KR20170093203A - 1,3-티아졸-2-일 치환된 벤즈아미드 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 본원에 기재 및 정의된 바와 같은 화학식 I의 1,3-티아졸-2-일 치환된 벤즈아미드 화합물, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 조합물 및 질환, 특히 신경원성 장애를 단독 작용제로서 또는 다른 활성 성분과 조합하여 치료 또는 예방하기 위한 제약 조성물을 제조하기 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

1,3-티아졸-2-일 치환된 벤즈아미드 {1,3-THIAZOL-2-YL SUBSTITUTED BENZAMIDES}
본 발명은 본원에 기재 및 정의된 바와 같은 화학식 I의 1,3-티아졸-2-일 치환된 벤즈아미드 화합물, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 조합물 및 질환, 특히 신경원성 장애를 단독 작용제로서 또는 다른 활성 성분과 조합하여 치료 또는 예방하기 위한 제약 조성물을 제조하기 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 P2X3 수용체를 억제하는 화학적 화합물에 관한 것이다. P2X 퓨린수용체 3은 인간에서 P2RX3 유전자에 의해 코딩되는 단백질이다 (Garcia-Guzman M, Stuhmer W, Soto F (Sep 1997). "Molecular characterization and pharmacological properties of the human P2X3 purinoceptor". Brain Res Mol Brain Res 47 (1-2): 59-66). 이 유전자의 생성물은 ATP를 위한 퓨린수용체의 패밀리에 속한다. 이 수용체는 리간드-게이팅 이온 채널로서 기능하며, ATP-유발된 침해수용체 활성화를 전달한다.
P2X 퓨리노수용체는 ATP에 의해 활성화되는 리간드-게이팅 이온 채널의 패밀리이다. 지금까지, P2X1-7을 포함하는 이 패밀리의 7종의 구성원이 클로닝된 바 있다 [Burnstock 2013, front Cell Neurosci 7:227]. 이들 채널은 동형체 및 이형체로서 존재할 수 있다 [Saul 2013, front Cell Neurosci 7:250]. 퓨린, 예컨대 ATP는 중요한 신경전달물질로서 인지된 바 있으며, 그의 각각의 수용체를 통해 작용함으로써 이들은 다양한 생리학적 및 병리생리학적 역할에 연루된 바 있다 [Burnstock 1993, Drug Dev Res 28:196-206; Burnstock 2011, Prog Neurobiol 95:229-274; Jiang 2012, Cell Health Cytoskeleton 4:83-101].
P2X 패밀리 구성원 중에서, 특히 P2X3 수용체는 침해수용의 중요한 매개자로서 인지된 바 있다 [Burnstock 2013, Eur J Pharmacol 716:24-40; North 2003, J Phyiol 554:301-308; Chizh 2000, Pharmacol Rev 53:553-568]. 이는 침해수용성 감각 뉴런의 하위세트 내의 후근 신경절에서 주로 발현된다. 염증 동안 P2X3 수용체의 발현은 증가되고, P2X3 수용체의 활성화는 말초 신경을 감작화시키는 것으로 기재된 바 있다 [Fabretti 2013, front Cell Neurosci 7:236].
침해수용에서의 P2X3 수용체의 현저한 역할은 급성, 만성 및 염증성 통증에 대해 마우스 및 래트 모델을 포함한 다양한 동물 모델에서 기재된 바 있다. P2X3 수용체 녹-아웃 마우스는 감소된 통증 반응을 나타낸다 [Cockayne 2000, Nature 407:1011-1015; Souslova 2000, Nature 407:1015-1017]. P2X3 수용체 길항제는 통증 및 염증성 통증의 상이한 모델에서 항-침해수용성 작용하는 것으로 제시된 바 있다 [Ford 2012, Purin Signal 8 (Suppl 1):S3-S26]. P2X3 수용체는 또한 상이한 침해수용성 자극을 통합하는 것으로 제시된 바 있다. PGE2, ET-1 및 도파민에 의해 유도된 통각과민은 ATP의 방출 및 P2X3 수용체의 활성화를 통해 매개되는 것으로 모두 제시된 바 있다 [Prado 2013, Neuropharm 67:252-258; Joseph 2013, Neurosci 232C: 83-89].
침해수용 및 만성 및 급성 통증 둘 다를 수반하는 통증-관련 질환에서의 그의 현저한 역할에 더하여, P2X3 수용체는 과민성 방광 및 만성 기침을 포함한, 비뇨생식기, 위장 및 호흡기 상태 및 장애에 수반된 것으로 제시된 바 있다 [Ford 2013, front Cell Neurosci 7:267; Burnstock 2014, Purin Signal 10(1):3-50]. ATP-방출은 상피 세포로부터 이들 2가지의 예에서 발생하며, 이는 또한 P2X3 수용체를 활성화시키며, 방광 및 폐 근육의 수축을 각각 유도하여 조기 배뇨 또는 기침으로 이어진다.
P2X3 서브유닛은 동종삼량체를 형성하는 것 뿐만 아니라 P2X2 서브유닛과의 이종삼량체를 형성한다. P2X3 서브유닛 및 P2X2 서브유닛은 또한 혀를 신경지배하는 미뢰 안의 신경 섬유 상에서 발현된다 [Kinnamon 2013, front Cell Neurosci 7:264]. 생리학적 세팅에서, P2X3 및/또는 P2X2 서브유닛을 함유하는 수용체는 혀로부터의 맛 (쓴맛, 단맛, 짠맛, 감칠맛 및 신맛)의 전달에 수반된다. 최근 데이터는 P2X3 동종체 수용체 단독을 차단하는 것이 항-침해수용성 효능을 달성하는데 중요한 한편, P2X3 동족체 수용체 및 P2X2/3 이량체 수용체 둘 다의 비-선택적 차단은 맛 지각에서의 변화로 이어지며, 이는 비-선택적 P2X3 및 P2X2/3 수용체 길항제의 치료 용도를 제한할 수 있음을 나타낸다 [Ford 2014, purines 2014, abstract book p15]. 따라서, P2X3 및 P2X2/3 수용체 사이를 구별하는 화합물이 매우 요망된다.
독점적으로 P2X3 서브유닛 함유 이온 채널 (P2X3 동족체) 뿐만 아니라 P2X2 및 P2X3 서브유닛 (P2X2/3 이종삼량체)으로 구성된 이온 채널 둘 다를 차단하는 화합물은 P2X3 및 P2X2/3 비선택적 수용체 길항제로 불린다 [Ford, Pain Manag 2012]. 임상 PhII 시험은 P2X3 길항제인 AF-219가 혀를 통한 맛 감각에 영향을 미침으로써 처리된 대상체에서 맛 장애로 이어짐을 입증하였다 [예를 들어 문헌 [Abdulqawi et al., Lancet 2015; Strand et al., 2015 ACR/ARMP Annual Meeting, Abstract 2240]]. 이 부작용은 P2X2/3 채널, 즉 이종삼량체의 차단에 기인한 바 있다 [A. Ford, London 2015 Pain Therapeutics Conference, congress report]. P2X2 및 P2X3 서브유닛 둘 다는 혀를 신경지배하는 감각 신경 섬유 상에서 발현된다. P2X2 및 P2X3 서브유닛에 대해 결핍된 녹-아웃 동물은 감소된 맛 감각 및 심지어 맛 상실을 나타내는 한편 [Finger et al., Science 2005], P2X3 서브유닛 단일 녹-아웃은 맛과 관련한 표현형에서 경도 변화를 나타내거나 어떠한 변화도 나타내지 않았다. 더욱이, 뉴런의 2개의 별개 집단은 슬신경절에서 P2X2 및 P2X3 서브유닛을 발현하거나 또는 P2X3 서브유닛을 단독으로 발현하는 것으로 기재된 바 있다. 리코미터를 통해 인공 감미제에 대한 맛 선호도를 평가하는 생체내 세팅에서, 단지 매우 높은 유리 혈장 수준 (> 100 μM)에서 맛에 대한 효과가 관찰되었으며, 이는 P2X2 및 P2X3 서브유닛 발현 집단이 P2X3 서브유닛 발현 집단에 비해 맛 감각에서 주요 역할을 함을 나타내었다 [Vandenbeuch et al., J Physiol. 2015]. 따라서, 변형된 맛 지각이 환자의 삶의 질에 상당한 효과를 가짐에 따라, P2X3-동족체 수용체-선택적 길항제는 비-선택적 수용체 길항제에 대해 보다 우월한 것으로 여겨지며, PhII 시험 동안 증가된 중도탈락률에 의해 나타내어진 바와 같이 만성 치료 동안 불충분한 환자 순응도의 문제에 대한 해결책을 나타내는 것으로 고려된다 [Strand et al., 2015 ACR/ARMP Annual Meeting, Abstract 2240 and A. Ford, London 2015 Pain Therapeutics Conference, congress report].
벤즈아미드 유도체 화합물은 상이한 질환의 치료 또는 예방에 대해 선행 기술에 개시된 바 있다:
WO2009/058298 및 WO2009/058299 (머크)는, 티아졸이 아닌 페닐 또는 피리딜 모이어티로 치환된 벤즈아미드 코어 구조를 갖는 신규 P2X3 유형 수용체 길항제를 개시하고 있으며, 본 발명의 화합물과 상이한 상기 화합물을 제공한다.
WO2008/000645 (로슈)는 P2X 퓨린성 수용체와 연관된 질환의 치료에 유용한 P2X3 및/또는 P2X2/3 수용체 길항제 화합물을 다룬다. 제1항의 화학식에 따르면, 벤즈아미드 화합물은 테트라졸로 치환된다. 게다가, 이들은 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 또는 티오페닐과 같은 치환기를 가질 수 있다. 그러나, 티아졸릴 치환기된 것은 개시되어 있지 않다.
WO2009/077365, WO2009/077366, WO2009/077367 및 WO2009/077371 (로슈)은 P2X 퓨린성 수용체 및 보다 특히 P2X3 수용체 및/또는 P2X2/3 수용체 길항제와 연관된 질환의 치료에 유용한 것으로 언급된, 이미다졸, 트리아졸, 피라졸 또는 테트라졸로 치환된 벤즈아미드 유도체의 시리즈를 개시하고 있다. 제1항의 화학식에 따르면, 벤즈아미드 화합물은 추가의 치환기 R6, R7 및 R8 (이는 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알킬, 할로겐 원자 또는 시아노임)을 가질 수 있다. 그러나, 관능기 예컨대 -C2-C6-알킬-OR4, -(CH2)q-(C3-C7-시클로알킬), -(CH2)q-(6- 내지 12-원 헤테로비시클로알킬), -(CH2)q-(4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬), -(CH2)q-(5- 내지 10-원 헤테로아릴) 또는 -C2-C6-알키닐로 치환된 에테르는 개시되어 있지 않다.
US20100152203 (로슈)은 P2X 퓨린성 수용체와 연관된 질환의 치료에 유용한 화합물로서, R1이 티아디아졸릴이고, R2가 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 또는 티오페닐인 치환된 벤즈아미드를 개시하고 있으며, 보다 특히 비뇨생식기, 통증, 염증성, 위장 및 호흡기 질환, 상태 및 장애의 치료에 사용가능한 P2X3 수용체 및/또는 P2X2/3 수용체 길항제에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 벤즈아미드 화합물은 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알킬, 할로겐 원자 또는 시아노로 추가적으로 치환될 수 있다. 그러나, 관능기 예컨대 -C2-C6-알킬-OR4, -(CH2)q-(C3-C7-시클로알킬), -(CH2)q-(6- 내지 12-원 헤테로비시클로알킬), -(CH2)q-(4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬), -(CH2)q-(5- 내지 10-원 헤테로아릴) 또는 -C2-C6-알키닐로 치환된 에테르는 개시되어 있지 않다.
US20100324056 (로슈)은 P2X 퓨린성 수용체와 연관된 질환의 치료에 유용한 화합물로서, R1이 페닐, 티에닐, 피리미디닐, 피리다지닐 또는 피리디닐인 치환된 벤즈아미드를 개시하고 있으며, 보다 특히 비뇨생식기, 통증, 염증성, 위장 및 호흡기 질환, 상태 및 장애의 치료에 사용가능한 P2X3 수용체 및/또는 P2X2/3 수용체 길항제에 관한 것이다. 관능기 예컨대 -C2-C6-알킬-OR4, -(CH2)q-(C3-C7-시클로알킬), -(CH2)q-(6- 내지 12-원 헤테로비시클로알킬), -(CH2)q-(4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬), -(CH2)q-(5- 내지 10-원 헤테로아릴) 또는 -C2-C6-알키닐로 치환된 에테르는 개시되어 있지 않다.
US20100324069 (제넨테크)는 옥사졸론- 및 피롤리디논-치환된 벤즈아미드 및 P2X3 수용체 및/또는 P2X2/3 수용체 길항제와 연관된 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 그의 용도를 개시하고 있다. 제1항의 화학식에 따르면 벤즈아미드 화합물은 피리딘 또는 페닐로 추가로 치환된다. 벤즈아미드 코어 구조에서의 에테르-보유 기는 개시되어 있지 않다.
WO2006119504 (레노비스)는 부류 테트라히드로나프티리딘 및 테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘의 융합된 헤테로시클릭 화합물 및 이러한 화합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
WO2008123963 (레노비스)는 부류 테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘의 융합된 헤테로시클릭 화합물 및 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 포유동물에서 융합된 헤테로시클릭 화합물 및 그의 제약 조성물을 사용하여, 상태, 예컨대 (비제한적으로) 관절염, 파킨슨병, 알츠하이머병, 천식, 심근경색, 통증 증후군 (급성 및 만성 또는 신경병증성), 신경변성 장애, 정신분열증, 인지 장애, 불안, 우울증, 염증성 장 질환 및 자가면역 장애를 예방 및/또는 치료하고 신경보호를 촉진하는 방법이 또한 제공된다.
WO2008130481 (레노비스)은 부류 테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘의 2-시아노페닐 융합된 헤테로시클릭 화합물 및 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물을 개시하고 있다.
WO2010033168 (레노비스)은 P2X 퓨린성 수용체, 및 보다 특히 P2X3 수용체 및/또는 P2X2/3 수용체 길항제와 연관된 질환의 치료에 유용한 것으로 언급된 페닐 또는 피리딜로 치환된 벤즈아미드의 시리즈를 개시하고 있다. 그러나, 추가의 에테르 기를 갖는 벤즈아미드는 개시되어 있지 않다.
WO2009110985 (레노비스)는 페닐- 및 피리딜-치환된 벤즈아미드, 그러나 티아졸-치환된 벤즈아미드가 아닌 화합물, 및 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이며, 본 발명의 화합물과 상이한 상기 화합물을 제공한다.
WO2008/055840 (로슈)는 P2X 퓨린성 수용체, 보다 특히 P2X3 및/또는 P2X2/3 수용체 길항제와 연관된 질환을 치료하는데 사용될 수 있는, R2 (이는 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 또는 티오페닐임)로 치환된 티아졸- 및 옥사졸-치환된 벤즈아미드에 관한 것이다. 그러나, 티아졸 치환된 벤즈아미드는 사실상 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알킬, 할로-C1-C6-알콕시 기, 할로겐 원자 또는 시아노를 갖지만, 관능기 예컨대 -C2-C6-알킬-OR4, -(CH2)q-(C3-C7-시클로알킬), -(CH2)q-(6- 내지 12-원 헤테로비시클로알킬), -(CH2)q-(4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬), -(CH2)q-(5- 내지 10-원 헤테로아릴)또는 -C2-C6-알키닐로 치환된 에테르는 개시되어 있지 않다.
따라서, 상기 기재된 최신 기술은 본원에 정의된 바와 같은 본 발명의 화학식 I의 구체적 티아졸 치환된 벤즈아미드 화합물 또는 본원에 기재 및 정의되고 "본 발명의 화합물"로서 이하에 언급된 바와 같은 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약리학적 활성을 기재하지 않는다.
본 발명에 이르러, 본 발명의 상기 화합물이 놀랍고 유리한 특성을 갖는 것을 발견하였으며, 이는 본 발명의 기초를 구성한다.
특히, 본 발명의 상기 화합물은 놀랍게도 P2X3 수용체를 효과적으로 억제하는 것으로 밝혀진 바 있고, 따라서 하기 질환의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다:
ㆍ 비뇨생식기, 위장, 호흡기 및 통증-관련 질환, 상태 및 장애;
ㆍ 월경곤란증 (원발성 및 속발성 월경곤란증), 성교통증, 자궁내막증 및 자궁선근증; 자궁내막증-연관 통증; 자궁내막증-연관 증상, 여기서 상기 증상은 특히 월경곤란증, 성교통증, 배뇨곤란, 또는 배변장애임; 자궁내막증-연관 증식; 골반 과민성을 포함한 부인과 질환;
ㆍ 방광 출구 폐쇄와 연관된 요로 질환; 요실금 상태 예컨대 감소된 방광 용량, 증가된 배뇨 빈도, 절박 요실금, 복압성 요실금 또는 방광 과민성; 양성 전립선 비대; 전립선 비대증; 전립선염; 배뇨근 반사항진; 과민성 방광 및 과민성 방광과 관련된 증상, 여기서 상기 증상은 특히 증가된 빈뇨, 야간뇨, 요절박 또는 절박 요실금임; 골반 과민성; 요도염; 전립선염; 전립선통; 방광염, 특히 간질성 방광염; 특발성 방광 과민성 [Ford 2014, purines 2014, abstract book p15];
ㆍ 통증 증후군 (급성, 만성, 염증성 및 신경병증성 통증 포함), 바람직하게는 염증성 통증, 요통 외과적 통증, 내장통, 치통, 치주염, 월경전 통증, 자궁내막증-연관 통증, 섬유화 질환과 연관된 통증, 중추성 통증, 구강 작열감 증후군으로 인한 통증, 화상으로 인한 통증, 편두통으로 인한 통증, 군발성 두통, 신경 손상으로 인한 통증, 신경염으로 인한 통증, 신경통, 중독으로 인한 통증, 허혈성 손상으로 인한 통증, 간질성 방광염으로 인한 통증, 암 통증, 바이러스, 기생충 또는 박테리아 감염으로 인한 통증, 외상성 신경-손상으로 인한 통증, 외상후 손상 (골절 및 스포츠 손상 포함)으로 인한 통증, 삼차 신경통으로 인한 통증, 소섬유 신경병증과 연관된 통증, 당뇨병성 신경병증과 연관된 통증, 포진후 신경통, 만성 요통, 경부통 환상지통, 골반통 증후군, 만성 골반통, 신경종 통증, 복합 부위 통증 증후군, 위장 팽만과 연관된 통증, 만성 관절염성 통증 및 관련 신경통, 및 암과 연관된 통증, 모르핀-내성 통증, 화학요법, HIV 및 HIV 치료-유발 신경병증과 연관된 통증; 및 통각과민, 이질통, 기능성 장 장애 (예컨대 과민성 장 증후군) 및 관절염 (예컨대 골관절염, 류마티스 관절염 및 강직성 척추염)으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 장애와 연관된 통증;
ㆍ 간질, 부분 및 전신 발작;
ㆍ 만성 폐쇄성 폐 장애 (COPD) [Ford 2013, European Respiratory Society Annual Congress 2013], 천식 [Ford 2014, 8th Pain&Migraine Therapeutics Summit], 기관지연축, 폐 섬유증, 급성 기침, 만성 기침 예컨대 만성 특발성 및 만성 불응성 기침을 포함한 호흡기 장애;
ㆍ 과민성 장 증후군 (IBS), 염증성 장 질환 (IBD), 담도 산통 및 다른 담도 장애, 신산통, 설사-우세 IBS, 위식도 역류, 위장 팽만, 크론병 등을 포함한 위장 장애;
ㆍ 신경변성 장애 예컨대 알츠하이머병, 다발성 경화증, 파킨슨병, 뇌 허혈 및 외상성 뇌 손상;
ㆍ 심근경색, 지질 장애;
ㆍ 통각과민, 이질통, 기능성 장 장애 (예컨대 과민성 장 증후군), 통풍, 관절염 (예컨대 골관절염 [Ford 2014, 8th Pain&Migraine Therapeutics Summit], 류마티스 관절염 및 강직성 척추염), 구강 작열감 증후군, 화상, 편두통 또는 군발성 두통, 신경 손상, 외상성 신경 손상, 외상후 손상 (골절 및 스포츠 손상 포함), 신경염, 신경통, 중독, 허혈성 손상, 간질성 방광염, 암, 삼차 신경통, 소섬유 신경병증, 당뇨병성 신경병증, 만성 관절염 및 관련 신경통, HIV 및 HIV 치료-유발 신경병증, 소양증; 상처 치유 장애 및 골격의 질환 예컨대 관절의 변성으로 이루어진 군으로부터 선택된 통증-연관 질환 또는 장애
ㆍ 소양증.
본 발명의 화합물은 높은 P2X3 수용체 억제를 나타내며, 게다가 P2X2/3 수용체 대비 선택성을 나타낸다. P2X2/3 수용체 대비 P2X3 수용체의 선택적 억제는 P2X2/3 수용체 대비 적어도 3-배 선택성을 의미한다. 본 발명의 바람직한 화합물은 P2X2/3 수용체 대비 적어도 10-배 선택성을 나타낸다. 그에 더하여, 본 발명의 보다 바람직한 화합물은 의약으로서의 그의 용도에 유익한 추가의 유리한 특성, 예컨대 적합한 대사 안정성 및 경구 생체이용률을 제공하는 바람직한 약동학적 프로파일을 나타낸다. 그에 더하여, 본 발명의 보다 더 바람직한 화합물은 의약으로서의 그의 용도에 유익한 추가의 유리한 특성, 예컨대 적합한 대사 안정성 및 경구 생체이용률을 제공하는 바람직한 약동학적 프로파일, 및 유리한 심혈관 프로파일 및 적합한 CYP 억제 프로파일로부터 선택된 적어도 1종의 추가의 유리한 특성을 나타낸다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포괄한다.
<화학식 I>
Figure pct00001
여기서
R1은 할로겐 원자, C1-C4-알킬 또는 C3-C6-시클로알킬을 나타내고, 여기서 C1-C4-알킬은 동일하거나 상이한 1-5개의 할로겐 원자로 임의로 치환되고;
R2는 -C2-C6-알킬-OR4, -(CH2)q-(C3-C7-시클로알킬), -(CH2)q-(6- 내지 12-원 헤테로비시클로알킬), -(CH2)q-(4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬), -(CH2)q-(5- 내지 10-원 헤테로아릴) 또는 -C2-C6-알키닐을 나타내고;
여기서 상기 -(CH2)q-(C3-C7-시클로알킬), -(CH2)q-(6- 내지 12-원 헤테로비시클로알킬) 및 -(CH2)q-(4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬)은 임의의 고리 탄소 원자에서 동일하거나 상이하며 C1-C4 알킬 (동일하거나 상이한 1-5개의 할로겐 원자로 임으로 치환됨), 할로겐 원자, -NRaRb, COOR5 및 옥소 (=O)로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 독립적으로 임의의 고리 질소 원자는 상기 -(CH2)q-(6- 내지 12-원 헤테로비시클로알킬) 및 -(CH2)q-(4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬)에서 존재하는 경우에 Rc로 치환되고;
여기서 상기 -(CH2)q-(5- 내지 10-원 헤테로아릴)은 동일하거나 상이하며 C1-C4-알킬 (동일하거나 상이한 1-5개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), 할로겐 원자, -NRaRb 및 -COOR5로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R3은 수소 또는 C1-C4-알킬 (이는 동일하거나 상이한 1-5개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨)을 나타내고;
R4 및 R5는 수소 또는 C1-C4-알킬을 나타내고;
Ra 및 Rb는 수소 또는 C1-C4-알킬을 나타내고;
Rc는 수소, C1-C4-알킬 (동일하거나 상이한 1-5개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), -C(O)O-C1-C4-알킬, 또는 -C(O)-C1-C4-알킬을 나타내고;
A는 5- 내지 10-원 헤테로아릴을 나타내며, 이는 동일하거나 상이하며 할로겐 원자, C1-C3-알킬, 및 C1-C3-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 C1-C3-알킬 및 C1-C3-알콕시는 동일하거나 상이한 1-5개의 할로겐 원자로 임의로 치환되고;
q는 0, 1, 또는 2의 정수를 나타낸다.
본 발명은 추가로 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이다.
<화학식 Ia>
Figure pct00002
여기서 A, R1, R2 및 R3은 화학식 I에 정의된 바와 같은 의미를 갖고, 바람직하게는 R3은 C1-C4-알킬, 보다 바람직하게는 메틸을 나타낸다.
본 발명은 추가로 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 조합물, 이러한 질환과 연관된 통증의 치료를 위한 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 위한 의약을 제조하기 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
본문에 언급된 바와 같은 용어는 바람직하게는 하기 의미를 갖는다:
용어 "할로겐 원자", "할로-" 또는 " Hal-"은 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘 원자, 바람직하게는 플루오린 또는 염소 원자를 의미하는 것으로서 이해되어야 한다.
용어 "알킬"은 명시된 바와 같은 탄소 원자의 개수를 가지며 규칙으로서 R2의 경우에 2 내지 6개, 및 모든 다른 알킬 치환기에 대해 1 내지 4개, 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형, 포화, 1가 탄화수소 기, 예로서 및 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 이소-프로필, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이소-펜틸, 2-메틸부틸, 1-메틸부틸, 1-에틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 네오-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 2-에틸부틸, 1-에틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 또는 1,2-디메틸부틸 기, 또는 그의 이성질체를 의미하는 것으로서 이해되어야 한다. 특히, 상기 기는 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자 ("C1-C4-알킬"), 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 이소-프로필, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸 기, 보다 특히 1, 2 또는 3개의 탄소 원자 ("C1-C3-알킬"), 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필- 또는 이소-프로필 기, 및 보다 더 특히 1 또는 2개의 탄소 원자 ("C1-C2-알킬"), 예를 들어 메틸 또는 에틸 기를 갖는다.
용어 "1-5개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C1-C4-알킬" 또는 유사하게 "1-5개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C1-C3-알킬" 또는 "1-5개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알킬"은 선형 또는 분지형, 포화, 1가 탄화수소 기를 의미하는 것으로서 이해되어야 하며, 여기서 용어 "C1-C4-알킬", "C1-C3-알킬" 또는 "C1-C2-알킬"은 상기 정의되고, 여기서 1개 이상의 수소 원자는 동일하거나 상이한 할로겐 원자, 즉 서로 독립적인 1개의 할로겐 원자에 의해 대체된다. 특히, 할로겐은 플루오린 또는 염소이다.
용어 "1-5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C4-알킬" 또는 유사하게 "1-5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C3-알킬" 또는 "1-5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알킬"은 선형 또는 분지형, 포화, 1가 탄화수소 기를 의미하는 것으로서 이해되며, 여기서 용어 "C1-C4-알킬", "C1-C3-알킬" 또는 "C1-C2-알킬"은 상기 정의되고, 여기서 1개 이상의 수소 원자는 플루오린 원자에 의해 대체된다.
상기 "1-5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C4-알킬" 또는 "1-5개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C1-C4-알킬 기"는, 예를 들어, -CH2CH2CH2CF3이다.
유사하게, 상기 언급된 것은 "1-5개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C1-C3-알킬" 또는 "1-5개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알킬" 또는 "1-5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C3-알킬" 또는 "1-5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알킬"에 적용된다. 따라서 상기 "1-5개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C1-C3-알킬" 또는 "1-5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C3-알킬"은, 예를 들어, -CH2CH2CF3이다.
상기 "1-5개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알킬" 또는 "1-5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알킬"은, 예를 들어, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3, -CH2CHF2, 또는 -CH2CF3이다.
화학식 I 또는 Ia에서 R2가 -C2-C6-알킬-OR4인 단서 하에, "C2-C6-알킬"은 -CH2- 기를 통해 페놀계 산소와 결합된 C1-C5-알킬렌으로서 이해되어야 한다. 예를 들어 C1-C5-알킬렌은 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 이소-프로필렌, 이소-부틸렌, sec-부틸렌, tert-부틸렌, 이소-펜틸렌, 2-메틸부틸렌, 1-메틸부틸렌, 1-에틸프로필렌, 1,2-디메틸프로필렌, 네오-펜틸렌, 1,1-디메틸프로필렌이다.
화학식 I 또는 Ia에서 R2가 -C2-C6-알킬-OR4인 단서 하에, "C2-C6-알킬"은 또한 -CH-CH3 기를 통해 페놀계 산소에 결합된 C1-C4-알킬렌으로서 이해되어야 한다.
화학식 I 또는 Ia에서 R2가 -C2-C4-알킬-OR4인 단서 하에, "C2-C4-알킬"은 -CH2- 기를 통해 페놀계 산소와 결합된 C1-C3-알킬렌으로서 이해되어야 한다. 화학식 I 또는 Ia에서 R2가 -C2-C4-알킬-OR4인 단서 하에, "C2-C4-알킬"은 또한 -CH-CH3 기를 통해 페놀계 산소에 결합된 C1-C2-알킬렌으로서 이해되어야 한다.
화학식 I 또는 Ia에서 R2가 -C2-C4-알킬-OH인 단서 하에, "C2-C4-알킬"은 -CH2- 기를 통해 페놀계 산소와 결합된 C1-C3-알킬렌으로서 이해되어야 한다. 화학식 I 또는 Ia에서 R2가 -C2-C4-알킬-OH인 단서 하에, "C2-C4-알킬"은 또한 -CH-CH3 기를 통해 폐놀계 산소와 결합된 C1-C2-알킬렌으로서 이해되어야 한다.
화학식 I 또는 Ia에서 R2가 -C2-C6-알킬-OR4인 단서 하에, "-OR4"는 -C2-C6-알킬 쇄의 3급, 2급 또는 1급 탄소 원자에 있다.
화학식 I 또는 Ia에서 R2가 -C2-C4-알킬-OR4인 단서 하에, "-OR4"는 -C2-C4-알킬 쇄의 3급, 2급 또는 1급 탄소 원자에 있다.
화학식 I 또는 Ia에서 R2가 -C2-C4-알킬-OH인 단서 하에, "-OH"는 -C2-C4-알킬 쇄의 3급, 2급 또는 1급 탄소 원자에 있다.
예를 들어, 상기 -C2-C6-알킬-OR4는 3-히드록시부탄-2-일, (2R,3R)-3-히드록시부탄-2-일, (2S,3S)-3-히드록시부탄-2-일, (2R,3S)-3-히드록시부탄-2-일, (2S,3R)-3-히드록시부탄-2-일, (2R,3R)-3-메톡시부탄-2-일, (2S,3S)-3-메톡시부탄-2-일, (2R,3S)-3-메톡시부탄-2-일, (2S,3R)-3-메톡시부탄-2-일, 3-메톡시부탄-2-일, 2-히드록시-2-메틸프로판-1-일, 2-메톡시-2-메틸프로판-1-일, 3-히드록시프로판-1-일, 3-히드록시부탄-1-일, 3-히드록시-3-메틸부탄-1-일, 3-히드록시-2-메틸부탄-1-일, 3-히드록시-2,2-디메틸프로판-1-일, 4-히드록시-3-메틸부탄-2-일, 4-히드록시-3-메틸펜트-1-일, 4-히드록시-4-메틸펜트-1-일, 2-히드록시-2-메틸프로판-1-일, 2-메톡시-2-메틸-프로판-1-일, 2-메톡시에탄-1-일, 3-메톡시프로판-1-일, 4-메톡시부탄-1-일, 2-에톡시에탄-1-일, 3-에톡시프로판-1-일, 4-에톡시부탄-1-일, 2-이소-프로폭시에탄-1-일, 3-이소-프로폭시프로판-1-일, 4-이소-프로폭시부탄-1-일, 2-히드록시에탄-1-일, 3-히드록시-프로판-1-일, 4-히드록시부탄-1-일, 바람직하게는 3-히드록시부탄-2-일, (2R,3R)-3-히드록시부탄-2-일, (2S,3S)-3-히드록시부탄-2-일, (2R,3S)-3-히드록시부탄-2-일, (2S,3R)-3-히드록시부탄-2-일, 보다 바람직하게는 (2R,3R)-3-히드록시부탄-2-일, (2S,3S)-3-히드록시부탄-2-일이다.
예를 들어, 상기 -C2-C4-알킬-OR4 또는 -C2-C4-알킬-OH는 바람직하게는 3-히드록시부탄-2-일, (2R,3R)-3-히드록시부탄-2-일, (2S,3S)-3-히드록시부탄-2-일, (2R,3S)-3-히드록시부탄-2-일, (2S,3R)-3-히드록시부탄-2-일, 보다 바람직하게는 (2R,3R)-3-히드록시부탄-2-일, (2S,3S)-3-히드록시부탄-2-일이다.
용어 "알콕시"는 화학식 -O-알킬의 선형 또는 분지형, 포화, 1가, 탄화수소 기를 의미하는 것으로서 이해되어야 하며, 여기서 용어 "알킬"은 명시된 바와 같은 탄소 원자의 개수를 가지며 규칙으로서 1 내지 3개, 바람직하게는 1 내지 2개의 알킬 치환기, 특히 바람직하게는 1개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형, 포화, 1가 탄화수소 기를 의미하는 것으로서 정의된다. 특히, 상기 기는 1, 2 또는 3개의 탄소 원자 ("C1-C3-알콕시"), 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 또는 이소-프로폭시, 및 보다 더 특히 1 또는 2개의 탄소 원자 ("C1-C2-알콕시"), 예를 들어 메톡시 또는 에톡시 기를 갖는다.
용어 "1-5개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C1-C3-알콕시"는 선형 또는 분지형, 포화, 1가 탄화수소 기를 의미하는 것으로서 이해되어야 하며, 여기서 용어 "C1-C3-알콕시"는 상기 정의되고, 여기서 1개 이상의 수소 원자는 동일하거나 상이한 할로겐 원자, 즉 서로 독립적인 1개의 할로겐 원자에 의해 대체된다. 특히, 할로겐은 플루오린 또는 염소이다.
상기 "C1-C3-알콕시" 기는 1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환되며, 예를 들어, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, -OCH2CH2CF3, 또는 -OCH2CF2CF3이다. 특히, 플루오린으로 임의로 치환된 상기 "C1-C3-알콕시" 기는 -OCF3이다.
용어 "C2-C6-알키닐"은 1개 이상의 삼중 결합, 바람직하게는 1개의 삼중 결합을 함유하고, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자, 특히 3 또는 4개의 탄소 원자 ("C3-C4-알키닐")를 함유하는, 선형 또는 분지형, 1가 탄화수소 기를 의미하는 것으로서 이해되어야 한다. 상기 C2-C6-알키닐 기는, 예를 들어, 에티닐, 프로프-1-이닐, 프로프-2-이닐, 부트-1-이닐, 부트-2-이닐, 부트-3-이닐, 펜트-1-이닐, 펜트-2-이닐, 펜트-3-이닐, 펜트-4-이닐, 헥스-1-이닐, 헥스-2-이닐, 헥스-3-이닐, 헥스-4-이닐, 헥스-5-이닐, 1-메틸프로프-2-이닐, 2-메틸부트-3-이닐, 1-메틸부트-3-이닐, 1-메틸부트-2-이닐, 3-메틸부트-1-이닐, 1-에틸프로프-2-이닐, 3-메틸펜트-4-이닐, 2-메틸펜트-4-이닐, 1-메틸펜트-4-이닐, 2-메틸펜트-3-이닐, 1-메틸펜트-3-이닐, 4-메틸펜트-2-이닐, 1-메틸펜트-2-이닐, 4-메틸펜트-1-이닐, 3-메틸펜트-1-이닐, 2-에틸부트-3-이닐, 1-에틸부트-3-이닐, 1-에틸부트-2-이닐, 1-프로필프로프-2-이닐, 1-이소프로필프로프-2-이닐, 2,2-디메틸부트-3-이닐, 1,1-디메틸부트-3-이닐, 1,1-디메틸부트-2-이닐, 또는 3,3-디메틸부트-1-이닐 기이다. 특히, 상기 알키닐 기는 프로프-1-이닐 또는 프로프-2-이닐이다.
용어 "시클로알킬"은 명시된 바와 같은 탄소 원자의 개수를 가지며 규칙으로서 3 내지 7개 또는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 4개의 고리 탄소 원자를 갖는 포화, 1가, 모노시클릭 탄화수소 고리를 의미하는 것으로서 이해되어야 한다.
"C3-C7-시클로알킬"은 3, 4, 5, 6 또는 7개의 탄소 원자를 함유하는 포화, 1가, 모노시클릭 탄화수소 고리를 의미하는 것으로서 이해되어야 한다. 상기 C3-C7-시클로알킬 기는 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸 고리이다. 시클로알킬 탄소의 각각의 수소는 추가로 명시된 바와 같은 치환기에 의해 대체될 수 있다. 특히, 상기 고리는 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자 ("C3-C6-시클로알킬"), 바람직하게는 3 또는 4개의 탄소 원자 ("C3-C4-시클로알킬")를 함유한다.
화학식 I 또는 Ia에서 R2의 경우에, "(CH2)q-(C3-C7-시클로알킬)"에서 상기 "C3-C7-시클로알킬"은, 달리 나타내지 않는 한, 임의의 고리 탄소 원자에서 동일하거나 상이하며 C1-C4 알킬 (동일하거나 상이한 1-5개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), 할로겐 원자, -NRaRb, COOR5 및 옥소 (=O)로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 Ia에서 R2의 경우에, 상기 "C3-C4-시클로알킬" 그 자체 또는 "CH2-(C3-C4-시클로알킬)"에서 "C3-C4-시클로알킬"은, 달리 나타내지 않는 한, 임의의 고리 탄소 원자에서 동일하거나 상이하며 C1-C4-알킬 (동일하거나 상이한 1-5개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), 할로겐 원자, -NRaRb, -COOR5 및 옥소 (=O)로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
용어 "헤테로시클로알킬"은 명시된 바와 같은 고리 원자의 개수를 갖는 포화, 1가, 모노시클릭 탄화수소 고리를 의미하는 것으로서 이해되어야 하며, 여기서 탄화수소 고리 중 1, 2 또는 3개의 고리 원자는 O, S, S(=O), S(=O)2, 또는 N으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기에 의해 대체된다.
"4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬"은 4, 5, 6 또는 7개의 고리 원자를 함유하는, 상기 정의된 바와 같은 포화, 1가, 모노시클릭 "헤테로시클로알킬" 고리를 의미하는 것으로서 이해되어야 한다.
유사하게, "4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬"은 4, 5 또는 6개의 고리 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 포화, 1가, 모노시클릭 "헤테로시클로알킬" 고리를 의미하는 것으로서 이해되어야 한다.
화학식 I 또는 Ia에서 R2의 경우에, 상기 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬은, 달리 나타내지 않는 한, 임의의 고리 탄소 원자에서 동일하거나 상이하며 C1-C4 알킬 (동일하거나 상이한 1-5개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), 할로겐 원자, -NRaRb, COOR5 및 옥소 (=O)로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 독립적으로 임의의 고리 질소 원자는 상기 4- 내지 7-원 또는 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬에서 존재하는 경우에 Rc로 치환되고; 상기 4- 내지 7-원 또는 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬 기가 탄소 원자 또는 존재하는 경우에 질소 원자 중 임의의 것을 통해 분자의 나머지에 부착되는 것이 가능하다. 따라서, 지정된 원자의 정상 원자가가 기존 상황 하에 초과되지 않는 경우에, 임의의 고리 질소 원자는 상기 4- 내지 7-원 또는 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬 기에서 존재하는 경우에 단지 Rc로 치환된다.
특히, 상기 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬은 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자 및 상기 언급된 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기 중 1 또는 2개를 함유할 수 있으며, 단 고리 원자의 총 개수는 7을 초과하지 않고, 보다 특히 상기 헤테로시클로알킬은 3, 4 또는 5개의 탄소 원자 및 상기 언급된 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기 중 1 또는 2개를 함유할 수 있으며, 단 고리 원자의 총 개수는 6을 초과하지 않는다 ("4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬").
특히, 비제한적으로, 예를 들어 상기 헤테로시클로알킬은 4-원 고리, 예컨대 아제티디닐, 옥세타닐, 또는 5-원 고리, 예컨대 테트라히드로푸라닐, 디옥솔리닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 또는 6-원 고리, 예컨대 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 디티아닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 또는 7-원 고리, 예컨대 디아제파닐 고리일 수 있다.
특히, 비제한적으로, 상기 헤테로시클로알킬은 보다 바람직한 실시양태에서 (3R)-테트라히드로푸란-3-일, (3S)-테트라히드로푸란-3-일, 4-메틸모르폴린-2-일, (2R)-4-메틸모르폴린-2-일, (2S)-4-메틸모르폴린-2-일, 4-메틸모르폴린-3-일, (3R)-4-메틸모르폴린-3-일 또는 (3S)-4-메틸모르폴린-3-일, 가장 바람직하게는 (2R)-4-메틸모르폴린-2-일일 수 있다.
용어 "6- 내지 12-원 헤테로비시클로알킬"은 포화, 1가 비시클릭 탄화수소 라디칼을 의미하는 것으로서 이해되어야 하며, 여기서 2개의 고리는 1 또는 2개의 공통 고리 원자를 공유하고, 여기서 상기 비시클릭 탄화수소 라디칼은 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소 원자 및 O, S, S(=O), S(=O)2, 또는 N으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 함유하며, 고리 원자의 총 개수는 12를 초과하지 않는다. 상기 6- 내지 12-원 헤테로비시클로알킬은, 달리 나타내지 않는 한, 임의의 고리 탄소 원자에서 동일하거나 상이하며 C1-C4 알킬 (동일하거나 상이한 1-5개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), 할로겐 원자, -NRaRb, COOR5 및 옥소 (=O)로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 독립적으로 임의의 고리 질소 원자는 상기 6- 내지 12-원 헤테로비시클로알킬에서 존재하는 경우에 Rc로 치환되며; 상기 6- 내지 12-원 헤테로비시클로알킬이 탄소 원자 또는 존재하는 경우에 질소 원자 중 임의의 것을 통해 분자의 나머지에 부착되는 것이 가능하다. 따라서, 지정된 원자의 정상 원자가가 기존 상황 하에 초과하지 않는 경우에 임의의 고리 질소 원자는 상기 6- 내지 12-원 헤테로비시클로알킬에서 존재하는 경우에 단지 Rc로 치환된다. 상기 6- 내지 12-원 헤테로비시클로알킬은, 예를 들어, 아자비시클로[3.3.0]옥틸, 아자비시클로[4.3.0]노닐, 디아자비시클로[4.3.0]노닐, 옥사자비시클로[4.3.0]노닐, 티아자비시클로[4.3.0]노닐 또는 아자비시클로[4.4.0]데실이다.
하기 정의된 바와 같은 헤테로스피로시클로알킬 및 가교된 헤테로시클로알킬은 또한 이 정의의 범주 내에 포함된다.
용어 "헤테로스피로시클로알킬"은 포화, 1가 비시클릭 탄화수소 라디칼을 의미하는 것으로서 이해되며, 여기서 2개의 고리는 1개의 공통 고리 원자를 공유하고, 여기서 상기 비시클릭 탄화수소 라디칼은 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소 원자, 및 O, S, S(=O), S(=O)2, 또는 N으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 함유하며, 단 고리 원자의 총 개수는 12를 초과하지 않는다. 상기 헤테로스피로시클로알킬이 탄소 원자 또는 존재하는 경우에 질소 원자의 임의의 것을 통해 분자의 나머지에 부착되는 것이 가능하다. 상기 헤테로스피로시클로알킬은, 예를 들어, 아자스피로[2.3]헥실, 아자스피로[3.3]헵틸, 옥사아자스피로[3.3]헵틸, 티아아자스피로[3.3]헵틸, 옥사스피로[3.3]헵틸, 옥사자스피로[5.3]노닐, 옥사자스피로[4.3]옥틸, 옥사자스피로[5.5]운데실, 디아자스피로[3.3]헵틸, 티아자스피로[3.3]헵틸, 티아자스피로[4.3]옥틸, 또는 아자스피로[5.5]데실이다.
용어 "가교된 헤테로시클로알킬"은 포화, 1가 비시클릭 탄화수소 라디칼을 의미하는 것으로서 이해되며, 여기서 2개의 고리는 즉시 인접하지 않은 2개의 공통 고리 원자를 공유하고, 여기서 상기 비시클릭 탄화수소 라디칼은 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소 원자, 및 O, S, S(=O), S(=O)2, 또는 N으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 함유하며, 단 고리 원자의 총 개수는 12를 초과하지 않는다. 상기 가교된 헤테로시클로알킬이 탄소 원자 또는 존재하는 경우에 질소 원자 중 임의의 것을 통해 분자의 나머지에 부착되는 것이 가능하다. 상기 가교된 헤테로시클로알킬은, 예를 들어, 아자비시클로[2.2.1]헵틸, 옥사자비시클로[2.2.1]헵틸, 티아자비시클로[2.2.1]헵틸, 디아자비시클로[2.2.1]헵틸, 아자비시클로[2.2.2]옥틸, 디아자비시클로[2.2.2]옥틸, 옥사자비시클로[2.2.2]옥틸, 티아자비시클로[2.2.2]옥틸, 아자비시클로[3.2.1]옥틸, 디아자비시클로[3.2.1]옥틸, 옥사자비시클로[3.2.1]옥틸, 티아자비시클로[3.2.1]옥틸, 아자비시클로[3.3.1]노닐, 디아자비시클로[3.3.1]노닐, 옥사자비시클로[3.3.1]노닐, 티아자비시클로[3.3.1]노닐, 아자비시클로[4.2.1]노닐, 디아자비시클로[4.2.1]노닐, 옥사자비시클로[4.2.1]노닐, 티아자비시클로[4.2.1]노닐, 아자비시클로[3.3.2]데실, 디아자비시클로[3.3.2]데실, 옥사자비시클로[3.3.2]데실, 티아자비시클로[3.3.2]데실 또는 아자비시클로[4.2.2]데실이다.
용어 "헤테로아릴"은 명시된 바와 같은 고리계 원자의 개수를 갖는 적어도 1개의 방향족 고리를 갖는 1가, 모노시클릭 또는 비시클릭 탄화수소 고리계를 의미하는 것으로서 이해되고, 여기서 1가, 모노시클릭 또는 비시클릭 탄화수소 고리계 1, 2 또는 3개의 고리 원자는 O, S, S(=O), S(=O)2, 또는 N으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기에 의해 대체된다.
"5- 내지 10-원 헤테로아릴"은 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴 ("5- 내지 10-원 헤테로아릴")을 의미하는 것으로서 이해되고, 여기서 1가, 모노시클릭 또는 비시클릭 탄화수소 고리계 중 1, 2 또는 3개의 고리 원자는 O, S, S(=O), S(=O)2, 또는 N으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기에 의해 대체된다. 특히, 헤테로아릴은 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 티아-4H-피라졸릴 등 및 그의 벤조 유도체, 예컨대, 예를 들어, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴 등; 또는 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐 등, 및 그의 벤조 유도체, 예컨대, 예를 들어, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 이소퀴놀리닐 등; 인돌리지닐 및 그의 벤조 유도체; 또는 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐 등으로부터 선택된다.
화학식 I 또는 Ia의 R2의 경우에, 상기 5- 내지 10-원 헤테로아릴은, 달리 나타내지 않는 한, 동일하거나 상이하며 C1-C4-알킬 (동일하거나 상이한 1-5개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), 할로겐 원자, -NRaRb 및 -COOR5로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 Ia의 R2의 경우에, 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된 상기 5- 내지 10-원 헤테로아릴은, 특히 존재하는 경우에 임의의 고리 N에서 C1-C2-알킬로 치환될 수 있다.
화학식 I 또는 Ia의 A의 경우에, 상기 5- 내지 10-원 헤테로아릴은, 달리 나타내지 않는 한, 동일하거나 상이하며 할로겐 원자, C1-C3-알킬, 및 C1-C3-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 C1-C3-알킬 및 C1-C3-알콕시는 동일하거나 상이한 1-5개의 할로겐 원자로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 Ia의 A의 경우에, "5- 또는 6-원 헤테로아릴"은 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴을 의미하는 것으로서 이해되고, 여기서 탄화수소 고리계 중 1, 2 또는 3개의 고리 원자는 O, S, S(=O), S(=O)2, 또는 N으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기에 의해 대체된다. 상기 "5- 또는 6-원 헤테로아릴"은, 달리 나타내지 않는 한, 동일하거나 상이하며 할로겐 원자, C1-C3-알킬, 및 C1-C3-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 C1-C3-알킬 및 C1-C3-알콕시는 동일하거나 상이한 1-5개의 할로겐 원자로 임의로 치환된다.
5-원 헤테로아릴 기는 바람직하게는 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 티아-4H-피라졸릴로부터 선택된다.
6-원 헤테로아릴 기는 바람직하게는 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐로부터 선택된다.
특히, 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 바람직하게는 동일하거나 상이하며 플루오린 또는 염소 원자, C1-C2-알킬 (1-5개의 플루오린 원자로 임의로 치환됨), 또는 C1-C2-알콕시 (1-5개의 플루오린 원자로 임의로 치환됨)로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된다.
특히, 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 1 또는 2개의 질소 원자(들)를 갖는 6-원 헤테로아릴이고, 동일하거나 상이하며 플루오린 또는 염소 원자, C1-C2-알킬 (1-5개의 플루오린 원자로 임의로 치환됨), 또는 C1-C2-알콕시 (1-5개의 플루오린 원자로 임의로 치환됨)로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된다.
바람직하게는 상기 6-원 헤테로아릴은 CF3-피리미디닐, 가장 바람직하게는 2-CF3-피리미딘-5-일이다. CF3-피리다지닐이 또한 바람직하며, 가장 바람직하게는 6-CF3-피리다진-3-일이다.
일반적으로, 및 달리 언급되지 않는 한, 용어 "헤테로아릴"은 그의 모든 가능한 이성질체 형태, 예를 들어 그의 위치 이성질체를 포함한다. 따라서, 일부 예시적인 비-제한적인 예에 대해, 용어 피리딜은 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 및 피리딘-4-일을 포함하거나; 또는 용어 피리미디닐은 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일 및 피리미딘-5-일을 포함하거나; 또는 용어 피리다지닐은 피리다진-3-일 및 피리다진-4-일을 포함하거나; 또는 용어 티아졸릴은 1,3-티아졸-5-일, 1,3-티아졸-4-일 및 1,3-티아졸-2-일을 포함한다.
본문 전반에 걸쳐 사용된 용어 "C1-C4"는 1 내지 4개의 유한 개수의 탄소 원자, 즉 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 기를 의미하는 것으로서 이해되어야 하며, 예를 들어 "C1-C4-알킬"의 정의의 문맥에서, 1 내지 4개의 유한 개수의 탄소 원자, 즉 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 의미하는 것으로서 이해되어야 한다.
본문 전반에 걸쳐 사용된 용어 "C2-C6"은 2 내지 6개의 유한 개수의 탄소 원자, 즉 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 기를 의미하는 것으로서 이해되어야 하며, 예를 들어 "C2-C6-알킬"의 정의의 문맥에서, 2 내지 6개의 유한 개수의 탄소 원자, 즉 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자의 갖는 알킬 기를 의미하는 것으로서 이해되어야 한다. 상기 용어 "C2-C6"은 그 안에 포함된 임의의 하위-범위, 예를 들어 C2-C6, C3-C5, C3-C4, C2-C3, C2-C4, C2-C5; 특히 C2-C3으로서 해석되어야 한다.
정의 "C1-C3-알콕시"의 문맥에 사용된 용어 "C1-C3"은 1 내지 3개의 유한 개수의 탄소 원자, 즉 1, 2 또는 3개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 기를 의미하는 것으로서 이해되어야 한다.
동일한 것이 달리 언급된 본원에 언급된 바와 같은 "알킬", 알키닐 또는 "알콕시"에 적용되며, 이는 통상의 기술자에 의해 이해되어야 한다.
예를 들어 용어 "C1-C6"은 그 안에 포함된 임의의 하위-범위, 예를 들어 C1-C6, C2-C3, C2-C6, C3-C4, C1-C2, C1-C3, C1-C4, C1-C5; 특히 C1-C2, C1-C3, C1-C4, C1-C5, C1-C6; 보다 특히 C1-C4로서 해석되어야 함이 추가로 이해되어야 한다.
유사하게, 상기 언급된 것은 동일하거나 상이한 1-5개의 할로겐으로 임의로 치환된 "C1-C4-알킬", "C1-C3-알킬", "C1-C3-알콕시", "C1-C2-알킬" 또는 "C1-C2-알콕시"에 적용된다.
유사하게, 본문 전반에 걸쳐, 예를 들어 "C2-C6-알키닐"의 정의의 문맥에서 사용된 본원에 사용된 용어 "C2-C6"은 2 내지 6개의 유한 개수의 탄소 원자, 즉 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 알키닐 기를 의미하는 것으로서 이해되어야 한다. 상기 용어 "C2-C6"은 그에 포함된 임의의 하위-범위, 예를 들어 C2-C6, C3-C5, C3-C4, C2-C3, C2-C4, C2-C5; 특히 C2-C3 및 C2-C4로서 해석되어야 함이 추가로 이해되어야 한다.
추가로, 본문 전반에 걸쳐 사용된, 용어 "C3-C7"은 3 내지 7개의 유한 개수의 탄소 원자, 즉 3, 4, 5, 6 또는 7개의 탄소 원자를 갖는 기를 의미하는 것으로서 이해되어야 하며, 예를 들어 "C3-C7-시클로알킬"의 정의의 문맥에서, 이는 3 내지 7개의 유한 개수의 탄소 원자, 즉 3, 4, 5, 6 또는 7개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 기를 의미하는 것으로서 이해되어야 한다. 상기 용어 "C3-C7"은 그에 포함된 임의의 하위-범위, 예를 들어 C3-C6, C4-C5, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C5-C7; 특히 C3-C6으로서 해석되어야 함이 추가로 이해되어야 한다.
용어 "치환된"은 지정된 원자 상의 1개 이상의 수소가 나타낸 기로부터의 선택으로 대체되며, 단 지정된 원자의 정상 원자가가 기존 상황 하에 초과되지 않으며 치환은 안정한 화합물을 생성함을 의미한다. 치환기 및/또는 가변기의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다.
용어 "임의로 치환된"은 치환기의 개수가 0일 수 있음을 의미한다. 달리 나타내지 않는 한, 임의로 치환된 기는 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 원자 상에서 수소 원자를 비-수소 치환기로 대체함으로써, 수용될 수 있는 만큼 임의적인 치환기로 치환될 수 있다. 통상적으로, 임의적인 치환기 (존재하는 경우)의 개수는 1 내지 5, 특히 1 내지 3의 범위이다.
본원에 사용된 용어 "1개 이상"은, 예를 들어 본 발명의 화학식의 화합물의 치환기의 정의에서, "1, 2, 3, 4 또는 5개, 특히 1, 2, 3 또는 4개, 보다 특히 1, 2 또는 3개, 보다 더 특히 1 또는 2개"를 의미하는 것으로서 이해된다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 모든 적합한 동위원소 변형을 포함한다. 본 발명의 화합물의 동위원소 변형은 적어도 1개의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 통상적으로 또는 우세하게 발견되는 원자 질량과 상이한 원자 질량을 갖는 원자에 의해 대체된 것으로서 정의된다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오린 및 염소의 동위원소 예컨대 각각 2H (중수소), 3H (삼중수소), 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F 및 36Cl을 포함한다. 본 발명의 화합물의 특정 동위원소 변형, 예를 들어 1개 이상의 방사성 동위원소 예컨대 3H 또는 14C가 혼입된 것은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 삼중수소화 및 탄소-14, 즉, 14C 동위원소는 그의 제조 용이성 및 검출감도로 인해 특히 바람직하다. 추가로, 동위원소 예컨대 중수소로의 치환은 보다 큰 대사 안정성으로부터 발생하는 특정의 치료 이점, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건을 제공할 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 본 발명의 화합물의 동위원소 변형은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 공지된 통상적인 절차에 의해 예컨대 예시적인 방법에 의해 또는 하기 실시예에 기재된 제조법에 의해 적합한 시약의 적절한 동위원소 변형을 사용하여 제조될 수 있다.
광학 이성질체는 통상적인 방법에 따른 라세미 혼합물의 분해, 예를 들어, 광학 활성 산 또는 염기를 사용한 부분입체이성질체 염의 형성 또는 공유 부분입체이성질체의 형성에 의해 수득될 수 있다. 적절한 산의 예는 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디톨루오일타르타르산 및 캄포르술폰산이다. 부분입체이성질체의 혼합물은 그의 물리적 및/또는 화학적 차이를 기초로 하여 관련 기술분야에 공지된 방법, 예를 들어, 크로마토그래피 또는 분별 결정화에 의해 그의 개별 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 이어서, 광학 활성 염기 또는 산은 분리된 부분입체이성질체 염으로부터 유리된다. 광학 이성질체의 분리를 위한 상이한 방법은 거울상이성질체의 분리를 최대화하도록 최적으로 선택된, 통상적인 유도체화를 포함하거나 포함하지 않는 키랄 크로마토그래피 (예를 들어, 키랄 HPLC 칼럼)의 사용을 수반한다. 적합한 키랄 HPLC 칼럼은 다이셀에 의해 제조된 것, 예를 들어 특히 키랄셀 OD 및 키랄셀 OJ이며, 이들 모두는 상용적으로 선택가능하다. 유도체화를 포함하거나 포함하지 않는 효소적 분리가 또한 유용하다. 본 발명의 광학 활성 화합물은 광학 활성 출발 물질을 이용하는 키랄 합성에 의해서도 마찬가지로 수득될 수 있다.
상이한 유형의 이성질체를 서로 제한하기 위해, IUPAC 규칙 섹션 E (Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976)를 참조한다.
추가로, 본 발명의 화합물은 호변이성질체로서 존재할 수 있다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 가능한 호변이성질체를 단일 호변이성질체로서, 또는 임의의 비의 상기 호변이성질체의 임의의 혼합물로서 포함한다.
본 발명은 또한 본원에 개시된 바와 같은 화합물의 유용한 형태, 예컨대 대사물, 수화물, 용매화물, 전구약물, 염, 특히 제약상 허용되는 염, 및 공-침전물에 관한 것이다.
단어 화합물, 염, 다형체, 수화물, 용매화물 등의 복수 형태가 본원에 사용된 경우에, 이는 또한 단일 화합물, 염, 다형체, 이성질체, 수화물, 용매화물 등을 의미하는 것으로 여겨진다.
"안정한 화합물" 또는 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터의 유용한 순도 등급으로의 단리 및 효과적인 치료제로의 제제화를 견디기에 충분히 견고한 화합물을 의미한다.
본 발명의 화합물은 수화물로서, 또는 용매화물로서 존재할 수 있으며, 여기서 본 발명의 화합물은, 예를 들어 화합물의 결정 격자의 구조적 요소로서 극성 용매, 특히 물, 메탄올 또는 에탄올을 함유한다. 극성 용매, 특히 물의 양은 화학량론적 또는 비-화학량론적 비로 존재할 수 있다. 화학량론적 용매화물, 예를 들어 수화물의 경우에, 각각 헤미-, (세미-), 모노-, 세스퀴-, 디-, 트리-, 테트라-, 펜타- 등의 용매화물 또는 수화물이 각각 가능하다. 본 발명은 모든 이러한 수화물 또는 용매화물을 포함한다.
추가로, 본 발명의 화합물은 유리 형태로, 예를 들어 유리 염기로서, 또는 유리 산으로서, 또는 쯔비터이온으로서 존재할 수 있거나, 또는 염 형태로 존재할 수 있다. 상기 염은 통상적으로 제약학에 사용되는 임의의 염, 유기 또는 무기 부가염, 특히 임의의 제약상 허용되는 유기 또는 무기 부가염일 수 있다.
용어 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 비교적 비-독성, 무기 또는 유기 산 부가염을 지칭한다. 예를 들어, 문헌 [S. M. Berge, et al. "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19]을 참조한다. 본 발명의 화합물의 적합한 제약상 허용되는 염은, 예를 들어, 쇄 또는 고리 내에 질소 원자를 보유하며, 예를 들어, 충분히 염기성인 본 발명의 화합물의 산 부가염, 예컨대 무기 산, 예컨대 예를 들어, 염산, 브로민화수소산, 아이오딘화수소산, 황산, 이황산, 인산, 또는 질산과의, 또는 유기 산, 예컨대 예를 들어, 포름산, 아세트산, 아세토아세트산, 피루브산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 부티르산, 헥산산, 헵탄산, 운데칸산, 라우르산, 벤조산, 살리실산, 2-(4-히드록시벤조일)-벤조산, 캄포르산, 신남산, 시클로펜탄프로피온산, 디글루콘산, 3-히드록시-2-나프토산, 니코틴산, 파모산, 펙틴산, 과황산, 3-페닐프로피온산, 피크르산, 피발산, 2-히드록시에탄술포네이트, 이타콘산, 술팜산, 트리플루오로메탄술폰산, 도데실황산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 파라-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 나프탈린디술폰산, 캄포르술폰산, 시트르산, 타르타르산, 스테아르산, 락트산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말산, 아디프산, 알긴산, 말레산, 푸마르산, D-글루콘산, 만델산, 아스코르브산, 글루코헵탄산, 글리세로인산, 아스파르트산, 술포살리실산, 헤미황산, 또는 티오시안산과의 산 부가염일 수 있다.
추가로, 충분히 산성인 본 발명의 화합물의 또 다른 적합한 제약상 허용되는 염은 알칼리 금속 염, 예를 들어 나트륨 또는 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예를 들어 칼슘 또는 마그네슘 염, 암모늄 염 또는 생리학상 허용되는 양이온을 제공하는 유기 염기와의 염, 예를 들어 N-메틸-글루카민, 디메틸-글루카민, 에틸-글루카민, 리신, 디시클로헥실아민, 1,6-헥사디아민, 에탄올아민, 글루코사민, 사르코신, 세리놀, 트리스-히드록시-메틸-아미노메탄, 아미노프로판디올, 소바크-염기, 1-아미노-2,3,4-부탄트리올과의 염이다. 추가적으로, 염기성 질소 함유 기는 저급 알킬 할라이드, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드; 디알킬 술페이트, 예컨대 디메틸, 디에틸 및 디부틸 술페이트; 및 디아밀 술페이트, 장쇄 할라이드, 예컨대 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드, 아르알킬 할라이드, 예컨대 벤질 및 페네틸 브로마이드 등과 같은 작용제로 4급화될 수 있다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 추가로, 청구된 화합물의 산 부가염이 다수의 공지된 방법 중 임의의 것을 통해 화합물을 적절한 무기 또는 유기 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있음을 인지할 것이다. 대안적으로, 본 발명의 산성 화합물의 알칼리 금속 염 및 알칼리 토금속 염은 다양한 공지된 방법을 통해 본 발명의 화합물을 적절한 염기와 반응시킴으로써 제조된다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 가능한 염을 단일 염으로서, 또는 임의의 비의 상기 염의 임의의 혼합물로서 포함한다.
달리 나타내지 않는 한, 본 발명의 화합물은 또한 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물로 지칭된다.
본원에 사용된 용어 "생체내 가수분해성 에스테르"는 카르복시 또는 히드록시 기를 함유하는 본 발명의 화합물의 생체내 가수분해성 에스테르, 예를 들어 인간 또는 동물 신체에서 가수분해되어 모 산 또는 알콜을 생성하는 제약상 허용되는 에스테르를 의미하는 것으로서 이해된다. 카르복시에 적합한 제약상 허용되는 에스테르는, 예를 들어 알킬, 시클로알킬 및 임의로 치환된 페닐알킬, 특히 벤질 에스테르, C1-C6 알콕시메틸 에스테르, 예를 들어 메톡시메틸, C1-C6 알카노일옥시메틸 에스테르, 예를 들어 피발로일옥시메틸, 프탈리딜 에스테르, C3-C8 시클로알콕시-카르보닐옥시-C1-C6 알킬 에스테르, 예를 들어 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸; 1,3-디옥솔렌-2-오닐메틸 에스테르, 예를 들어 5-메틸-1,3-디옥솔렌-2-오닐메틸; 및 C1-C6-알콕시카르보닐옥시에틸 에스테르, 예를 들어 1-메톡시카르보닐옥시에틸을 포함하며, 본 발명의 화합물의 임의의 카르복시 기에서 형성될 수 있다. 히드록시 기를 함유하는 본 발명의 화합물의 생체내 가수분해성 에스테르는 무기 에스테르, 예컨대 포스페이트 에스테르 및 [알파]-아실옥시알킬 에테르, 및 에스테르의 생체내 가수분해의 결과로서 분해되어 모 히드록시 기를 제공하는 관련 화합물을 포함한다. [알파]-아실옥시알킬 에테르의 예는 아세톡시메톡시 및 2,2-디메틸프로피오닐옥시메톡시를 포함한다. 히드록시를 위한 생체내 가수분해성 에스테르 형성 기의 선택은 알카노일, 벤조일, 페닐아세틸 및 치환된 벤조일 및 페닐아세틸, 알콕시카르보닐 (알킬 카르보네이트 에스테르 제공), 디알킬카르바모일 및 N-(디알킬아미노에틸)-N-알킬카르바모일 (카르바메이트 제공), 디알킬아미노아세틸 및 카르복시아세틸을 포함한다. 본 발명은 모든 이러한 에스테르를 포괄한다.
게다가, 본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 가능한 결정질 형태 또는 다형체를 단일 다형체로서, 또는 임의의 비의 1종 초과의 다형체의 혼합물로서 포함한다.
제1 측면에 따르면, 본 발명은 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포괄한다.
<화학식 Ia>
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여기서 A, R1, R2 및 R3은 화학식 I에 정의된 바와 같은 의미를 갖고, 바람직하게는 R3은 C1-C4-알킬, 보다 바람직하게는 메틸을 나타낸다.
A는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 바람직하게는 임의로 치환된 6-원 헤테로아릴을 나타내고;
여기서 R1, R2 및 R3은 화학식 I에 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 것인
화학식 I의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물이 또한 바람직하다.
A는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 바람직하게는 임의로 치환된 6-원 헤테로아릴을 나타내고;
여기서 R1, R2 및 R3은 화학식 Ia에 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 것인
화학식 Ia의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물이 또한 바람직하다.
R1은 C1-C4-알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸을 나타내고;
여기서 A, R2 및 R3은 화학식 I에 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 것인
화학식 I의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물이 추가적으로 바람직하다.
R1은 C1-C4-알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸을 나타내고;
여기서 A, R2 및 R3은 화학식 Ia에 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 것인
화학식 Ia의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물이 추가적으로 바람직하다.
R1은 할로겐 원자, 바람직하게는 클로로를 나타내고;
여기서 A, R2 및 R3은 화학식 I에 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 것인
화학식 I의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물이 추가적으로 바람직하다.
R1은 할로겐 원자, 바람직하게는 클로로를 나타내고;
여기서 A, R2 및 R3은 화학식 Ia에 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 것인
화학식 Ia의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물이 추가적으로 바람직하다.
