)在DCE(3mL)中搅拌15min之后逐滴加入STAB(149mg，0.70mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h然后用DCM稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机相分离，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。将粗物质通过高pH制备型HPLC(方法A)纯化以得到144mg(59％收率)标题化合物，将其冷冻干燥为白粉粉末。
HPLC手性分析(方法12)：92.4％e.e.Rt＝4.5min。
1H NMR(250MHz，氯仿-d)：δ[ppm]8.94(s，2H)，7.86(s，1H)，7.56(d，J＝1.4Hz，1H)，7.51(d，J＝1.2Hz，1H)，7.41(s，1H)，6.71(d，J＝6.1Hz，1H)，5.43-5.30(m，1H)，4.17-3.90(m，4H)，3.80-3.65(m，1H)，3.10-2.75(m，4H)，2.53(d，J＝1.0Hz，3H)，1.72(d，J＝7.1Hz，3H)。
LC-MS(分析方法F)Rt＝2.06min，MS(ESIpos)522(M+H)+。
实施例347和实施例350还可作为非对映异构体(实施例352)的混合物制备并随后通过HPLC手性纯化(方法11)分离。
实施例352：3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[吗啉-2-基甲氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺，作为实施例347(非对映异构体1)和实施例350(非对映异构体2)的混合物形成
向中间体114(197mg，0.30mmol)溶于DCM(5mL)中的溶液中加入TFA(0.5mL，6.0mmol)，并将反应在室温下搅拌过夜。将反应混合物用饱和NaHCO3溶液中和。将有机相收集并将水相用DCM(2×5mL)萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩以得到177.0mg(100％收率)泡沫状的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ[ppm]8.91-8.87(m，2H)，
7.74-7.69(m，1H)，7.40-7.31(m，3H)，7.26-7.22(m，1H)，5.34-5.26(m，1H)，4.13-3.97(m，3H)，3.96-3.80(m，2H)，3.36-3.26(m，1H)，3.19-3.01(m，2H)，3.00-2.90(m，1H)，2.44-2.40(m，3H)，1.66-1.62(m，3H)。
LC-MS(方法A)Rt＝0.98min，MS(ESIpos)：m/z＝508(M+H)+。
实施例347：3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(2R)-吗啉-2-基甲氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
对60mg实施例352非对映异构体混合物进行HPLC手性纯化(方法11)以得到22mg标题化合物。
HPLC手性分析(方法11)：95.4％e.e.Rt＝10.81min。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)：δ[ppm]8.92(s，2H)，7.85(t，J＝1.3Hz，1H)，7.53(dd，J＝2.3，1.5Hz，2H)，7.50-7.48(m，1H)，7.40-7.35(m，1H)，6.90(d，J＝6.6Hz，1H)，5.39-5.29(m，1H)，4.06(dd，J＝9.9，6.1Hz，1H)，3.98(dd，J＝9.9，4.2Hz，3H)，3.96-3.91(m，1H)，3.91-3.85(m，1H)，3.73-3.64(m，1H)，3.04-2.97(m，1H)，2.96-2.82(m，2H)，2.76(dd，J＝12.0，10.4Hz，1H)，2.51(d，J＝1.0Hz，3H)，1.68(d，J＝7.2Hz，3H)。
LCMS(分析方法F)Rt＝2.08min，MS(ESIpos)：m/z＝508(M+H)+。
实施例350：3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(2S)-吗啉-2-基甲氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
对60mg实施例352非对映异构体混合物进行HPLC手性纯化(方法11)以得到13.8mg标题化合物。
HPLC手性分析(方法11)：100％e.e.Rt＝9.39min。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)：δ[ppm]8.93(s，2H)，7.87-7.83(m，1H)，7.52(dd，J＝2.3，1.5Hz，2H)，7.50-7.48(m，1H)，7.40-7.35(m，1H)，6.93(d，J＝6.7Hz，1H)，5.39-5.30(m，1H)，4.06(dd，J＝9.9，6.0Hz，4H)，4.00(dd，J＝9.9，4.2Hz，1H)，3.97-3.92(m，1H)，3.92-3.86(m，1H)，3.74-3.65(m，1H)，3.05-2.98(m，1H)，2.97-2.83(m，2H)，2.77(dd，J＝11.9，10.5Hz，1H)，2.51(d，J＝1.0Hz，3H)，1.69(d，J＝7.2Hz，3H)。
LCMS(分析方法F)Rt＝2.08min，MS(ESIpos)：m/z＝508(M+H)+。
实施例348和实施例351还可作为非对映异构体(实施例353)的混合物制备并随后通过HPLC手性纯化(方法12)分离。
实施例353：3-{[4-甲基吗啉-2-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺，作为实施例348(非对映异构体2)和实施例351(非对映异构体1)的混合物形成
将实施例347和实施例350混合物(94.4mg，0.19mmol)、甲醛(37％水溶液，70μL，0.93mmol)和乙酸(100μL)在甲醇(2mL)中合并，并加入STAB(118mg，0.56mmol)。将所得溶液在室温下搅拌2h然后在减压下浓缩。将残余物溶于饱和NaHCO3(5mL)溶液中，然后用DCM(3×5mL)萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。将化合物在乙腈/水中冷冻干燥以得到78.7mg(81％收率)白色粉末状的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ[ppm]8.93(s，2H)，7.88-7.84(m，1H)，7.57(dd，J＝2.41.4Hz，1H)，7.54-7.50(m，1H)，7.42-7.38(m，1H)，6.62(d，J＝6.4Hz，1H)，5.40-5.31(m，1H)，4.16-4.08(m，1H)，4.08-4.01(m，1H)，4.00-3.92(m，2H)，3.80-3.71(m，1H)，2.86-2.79(m，1H)，2.71-2.65(m，1H)，2.53(d，J＝1.1Hz，3H)，2.33(s，3H)，2.24-2.15(m，1H)，2.09-2.00(m，1H)，1.71(d，J＝7.2Hz，3H)。
LC-MS(分析方法D)Rt＝3.17min，MS(ESIpos)：m/z＝522(M+H)+。
实施例348：3-{[(2R)-4-甲基吗啉-2-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
对52.4mg实施例353非对应异构体混合物进行HPLC手性纯化(方法12)以得到22.9mg(44％收率)标题化合物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)：δ[ppm]8.94(s，2H)，7.87(s，1H)，7.58(dd，J＝2.4，1.4Hz，1H)，7.52(d，J＝1.1Hz，1H)，7.41(s，1H)，6.71(s，1H)，5.36(m，1H)，4.17-4.10(m，1H)，4.09-4.02(m，2H)，3.97(dd，J＝11.6，1.6Hz，1H)，3.82(t，J＝11.0Hz，1H)，2.91(d，J＝10.9Hz，1H)，2.76(d，J＝10.7Hz，1H)，2.53(d，J＝1.1Hz，3H)，2.39(s，3H)，2.28(s，1H)，2.14(s，1H)，1.72(d，J＝7.2Hz，3H)。
LCMS(分析方法F)Rt＝2.11min，MS(ESIpos)：m/z＝522(M+H)+。
实施例351：3-{[(2S)-4-甲基吗啉-2-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
对52.4mg实施例353非对应异构体混合物进行HPLC手性纯化(方法12)以得到21.6mg(41％收率)标题化合物。
HPLC手性分析(方法11)：100％e.e.Rt＝4.58min。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)：δ[ppm]8.94(s，2H)，7.87(s，1H)，7.58(dd，J＝2.3，1.4Hz，1H)，7.52(d，J＝1.1Hz，1H)，7.41(s，1H)，6.71(s，1H)，5.36(m，1H)，4.16-4.01(m，3H)，4.00-3.93(m，1H)，3.81(t，J＝11.0Hz，1H)，2.91(d，J＝11.0Hz，1H)，2.76(d，J＝10.5Hz，1H)，2.53(d，J＝1.0Hz，3H)，2.39(s，3H)，2.28(s，1H)，2.15(s，1H)，1.72(d，J＝7.2Hz，3H)。
LCMS(分析方法D)Rt＝3.31min，MS(ESIpos)：m/z＝522(M+H)+。
中间体132作为两种非对映异构体的混合物形成。SFC手性纯化(方法13)提供非对映异构体1(实施例354)和非对映异构体2(实施例355)。
实施例354：非对映异构体1；3-(氟哌啶-3-基)甲氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
对55.2mg中间体132进行SFC手性纯化(方法13)然后进行SCX-2柱纯化得到14mg标题化合物。
SFC手性分析(方法13)：100％e.e.Rt＝2.17min。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)：δ[ppm]8.97(s，2H)，7.84(s，1H)，7.53(s，1H)，7.50(s，1H)，7.44(s，1H)，7.02(s，1H)，5.36(q，J＝7.0Hz，1H)，4.23-3.99(m，2H)，3.43-3.22(m，1H)，3.09(d，J＝12.8Hz，1H)，2.95(dd，J＝29.1，13.9Hz，1H)，2.73(s，1H)，2.52(s，3H)，2.09-2.02(m，1H)，1.94-1.78(m，3H)，1.73(d，J＝7.1Hz，3H)，1.67-1.60(m，1H)。
LCMS(分析方法F)Rt＝2.14min，MS(ESIpos)：m/z＝524.4(M+H)+。
实施例355：非对映异构体2；3-(氟哌啶-3-基)甲氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
对55.2mg中间体132进行SFC手性纯化(方法13)然后进行SCX-2柱纯化得到15mg标题化合物。
SFC手性分析(方法13)：98.2％e.e.Rt＝3.26min。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)：δ[ppm]8.90(s，2H)，7.74(s，1H)，7.42(s，1H)，7.41(s，1H)，7.37(s，1H)，6.97(s，1H)，5.40-5.20(m，1H)，4.15-3.90(m，2H)，3.38-3.19(m，1H)，3.06(d，J＝11.3Hz，1H)，2.88(dd，J＝29.9，13.7Hz，1H)，2.68(t，J＝11.1Hz，1H)，2.43(s，3H)，2.05-1.90(m，2H)，1.87-1.73(m，2H)，1.65(d，J＝7.0Hz，3H)，1.60-1.55(m，1H)。
LCMS(分析方法F)Rt＝2.12min，MS(ESIpos)：m/z＝524.4(M+H)+。
中间体147作为两种非对映异构体的混合物形成。SFC手性纯化(方法14)提供非对映异构体1(实施例356)和非对映异构体2(实施例357)。
实施例356：非对映异构体1；3-{[3-氟-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
对46mg中间体147进行SFC手性纯化(方法14)得到11mg标题化合物。
SFC手性分析(方法14)：100％e.e.Rt＝2.56min。
1H NMR(500MHz，Methanol-d4)：δ[ppm]9.02(s，2H)，7.95(s，1H)，7.66(s，1H)，7.57(s，1H)，7.53(s，1H)，5.34(q，J＝7.1Hz，1H)，4.31-4.11(m，2H)，3.03-2.88(m，1H)，2.70(d，J＝11.0Hz，1H)，2.54(s，3H)，2.43(dd，J＝26.8，12.3Hz，1H)，2.31(s，3H)，2.22(t，J＝10.6Hz，1H)，2.00-1.86(m，2H)，1.77(d，J＝11.8Hz，1H)，1.70(d，J＝7.1Hz，3H)，1.68-1.63(m，1H)。
LCMS(分析方法F)Rt＝2.18min，MS(ESIpos)：m/z＝538(M+H)+。
实施例357：非对映异构体2；3-{[3-氟-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
对46mg中间体147进行SFC手性纯化(方法14)然后进行SCX-2柱纯化得到10mg标题化合物。
SFC手性分析(方法14)：97.6％e.e.Rt＝3.06min。
1H NMR(500MHz，Methanol-d4)：δ[ppm]9.02(s，2H)，7.96(s，1H)，7.69-7.63(m，1H)，7.57(d，J＝1.1Hz，1H)，7.55-7.50(m，1H)，5.34(q，J＝7.1Hz，1H)，4.34-4.6(m，2H)，3.09(s，1H)，2.80(d，J＝10.2Hz，1H)，2.61-2.47(m，4H)，2.39(s，3H)，2.32(t，J＝10.1Hz，1H)，2.05-1.88(m，2H)，1.83-1.66(m，5H)。
LCMS(分析方法F)Rt＝2.15min，MS(ESIpos)：m/z＝538.4(M+H)+。
以类似于实施例346中描述的方法，使用TFA和相应的N-Boc保护胺原料制备以下实施例。
实施例360：3-{[(3R)-4-甲基吗啉-3-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
在室温下，向中间体28CM(129mg，0.37mmol)、中间体VI(92.7mg，0.41mmol)和DIPEA(128.98μL，0.74mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)的经搅拌的溶液中加入HATU(211.17mg，0.56mmol)，并将反应物在室温下搅拌16h。将物质溶于MeCN、水和DMSO中，并通过制备型HPLC(方法A)纯化。将纯级分蒸发之后冷冻干燥以得到107mg(54.9％收率)白色絮状固体状的标题化合物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)：δ[ppm]8.93(s，2H)，7.86(t，J＝1.3Hz，1H)，7.56(dd，J＝2.4，1.4Hz，1H)，7.52(d，J＝1.2Hz，1H)，7.41-7.39(m，1H)，6.60(d，J＝6.5Hz，1H)，5.36(m，1H)，4.14-4.10(m，2H)，3.93(dd，J＝11.2，3.0Hz，1H)，3.83(dt，J＝11.4，2.8Hz，1H)，3.71(td，J＝10.9，2.5Hz，1H)，3.60(dd，J＝11.3，9.4Hz，1H)，2.77(dt，J＝11.8，2.5Hz，1H)，2.61-2.55(m，1H)，2.54(d，J＝1.1Hz，3H)，2.46-2.42(m，1H)，2.41(s，3H)，1.72(d，J＝7.2Hz，3H)。
LCMS(分析方法F)Rt＝2.09min，MS(ESIpos)：m/z＝522.1(M+H)+。
以类似于实施例360中描述的方法，使用HATU和相应的羧酸和伯胺原料制备以下实施例。
实施例366：3-{[(2R)-4-甲基吗啉-2-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}苯甲酰胺
向中间体138(82mg，0.16mmol)在甲醇(2mL)中的溶液中加入甲醛(37％水溶液，0.02mL，0.32mmol)和乙酸(0.009mL，0.16mmol)，并将反应物在室温下搅拌15分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(51mg，0.24mmol)，并将反应物搅拌1.5小时。将反应混合物通过SCX柱(用甲醇洗涤，用甲醇中的7N氨洗脱)并在减压下浓缩。将所得残余物用水研磨，过滤并在高真空箱中干燥以得到37mg(44％收率)米黄色固体状的标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]9.13(d，J＝7.3Hz，1H)，8.83(s，1H)，8.12-8.5(m，1H)，7.94(s，1H)，7.90(d，J＝8.1Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.55(s，2H)，5.29(m，1H)，4.12(d，J＝4.9Hz，2H)，3.83(d，J＝10.4Hz，2H)，3.64-3.45(m，1H)，2.80(d，J＝11.0Hz，1H)，2.67-2.57(m，1H)，2.21(s，3H)，2.02(td，J＝11.2，3.0Hz，1H)，1.94(t，J＝10.6Hz，1H)，1.57(d，J＝7.1Hz，3H)。