R3은 C1-C4-알킬, 바람직하게는 메틸을 나타내고;
여기서 R1, R2 및 A는 화학식 I에 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 것인
화학식 I의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물이 또한 바람직하다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
R2는 -C2-C4-알킬-OR4, -CH2-(C3-C4-시클로알킬), C3-C4-시클로알킬, -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬), 또는 -C2-C4-알키닐을 나타내고;
여기서 상기 -CH2-(C3-C4-시클로알킬), C3-C4-시클로알킬 및 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)은 임의의 고리 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 독립적으로 임의의 고리 질소 원자는 상기 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)에서 존재하는 경우에 Rc로 치환되고;
q는 0의 정수를 나타내고;
여기서 A, Rc, R1 및 R3은 화학식 I에 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 것인
화학식 I의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
R2는 -C2-C3-알킬-OR4, -CH2-(C3-C4-시클로알킬), C3-C4-시클로알킬, -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬), 또는 -C2-C4-알키닐을 나타내고;
여기서 상기 -CH2-(C3-C4-시클로알킬), C3-C4-시클로알킬 및 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)은 임의의 고리 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 독립적으로 임의의 고리 질소 원자는 상기 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)에서 존재하는 경우에 Rc로 치환되고;
q는 0의 정수를 나타내고;
여기서 A, Rc, R1 및 R3은 화학식 I에 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 것인
화학식 I의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
R2는 -C2-C4-알킬-OR4, -CH2-(C3-C4-시클로알킬), C3-C4-시클로알킬, -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬), 또는 -C2-C4-알키닐을 나타내고;
여기서 상기 -CH2-(C3-C4-시클로알킬), C3-C4-시클로알킬 및 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)은 임의의 고리 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 독립적으로 임의의 고리 질소 원자는 상기 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)에서 존재하는 경우에 Rc로 치환되고;
q는 0의 정수를 나타내고;
여기서 A, Rc, R1 및 R3은 화학식 Ia에 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 것인
화학식 Ia의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
R2는 -C2-C3-알킬-OR4, -CH2-(C3-C4-시클로알킬), C3-C4-시클로알킬, -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬), 또는 -C2-C4-알키닐을 나타내고;
여기서 상기 -CH2-(C3-C4-시클로알킬), C3-C4-시클로알킬 및 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)은 임의의 고리 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 독립적으로 임의의 고리 질소 원자는 상기 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)에서 존재하는 경우에 Rc로 치환되고;
q는 0의 정수를 나타내고;
여기서 A, Rc, R1 및 R3은 화학식 Ia에 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 것인
화학식 Ia의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
R2는 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)을 나타내고; 여기서 (CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)은 임의의 고리 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 독립적으로 임의의 고리 질소 원자는 상기 -(CH2)q-(4 내지 6-원 헤테로시클로알킬)에서 존재하는 경우에 Rc로 치환되고; 여기서 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)은 바람직하게는 -(CH2)q-모르폴리닐이고;
q는 1의 정수를 나타내고;
여기서 A, Rc, R1 및 R3은 화학식 I에 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 것인
화학식 I의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
R2는 -(CH2)q-모르폴리닐을 나타내고, 여기서 고리 질소 원자는 Rc로 치환되고;
Rc는 메틸을 나타내고;
q는 1의 정수를 나타내고;
여기서 A, R1 및 R3은 화학식 I에 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 것인
화학식 I의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
R2는 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)을 나타내고; 여기서 (CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)은 임의의 고리 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 독립적으로 임의의 고리 질소 원자는 상기 -(CH2)q-(4 내지 6-원 헤테로시클로알킬)에서 존재하는 경우에 Rc로 치환되고; 여기서 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)은 바람직하게는 -(CH2)q-모르폴리닐이고;
q는 1의 정수를 나타내고;
여기서 A, Rc, R1 및 R3은 화학식 Ia에 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 것인
화학식 Ia의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
R2는 -(CH2)q-모르폴리닐을 나타내고, 여기서 고리 질소 원자는 Rc로 치환되고;
Rc는 메틸을 나타내고;
q는 1의 정수를 나타내고;
여기서 A, R1 및 R3은 화학식 Ia에 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 것인
화학식 Ia의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
R2는 -C2-C4-알킬-OH를 나타내고;
여기서 A, R1 및 R3은 화학식 I에 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 것인
화학식 I의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
R2는 -C2-C4-알킬-OH를 나타내고;
여기서 A, R1 및 R3은 화학식 Ia에 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 것인
화학식 Ia의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
A는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 바람직하게는 임의로 치환된 6-원 헤테로아릴을 나타내고;
R1은 C1-C4-알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸을 나타내고;
여기서 R2 및 R3은 화학식 I에 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 것인
화학식 I의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
A는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 바람직하게는 임의로 치환된 6-원 헤테로아릴을 나타내고;
R1은 C1-C4-알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸을 나타내고;
여기서 R2 및 R3은 화학식 Ia에 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 것인
화학식 Ia의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
A는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 바람직하게는 임의로 치환된 6-원 헤테로아릴을 나타내고;
R1은 할로겐 원자, 바람직하게는 클로로를 나타내고;
여기서 R2 및 R3은 화학식 I에 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 것인
화학식 I의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
A는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 바람직하게는 임의로 치환된 6-원 헤테로아릴을 나타내고;
R1은 할로겐 원자, 바람직하게는 클로로를 나타내고;
여기서 R2 및 R3은 화학식 Ia에 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 것인
화학식 Ia의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이다.
A는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 바람직하게는 임의로 치환된 6-원 헤테로아릴을 나타내고;
R3은 C1-C4-알킬, 바람직하게는 메틸을 나타내고;
여기서 R1 및 R2는 화학식 I에 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 것인
화학식 I의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물이 또한 바람직하다.
A는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 바람직하게는 임의로 치환된 6-원 헤테로아릴을 나타내고;
R1은 C1-C4-알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸을 나타내고;
R3은 C1-C4-알킬, 바람직하게는 메틸을 나타내고;
여기서 R2는 화학식 I에 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 것인
화학식 I의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물이 추가적으로 바람직하다.
A는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 바람직하게는 임의로 치환된 6-원 헤테로아릴을 나타내고;
R1은 할로겐 원자, 바람직하게는 클로로를 나타내고;
R3은 C1-C4-알킬, 바람직하게는 메틸을 나타내고;
여기서 R2는 화학식 I에 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 것인
화학식 I의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물이 추가적으로 바람직하다.
바람직한 실시양태는
A는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 바람직하게는 임의로 치환된 6-원 헤테로아릴을 나타내고;
R1은 C1-C4-알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸을 나타내고;
R2는 -C2-C4-알킬-OR4, -CH2-(C3-C4-시클로알킬), C3-C4-시클로알킬, -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬), 또는 -C2-C4-알키닐을 나타내고;
여기서 상기 -CH2-(C3-C4-시클로알킬), C3-C4-시클로알킬 및 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)은 임의의 고리 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 독립적으로 임의의 고리 질소 원자는 상기 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)에서 존재하는 경우에 Rc로 치환되고;
R3은 C1-C4-알킬, 바람직하게는 메틸을 나타내고;
q는 0의 정수를 나타내고,
여기서 Rc는 화학식 I에서와 같이 정의되는 것인
화학식 I의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이다.
바람직한 실시양태는
A는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 바람직하게는 임의로 치환된 6-원 헤테로아릴을 나타내고;
R1은 C1-C4-알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸을 나타내고;
R2는 -C2-C3-알킬-OR4, -CH2-(C3-C4-시클로알킬), C3-C4-시클로알킬, -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬), 또는 -C2-C4-알키닐을 나타내고;
여기서 상기 -CH2-(C3-C4-시클로알킬), C3-C4-시클로알킬 및 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)은 임의의 고리 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 독립적으로 임의의 고리 질소 원자는 상기 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)에서 존재하는 경우에 Rc로 치환되고;
R3은 C1-C4-알킬, 바람직하게는 메틸을 나타내고;
q는 0의 정수를 나타내고,
여기서 Rc는 화학식 I에서와 같이 정의된 것인
화학식 I의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이다.
바람직한 실시양태는
A는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 바람직하게는 임의로 치환된 6-원 헤테로아릴을 나타내고;
R1은 C1-C4-알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸을 나타내고;
R2는 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)을 나타내고; 여기서 (CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)은 임의의 고리 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 독립적으로 임의의 고리 질소 원자는 상기 -(CH2)q-(4 내지 6-원 헤테로시클로알킬)에서 존재하는 경우에 Rc로 치환되고; 여기서 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)은 바람직하게는 -(CH2)q-모르폴리닐이고;
R3은 C1-C4-알킬, 바람직하게는 메틸을 나타내고;
q는 1의 정수를 나타내고;
여기서 Rc는 화학식 I에서와 같이 정의된 것인
화학식 I의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이다.
바람직한 실시양태는
A는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 바람직하게는 임의로 치환된 6-원 헤테로아릴을 나타내고;
R1은 C1-C4-알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸을 나타내고;
R2는 -(CH2)q-모르폴리닐을 나타내고, 여기서 고리 질소 원자는 Rc로 치환되고;
Rc는 메틸을 나타내고;
R3은 C1-C4-알킬, 바람직하게는 메틸을 나타내고;
q는 1의 정수를 나타내는 것인
화학식 I의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이다.
바람직한 실시양태는
A는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 바람직하게는 임의로 치환된 6-원 헤테로아릴을 나타내고;
R1은 할로겐 원자, 바람직하게는 클로로를 나타내고;
R2는 -C2-C4-알킬-OH, 바람직하게는 3-히드록시부탄-2-일을 나타내고;
R3은 C1-C4-알킬, 바람직하게는 메틸을 나타내는 것인
화학식 I의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태는
A는 1 또는 2개의 질소 원자(들)를 적어도 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 바람직하게는 1 또는 2개의 질소 원자(들)를 갖는 6-원 헤테로아릴을 나타내고,
여기서 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 플루오린 또는 염소 원자, 1-5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알킬 또는 1-5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알콕시로부터 선택된 치환기로, 동일하거나 상이하게, 1 또는 2회 임의로 치환되고;
R1은 메틸 또는 에틸을 나타내고;
R2는 -C2-C3-알킬-OR4, 비치환된 -CH2-(C3-C4-시클로알킬), 비치환된 C3-C4-시클로알킬, 비치환된 (CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬), 또는 -C2-C4-알키닐을 나타내고;
R3은 메틸을 나타내고;
q는 0의 정수를 나타내는 것인
화학식 I의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태는
A는 1 또는 2개의 질소 원자(들)를 적어도 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 바람직하게는 1 또는 2개의 질소 원자(들)를 갖는 6-원 헤테로아릴을 나타내고,
여기서 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 플루오린 또는 염소 원자, 1-5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알킬 또는 1-5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알콕시로부터 선택된 치환기로, 동일하거나 상이하게, 1 또는 2회 임의로 치환되고;
R1은 메틸 또는 에틸을 나타내고;
R2는 임의로 치환된 (CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)을 나타내고, 여기서 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)은 임의의 고리 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 독립적으로 임의의 고리 질소 원자는 상기 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)에서 존재하는 경우에 Rc로 치환되고; 여기서 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)은 바람직하게는 -(CH2)q-모르폴리닐이고;
R3은 메틸을 나타내고;
q는 1의 정수를 나타내고,
여기서 Rc는 화학식 I에서와 같이 정의된 것인
화학식 I의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태는
A는 1 또는 2개의 질소 원자(들)를 적어도 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 바람직하게는 1 또는 2개의 질소 원자(들)를 갖는 6-원 헤테로아릴을 나타내고,
여기서 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 플루오린 또는 염소 원자, 1-5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알킬 또는 1-5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알콕시로부터 선택된 치환기로, 동일하거나 상이하게, 1 또는 2회 임의로 치환되고;
R1은 메틸 또는 에틸을 나타내고;
R2는 -(CH2)q-모르폴리닐을 나타내고, 여기서 고리 질소 원자는 화학식 I에 정의된 바와 같은 Rc로 치환되며, 바람직하게는 메틸로 치환되고;
R3은 메틸을 나타내고;
q는 1의 정수를 나타내는 것인
화학식 I의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태는
A는 1 또는 2개의 질소 원자(들)를 적어도 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 바람직하게는 1 또는 2개의 질소 원자(들)를 갖는 6-원 헤테로아릴을 나타내고,
여기서 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 플루오린 또는 염소 원자, 1-5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알킬 또는 1-5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알콕시로부터 선택된 치환기로, 동일하거나 상이하게, 1 또는 2회 임의로 치환되고;
R1은 클로로 원자를 나타내고;
R2는 -C2-C4-알킬-OH, 바람직하게는 3-히드록시부탄-2-일을 나타내고;
R3은 메틸을 나타내는 것인
화학식 I의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
A는 피리미디닐, 피리다지닐, 피리디닐, 피라지닐, 티아졸릴 또는 티아디아졸릴, 바람직하게는 피리미디닐, 피리다지닐, 티아졸릴 또는 티아디아졸릴, 보다 바람직하게는 피리미디닐, 피리다지닐 또는 티아디아졸릴을 나타내고, 여기서 상기 피리미디닐, 피리다지닐, 피리디닐, 피라지닐, 티아졸릴 및 티아디아졸릴은 임의로 치환되고;
여기서 R1, R2 및 R3은 화학식 I에 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 것인
화학식 I의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
A는 피리미디닐, 피리다지닐, 피리디닐, 피라지닐, 티아졸릴 또는 티아디아졸릴, 바람직하게는 피리미디닐, 피리다지닐, 티아졸릴 또는 티아디아졸릴, 보다 바람직하게는 피리미디닐, 피리다지닐 또는 티아디아졸릴을 나타내고, 여기서 상기 피리미디닐, 피리다지닐, 피리디닐, 피라지닐, 티아졸릴 및 티아디아졸릴은 임의로 치환되고;
여기서 R1, R2 및 R3은 화학식 Ia에 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 것인
화학식 Ia의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
A는 CF3-피리미디닐, 바람직하게는 2-CF3-피리미딘-5-일을 나타내고;
여기서 R1, R2 및 R3은 화학식 I에 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 것인
화학식 I의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
A는 CF3-피리미디닐, 바람직하게는 2-CF3-피리미딘-5-일을 나타내고;
여기서 R1, R2 및 R3은 화학식 Ia에 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 것인
화학식 Ia의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
A는 CF3-피리다지닐, 바람직하게는 6-CF3-피리다진-3-일을 나타내고;
여기서 R1, R2 및 R3은 화학식 I에 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 것인
화학식 I의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
A는 CF3-피리다지닐, 바람직하게는 6-CF3-피리다진-3-일을 나타내고;
여기서 R1, R2 및 R3은 화학식 Ia에 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 것인
화학식 Ia의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
R2는 임의로 치환된, 시클로프로필메틸, 테트라히드로푸란-3-일, 테트라히드로푸란-2-일메틸, 테트라히드로푸란-3-일메틸, 프로프-2-인-1-일, 부트-2-인-1-일, 옥세탄-3-일, 테트라히드로피란-4-일, 테트라히드로-2H-피란-4-일메틸, 피리딘-4-일, 피리딘-3-일, 1,3,4-티아디아졸-2-일, 1,3-티아졸-2-일, 2,2-디메틸-2-메톡시에틸, 메톡시에틸, 피페리딘-4-일, 피롤리딘-3-일 또는 아제티딘-3-일, 바람직하게는 비치환된 시클로프로필메틸, 비치환된 옥세탄-3-일, 비치환된 테트라히드로푸란-3-일을 나타내고;
여기서 R1, A 및 R3은 화학식 I에 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 것인
화학식 I의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
R2는 임의로 치환된, 3-히드록시부탄-2-일, 프로프-2-인-1-일, 부트-2-인-1-일, 2,2-디메틸-2-메톡시에틸, 메톡시에틸; 또는
시클로프로필메틸, 테트라히드로푸란-3-일, 테트라히드로푸란-2-일메틸, 테트라히드로푸란-3-일메틸, 옥세탄-3-일, 테트라히드로피란-4-일, 테트라히드로-2H-피란-4-일메틸, (4-메틸모르폴린-2-일)메틸, 피리딘-4-일, 피리딘-3-일, 1,3,4-티아디아졸-2-일, 1,3-티아졸-2-일, 피페리딘-4-일, 피롤리딘-3-일 또는 아제티딘-3-일,
바람직하게는 비치환된 시클로프로필메틸, 비치환된 옥세탄-3-일, 비치환된 (3R)-테트라히드로푸란-3-일, 비치환된 (3S)-테트라히드로푸란-3-일, [(2R)-4-메틸모르폴린-2-일]메틸, [(2S)-4-메틸모르폴린-2-일]메틸, (2R,3R)-3-히드록시부탄-2-일, (2S,3S)-3-히드록시부탄-2-일, (2S,3R)-3-히드록시부탄-2-일 또는 (2R,3S)-3-히드록시부탄-2-일을 나타내고;
여기서 R1, A 및 R3은 화학식 I에 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 것인
화학식 I의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
R2는 임의로 치환된, 시클로프로필메틸, 테트라히드로푸란-3-일, 테트라히드로푸란-2-일메틸, 테트라히드로푸란-3-일메틸, 프로프-2-인-1-일, 부트-2-인-1-일, 옥세탄-3-일, 테트라히드로피란-4-일, 테트라히드로-2H-피란-4-일메틸, 피리딘-4-일, 피리딘-3-일, 1,3,4-티아디아졸-2-일, 1,3-티아졸-2-일, 2,2-디메틸-2-메톡시에틸, 메톡시에틸, 피페리딘-4-일, 피롤리딘-3-일 또는 아제티딘-3-일, 바람직하게는 비치환된 시클로프로필메틸, 비치환된 옥세탄-3-일, 비치환된 테트라히드로푸란-3-일을 나타내고;
여기서 R1, A 및 R3은 화학식 Ia에 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 것인
화학식 Ia의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
R2는 임의로 치환된, 3-히드록시부탄-2-일, 프로프-2-인-1-일, 부트-2-인-1-일, 2,2-디메틸-2-메톡시에틸, 메톡시에틸; 또는
시클로프로필메틸, 테트라히드로푸란-3-일, 테트라히드로푸란-2-일메틸, 테트라히드로푸란-3-일메틸, 옥세탄-3-일, 테트라히드로피란-4-일, 테트라히드로-2H-피란-4-일메틸, (4-메틸모르폴린-2-일)메틸, 피리딘-4-일, 피리딘-3-일, 1,3,4-티아디아졸-2-일, 1,3-티아졸-2-일, 피페리딘-4-일, 피롤리딘-3-일 또는 아제티딘-3-일,
바람직하게는 비치환된 시클로프로필메틸, 비치환된 옥세탄-3-일, 비치환된 (3R)-테트라히드로푸란-3-일, 비치환된 (3S)-테트라히드로푸란-3-일, [(2R)-4-메틸모르폴린-2-일]메틸, [(2S)-4-메틸모르폴린-2-일]메틸, (2R,3R)-3-히드록시부탄-2-일, (2S,3S)-3-히드록시부탄-2-일, (2S,3R)-3-히드록시부탄-2-일 또는 (2R,3S)-3-히드록시부탄-2-일을 나타내고;
여기서 R1, A 및 R3은 화학식 Ia에 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 것인
화학식 Ia의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
R2는 비치환된 테트라히드로푸란-3-일 또는 비치환된 옥세탄-3-일을 나타내고;
여기서 R1, A 및 R3은 화학식 I에 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 것인
화학식 I의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
R2는 비치환된 (3R)-테트라히드로푸란-3-일, (3S)-테트라히드로푸란-3-일 또는 비치환된 옥세탄-3-일을 나타내고;
여기서 R1, A 및 R3은 화학식 I에 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 것인
화학식 I의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
R2는 비치환된 (3R)-테트라히드로푸란-3-일을 나타내고;
여기서 R1, A 및 R3은 화학식 I에 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 것인
화학식 I의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
R2는 [(2R)-4-메틸모르폴린-2-일]메틸, (2R,3R)-3-히드록시부탄-2-일, 또는 (2S,3S)-3-히드록시부탄-2-일을 나타내고;
여기서 R1, A 및 R3은 화학식 I에 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 것인
화학식 I의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
R2는 [(2R)-4-메틸모르폴린-2-일]메틸을 나타내고;
여기서 R1, A 및 R3은 화학식 I에 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 것인
화학식 I의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
R2는 (2R,3R)-3-히드록시부탄-2-일, 또는 (2S,3S)-3-히드록시부탄-2-일을 나타내고;
여기서 R1, A 및 R3은 화학식 I에 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 것인
화학식 I의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
R2는 비치환된 테트라히드로푸란-3-일 또는 비치환된 옥세탄-3-일을 나타내고;
여기서 R1, A 및 R3은 화학식 Ia에 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 것인
화학식 Ia의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
R2는 비치환된 (3R)-테트라히드로푸란-3-일, (3S)-테트라히드로푸란-3-일 또는 비치환된 옥세탄-3-일을 나타내고;
여기서 R1, A 및 R3은 화학식 Ia에 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 것인
화학식 Ia의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
R2는 비치환된 (3R)-테트라히드로푸란-3-일을 나타내고;
여기서 R1, A 및 R3은 화학식 Ia에 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 것인
화학식 Ia의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
R2는 [(2R)-4-메틸모르폴린-2-일]메틸, (2R,3R)-3-히드록시부탄-2-일 또는 (2S,3S)-3-히드록시부탄-2-일을 나타내고;
여기서 R1, A 및 R3은 화학식 Ia에 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 것인
화학식 Ia의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
R2는 [(2R)-4-메틸모르폴린-2-일]메틸을 나타내고;
여기서 R1, A 및 R3은 화학식 Ia에 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 것인
화학식 Ia의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
R2는 (2R,3R)-3-히드록시부탄-2-일, 또는 (2S,3S)-3-히드록시부탄-2-일을 나타내고;
여기서 R1, A 및 R3은 화학식 Ia에 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 것인
화학식 Ia의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
A는 6-원 헤테로아릴, 특히 피리미디닐 또는 피리다지닐을 나타내고;
여기서 상기 6-원 헤테로아릴은 플루오린 또는 염소 원자, 1-5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알킬 또는 1-5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알콕시로부터 선택된 치환기로, 동일하거나 상이하게, 1 또는 2회 임의로 치환되고;
R1은 메틸 또는 에틸을 나타내고;
여기서 R2 및 R3은 화학식 I에 정의된 바와 같은 의미를 갖는 것인
화학식 I의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
A는 6-원 헤테로아릴, 특히 피리미디닐 또는 피리다지닐을 나타내고;
여기서 상기 6-원 헤테로아릴은 플루오린 또는 염소 원자, 1-5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알킬 또는 1-5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알콕시로부터 선택된 치환기로, 동일하거나 상이하게, 1 또는 2회 임의로 치환되고;
R1은 메틸 또는 에틸을 나타내고;
여기서 R2 및 R3은 화학식 Ia에 정의된 바와 같은 의미를 갖는 것인
화학식 Ia의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
A는 6-원 헤테로아릴, 특히 피리미디닐 또는 피리다지닐을 나타내고;
여기서 상기 6-원 헤테로아릴은 플루오린 또는 염소 원자, 1-5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알킬 또는 1-5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알콕시로부터 선택된 치환기로, 동일하거나 상이하게, 1 또는 2회 임의로 치환되고;
R3은 메틸 기를 나타내고;
여기서 R1 및 R2는 화학식 I에 정의된 바와 같은 의미를 갖는 것인
화학식 I의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
A는 6-원 헤테로아릴, 특히 피리미디닐 또는 피리다지닐을 나타내고;
여기서 상기 6-원 헤테로아릴은 플루오린 또는 염소 원자, 1-5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알킬 또는 1-5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알콕시로부터 선택된 치환기로, 동일하거나 상이하게, 1 또는 2회 임의로 치환되고;
R2는 -C2-C4-알킬-OR4, -CH2-(C3-C4-시클로알킬), C3-C4-시클로알킬, -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬), 또는 -C2-C4-알키닐을 나타내고;
여기서 상기 -CH2-(C3-C4-시클로알킬), C3-C4-시클로알킬 및 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)은 임의의 고리 탄소 원자에서 동일하거나 상이하며 C1-C4-알킬 (동일하거나 상이한 1-5개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), 할로겐 원자, -NRaRb 및 -COOR5로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 독립적으로 임의의 고리 질소 원자는 상기 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)에서 존재하는 경우에 Rc로 치환되고;
q는 0의 정수를 나타내고;
여기서 Rc, R1 및 R3은 화학식 I에 정의된 바와 같은 의미를 갖는 것인
화학식 I의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
A는 6-원 헤테로아릴, 특히 피리미디닐 또는 피리다지닐을 나타내고;
여기서 상기 6-원 헤테로아릴은 플루오린 또는 염소 원자, 1-5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알킬 또는 1-5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알콕시로부터 선택된 치환기로, 동일하거나 상이하게, 1 또는 2회 임의로 치환되고;
R2는 -C2-C3-알킬-OR4, -CH2-(C3-C4-시클로알킬), C3-C4-시클로알킬, -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬), 또는 -C2-C4-알키닐을 나타내고;
여기서 상기 -CH2-(C3-C4-시클로알킬), C3-C4-시클로알킬 및 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)은 임의의 고리 탄소 원자에서 동일하거나 상이하며 C1-C4-알킬 (동일하거나 상이한 1-5개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), 할로겐 원자, -NRaRb 및 -COOR5로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 독립적으로 임의의 고리 질소 원자는 상기 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)에서 존재하는 경우에 Rc로 치환되고;
q는 0의 정수를 나타내고;
여기서 Rc, R1 및 R3은 화학식 I에 정의된 바와 같은 의미를 갖는 것인
화학식 I의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
A는 6-원 헤테로아릴, 특히 피리미디닐 또는 피리다지닐을 나타내고;
여기서 상기 6-원 헤테로아릴은 플루오린 또는 염소 원자, 1-5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알킬 또는 1-5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알콕시로부터 선택된 치환기로, 동일하거나 상이하게, 1 또는 2회 임의로 치환되고;
R2는 -C2-C4-알킬-OR4, -CH2-(C3-C4-시클로알킬), C3-C4-시클로알킬, -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬), 또는 -C2-C4-알키닐을 나타내고;
여기서 상기 -CH2-(C3-C4-시클로알킬), C3-C4-시클로알킬 및 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)은 임의의 고리 탄소 원자에서 동일하거나 상이하며 C1-C4-알킬 (동일하거나 상이한 1-5개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), 할로겐 원자, -NRaRb 및 -COOR5로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 독립적으로 임의의 고리 질소 원자는 상기 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)에서 존재하는 경우에 Rc로 치환되고;
q는 0의 정수를 나타내고;
여기서 Rc, R1 및 R3은 화학식 Ia에 정의된 바와 같은 의미를 갖는 것인
화학식 Ia의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
A는 6-원 헤테로아릴, 특히 피리미디닐 또는 피리다지닐을 나타내고;
여기서 상기 6-원 헤테로아릴은 플루오린 또는 염소 원자, 1-5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알킬 또는 1-5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알콕시로부터 선택된 치환기로, 동일하거나 상이하게, 1 또는 2회 임의로 치환되고;
R2는 -C2-C3-알킬-OR4, -CH2-(C3-C4-시클로알킬), C3-C4-시클로알킬, -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬), 또는 -C2-C4-알키닐을 나타내고;
여기서 상기 -CH2-(C3-C4-시클로알킬), C3-C4-시클로알킬 및 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)은 임의의 고리 탄소 원자에서 동일하거나 상이하며 C1-C4-알킬 (동일하거나 상이한 1-5개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), 할로겐 원자, -NRaRb 및 -COOR5로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 독립적으로 임의의 고리 질소 원자는 상기 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)에서 존재하는 경우에 Rc로 치환되고;
q는 0의 정수를 나타내고;
여기서 Rc, R1 및 R3은 화학식 Ia에 정의된 바와 같은 의미를 갖는 것인
화학식 Ia의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
A는 6-원 헤테로아릴, 특히 피리미디닐 또는 피리다지닐을 나타내고;
여기서 상기 6-원 헤테로아릴은 플루오린 또는 염소 원자, 1-5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알킬 또는 1-5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알콕시로부터 선택된 치환기로, 동일하거나 상이하게, 1 또는 2회 임의로 치환되고;
R2는 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)을 나타내고; 여기서 (CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)은 임의의 고리 탄소 원자에서 동일하거나 상이하며 C1-C4-알킬 (동일하거나 상이한 1-5개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), 할로겐 원자, -NRaRb 및 -COOR5로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 독립적으로 임의의 고리 질소 원자는 상기 -(CH2)q-(4 내지 6-원 헤테로시클로알킬)에서 존재하는 경우에 Rc로 치환되고; 여기서 상기 -(CH2)q-(4 내지 6-원 헤테로시클로알킬)은 바람직하게는 -(CH2)q-모르폴리닐이고;
q는 1의 정수를 나타내고;
여기서 Rc, R1 및 R3은 화학식 I에 정의된 바와 같은 의미를 갖는 것인
화학식 I의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
A는 6-원 헤테로아릴, 특히 피리미디닐 또는 피리다지닐을 나타내고;
여기서 상기 6-원 헤테로아릴은 플루오린 또는 염소 원자, 1-5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알킬 또는 1-5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알콕시로부터 선택된 치환기로, 동일하거나 상이하게, 1 또는 2회 임의로 치환되고;
R2는 -(CH2)q-모르폴리닐을 나타내고, 여기서 고리 질소 원자는 Rc로 치환되고;
Rc는 메틸을 나타내고;
q는 1의 정수를 나타내고;
여기서 R1 및 R3은 화학식 I에 정의된 바와 같은 의미를 갖는 것인
화학식 I의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
A는 6-원 헤테로아릴, 특히 피리미디닐 또는 피리다지닐을 나타내고;
여기서 상기 6-원 헤테로아릴은 플루오린 또는 염소 원자, 1-5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알킬 또는 1-5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알콕시로부터 선택된 치환기로, 동일하거나 상이하게, 1 또는 2회 임의로 치환되고;
R2는 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)을 나타내고; 여기서 (CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)은 임의의 고리 탄소 원자에서 동일하거나 상이하며 C1-C4-알킬 (동일하거나 상이한 1-5개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), 할로겐 원자, -NRaRb 및 -COOR5로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 독립적으로 임의의 고리 질소 원자는 상기 -(CH2)q-(4 내지 6-원 헤테로시클로알킬)에서 존재하는 경우에 Rc로 치환되고; 여기서 상기 -(CH2)q-(4 내지 6-원 헤테로시클로알킬)은 바람직하게는 -(CH2)q-모르폴리닐이고;
q는 1의 정수를 나타내고;
여기서 Rc, R1 및 R3은 화학식 Ia에 정의된 바와 같은 의미를 갖는 것인
화학식 Ia의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
A는 6-원 헤테로아릴, 특히 피리미디닐 또는 피리다지닐을 나타내고;
여기서 상기 6-원 헤테로아릴은 플루오린 또는 염소 원자, 1-5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알킬 또는 1-5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알콕시로부터 선택된 치환기로, 동일하거나 상이하게, 1 또는 2회 임의로 치환되고;
R2는 -(CH2)q-모르폴리닐을 나타내고, 여기서 고리 질소 원자는 Rc로 치환되고;
Rc는 메틸을 나타내고;
q는 1의 정수를 나타내고;
여기서 R1 및 R3은 화학식 Ia에 정의된 바와 같은 의미를 갖는 것인
화학식 Ia의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
A는 6-원 헤테로아릴, 특히 피리미디닐 또는 피리다지닐을 나타내고;
여기서 상기 6-원 헤테로아릴은 플루오린 또는 염소 원자, 1-5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알킬 또는 1-5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알콕시로부터 선택된 치환기로, 동일하거나 상이하게, 1 또는 2회 임의로 치환되고;
R2는 -C2-C4-알킬-OH를 나타내고;
여기서 R1 및 R3은 화학식 I에 정의된 바와 같은 의미를 갖는 것인
화학식 I의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
A는 6-원 헤테로아릴, 특히 피리미디닐 또는 피리다지닐을 나타내고;
여기서 상기 6-원 헤테로아릴은 플루오린 또는 염소 원자, 1-5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알킬 또는 1-5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알콕시로부터 선택된 치환기로, 동일하거나 상이하게, 1 또는 2회 임의로 치환되고;
R2는 -C2-C4-알킬-OH를 나타내고;
여기서 R1 및 R3은 화학식 Ia에 정의된 바와 같은 의미를 갖는 것인
화학식 Ia의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
A는 5-원 헤테로아릴, 특히 티아졸릴 또는 티아디아졸릴을 나타내고;
여기서 상기 5-원 헤테로아릴은 플루오린 또는 염소 원자, 1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알킬, 또는 1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알콕시로부터 선택된 치환기로, 동일하거나 상이하게, 1 또는 2회 임의로 치환되고;
R1은 메틸 또는 에틸을 나타내고;
여기서 R2 및 R3은 화학식 I에 정의된 바와 같은 의미를 갖는 것인
화학식 I의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
A는 5-원 헤테로아릴, 특히 티아졸릴 또는 티아디아졸릴을 나타내고;
여기서 상기 5-원 헤테로아릴은 플루오린 또는 염소 원자, 1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알킬, 또는 1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알콕시로부터 선택된 치환기로, 동일하거나 상이하게, 1 또는 2회 임의로 치환되고;
R1은 메틸 또는 에틸을 나타내고;
여기서 R2 및 R3은 화학식 Ia에 정의된 바와 같은 의미를 갖는 것인
화학식 Ia의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
A는 5-원 헤테로아릴, 특히 티아졸릴 또는 티아디아졸릴을 나타내고;
여기서 상기 5-원 헤테로아릴은 플루오린 또는 염소 원자, 1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알킬, 또는 1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알콕시로부터 선택된 치환기로, 동일하거나 상이하게, 1 또는 2회 임의로 치환되고;
R3은 메틸을 나타내고;
여기서 R1 및 R2는 화학식 I에 정의된 바와 같은 의미를 갖는 것인
화학식 I의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
A는 5-원 헤테로아릴, 특히 티아졸릴 또는 티아디아졸릴을 나타내고;
여기서 상기 5-원 헤테로아릴은 플루오린 또는 염소 원자, 1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알킬, 또는 1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알콕시로부터 선택된 치환기로, 동일하거나 상이하게, 1 또는 2회 임의로 치환되고;
R2는 -C2-C3-알킬-OR4, -CH2-(C3-C4-시클로알킬), C3-C4-시클로알킬, -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬), 또는 -C2-C4-알키닐을 나타내고;
여기서 상기 -CH2-(C3-C4-시클로알킬), C3-C4-시클로알킬 및 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)은 임의의 고리 탄소 원자에서 동일하거나 상이하며 C1-C4-알킬 (동일하거나 상이한 1-5개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), 할로겐 원자, -NRaRb 및 -COOR5로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 독립적으로 임의의 고리 질소 원자는 상기 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)에서 존재하는 경우에 Rc로 치환되고;
q는 0의 정수를 나타내고;
여기서 Rc, R1 및 R3은 화학식 I에 정의된 바와 같은 의미를 갖는 것인
화학식 I의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
A는 5-원 헤테로아릴, 특히 티아졸릴 또는 티아디아졸릴을 나타내고;
여기서 상기 5-원 헤테로아릴은 플루오린 또는 염소 원자, 1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알킬, 또는 1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알콕시로부터 선택된 치환기로, 동일하거나 상이하게, 1 또는 2회 임의로 치환되고;
R2는 -C2-C3-알킬-OR4, -CH2-(C3-C4-시클로알킬), C3-C4-시클로알킬, (CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬), 또는 -C2-C4-알키닐을 나타내고;
여기서 상기 -CH2-(C3-C4-시클로알킬), C3-C4-시클로알킬 및 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)은 임의의 고리 탄소 원자에서 동일하거나 상이하며 C1-C4-알킬 (동일하거나 상이한 1-5개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), 할로겐 원자, -NRaRb 및 -COOR5로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 독립적으로 임의의 고리 질소 원자는 상기 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)에서 존재하는 경우에 Rc로 치환되고;
q는 0의 정수를 나타내고;
여기서 Rc, R1 및 R3은 화학식 Ia에 정의된 바와 같은 의미를 갖는 것인
화학식 Ia의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
A는 5-원 헤테로아릴, 특히 티아졸릴 또는 티아디아졸릴을 나타내고;
여기서 상기 5-원 헤테로아릴은 플루오린 또는 염소 원자, 1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알킬, 또는 1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알콕시로부터 선택된 치환기로, 동일하거나 상이하게, 1 또는 2회 임의로 치환되고;
R2는 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)을 나타내고; 여기서 (CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)은 임의의 고리 탄소 원자에서 동일하거나 상이하며 C1-C4-알킬 (동일하거나 상이한 1-5개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), 할로겐 원자, -NRaRb 및 -COOR5로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 독립적으로 임의의 고리 질소 원자는 상기 -(CH2)q-(4 내지 6-원 헤테로시클로알킬)에서 존재하는 경우에 Rc로 치환되고; 여기서 상기 -(CH2)q-(4 내지 6-원 헤테로시클로알킬)은 바람직하게는 -(CH2)q-모르폴리닐이고;
q는 1의 정수를 나타내고;
여기서 Rc, R1 및 R3은 화학식 I에 정의된 바와 같은 의미를 갖는 것인
화학식 I의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
A는 5-원 헤테로아릴, 특히 티아졸릴 또는 티아디아졸릴을 나타내고;
여기서 상기 5-원 헤테로아릴은 플루오린 또는 염소 원자, 1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알킬, 또는 1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알콕시로부터 선택된 치환기로, 동일하거나 상이하게, 1 또는 2회 임의로 치환되고;
R2는 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)을 나타내고; 여기서 (CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)은 임의의 고리 탄소 원자에서 동일하거나 상이하며 C1-C4-알킬 (동일하거나 상이한 1-5개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), 할로겐 원자, -NRaRb 및 -COOR5로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 독립적으로 임의의 고리 질소 원자는 상기 -(CH2)q-(4 내지 6-원 헤테로시클로알킬)에서 존재하는 경우에 Rc로 치환되고; 여기서 상기 -(CH2)q-(4 내지 6-원 헤테로시클로알킬)은 바람직하게는 -(CH2)q-모르폴리닐이고;
q는 1의 정수를 나타내고;
여기서 Rc, R1 및 R3은 화학식 Ia에 정의된 바와 같은 의미를 갖는 것인
화학식 Ia의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
A는 5-원 헤테로아릴, 특히 티아졸릴 또는 티아디아졸릴을 나타내고;
여기서 상기 5-원 헤테로아릴은 플루오린 또는 염소 원자, 1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알킬, 또는 1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알콕시로부터 선택된 치환기로, 동일하거나 상이하게, 1 또는 2회 임의로 치환되고;
R2는 -C2-C4-알킬-OH를 나타내고;
여기서 R1 및 R3은 화학식 I에 정의된 바와 같은 의미를 갖는 것인
화학식 I의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
A는 5-원 헤테로아릴, 특히 티아졸릴 또는 티아디아졸릴을 나타내고;
여기서 상기 5-원 헤테로아릴은 플루오린 또는 염소 원자, 1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알킬, 또는 1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알콕시로부터 선택된 치환기로, 동일하거나 상이하게, 1 또는 2회 임의로 치환되고;
R2는 -C2-C4-알킬-OH를 나타내고;
여기서 R1 및 R3은 화학식 Ia에 정의된 바와 같은 의미를 갖는 것인
화학식 Ia의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
A는 6-원 헤테로아릴, 특히 피리미디닐 또는 피리다지닐을 나타내고;
여기서 상기 6-원 헤테로아릴은 플루오린 또는 염소 원자, 1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알킬, 또는 1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알콕시로부터 선택된 치환기로, 동일하거나 상이하게, 1 또는 2회 임의로 치환되고;
R1은 메틸 또는 에틸을 나타내고;
R3은 메틸을 나타내고;
여기서 R2는 화학식 I에 정의된 바와 같은 의미를 갖는 것인
화학식 I의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
A는 6-원 헤테로아릴, 특히 피리미디닐 또는 피리다지닐을 나타내고;
여기서 상기 6-원 헤테로아릴은 플루오린 또는 염소 원자, 1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알킬, 또는 1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알콕시로부터 선택된 치환기로, 동일하거나 상이하게, 1 또는 2회 임의로 치환되고;
R1은 클로로를 나타내고;
R3은 메틸을 나타내고;
여기서 R2는 화학식 I에 정의된 바와 같은 의미를 갖는 것인
화학식 I의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
A는 6-원 헤테로아릴, 특히 피리미디닐 또는 피리다지닐을 나타내고;
여기서 상기 6-원 헤테로아릴은 플루오린 또는 염소 원자, 1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알킬, 또는 1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알콕시로부터 선택된 치환기로, 동일하거나 상이하게, 1 또는 2회 임의로 치환되고;
R3은 메틸을 나타내고;
R2는 -C2-C4-알킬-OR4, CH2-(C3-C4-시클로알킬), C3-C4-시클로알킬, -(CH2)q-(4 내지 6-원 헤테로시클로알킬), 또는 -C2-C4-알키닐을 나타내고,
여기서 상기 -CH2-(C3-C4-시클로알킬), C3-C4-시클로알킬 및 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)은 임의의 고리 탄소 원자에서 C1-C4-알킬 (동일하거나 상이한 1-5개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), 할로겐 원자, -NRaRb 또는 -COOR5로부터 선택된 치환기로, 동일하거나 상이하게, 1 또는 2회 임의로 치환되고; 여기서 독립적으로 임의의 고리 질소 원자는 상기 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)에서 존재하는 경우에 Rc로 치환되고;
q는 0의 정수를 나타내고;
여기서 Rc 및 R1은 화학식 I에 정의된 바와 같은 의미를 갖는 것인
화학식 I의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
A는 6-원 헤테로아릴, 특히 피리미디닐 또는 피리다지닐을 나타내고;
여기서 상기 6-원 헤테로아릴은 플루오린 또는 염소 원자, 1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알킬, 또는 1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알콕시로부터 선택된 치환기로, 동일하거나 상이하게, 1 또는 2회 임의로 치환되고;
R3은 메틸을 나타내고;
R2는 -C2-C3-알킬-OR4, CH2-(C3-C4-시클로알킬), C3-C4-시클로알킬, -(CH2)q-(4 내지 6-원 헤테로시클로알킬), 또는 -C2-C4-알키닐을 나타내고,
여기서 상기 -CH2-(C3-C4-시클로알킬), C3-C4-시클로알킬 및 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)은 임의의 고리 탄소 원자에서 C1-C4-알킬 (동일하거나 상이한 1-5개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), 할로겐 원자, -NRaRb 또는 -COOR5로부터 선택된 치환기로, 동일하거나 상이하게, 1 또는 2회 임의로 치환되고; 여기서 독립적으로 임의의 고리 질소 원자는 상기 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)에서 존재하는 경우에 Rc로 치환되고;
q는 0의 정수를 나타내고;
여기서 Rc 및 R1은 화학식 I에 정의된 바와 같은 의미를 갖는 것인
화학식 I의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
A는 6-원 헤테로아릴, 특히 피리미디닐 또는 피리다지닐을 나타내고;
여기서 상기 6-원 헤테로아릴은 플루오린 또는 염소 원자, 1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알킬, 또는 1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알콕시로부터 선택된 치환기로, 동일하거나 상이하게, 1 또는 2회 임의로 치환되고;
R3은 메틸을 나타내고;
R2는 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)을 나타내고; 여기서 (CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)은 임의의 고리 탄소 원자에서 동일하거나 상이하며 C1-C4-알킬 (동일하거나 상이한 1-5개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), 할로겐 원자, -NRaRb 및 -COOR5로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 독립적으로 임의의 고리 질소 원자는 상기 -(CH2)q-(4 내지 6-원 헤테로시클로알킬)에서 존재하는 경우에 Rc로 치환되고; 여기서 상기 -(CH2)q-(4 내지 6-원 헤테로시클로알킬)은 바람직하게는 -(CH2)q-모르폴리닐이고;
q는 1의 정수를 나타내고;
여기서 Rc 및 R1은 화학식 I에 정의된 바와 같은 의미를 갖는 것인
화학식 I의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
A는 6-원 헤테로아릴, 특히 피리미디닐 또는 피리다지닐을 나타내고;
여기서 상기 6-원 헤테로아릴은 플루오린 또는 염소 원자, 1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알킬, 또는 1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알콕시로부터 선택된 치환기로, 동일하거나 상이하게, 1 또는 2회 임의로 치환되고;
R3은 메틸을 나타내고;
R2는 -(CH2)q-모르폴리닐을 나타내고, 여기서 고리 질소 원자는 Rc로 치환되고;
Rc는 메틸을 나타내고;
q는 1의 정수를 나타내고;
여기서 R1은 화학식 I에 정의된 바와 같은 의미를 갖는 것인
화학식 I의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
A는 6-원 헤테로아릴, 특히 피리미디닐 또는 피리다지닐을 나타내고;
여기서 상기 6-원 헤테로아릴은 플루오린 또는 염소 원자, 1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알킬, 또는 1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알콕시로부터 선택된 치환기로, 동일하거나 상이하게, 1 또는 2회 임의로 치환되고;
R3은 메틸을 나타내고;
R2는 C2-C4-알킬-OH, 바람직하게는 3-히드록시부탄-2-일을 나타내고;
여기서 R1은 화학식 I에 정의된 바와 같은 의미를 갖는 것인
화학식 I의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
A는 6-원 헤테로아릴, 특히 피리미디닐 또는 피리다지닐을 나타내고,
여기서 상기 6-원 헤테로아릴은 플루오린 또는 염소 원자, 1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알킬, 또는 1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알콕시로부터 선택된 치환기로, 동일하거나 상이하게, 1 또는 2회 임의로 치환되고;
R1은 메틸 또는 에틸을 나타내고;
R2는 -C2-C4-알킬-OR4, -CH2-(C3-C4-시클로알킬), C3-C4-시클로알킬, -(CH2)q-(4 내지 6-원 헤테로시클로알킬) 또는 -C2-C4-알키닐을 나타내고,
여기서 상기 -CH2-(C3-C4-시클로알킬), C3-C4-시클로알킬 및 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)은 임의의 고리 탄소 원자에서 동일하거나 상이하며 C1-C4-알킬 (동일하거나 상이한 1-5개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), 할로겐 원자, -NRaRb 및 -COOR5로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 독립적으로 임의의 고리 질소 원자는 상기 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)에서 존재하는 경우에 Rc로 치환되고;
q는 0의 정수를 나타내고;
여기서 Rc 및 R3은 화학식 I에 정의된 바와 같은 의미를 갖는 것인
화학식 I의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
A는 6-원 헤테로아릴, 특히 피리미디닐 또는 피리다지닐을 나타내고,
여기서 상기 6-원 헤테로아릴은 플루오린 또는 염소 원자, 1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알킬, 또는 1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알콕시로부터 선택된 치환기로, 동일하거나 상이하게, 1 또는 2회 임의로 치환되고;
R1은 메틸 또는 에틸을 나타내고;
R2는 -C2-C4-알킬-OR4, -CH2-(C3-C4-시클로알킬), C3-C4-시클로알킬, -(CH2)q-(4 내지 6-원 헤테로시클로알킬) 또는 -C2-C4-알키닐을 나타내고,
여기서 상기 -CH2-(C3-C4-시클로알킬), C3-C4-시클로알킬 및 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)은 임의의 고리 탄소 원자에서 동일하거나 상이하며 C1-C4-알킬 (동일하거나 상이한 1-5개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), 할로겐 원자, -NRaRb 및 -COOR5로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 독립적으로 임의의 고리 질소 원자는 상기 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)에서 존재하는 경우에 Rc로 치환되고;
q는 0의 정수를 나타내고;
여기서 Rc 및 R3은 화학식 Ia에 정의된 바와 같은 의미를 갖는 것인
화학식 Ia의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
A는 6-원 헤테로아릴, 특히 피리미디닐 또는 피리다지닐을 나타내고,
여기서 상기 6-원 헤테로아릴은 플루오린 또는 염소 원자, 1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알킬, 또는 1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알콕시로부터 선택된 치환기로, 동일하거나 상이하게, 1 또는 2회 임의로 치환되고;
R1은 메틸 또는 에틸을 나타내고;
R2는 -C2-C3-알킬-OR4, -CH2-(C3-C4-시클로알킬), C3-C4-시클로알킬, -(CH2)q-(4 내지 6-원 헤테로시클로알킬) 또는 -C2-C4-알키닐을 나타내고,
여기서 상기 -CH2-(C3-C4-시클로알킬), C3-C4-시클로알킬 및 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)은 임의의 고리 탄소 원자에서 동일하거나 상이하며 C1-C4-알킬 (동일하거나 상이한 1-5개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), 할로겐 원자, -NRaRb 및 -COOR5로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 독립적으로 임의의 고리 질소 원자는 상기 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)에서 존재하는 경우에 Rc로 치환되고;
q는 0의 정수를 나타내고;
여기서 Rc 및 R3은 화학식 I에 정의된 바와 같은 의미를 갖는 것인
화학식 I의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
A는 6-원 헤테로아릴, 특히 피리미디닐 또는 피리다지닐을 나타내고,
여기서 상기 6-원 헤테로아릴은 플루오린 또는 염소 원자, 1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알킬, 또는 1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알콕시로부터 선택된 치환기로, 동일하거나 상이하게, 1 또는 2회 임의로 치환되고;
R1은 메틸 또는 에틸을 나타내고;
R2는 -C2-C3-알킬-OR4, -CH2-(C3-C4-시클로알킬), C3-C4-시클로알킬, -(CH2)q-(4 내지 6-원 헤테로시클로알킬) 또는 -C2-C4-알키닐을 나타내고,
여기서 상기 -CH2-(C3-C4-시클로알킬), C3-C4-시클로알킬 및 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)은 임의의 고리 탄소 원자에서 동일하거나 상이하며 C1-C4-알킬 (동일하거나 상이한 1-5개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), 할로겐 원자, -NRaRb 및 -COOR5로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 독립적으로 임의의 고리 질소 원자는 상기 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)에서 존재하는 경우에 Rc로 치환되고;
q는 0의 정수를 나타내고;
여기서 Rc 및 R3은 화학식 Ia에 정의된 바와 같은 의미를 갖는 것인
화학식 Ia의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
A는 6-원 헤테로아릴, 특히 피리미디닐 또는 피리다지닐을 나타내고,
여기서 상기 6-원 헤테로아릴은 플루오린 또는 염소 원자, 1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알킬, 또는 1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알콕시로부터 선택된 치환기로, 동일하거나 상이하게, 1 또는 2회 임의로 치환되고;
R1은 메틸 또는 에틸을 나타내고;
R2는 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)을 나타내고; 여기서 (CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)은 임의의 고리 탄소 원자에서 동일하거나 상이하며 C1-C4-알킬 (동일하거나 상이한 1-5개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), 할로겐 원자, -NRaRb 및 -COOR5로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 독립적으로 임의의 고리 질소 원자는 상기 -(CH2)q-(4 내지 6-원 헤테로시클로알킬)에서 존재하는 경우에 Rc로 치환되고; 여기서 상기 -(CH2)q-(4 내지 6-원 헤테로시클로알킬)은 바람직하게는 -(CH2)q-모르폴리닐이고;
q는 1의 정수를 나타내고;
여기서 Rc 및 R3은 화학식 I에 정의된 바와 같은 의미를 갖는 것인
화학식 I의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
A는 6-원 헤테로아릴, 특히 피리미디닐 또는 피리다지닐을 나타내고,
여기서 상기 6-원 헤테로아릴은 플루오린 또는 염소 원자, 1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알킬, 또는 1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알콕시로부터 선택된 치환기로, 동일하거나 상이하게, 1 또는 2회 임의로 치환되고;
R1은 메틸 또는 에틸을 나타내고;
R2는 -(CH2)q-모르폴리닐을 나타내고, 여기서 고리 질소 원자는 Rc로 치환되고;
Rc는 메틸을 나타내고;
q는 1의 정수를 나타내고;
여기서 R3은 화학식 I에 정의된 바와 같은 의미를 갖는 것인
화학식 I의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
A는 6-원 헤테로아릴, 특히 피리미디닐 또는 피리다지닐을 나타내고,
여기서 상기 6-원 헤테로아릴은 플루오린 또는 염소 원자, 1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알킬, 또는 1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알콕시로부터 선택된 치환기로, 동일하거나 상이하게, 1 또는 2회 임의로 치환되고;
R1은 메틸 또는 에틸을 나타내고;
R2는 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)을 나타내고; 여기서 (CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)은 임의의 고리 탄소 원자에서 동일하거나 상이하며 C1-C4-알킬 (동일하거나 상이한 1-5개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), 할로겐 원자, -NRaRb 및 -COOR5로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 독립적으로 임의의 고리 질소 원자는 상기 -(CH2)q-(4 내지 6-원 헤테로시클로알킬)에서 존재하는 경우에 Rc로 치환되고; 여기서 상기 -(CH2)q-(4 내지 6-원 헤테로시클로알킬)은 바람직하게는 -(CH2)q-모르폴리닐이고;
q는 1의 정수를 나타내고;
여기서 Rc 및 R3은 화학식 Ia에 정의된 바와 같은 의미를 갖는 것인
화학식 Ia의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
A는 6-원 헤테로아릴, 특히 피리미디닐 또는 피리다지닐을 나타내고,
여기서 상기 6-원 헤테로아릴은 플루오린 또는 염소 원자, 1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알킬, 또는 1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알콕시로부터 선택된 치환기로, 동일하거나 상이하게, 1 또는 2회 임의로 치환되고;
R1은 메틸 또는 에틸을 나타내고;
R2는 -(CH2)q-모르폴리닐을 나타내고, 여기서 고리 질소 원자는 Rc로 치환되고;
Rc는 메틸을 나타내고;
q는 1의 정수를 나타내고;
여기서 R3은 화학식 Ia에 정의된 바와 같은 의미를 갖는 것인
화학식 Ia의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
A는 6-원 헤테로아릴, 특히 피리미디닐 또는 피리다지닐을 나타내고,
여기서 상기 6-원 헤테로아릴은 플루오린 또는 염소 원자, 1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알킬, 또는 1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알콕시로부터 선택된 치환기로, 동일하거나 상이하게, 1 또는 2회 임의로 치환되고;
R1은 클로로를 나타내고;
R2는 C2-C4-알킬-OH, 바람직하게는 3-히드록시부탄-2-일을 나타내고;
여기서 R3은 화학식 I에 정의된 바와 같은 의미를 갖는 것인
화학식 I의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
A는 6-원 헤테로아릴, 특히 피리미디닐 또는 피리다지닐을 나타내고,
여기서 상기 6-원 헤테로아릴은 플루오린 또는 염소 원자, 1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알킬, 또는 1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알콕시로부터 선택된 치환기로, 동일하거나 상이하게, 1 또는 2회 임의로 치환되고;
R1은 클로로를 나타내고;
R2는 C2-C4-알킬-OH, 바람직하게는 3-히드록시부탄-2-일을 나타내고;
여기서 R3은 화학식 Ia에 정의된 바와 같은 의미를 갖는 것인
화학식 Ia의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
A는 5-원 헤테로아릴, 특히 티아졸릴 또는 티아디아졸릴을 나타내고,
여기서 상기 5-원 헤테로아릴은 동일하거나 상이하며 플루오린 또는 염소 원자, 1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알킬, 또는 1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R1은 메틸 또는 에틸을 나타내고;
R3은 메틸을 나타내고;
여기서 R2는 화학식 I에 정의된 바와 같은 의미를 갖는 것인
화학식 I의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
A는 5-원 헤테로아릴, 특히 티아졸릴 또는 티아디아졸릴을 나타내고,
여기서 상기 5-원 헤테로아릴은 동일하거나 상이하며 플루오린 또는 염소 원자, 1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알킬, 또는 1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R1은 클로로를 나타내고;
R3은 메틸을 나타내고;
여기서 R2는 화학식 I에 정의된 바와 같은 의미를 갖는 것인
화학식 I의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
A는 5-원 헤테로아릴, 특히 티아졸릴 또는 티아디아졸릴을 나타내고,
여기서 상기 5-원 헤테로아릴은 동일하거나 상이하며 플루오린 또는 염소 원자, 1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알킬, 또는 1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2는 -C2-C3-알킬-OR4, -CH2-(C3-C4-시클로알킬), C3-C4-시클로알킬, -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬), 또는 -C2-C4-알키닐을 나타내고;
여기서 상기 -CH2-(C3-C4-시클로알킬), C3-C4-시클로알킬 및 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)은 임의의 고리 탄소 원자에서 동일하거나 상이하며 C1-C4-알킬 (동일하거나 상이한 1-5개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), 할로겐 원자, -NRaRb 및 -COOR5로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 독립적으로 임의의 고리 질소 원자는 상기 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)에서 존재하는 경우에 Rc로 치환되고;
R3은 메틸을 나타내고;
q는 0의 정수를 나타내고;
여기서 Rc 및 R1은 화학식 I에 정의된 바와 같은 의미를 갖는 것인
화학식 I의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
A는 5-원 헤테로아릴, 특히 티아졸릴 또는 티아디아졸릴을 나타내고,
여기서 상기 5-원 헤테로아릴은 동일하거나 상이하며 플루오린 또는 염소 원자, 1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알킬, 또는 1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2는 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)을 나타내고; 여기서 (CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)은 임의의 고리 탄소 원자에서 동일하거나 상이하며 C1-C4-알킬 (동일하거나 상이한 1-5개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), 할로겐 원자, -NRaRb 및 -COOR5로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 독립적으로 임의의 고리 질소 원자는 상기 -(CH2)q-(4 내지 6-원 헤테로시클로알킬)에서 존재하는 경우에 Rc로 치환되고; 여기서 상기 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)은 바람직하게는 -(CH2)q-모르폴리닐이고;
R3은 메틸을 나타내고;
q는 1의 정수를 나타내고;
여기서 Rc 및 R1은 화학식 I에 정의된 바와 같은 의미를 갖는 것인
화학식 I의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
A는 5-원 헤테로아릴, 특히 티아졸릴 또는 티아디아졸릴을 나타내고,
여기서 상기 5-원 헤테로아릴은 동일하거나 상이하며 플루오린 또는 염소 원자, 1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알킬, 또는 1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R1은 메틸 또는 에틸을 나타내고;
R2는 -C2-C3-알킬-OR4, CH2-(C3-C4-시클로알킬), C3-C4-시클로알킬, -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬), 또는 -C2-C4-알키닐을 나타내고,
여기서 상기 -CH2-(C3-C4-시클로알킬), C3-C4-시클로알킬 및 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)은 임의의 고리 탄소 원자에서 C1-C4-알킬 (동일하거나 상이한 1-5개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), 할로겐 원자, -NRaRb 또는 -COOR5로부터 선택된 치환기로, 동일하거나 상이하게, 1 또는 2회 임의로 치환되고; 여기서 독립적으로 상기 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)의 임의의 고리 질소 원자는 Rc로 치환되고;
q는 0의 정수를 나타내고;
여기서 Rc 및 R3은 화학식 I에 정의된 바와 같은 의미를 갖는 것인
화학식 I의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
A는 5-원 헤테로아릴, 특히 티아졸릴 또는 티아디아졸릴을 나타내고,
여기서 상기 5-원 헤테로아릴은 동일하거나 상이하며 플루오린 또는 염소 원자, 1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알킬, 또는 1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R1은 메틸 또는 에틸을 나타내고;
R2는 -C2-C3-알킬-OR4, CH2-(C3-C4-시클로알킬), C3-C4-시클로알킬, -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬), 또는 -C2-C4-알키닐을 나타내고,
여기서 상기 -CH2-(C3-C4-시클로알킬), C3-C4-시클로알킬 및 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)은 임의의 고리 탄소 원자에서 C1-C4-알킬 (동일하거나 상이한 1-5개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), 할로겐 원자, -NRaRb 또는 -COOR5로부터 선택된 치환기로, 동일하거나 상이하게, 1 또는 2회 임의로 치환되고; 여기서 독립적으로 상기 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)의 임의의 고리 질소 원자는 Rc로 치환되고;
q는 0의 정수를 나타내고;
여기서 Rc 및 R3은 화학식 Ia에 정의된 바와 같은 의미를 갖는 것인
화학식 Ia의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
A는 5-원 헤테로아릴, 특히 티아졸릴 또는 티아디아졸릴을 나타내고,
여기서 상기 5-원 헤테로아릴은 동일하거나 상이하며 플루오린 또는 염소 원자, 1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알킬, 또는 1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R1은 메틸 또는 에틸을 나타내고;
R2는 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)을 나타내고; 여기서 (CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)은 임의의 고리 탄소 원자에서 동일하거나 상이하며 C1-C4-알킬 (동일하거나 상이한 1-5개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), 할로겐 원자, -NRaRb 및 -COOR5로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 독립적으로 임의의 고리 질소 원자는 상기 -(CH2)q-(4 내지 6-원 헤테로시클로알킬)에서 존재하는 경우에 Rc로 치환되고; 여기서 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)은 바람직하게는 -(CH2)q-모르폴리닐이고;
q는 1의 정수를 나타내고;
여기서 Rc 및 R3은 화학식 I에 정의된 바와 같은 의미를 갖는 것인
화학식 I의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
A는 5-원 헤테로아릴, 특히 티아졸릴 또는 티아디아졸릴을 나타내고,
여기서 상기 5-원 헤테로아릴은 동일하거나 상이하며 플루오린 또는 염소 원자, 1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알킬, 또는 1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R1은 메틸 또는 에틸을 나타내고;
R2는 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)을 나타내고; 여기서 (CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)은 임의의 고리 탄소 원자에서 동일하거나 상이하며 C1-C4-알킬 (동일하거나 상이한 1-5개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), 할로겐 원자, -NRaRb 및 -COOR5로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 독립적으로 임의의 고리 질소 원자는 상기 -(CH2)q-(4 내지 6-원 헤테로시클로알킬)에서 존재하는 경우에 Rc로 치환되고; 여기서 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)은 바람직하게는 -(CH2)q-모르폴리닐이고;
q는 1의 정수를 나타내고;
여기서 Rc 및 R3은 화학식 Ia에 정의된 바와 같은 의미를 갖는 것인
화학식 Ia의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
A는 6-원 헤테로아릴, 특히 피리미디닐 또는 피리다지닐을 나타내고;
여기서 상기 6-원 헤테로아릴은 동일하거나 상이하며 플루오린 또는 염소 원자, 1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알킬, 또는 1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R1은 메틸 또는 에틸을 나타내고;
R2는 -C2-C3-알킬-OR4, CH2-(C3-C4-시클로알킬), C3-C4-시클로알킬, -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬), 또는 -C2-C4-알키닐을 나타내고,
여기서 상기 -CH2-(C3-C4-시클로알킬), C3-C4-시클로알킬 및 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)은 임의의 고리 탄소 원자에서 동일하거나 상이하며 C1-C4-알킬 (동일하거나 상이한 1-5개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), 할로겐 원자, -NRaRb 및 -COOR5로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 독립적으로 임의의 고리 질소 원자는 상기 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)에서 존재하는 경우에 Rc로 치환되고;
R3은 메틸을 나타내고;
q는 0의 정수를 나타내고,
여기서 Rc는 화학식 I에 정의된 바와 같은 의미를 갖는 것인
화학식 I의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
A는 6-원 헤테로아릴, 특히 피리미디닐 또는 피리다지닐을 나타내고;
여기서 상기 6-원 헤테로아릴은 동일하거나 상이하며 플루오린 또는 염소 원자, 1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알킬, 또는 1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R1은 메틸 또는 에틸을 나타내고;
R2는 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)을 나타내고; 여기서 (CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)은 임의의 고리 탄소 원자에서 동일하거나 상이하며 C1-C4-알킬 (동일하거나 상이한 1-5개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), 할로겐 원자, -NRaRb 및 -COOR5로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 독립적으로 임의의 고리 질소 원자는 상기 -(CH2)q-(4 내지 6-원 헤테로시클로알킬)에서 존재하는 경우에 Rc로 치환되고; 여기서 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)은 바람직하게는 -(CH2)q-모르폴리닐이고;
R3은 메틸을 나타내고;
q는 1의 정수를 나타내고,
여기서 Rc는 화학식 I에 정의된 바와 같은 의미를 갖는 것인
화학식 I의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
A는 6-원 헤테로아릴, 특히 피리미디닐 또는 피리다지닐을 나타내고;
여기서 상기 6-원 헤테로아릴은 동일하거나 상이하며 플루오린 또는 염소 원자, 1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알킬, 또는 1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R1은 메틸 또는 에틸을 나타내고;
R2는 -(CH2)q-모르폴리닐을 나타내고, 여기서 고리 질소 원자는 Rc로 치환되고;
Rc는 메틸을 나타내고;
R3은 메틸을 나타내고;
q는 1의 정수를 나타내는 것인
화학식 I의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
A는 6-원 헤테로아릴, 특히 피리미디닐 또는 피리다지닐을 나타내고;
여기서 상기 6-원 헤테로아릴은 동일하거나 상이하며 플루오린 또는 염소 원자, 1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알킬, 또는 1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R1은 클로로를 나타내고;
R2는 -C2-C4-알킬-OH, 바람직하게는 3-히드록시부탄-2-일을 나타내고;
R3은 메틸을 나타내는 것인
화학식 I의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
A는 5-원 헤테로아릴, 특히 티아졸릴 또는 티아디아졸릴을 나타내고;
여기서 상기 5-원 헤테로아릴은 동일하거나 상이하며 플루오린 또는 염소 원자, 1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알킬, 또는 1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R1은 메틸 또는 에틸을 나타내고;
R2는 -C2-C3-알킬-OR4, CH2-(C3-C4-시클로알킬), C3-C4-시클로알킬, -(CH2)q-(4 내지 6-원 헤테로시클로알킬), 또는 -C2-C4-알키닐을 나타내고,
여기서 상기 -CH2-(C3-C4-시클로알킬), C3-C4-시클로알킬 및 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)은 임의의 고리 탄소 원자에서 동일하거나 상이하며 C1-C4-알킬 (동일하거나 상이한 1-5개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), 할로겐 원자, -NRaRb 및 -COOR5로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 독립적으로 임의의 고리 질소 원자는 상기 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)에서 존재하는 경우에는 Rc로 치환되고;
R3은 메틸을 나타내고;
q는 0의 정수를 나타내고,
여기서 Rc는 화학식 I에 정의된 바와 같은 의미를 갖는 것인
화학식 I의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
A는 5-원 헤테로아릴, 특히 티아졸릴 또는 티아디아졸릴을 나타내고;
여기서 상기 5-원 헤테로아릴은 동일하거나 상이하며 플루오린 또는 염소 원자, 1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알킬, 또는 1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R1은 메틸 또는 에틸을 나타내고;
R2는 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)을 나타내고; 여기서 (CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)은 임의의 고리 탄소 원자에서 동일하거나 상이하며 C1-C4-알킬 (동일하거나 상이한 1-5개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), 할로겐 원자, -NRaRb 및 -COOR5로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 독립적으로 임의의 고리 질소 원자는 상기 -(CH2)q-(4 내지 6-원 헤테로시클로알킬)에서 존재하는 경우에 Rc로 치환되고; 여기서 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)은 바람직하게는 -(CH2)q-모르폴리닐이고;
R3은 메틸을 나타내고;
q는 1의 정수를 나타내고,
여기서 Rc는 화학식 I에 정의된 바와 같은 의미를 갖는 것인
화학식 I의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이다.