LCMS(分析方法F)Rt＝2.18min，MS(ESIpos)：m/z＝521.2(M+H)+。
以类似于实施例366中描述的方法，使用STAB和相应的胺及醛或酮原料制备以下实施例。
实施例383作为两种非对映异构体的混合物形成。SFC手性纯化(方法15)提供非对映异构体1(实施例384)和非对映异构体2(实施例385)。
实施例384：非对映异构体1；3-{[4，4-二氟-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
在90.3mg实施例383上进行SFC手性纯化(方法15)得到32.9mg白色固体状的标题化合物。
SFC手性分析(方法15)：99.2％e.e.Rt＝1.71min。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)：δ[ppm]8.94(s，2H)，7.84(t，J＝1.4Hz，1H)，7.54(dd，J＝2.4，1.4Hz，1H)，7.54-7.52(m，1H)，7.39(dd，J＝2.3，1.6Hz，1H)，6.58(d，J＝6.4Hz，1H)，5.37(m，1H)，4.39(dd，J＝9.4，3.8Hz，1H)，4.06(t，J＝9.2Hz，1H)，3.03(d，J＝10.4Hz，1H)，2.79-2.72(m，1H)，2.65-2.56(m，1H)，2.54(d，J＝1.1Hz，3H)，2.41-2.31(m，4H)，2.31-2.20(m，1H)，2.14-2.00(m，2H)，1.72(d，J＝7.2Hz，3H)。
LC-MS(分析方法F)Rt＝2.32min，MS(ESIpos)：m/z＝556(M+H)+。
实施例385：非对映异构体2；3-{[4，4-二氟-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
在90.3mg实施例383上进行SFC手性纯化(方法15)得到27mg标题化合物。
SFC手性分析(方法15)：99.9％e.e.Rt＝2.06min。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)：δ[ppm]8.94(s，2H)，7.84(t，J＝1.4Hz，1H)，7.54(dd，J＝2.4，1.4Hz，1H)，7.53(d，J＝1.2Hz，1H)，7.39(dd，J＝2.3，1.6Hz，1H)，6.57(d，J＝6.5Hz，1H)，5.37(m，1H)，4.40(dd，J＝9.4，3.8Hz，1H)，4.06(t，J＝9.2Hz，1H)，3.02(d，J＝10.4Hz，1H)，2.75(d，J＝11.2Hz，1H)，2.65-2.55(m，1H)，2.54(d，J＝1.1Hz，3H)，2.39-2.31(m，4H)，2.26(t，J＝10.1Hz，1H)，2.07(m，2H)，1.72(d，J＝7.2Hz，3H)。
LC-MS(分析方法F)Rt＝2.32min，MS(ESIpos)：m/z＝556(M+H)+。
以类似于实施例346中描述的方法，使用T3P和相应的羧酸和伯胺原料制备以下实施例。
实施例390：3-{[(2R)-4-乙基吗啉-2-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
将实施例347(80mg，0.15mmol)、碘乙烷(14.5μL，0.18mmol)和碳酸钾(31mg，0.23mmol)在乙腈(2mL)中在室温下搅拌1h。然后将反应混合物通过微波辐射加热20min至80℃。将反应物用碘乙烷(14.5μL，0.18mmol)再处理并通过微波辐射再加热20min至80℃。将反应混合物通过过滤并在减压下浓缩。将粗物质通过制备型HPLC(方法A)纯化并在MeCN/水中冷冻干燥以提供40.4mg(50％收率)白色粉末状的标题化合物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)：δ[ppm]8.93(s，2H)，7.87(t，J＝1.4Hz，1H)，7.57(dd，J＝2.4，1.5Hz，1H)，7.52(d，J＝1.2Hz，1H)，7.41(dd，J＝2.3，1.6Hz，1H)，6.63(d，J＝6.5Hz，1H)，5.36(m，1H)，4.12(dd，J＝9.9，6.0Hz，1H)，4.05(dd，J＝9.9，4.1Hz，1H)，4.01-3.94(m，2H)，3.76(td，J＝11.4，2.4Hz，1H)，2.91(d，J＝11.1Hz，1H)，2.77(d，J＝11.5Hz，1H)，2.53(d，J＝1.1Hz，3H)，2.46(q，J＝7.2Hz，2H)，2.17(td，J＝11.4，3.3Hz，1H)，2.03(t，J＝10.7Hz，1H)，1.71(d，J＝7.220Hz，3H)，1.11(t，J＝7.2Hz，3H)。
LCMS(分析方法F)Rt＝2.17min，MS(ESIpos)：m/z＝536(M+H)+。
实施例391：3-{[(2R)-4-(2，2-二氟乙基)吗啉-2-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
将实施例347(100mg，0.19mmol)、1，1-二氟-2-碘乙烷(20μL，0.21mmol)和碳酸钾(40mg，0.29mmol)在无水乙腈(3mL)中的经搅拌的混合物通过微波辐射加热20min至80℃。加入另外的1，1-二氟-2-碘乙烷(40μL，0.42mmol)和碳酸钾(40mg，0.29mmol)，并将反应混合物通过微波辐射20min加热至100℃。再加入一定量的1，1-二氟-2-碘乙烷(100μL，2.1mmol)并将反应混合物通过微波辐射加热3h至100℃。再加入1，1-二氟-2-碘乙烷(100μL，2.1mmol)并将反应混合物通过微波辐射加热2h至100℃。将反应混合物过滤，在减压下浓缩并通过制备型HPLC(方法B)纯化，然后在乙腈/水中冷冻干燥以得到64mg(58％收率)白色固体状的标题化合物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)：δ[ppm]8.93(s，2H)，7.87(s，1H)，7.56(dd，J＝2.3，1.4Hz，1H)，7.52(d，J＝1.1Hz，1H)，7.43-7.35(m，1H)，6.62(d，J＝6.3Hz，1H)，5.92(t，J＝55.9Hz，1H)，5.36(m，1H)，4.11(dd，J＝9.8，5.7Hz，1H)，4.04(dd，J＝9.8，4.4Hz，1H)，4.01-3.96(m，1H)，3.96-3.92(m，1H)，3.81-3.72(m，1H)，2.94(d，J＝11.1Hz，1H)，2.84-2.74(m，3H)，2.53(d，J＝0.9Hz，3H)，2.48(td，J＝11.3，2.7Hz，1H)，2.35(t，J＝10.6Hz，1H)，1.71(d，J＝7.2Hz，3H)。
LC-MS(分析方法F)Rt＝3.24min，MS(ESIpos)：m/z＝572(M+H)+。
实施例392：(2R)-2-{[3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}氨基甲酰基)苯氧基]甲基}吗啉-4-甲酸甲酯
在室温下，向实施例347(35mg，69.0μmmol)在DCM(1mL)中的溶液中加入DIPEA(24μL，138μmmol)和氯甲酸甲酯(8.0μL，103μmmol)。将反应搅拌1h，然后用DCM(3mL)稀释并用饱和NaHCO3(3mL)洗涤。将水溶液层用DCM(2×3mL)萃取。将合并的DCM层干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。将粗物质通过Biotage IsoleraTM色谱(在10g预装填的KP-SiO2柱上用DCM中的0-20％MeOH洗脱)纯化，并将产物在MeCN/水中冷冻干燥以得到31.8mg(82％收率)白色粉末状的标题化合物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)：δ[ppm]8.94(s，2H)，7.88(s，1H)，7.57(dd，J＝2.3，1.4Hz，1H)，7.53(d，J＝1.1Hz，1H)，7.42-7.39(m，1H)，6.64(d，J＝5.8Hz，1H)，5.36(m，1H)，4.21-4.09(m，2H)，4.07(dd，J＝9.9，4.7Hz，1H)，4.02-3.87(m，2H)，3.86-3.78(m，1H)，3.74(s，3H)，3.61(t，J＝11.6Hz，1H)，3.07(s，1H)，2.93(s，1H)，2.54(d，J＝1.1Hz，3H)，1.72(d，J＝7.2Hz，3H)。
LCMS(分析方法D)Rt＝4.31min，MS(ESIpos)：m/z＝566(M+H)+。
以类似于实施例392所描述的方法，由相应的仲胺和氯甲酸酯原料制备以下实施例。
实施例394：3-(氮杂环丁-3-基甲氧基)-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
将中间体148(90.0mg，156μmmol)、TFA(60μL，780μmmol)的混合物在DCM中在室温下搅拌18h。将混合物蒸发至干燥，并将残余物通过制备型HPLC(方法1，LCMS，Rt：0.85min)纯化以得到15.0mg(18％收率)标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]1.61(d，3H)3.10-3.21(m，1H)3.63-3.78(m，2H)3.93(s，2H)4.27(d，2H)5.19-5.39(m，1H)7.49-7.70(m，3H)7.88-7.99(m，1H)9.12(s，2H)9.20-9.33(m，1H)。
LCMS，方法1，rt：0.85min，MS ES+m/z＝478(M+H)+。
实施例395：3-{[(3R)-4-甲基-5-氧代吗啉-3-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
将中间体5CX(417mg，1.15mmol)、中间体VI(367mg，1.61mmol)、HATU(1.05g，2.76mmol)和DIPEA(980μL，5.8mmol)的混合物在60℃下搅拌12h。将混合物在减压下蒸发至干燥，并将残余物通过柱色谱(硅胶，庚烷/EE梯度)纯化以得到313mg(49％收率)标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]1.61(d，3H)3.01(s，3H)3.70-3.81(m，13.89(d，1H)3.96-4.12(m，3H)4.22-4.41(m，2H)5.30(s，1H)7.50-7.70(m，3H)7.96(t，1H)9.06-9.27(m，3H)。
LCMS，方法1，rt：1.15min，MS ES+m/z＝536(M+H)+。
以类似于实施例395中描述的合成步骤，由各原料制备以下实施例：
实施例407：3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺，作为2种非对映异构体的混合物
将DCM(50mL)中的实施例404(610mg，984μmmol)、TFA(5.0mL，65mmol)的混合物搅拌直至完全转化。将混合物在减压下蒸发至干燥。加入水、饱和NaHCO3水溶液和DCM并将相分离。将水溶液层用DCM萃取两次。将合并的有机层蒸发至干燥，并通过制备型HPLC(方法1，LCMS，Rt：0.90min)纯化以得到480.0mg(94％收率)标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]1.61(d，3H)1.67-1.80(m，2H)2.92-3.03(m，2H)3.62-3.84(m，3H)4.36-4.53(m，2H)5.30(t，1H)7.52-7.67(m，3H)157.93(t，1H)9.08-9.24(m，3H)。
LCMS，方法1，rt：0.88min，MS ES+m/z＝520(M+H)+。
以类似于实施例366中描述的合成步骤，使用STAB和相应的胺和醛或酮原料并通过制备型HPLC(方法1)纯化来制备以下实施例：
实施例409：1-{[3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}氨基甲酰基)苯氧基]甲基}-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷-5-甲酸甲酯
向DCM(5mL)中的实施例407(105mg，202μmmol)、DIPEA(180μL，1.0mmol)的混合物中加入氯甲酸甲酯(47μL，610μmmol)，并将混合物搅拌直至完全转化。加入水和DCM并将层蒸发。将水溶液层用DCM萃取，并将合并的有机层蒸发至干燥。将残余物通过制备型HPLC(方法1，LCMS，Rt：1.19min)纯化以得到70.0mg(60％收率)标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]1.61(d，3H)1.92(s，2H)3.34-3.54(m，2hO 3.61(d，3H)3.73-3.93(m，2H)4.39-4.61(m，3H)5.30(s，1H)7.53-7.70(m，3H)7.94(t，1H)9.07-9.26(m，3H)。
LCMS，方法1，rt：1.19min，MS ES+m/z＝578(M+H)+。
实施例410：1-{[3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}氨基甲酰基)苯氧基]甲基}-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷-5-甲酸乙酯
向DCM(2.4mL)中的实施例407(50.0mg，96.2μmmol)、DIPEA(84μL，480μmmol)的混合物中加入氯甲酸乙酯(31.3mg，289μmmol)，并将混合物搅拌直至完全转化。加入水和DCM并将层分离。将水溶液层用DCM萃取并将合并的有机层蒸发至干燥。将残余物通过制备型HPLC(方法1，LCMS，Rt：1.25min)纯化以得到40.0mg(70％收率)标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]1.19(q，3H)1.61(d，3H)1.91(br.s.，2H)3.35-3.57(m，2H)3.71-3.91(m，2H)3.99-4.14(m，2H)4.38-4.58(m，3H)5.30(s，1H)7.51-7.71(m，3H)7.94(t，1H)9.07-9.24(m，3H)。
LCMS，方法1，rt：1.25min，MS ES+m/z＝592(M+H)+。
实施例411：3-{[(2S)-4-乙基吗啉-2-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
在室温下，将实施例350(50mg，0.10mmol)溶于DCE(1mL)中。加入乙醛(55μL)和乙酸(5μL)并将反应混合物在室温下搅拌30分钟。加入STAB(63mg，0.30mmol)并将反应搅拌过夜。将反应混合物用饱和NaHCO3(2mL)中和，并用DCM(2×2mL)萃取。将合并的有机物通过硫酸镁干燥，过滤并蒸发至得到粗产物。在两次注入中通过制备型HPLC(方法A)纯化得到11mg(20％收率)标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]1.01(t，J＝7.2，3H)，1.61(d，J＝7.1，3H)，1.93(t，J＝10.6，1H)，2.01(td，J＝11.3，3.2，1H)，2.35(q，J＝7.2，2H)，2.51(s，3H)，2.66-2.74(m，1H)，2.85-2.92(m，1H)，3.55(td，J＝11.2，2.4，1H)，3.77-3.86(m，2H)，4.7-4.15(m，2H)，5.25-5.34(m，1H)，7.54(d，J＝1.3，2H)，7.64(d，J＝1.2，1H)，7.92(t，J＝1.4，1H)，9.12(s，2H)，9.15(d，J＝7.1，1H)。
LC-MS(分析方法A)Rt＝2.17min，MS(ESIpos)：m/z＝536.1(M+H)+。
以类似于实施例346中描述的方法，使用T3P和相应的羧酸和伯胺原料制备以下实施例：
以类似于实施例347中描述的方法，使用TFA和相应的N-Boc保护胺原料制备以下实施例：
以类似于实施例366中描述的方法，使用STAB和相应的胺及醛或酮原料制备以下实施例：
本发明的化合物的药物组合物
本发明还涉及包含一种或多种本发明的化合物的药物组合物。这些组合物可用于给予有需要的患者以发挥预期的药理作用。针对本发明的目的，患者是对特定病症或疾病需要治疗的哺乳动物，包括人。因此，本发明包括由药学上可接受的载体和药学有效量的本发明的化合物或其盐所组成的药物组合物。药学上可接受的载体优选在与活性成分的有效活性一致的浓度下对患者相对无毒和无害的载体，这样由载体引起的任何副作用都不会削弱活性成分的有益作用。化合物的药学有效量优选对所治疗的具体病症产生效果或施加影响的量。本发明的化合物可以与本领域所熟知的药学上可接受的载体一起，使用任意有效的常规剂量单位形式，包括速释、缓释和定时释放制剂，以口服、肠胃外、局部、鼻、经眼(ophthalmically)、眼部、舌下、直肠、阴道等途径给药。