즉, 하기인 화합물이 개시된다:
1) 3-(시클로프로필메톡시)-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
2) 3-(시클로프로필메톡시)-N-[(6-메틸피리다진-3-일)메틸]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤즈아미드
3) 3-(시클로프로필메톡시)-N-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤즈아미드
4) 3-(시클로프로필메톡시)-N-[(1R)-1-(5-메틸피라진-2-일)에틸]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤즈아미드
5) N-[1-(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)에틸]-3-(시클로프로필메톡시)-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤즈아미드
6) N-[1-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)에틸]-3-(시클로프로필메톡시)-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤즈아미드
7) 3-(시클로프로필메톡시)-N-[(1R)-1-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)에틸]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤즈아미드
8) 3-(시클로프로필메톡시)-N-[(1R)-1-(6-메틸피리다진-3-일)에틸]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤즈아미드
9) 3-(시클로프로필메톡시)-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]에틸}벤즈아미드
10) 3-(시클로프로필메톡시)-N-[(1R)-1-(2-메틸피리미딘-5-일)에틸]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤즈아미드
11) 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
12) N-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드
13) N-[1-(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드
14) N-[1-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드
15) N-[(1R)-1-(5-클로로피리딘-2-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드
16) N-[(1R)-1-(5-메틸피라진-2-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드
17) N-[(6-메틸피리다진-3-일)메틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드
18) N-[(1R)-1-(6-메틸피리다진-3-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드
19) 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]에틸}벤즈아미드
20) N-[(1R)-1-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드
21) 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]-N-{[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]메틸}벤즈아미드
22) 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]프로필}벤즈아미드
23) N-[(1R)-1-(2-메틸피리미딘-5-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드
24) N-[(1R)-1-(6-메틸피리딘-3-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드
25) N-[(1R)-1-(6-메틸피리다진-3-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드
26) 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
27) N-[(1R)-1-(5-클로로피리딘-2-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드
28) N-[(1R)-1-(5-메틸피리딘-2-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드
29) N-[(1R)-1-(5-메틸피라진-2-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드
30) N-[(1R)-1-(6-메틸피리딘-3-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드
31) N-[(6-메틸피리다진-3-일)메틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(프로프-2-인-1-일옥시)벤즈아미드
32) N-[(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(프로프-2-인-1-일옥시)벤즈아미드
33) N-[(1R)-1-(6-메틸피리딘-3-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(프로프-2-인-1-일옥시)벤즈아미드
34) N-[(1R)-1-(5-메틸피라진-2-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(프로프-2-인-1-일옥시)벤즈아미드
35) N-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(프로프-2-인-1-일옥시)벤즈아미드
36) 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(프로프-2-인-1-일옥시)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
37) N-[(1R)-1-(6-메틸피리다진-3-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(프로프-2-인-1-일옥시)벤즈아미드
38) 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(프로프-2-인-1-일옥시)-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]에틸}벤즈아미드
39) N-[(1R)-1-(2-메틸피리미딘-5-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(프로프-2-인-1-일옥시)벤즈아미드
40) 3-(부트-2-인-1-일옥시)-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
41) 3-(부트-2-인-1-일옥시)-N-[(1R)-1-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)에틸]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤즈아미드
42) N-[(1R)-1-(5-메틸피라진-2-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(옥세탄-3-일옥시)벤즈아미드
43) N-[(1R)-1-(2-메틸피리미딘-5-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(옥세탄-3-일옥시)벤즈아미드
44) N-[1-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(옥세탄-3-일옥시)벤즈아미드
45) N-[(6-메틸피리다진-3-일)메틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(옥세탄-3-일옥시)벤즈아미드
46) N-[(1R)-1-(5-클로로피리딘-2-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(옥세탄-3-일옥시)벤즈아미드
47) N-[(1R)-1-(6-메틸피리다진-3-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(옥세탄-3-일옥시)벤즈아미드
48) 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(옥세탄-3-일옥시)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
49) N-[1-(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(옥세탄-3-일옥시)벤즈아미드
50) N-[(1R)-1-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(옥세탄-3-일옥시)벤즈아미드
51) N-[(1R)-1-(6-메틸피리딘-3-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(옥세탄-3-일옥시)벤즈아미드
52) 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(옥세탄-3-일옥시)-N-{[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]메틸}벤즈아미드
53) 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(옥세탄-3-일옥시)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]프로필}벤즈아미드
54) N-[(6-메틸피리다진-3-일)메틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메톡시]벤즈아미드
55) N-[(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메톡시]벤즈아미드
56) N-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메톡시]벤즈아미드
57) N-[(1R)-1-(5-메틸피라진-2-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메톡시]벤즈아미드
58) 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메톡시]-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
59) N-[(1R)-1-(6-메틸피리다진-3-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메톡시]벤즈아미드
60) 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메톡시]-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]에틸}벤즈아미드
61) N-[(1R)-1-(6-메틸피리다진-3-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메톡시]벤즈아미드
62) N-[(6-메틸피리다진-3-일)메틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메톡시]벤즈아미드
63) 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메톡시]-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
64) N-[(1R)-1-(5-메틸피라진-2-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메톡시]벤즈아미드
65) N-[1-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일메톡시]벤즈아미드
66) N-[(6-메틸피리다진-3-일)메틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일메톡시]벤즈아미드
67) N-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일메톡시]벤즈아미드
68) N-[(1R)-1-(5-메틸피라진-2-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일메톡시]벤즈아미드
69) N-[1-(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일메톡시]벤즈아미드
70) 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일메톡시]-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
71) N-[(1R)-1-(6-메틸피리다진-3-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일메톡시]벤즈아미드
72) 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일메톡시]-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]에틸}벤즈아미드
73) 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일메톡시]-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
74) N-[(1R)-1-(5-메틸피라진-2-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일메톡시]벤즈아미드
75) N-[(6-메틸피리다진-3-일)메틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일메톡시]벤즈아미드
76) N-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일메톡시]벤즈아미드
77) N-[(1R)-1-(6-메틸피리다진-3-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일메톡시]벤즈아미드
78) N-[1-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일메톡시] 벤즈아미드
79) 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일메톡시]-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]에틸}벤즈아미드
80) N-[1-(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)벤즈아미드
81) N-[1-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)벤즈아미드
82) N-[(6-메틸피리다진-3-일)메틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)벤즈아미드
83) N-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)벤즈아미드
84) N-[(1R)-1-(5-메틸피라진-2-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)벤즈아미드
85) 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
86) N-[(1R)-1-(6-메톡시피리딘-3-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)벤즈아미드
87) N-[(1R)-1-(6-메틸피리다진-3-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)벤즈아미드
88) N-[(6-메톡시피리다진-3-일)메틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)벤즈아미드
89) 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]에틸}벤즈아미드
90) 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]프로필}벤즈아미드
91) N-[(1R)-1-(6-메틸피리딘-3-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)벤즈아미드
92) N-[(1R)-1-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)벤즈아미드
93) N-[(6-메틸피리다진-3-일)메틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)벤즈아미드
94) N-[(1R)-1-(5-메틸피라진-2-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)벤즈아미드
95) N-[1-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)벤즈아미드
96) N-[1-(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)벤즈아미드
97) N-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)벤즈아미드
98) 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
99) N-[(1R)-1-(6-메틸피리다진-3-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)벤즈아미드
100) N-[(1R)-1-(6-메틸피리다진-3-일)에틸]-3-[(2-메틸피리딘-4-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤즈아미드
101) N-[(6-메틸피리다진-3-일)메틸]-3-[(2-메틸피리딘-4-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤즈아미드
102) N-[(1R)-1-(5-메틸피라진-2-일)에틸]-3-[(2-메틸피리딘-4-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤즈아미드
103) 3-[(2-메틸피리딘-4-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
104) N-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]-3-[(2-메틸피리딘-4-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤즈아미드
105) 3-[(2-메틸피리딘-4-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]에틸}벤즈아미드
106) 3-[(2-메틸피리딘-4-일)옥시]-N-[(1R)-1-(2-메틸피리미딘-5-일)에틸]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤즈아미드
107) N-[(1R)-1-(6-메틸피리딘-3-일)에틸]-3-[(2-메틸피리딘-4-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤즈아미드
108) 3-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
109) N-[(1R)-1-(5-메틸피라진-2-일)에틸]-3-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤즈아미드
110) N-[(1R)-1-(6-메틸피리다진-3-일)에틸]-3-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤즈아미드
111) 3-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
112) N-[(1R)-1-(5-메틸피라진-2-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(1,3-티아졸-2-일옥시)벤즈아미드
113) N-[(1R)-1-(6-메틸피리다진-3-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(1,3-티아졸-2-일옥시)벤즈아미드
114) N-[(1R)-1-(6-메틸피리딘-3-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(1,3-티아졸-2-일옥시)벤즈아미드
115) N-[(1R)-1-(5-클로로피리딘-2-일)에틸]-3-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-5-(2-메톡시-2-메틸프로폭시)벤즈아미드
116) 3-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-5-(2-메톡시-2-메틸프로폭시)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
117) 3-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-5-(2-메톡시-2-메틸프로폭시)-N-[(1R)-1-(5-메틸피라진-2-일)에틸]벤즈아미드
118) N-[(6-메틸피리다진-3-일)메틸]-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)-5-[5-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]벤즈아미드
119) 3-(5-시클로부틸-1,3-티아졸-2-일)-N-[(6-메틸피리다진-3-일)메틸]-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)벤즈아미드
120) 3-(5-시클로부틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
121) 3-(5-시클로부틸-1,3-티아졸-2-일)-N-[(1R)-1-(5-메틸피라진-2-일)에틸]-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일메톡시]벤즈아미드
122) 3-(5-시클로부틸-1,3-티아졸-2-일)-N-[(6-메틸피리다진-3-일)메틸]-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일메톡시]벤즈아미드
123) 3-(5-시클로부틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일메톡시]-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
124) 3-(5-시클로부틸-1,3-티아졸-2-일)-N-[(1R)-1-(2-메틸피리미딘-5-일)에틸]-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)벤즈아미드
125) 3-(5-에틸-1,3-티아졸-2-일)-N-[(1R)-1-(2-메틸피리미딘-5-일)에틸]-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)벤즈아미드
126) N-[(1R)-1-(2-메틸피리미딘-5-일)에틸]-3-[5-(프로판-2-일)-1,3-티아졸-2-일]-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)벤즈아미드
127) 3-(5-시클로부틸-1,3-티아졸-2-일)-N-[(1R)-1-(6-메틸피리다진-3-일)에틸]-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)벤즈아미드
128) 3-(5-에틸-1,3-티아졸-2-일)-N-[(1R)-1-(6-메틸피리다진-3-일)에틸]-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)벤즈아미드
129) 3-(5-에틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
130) N-[(1R)-1-(2-메틸피리미딘-5-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드
131) N-[(1R)-1-(5-메틸피라진-2-일)에틸]-3-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤즈아미드
132) N-[1-(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드
133) N-[(6-메틸피리다진-3-일)메틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드
134) N-[1-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드
135) 3-(5-시클로부틸-1,3-티아졸-2-일)-N-[(1R)-1-(6-메틸피리다진-3-일)에틸]-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일메톡시]벤즈아미드
136) 3-(2-메톡시에톡시)-N-[(1R)-1-(2-메틸피리미딘-5-일)에틸]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤즈아미드
137) tert-부틸 4-[3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}카르바모일)페녹시]피페리딘-1-카르복실레이트
138) 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(피페리딘-4-일옥시)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
139) 3-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
140) 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-{[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]옥시}-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
141) 3-{[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]옥시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
142) 3-{[(3S)-1-메틸피롤리딘-3-일]옥시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
143) 3-[(1-메틸아제티딘-3-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
144) 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(프로프-2-인-1-일옥시)-N-{(1S)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
145) 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)-N-{(1S)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
146) tert-부틸 6-[3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}카르바모일)페녹시]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
147) 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]-N-{(1R)-1-[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]에틸}벤즈아미드
148) 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(옥세탄-3-일옥시)-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에틸}벤즈아미드
즉, 하기인 화합물이 또한 개시된다:
149) 3-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-4-일옥시)-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
150) 3-[(1-아세틸피페리딘-4-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
151) N-{(1R)-1-[2-(디플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드
152) N-{(1R)-1-[2-(디플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(옥세탄-3-일옥시)벤즈아미드
153) N-{(1R)-1-[2-(디플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드
154) N-{(1R)-1-[2-(디플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)벤즈아미드
155) 3-{[(3S)-1-메틸피페리딘-3-일]옥시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
156) 3-[(3-메틸옥세탄-3-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
157) 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에틸}벤즈아미드
158) 3-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]옥시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
159) 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에톡시]-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
160) 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에톡시]-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에틸}벤즈아미드
161) 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(옥세탄-3-일옥시)-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]에틸}벤즈아미드
162) 트랜스 이성질체 1; 3-{[3-히드록시부탄-2-일]옥시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
163) 트랜스 이성질체 2; 3-{[3-히드록시부탄-2-일]옥시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
164) N-{(1R)-1-[6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일]에틸}-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(옥세탄-3-일옥시)벤즈아미드
165) 3-{[트랜스-3-(디메틸아미노)시클로부틸]옥시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
166) 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]-N-{[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]메틸}벤즈아미드
167) 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(옥세탄-3-일옥시)-N-{[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]메틸}벤즈아미드
168) 3-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
169) 3-(5-에틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(옥세탄-3-일옥시)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
170) 3-[(6-메틸피리다진-3-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
171) N-{(1R)-1-[6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일]에틸}-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드
172) 3-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에틸}벤즈아미드
173) 3-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일옥시]-5-(5-에틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
174) 3-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일옥시]-5-(5-에틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
175) 3-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에틸}벤즈아미드
176) 3-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에틸}벤즈아미드
177) 3-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에틸}벤즈아미드
178) 3-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
179) 3-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]에틸}벤즈아미드
180) 3-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에틸}벤즈아미드
181) 3-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
182) 3-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]에틸}벤즈아미드
183) 트랜스 이성질체 1; 3-{[3-히드록시부탄-2-일]옥시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]에틸}벤즈아미드
184) 트랜스 이성질체 1; 3-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-5-{[3-히드록시부탄-2-일]옥시}-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
185) 시스 이성질체 1; 3-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-5-{[3-히드록시부탄-2-일]옥시}-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
186) 트랜스 이성질체 1; 3-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-5-{[3-히드록시부탄-2-일]옥시}-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에틸}벤즈아미드
187) 시스 이성질체 2; 3-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-5-{[3-히드록시부탄-2-일]옥시}-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
188) 트랜스 이성질체 2; 3-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-5-{[3-히드록시부탄-2-일]옥시}-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
189) 트랜스 이성질체 2; 3-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-5-{[3-히드록시부탄-2-일]옥시}-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에틸}벤즈아미드
190) tert-부틸 (3R)-3-[3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}카르바모일)페녹시]피페리딘-1-카르복실레이트, 부분입체이성질체의 혼합물로서
191) 3-(부트-2-인-1-일옥시)-N-[(1R)-1-(6-메틸피리다진-3-일)에틸]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤즈아미드
192) 3-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
193) 거울상이성질체 1; 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(옥세탄-3-일옥시)-N-{-1-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]에틸}벤즈아미드
194) 거울상이성질체 2; 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(옥세탄-3-일옥시)-N-{-1-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]에틸}벤즈아미드
195) 거울상이성질체 1; 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)-N-{1-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]에틸}벤즈아미드
196) 거울상이성질체 2; 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)-N-{1-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]에틸}벤즈아미드
197) 부분입체이성질체 1; 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]-N-{1-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]에틸}벤즈아미드
198) 부분입체이성질체 1; 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]-N-{1-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]에틸}벤즈아미드
199) 부분입체이성질체 2; 1; 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]-N-{(1R)-1-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]에틸}벤즈아미드
200) 부분입체이성질체 2; 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]-N-{(1R)-1-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]에틸}벤즈아미드
201) 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(피페리딘-4-일옥시)-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]에틸}벤즈아미드
202) 3-(2-아자스피로[3.3]헵트-6-일옥시)-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
203) 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3S)-피롤리딘-3-일옥시]-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
204) 3-{[3-플루오로피페리딘-4-일]옥시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드, 시스 이성질체의 혼합물로서
205) 부분입체이성질체 1; 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(피페리딘-3-일옥시)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
206) 부분입체이성질체 2; 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(피페리딘-3-일옥시)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
207) 시스 이성질체 1; 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-{[2-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-일]옥시}-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
208) 시스 이성질체 2; 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-{[2-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-일]옥시}-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
209) 3-{[2-메틸-2-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-일]옥시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
210) 3-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]에틸}벤즈아미드
211) 3-[(1-메틸아제티딘-3-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]에틸}벤즈아미드
212) 3-[(3-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드, 단일 미지의 이성질체로서
213) 3-{[1-(디메틸아미노)시클로프로필]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
214) 3-[(2-메틸-2-아자스피로[3.3]헵트-6-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
215) N-{(1R)-1-[2-(디플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}-3-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤즈아미드
216) 3-{[(3-엔도)-8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]옥시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
217) 3-{[(3-엑소)-8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]옥시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
218) 3-{[(4aS,7R,7aR)-4-메틸옥타히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-7-일]옥시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
219) 3-{[(4aS,7S,7aR)-4-메틸옥타히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-7-일]옥시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
220) 부분입체이성질체 1; 3-[(1-메틸피페리딘-3-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
221) 부분입체이성질체 2; 3-[(1-메틸피페리딘-3-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
222) 시스 이성질체 1; 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-{[1-메틸-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-일]옥시}-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
223) 시스 이성질체 2; 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-{[1-메틸-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-일]옥시}-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
224) 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-{[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]옥시}-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]에틸}벤즈아미드
225) 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-{[(3S)-1-(프로판-2-일)피롤리딘-3-일]옥시}-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
226) 메틸 4-[3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}카르바모일)페녹시]피페리딘-1-카르복실레이트
227) 에틸 4-[3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}카르바모일)페녹시]피페리딘-1-카르복실레이트
228) 에틸 (3S)-3-[3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}카르바모일)페녹시]피롤리딘-1-카르복실레이트
229) 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-{[1-(프로판-2-일)아제티딘-3-일]옥시}-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
230) 시스 이성질체 1; 3-[(-3-히드록시부탄-2-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]에틸}벤즈아미드
231) 시스 이성질체 2; 3-[(-3-히드록시부탄-2-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]에틸}벤즈아미드
232) 3-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
233) 3-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에틸}벤즈아미드
234) 3-(5-에틸-1,3-티아졸-2-일)-N-[(1R)-1-(5-메틸피라진-2-일)에틸]-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)벤즈아미드
235) 3-(5-에틸-1,3-티아졸-2-일)-N-[(6-메틸피리다진-3-일)메틸]-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)벤즈아미드
236) 3-(5-시클로부틸-1,3-티아졸-2-일)-N-[(1R)-1-(5-메틸피라진-2-일)에틸]-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)벤즈아미드
237) 3-(5-시클로부틸-1,3-티아졸-2-일)-N-[(6-메틸피리다진-3-일)메틸]-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)벤즈아미드
238) 3-(5-시클로부틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
239) 3-(5-시클로부틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일메톡시]-N-{(1S)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
240) 3-(5-에틸-1,3-티아졸-2-일)-N-[(1R)-1-(6-메틸피리다진-3-일)에틸]-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드
241) 3-(5-에틸-1,3-티아졸-2-일)-N-[(1R)-1-(5-메틸피라진-2-일)에틸]-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드
242) 3-(5-에틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
243) 3-(5-시클로부틸-1,3-티아졸-2-일)-N-[(1R)-1-(6-메틸피리다진-3-일)에틸]-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드
244) 3-(5-시클로부틸-1,3-티아졸-2-일)-N-[(1R)-1-(5-메틸피라진-2-일)에틸]-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드
245) 3-(5-시클로부틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
246) N-[(1R)-1-(6-메틸피리다진-3-일)에틸]-3-[5-(프로판-2-일)-1,3-티아졸-2-일]-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드
247) N-[(1R)-1-(5-메틸피라진-2-일)에틸]-3-[5-(프로판-2-일)-1,3-티아졸-2-일]-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드
248) 3-[5-(프로판-2-일)-1,3-티아졸-2-일]-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
249) 3-(5-에틸-1,3-티아졸-2-일)-N-[(1R)-1-(6-메틸피리다진-3-일)에틸]-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드
250) 3-(5-에틸-1,3-티아졸-2-일)-N-[(1R)-1-(5-메틸피라진-2-일)에틸]-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드
251) 3-(5-에틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
252) 3-(5-시클로부틸-1,3-티아졸-2-일)-N-[(1R)-1-(6-메틸피리다진-3-일)에틸]-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드
253) 3-(5-시클로부틸-1,3-티아졸-2-일)-N-[(1R)-1-(5-메틸피라진-2-일)에틸]-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드
254) 3-(5-시클로부틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
255) N-[(1R)-1-(6-메틸피리다진-3-일)에틸]-3-[5-(프로판-2-일)-1,3-티아졸-2-일]-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드
256) N-[(1R)-1-(5-메틸피라진-2-일)에틸]-3-[5-(프로판-2-일)-1,3-티아졸-2-일]-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드
257) 3-[5-(프로판-2-일)-1,3-티아졸-2-일]-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
258) 3-(5-에틸-1,3-티아졸-2-일)-N-[(1R)-1-(6-메틸피리다진-3-일)에틸]-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일메톡시]벤즈아미드
259) 3-(5-에틸-1,3-티아졸-2-일)-N-[(1R)-1-(5-메틸피라진-2-일)에틸]-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일메톡시]벤즈아미드
260) 3-(5-에틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일메톡시]-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
261) 3-(5-시클로부틸-1,3-티아졸-2-일)-N-[(1R)-1-(6-메틸피리다진-3-일)에틸]-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일메톡시]벤즈아미드
262) 3-(5-시클로부틸-1,3-티아졸-2-일)-N-[(1R)-1-(5-메틸피라진-2-일)에틸]-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일메톡시]벤즈아미드
263) 3-(5-시클로부틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일메톡시]-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
264) N-[(1R)-1-(6-메틸피리다진-3-일)에틸]-3-[5-(프로판-2-일)-1,3-티아졸-2-일]-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일메톡시]벤즈아미드
265) N-[(1R)-1-(5-메틸피라진-2-일)에틸]-3-[5-(프로판-2-일)-1,3-티아졸-2-일]-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일메톡시]벤즈아미드
266) 3-[5-(프로판-2-일)-1,3-티아졸-2-일]-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일메톡시]-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
267) 3-(5-에틸-1,3-티아졸-2-일)-N-[(1R)-1-(6-메틸피리다진-3-일)에틸]-5-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메톡시]벤즈아미드
268) 3-(5-에틸-1,3-티아졸-2-일)-N-[(1R)-1-(5-메틸피라진-2-일)에틸]-5-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메톡시]벤즈아미드
269) 3-(5-에틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메톡시]-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
270) 3-(5-시클로부틸-1,3-티아졸-2-일)-N-[(1R)-1-(6-메틸피리다진-3-일)에틸]-5-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메톡시]벤즈아미드
271) 3-(5-시클로부틸-1,3-티아졸-2-일)-N-[(1R)-1-(5-메틸피라진-2-일)에틸]-5-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메톡시]벤즈아미드
272) 3-(5-시클로부틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메톡시]-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
273) N-[(1R)-1-(6-메틸피리다진-3-일)에틸]-3-[5-(프로판-2-일)-1,3-티아졸-2-일]-5-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메톡시]벤즈아미드
274) N-[(1R)-1-(5-메틸피라진-2-일)에틸]-3-[5-(프로판-2-일)-1,3-티아졸-2-일]-5-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메톡시]벤즈아미드
275) 3-[5-(프로판-2-일)-1,3-티아졸-2-일]-5-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메톡시]-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
276) 3-(5-에틸-1,3-티아졸-2-일)-N-[(1R)-1-(6-메틸피리다진-3-일)에틸]-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일메톡시]벤즈아미드
277) 3-(5-에틸-1,3-티아졸-2-일)-N-[(1R)-1-(5-메틸피라진-2-일)에틸]-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일메톡시]벤즈아미드
278) 3-(5-에틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일메톡시]-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
279) N-[(1R)-1-(6-메틸피리다진-3-일)에틸]-3-[5-(프로판-2-일)-1,3-티아졸-2-일]-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일메톡시]벤즈아미드
280) N-[(1R)-1-(5-메틸피라진-2-일)에틸]-3-[5-(프로판-2-일)-1,3-티아졸-2-일]-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일메톡시]벤즈아미드
281) 3-[5-(프로판-2-일)-1,3-티아졸-2-일]-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일메톡시]-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
282) 3-(5-에틸-1,3-티아졸-2-일)-N-[(1R)-1-(6-메틸피리다진-3-일)에틸]-5-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메톡시]벤즈아미드
283) 3-(5-에틸-1,3-티아졸-2-일)-N-[(1R)-1-(5-메틸피라진-2-일)에틸]-5-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메톡시]벤즈아미드
284) 3-(5-에틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메톡시]-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
285) 3-(5-시클로부틸-1,3-티아졸-2-일)-N-[(1R)-1-(6-메틸피리다진-3-일)에틸]-5-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메톡시]벤즈아미드
286) 3-(5-시클로부틸-1,3-티아졸-2-일)-N-[(1R)-1-(5-메틸피라진-2-일)에틸]-5-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메톡시]벤즈아미드
287) 3-(5-시클로부틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메톡시]-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
288) N-[(1R)-1-(6-메틸피리다진-3-일)에틸]-3-[5-(프로판-2-일)-1,3-티아졸-2-일]-5-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메톡시]벤즈아미드
289) N-[(1R)-1-(5-메틸피라진-2-일)에틸]-3-[5-(프로판-2-일)-1,3-티아졸-2-일]-5-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메톡시]벤즈아미드
290) 3-[5-(프로판-2-일)-1,3-티아졸-2-일]-5-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메톡시]-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
291) 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]-N-{(1S)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
292) 3-(5-에틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일메톡시]-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]에틸}벤즈아미드
293) 3-[5-(프로판-2-일)-1,3-티아졸-2-일]-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일메톡시]-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]에틸}벤즈아미드
294) 3-[5-(프로판-2-일)-1,3-티아졸-2-일]-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]에틸}벤즈아미드
295) 3-(5-시클로부틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]에틸}벤즈아미드
296) 3-(5-에틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일메톡시]-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]에틸}벤즈아미드
297) 3-(5-시클로부틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일메톡시]-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]에틸}벤즈아미드
298) 3-[5-(프로판-2-일)-1,3-티아졸-2-일]-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일메톡시]-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]에틸}벤즈아미드
299) 3-[5-(프로판-2-일)-1,3-티아졸-2-일]-5-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메톡시]-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]에틸}벤즈아미드
300) 3-(5-시클로부틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메톡시]-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]에틸}벤즈아미드
301) 3-[5-(프로판-2-일)-1,3-티아졸-2-일]-5-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메톡시]-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]에틸}벤즈아미드
302) 3-(5-에틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메톡시]-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]에틸}벤즈아미드
303) 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-{[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일]옥시}-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
304) 3-{[1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일]옥시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
305) 3-{[1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일]옥시}-N-[(1R)-1-(6-메틸피리다진-3-일)에틸]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤즈아미드
306) 3-{[1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일]옥시}-N-[(1R)-1-(5-메틸피라진-2-일)에틸]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤즈아미드
307) 3-{[1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일]옥시}-N-[(6-메틸피리다진-3-일)메틸]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤즈아미드
308) 3-{[1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일]옥시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1S)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
309) 3-{[1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일]옥시}-N-[(1R)-1-(2-메틸피리미딘-5-일)에틸]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤즈아미드
310) 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-{[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일]옥시}-N-{(1S)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
311) N-[(1R)-1-(6-메틸피리다진-3-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-{[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일]옥시}벤즈아미드
312) 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-{[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일]옥시}-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]에틸}벤즈아미드
313) N-[(1R)-1-(5-메틸피라진-2-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-{[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일]옥시}벤즈아미드
314) N-[(6-메틸피리다진-3-일)메틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-{[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일]옥시}벤즈아미드
315) N-[(1R)-1-(2-메틸피리미딘-5-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-{[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일]옥시}벤즈아미드
316) 3-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-N-[(1R)-1-(6-메틸피리다진-3-일)에틸]-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일메톡시]벤즈아미드
317) 3-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-N-[(1R)-1-(6-메틸피리다진-3-일)에틸]-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드
318) 3-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]에틸}벤즈아미드
319) 3-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-N-[(1R)-1-(5-메틸피라진-2-일)에틸]-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드
320) 3-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]에틸}벤즈아미드
321) 3-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-N-[(1R)-1-(5-메틸피라진-2-일)에틸]-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드
322) 3-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-N-[(1R)-1-(6-메틸피리다진-3-일)에틸]-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드
323) 3-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일메톡시]-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
324) 3-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-N-[(1R)-1-(5-메틸피라진-2-일)에틸]-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)벤즈아미드
325) 3-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-N-[(1R)-1-(6-메틸피리다진-3-일)에틸]-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)벤즈아미드
326) 3-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]에틸}벤즈아미드
327) 3-[(3-메틸옥세탄-3-일)메톡시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
328) 3-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
329) 3-[(2-메틸테트라히드로푸란-2-일)메톡시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드, 2종의 부분입체이성질체의 혼합물로서
330) 부분입체이성질체 1; 3-[(2-메틸테트라히드로푸란-2-일)메톡시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
331) 부분입체이성질체 2; 3-[(2-메틸테트라히드로푸란-2-일)메톡시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
332) 3-[(3-메틸테트라히드로푸란-3-일)메톡시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드, 2종의 부분입체이성질체의 혼합물로서
333) 부분입체이성질체 1; 3-[(3-메틸테트라히드로푸란-3-일)메톡시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
334) 부분입체이성질체 2; 3-[(3-메틸테트라히드로푸란-3-일)메톡시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
335) 3-[(1-메틸-6-옥소피페리딘-3-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드, 2종의 부분입체이성질체의 혼합물로서
336) 부분입체이성질체 1; 3-[(1-메틸-6-옥소피페리딘-3-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
337) 부분입체이성질체 2; 3-[(1-메틸-6-옥소피페리딘-3-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
338) 3-[(3-히드록시부탄-2-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드, 시스 이성질체의 혼합물로서
339) 시스 이성질체 1; 3-[(3-히드록시부탄-2-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
340) 시스 이성질체 2; 3-[(3-히드록시부탄-2-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
341) 3-[(7-메틸-3-옥사-7-아자비시클로[3.3.1]논-9-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드, 2종의 입체이성질체의 혼합물로서
342) 입체이성질체 1; 3-[(7-메틸-3-옥사-7-아자비시클로[3.3.1]논-9-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
343) 입체이성질체 2; 3-[(7-메틸-3-옥사-7-아자비시클로[3.3.1]논-9-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
344) 3-[(7-이소프로필-3-옥사-7-아자비시클로[3.3.1]논-9-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드, 2종의 입체이성질체의 혼합물로서
345) 메틸 9-[3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}카르바모일)페녹시]-3-옥사-7-아자비시클로[3.3.1]노난-7-카르복실레이트, 2종의 입체이성질체의 혼합물로서
346) tert-부틸 (2R)-2-{[3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}카르바모일)페녹시]메틸}모르폴린-4-카르복실레이트
347) 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(2R)-모르폴린-2-일메톡시]-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
348) 3-{[(2R)-4-메틸모르폴린-2-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
349) tert-부틸 (2S)-2-{[3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}카르바모일)페녹시]메틸}모르폴린-4-카르복실레이트
350) 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(2S)-모르폴린-2-일메톡시]-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
351) 3-{[(2S)-4-메틸모르폴린-2-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
352) 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[모르폴린-2-일메톡시]-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드, 부분입체이성질체의 혼합물로서
353) 3-{[4-메틸모르폴린-2-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드, 부분입체이성질체의 혼합물로서
354) 부분입체이성질체 1; 3-(플루오로피페리딘-3-일)메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
355) 부분입체이성질체 2; 3-(플루오로피페리딘-3-일)메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
356) 부분입체이성질체 1; 3-{[3-플루오로-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
357) 부분입체이성질체 2; 3-{[3-플루오로-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
358) 3-[(3-플루오로아제티딘-3-일)메톡시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
359) 3-{[4,4-디플루오로피페리딘-3-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드, 2종의 부분입체이성질체의 혼합물로서
360) 3-{[(3R)-4-메틸모르폴린-3-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
361) 3-{[(3S)-4-메틸모르폴린-3-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에틸}벤즈아미드
362) 3-{[(3S)-4-메틸모르폴린-3-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
363) 3-{[(3R)-4-메틸모르폴린-3-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에틸}벤즈아미드
364) 3-{[4-플루오로-1-메틸피롤리딘-2-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드, 입체이성질체의 혼합물로서
365) 3-{[4-플루오로-1-메틸피롤리딘-2-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에틸}벤즈아미드, 입체이성질체의 혼합물로서
366) 3-{[(2R)-4-메틸모르폴린-2-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에틸}벤즈아미드
367) 3-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-5-{[(2R)-4-메틸모르폴린-2-일]메톡시}-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
368) 3-{[(2S)-4-메틸모르폴린-2-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]메틸}벤즈아미드
369) N-{(1R)-1-[6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일]에틸}-3-{[(2R)-4-메틸모르폴린-2-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤즈아미드
370) 3-{[(2S)-4-메틸모르폴린-2-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에틸}벤즈아미드
371) 3-[(3-플루오로-1-메틸아제티딘-3-일)메톡시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
372) 3-{[(2R)-4-메틸모르폴린-2-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]메틸}벤즈아미드
373) 3-{[(2R)-4-메틸모르폴린-2-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]에틸}벤즈아미드
374) 3-{[(2S)-4-메틸모르폴린-2-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]에틸}벤즈아미드
375) 3-(5-에틸-1,3-티아졸-2-일)-5-{[(2S)-4-메틸모르폴린-2-일]메톡시}-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
376) 3-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-5-{[(2S)-4-메틸모르폴린-2-일]메톡시}-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
377) 3-(5-에틸-1,3-티아졸-2-일)-5-{[(2R)-4-메틸모르폴린-2-일]메톡시}-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
378) 3-{[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
379) 3-{[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
380) 3-[(1-메틸피페리딘-4-일)메톡시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
381) 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-{[(2R)-4-(프로판-2-일)모르폴린-2-일]메톡시}-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
382) 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-{[(2S)-4-(프로판-2-일)모르폴린-2-일]메톡시}-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
383) 3-{[4,4-디플루오로-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드, 2종의 부분입체이성질체의 혼합물로서
384) 부분입체이성질체 1; 3-{[4,4-디플루오로-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
385) 부분입체이성질체 2; 3-{[4,4-디플루오로-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
386) 3-[(3-플루오로-1-메틸아제티딘-3-일)메톡시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에틸}벤즈아미드
387) 3-(5-에틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3-플루오로-1-메틸아제티딘-3-일)메톡시]-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에틸}벤즈아미드
388) 3-{[(3R)-4-메틸모르폴린-3-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]에틸}벤즈아미드
389) 3-{[(3S)-4-메틸모르폴린-3-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]에틸}벤즈아미드
390) 3-{[(2R)-4-에틸모르폴린-2-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
391) 3-{[(2R)-4-(2,2-디플루오로에틸)모르폴린-2-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
392) 메틸 (2R)-2-{[3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}카르바모일)페녹시]메틸}모르폴린-4-카르복실레이트
393) 메틸 (2S)-2-{[3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}카르바모일)페녹시]메틸}모르폴린-4-카르복실레이트
394) 3-(아제티딘-3-일메톡시)-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
395) 3-{[(3R)-4-메틸-5-옥소모르폴린-3-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
396) 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-{[(3R)-5-옥소모르폴린-3-일]메톡시}-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
397) 3-{[(5S)-3-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
398) 3-{[(5R)-3-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
399) 3-{[(2R)-4-메틸-5-옥소모르폴린-2-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
400) 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-{[(2S)-5-옥소모르폴린-2-일]메톡시}-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
401) 3-{[(2S)-4-메틸-5-옥소모르폴린-2-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
402) 3-{[(3S)-4-메틸-5-옥소모르폴린-3-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
403) 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-{[(3S)-5-옥소모르폴린-3-일]메톡시}-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
404) tert-부틸 1-{[3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}카르바모일)페녹시]메틸}-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-카르복실레이트, 2종의 부분입체이성질체의 혼합물로서
405) 3-[(5-이소프로필-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵트-1-일)메톡시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드, 2종의 부분입체이성질체의 혼합물로서
406) 3-[(5-메틸-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵트-1-일)메톡시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드, 2종의 부분입체이성질체의 혼합물로서
407) 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵트-1-일메톡시]-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드, 2종의 부분입체이성질체의 혼합물로서
408) 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(5-프로필-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵트-1-일)메톡시]-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드, 2종의 부분입체이성질체의 혼합물로서
409) 메틸 1-{[3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}카르바모일)페녹시]메틸}-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-카르복실레이트, 2종의 부분입체이성질체의 혼합물로서
410) 에틸 1-{[3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}카르바모일)페녹시]메틸}-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-카르복실레이트, 2종의 부분입체이성질체의 혼합물로서
411) 3-{[(2S)-4-에틸모르폴린-2-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
412) tert-부틸 (2R)-2-{[3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-({(1S)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}카르바모일)페녹시]메틸}모르폴린-4-카르복실레이트
413) 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(2R)-모르폴린-2-일메톡시]-N-{(1S)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
414) 3-(5-에틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(2S)-모르폴린-2-일메톡시]-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]에틸}벤즈아미드
415) 3-(5-에틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(2R)-모르폴린-2-일메톡시]-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]에틸}벤즈아미드
416) 3-{[(2R)-4-메틸모르폴린-2-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1S)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
417) 3-{[(2S)-4-메틸모르폴린-2-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1S)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
418) 3-(5-에틸-1,3-티아졸-2-일)-5-{[(2S)-4-메틸모르폴린-2-일]메톡시}-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]에틸}벤즈아미드
419) 3-(5-에틸-1,3-티아졸-2-일)-5-{[(2R)-4-메틸모르폴린-2-일]메톡시}-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]에틸}벤즈아미드
즉, 하기인 화합물이 또한 개시된다:
3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드;
3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드;
3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(옥세탄-3-일옥시)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드;
3-(5-에틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드;
3-(5-에틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드;
3-(5-에틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(옥세탄-3-일옥시)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드;
3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]에틸}벤즈아미드;
3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]에틸}벤즈아미드.
즉, 하기는 바람직한 화합물이다:
3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드;
3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드.
3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드가 보다 더 바람직한 화합물이다.
즉, 하기는 또한 바람직한 화합물이다:
3-(5-에틸-1,3-티아졸-2-일)-5-{[(2R)-4-메틸모르폴린-2-일]메톡시}-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드;
3-{[(2R)-4-메틸모르폴린-2-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드;
3-(5-에틸-1,3-티아졸-2-일)-5-{[(2R)-4-메틸모르폴린-2-일]메톡시}-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]에틸}벤즈아미드.
3-{[(2R)-4-메틸모르폴린-2-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}-벤즈아미드가 보다 더 바람직한 화합물이다.
즉, 하기는 또한 바람직한 화합물이다:
트랜스 이성질체 2; 3-{[3-히드록시부탄-2-일]옥시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드;
트랜스 이성질체 1; 3-{[3-히드록시부탄-2-일]옥시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]에틸}벤즈아미드;
트랜스 이성질체 1; 3-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-5-{[3-히드록시부탄-2-일]옥시}-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드;
시스 이성질체 1; 3-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-5-{[3-히드록시부탄-2-일]옥시}-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드;
시스 이성질체 2; 3-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-5-{[3-히드록시부탄-2-일]옥시}-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드;
트랜스 이성질체 2; 3-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-5-{[3-히드록시부탄-2-일]옥시}-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드;
시스 이성질체 1; 3-[(-3-히드록시부탄-2-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]에틸}벤즈아미드;
시스 이성질체 2; 3-[(-3-히드록시부탄-2-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]에틸}벤즈아미드;
시스 이성질체 1; 3-[(3-히드록시부탄-2-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드;
시스 이성질체 2; 3-[(3-히드록시부탄-2-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드.
시스 이성질체 1; 3-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-5-{[3-히드록시부탄-2-일]옥시}-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}-벤즈아미드가 보다 더 바람직한 화합물이다.
본 발명은 또한 상기 기재된 바람직한 실시양태의 임의의 조합에 관한 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 화학식 I/ Ia의 화합물의 합성
화학식 I에 정의된 바와 같은 R1-R3 및 A의 의미를 갖는 화학식 I의 화합물은 반응식 1에 도시된 일반적 절차에 따라 각각 화학식 II 또는 IV의 합성단위체로부터 출발하여 합성될 수 있다.
유사하게, 화학식 Ia에 정의된 바와 같은 R1-R3 및 A의 의미를 갖는 화학식 Ia의 화합물은 반응식 1에 도시된 일반적 절차에 따라 각각 화학식 II 또는 IVa의 합성단위체로부터 출발하여 합성될 수 있다. 에스테르 모이어티 -C(O)OR'를 갖는 반응식 2 및 3에 도시된 중간체는 각각 메틸, 에틸 또는 프로필 에스테르 (R': 메틸, 에틸, 프로필)로 지칭된다.
화학식 II의 카르복실산은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 화학식 III의 아민과 반응하여 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다.
반응은 예를 들어, 화학식 II의 카르복실산을 시약 예컨대 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (EDCI), N-히드록시벤조트리아졸 (HOBT), N-[(디메틸아미노)-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) 또는 프로필포스폰산 무수물 (T3P)을 사용하여 활성화시켜 일어난다. 예를 들어, HATU와의 반응은 불활성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, 디클로로메탄 또는 디메틸 술폭시드 중에서 적절한 아민 화학식 III 및 3급 아민 (예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민)의 존재 하에 -30℃ 내지 +60℃의 온도에서 일어난다.
화학식 II의 카르복실산을 무기 산 클로라이드 (예컨대 오염화인, 삼염화인 또는 티오닐 클로라이드)를 사용하여 상응하는 카르복실산 클로라이드로 전환시킨 다음, 피리딘 또는 불활성 용매 (예컨대 N,N-디메틸포름아미드) 중에서, 적절한 아민 화학식 III 및 3급 아민 (예를 들어 트리에틸아민)의 존재 하에 -30℃ 내지 +60℃의 온도에서 화학식 I의 목적 화합물로 전환시키는 것이 또한 가능하다.
완전 유사하게, 화학식 II의 카르복실산을 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 화학식 IIIa의 아민과 반응시켜 화학식 Ia의 화합물을 제공할 수 있다.
동일한 방식에서, 화학식 I의 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 적합한 용매 (예를 들어 N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디메톡시에탄 및 임의로 물) 중에서 및 염기 (예컨대 트리에틸아민, 탄산칼륨, 탄산세슘) 및 촉매-리간드 혼합물, 예를 들어 아세트산팔라듐 (II)/ 트리페닐포스핀, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐 (II)의 첨가 하에 10℃ 내지 120℃의 온도에서 화학식 V의 브로모-티아졸과의 반응에 의해 화학식 IV의 보론산 피나콜 에스테르로부터 수득될 수 있다.
유사하게, 화학식 Ia의 화합물은 화학식 V의 브로모-티아졸과의 반응에 의해 화학식 IVa의 보론산 피나콜 에스테르로부터 수득될 수 있다.
화학식 II의 카르복실산은 예를 들어 적합한 용매 또는 용매 혼합물 (예를 들어 메탄올, 에탄올 또는 테트라히드로푸란) 중에서 알칼리 금속 수산화물의 수용액, 예를 들어 수산화나트륨 또는 수산화리튬의 첨가 하에, 10℃ 내지 60℃의 온도에서 에스테르 비누화에 의해 화학식 VI의 에스테르로부터 수득될 수 있다 (반응식 2).
동일한 방식에서, 카르복실산 화학식 XII은 에스테르 화학식 X로부터 수득될 수 있고 (반응식 3), 카르복실산 화학식 XX는 에스테르 화학식 XXI로부터 수득될 수 있다 (반응식 4).
대안적으로, 화학식 II의 카르복실산은 적합한 용매 또는 용매 혼합물 (예를 들어 디메틸 술폭시드 또는 에탄올) 중에서 알칼리 금속 수산화물, 예를 들어 수산화나트륨의 수용액의 첨가 하에, 80℃ 내지 130℃의 온도에서 니트릴 가수분해에 의해 화학식 XXXIV의 니트릴로부터 수득될 수 있다 (반응식 5).
화학식 VI의 화합물은 화학식 IV의 화합물로부터의 화학식 I의 화합물의 합성과 유사하게, 화학식 V의 브로모-티아졸과의 반응에 의해 화학식 IX의 보론산 피나콜 에스테르로부터 수득될 수 있다 (반응식 2).
동일한 방식에서, 화학식 VII의 화합물은 보론산 피나콜 에스테르 화학식 VIII 및 브로모-티아졸 화학식 V로부터 수득될 수 있다 (반응식 2).
대안적으로, 화학식 VI의 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 적합한 용매 (예를 들어 N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 아세톤, 디메틸 술폭시드) 중에서 염기 (예를 들어 탄산칼륨 및 탄산세슘)의 존재 하에 10℃ 내지 120℃의 온도에서 화학식 XXIV의 친전자체 R2-LG (LG: 이탈기)와의 반응에 의해 화학식 VII의 페놀로부터 수득될 수 있다 (반응식 2).
적합한 이탈기는, 예를 들어 클로로, 브로모, 아이오도, 메탄술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시 또는 노나플루오로부탄술포닐옥시를 포함할 수 있다.
추가적으로, 화학식 VII의 페놀은, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 적합한 용매 (예를 들어 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란) 중에서 리페닐포스핀 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트의 존재 하에, -20℃ 내지 40℃의 온도에서 알콜 R2-LG (LG: OH)와 반응하여 화학식 VI의 화합물을 제공할 수 있다 (반응식 2).
대안적으로, 화학식 VI의 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 적합한 용매 (예를 들어 N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴 또는 디메틸 술폭시드) 중에서 염기 (예를 들어 탄산칼륨 또는 탄산세슘)의 존재 하에 10℃ 내지 120℃의 온도에서 친전자체로서 화학식 XXV의 옥시란 (여기서 R", R"'은 독립적으로 H 또는 C1-C4-알킬일 수 있음)과의 반응에 의해 화학식 VII의 페놀로부터 수득될 수 있다 (반응식 2).
상기 기재된 바와 동일한 방식에서, 화학식 X의 화합물은 각각 화학식 XXVI의 3-브로모-5-히드록시벤조산 에스테르 및 화학식 XXIV 또는 화학식 XXV의 화합물로부터 수득될 수 있다 (반응식 2).
또한, 화학식 VI의 화합물은 또한 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 적합한 용매 (예를 들어 N-메틸-2-피롤리디논) 중에서 염기 (예를 들어 탄산칼륨 또는 탄산세슘) 및 염화구리 (I)의 존재 하에, 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 가열함으로써, 100℃ 내지 220℃의 온도에서 화학식 XXIV (LG: OH, R2: 5-10-원 헤테로방향족계)의 헤테로방향족 알콜과의 반응에 의해 화학식 XXVIII의 아릴 브로마이드로부터 수득될 수 있다 (반응식 2).
후처리 및 정제 후에, 기재된 절차를 따름으로써 이전에 언급된 화학식 VI의 에스테르 대신에 화학식 II의 카르복실산이 수득되는 것이 발생할 수 있다.
화학식 XXXIV의 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 적합한 용매 (예를 들어 N,N-디메틸포름아미드) 중에서 염기 (예를 들어 수소화나트륨)의 존재 하에 10℃ 내지 80℃의 온도에서 화학식 XXXIII의 알콜 R2-OH와의 반응에 의해 화학식 XXXII의 아릴 플루오라이드로부터 수득될 수 있다 (반응식 5).
화학식 XXXII의 화합물은 화학식 IV의 화합물로부터의 화학식 I의 화합물의 합성과 유사하게, 화학식 V의 브로모-티아졸과의 반응에 의해 화학식 XXXI의 보론산 피나콜 에스테르로부터 수득될 수 있다 (반응식 5).
화학식 IV의 화합물은 적합한 용매 (예를 들어 1,4-디옥산) 중에서 아세트산칼륨 및 촉매 (예를 들어 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 또는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II))의 존재 하에 60℃ 내지 100℃의 온도에서 비스(피나콜레이토)디보란과의 반응에 의해 화학식 XI의 아릴 브로마이드로부터 수득될 수 있다 (반응식 3).
유사하게, 화학식 IVa의 화합물은 화학식 XIa의 아릴 브로마이드로부터 수득될 수 있다.
동일한 방식에서, 화학식 IX의 화합물은 화학식 X의 아릴 브로마이드로부터 수득될 수 있고, 마찬가지로 화학식 VIII의 화합물은 화학식 XXVI의 3-브로모-5-히드록시벤조산 에스테르로부터 수득될 수 있다 (반응식 2).
유사하게, 화학식 XXXI의 화합물은 화학식 XXX의 아릴 브로마이드로부터 수득될 수 있다 (반응식 5).
화학식 XI의 화합물은 카르복실산 화학식 II 및 아민 화학식 III으로부터의 화학식 I의 화합물의 합성과 유사하게, 화학식 III의 아민과의 반응에 의해 화학식 XII의 카르복실산으로부터 수득될 수 있다 (반응식 3).
유사하게, 화학식 XIa의 화합물은 화학식 IIIa의 아민과의 반응에 의해 화학식 XII의 카르복실산으로부터 수득될 수 있다.
화학식 XXVIII의 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 적합한 용매 (예를 들어 N,N-디메틸포름아미드) 중에서 및 염기 (예를 들어 탄산칼륨 또는 탄산세슘) 및 촉매-리간드 혼합물 (예를 들어 아세트산팔라듐 (II)/ 트리페닐포스핀, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0))의 첨가 하에 40℃ 내지 120℃의 온도에서 화학식 XXIX (Met: 예를 들어 트리부틸스탄나닐)의 티아졸과의 반응에 의해 화학식 XXVII의 아릴 브로마이드로부터 수득될 수 있다 (반응식 2).
화학식 IIIa의 아민은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 적합한 용매 (예를 들어 메탄올, 2-프로판올, 디에틸 에테르) 중에서 및 적절한 농도 (예를 들어 디옥산 중 4M, 2-프로판올 중 3M, 디에틸 에테르 중 2M, 물 중 12M)에서의 산 (예를 들어 염산)의 첨가 하에 0℃ 내지 40℃의 온도에서 화학식 XIII 또는 XIV의 술핀아미드로부터 수득될 수 있다 (반응식 4). 화학식 IIIa의 아민은 모노, 비스 또는 트리스 염 (예를 들어 염산 / 이염산 염)으로서 수득될 수 있다. 대안적으로, 아민 염은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 유리 염기로 전환될 수 있다.
화학식 III 및 IIIa의 아민은, 비제한적으로, 본원의 합성 개시내용에 따라 비정의된 화학량론의 유리 염기 또는 염으로서 사용되어 화학식 I/ Ia 및 화학식 XI/ XIa의 화합물을 수득할 수 있다.
화학식 XIII의 술핀아미드는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 적합한 용매 (예를 들어 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란) 중에서 및 티타늄(IV) 에톡시드 및 (S)-2-tert-부틸술핀아미드의 첨가 하에, 10℃ 내지 80℃의 온도에서 화학식 XV의 술핀이미드로 계내 전환되는 화학식 XVII의 케톤으로부터 수득될 수 있다. 술핀이미드 XV는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 적합한 용매 (예를 들어 테트라히드로푸란) 중에서 및 L-셀렉트리드의 첨가 하에, -80℃ 내지 -70℃의 온도에서 직접적으로 화학식 XIII의 술핀아미드로 전환될 수 있다 (반응식 4).
화학식 XIV의 술핀아미드는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 적합한 용매 (예를 들어 디클로로에탄) 중에서 및 황산구리 (II) 및 (R)-2-tert-부틸술핀아미드의 첨가 하에, 10℃ 내지 80℃의 온도에서 화학식 XVI의 술핀이미드로 전환되는 화학식 XVIII의 알데히드로부터 수득될 수 있다. 술핀이미드 XVI은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 적합한 용매 (예를 들어 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르) 중에서 및 그리냐르 시약 R3MgX (X: Cl, Br)의 첨가 하에, -70℃ 내지 -20℃의 온도에서 화학식 XIV의 술핀아미드로 전환될 수 있다 (반응식 4).
화학식 IIIa의 아민에 대해 기재된 입체화학과 반대인 입체화학을 갖는 아민은 아민 IIIa에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 케톤 XVII로부터 출발하며 (S)-2-tert-부틸술핀아미드 대신 (R)-2-tert-부틸술핀아미드를 사용하여 합성될 수 있다. 유사한 방식으로, 알데히드 XVIII로부터 출발하며 (R)-2-tert-부틸술핀아미드 대신 (S)-2-tert-부틸술핀아미드를 사용한다.
화학식 XVII의 케톤은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 적합한 용매 (예를 들어 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, tert-부틸 메틸 에테르 또는 톨루엔) 중에서 및 그리냐르 시약 R3MgX (X: Cl, Br, I)의 첨가 하에, -20℃ 내지 0℃의 온도에서 화학식 XIX의 웨인렙 아미드로부터 수득될 수 있다 (반응식 4).
마찬가지로, 화학식 XVII의 케톤은 화학식 XXII의 니트릴 및 그리냐르 시약 R3MgX (X: Cl, Br, I)로부터 수득될 수 있다.
또한, 화학식 XVII의 케톤은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 적합한 용매 (예를 들어 N,N-디메틸포름아미드), 트리부틸(1-에톡시비닐)스탄난 및 촉매 (예를 들어 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)) 중에서, 40℃ 내지 100℃의 온도에서 및 산성 조건 (예를 들어 수성 염산) 하에, 적합한 용매 (예를 들어 테트라히드로푸란) 중에서 10℃ 내지 40℃의 온도에서 엔올 에테르 중간체의 후속 절단에 의해 화학식 XXIII (Hal: Cl, Br)의 할라이드로부터 수득될 수 있다 (반응식 4).
화학식 XIX의 웨인렙 아미드는 화학식 II의 카르복실산으로부터의 화학식 I의 아미드에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 화학식 XX의 카르복실산 및 N-메톡시메탄아민으로부터 수득될 수 있다.
화학식 XVIII의 알데히드는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 환원 방법에 의해 적합한 용매 (예를 들어 테트라히드로푸란) 및 환원제 (예를 들어 수소화알루미늄리튬) 중에서 -80℃ 내지 -70℃의 온도에서 화학식 XIX의 아미드로부터 수득될 수 있다 (반응식 4).
화학식 V의 브로모-티아졸은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 적합한 반응 매질 (예를 들어 수성 브로민화수소산/ 아질산나트륨, 브로민화구리 (II)/ tert-부틸 니트라이트) 중에서 아세토니트릴 또는 N,N-디메틸포름아미드 중에서 0℃ 내지 40℃의 온도에서 화학식 XXXV의 아미노-티아졸로부터 생성될 수 있다 (반응식 4).
추가적으로, 화학식 Ia, IIIa, IVa 및 XIa의 화합물은 화학식 I, III, IV 및 XI의 그의 라세미체 각각의 부분입체이성질체 혼합물로부터 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법 (예를 들어 정제용 키랄 HPLC)을 사용하여 상기 혼합물의 분리를 통해 직접 수득될 수 있다.
<반응식 1>
Figure pct00004
<반응식 2>
Figure pct00005
<반응식 3>
Figure pct00006
<반응식 4>
Figure pct00007
<반응식 5>
Figure pct00008
실험 섹션
본원에 기재된 실험을 시험하는 실시예는 본 발명을 예시하도록 기능하고, 본 발명은 주어진 실시예에 제한되지는 않는다.
하기 표는 본 단락, 및 실시예 섹션에 사용된 약어를 열거한다.
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
분석 방법
LC-MS, 방법 A: 통상의 고처리량 분석
Figure pct00013
Figure pct00014
LC-MS, 방법 B: 통상의 고처리량 분석
Figure pct00015
Figure pct00016
LC-MS, 방법 C: 높은 pH에서의 통상의 고처리량 분석
Figure pct00017
LC-MS, 분석 방법 D:
Figure pct00018
LC-MS, 분석 방법 E: 높은 pH
Figure pct00019
LC-MS, 분석 방법 F:
Figure pct00020
분석용 LCMS 방법 1, 낮은 pH:
기기: 워터스 액퀴티 UPLCMS 싱글쿼드; 칼럼: 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm; 용리액 A: 물 + 0.1 vol% 포름산 (99%), 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-1.6분 1-99% B, 1.6-2.0분 99% B; 유량 0.8 ml/분; 온도: 60℃; DAD 스캔: 210-400 nm.
분석용 LCMS 방법 2, 높은 pH:
기기: 워터스 액퀴티 UPLCMS 싱글쿼드; 칼럼: 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm; 용리액 A: 물 + 0.2 vol% 수성 암모니아 (32%), 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-1.6분 1-99% B, 1.6-2.0분 99% B; 유량 0.8 ml/분; 온도: 60℃; DAD 스캔: 210-400 nm.
키랄 분석 방법:
Figure pct00021
분석용 키랄 HPLC 방법
방법 A:
기기: 애질런트 HPLC 1260; 칼럼: 키랄팩 IE 3μ 100x4,6mm; 용리액 A: tert-부틸 메틸 에테르 + 0.1 Vol-% 디에틸아민 (99%); 용리액 B: 에탄올; 등용매: 95%A + 5%D; 유량 1.4 ml/분; 온도: 25℃; DAD 325 nm
방법 B:
기기: 애질런트: 1260, 오로라 SFC-모듈; 칼럼: 키랄팩 IF 5μm 100x4.6mm; 용리액 A: CO2, 용리액 B: 에탄올; 등용매: 16%B; 유량 4.0 ml/분; 온도: 37.5℃; BPR: 100bar; MWD @ 254nm
방법 C:
기기: 애질런트 HPLC 1260; 칼럼: 키랄팩 IC 3μ 100x4,6mm; 용리액 A: 헥산; 용리액 B: 2-프로판올; 등용매: 70%A+30%B; 유량 1.0 ml/분; 온도: 25℃; DAD @ 254 nm
방법 D:
기기: 애질런트 HPLC 1260; 칼럼: 키랄팩 IC 3μ 100x4,6mm; 용리액 A: 헥산 + 0.1 Vol-% 디에틸아민 (99%); 용리액 B: 에탄올; 등용매: 80%A+20%B; 유량 1.0 ml/분; 온도: 25℃; DAD 254 nm
방법 E:
기기: 애질런트 HPLC 1260; 칼럼: 키랄팩 IC 3μ 100x4,6mm; 용리액 A: 헥산 + 0.1 Vol-% 디에틸아민 (99%); 용리액 B: 에탄올; 등용매: 50%A+50%B; 유량 1.4 ml/분; 온도: 25℃; DAD 254 nm
방법 F:
기기: 애질런트: 1260, 오로라 SFC-모듈; 칼럼: 루나 힐릭 5μm 100x4.6mm; 용리액 A: CO2, 용리액 B: 메탄올 + 0.2 Vol-% 디에틸아민 (99%); 등용매: 20%B; 유량 4.0 ml/분; 온도: 37.5℃; BPR: 100bar; MWD @ 254nm
방법 G:
기기: 애질런트 HPLC 1260; 칼럼: 키랄팩 IF 3μ 100x4.6mm; 용리액 A: 물, 용리액 B: 아세토니트릴; 등용매: 70%A + 30%B; 유량 1.4 ml/분; 온도: 25℃; MWD @ 220 nm
정제 방법:
사전-패킹된 실리카 및 사전-패킹된 변형된 실리카 카트리지를 사용한 바이오타지 이솔레라™ 크로마토그래피 시스템.
정제용 HPLC, 방법 A: 높은 pH
Figure pct00022
정제용 HPLC, 방법 B: 낮은 pH
Figure pct00023
정제용 HPLC 방법
정제용 HPLC, 방법 1:
시스템: 워터스 자동정제 시스템: 펌프 2545, 샘플 매니저 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, SQD; 칼럼: 엑스브리지 C18 5μm 100x30 mm; 용매: A = H2O + 0.1% Vol. 포름산 (99%), B = 아세토니트릴; 구배: 0-8분 10-100% B, 8-10분 100% B; 유량: 50 mL/분; 온도: 실온; 용액: Max. 250 mg / max. 2.5 mL DMSO o. DMF; 주입: 1 x 2.5 mL; 검출: DAD 스캔 범위 210-400 nm; MS ESI+, ESI-, 스캔 범위 160-1000 m/z.
정제용 HPLC, 방법 2:
시스템: 워터스 자동정제 시스템: 펌프 2545, 샘플 매니저 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, SQD; 칼럼: 엑스브리지 C18 5μm 100x30 mm; 용매: A = H2O + 0.1% Vol. 암모니아 (99%), B = 아세토니트릴; 구배: 0-8분 10-100% B, 8-10분 100% B; 유량: 50 mL/분; 온도: 실온; 용액: Max. 250 mg / max. 2.5 mL DMSO o. DMF; 주입: 1 x 2.5 mL; 검출: DAD 스캔 범위 210-400 nm; MS ESI+, ESI-, 스캔 범위 160-1000 m/z.
키랄 정제 방법:
Figure pct00024
정제용 키랄 HPLC 방법
방법 A:
기기: 래보마틱 HD5000, 래보코드-5000; 길슨 GX-241, 랩콜 배리오 4000; 칼럼: 키랄팩 IE 5μ 250x30mm; 용리액 A: 에탄올 + 0.1 Vol-% 디에틸아민 (99%); 용리액 B: tert.-부틸 메틸 에테르; 등용매: 5%A+95%B; 유량 50.0 ml/분; UV 325 nm
방법 B:
기기: 세피아텍: 정제용 SFC100; 칼럼: 키랄팩 IF 5μm 250x30mm; 용리액 A: CO2, 용리액 B: 에탄올; 등용매: 16%B; 유량 100.0 ml/분; 온도: 40℃; BPR: 150bar; MWD @ 254nm
방법 C:
기기: 애질런트 정제용HPLC 1200, 칼럼: 키랄팩 IC 5μ 250x20mm; 용리액 A: 헥산; 용리액 B: 2-프로판올; 등용매: 70%A+30%B; 유량 15.0 ml/분; UV @ 254 nm
방법 D:
기기: 래보마틱 HD5000, 래보코드-5000; 길슨 GX-241, 랩콜 배리오 4000, 칼럼: 키랄팩 IC 5μ 250x30mm; 용리액 A: 헥산 + 0.1 Vol-% 디에틸아민 (99%); 용리액 B: 에탄올; 등용매: 80%A+20%B; 유량 50.0 ml/분; UV 254 nm
방법 E:
기기: 래보마틱 HD5000, 래보코드-5000; 길슨 GX-241, 랩콜 배리오 4000, 칼럼: 키랄팩 IC 5μ 250x30mm; 용리액 A: 헥산 + 0.1 Vol-% 디에틸아민 (99%); 용리액 B: 에탄올; 등용매: 70%A+30%B; 유량 50.0 ml/분; UV 254 nm
방법 F:
기기: 세피아텍: 정제용 SFC100; 칼럼: 루나 힐릭 5μm 250x30mm; 용리액 A CO2, 용리액 B: 메탄올 + 0.5 Vol-% 암모니아 (32%); 등용매: 20%B; 유량 100.0 ml/분 온도: 40℃; BPR: 90bar; MWD @ 254nm
실시예
실시예 및 중간체의 화학적 명명은 ACD/LABS에 의한 ACD 소프트웨어 또는 켐액손에 의한 마빈 소프트웨어를 사용하여 수행하였다.
반응 시간은 실험 섹션의 프로토콜에 명백히 명시되어 있거나, 또는 반응은 완결일 때까지 실행되었다. 화학 반응을 모니터링하고, 그의 완결은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 방법, 예컨대 예를 들어 실리카 겔로 코팅된 플레이트 상에서 박층 크로마토그래피, 또는 LCMS 방법에 의해 판단하였다.
중간체 1: 메틸 3-브로모-5-히드록시벤조에이트
Figure pct00025
메탄올 (500 mL) 중 3-브로모-5-히드록시벤조산 (47.7 g, 0.22 mol) 및 아세틸 클로라이드 (31.5 mL, 0.44 mol)의 용액을 환류 하에 16 시간 동안 교반하였다. TLC 분석은 단일 생성물로의 완전한 전환을 나타내었다. 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물 49.9 g (98% 수율)을 회백색 분말로서 수득하였으며, 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (250 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 7.74 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 2.4, 1.3 Hz, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 1H), 5.57 (s, 1H), 3.92 (s, 3H).
중간체 2: 메틸 3-히드록시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트
Figure pct00026
메틸 3-브로모-5-히드록시벤조에이트 (26 g, 112.5 mmol), 비스(피나콜레이토)디보란 (31.4 g, 123.8 mmol) 및 아세트산칼륨 (33.1 g, 337.6 mmol)을 1,4-디옥산 (450 mL) 중에 용해시키고, 용액을 질소의 스트림으로 10분 동안 탈기하였다. Pd(dppf)Cl2ㆍCH2Cl2 (4.6 g, 5.62 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 질소의 스트림으로 추가로 5분 동안 탈기한 후, 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)?를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켜 갈색 고체를 수득하였다. 조 물질을 건조 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (헵탄 중 0 - 25% EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 농축시키고, 이 물질을 헵탄으로 슬러리화하고, 고체를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 30.1 g (96% 수율)을 크림 분말로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 8.04 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 2.7, 1.5 Hz, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 1H), 4.95 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 1.35 (s, 12H).
중간체 3: 메틸 3-히드록시-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤조에이트
Figure pct00027
중간체 2 (1.0 g, 3.60 mmol) 및 2-브로모-5-메틸-1,3-티아졸 (0.451 mL, 4.32 mmol)을 1M K2CO3 수용액 (8.63 mL) 및 THF (58.7 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 질소의 스트림으로 10분 동안 탈기하고, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드 (395.3 mg, 0.539 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 반응 완결 (TLC에 의해 모니터링함)까지 90℃에서 17시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 건조 (MgSO4 상에서)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 바이오타지 이솔레라(Biotage Isolera)™ 크로마토그래피 (25 g 사전 패킹된 KP-SiO2 칼럼 상에서 헵탄 중 12 - 80% EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 359.7 mg (40% 수율)을 회백색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (250 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 8.06 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.67 - 7.62 (m, 1H), 7.54 (dd, J = 2.5, 1.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.84 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.53 (d, J = 1.1 Hz, 3H).
중간체 3A: 메틸 3-(5-에틸-1,3-티아졸-2-일)-5-히드록시벤조에이트
Figure pct00028
THF (420 mL) 중 중간체 2 (7.08 g, 25.5 mmol), 2-클로로-5-에틸-1,3-티아졸 (4.51 g, 30.5 mmol), [1,1,-비스-(디페닐포스피노)-페로센]-팔라듐(II) 디클로라이드 (3.12 g, 3.82 mmol), 및 K2CO3 (31 ml, 2.0 M, 61 mmol)의 혼합물을 완전한 전환일 때까지 환류 하에 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaCl-용액으로 세척하고, 감압 하에 증발 건조시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 / EtOAc 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 2.54 g (38% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 1.26 - 1.32 (m, 3 H) 2.89 (m, 2 H) 3.87 (s, 3 H) 7.39 (dd, 1 H) 7.52 (dd, 1 H) 7.66 (t, 1 H) 7.87 (t, 1 H) 10.24 (s, 1 H).
중간체 3B: 메틸 3-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-5-히드록시벤조에이트
Figure pct00029
THF (890 mL) 중 중간체 2 (30.1 g, 50% 순도, 54.2 mmol), 2-브로모-5-클로로-1,3-티아졸 (14.0 g, 70.4 mmol), [1,1,-비스-(디페닐포스피노)-페로센]-팔라듐(II) 디클로라이드 (6.63 g, 8.13 mmol), 및 K2CO3 (65 mL, 2.0 M, 130 mmol)의 혼합물을 완전한 전환일 때까지 환류 하에 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaCl-용액으로 세척하고, 감압 하에 증발 건조시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 / EtOAc 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 5.21 g (34% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 3.85 - 3.90 (m, 3 H) 7.44 (dd, 1 H) 7.51 (dd, 1 H) 7.84 (t, 1 H) 7.99 (s, 1 H) 10.35 (br. s., 1 H).
중간체 4A: 메틸 3-(시클로프로필메톡시)-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤조에이트
Figure pct00030
중간체 3 (500mg, 2.0 mmol), (브로모메틸)시클로프로판 (331 uL, 3.41 mmol) 및 탄산칼륨 (554 mg, 4.01 mmol)을 아세토니트릴 중에서 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 (브로모메틸)시클로프로판 (331 uL, 3.41 mmol)으로 재처리하고, 100℃에서 추가로 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 바이오타지 이솔레라™ 크로마토그래피 (50 g 사전 패킹된 HP-SiO2 칼럼 상에서 헵탄 중 1 - 40% EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 498.4 mg (74% 수율)을 연황색 반결정질 고체로서 수득하였다.
1H NMR (250 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 8.10 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.73 - 7.64 (m, 1H), 7.59 (dd, J = 2.5, 1.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 6.9 Hz, 5H), 2.52 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.35 - 1.26 (m, 1H), 0.73 - 0.60 (m, 2H), 0.38 (q, J = 4.7 Hz, 2H).
LCMS (분석 방법 A): Rt = 1.48분, MS (ESIpos): m/z = 304 (M+H)+.
중간체 5A: 3-(시클로프로필메톡시)-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤조산
Figure pct00031
중간체 4A (498.4 mg, 1.48 mMol)를 MeOH (5 mL) 및 THF (5 mL) 중에 용해시켰다. 1M LiOH (2.2 mL)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 추가의 1M LiOH (1 mL)를 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 물 (5 mL)에 녹이고, EtOAc (2 x 5 mL)로 세척하였다. 수성 층을 1M HCl을 사용하여 pH 4로 산성화시키고, DCM (4 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기부를 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 389.5 mg (91% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (250 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 8.27 (s, 1H), 7.68 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.54 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.28 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 0.68 (q, J = 6.1 Hz, 2H), 0.39 (q, J = 4.8 Hz, 2H).
LC-MS (분석 방법 A) Rt = 1.32분, MS (ESIpos): m/z = 290 (M+H)+.
중간체 6B: (3S)-테트라히드로푸란-3-일 4-메틸벤젠술포네이트
Figure pct00032
(3S)-테트라히드로푸란-3-올 (23.6.0 g, 268 mmol), TEA (56 ml, 402 mmol) 및 트리메틸아민 히드로클로라이드 (2.6 g, 27 mmol)의 용액을 DCM (500 mL) 중에서 교반하고, 0℃로 냉각시켰다. 4-메틸벤젠술포닐 클로라이드 (63.8 g, 335 mmol)를 조금씩 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. TLC (헵탄 중 50% EtOAc)는 알콜의 완전한 소모를 나타내었다. 과량의 4-메틸벤젠술포닐 클로라이드를 N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 (8.8 ml, 80 mmol)과 반응시켰다. 조 반응 혼합물을 1 M HCl (2 x 500 mL)로 세척하고, 유기부를 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 64.6 g (99% 수율)을 오렌지색 점성 오일로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.11 (tt, J = 4.7, 2.3 Hz, 1H), 3.91 - 3.78 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.12 - 2.07 (m, 2H).
중간체 7: 메틸 3-브로모-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤조에이트
Figure pct00033
중간체 1 (15 g, 4.33 mmol), 중간체 6B (20.4 g, 84.4 mmol) 및 탄산세슘 (42.3 g, 129.8 mmol)의 혼합물을 아세토니트릴 (250 mL) 중에서 100℃에서 밤새 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하고, 여과물을 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc (200 mL) 중에 용해시키고, 물 (2 x 200 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압에서 농축시켰다. 조 물질을 바이오타지 이솔레라™ 크로마토그래피 (340g 사전 패킹된 HP-SiO2 칼럼 상에서 헵탄 중 1 - 50% EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 18.12g (92% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (250 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 7.77 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 2.4, 1.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 4.96 (ddt, J = 6.2, 4.2, 2.0 Hz, 1H), 4.06 - 3.86 (m, 7H), 2.33 - 2.19 (m, 1H), 2.18 - 2.05 (m, 1H).
중간체 8: 메틸 3-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일]옥시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트
Figure pct00034
중간체 7 (18.1 g, 59.8 mmol), 비스(피나콜레이토)디보란 (16.7 g, 65.7 mmol) 및 아세트산칼륨 (17.6 g, 179.3 mmol)을 1,4-디옥산 (200 mL) 중에 용해시키고, 용액을 질소의 스트림으로 10분 동안 탈기하였다. Pd(dppf)Cl2ㆍCH2Cl2 (2.4 g, 2.99 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 질소의 스트림으로 추가로 10분 동안 탈기한 후, 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 셀라이트?를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켜 갈색 고체를 수득하였다. 조 물질을 건조 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (헵탄 중 0 - 25% EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 물질을 추가로 헵탄 중에서 슬러리화함으로써 정제하여 표제 화합물 16.57 g (80% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (250 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 8.06 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 2.7, 1.5 Hz, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 1H), 5.03 (ddt, J = 6.4, 4.4, 2.0 Hz, 1H), 4.07 - 3.86 (m, 7H), 2.32 - 2.08 (m, 2H), 1.34 (s, 12H).
중간체 4B: 메틸 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤조에이트
Figure pct00035
중간체 8 (5.2 g, 14.9 mmol), 2-브로모-5-메틸-1,3-티아졸 (1.87 mL, 17.9 mmol) 및 탄산세슘 (12.2 g, 37.3 mmol)을 4:1 1,4-디옥산/물 (75 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 질소의 스트림으로 10분 동안 탈기하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (517.7 mg, 0.45 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, DCM (2 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기부를 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 바이오타지 이솔레라™ 크로마토그래피 (100 g KP-SiO2 칼럼 상에서 헵탄 중 1 - 40% EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 3.06 g (64% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (250 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 8.11 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.67 - 7.63 (m, 1H), 7.55 (dd, J = 2.5, 1.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.07 (td, J = 4.1, 2.2 Hz, 1H), 4.11 - 3.86 (m, 7H), 2.53 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.35 - 2.09 (m, 2H).
LCMS (분석 방법 A) Rt = 1.34분, MS (ESIpos): m/z = 320 (M+H)+.
중간체 5B: 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤조산
Figure pct00036
중간체 5A와 유사하게, 8 g (25.0 mmol) 중간체 4B와 1M 수산화리튬 (20 mL)을 반응시켜 표제 화합물 5.83 g (76% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (250 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 8.30 (s, 1H), 7.69 - 7.56 (m, 3H), 5.08 (s, 1H), 4.12 - 3.87 (m, 4H), 2.54 (s, 3H), 2.39 - 2.11 (m, 2H).
LCMS (분석 방법 A) Rt = 1.16분, MS (ESIpos): m/z = 305.9 (M+H)+.
중간체 6C: (3R)-테트라히드로푸란-3-일 4-메틸벤젠술포네이트
Figure pct00037
(3R)-테트라히드로푸란-3-올 (18.0 g, 204 mmol), TEA (43 mL, 306 mmol) 및 트리메틸아민 히드로클로라이드 (1.95 g, 20 mmol)의 용액을 DCM (625 mL) 중에서 실온에서 교반하였다. 4-메틸벤젠술포닐 클로라이드 (42.8 g, 2255 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 과량의 4-메틸벤젠술포닐 클로라이드를 N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 (26 ml, 245 mmol)과 반응시켰다. 물을 첨가하고, 조 반응 혼합물을 DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기부를 감압 하에 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/ EE 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 41 g (83% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.83 - 1.94 (m, 1 H) 2.08 (dtd, J=14.29, 8.32, 8.32, 6.08 Hz, 1 H) 2.43 (s, 3 H) 3.61 - 3.80 (m, 4 H) 5.12 (ddt, J=5.83, 3.87, 1.62, 1.62 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=8.11 Hz, 2 H) 7.81 (d, J=8.36 Hz, 2 H).
중간체 4C: 메틸 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤조에이트
Figure pct00038
중간체 3 (4.5 g, 18.2 mmol), 중간체 6C (5.3 g, 21.8 mmol) 및 탄산세슘 (8.9 g, 27.3 mmol)을 DMF (100 mL) 중에서 90℃에서 36시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/ EE 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 3.9 g (67% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.96 - 2.05 (m, 1 H) 2.20 - 2.31 (m, 1 H) 3.74 - 3.82 (m, 1 H) 3.82 - 3.94 (m, 6 H) 5.19 - 5.26 (m, 1 H) 7.48 (dd, J=2.41, 1.39 Hz, 1 H) 7.61 (dd, J=2.28, 1.52 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=1.27 Hz, 1 H) 8.00 (t, J=1.39 Hz, 1 H).
중간체 5C: 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤조산
Figure pct00039
중간체 4C (3.9 g, 12.2 mmol)를 MeOH (200 mL) 중에 용해시켰다. 2M NaOH (30.5 mL)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2N HCl로 중화시키고, 수성 상을 DCM으로 추출하고, 합한 유기부를 감압 하에 농축 건조시켜 표제 화합물 2.3 g (62% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.95 - 2.05 (m, 1 H) 2.19 - 2.30 (m, 1 H) 3.73 - 3.94 (m, 4 H) 5.20 (dd, J=5.96, 4.44 Hz, 1 H) 7.46 (dd, J=2.41, 1.39 Hz, 1 H) 7.58 (dd, J=2.41, 1.65 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=1.27 Hz, 1 H) 7.98 (t, J=1.39 Hz, 1 H) 13.06 - 13.46 (m, 1 H).
중간체 4D: 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(프로프-2-인-1-일옥시)벤조에이트
Figure pct00040
아세톤 (15 mL) 중 중간체 3 (300 mg, 1.203 mmol)의 용액에 K2CO3 (831.6 mg, 6.017 mmol) 및 3-브로모프로프-1-인 (201.1 μL, 1.805 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, 증발 건조시켰다. 조 물질을 DCM에 녹이고, 1M NaOH (수성) 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 증발 건조시켜 암황갈색 분말 489 mg (>100% 수율)을 수득하였다. 바이오타지 이솔레라™ 크로마토그래피 (사전 패킹된 10g 실리카 칼럼 상에서 EtOAc/ 헵탄 0 - 100%로 용리시킴로)에 의해 정제하여 표제 화합물 335 mg (97% 수율)을 연황색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (250 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 8.16 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 2.5, 1.6 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 2.6, 1.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.55 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 2.53 (d, J = 1.1 Hz, 3H).
중간체 5D: 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(프로프-2-인-1-일옥시)벤조산
Figure pct00041
중간체 5A와 유사하게, 300 mg (0.625 mmol) 중간체 4D와 1M 수산화리튬 (0.9 mL)을 반응시켜 표제 화합물 159 mg (89% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (250 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 8.07 - 7.94 (m, 1H), 7.74 - 7.60 (m, 2H), 7.56 (dd, J = 2.4, 1.3 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 3.63 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H).
중간체 4E: 메틸 3-(부트-2-인-1-일옥시)-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤조에이트
Figure pct00042
아세톤 (10 mL) 중에 용해시킨 중간체 3 (250 mg, 1.0 mmol)의 용액에 K2CO3 (693 mg, 5.0 mmol) 및 1-브로모-2-부틴 (175.4 μL, 2.0 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밀봉된 튜브 중에서 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 DCM에 녹이고, 물로 세척하였다. 유기 상을 건조 (MgSO4 상에서)시키고, 감압 하에 증발시켜 표제 화합물 300.9 mg (98% 수율)을 황갈색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ [ppm] 8.15 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.74 - 7.70 (m, 1H), 7.65 (dd, J = 2.5, 1.4 Hz, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 1H), 4.75 (q, J = 2.3 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.53 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.87 (t, J = 2.3 Hz, 3H).
LCMS (분석 방법 A) Rt = 1.43분, MS (ESIpos): m/z = 302 (M+H)+.
중간체 5E: 3-(부트-2-인-1-일옥시)-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤조산
Figure pct00043
MeOH (5 mL) 및 THF (5 mL) 중 중간체 4E (300 mg, 1.00 mmol)의 용액에 1M LiOH (2 mL)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물 (5 mL)에 녹이고, EtOAc (5 mL)로 세척하였다. 수성 층을 1M HCl을 사용하여 pH 4로 산성화시키고, 침전물을 진공 여과에 의해 수집하고, 진공 오븐에서 건조시켜 표제 화합물 245.1 mg (85% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (250 MHz, DMSO-d6): δ 8.00 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.65 (q, J = 1.4 Hz, 2H), 7.54 (dd, J = 2.5, 1.3 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 1.84 (t, J = 2.3 Hz, 3H).
중간체 4F: 메틸 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(옥세탄-3-일옥시)벤조에이트
Figure pct00044
중간체 3 (300 mg, 1.2 mmol), 옥세탄-3-일 토실레이트 (357 mg, 1.56 mmol) 및 탄산세슘 (588 mg, 1.81 mmol)을 아세토니트릴 (5 mL) 중에서 합하고, 6시간에 대해 밀봉된 튜브 중 100℃에 이어서 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 세척하면서 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 바이오타지 이솔레라™ 크로마토그래피 (실리카 겔, 헵탄 - 에틸 아세테이트 9:1에서 2:3으로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 163.5 mg (43% 수율)을 무색 검으로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] = 8.12 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 2.5, 1.6 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 2.5, 1.3 Hz, 1H), 5.33 (p, J = 5.6 Hz, 1H), 5.07 - 4.98 (m, 2H), 4.78 (dd, J = 7.9, 5.1 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.53 (d, J = 1.1 Hz, 3H).
LCMS (분석 방법 A) Rt = 1.29분, MS (ESIpos): m/z = 309.95 (M+H)+.
중간체 5F: 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(옥세탄-3-일옥시)벤조산
Figure pct00045
메틸 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(옥세탄-3-일옥시)벤조에이트 (163.5 mg, 0.52 mmol)를 1M LiOH (1 mL), THF (2 mL) 및 MeOH (2 mL) 중에서 1시간 동안 교반하였다. 유기부를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 물 (5 mL)에 녹이고, 1 M HCl을 사용하여 pH 3으로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 진공 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 151.8 mg (100% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] = 8.31 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 2.4, 1.7 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 2.4, 1.3 Hz, 1H), 5.35 (p, J = 5.6 Hz, 1H), 5.05 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.80 (dd, J = 7.7, 5.1 Hz, 2H), 2.54 (d, J = 1.0 Hz, 3H).
LCMS (분석 방법 A) Rt = 1.12분, MS (ESIpos): m/z = 219.95 (M+H)+.
중간체 4G: 메틸 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메톡시]벤조에이트
Figure pct00046
DCM (20 mL) 중 중간체 3 (500 mg, 2.0 mmol), (2S)-테트라히드로푸란-2-일메탄올 (245 mg, 2.4 mmol) 및 PPh3 (789 mg, 3.0 mmol)의 용액에 DIAD (0.6 mL, 3.0 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 바이오타지 이솔레라™ 크로마토그래피 (실리카 겔, 헵탄 중 20 - 60% EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 550 mg (50% 수율)을 무색 검으로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ [ppm] 8.11 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 2.5, 1.6 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 2.5, 1.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.36 - 4.23 (m, 1H), 4.12 - 4.03 (m, 2H), 3.99 - 3.91 (m, 4H), 3.88 - 3.81 (m, 1H), 2.52 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.13 - 2.05 (m, 1H), 2.03 - 1.89 (m, 2H), 1.84 - 1.74 (m, 1H).
LCMS (분석 방법 F): Rt = 3.64분, MS (ESIpos); m/z = 33 (M+H)+.
중간체 5G: 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메톡시]벤조산
Figure pct00047
THF (20 mL) 중 메틸 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메톡시]벤조에이트 (600 mg, 1.83 mmol) 및 1M LiOH (10 mL, 10 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 10 mL 완충제 (pH = 6.5)의 첨가 전에 반응물을 1M HCl (10 mL)로 0℃에서 중화시켰다. 수성 상을 CHCl3/ iPrOH (1:1, 4 x 5 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 건조 (Na2SO4 상에서)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 바이오타지 이솔레라™ 크로마토그래피 (실리카 겔, 헵탄 중 50% EtOAc 및 이어서 DCM 중 10% MeOH로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 520 mg (84% 수율)을 황색 검으로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ [ppm] 8.24 (s, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.54 (s, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.15 - 3.77 (m, 4H), 2.50 (s, 3H), 2.13 - 1.66 (m, 4H).
LCMS (분석 방법 A): Rt = 1.22분, MS (ESIpos); m/z = 391 (M+H)+.
중간체 4H: 메틸 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메톡시]벤조에이트
Figure pct00048
DCM (10 mL) 중 중간체 3 (600 mg, 2.4 mmol)의 현탁액에 (2R)-테트라히드로푸란-2-일메탄올 (295 mg, 2.9 mmol) 및 트리페닐포스핀 (950 mg, 3.6 mmol)을 첨가하였다. DIAD (0.7 mL, 3.6 mmol)를 ~10℃에서 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 THF (10 mL) 중에 용해시키고, (2R)-테트라히드로푸란-2-일메탄올 (150 mg, 1.4 mmol), 트리페닐포스핀 (475 mg, 1.8 mmol), DIAD (0.7 mL, 3.6 mmol)로 반복하고, 생성된 용액을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 물 (20 mL)과 EtOAc (20 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (2 x 20 mL)로 재추출하고, 합한 유기부를 건조 (MgSO4 상에서)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 바이오타지 이솔레라™ 크로마토그래피 (55 g 사전 패킹된 KP-NH SiO2 칼럼 상에서 헵탄 중 12 - 100% EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 973 mg (55% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ [ppm] 8.11 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.76 - 7.67 (m, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 1H), 7.52 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.37 - 4.25 (m, 1H), 4.19 - 4.04 (m, 3H), 3.93 (s, 4H), 3.91 - 3.81 (m, 2H), 3.80 - 3.67 (m, 2H), 2.52 (d, J = 1.0 Hz, 3H).
LCMS (분석 방법 A) Rt = 1.39, MS (ESIpos): m/z = 334.1 (M+H)+.
중간체 5H: 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[[(2R)-테트라히드로푸란-2-일]메톡시]벤조산
Figure pct00049
THF (1.8 mL) 및 메탄올 (1.3 mL) 중 메틸 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메톡시]벤조에이트 (973.mg, ~45% 순도, 1.31 mmol)의 용액에 1M LiOH (1.84 mL, 1.84 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 유기 용매를 제거하고, 1M NaOH (13 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 세척하였다. 수성 상을 1M HCl을 사용하여 pH 4로 산성화시키고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공 오븐에서 건조시켜 표제 화합물 258 mg (61% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 13.27 (s, 0.5H), 8.05 - 7.91 (m, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 1H), 7.63 - 7.57 (m, 1H), 7.54 - 7.43 (m, 1H), 4.24 - 4.15 (m, 1H), 4.15 - 4.07 (m, 1H), 4.07 - 3.99 (m, 1H), 3.83 - 3.76 (m, 1H), 3.72 - 3.66 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.07 - 1.96 (m, 1H), 1.96 - 1.77 (m, 2H), 1.77 - 1.64 (m, 1H).
LCMS (분석 방법 A) Rt = 1.24분, MS (ESIpos): m/z = 320 (M+H)+.
중간체 4I: 메틸 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일메톡시]벤조에이트
Figure pct00050
DCM (10 mL) 중 중간체 3 (300 mg, 1.2mmol), (3R)-테트라히드로푸란-3-일메탄올 (185 mg, 1.8 mmol) 및 트리페닐포스핀 (475 mg, 1.8 mmol)의 현탁액에 DIAD (355 μl, 1.8 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 주말 (~65시간) 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 세척하고, 수성 층을 DCM (2 x 20 mL)으로 재추출하였다. 합한 유기부를 건조 (MgSO4 상에서)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 바이오타지 이솔레라™ 크로마토그래피 (실리카 겔, 헵탄-EtOAc, 1:0에서 35:65로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 700 mg (91% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] = 8.09 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.71 - 7.67 (m, 1H), 7.58 (dd, J = 2.5, 1.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 8.9, 6.5 Hz, 1H), 4.02 - 3.97 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.96 - 3.88 (m, 5H), 3.83 - 3.77 (m, 1H), 3.72 (dd, J = 8.9, 5.3 Hz, 1H), 2.77 (헵트, J = 6.8, 6.2 Hz, 1H), 2.53 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.13 (dtd, J = 13.5, 8.1, 5.6 Hz, 1H), 1.76 (td, J = 12.7, 6.9 Hz, 1H).
중간체 5I: 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일메톡시]벤조산
Figure pct00051
THF (3 mL) 중 메틸 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일메톡시]벤조에이트 (939mg, 1.41 mmol, ~50% 순도)의 용액에 1M 수성 수산화나트륨 (3 mL)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 격렬히 교반하고, 1M 수성 수산화나트륨의 추가의 부분 (1 mL)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 4시간 동안 격렬히 교반하였다. 반응 혼합물을 1M HCl을 사용하여 pH 3으로 산성화시키고, EtOAc (3x 30 mL)로 추출하고, 합한 유기부를 1M HCl (4 x 20 mL)로 세척하였다. 수성 상을 (~20 mL로) 농축시키고, DCM (4 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 DCM 및 EtOAc 유기부를 건조 (MgSO4 상에서)시키고, 농축시켜 표제 화합물 600 mg (86% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] = 8.22 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 2.4, 1.3 Hz, 1H), 7.66 - 7.62 (m, 1H), 4.17 - 4.02 (m, 2H), 4.01 - 3.91 (m, 2H), 3.87 - 3.74 (m, 0H), 2.86 - 2.75 (m, 1H), 2.58 (d, J = 0.8 Hz, 0H), 2.23 - 2.12 (m, 2H), 2.07 (s, 1H), 1.86 - 1.76 (m, 1H).
LCMS (분석 방법 A) Rt = 1.20분, MS (ESIpos) m/z = 320 (M+H)+.
중간체 4J: 메틸 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[[(3R)-테트라히드로푸란-3-일]메톡시]벤조에이트
Figure pct00052
THF (8 mL) 중 PPh3 (552 mg, 2.11 mmol) 및 DIAD (415 μL, 2.11 mmol)의 교반 용액에 중간체 3 (350 mg, 1.40 mmol) 및 (3S)-테트라히드로푸란-3-일메탄올 (215 mg, 2.11 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM에 녹이고, 물로 세척하고, 건조 (Na2SO4 상에서)시키고, 진공 하에 농축시켜 호박색 점성 오일을 수득하였다. 조 물질을 바이오타지 이솔레라™ 크로마토그래피 (KP-NH 실리카 겔 상에서, 헵탄-DCM, 1:0에서 7:3으로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 566 mg (40% 수율)을 회백색 검으로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] = 8.08 (s, 1H), 7.71 - 7.63 (m, 5H), 7.60 - 7.50 (m, 4H), 7.46 (td, J = 7.7, 2.8 Hz, 4H), 4.07 - 3.87 (m, 7H), 3.79 (q, J = 7.7 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 8.9, 5.3 Hz, 1H), 2.83 - 2.70 (m, J = 7.2, 6.4 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.13 (dtd, J = 13.6, 8.1, 5.6 Hz, 1H), 1.76 (dq, J = 12.9, 7.1 Hz, 1H), 1.36 - 1.17 (m, 3H), 0.87 (t, J = 7.0 Hz, 1H).
LCMS (분석 방법 A) Rt = 1.37분, MS (ESIpos) m/z = 334 (M+H)+.
중간체 5J: 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일메톡시]벤조산
Figure pct00053
THF (1.2 mL) 및 메탄올 (0.5 mL) 중 메틸 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일메톡시]벤조에이트 (566 mg, 0.80 mmol, ~50% 순도)의 용액에 수성 1M 수산화리튬 (1.2 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (3 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 6 mL)로 세척하였다. 수성 상을 pH ~4로 산성화시켜 백색 고체의 침전으로 이어졌다. 여과하여 표제 화합물 264 mg (98% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (분석 방법 A) Rt = 1.20분, MS (ESIpos) m/z = 320 (M+H)+.
중간체 4K: 메틸 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-테트라히드로-2H-피란-4-일옥시-벤조에이트
Figure pct00054
THF (10 mL) 중 중간체 3 (700 mg, 2.81 mmol), 테트라히드로-2H-피란-4-올 (0.386 mL, 3.65 mmol) 및 트리페닐포스핀 (957 mg, 3.65 mmol)의 용액에 DIAD (0.724 mL, 3.65 mmol)를 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4 상에서)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (구배: 헥산/EE)을 사용하여 정제하여 표제 화합물 571 mg (54% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 크로마토그래피로부터의 불순한 분획을 동일한 조건을 사용하여 재정제하여 추가로 표제 화합물 981 mg (25% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.11 - 8.06 (m, 1H), 7.72 - 7.68 (m, 1H), 7.60 - 7.58 (m, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 1H), 4.69 - 4.60 (m, 1H), 4.02 - 3.96 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.66 - 3.57 (m, 2H), 2.53 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.10 - 2.00 (m, 2H), 1.87 - 1.77 (m, 2H).
중간체 5K: 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-테트라히드로-2H-피란-4-일옥시-벤조산
Figure pct00055
THF/MeOH (1:1, 6 mL) 중 메틸 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-테트라히드로-2H-피란-4-일옥시-벤조에이트 (565 mg, 1.49 mmol)의 용액에 1M LiOH (2.24 mL, 2.24 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M HCl을 사용하여 pH~3으로 조정한 다음, EtOAc (2 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (5 mL)로 세척하고, 건조 (바이오타지 상 분리기 사용)시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 516 mg (90% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ [ppm] 8.36 - 8.21 (m, 1H), 7.73 - 7.63 (m, 2H), 7.61 - 7.57 (m, 1H), 4.75 - 4.58 (m, 1H), 4.08 - 3.94 (m, 2H), 3.71 - 3.54 (m, 2H), 2.54 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.17 - 1.99 (m, 2H), 1.94 - 1.73 (m, 2H).
LCMS (분석 방법 A) Rt = 1.16분, MS (ESIpos): m/z = 320 (M+H)+.
중간체 4L: 메틸 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)벤조에이트
Figure pct00056
무수 MeCN (7 mL) 중 중간체 3 (250 mg, 1 mmol) 및 4-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 (449 mg, 2.51 mmol)의 교반 용액에 탄산이칼륨 (347 mg, 2.51 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 셀라이트?를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (구배: 헥산/EE)을 사용하여 정제하여 표제 화합물 1.0 g (76% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ [ppm] 8.08 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.69 - 7.67 (m, 1H), 7.57 (dd, J = 2.5, 1.4 Hz, 1H), 7.53 - 7.51 (m, 1H), 4.05 - 4.00 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.92 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.49 - 3.42 (m, 2H), 2.53 - 2.52 (m, 3H), 2.14 - 2.03 (m, 1H), 1.80 - 1.75 (m, 2H), 1.53 - 1.43 (m, 2H).
LCMS (분석 방법 A) Rt = 1.45분, MS (ESIpos): m/z = 348 (M+H)+.
중간체 5L: 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)벤조산
Figure pct00057
THF (6 mL) 및 MeOH (6 mL) 중 메틸 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)벤조에이트 (1 g, 2.88 mmol)의 용액에 실온에서 1M LiOH (4.3 mL)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 물에 녹이고, 1M HCl을 사용하여 pH 4로 산성화시켜 침전물 형성을 유발하였다. 침전물을 진공 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공 건조시켜 표제물 179 mg (16% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 여과물을 IPA/클로로포름 50:50으로 재추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4 상에서)시키고, 농축시켜 표제 화합물의 제2 배치 302 mg (27% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 7.97 (s, 1H), 7.66 - 7.64 (m, 1H), 7.62 - 7.60 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 3.97 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.92 - 3.86 (m, 2H), 3.38 - 3.34 (m, 2H), 2.54 - 2.49 (m, 3H), 2.10 - 1.99 (m, 1H), 1.75 - 1.68 (m, 2H), 1.42 - 1.32 (m, 2H).
LCMS (분석 방법 A) Rt = 1.24분, MS (ESIpos): m/z = 334 (M+H)+.
중간체 5M: 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(2-메틸피리딘-4-일)옥시]벤조산
Figure pct00058
DMSO (10 mL) 중 중간체 3 (1.0 g, 3.81 mmol), 4-플루오로-2-메틸피리딘 (0.63 g, 5.71 mmol) 및 Cs2CO3 (2.48 g, 7.6 mmol)의 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 1 M 수성 NaOH (5 mL)로 처리하고, 30분 동안 교반하였다. 용액을 물 (30 mL)로 희석하고, 1M 수성 HCl을 사용하여 pH 4로 산성화시켰다. EtOAc (40 mL)의 첨가 시 침전물이 형성되었으며, 이를 진공 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 722 mg (56% 수율)을 오렌지색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOH-d4): δ [ppm] = 8.39 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.90 - 7.85 (m, 1H), 7.77 (dd, J = 2.3, 1.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 6.0, 2.5 Hz, 1H), 2.55 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.52 (s, 3H).
LCMS (분석 방법 A) Rt = 0.96분, MS (ESIpos) m/z = 327 (M+H)+.
중간체 9: 메틸 3,5-디브로모벤조에이트
Figure pct00059
메탄올 (212 mL) 중 3,5-디브로모벤조산 (10.5 g, 37.5 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (6.7 mL, 93.8 mmol)의 용액을 환류 하에 17시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/ EE 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 11.0 g (99% 수율)을 수득하였다.
중간체 10: 메틸 3-브로모-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤조에이트
Figure pct00060
중간체 9 (3.5 g, 11.91 mmol) 및 5-메틸-2-(트리부틸스탄나닐)-1,3-티아졸 (4.62 g, 11.91 mmol)을 DMF (105 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 질소의 스트림으로 10분 동안 탈기하고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (550 mg, 0.476 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 17시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/ EE 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 1.72 g (42% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 2.53 (d, J=1.27 Hz, 3 H) 3.89 - 3.94 (m, 3 H) 7.71 (d, J=1.27 Hz, 1 H) 8.08 - 8.11 (m, 1 H) 8.27 (t, J=1.77 Hz, 1 H) 8.35 (t, J=1.52 Hz, 1 H).
중간체 5N: 3-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤조산
Figure pct00061
NMP (51 mL) 중 중간체 10 (1.29 g, 4.14 mmol), 5-히드록시-2-메틸피리딘 (903 mg, 8.28 mmol), 2,2,6,6-테트라메틸헵탄-3,5-디온 (0.11 ml, 0.83 mmol), Cu(I)Cl (165 mg, 1.65 mmol) 및 Cs2CO3 (4.05 g, 12.4 mmol)을 마이크로웨이브를 사용하여 220℃에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축 건조시키고, 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/ EE 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 1.0 g (70% 순도, 52% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.31 (d, 1 H) 7.45 (d, 1 H) 7.49 (m, 2 H) 7.58 (d, 1 H) 8.08 - 8.16 (m, 1 H) 8.31 (d, 1 H).
중간체 4O: 메틸 3-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤조에이트
Figure pct00062
DMF (5 mL) 중 중간체 3 (250 mg, 1.0 mmol), 2-브로모-5-메틸-1,3,4-티아디아졸 (270 mg, 1.5 mmol) 및 탄산세슘 (654 mg, 2.0 mmol)의 용액을 밀봉된 튜브에서 110℃에서 밤새 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 물 (10 mL)과 DCM (10 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 DCM (10 mL)으로 추출하고, 합한 유기부를 건조 (MgSO4 상에서)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 바이오타지 이솔레라™ 크로마토그래피 (실리카 겔, 헵탄 - EtOAc, 4:1에서 3:7로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 혼합된 분획을 바이오타지 이솔레라™ 크로마토그래피 (헵탄 - EtOAc, 1:0에서 3:7로 용리시킴)에 의해 재정제하였다. 양쪽 정제로부터의 깨끗한 분획을 합하고, 농축시켜 표제 화합물 204.9 mg (59% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] = 8.39 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 2.3, 1.7 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 2.4, 1.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.54 (d, J = 1.0 Hz, 3H).
LCMS (분석 방법 A) Rt = 1.33분, MS (ESIpos) m/z = 348 (M+H)+.
중간체 5O: 3-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤조산
Figure pct00063
MeOH (2.5 mL) 및 THF (2.5 mL) 중 메틸 3-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤조에이트 (204.9 mg, 0.59 mmol)의 교반 용액에 1M LiOH (2.5 mL)를 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 물 (5 mL)에 녹이고, EtOAc (5 mL)로 세척하였다. 수성 층을 1M HCl을 사용하여 pH ~3으로 산성화시켜 백색 침전물을 수득하였으며, 이를 진공 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 128.6 mg (58% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.29 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.52 (s, 3H).
LCMS (분석 방법 A) Rt = 1.15분, MS (ESIpos) m/z = 334 (M+H)+.
중간체 5P: 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(1,3-티아졸-2-일옥시)벤조산
DMF (5 mL) 중 중간체 3 (250 mg, 1.0 mmol), 2-브로모티아졸 (246.7 mg, 1.5 mmol) 및 탄산세슘 (654 mg, 2.0 mmol)의 용액을 밀봉된 튜브에서 110℃에서 밤새 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 1M LiOH (2 mL)로 처리하고, 110℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 물 (10 mL)에 녹이고, EtOAc (2 x 10 mL)로 세척하였다. 수성 층을 1 M HCl을 사용하여 pH 3으로 산성화시키고, 용액을 DCM (3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기부를 건조 (MgSO4 상에서)시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 328.3 mg (86% 수율)을 갈색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.26 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.08 - 8.05 (m, 1H), 7.86 (dd, J = 2.2, 1.4 Hz, 1H), 7.69 - 7.67 (m, 1H), 7.36 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H).
LCMS (분석 방법 A) Rt = 1.23분, MS (ESIpos) m/z = 319 (M+H)+.
중간체 11: 메틸 3-브로모-5-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)벤조에이트
Figure pct00065
DMSO (23 mL) 중 중간체 1 (1.92 g, 8.33 mmol), 2,2-디메틸옥시란 (3 g, 41.5 mmol) 및 K2CO3 (2.3 g, 16.6 mmol)의 혼합물을 100℃에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, DCM으로 세척하였다. 유기부를 물로 세척하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/ EE 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 2.1 g (87% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.16 - 1.23 (m, 6 H) 3.80 (s, 2 H) 3.86 (s, 3 H) 4.66 (s, 1 H) 7.41 - 7.49 (m, 2 H) 7.62 (t, J=1.52 Hz, 1 H).
중간체 12: 3-브로모-5-(2-메톡시-2-메틸프로폭시)벤조산
Figure pct00066
637 mg NaH (60%, 15.9 mmol)를 THF (21 mL) 중 중간체 11 (1.92 g, 6.64 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하고, 30분 동안 교반한 후, 실온에서 메틸 아이오다이드 (1.24 ml, 19.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, DCM으로 3회 추출하였다. 유기부를 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (2.9 g, >100% 수율)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 13: 메틸 3-브로모-5-(2-메톡시-2-메틸프로폭시)벤조에이트
Figure pct00067
MeOH (130 mL) 중 조 중간체 12 (2.9 g) 및 아세틸 클로라이드 (1.7 ml, 23.9 mmol)의 혼합물을 90℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/ EE 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 1.66 g (79% 수율, 중간체 11로부터 두 단계에 걸침)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.21 (s, 6 H) 3.15 (s, 3 H) 3.86 (s, 3 H) 3.94 (s, 2 H) 7.45 (dd, J=2.40, 1.39 Hz, 1 H) 7.49 (t, J=2.15 Hz, 1 H) 7.63 (t, J=1.52 Hz, 1 H).
중간체 14Q: 메틸 3-(2-메톡시-2-메틸프로폭시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트
Figure pct00068
1,4-디옥산 (100 mL) 중 중간체 13 (1.66 g, 5.23 mmol), 비스(피나콜레이토)디보란 (3.32 g, 13.08 mmol), 아세트산칼륨 (1.8 g, 18.3 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (383 mg, 0.52 mmol)의 혼합물을 90℃에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 나머지 조 반응 혼합물을 DCM으로 3회 추출하고, 진공 하에 다시 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/ EE 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 1.2 g (63% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.22 (s, 6 H) 1.31 (s, 12 H) 3.16 (s, 3 H) 3.86 (s, 3 H) 3.92 (s, 2 H) 7.41 (d, J=2.07 Hz, 1 H) 7.56 (dd, J=2.64, 1.70 Hz, 1 H) 7.85 (s, 1 H).
중간체 15Q: 메틸 3-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-5-(2-메톡시-2-메틸프로폭시)벤조에이트
Figure pct00069
중간체 14Q (1.15 g, 3.16 mmol), 2-브로모-5-클로로-1,3-티아졸 (752 mg, 3.79 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (347 mg, 0.47 mmol)를 1M K2CO3 수용액 (7.58 mL) 및 THF (100 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반하고, 90℃에서 추가로 하루 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 나머지 물질을 물로 희석하고, DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기부를 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/ EE 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 790 mg (70% 수율)을 수득하였다.
중간체 5Q: 3-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-5-(2-메톡시-2-메틸프로폭시)벤조산
Figure pct00070
중간체 15Q (790 mg, 2.22 mmol)를 MeOH (40 mL) 중에 용해시켰다. 2M NaOH (5.55 mL)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 2N HCl로 중화시키고, 수성 상을 DCM으로 추출하고, 합한 유기부를 감압 하에 농축 건조시켜 표제 화합물 460 mg (56% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.22 - 1.25 (m, 6 H) 3.17 (s, 3 H) 3.99 (s, 2 H) 7.57 (dd, J=2.45, 1.32 Hz, 1 H) 7.62 - 7.66 (m, 1 H) 7.96 - 8.02 (m, 2 H) 13.22 - 13.43 (m, 1 H).
중간체 16: 메틸 3-브로모-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)벤조에이트
Figure pct00071
중간체 1 (5.1 g, 22.1 mmol), 4-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 (4.35 g, 24.3 mmol) 및 탄산세슘 (36 g, 110 mmol)을 DMF (150 mL) 중에서 120℃에서 22시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질 (7.1 g)은 표제 화합물과 함께 상응하는 카르복실산을 함유하였다.
이 혼합물을 메탄올 (150 mL) 및 아세틸 클로라이드 (4.23 g, 53.9 mmol) 중에서 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/ EE 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 6.02 g (83% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.26 - 1.39 (m, 2 H) 1.66 (dd, J=12.80, 1.90 Hz, 2 H) 1.94 - 2.06 (m, 1 H) 3.29 - 3.37 (m, 2 H) 3.85 - 3.90 (m, 5 H) 3.92 (d, J=6.34 Hz, 2 H) 7.42 (dd, J=2.41, 1.39 Hz, 1 H) 7.46 (t, J=2.15 Hz, 1 H) 7.62 (t, J=1.52 Hz, 1 H).
중간체 14R: 메틸 3-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트
Figure pct00072
1,4-디옥산 (150 mL) 중 중간체 16 (6.2 g, 18.8 mmol), 비스(피나콜레이토)디보란 (11.96 g, 47.1 mmol), 아세트산칼륨 (6.47 g, 65.9 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (1.38 g, 1.88 mmol)의 혼합물을 90℃에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 나머지 조 반응 혼합물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/ EE 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 9.2 g (정량적 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.29 - 1.41 (m, 14 H) 1.64 - 1.72 (m, 2 H) 1.93 - 2.06 (m, 1 H) 3.33 (d, J=1.52 Hz, 2 H) 3.84 - 3.94 (m, 7 H) 7.38 (dd, J=2.79, 0.76 Hz, 1 H) 7.53 - 7.55 (m, 1 H) 7.83 - 7.85 (m, 1 H).
중간체 15R: 메틸 3-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)-5-[5-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]벤조에이트
Figure pct00073
중간체 14R (717 mg, 1.9 mmol), 2-브로모-5-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸 (531 mg, 2.29 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (209 mg, 0.29 mmol)를 1M K2CO3 수용액 (4.5 mL) 및 THF (30 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 120℃에서 90분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 나머지 물질을 물로 희석하고, DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기부를 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/ EE 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물을 미반응 보론산과의 혼합물 (300 mg)로 수득하였다.
중간체 5R: 3-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)-5-[5-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]벤조산
Figure pct00074
중간체 15R (300 mg, 0.75 mmol)을 MeOH (30 mL) 중에 용해시켰다. 2M NaOH (1.87 mL)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 2N HCl로 중화시키고, 수성 상을 DCM으로 3회 추출하고, 합한 유기부를 감압 하에 농축 건조시켜 조 표제 화합물 (LCMS에 의한 55% 순도) 230 mg을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 15S: 메틸 3-(5-시클로부틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)벤조에이트
Figure pct00075
중간체 14R (667 mg, 1.77 mmol), 2-클로로-5-시클로부틸-1,3-티아졸 (369 mg, 2.13 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (194 mg, 0.27 mmol)를 1M K2CO3 수용액 (4.25 mL) 및 THF (28 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 나머지 물질을 물로 희석하고, DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기부를 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/ EE 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 180 mg (26% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.33 - 1.43 (m, 2 H) 1.70 (dd, J=12.67, 1.77 Hz, 2 H) 1.85 - 1.95 (m, 1 H) 1.96 - 2.05 (m, 2 H) 2.15 (td, J=9.00, 2.53 Hz, 2 H) 2.40 - 2.46 (m, 2 H) 3.33 - 3.39 (m, 2 H) 3.76 - 3.84 (m, 1 H) 3.86 - 3.91 (m, 5 H) 3.97 (d, J=6.34 Hz, 2 H) 7.49 (dd, J=2.41, 1.39 Hz, 1 H) 7.63 (dd, J=2.28, 1.52 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=0.76 Hz, 1 H) 8.00 (t, J=1.52 Hz, 1 H).
중간체 5S: 3-(5-시클로부틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)벤조산
Figure pct00076
중간체 15S (180 mg, 0.46 mmol)를 MeOH (20 mL) 중에 용해시켰다. 2M NaOH (1.16 mL)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 2N HCl로 중화시키고, 침전된 고체 물질을 여과하여 표제 화합물 160 mg (92% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.27 - 1.44 (m, 2 H) 1.62 - 1.74 (m, 2 H) 1.83 - 1.94 (m, 1 H) 1.95 - 2.07 (m, 2 H) 2.08 - 2.20 (m, 2 H) 2.38 - 2.45 (m, 2 H) 3.31 - 3.38 (m, 2 H) 3.81 (s, 1 H) 3.88 (dd, J=11.37, 2.78 Hz, 2 H) 3.96 (d, J=6.57 Hz, 2 H) 7.48 (dd, J=2.40, 1.39 Hz, 1 H) 7.61 (dd, J=2.40, 1.64 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=0.76 Hz, 1 H) 7.98 (t, J=1.52 Hz, 1 H) 13.17 - 13.32 (m, 1 H).
중간체 17A: (3S)-테트라히드로푸란-3-일메틸 4-메틸벤젠술포네이트
Figure pct00077
(3R)-테트라히드로푸란-3-일메탄올 (3.0 g, 29.4 mmol), TEA (6.1 mL, 44 mmol) 및 트리메틸아민 히드로클로라이드 (281 mg, 2.9 mmol)의 용액을 DCM (90 mL) 중에서 실온에서 10분 동안 교반하고, 0℃로 냉각시켰다. 4-메틸벤젠술포닐 클로라이드 (6.16 g, 32 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 혼합물을 N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 (3.8 mL, 35 mmol) 및 물로 처리하였다. 수성 층을 DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기부를 감압 하에 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/ EE 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 6.45 g (86% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.45 (td, J=13.09, 6.97 Hz, 1 H) 1.79 - 1.96 (m, 1 H) 1.83 - 1.83 (m, 1 H) 2.43 (s, 3 H) 3.27 - 3.36 (m, 1 H) 3.48 - 3.68 (m, 3 H) 3.88 - 4.01 (m, 2 H) 7.49 (d, J=7.91 Hz, 2 H) 7.75 - 7.84 (m, 2 H).
중간체 18: 메틸 3-브로모-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일메톡시]벤조에이트
Figure pct00078
중간체 1 (4.85 g, 21 mmol), 중간체 17A (6.45 g, 25.2 mmol) 및 탄산세슘 (10.2 g, 31.5 mmol)을 DMF (81 mL) 중에서 50℃에서 60시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 표제 화합물 (7.47 g)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 14T: 메틸 3-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일메톡시]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트
Figure pct00079
1,4-디옥산 (91 mL) 중 중간체 18 (7.47 g, 23.7 mmol), 비스(피나콜레이토)디보란 (15.05 g, 59.3 mmol), 아세트산칼륨 (8.14 g, 83 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (1.73 g, 2.37 mmol)를 90℃에서 80시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 나머지 조 반응 혼합물을 DCM으로 추출하고, 물로 세척하고, 유기 상을 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/ EE 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 9.3 g (정량적 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.31 (s, 12 H) 1.63 - 1.75 (m, 1 H) 1.95 - 2.07 (m, 1 H) 2.58 - 2.69 (m, 1 H) 3.54 (dd, J=8.59, 5.56 Hz, 1 H) 3.66 (d, J=6.82 Hz, 1 H) 3.72 - 3.83 (m, 2 H) 3.86 (s, 3 H) 3.99 (dd, J=19.07, 7.20 Hz, 2 H) 7.39 (dd, J=2.78, 0.76 Hz, 1 H) 7.55 (dd, J=2.65, 1.64 Hz, 1 H) 7.83 - 7.87 (m, 1 H).
중간체 15T: 메틸 3-(5-시클로부틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일메톡시]벤조에이트
Figure pct00080
중간체 14T (1 g, 2.76 mmol), 2-클로로-5-시클로부틸-1,3-티아졸 (623 mg, 3.59 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2ㆍCH2Cl2 (338 mg, 0.41 mmol)를 1M K2CO3 수용액 (6.63 mL) 및 THF (45 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/ EE 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 770 mg (75% 수율)을 수득하였다.
중간체 5T: 3-(5-시클로부틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일메톡시]벤조산
Figure pct00081
중간체 15T (770 mg, 2.06 mmol)를 MeOH (20 mL) 및 THF (20 mL) 중에 용해시켰다. 2M NaOH (4.12 mL)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 물을 첨가하고, 수성 상을 2N HCl을 사용하여 pH 2로 조정하고, EE로 추출하고, 유기부를 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 765 mg (정량적 수율)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 15U: 메틸 3-(5-에틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)벤조에이트
Figure pct00082
중간체 14R (1.05 g, 2.79 mmol), 2-클로로-5-에틸-1,3-티아졸 (495 mg, 3.34 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (306 mg, 0.42 mmol)를 1M K2CO3 수용액 (6.6 mL) 및 THF (42 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 120℃에서 90분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 나머지 물질을 물로 희석하고, DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기부를 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/ EE 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 450 mg (44% 수율)을 수득하였다.
중간체 5U: 3-(5-에틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)벤조산
Figure pct00083
중간체 15U (450 mg, 1.25 mmol)를 MeOH (50 mL) 중에 용해시켰다. 2M NaOH (3.1 mL)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 2N HCl로 중화시키고, 혼합물을 EE로 3회 추출하고, 합한 유기부를 감압 하에 농축시켰다. 나머지 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/ EE 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 50 mg (12% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.29 (t, J=7.45 Hz, 3 H) 1.31 - 1.43 (m, 2 H) 1.65 - 1.75 (m, 2 H) 1.97 - 2.08 (m, 1 H) 2.90 (d, J=7.58 Hz, 2 H) 3.31 - 3.38 (m, 2 H) 3.84 - 3.92 (m, 2 H) 3.95 (d, J=6.32 Hz, 2 H) 7.50 (s, 1 H) 7.55 (s, 1 H) 7.66 (s, 1 H) 7.98 (s, 1 H).
중간체 15V: 메틸 3-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)벤조에이트
Figure pct00084
중간체 14R (716 mg, 1.90 mmol), 2-클로로-5-(프로판-2-일)-1,3-티아졸 (370 mg, 2.28 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2ㆍCH2Cl2 (233 mg, 0.29 mmol)를 1M K2CO3 수용액 (4.6 mL) 및 THF (28 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 120℃에서 90분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 나머지 물질을 물로 희석하고, DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기부를 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/ EE 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 330 mg (46% 수율)을 수득하였다.
중간체 5V: 3-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)벤조산
Figure pct00085
중간체 15V (330 mg, 0.88 mmol)를 MeOH (50 mL) 중에 용해시켰다. 2M NaOH (2.2 mL)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 2N HCl로 중화시키고, 혼합물을 EE로 3회 추출하고, 합한 유기부를 감압 하에 농축시켰다. 나머지 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/ EE 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 140 mg (32% 수율)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 17B: 테트라히드로-2H-피란-4-일 4-메틸벤젠술포네이트
Figure pct00086
테트라히드로-2H-피란-4-올 (25.0 g, 245 mmol), TEA (51 mL, 367 mmol) 및 트리메틸아민 히드로클로라이드 (2.34 g, 24.5 mmol)의 용액을 DCM (750 mL) 중에서 실온에서 10분 동안 교반하고, 0℃로 냉각시켰다. 4-메틸벤젠술포닐 클로라이드 (51.3 g, 269 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 혼합물을 N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 (31.6 mL, 294 mmol) 및 물로 처리하였다. 수성 층을 DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기부를 감압 하에 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/ EE 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 58.5 g (93% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.51 - 1.61 (m, 2 H) 1.74 (dq, J=13.04, 3.65 Hz, 2 H) 2.42 (s, 3 H) 3.39 (ddd, J=11.75, 8.97, 3.03 Hz, 2 H) 3.71 (dt, J=11.81, 4.71 Hz, 2 H) 4.69 (tt, J=8.65, 4.23 Hz, 1 H) 7.47 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.81 (d, J=8.34 Hz, 2 H).
중간체 14W: 메틸 3-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트
Figure pct00087
1,4-디옥산 (50 mL) 중 중간체 24 (0.85 g, 2.7 mmol), 비스(피나콜레이토)디보란 (1.71 g, 6.74 mmol), 아세트산칼륨 (0.93 g, 9.44 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (0.20 g, 0.27 mmol)를 완전한 전환 때까지 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 나머지 조 반응 혼합물을 DCM으로 추출하고, 유기 상을 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/ EE 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 1.06 g (정량적 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.27 - 1.33 (m, 12 H) 1.60 (s, 2 H) 1.89 - 1.98 (m, 2 H) 3.51 (s, 2 H) 3.78 - 3.87 (m, 5 H) 4.66 - 4.74 (m, 1 H) 7.42 (dd, J=2.76, 0.75 Hz, 1 H) 7.58 (dd, J=2.51, 1.51 Hz, 1 H) 7.83 - 7.86 (m, 1 H).
중간체 15W: 메틸 3-(5-시클로부틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)벤조에이트
Figure pct00088
중간체 14W (500 mg, 1.38 mmol), 2-클로로-5-시클로부틸-1,3-티아졸 (288 mg, 1.66 mmol), Pd(dppf)Cl2 (151 mg, 0.21 mmol)를 1M K2CO3 수용액 (3.3 mL) 및 THF (25 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 완전한 전환일 때까지 90℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 나머지 물질을 물로 희석하고, DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기부를 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/ EE 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 320 mg (62% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.55 - 1.69 (m, 2 H) 1.91 (br. s., 1 H) 1.95 - 2.04 (m, 3 H) 2.12 - 2.21 (m, 2 H) 2.43 (dt, J=8.27, 3.19 Hz, 2 H) 3.53 (ddd, J=11.68, 9.03, 3.03 Hz, 2 H) 3.81 - 3.91 (m, 6 H) 4.79 (s, 1 H) 7.53 (dd, J=2.40, 1.39 Hz, 1 H) 7.64 - 7.72 (m, 2 H) 8.00 (t, J=1.52 Hz, 1 H).
중간체 5W: 3-(5-시클로부틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)벤조산
Figure pct00089
중간체 15W (320 mg, 0.86 mmol)를 MeOH 중에 용해시켰다. 2M NaOH (2.1 mL)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 2N HCl을 사용하여 pH 2로 조정하고, EE로 추출하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 114 mg (37% 수율)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 15X: 메틸 3-(5-에틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)벤조에이트
Figure pct00090
중간체 14W (500 mg, 1.38 mmol), 2-클로로-5-에틸-1,3-티아졸 (245 mg, 1.66 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (151 mg, 0.21 mmol)를 1M K2CO3 수용액 (3.3 mL) 및 THF (25 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 완전한 전환일 때까지 90℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 나머지 물질을 물로 희석하고, DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기부를 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/ EE 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 320 mg (62% 수율)을 수득하였다.
중간체 5X: 3-(5-에틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)벤조산
Figure pct00091
중간체 15X (450 mg, 1.29 mmol)를 MeOH 중에 용해시켰다. 2M NaOH (2.59 mL)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 2N HCl을 사용하여 pH 2로 조정하고, EE로 추출하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 251 mg (58% 수율)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 15Y: 메틸 3-브로모-5-(2-메톡시에톡시)벤조에이트
Figure pct00092
아세토니트릴 (2500 mL) 중 중간체 1 (300 g, 1.3 mol), 2-브로모에틸 메틸 에테르 (330 g, 2.37 mol), K2CO3 (330 g, 2.39 mol) 및 NaI (2 g)의 혼합물을 12시간 동안 환류하였다. 현탁액을 여과하고, 고체를 아세토니트릴 (1000 mL)로 세척하고, 합한 여과물을 감압 하에 증발시켜 암색 오일을 수득하였다. 석유 에테르 (2500 mL)를 첨가하고, 형성된 용액을 산화알루미늄의 층을 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 증발시켜 표제 화합물 250.3 g (67% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 3.30 (s, 3 H) 3.61 - 3.69 (m, 2 H) 3.86 (s, 3 H) 4.14 - 4.24 (m, 2 H) 7.43 (dd, J=2.45, 1.32 Hz, 1 H) 7.48 (t, J=2.17 Hz, 1 H) 7.63 (t, J=1.51 Hz, 1 H).
중간체 5Y: 3-브로모-5-(2-메톡시에톡시)벤조산
Figure pct00093
중간체 15Y (5.0 g, 17.3 mmol)를 MeOH (52 mL) 중에 용해시켰다. 2M NaOH (17.3 mL)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl을 사용하여 pH 3으로 조정하고, EE로 추출하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 5.12 g (>100%)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 3.30 (s, 3 H) 3.65 (dd, J=5.27, 3.58 Hz, 2 H) 4.18 (dd, J=5.27, 3.58 Hz, 2 H) 7.39 - 7.45 (m, 2 H) 7.61 (t, J=1.51 Hz, 1 H) 13.26 - 13.53 (m, 1 H).
중간체 19Z: tert-부틸 4-[3-(메톡시카르보닐)-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)페녹시]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00094
중간체 3 (500 mg, 2.0 mmol), tert-부틸 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (807 mg, 4.0 mmol) 및 트리페닐포스핀 (2104 mg, 8.0 mmol)을 THF 중에서 합하고, 빙조에서 0℃로 냉각시켰다. DIAD (0.788 mL, 4.0 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 실온으로 가온하였다. 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, EtOAc (10 mL)에 녹이고, 염수 (5 mL) 및 염화암모늄 용액 (5 mL)으로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 건조 (MgSO4 상에서)시키고, 진공 하에 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 바이오타지 이솔레라™ 크로마토그래피 (사전 패킹된 50 g SiO2 상에서 헵탄 중 EtOAc 0 - 100%로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 1000 mg (92% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (250 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] = 8.08 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 2.4, 1.6 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 2.5, 1.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.62 (tt, J = 6.9, 3.5 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.77 - 3.62 (m, 2H), 3.47 - 3.31 (m, 2H), 2.52 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.03 - 1.88 (m, 3H), 1.87 - 1.55 (m, 5H), 1.48 (s, 9H).
LCMS (분석 방법 A) Rt = 1.65분, MS (ESIpos): m/z = 433 (M+H)+.
중간체 5Z: 3-{[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]옥시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤조산
Figure pct00095
THF (2.5 mL) 중 tert-부틸 4-[3-(메톡시카르보닐)-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)페녹시]피페리딘-1-카르복실레이트 (1000 mg, 1.85 mmol)의 용액에 1M LiOH (2.7 mL)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 진공 하에 제거하고, 수성 상을 1M HCl을 사용하여 pH ~4로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 증발시켜 표제 화합물 682 mg (88% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (분석 방법 A) Rt = 1.48분, MS (ESIpos): m/z = 419 (M+H)+.
중간체 19AA: 메틸 3-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]옥시-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤조에이트
Figure pct00096
0℃에서 THF (3 mL) 중 중간체 3 (150 mg, 0.60 mmol), (3S)-1-메틸피롤리딘-3-올 (121 mg, 1.20 mmol) 및 트리페닐포스핀 (631 mg, 2.41 mmol)의 용액에 DIAD (236 μL, 1.20 mmol)를 적가하였다. 용액을 0℃에서 추가로 5분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온되도록 하고, 추가로 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, DCM에 녹이고, 염수, 포화 NaHCO3으로 세척하고, 건조 (MgSO4 상에서)시키고, 진공 하에 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 조 물질을 바이오타지 이솔레라™ 크로마토그래피 (사전 패킹된 KP-NH 칼럼 상에서 헵탄-아세톤 5:1에서 1:4로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 143 mg (54% 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다.
1H NMR (250 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] = 8.10 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 2.5, 1.6 Hz, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 2H), 4.99 - 4.89 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.95 - 2.76 (m, 3H), 2.52 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.40 (s, 5H), 2.12 - 1.95 (m, 1H), 1.69 - 1.57 (m, 1H).
LCMS (분석 방법 A) Rt = 0.93분, MS (ESIpos) m/z = 534 (M+H)+.
중간체 19AB: 메틸 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3S)-피롤리딘-3-일옥시]벤조에이트
Figure pct00097
THF (3 mL) 중 중간체 3 (150 mg, 0.60 mmol), tert-부틸 (3R)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (225 mg, 1.20 mmol) 및 트리페닐포스핀 (63 mg, 2.40 mmol)의 0℃ 교반된 용액에 DIAD (236 μL, 1.20 mmol)를 적가하였다. 용액을 0℃에서 5분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온되도록 하고, 추가로 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, DCM에 녹이고, 염수, 포화 NaHCO3으로 세척하고, 건조 (Mg2SO4 상에서)시키고, 진공 하에 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 바이오타지 이솔레라™ 크로마토그래피 (사전-패킹된 10 g 카트리지, 헵탄-EtOAc, 15:3에서 0:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 무색 오일 (620 mg)을 수득하였다. 오일을 DCM (1 mL) 및 TFA (1 mL) 중에 용해시키고, 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, DCM (1 mL)에 녹이고, 포화 중탄산나트륨 중에서 15분 동안 교반하였다. 유기 상을 수집하고, 건조 (MgSO4 상에서)시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 400 mg (34% 수율)을 호박색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] = 8.10 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.73 - 7.65 (m, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.54 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.26 (s, 12H), 1.25 (s, 9H).
LCMS (분석 방법 A) Rt = 0.96, MS (ESIpos) m/z = 319 (M+H)+.
중간체 20: 메틸 3-{[(3S)-1-메틸피롤리딘-3-일]옥시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤조에이트
Figure pct00098
메틸 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3S)-피롤리딘-3-일옥시]벤조에이트 (420 mg, 0.40 mmol), 포름알데히드 (물 중 37% 용액, 59 μL, 0.79 mmol) 및 포름산 (59 μL, 1.58 mmol)을 THF 중에서 합하고, 환류 하에 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 중탄산나트륨에 녹이고, DCM으로 추출하였다. 유기 상을 건조 (MgSO4 상에서)시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 65 mg (49% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] = 8.12 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 2.4, 1.6 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 2.5, 1.4 Hz, 6H), 7.53 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.06 - 4.93 (m, 6H), 3.95 (s, 3H), 2.92 - 2.82 (m, 3H), 2.54 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.51 - 2.36 (m, 5H), 2.10 - 2.00 (m, 2H).
중간체 21: tert-부틸 3-[3-(메톡시카르보닐)-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)페녹시]아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00099
중간체 3 (300 mg, 1.20 mmol), tert-부틸 3-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}아제티딘-1-카르복실레이트 (511 mg, 1.80 mmol) 및 탄산세슘 (780 mg, 2.39 mmol)을 질소의 분위기 하에 건조 디메틸포름아미드 (3 mL) 중에서 합하고, 80℃로 16시간 동안 가열하였다. 실온 반응 혼합물을 염수 (3 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (10 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수 (3 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4 상에서)시키고, 진공 하에 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 조 물질을 바이오타지 이솔레라™ 크로마토그래피 (실리카 겔, 헵탄 - tert부틸 메틸 에테르, 3:1에서 0:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 440 mg (81% 수율)을 무색 오일로서 수득하였으며, 이를 정치시켜 결정화하였다.
1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.45 (s, 9H), 2.52 (d, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.02 (dd, 2H), 4.36 (dd, 2H), 5.00 (tt, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.48 - 7.58 (m, 2H), 8.12 (t, 1H).
중간체 22: 메틸 3-(아제티딘-3-일옥시)-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤조에이트
Figure pct00100
tert-부틸 3-[3-(메톡시카르보닐)-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)페녹시]아제티딘-1-카르복실레이트 (440 mg, 0.98 mmol)를 디옥산 중 4 M HCl (2.5 mL) 중에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축 건조시키고, 생성된 고체를 포화 NaHCO3 중에 용해시키고, DCM/메탄올 (9:1, 2 x 25 mL)로 추출하였다. 유기 상을 건조 (MgSO4 상에서)시키고, 농축 건조시켜 표제 화합물 259 mg (87% 수율)을 수득하였다.
LCMS (분석 방법 A) Rt = 0.92분, MS (ESIpos) m/z = 305 (M+H)+.
중간체 23: 메틸 3-[(1-메틸아제티딘-3-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤조에이트
Figure pct00101
DCE (0.5 mL) 중 메틸 3-(아제티딘-3-일옥시)-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤조에이트 (255 mg, 0.84 mmol)의 용액에 포름알데히드 (37% 수용액, 1 mL) 및 아세트산 (0.048 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (213 mg, 1.00 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가로 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 포화 중탄산나트륨 용액을 사용하여 pH 9로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, 건조 (MgSO4 상에서)시키고, 진공 하에 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 조 물질을 바이오타지 이솔레라™ 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 80 mg (29% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ [ppm] = 2.53 (d, 3H), 3.27 - 3.31 (m, 2H), 3.83 - 3.90 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.92 (p, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.50 - 7.57 (m, 2H), 8.04 (t, 1H).
중간체 24: 메틸 3-브로모-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)벤조에이트
Figure pct00102
중간체 1 (1.5 g, 6.49 mmol), 중간체 17B (2.5 g, 9.74 mmol) 및 탄산세슘 (3.17 g, 9.74 mmol)을 완전한 전환일 때까지 실온에서 DMF (25 mL) 중에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 나머지 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/ EE 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물, 0.85 g (42% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.59 (s, 2 H) 1.92 - 1.99 (m, 2 H) 3.49 (s, 2 H) 3.80 - 3.86 (m, 5 H) 4.65 - 4.81 (m, 1 H) 7.45 (dd, J=2.41, 1.39 Hz, 1 H) 7.52 - 7.54 (m, 1 H) 7.62 (t, J=1.52 Hz, 1 H).
중간체 4AC: 메틸 3-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤조에이트
Figure pct00103
DMF (5 mL) 중 중간체 3 (250 mg, 1.0 mmol), 2-브로모-5-메틸-1,3,4-티아디아졸 (270 mg, 1.5 mmol) 및 탄산세슘 (654 mg, 2.0 mmol)의 용액을 마이크로웨이브에서 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 염수 (10 mL)와 EtOAc (10 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 추가로 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 (20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 바이오타지 이솔레라™ 크로마토그래피 (실리카 겔, 헵탄-EtOAc, 4:1에서 1:4로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 226.6 mg (65% 수율)을 황색 검으로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 8.39 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 2.3, 1.7 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 2.4, 1.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.54 (d, J = 1.0 Hz, 3H).
LCMS (분석 방법 A) Rt = 1.23분, MS (ESIpos): m/z = 347.9 (M+H)+.
중간체 5AC: 3-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤조산
Figure pct00104
중간체 4AC (226 mg, 0.65 mmol)를 MeOH (2.5 mL), THF (2.5 mL) 및 1M LiOH (2.5 mL) 중에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 물 (5 mL)에 녹이고, EtOAc (5 mL)로 세척하였다. 수성 층을 1M HCl을 사용하여 pH ~3으로 산성화시키고, 형성된 침전물을 진공 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 198.6 mg (92% 수율)을 회백색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (250 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 8.30 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.13 - 8.10 (m, 1H), 7.94 - 7.89 (m, 1H), 7.70 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H).
LCMS (분석 방법 A) Rt = 1.08분, MS (ESIpos): m/z = 333.9 (M+H)+.