对于口服给药，可以将化合物制成固体或液体制剂，如胶囊剂、丸剂、片剂、锭剂、糖锭、熔化物、散剂、溶液剂、混悬剂或乳剂，并可以根据本领域已知的制备药物组合物的方法来制备。固体单位剂型可以是常规的硬壳或软壳明胶类型胶囊，其含有例如表面活性剂、润滑剂和惰性填料如乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉。
在另一个实施方案中，用常规的片剂基质如乳糖、蔗糖和玉米淀粉，连同粘合剂如阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶，有助于片剂给药后崩解和溶解的崩解剂如马铃薯淀粉、海藻酸、玉米淀粉、和瓜尔胶、黄蓍胶、阿拉伯胶，改善片剂颗粒的流动性并防止片剂材料粘附在压片冲模表面和冲头上的润滑剂如滑石、硬脂酸或硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌，以及用于提高片剂的美学特征并使它们更容易被患者接受的染料、着色剂和调味剂如薄荷、鹿蹄草油或樱桃调味剂，可以与本发明的化合物一起制成片剂。适用于口服液体剂型的赋形剂包括磷酸氢钙和稀释剂如水和醇如乙醇、苄醇和聚乙烯醇，可以加入或不加入药学上可接受的表面活性剂、悬浮剂或乳化剂。多种其他材料可以作为包衣材料存在或者用于修饰该剂量单元的物理形式。例如，片剂、丸剂或胶囊可以用虫胶、糖或同时使用二者包衣。
可分散的粉剂和颗粒剂适于制备含水悬浮剂。它们提供与分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂的实例已经在上文提及。还可以存在其他赋形剂如上文描述的那些甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明的药物组合物还可以是水包油型乳剂。油相可以是植物油如液体石蜡，或植物油的混合物。合适的乳化剂可以是(1)天然存在的树胶，如阿拉伯胶和黄蓍胶，(2)天然存在的磷脂，如大豆磷脂和卵磷脂，(3)衍生于脂肪酸和己糖醇酐的酯或部分酯，如脱水山梨糖醇单油酸酯，(4)所述部分酯与环氧乙烷的缩合产物，如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。所述乳剂还可以含有甜味剂和调味剂。
油型悬浮剂可以通过将活性成分悬浮在植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油或者矿物油如液体石蜡中来配制。该油型悬浮剂可以含有增稠剂如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。该悬浮剂还可以含有一种或多种防腐剂如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯；一种或多种着色剂；一种或多种调味剂；和一种或多种甜味剂如蔗糖或糖精。
糖浆剂或酏剂可以用甜味剂如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖配制。这种制剂还可含有缓和剂和防腐剂如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯和调味剂和着色剂。
本发明的化合物还可以作为化合物的注射剂型以肠胃外途径即皮下、静脉内、眼内、滑膜内、肌内或腹膜内途径给药，所述注射剂型优选是在含药学载体的生理学可接受的稀释剂中，其可以是无菌液体或诸如水，盐水，右旋糖水溶液以及相关的糖溶液，醇如乙醇、异丙醇或十六烷醇，二醇如丙二醇或聚乙二醇，甘油缩酮如2，2-二甲基-1，1-二氧戊环-4-甲醇，醚如聚(乙二醇)400，油，脂肪酸，脂肪酸酯或脂肪酸甘油酯或乙酰化脂肪酸甘油酯等液体的混合物，其中可以加入或不加入药学上可接受的表面活性剂如皂类或洗涤剂，悬浮剂例如果胶、卡波姆、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素，或者乳化剂和其它药学辅剂。
可以用于本发明的肠胃外制剂的油的实例为来源于石油、动物、植物或合成的油，如花生油、豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄榄油、矿脂和矿物油。合适的脂肪酸包括油酸、硬脂酸、异硬脂酸和肉豆蔻酸。例如，合适的脂肪酸酯是油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。合适的皂类包括脂肪酸碱金属、铵和三乙醇胺盐，合适的洗涤剂包括阳离子洗涤剂如二甲基二烷基卤化铵、烷基吡啶卤化物和烷基胺乙酸盐；阴离子洗涤剂如烷基、芳基和烯烃磺酸盐，烷基、烯烃、醚和单甘油硫酸酯和磺基琥珀酸酯；非离子洗涤剂如脂肪胺氧化物、脂肪酸链烷醇酰胺和聚(氧乙烯-氧丙烯)或环氧乙烷或丙烯氧共聚物；两性洗涤剂如烷基-β-氨基丙酸酯和2-烷基咪唑啉季铵盐以及混合物。
本发明的肠胃外组合物在溶液中通常含有约0.5％至约25％重量的活性成分。还可以有利地使用防腐剂和缓冲剂。为了使对注射部位的刺激降至最低或消除，这种组合物可以含有非离子表面活性剂，优选亲水亲油平衡值(HLB)在约12至约17的表面活性剂。这种制剂中的表面活性剂的含量优选在约5％至约15％重量范围内。该表面活性剂可以是具有上述HLB的单独组分，或者可以是具有目标HLB的两种或多种组分的混合物。
用于肠胃外制剂的表面活性剂的实例为聚乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯类，如脱水山梨糖醇单油酸酯，以及通过将环氧丙烷与丙二醇缩合而形成的环氧乙烷与疏水碱的高分子量加合物。
药物组合物可以是无菌注射含水悬浮剂的形式。这种悬浮剂可以根据已知的方法配制，使用适当的分散剂或润湿剂和助悬剂如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂，其可以是天然存在的磷脂如卵磷脂、烯化氧与脂肪酸的缩合产物如聚氧乙烯硬脂酸酯、环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物如十七碳-乙烯氧鲸蜡醇、环氧乙烷与衍生于脂肪酸和己糖醇的部分酯的缩合产物如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯、或者环氧乙烷与衍生于脂肪酸和己糖醇酐的部分酯的缩合产物如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。
无菌注射制剂还可以是在无毒的、可用于肠胃外途径的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮剂。例如，可以使用的稀释剂和溶剂是水、林格溶液、等渗氯化钠溶液和等渗葡萄糖溶液。此外，无菌固定油通常用作溶剂或悬浮介质。为此，可以使用任何温和的固定油，包括合成单酸甘油酯或双酸甘油酯。此外，脂肪酸如油酸可以用于制备注射剂。
本发明的组合物还可以栓剂的形式以直肠途径给予药物。这些组合物可以通过将药物与合适的在常规温度下为固体但在直肠温度下为液体并由此在直肠中逐渐消失以释放药物的非刺激性赋形剂混合来制备。这样的物质为例如可可脂和聚乙二醇。
本发明的方法中所使用的另一种制剂使用透皮递送装置(“贴剂”)。这种透皮贴剂可以用于提供持续或非持续地注入受控量的本发明化合物。用于递送药剂的透皮贴剂的构造和用法在本领域是众所周知的(例如参见1991年6月11日授权的美国专利5,023,252，通过引用纳入本文)。这种贴剂可被构造为适用于持续、脉动或可按需求递送的药剂。
用于肠胃外给药的控释制剂包括本领域已知的脂质体、聚合微球和聚合凝胶制剂。
可以值得或需要通过机械递送装置将药物组合物引入患者。用于递送药剂的机械递送装置的构造和用法在本领域是众所周知的。例如用于向脑部直接给药的直接技术通常包括将药物递送导管放置在患者的脑室系统内以越过血脑屏障。1991年4月30日授权的美国专利5,011,472记载了一种这样的用于将试剂递送至身体特定解剖部位的植入式递送系统。
如果需要或期望，本发明的组合物还可以含有通常称为载体或稀释剂的其它常规的药学上可接受的组合成分。可以使用制备适当剂型的这种组合物的常规方法。这种成分和方法包括下列文献中记载的那些，通过引用将所有这些文献纳入本文：Powell，M.F.等人，“Compendium of Excipients for Parenteral Formulations”PDA Journal ofPharmaceutical Science&Technology 1998，52(5)，238-311；Strickley，R.G“ParenteralFormulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States(1999)-Part-1”PDA Journal of Pharmaceutical Science&Technology 1999，53(6)，324-349；以及Nema，S.等人，“Excipients and Their Use in Injectable Products”PDAJournal of Pharmaceutical Science&Technology 1997，51(4)，166-171。
在配制用于期望的给药途径的组合物时，可以酌情使用的常用药物成分包括：
酸化剂(实例包括但不限于乙酸、柠檬酸、富马酸、盐酸、硝酸)；
碱化剂(实例包括但不限于氨溶液、碳酸铵、二乙醇胺、单乙醇胺、氢氧化钾、硼酸钠、碳酸钠、氢氧化钠、三乙醇胺(triethanolamine)、三乙醇胺(trolamine)；
吸附剂(实例包括但不限于粉状纤维素和活性炭)；
气溶胶喷射剂(实例包括但不限于二氧化碳、CCl2F2、F2ClC-CClF2和CClF3)；
空气置换剂(实例包括但不限于氮气和氩气)；
抗真菌防腐剂(实例包括但不限于苯甲酸、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸钠)；
抗菌防腐剂(实例包括但不限于苯扎氯铵、苄索氯铵、苄醇、氯化十六烷基吡啶、氯丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞和硫柳汞)；
抗氧化剂(实例包括但不限于抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基甲苯、次磷酸、一硫代甘油、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、甲醛次硫酸氢钠、焦亚硫酸钠)；
粘合材料(实例包括但不限于嵌段聚合物、天然和合成橡胶、聚丙烯酸酯、聚氨脂、硅树脂、聚硅氧烷和苯乙烯-丁二烯共聚物)；
缓冲剂(实例包括但不限于偏磷酸钾、磷酸氢二钾、乙酸钠、无水柠檬酸钠和柠檬酸钠二水合物)；
载体试剂(实例包括但不限于阿拉伯胶糖浆、芳香糖浆、芳香酏剂、樱桃糖浆、可可糖浆、橙糖浆、糖浆、玉米油、矿物油、花生油、芝麻油、抑菌氯化钠注射剂和抑菌注射用水)；
螯合剂(实例包括但不限于乙二胺四乙酸二钠和乙二胺四乙酸)；
着色剂(实例包括但不限于FD&C Red No.3、FD&C Red No.20、FD&C Yellow No.6、FD&C Blue No.2、D&C Green No.5、D&C Orange No.5、D&C Red No.8、焦糖和氧化铁红)；
澄清剂(实例包括但不限于膨润土)；
乳化剂(实例包括但不限于阿拉伯胶、聚西托醇、鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯50单硬脂酸酯)；
胶囊化试剂(实例包括但不限于明胶和乙酸邻苯二甲酸纤维素)；
调味剂(实例包括但不限于茴香油、肉桂油、可可、薄荷醇、橙油、薄荷油和香草醛)；
湿润剂(实例包括但不限于甘油、丙二醇和山梨糖醇)；
研磨剂(实例包括但不限于矿物油和甘油)；
油(实例包括但不限于花生油(arachis oil)、矿物油、橄榄油、花生油(peanutoil)、芝麻油和植物油)；
软膏基质(实例包括但不限于羊毛脂、亲水软膏、聚乙二醇软膏、矿脂、亲水矿脂、白色软膏、黄色软膏和玫瑰水软膏)；
渗透增强剂(透皮递送)(实例包括但不限于一羟基醇或多羟基醇、单价醇或多价醇、饱和或不饱和脂肪醇、饱和或不饱和脂肪酯、饱和或不饱和二羧酸、香精油、磷脂酰基衍生物、脑磷脂、萜烯、酰胺、醚、酮和脲)；
增塑剂(实例包括但不限于邻苯二甲酸二乙酯和甘油)；
溶剂(实例包括但不限于乙醇、玉米油、棉籽油、甘油、异丙醇、矿物油、油酸、花生油、纯化水、注射用水、无菌注射用水和无菌冲洗用水)；
硬化剂(实例包括但不限于鲸蜡醇、鲸蜡酯蜡、微晶蜡、石蜡、硬脂醇、白色蜡和黄色蜡)；
栓剂基质(实例包括但不限于可可油和聚乙二醇(混合物))；
表面活性剂(实例包括但不限于苯扎氯铵、壬苯醇醚10、壬苯醇醚9、聚山梨酯80、月桂基硫酸钠和脱水山梨糖醇单棕榈酸酯)；
悬浮剂(实例包括但不限于琼脂、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、高岭土、甲基纤维素、黄蓍胶和硅酸镁铝)；
甜味剂(实例包括但不限于天冬甜素、右旋糖、甘油、甘露糖醇、丙二醇、糖精钠、山梨糖醇和蔗糖)；
片剂抗粘附剂(实例包括但不限于硬脂酸镁和滑石粉)；
片剂粘合剂(实例包括但不限于阿拉伯胶、海藻酸、羧甲基纤维素钠、可压性蔗糖、乙基纤维素、明胶、液体葡萄糖、甲基纤维素、非交联聚乙烯吡咯烷酮和预胶化淀粉)；
片剂和胶囊稀释剂(实例包括但不限于磷酸氢钙、高岭土、乳糖、甘露糖醇、微晶纤维素、粉状纤维素、沉淀碳酸钙、碳酸钠、磷酸钠、山梨糖醇和淀粉)；
片剂包衣剂(实例包括但不限于液体葡萄糖、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素和虫胶)；
片剂直接压片赋形剂(实例包括但不限于磷酸氢钙)；
片剂崩解剂(实例包括但不限于海藻酸、羧甲基纤维素钙、微晶纤维素、离子交换树脂钾、交联聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、淀粉乙醇酸钠和淀粉)；
片剂助流剂(实例包括但不限于胶性二氧化硅、玉米淀粉和滑石粉)；
片剂润滑剂(实例包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、硬脂酸和硬脂酸锌)；
片剂/胶囊遮光剂(实例包括但不限于二氧化钛)；
片剂抛光剂(实例包括但不限于巴西棕榈蜡和白色蜡)；
增稠剂(实例包括但不限于蜂蜡、鲸蜡醇和石蜡)；
张度剂(实例包括但不限于右旋糖和氯化钠)；
增粘剂(实例包括但不限于海藻酸、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸钠和黄蓍胶)；和
润湿剂(实例包括但不限于十七碳乙烯氧鲸蜡醇、卵磷脂、山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯和聚氧乙烯硬脂酸酯)。联合治疗
本发明中的术语“联合”是本领域技术人员已知的，其可以固定联合(fixedcombination)、非固定联合(non-fixed combination)或“试剂盒”(“kit-of-parts”)的形式存在。
本发明中的“固定联合”是本领域技术人员已知的，并且定义为所述第一活性成分和所述第二活性成分一起存在于一个单元剂量中或单一实体中的联合。“固定联合”的一个实例是一种药物组合物，其中所述第一活性成分和所述第二活性成分存在于同时给药的混合剂如制剂中。“固定联合”的另一个实例是一种药物结合物，其中所述第一活性成分和所述第二活性成分存在于一个单元中而不是混合剂中。
本发明中的非固定联合或“试剂盒”是本领域技术人员已知的，并且定义为其中所述第一活性成分和所述第二活性成分存在于多于一个单元中的联合。非固定联合或试剂盒的一个实例是其中所述第一活性成分和所述第二活性成分是分别存在的结合物。非固定联合或试剂盒的成分可以分别、按顺序、同时(simultaneously)、并行地(concurrently)或按时间交错给药。
本发明的化合物可以作为单独药剂或与一种或多种其他药剂联合给药，只要该联合不造成不可接受的不良反应。本发明还涉及这样的联合。
例如，本发明的化合物可以与已知的激素治疗剂联合。
特别地，本发明的化合物可以与激素避孕药联合给药或作为复方给药。激素避孕药可以通过口服、皮下、透皮、子宫内或阴道内途径给药，例如作为联合口服避孕药(COC)或仅含孕激素的药丸(POP)或含激素的装置如植入物、贴剂或阴道内环。
COC包括但不限于避孕丸或包括雌激素(雌二醇)和孕激素(孕酮)的组合的避孕方法。雌激素部分在大多数COC乙炔雌二醇中。一些COC含有雌二醇或戊酸雌二醇。
所述COC含有孕激素异炔诺酮、炔诺酮、醋酸炔诺酮、醋酸炔诺醇、甲基炔诺酮、左炔诺孕酮、诺孕酯、去氧孕烯、孕二烯酮、屈螺酮、地诺孕素或醋酸诺美孕酮。
避孕药包括例如但不限于Yasmin、Yaz，其均含有乙炔雌二醇和屈螺酮；含有左炔诺孕酮和乙炔雌二醇的Microgynon或Miranova；含有乙炔雌二醇和去氧孕烯的Marvelon；含有乙炔雌二醇和地诺孕素的Valette；含有乙炔雌二醇和醋酸氯地孕酮的Belara和Enriqa；含有戊酸雌二醇和地诺孕素作为活性成分的Qlaira；以及含有雌二醇和诺美孕酮的Zoely。
POP是仅含有合成孕激素(孕酮)并且不含雌激素的避孕药。它们俗称小药丸。
POP包括但不限于含有去氧孕烯的Cerazette；含有左炔诺孕酮的Microlut和含有炔诺酮的Micronor。
其他仅有孕激素的形式是子宫内装置(lUD)，例如含有左炔诺孕酮的曼月乐或血管注射剂，例如含有醋酸甲羟孕酮的Depo-Provera，或植入物，例如含有依托孕烯的Implanon。
具有避孕作用并适合与本发明的化合物联合的其它含有激素的装置是阴道环，如含有乙炔雌二醇和依托孕烯的Nuvaring，或诸如避孕贴剂的透皮系统，例如含有乙炔雌二醇和孕二烯酮的Ortho-Evra或Apleek(Lisvy)。
本发明的一个优选的实施方案是将通式(I)的化合物与上文所述的COC或POP或其它仅含孕激素形式以及阴道环或避孕贴剂联合给药。
本发明的化合物可与治疗剂或活性成分组合，所述治疗剂或活性成分已被批准或仍在治疗和/或预防与P2X3受体相关的疾病或由P2X3受体介导的疾病的开发中。