중간체 4AD: tert-부틸 3-[3-(메톡시카르보닐)-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)페녹시]아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00105
중간체 3 (300 mg, 1.20 mmol), tert-부틸 3-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}아제티딘-1-카르복실레이트 (443 mg, 1.56 mmol) 및 탄산세슘 (784 mg, 2.04 mmol)을 MeCN (5 mL) 중에서 합하고, 100℃로 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 시 반응 혼합물을 EtOAc (5 mL)로 희석하고, 여과한 후, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 바이오타지 이솔레라™ 크로마토그래피 (실리카 겔, 헵탄-EtOAc, 1:0에서 3:2로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 303.7 mg (57% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 8.13 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.57 - 7.55 (m, 1H), 7.53 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 2.4, 1.3 Hz, 1H), 5.05 - 4.97 (m, 1H), 4.37 (dd, J = 10.0, 6.6 Hz, 2H), 4.03 (dd, J = 9.8, 3.9 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.53 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H).
LCMS (분석 방법 A) Rt = 1.37분, MS (ESIpos): m/z = 405.05 (M+H)+.
중간체 5AD: 3-{[1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일]옥시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤조산
Figure pct00106
중간체 4AD (303 mg, 0.68 mmol)를 MeOH (5 mL) 및 THF (5 mL) 중에서 용해시켰다. 1M LiOH (2 mL)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 MeOH/THF를 제거하고, 잔류물을 물 (5 mL)에 녹이고, EtOAc (5 mL)로 세척하였다. 수성 층을 1M HCl을 사용하여 pH 4로 산성화시키고, 용액을 DCM (3 x 5 mL)으로 추출하여 표제 화합물 205.6 mg (77% 수율)을 백색 분말로서 추출하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 8.28 (s, 1H), 7.60 - 7.58 (m, 1H), 7.58 - 7.57 (m, 1H), 7.46 (dd, J = 2.4, 1.3 Hz, 1H), 5.02 (ddd, J = 10.4, 6.3, 4.1 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 9.9, 6.5 Hz, 2H), 4.05 (dd, J = 9.8, 4.0 Hz, 2H), 2.58 - 2.49 (m, 3H), 1.46 (s, 9H).
LCMS (분석 방법 A) Rt = 1.19분, MS (ESIpos): m/z = 391.00 (M+H)+.
중간체 4AE: tert-부틸 (3S)-3-[3-(메톡시카르보닐)-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)페녹시]피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00107
0℃로 냉각시킨 THF (5 mL) 중 중간체 3 (250 mg, 1.0 mmol), tert-부틸 (3R)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (375 mg, 2 mmol) 및 트리페닐포스핀 (1.05 g, 4 mmol)의 용액에 DIAD (394 μL, 2 mmol)를 적가하였다. 용액을 0℃에서 5분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온되도록 하고, 추가로 72시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 조 물질을 바이오타지 이솔레라™ 크로마토그래피 (실리카 겔, 헵탄-EtOAc, 20:1에서 2:3으로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 745 mg (88% 수율, 50% 순도)을 무색 검으로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ [ppm] 8.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 5.04 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.30 (s, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.26 - 2.09 (m, 2H), 1.27 (s, 9H).
LCMS (분석 방법 A) Rt = 1.37분, MS (ESIpos): m/z = 419.1 (M+H)+.
중간체 5AE: 3-[(3S)-1-tert-부톡시카르보닐피롤리딘-3-일]옥시-5-(5-메틸티아졸-2-일)벤조산
Figure pct00108
THF (2 mL) 및 MeOH (5 mL) 중에 용해시킨 중간체 4AE의 용액 (745 mg, 50% 순도, 0.89 mmol)에 1 M LiOH (2.5 mL)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 MeOH/THF를 제거하고, 잔류물을 물 (5 mL)에 녹이고, EtOAc (5 mL)로 세척하였다. 수성 층을 1M HCl을 사용하여 pH 4로 산성화시킨 다음, DCM (3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 296.3 mg (82% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (250 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 7.99 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.62 - 7.59 (m, 1H), 7.48 (dd, J = 2.5, 1.3 Hz, 1H), 5.19 (s, 1H), 3.51 (dd, J = 39.9, 10.7 Hz, 4H), 2.08 (s, 2H), 1.40 (s, 9H).
LCMS (분석 방법 A) Rt = 1.21분, MS (ESIpos): m/z = 405.10 (M+H)+.
중간체 4AF: tert-부틸 3-[3-(메톡시카르보닐)-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)페녹시]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00109
중간체 3 (1.3 g, 3.65 mmol, 70% 순도), tert-부틸 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (1.47 g, 7.3 mmol) 및 트리페닐포스핀 (3.8 g, 14.6 mmol)을 THF (10 mL) 중에서 합하고, 빙조에서 0℃로 냉각시켰다. DIAD (1.43 mL, 7.3 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온되도록 하고, 추가로 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, DCM (20 mL)에 녹인 다음, 염수 (10 mL) 및 염화암모늄 (10 mL)으로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 바이오타지 이솔레라™ 크로마토그래피 (실리카 겔, 헵탄-EtOAc, 1:0에서 0:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 209 mg (15% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (250 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 8.10 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.72 - 7.63 (m, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 1H), 7.51 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.52 - 4.32 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.81 - 3.68 (m, 1H), 3.59 - 3.25 (m, 3H), 2.52 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.14 - 1.72 (m, 4H), 1.37 (s, 9H).
LCMS (분석 방법 A) Rt = 1.60분, m/z = 433 (M+H)+.
중간체 5AF: 3-{[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일]옥시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤조산
Figure pct00110
THF (2 mL) 중 중간체 4AF (367 mg, 0.76 mmol, 90% 순도)의 용액에 1 M LiOH (1.1 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (~1 mL)에 녹이고, 1 M HCl을 사용하여 pH 4로 염기성화시켜 백색 고체를 침전시켰으며, 이를 EtOAc (2 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 무색 검을 수득하였으며, 이를 동결건조시켜 표제 화합물 264 mg (77% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다.
LCMS (분석 방법 A) Rt = 1.39, MS (ESIpos) m/z = 419 (M+H)+.
중간체 4AG: 메틸 3-[(1-아세틸피페리딘-4-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤조에이트
Figure pct00111
0℃로 냉각시킨 THF (2 mL) 중 중간체 3 (200 mg, 0.80 mmol), 1-(4-히드록시피페리딘-1-일)에타논 (126 mg, 0.88 mmol) 및 트리페닐포스핀 (630 mg, 2.40 mmol)의 용액에 DIAD (0.3 mL, 1.53 mmol)를 적가하였다. 생성된 용액을 실온으로 가온되도록 하고, 16시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 목적 생성물로의 완전한 전환을 나타내었고, 따라서 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM (10 mL) 중에 용해시키고, NH4Cl (5 mL)로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 바이오타지 이솔레라™ 크로마토그래피 (실리카 겔, 헵탄-EtOAc, 1:4에서 0:1에 이어서 EtOAc-MeOH, 1:0에서 20:3으로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 182 mg (52% 수율)을 황색 검으로서 수득하였다.
1H NMR (250 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 8.08 (t, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 4.69 (tt, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.77 - 3.61 (m, 3H), 3.52 - 3.34 (m, 1H), 2.52 (d, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.01 - 1.79 (m, 4H).
LCMS (분석 방법 A) Rt = 1.28분, MS (ESIpos): m/z = 375.1 (M+H)+.
중간체 5AG: 3-[(1-아세틸피페리딘-4-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤조산
Figure pct00112
THF (1 mL) 중 중간체 4AG (182 mg, 0.44 mmol, 90% 순도)의 용액에 1 M LiOH 용액 (0.65 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (4 mL)에 녹이고, 1 M HCl 용액을 사용하여 pH 4로 산성화시킨 다음, 1:1 IPA/클로로포름 (2 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 120 mg (76% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO): δ [ppm] 7.96 (t, 1H), 7.65 - 7.63 (m, 2H), 7.53 (dd, 1H), 4.85 - 4.75 (m, 1H), 3.87 - 3.77 (m, 1H), 3.72 - 3.63 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 2.01 - 1.86 (m, 2H), 1.72 - 1.61 (m, 1H), 1.61 - 1.49 (m, 1H).
LCMS (분석 방법 A) Rt = 1.13분, MS (ESIpos) m/z = 361 (M+H)+.
중간체 4AH: tert-부틸 6-[3-(메톡시카르보닐)-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)페녹시]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
Figure pct00113
질소의 분위기 하에 THF (3 mL) 중 중간체 3 (250 mg, 0.702 mmol, 70% 순도), tert-부틸 6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (225 mg, 1.06 mmol) 및 트리페닐포스핀 (735 mg, 2.80 mmol)의 용액을 빙조에서 0℃로 냉각시키고, DIAD (0.2 mL, 1.07 mmol)를 적가하였다. 생성된 용액을 실온으로 가온되도록 하고, 16시간 동안 교반하였다. LCMS (분석 방법 A)는 생성물로의 대략 50% 전환을 나타내었다. DIAD의 추가의 부분 (0.1 mL, 0.54 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 24시간 동안 교반하였다. LCMS (분석 방법 A)는 여전히 불완전한 전환을 나타내었고, 따라서 tert-부틸 6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (40 mg, 0.19 mmol) 및 DIAD (0.1 mL, 0.54 mmol)의 추가의 부분을 첨가하고, 추가로 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 헵탄으로 연화처리하여 트리페닐포스핀 옥시드를 침전시키고, 이를 여과에 의해 제거하였다. 잔류물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 바이오타지 이솔레라™ 크로마토그래피 (실리카 겔, 헵탄-EtOAc, 4:1에서 2:3으로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 250 mg (76% 수율)을 무색 검으로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 8.08 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 2H), 7.44 (dd, J = 2.4, 1.4 Hz, 1H), 4.69 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.93 (d, J = 3.7 Hz, 5H), 2.81 - 2.73 (m, 2H), 2.52 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 2.40 - 2.32 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
LCMS (분석 방법 A) Rt = 1.64분, MS (ESIpos) 445 (M+H)+.
중간체 5AH: 3-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자스피로[3.3]헵트-6-일]옥시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤조산
Figure pct00114
THF (1 mL) 중 중간체 4AH (250 mg, 0.534 mmol, 95% 순도)의 용액에 1 M LiOH 용액 (0.8 mL)을 첨가하고, 생성된 용액을 16시간 동안 교반한 후, 감압 하에 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (1 mL)에 녹이고, 1 M HCl을 사용하여 pH 5로 산성화시켜 백색 고체를 침전시켰으며, 이를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 160 mg (66% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (250 MHz, DMSO): δ [ppm] 7.96 (t, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.54 - 7.44 (m, 1H), 7.37 (dd, 1H), 4.78 (q, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 2.81 - 2.65 (m, 2H), 2.35 - 2.19 (m, 2H), 1.37 (s, 9H).
LCMS (MS17, 2분) Rt = 1.42분, MS (ESIpos) m/z = 431 (M+H)+.
중간체 47: 메틸 3-({트랜스-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로부틸}옥시)-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤조에이트
Figure pct00115
중간체 3 (500 mg, 2.00 mmol), 시스-tert-부틸 3-히드록시시클로부틸카르바메이트 (488.2 mg, 2.6 mmol) 및 트리페닐포스핀 (2104 mg, 8.0 mmol)을 THF (10 mL) 중에서 합하고, 0℃로 냉각시켰다. DIAD (0.79 mL, 4.0 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온되도록 하고, 추가로 96시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 바이오타지 이솔레라™ 크로마토그래피 (실리카 겔, 헵탄-EtOAc, 9:1에서 3:7로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 1.6 mg (74% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 8.09 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 2.4, 1.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 2.5, 1.4 Hz, 1H), 4.94 - 4.87 (m, 1H), 4.31 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.63 - 2.53 (m, 2H), 2.52 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.48 - 2.39 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
LCMS (분석 방법 A) Rt = 1.53분, MS (ESIpos): m/z = 419.05 (M+H)+.
중간체 48: 메틸 3-[(트랜스-3-아미노시클로부틸)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤조에이트
Figure pct00116
중간체 47 (1.6 g, 39% 순도, 1.5 mmol)을 염산 (1,4-디옥산 중 4M, 1.5 ml, 6.0 mmol) 및 DCM (10 mL) 중에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 물 (15 mL)에 녹이고, EtOAc (2 x 15 mL)로 세척하였다. 수성 층을 포화 NaHCO3 용액을 사용하여 pH 8로 염기성화시키고, 혼합물을 DCM (3 x 15 mL)으로 추출하였다. 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 중에 사전 세척된 SCX-2 카트리지 상으로 로딩하였으며, 이를 추가의 메탄올에 이어서 MeOH 중 2M NH3으로 세척하여 생성물을 용리시켰다. 물질을 추가로 바이오타지 이솔레라™ 크로마토그래피 (실리카 겔, 헵탄-EtOAc, 1:3에서 0:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 477 mg (80% 수율로 용리시킴)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 8.09 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 2.4, 1.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 2.5, 1.4 Hz, 1H), 4.98 - 4.94 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.82 (tt, J = 7.7, 5.2 Hz, 1H), 2.52 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.48 (ddt, J = 10.8, 7.2, 3.4 Hz, 2H), 2.30 - 2.19 (m, 2H).
LCMS (분석 방법 A) Rt = 0.95분, MS (ESIpos): m/z = 319.0 (M+H)+.
중간체 49: 메틸 3-{[트랜스-3-(디메틸아미노)시클로부틸]옥시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤조에이트
Figure pct00117
중간체 48 (477 mg, 80% 순도, 1.19 mmol)을 메탄올 (10 mL) 및 아세트산 (0.5 mL) 중에 용해시켰다. 포름알데히드 (133 μl, 4.79 mmol)에 이어서 STAB (762 mg, 3.60 mmol)를 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 교반하였다. LCMS (분석 방법 A)는 불완전한 전환을 나타내었고, 따라서 반응을 포름알데히드 (133 μl, 4.79 mmol)에 이어서 STAB (762 mg, 3.60 mmol)로 재처리하고, 추가로 4시간 동안 교반하였다. LCMS (분석 방법 A)는 여전히 불완전한 전환을 나타내었고, 따라서 반응 포름알데히드 (266 μl, 9.58 mmol)에 이어서 STAB (1.53 g, 7.2 mmol)로 재처리하고, 주말에 걸쳐 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 포화 NaHCO3 (30 mL)에 녹이고, 용액을 DCM (3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 477.7 mg (92% 수율)을 무색 검으로서 수득하였다.
1H NMR (250 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 8.09 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 2.5, 1.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 2.5, 1.4 Hz, 1H), 4.87 (tt, J = 6.7, 3.5 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.01 - 2.89 (m, 1H), 2.52 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.48 - 2.30 (m, 4H), 2.18 (s, 7H).
LCMS (분석 방법 A) Rt = 1.00분, MS (ESIpos): m/z = 347.1 (M+H)+.
중간체 5AI: 3-{[트랜스-3-(디메틸아미노)시클로부틸]옥시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤조산
Figure pct00118
중간체 49 (477 mg, 80% 순도, 1.1 mmol)를 MeOH (5 mL) 및 THF (5 mL) 중에 용해시켰다. 1M LiOH (2 mL)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 MeOH/THF를 제거하고, 잔류물을 물 (5 mL)에 녹이고, EtOAc (5 mL)로 세척하였다. 수성 층을 1M HCl을 사용하여 pH 6으로 산성화시키고, 용액을 1:1 IPA/클로로포름 (3 x 5 mL)으로 추출하였다. 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴/물로부터 동결건조시켜 표제 화합물 230 mg (57% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO): δ [ppm] 8.00 (s, 1H), 7.62 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.40 (s, 2H), 4.85 (s, 1H), 2.88 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 2.43 - 2.33 (m, 2H), 2.24 - 2.16 (m, 2H), 2.10 (s, 6H). 용매에 의해 가려진 티아졸 메틸 기.
LCMS (분석 방법 A) Rt = 0.92분, MS (ESIpos): m/z = 333.0 (M+H)+.
중간체 6AJ: 2종의 트랜스 이성질체의 혼합물로서의 tert-부틸-3-플루오로-4-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00119
tert-부틸 3-플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (750 mg, 3.42 mmol), 트리메틸아민 (0.72 mL, 5.13 mmol) 및 트리메틸아민 히드로클로라이드 (33 mg, 0.34 mmol)를 DCM (15 mL) 중에서 교반하였다. 4-메틸벤젠술포닐 클로라이드 (815 mg, 4.28 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. TLC (헵탄 중 50% EtOAc)는 완전한 반응을 나타내었고, 따라서, 반응 혼합물을 N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 (225 μL, 2.05 mmol)으로 처리하여 미반응 TsCl을 소모하였다. 반응 혼합물을 1 M HCl (2 x 5 mL)로 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 바이오타지 이솔레라™ 크로마토그래피 (실리카 겔, 헵탄-EtOAc, 10:1에서 1:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 606.1 mg (47% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 7.86 - 7.78 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.71 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 48.3 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 52.6 Hz, 2H), 3.34 (s, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.08 (s, 1H), 1.76 - 1.67 (m, 1H), 1.44 (s, 9H).
중간체 4AJ: 2종의 트랜스 이성질체의 혼합물로서의 tert-부틸-3-플루오로-4-[3-(메톡시카르보닐)-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)페녹시]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00120
중간체 3 (426 mg, 73% 순도, 1.25 mmol), 중간체 6AJ (606 mg, 1.62 mmol) 및 탄산세슘 (610 mg, 1.87 mmol)을 아세토니트릴 (5 mL) 중에서 합하고, 마이크로웨이브에서 120℃에서 3 x 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트?를 통해 여과한 후, 감압에서 농축시켰다. 조 물질을 바이오타지 이솔레라™ 크로마토그래피 (실리카 겔, 헵탄-EtOAc, 1:0에서 2:3으로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 387.6 mg (57% 수율)을 무색 검으로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 8.12 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 2.4, 1.6 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 2.5, 1.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.72 - 4.52 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.92 - 3.77 (m, 1H), 3.66 (s, 1H), 3.58 (s, 1H), 3.46 (s, 1H), 2.53 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 1.84 - 1.75 (m, 1H), 1.70 - 1.59 (m, 1H), 1.48 (s, 9H).
LCMS (분석 방법 A) Rt = 1.41분, MS (ESIpos): m/z = 451.1 (M+H)+.
중간체 5AJ: 입체이성질체의 혼합물로서의 3-{[-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-플루오로피페리딘-4-일]옥시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤조산
Figure pct00121
중간체 4AJ (387mg, 83% 순도, 0.71 mmol)를 MeOH (5 mL) 및 THF (5 mL) 중에 용해시켰다. 1M LiOH (2 mL)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 MeOH/THF를 제거하고, 잔류물을 물 (5 mL)에 녹이고, EtOAc (5 mL)로 세척하였다. 수성 층을 1M HCl을 사용하여 pH 4로 산성화시키고, DCM (3 x 5 mL)으로 추출하였다. 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 바이오타지 이솔레라™ 크로마토그래피 (실리카 겔, 헵탄-EtOAc, 1:0에서 2:3으로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 105.2 mg (34% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 8.27 - 8.21 (m, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 1H), 7.70 - 7.64 (m, 1H), 7.56 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 22.8 Hz, 2H), 3.87 (d, J = 58.5 Hz, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.45 (s, 1H), 2.54 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 2.20 - 2.11 (m, 1H), 1.80 (s, 2H), 1.48 (s, 9H).
LCMS (분석 방법 A) Rt = 1.16분, MS (ESIpos): m/z = 437.15 (M+H)+.
중간체 5AK: 3-[(6-메틸피리다진-3-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤조산
Figure pct00122
DMF (2.5 mL) 중 중간체 3 (130 mg, 0.52 mmol), 3-브로모-6-메틸-피리다진 (135 mg, 0.78 mmol) 및 탄산세슘 (340 mg, 1.04 mmol)의 용액을 마이크로웨이브에서 120℃로 45분 동안 가열한 다음, 동일한 온도에서 추가로 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 메탄올 (5 mL)에 녹이고, 1M LiOH (2.5 mL)로 처리하였다. 1.5시간 후, 반응물을 농축시켜 유기부를 제거한 후, 물 (10 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하였다. 수성 층을 2M HCl을 사용하여 ~pH 4로 산성화시키고, DCM (3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 143 mg (73% 수율)을 갈색 검으로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 8.48 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.00 - 7.96 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.42 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.70 (d, J = 7.7 Hz, 3H), 2.53 (s, 3H).
LCMS (분석 방법 A) Rt = 1.01분, MS (ESIpos): m/z = 328.05 (M+H)+.
중간체 4AY: 메틸 3-({1-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로프로필}메톡시)-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤조에이트
Figure pct00123
중간체 3 (400 mg, 1.6 mmol), tert-부틸 [1-(히드록시메틸)시클로프로필]카르바메이트 (390.5 mg, 2.01 mmol) 및 트리페닐포스핀 (1683 mg, 6.4 mmol)을 THF (10 mL) 중에서 합하고, 빙조에서 0℃로 냉각시켰다. DIAD (0.63 mL, 3.2 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온되도록 하고, 추가로 96시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 바이오타지 이솔레라™ 크로마토그래피 (실리카 겔, 헵탄-EtOAc, 1:0에서 1:1로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 바이오타지 이솔레라™ 크로마토그래피 (실리카 겔, 헵탄-EtOAc, 20:3으로 용리시킴)에 의해 제2 정제하여 표제 화합물 208.9 mg (23% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
LCMS (분석 방법 A) Rt = 1.47분, MS (ESIpos): m/z = 419 (M+H)+.
중간체 5AY: 3-({1-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로프로필}메톡시)-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤조산
Figure pct00124
중간체 4AY (208.9 mg, 0.369 mmol)를 메탄올 (5 mL) 및 1M LiOH (2.5 mL) 중에서 1시간 동안 교반하였다. 유기부를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 물 (5 mL)로 희석하고, EtOAc (5 mL)로 추출하였다. 수성 상을 2M HCl을 사용하여 pH 2로 산성화시킨 후, DCM (2 x 5 mL)으로 추출하였다. 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 48.1 mg (32% 수율)을 무색 검으로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 8.20 (s, 1H), 7.70 - 7.67 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.57 - 7.53 (m, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.09 (s, 2H), 2.53 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 1.43 (s, 9H), 0.94 (d, J = 19.3 Hz, 4H).
LCMS (분석 방법 A) Rt = 1.31분, MS (ESIpos): m/z = 405 (M+H)+.
중간체 30: 3-히드록시-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤조산
Figure pct00125
THF (5 mL) 및 MeOH (5 mL) 중에 용해시킨 중간체 3의 용액 (500 mg, 2.0 mmol)에 2M LiOH (2.5 mL, 5 mmol)를 첨가하고, 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 다음, 농축시켜 MeOH/THF를 제거하고, 잔류물을 물 (5 mL)에 녹이고, EtOAc (5 mL)로 세척하였다. 수성 층을 1M HCl을 사용하여 pH 4로 산성화시키고, 침전물을 진공 여과에 의해 수집하고, 진공 오븐에서 건조시켜 표제 화합물 281.1 mg (59% 수율)을 회백색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 14.89 (s, 1H), 12.60 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 12.38 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 12.27 - 12.22 (m, 1H), 12.14 (dd, J = 2.4, 1.4 Hz, 1H).
LCMS (분석 방법 A) Rt = 0.94분, MS (ESIpos): m/z = 235.95 (M+H)+.
중간체 32: 3-히드록시-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
Figure pct00126
중간체 30 (486 mg, 1.86 mmol), 중간체 VI (465.5 mg, 2.05 mmol) 및 DIPEA (1.30 mL, 7.44 mmol)를 DMF (10 mL) 중에서 합하고, HATU (848.3 mg, 2.23 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 조 반응물을 물 (~15 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 유화액을 자유-유동 오일로 증발시켰다. 물 (~15 mL)을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 제거하고, 추가 분취량의 물로 세척한 다음, 공기 중에서 건조되도록 하여 표제 화합물 660 mg (82% 수율)을 회백색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.05 (s, 1H), 9.13 - 9.09 (m, 3H), 7.79 (t, J=1.4, 1H), 7.62 (d, J=1.2, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 1H), 5.28 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.59 (d, J=7.1, 3H).
LCMS (분석 방법 F) Rt = 2.87분, MS (ESIpos): m/z = 409.1 (M+H)+.
중간체 63: 3-히드록시부탄-2-일]옥시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드, 2종의 트랜스 이성질체의 혼합물
Figure pct00127
DCM (2 mL) 중 3-히드록시부탄-2-일]옥시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤조산 (145 mg, 0.47 mmol), 중간체 VI (129 mg, 0.57 mmol) 및 DIPEA (0.25 mL, 1.42 mmol)의 용액에 HATU (269 mg, 0.71 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, DCM으로 희석하고, 물 및 포화 수성 염화암모늄 용액으로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 바이오타지 이솔레라™ 크로마토그래피 (사전 패킹된 KP-SiO2 칼럼 상에서 DCM 중 0 - 7% MeOH로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 222 mg (88% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (250 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 8.94 (s, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.55 - 7.43 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 6.92 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.36 (m, 1H), 4.45 (dt, J = 6.4, 3.4 Hz, 1H), 4.04 (s, 1H), 2.79 (s, 6H), 2.53 (s, 3H), 1.71 (d, J = 7.1 Hz, 4H), 1.32 - 1.23 (m, 6H).
LCMS (분석 방법 D) Rt = 4.22분, MS (ESIpos) m/z = 481 (M+H)+.
중간체 76: 트랜스 이성질체의 혼합물로서의 3-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-5-{[트랜스-3-히드록시부탄-2-일]옥시}벤조산
Figure pct00128
DMSO (5 mL) 중 메틸 3-히드록시-5-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)벤조에이트 (500 mg, 1.67 mmol) 및 트랜스-2,3-에폭시부탄 (0.63 mL, 6.67 mmol)의 용액에 탄산세슘 (2.17 g, 6.67 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃로 16시간 동안 가열한 다음, 물 (10 mL)로 희석하고, EtOAc (10 mL)로 세척하였다. 수성 층을 진한 HCl을 사용하여 산성화시키고, DCM (2 x 15 mL)으로 추출하였다. 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 바이오타지 이솔레라™ 크로마토그래피 (실리카 겔, DCM/MeOH, 1:0에서 4:1로 용리시킴)에 이어서 정제용 HPLC (방법 B)에 의해 정제하여 표제 화합물 306 mg (56% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (250 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 8.00 (s, 1H), 7.94 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.64 - 7.60 (m, 1H), 7.55 (dd, J = 2.4, 1.4 Hz, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.47 - 4.32 (m, 1H), 3.85 - 3.69 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
LCMS (분석 방법 D) Rt = 3.84분, MS (ESIpos): m/z = 327.97 (M+H)+.
트랜스 이성질체의 혼합물을 키랄 정제 (방법 1)를 사용하여 분리하여 중간체 77 (트랜스 이성질체 1) 및 중간체 78 (트랜스 이성질체 2)을 수득하였다.
중간체 77: 트랜스 이성질체 1; 3-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-5-{[3-히드록시부탄-2-일]옥시}벤조산
중간체 76 296 mg에 대해 SFC 키랄 정제 (방법 1)하여 표제 화합물 98.4 mg을 회백색 고체로서 수득하였다.
SFC 키랄 분석 (방법 1): 96.2% e.e. Rt = 2.71분.
1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 7.99 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.52 - 4.28 (m, 1H), 3.75 (s, 1H), 1.23 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.13 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
중간체 78: 트랜스 이성질체 2; 3-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-5-{[3-히드록시부탄-2-일]옥시}벤조산
중간체 76 296 mg에 대해 SFC 키랄 정제 (방법 1)하여 표제 화합물 93.2 mg을 회백색 고체로서 수득하였다.
SFC 키랄 분석 (방법 1): 97.2% e.e. Rt = 3.18분.
1H NMR (250 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 8.00 (s, 1H), 7.97 - 7.88 (m, 1H), 7.64 - 7.59 (m, 1H), 7.56 - 7.51 (m, 1H), 4.83 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.49 - 4.33 (m, 1H), 3.85 - 3.70 (m, 1H), 1.23 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.13 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
중간체 87: 트랜스 이성질체의 혼합물로서의 3-히드록시부탄-2-일]옥시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤조산
Figure pct00129
DMSO (3 mL) 중 중간체 3 (300 mg, 0.88 mmol) 및 트랜스-2,3-에폭시부탄 (0.32 mL, 3.51 mmol)의 용액에 탄산세슘 (1145 mg, 3.51 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 100℃로 16시간 동안 가열한 다음, 물 (10 mL)로 희석하고, 진한 HCl로 산성화시켜 백색 침전물을 형성하였으며, 이를 IPA/CHCl3 (1:3) (2 x 25 mL)으로 추출하였다. 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 B)에 의해 정제하여 표제 화합물 500 mg (57% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
트랜스 이성질체의 혼합물을 키랄 정제 (방법 1)를 사용하여 분리하여 중간체 88 (트랜스 이성질체 1) 및 중간체 89 (트랜스 이성질체 2)를 수득하였다.
중간체 88: 트랜스 이성질체 1; 3-히드록시부탄-2-일]옥시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤조산
중간체 87 298.2 mg에 대해 SFC 키랄 정제 (방법 1)하여 표제 화합물 183.6 mg을 회백색 분말로서 수득하였다.
SFC 키랄 분석 (방법 1): 100% e.e. Rt = 2.17분.
1H NMR (250 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 7.96 - 7.92 (m, 1H), 7.66 - 7.59 (m, 2H), 7.51 - 7.47 (m, 1H), 4.43 - 4.32 (m, 2H), 3.82 - 3.71 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
중간체 89: 트랜스 이성질체 2; 3-히드록시부탄-2-일]옥시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤조산
중간체 89 298.2 mg에 대해 SFC 키랄 정제 (방법 1)하여 표제 화합물 46.7 mg을 회백색 분말로서 수득하였다.
SFC 키랄 분석 (방법 1): 100% e.e. Rt = 2.41분.
1H NMR (250 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 13.25 (s, 1H), 7.97 - 7.91 (m, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 2H), 7.53 - 7.47 (m, 1H), 4.81 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.43 - 4.31 (m, 1H), 3.82 - 3.70 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 3H.
중간체 92: 시스 이성질체의 혼합물로서의 3-히드록시부탄-2-일]옥시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤조산
Figure pct00130
DMSO (10 mL) 중 중간체 3 (780 mg, 3.13 mmol) 및 시스-2,3-에폭시부탄 (1.09 mL, 12.5 mmol)의 용액에 탄산세슘 (4.08 g, 12.5 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 100℃로 16시간 동안 가열한 다음, 물 (30 mL)로 희석하고, 2N HCl을 사용하여 pH 4로 산성화시켜 백색 침전물을 형성하였으며, 이를 IPA/CHCl3 (1:1) (30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 바이오타지 이솔레라™ 크로마토그래피 (50 g 사전 패킹된 KP-SiO2 칼럼 상에서 헵탄 중 0 - 80% EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 565 mg (55% 수율)을 회백색 분말로서 수득하였다.
중간체 25: 3-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴
Figure pct00131
3-브로모-5-플루오로 벤조니트릴 (30 g, 150 mmol), 비스(피나콜레이토)디보란 (41.9 g, 0.15mol) 및 아세트산칼륨 (44.2 g, 0.45mol)을 1,4-디옥산 (300 mL) 중에서 합하고, N2로 10분 동안 탈기하였다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드 (5.5 g, 7.5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 N2로 추가로 10분 동안 탈기한 후, 질소의 분위기 하에 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 셀라이트?를 통해 여과하고, 고체를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 염수로 세척하고, 유기 상을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 플러그를 통한 여과에 의해, EtOAc로 용리시키면서 여과하고, 생성된 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 43.7 g (추정된 정량적 수율, 84% 순도)을 갈색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 1.31 (s, 12H), 7.65 - 7.72 (m, 1H), 7.79 - 7.83 (m, 1H), 8.00 (ddd, J = 8.8, 2.7, 1.4 Hz, 1H).
LCMS (분석 방법 A) Rt = 0.91분.
중간체 26: 3-플루오로-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤조니트릴
Figure pct00132
중간체 25 (15 g, 51 mmol), 2-브로모-5-메틸-1,3-티아졸 (5.9 mL, 56 mmol) 및 탄산칼륨 (17.6 g, 127.5 mmol)을 4:1 1,4-디옥산/물 (200 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 N2로 10분 동안 처리하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (1.2 g, 1.0 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 추가로 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 바이오타지 이솔레라™ 크로마토그래피 (실리카 겔, 헵탄-EtOAc, 1:0에서 4:1로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 헵탄으로 연화처리하고, 침전물을 수집하고, 진공 여과로 건조시켰다. 모액 및 혼합된 분획을 합하고, 농축시켰다. 잔류물을 바이오타지 이솔레라™ 크로마토그래피 (실리카 겔, 헵탄-EtOAc, 1:0으로부터 4:1로 용리시킴)에 의해 재정제하였다. 두 배치를 합하여 표제 화합물 7.06 g (59% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (250 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 7.96 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.86 (ddd, J = 9.2, 2.4, 1.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.35 (ddd, J = 7.7, 2.5, 1.3 Hz, 1H), 2.55 (d, J = 1.1 Hz, 3H).
LCMS (분석 방법 A) Rt = 1.26분, MS (ESIpos): m/z = 218.85 (M+H)+.
중간체 29: 3-(5-에틸-1,3-티아졸-2-일)-5-플루오로벤조니트릴
Figure pct00133
중간체 26 (5 g, 17 mmol), 2-클로로-5-에틸-1,3-티아졸 (3 g, 20 mmol) 및 탄산세슘 (14 g, 42.5 mmol)을 4:1 1,4-디옥산/물 (50 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 질소의 스트림으로 10분 동안 탈기하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (982 mg, 0.85 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물 (20 mL)로 희석하고, DCM (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 바이오타지 이솔레라™ 크로마토그래피 (실리카 겔, 헵탄-EtOAc, 1:0에서 3:1로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 농축시키고, 잔류물을 헵탄으로부터 결정화하여 표제 화합물 2.5 g (63% 수율)을 백색 결정질 고체로서 수득하였다.
1H NMR (250 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 7.97 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.91 - 7.79 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.35 (ddd, J = 7.7, 2.4, 1.3 Hz, 1H), 3.01 - 2.82 (m, 2H), 1.37 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
LCMS (분석 방법 A) Rt = 1.34분, MS (ESIpos): m/z = 232.9 (M+H)+.
중간체 54: tert-부틸 (3-엔도)-3-히드록시-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트
Figure pct00134
DCM (30 mL) 중 (3-엔도)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-올 (3 g, 23.6 mmol) 및 트리에틸아민 (5.1 mL, 36.6 mmol)의 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (10.3g, 47.2 mmol)를 조금씩 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석한 다음, 유기 층을 분리하고, 포화 시트르산 (수성), 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시킨 다음, 헵탄으로 연화처리하여 표제 화합물 4.16 g (77% 수율)을 회백색 결정질 고체로서 수득하였다.
1H NMR (250 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 1.38 (s, 9H), 1.61 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 1.70 - 1.96 (m, 4H), 2.12 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.94 (d, J = 19.0 Hz, 3H), 4.56 (d, J = 2.3 Hz, 1H).
중간체 27AL: tert-부틸 (3-엔도)-3-[3-시아노-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)페녹시]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트
Figure pct00135
건조 DMF (10 mL) 중 중간체 54 (1.56 g, 8.86 mmol)의 교반 용액에 NaH (미네랄 오일 중 60% 분산액, 274 mg, 6.85 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반한 후, 중간체 26 (1.0 g, 4.58 mmol)을 한번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 염수로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 정제된 바이오타지 이솔레라™ 크로마토그래피 (실리카 겔, 헵탄-EtOAc, 1:0에서 1:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 1.25 g (58% 수율로 용리시킴)을 수득하였다.
1H NMR (250 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 7.67 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.67 - 7.57 (m, 1H), 7.53 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 2.4, 1.3 Hz, 1H), 4.72 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 2.54 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.33 - 1.89 (m, 9H), 1.47 (d, J = 4.7 Hz, 9H).
LCMS (분석 방법 A) Rt = 1.49분, MS (ESIpos) m/z = 426 (M+H)+.
중간체 28AL: 3-{[(3-엔도)-8-(tert-부톡시카르보닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]옥시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤조산
Figure pct00136
DMSO (5 mL) 중 중간체 27AL (1.25 g, 2.64 mmol)의 용액에 2 M NaOH (2 mL)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 2M HCl을 사용하여 pH ~ 5로 천천히 산성화시켜 백색 고체를 침전시켰으며, 이를 여과에 의해 수집하였다. 고체를 진공 오븐에서 건조시켰으며, 이는 화합물의 용융을 발생시켰으며, 표제 화합물 290 mg (53% 수율)을 무색 검으로서 수득하였다.
LCMS (분석 방법 A) Rt = 1.32분, MS (ESIpos) m/z = 445 (M+H)+.
중간체 63: tert-부틸 (3-엑소)-3-히드록시-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트
Figure pct00137
DCM (10 mL) 중 (3-엑소)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-올 (0.95 g, 7.5 mmol) 및 트리에틸아민 (1.7 mL, 12.2 mmol)의 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (3.27 g, 15.0 mmol)를 조금씩 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석한 다음, 유기 층을 분리하고, 포화 시트르산 (수성), 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 1.65 g (97% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (250 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 4.41 - 3.95 (m, 3H), 2.00 - 1.53 (m, 9H), 1.45 (s, 9H).
중간체 27AM: tert-부틸 (3-엑소)-3-[3-시아노-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)페녹시]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트
Figure pct00138
건조 DMF (10 mL) 중 중간체 63 (0.68 g, 2.98 mmol)의 교반 용액에 NaH (미네랄 오일 중 60% 분산액, 120 mg, 3.00 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반한 후, 중간체 26 (0.5 g, 2.29 mmol)을 한번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 조 물질을 바이오타지 이솔레라™ 크로마토그래피 (실리카 겔, 헵탄-EtOAc, 1:0에서 0:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 531 mg (54% 수율)을 회백색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (250 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 7.71 (t, J = 1.4 Hz, 2H), 7.68 - 7.63 (m, 1H), 7.53 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 2.4, 1.3 Hz, 1H), 4.75 (tt, J = 10.6, 5.9 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 2.53 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.20 - 2.00 (m, 4H), 1.93 - 1.65 (m, 4H), 1.49 (s, 9H).
LCMS (분석 방법 A) Rt = 1.46분, MS (ESIpos): m/z = 426.05 (M+H)+.
중간체 28AM: 3-{[(3-엑소)-8-(tert-부톡시카르보닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]옥시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤조산
Figure pct00139
DMSO (5 mL) 중 중간체 27AL (1.25 g, 2.64 mmol)의 용액에 2 M 수성 수산화나트륨 (2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 2 M 수성 HCl에 의해 pH ~ 5로 천천히 산성화시켜 백색 고체를 침전시켰으며, 이를 여과에 의해 수집하였다. 고체를 진공 오븐에서 건조시켜 표제 화합물 0.56 g (48% 수율)을 회백색 분말로서 수득하였다.
LCMS (분석 방법 A) Rt = 1.35분, MS (ESIpos) m/z = 445 (M+H)+.
중간체 27AN: 3-[(3-메틸옥세탄-3-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤조니트릴
Figure pct00140
건조 DMF (2 mL) 중 3-메틸옥세탄-3-올 (121 mg, 1.37 mmol)의 용액에 NaH (미네랄 오일 중 60% 분산액, 55 mg, 1.38 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 중간체 26 (200 mg, 0.92)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. TLC 분석 (EtOAc-헵탄, 1:1)은 SM의 불완전한 소모를 나타내었다. 잔류물을 DMF (1 mL) 중에 용해시키고, 3-메틸옥세탄-3-올 (121 mg, 1.37 mmol) 및 NaH (미네랄 오일 중 60% 분산액, 55 mg, 1.38 mmol)의 사전 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였으며, 그 시점에 TLC 분석은 출발 물질의 소모를 나타내었다. 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 바이오타지 이솔레라™ 크로마토그래피 (실리카 겔, 헵탄-EtOAc, 1:0에서 2:3으로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 140 mg (51% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (250 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 7.73 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 2.4, 1.5 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 2.4, 1.3 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.64 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.54 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.79 (s, 3H)
LCMS (분석 방법 A) Rt = 1.18분, MS (ESIpos) m/z = 287 (M+H)+.
중간체 28AN: 3-[(3-메틸옥세탄-3-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤조산
Figure pct00141
중간체 27AN (140 mg, 0.46 mmol)을 2M NaOH (2.3 mL) 및 DMF (1 mL) 중에서 110℃에서 밀봉된 튜브에서 14시간 동안 교반하였다. THF를 첨가하여 용해를 보조하고, 생성된 용액을 밀봉된 튜브에서 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 2 M NaOH 용액의 추가의 부분 (2 mL)을 첨가하고, 110℃로 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 2M HCl을 사용하여 산성화시켜 백색 침전물을 수득하였으며, 이를 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 118 mg (75% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다.
LCMS (분석 방법 A) Rt = 1.05분, MS (ESIpos) m/z = 306 (M+H)+.
중간체 27AO: tert-부틸 (3S)-3-[3-시아노-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)페녹시]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00142
건조 DMF (3 mL) 중 tert-부틸 (3S)-3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (415 mg, 2.06 mmol)의 용액에 NaH (미네랄 오일 중 60% 분산액, 88 mg, 2.2 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 중간체 26 (300 mg, 1.38 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 바이오타지 이솔레라™ 크로마토그래피 (실리카 겔, 헵탄-EtOAc, 4:1에서 1:4로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 510 mg (93% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 7.72 - 7.68 (m, 1H), 7.68 - 7.63 (m, 1H), 7.53 - 7.49 (m, 1H), 7.16 - 7.12 (m, 1H), 4.36 (tt, J = 6.8, 3.3 Hz, 1H), 3.96 - 3.11 (m, 4H), 2.51 (s, 3H), 2.07 - 1.96 (m, 1H), 1.91 - 1.72 (m, 2H), 1.60 - 1.50 (m, 1H), 1.48 - 1.26 (m, 9H).
중간체 57: 3-{[(3S)-1-메틸피페리딘-3-일]옥시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤조니트릴
Figure pct00143
DCM (5 mL) 중 중간체 27AO (510 mg, 1.28 mmol)의 용액에 TFA (0.5 mL, 6.49 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액에 부었다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 고체를 DCE (3 mL)에 이어서 포름알데히드, 물 중 37% 용액 (1 mL, 1.08 mmol) 중에 용해시키고, 아세트산 (0.1 mL, 1.04 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 15분 동안 교반한 후, STAB (540 mg, 2.55 mmol)를 조금씩 첨가하였으며, 이를 후속적으로 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액에 부었다. 유기 상을 분리하고, 수층을 추가로 DCM으로 추출하였다. 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 바이오타지 이솔레라™ 크로마토그래피 (실리카 겔, 헵탄-TBME, 2:3에서 0:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 172 mg (43% 수율)을 수득하였다.
LCMS (분석 방법 A) Rt = 0.85분, MS (ESIpos) m/z = 314 (M+H)+.
중간체 28AO: 3-{[(3S)-1-메틸피페리딘-3-일]옥시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤조산
Figure pct00144
중간체 57 (172 mg, 0.55 mmol) 및 2M NaOH (5.5 mL, 11.0 mmol)를 밀봉된 튜브에서 110℃에서 6시간 동안 함께 가열하였다. 실온으로 냉각 시 혼합물을 pH 11로 산성화시키고, IPA/CHCl3 (1:4) (3 x 15 mL)으로 추출하였다. 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 130 mg (71% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다.
LCMS (분석 방법 A) Rt = 0.80분, MS (ESIpos) m/z = 333 (M+H)+.
중간체 27AP: tert-부틸 (3R)-3-[3-시아노-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)페녹시]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00145
건조 DMF (3 mL) 중 tert-부틸 (3S)-3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (415 mg, 2.06 mmol)의 용액에 NaH (미네랄 오일 중 60% 분산액, 88 mg, 2.2 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 중간체 26 (300 mg, 1.38 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 바이오타지 이솔레라™ 크로마토그래피 (실리카 겔, 헵탄-EtOAc, 4:1에서 1:4로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 452 mg (82% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 7.72 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.70 - 7.65 (m, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 4.38 (tt, J = 6.9, 3.4 Hz, 1H), 4.02 - 3.09 (m, 4H), 2.53 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.11 - 1.97 (m, 1H), 1.95 - 1.71 (m, 2H), 1.61 - 1.30 (m, 10H).
LCMS (분석 방법 A) Rt = 1.38분, MS (ESIpos) m/z = 400 (M+H)+.
중간체 58: 3-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]옥시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤조니트릴
Figure pct00146
DCM (5 mL) 중 중간체 27AP (452 mg, 1.28 mmol)를 TFA (0.4 mL, 5.19 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액에 부었다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 고체를 DCE (3 mL)에 이어서 물 중 포름알데히드, 37% 용액 (0.4 mL, 5.33 mmol) 중에 용해시키고, 아세트산 (0.1 mL, 1.04 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 15분 동안 교반한 후, STAB (480 mg, 2.27 mmol)를 조금씩 첨가하였으며, 이를 후속적으로 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액에 부었다. 유기 상을 분리하고, 수층을 추가로 DCM으로 추출하였다. 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 바이오타지 이솔레라™ 크로마토그래피 (실리카 겔, 헵탄-TBME, 2:3에서 0:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 183 mg (52% 수율)을 수득하였다.
LCMS (분석 방법 A) Rt = 0.84분, MS (ESIpos) m/z = 314 (M+H)+.
중간체 28AP: 3-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]옥시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤조산
Figure pct00147
중간체 58 (183 mg, 0.58 mmol) 및 2 M NaOH (5.8 mL, 11.6 mmol)를 밀봉된 튜브에서 110℃에서 6시간 동안 함께 가열하였다. 실온으로 냉각 시 혼합물을 pH 11로 산성화시키고, IPA/CHCl3 (1:4) (3 x 15 mL)으로 추출하였다. 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 185 mg (95% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다.
LCMS (분석 방법 A) Rt = 0.81분, MS (ESIpos) m/z = 333 (M+H)+.
중간체 27AR: 3-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤조니트릴
Figure pct00148
건조 DMF (5 mL) 중 (3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-올 히드로클로라이드 (0.29 g, 1.79 mmol)의 교반 용액에 NaH (미네랄 오일 중 60% 분산액, 137 mg, 3.44 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반한 후, 중간체 26 (0.3 g, 1.38 mmol)을 한번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 바이오타지 이솔레라™ 크로마토그래피 (실리카 겔, 헵탄-EtOAc, 3:2에서 0:1, 이어서 EtOAc-MeOH, 1:0에서 4:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 258.8 mg (51% 수율)을 황색 검으로서 수득하였으며, 이를 정치시켜 결정화하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 7.70 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 2.4, 1.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 2.4, 1.3 Hz, 1H), 4.55 - 4.44 (m, 1H), 3.42 - 3.31 (m, 1H), 3.07 - 2.96 (m, 1H), 2.96 - 2.79 (m, 4H), 2.54 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.23 - 2.17 (m, 1H), 2.03 - 1.95 (m, 1H), 1.80 (ddt, J = 14.0, 9.3, 4.3 Hz, 1H), 1.67 - 1.58 (m, 1H), 1.50 - 1.40 (m, 1H).
LCMS (분석 방법 A) Rt = 0.94분, MS (ESIpos): m/z = 326 (M+H)+.
중간체 28AR: 3-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤조산 - 포름산
Figure pct00149
중간체 27AR (258 mg, 0.7 mmol)을 2 M NaOH (3.5 mL) 및 DMSO (3.5 mL) 중에서 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 pH ~2로 천천히 산성화시킨 후, 감압 하에 농축시켜 DMSO 중 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 농축시키고, 잔류물을 MeCN/물로부터 동결건조시켜 표제 화합물 146.4 mg (53% 수율)을 회백색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (250 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 8.21 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.64 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 3.44 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.04 - 2.77 (m, 4H), 2.21 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 1.94 (s, 1H), 1.74 (s, 2H), 1.51 (s, 1H).
LCMS (분석 방법 A) Rt = 0.91분, MS (ESIpos): m/z = 345 (M+H)+.
중간체 27AS: 3-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-4-일옥시)-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤조니트릴
Figure pct00150
건조 DMF (4 mL) 중 퀴누클리딘-4-올 (250 mg, 1.97 mmol)의 교반 용액에 NaH (미네랄 오일 중 60% 분산액, 78 mg, 1.95 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반한 후, 중간체 26 (286 mg, 1.31 mmol)을 한번에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. NaH (78 mg, 1.95 mmol)의 추가의 부분을 DBU (1 mL) 및 최종적으로 중간체 26 (286 mg, 1.31 mmol)과 함께 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 농축시키고, 잔류물을 MeCN/물로부터 동결건조시켜 표제 화합물 111 mg (26% 수율)을 베이지색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (250 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 7.86 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 3.11 - 2.97 (m, 6H), 2.53 (d, 3H), 1.90 - 1.76 (m, 6H).
LCMS (분석 방법 A) Rt = 1.00분, MS (ESIpos) m/z = 326 (M+H)+.
중간체 28AS: 3-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-4-일옥시)-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤조산
Figure pct00151
중간체 27AS (111 mg, 0.34 mmol)를 2 M NaOH (2.5 mL) 중에 현탁시키고, 밀봉된 튜브에서 120℃로 1시간 동안 가열하여 황색 용액을 수득하였다. 혼합물을 pH 6으로 산성화시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 531 mg (>100% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. 조 물질을 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
LCMS (분석 방법 A) Rt = 0.90분, MS (ESIpos) m/z = 345 (M+H)+.
중간체 65: 2종의 시스 이성질체의 혼합물로서의 tert-부틸-4-히드록시-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
수소화붕소나트륨 (71 mg, 1.87 mmol)을 MeOH (8 mL) 중 1-boc-2-트리플루오로메틸-피페리딘-4-온 (250 mg, 0.94 mmol)의 용액에 -10℃에서 첨가하고, 반응을 -10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl (3 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. MeOH를 감압 하에 제거하고, 생성된 수성 층을 DCM (4 x 5 mL)으로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 247.6 mg (98% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (250 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 4.84 - 4.62 (m, 1H), 4.15 - 3.95 (m, 2H), 3.39 - 3.18 (m, 1H), 2.10 - 2.00 (m, 1H), 1.91 - 1.57 (m, 3H), 1.47 (s, 9H).
중간체 27AT: 2종의 시스 이성질체의 혼합물로서의 tert-부틸 -4-[3-시아노-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)페녹시]-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00153
건조 DMF (2 mL) 중 중간체 65 (125 mg, 0.467 mmol)의 교반 용액에 NaH (미네랄 오일 중 60% 분산액, 19 mg, 0.49 mmol)을 첨가하여 백색 침전물을 수득하였다. 혼합물을 15분 동안 교반한 후, 중간체 26 (85 mg, 0.39 mmol)을 한번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 바이오타지 이솔레라™ 크로마토그래피 (실리카 겔, 헵탄-EtOAc, 100:1에서 3:2로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 111.1 mg (61% 수율)을 갈색 검으로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 7.71 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.68 - 7.65 (m, 1H), 7.54 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 2.3, 1.3 Hz, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.76 - 4.72 (m, 1H), 4.15 - 4.06 (m, 1H), 3.36 (s, 1H), 2.54 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.36 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.13 - 1.97 (m, 3H), 1.90 - 1.81 (m, 1H), 1.49 (s, 9H).
LCMS (분석 방법 A) Rt = 1.48분, MS (ESIpos): m/z = 468 (M+H)+.
중간체 28AT: 2종의 시스 이성질체의 혼합물로서의 3-{[1-(tert-부톡시카르보닐)-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-일]옥시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤조산
Figure pct00154
중간체 27AT (111 mg, 0.22 mmol)를 2 M NaOH (1.5 mL) 및 DMSO (1.5 mL) 중에서 130℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 유기부를 감압 하에 제거한 다음, 잔류물을 물 (3 mL)로 희석하고, 1M HCl을 사용하여 pH ~4로 천천히 산성화시킨 다음, EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 104.8 mg (83% 수율)을 무색 검으로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.19 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 1H), 7.62 - 7.59 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 4.85 - 4.70 (m, 2H), 4.07 (d, J = 19.4 Hz, 1H), 3.38 (s, 1H), 2.53 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 2.38 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 2.14 - 2.07 (m, 2H), 2.06 - 1.97 (m, 2H), 1.89 - 1.80 (m, 1H), 1.49 (s, 9H).
LCMS (분석 방법 A) Rt = 1.34분, MS (ESIpos): m/z = 487 (M+H)+.
중간체 27AU: 3-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤조니트릴
Figure pct00155
(S)-퀴누클리딘-3-올 (0.758 g, 5.96 mmol)을 실온에서 교반하면서 DMF (15 mL) 중에 용해시켰다. NaH (미네랄 오일 중 60% 분산액, 458 mg, 11.46 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반되도록 하였다. 중간체 26 (1.0 g, 4.58 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반되도록 하였다. 반응물을 물로 켄칭한 후, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 바이오타지 이솔레라™ 크로마토그래피 (실리카 겔, 헵탄-EtOAc, 1:0에서 0:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 386 mg (23% 수율)을 회백색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 7.82 (t, J = 1.3, 1H), 7.67 (d, J = 1.2, 1H), 7.66 - 7.64 (m, 1H), 7.50 (dd, J = 2.3, 1.3, 1H), 4.65 (dd, J = 7.3, 3.3, 1H), 2.85 - 2.74 (m, 2H), 2.72 - 2.60 (m, 4H), 2.52 (d, J = 0.9, 3H), 2.08 (q, J = 2.9, 1H), 1.81 (dddt, J = 12.5, 10.0, 5.1, 2.9, 1H), 1.70 - 1.52 (m, 2H), 1.35 (dtd, J = 11.4, 8.1, 7.6, 2.9, 1H)
LCMS (분석 방법 F) Rt = 1.91분, MS (ESIpos): m/z = 326 (M+H)+.
중간체 28AU: 3-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤조산 - 클로로소듐 (1:3)
Figure pct00156
중간체 27AU (386 mg, 1.04 mmol, 88%)를 밀봉된 튜브에서 실온에서 EtOH (5 mL)중에 교반하면서 용해시키고, 2M NaOH (1.57 mL, 3.13 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 5시간 동안, 이어서 100℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2M HCl (1.57 mL, 3.13 mmol)로 켄칭한 후, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 449 mg (83% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 7.87 (s, 1H), 7.57 (d, J = 1.2, 1H), 7.45 - 7.42 (m, 1H), 7.33 - 7.30 (m, 1H), 4.52 - 4.44 (m, 1H), 3.26 - 3.18 (m, 1H), 2.84 - 2.59 (m, 5H), 2.49 (s, 3H), 2.05 (q, J = 3.0, 1H), 1.89 - 1.79 (m, 1H), 1.70 - 1.60 (m, 1H), 1.55 (dddd, J = 12.5, 8.9, 6.3, 2.8, 1H), 1.38 - 1.26 (m, 1H).
LCMS (분석 방법 A) Rt = 0.93분, MS (ESIpos): m/z = 345 (M+H)+.
중간체 27AV: 3-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일옥시]-5-(5-에틸-1,3-티아졸-2-일)벤조니트릴
Figure pct00157
건조 DMF (5 mL) 중 (3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-올 히드로클로라이드 (0.37 g, 2.24 mmol)의 교반 용액에 NaH (미네랄 오일 중 60% 분산액, 172 mg, 4.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반한 후, 중간체 29 (0.4 g, 1.72 mmol)를 한번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 염수에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 바이오타지 이솔레라™ 크로마토그래피 (실리카 겔, DCM-MeOH, 1:0에서 4:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 374.9 mg (64% 수율)을 황색 검으로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 7.71 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 2.3, 1.6 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.11 (dd, J = 2.4, 1.3 Hz, 1H), 4.51 - 4.44 (m, 1H), 3.34 (ddd, J = 14.3, 7.9, 2.0 Hz, 1H), 3.04 - 2.76 (m, 7H), 2.19 (q, J = 3.1 Hz, 1H), 2.01 - 1.93 (m, 1H), 1.79 (ddt, J = 14.0, 9.6, 4.3 Hz, 1H), 1.60 (dtd, J = 13.4, 6.1, 3.0 Hz, 1H), 1.48 - 1.40 (m, 1H), 1.37 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
LCMS (분석 방법 A) Rt = 1.03분, MS (ESIpos): m/z = 340 (M+H)+.
중간체 28AV: 3-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일옥시]-5-(5-에틸-1,3-티아졸-2-일)벤조산 - 클로로소듐 (1:3)
Figure pct00158
중간체 27AV (375 mg, 1.11 mmol)를 EtOH (5 mL) 중에 용해시키고, 2M NaOH (1.7 mL)를 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 밀봉된 튜브에서 8시간 동안 교반하였다. 반응물을 HCl (2M, 1.7 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 602 mg (정량적 수율)을 수득하였다.
1H NMR (250 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 7.97 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 2H), 4.81 - 4.69 (m, 1H), 3.56 - 3.38 (m, 2H), 3.04 - 2.80 (m, 6H), 2.28 - 2.15 (m, 1H), 2.13 - 1.92 (m, 1H), 1.87 - 1.68 (m, 2H), 1.62 - 1.42 (m, 1H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
LCMS (분석 방법 A) Rt = 0.94분, MS (ESIpos): m/z = 359 (M+H)+.
중간체 27AW: 3-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일옥시]-5-(5-에틸-1,3-티아졸-2-일)벤조니트릴
Figure pct00159
건조 DMF (5 mL) 중 (3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-올 (0.29 g, 2.24 mmol)의 교반 용액에 미네랄 오일 중 NaH 60% 분산액 (103 mg, 2.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반한 후, 중간체 29 (0.4 g, 1.72 mmol)를 한번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 염수에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 바이오타지 이솔레라™ 크로마토그래피 (실리카 겔, DCM-MeOH, 1:0에서 4:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 406 mg (69% 수율)을 황색 검으로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 7.71 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.66 - 7.63 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.11 (dd, J = 2.4, 1.3 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 7.3, 3.4 Hz, 1H), 3.33 (ddd, J = 14.4, 8.0, 2.0 Hz, 1H), 3.03 - 2.75 (m, 7H), 2.20 - 2.14 (m, 1H), 2.00 - 1.92 (m, 1H), 1.77 (ddt, J = 14.1, 9.9, 4.3 Hz, 1H), 1.64 - 1.55 (m, 1H), 1.46 - 1.40 (m, 1H), 1.37 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
LCMS (분석 방법 A) Rt = 1.03분, MS (ESIpos): m/z = 340 (M+H)+.
중간체 28AW: 3-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일옥시]-5-(5-에틸-1,3-티아졸-2-일)벤조산 - 클로로소듐 (1:3)
Figure pct00160
중간체 27AW (365 mg, 1.08 mmol)를 EtOH (5 mL) 중에 용해시키고, 2M NaOH (1.6 mL)를 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 밀봉된 튜브에서 8시간 동안 교반하였다. 반응물을 HCl (2M, 1.6 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 502 mg (86% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (250 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 7.97 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.57 - 7.44 (m, 2H), 4.82 - 4.67 (m, 1H), 3.49 (dd, J = 13.6, 7.8 Hz, 1H), 3.08 - 2.79 (m, 7H), 2.28 - 2.17 (m, 1H), 2.08 - 1.87 (m, 1H), 1.86 - 1.70 (m, 2H), 1.61 - 1.43 (m, 1H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
LCMS (분석 방법 A) Rt = 0.95분, MS (ESIpos): m/z = 359 (M+H)+.
중간체 6AX: 2-메틸-2-니트로프로필 4-메틸벤젠술포네이트
Figure pct00161
2-메틸-2-니트로프로판-1-올 (0.5 g, 4.2 mmol), 트리에틸아민 (0.878 ml, 6.3 mmol) 및 트리메틸아민 히드로클로라이드 (40 mg, 0.42 mmol)를 DCM (10 mL) 중에서 교반하고, 4-메틸벤젠술포닐 클로라이드 (1.2 g, 6.3 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. TLC (헵탄 중 70% EtOAc)는 완전한 반응을 나타내었고, 따라서 반응 혼합물을 N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 (0.28ml, 2.52mmol)으로 처리하여 미반응 TsCl을 소모하였다. 반응 혼합물을 1 M HCl (10 mL)에 이어서 물 (10 mL)로 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 1.16 g (99% 수율)을 황색 결정질 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.28 (s, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.60 (s, 6H).
중간체 27AZ: tert-부틸 5-[3-시아노-5-(5-메틸티아졸-2-일)페녹시]-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트
Figure pct00162
건조 DMF (4 mL) 중 tert-부틸 5-히드록시-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (254 mg, 1.19 mmol)의 교반 용액에 NaH (60%, 55 mg, 1.37 mmol)를첨가하였다. 혼합물을 90분 동안 교반한 후, 중간체 26 (200 mg, 0.92 mmol)을 반응에 한번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 정지시키고, 염수에 붓고, 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 바이오타지 이솔레라™ 크로마토그래피 (염기성 실리카 겔, 헵탄-EtOAc, 6:2에서 0:1에 이어서 EtOAc-MeOH, 1:0에서 4:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 388 mg (86% 수율)을 황색 검으로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 7.71 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.54 (d, J = 1.1 Hz,1H), 7.10 (s, 1H), 4.50 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 3.37 - 3.30 (m, 1H), 3.07 - 2.98 (m,1H), 2.54 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.87 (d, J = 10.0 Hz,1H), 1.72 - 1.59 (m, 5H), 1.47 (s, 9H).
LCMS (분석 방법 A) Rt = 1.47분, MS (ESIpos): m/z =356 (M+H)+.
중간체 28AZ: 3-[(2-tert-부톡시카르보닐-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)옥시]-5-(5-메틸티아졸-2-일)벤조산
Figure pct00163
2M NaOH (4.71 mL) 및 DMSO (4.5 mL) 중 중간체 27AZ (388 mg, 0.94 mmol)의 교반 용액을 110℃로 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 pH ~2로 천천히 산성화시킨 후, 진백을 사용하여 건조시켜 잔류 DMSO 중 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 최소량의 MeOH에 녹이고, 염을 여과에 의해 제거하였다. MeOH를 제거하고, 이 물질을 정제용 HPLC (방법 B)에 의해 정제하여 표제 화합물 49 mg (12% 수율)을 무색 검으로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 8.24 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 3H),4.63 - 4.54 (m, 1H), 4.30 (d, J = 62.5 Hz, 1H), 3.36 - 3.30 (m, 1H), 3.08 (dd, J=54.7, 10.4 Hz, 1H), 2.82 - 2.78 (m, 1H), 2.54 (d, J= 1.1 Hz, 3H), 2.42 - 2.30 (m, 1H), 1.92 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 1.74 - 1.66 (m, 2H),1.48 (s, 9H).
LCMS (분석 방법 A) Rt = 1.36분, MS (ESIpos): m/z = 431 (M+H)+.
중간체 27BA: 3-(5-메틸티아졸-2-일)-5-[2-(1,2,4-트리아졸-1-일)에톡시]벤조니트릴
Figure pct00164
2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄올 (465 mg, 4.11 mmol) 및 건조 DMF (3 mL)의 용액을 제조하였다. NaH (미네랄 오일 중 60%, 205 mg, 5.14 mmol)를 첨가하고, 용액을 90분 동안 교반한 후, 중간체 26 (747 mg, 3.42 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 염수를 반응에 첨가하고, 반응 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용액을 물로 세척하고, 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 바이오타지 이솔레라™ 크로마토그래피 (실리카 겔, DCM-MeOH, 1:0으로부터 4:1로 용리시킴)하여 표제 화합물 604 mg (48% 수율)을 왁스상 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 8.22 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 1H), 7.15 - 7.06 (m, 1H), 4.61 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.44 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H).
LCMS (분석 방법 A) Rt = 1.09분, MS (ESIpos): m/z = 333.95 (M+H)+.
중간체 28BA: 3-(5-메틸티아졸-2-일)-5-[2-(1,2,4-트리아졸-1-일)에톡시]벤조산 - 클로로소듐 (1:3)
Figure pct00165
중간체 27BA (604 mg, 1.94 mmol)를 EtOH (4 mL) 중에 용해시키고, 2M NaOH (2.91 mL)를 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 중에서 130℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완결 시, 반응을 2M HCl (2.91 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 572 mg (58% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 8.60 (s, 1H), 8.41 (s, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.60 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.41 (t, J = 5.0 Hz, 2H).
LCMS (분석 방법 A) Rt = 1.00분, MS (ESIpos): m/z = 333(M+H)+.
중간체 27BC: tert-부틸 (4aS,7R,7aR)-7-[3-시아노-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)페녹시]-옥타히드로시클로펜타[b]모르폴린-4-카르복실레이트
Figure pct00166
3구 열선총-건조된 플라스크에서 건조 DMF (3 mL) 중 tert-부틸 (4aS,7R,7aR)-7-히드록시-옥타히드로시클로펜타[b]모르폴린-4-카르복실레이트 (215 mg, 0.88 mmol)의 교반 용액에, 질소 하에, 미네랄 오일 중 NaH 60% 분산액 (37 mg, 0.92 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반한 후, 중간체 26 (161 mg, 0.74 mmol)을 한번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc (x 2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 바이오타지 이솔레라™ 크로마토그래피 (실리카 겔, 헵탄/EtOAc, 1:0에서 3:2로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 262 mg (68% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 7.74 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.70 - 7.66 (m, 1H), 7.53 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 2.3, 1.3 Hz, 1H), 4.62 (ddd, J = 9.3, 7.9, 4.6 Hz, 1H), 4.03 (ddd, J = 11.6, 3.5, 1.5 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.69 (td, J = 11.8, 2.9 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 10.2, 7.8 Hz, 1H), 3.07 - 2.78 (m, 2H), 2.58 - 2.54 (m, 1H), 2.53 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 2.32 (dq, J = 14.3, 9.3 Hz, 1H), 2.16 - 1.94 (m, 1H), 1.79 (ddd, J = 14.3, 10.6, 4.4 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H).
LCMS (분석 방법 A) Rt = 1.43분, MS (ESIpos): m/z = 442.0 (M+H)+.
중간체 28BC: 3-{[(4aS,7R,7aR)-4-[(tert-부톡시)카르보닐]-옥타히드로시클로펜타[b]모르폴린-7-일]옥시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤조산
Figure pct00167
중간체 27BC (258 mg, 2.01 mmol)를 2 M NaOH (2.8 mL) 및 DMSO (2.8 mL) 중에서 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 2 M HCl을 사용하여 pH ~4로 천천히 산성화시켰으며, 이때 회분홍색 침전물이 형성되었다. 이를 여과하고, 진공 여과 하에 건조시켜 표제 화합물 155 mg (58% 수율)을 연분홍색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 8.31 (s, 1H), 7.69 - 7.67 (m, 1H), 7.67 - 7.63 (m, 1H), 7.58 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 4.68 (td, J = 9.0, 4.6 Hz, 1H), 4.09 - 3.99 (m, 1H), 3.90 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.72 (td, J = 11.7, 2.8 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 10.1, 7.9 Hz, 1H), 3.05 - 2.89 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.52 - 2.49 (m, 1H), 2.36 (dq, J = 14.2, 9.1 Hz, 1H), 2.07 (dt, J = 22.4, 10.3 Hz, 1H), 1.84 - 1.74 (m, 1H), 1.47 (s, 9H).