为了治疗和/或预防尿路疾病，本发明的化合物可以与可在下列适应症中作为治疗剂应用的任何物质组合或作为复方给药：
膀胱出口梗阻相关的尿路疾病状态；尿失禁症状例如减小的膀胱容量、增加的排尿频率、急迫性尿失禁、压力性尿失禁或膀胱高敏性；良性前列腺肥大；前列腺肥大；前列腺炎；逼尿肌反射抗性；膀胱活动过度症以及膀胱活动过度症相关的症状，其中所述症状特别是增加的尿频率、夜尿症、尿急或急迫性尿失禁；盆腔过敏；尿道炎；前列腺炎；前列腺痛；膀胱炎，特别是间质性膀胱炎；原发性膀胱过敏。
为了治疗和/或预防膀胱活动过度症以及膀胱活动过度症相关的症状，可独立地或除行为疗法(如饮食、生活方式或膀胱训练)外，将本发明的化合物与抗胆碱能药(如奥昔布宁、托特罗定、丙哌维林、索利那新、达非那新、曲司氯铵、弗斯特罗定)；β-3激动剂(如米拉贝隆)；神经毒素(如onabutoumtoxin A)；或抗抑郁药(如丙咪嗪、度洛西汀)组合或作为复方给药。
为了治疗和/或预防间质性膀胱炎，可独立地或除行为疗法(如饮食、生活方式或膀胱训练)外，将本发明的化合物与戊聚糖(如硫酸戊聚糖钠)；NSAIDS(非甾体抗炎药)或非选择性NSAIDS(如布洛芬、双氯芬酸、阿司匹林、萘普生、酮洛芬、茚甲新)；以及Cox-2选择性NSAIDS(如帕瑞考昔、依托考昔、塞来昔布)；抗抑郁药(如阿米替林、丙咪嗪)或抗组胺药(如氯雷他定)组合或作为复方给药。
为了治疗和/或预防妇科疾病，本发明的化合物可以与可在下列适应症中作为治疗剂应用的任何物质组合或作为复方给药：
痛经，包括原发性和继发性痛经；性交痛；子宫内膜异位；子宫内膜异位相关的疼痛；子宫内膜异位相关的症状，其中所述症状特别是痛经、性交痛、排尿困难或大便困难。
为了治疗和/或预防痛经(包括原发性和继发性痛经)；性交痛；子宫内膜异位和子宫内膜异位相关的疼痛，可将本发明的化合物与疼痛药物特别是NSAIDS(如布洛芬、双氯芬酸、阿司匹林、萘普生、酮洛芬、茚甲新)；以及Cox-2选择性NSAIDS(如帕瑞考昔、依托考昔、塞来昔布)组合或作为复方给药；或与排卵抑制治疗特别是如上所述的COC或避孕贴剂如Ortho-Evra或Apleek(Lisvy)组合；或与孕激素如地诺孕素(Visanne)组合；或与GnRH类似的特别是GnRH激动剂和拮抗剂(例如亮丙瑞林、那法瑞林、戈舍瑞林、西曲瑞克、阿巴瑞克、加尼瑞克、地加瑞克组合；或与雄激素：达那唑组合。
为了治疗和/或预防与疼痛、或疼痛综合征相关的疾病，本发明的化合物可以与可在下列适应症中作为治疗剂应用的任何物质组合或作为复方给药：
痛觉过敏、异常性疼痛、功能性肠病(如肠易激综合征)和关节炎(如骨关节炎、类风湿性关节炎和强直性脊柱炎)、口腔烧灼综合征、烧伤、偏头痛或丛集性头痛、神经损伤、神经炎、神经痛、中毒、缺血性损伤、间质性膀胱炎、外伤性神经损伤、创伤神经损伤、创伤后损伤(包括骨折和运动损伤)、神经炎、神经痛、中毒、缺血性损伤、间质性膀胱炎、三叉神经痛、小纤维神经病变、糖尿病性神经病变、慢性关节炎和相关神经痛、HIV和HIV治疗诱发的神经病变。
本发明的化合物可以与旨在治疗炎症性疾病、炎性疼痛或一般疼痛病症的其它药理学试剂和化合物组合。
除了已经被批准并已上市的已知药物之外，可将本发明的化合物与PTGES(前列腺素E合酶)的抑制剂、与IRAK4(白细胞介素-1受体相关激酶4)的抑制剂以及与前列腺素EP4受体(前列腺素E2受体4)的拮抗剂组合给药。
特别地，可将本发明的化合物与旨在治疗炎症性疾病，炎症性疼痛或一般疼痛病症和/或干扰子宫内膜异位增生和子宫内膜异位症相关症状的药理性子宫内膜异位症药物，即Aldo-keto酮还原酶1C3(AKR1C3)和催乳素受体的功能性阻断抗体组合给药。
为了治疗和/或预防慢性咳嗽及慢性咳嗽相关的综合征，可将本发明的化合物与下列试剂组合或作为复方给药：止咳剂(如右美沙芬、苯佐那酯、可待因或氢可酮)；治疗嗜酸性支气管炎、COPD或哮喘的吸入剂(如布地奈德、倍氯米松、氟替卡松、茶碱、溴化异丙托品、孟鲁司特或沙丁胺醇)；治疗胃酸反流的质子泵抑制剂(例如奥美拉唑、艾美拉唑、兰索拉唑、雷尼替丁、法莫替丁、西咪替丁)；及促进剂(如甲氧氯普胺)；经鼻的或局部的糖皮质激素(如氟替卡松或莫米松或曲安奈德)；或口服抗组胺药(如氯雷他定、非索非那定或西替利嗪)。
本发明的化合物可与意欲治疗、预防或管理癌症的其他药理学试剂和化合物组合。
特别地，可将本发明的化合物与下列试剂组合给药：131I-chTNT、阿巴瑞克、阿比特龙、阿柔比星、ado-trastuzumab emtansine、阿法替尼、阿柏西普、阿地白介素、阿仑单抗、阿仑棒酸、阿利维A酸、六甲蜜胺、氨磷汀、氨鲁米特、氨基酮戊酸己酯、氨柔比星、安吖啶、阿那曲唑、安西司亭、anethole dithiolethione、血管紧张素II、抗凝血酶III、阿瑞匹坦、阿西莫单抗、阿加来必(arglabin)、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿西替尼、阿扎胞苷、巴利昔单抗、贝洛替康、苯达莫司汀、贝利司他、贝伐单抗、贝沙罗汀、比卡鲁胺、比生群、博莱霉素、硼替佐米、布舍瑞林、伯舒替尼、色瑞替尼(brentuximab vedotin)、白消安、卡巴他赛、卡博替尼、亚叶酸钙、左亚叶酸钙、卡培他滨、卡罗单抗、卡铂、卡非佐米、卡莫氟、卡莫司汀、卡妥索单抗、塞来昔布、西莫白介素、色瑞替尼(ceritinib)、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、氯地孕酮、氮芥、西多福韦、西那卡塞、顺铂、克拉屈滨、氯膦酸、氯法拉滨、copanlisib、克立他酶(crisantaspase)、环磷酰胺、环丙孕酮、阿糖胞苷、达卡巴嗪、更生霉素、达依泊汀α(darbepoetin alfa)、达拉菲尼、达沙替尼、柔红霉素、地西他滨、地加瑞克、地尼白介素、狄诺塞麦、地普奥肽、地洛瑞林、右丙亚胺、二溴螺氯铵、卫康醇、双氯酚酸、多西他赛、多拉司琼、去氧氟尿苷、阿霉素、阿霉素+雌酮、屈大麻酚、依库丽单抗、依决洛单抗、依利醋铵、艾曲波帕、内皮抑素、依诺他滨、恩杂鲁胺、表柔比星、环硫雄醇、依泊汀α、依泊汀β、依泊汀ζ、依铂、艾瑞布林、厄洛替尼、艾美拉唑、雌二醇、雌莫司汀、依托泊苷、依维莫司、依西美坦、法倔唑、芬太尼、非格司亭、氟甲睾酮、氟尿苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟他胺、亚叶酸、福美司坦、福沙匹坦、福莫司汀、氟维司群、钆布醇、钆特醇、钆布酸葡甲胺、钆弗塞胺、钆塞胺、硝酸镓、加尼瑞克、吉非替尼、吉西他滨、吉妥珠单抗、羧肽酶(Glucarpidase)、氧化型谷胱甘肽(glutoxim)、GM-CSF、戈舍瑞林、格拉司琼、粒细胞集落刺激因子、二盐酸组胺、组氨瑞林、羟基脲、I-125粒子、兰索拉唑、伊班膦酸、替伊莫单抗、依鲁替尼、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、咪喹莫特、英丙舒凡、吲地司琼、英卡膦酸、巨大戟醇甲基丁烯酸酯、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、碘比醇、碘苄胍(1231)、碘美普尔、伊匹单抗、伊立替康、伊曲康唑、伊沙匹隆、兰瑞肽、拉帕替尼、lasochoe、来那度胺、来格司亭、香菇多糖、来曲唑、亮丙瑞林、左旋咪唑、左炔诺孕酮、左甲状腺素钠、麦角乙脲、洛铂、洛莫司汀、氯尼达明、马索罗酚、甲羟孕酮、甲地孕酮、美拉胂醇、美法仑、美雄烷、巯嘌呤、美司钠、美沙酮、甲氨蝶呤、甲氧沙林、甲基氨基酮戊酸盐、甲基强的松龙、甲基睾酮、甲酪氨酸、米伐木肽、米替福新、米铂、二溴甘露醇、丙脒腙、二溴卫矛醇、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、mogamulizumab、莫拉司亭、莫哌达醇、盐酸吗啡、硫酸吗啡、大麻隆、nabiximols、那法瑞林、纳洛酮+戊唑辛、纳曲酮、那托司亭、奈达铂、奈拉滨、奈立膦酸、nivolumabpentetreotide、尼洛替尼、尼鲁米特、尼莫拉唑、尼妥珠单抗、尼莫司汀、硝基可润、nivolumab、obinutuzumab、奥曲肽、奥法木单抗、高三尖杉酯碱、奥美拉唑、昂丹司琼、奥普瑞白介素、奥古蛋白、orilotimod、奥沙利铂、氧可酮、羟甲烯龙、ozogamicine、p53基因治疗、紫杉醇、帕利夫明、钯-103种子、帕洛诺司琼、帕米膦酸、帕尼单抗、泮托拉唑、帕唑帕尼、培门冬酶、PEG-依泊汀β(甲氧PEG-依泊汀β)、派姆单抗、乙二醇化非格司亭、聚乙二醇干扰素α-2b、培美曲塞、喷他佐辛、喷司他丁、培洛霉素、全氟正丁烷、培磷酰胺、帕妥珠单抗、沙培林、匹鲁卡品、吡柔比星、匹克生琼、普乐沙福、普卡霉素、聚氨葡糖、聚磷酸雌二醇、聚乙烯吡咯烷酮+透明质酸钠、多聚糖-K、泊马度胺、帕纳替尼、卟吩姆钠、普拉曲沙、泼尼莫司汀、强的松、甲基苄肼、丙考达唑、普萘洛尔、喹高利特、雷贝拉唑、racotumomab、镭-223氯化物、雷多替尼、雷洛昔芬、雷替曲塞、雷莫司琼、雷莫芦单抗、雷莫司汀、拉布立酶、丙亚胺、refametinib、瑞格非尼、利塞膦酸、羟乙膦酸铼-186、利妥昔单抗、罗米地辛、罗米司亭、罗莫肽、roniciclib、来昔决南钐(153Sm)、沙格司亭、沙妥莫单抗、肠促胰液素、普罗文奇(sipuleucel-T)、西佐喃、索布佐生、甘氨双唑钠、索拉菲尼、司坦唑醇、链脲佐菌素、舒尼替尼、他拉泊芬、他米巴罗汀、他莫昔芬、他喷他多、他索纳明、替西白介素、technetium(99mTc)nofetumomab、诺莫单抗、99mTc-HYNIC-[Tyr3]-奥曲肽、替加氟、替加氟+吉莫斯特+奥替拉西、替莫泊芬、替莫唑胺、替西罗莫司、替尼泊苷、睾酮、替曲膦、沙利度胺、塞替派、胸腺法新、促甲状腺素-α、硫鸟嘌呤、塔西单抗、拓扑替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲贝替定、反胺苯环醇、曲妥珠单抗、trastuzumab emtansine、苏消安、维甲酸、三氟尿苷+tipiracil、曲洛司坦、曲普瑞林、曲美替尼、曲洛磷胺、促血小板生成素、色氨酸、乌苯美司、瓦他拉尼(valatinib)、戊柔比星、凡德他尼、伐普肽、维罗非尼、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春氟宁、长春瑞滨、维莫德吉、伏立诺他、伏氯唑、钇-90玻璃微珠、净司他丁、净司他丁斯酯、唑来膦酸、佐柔比星。
此外，本发明的化合物可与用于治疗癌症相关的疼痛和慢性疼痛的公知的活性成分组合。这类组合包括但不限于NSAIDS(非选择性NSAIDS如布洛芬、双氯芬酸、阿司匹林、萘普生、酮洛芬和茚甲新；以及Cox-2选择性NSAIDS如帕瑞考昔、依托昔布和塞来昔布)，步骤II阿片类，如磷酸可待因、右丙氧芬、二氢可待因、曲马多，步骤III阿片类，如吗啡、芬太尼、丁丙诺啡、羟吗啡酮、羟考酮和氢吗啡酮；及用于治疗癌症疼痛的其他药物，如类固醇，如地塞米松和甲基泼尼松龙；二膦酸盐如羟乙膦酸钠、氯膦酸盐、阿仑膦酸盐、利塞膦酸盐和唑来膦酸盐；三环抗抑郁药如阿米替林、氯米帕明、地昔帕明、丙咪嗪和多塞平；I类抗心律失常药如美西律和利多卡因；抗惊厥药如卡马西平；加巴喷丁、奥卡西平、苯妥英、普瑞巴林、托吡酯、阿普唑仑、地西泮、氟西泮、戊巴比妥和苯巴比妥。
治疗方法
本发明涉及一种使用本发明的化合物及其组合物抑制P2X3受体的方法。
本发明还提供一种使用本发明的化合物及其组合物以选择性地抑制P2X3受体超过P2X2/3受体——这意味着至少是P2X2/3受体3倍的选择性——的方法。
本发明还提供了一种使用本发明的优选化合物及其组合物以选择性地抑制P2X3受体超过P2X2/3受体(至少是P2X2/3受体10倍的选择性)的方法。除此之外，本发明还提供一种使用本发明的更优选的化合物治疗哺乳动物包括人类病症和疾病的方法，其显示出有利于其用作药物的其他有利的性质，例如所需的药代动力学特征，其提供合适的代谢稳定性和口服生物利用度。除此之外，还提供一种使用本发明的甚至更优选的化合物治疗哺乳动物包括人类病症和疾病的方法，所述化合物显示出有利于其用作药物的其他有利的性质，例如所需的药代动力学特征，其提供合适的代谢稳定性和口服生物利用度，以及至少一种选自有利的心血管特征和合适的CYP抑制特征的其他有利性质。
本发明涉及一种使用本发明的化合物和其组合物治疗哺乳动物包括人类病症和疾病的方法，所述病症和疾病包括但不限于：
·泌尿生殖器的、胃肠的、呼吸的或疼痛相关的疾病、病症或障碍；
·妇科疾病，包括痛经(原发性和继发性痛经)、性交痛和子宫内膜异位和子宫腺肌症；子宫内膜异位相关的疼痛；子宫内膜异位相关的症状，其中所述症状特别是痛经、性交痛、排尿困难或大便困难；子宫内膜异位相关的增生；盆腔过敏；
·膀胱出口梗阻相关的尿路疾病状态；尿失禁症状例如减小的膀胱容量、增加的排尿频率、急迫性尿失禁、压力性尿失禁或膀胱高敏性；良性前列腺肥大；前列腺肥大；前列腺炎；逼尿肌反射抗性；膀胱活动过度症以及膀胱活动过度症相关的症状，其中所述症状特别是增加的尿频率、夜尿症、尿急或急迫性尿失禁；盆腔过敏；尿道炎；前列腺炎；前列腺痛；膀胱炎，特别是间质性膀胱炎；原发性膀胱过敏；
·癌症相关的疼痛；
·癫痫；局部和全身性癫痫发作；
·呼吸障碍，包括哮喘、慢性阻塞性肺病、肺纤维化、急性咳嗽、慢性咳嗽包括慢性原发性和慢性难治性咳嗽、支气管痉挛；
·肠胃疾病，包括肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、胆绞痛及其他胆道疾病、肾绞痛、腹泻型IBS、胃食管反流、胃肠道膨胀、克罗恩病等；
·神经退行性疾病如阿尔茨海默病、多发性硬化、帕金森病、脑局部缺血和外伤性脑损伤；
·瘙痒。
本发明涉及一种使用本发明的化合物和其组合物治疗疼痛相关的哺乳动物(包括人类)病症和疾病的方法，所述病症和疾病包括但不限于：
·选自以下的疼痛相关疾病或病症：痛觉过敏、异常性疼痛、功能性肠病(如肠易激综合征)、痛风、关节炎(如骨关节炎、类风湿性关节炎和强直性脊柱炎)、口腔烧灼综合征、烧伤、偏头痛或丛集性头痛、神经损伤、创伤性神经损伤、创伤后损伤(包括骨折和运动损伤)、神经炎、神经痛、中毒、缺血性损伤、间质性膀胱炎、癌症、三叉神经痛、小纤维神经病变、糖尿病性神经病变、慢性关节炎和相关神经痛、HIV和HIV治疗诱发的神经病变、瘙痒；伤口愈合受损和骨骼疾病如关节退化。
本发明涉及一种使用本发明的化合物和其组合物治疗与疼痛或疼痛综合征相关的哺乳动物(包括人类)病症和疾病的方法，所述病症和疾病特别是：
·疼痛综合征(包括急性、慢性、炎性和神经性疼痛)，优选炎症性疼痛、下背痛、手术疼痛、内脏痛、牙痛、牙周炎、经前痛、子宫内膜异位相关的疼痛、纤维变性疾病相关的疼痛、中枢性疼痛、口腔烧灼综合征引起的疼痛、烧伤引起的疼痛、偏头痛引起的疼痛、丛集性头痛、神经损伤引起的疼痛、神经炎引起的疼痛、神经痛、中毒引起的疼痛、缺血性损伤引起的疼痛、间质性膀胱炎引起的疼痛、癌症疼痛、病毒引起的疼痛、寄生虫或细菌感染、外伤性神经损伤引起的疼痛、创伤后损伤(包括骨折和运动损伤)引起的疼痛、三叉神经痛引起的疼痛、小纤维神经病变相关的疼痛、糖尿病性神经病变相关的疼痛、带状疱疹后神经痛、慢性下背痛、颈痛、幻肢疼痛、盆腔疼痛综合征、慢性盆腔疼痛、神经性疼痛、复杂的局部疼痛综合征、胃肠道膨胀相关的疼痛、慢性关节炎疼痛及相关神经痛、癌症相关的疼痛、吗啡抗性疼痛、化学疗法相关的疼痛、HIV和HIV治疗诱发的神经病变；与选自以下的疾病或病症相关的疼痛：痛觉过敏、异常性疼痛、功能性肠病(如肠易激综合征)和关节炎(如骨关节炎、类风湿性关节炎和强直性脊柱炎)。
本发明涉及一种使用本发明的化合物及其组合物治疗炎症，特别是神经性炎症的方法。术语“炎症”也被理解为包括任何炎性疾病、障碍或病症本身，具有与其相关的炎症成分的任何病症和/或以炎症为特征的任何病症，所述炎症病症尤其包括急性、慢性、溃疡性、特异性、过敏性、病原体感染、由于超敏反应引起的免疫反应、进入异物、身体损伤和坏死性炎症以及本领域技术人员已知的其它形式的炎症。因此，针对本发明的目的，该术语还包括炎性疼痛，一般疼痛和/或发烧。本发明涉及一种使用本发明的化合物及其组合物治疗下列病症的方法：纤维肌痛、肌筋膜疾病、病毒感染(例如流感、感冒、带状疱疹、丙型肝炎和AIDS)、细菌感染、真菌感染、外科手术或牙科手术、关节炎、骨关节炎、幼年关节炎、类风湿关节炎、幼年型类风湿关节炎、风湿热，强直性脊柱炎、霍奇金病、系统性红斑狼疮、血管炎、胰腺炎、肾炎、滑囊炎、结膜炎、虹膜炎、巩膜炎、葡萄膜炎、伤口愈合、皮炎、湿疹、中风、自身免疫性疾病、过敏性疾病、鼻炎、溃疡、轻度至中度活动性溃疡性结肠炎、家族性腺瘤性息肉病、冠心病、结节病和任何其他具有炎性成分的疾病。本发明涉及一种使用本发明的化合物及其组合物治疗与炎性机制无关的哺乳动物(包括人类)病症和疾病的方法，例如减少受试者的骨丢失。在这方面，可提到的疾病包括骨质疏松症、骨关节炎、佩吉特氏病和/或牙周病。
基于本发明的化合物的P2X3受体抑制活性，本发明涉及一种使用本发明的化合物及其组合物以治疗下列疾病的方法：疼痛、发烧和各种症状的炎症，其包括风湿热、流感或其它病毒感染相关的症状、感冒、腰部和颈部疼痛、痛经、头痛、偏头痛(急性和预防性治疗)、牙痛、扭伤和拉伤、肌炎、神经痛、滑膜炎、关节炎包括类风湿关节炎、幼年类风湿关节炎、退行性关节疾病(骨关节炎)、急性痛风和强直性脊柱炎、急性、亚急性和慢性肌肉骨骼疼痛综合征如滑囊炎、烧伤、损伤和手术后疼痛(术后疼痛)和牙科手术以及手术疼痛的抢先治疗。疼痛可以是轻度疼痛、中度疼痛、严重疼痛、肌肉骨骼疼痛、复杂的局部疼痛综合征、神经性疼痛、背痛如内脏痛包括急性内脏痛、神经病、急性创伤、化疗诱发的单神经病疼痛状态、多发性神经病疼痛状态(例如糖尿病性周围神经病变和/或化疗诱发的神经病变)、自主神经病疼痛状态、脑神经系统(PNS)病变或中枢神经系统(CNS)病变或疾病相关的疼痛状态、颈椎、腰椎或坐骨神经痛型的polyradiculopathies、马尾综合征、梨状肌综合征、截瘫、四肢麻痹症，与各种感染、化学损伤、放射线暴露、经受疾病或缺陷病症(如脚气病、维生素缺乏症、甲状腺功能减退、卟啉症、癌症、HIV、自身免疫性疾病)的各种多发性神经炎病症相关的疼痛状态如多发性硬化和脊髓损伤、纤维肌痛、神经损伤、局部贫血、神经变性、中风、中风后疼痛、炎症性疾病、食管炎、胃食管反流障碍(GERD)、肠易激综合征、炎性肠病、膀胱过度活动、盆腔过敏、尿失禁、膀胱炎、胃、十二指肠溃疡、肌肉疼痛、疝气痛引起的疼痛以及牵涉性痛。本发明涉及一种使用本发明的化合物及其组合物治疗血友病性关节病和帕金森病的方法。