LCMS (분석 방법 A) Rt = 1.28분, MS (ESIpos): m/z = 461.1 (M+H)+.
중간체 27BD: tert-부틸 (4aS,7S,7aR)-7-[3-시아노-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)페녹시]-옥타히드로시클로펜타[b]모르폴린-4-카르복실레이트
Figure pct00168
3구 열선총-건조된 플라스크에서 건조 DMF (3 mL) 중 tert-부틸 (4aS,7S,7aR)-7-히드록시-옥타히드로시클로펜타[b]모르폴린-4-카르복실레이트 (215 mg, 0.88 mmol)의 교반 용액에, 질소 하에, 미네랄 오일 중 NaH 60% 분산액 (37 mg, 0.92 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반한 후, 중간체 26 (161 mg, 0.74 mmol)을 한번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 3.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 바이오타지 이솔레라™ 크로마토그래피 (실리카 겔, 헵탄-EtOAc, 1:0에서 3:2로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 338 mg (85% 수율)을 연분홍색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 7.73 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.69 - 7.64 (m, 1H), 7.52 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 2.3, 1.3 Hz, 1H), 4.84 - 4.71 (m, 1H), 4.05 (ddd, J = 11.6, 3.4, 1.6 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.69 (td, J = 11.7, 2.8 Hz, 1H), 3.46 (td, J = 10.5, 6.8 Hz, 1H), 3.33 (dd, J = 10.5, 4.6 Hz, 1H), 3.00 (ddd, J = 13.6, 11.9, 3.6 Hz, 1H), 2.61 - 2.54 (m, 1H), 2.53 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.32 - 2.20 (m, 1H), 1.88 - 1.72 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
LCMS (분석 방법 A) Rt = 1.40분, MS (ESIpos): m/z = 442.0 (M+H)+.
중간체 28BD: 3-{[(4aS,7S,7aR)-4-[(tert-부톡시)카르보닐]-옥타히드로시클로펜타[b]모르폴린-7-일]옥시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤조산
Figure pct00169
중간체 27BD (333 mg, 0.62 mmol)를 EtOH (3 mL) 중에 용해시키고, 2M NaOH (1.2 mL)를 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응을 정지시키고, 주위 온도로 냉각시키고, 에탄올을 감압 하에 제거하였다. 생성된 혼합물을 2M HCl의 첨가에 의해 ~pH 4로 산성화시켰으며, 이때 백색 침전물이 형성되었다. 이를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공 오븐 하에 건조시켜 표제 화합물 244 mg (77% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 8.24 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 4.93 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.20 - 4.08 (m, 1H), 3.88 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.78 - 3.68 (m, 1H), 3.52 (td, J = 10.5, 6.8 Hz, 1H), 3.38 (dd, J = 10.6, 4.8 Hz, 1H), 3.05 (td, J = 13.6, 3.6 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.54 - 2.47 (m, 1H), 2.37 (dd, J = 20.9, 10.1 Hz, 1H), 1.90 - 1.70 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
LCMS (분석 방법 A) Rt = 1.26분, MS (ESIpos): m/z = 461.1 (M+H)+.
중간체 83: (2S)-2-[(벤질옥시)메틸]-1,4-디옥산
Figure pct00170
디클로로에탄 (52 mL) 중 (2R)-3-(벤질옥시)프로판-1,2-디올 (2 g, 11 mmol) 및 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드 (0.71 g, 2.2 mmol)에 용액에 물 (25 mL) 중 용액으로서의 수산화나트륨 (26.3 g, 0.66 mol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 추가의 디클로로에탄 (52 mL) 및 물 (25 mL) 중 용액으로서의 수산화나트륨 (26.3 g, 0.66 mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 추가로 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 여과하면서 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 물로 희석하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 추가로 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 바이오타지 이솔레라™ 크로마토그래피 (실리카 겔, 헵탄-EtOAc, 1:0에서 1:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 1.25 g (54% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (250 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 7.40 - 7.27 (m, 5H), 4.55 (s, 2H), 3.86 - 3.57 (m, 6H), 3.52 - 3.37 (m, 3H).
중간체 84: (2S)-1,4-디옥산-2-일메탄올
Figure pct00171
에탄올 (20 mL) 중 중간체 83 (1.25 g, 4.74 mmol)의 용액에 탄소 상 팔라듐, 10% (192 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 수소의 분위기 하에 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 세척하면서 셀라이트?의 플러그를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 630 mg (89% 수율)을 연황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 3.85 - 3.67 (m, 5H), 3.66 - 3.57 (m, 2H), 3.55 (dd, J = 11.7, 5.9 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 11.1, 10.0 Hz, 1H), 1.75 (s, 1H).
중간체 27BE: 3-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤조니트릴
Figure pct00172
건조 DMF (7 mL) 중 중간체 84 (250 mg, 1.76 mmol)의 교반 용액에 미네랄 오일 중 NaH 60% 분산액 (88 mg, 2.20 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반한 후, 중간체 26 (385 mg, 1.76 mmol)을 한번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 염수에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 바이오타지 이솔레라™ 크로마토그래피 (실리카 겔, 헵탄-EtOAc, 1:0에서 20:9로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 460 mg (82% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 7.75 (s, 1H), 7.71 - 7.67 (m, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 1H), 7.18 (dd, J = 2.3, 1.2 Hz, 1H), 4.11 - 4.05 (m, 1H), 4.05 - 3.98 (m, 2H), 3.93 - 3.85 (m, 2H), 3.82 (td, J = 11.7, 11.1, 2.6 Hz, 1H), 3.78 - 3.72 (m, 1H), 3.68 (td, J = 11.5, 3.2 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 11.4, 9.3 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H)
LCMS (분석 방법 A) Rt = 1.17분, MS (ESIpos): m/z = 317.0 (M+H)+.
중간체 28BE: 3-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤조산
Figure pct00173
중간체 27BE (455 mg, 1.44 mmol)를 EtOH (7 mL) 중에 용해시키고, 2M NaOH (2.9 mL)를 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 중에서 130℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 정지시키고, 주위 온도로 냉각시키고, 에탄올을 감압 하에 제거하였다. 생성된 혼합물을 2M HCl을 첨가하여 ~pH 4로 산성화시켰으며, 이때 백색 침전물이 형성되었다. 이를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공 오븐 하에 밤새 건조시켜 표제 화합물 480 mg (99% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.33 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 4.17 - 4.10 (m, 1H), 4.09 - 4.00 (m, 2H), 3.97 - 3.86 (m, 2H), 3.83 (td, J = 11.7, 11.2, 2.5 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.69 (td, J = 11.3, 3.0 Hz, 1H), 3.59 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H).
LCMS (분석 방법 A) Rt = 1.05분, MS (ESIpos): m/z = 336.0 (M+H)+.
중간체 85: (2R)-2-[(벤질옥시)메틸]-1,4-디옥산
Figure pct00174
디클로로에탄 (21 mL) 중 (2S)-3-(벤질옥시)프로판-1,2-디올 (0.8 g, 4.4 mmol) 및 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드 (283 mg, 0.88 mmol)의 용액에 물 (10 mL) 중 용액으로서의 수산화나트륨 (10.5 g, 0.26 mol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 추가의 디클로로에탄 (21 mL) 및 물 (10 mL) 중 용액으로서의 수산화나트륨 (10.5 g, 0.26 mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 추가로 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 여과하면서, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 물로 희석하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 추가로 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 바이오타지 이솔레라™ 크로마토그래피 (실리카 겔, 헵탄-EtOAc, 1:1에서 1:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 560 mg (60% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (250 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 7.40 - 7.27 (m, 5H), 4.55 (s, 2H), 3.86 - 3.60 (m, 6H), 3.52 - 3.38 (m, 3H).
중간체 86: (2R)-1,4-디옥산-2-일메탄올
Figure pct00175
에탄올 (10 mL) 중 중간체 85 (560 mg, 2.47 mmol)의 용액에 탄소 상 팔라듐, 10% (100 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 수소의 분위기 하에 18시간 동안 교반하였다. 용액을 EtOAc로 세척하면서 셀라이트?의 플러그를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 260 mg (89% 수율)을 연황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 3.87 - 3.66 (m, 5H), 3.65 - 3.58 (m, 2H), 3.54 (dd, J = 11.7, 5.9 Hz, 1H), 3.46 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 1.95 (s, 1H).
중간체 27BF: 3-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤조니트릴
Figure pct00176
건조 DMF (7 mL) 중 중간체 86 (250 mg, 2.12 mmol)의 교반 용액에 미네랄 오일 중 NaH 60% 분산액 (88 mg, 2.20 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반한 후, 중간체 26 (385 mg, 1.76 mmol)을 한번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 2.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 염수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 바이오타지 이솔레라™ 크로마토그래피 (실리카 겔, 헵탄-EtOAc, 1:0에서 20:9로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 400 mg (72% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 7.75 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.11 - 4.05 (m, 1H), 4.05 - 3.98 (m, 2H), 3.92 - 3.86 (m, 2H), 3.82 (td, J = 11.7, 11.2, 2.6 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.68 (td, J = 11.3, 3.2 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 11.4, 9.3 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H).
LCMS (분석 방법 A) Rt = 1.17분, MS (ESIpos): m/z = 317.0 (M+H)+.
중간체 28BF: 3-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤조산
Figure pct00177
중간체 27BF (395 mg, 1.25 mmol)를 에탄올 (6 mL) 중에 용해시키고, 2M NaOH (2.5 mL)를 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 중에서 130℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 정지시키고, 주위 온도로 냉각시키고, 에탄올을 감압 하에 제거하였다. 생성된 혼합물을 2M HCl을 첨가하여 ~pH 4로 산성화시켰으며, 이때 백색 침전물이 형성되었다. 이를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공 오븐 하에 밤새 건조시켜 표제 화합물 380 mg (89% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 13.32 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 4.15 - 4.04 (m, 2H), 3.93 - 3.86 (m, 1H), 3.84 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.80 - 3.74 (m, 1H), 3.71 - 3.59 (m, 2H), 3.55 - 3.47 (m, 1H), 3.47 - 3.40 (m, 1H).
LCMS (분석 방법 A) Rt= 1.05분, MS (ESIpos): m/z = 336.0 (M+H)+.
중간체 34: tert-부틸 3-[3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-({(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]에틸}카르바모일)페녹시]아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00178
DCM (1 mL) 중 중간체 5AD (185 mg, 0.47 mmol), 중간체 XVIII (130 mg, 0.57 mmol) 및 DIPEA (248 μL, 1.42 mmol)의 용액에 HATU (270 mg, 0.71 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. DCM (1 mL)을 첨가하고, 조 반응 생성물을 물 (1 mL)로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 바이오타지 이솔레라™ 크로마토그래피 (실리카 겔, 헵탄-EtOAc, 9:1에서 1:9로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 248 mg (63% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (250 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 7.91 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 2.4, 1.4 Hz, 1H), 5.59 (m, 1H), 5.07 - 4.92 (m, 1H), 4.35 (dd, J = 9.7, 6.4 Hz, 2H), 4.01 (dd, J = 9.5, 3.7 Hz, 2H), 2.52 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.75 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.44 (s, 9H).
LCMS (분석 방법 A) Rt = 1.49분, MS (ESIpos): m/z = 508.1 (M+H)+.
중간체 34에 대해 기재된 절차와 유사하게, 하기 중간체는 HATU 및 적절한 카르복실산 및 아민 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00179
Figure pct00180
Figure pct00181
Figure pct00182
중간체 33: tert-부틸 3-[3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}카르바모일)페녹시]아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00183
중간체 5AD (205.6 mg, 0.527 mmol), 중간체 VI (121 mg, 0.632 mmol) 및 DIPEA (367 μL, 2.1 mmol)를 DCM (5 mL) 중에서 합하고, T3P (470 μL, 0.79 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 포화 NaHCO3 (5 mL)으로 세척하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (2 x 5 mL)으로 추출하였다. 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 바이오타지 이솔레라™ 크로마토그래피 (실리카 겔, 헵탄-EtOAc, 4:1에서 1:4로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 226 mg (74% 수율)을 무색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 8.94 (s, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.69 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.36 (m, 1H), 4.98 (ddd, J = 10.4, 6.4, 4.0 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 9.6, 6.5 Hz, 2H), 4.00 (dd, J = 9.7, 3.7 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.72 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H).
LCMS (분석 방법 A) Rt = 1.33분, MS (ESIpos): m/z = 508 (M-tBu)+.
중간체 33에 대해 기재된 절차와 유사하게, 하기 중간체는 T3P 및 적절한 카르복실산 및 아민 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00184
Figure pct00185
Figure pct00186
Figure pct00187
중간체 35: 3-(아제티딘-3-일옥시)-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
Figure pct00188
DCM (5 mL) 중에 용해시킨 중간체 33 (226 mg, 0.40 mmol)의 용액에 TFA (0.3 mL, 4.0 mmol)를 첨가하고, 기체 발생이 중지할 때까지 반응물을 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 중화시키면서, 침전물을 생성하였다. 이를 감압 하에 여과에 의해 수집하고, 진공 오븐에서 건조시켜 표제 화합물 188.7 mg (정량적 수율)을 백색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 9.42 - 9.09 (m, 3H), 7.94 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 5.30 (m, 1H), 5.17 - 4.92 (m, 1H), 4.03 - 3.76 (m, 2H), 3.62 - 3.51 (m, 2H), 1.62 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
LCMS (분석 방법 A) Rt = 0.94분, MS (ESIpos): m/z = 464.0 (M+H)+.
중간체 36: 3-(아제티딘-3-일옥시)-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]에틸}벤즈아미드
Figure pct00189
DCM (1 mL) 중 중간체 34 (248 mg, 0.30 mmol, 68% 순도)의 용액에 TFA (0.1 mL)를 첨가한 다음, 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 물에 녹이고, 10 M NaOH 용액을 사용하여 pH ~4로 염기성화시켜 회백색 침전물을 수득하였으며, 이를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 81 mg (53% 수율)을 회백색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 9.35 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.43 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 5.52 - 5.45 (m, 1H), 5.17 (q, J = 5.8 Hz, 1H), 3.92 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.65 - 3.61 (m, 2H), 1.66 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
LCMS (분석 방법 A) Rt = 0.88분, MS (ESIpos) m/z 464 (M+H+).
중간체 36에 대해 기재된 절차와 유사하게, 하기 중간체는 TFA 및 적절한 N-Boc 보호된 아민 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00190
Figure pct00191
Figure pct00192
Figure pct00193
Figure pct00194
중간체 6AY: 1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일 4-메틸벤젠술포네이트
Figure pct00195
DCM ( 5.4 mL) 중 테트라히드로-2H-티오피란-4-올 1,1-디옥시드 (660 mg, 4.39 mmol), 4-메틸벤젠술포닐 클로라이드 (922 mg, 4.83 mmol), TEA (920 μl, 6.6 mmol), 트리메틸아민 히드로클로라이드 (42.0 mg, 439 μmol)의 혼합물을 완전한 전환일 때까지 실온에서 교반하였다. DCM 및 물을 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 감압 하에 증발 건조시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 1.03 g (77% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 0.16 - 0.84 (m, 1 H) 1.99 - 2.18 (m, 4 H) 2.43 (s, 3 H) 3.01 - 3.24 (m, 4 H) 4.83 (dt, 1 H) 7.49 (d, 2 H) 7.85 (d, 2 H).
중간체 4AZ: 메틸 3-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤조에이트
Figure pct00196
DMF (15 mL) 중 중간체 3 (519 mg, 2.08 mmol), 중간체 6AY (951 mg, 3.13 mmol), Cs2CO3 (1.02 g, 3.13 mmol)의 혼합물을 완전한 전환일 때까지 90℃에서 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 증발 건조시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/ EE 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 680 mg (86% 수율)을 수득하였다.
LCMS, 방법 1, rt: 1.10분, MS ES+ m/z = 382 (M+H)+.
중간체 5AZ: 3-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤조산
Figure pct00197
중간체 4AZ (680 mg, 1.78 mmol), 수성 NaOH-용액 (356 mg, 8.91 mmol, 2M) 및 MeOH (50 mL)의 혼합물을 완전한 전환일 때까지 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 수성 HCl-용액 (2M)을 첨가하여 pH-값을 pH: 6으로 조정하였다. 수성 층을 분리하고, 유기 층을 감압 하에 증발 건조시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 표제 화합물 288 mg (44% 수율)을 수득하였다.
LCMS, 방법 1, rt: 0.92분, MS ES+ m/z = 368 (M+H)+.
중간체 4BA: 메틸 3-(5-에틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤조에이트
Figure pct00198
THF (45 mL) 중 중간체 8 (950 mg, 2.73 mmol), 2-브로모-5-에틸-1,3-티아졸 (681 mg, 3.55 mmol), [1,1,-비스-(디페닐포스피노)-페로센]-팔라듐(II) 디클로라이드 (334 mg, 409 μmol), 및 K2CO3 (6.5 ml, 1.0 M, 6.5 mmol)의 혼합물을 완전한 전환일 때까지 환류 하에 교반하고, 감압 하에 증발 건조시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/ EE/ MeOH 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 265 mg (29% 수율)을 수득하였다.
LCMS, 방법 1, rt: 1.33분, MS ES+ m/z = 334 (M+H)+.
중간체 5BA: 3-(5-에틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤조산
Figure pct00199
MeOH (5 mL), THF (5 mL) 및 수성 NaOH-용액 (780 μl, 2.0 M, 1.6 mmol) 중 중간체 4BA (265 mg, 94% 순도, 780 μmol)의 용액을 완전한 전환일 때까지 실온에서 교반하였다. 물을 첨가하고, pH-값을 pH: 2로 조정하였다. 수성 상을 EE로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발 건조시켜 표제 화합물 252 mg (100% 수율)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS, 방법 1, MS ES+ m/z = 320 (M+H)+.
중간체 4BB: 메틸 3-(5-시클로부틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤조에이트
Figure pct00200
THF (41 mL) 중 중간체 8 (870 mg, 2.50 mmol), 2-클로로-5-시클로부틸-1,3-티아졸 (564 mg, 3.25 mmol), [1,1,-비스-(디페닐포스피노)-페로센]-팔라듐(II) 디클로라이드 (306 mg, 375 μmol) 및 K2CO3 (6.0 ml, 1.0 M, 6.0 mmol)의 혼합물을 완전한 전환일 때까지 환류 하에 교반하고, 감압 하에 증발 건조시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/ EE 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 390 mg (43% 수율)을 수득하였다.
LCMS, 방법 1, rt: 1.46분, MS ES+ m/z = 360 (M+H)+.
중간체 5BB: 3-(5-시클로부틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤조산
Figure pct00201
MeOH 및 수성 NaOH-용액 (1.5 ml, 2.0 M, 3.1 mmol) 중 중간체 4BB (390 mg, 94% 순도, 1.02 mmol)의 용액을 완전한 전환일 때까지 실온에서 교반하였다. 물을 첨가하고, pH-값을 pH: 2로 조정하였다. 수성 상을 EE로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발 건조시켜 표제 화합물 334 mg (95%)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS, 방법 1, rt: 1.23분, MS ES+ m/z = 346 (M+H)+.
중간체 4BC: 메틸 3-[5-(프로판-2-일)-1,3-티아졸-2-일]-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤조에이트
Figure pct00202
THF (41 mL) 중 중간체 8 (870 mg, 2.50 mmol), 2-브로모-5-(프로판-2-일)-1,3-티아졸 (669 mg, 3.25 mmol), [1,1,-비스-(디페닐포스피노)-페로센]-팔라듐(II) 디클로라이드 (306 mg, 375 μmol) 및 K2CO3 (6.0 ml, 1.0 M, 6.0 mmol)의 혼합물을 완전한 전환일 때까지 환류 하에 교반하고, 감압 하에 증발 건조시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/ EE/ MeOH 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 451 mg (52% 수율)을 수득하였다.
LCMS, 방법 1, rt: 1.41분, MS ES+: MS ES+ m/z = 348 (M+H)+.
중간체 5BC: 3-[5-(프로판-2-일)-1,3-티아졸-2-일]-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤조산
Figure pct00203
MeOH 및 수성 NaOH-용액 (1.6 ml, 2.0 M, 3.2 mmol) 중 중간체 4BC (390 mg, 94% 순도, 1.06 mmol)의 용액을 완전한 전환일 때까지 실온에서 교반하였다. 물을 첨가하고, pH-값을 pH: 2로 조정하였다. 수성 상을 EE로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발 건조시켜 표제 화합물 400 mg을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS, 방법 1, rt: 1.17분, MS ES+ m/z = 334 (M+H)+.
중간체 6AZ: (3R)-테트라히드로푸란-3-일 4-메틸벤젠술포네이트
Figure pct00204
DCM (626 mL) 중 (3R)-테트라히드로푸란-3-올 (18 g, 204 mmol), TEA (42.7 ml, 306 mmol), 트리메틸아민 히드로클로라이드 (1.95 g, 20.4 mmol)의 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 4-메틸벤젠술포닐 클로라이드 (42.8 g, 225 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 완전한 전환일 때까지 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 N,N-디메틸에틸렌디아민 (26.4 ml, 245 mmol)을 첨가하고, 30분 동안 교반하여 미반응 4-메틸벤젠술포닐 클로라이드를 소모하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM (3x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 감압 하에 증발 건조시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/ EE/ DCM/ MeOH 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 41.0 g (83% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.79 - 1.95 (m, 1 H) 2.08 (dtd, 1 H) 2.43 (s, 3 H) 3.57 - 3.81 (m, 4 H) 5.12 (ddt, 1 H) 7.49 (d, 2 H) 7.81 (d, 2 H).
중간체 95: 메틸 3-브로모-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤조에이트
Figure pct00205
DMF 25 ml 중 중간체 1 (3.00 g, 13.0 mmol), 중간체 6AZ (4.72 g, 19.5 mmol) 및 Cs2CO3 (6.35 g, 19.5 mmol)의 혼합물을 완전한 전환일 때까지 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 셀라이트?를 통해 여과하고, DMF로 세척하였다. 여과물을 증발시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/ EE 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 2.63 g (67% 수율)을 수득하였다.
LCMS, 방법 1, rt: 1.17분, MS ES+ m/z = 301 (M+H)+.
중간체 94: 메틸 3-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트
Figure pct00206
1,4-디옥산 (50 mL) 중 중간체 95 (2.63 g, 8.73 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비-1,3,2-디옥사보롤란 (5.54 g, 21.8 mmol), 아세트산칼륨 (3.00 g, 30.6 mmol) 및 [1,1,-비스-(디페닐포스피노)-페로센]-팔라듐(II) 디클로라이드 (638 mg, 873 μmol)의 혼합물을 완전한 전환일 때까지 90℃에서 교반하였다. 혼합물을 셀라이트?를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발 건조시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/ EE/ MeOH 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 4.36 g을 수득하였다.
LCMS, 방법 1, rt: 1.31분, MS ES+ m/z = 349 (M+H)+.
중간체 4BD: 메틸 3-(5-에틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤조에이트
Figure pct00207
THF (47 mL) 중 중간체 94 (1.00 g, 2.87 mmol), 2-브로모-5-에틸-1,3-티아졸 (662 mg, 3.45 mmol), [1,1,-비스-(디페닐포스피노)-페로센]-팔라듐(II) 디클로라이드 (352 mg, 431 μmol) 및 K2CO3 (6.9 ml, 1.0 M, 6.9 mmol)의 혼합물을 완전한 전환일 때까지 환류 하에 교반하고, 감압 하에 증발 건조시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/ EE 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 327 mg (34% 수율)을 수득하였다.
LCMS, 방법 1, rt: 1.33분, MS ES+ m/z = 334 (M+H)+.
중간체 5BD: 3-(5-에틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤조산
Figure pct00208
MeOH (8.5 mL), THF (8.5 mL) 및 수성 NaOH-용액 (920 μl, 2.0 M, 1.8 mmol) 중 중간체 4BD (327 mg, 94% 순도, 922 μmol)의 용액을 완전한 전환일 때까지 실온에서 교반하였다. 물을 첨가하고, pH-값을 pH: 2로 조정하였다. 수성 상을 EE로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발 건조시켜 표제 화합물 299 mg을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS, 방법 1, rt: 1.10분, MS ES+ m/z = 320 (M+H)+.
중간체 4BE: 메틸 3-(5-시클로부틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤조에이트
Figure pct00209
중간체 4BD로의 중간체 94의 전환과 유사하게, 중간체 94 (1.00 g, 2.87 mmol)와 2-클로로-5-시클로부틸-1,3-티아졸 (648 mg, 3.73 mmol)을 반응시켜 표제 화합물 410 mg (39% 수율)을 수득하였다.
LCMS, 방법 1, rt: 1.46분, MS ES+ m/z = 360 (M+H)+.
중간체 5BE: 3-(5-시클로부틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤조산
Figure pct00210
중간체 5BD로의 중간체 4BD의 전환과 유사하게, 중간체 4BE (410 mg, 94% 순도, 1.07 mmol)를 비누화시켜 표제 화합물 413 mg을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS, 방법 1, rt: 1.22분, MS ES+ m/z = 346 (M+H)+.
중간체 4BF: 메틸 3-[5-(프로판-2-일)-1,3-티아졸-2-일]-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤조에이트
Figure pct00211
중간체 4BD로의 중간체 94의 전환과 유사하게, 중간체 94 (1.00 g, 2.87 mmol)와 2-브로모-5-(프로판-2-일)-1,3-티아졸 (710 mg, 3.45 mmol)을 반응시켜 표제 화합물 374 mg (37% 수율)을 수득하였다.
LCMS, 방법 1, rt: 1.41분, MS ES+ m/z = 348 (M+H)+.
중간체 5BF: 3-[5-(프로판-2-일)-1,3-티아졸-2-일]-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤조산
Figure pct00212
중간체 5BD로의 중간체 4BD의 전환과 유사하게, 중간체 4BF (374 mg, 94% 순도, 1.01 mmol)를 비누화시켜 표제 화합물 333 mg (99% 수율)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS, 방법 1, rt: 1.17분, MS ES+ m/z = 334 (M+H)+.
중간체 4BG: 메틸 3-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤조에이트
Figure pct00213
중간체 4BD로의 중간체 94의 전환과 유사하게, 중간체 94 (500 mg, 1.44 mmol)와 2,5-디클로로-1,3-티아졸 (288 mg, 1.87 mmol)을 반응시켜 표제 화합물 347 mg (71% 수율)을 수득하였다.
LCMS, 방법 1, rt: 1.36분, MS ES+ m/z = 340 (M+H)+.
중간체 5BG: 3-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤조산
Figure pct00214
중간체 5BD로의 중간체 4BD의 전환과 유사하게, 중간체 4BG (347 mg, 1.02 mmol)를 비누화시켜 표제 화합물 300 mg (90% 수율)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS, 방법 1, rt: 1.12분, MS ES+ m/z = 326 (M+H)+.
중간체 4BH: 메틸 3-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤조에이트
Figure pct00215
중간체 4BA로의 중간체 8의 전환과 유사하게, 중간체 8 (500 mg, 1.44 mmol)과 2,5-디클로로-1,3-티아졸 (288 mg, 1.87 mmol)을 반응시켜 표제 화합물 249 mg (51% 수율)을 수득하였다.
LCMS, 방법 1, rt: 1.36분, MS ES+ m/z = 340 (M+H)+.
중간체 5BH: 3-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤조산
Figure pct00216
중간체 5BA로의 중간체 4BA의 전환과 유사하게, 중간체 4BH (239 mg, 703 μmol)를 비누화시켜 표제 화합물 282 mg을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS, 방법 1, rt: 1.11분, MS ES+ m/z = 326 (M+H)+.
중간체 4BI: 메틸 3-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)벤조에이트
Figure pct00217
중간체 4BD로의 중간체 94의 전환과 유사하게, 중간체 14W (500 mg, 1.38 mmol)와 2,5-디클로로-1,3-티아졸 (255 mg, 1.66 mmol)을 반응시켜 표제 화합물 380 mg (78% 수율)을 수득하였다.
LCMS, 방법 1, rt: 1.42분, MS ES+ m/z = 354 (M+H)+.
중간체 5BI: 3-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)벤조산
Figure pct00218
중간체 5BD로의 중간체 4BD의 전환과 유사하게, 중간체 4BI (300 mg, 848 μmol)를 비누화시켜 표제 화합물 353 mg을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS, 방법 1, rt: 1.17분, MS ES+ m/z = 340 (M+H)+.
중간체 6BA: (3R)-테트라히드로푸란-3-일메틸 4-메틸벤젠술포네이트
Figure pct00219
중간체 6AZ의 합성과 유사하게, (3S)-테트라히드로푸란-3-일메탄올 (5.4 g, 52.87 mmol)과 4-메틸벤젠술포닐 클로라이드 (11.09 g, 58.16 mmol)를 반응시켜 표제 화합물 12.26 g (90% 수율)을 수득하였다.
LCMS, 방법 1, rt: 1.02분, MS ES+ m/z = 257 (M+H)+.
중간체 97: 메틸 3-브로모-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일메톡시]벤조에이트
Figure pct00220
중간체 95로의 중간체 1 및 6AZ의 반응과 유사하게, 중간체 1 (2.25 g, 9.75 mmol)과 중간체 6BA (3.0 g, 11.7 mmol)를 반응시켜 표제 화합물 3.44 g을 수득하였다.
LCMS, 방법 1, rt: 1.25분, MS ES+ m/z = 317 (M+H)+.
중간체 96: 메틸 3-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일메톡시]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트
Figure pct00221
중간체 94로의 중간체 95의 전환과 유사하게, 중간체 97 (4.11 g, 13.0 mmol)과 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비-1,3,2-디옥사보롤란 (8.28 g, 32.6 mmol)을 반응시켜 표제 화합물 5.16 g을 수득하였다.
LCMS, 방법 1, rt: 1.43분, MS ES+ m/z = 363 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.26 - 1.33 (m, 12 H) 1.61 - 1.74 (m, 1 H) 1.92 - 2.11 (m, 1 H) 2.56 - 2.75 (m, 1 H) 3.53 (dd, 1 H) 3.65 (d, 1 H) 3.71 - 3.82 (m, 2 H) 3.85 (s, 3 H) 3.96 (d, 1 H) 4.00 (d, 1 H) 7.38 (dd, 1 H) 7.54 (dd, 1 H) 7.84 (d, 1 H).
중간체 4BJ: 메틸 3-(5-에틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일메톡시]벤조에이트
Figure pct00222
중간체 4BD로의 중간체 94의 전환과 유사하게, 중간체 96 (1.00 g, 2.76 mmol)과 2-브로모-5-에틸-1,3-티아졸 (583 mg, 3.04 mmol)을 반응시켜 표제 화합물 493 mg (51% 수율)을 수득하였다.
LCMS, 방법 1, rt: 1.38분, MS ES+ m/z = 348 (M+H)+.
중간체 5BJ: 3-(5-에틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일메톡시]벤조산
Figure pct00223
중간체 5BD로의 중간체 4BD의 전환과 유사하게, 중간체 4BJ (490 mg, 94% 순도, 1.33 mmol)를 비누화시켜 표제 화합물 448 mg을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS, 방법 1, rt: 1.15분, MS ES+ m/z = 334 (M+H)+.
중간체 4BK: 메틸 3-[5-(프로판-2-일)-1,3-티아졸-2-일]-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일메톡시]벤조에이트
Figure pct00224
중간체 4BD로의 중간체 94의 전환과 유사하게, 중간체 96 (1.00 g, 2.76 mmol)과 2-브로모-5-(프로판-2-일)-1,3-티아졸 (626 mg, 3.04 mmol)을 반응시켜 표제 화합물 445 mg (45% 수율)을 수득하였다.
LCMS, 방법 1, rt: 1.46분, MS ES+ m/z = 362 (M+H)+.
중간체 5BK: 3-[5-(프로판-2-일)-1,3-티아졸-2-일]-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일메톡시]벤조산
Figure pct00225
중간체 5BD로의 중간체 4BD의 전환과 유사하게, 중간체 4BK (450 mg, 94% 순도, 1.17 mmol)를 비누화시켜 표제 화합물 400 mg (98% 수율)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS, 방법 1, rt: 1.23분, MS ES+ m/z = 348 (M+H)+.
중간체 6BB: (2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸 4-메틸벤젠술포네이트
Figure pct00226
중간체 6AZ의 합성과 유사하게 (2R)-테트라히드로푸란-2-일메탄올 (4.00 g, 39.2 mmol)을 4-메틸벤젠술포닐 클로라이드 (8.21 g, 43.1 mmol)와 반응시켜 표제 화합물 10.1 g을 수득하였다.
LCMS, 방법 1, rt: 1.05분, MS ES+ m/z = 257 (M+H)+.
중간체 99: 메틸 3-브로모-5-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메톡시]벤조에이트
Figure pct00227
중간체 95로의 중간체 1 및 6AZ의 반응과 유사하게, 중간체 1 (4.94 g, 21.4 mmol)과 중간체 6BB (6.58 g, 25.7 mmol)를 반응시켜 표제 화합물 6.26 g (93% 수율)을 수득하였다.
중간체 98: 메틸 3-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메톡시]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트
Figure pct00228
중간체 94로의 중간체 95의 전환과 유사하게, 중간체 99 (6.26 g, 19.9 mmol)와 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비-1,3,2-디옥사보롤란 (12.6 g, 49.7 mmol)을 반응시켜 표제 화합물 6.26 g (87% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.23 - 1.39 (m, 12 H) 1.66 - 1.77 (m, 1 H) 1.78 - 1.94 (m, 2 H) 1.94 - 2.04 (m, 1 H) 3.62 - 3.72 (m, 1 H) 3.73 - 3.82 (m, 1 H) 3.86 (s, 3 H) 3.94 - 4.08 (m, 2 H) 4.11 - 4.22 (m, 1 H) 7.39 (dd, 1 H) 7.55 (dd, 1 H) 7.81 - 7.89 (m, 1 H).
중간체 4BL: 메틸 3-(5-에틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메톡시]벤조에이트
Figure pct00229
중간체 4BD로의 중간체 94의 전환과 유사하게, 중간체 98 (1.00 g, 2.76 mmol)을 2-브로모-5-에틸-1,3-티아졸 (583 mg, 3.04 mmol)과 반응시켜 표제 화합물 182 mg (19% 수율)을 수득하였다.
LCMS, 방법 1, rt: 1.39분, MS ES+ m/z = 348 (M+H)+.
중간체 5BL: 3-(5-에틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메톡시]벤조산
Figure pct00230
중간체 5BD로의 중간체 4BD의 전환과 유사하게, 중간체 4BL (188 mg, 94% 순도, 509 μmol)을 비누화시켜 표제 화합물 185 mg을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS, 방법 1, rt: 1.17분, MS ES+ m/z = 334 (M+H)+.
중간체 4BM: 메틸 3-(5-시클로부틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메톡시]벤조에이트
Figure pct00231
중간체 4BD로의 중간체 94의 전환과 유사하게, 중간체 98 (1.00 g, 2.76 mmol)과 2-클로로-5-시클로부틸-1,3-티아졸 (527 mg, 3.04 mmol)을 반응시켜 표제 화합물 329 mg (32% 수율)을 수득하였다.
LCMS, 방법 1, rt: 1.52분, MS ES+ m/z = 374 (M+H)+.
중간체 5BM: 3-(5-시클로부틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메톡시]벤조산
Figure pct00232
중간체 5BD로의 중간체 4BD의 전환과 유사하게, 중간체 4BM (329 mg, 94% 순도, 828 μmol)을 비누화시켜 표제 화합물 316 mg을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS, 방법 1, rt: 1.30분, MS ES+ m/z = 360 (M+H)+.
중간체 4BN: 메틸 3-[5-(프로판-2-일)-1,3-티아졸-2-일]-5-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메톡시]벤조에이트
Figure pct00233
중간체 4BD로의 중간체 94의 전환과 유사하게, 중간체 98 (1.00 g, 2.76 mmol)과 2-브로모-5-(프로판-2-일)-1,3-티아졸 (626 mg, 3.04 mmol)을 반응시켜 표제 화합물 386 mg (39% 수율)을 수득하였다.
LCMS, 방법 1, rt: 1.47분, MS ES+ m/z = 362 (M+H)+.
중간체 5BN: 3-[5-(프로판-2-일)-1,3-티아졸-2-일]-5-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메톡시]벤조산
Figure pct00234
중간체 5BD로의 중간체 4BD의 전환과 유사하게, 중간체 4BN (386 mg, 94% 순도, 1.00 mmol)을 비누화시켜 표제 화합물 401 mg을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS, 방법 1, rt: 1.26분, MS ES+ m/z = 348 (M+H)+.
중간체 101: 메틸 3-브로모-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일메톡시]벤조에이트
Figure pct00235
중간체 95로의 중간체 1 및 6AZ의 반응과 유사하게, 중간체 1 (4.85 g, 21.0 mmol)과 중간체 17A (6.45 g, 25.2 mmol)를 반응시켜 표제 화합물 7.47 g을 수득하였다.
LCMS, 방법 1, rt: 1.25분, MS ES+ m/z = 315 (M+H)+.
중간체 100: 메틸 3-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일메톡시]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트
Figure pct00236
중간체 94로의 중간체 95의 전환과 유사하게, 중간체 101 (7.47 g, 23.7 mmol)과 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비-1,3,2-디옥사보롤란 (15.0 g, 59.3 mmol)을 반응시켜 표제 화합물 9.27 g을 수득하였다.
LCMS, 방법 1, rt: 1.36분, MS ES+ m/z = 363 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.27 - 1.33 (m, 12 H) 1.63 - 1.78 (m, 1 H) 1.94 - 2.07 (m, 1 H) 2.56 - 2.72 (m, 1 H) 3.54 (dd, 1 H) 3.66 (d, 1 H) 3.73 - 3.83 (m, 2 H) 3.86 (s, 3 H) 3.99 (dd, 2 H) 7.39 (dd, 1 H) 7.55 (dd, 1 H) 7.81 - 7.89 (m, 1 H).
중간체 4BO: 메틸 3-(5-에틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일메톡시]벤조에이트
Figure pct00237
중간체 4BD로의 중간체 94의 전환과 유사하게, 중간체 100 (1.00 g, 2.76 mmol)과 2-브로모-5-에틸-1,3-티아졸 (583 mg, 3.04 mmol)을 반응시켜 표제 화합물 538 mg (56% 수율)을 수득하였다.
LCMS, 방법 1, rt: 1.38분, MS ES+ m/z = 348 (M+H)+.
중간체 5BO: 3-(5-에틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일메톡시]벤조산
Figure pct00238
중간체 5BD로의 중간체 4BD의 전환과 유사하게, 중간체 4BO (538 mg, 94% 순도, 1.46 mmol)를 비누화시켜 표제 화합물 525 mg을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS, 방법 1, rt: 1.15분, MS ES+ m/z = 334 (M+H)+.
중간체 4BP: 메틸 3-[5-(프로판-2-일)-1,3-티아졸-2-일]-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일메톡시]벤조에이트
Figure pct00239
중간체 4BD로의 중간체 94의 전환과 유사하게, 중간체 100 (1.00 g, 2.76 mmol)과 2-브로모-5-(프로판-2-일)-1,3-티아졸 (626 mg, 3.04 mmol)을 반응시켜 표제 화합물 570 mg (57% 수율)을 수득하였다.
LCMS, 방법 1, rt: 1.46분, MS ES+ m/z = 362 (M+H)+.
중간체 5BP: 3-[5-(프로판-2-일)-1,3-티아졸-2-일]-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일메톡시]벤조산
Figure pct00240
중간체 5BD로의 중간체 4BD의 전환과 유사하게, 중간체 4BP (570 mg, 94% 순도, 1.48 mmol)를 비누화시켜 표제 화합물 534 mg을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS, 방법 1, rt: 1.22분, MS ES+ m/z = 348 (M+H)+.
중간체 4BQ: 메틸 3-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일메톡시]벤조에이트
Figure pct00241
중간체 4BD로의 중간체 94의 전환과 유사하게, 중간체 100 (100 mg, 276 μmol)을 2,5-디클로로-1,3-티아졸 (51.0 mg, 331 μmol)과 반응시켜 표제 화합물 77.8 mg (80% 수율)을 수득하였다.
LCMS, 방법 1, rt: 1.42분, MS ES+ m/z = 354 (M+H)+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.71 (d, 1 H) 1.98 - 2.11 (m, 1 H) 2.61 - 2.75 (m, 1 H) 3.57 (dd, 1 H) 3.67 (td, 1 H) 3.73 - 3.85 (m, 2 H) 3.89 (s, 3 H) 3.98 - 4.05 (m, 1 H) 4.06 - 4.16 (m, 1 H) 7.55 (dd, 1 H) 7.64 (dd, 1 H) 7.96 - 8.06 (m, 2 H).
중간체 5BQ: 3-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일메톡시]벤조산
Figure pct00242
중간체 5BD로의 중간체 4BD의 전환과 유사하게, 중간체 4BQ (347 mg, 981 μmol)의 비누화로 표제 화합물 329 mg (99% 수율)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS, 방법 1, rt: 1.18분, MS ES+ m/z = 340 (M+H)+.
중간체 6BC: (2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸 4-메틸벤젠술포네이트
Figure pct00243
중간체 6AZ의 합성과 유사하게, (2S)-테트라히드로푸란-2-일메탄올 (3.00 g, 29.4 mmol)을 4-메틸벤젠술포닐 클로라이드 (6.16 g, 32.3 mmol)와 반응시켜 표제 화합물 6.22 g (83% 수율)을 수득하였다.
LCMS, 방법 1, rt: 1.06분, MS ES+ m/z = 257 (M+H)+.
중간체 103: 메틸 3-브로모-5-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메톡시]벤조에이트
Figure pct00244
중간체 95로의 중간체 1 및 6AZ의 반응과 유사하게, 중간체 1 (4.94 g, 21.4 mmol)을 중간체 6BC (6.58 g, 25.7 mmol)와 반응시켜 표제 화합물 4.08 g (61% 수율)을 수득하였다.
LCMS, 방법 1, rt: 1.26분, MS ES+ m/z = 315 (M+H)+.
중간체 102: 메틸 3-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메톡시]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트
Figure pct00245
중간체 94로의 중간체 95의 전환과 유사하게, 중간체 103 (4.08 g, 12.9 mmol)을 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비-1,3,2-디옥사보롤란 (8.22 g, 32.4 mmol)과 반응시켜 표제 화합물 6.62 g (80% 수율)을 수득하였다.
LCMS, 방법 1, rt: 1.40분, MS ES- m/z = 641 (M-H)-.
중간체 4BR: 메틸 3-(5-에틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메톡시]벤조에이트
Figure pct00246
중간체 4BD로의 중간체 94의 전환과 유사하게, 중간체 102 (1.00 g, 2.76 mmol)를 2-브로모-5-에틸-1,3-티아졸 (583 mg, 3.04 mmol)과 반응시켜 표제 화합물 480 mg (50% 수율)을 수득하였다.
LCMS, 방법 1, rt: 1.40분, MS ES+ m/z = 348 (M+H)+.
중간체 5BR: 3-(5-에틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메톡시]벤조산
Figure pct00247
중간체 5BD로의 중간체 4BD의 전환과 유사하게, 중간체 4BR (480 mg, 94% 순도, 1.30 mmol)을 비누화시켜 표제 화합물 552 mg을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS, 방법 1, rt: 1.19분, MS ES+ m/z = 334 (M+H)+.
중간체 4BS: 메틸 3-(5-시클로부틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메톡시]벤조에이트
Figure pct00248
중간체 4BD로의 중간체 94의 전환과 유사하게, 중간체 102 (1.00 g, 2.76 mmol)를 2-클로로-5-시클로부틸-1,3-티아졸 (527 mg, 3.04 mmol)과 반응시켜 표제 화합물 590 mg (58% 수율)을 수득하였다.
LCMS, 방법 1, rt: 1.52분, MS ES+ m/z = 374 (M+H)+.
중간체 5BS: 3-(5-시클로부틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메톡시]벤조산
Figure pct00249
중간체 5BD로의 중간체 4BD의 전환과 유사하게, 중간체 4BS (594 mg, 94% 순도, 1.50 mmol)를 비누화시켜 표제 화합물 634 mg을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS, 방법 1, rt: 1.31분, MS ES+ m/z = 360 (M+H)+.
중간체 4BT: 메틸 3-[5-(프로판-2-일)-1,3-티아졸-2-일]-5-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메톡시]벤조에이트
Figure pct00250
중간체 4BD로의 중간체 94의 전환과 유사하게, 중간체 102 (1.00 g, 2.76 mmol)를 2-브로모-5-(프로판-2-일)-1,3-티아졸 (626 mg, 3.04 mmol)과 반응시켜 표제 화합물 485 mg (49% 수율)을 수득하였다.
LCMS, 방법 1, rt: 1.47분, MS ES+ m/z = 362 (M+H)+.
중간체 5BT: 3-[5-(프로판-2-일)-1,3-티아졸-2-일]-5-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메톡시]벤조산
Figure pct00251
중간체 5BD로의 중간체 4BD의 전환과 유사하게, 중간체 4BT (490 mg, 94% 순도, 1.27 mmol)를 비누화시켜 표제 화합물 444 mg (100% 수율)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS, 방법 1, rt: 1.25분, MS ES+ m/z = 348 (M+H)+.
중간체 104: 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-올
Figure pct00252
MeOH 중 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-온 (2.40 g, 13.2 mmol), NaBH4 (1.50 g, 39.7 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3-용액을 첨가하고, 수성 층을 DCM (3 x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 감압 하에 건조시켜 2.14 g (88% 수율)으로 환원시켰으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 6BD: 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일 4-메틸벤젠술포네이트
Figure pct00253
중간체 6AZ의 합성과 유사하게, 중간체 104 (2.14 g, 11.7 mmol)를 4-메틸벤젠술포닐 클로라이드 (2.45 g, 12.9 mmol)와 반응시켜 표제 화합물 3.70 g (94% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.59 (m, 2 H) 1.65 - 1.79 (m, 2 H) 2.42 (s, 3 H) 2.70 (m, 2 H) 3.14 (q, J=10.31 Hz, 2 H) 4.52 (dt, 1 H) 7.47 (d, 2 H) 7.75 - 7.86 (m, 2 H).
중간체 4BU: 메틸 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-{[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일]옥시}벤조에이트
Figure pct00254
중간체 4AZ로의 중간체 3A와 6AY의 반응과 유사하게, 중간체 3 (1.89 g, 7.59 mmol)을 중간체 6BD (3.7 g, 90% 순도, 9.87 mmol)와 반응시켜 표제 화합물 2.0 g (64% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.69 (d, 2 H) 1.93 (d, 2 H) 2.58 - 2.69 (m, 2 H) 2.78 - 2.92 (m, 2 H) 3.13 - 3.27 (m, 2 H) 3.89 (s, 3 H) 4.55 - 4.69 (m, 1 H) 7.51 (dd, 1 H) 7.61 - 7.69 (m, 2 H) 7.97 (t, 1 H).
중간체 5BU: 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-{[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일]옥시}벤조산
Figure pct00255
중간체 5BD로의 중간체 4BD의 전환과 유사하게, 중간체 4BU (2.0 g, 4.83 mmol)를 비누화시켜 표제 화합물 1.9 g (98% 수율)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.58 - 1.77 (m, 2 H) 1.95 (dd, 2 H) 2.57 - 2.69 (m, 2 H) 2.76 - 2.94 (m, 2 H) 3.20 (q, 2 H) 4.46 - 4.67 (m, 1 H) 7.50 (dd, 1 H) 7.53 - 7.69 (m, 2 H) 7.95 (t, 1 H).
중간체 105: 1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-올
Figure pct00256
중간체 104의 합성과 유사하게, 1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-온 (2.70 g, 16.5 mmol)을 환원시켜 표제 화합물 2.20 g (80% 수율)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 6BE: 1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일 4-메틸벤젠술포네이트
Figure pct00257
중간체 6AZ의 합성과 유사하게, 중간체 105 (2.20 g, 13.3 mmol)를 4-메틸벤젠술포닐 클로라이드 (2.79 g, 14.7 mmol)와 반응시켜 표제 화합물 4.80 g을 수득하였다.
LCMS, 방법 1, rt: 0.86분, MS ES+ m/z = 320 (M+H)+.
중간체 4BV: 메틸 3-{[1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일]옥시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤조에이트
Figure pct00258
중간체 4AZ로의 중간체 3A와 6AY의 반응과 유사하게, 중간체 3 (2.25 g, 9.02 mmol)을 중간체 6BE (4.80 g, 90% 순도, 13.5 mmol)와 반응시켜 표제 화합물 2.1 g (59% 수율)을 수득하였다.
LCMS, 방법 1, rt: 0.94분, MS ES+ m/z = 397 (M+H)+.
중간체 5BV: 3-{[1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일]옥시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤조산
Figure pct00259
중간체 5BD로의 중간체 4BD의 전환과 유사하게, 중간체 4BV (2.10 g, 5.30 mmol)를 비누화시켜 표제 화합물 600 mg (30% 수율)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS, 방법 1, rt: 0.76 및 0.83분, MS ES+ m/z = 383 (M+H)+.
중간체 6BF: (3-메틸옥세탄-3-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트
Figure pct00260
중간체 6AZ의 합성과 유사하게, (3-메틸옥세탄-3-일)메탄올 (630 mg, 6.17 mmol)을 4-메틸벤젠술포닐 클로라이드 (1.29 g, 6.79 mmol)와 반응시켜 표제 화합물 1.20 g (76% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 - 1.23 (m, 3 H) 2.43 (s, 3 H) 4.11 (s, 2 H) 4.15 - 4.20 (m, 2 H) 4.22 - 4.28 (m, 2 H) 7.50 (d, 2 H) 7.77 - 7.86 (m, 2 H).
중간체 4BW: 메틸 3-[(3-메틸옥세탄-3-일)메톡시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤조에이트
Figure pct00261
중간체 4AZ로의 중간체 3A와 6AY의 반응과 유사하게, 중간체 3 (200 mg, 802 μmol)을 중간체 6BF (308 mg, 1.20 mmol)와 반응시켜 표제 화합물 80.0 mg (30% 수율)을 수득하였다.
LCMS, 방법 1, rt: 1.24분, MS ES+ m/z = 334 (M+H)+.
중간체 5BW: 3-[(3-메틸옥세탄-3-일)메톡시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤조산
Figure pct00262
중간체 5BD로의 중간체 4BD의 전환과 유사하게, 중간체 4BW (80.0 mg, 240 μmol)를 비누화시켜 표제 화합물 75.0 mg (98% 수율)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS, 방법 1, rt: 1.03분, MS ES+ m/z = 320 (M+H)+.
중간체 6BG: (2-메틸테트라히드로푸란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트, 2종의 거울상이성질체의 혼합물
Figure pct00263
중간체 6AZ의 합성과 유사하게, 라세미 (2-메틸테트라히드로푸란-2-일)메탄올 (944 mg, 8.13 mmol)을 4-메틸벤젠술포닐 클로라이드 (1.70 g, 8.94 mmol)와 반응시켜 표제 화합물 1.68 g (76% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 0.99 - 1.12 (s, 3 H) 1.47 - 1.65 (m, 1 H) 1.66 - 1.89 (m, 3 H) 2.37 - 2.47 (s, 3 H) 3.49 - 3.63 (m, 1 H) 3.63 - 3.74 (m, 1 H) 3.78 - 3.92 (m, 2 H) 7.49 (d, 2 H) 7.72 - 7.96 (d, 2 H).
중간체 5BX: 3-[(2-메틸테트라히드로푸란-2-일)메톡시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤조산, 2종의 거울상이성질체의 혼합물
Figure pct00264
DMF (12 mL) 중 중간체 3 (400 mg, 1.60 mmol), 중간체 6BG (650 mg, 2.40 mmol) 및 Cs2CO3 (783 mg, 2.40 mmol)의 혼합물을 90℃에서 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발 건조시켜 표제 화합물 2.34를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS, 방법 1, rt: 1.18분, MS ES+ m/z = 334 (M+H)+.
중간체 6BH: (3-메틸테트라히드로푸란-3-일]메틸 4-메틸벤젠술포네이트, 2종의 거울상이성질체의 혼합물
Figure pct00265
중간체 6AZ의 합성과 유사하게, 라세미 (3-메틸테트라히드로푸란-3-일)메탄올 (1.00 g, 8.61 mmol)을 4-메틸벤젠술포닐 클로라이드 (1.81 g, 9.47 mmol)와 반응시켜 표제 화합물 2.00 g (82% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 0.93 - 1.05 (m, 3 H) 1.54 (ddd, 1 H) 1.69 (ddd, 1 H) 2.37 - 2.47 (m, 3 H) 3.22 (d1 H) 3.45 (d, 1 H) 3.59 - 3.73 (m, 2 H) 3.81 - 3.92 (m, 2 H) 7.50 (d, 2 H) 7.80 (d, 2 H).
중간체 4BY: 메틸 3-[(3-메틸테트라히드로푸란-3-일)메톡시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤조에이트, 2종의 거울상이성질체의 혼합물
Figure pct00266
중간체 4AZ로의 중간체 3A와 6AY의 반응과 유사하게, 중간체 3 (1.11 g, 4.44 mmol)을 중간체 6BH (2.00 g, 90% 순도, 6.66 mmol)와 반응시켜 표제 화합물 1.10 g (75% 순도, 53% 수율)을 수득하였다.
LCMS, 방법 1, rt: 1.37분, MS ES+ m/z = 348 (M+H)+.
중간체 5BY: 3-[(3-메틸테트라히드로푸란-3-일)메톡시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤조산, 2종의 거울상이성질체의 혼합물
Figure pct00267
중간체 5BD로의 중간체 4BD의 전환과 유사하게, 중간체 4BY (1.10 g, 3.17 mmol)를 비누화시켜 표제 화합물 700 mg (63% 수율)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.21 (s, 3 H) 1.67 (ddd, 1 H) 1.86 - 2.01 (m, 1 H) 3.39 (d, 1 H) 3.71 (d, 1 H) 3.75 - 3.88 (m, 2 H) 3.90 - 4.03 (m, 2 H) 7.53 (dd, 1 H) 7.56 - 7.67 (m, 2 H) 7.98 (t, 1 H).
중간체 4BI: 1-메틸-6-옥소피페리딘-3-일 4-메틸벤젠술포네이트, 2종의 거울상이성질체의 혼합물
Figure pct00268
중간체 6AZ의 합성과 유사하게, 라세미 5-히드록시-1-메틸피페리딘-2-온 (800 mg, 6.19 mmol)을 4-메틸벤젠술포닐 클로라이드 (1.33 g, 6.81 mmol)와 반응시켜 표제 화합물 1.33 g (76% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.74 - 1.87 (m, 1 H) 1.87 - 2.01 (m, 1 H) 2.15 - 2.25 (m, 2 H) 2.43 (s, 3 H) 2.71 (s, 3 H) 3.19 - 3.28 (m, 1 H) 3.53 (dd, 1 H) 4.88 - 5.02 (m, 1 H) 7.49 (d, 2 H) 7.79 - 7.91 (m, 2 H).
중간체 4BZ: 메틸 3-[(1-메틸-6-옥소피페리딘-3-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤조에이트, 2종의 거울상이성질체의 혼합물
Figure pct00269
중간체 4AZ로의 중간체 3A와 6AY의 반응과 유사하게, 중간체 3 (702 mg, 2.82 mmol)과 중간체 4BI (1.33 g, 90% 순도, 4.22 mmol)를 반응시켜 표제 화합물 350 mg (34% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 2.06 (br. s., 2 H) 2.20 - 2.30 (m, 1 H) 2.31 - 2.42 (m, 1 H) 2.81 (s, 3 H) 3.41 - 3.46 (m, 1 H) 3.65 (m, 1 H) 3.89 (s, 3 H) 4.99 - 5.13 (m, 1 H) 7.57 (dd, 1 H) 7.63 - 7.74 (m, 2 H) 8.02 (t, 1 H).
중간체 5BZ: 3-[(1-메틸-6-옥소피페리딘-3-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤조산, 2종의 거울상이성질체의 혼합물
Figure pct00270
중간체 5BD로의 중간체 4BD의 전환과 유사하게, 중간체 4BZ (350 mg, 971 μmol)를 비누화시켜 표제 화합물 330 mg (98% 수율)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 2.01 - 2.10 (m, 2 H) 2.21 - 2.31 (m, 1 H) 2.31 - 2.42 (m, 1 H) 2.79 - 2.84 (m, 3 H) 3.39 - 3.45 (m, 2 H) 3.66 (dd, 1 H) 5.05 (m, 1 H) 7.55 (dd, 1 H) 7.62 - 7.71 (m, 2 H) 8.00 (t, 1 H).
중간체 4CA: 메틸 3-[(2-히드록시시클로펜틸)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤조에이트, 2종의 트랜스 입체이성질체의 혼합물
Figure pct00271
DMF (11 mL) 중 중간체 3 (360 mg, 1.44 mmol), 6-옥사비시클로[3.1.0]헥산 (182 mg, 2.17 mmol), KOtBu (16.2 mg, 144 μmol)의 혼합물을 130℃에서 6시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 물 및 DCM을 첨가하고, 상을 분리하였다. 유기 층을 DCM (3 x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 증발 건조시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 800 mg을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS, 방법 1, rt: 1.21분, MS ES+ m/z = 334 (M+H)+.
중간체 5CA: 3-[(2-히드록시시클로펜틸)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤조산, 2종의 트랜스 입체이성질체의 혼합물
Figure pct00272
중간체 5BD로의 중간체 4BD의 전환과 유사하게, 중간체 4CA (500 mg, 1.50 mmol)를 비누화시켜 표제 화합물 380 mg (79% 수율)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 5CB: 3-[(3-히드록시부탄-2-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤조산, 2종의 트랜스 입체이성질체의 혼합물
Figure pct00273
THF (18.0 mL) 중 중간체 3 (600 mg, 2.4 mmol) 및 시스-2,3-에폭시부탄 (840 μl, 9.6 mmol)을 NaOH (14.4 ml, 1.0 M, 14.4 mmol)로 처리하고, 환류 하에 72시간 동안 가열하였다. pH-값을 pH: 5로 조정하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발 건조시켜 표제 화합물 1.30 g을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS, 방법 1, rt: 0.97분, MS ES+ m/z = 308 (M+H)+.
중간체 4CC: 메틸 3-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤조에이트
Figure pct00274
DMSO (17 mL) 중 중간체 3 (221 mg, 887 μmol), 2,2-디메틸옥시란 (320 mg, 4.43 mmol) 및 K2CO3 (245 mg, 1.77 mmol)의 혼합물을 130℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 증발 건조시키고, 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 표제 화합물 230 mg (81% 수율)을 수득하였다.
중간체 5CC: 3-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤조산
Figure pct00275
중간체 5BD로의 중간체 4BD의 전환과 유사하게, 중간체 4CC (230 mg, 716 μmol)를 비누화시켜 표제 화합물 180 mg (82% 수율)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 106: tert-부틸 9-[3-시아노-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)페녹시]-3-옥사-7-아자비시클로[3.3.1]노난-7-카르복실레이트, 2종의 입체이성질체의 혼합물 (신/ 안티)
Figure pct00276
DMF (12 mL) 중 tert-부틸 9-히드록시-3-옥사-7-아자비시클로[3.3.1]노난-7-카르복실레이트 (2종의 입체이성질체의 혼합물 (신/안티), 900 mg, 3.70 mmol)의 용액에 NaH (148 mg, 60% 순도, 3.70 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 중간체 26 (621 mg, 2.85 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 물을 조심스럽게 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하고, EE로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 포화 수성 NaCl-용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발 건조시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 665 mg (53% 수율)을 수득하였다.
LCMS, 방법 1, rt: 1.40분, MS ES+ m/z = 442 (M+H)+.
중간체 107: 3-{[7-(tert-부톡시카르보닐)-3-옥사-7-아자비시클로[3.3.1]논-9-일]옥시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤조산, 2종의 입체이성질체의 혼합물 (신/안티)
Figure pct00277
DMSO (5 mL) 중 중간체 106 (670 mg, 1.52 mmol)의 용액에 수산화나트륨 (7.6 ml, 2.0 M, 15 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 2 M 수성 HCl-용액을 사용하여 산성화시키고, pH-값을 pH: 5로 조정하였다. 용액을 EE로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발 건조시켜 표제 화합물 808 mg을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS, 방법 1, rt: 1.23분, MS ES+ m/z = 461 (M+H)+.
중간체 108: tert-부틸 9-[3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}카르바모일)페녹시]-3-옥사-7-아자비시클로[3.3.1]노난-7-카르복실레이트, 2종의 입체이성질체의 혼합물 (신/안티)
Figure pct00278
DMF (160 mL) 중 중간체 107 (1.61 g, 3.50 mmol), 중간체 VI (1:1) (1.11 g, 4.89 mmol), HATU (3.19 g, 8.39 mmol) 및 DIPEA (3.0 ml, 17 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발 건조시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 표제 화합물 1.35 g (58% 수율)을 수득하였다.
LCMS, 방법 1, rt: 1.38분, MS ES+ m/z = 634 (M+H)+.
중간체 109:3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(3-옥사-7-아자비시클로[3.3.1]논-9-일옥시)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드, 2종의 입체이성질체의 혼합물 (신/안티)
Figure pct00279
DCM (110 mL) 중 중간체 108 (1.32 g, 2.08 mmol) 및 TFA (3.2 ml, 42 mmol)의 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 증발 건조시키고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (818 mg, 73% 수율)을 수득하였다.
LCMS, 방법 1, rt: 0.90분, MS ES+ m/z = 534 (M+H)+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.62 (d, 3 H) 2.11 - 2.19 (m, 1 H) 2.20 - 2.30 (m, 1 H) 3.38 - 3.49 (m, 2 H) 3.54 - 3.67 (m, 1 H) 3.83 - 3.94 (m, 2 H) 4.05 - 4.20 (m, 2 H) 4.96 - 5.13 (m, 1 H) 5.18 - 5.37 (m, 1 H) 7.66 (m, 3 H) 7.98 (s, 1 H) 9.12 (d, 2 H) 9.17 - 9.28 (m, 1 H).
중간체 6CD: tert-부틸 (2S)-2-({[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}메틸) 모르폴린-4-카르복실레이트
Figure pct00280
DCM (60 mL) 중 tert-부틸 (2S)-2-(히드록시메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (5 g, 23 mmol), TEA (4.8 mL, 34.5 mmol) 및 트리메틸아민 히드로클로라이드 (210 mg, 2.2 mmol)에 4-메틸벤젠술포닐 클로라이드 (6.6 g, 34.5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 (1.5 mL, 13.8 mmol)으로 처리하여 미반응 4-메틸벤젠술포닐 클로라이드를 소모하였다. 반응 혼합물을 1 M HCl 및 물로 세척하였다. 유기 분획을 건조 (황산나트륨)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 10.1 g (99%수율)을 황색 오일로서 수득하였으며, 이는 정치 시 응고하였다.
1H NMR (250 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 1.38 (s, 9H), 2.43 (s, 3H), 2.55 - 2.71 (m, 1H), 2.71 - 2.89 (m, 1H), 3.24 - 3.41 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.59 - 3.84 (m, 3H), 3.92 - 4.14 (m, 2H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 2H).
중간체 110: (2R)-2-[(벤질옥시)메틸]모르폴린
Figure pct00281
물 (130 mL) 및 MeOH (50 mL) 중 (2R)-2-[(벤질옥시)메틸]옥시란 (27.7 g, 0.17 mol) 및 NaOH (54.0 g, 1.3 mol)의 교반 혼합물에 2-아미노에틸 수소 술페이트 (100 g, 0.7 mol)를 조금씩 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각 시, 혼합물을 NaOH의 추가의 부분 (40.5 g, 1.0 mol)에 이어서 톨루엔 (200 mL)으로 처리하고, 65℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 톨루엔 및 물로 희석하였다. 톨루엔 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (2 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
중간체 111: tert-부틸 (2R)-2-[(벤질옥시)메틸]모르폴린-4-카르복실레이트
Figure pct00282
아세톤 (400 mL) 및 물 (120 mL) 중 중간체 110의 용액을 0℃로 냉각시키고, 탄산칼륨 (70 g, 0.5 mol)을 첨가하고, 이어서 디-tert-부틸 디카르보네이트 (44 g, 0.2 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 18시간 동안 교반하였다. 아세톤을 감압 하에 제거하고, 수용액을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기부를 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 바이오타지 이솔레라™ 크로마토그래피 (사전 패킹된 340 g 실리카 겔 칼럼 상에서 헵탄 중 0 - 25% EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 19.8 g (38% 수율)을 연황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (250 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 7.39 - 7.27 (m, 5H), 4.56 (s, 2H), 4.03 - 3.73 (m, 3H), 3.69 - 3.34 (m, 4H), 3.05 - 2.86 (m, 1H), 2.84 - 2.65 (m, 1H), 1.46 (s, 9H).
LC-MS (방법 A) Rt =1.27분, MS (ESIpos): m/z = 252 (M-tBu)+.
중간체 112: tert-부틸 (2R)-2-(히드록시메틸)모르폴린-4-카르복실레이트
Figure pct00283
중간체 111 (19.8 g, 64.4 mmol)을 10% Pd/C (1.98 g, 1.86 mmol)의 존재 하에 수소의 분위기 하에 16시간 동안 교반하였다. 촉매를 진공 여과에 의해 제거하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 13.98 g (100% 수율)을 무색 점성 오일로서 수득하였으며, 이를 정치시켜 결정화하였다.
1H NMR (250 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 3.98 - 3.75 (m, 3H), 3.73 - 3.41 (m, 4H), 3.03 - 2.83 (m, 1H), 2.82 - 2.65 (m, 1H), 2.12 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H).
중간체 6CE: tert-부틸 (2R)-2-({[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}메틸) 모르폴린-4-카르복실레이트
Figure pct00284
중간체 112 (5.96 g, 27.4 mmol), 트리에틸아민 (5.74 mL, 41.1 mmol) 및 트리메틸아민 히드로클로라이드 (262mg, 2.74 mmol)를 디클로로메탄 (62 mL) 중에서 교반한 다음, 4-톨루엔술포닐 클로라이드 (7.85 g, 41.1 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 다음, N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 (1.81 mL, 16.5 mmol)으로 처리하여 미반응 4-톨루엔술포닐 클로라이드를 소모하였다. 반응 혼합물을 1 M HCl (2 x 100 mL) 및 물 (50 mL)로 세척하였다. 유기 분획을 건조 (황산나트륨)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (11.4g, 100% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.02 (qd, J = 10.6, 5.0 Hz, 2H), 3.94 - 3.74 (m, 3H), 3.67 - 3.55 (m, 1H), 3.46 (td, J = 11.6, 2.8 Hz, 1H), 2.98 - 2.81 (m, 1H), 2.75 - 2.57 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.45 (s, 9H).
LC-MS (방법 A) Rt = 1.28분, MS (ESIpos): m/z= 394 (M+Na)+.