本发明的一个优选的实施方案涉及一种使用本发明的化合物及其组合物治疗妇科疾病的方法，所述妇科疾病优选痛经、性交痛或子宫内膜异位、子宫内膜异位相关的疼痛、或其它子宫内膜异位相关的症状，其中所述症状特别是痛经、性交痛、排尿困难或大便困难。
本发明的另一个优选的实施方案涉及一种使用本发明的化合物及其组合物治疗尿路疾病的方法，所述尿路疾病特别是膀胱过度活动症或膀胱炎，优选间质性膀胱炎。
本发明的另一个优选的实施方案涉及一种使用本发明的化合物及其组合物治疗呼吸疾病的方法，所述疾病优选咳嗽，特别是慢性咳嗽。
本发明的另一个优选的实施方案涉及一种使用本发明的化合物及其组合物治疗呼吸关节炎的方法，所述关节炎特别是类风湿性关节炎和强制性脊柱炎。
这些病症已经在人类中得到很好的表征，但在其它哺乳动物中也存在类似的病因，并且可以通过给予本发明的药物组合物进行治疗。
说明书上下文中所述的术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是其常规使用的意思，例如治疗或护理某一对象以对抗、缓解、减少、减轻、改善症状、疾病或病症如妇科疾病、尿路疾病、呼吸疾病或关节炎。
剂量和给药
根据已知的标准实验技术来评估用于治疗由P2X3受体介导的病症和/或疾病的化合物，通过对哺乳动物的上述病症的治疗进行测定的标准毒性试验和标准药理学试验，并通过将这些结果与用于治疗这些病症的已知药物的结果进行比较，可以容易地确定本发明的化合物用于治疗各目标适应症的有效剂量。在治疗这些病症中的某一个时，所给予的活性成分的量可以根据所使用的具体化合物和剂量单元、给药方式、治疗期、所治疗患者的年龄和性别以及所治疗病症的性质和程度等因素而有很大不同。
待给予的活性成分的总量通常为约0.001mg/kg至约200mg/kg体重每天，优选约0.01mg/kg至约20mg/kg体重每天。本发明的化合物的优选的给药包括但不限于0.1mg/kg至约10mg/kg体重每天。临床上可用的给药方案从一天给药一至三次至每四周给药一次。此外，在某段时间内对患者不给药的“药物假期”可有益于药理学作用和耐受性之间的总体平衡。单位剂量可以含有约0.5mg至约1500mg的活性成分，可以每天给药一次或多次或少于每天一次。用于给药本发明的化合物优选的口服单元剂量包括但不限于每天一至三次至每周一次0.1mg/kg体重至约10mg/kg体重。通过注射，包括静脉内、肌内、皮下和肠胃外注射，以及使用输注技术给予的平均日剂量优选约0.01至200mg/kg总体重。直肠给药方案的平均日剂量优选约0.01至200mg/kg总体重。阴道给药方案的平均日剂量优选约0.01至200mg/kg总体重。局部给药方案的平均日剂量优选约0.1至200mg，每天1至4次。透皮浓缩物优选维持日剂量0.01至200mg/kg所需的量。吸入给药方案的平均日剂量优选为0.01至100mg/kg总体重。
当然，每名患者的具体初始和后续给药方案将随主治的诊断医师所确定的病症的性质和严重程度、所用具体化合物的活性、患者的年龄和总体状况、给药时间、给药途径、药物的排泄速率、药物联合等而变化。本发明的化合物或其药学上可接受的盐或酯或组合物所需的治疗方式和给药次数可以由本领域技术人员使用常规的治疗试验来确定。
优选地，所述方法治疗的疾病是妇科疾病，更优选痛经、性交痛或子宫内膜异位、子宫内膜异位相关的疼痛、或其它子宫内膜异位相关的症状，其中所述症状特别是痛经、性交痛、排尿困难或大便困难。可用所述方法治疗的其它疾病是骨关节炎、糖尿病性神经病变、口腔烧灼综合征、胃食管反流、偏头痛、慢性咳嗽、哮喘、瘙痒、肠易激综合征、膀胱活动过度症、前列腺肥大、间质性膀胱炎。
优选地，上述治疗疾病的方法不限于所述疾病的治疗而是还包括与所述疾病相关或相联系的疼痛的治疗。
本发明的化合物可特别用于泌尿生殖器、胃肠、呼吸或疼痛相关的疾病、症状或病症的治疗和遏制(即预防)。
测试具体的药理学或药学性质的方法是本领域技术人员众所周知的。
本文描述的示例性测试实验是为了举例说明本发明，本发明不受所给出实施例的限制。
生物试验
将实施例进行一次或多次所选生物试验的测试。除非另有说明，当测试多于一次时，所记录的数据是平均值或中位值，其中
·平均值，也称作算数平均值，代表所得值的总数除以试验次数，和
·中位值代表以升序或降序排列时一组值的中间数。如果数据组中的值的数量是奇数，则中位值就是中间的值。如果数据组中的值的数量是偶数，则中位值是两个中间值的算数平均值。
将实施例合成一次或多次。当合成一次以上时，生物试验的数据代表用一次或多次合成批次试验所得数据组计算的平均值或中位值。
细胞内钙测量以评估人P2X3和人P2X2/3受体的拮抗剂活性
使用荧光成像板读取器(FLEX/FLIPR station；Molecular Devices)使用钙螯合染料Ruo-4(Molecular Probes)来监测细胞内钙水平。用于监测荧光的激发和发射波长分别为470-495nm和515-575nm。在开始测试前约20个小时，将表达嘌呤受体P2X3(人)或P2X2/3(人)的细胞以约15,000个细胞/weU的密度铺板在胶原包被的384孔板中。在测定当天，加入20μl加样缓冲液(Hank平衡盐溶液、20mM HEPES、0.5mM CaCl2、0.5mM MgCl2、0.1％BSA、5mM丙磺舒、10mM D-葡萄糖一水合物、2μM Fluo-4和5单位/mL，己糖激酶，pH＝7.4)，并在37℃下将细胞在染料中浸渍90min。去除染色上清液并用45μl丙磺舒缓冲液(Hank平衡盐溶液、20mM HEPES、0.5mM CaCl2、0.5mM MgCl2、0.1％BSA、5mM丙磺舒、10mM D-葡萄糖一水合物，pH＝7.4)代替。以5μl的体积加入测试化合物，并在37℃下孵育30min。最终测定DMSO浓度为1％。以20μl的体积以代表EC80值的浓度加入激动剂α，β-Me-ATP。
以2秒的间隔测量90秒的区间的荧光，并且基于与基础荧光相比的峰相对荧光单位(RFU)的增加进行分析。使用峰值荧光来确定在每种浓度的测试化合物下获得的对激动剂的响应如下：
％响应＝100×(RFU(测试化合物)-RFU(对照))/(RFU(DMSO)-RFU(对照))
将实施例一式三份测试，并将平均值绘制在Excel XLFit中以确定人P2X3和人P2X2/3受体的IC50值，最大抑制百分数和HH1系数。
溶解度试验
药物的水溶性是一个重要的物理化学参数，在各种物理和生物过程中具有重要作用。在体内，所需剂量的溶解度不足导致口服给药的药物不完全吸收并导致低的口服生物利用度。溶解度数据用于评估吸收、分布、代谢和消除参数，并用于开发安全筛选配方，临床前和临床早期使用。
水性测试化合物溶解度的高通量测定(DMSO中的100mM)
以96孔板形式进行测试。每个孔都充满单独的化合物。
所有的移液步骤均采用机器人平台进行。
将DMSO中的100μL的测试化合物的10mM的溶液通过真空蒸发浓缩并溶解在10μLDMSO中以获得100mM DMSO溶液。加入990μL 0.1M pH 6.5的磷酸盐缓冲液。DMSO的含量总计1％。将多孔滴定板置于振动器上并在室温下混合24小时。将150μL悬浮液转移至过滤板。使用真空歧管过滤后将滤液按1∶400和1∶8000稀释。将含有DMSO中的20μL 10mM测试化合物溶液的第二微量滴定板用于校准。通过在DMSO/水 1∶1中稀释来制备两种浓缩物(0.005μM和0.0025μM)并用于校准。将滤液和校准板通过HPLC-MS/MS定量。
化学品：
0.1M pH 6.5磷酸盐缓冲液的制备：
将61.86g NaCl和39.54mg KH2PO4溶于水中并补足至1L。将混合物用水按1∶10稀释并用NaOH调节pH至6.5。
材料：Millipore MultiScreenHTS-HV Plate 0.45μm。
色谱条件如下：
HPLC柱：Ascentis Express C18 2.7μm 4.6×30mm
注入体积：1μL
流速：1.5mL/min
流动相：酸性梯度
A：水/0.05％HCOOH
0min→95％A 5％B
0.75min→5％A 95％B
2.75min→5％A 95％B
2.76min→95％A 5％B
3min→95％A 5％B
样品和校准注入物的面积使用质谱(AB Sciex Triple Quad 6500)软件(ABSCIEX：Discovery Quant 2.1.3.和Analyst 1.6.1)测定。溶解度值(以mg/L计)从样品和校准曲线中计算。
平衡摇瓶溶解度试验
通过平衡摇瓶方法测定热力学溶解度[Literature：Edward H.Kerns and Li Di(2008)Solubility Methods in：Drug-like Properties：Concepts，Structure Designand Methods，276-286.Burgton，MA：Academic Press]。
制备测试化合物在0.1M磷酸盐缓冲液(pH 6.5)中的饱和溶液并将溶液混合24h以确保达到平衡。将溶液离心除去不溶解的级分并使用标准校准曲线通过HPLC-UV测定溶液中化合物的浓度。
为制备样品，在4mL玻璃瓶中称量1.5mg固体化合物。加入1mL0.1M磷酸盐缓冲液(pH 6.5)。将悬浮液置于搅拌器上并在室温下混合24小时。然后将溶液离心。为制备用于标准校准的样品，将0.6mg固体样品溶于19mL乙腈/水 1∶1中。超声后，将溶液用乙腈/水 1∶1补足至20mL。
将样品和标准物通过HPLC用UV检测来定量。对于每个样品，进行一式三份的两种注入体积(5和50μL)。制备三种注入体积(5μL、10μL和20μL)用于标准。
化学品：
0.1M pH 6.5磷酸盐缓冲液的制备：
将61.86g NaCl和39.54mg KH2PO4溶于水中并补足至1L。将混合物用水按1∶10稀释并用NaOH调节pH至6.5。
色谱条件如下：
HPLC柱：Xterra MS C18 2.5μm 4.6×30mm
注入体积：样品：3×5μL和3×50μL
标准：5μL、10μL、20μL
流速：1.5mL/min
流动相：酸性梯度
A：水/0.01％TFA
B：乙腈
0min→95％A 5％B
0-3min→35％A 65％B，线性梯度
3-5min→35％A 65％B，等度
5-6min→95％A 5％B，等度
UV检测器：波长接近吸收最大值(200至400nm)
样品和校准注入物的面积以及溶解度值(以mg/L计)的计算通过使用HPLC软件(Waters Empower 2FR)来测定。
双向Caco-2细胞渗透试验
将Caco-2细胞(购自DSMZ Braunschweig，德国)以4.5×104个细胞每孔的密度接种在0.4μm孔径的24孔插入板上，并使其在补充有10％胎牛血清、1％GlutaMAX(100×，购自GIBCO)、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素(购自GIBCO)和1％非必需氨基酸(100×)的Dulbecco改良的Eagle培养基中生长15天。将细胞保持在37℃和潮湿的5％CO2气氛中。每2-3天更换培养基。在进行渗透试验前，将培养基替换为不含血清的hepes-碳酸盐转运缓冲液(pH 7.2)。将测试化合物溶于DMSO中，并且将其加入代表顶室或基底外侧室的供体室，终浓度为2μM。在37℃下温育2小时之前和之后，从两个室中均取样(供体室和受体室)。用甲醇沉淀后，进行化合物浓度的分析。通过高压液相色谱和串联质谱检测器使用Agilent 1200液相色谱系统和AB Sciex API4000三重四极质谱仪进行分析，应用优化至实现相应测试化合物的最大信号强度的参数。计算顶端至基底外侧(A→B)和基底外侧至顶端(B→A)方向的渗透性(Papp)。使用以下方程式计算表观渗透性：Papp＝(Vr/P0)·(l/S)·(P2/t)。其中Vr为接收室中的培养基的体积，；P0为在t＝0时，测量的供给室中测试化合物的峰面积；S为单层的表面积；P2为在温育2小时后，测量的接受室中测试化合物的峰面积；t为温育时间。通过Papp B-A除以Papp A-B来计算基底外侧(B)至顶端(A)的外排率。
双向Caco-2细胞渗透测试是通过测量化合物通过Caco-2单层的转运速率来预测药物穿过肠壁的体内吸收的已确立的方法。由于分化的Caco-2细胞表达功能性外排转运蛋白如P-gp，它们也用于鉴定具有外排负荷的化合物。通过影响化合物的肠吸收，肠外排可以减少口服给药化合物的全身血浆浓度。本发明的优选实例显示渗透性Papp A-B＞50nm/s和外排率＜5。本发明的更优选的实施例显示渗透性Papp A-B＞80nm/s和外排率＜2。
表1：测试化合物的双向Caco-2细胞渗透试验
实施例 P<sub>app</sub> A-B(nm/s) P<sub>app</sub> B-A(nm/s) 外排率
11 155 216 1.4
19 249 163 0.65
48 180 212 1.2
185 102 181 1.8
339 153 214 1.4
348 135 190 1.4
347 5.8 209 36
419 104 175 1.7
体外代谢稳定性试验
测定微粒体中的体外代谢稳定性(包括计算肝体内血液清除率(CL)和最大口服生物利用度(Fmax))
测试化合物的体外代谢稳定性通过在100mM磷酸盐缓冲液(pH7.4)(NaH2PO4×H2O+Na2HPO4×2H2O)中的悬浮肝微粒体中在1μM并在0.5mg/mL的蛋白质浓度下在37℃下培育测试化合物来测定。通过加入含有8mM葡萄糖-6-磷酸、4mM MgCl2的辅因子混合物；在pH 7.4的磷酸盐缓冲液中的0.5mM NADP和1IU/mL G-6-P脱氢酶来活化微粒体。不久之后开始进行代谢试验，将测试化合物加至培育物，终体积为1mL。培育物中的有机溶剂限于≤0.01％二甲基亚砜(DMSO)和≤1％乙腈。在培育期间，将微粒体悬浮液以580rpm连续振荡，并在2、8、16、30、45和60分钟取等分试样，立即向其加入等体积的冷甲醇。将样品在-20℃下冷冻过夜，随后以3000rpm离心15分钟，并用Agilent 1200 HPLC-系统用LCMS/MS检测分析上清液。
测试化合物的半衰期由浓度-时间图确定。从半衰期(kel：浓度-时间曲线的斜率；半衰期＝ln2/kel)计算内在清除率。结合另外的参数肝脏血流量、特定肝脏重量和微粒体蛋白质含量，计算不同物种的肝的体内血液清除率(CL)和最大口服生物利用度(Fmax)。
使用以下公式计算肝的体内血液清除率(CLblood)和最大口服生物利用度(Fmax)：CL′内在[ml/(min＊kg)]＝kel[1/min]/((mg蛋白/培育物体积[ml])＊fu，inc)＊(mg蛋白质/肝脏重量[g])＊(特定肝脏重量[g肝脏/kg体重])；CLBlood充分搅拌[L/(h＊kg)]＝(QH[L/(h＊kg)]＊fu，血液＊CL′内在[L/(h＊kg)])/(QH[L/(h＊kg)]+fu，血液＊CL′内在[L/(h＊kg)])；Fmax＝1-CLblood/QH，使用以下参数值：肝血流量(QH)-1.32L/h/kg(人)，2.1L/h/kg(狗)，4.2L/h/kg(大鼠)；特定肝脏重量-21g/kg(人)，39g/kg(狗)，32g/kg(大鼠)；微粒体蛋白含量-40mg/g；fu，inc和fu，血为1。
大鼠肝细胞体外代谢稳定性的测定(包括计算肝的体内血清清除率(CL))
通过2步骤灌注法分离来自Han Wistar大鼠的肝细胞。灌注后，小心地从大鼠中取出肝脏：打开肝包膜，并用冰冷的Williams培养基(WME)将肝细胞轻轻摇匀到培养皿中。将得到的细胞悬浮液通过无菌凝视在50mL falcon管中过滤，并在室温下以50×g离心3min。将细胞沉淀重新悬浮于30mL WME中，并通过梯度在100×g下离心2次。用WME再次洗涤肝细胞，并重悬于含有5％FCS的培养基中。通过台盼蓝排除法测定细胞活力。
对于代谢稳定性测定，将肝细胞在含有5％FCS的WME中以1.0×106个病毒性细胞/mL的密度分布到玻璃小瓶中。加入测试化合物至终浓度为1μM。在培育期间，将肝细胞悬浮液以580rpm连续振荡，并在2、8、16、30、45和90min取等份，立即向其加入等体积的冷甲醇。将样品在-20℃下冷冻过夜，随后以3000rpm离心15分钟，并用Agilent 1200 HPLC-系统用LCMS/MS检测分析上清液。
测试化合物的半衰期由浓度-时间图确定。从半衰期(kel：浓度-时间曲线的斜率；半衰期＝ln2/kel)计算内在清除率。结合另外的参数肝脏血流量、肝细胞体内和体外的数量。使用以下公式计算肝的体内血液清除率(CLblood)和最大口服生物利用度(Fmax)：CL′内在[ml/(min＊kg)]＝kel[1/min]/((细胞数/培育物体积[ml])＊fu，inc)＊(细胞数/肝脏重量[g])＊(特定肝脏重量[g肝脏/kg体重])；CLBlood充分搅拌[L/(h＊kg)]＝(QH[L/(h＊kg)]＊fu，血液＊CL′内在[L/(h＊kg)])/(QH[L/(h＊kg)]+fu，血液＊CL′内在[L/(h＊kg)])；Fmax＝1-CLblood/QH，使用以下参数值：肝血流量(QH)-4.2L/h/kg大鼠；特定肝脏重量-32g/kg大鼠体重；肝细胞体内-1.1×108个细胞/g肝，肝细胞体外-1.0×106/ml；fu，inc和fu，血为1。
低温保存的人肝细胞体外代谢稳定性研究(包括计算肝的体内血液清除率(CL))
将低温保存的肝细胞(例如来自Celsis InVitroTechnologies)短暂解冻，用45mL预温热的体外GRO HT培养基洗涤并以50×g离心5分钟。将细胞沉淀重悬于5mL Krebs-Henseleit Butter(KHB)中。通过台盼蓝排除法测定细胞活力。
对于代谢稳定性测定，将肝细胞在含有5％FCS的Lilliams培养基E(WME)中以0.5×106个病毒性细胞/mL的密度分布到玻璃小瓶中。加入测试化合物至终浓度为1μM。在培育期间，将肝细胞悬浮液以580rpm连续振荡，并在2、8、16、30、45和90min取等份，立即向其加入等体积的冷甲醇。将样品在-20℃下冷冻过夜，随后以3000rpm离心15分钟，并用Agilent1200 HPLC-系统用LCMS/MS检测分析上清液。
测试化合物的半衰期由浓度-时间图确定。从半衰期(kel：浓度-时间曲线的斜率；半衰期＝ln2/kel)计算内在清除率。结合另外的参数肝脏血流量、肝细胞体内和体外数量。计算肝的体内血液清除率(CL)和最大口服生物利用度(Fmax)。使用以下公式计算肝的体内血液清除率(CLblood)和最大口服生物利用度(Fmax)：CL′intrinsic[ml/(min＊kg)]＝kel[1/min]/((细胞数/培育物体积[ml])＊fu，inc)＊(细胞数/肝脏重量[g])＊(特定肝重量[g肝/kg体重])；CLblood充分搅拌[L/(h＊kg)]＝(QH[L/(h＊kg)]＊fu，血液＊CL′内在[L/(h＊kg)])/(QH[L/(h＊kg)]+L/(h＊千克)])；Fmax＝1-CLblood/QH，使用以下参数值：肝血流量-1.32L/h/kg人；特定肝脏重量-21g/kg大鼠体重；肝细胞体内-1.1×108个细胞/g肝，肝细胞体外-1.0×106/ml；fu，inc和fu，血为1。
肝微粒体和肝细胞稳定性测定
代谢不稳定通常是外源性物质的主要清除机制，其导致高CL和低生物利用度，其最终可能导致短的半衰期和口服给药后的低暴露。因此，降低代谢降解的敏感性通常带来更有利的药代动力学特征。当使用肝微粒体作为培育基质主要阶段I代谢反应，通常描述了细胞色素P450酶和黄素单加氧酶(FMO)的氧化还原反应和酯酶/酰胺酶/环氧化物水解酶的水解反应。当在肝细胞基质中进行测试化合物的培育时，覆盖所有潜在的肝代谢过程(阶段I和阶段II)。本发明的优选实例显示人肝微粒体以及人和大鼠肝细胞制剂中的代谢稳定性(以Fmax表示)为≥40％Fmax。本发明的更优选的实例显示人肝微粒体以及人和大鼠肝细胞制剂中代谢稳定性(以Fmax表示)为≥50％Fmax。
表2：测试化合物的体外代谢稳定性值
人肝胞液稳定性试验
使用人肝胞液评估新药物候选物的代谢稳定性显示出对非CYP介导的氧化生物转化的敏感性。如果化合物是醛氧化酶或黄嘌呤氧化酶的强底物，则通过该途径的代谢清除可导致人的低生物利用度。由于两种酶在人肝胞液中都具有活性，因此可以通过测试化合物的量(turnover)以及在人肝胞液中培育后相应的氧化代谢物的形成来预测和比较测试化合物对醛或黄嘌呤氧化酶介导的代谢的敏感性。本发明的更优选实例在人肝胞液制剂中在培育4小时后具有＜15％的量。
方法描述：将人肝胞液(合并，＞30个男性和女性供体)与单独的测试化合物一起培育，以比较测试化合物的消耗程度和相应的氧化代谢物的形成。培养基由50mM磷酸钾缓冲液(pH 7.4)和1mg/mL人肝细胞质蛋白组成。使用1000μL的培育体积。在培育中以1或10μM浓度从乙腈中的原液中加入测试化合物。培育在37℃进行。通过向250μL培育混合物中加入100μL乙腈培育后，在0h和4h停止反应。沉淀的蛋白质通过以约3000rpm离心去除。将上清液保存在约-20℃，直至分析。通过色谱分离(Aquity BEH300 C4 50×2.1mm，1.7μm，梯度：10mM乙酸铵/乙腈)进行测试化合物的消耗测定和代谢物的形成，并使用Accela UPLC泵和耦联至LTQ-FT质谱仪(Thermo Fisher Scientific，Bremen，德国)的UV检测器进行同时的UV和质谱检测。
数据分析：通过在约300nm处UV检测后色谱图中相应峰面积的减少或增加，测定培育后4小时对比培育后0小时测试化合物的消耗和相应代谢物的形成。通过LC-MS/MS证实峰下的分析物的特性。
表3：人肝胞液中测试化合物的稳定性
CYP抑制和预培直CYP抑制试验
已经显示使用体外试验评估新的药物候选物对CYP介导的代谢的抑制效能作为使与药物相互作用的药物的机会最小化的策略的一部分是有效的。测试化合物对5种人细胞色素P450亚型(CYP1A2、2C8、2C9、2D6和3A4)的抑制效力被确定。本发明更优选的实例具有CYP抑制IC50≥10μM。
对于CYP3A4，还通过在代谢活性培育系统中施用测试化合物30分钟预培育时间来测试时间依赖性抑制效能。如果观察到对CYP3A4的时间依赖性抑制，则这是由测试化合物对CYP3A4活性的基于不可逆机制的抑制的暗示。更优选的本发明实施例具有预培育CYP抑制IC50≥20μM。
方法描述CYP抑制试验
在不存在和存在测试化合物浓度增加的情况下，将人肝微粒体(合并，＞30个雄性和雌性供体)与单独的CYP亚型选择性标准探针(非那西汀用于CYP1A2，泛醌用于CYP2C8，双氯芬酸用于CYP2C9，右美沙芬用于CYP2D6，咪达唑仑用于CYP3A4)培育以比较各代谢物的形成程度。另外，在不存在测试化合物的情况下使用一组培育物作为阴性对照。此外，纳入作为阳性对照(氟伏沙明用于CYP1A2，孟鲁司特用于CYP2C8，磺胺苯吡唑用于CYP2C9，氟西汀用于CYP2D6，酮康唑用于CYP3A4，米非司酮用于CYP3A4预培育)的标准抑制剂的抑制效能。培养条件(蛋白质和探针底物浓度，培养时间)在线性和代谢物量方面进行了优化。培育培养基由含有1mM EDTA、NADPH再生系统(1mM NADP、5mM葡萄糖-6-磷酸、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(1.5U/mL))的50mM磷酸钾缓冲液(pH 7.4)组成。在Genesis Workstation(Tecan，Crailsheim，FRG)上在96孔板中在37℃下进行连续稀释和培育。使用最终200μL的培育体积。通过加入含有各内标的100μL乙腈终止反应。通过离心孔板去除沉淀的蛋白，合并上清液并通过LC-MS/MS进行分离。用PE SCIEX API 3000 LC/MS/MS系统(Applied Biosystems，MDS Sciex，Concord，Ontario，加拿大)进行代谢物对乙酰氨基酚(CYP1A2)、脱乙酰胺喹(CYP2C8)、4-羟基双氯芬酸(CYP2C9)、右啡烷(CYP2D6)和1-羟基咪达唑仑(CYP3A4)的LC-MS/MS定量。
数据分析：在抑制剂存在下，CYP介导的活性以相应对照值的百分比表示。使用乙状结肠曲线拟合数据，并使用控制活性百分比对测试抑制剂浓度的曲线的非线性最小二乘回归分析计算酶抑制参数IC50。
表4：测试化合物对CYP酶的抑制效果
膜片钳hERG通道电生理试验
在某些情况下，心脏离子通道的功能障碍可导致心律失常。因此，安全药理学指南建议或命令(hERG)对化合物对心脏离子通道的影响进行研究1。hERG钾通道是药物诱导的QT延长的最突出的靶标2，3，这是一种会导致危及生命的尖端扭转型室性心律失常的不想要的副作用。
该测定的目的是评价测试化合物是否对稳定转染的HEK293细胞中的hERG K+电流具有内在作用。在0.1、1和10μmol/L的浓度(每浓度约5-6分钟)下体外评估测试化合物。
使用PatchControlHT软件(Nanion)使用全单元电压钳技术(自动8通道系统：Patcher，Nanion，德国)来控制Patcher系统并处理数据采集和分析。电压钳控制由两台EPC-10四放大器在室温下在PatchMasterPro软件(均来自HEKA Elektronik，Lambrecht，德国)和NPC-16中等电阻(～2MW)芯片(Nanion)作为平面基板的控制下提供。hERG介导的内向尾电流由+20mV至-120mV(持续时间500ms)的超极化电压阶跃引起；保持电位为-80mV，激活电位为+20mV(持续时间为1000ms)，每12s重复钳制方案。细胞外溶液的组成(以mmol/L计)：NaCl 140，KCl 4，CaCl22，MgCl21，葡萄糖5，HEPES 10，pH 7.4(NaOH)；细胞内溶液的组成(以mmol/L计)：NaCl 10，KCl 50，KF 60，EGTA 20，HEPES 10，pH 7.2(KOH)。将测试化合物的效果与前药控制值(即没有测试化合物存在)和由阳性对照E-4031(一种有效的和选择性的hERG K+通道阻断剂(Sanguinetti MC，Jurkiewicz NK.Two components of cardiacdelayed rectifier K+ current.Differential sensitivity to block by class IIIantiarrhythmic agents.J Gen Physiol 1990；96：195-215)诱导的那些进行比较。
hERG K+通道稳定转染的HEK293细胞暴露于测试化合物与hERG介导的尾电流幅度的浓度依赖性抑制相关。使用达到半最大抑制浓度(IC50)的测试化合物的浓度(μM)来评估测试化合物对hERG K+电流是否具有内在影响。本发明更优选的实施例具有hERG IC50＞5μM。
大鼠CFA体内模型
使用雄性Sprague Dawley大鼠。通过将25μL完全Freund佐剂(CFA)注射到一只后爪的足底表面而诱导机械性痛觉过敏。使用压力施加测量装置(Ugo Basile，Gemonio，意大利)测量机械性痛觉过敏。简言之，对后爪的足底侧～50mm2的区域施加线性增加的压力，直到观察到行为反应(爪缩回)或直到压力达到1000gf。行为反应发生的压力记录为“爪缩回阈值”(PWT)。在每个治疗组和研究的每个时间点，确定每只大鼠的CFA注射和对侧PWT。在注射CFA之前、CFA治疗后22小时(药物前基线)和化合物给药后2、4和6小时进行机械性痛觉过敏测试。CFA注射后24小时给予化合物。数据表示为每个治疗组和每个时间点的平均PWT。通过重复测量双因素ANOVA(时间×治疗)分析数据。通过使用Dunnett事后检验进行计划的方法(每个对比载体)的比较，条件是检测到主要效果。对于小于0.05的p值，结果被认为是统计学显著的。
临床前体内功效模型，例如大鼠CFA体内模型，用于药物发现以评估功效反应并证明新药物候选物的期望持续时间。本发明的更优选实施例显示了当以3mg/kg p.o.剂量给药时，在“药物后6小时的爪缩回阈值”测量中的大鼠CFA体内功效。
表5：测试化合物的大鼠CFA体内模型PWT数据
＊p＜0.05，＊＊＊p＜0.0001，Dunnett事后检验，与载体组不同，ns：不显著
表6：实施例348在较低剂量下的大鼠CFA体内模型PWT数据
＊p＜0.05，＊＊p＜0.01，Dunnett事后检验，与载体组不同，ns：不显著
小鼠CFA体内模型
使用雌性C57BL/6小鼠评估P2X3受体拮抗剂对CFA诱导的机械性痛觉过敏的作用。将30μL完全Freund佐剂(CFA，1mg/mL)注射到一只后爪的足底表面。使用von Frey细丝测量机械性痛觉过敏。简而言之，von Frey细丝被用于刺激动物的后爪，并且根据所使用的vonFrey细丝的强度来测量行为反应。长丝的强度用[g]表示，当观察到动物的反应时记录阈值。在CFA注射后72小时，为每只小鼠和每个治疗组确定CFA注射和对侧反应阈值。通过p.o.b.i.d.进行化合物施用，在CFA注射前一小时开始。数据表示为每个治疗组的平均阈值。通过对不同剂量组进行单因素ANOVA来分析数据。通过使用Dunnett事后检验进行计划的方法(每个对比载体)的比较，条件是检测到主要效果。对于小于0.05的p值，结果被认为是统计学显著的。
实施例 剂量 功效小鼠CFA模型
载体 0.179g±0.044
11 25mg/kg，p.o. 0.682g±0.122(＊)
＊p＜0.05，与载体组不同
大鼠性交痛模型
在雌性Sprague Dawley大鼠中通过在腹部动脉上自体移植子宫角的小片(其生长成血管化囊肿)而手术诱导出性交痛。阴道扩张的内脏运动反应(VMR)用于有意识的动物，作为阴道敏感性的客观量度。
简言之，在发情期动物的提供小肠的交替级联肠系膜动脉周围(4片)以及在远端结肠壁(2片)上手术植入左侧子宫角(3×3mm)的活检组织。为了测量VMR反应，将2个特氟隆涂覆的电极线缝合在外部的斜腹肌中，并在颈部的底部皮下穿透，以便将来进入。在VMR评估当天，将一个润滑的小气囊(1厘米长)插入阴道腔中。将气囊导管固定到尾部的底部，并连接到用于气囊膨胀的体积控制器/定时装置(输液泵)。将阴道气囊充气以使膨胀强度增加(每20秒0.05ml增量)至0.8ml的最大体积。将电极连接到放大器(Animal Bio Amp，ADInstruments)，并使用数据采集系统(PowerLab，ADInstruments)记录腹肌肌电图信号，以使用LabChart版本7进行离线分析。为每0.1ml膨胀步骤手动计数腹肌收缩量，作为阴道疼痛的指标。
从植入子宫角片后的第4周至第5周，口服实施例11或载体，每日两次(b.i.d.)，连续2周。实施例11以15mg/kg b.i.d.给药，载体(吐温80/水中的0.5％羧甲基纤维素(5/95，体积/体积))以5ml/kg b.i.d给予。当动物处于发情期时，进行VMR/阴道扩张试验5次(有药物)和6次(没有药物)。
统计分析
所有数据表示为平均值±标准偏差(s.d.)，对于每组测量的大鼠的数量(n)。通过运行GraphPad Prism 6.03软件进行分析。对每只动物分析两(2)个参数：1)计算腹部收缩的累积次数并对阴道膨胀体积进行绘图；2)使用GraphPad Prism版本6.03计算曲线下的相应面积(AUC)。对个体AUC值进行Grubbs测试以揭示潜在的异常值。采用重复测量双向方差分析(ANOVA)来分析累积的收缩数(扩张体积×治疗)。使用Bonferroni事后检验进行计划的方法(匹配体积对比载体)的比较，条件是检测到主要效果。使用非参数Mann-Whitney t检验来比较AUC平均值与载体。对于小于0.05的p值，结果被认为是统计学显著的。
结果
在载体治疗的动物(5ml/kg口服，b.i.d.)中，腹部收缩的累积次数随着阴道扩张体积的增加而增加，植入子宫角片后第5和6周，证实存在阴道痛觉过敏。实施例11治疗的动物(15mg/kg口服，b.i.d.，两周内)与载体处理的动物相比呈现阴道痛觉过敏降低。实际上，观察到响应于匹配扩张体积的累积腹部收缩数的减少，与相应AUC的显著降低相关(见下表)。在植入后5周观察到阴道痛觉过敏的减少(p＜0.05)，而动物仍然处于药物治疗中，在植入后6周也观察到阴道痛觉过敏的减少(p＜0.01)，而动物不处于药物治疗中。
实施例11对于子宫角片植入后第5和6周的曲线下面积(AUC，腹部收缩的累积次数对阴道扩张体积的图)的影响。数据代表平均值±s.d.(每组n个)。＊p＜0.05，＊＊p＜0.01，不同于载体组。
大鼠、狗和猴子中的体内药代动力学
对于体内药物动力学实验，将试验化合物以0.3至1mg/kg的剂量静脉内施用于雄性Wistar大鼠、Beagle犬或食蟹猴，并配制为使用良好耐受量的增溶剂如PEG400的溶液以0.5至10mg/kg的剂量灌胃。
在大鼠中，进行了以低剂量最多达3种化合物一起的盒给药。
对于静脉内给药后的药代动力学，在雄性大鼠中作为i.v.丸给予测试化合物，在狗和猴子中作为短期输液(15分钟)给予测试化合物。在从颈静脉(大鼠)或隐静脉(狗，猴)给药后例如第2min、8min、15min、30min、45min、1h、2h、4h、6h、8h和24h后取血样。对于胃内给药试验后的药代动力学，向禁食的大鼠、狗和猴子的胃内给予化合物。在给药后例如第5min、15min、30min、45min、1h、2h、4h、6h、8h和24小时取血样。将血液收集到锂-血管内(Sarstedt)中，并以3000rpm离心15分钟。从上清液(血浆)取100μL的等分试样，加入400μl冷乙腈进行沉淀并在-20℃下冷冻过夜。随后将样品解冻并以3000rpm，4℃离心20分钟。将上清液的等分试样用于使用具有LCMS/MS检测的Agilent HPLC系统进行分析测试。PK参数通过使用PK计算软件(例如，PhoenixCertara USA，Inc.)的非分区分析计算。
i.v.后从浓度-时间曲线中得到的PK参数：CLplasma(L/kg/h)：通过剂量(μg/kg)除以从t＝0h至无穷(推测的)的浓度-时间曲线下的面积计算的测试化合物的总血浆清除率(AUCinf，μg＊h/L)；CLblood：测试化合物的总血液清除率：血浆和血液中测试化合物浓度的比例为Clplasma＊Cp/Cb(L/kg/h)和Cp/Cb。i.g.后PK参数直接取自或从浓度时间曲线计算：Cmax：最大血浆浓度(直接取自曲线，mg/L)；Cmaxnorm：Cmax除以给药剂量(kg/L)；Tmax：观察到Cmax的时间点(h)。从i.v.和i.g.浓度-时间曲线计算的参数：AUCnorm：从t＝0h到无穷(推测的)的浓度-时间曲线下的面积除以给药剂量(kg＊h/L)；AUC(0-tlast)norm：从t＝0h到可以测量到血浆浓度的最后时间点的浓度-时间曲线下的面积除以给药剂量(kg＊h/L)；t1/2：终末半衰期(h)；F：口服生物利用度：胃内给药后的AUCnorm除以静脉内给药后的AUCnorm(％)。
药代动力学描述了剂量与作用位点的未结合的药物浓度之间的关系，以及药物浓度在体内的时间过程。药物处置是涵盖身体处理外来化学物质(包括药物)的所有过程的广义术语。这些是吸收、分布、代谢和排泄(ADME)。
口服和静脉给药和生物利用度(BA)后的终末半衰期(t1/2)是药物的重要药代动力学性质。本发明的优选实施例显示狗的消除半衰期≥6小时且生物利用度≥50％。本发明更优选的实施例在狗中的消除半衰期≥7小时且生物利用度≥70％。
表7：测试化合物在狗中的药代动力学特征
环磷酰胺诱导的膀胱活动过度症(大鼠)/环磷酰胺诱导的膀胱炎(大鼠)
本研究的目的是测试P2X3受体拮抗剂在环磷酰胺处理的大鼠中对膀胱活动过度症以及膀胱炎的功效。
实验设置与先前描述的方案相符(Lecci A等人，Br J Pharmacol 130：331-38，2000)。
简言之，雌性Sprague Daley大鼠(～200g)在正常条件下以12：12-h光：黑暗循环的方式收容实验室大鼠。静脉内注射给予环磷酰胺(100mg/kg)1小时之前通过口服填喂法给予测试化合物(30mg/kg)。另外在环磷酰胺给药后1.5小时，将每只大鼠转移到代谢笼中，并在随后的15小时记录排尿频率。记录排尿/每小时，并且使用GraphPad Prism 6程序对每只动物计算排尿期平台期间(转移至代谢15笼后4-10小时)的AUC。