중간체 4CF: tert-부틸 2-{[3-(메톡시카르보닐)-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)페녹시]메틸}모르폴린-4-카르복실레이트
Figure pct00285
중간체 3 (300 mg, 1.2 mmol), tert-부틸 2-({[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (424.2 mg, 1.14 mmol) 및 탄산세슘 (439.4 mg, 1.32 mmol)을 밀봉된 튜브에서 100℃에서 아세토니트릴 (5 mL) 중에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 세척하면서 셀라이트?를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 바이오타지 이솔레라™ 크로마토그래피 (25 g 사전 패킹된 KP-SiO2 칼럼 상에서 헵탄 중 5 - 70% EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 331.1 mg (70% 수율)을 무색 검으로서 수득하였다.
1H NMR (250 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 8.13 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.72 - 7.68 (m, 1H), 7.61 (dd, J = 2.5, 1.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.18 - 4.05 (m, 2H), 3.93 (s, 5H), 3.88 - 3.76 (m, 2H), 3.67 - 3.55 (m, 1H), 3.07 - 2.80 (m, 2H), 2.52 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.48 (s, 9H).
중간체 4CE: tert-부틸 (2R)-2-{[3-(메톡시카르보닐)-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)페녹시]메틸}모르폴린-4-카르복실레이트
Figure pct00286
중간체 3 (23.17g, 70.6 mmol), 중간체 6CE (28.9 g, 77.7 mmol) 및 탄산세슘 (34.52 g, 105.9 mmol)을 아세토니트릴 (300 mL) 중에서 합하고, 질소 하에 100℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 EtOAc로 세척하면서 셀라이트?를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 바이오타지 이솔레라™ 크로마토그래피 (340 g 사전 패킹된 KP-SiO2 칼럼 상에서 헵탄 중 0 - 50% EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 27.22 g (69% 수율)을 점성 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 8.13 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 2.4, 1.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.18 - 3.78 (m, 11H), 3.67 - 3.54 (m, 1H), 2.95 (m, 2H), 2.52 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.48 (s, 9H).
LCMS (방법 A) Rt = 1.40분, MS (ESIpos): m/z = 449 (M+H)+.
중간체 4CE에 대해 기재된 절차와 유사하게, 하기 중간체는 상응하는 페놀 및 토실레이트 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00287
Figure pct00288
중간체 4CG: tert-부틸 4-{[3-(메톡시카르보닐)-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)페녹시]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00289
중간체 3 (300 mg, 1.20 mmol),1-Boc-4-브로모메틸피페리딘 (4.35 mg, 1.56 mmol) 및 탄산세슘 (784 mg, 2.04 mmol)을 MeCN (5 mL) 중에서 합하고, 100℃로 6시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc (5 mL)로 희석하고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 바이오타지 이솔레라™ 크로마토그래피 (25 g 사전 패킹된 KP-SiO2 칼럼 상에서 헵탄 중 0 - 40% EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 272.2 mg (49% 수율)을 무색 검으로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 8.08 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 4.24 - 4.09 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.92 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.84 - 2.71 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.03 - 1.95 (m, 1H), 1.84 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.36 - 1.23 (m, 2H).
LC-MS (방법 A) Rt = 1.50분, MS (ESIpos): m/z = 447 (M+H)+.
중간체 4CL: tert-부틸 3-플루오로-3-{[3-(메톡시카르보닐)-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)페녹시]메틸}아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00290
무수 THF (3 mL) 중 중간체 3 (300 mg, 1.201 mmol), tert-부틸 3-플루오로-3-(히드록시메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (321 mg, 1.56 mmol) 및 트리페닐포스핀 (1.26 g, 4.81 mmol)의 교반된 0℃ 용액에 DIAD (472 μL, 2.41 mmol)를 적가하였다. 10분 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 추가의 DIAD (200 μL, 1.02 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 추가의 DIAD (200 μL, 1.02 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 70시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 바이오타지 이솔레라™ 크로마토그래피 (사전 패킹된 KP-SiO2 칼럼 상에서 헵탄 중 0 - 100% 구배 EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 1.43 g (41% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. 물질을 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 A) Rt =1.37분, MS (ESIpos): m/z = 437 (M+H)+.
중간체 6CV: tert-부틸 3-({[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}메틸)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00291
DCM (3.2 mL) 중 tert-부틸 3-(히드록시메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (600 mg, 3.20 mmol), 4-메틸벤젠술포닐 클로라이드 (672 mg, 3.52 mmol), TEA (670 μL, 4.8 mmol), 트리메틸암모늄 히드로클로라이드 (30.6 mg, 320 μmol)의 혼합물을 완전한 전환일 때까지 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 / EtOAc 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 800 mg (73% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 1.34 (s, 9H), 2.43 (s, 3H), 2.73 - 2.87 (m, 1H), 3.46 (br. s., 2H), 3.74 - 3.91 (m, 2H), 4.16 (d, 2H), 7.44 - 7.57 (m, 2H), 7.74 - 7.85 (m, 2H).
중간체 4CV: tert-부틸 3-{[3-(메톡시카르보닐)-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)페녹시]메틸}아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00292
DMF (11 mL) 중 중간체 3 (389 mg, 1.56 mmol), 중간체 6CV (389 mg, 1.56 mmol) 및 Cs2CO3의 혼합물을 완전한 전환일 때까지 90℃에서 교반하였다. DMF를 감압 하에 증발시키고, 물 및 DCM을 첨가하고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기부를 증발 건조시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 / EtOAc 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 300 mg (46% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 1.38 - 1.44 (m, 9H), 2.90 - 3.05 (m, 1H), 3.66 - 3.80 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.93 - 4.04 (m, 2H), 4.26 (d, 2H), 7.52 (dd, 1H), 7.60 - 7.69 (m, 2H), 8.00 (t, 1H).
중간체 149: N-[(2R)-1-(벤질옥시)-3-히드록시프로판-2-일]-2-클로로아세트아미드
Figure pct00293
(2R)-2-아미노-3-(벤질옥시)프로판-1-올 (5.00 g, 27.6 mmol)을 아세토니트릴 (87 mL) 및 MeOH (16 mL) 중에 용해시키고, TEA (4.6 mL, 33 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -10℃로 냉각시키고, 아세토니트릴 중 클로로아세틸 클로라이드 (2.4 mL, 30 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/ 헥산 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 5.46 g (77% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 2.57 (br. s., 1 H) 3.51 - 3.71 (m, 3 H) 3.81 (dd, 1 H) 3.95 - 4.10 (m, 3 H) 4.42 - 4.52 (m, 2 H) 7.16 (d, 1 H) 7.21 - 7.35 (m, 5 H).
중간체 150: (5S)-5-[(벤질옥시)메틸]모르폴린-3-온
Figure pct00294
2-메틸부탄-2-올 중 포타슘 tert-부톡시드 (980 mg, 8.73 mmol)의 용액에 2-메틸부탄-2-올 중 중간체 149의 용액 (2.25 g, 8.73 mmol)을 2시간에 걸쳐 적가하였다. 12시간 후에, 추가의 1 당량의 포타슘 tert-부톡시드를 첨가하고, 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증류시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/ EtOH 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 1.50 g (78% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 3.39 - 3.48 (m, 1 H) 3.56 (dd, 1 H) 3.63 (dd, 1 H) 3.70 - 3.81 (m, 1 H) 3.87 (dd, 1 H) 4.16 (d, 2 H) 4.55 (d, 2 H) 6.33 (br. s., 1 H) 7.29 - 7.42 (m, 5 H).
중간체 151: (5S)-5-[(벤질옥시)메틸]-4-메틸모르폴린-3-온
Figure pct00295
THF (25 mL) 중 중간체 150 (619 mg, 2.8 mmol)의 용액을 THF (70 mL) 중 NaH (134 mg, 60%, 3.36 mmol)의 현탁액에 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시키고, MeI (870 μL, 14 mmol)를 첨가하였다. 15분 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 15시간 동안 교반하였다. NH4Cl의 포화 수용액 (50 mL)을 0℃에서 첨가하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증류시켜 표제 화합물 650 mg (99% 수율)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS, 방법 1, rt: 0.90분, MS ES+ m/z = 236 (M+H)+.
중간체 152: (5S)-5-(히드록시메틸)-4-메틸모르폴린-3-온
Figure pct00296
중간체 151 (617 mg, 2.62 mmol)을 EtOH 중에 용해시키고, Pd(OH)2 (92 mg, 탄소 상 20%, 131 μmol)를 첨가하고, 수소 분위기 하에 10시간 동안 교반하였다. 추가의 Pd(OH)2 (0.025 당량)를 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하에 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트?를 통해 여과하고, EtOH로 세척하였다. 유기 상을 감압 하에 농축 건조시켜 표제 화합물 398 mg (100% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 1.96 (t, 1 H) 3.06 (s, 3 H) 3.29 (td, 1 H) 3.79 - 3.96 (m, 3 H) 4.08 - 4.28 (m, 3 H).
중간체 6CX: [(3R)-4-메틸-5-옥소모르폴린-3-일]메틸 4-메틸벤젠술포네이트
Figure pct00297
DCM 중 중간체 152 (322 mg, 2.22 mmol), TEA (460 μL, 3.3 mmol) 및 트리메틸아민 히드로클로라이드의 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 10분 동안 교반하였다. 4-메틸벤젠술포닐 클로라이드 (465 mg, 2.44 mmol)를 3 부분으로 첨가하고, 용액을 완전한 전환일 때까지 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 N,N-디메틸에틸렌디아민 (290 μL, 2.7 mmol)으로 처리하여 미반응 4-메틸벤젠술포닐 클로라이드를 소모하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 유기 상을 농축 건조시켜 표제 화합물 505 mg (68% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 2.43 (s, 3 H) 2.81 (s, 3 H) 3.54 - 3.62 (m, 1 H) 3.75 (d, 2 H) 3.97 (s, 2 H) 4.15 - 4.25 (m, 2 H) 7.50 (d, 2 H) 7.82 (d, 2 H).
중간체 4CX: 메틸 3-{[(3R)-4-메틸-5-옥소모르폴린-3-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤조에이트
Figure pct00298
중간체 3 (280 mg, 1.12 mmol), 중간체 6CX (505 mg, 1.69 mmol) 및 Cs2CO3 (550 mg, 1.69 mmol)의 혼합물을 완전한 전환일 때까지 90℃에서 교반하였다. DMF를 감압 하에 증발시키고, 물 및 DCM을 첨가하고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다 (3회). 합한 유기부를 증발 건조시키고, 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 / EtOAc 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 530 mg을 수득하였다.
LCMS, 방법 1, rt: 1.09분, MS ES+ m/z = 377 (M+H)+.
중간체 153: (5S)-5-(히드록시메틸)모르폴린-3-온
Figure pct00299
중간체 150 (650 mg, 2.94 mmol)을 MeOH (53 mL) 중에 용해시키고, Pd(OH)2 (103 mg, 탄소 상 20%, 147 μmol)를 첨가하고, 수소 분위기 하에 8시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트?를 통해 여과하고, EtOH로 세척하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 322 mg (74% 수율)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 2.88 (br. s., 1 H) 3.59 - 3.79 (m, 4 H) 3.82 - 3.97 (m, 1 H) 4.06 - 4.25 (m, 2 H) 7.18 (br. s., 1 H).
중간체 6CY: [(3R)-5-옥소모르폴린-3-일]메틸 4-메틸벤젠술포네이트
Figure pct00300
DCM (7.2 mL) 중 중간체 153 (322 mg, 2.46 mmol), TEA (510 μL, 3.7 mmol) 및 트리메틸아민 히드로클로라이드 (23.5 mg, 246 μmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 10분 동안 교반하였다. 4-메틸벤젠술포닐 클로라이드 (515 mg, 2.70 mmol)를 3 부분으로 첨가하고, 용액을 완전한 전환일 때까지 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 N,N-디메틸에틸렌디아민 (320 μL, 2.9 mmol)으로 처리하여 미반응 4-메틸벤젠술포닐 클로라이드를 소모하였다. 물을 조 혼합물에 첨가하고, 수집된 수성 상을 DCM으로 추출하였다 (3회). 합한 유기 층을 농축 건조시켜 표제 화합물 526 mg (42% 수율)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS, 방법 1, rt: 0.83분, MS ES+ m/z = 286 (M+H)+.
중간체 4CY: 메틸 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-{[(3R)-5-옥소모르폴린-3-일]메톡시}벤조에이트
Figure pct00301
DMF (120 mL) 중 중간체 3 (306 mg, 1.23 mmol), 중간체 6CY (526 mg, 1.84 mmol) 및 Cs2CO3 (601 mg, 1.84 mmol)의 혼합물을 완전한 전환일 때까지 90℃에서 교반하였다. DMF를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 물과 DCM 사이에 분배하였다. 수성 층을 DCM (3회)으로 추출하고, 합한 유기 층을 증발 건조시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, EtOAc/ 헥산 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 834 mg을 수득하였다.
LCMS, 방법 1, rt: 1.03분, MS ES+ m/z = 363 (M+H)+.
중간체 154: (2S)-3-[벤질(메틸)아미노]프로판-1,2-디올
Figure pct00302
MeOH (350 mL) 중 (2R)-옥시란-2-일메탄올 (4.71 g, 63.6 mmol) 및 N-메틸-1-페닐메탄아민 (7.9 mL, 61 mmol)의 용액을 환류 하에 24시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 증발 건조시켜 표제 화합물 12.6 g을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS, 방법 1, rt: 0.83분, MS ES+ m/z = 196 (M+H)+.
중간체 155: (2S)-3-(메틸아미노)프로판-1,2-디올
Figure pct00303
MeOH (78 mL) 중 중간체 154 (12.6 g, 64.5 mmol) 및 탄소 상 팔라듐 (4.12 g, 5%, 1.94 mmol)의 혼합물을 23℃에서 5 bar에서 18시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 여과하고, MeOH로 세척하고, 여과물을 감압 하에 증발 건조시켜 표제 화합물 6.07 g (76% 수율)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 2.45 (s, 3 H) 2.63 - 2.70 (m, 1 H) 2.71 - 2.77 (m, 1 H) 2.89 - 2.98 (m, 3 H) 3.54 - 3.62 (m, 1 H) 3.67 - 3.74 (m, 1 H) 3.79 (ddt, 1 H).
중간체 156: (5S)-5-(히드록시메틸)-3-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온
Figure pct00304
중간체 155 (3.25 g, 30.9 mmol) 및 디에틸 카르보네이트 (22 mL, 190 mmol)의 혼합물에 포타슘 tert-부톡시드 (173 mg, 1.55 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 14시간 동안 교반하고, 증발 건조시켜 표제 화합물 1.44 g (31% 수율)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 2.72 (s, 3 H) 3.27 (dd, 1 H) 3.41 - 3.49 (m, 1 H) 3.53 (t, 2 H) 4.46 (ddd, 1 H) 5.09 (s, 1 H).
중간체 6CZ: [(5S)-3-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메틸 4-메틸벤젠술포네이트
Figure pct00305
DCM (50 mL) 중 중간체 156 (2.24 g, 17.1 mmol), TEA (3.6 mL, 26 mmol) 및 트리메틸아민 히드로클로라이드 (163 mg, 1.71 mmol)의 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음, 4-메틸벤젠술포닐 클로라이드로 3 부분으로 처리하였다. 혼합물을 완전한 전환일 때까지 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 N,N-디메틸에틸렌디아민 (2.2 mL, 20 mmol)으로 처리하여 미반응 4-메틸벤젠술포닐 클로라이드를 소모하였다. 물을 첨가하고, 수성 상을 DCM (3회)으로 추출하고, 합한 유기 층을 농축 건조시켜 표제 화합물 4.67 g (91% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 2.47 (s, 3 H) 2.87 (s, 3 H) 3.44 (dd, 1 H) 3.65 (t, 1 H) 4.06 - 4.21 (m, 2 H) 4.61 - 4.73 (m, 1 H) 7.38 (d, 2 H) 7.76 - 7.86 (m, 2 H).
분석용 키랄 HPLC, 방법 G: 체류 시간: 5.04분 (78.4%) 및 5.48분 (21.6%), ee-값: 56.8%.
중간체 4CZ: 메틸 3-{[(5S)-3-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤조에이트
Figure pct00306
DMF (17 mL) 중 중간체 3 (582 mg, 2.34 mmol), 중간체 6CZ (1.00 g, 3.50 mmol) 및 Cs2CO3 (1.14 g, 3.50 mmol)의 혼합물을 완전한 전환일 때까지 90℃에서 교반하였다. DMF를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, EtOAc/ 헥산 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 844 mg (94% 수율)을 수득하였다.
LCMS, 방법 1, rt: 1.07분, MS ES+ m/z = 363 (M+H)+.
중간체 157: (2R)-3-[벤질(메틸)아미노]프로판-1,2-디올
Figure pct00307
MeOH (280 mL) 중 (2S)-옥시란-2-일메탄올 (3.77 g, 50.9 mmol) 및 N-메틸-1-페닐메탄아민 (6.3 mL, 49 mmol)의 용액을 환류 하에 24시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 증발 건조시켜 표제 화합물 9.72 g (98% 수율)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS, 방법 1, rt: 0.86분, MS ES+ m/z = 196 (M+H)+.
중간체 158: (2R)-3-(메틸아미노)프로판-1,2-디올
Figure pct00308
MeOH (60 mL) 중 중간체 157 (9.72 g, 49.8 mmol) 및 탄소 상 팔라듐 ((3.18 g, 5%, 1.49 mmol)의 혼합물을 23℃에서 5 bar에서 18시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 여과하고, MeOH로 세척하고, 여과물을 감압 하에 증발 건조시켜 표제 화합물 5.35 g으로 증발시켰으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 2.43 - 2.47 (m, 3 H) 2.64 - 2.71 (m, 1 H) 2.72 - 2.79 (m, 1 H) 2.91 (br. s., 3 H) 3.57 - 3.63 (m, 1 H) 3.68 - 3.75 (m, 1 H) 3.76 - 3.83 (m, 1 H).
중간체 159: (5R)-5-(히드록시메틸)-3-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온
Figure pct00309
디에틸 카르보네이트 (18 mL, 150 mmol) 중 중간체 158 (2.58 g, 24.5 mmol)의 용액에 포타슘 tert-부톡시드 (138 mg, 1.23 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 24시간 동안 교반하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, EtOAc/ 헥산 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 861 mg (27% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 2.72 (s, 3 H) 3.27 (dd, 1 H) 3.47 (dd, 1 H) 3.49 - 3.58 (m, 2 H) 4.40 - 4.51 (m, 1 H) 5.10 (t, 1 H).
중간체 6DA: [(5R)-3-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메틸 4-메틸벤젠술포네이트
Figure pct00310
DCM (61 mL) 중 중간체 159 (2.74 g, 20.9 mmol), TEA (4.4 mL, 31 mmol) 및 트리메틸아민 히드로클로라이드 (200 mg, 2.09 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 10분 동안 교반하였다. 4-메틸벤젠술포닐 클로라이드 (4.38 g, 23.0 mmol)를 3 부분으로 첨가하고, 용액을 완전한 전환일 때까지 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 N,N-디메틸에틸렌디아민 (2.7 mL, 25 mmol)으로 처리하여 미반응 4-메틸벤젠술포닐 클로라이드를 소모하였다. 물을 첨가하고, 수성 상을 DCM (3회)으로 추출하고, 합한 유기 층을 농축 건조시켜 표제 화합물 5.97 g (94% 수율)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.43 (s, 3 H) 2.66 - 2.73 (m, 3 H) 3.17 (dd, 1 H) 3.57 (t, 1 H) 4.09 - 4.17 (m, 1 H) 4.18 - 4.25 (m, 1 H) 4.69 (dt, 1 H) 7.47 - 7.55 (m, 2 H) 7.75 - 7.85 (m, 2 H).
분석용 키랄 HPLC, 방법 G: 체류 시간: 5.46분 (88.0%) 및 5.05분 (12.0%), ee-값: 76.0%.
중간체 4DA: 메틸 3-{[(5R)-3-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤조에이트
Figure pct00311
DMF (17 mL) 중 중간체 6DA (582 mg, 2.34 mmol), 중간체 3 (1.00 g, 3.50 mmol) 및 Cs2CO3 (1.14 g, 3.50 mmol)의 혼합물을 완전한 전환일 때까지 90℃에서 교반하였다. DMF를 감압 하에 증발시키고, 물 및 DCM을 첨가하고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다 (3회). 합한 유기 층을 감압 하에 증발 건조시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, EtOAc / 헥산 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 609 mg (67% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.79 (s, 3 H) 3.33 (s, 2 H) 3.43 (dd, 1 H) 3.70 (t, 1 H) 3.89 (s, 3 H) 4.22 - 4.31 (m, 1 H) 4.32 - 4.40 (m, 1 H) 4.82 - 4.93 (m, 1 H) 7.53 (dd, 1 H) 7.66 (q, 2 H) 8.02 (t, 1 H).
중간체 160: 2-클로로-N-[(2R)-2,3-디히드록시프로필]-N-메틸아세트아미드
Figure pct00312
아세토니트릴 (84 mL) 및 MeOH (16 mL) 중 중간체 158 (2.80 g, 26.6 mmol)의 용액에 TEA (4.5 mL, 32 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 -10℃로 냉각시켰다. 아세토니트릴 중 클로로아세틸 클로라이드 (2.3 mL, 29 mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 용매를 증류시켜 표제 화합물 4.53 g (94% 수율)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS, 방법 1, rt: 0.45분, MS ES+ m/z = 183 (M+H)+.
중간체 161: (6R)-6-(히드록시메틸)-4-메틸모르폴린-3-온
Figure pct00313
2-메틸부탄-2-올 중 포타슘 tert-부톡시드 (5.60 g, 49.9 mmol)의 용액에 2-메틸부탄-2-올 중 중간체 160 (4.53 g, 24.9 mmol)의 용액을 2시간에 걸쳐 적가하였다. 4시간 후에 전환이 완결되었다. 용매를 감압 하에 증류시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/ EtOH 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 4.63 g을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 2.85 (s, 3 H) 3.21 - 3.27 (m, 2 H) 3.37 - 3.54 (m, 2 H) 3.78 (dq, 1 H) 4.01 - 4.06 (m, 2 H) 4.91 (t, 1 H).
중간체 6DB: [(2R)-4-메틸-5-옥소모르폴린-2-일]메틸 4- 메틸벤젠술포네이트
Figure pct00314
DCM (94 mL) 중 중간체 161 (4.63 g, 31.9 mmol), TEA (6.7 mL, 48 mmol) 및 트리메틸아민 히드로클로라이드 (305 mg, 3.19 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 10분 동안 교반하였다. 그 후, 4-메틸벤젠술포닐 클로라이드 (6.69 g, 35.1 mmol)를 3 부분으로 첨가하였다. 용액을 완전한 전환일 때까지 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 N,N-디메틸에틸렌디아민 (4.2 mL, 38 mmol)으로 처리하여 미반응 4-메틸벤젠술포닐 클로라이드를 소모하였다. 물을 첨가하고, 수성 상을 DCM (3회)으로 추출하고, 유기 층을 농축 건조시켜 표제 화합물 3.43 g (36% 수율)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS, 방법 1, rt: 0.90분, MS ES+ m/z = 300 (M+H)+.
중간체 4DB: 메틸 3-{[(2R)-4-메틸-5-옥소모르폴린-2-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤조에이트
Figure pct00315
DMF (56 mL) 중 중간체 3 (1.90 g, 7.64 mmol), 중간체 6DB (3.43 g, 11.5 mmol), 및 Cs2CO3 (3.73 g, 11.5 mmol)의 혼합물을 완전한 전환일 때까지 90℃에서 교반하였다. DMF를 감압 하에 증발시켜 표제 화합물 2.76 g (96% 수율)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS, 방법 1, rt: 1.06분, MS ES+ m/z = 377 (M+H)+.
중간체 162: 2-클로로-N-[(2S)-2,3-디히드록시프로필]아세트아미드
Figure pct00316
(2S)-3-아미노프로판-1,2-디올 (5.00 g, 54.9 mmol)을 아세토니트릴 (170 mL) 및 MeOH (32 mL) 중에 용해시키고, TEA (9.2 mL, 66 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -10℃로 냉각시키고, 아세토니트릴 중 클로로아세틸 클로라이드 (4.8 mL, 60 mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 실온에서 21시간 동안 교반하였다. 반응 용매를 감압 하에 증류시키고, 나머지 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, EtOAc/ 헥산/ MeOH 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 10.5 g을 수득하였다.
중간체 163: (6S)-6-(히드록시메틸)모르폴린-3-온
Figure pct00317
포타슘 tert-부톡시드 (14.0 g, 125 mmol)를 2-메틸부탄-2-올 중에 용해시켰다. 2-메틸부탄-2-올 중 중간체 162의 용액을 2시간에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 완전한 전환일 때까지 교반하였다. 용매를 감압 하에 증류시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, EtOAc/ 헥산 구배)에 의해 정제하여 7.46 g (27% 수율)을 수득하였다.
중간체 6DC: [(2S)-5-옥소모르폴린-2-일]메틸 4-메틸벤젠술포네이트
Figure pct00318
DCM 중 중간체 163 (7.46 g, 56.9 mmol), TEA (12 mL, 85 mmol) 및 트리메틸아민 히드로클로라이드 (544 mg, 5.69 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 10분 동안 교반하였다. 그 후, 4-메틸벤젠술포닐 클로라이드 (11.9 g, 62.6 mmol)를 3 부분으로 첨가하였다. 용액을 완전한 전환일 때까지 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 N,N-디메틸에틸렌디아민 (7.5 mL, 68 mmol)으로 처리하여 미반응 4-메틸벤젠술포닐 클로라이드를 소모하였다. 물을 첨가하고, 수성 상을 DCM (3회)으로 추출하고, 유기 층을 감압 하에 농축 건조시켜 표제 화합물 5.23 g을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS, 방법 1, rt: 0.86분, MS ES+ m/z = 286 (M+H)+.
중간체 4DC: 메틸 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-{[(2S)-5-옥소모르폴린-2-일]메톡시}벤조에이트
Figure pct00319
DMF (89 mL) 중 중간체 3 (3.05 g, 12.2 mmol), 중간체 6DC (5.23 g, 18.3 mmol), 및 Cs2CO3 (5.97 g, 18.3 mmol)의 혼합물을 완전한 전환일 때까지 90℃에서 교반하였다. DMF를 증발시키고, DCM 및 물을 첨가하였다. 혼합물을 DCM (3회)으로 추출하고, 합한 유기 층을 감압 하에 증발 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/ EtOH 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 2.14 g (48% 수율)을 수득하였다.
LCMS, 방법 1, rt: 1.00분, MS ES+ m/z = 363 (M+H)+.
중간체 164: 2-클로로-N-[(2S)-2,3-디히드록시프로필]-N-메틸아세트아미드
Figure pct00320
중간체 155를 아세토니트릴 (84 mL) 및 MeOH (16 mL) 중에 용해시키고, TEA (4.5 mL, 32 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 -10℃로 냉각시켰다. 아세토니트릴 중 클로로아세틸 클로라이드 (2.3 mL, 29 mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증류시켜 표제 화합물 8.64 g을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 165: (6S)-6-(히드록시메틸)-4-메틸모르폴린-3-온
Figure pct00321
포타슘 tert-부톡시드 (8.01 g, 71.4 mmol)를 2-메틸부탄-2-올 중에 용해시켰다. 2-메틸부탄-2-올 중 중간체 164의 용액을 2시간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 밤새 교반한 다음, 반응 용매를 감압 하에 증류시켜 표제 화합물 3.63 g (53% 수율)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 6DD: [(2S)-4-메틸-5-옥소모르폴린-2-일]메틸 4-메틸벤젠술포네이트
Figure pct00322
DCM (81 mL) 중 중간체 165 (4.00 g, 27.6 mmol), TEA (5.8 mL, 41 mmol) 및 트리메틸아민 히드로클로라이드 (263 mg, 2.76 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 10분 동안 교반하였다. 그 후, 4-메틸벤젠술포닐 클로라이드 (5.78 g, 30.3 mmol)를 3 부분으로 첨가하였다. 용액을 완전한 전환일 때까지 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 N,N-디메틸에틸렌디아민 (3.6 mL, 33 mmol)으로 처리하여 미반응 4-메틸벤젠술포닐 클로라이드를 소모하였다. 물을 첨가하고, 수성 상을 DCM (3회)으로 추출하고, 합한 유기 층을 농축 건조시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, EtOAc/ MeOH 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 2.55 g (31% 수율)을 수득하였다.
LCMS, 방법 1, rt: 0.90분, MS ES+ m/z = 300 (M+H)+.
중간체 4DD: 메틸 3-{[(2S)-4-메틸-5-옥소모르폴린-2-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤조에이트
Figure pct00323
DMF (41 mL) 중 중간체 3 (1.42 g, 5.68 mmol), 중간체 6DD (2.55 g, 8.52 mmol), 및 Cs2CO3 (2.78 g, 8.52 mmol)의 혼합물을 완전한 전환일 때까지 90℃에서 교반하였다. DMF를 감압 하에 증류시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, EtOAc/ 헥산 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 1.57 g (73% 수율)을 수득하였다.
LCMS, 방법 1, rt: 1.06분, MS ES+ m/z = 377 (M+H)+.
중간체 166: N-[(2S)-1-(벤질옥시)-3-히드록시프로판-2-일]-2-클로로아세트아미드
Figure pct00324
(2S)-2-아미노-3-(벤질옥시)프로판-1-올 (5.00 g, 27.6 mmol)을 아세토니트릴 (87 mL) 중에 용해시키고, MeOH (16 mL) 및 TEA (4.6 mL, 33 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -10℃로 냉각시키고, 아세토니트릴 중 클로로아세틸 클로라이드 (2.4 mL, 30 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하고, 반응 용매를 증류시켜 표제 화합물 10.91 g을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS, 방법 1, rt: 0.83분, MS ES+ m/z = 258 (M+H)+.
중간체 167: (5R)-5-[(벤질옥시)메틸]모르폴린-3-온
Figure pct00325
포타슘 tert-부톡시드 (3.96 g, 35.3 mmol)를 2-메틸부탄-2-올 중에 용해시켰다. 2-메틸부탄-2-올 중 중간체 166 (5.68 g, 17.6 mmol)의 용액 (총 160 mL)을 2시간에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 완전한 전환일 때까지 교반하였다. 반응 용매를 감압 하에 증류시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/ EtOH 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 3.57 g (89% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 3.39 - 3.47 (m, 1 H) 3.56 (dd, 1 H) 3.63 (dd, 1 H) 3.71 - 3.81 (m, 1 H) 3.87 (dd, 1 H) 4.09 - 4.24 (m, 2 H) 4.49 - 4.60 (m, 2 H) 6.39 (br. s., 1 H) 7.29 - 7.43 (m, 5 H).
중간체 168: (5R)-5-[(벤질옥시)메틸]-4-메틸모르폴린-3-온
Figure pct00326
THF (25 mL) 중 중간체 167 (2.00 g, 9.04 mmol)의 용액을 THF (70 mL) 중 NaH (434 mg, 60% 순도, 10.8 mmol)의 현탁액에 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물에, MeI (2.8 mL, 45 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. NH4Cl의 포화 수용액 (50 mL)을 0℃에서 첨가하고, 용매를 감압 하에 증류시켰다. 잔류물을 물로 희석하고, EtOAc (3회)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류시켜 표제 화합물 1.78 g (78% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 3.03 (s, 3 H) 3.40 (ddd, 1 H) 3.62 - 3.81 (m, 3 H) 4.03 - 4.24 (m, 3 H) 4.51 - 4.61 (m, 2 H) 7.29 - 7.41 (m, 5 H).
중간체 169: (5R)-5-(히드록시메틸)-4-메틸모르폴린-3-온
Figure pct00327
중간체 168 (1.78 g, 7.57 mmol)을 MeOH (140 mL) 중에 용해시키고, Pd(OH)2 (266 mg, 탄소 상 20%, 378 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하에 10시간 동안 교반하였다. 추가로 0.0025 당량의 촉매를 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하에 추가로 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트?를 통해 여과하고, EtOH로 세척하고, 감압 하에 여과하여 표제 화합물 1.12 g을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 6DE: [(3S)-4-메틸-5-옥소모르폴린-3-일]메틸 4-메틸벤젠술포네이트
Figure pct00328
DCM (23 mL) 중 중간체 169, TEA (1.6 mL, 12 mmol) 및 트리메틸아민 히드로클로라이드 (73.7 mg, 772 μmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 10분 동안 교반하였다. 그 후, 4-메틸벤젠술포닐 클로라이드 (1.62 g, 8.49 mmol)를 3 부분으로 첨가하였다. 용액을 완전한 전환일 때까지 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 N,N-디메틸에틸렌디아민 (1.0 mL, 9.3 mmol)으로 처리하여 미반응 4-메틸벤젠술포닐 클로라이드를 소모하였다. 물을 혼합물에 첨가하고, 상을 분리하였다. 수성 상을 DCM (3회)으로 추출하고, 합한 유기 층을 농축 건조시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, EtOAc/ 헥산 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 917 mg (40% 수율)을 수득하였다.
LCMS, 방법 1, rt: 0.89분, MS ES+ m/z = 300 (M+H)+.
중간체 4DE: 메틸 3-{[(3S)-4-메틸-5-옥소모르폴린-3-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤조에이트
Figure pct00329
DMF (6.3 mL) 중 중간체 3 (312 mg, 1.25 mmol), 중간체 6DE (450 mg, 1.50 mmol) 및 Cs2CO3 (612 mg, 1.88 mmol)의 혼합물을 완전한 전환일 때까지 90℃에서 교반하였다. DMF를 감압 하에 증류시키고, 물 및 DCM을 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 DCM (3회)으로 추출하고, 합한 유기 층을 증발 건조시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, EtOAc/ 헥산 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 294 mg (58% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 3.00 (s, 3 H) 3.71 - 3.79 (m, 1 H) 3.83 - 3.92 (m, 4 H) 4.01 (d, 1 H) 4.08 (d, 2 H) 4.29 (d, 1 H) 4.33 - 4.42 (m, 1 H) 7.57 (dd, 1 H) 7.66 (d, 1 H) 7.70 (dd, 1 H) 8.02 (t, 1 H).
중간체 170: (5R)-5-(히드록시메틸)모르폴린-3-온
Figure pct00330
중간체 167을 MeOH (120 mL) 중에 용해시키고, Pd(OH)2 (244 mg, 탄소 상 20%, 348 μmol)를 첨가하고, 수소 분위기 하에 10시간 동안 교반하였다. 추가로 0.025 당량의 촉매를 첨가하고, 혼합물을 추가로 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트?를 통해 여과하고, EtOH로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 1.16 g을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 6DF: [(3S)-5-옥소모르폴린-3-일]메틸 4-메틸벤젠술포네이트
Figure pct00331
DCM (26 mL) 중 중간체 170 (1.16 g, 8.85 mmol), TEA (1.8 mL, 13 mmol) 및 트리메틸아민 히드로클로라이드 (84.5 mg, 885 μmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 10분 동안 교반하였다. 그 후, 4-메틸벤젠술포닐 클로라이드 (1.86 g, 9.73 mmol)를 3 부분으로 첨가하였다. 용액을 완전한 전환일 때까지 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 N,N-디메틸에틸렌디아민 (1.2 mL, 11 mmol)으로 처리하여 미반응 4-메틸벤젠술포닐 클로라이드를 소모하였다. 물을 혼합물에 첨가하고, 층을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 추출하였다 (3회). 합한 유기 층을 농축 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/ EtOAc/ MeOH 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 1.06 g (42% 수율)을 수득하였다.
LCMS, 방법 1, rt: 0.83분, MS ES+ m/z = 286 (M+H)+.
중간체 4DF: 메틸 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-{[(3S)-5-옥소모르폴린-3-일]메톡시}벤조에이트
Figure pct00332
중간체 3 (364 mg, 1.46 mmol), 중간체 6DF (500 mg, 1.75 mmol) 및 Cs2CO3 (714 mg, 2.19 mmol)의 혼합물을 완전한 전환일 때까지 90℃에서 교반하였다. DMF를 감압 하에 증발시키고, 물 및 DCM을 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 DCM (3회)으로 추출하고, 합한 유기 층을 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/ EtOAc/ MeOH 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 349 mg (59% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 3.76 (d, 1 H) 3.84 - 3.88 (m, 2 H) 3.89 (s, 3 H) 4.01 (s, 2 H) 4.08 (dd, 1 H) 4.20 (dd, 1 H) 7.55 (dd, 1 H) 7.63 - 7.72 (m, 2 H) 7.98 - 8.05 (m, 1 H) 8.30 (d, 1 H).
중간체 6DJ: 2종의 거울상이성질체의 혼합물로서의 tert-부틸 1-({[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}메틸)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-카르복실레이트
Figure pct00333
DCM (13 mL) 중 tert-부틸 1-(히드록시메틸)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-카르복실레이트 (1.00 g, 4.36 mmol), TEA (910 μL, 6.5 mmol) 및 트리메틸아민 히드로클로라이드 (41.7 mg, 436 μmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 10분 동안 교반하였다. 그 후, 4-메틸벤젠술포닐 클로라이드 (915 mg, 4.80 mmol)를 3 부분으로 첨가하고, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 N,N-디메틸에틸렌디아민 (570 μL, 5.2 mmol)으로 처리하여 미반응 4-메틸벤젠술포닐 클로라이드를 소모하였다. 물을 혼합물에 첨가하고, 수성 상을 DCM (3회)으로 추출하고, 합한 유기 층을 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/ EtOAc/ MeOH 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 1.41 g (84% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 1.38 (d, 9 H) 1.63 - 1.82 (m, 2 H) 2.43 (s, 3 H) 3.04 - 3.24 (m, 2 H) 3.66 (s, 2 H) 4.37 (d, 3 H) 7.49 (d, 2 H) 7.75 - 7.85 (m, 2 H).
중간체 4DG: 2종의 거울상이성질체의 혼합물로서의 tert-부틸 1-{[3-(메톡시카르보닐)-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)페녹시]메틸}-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-카르복실레이트
Figure pct00334
중간체 3 (450 mg, 1.81 mmol), 중간체 6DJ, Cs2CO3 (882 mg, 2.71 mmol) 및 DMF (10 mL)의 혼합물을 완전한 전환일 때까지 90℃에서 교반하였다. DMF를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 물 및 DCM 중에 용해시키고, 상을 분리하였다. 수성 층을 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 감압 하에 증발 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/ EtOAc 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 635 mg (69% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 1.35 - 1.47 (m, 9 H) 1.84 - 1.96 (m, 2 H) 3.35 - 3.48 (m, 2 H) 3.70 - 3.79 (m, 1 H) 3.81 - 3.92 (m, 4 H) 4.34 - 4.57 (m, 3 H) 7.55 (dd, 1 H) 7.64 - 7.72 (m, 2 H) 8.01 (t, 1 H).
중간체 171: 2종의 거울상이성질체의 혼합물로서의 메틸 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵트-1-일메톡시)벤조에이트
Figure pct00335
중간체 4DG, TFA (4.4 mL, 57 mmol) 및 DCM (44 mL)의 혼합물을 완전한 전환일 때까지 실온에서 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 증발 건조시켜 표제 화합물 530 mg로 증발시켰으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 2.02 (m, 1 H) 2.12 (m, 1 H) 3.35 (t, 2 H) 3.85 - 3.93 (m, 4 H) 3.97 - 4.18 (m, 2 H) 4.45 (br. s., 1 H) 4.50 - 4.67 (m, 2 H) 7.56 (dd, 1 H) 7.64 - 7.76 (m, 2 H) 8.02 (t, 1 H).
중간체 173: 2종의 거울상이성질체의 혼합물로서의 메틸 3-[(5-메틸-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵트-1-일)메톡시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤조에이트
Figure pct00336
중간체 171 (257 mg, 712 μmol), 포름알데히드 (530 μL, 37%, 7.1 mmol), 아세트산 (410 μL, 100%, 7.1 mmol) 및 1,2-디클로르에탄 (6.1 mL)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 그 후, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (3.0 mL, 2.1 mmol)를 조심스럽게 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응의 완결을 구동하기 위해 추가량의 포름알데히드, 아세트산 및 소듐 트리아세톡시보로히드라이드를 첨가하였다. 포화 수성 NaHCO3-용액을 첨가하고, 수성 층을 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 감압 하에 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/ EtOAc 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 100 mg (38% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 1.68 - 1.75 (m, 1 H) 1.84 - 1.92 (m, 1 H) 2.34 (s, 3 H) 2.90 - 2.97 (m, 1 H) 3.36 - 3.41 (m, 1 H) 3.62 - 3.68 (m, 1 H) 3.89 (s, 3 H) 3.96 - 4.01 (m, 1 H) 4.37 (s, 1 H) 4.41 (s, 1 H) 7.48 - 7.57 (m, 1 H) 7.66 (d, 2 H) 8.01 (s, 1 H).
중간체 174: 2종의 거울상이성질체의 혼합물로서의 메틸 3-[(5-이소프로필-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵트-1-일)메톡시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤조에이트
Figure pct00337
중간체 173으로의 중간체 171의 전환과 유사하게, 중간체 174 (150 mg, 54%)는 중간체 171 (250 mg, 694 μmol) 및 아세톤 (200 μL, 2.8 mmol)으로부터 합성하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 0.96 - 1.07 (m, 6 H) 1.70 - 1.85 (m, 2 H) 2.61 - 2.77 (m, 1 H) 3.05 - 3.20 (m, 1 H) 3.60 - 3.75 (m, 2 H) 3.89 (s, 3 H) 3.99 (d, 1 H) 4.30 - 4.47 (m, 2 H) 7.53 (dd, 1 H) 7.63 - 7.70 (m, 2 H) 8.00 (t, 1 H).
중간체 5CF: 거울상이성질체의 혼합물로서의 3-{[4-(tert-부톡시카르보닐)모르폴린-2-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤조산
Figure pct00338
중간체 4CF (331 mg, 0.59 mmol)를 MeOH (5 mL) 및 THF (5 mL) 중에 용해시켰다. 1M LiOH (2 mL)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 물 (5 mL)에 녹이고, EtOAc (5 mL)로 세척하였다. 수성 층을 1M HCl을 사용하여 pH 4로 산성화시키고, DCM (2 x 5 mL) 및 1:1 IPA/CHCl3 (2 x 5 mL)으로 추출하였다. 합한 유기부를 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeCN/물에 녹이고, 동결건조시켜 표제 화합물 231.2 mg (85% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (250 MHz, DMSO-d): δ [ppm] 7.99 (s, 1H), 7.67 - 7.63 (m, 1H), 7.63 - 7.59 (m, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 1H), 4.24 - 4.07 (m, 2H), 3.99 - 3.81 (m, 2H), 3.79 - 3.65 (m, 2H), 3.53 - 3.40 (m, 1H), 3.00 - 2.79 (m, 2H), 1.41 (s, 9H).
LC-MS (방법 A) Rt = 1.36분, MS (ESIpos): m/z = 435 (M+H)+.
중간체 5CE: 3-{[(2R)-4-(tert-부톡시카르보닐)모르폴린-2-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤조산
Figure pct00339
중간체 4CE (27.2 g, 48.6 mmol)를 THF (200 mL) 중에 용해시켰다. 1M LiOH (100 mL, 100 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 추가의 THF (50 mL), 1M LiOH (50 mL, 50 mmol) 및 메탄올 (20 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 MeOH/THF를 제거하고, 수성 층을 EtOAc로 세척하였다. 수성 층을 진한 HCl을 사용하여 pH 4로 산성화시키고, DCM (3 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 DCM 및 EtOAc 유기부를 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 28.21 g (94% 수율)을 황색 점성 오일로서 수득하였다.
1H NMR (250 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 8.23 (s, 1H), 7.65 (s, 2H), 7.54 (s, 1H), 4.27 - 3.48 (m, 7H), 3.11 - 2.77 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.47 (s, 9H).
LCMS (방법 A) Rt = 1.23분, MS (ESIpos): m/z = 435 (M+H)+.
중간체 5CF에 대해 기재된 절차와 유사하게, 하기 중간체는 상응하는 에스테르 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00340
Figure pct00341
Figure pct00342
중간체 5CV: 3-{[1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤조산
Figure pct00343
MeOH (20 mL) 중 중간체 4CV (100 mg, 239 μmol), NaOH (600 μL, 2.0 M, 1.2 mmol)의 혼합물을 완전한 전환일 때까지 실온에서 교반하였다. MeOH를 증발시키고, 수성 HCl-용액 (2N)을 첨가하고, pH를 pH 4로 조정하였다. 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기부를 증발 건조시켜 표제 화합물 95 mg (98% 수율)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS, 방법 1, rt: 1.28분, MS ES+ m/z = 405 (M+H)+.
중간체 5CX: 3-{[(3R)-4-메틸-5-옥소모르폴린-3-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤조산
Figure pct00344
MeOH 중 중간체 4CX (530 mg, 1.41 mmol)의 용액에 수성 NaOH-용액 (1.8 mL, 2.0 M, 3.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 완전한 전환일 때까지 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, pH를 pH: 5로 조정하였다. 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하고, 합한 유기 층을 증발 건조시켜 표제 화합물 417 mg (82% 수율)을 수득하였다.
LCMS, 방법 1, rt: 0.90분, MS ES+ m/z = 363 (M+H)+.
중간체 5CY: 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-{[(3R)-5-옥소모르폴린-3-일]메톡시}벤조산
Figure pct00345
MeOH 중 중간체 4CY (834 mg, 50% 순도, 1.15 mmol)의 용액에 수성 NaOH 용액 (1.4 mL, 2.0 M, 2.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하고, 추가로 1 mL 수성 NaOH 용액 (2.0 M)을 첨가하고, 혼합물을 완전한 전환일 때까지 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, pH를 pH: 5로 조정하였다. 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하고, 합한 유기 층을 증발 건조시켜 표제 화합물 466 mg을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS, 방법 1, rt: 0.84분, MS ES+ m/z = 349 (M+H)+.
중간체 5CZ: 3-{[(5S)-3-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤조산
Figure pct00346
MeOH 중 중간체 4CZ의 혼합물 (15 mL)에 수성 NaOH 용액 (2.9 mL, 2.0 M, 5.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 완전한 전환일 때까지 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, pH를 pH 5로 조정하였다. 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하고, 유기 층을 증발 건조시켜 표제 화합물 617 mg (83% 수율)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS, 방법 1, rt: 0.93분, MS ES+ m/z = 349 (M+H)+.
중간체 5DA: 3-{[(5R)-3-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤조산
Figure pct00347
MeOH (6.4 mL) 및 THF (6.4 mL) 중 중간체 4DA (609 mg, 1.68 mmol)의 용액에 수성 NaOH 용액 (2.1 mL, 2.0 M, 4.2 mmol)을 첨가하였다.
혼합물을 완전한 전환일 때까지 실온에서 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, pH를 pH: 3으로 조정하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하고, 유기 층을 감압 하에 증발 건조시켜 표제 화합물 518 mg (87% 수율)으로 증발시켰으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 2.79 (s, 3 H) 3.43 (dd, 1 H) 3.70 (t, 1 H) 4.22 - 4.30 (m, 1 H) 4.31 - 4.38 (m, 1 H) 4.82 - 4.93 (m, 1 H) 7.53 (dd, 1 H) 7.60 - 7.69 (m, 2 H) 8.00 (t, 1 H) 13.00 - 13.56 (m, 1 H).
중간체 5DB: 3-{[(2R)-4-메틸-5-옥소모르폴린-2-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤조산
Figure pct00348
MeOH (28 mL) 및 THF (28 mL) 중 중간체 4DB의 혼합물에 수성 NaOH 용액 (9.2 mL, 2.0 M, 18 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 완전한 전환일 때까지 실온에서 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, pH를 pH: 3으로 조정하였다. 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하고, 합한 유기 층을 감압 하에 건조시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, EtOAc/ 헥산 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 1.65 g (59% 수율)을 수득하였다.
LCMS, 방법 1, rt: 0.91분, MS ES+ m/z = 363 (M+H)+.
중간체 5DC: 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-{[(2S)-5-옥소모르폴린-2-일]메톡시}벤조산
Figure pct00349
MeOH (38 mL) 및 THF (38 mL) 중 중간체 4DC의 혼합물에 수성 NaOH 용액 (7.4 mL, 2.0 M, 15 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 완전한 전환일 때까지 실온에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 상을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 3회 추출하고, 합한 유기 층을 감압 하에 증발 건조시켜 표제 화합물 434 mg (21% 수율)을 수득하였다.
LCMS, 방법 1, rt: 0.77분, MS ES+ m/z = 349 (M+H)+.
중간체 5DD: 3-{[(2S)-4-메틸-5-옥소모르폴린-2-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤조산
Figure pct00350
MeOH (10 mL) 및 THF (10 mL) 중 중간체 4DD (1.57 g, 4.17 mmol)의 용액에 수성 NaOH 용액 (3.1 mL, 2.0 M, 6.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 완전한 전환일 때까지 실온에서 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 감압 하에 증발 건조시켜 표제 화합물 2.24 g으로 증발시켰으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS, 방법 1, rt: 0.87분, MS ES+ m/z = 363 (M+H)+.
중간체 5DE: 3-{[(3S)-4-메틸-5-옥소모르폴린-3-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤조산
Figure pct00351
MeOH 중 중간체 4DE의 혼합물에 수성 NaOH 용액 (980 μL, 2.0 M, 2.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 완전한 전환일 때까지 실온에서 교반하였다. pH를 pH: 5로 조정하고, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 증발 건조시켜 표제 화합물 315 mg을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS, 방법 1, rt: 0.89분, MS ES+ m/z = 363 (M+H)+.
중간체 5DF: 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-{[(3S)-5-옥소모르폴린-3-일]메톡시}벤조산
Figure pct00352
MeOH 중 중간체 4DF의 혼합물에 수성 NaOH 용액 (1.2 mL, 2.0 M, 2.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 완전한 전환일 때까지 실온에서 교반하였다. pH 값을 pH: 5로 조정하고, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발 건조시켜 표제 화합물 330 mg (98% 수율)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS, 방법 1, rt: 0.84분, MS ES+ m/z = 349 (M+H)+.
중간체 172: 2종의 거울상이성질체의 혼합물로서의 3-{[5-(tert-부톡시카르보닐)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵트-1-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤조산
Figure pct00353
중간체 4DG (630 mg, 1.37 mmol), 수성 NaOH 용액 (3.4 mL, 2.0 M, 6.8 mmol) 및 MeOH (20 mL)의 혼합물을 완전한 전환일 때까지 실온에서 교반하였다.
MeOH를 감압 하에 증발시켰다. DCM 및 물을 첨가하고, pH-값을 pH: 7로 조정하고, 상을 분리하였다. 수성 층을 DCM으로 2회 추출하고, 합한 유기 층을 증발 건조시켜 표제 화합물 600 mg (98% 수율)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 1.36 - 1.49 (m, 9 H) 1.82 - 2.01 (m, 2 H) 3.32 - 3.47 (m, 2 H) 3.71 - 3.80 (m, 1 H) 3.81 - 3.92 (m, 1 H) 4.36 - 4.55 (m, 3 H) 7.54 (dd, 1 H) 7.65 (d, 2 H) 7.91 - 8.05 (m, 1 H) 12.94 - 13.73 (m, 1 H).
중간체 175: 2종의 거울상이성질체의 혼합물로서의 3-[(5-메틸-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵트-1-일)메톡시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤조산
Figure pct00354
MeOH (10 mL) 중 중간체 173 (100 mg, 267 μmol), 수성 NaOH 용액 (670 μL, 2.0 M, 1.3 mmol)의 혼합물을 완전한 전환일 때까지 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, DCM 및 물을 첨가하고, pH-값을 pH: 7로 조정하였다. 수성 층을 수집하고, 증발 건조시켜 표제 화합물 50 mg (52% 수율)을 수득하였다.
LCMS, 방법 1, rt: 0.68분, MS ES+ m/z = 361 (M+H)+.
중간체 176: 2종의 거울상이성질체의 혼합물로서의 3-[(5-이소프로필-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵트-1-일)메톡시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤조산
Figure pct00355
MeOH (10 mL) 중 중간체 174 (150 mg, 373 μmol), 수성 NaOH 용액 (930 μL, 2.0 M, 1.9 mmol)의 혼합물을 완전한 전환일 때까지 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, DCM 및 물을 첨가하고, pH-값을 pH: 7로 조정하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 증발 건조시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 70.0 mg (48% 수율)을 수득하였다.
LCMS, 방법 1, rt: 0.73분, MS ES+ m/z = 389 (M+H)+.
중간체 114: 부분입체이성질체의 혼합물로서의 tert-부틸 2-{[3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}카르바모일)페녹시]메틸}모르폴린-4-카르복실레이트.
Figure pct00356
DCM (10 mL) 중 중간체 5CF (497 mg, 0.995 mmol), 중간체 VI (228 mg, 1.19 mmol), DIPEA (693 μL, 3.98 mmol)의 용액에 T3P (889 μL, 1.49 mmol, EtOAc 중 50% 용액)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (5 mL)으로 세척하였다. 유기부를 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 바이오타지 이솔레라™ 크로마토그래피 (25 g 사전 패킹된 KP-SiO2 칼럼 상에서 헵탄 중 30 - 80% EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 520.4 mg (86% 수율)을 무색 검으로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 8.94 (s, 2H), 7.89 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 2.3, 1.4 Hz, 1H), 7.53 - 7.51 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.78 - 6.71 (m, 1H), 5.41 - 5.32 (m, 1H), 4.18 - 4.02 (m, 3H), 3.99 - 3.77 (m, 3H), 3.65 - 3.55 (m, 1H), 3.13 - 2.73 (m, 2H), 2.53 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.71 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.48 (s, 9H).
LC-MS (방법 A) Rt = 1.32분, MS (ESIpos): m/z = 608 (M+H)+.
중간체 114에 대해 기재된 절차와 유사하게, 하기 중간체는 T3P 및 상응하는 카르복실산 및 1급 아민 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00357
Figure pct00358
Figure pct00359
Figure pct00360
중간체 123: tert-부틸 (2S)-2-[[3-(5-클로로티아졸-2-일)-5-[[(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸]카르바모일]페녹시]메틸]모르폴린-4-카르복실레이트
Figure pct00361
DCM (5 mL) 중 중간체 5CJ (150 mg, 0.31 mmol) 및 DIPEA (0.16 mL, 0.94 mmol)의 용액에 중간체 VI (86 mg, 0.38 mmol)에 이어서 HATU (121 mg, 0.94 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (5 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였으며, 이를 바이오타지 이솔레라™ 크로마토그래피 (25 g 사전 패킹된 KP-SiO2 칼럼 상에서 헵탄 중 25 - 100% EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 115 mg (56% 수율)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 8.94 (s, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.61 - 7.49 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.36 (m, 1H), 4.20 - 4.01 (m, 3H), 4.00 - 3.83 (m, 2H), 3.86 - 3.74 (m, 1H), 3.60 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 3.09 - 2.91 (m, 1H), 2.95 - 2.72 (m, 1H), 1.73 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.48 (s, 9H).
LC-MS (방법 A) Rt = 1.47분, MS (ESIpos): m/z = 650 (M+H)+.
중간체 123에 대해 기재된 절차와 유사하게, 하기 중간체는 HATU 및 상응하는 카르복실산 및 1급 아민 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00362
중간체 148: tert-부틸 3-{[3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}카르바모일)페녹시]메틸}아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00363
DMF (3 mL) 중 중간체 5CV (90.0 mg, 223 μmol), 중간체 VI (53.2 mg, 234 μmol), HATU (118 mg, 312 μmol) 및 DIPEA (150 μL, 890 μmol)의 혼합물을 완전한 전환일 때까지 실온에서 교반하였다. DMF를 감압 하에 증발시키고, 물 및 DCM을 첨가하고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기부를 증발 건조시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 / EtOAc 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 90 mg (70% 수율)을 수득하였다.
LCMS, 방법 1, rt: 1.39분, MS ES+ m/z = 578 (M+H)+.
중간체 116: 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(피페리딘-4-일메톡시)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
Figure pct00364
DCM (5 mL) 중에 용해시킨 중간체 115 (206 mg, 0.34 mmol)의 용액에 TFA (0.26 mL, 3.4 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 중화시켰다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 DCM (2 x 5 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeCN/물로부터 동결건조시켜 표제 화합물 173.6 mg (100% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 8.98 (s, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.55 - 7.44 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 5.47 - 5.31 (m, 1H), 3.99 - 3.81 (m, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.91 (m, 2H), 2.56 - 2.40 (m, 3H), 2.08 - 1.90 (m, 3H), 1.73 (m, 5H).
LC-MS (방법 A) Rt = 0.94분, MS (ESIpos): m/z = 506 (M+H)+.
중간체 116에 대해 기재된 절차와 유사하게, 하기 중간체는 TFA 및 상응하는 N-Boc 보호된 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00365
Figure pct00366
중간체 126: [(3R)-4-메틸모르폴린-3-일]메탄올
Figure pct00367
질소 하에 0℃에서 무수 THF (16.5 mL) 중 3-히드록시메틸-모르폴린-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (750 mg, 3.45 mmol)의 용액에 LiAlH4 용액 (THF 중 2.4 M, 8.6 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하고, 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물 (1 mL), 15% 수성 NaOH (1 mL) 및 물 (3 mL)을 적가하여 켄칭하였다. 무기 부산물을 셀라이트?를 통한 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 475 mg (71% 수율)을 무색 오일로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (250 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 3.87 - 3.73 (m, 3H), 3.64 - 3.51 (m, 2H), 3.40 (dd, J = 11.5, 1.7 Hz, 1H), 2.71 (dt, J = 11.5, 1.9 Hz, 1H), 2.41 (td, J = 11.4, 3.4 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.25 - 2.15 (m, 1H).
중간체 126에 대해 기재된 절차와 유사하게, 하기 중간체는 LiAlH4 및 상응하는 N-Boc 보호된 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00368
중간체 130: 거울상이성질체의 혼합물로서의 tert-부틸-3-플루오로-3-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00369
질소 분위기 하에 무수 테트라히드로푸란 (30 mL) 중 1-Boc-3-플루오로피페리딘-3-카르복실산 (750 mg, 3.03 mmol)의 0℃ 용액에 보란 (THF 중 1M, 9.1 mL, 9.10 mmol)을 적가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 메탄올의 조심스런 첨가에 의해 켄칭하고, 감압에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 바이오타지 이솔레라™ 크로마토그래피 (25 g 사전 패킹된 KP-SiO2 칼럼 상에서 헵탄 중 0 - 60% EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 650 mg (95% 수율)을 연황색 점성 오일로서 수득하였으며, 이는 정치 시 응고하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 4.00 - 2.86 (m, 6H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.84 - 1.65 (m, 2H), 1.60 - 1.52 (m, 1H), 1.49 (s, 9H).
중간체 27CQ: tert-부틸 (2R)-2-{[3-시아노-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)페녹시]메틸}모르폴린-4-카르복실레이트
Figure pct00370
건조 DMF (7.5 mL) 중 중간체 112 (896 mg, 4.12 mmol)의 교반 용액에 미네랄 오일 중 NaH 60% 분산액 (172 mg, 4.30 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반한 후, 중간체 26 (750 mg, 3.44 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 조 물질을 바이오타지 이솔레라™ 크로마토그래피 (50 g 사전 패킹된 KP-SiO2 칼럼 상에서 헵탄 중 5 - 60% EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 870.9 mg (59% 수율)을 무색 검으로서 수득하였다.
1H NMR (250 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 7.75 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.71 - 7.68 (m, 1H), 7.54 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 2.5, 1.3 Hz, 1H), 4.17 - 3.74 (m, 6H), 3.67 - 3.54 (m, 1H), 3.10 - 2.77 (m, 2H), 2.54 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.48 (s, 9H).
LC-MS (방법 A) Rt = 1.33분, MS (ESIpos): m/z = 416 (M+H)+.
중간체 27CQ에 대해 기재된 절차와 유사하게, 하기 중간체는 NaH 및 상응하는 플루오로-벤조니트릴 및 알콜 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00371
Figure pct00372
Figure pct00373
중간체 5CE는 또한 하기 예시된 바와 같이 중간체 27CQ로부터 합성할 수 있다.
중간체 5CE: 3-{[(2R)-4-(tert-부톡시카르보닐)모르폴린-2-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤조산
Figure pct00374
중간체 27CQ (0.87 g, 2.01 mmol), DMSO (10 mL) 및 2 M 수성 수산화나트륨 (10 mL)의 교반 용액을 110℃에서 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 pH ~4로 천천히 산성화시키고, 물 (10 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 물 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 672.1 mg (77% 수율)을 발포체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 8.29 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 2.4, 1.3 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 9.9, 5.5 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 9.9, 4.5 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.94 - 3.80 (m, 2H), 3.66 - 3.57 (m, 1H), 3.10 - 2.97 (m, 1H), 2.90 (s, 1H), 2.63 (s, 2H), 2.53 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.49 (s, 9H).
LC-MS (방법 A) Rt = 1.20분, MS (ESIpos): m/z = 435.55 (M+H)+.
중간체 28CM: 3-{[(3R)-4-메틸모르폴린-3-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤조산 - 클로로소듐 (1:3)
Figure pct00375
에탄올 (2 mL) 중 중간체 27CM (304 mg, 0.83 mmol)의 용액에 2 M 수성 수산화나트륨 (1.24 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 마이크로웨이브 조사에 의해 120℃로 30분 동안 가열하였다. 냉각된 용액을 물로 희석하고, EtOAc로 세척하였다. 수성 상을 분리하고, 1 M HCl (0.88 mL)로 중화시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 진공 오븐에서 일정한 중량으로 추가로 건조시켜 표제 화합물 381 mg (88% 수율)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 A) Rt = 0.80분, MS (ESIpos) m/z = 349 (M+H)+.
중간체 28CN: 3-{[(3S)-4-메틸모르폴린-3-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤조산 히드로클로라이드 (1:1)
Figure pct00376
DMSO (3 mL) 중 중간체 27CN (200 mg, 0.53 mmol)의 교반 용액에 2 M 수성 수산화나트륨 (3.5 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 110℃로 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 HCl을 사용하여 pH ~2로 천천히 산성화시키고, 감압 하에 농축시켜 DMSO 중 조 물질을 수득하였다. 잔류물을 물과 클로로포름/이소프로판올 (1:1) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 클로로포름/이소프로판올 (1:1)로 2회 추출하였다. 합한 유기 분획을 건조 (황산마그네슘)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. LC-MS (방법 A)는 생성물이 수성 상 중에 남아있음을 나타내었다. 유기 및 수성 층을 건조시켜 잔류 DMSO를 제거하여, 75 mg (36% 수율) 및 100 mg (49% 수율, 염화나트륨 함량에 대해 보정되지 않음)을 수득하였다. 합한 분획을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 10.76 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.72 - 7.57 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 4.52 (dd, J = 11.1, 2.9 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.86 - 3.79 (m, 1H), 3.78 - 3.68 (m, 2H), 3.29 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.92 (d, J = 3.1 Hz, 3H), 2.53 (s, 3H).
LC-MS (방법 A) Rt = 0.94분, MS (ESIpos): m/z = 349 (M+H)+.
중간체 28CP: 거울상이성질체의 혼합물로서의 3-{[1-(tert-부톡시카르보닐)-3-플루오로피페리딘-3-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤조산
Figure pct00377
에탄올 (5 mL) 중 중간체 27CP (400 mg, 0.83 mmol)의 교반 용액에 2M 수산화나트륨 (1.25 mL, 2.50 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밀봉된 튜브에서 80℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 수성 잔류물을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수성 층을 2M HCl을 사용하여 pH 4로 산성화시켜 백색 고체의 침전을 유발하였으며, 이를 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 표제 화합물 310 mg (80% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 A) Rt = 1.26분, MS (ESIpos): m/z = 451.6 (M+H)+.
중간체 28CR: 3-{[(2S)-4-(tert-부톡시카르보닐)모르폴린-2-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤조산
Figure pct00378
EtOH (5 mL) 및 2M NaOH (1.79 mL) 중 중간체 27CR (510 mg, 1.191 mmol)의 교반 용액을 마이크로웨이브 조사 하에 130℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 HCl (2M, 1.79 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 백색 잔류물을 클로로포름으로 슬러리화하고, 무기 물질을 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 감압 하에 증발시켜 표제 화합물 571 mg (79% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 8.29 - 8.25 (m, 1H), 7.68 (s, 2H), 7.56 (d, 1H), 4.17 - 4.08 (m, 3H), 3.96 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.84 (br.s, 2H), 3.73 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.65 - 3.58 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.48(s, 9H).
LC-MS (방법 A) Rt = 1.22분, MS (ESIpos): m/z = 434.95 (M+H)+.
중간체 28CS: 3-{[(2R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤조산
Figure pct00379
에탄올 (2 mL) 및 2 M 수성 NaOH (1.0 mL, 2 mmol) 중 중간체 27CS (0.348 g, 0.76 mmol)의 교반 용액을 밀봉된 튜브에서 80℃로 3시간 동안 가열하였다. 2M 수성 NaOH (1.0 mL, 2 mmol)의 추가의 부분을 첨가하고, 혼합물을 밀봉된 튜브에서 80℃로 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 물에 녹이고, 산성화시켜 백색 침전물을 형성하였으며, 이를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 0.31 g (81% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A) Rt = 1.34분, MS (ESIpos) m/z = 419 (M+H)+.
중간체 28CT: 3-{[(2S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤조산
Figure pct00380
에탄올 (2 mL) 및 2 M 수성 NaOH (1.0 mL, 2 mmol) 중 중간체 27CT (0.318 g, 0.69 mmol)의 교반 용액을 밀봉된 튜브에서 80℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 물에 녹이고, 산성화시켜 백색 침전물을 수득하였으며, 이를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 0.11 g (35% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A) Rt = 1.33분, MS (ESIpos): m/z = 419 (M+H)+.
중간체 28CU: 거울상이성질체의 혼합물로서의 3-{[1-(tert-부톡시카르보닐)-4,4-디플루오로피페리딘-3-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤조산
Figure pct00381
에탄올 (1 mL) 및 2 M 수성 수산화나트륨 (1 mL, 2 mmol) 중 중간체 27CU (340 mg, 0.68 mmol)의 교반 용액을 마이크로웨이브 조사에 의해 120℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진한 HCl을 사용하여 산성화시켜 백색 침전물을 수득하였으며, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 199 mg (62% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A) Rt = 1.31, MS (ESIpos): m/z = 469 (M+H)+.
중간체 128: 3-[(3-플루오로아제티딘-3-일)메톡시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤조니트릴
Figure pct00382
DCM (10 mL) 중 중간체 27CO (330 mg, 0.8 mmol)의 용액에 TFA (4 mL)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 중화시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 1:1 IPA/CHCl3 (2 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기부를 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 243.7 mg (95% 수율)을 회백색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (250 MHz, 메탄올-d4): δ [ppm] 7.85 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.83 - 7.79 (m, 1H), 7.62 - 7.59 (m, 1H), 7.46 (dd, J = 2.5, 1.3 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 19.2 Hz, 2H), 4.16 - 3.94 (m, 4H), 2.55 (d, J = 1.1 Hz, 3H).
LC-MS (방법 A) Rt = 0.90분, MS (ESIpos): m/z = 304 (M+H)+.
중간체 129: 3-[(3-플루오로-1-메틸아제티딘-3-일)메톡시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤조니트릴
Figure pct00383
중간체 128 (246 mg, 0.77 mmol), 물 중 37% 포름알데히드 용액 (289 μL, 3.86 mmol) 및 아세트산 (5 μL)을 메탄올 (10 mL) 중에서 합하고, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (491 mg, 2.82 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 포화 NaHCO3 (5 mL)에 녹이고, DCM (3 x 5 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 222.6 mg (83% 수율)을 갈색 검으로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 7.76 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 2.4, 1.5 Hz, 1H), 7.55 - 7.53 (m, 1H), 7.21 (dd, J = 2.5, 1.3 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 23.0 Hz, 2H), 3.70 - 3.63 (m, 2H), 3.23 (dd, J = 21.6, 9.5 Hz, 2H), 2.54 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.45 (s, 3H).
LC-MS (방법 A) Rt = 0.86분, MS (ESIpos): m/z = 318 (M+H)+.
중간체 28CM에 대해 기재된 절차와 유사하게, 하기 중간체는 NaOH 및 상응하는 벤조니트릴 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00384
중간체 131: 부분입체이성질체의 혼합물로서의 tert-부틸-3-플루오로-3-{[3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}카르바모일)페녹시]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00385
디클로로메탄 (4 mL) 중 중간체 28CP (150 mg, 0.33 mmol), 중간체 VI (91 mg, 0.40 mmol) 및 DIPEA (0.17 mL, 0.99 mmol)의 교반 용액에 HATU (189 mg, 0.50 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (5 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 바이오타지 이솔레라™ 크로마토그래피 (25 g 사전 패킹된 KP-SiO2 칼럼 상에서 헵탄 중 25 - 90% EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 162 mg (74% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (250 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 9.09 (s, 2H), 8.94 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.01 - 7.84 (m, 1H), 7.67 - 7.57 (m, 2H), 7.57 - 7.53 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 4.35 - 4.16 (m, 2H), 4.12 - 3.95 (m, 1H), 3.85 - 3.64 (m, 1H), 3.46 - 3.16 (m, 1H), 1.94 - 1.87 (m, 1H), 1.81 - 1.49 (m, 6H), 1.40 (s, 9H).
LC-MS (방법 A) Rt = 1.44분, MS (ESIpos) m/z = 624 (M+H)+.
중간체 131에 대해 기재된 절차와 유사하게, 하기 중간체는 HATU 및 상응하는 카르복실산 및 1급 아민 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00386
Figure pct00387
중간체 139: tert-부틸 (2R)-2-{[3-({(1R)-1-[6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일]에틸}카르바모일)-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)페녹시]메틸}모르폴린-4-카르복실레이트
Figure pct00388
DCM (2 mL) 중 중간체 5CE (80 mg, 0.18 mmol), 중간체 LIV (46 mg, 0.17 mmol) 및 DIPEA (0.15 mL, 0.88 mmol)의 교반 용액에 T3P (EtOAc 중 50% 용액, 0.21 mL, 0.35 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 포화 중탄산나트륨 용액 (3 mL)으로 세척하였다. 수성 상을 DCM (3 mL)으로 재추출하고, 합한 유기부를 상 분리기에 통과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 바이오타지 이솔레라™ 크로마토그래피 (25 g 사전 패킹된 KP-SiO2 칼럼 상에서 DCM 중 0 - 2% MeOH로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 58 mg (53% 수율)을 무색 검으로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 8.71 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.58 - 7.54 (m, 1H), 7.53 - 7.51 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.81 - 6.46 (m, 2H), 5.46 - 5.32 (m, 1H), 4.22 - 3.75 (m, 6H), 3.69 - 3.51 (m, 1H), 3.07 - 2.78 (m, 2H), 2.53 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.66 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.48 (s, 9H).
LC-MS (방법 A) Rt = 1.32분, MS (ESIpos): m/z = 589 (M+H)+.
중간체 139에 대해 기재된 절차와 유사하게, 하기 중간체는 T3P 및 상응하는 카르복실산 및 1급 아민 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00389
중간체 138: 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(2R)-모르폴린-2-일메톡시]-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에틸}벤즈아미드
Figure pct00390
디클로로메탄 (5 mL) 중 중간체 137 (126 mg, 0.18 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.28 mL, 3.66 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 SCX 카트리지 (메탄올로 세척하고, 메탄올 중 7N 암모니아로 용리시킴)를 통해 통과시켜 표제 화합물 85 mg (92% 수율)을 유리 고체로서 수득하였다.
1H NMR (250 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 8.80 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.97 - 7.82 (m, 2H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.49 - 7.36 (m, 1H), 6.68 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.40 (m, 1H), 4.21 - 3.82 (m, 4H), 3.73 (td, J = 11.0, 3.5 Hz, 1H), 3.15 - 2.64 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 1.69 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
LC-MS (방법 A) Rt= 0.96분, MS (ESIpos): m/z= 507 (M+H)+.
중간체 138에 대해 기재된 절차와 유사하게, 하기 중간체는 TFA 및 상응하는 N-Boc 보호된 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00391
Figure pct00392
중간체 133: 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(2R)-모르폴린-2-일메톡시]벤조산 트리플루오로아세테이트 (1:1)
Figure pct00393
DCM 중 중간체 5CE (120 mg, 0.276 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (2 mL, 25.96 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 정지시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 200 mg (정량적 수율; 잔류 TFA 존재)을 연황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (방법 A) Rt=0.85분, MS (ESIpos): M/Z= 335 [M+H]+.
중간체 134: 3-{[(2R)-4-메틸모르폴린-2-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤조산
Figure pct00394
MeOH (2 mL) 중 중간체 133 (200 mg, 0.45 mmol), 포름알데히드 (물 중 37%, 167.1 μL, 2.23 mmol) 및 아세트산 (38.3 μL, 1.05 mmol)의 용액에 STAB (283.6 mg, 1.34 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 생성된 잔류물을 포화 NaHCO3을 사용하여 pH 8-9로 염기성화시키고, DCM (3 x 5 mL) 중에서 추출하였다. 수성 층을 산을 사용하여 pH 7로 중화시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 859 mg (정량적 수율; 무기 염 존재)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 7.92 - 7.91 (m, 1H), 7.57 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.36 - 7.34 (m, 1H), 4.03 - 4.00 (m, 2H), 3.83 - 3.77 (m, 3H), 3.55 (td, J = 11.2, 8.8 Hz, 3H), 2.81 - 2.77 (m, 1H), 2.62 - 2.58 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.00 (td, 1H), 1.90 (t, J = 10.7 Hz, 1H).
LC-MS (방법 A) Rt = 0.93분, MS (ESIpos): m/z = 349 (M+H)+.
중간체 147: 2종의 부분입체이성질체의 혼합물로서의 3-{[3-플루오로-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
Figure pct00395
메탄올 (1 mL) 중 중간체 132 (55 mg, 0.1 mmol)의 용액에 포름알데히드 (물 중 37%, 16 uL, 0.21 mmol) 및 아세트산 (6 uL, 0.1 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. STAB (33 mg, 0.16 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 SCX 카트리지 (메탄올로 세척하고, 메탄올 중 7N 암모니아로 용리시킴)를 통해 통과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 52 mg (91% 수율)을 회백색 유리로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 9.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 9.12 (s, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 5.30 (m, 1H), 4.27 (d, J = 22.1 Hz, 2H), 2.62 - 2.53 (m, 2H), 2.39 - 2.31 (m, 1H), 2.29 - 2.22 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.87 - 1.77 (m, 1H), 1.75 - 1.67 (m, 2H), 1.61 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.58 - 1.48 (m, 1H).
LC-MS (분석 방법 F) Rt = 2.19분, MS (ESIpos): m/z = 538 (M+H)+.
중간체 I: 에틸 2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카르복실레이트
Figure pct00396
주: 반응물을 2개의 37.5g 배치로 분할하고, 단리된 생성물을 하나의 배치로 합한다.
에탄올 (750 mL) 중 에틸 4-클로로-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카르복실레이트 (37.5 g, 142.9 mmol)의 용액에 DIPEA (68 mL, 392.3 mmol), 10% Pd/C (50% 습윤, 3 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 수소의 분위기 하에 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 유리 섬유 여과지를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 황색 고체를 수득하였다. 고체를 EtOAc (500 mL)에 녹이고, 물 (500 mL), 1M 수성 HCl (500 mL), 포화 수성 NaHCO3 (500 mL)으로 세척하고, 건조 (MgSO4 상에서)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 연황색 고체를 헵탄으로 연화처리하고, 고체를 여과에 의해 수집하였다. 여과물을 농축시키고, 연화처리를 헵탄을 사용하여 반복하였다. 두 배치로부터의 모액을 합하고, 바이오타지 이솔레라™ 크로마토그래피 (100g KP-SiO2 칼럼 상에서 헵탄 중 1 - 30% EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 농축시키고, 잔류물을 헵탄으로 연화처리하였다. 모든 고체를 합하여 표제 화합물 56.8 g (90% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (250 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 9.43 (s, 2H), 4.50 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.45 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
LCMS (분석 방법 A) Rt = 1.24분, MS (ESIpos): m/z = 220.9 (M+H)+.
중간체 II: 2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카르복실산
Figure pct00397
THF (500 mL) 중에 용해시킨 에틸 2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카르복실레이트 (56.8 g, 252.8 mmol)의 용액에 1M 수성 LiOH (380 mL, 379.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켜 유기 용매를 제거하고, 나머지 수층을 진한 HCl을 사용하여 pH 1로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 진공 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 44.4 g (91% 수율)을 회백색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 9.44 (s, 2H).
LCMS (분석 방법 A) Rt = 0.81분, MS (ESIneg): m/z = 190.9 (M)-.
중간체 III: N-메톡시-N-메틸-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pct00398
2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카르복실산 (44.39 g, 231.1 mmol), 메톡시메타닌 히드로클로라이드 (33.8 g, 346.6 mmol) 및 DIPEA (119.5 mL, 924.3 mmol)를 DCM (750 mL) 중에서 합한 다음, HATU (105.4 g, 277.3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (3 x 300 mL)로 세척하고, 유기 상을 수집하고, 건조 (MgSO4 상에서)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 점성 황색 오일을 수득하였다. 조 물질을 건조 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄 중 0 - 40% EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 54.2 g (95% 수율)을 자유 유동 연황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 9.22 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.43 (s, 3H).
LCMS (분석 방법 A) Rt = 1.03분, MS (ESIpos): m/z = 235.9 (M+H)+.
중간체 IV: 1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에타논
Figure pct00399
N-메톡시-N-메틸-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카르복스아미드 (54.9 g, 218.9 mmol)를 건조 THF (550 mL) 중에 용해시키고, 빙조에서 0℃로 냉각시켰다. 메틸 브로민화마그네슘 (톨루엔/THF 중 1.4M, 188 mL, 262.7 mmol)을 30분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 0℃에서 추가로 10분 동안 교반하고, 1M HCl (260 mL)로 천천히 켄칭하고, 추가로 30분 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트 (300 mL)로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, 건조 (MgSO4 상에서)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 황색 고체를 수득하였다. LCMS 및 1H NMR은 ~20 mol%의 비가수소분해된 중간체의 존재를 나타내었고, 따라서 고체를 2M HCl (200 mL) 및 DCM (200 mL)의 혼합물 중에서 20분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 추가로 DCM (2 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기부를 건조 (MgSO4 상에서)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 33.57 g (80% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 9.36 (s, 2H), 2.72 (s, 3H).
LCMS (분석 방법 A) Rt = 0.99분, MS (ESIpos): m/z = 191.0 (M+H)+.
중간체 V: (S)-2-메틸-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}프로판-2-술핀아미드
Figure pct00400
Et2O (1 L) 중 1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에타논 (20.65 g, 107.5 mmol) 및 티타늄(IV) 에톡시드 (69.4 mL, 215.1 mmol)의 교반 용액에 (S)-2-t-부틸술핀아미드 (14.3 g, 118.3 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 환류 하에 밤새 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, L-셀렉트리드 (118.3 mL, THF 중 1M 용액)를 적가하여 내부 온도를 -70℃ 미만으로 유지하였다. 반응물을 -78℃에서 추가로 2시간 동안 교반한 후, 시간 LCMS (분석 방법 A)는 잔류 이민 중간체를 나타내었다. 반응 혼합물을 L-셀렉트리드 (12 mL, THF 중 1M 용액)로 재처리하고, 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 이민의 완전한 전환을 나타내었다. 반응물을 염수 (500 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 실온으로 가온하였다. 현탁액을 EtOAc로 세척하면서 셀라이트의 플러그를 통해 여과하였다. 여과물을 염수 (500 mL)로 세척하고, 수성 층을 EtOAc (2 x 300 mL)로 재추출하였다. 합한 유기부를 건조 (MgSO4 상에서)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 Et2O로 연화처리하고, 생성된 침전물을 진공 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 18.12 g (57% 수율)을 회백색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 8.88 (s, 2H), 4.75 (qd, J = 6.8, 3.1 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 1.64 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.24 (s, 9H).
LCMS (분석 방법 A) Rt = 1.14분, MS (ESIpos): m/z = 296.0 (M+H)+.
중간체 VI: (1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에탄-1-아민 히드로클로라이드 (1:1)
Figure pct00401
메탄올 (140 mL) 중에 용해시킨 (S)-2-메틸-N-[(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸]프로판-2-술핀아미드 (14.37 g, 48.66 mmol)의 용액에 디옥산 중 4M HCl (120 mL)을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 디에틸 에테르를 첨가하여, 표제 화합물 10.06 g (91% 수율)을, 진공 여과에 의한 수집 후 회백색 고체로서 침전시켰다.
1H NMR (250 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 9.28 (s, 2H), 8.96 (s, 2H), 4.67 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 1.64 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
분석용 HPLC: 칼럼: 키랄팩 AD-H 25cm; 이동상: 90:10 헵탄: 에탄올; 유량: 0.3ml/분; 검출: UV 254 nm.; 실행시간: 70분; Rt = 49.44분; 100% ee.
중간체 VII: (S)-2-메틸-N-[(1R)-1-(6-메틸피리딘-3-일)에틸]프로판-2-술핀아미드
Figure pct00402
1-(6-메틸피리딘-3-일)에탄-1-온 (1.6 g, 11.8 mmol) 및 (S)-tert-부틸술핀아미드 (1.4 g, 11.8 mmol)를 THF (20 mL) 중에 용해시켰다. 티타늄(IV) 에톡시드 (33% TiO2 함유) (6.1 g, 17.8 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, L-셀렉트리드 (THF 중 1M 용액, 11.8 mL, 11.8 mmol)를 30분에 걸쳐 적가하여, 내부 반응 온도를 -70℃ 미만으로 유지하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, MeOH (2 mL)로 켄칭하였다. 용액을 실온으로 가온되도록 하고, 물 (50 mL)로 희석하였다. 생성된 고체를 진공 여과에 의해 제거하고, 여과물을 수집하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 염수 (40 mL)에 녹이고, TBME (2 x 60 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 건조 (Na2SO4 상에서)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 바이오타지 이솔레라™ 크로마토그래피 (DCM 중 0 - 20% MeOH로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 1.25 g (34% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 8.46 (d, J = 2.2, 1H), 7.53 (dd, J = 8.0, 2.3, 1H), 7.13 (d, J = 8.0, 1H), 4.57 (qd, J = 6.7, 6.7, 6.7, 3.4, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.54 (d, J = 6.7, 3H), 1.18 (s, 9H).
중간체 VIII: (1R)-1-(6-메틸피리딘-3-일)에탄아민 히드로클로라이드
Figure pct00403
빙조에서 0℃로 냉각된 2-프로판올 (5 mL) 중 (S)-2-메틸-N-[(1R)-1-(6-메틸피리딘-3-일)에틸]프로판-2-술핀아미드 (1.25 g, 4.1 mmol)의 용액에 2-프로판올 중 5M HCl (4 mL, 20 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 백색 침전물의 형성이 관찰되었다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, TBME로 세척하여 표제 화합물 616 mg (78% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 8.98 (s, 3H), 8.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.53 - 7.24 (m, 2H), 4.60 (s, 1H), 2.68 (s, 3H), 1.58 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
중간체 IX: 1-(5-메틸피라진-2-일)에타논:
Figure pct00404
5-메틸피라진-2-카르보니트릴 (25.0 g, 210 mmol)을 디에틸 에테르 (500 mL) 중에 용해시키고, -15℃로 냉각시켰다. 여기에 메틸 아이오딘화마그네슘 (THF 중 3M, 84 mL, 241 mmol)을 1시간에 걸쳐 적가하고, 내부 온도를 -10℃ 미만으로 유지하였다. 탁한 오렌지색 침전물이 반응물 첨가 동안 형성되었다. 혼합물을 1M 수성 HCl (250 mL) 및 분쇄 얼음을 천천히 부음으로써 반응을 켄칭하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 포화 수성, NaHCO3으로 염기성화시켰다. TBME (300 mL)를 첨가하고, 유기 층을 수집하였다. 수성 층을 TBME (2 x 300 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (300 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4 상에서)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 18.4 g (61% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 8.97 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.60 (s, 3H).
중간체 X: (S)-2-메틸-N-[(1R)-1-(5-메틸피라진-2-일)에틸]프로판-2-술핀아미드
Figure pct00405
1-(5-메틸피라진-2-일)에타논 (27.2 g, 200 mmol), (S)-tert-부틸술핀아미드 (24.24 g, 200 mmol) 및 티타늄(IV) 에톡시드 (102 g, 300 mmol; 33% TiO2 함유)를 THF (1000 mL) 중에서 80℃에서 1시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. TLC (EtOAc/아세톤 1:1)는 중간체 IX의 소모를 나타내었다. 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, L-셀렉트리드 (THF 중 1m, 200 mL, 200 mmol)를 60분에 걸쳐 적가하면서, 내부 온도를 -70℃ 미만으로 유지하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, MeOH (50 mL)의 적가에 의해 켄칭하고, 실온으로 가온하였다. 물 (100 mL)의 첨가 시 백색 침전물이 형성되었으며, 이를 여과에 의해 수집하고, TBME (2 L)로 세척하였다. 여과물의 수성 층을 분리하고, TBME (2 x 200 mL)로 세척하였다. 합한 유기부를 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4 상에서)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 건조 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, EtOAc 중 용리 0 - 60% 아세톤으로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 35.8 g (49% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 8.57 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 5.56 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.56 - 4.44 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.51 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.11 (s, 9H), 1.08 (s, 5H).
중간체 XI: (1R)-1-(5-메틸피라진-2-일)에탄아민 디히드로클로라이드
Figure pct00406
2-프로판올 (200 mL) 중 (S)-2-메틸-N-[(1R)-1-(5-메틸피라진-2-일)에틸]프로판-2-술핀아미드 (35 g, 63.7 mmol)의 용액에 0℃에서 2-프로판올 중 5M HCl (65 mL, 325 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하여, 침전물의 형성을 유발하였다. 1시간 동안 교반한 후, 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 뜨거운 TBME (200 mL)로부터의 재결정화로 표제 화합물 19.8 g (78% 수율)을 담갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.70 (s, 4H), 8.59 (s, 1H), 4.57 (dq, J = 12.2, 6.1 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 1.53 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
중간체 XII: 6-메틸피리다진-3-카르보니트릴
Figure pct00407
DMA (1250 mL) 중 3-클로로-6-메틸피리다진 (50 g, 389 mmol)의 용액을 질소 하에 10분 동안 탈기한 다음, 시안화아연 (II) (27.4 g, 233 mmol), 아연 분진 (1017 mg, 15.6 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2.DCM (12.7 g, 15.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM (1 L)으로 희석하고, 추가의 DCM으로 세척하면서 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 건조 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (TBME로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 34.9 g (75% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.85 (s, 3H).
중간체 XIII: 1-(6-메틸피리다진-3-일)에탄-1-온
Figure pct00408
TBME (1.2 L) 중 6-메틸피리다진-3-카르보니트릴 (23.8 g, 200 mmol)의 용액을 질소 하에 교반하고, -15℃로 냉각시켰다. 메틸 아이오딘화마그네슘 (Et2O 중 3M, 80 mL, 240 mmol)을 ~20분에 걸쳐 첨가하면서, 내부 온도를 -15℃ 미만으로 유지하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 교반한 후, 2M HCl (120 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 유기 층을 수집하고, 건조 (Na2SO4 상에서)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 황색 고체를 수득하였다. 수성 층을 NaHCO3을 사용하여 pH 8-9로 염기성화시키고, DCM (4 x 200 mL)으로 추출하고, 합한 유기부를 건조 (Na2SO4 상에서)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 두 배치를 합하여 표제 화합물 26.2 g (67% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 8.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.81 (s, 3H).
중간체 XIV: (S)-2-메틸-N-[(1R)-1-[6-메틸피리다진-3-일)에틸] 프로판-2-술핀아미드
Figure pct00409
건조 THF (600 mL) 중 1-(6-메틸피리다진-3-일)에탄-1-온 (26.2 g 조 물질, 19.90 g 순도 보정된 질량, 146.2 mmol) 및 티타늄(IV) 에톡시드 (61.3 mL, 292.3 mmol)의 교반 용액에 (S)-2-t-부틸술핀아미드 (17.71 g, 146.2 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 80℃에서 60분 동안 교반하였다. 용액을 -70℃로 냉각시키고, L-셀렉트리드 (THF 중 1M, 146.2 mL, 142 mmol)를 적가하는 동안, 내부 온도를 -72℃ 미만으로 유지하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 메탄올 (30 mL)의 느린 첨가에 의해 켄칭하고, 실온으로 가온되도록 하였다. 에틸 아세테이트 (800 mL) 및 물 (800 mL)을 첨가하여 침전을 유발하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트 (3 x 400 mL)로 세척하였다. 각각의 3 x ~400 mL EtOAc 여과물을 사용하여 수성 층을 역추출하였다. 합한 유기부를 건조 (Na2SO4 상에서)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 건조 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (EtOAc에 이어서 아세톤으로 용리시킴)에 의해 부분-정제하였다. 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (EtOAc 중 50% 아세톤으로 용리시킴)에 의해 재정제하여 표제 화합물 21.4 g (44% 수율)을 갈색 점성 오일로서 수득하였다.
1H NMR (250 MHz, 클로로포름-d): δ 7.40 [ppm] (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.84 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 3.71 (s, 1.3H), 2.70 (s, 3H), 1.68 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.22 (s, 6H), 1.20 (s, 9H).
중간체 XV: (1R)-1-(6-메틸피리다진-3-일)에탄-1-아민 히드로클로라이드
(S)-2-메틸-N-[(1R)-1-(6-메틸피리다진-3-일)에틸]프로판-2-술핀아미드 (21.3 g, 88.3 mmol)를 메탄올 (400 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨 후, 물 중 12M HCl (73.6 mL, 883 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 이소프로판올 (100 mL)로 2회 공비혼합하고, 따뜻한 이소프로판올 (100 mL)로 연화처리하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 11.8 g (55% 수율)을 회백색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 8.90 (s, 3H), 8.02 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.58 - 7.14 (m, 2H), 4.71 (dt, J = 12.4, 6.1 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 1.58 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
분석용 HPLC: 칼럼: 키랄팩 AD-H 25cm; 이동상: 90:10 헵탄: 에탄올 + 1% DEA; 유량: 1 ml/분; 검출: UV 254 nm.; 실행시간: 60분; Rt = 28.64분; 100% ee.
중간체 XVI: 1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]에타논
Figure pct00411
N2 하에 DMF (400 mL) 중 3-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리다진 (17.26 g, 94.6 mmol) 및 트리부틸(1-에톡시에테닐)스탄난 (38.3 mL, 113.5 mmol)의 탈기된 용액에 PdCl2(PPh3)2 (0.66 g, 0.95 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 디에틸 에테르 (800 mL)로 희석하고, 수성 KF 용액 (800 mL 물 중 KF 27 g)으로 처리하였다. 혼합물을 1시간 동안 격렬히 교반한 후, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 포화 NaHCO3 용액 (400 mL) 및 염수 (400 mL)로 세척하였다. 수성 상을 EtOAc (500 mL)로 재추출하고, 합한 유기부를 건조 (MgSO4 상에서)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 THF (400 mL) 중에 현탁시키고, 2M HCl (400mL)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반한 다음, 농축시켜 THF를 제거하고, DCM (3 x 500 mL)으로 추출하였다. 합한 유기부를 건조 (MgSO4 상에서)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 건조 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (DCM으로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 11.2 g (61% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ [ppm] 8.32 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H).
LCMS (분석 방법 A) Rt = 1.01분, MS (ESIpos): m/z = 190.9 (M+H)+.
중간체 XVII: (S)-2-메틸-N-[(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]에틸]프로판-2-술핀아미드
Figure pct00412
건조 THF (27.5 mL) 중 1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]에타논 (1.27 g, 6.68 mmol) 및 티타늄 (IV) 에톡시드 (2.80 mL, 13.36 mmol)의 교반 용액에 (S)-2-t-부틸술핀아미드 (0.81 g, 6.68 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 80℃에서 60분 동안 교반하였다. 반응물을 -70℃ 미만으로 냉각시키고, L-셀렉트리드 (1M, 6.7 mL)를 적가하면서, 내부 온도를 -68℃ 미만으로 유지하였다. 첨가가 완결된 후, 반응물을 이 온도에서 추가로 60분 동안 교반한 다음, 메탄올 (1.4 mL)에 이어서 EtOAc (40 mL) 및 물 (40 mL)의 적가로 켄칭하였다. 유기 층을 경사분리에 의해 수집하고, 고체 잔류물을 EtOAc (30 mL)와 함께 교반하였다. 유기 층을 경사분리에 의해 수집하고, 과정을 3회 반복하였다. 합한 유기부를 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 헵탄 (20 mL)으로 희석하고, 실리카 (5 g)상에서 증발시켰다. 물질을 건조 플래쉬 크로마토그래피 (TBME에 이어서 EtOAc에 이어서 아세톤으로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 1.09 g (51% 수율)을 회백색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ [ppm] = 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.01 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 1.75 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.23 (s, 9H).
중간체 XVIII: (1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]에탄아민 히드로클로라이드 (1:1)
Figure pct00413
0℃에서 메탄올 (12 mL) 중 (S)-2-메틸-N-[(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]에틸]프로판-2-술핀아미드 (998 mg, 3.38 mmol)의 용액에 진한 HCl (12 M, 2.8 mL, 883 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 이소프로판올 (2 x 30 mL)과 공비혼합하였다. 잔류물을 건조 아세톤으로 연화처리하고, 침전물을 진공 여과에 의해 수집하였다. 모액을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc로 연화처리하였다. 침전물을 진공 여과에 의해 수집하고, 배치를 합하여 표제 화합물 738 mg (89% 수율)을 회백색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 8.95 (s, 3H), 8.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.88 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 1.63 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
중간체 XIX: tert-부틸 [(2R)-1-(2-아세틸히드라지닐)-1-옥소프로판-2-일]카르바메이트
Figure pct00414
N-Boc-D-알라닌 (1 g, 5.29 mmol)을 DCM (15 mL) 중에 용해시켰다. EEDQ (1.3 g, 5.29 mmol)를 한번에 첨가하고, 이어서 아세트산 히드라지드 (0.47 g, 6.34 mmol)를 첨가하고, 용액을 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 바이오타지 이솔레라™ 크로마토그래피 (25 g 사전 패킹된 KP-SiO2 칼럼 상에서 헵탄 중 20 -100% 아세톤으로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 917.7 mg (71% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ [ppm] 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 5.06 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.30 (s, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.40 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
중간체 XX: tert-부틸 [(1R)-1-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)에틸]카르바메이트
Figure pct00415
tert-부틸 [(2R)-1-(2-아세틸히드라지닐)-1-옥소프로판-2-일]카르바메이트 (917.7 mg, 3.74 mmol)를 건조 THF (50 mL) 중에 용해시키고, 라웨슨 시약 (1.66 g, 4.12 mmol)을 한번에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 환류 하에 2시간 동안 가열하고, 밤새 실온으로 냉각되도록 하였다. 증발된 조 잔류물을 바이오타지 이솔레라™ 크로마토그래피 (25 g 사전 패킹된 이솔루트 실리카 겔 칼럼 상에서 헵탄 중 0 - 50% EtOAc로 용리시킴)에 의해 부분-정제하여 황색 검을 수득하였다. EtOAc (20 mL) 중에서 용해시키고, 탈색된 목탄 (2 x 4g)과 함께 10분 동안 교반함으로써 정제를 수행하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 876.6 mg (96% 수율)을 투명한 검으로서 수득하였으며, 이를 정치시켜 결정화하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d): δ 5.32 - 5.04 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 1.65 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H).
LCMS (분석 방법 A) Rt = 1.04분, MS (ESIpos): m/z = 244.0 (M+H)+.
중간체 XXI: (1R)-1-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)에탄아민 히드로클로라이드
Figure pct00416
MeOH (12 mL) 중 tert-부틸 [(1R)-1-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)에틸]카르바메이트 (876.6 mg, 3.6 mmol)의 0℃ 용액에 디옥산 중 4 M HCl (9 mL, 36.0 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 Et2O로부터 연화처리하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 진공 오븐에서 건조시켜 표제 화합물 565 mg (81% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (250 MHz, DMSO-d6): δ 7.21 (s, 3H), 4.77 - 4.63 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 1.51 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
분석용 HPLC: 칼럼: YMC Amy-C (150mm x 4.6mm, 5um); 이동상: 헵탄/에탄올 (1:1) (DEA를 개질제로서 첨가하였음); 유량: 1 ml/분; 검출: UV 254 nm.; 실행시간: 10분; Rt = 5.13분; 92.1% ee.
중간체 XXII: 2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카르브알데히드
Figure pct00417
N-메톡시-N-메틸-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카르복스아미드 (1 g, 4.25 mmol)를 무수 THF (25 mL) 중에 N2 하에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. 수소화알루미늄리튬 (THF 중 1M, 2.66 mL, 6.34 mmol)을 적가하고, 반응물을 30분 동안 교반하였다. 반응물을 물 (5 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. EtOAc (10 mL) 및 1M HCl (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 수성 층을 수집하고, EtOAc (10 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 건조 (MgSO4 상에서)시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 577.2 mg (77% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ [ppm] 10.26 (s, 1H), 9.35 (s, 2H).
중간체 XXIII: (R)-2-메틸-N-{(E)-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]메틸리덴}프로판-2-술핀아미드
Figure pct00418
DCE (10 mL) 중 2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카르브알데히드 (0.58 g, 3.28 mmol)의 용액에 (R)-(+)-2-메틸-2-프로판술핀아미드 (0.44 g, 3.60 mmol) 및 황산구리 (II) (1.05 g, 6.55 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, DCM으로 세척하면서 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 697.8 mg (76% 수율)을 갈색 검으로서 수득하였다.
1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ 9.30 (s, 2H), 8.73 (s, 1H), 1.30 (s, 9H).
중간체 XXIV: (R)-2-메틸-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]프로필}프로판-2-술핀아미드
Figure pct00419
-70℃에서 THF (10 mL) 중 (R)-2-메틸-N-{(E)-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]메틸리덴}프로판-2-술핀아미드 (697.8 mg, 2.5 mmol)의 용액에 에틸마그네슘 브로마이드 (THF 중 1M, 2.75 mL, 2.75 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl로 켄칭하고, 반응을 실온으로 가온되도록 하였다. 용액을 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하고, 합한 유기부를 건조 (MgSO4 상에서)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 바이오타지 이솔레라™ 크로마토그래피 (염기성 실리카 겔, 헵탄 중 0 - 60% EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 445.2 mg (52% 수율)을 황색 검으로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ [ppm] 8.87 (s, 2H), 4.42 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 2.12 (tt, J = 14.0, 7.3 Hz, 1H), 1.89 (dp, J = 14.7, 7.4 Hz, 1H), 1.24 (s, 10H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
LCMS (분석 방법 A) Rt = 1.19분, MS (ESIpos): m/z = 310 (M+H)+.
중간체 XXV: (1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]프로판-1-아민 히드로클로라이드
Figure pct00420
디에틸 에테르 (5 mL) 중 (R)-2-메틸-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]프로필}프로판-2-술핀아미드 (445.2 mg, 1.31 mmol)의 용액에 염산 (Et2O 중 2M), 3.3 mL, 6.6 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 진공 오븐에서 건조시켜 표제 화합물 283.0 mg (89% 수율)을 황색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (250 MHz, DMSO): δ [ppm] 9.26 (s, 2H), 8.81 (s, 3H), 4.45 (dd, J = 8.5, 6.4 Hz, 1H), 2.19 - 1.89 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
중간체 XXVI: (R)-2-메틸-N-{(1S)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}프로판-2-술핀아미드
Figure pct00421
THF (10 mL) 중 1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에타논 (331 mg, 1.74 mmol) 및 티타늄 (IV) 에톡시드 (0.73 mL, 3.5 mmol)의 교반 용액에 (R)-2-t-부틸술핀아미드 (211 mg, 1.74 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 80℃에서 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, L-셀렉트리드 (1.74 mL, THF 중 1M 용액)를 내부 온도를 -70℃ 미만으로 유지하면서 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 추가로 30분 동안 교반하였다. 반응물을 MeOH (1 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 실온으로 가온하였다. 물 (50 mL)에 이어서 EtOAc (100 mL)를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (2 x 50 mL)로 세척하면서 유리 섬유 여과지를 통해 여과하였다. 여과물을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 건조 (Na2SO4 상에서)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 바이오타지 이솔레라™ 크로마토그래피 (실리카 겔, EtOAc 중 0 - 10% MeOH로 용리시킴)에 이어서 TBME로부터의 연화처리로 정제하여 170 mg (28% 수율)을 회백색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ [ppm] = 8.88 (s, 2H), 4.75 (qd, J = 6.8, 3.6 Hz, 1H), 3.48 - 3.38 (m, 1H), 1.68 - 1.62 (m, 3H), 1.24 (s, 9H).
중간체 XXVII: (1S)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에탄아민 히드로클로라이드 (1:1)
Figure pct00422
(R)-2-메틸-N-[(1S)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸]프로판-2-술핀아미드 (0.17 g, 0.58 mmol)를 메탄올 (5 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 진한 수성 HCl (0.55 mL)을 적가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 수득된 황색 오일을 디에틸 에테르로 초음파처리하여 백색 고체를 수득하였으며, 이를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 0.107 g (82% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 9.25 (s, 2H), 8.79 (s, 3H), 4.67 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 1.63 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
분석용 HPLC: 칼럼: 키랄팩 AD-H 25cm; 이동상: 90:10 헵탄: 에탄올; 유량: 0.3ml/분; 검출: UV 254 nm.; 실행시간: 70분; Rt = 37.79분; 100% ee.
중간체 XXVIII: (1R)-1-(2-메틸피리미딘-5-일)에탄아민
Figure pct00423
중간체 XXVIII을 WO2008/130481 내의 기재에 따라 합성하였다.
중간체 XXXIX: 2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카르보니트릴
Figure pct00424
중간체 II (1 g, 5.2 mmol), 염화암모늄 (0.56, 10.4 mmol) 및 트리에틸아민 (1.45 mL, 10.4 mmol)을 1,4-디옥산 중에 현탁시켰다. T3P (EtOAc 중 50%, 7.3 mL, 12.5 mmol)를 첨가하고, 반응물을 100℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 T3P (EtOAc 중 50%, 3.65 mL, 6.25 mmol)로 재처리하고, 추가로 6시간 동안 가열하였다. 반응물을 염화암모늄 (0.56, 10.4 mmol) 및 트리에틸아민 (1.45 mL, 10.4 mmol)으로 재처리하고, 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 바이오타지 이솔레라™ 크로마토그래피 (실리카 겔, 헵탄-EtOAc, 1:0에서 1:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 642 mg (71% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (250 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 9.19 (s, 2H).
LCMS (분석 방법 A) Rt = 0.96분.
중간체 XL: 1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]메탄아민 히드로클로라이드
Figure pct00425
에탄올 (10 mL) 중 중간체 XXXIX (500 mg, 2.9 mmol)의 용액에 6 M 염산 (1 mL), Pd/C (10 %wt. 50 mg, 10 중량%)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 수소의 분위기 하에 3시간 동안 교반하였다. 촉매를 감압 하에 여과에 의해 제거하고, 고체를 MeOH로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 Et2O로 연화처리하여 표제 화합물 381.3 mg (50% 수율)을 회백색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (250 MHz, DMSO): δ [ppm] 9.22 (s, 2H), 8.71 (s, 3H), 4.22 (s, 2H), 19 wt% NH4Cl 함유.
중간체 XLI: 1-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]에타논
Figure pct00426
5-브로모-2-(트리플루오로메틸)피리딘 (10.0 g, 44.3 mmol), 물 (40 mL), DMF (120 mL), 탄산칼륨 (12.2 g, 88.5 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (621 mg, 2 mol%) 및 트리부틸(1-에톡시에테닐)스탄난 (19.2 g, 53.1 mmol)을 교반하고, 질소 하에 110℃로 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 디에틸 에테르 (120 mL)로 희석하고, KF (물 50 mL 중 12.8 g)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 1시간 동안 격렬히 교반한 후, 셀라이트?를 통해 여과하였다. 이어서, 유기 층을 포화 수성 NaHCO3에 이어서 염수로 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 THF (200 mL) 및 2M HCl (60 mL)에 녹이고, 반응을 주위 온도에서 40분 동안 교반하였다. 유기부를 감압 하에 제거하고, 수성 층을 DCM (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 바이오타지 이솔레라™ 크로마토그래피 (실리카 겔, 헵탄-EtOAc, 1:0에서 10:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 4.90 g (56% 수율)을 백색 결정질 고체로서 수득하였다.
1H NMR (250 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 9.25 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H).
LCMS (분석 방법 A) Rt = 1.15분, MS (ESIpos): m/z = 190.0 (M+H)+.
중간체 XLII: 2-메틸-N-[(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]에틸]프로판-2-술핀아미드
Figure pct00427
디에틸 에테르 (120 mL) 중 중간체 XLI (5.44 g, 28.8 mmol) 및 티타늄(IV) 에톡시드 (18.6 mL, 57.5 mmol)의 교반 용액에 (S)-2-t-부틸술핀아미드 (3.85 g, 31.6 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 질소 하에 환류 하에 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에 이어서 -78℃로 냉각시키고, 리튬 트리-s-부틸보로히드라이드 (THF 중 1M, 34.5 ml, 34.5 mmol)를 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 염수 (20 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 셀라이트?의 플러그를 통한 여과 전에 실온으로 가온되도록 하였다 (에틸 아세테이트로 세척함). 여과물을 염수 (40 mL)로 세척하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (40 mL)로 1회 추출하였다. 유기 층을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 Et2O로 연화처리하고, 고체를 진공 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 5.15 g (61% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 8.71 (d, J = 1.6, 1H), 7.83 (dd, J = 8.1, 2.0, 1H), 7.66 (d, J = 8.1, 1H), 4.70 (qd, J = 6.7, 2.6, 1H), 3.44 - 3.39 (m, 1H), 1.58 (d, J = 6.8, 3H), 1.21 (s, 9H).
LCMS (분석 방법 A) Rt = 1.13분, MS (ESIpos): m/z = 295.05 (M+H)+.
중간체 XLIII: (1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에탄아민 히드로클로라이드
Figure pct00428
빙조에서 0℃로 냉각된 2-프로판올 (20 mL) 중 중간체 XLII (5.15 g, 17.5 mmol)의 용액에 진한 HCl (5 mL, 60 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 20분 후 메탄올 (5 mL)을 첨가하여 용해도를 보조하였다. 반응물을 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 디에틸 에테르로 연화처리하고, 진공 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 3.28 g (83% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 8.68 (s, 1H), 7.79 (dd, J=8.1, 2.1, 1H), 7.64 (d, J=8.1, 1H), 4.88 (s, 2H), 1.48 (d, J=6.7, 3H), 1.41 (s, 9H).
중간체 XLIV: tert-부틸 {(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에틸}카르바메이트
Figure pct00429
DCM (40 mL) 중 중간체 XLIII의 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (2.91 g, 13.3 mmol) 및 트리에틸아민 (5.1 mL, 36.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 포화 NH4Cl 용액 (40 mL)으로 세척하였다. 수성 상을 DCM (2 x 40 mL)으로 재추출하고, 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 3.7 g (100% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 8.68 (s, 1H), 7.79 (dd, J=8.1, 2.1, 1H), 7.64 (d, J=8.1, 1H), 4.88 (s, 2H), 1.48 (d, J=6.7, 3H), 1.41 (s, 9H).
LCMS (분석 방법 A) Rt = 1.37분, MS (ESIpos): m/z = 290.95 (M+H)+.
중간체 XLVII: 에틸 (5-브로모피리미딘-2-일)(디플루오로)아세테이트
Figure pct00430
트리글림 (100 mL) 중 아연 분말 (9.6 g, 147.4 mmol)의 혼합물에 TMSBr (1.9 mL, 14.4 mmol)을 N2 하에 첨가하고, 반응물을 환류 하에 90분 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 브로모(디플루오로)아세테이트 (15.3 mL, 119.3 mmol)를 적가하고, 혼합물을 30분 동안 교반한 후, ~10℃로 냉각시켰다. DMA (100 mL) 중 5-브로모-2-아이오도-피리미딘 (10 g, 35.1 mmol)을 적가한 다음, 반응물을 실온으로 가온되도록 하였다. 브로민화구리 (I) (21.1 g, 147.4 mmol)를 40분에 걸쳐 적가한 다음, 반응물을 실온에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% NaCl (100 mL), 5M HCl (100 mL) 및 톨루엔 (200 mL)의 냉각된 혼합물에 천천히 붓고, 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 바이오타지 이솔레라™ 크로마토그래피 (실리카 겔, 헵탄-EtOAc, 1:0에서 7:3으로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 10.34 g (82% 수율, 78% 순도)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 8.92 (s, 2H), 4.41 (qd, J = 7.1, 3.4 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
LCMS (분석 방법 A) Rt = 1.10분, MS (ESIpos): m/z = 280.9 / 282.9 (M+H)+.
중간체 XLVIII: 에틸 (5-아세틸피리미딘-2-일)(디플루오로)아세테이트
Figure pct00431
N2 하에 건조 DMF (45 mL) 중 중간체 XLVII (4.5 g, 12.5 mmol) 및 트리부틸(1-에톡시에테닐)스탄난 (5.06 mL, 15.0 mmol)의 탈기된 용액에 PdCl2(PPh3)2 (88 mg, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르 (90 mL)로 희석하고, 수성 KF 용액 (90 ml 물 중 KF 7.26 mg)으로 처리하였다. 혼합물을 1시간 동안 격렬히 교반한 후, 유리 섬유 여과지를 통해 여과하였다. 여과물을 포화 NaHCO3 용액에 이어서 염수로 세척하였다. 수층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 THF (90 mL) 중에 현탁시키고, 1M HCl (90 mL)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 농축시켜 THF를 제거한 다음, DCM (3 x 90 mL)으로 추출하였다. 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 바이오타지 이솔레라™ 크로마토그래피 (실리카 겔, 헵탄-EtOAc, 3:2에서 1:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 1.37 g (45% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 9.32 (s, 2H), 4.41 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
LCMS (분석 방법 A) Rt = 1.01분, MS (ESIpos): m/z = 244.95 (M+H)+.
중간체 XLIX: 1-[2-(디플루오로메틸)피리미딘-5-일]에타논
Figure pct00432
DMF (20 mL) 중 중간체 XLVIII (1.05 g, 4.3 mmol), KF (1.25 g, 21.5 mmol) 및 물 (387.3 μL, 21.5 mmol)의 혼합물을 N2 하에 170℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 포화 NaHCO3 용액 (20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 Et2O (3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 바이오타지 이솔레라™ 크로마토그래피 (실리카 겔, 헵탄-EtOAc, 3:2로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 493 mg (67% 수율)을 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 정치시켜 결정화하였다.
1H NMR (250 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 9.33 (s, 2H), 6.71 (t, J = 54.2 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H).
LCMS (분석 방법 A) Rt = 0.69분, MS (ESIpos): m/z = 172.90 (M+H)+.
중간체 L: (S)-N-[(1R)-1-[2-(디플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드
Figure pct00433
Et2O (20 mL) 중 중간체 XLIX (492 mg, 2.86 mmol) 및 티타늄(IV) 에톡시드 (1.84 mL, 3.14 mmol)의 교반 용액에 (S)-2-t-부틸술핀아미드 (381 mg, 3.14 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 환류 하에 질소 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에 이어서 -78℃로 냉각시키고, L-셀렉트리드 (3.7 mL, THF 중 1M 용액)를 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 추가로 45분 동안 교반한 다음, 반응물을 염수 (5 mL)의 첨가에 의해 켄칭한 후, 실온으로 가온되도록 하였다. 현탁액을 EtOAc로 세척하면서 셀라이트?의 플러그를 통해 여과하였다. 여과물을 염수 (10 mL)로 세척하고, 수성 층을 EtOAc (2 x 10 mL)로 재추출하였다. 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 연화처리하여 표제 화합물 365.1 mg (45% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (250 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 8.84 (s, 2H), 6.67 (t, J = 54.5 Hz, 1H), 4.72 (qd, J = 6.7, 3.1 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 1.63 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.23 (s, 9H).
LCMS (분석 방법 A) Rt = 0.90분, MS (ESIpos): m/z = 277.95 (M+H)+.
중간체 LI: (1R)-1-[2-(디플루오로메틸)피리미딘-5-일]에탄아민 히드로클로라이드
Figure pct00434
중간체 L (982 mg, 3.54 mmol)을 에테르 중 1 M HCl (35 mL) 중에서 4시간 교반하여 백색 침전물을 형성하였다. 물질을 여과에 의해 수집하고, 진공 오븐에서 건조시켜 780 mg (90% 수율)을 황색 유리로서 수득하였다.
1H NMR (250 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 9.17 (s, 2H), 8.87 (s, 2H), 7.01 (t, J = 53.9 Hz, 1H), 4.68 - 4.55 (m, 1H), 1.62 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
중간체 LII: 1-[6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일]에타논
Figure pct00435
N2 하에 DMF (20 mL) 중 5-브로모-2-(디플루오로메틸)피리딘 (1 g, 4.81 mmol) 및 트리부틸(1-에톡시에테닐)스탄난 (1.95 mL, 5.77 mmol)의 탈기된 용액에 PdCl2(PPh3)2 (34 mg, 0.05 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르 (40 mL)로 희석하고, 수성 KF 용액 (40 mL 물 중 KF 1.4 g)으로 처리하였다. 혼합물을 1시간 동안 격렬히 교반한 후, 셀라이트?를 통해 여과하였다. 여과물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액에 이어서 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 THF (20 mL) 중에 현탁시키고, 2M HCl (20 mL)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 15분 동안 격렬히 교반한 후, 농축시켜 THF를 제거한 다음, DCM (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 바이오타지 이솔레라™ 크로마토그래피 (실리카 겔, 헵탄-EtOAc, 1:0에서 4:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 730 mg (87% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 9.20 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 54.6 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H).
LCMS (분석 방법 A) Rt = 0.94분, MS (ESIpos): m/z = 171.9 (M+H)+.
중간체 LIII: (S)-N-[(1R)-1-[6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일]에틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드
Figure pct00436
디에틸 에테르 (40 mL) 중 중간체 LII (725 mg, 4.19 mmol) 및 티타늄(IV) 에톡시드 (2.73 mL, 8.47 mmol)의 교반 용액에 (S)-2-t-부틸술핀아미드 (565 mg, 8.47 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 환류 하에 질소 하에 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 추가로 -78℃로 냉각시키고, L-셀렉트리드 (4.66 mL, THF 중 1M 용액)를 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 추가로 1시간 동안 교반한 다음, 염수 (25 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 실온으로 가온되도록 하였다. 현탁액을 에틸 아세테이트로 세척하면서 셀라이트?의 플러그를 통해 여과하였다. 여과물을 염수 (20 mL)로 세척하고, 수성 층을 EtOAc (30 mL)로 재추출하였다. 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 황색 고체를 디에틸 에테르로 연화처리하여 표제 화합물 525 mg (44% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 8.67 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 55.0 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.56 (m, 1H), 1.51 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.11 (s, 9H).
LCMS (분석 방법 A) Rt = 0.99분, MS (ESIpos): m/z = 276.95 (M+H)+.
중간체 LIV: (1R)-1-[6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일]에탄아민 히드로클로라이드
Figure pct00437
빙조에서 0℃로 냉각시킨 메탄올 (2 mL) 중 중간체 LIII (517 mg, 2.23 mmol)의 용액에 2-프로판올 중 5M HCl (1.87 mL, 9.35 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 디에틸 에테르로 연화처리하여 표제 화합물 450 mg (97% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 8.84 - 8.79 (m, 1H), 8.65 (s, 3H), 8.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 54.8 Hz, 1H), 4.57 (m, 1H), 1.57 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
중간체 LV: 메틸 (2R)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로파노에이트
Figure pct00438
물 (100 mL) 중 D-알라닌 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (5 g, 35.8 mmol) 및 탄산수소나트륨 (9.0 g, 107 mmol)의 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (11.7 g, 53.7 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (3 x 100 mL)으로 추출하고, 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 NMR은 미반응 디-tert-부틸 디카르보네이트의 많은 양을 나타내었고, 따라서 이 물질을 DCM (50 mL)에 녹이고, N,N-디메틸 에틸렌디아민 (5 mL)으로 처리하고, 30분 동안 교반하였다. 용액을 1M HCl (50 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 5.35 g (73% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 5.04 (s, 1H), 4.31 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.37 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
중간체 LVI: tert-부틸 [(2R)-1-히드라지노-1-옥소프로판-2-일]카르바메이트
Figure pct00439
에탄올 (140 mL) 중 중간체 LV (5.35 g, 26.3 mmol)의 용액에 히드라진 수화물 (19.8 mL)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 헵탄으로 연화처리하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 진공 오븐에서 건조시켜 표제 화합물 5.00 g (93% 수율)을 백색 결정질 분말로서 수득하였다.
1H NMR (250 MHz, DMSO): δ [ppm] 8.96 (s, 1H), 6.81 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.17 (s, 2H), 4.03 - 3.81 (m, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.14 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
중간체 LVII: tert-부틸 {(2R)-1-옥소-1-[2-(트리플루오로아세틸)히드라지노]프로판-2-일}카르바메이트
Figure pct00440
N2 하에 -45℃에서 MeCN (100 mL) 중 중간체 LVI (3.96 g, 19.5 mmol) 및 DIPEA (4.07 mL, 23.4 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 무수물 (3.03 mL, 21.4 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 서서히 가온하고, 30분 동안 추가로 교반하였다. 용매를 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 H2O (25 mL)와 EtOAc (25 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (25 mL)로 재추출하였다. 합한 유기 상을 H2O (30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리, 헵탄-EtOAc, 3:2로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 4.30 g (69% 수율)을 백색 고체 발포체로서 수득였다.
1H NMR (250 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 9.16 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.39 - 4.22 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.42 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
LCMS (분석 방법 A) Rt = 0.90분, MS (ESIpos): m/z = 321.95 (M+Na)+.
중간체 LVIII: tert-부틸 {(1R)-1-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]에틸}카르바메이트
Figure pct00441
중간체 LVII (1.25 g, 4.18 mmol)을 건조 THF (50 mL) 중에 용해시키고, 라웨슨 시약 (1.86 g, 4.6 mmol)을 한번에 첨가하였다. 이어서, 생성된 현탁액을 환류 하에 2시간 동안 가열한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 바이오타지 이솔레라™ 크로마토그래피 (사전 패킹된 KP-SiO2 칼럼 상에서 헵탄 중 10 - 25% EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, ~5 g 활성탄으로 탈색하였다 (1시간 동안 교반함). 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 0.63 g (51% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (250 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 5.30 - 5.21 (m, 1H), 5.17 (s, 1H), 1.74 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H).
LCMS (분석 방법 A) Rt = 1.18분, MS (ESIpos): m/z = 241.85 (M+H)+.
중간체 LIX: (1R)-1-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]에탄아민 히드로클로라이드
Figure pct00442
중간체 LVIII (571 mg, 1.92 mmol)을 염산, 1,4-디옥산 중 4M (4.5 mL, 16 mmol) 중에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 Et2O로 연화처리하여 표제 화합물 384 mg (86% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (250 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 9.03 (s, 3H), 5.20 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 1.71 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 1: 3-(시클로프로필메톡시)-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
Figure pct00443
DCM (2 mL) 중 중간체 5A (46 mg, 0.16 mmol), 중간체 VI (40.1 mg, 0.176 mmol), DIPEA (0.111 mL, 0.64 mmol) 및 DMAP (3.9 mg, 0.032 mmol)의 교반 용액에 실온에서 HATU (73.0 mg, 0.192 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (3 mL)로 세척하고, 수성 층을 DCM (2 x 3 mL)으로 재추출하였다. 합한 유기부를 건조 (MgSO4 상에서)시키고, 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 아세토니트릴로부터의 결정화에 의해 정제하여 표제 화합물 43.4 mg (59% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 8.93 (s, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.55 - 7.53 (m, 1H), 7.53 - 7.51 (m, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 1H), 6.62 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.36 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.71 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.36 - 1.22 (m, 1H), 0.71 - 0.63 (m, 2H), 0.37 (q, J = 4.9 Hz, 2H).
분석용 LC-MS (분석 방법 D) 99% @ Rt = 4.57, MH+ = 463.
실시예 2: 3-(시클로프로필메톡시)-N-[(6-메틸피리다진-3-일)메틸]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤즈아미드
Figure pct00444
실시예 1과 유사하게, 50 mg 중간체 5A를 22 mg (0.18 mmol) 1-(6-메틸피리다진-3-일)메탄아민과 반응시키고, 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 후속 정제하여 표제 화합물 38.2 mg (59% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 7.92 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.65 (m, J = 5.3 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 2.4, 1.5 Hz, 1H), 7.54 (d+s, J = 8.6 Hz, 2H), 7.47 (dd, J = 2.3, 1.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.95 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.54 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.36 - 1.28 (m, 1H), 0.72 - 0.66 (m, 2H), 0.40 (q, J = 4.7 Hz, 2H).
분석용 LC-MS (분석 방법 F): 98.5% @ Rt = 2.90, MH+ = 395.
실시예 3: 3-(시클로프로필메톡시)-N-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤즈아미드
Figure pct00445
DCM (1 mL) 중 소듐 3-(시클로프로필메톡시)-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤조에이트 (50 mg, 0.16 mmol), 1-(5-메틸피라진-2-일)메탄아민 (22 mg, 0.18 mmol) 및 DMAP (4 mg, 0.03 mmol)의 현탁액에 DIPEA (84 μL, 0.48mmol) 및 HATU (73 mg, 0.19 mmol)를 첨가하고, 반응물을 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (4 mL)으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 (2 x 2 mL), 염수 (2 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4 상에서)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 표제 화합물 36 mg (55% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 8.57 - 8.51 (m, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.87 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.58 - 7.55 (m, 1H), 7.50 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.44 - 7.41 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.76 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.91 (d, J =6.9 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.51 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 1.29 (dqt, J = 9.5, 7.1, 4.8 Hz, 1H), 0.69 - 0.64 (m, 2H), 0.37 (q, J = 4.8 Hz, 2H).
LCMS (분석 방법 F) Rt = 3.19분, MS (ESIpos) m/z = 395 (M+H)+.
실시예 4: 3-(시클로프로필메톡시)-N-[(1R)-1-(5-메틸피라진-2-일)에틸]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤즈아미드
Figure pct00446
DCM (1 mL) 중 소듐 3-(시클로프로필메톡시)-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤조에이트 (50 mg, 0.16 mmol), (1R)-1-(5-메틸피라진-2-일)에탄아민 히드로클로라이드 (30 mg, 0.18 mmol) 및 DMAP (4 mg, 0.03 mmol)의 현탁액에 DIPEA (84 μL, 0.48 mmol) 및 HATU (73 mg, 0.19 mmol)를 첨가하고, 반응물을 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (4 mL)으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 (2 x 2 mL), 염수 (2 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4 상에서)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 표제 화합물 43mg (63% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 8.52 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.86 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.58 - 7.53 (m, 1H), 7.50 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.43 - 7.38 (m, 1H), 7.31 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.42 (p, J =6.9 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.51 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 1.59 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.34 - 1.24 (m, 1H), 0.68 - 0.63 (m, 2H), 0.36 (q, J = 4.8 Hz, 2H).
LCMS (분석 방법 F) Rt = 3.42분, MS (ESIpos) m/z = 409 (M+H)+.
실시예 5: N-[1-(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)에틸]-3-(시클로프로필메톡시)-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤즈아미드
Figure pct00447
DCM (1 mL) 중 소듐 3-(시클로프로필메톡시)-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤조에이트 (47.5 mg, 0.15 mmol), 1-(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)에탄아민 히드로클로라이드 (35 mg, 0.17 mmol) 및 DMAP (4 mg, 0.03 mmol)의 현탁액에 DIPEA (80 μL, 0.46mmol) 및 HATU (70 mg, 0.18 mmol)를 첨가하고, 반응물을 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (4 mL)으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 (2 x 2 mL), 염수 (2 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4 상에서)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제한 다음, 디에틸에테르로 연화처리하여 표제 화합물 31 mg (59% 수율)을 2종의 거울상이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 8.39 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.90 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 2.4, 1.5 Hz, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 2H), 7.44 (dd, J = 2.4, 1.5 Hz, 1H), 5.76 (p, J =6.6 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.53 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.53 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 1.30 (td, J = 7.9, 4.0 Hz, 1H), 0.71 - 0.64 (m, 2H), 0.38 (q, J = 4.8 Hz, 2H).
LCMS (분석 방법 F) Rt = 4.18분, MS (ESIpos) m/z = 446 (M+H)+.
실시예 6: N-[1-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)에틸]-3-(시클로프로필메톡시)-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤즈아미드
Figure pct00448
DCM (1 mL) 중 소듐 3-(시클로프로필메톡시)-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤조에이트 (47.5 mg, 0.15 mmol), 1-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)에탄아민 히드로클로라이드 (35 mg, 0.17 mmol) 및 DMAP (4 mg, 0.03 mmol)의 현탁액에 DIPEA (80 μL, 0.46mmol) 및 HATU (70 mg, 0.17 mmol)를 첨가하고, 반응물을 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (4 mL)으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 (2 x 2 mL), 염수 (2 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4 상에서)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제한 다음, 아세토니트릴로 연화처리하여 표제 화합물 30 mg (43% 수율)을 2종의 거울상이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 8.38 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.89 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 2.4, 1.5 Hz, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 2.4, 1.5 Hz, 1H), 5.70 -5.62 (m, 1H), 3.93 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.53 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.55 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.31 (ddd, J = 12.8, 8.0, 5.3 Hz, 1H), 0.70 - 0.64 (m, 2H), 0.38 (q, J = 4.7 Hz, 2H).
LCMS (분석 방법 F) Rt = 4.19분, MS (ESIpos) m/z = 446 (M+H)+.
실시예 7: 3-(시클로프로필메톡시)-N-[(1R)-1-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)에틸]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤즈아미드
Figure pct00449
DCM (2 mL) 중 3-(시클로프로필메톡시)-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤조산 (58 mg, 0.2 mmol), (1R)-1-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)에탄아민 히드로클로라이드 (43 mg, 0.24 mmol) 및 DIPEA (0.174 mL, 1.0 mmol)의 용액에 T3P (0.23 mL, 0.4 mmol, EtOAc 중 50% 용액)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2M NaOH (2 mL)로 세척하고, 수성 층을 추가로 DCM (2 x 2 mL)으로 추출하였다. 합한 유기부를 건조 (MgSO4 상에서)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 물질을 Et2O로부터 연화처리하여 표제 화합물 46.8 mg (54% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 7.84 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 2.4, 1.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 2.3, 1.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.68 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.52 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.79 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.35 - 1.24 (m, 1H), 0.70 - 0.63 (m, 2H), 0.37 (q, J = 4.7 Hz, 2H).
LCMS (분석 방법 F) Rt = 3.33분, MS (ESIpos): m/z = 415 (M+H)+.
실시예 8: 3-(시클로프로필메톡시)-N-[(1R)-1-(6-메틸피리다진-3-일)에틸]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤즈아미드
Figure pct00450
DCM (2 mL) 중 3-(시클로프로필메톡시)-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤조산 (46 mg, 0.16 mmol), (1R)-1-(6-메틸피리다진-3-일)에탄아민 히드로클로라이드 (30.6 mg, 0.18 mmol), DIPEA (0.11 mL, 0.64 mmol) 및 DMAP (3.9 mg, 0.032 mmol)의 용액에 HATU (73.0 mg, 0.19 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (3 mL)로 희석하고, 수성 층을 DCM (2 x 3 mL)으로 재추출하였다. 합한 유기부를 건조 (MgSO4 상에서)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제한 다음, Et2O로부터 연화처리하여 표제 화합물 29.7 mg (45% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 7.90 - 7.86 (m, 1H), 7.73 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.60 - 7.57 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.44 - 7.42 (m, 1H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.46 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 1.68 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.35 - 1.23 (m, 1H), 0.71 - 0.61 (m, 2H), 0.37 (q, J = 4.8 Hz, 2H).
LCMS (분석 방법 D) Rt = 3.96분, MS (ESIpos) m/z = 409 (M+H)+.
실시예 9: 3-(시클로프로필메톡시)-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]에틸}벤즈아미드
Figure pct00451
DCM (1 mL) 중 3-(시클로프로필메톡시)-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤조산 (60 mg, 0.21 mmol), (1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]에탄아민 히드로클로라이드 (51 mg, 0.22 mmol) 및 DIPEA (144 μL, 0.83 mmol)의 용액에 HATU (95 mg, 0.25 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (1 mL)으로 희석하고, 물 (2 x 2 mL)로 세척하였다. 수성 상을 DCM (2 mL)으로 재추출하고, 합한 유기부를 건조 (Na2SO4 상에서)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 표제 화합물 61.2 mg (64% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 7.88 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.59 - 7.54 (m, 1H), 7.51 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 2H), 5.60 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.52 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.00 (s, 1H), 1.76 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.29 (dtd, J = 14.7, 7.4, 6.8, 4.7 Hz, 1H), 0.70 - 0.61 (m, 2H), 0.37 (q, J = 4.8 Hz, 2H).
LCMS (분석 방법 F) Rt = 3.84분, MS (ESIpos) m/z = 463 (M+H)+.
실시예 10: 3-(시클로프로필메톡시)-N-[(1R)-1-(2-메틸피리미딘-5-일)에틸]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤즈아미드
Figure pct00452
DCM (1 mL) 중 소듐 3-(시클로프로필메톡시)-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤조에이트 (50 mg, 0.16 mmol), (1R)-1-(2-메틸피리미딘-5-일)에탄아민 (24 mg, 0.18 mmol) 및 DMAP (4 mg, 0.03 mmol)의 현탁액에 DIPEA (85 μL, 0.48mmol) 및 HATU (73 mg, 0.19 mmol)를 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (4 mL)으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 (2x 2 mL), 염수 (2 mL)로 세척하고, 유기 상을 건조 (MgSO4 상에서)시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 37.4 mg (56% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ [ppm] = 8.69 (s, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 2.3, 1.6 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.30 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.53 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.66 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.34 - 1.24 (m, 1H), 0.69 - 0.62 (m, 2H), 0.39 - 0.33 (m, 2H).
LCMS (분석 방법 F) Rt = 3.17분, MS (ESIpos) m/z = 409 (M+H)+.
실시예 11: 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
Figure pct00453
DCM (100 mL) 중 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤조산, 즉 중간체 5B (6.8 g, 22.3 mmol), 중간체 VI (6.8 g, 26.7 mmol) 및 DIPEA (15.5 mL, 89.1 mmol)의 용액에 T3P (19.5 mL, 33.4 mmol, EtOAc 중 50%)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1M NaOH (100 mL)로 세척하고, 수성 층을 DCM (2 x 50 mL)으로 재추출하였다. 합한 유기부를 건조 (MgSO4 상에서)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 Et2O로 연화처리하여 표제 화합물 7.51 g (70% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 8.93 (s, 2H), 7.85 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.53 - 7.52 (m, 1H), 7.51 (dd, J = 2.4, 1.5 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 2.4, 1.6 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.36 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 5.08 - 5.03 (m, 1H), 4.05 - 3.97 (m, 3H), 3.91 (td, J = 8.4, 4.3 Hz, 1H), 2.54 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.27 (dtd, J = 14.4, 8.4, 6.1 Hz, 1H), 2.20 - 2.12 (m, 1H), 1.72 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
LCMS (분석 방법 D) Rt = 4.16분, MS (ESIpos) m/z = 479 (M+H)+.
실시예 12: N-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드
Figure pct00454
DCM (1 mL) 중 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤조산 (40 mg, 0.13 mmol), 1-(5-메틸피라진-2-일)메탄아민 디히드로클로라이드 (30.8 mg, 0.16 mmol) 및 DIPEA (91 μL, 0.52 mmol)의 용액에 HATU (74.7 mg, 0.20 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (1 mL)으로 희석하고, 물 (2 x 1 mL)로 세척하고, 건조 (소수성 프릿 상에서)시키고, 진공 하에 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 조 물질을 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 표제 화합물 35.1 mg (65% 수율)을 황색 검으로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 8.58 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 2.3, 1.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 2.2, 1.5 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 5.10 (ddt, J = 5.9, 4.0, 2.0 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.11 - 3.98 (m, 3H), 3.94 (td, J = 8.4, 4.3 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.55 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.36 - 2.26 (m, 1H), 2.24 - 2.14 (m, 1H).
LCMS (분석 방법 D) Rt = 3.66분, MS (ESIpos) m/z = 411 (M+H)+.
실시예 13: N-[1-(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드
Figure pct00455
중간체 5B (70 mg, 0.23 mmol), (+/-) 1-(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)에탄아민 (44 mg, 0.25 mmol), DIPEA (119 mg, 0.92 mmol) 및 HATU (123 mg, 0.32 mmol)를 DMF (3.1 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 완전한 전환일 때까지 실온에서 교반하고, 증발 건조시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (방법 1, rt: 1.27분)에 의해 정제하여 표제 화합물 65 mg (60% 수율)을 2종의 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.49 (d, J=6.84 Hz, 3 H) 1.95 - 2.05 (m, 1 H) 2.25 (d, J=7.86 Hz, 1 H) 3.73 - 3.95 (m, 4 H) 5.15 - 5.24 (m, 1 H) 5.54 (t, J=6.97 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=1.52 Hz, 2 H) 7.64 (d, J=1.27 