Claims (38)

1.通式(I)的化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物：
其中
R1代表卤素原子、C1-C4-烷基或C3-C6-环烷基，其中C1-C4-烷基被1-5个相同或不同的卤素原子任选地取代；
R2代表-C2-C6-烷基-OR4、-(CH2)q-(C3-C7-环烷基)、-(CH2)q-(6至12元杂二环烷基)、-(CH2)q-(4至7元杂环烷基)、-(CH2)q-(5至10元杂芳基)或-C2-C6-炔基；并且
其中所述-(CH2)q-(C3-C7-环烷基)、-(CH2)q-(6至12元杂二环烷基)和-(CH2)q-(4至7元杂环烷基)被一个或多个相同或不同的取代基在任意环碳原子上任选地取代，所述取代基选自：
被1-5个相同或不同的卤素原子任选地取代的C1-C4-烷基、卤素原子、-NRaRb、COOR5和氧代(＝O)；并且其中在所述-(CH2)q-(6至12元杂二环烷基)和-(CH2)q-(4至7元杂环烷基)中，如果存在环氮原子，则任意环氮原子独立地被Rc取代；并且
其中所述-(CH2)q-(5至10元杂芳基)被一个或多个相同或不同的取代基任选地取代，所述取代基选自：被1-5个相同或不同的卤素原子任选地取代的C1-C4-烷基、卤素原子、-NRaRb和-COOR5；
R3代表氢或被1-5个相同或不同的卤素原子任选地取代的C1-C4-烷基；
R4和R5代表氢或C1-C4-烷基；
Ra和Rb代表氢或C1-C4-烷基；
Rc代表氢、被1-5个相同或不同的卤素原子任选地取代的C1-C4-烷基、-C(O)O-C1-C4-烷基或-C(O)-C1-C4-烷基；
A代表被一个或多个相同或不同的取代基任选地取代的5至10元杂芳基，所述取代基选自：卤素原子、C1-C3-烷基和C1-C3-烷氧基，其中C1-C3-烷基和C1-C3-烷氧基被1-5个相同或不同的卤素原子任选地取代；
q代表整数0、1或2。
2.根据权利要求1所述的化合物，其具有通式(Ia)：
其中A、R1、R2和R3具有如权利要求1中所定义的含义，并且R3优选代表C1-C4-烷基，更优选甲基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中
A代表任选取代的5或6元杂芳基，优选任选取代的6元杂芳基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中
R1代表C1-C4-烷基，优选甲基或乙基。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中
R3代表C1-C4-烷基，优选甲基。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中
R2代表-C2-C3-烷基-OR4、-CH2-(C3-C4-环烷基)、C3-C4-环烷基、-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)或-C2-C4-炔基；并且
其中所述-CH2-(C3-C4-环烷基)、C3-C4-环烷基和-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)被一个或多个相同或不同的取代基在任意环碳原子上任选地取代；并且
其中在所述-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)中，如果存在环氮原子，则任意环氮原子独立地被Rc取代；以及
q代表整数0。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中
A代表任选取代的5或6元杂芳基，优选任选取代的6元杂芳基；以及
R1代表C1-C4-烷基，优选甲基或乙基。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中
A代表任选取代的5或6元杂芳基，优选任选取代的6元杂芳基；以及
R3代表C1-C4-烷基，优选甲基。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中
A代表任选取代的5或6元杂芳基，优选任选取代的6元杂芳基；
R1代表C1-C4-烷基，优选甲基或乙基；以及
R3代表C1-C4-烷基，优选甲基。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中
A代表任选取代的5或6元杂芳基，优选任选取代的6元杂芳基；
R1代表C1-C4-烷基，优选甲基或乙基；
R2代表-C2-C3-烷基-OR4、-CH2-(C3-C4-环烷基)、C3-C4-环烷基、-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)或-C2-C4-炔基；并且
其中所述-CH2-(C3-C4-环烷基)、C3-C4-环烷基和-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)被一个或多个相同或不同的取代基在任意环碳原子上任选地取代；并且
其中在所述-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)中，如果存在环氮原子，则任意环氮原子独立地被Rc取代；
R3代表C1-C4-烷基，优选甲基；以及
q代表整数0。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中
A代表至少含有1或2个氮原子的5或6元杂芳基，优选含有1或2个氮原子的6元杂芳基，
其中所述5或6元杂芳基被取代基相同或不同地任选地取代1或2次，所述取代基选自：氟原子或氯原子、被1-5个氟原子任选地取代的C1-C2-烷基、或被1-5个氟原子任选地取代的C1-C2-烷氧基；
R1代表甲基或乙基；
R2代表-C2-C3-烷基-OR4、未取代的-CH2-(C3-C4-环烷基)、未取代的C3-C4-环烷基、未取代的-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)或-C2-C4-炔基；
q代表整数0；以及
R3代表甲基。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中A代表嘧啶基、哒嗪基、吡啶基、吡嗪基、噻唑基或噻二唑基，优选嘧啶基、哒嗪基、噻唑基或噻二唑基，更优选嘧啶基、哒嗪基或噻二唑基，其中所述嘧啶基、哒嗪基、吡啶基、吡嗪基、噻唑基和噻二唑基被任选地取代。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中A代表CF3-嘧啶基，优选2-CF3-嘧啶-5-基。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中R2代表环丙基甲基、四氢呋喃-3-基、四氢呋喃-2-基甲基、四氢呋喃-3-基甲基、丙-2-炔-1-基、丁-2-炔-1-基、氧杂环丁-3-基、四氢吡喃-4-基、四氢-2H-吡喃-4-基甲基、吡啶-4-基、吡啶-3-基、1，3，4-噻二唑-2-基、1，3-噻唑-2-基、2，2-二甲基-2-甲氧基乙基、甲氧基乙基、哌啶-4-基、吡咯烷-3-基或氮杂环丁-3-基，它们被任选地取代，优选未取代的环丙基甲基、未取代的氧杂环丁-3-基或未取代的四氢呋喃-3-基。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中R2代表未取代的四氢呋喃-3-基或未取代的氧杂环丁-3-基。
16.根据权利要求1至5、7、8、9或12中任一项所述的化合物，其中
R2代表-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)；并且其中-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)被一个或多个相同或不同的取代基在任意环碳原子上任选地取代；并且
其中在所述-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)中，如果存在环氮原子，则任意环氮原子独立地被Rc取代；并且
其中-(CH2)q-(4至6元杂环烷基)优选为-(CH2)q-吗啉基；以及
q代表整数1。
17.根据权利要求16所述的化合物，其中R2代表被Rc取代的-(CH2)q-吗啉基，并且其中Rc优选代表甲基。
18.根据权利要求17所述的化合物，其中
R2代表(4-甲基吗啉-2-基)甲基，优选[(2R)-4-甲基吗啉-2-基]甲基或[(2S)-4-甲基吗啉-2-基]甲基，更优选[(2R)-4-甲基吗啉-2-基]甲基。
19.根据权利要求1至3、5、8或12中任一项所述的化合物，其中
R2代表-C2-C4-烷基-OH，以及
R1代表卤素，优选氯。
20.根据权利要求1至3、5、8、12或19中任一项所述的化合物，其中
R2代表3-羟基丁-2-基，优选(2R，3R)-3-羟基丁-2-基、(2S，3S)-3-羟基丁-2-基、(2S，3R)-3-羟基丁-2-基或(2R，3S)-3-羟基丁-2-基，更优选(2R，3R)-3-羟基丁-2-基或(2S，3S)-3-羟基丁-2-基。
21.根据权利要求16至20中任一项所述的化合物，其中
A代表任选取代的嘧啶基或哒嗪基，其中所述嘧啶基或哒嗪基被1或2个相同或不同的取代基任选地取代，所述取代基选自：氟原子或氯原子、被1至5个氟原子任选地取代的C1-C2-烷基、或被1至5个氟原子任选地取代的C1-C2-烷氧基；优选CF3-嘧啶基或6-CF3-哒嗪基，更优选2-CF3-嘧啶-5-基或6-CF3-哒嗪-3-基。
22.根据权利要求1或2所述的化合物，即
2-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺；
3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺；
3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-(氧杂环丁-3-基氧基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺；
3-(5-乙基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺；
3-(5-乙基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺；
3-(5-乙基-1，3-噻唑-2-基)-5-(氧杂环丁-3-基氧基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺；
3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基}苯甲酰胺；
3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基}苯甲酰胺。
23.根据权利要求1至15或22中任一项所述的化合物，即
3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺；
3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺。
24.根据权利要求23所述的化合物，即3-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺。
25.根据权利要求1至5、7、8、9、12、16、17、18或21所述的化合物，即
3-(5-乙基-1，3-噻唑-2-基)-5-{[(2R)-4-甲基吗啉-2-基]甲氧基}-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺；
3-{[(2R)-4-甲基吗啉-2-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺；
3-(5-乙基-1，3-噻唑-2-基)-5-{[(2R)-4-甲基吗啉-2-基]甲氧基}-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基}苯甲酰胺。
26.根据权利要求25所述的化合物，即3-{[(2R)-4-甲基吗啉-2-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺。
27.根据权利要求1至3、5、8、12或19至21中任一项所述的化合物，即
反式异构体2；3-{[3-羟基丁-2-基]氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺；
反式异构体1；3-{[3-羟基丁-2-基]氧基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基}苯甲酰胺；
反式异构体1；3-(5-氯-1，3-噻唑-2-基)-5-{[3-羟基丁-2-基]氧基}-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺；
顺式异构体1；3-(5-氯-1，3-噻唑-2-基)-5-{[3-羟基丁-2-基]氧基}-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺；
顺式异构体2；3-(5-氯-1，3-噻唑-2-基)-5-{[3-羟基丁-2-基]氧基}-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺；
反式异构体2；3-(5-氯-1，3-噻唑-2-基)-5-{[3-羟基丁-2-基]氧基}-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺；
顺式异构体1；3-[(-3-羟基丁-2-基)氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基}苯甲酰胺；
顺式异构体2；3-[(-3-羟基丁-2-基)氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基}苯甲酰胺；
顺式异构体1；3-[(3-羟基丁-2-基)氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺；
顺式异构体2；3-[(3-羟基丁-2-基)氧基]-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺。
28.根据权利要求27所述的化合物，即顺式异构体1；3-(5-氯-1，3-噻唑-2-基)-5-{[3-羟基丁-2-基]氧基}-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)-嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺。
29.一种药物组合物，其包含权利要求1至28中任一项的化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，特别是其药学上可接受的盐，或它们的混合物，以及药学上可接受的稀释剂或载体。
30.根据权利要求1至28中任一项所述的化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，特别是其药学上可接受的盐，或它们的混合物用于预防或治疗疾病的用途。
31.根据权利要求1至28中任一项所述的化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，特别是其药学上可接受的盐，或它们的混合物用于制备用于预防或治疗疾病的药物的用途。
32.权利要求30或31的用途，其中所述疾病是泌尿生殖器的、胃肠的、呼吸的或疼痛相关的疾病、病症或障碍；妇科疾病，包括痛经、性交痛和子宫内膜异位；子宫内膜异位相关的疼痛；子宫内膜异位相关的症状，其中所述症状特别是痛经、性交痛、排尿困难或大便困难；膀胱出口梗阻相关的尿路疾病状态；尿失禁症状例如减小的膀胱容量、增加的排尿频率、急迫性尿失禁、压力性尿失禁或膀胱高敏性；良性前列腺肥大；前列腺肥大；前列腺炎；逼尿肌反射抗性；膀胱活动过度症以及膀胱活动过度症相关的症状，其中所述症状特别是增加的尿频率、夜尿症、尿急或急迫性尿失禁；盆腔过敏；尿道炎；前列腺炎；前列腺痛；膀胱炎；原发性膀胱过敏；癫痫；局部和全身性癫痫发作；呼吸障碍，包括慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、支气管痉挛、慢性咳嗽等；肠胃疾病，包括肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、胆绞痛及其他胆道疾病、肾绞痛、腹泻型IBS、胃食管反流、胃肠道膨胀、克罗恩病等；帕金森病；阿尔茨海默病；心肌梗死；脂质紊乱；选自以下的疼痛相关疾病：痛觉过敏、异常性疼痛、功能性肠病(如肠易激综合征)、关节炎(如骨关节炎和类风湿性关节炎)、烧伤、偏头痛或丛集性头痛、神经损伤、神经炎、神经痛、中毒、缺血性损伤、间质性膀胱炎、癌症、外伤性神经损伤、创伤后损伤(包括骨折和运动损伤)、三叉神经痛、小纤维神经病变、糖尿病性神经病变、慢性关节炎和相关神经痛、HIV和HIV治疗诱发的神经病变、瘙痒。
33.权利要求30-32中任一项的用途，其中所述疾病是妇科疾病，优选痛经、性交痛或子宫内膜异位、子宫内膜异位相关的疼痛或其他子宫内膜异位相关的症状，其中所述症状特别是痛经、性交痛、排尿困难或大便困难。
34.权利要求30或33中任一项所述的用途，其中所述疾病与疼痛症状(包括急性、慢性、炎性和神经性疼痛)相关，优选炎症性疼痛、手术疼痛、内脏痛、牙痛、经前痛、子宫内膜异位相关的疼痛、中枢性疼痛、口腔烧灼综合征引起的疼痛、烧伤引起的疼痛、偏头痛引起的疼痛、丛集性头痛、神经损伤引起的疼痛、神经炎引起的疼痛、神经痛、中毒引起的疼痛、缺血性损伤引起的疼痛、间质性膀胱炎引起的疼痛、癌症疼痛、病毒引起的疼痛、寄生虫或细菌感染、外伤性神经损伤引起的疼痛、创伤后损伤(包括骨折和运动损伤)引起的疼痛、三叉神经痛引起的疼痛、小纤维神经病变相关的疼痛、糖尿病性神经病变相关的疼痛、慢性下背痛、幻肢疼痛、盆腔疼痛综合征、慢性盆腔疼痛、神经性疼痛、复杂的局部疼痛综合征、胃肠道膨胀相关的疼痛、慢性关节炎疼痛及相关神经痛、癌症相关的疼痛、化学疗法相关的疼痛、HIV和HIV治疗诱发的神经病变；与选自以下的疾病或病症相关的疼痛：痛觉过敏、异常性疼痛、功能性肠病(如肠易激综合征)和关节炎(如骨关节炎和类风湿性关节炎)。
35.根据权利要求1至28中任一项所述的化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，特别是药学上可接受的盐，或它们的混合物，用于制备药物。
36.根据权利要求1至28中任一项所述的化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，特别是其药学上可接受的盐，或它们的混合物，用于治疗泌尿生殖器的、胃肠的、呼吸的或疼痛相关的疾病、病症或障碍；妇科疾病，包括痛经、性交痛和子宫内膜异位；子宫内膜异位相关的疼痛；子宫内膜异位相关的症状，其中所述症状特别是痛经、性交痛、排尿困难或大便困难；膀胱出口梗阻相关的尿路疾病状态；尿失禁症状例如减小的膀胱容量、增加的排尿频率、急迫性尿失禁、压力性尿失禁或膀胱高敏性；良性前列腺肥大；前列腺肥大；前列腺炎；逼尿肌反射抗性；膀胱活动过度症以及膀胱活动过度症相关的症状，其中所述症状特别是增加的尿频率、夜尿症、尿急或急迫性尿失禁；盆腔过敏；尿道炎；前列腺炎；前列腺痛；膀胱炎；原发性膀胱过敏；癫痫；局部和全身性癫痫发作；呼吸障碍，包括慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、支气管痉挛、慢性咳嗽等；肠胃疾病，包括肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、胆绞痛及其他胆道疾病、肾绞痛、腹泻型IBS、胃食管反流、胃肠道膨胀、克罗恩病等；帕金森病；阿尔茨海默病；心肌梗死；脂质紊乱；选自以下的疼痛相关疾病：痛觉过敏、异常性疼痛、功能性肠病(如肠易激综合征)、关节炎(如骨关节炎和类风湿性关节炎)、烧伤、偏头痛或丛集性头痛、神经损伤、神经炎、神经痛、中毒、缺血性损伤、间质性膀胱炎、外伤性神经损伤、创伤后损伤(包括骨折和运动损伤)、三叉神经痛、小纤维神经病变、糖尿病性神经病变、慢性关节炎和相关神经痛、HIV和HIV治疗诱发的神经病变、瘙痒。
37.根据权利要求1至28中任一项所述的化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，特别是其药学上可接受的盐，或它们的混合物，用于治疗疼痛综合征(包括急性、慢性、炎性和神经性疼痛)，优选炎症性疼痛、手术疼痛、内脏痛、牙痛、经前痛、子宫内膜异位相关的疼痛、中枢性疼痛、口腔烧灼综合征引起的疼痛、烧伤引起的疼痛、偏头痛引起的疼痛、丛集性头痛、神经损伤引起的疼痛、神经炎引起的疼痛、神经痛、中毒引起的疼痛、缺血性损伤引起的疼痛、间质性膀胱炎引起的疼痛、癌症疼痛、病毒引起的疼痛、寄生虫或细菌感染、外伤性神经损伤引起的疼痛、创伤后损伤(包括骨折和运动损伤)引起的疼痛、三叉神经痛引起的疼痛、小纤维神经病变相关的疼痛、糖尿病性神经病变相关的疼痛、慢性下背痛、幻肢疼痛、盆腔疼痛综合征、慢性盆腔疼痛、神经性疼痛、复杂的局部疼痛综合征、胃肠道膨胀相关的疼痛、慢性关节炎疼痛及相关神经痛、癌症相关的疼痛、化学疗法相关的疼痛、HIV和HIV治疗诱发的神经病变；与选自以下的疾病或病症相关的疼痛：痛觉过敏、异常性疼痛、功能性肠病(如肠易激综合征)和关节炎(如骨关节炎和类风湿性关节炎)。
38.根据权利要求1至28中任一项所述的化合物或其异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或盐，特别是其药学上可接受的盐，或它们的混合物，用于治疗妇科疾病，优选痛经、性交痛或子宫内膜异位、子宫内膜异位相关的疼痛或其他子宫内膜异位相关的症状，其中所述症状特别是痛经、性交痛、排尿困难或大便困难。
CN201910653985.0A 2014-12-09 2015-12-07 1，3-噻唑-2-基取代的苯甲酰胺 Active CN110256418B (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14196954 2014-12-09
EP14196954.3 2014-12-09
CN201580075714.1A CN107207507B (zh) 2014-12-09 2015-12-07 1,3-噻唑-2-基取代的苯甲酰胺
PCT/EP2015/078765 WO2016091776A1 (en) 2014-12-09 2015-12-07 1,3-thiazol-2-yl substituted benzamides

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201580075714.1A Division CN107207507B (zh) 2014-12-09 2015-12-07 1,3-噻唑-2-基取代的苯甲酰胺

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN110256418A true CN110256418A (zh) 2019-09-20
CN110256418B CN110256418B (zh) 2023-01-20

Family

ID=52015966

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910653985.0A Active CN110256418B (zh) 2014-12-09 2015-12-07 1，3-噻唑-2-基取代的苯甲酰胺
CN201580075714.1A Active CN107207507B (zh) 2014-12-09 2015-12-07 1,3-噻唑-2-基取代的苯甲酰胺

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201580075714.1A Active CN107207507B (zh) 2014-12-09 2015-12-07 1,3-噻唑-2-基取代的苯甲酰胺

Country Status (41)

Country Link
US (5) US10174016B2 (zh)
EP (2) EP3587417B9 (zh)
JP (2) JP6544665B2 (zh)
KR (2) KR20230098368A (zh)
CN (2) CN110256418B (zh)
AR (2) AR102948A1 (zh)
AU (1) AU2015359626B2 (zh)
BR (1) BR112017012327B1 (zh)
CA (1) CA2969952A1 (zh)
CL (1) CL2017001488A1 (zh)
CO (1) CO2017005742A2 (zh)
CR (2) CR20210108A (zh)
CU (1) CU24411B1 (zh)
CY (2) CY1124486T1 (zh)
DK (2) DK3230281T3 (zh)
DO (2) DOP2017000137A (zh)
EA (2) EA032312B1 (zh)
EC (1) ECSP17036253A (zh)
ES (2) ES2908822T3 (zh)
HR (2) HRP20220371T1 (zh)
HU (2) HUE058009T2 (zh)
IL (6) IL252665B (zh)
JO (1) JOP20150301B1 (zh)
LT (2) LT3587417T (zh)
MA (2) MA41135B1 (zh)
MX (2) MX2020005909A (zh)
MY (1) MY192690A (zh)
NI (1) NI201700073A (zh)
PE (2) PE20220253A1 (zh)
PH (1) PH12017501079A1 (zh)
PL (2) PL3587417T3 (zh)
PT (2) PT3587417T (zh)
RS (2) RS62227B1 (zh)
SG (2) SG10202012274RA (zh)
SI (2) SI3587417T1 (zh)
SV (1) SV2017005461A (zh)
TN (1) TN2017000244A1 (zh)
TW (2) TWI716371B (zh)
UA (1) UA120382C2 (zh)
UY (1) UY36422A (zh)
WO (1) WO2016091776A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113082023A (zh) * 2019-12-23 2021-07-09 武汉朗来科技发展有限公司 P2x3抑制剂和p2x4抑制剂的药物组合及其应用

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UY36422A (es) 2014-12-09 2016-06-30 Evotec Ag Benzamidas sustituidas con 1,3-tiazol-2-ilo
TWI794171B (zh) 2016-05-11 2023-03-01 美商滬亞生物國際有限公司 Ｈｄａｃ抑制劑與ｐｄ-ｌ１抑制劑之組合治療
TWI808055B (zh) 2016-05-11 2023-07-11 美商滬亞生物國際有限公司 Hdac 抑制劑與 pd-1 抑制劑之組合治療
CN106588785A (zh) * 2016-12-02 2017-04-26 山东吉田香料股份有限公司 一种乙酰基吡嗪的制备方法
HU231206B1 (hu) 2017-12-15 2021-10-28 Richter Gedeon Nyrt. Triazolobenzazepinek
EA202092678A1 (ru) * 2018-05-15 2021-04-12 Байер Акциенгезельшафт 1,3-тиазол-2-ил-замещенные бензамиды для лечения заболеваний, ассоциированных с сенситизацией нервных волокон
SG11202011018PA (en) * 2018-05-15 2020-12-30 Bayer Ag 1,3-thiazol-2-yl substituted benzamides for the treatment of diseases associated with nerve fiber sensitization
BR112021005334A2 (pt) 2018-10-05 2021-06-15 Shionogi & Co., Ltd. medicamento para tratamento de tosse crônica
CN113164490A (zh) * 2018-10-10 2021-07-23 贝卢斯医疗咳嗽病公司 采用p2x3拮抗剂治疗瘙痒症
CA3131312A1 (en) * 2019-02-25 2020-09-03 Bellus Health Cough Inc. Treatment with p2x3 modulators
CN113661165A (zh) * 2019-04-05 2021-11-16 先正达农作物保护股份公司 杀有害生物活性的二嗪-酰胺化合物
CA3131861A1 (en) * 2019-04-11 2020-10-15 Jurgen Harry Schaetzer Pesticidally active diazine-amide compounds
MA56022A (fr) 2019-05-31 2022-04-06 Chiesi Farm Spa Dérivés d'amino quinazoline servant d'inhibiteurs de p2x3
KR20220016074A (ko) 2019-05-31 2022-02-08 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. P2x3 억제제로서 피리도피리미딘 유도체
EP3757103A1 (en) 2019-06-27 2020-12-30 Bayer AG Analogues of 3-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-n-{(1r)-1-[2-(trifluoro-methyl)pyrimidin-5-yl]ethyl}benzamide for the treatment of neurogenic diseases
CN114072399A (zh) * 2020-05-25 2022-02-18 中国医药研究开发中心有限公司 芳甲酰胺类化合物及其制备方法和医药用途
WO2022063205A1 (zh) * 2020-09-24 2022-03-31 中国医药研究开发中心有限公司 芳基甲酰胺类化合物及其制备方法和医药用途
JP2023543066A (ja) * 2020-09-30 2023-10-12 ヒューマンウェル ヘルスケア （グループ） カンパニー リミテッド ベンザミド類化合物及びその使用
CA3196335A1 (en) 2020-11-27 2022-06-02 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Phthalazine derivatives as p2x3 inhibitors
MX2023005805A (es) 2020-11-27 2023-06-01 Chiesi Farm Spa Derivados de 4-aminas de (aza)quinolina como inhibidores del purinorreceptor 3 p2x (p2x3).
EP4251620A1 (en) 2020-11-27 2023-10-04 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Amino quinazoline derivatives as p2x3 inhibitors
WO2022253943A1 (en) 2021-06-04 2022-12-08 Bayer Aktiengesellschaft Crystalline forms of 3-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-5-[(3r)-tetrahydrofuran-3-yloxy]-n-{(1r)-1-[2-(trifluoro-methyl)pyrimidin-5-yl]ethyl}-benzamide
WO2022253945A1 (en) 2021-06-04 2022-12-08 Bayer Aktiengesellschaft Pharmaceutical dosage forms comprising 3-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-5-[(3r)-tetrahydrofuran-3-yloxy]-n-{(1r)-1-[2-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl]ethyl}-benzamide
WO2023185931A1 (zh) * 2022-03-29 2023-10-05 人福医药集团股份公司 一种p2x3抑制剂化合物及其盐、多晶型和用途

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009110985A2 (en) * 2008-02-29 2009-09-11 Renovis, Inc. Amide compounds, compositions and uses thereof
US20130296310A1 (en) * 2006-11-09 2013-11-07 Roche Palo Alto Llc Thiazole and oxazole-substituted arylamides as p2x3 and p2x2/3 antagonists
WO2013173441A2 (en) * 2012-05-16 2013-11-21 Glaxosmithkline Llc Enhancer of zeste homolog 2 inhibitors

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006119504A2 (en) 2005-05-04 2006-11-09 Renovis, Inc. Fused heterocyclic compounds, and compositions and uses thereof
CN103159692B (zh) 2006-06-29 2015-03-18 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 四唑取代的芳基酰胺类
EP2091927B1 (en) * 2006-11-09 2011-07-20 F. Hoffmann-La Roche AG Thiazole and oxazole-substituted arylamides
CA2682162C (en) 2007-04-02 2016-05-10 Renovis, Inc. Pyrid-2-yl fused heterocyclic compounds, and compositions and uses thereof
JP5498374B2 (ja) 2007-04-17 2014-05-21 エボテック・アーゲー ２−シアノフェニル縮合複素環式化合物および組成物、ならびにその使用
US20090099195A1 (en) 2007-05-08 2009-04-16 Astrazeneca Ab Therapeutic Compounds 570
WO2008154601A1 (en) * 2007-06-12 2008-12-18 Genelabs Technologies, Inc. Anti-viral inhibitors and methods of use
EP2215048B1 (en) 2007-10-31 2015-10-28 Merck Sharp & Dohme Corp. P2x3 receptor antagonists for treatment of pain
AU2008319308B2 (en) 2007-10-31 2013-01-31 Merck Sharp & Dohme Corp. P2X3, receptor antagonists for treatment of pain
JP5318882B2 (ja) 2007-12-17 2013-10-16 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 新規なイミダゾール置換アリールアミド
PT2234976E (pt) 2007-12-17 2013-07-11 Hoffmann La Roche Novas arilamidas substituídas por pirazol
CN101903362B (zh) 2007-12-17 2013-07-17 霍夫曼-拉罗奇有限公司 四唑取代的芳基酰胺衍生物和它们作为p2x3和/或p2x2/3嘌呤能受体拮抗物的用途
KR101284510B1 (ko) 2007-12-17 2013-07-23 에프. 호프만-라 로슈 아게 트리아졸 치환된 아릴아미드 유도체 및 ｐ２ｘ３ 및/또는 ｐ２ｘ２／３ 퓨린성 수용체 길항제로서의 용도
EP2346825A2 (en) 2008-09-18 2011-07-27 Evotec AG Modulators of p2x3 receptor activity
MX2011004570A (es) 2008-10-31 2011-06-17 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor p2x3 para el tratamiento del dolor.
CN102245586B (zh) 2008-12-16 2014-07-09 霍夫曼-拉罗奇有限公司 噻二唑取代的芳基酰胺
JP5476467B2 (ja) 2009-06-22 2014-04-23 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 新規なビフェニルピリジンアミドおよびフェニルピリジンアミド
JP5465782B2 (ja) 2009-06-22 2014-04-09 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 新規オキサゾロン及びピロリジノン置換アリールアミド
CN103221047B (zh) 2010-01-13 2014-12-17 坦颇罗制药股份有限公司 化合物和方法
WO2013009810A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 Tempero Pharmaceuticals, Inc. Methods of treatment
JP6254169B2 (ja) 2012-09-28 2017-12-27 ファイザー・インク ベンズアミドおよびヘテロベンズアミド化合物
RU2656593C2 (ru) 2013-01-31 2018-06-06 Неомед Инститьют Соединения имидазопиридина, полезные при лечении состояния, связанного с активностью p2x3 и/или p2x2/3
US10183937B2 (en) * 2014-12-09 2019-01-22 Bayer Aktiengesellschaft 1,3-thiazol-2-yl substituted benzamides
UY36422A (es) * 2014-12-09 2016-06-30 Evotec Ag Benzamidas sustituidas con 1,3-tiazol-2-ilo
SG11202011018PA (en) 2018-05-15 2020-12-30 Bayer Ag 1,3-thiazol-2-yl substituted benzamides for the treatment of diseases associated with nerve fiber sensitization
EA202092678A1 (ru) 2018-05-15 2021-04-12 Байер Акциенгезельшафт 1,3-тиазол-2-ил-замещенные бензамиды для лечения заболеваний, ассоциированных с сенситизацией нервных волокон
EP3757103A1 (en) 2019-06-27 2020-12-30 Bayer AG Analogues of 3-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-n-{(1r)-1-[2-(trifluoro-methyl)pyrimidin-5-yl]ethyl}benzamide for the treatment of neurogenic diseases

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20130296310A1 (en) * 2006-11-09 2013-11-07 Roche Palo Alto Llc Thiazole and oxazole-substituted arylamides as p2x3 and p2x2/3 antagonists
WO2009110985A2 (en) * 2008-02-29 2009-09-11 Renovis, Inc. Amide compounds, compositions and uses thereof
WO2013173441A2 (en) * 2012-05-16 2013-11-21 Glaxosmithkline Llc Enhancer of zeste homolog 2 inhibitors

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113082023A (zh) * 2019-12-23 2021-07-09 武汉朗来科技发展有限公司 P2x3抑制剂和p2x4抑制剂的药物组合及其应用
CN113082023B (zh) * 2019-12-23 2024-03-01 武汉朗来科技发展有限公司 P2x3抑制剂和p2x4抑制剂的药物组合及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
IL283979B (en) 2022-04-01
NI201700073A (es) 2017-10-24
EA201791261A1 (ru) 2017-12-29
WO2016091776A1 (en) 2016-06-16
BR112017012327A2 (pt) 2018-02-27
BR112017012327A8 (pt) 2021-02-23
JP6647371B2 (ja) 2020-02-14
PL3587417T3 (pl) 2022-06-13
TWI780562B (zh) 2022-10-11
CN110256418B (zh) 2023-01-20
PT3230281T (pt) 2021-08-19
RS62227B1 (sr) 2021-09-30
EA032312B1 (ru) 2019-05-31
PE20220253A1 (es) 2022-02-16
MA50674B1 (fr) 2022-11-30
ES2882952T3 (es) 2021-12-03
PH12017501079A1 (en) 2017-10-18
SI3587417T1 (sl) 2022-04-29
DK3230281T3 (da) 2021-08-16
MX2017007658A (es) 2018-08-01
IL252665A0 (en) 2017-08-31
CL2017001488A1 (es) 2018-02-23
US10202369B2 (en) 2019-02-12
MA50674A (fr) 2021-03-31
CY1125083T1 (el) 2023-06-09
CR20210108A (es) 2021-04-27
TWI716371B (zh) 2021-01-21
KR20170093203A (ko) 2017-08-14
SI3230281T1 (sl) 2021-08-31
HRP20220371T1 (hr) 2022-05-13
IL283979A (en) 2021-07-29
NZ733108A (en) 2022-03-25
SV2017005461A (es) 2018-04-30
AR119761A2 (es) 2022-01-12
CR20170242A (es) 2018-02-02
BR112017012327B1 (pt) 2023-04-11
MY192690A (en) 2022-09-01
LT3587417T (lt) 2022-02-10
IL269468A (en) 2019-11-28
EP3587417A1 (en) 2020-01-01
TW201629053A (zh) 2016-08-16
CA2969952A1 (en) 2016-06-16
PL3230281T3 (pl) 2021-12-13
IL275183A (en) 2020-07-30
HUE055290T2 (hu) 2021-11-29
IL252665B (en) 2019-10-31
JP6544665B2 (ja) 2019-07-17
JP2019059742A (ja) 2019-04-18
RS63014B1 (sr) 2022-04-29
DOP2017000137A (es) 2017-07-31
TN2017000244A1 (en) 2018-10-19
US10472354B2 (en) 2019-11-12
HRP20211002T1 (hr) 2021-09-17
LT3230281T (lt) 2021-07-12
US11142523B2 (en) 2021-10-12
SG11201704717VA (en) 2017-08-30
PE20180227A1 (es) 2018-01-31
UY36422A (es) 2016-06-30
AU2015359626A1 (en) 2017-06-29
EP3587417B1 (en) 2022-01-05
IL269467B (en) 2020-08-31
JOP20150301B1 (ar) 2023-09-17
DOP2018000182A (es) 2018-09-15
AR102948A1 (es) 2017-04-05
EA034273B1 (ru) 2020-01-23
UA120382C2 (uk) 2019-11-25
JP2017537122A (ja) 2017-12-14
CU20170077A7 (es) 2017-11-07
DK3587417T3 (da) 2022-03-28
CO2017005742A2 (es) 2017-09-20
IL275183B (en) 2021-06-30
MX2020005909A (es) 2021-10-28
US20180118731A1 (en) 2018-05-03
US20200131169A1 (en) 2020-04-30
CY1124486T1 (el) 2022-07-22
IL269467A (en) 2019-11-28
TW202130637A (zh) 2021-08-16
HUE058009T2 (hu) 2022-06-28
IL269661A (en) 2019-11-28
US20180093980A1 (en) 2018-04-05
US10174016B2 (en) 2019-01-08
US20230053411A1 (en) 2023-02-23
CN107207507A (zh) 2017-09-26
IL269468B (en) 2020-06-30
IL269661B (en) 2020-07-30
KR20230098368A (ko) 2023-07-03
ECSP17036253A (es) 2017-06-30
CU24411B1 (es) 2019-05-03
EP3230281B1 (en) 2021-05-26
US20190185466A1 (en) 2019-06-20
CN107207507B (zh) 2020-11-06
MA41135B1 (fr) 2021-10-29
SG10202012274RA (en) 2021-01-28
ES2908822T3 (es) 2022-05-04
EP3587417B9 (en) 2022-03-30
EP3230281A1 (en) 2017-10-18
EA201891120A1 (ru) 2018-10-31
PT3587417T (pt) 2022-03-16
KR102548799B1 (ko) 2023-06-27
AU2015359626B2 (en) 2020-07-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6647371B2 (ja) １，３−チアゾール−２−イル置換ベンズアミド
JP7033079B2 (ja) 芳香族スルホンアミド誘導体
CN105408335B (zh) 吡唑并吡咯烷衍生物及其在治疗疾病中的用途
CN109715632B (zh) 大环吲哚衍生物
TW201808957A (zh) 巨環吲哚衍生物
US10183937B2 (en) 1,3-thiazol-2-yl substituted benzamides
CN110325523B (zh) 作为缓激肽b1受体拮抗剂的羧酸芳族酰胺
BR122021000921B1 (pt) Benzamidas substituídas por 1,3-tiazol-2-il, seu uso, e composição farmacêutica

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 40009971

Country of ref document: HK

CB03 Change of inventor or designer information
CB03 Change of inventor or designer information

Inventor after: A.J. Davenport

Inventor after: N. Broyle

Inventor after: O.M. Fisher

Inventor after: A. Rotterjerry

Inventor after: A. Rotman

Inventor after: I. Nayagoya

Inventor after: J. Nagel

Inventor after: A-M. Godinho-Coelho

Inventor after: J. Clare

Inventor before: A.J. Davenport

Inventor before: N. Broyle

Inventor before: O.M. Fisher

Inventor before: A. Rotterjerry

Inventor before: A. Rotman

Inventor before: I. Nayagoya

Inventor before: J. Nagel

Inventor before: A-M. Godinho-Coelho

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant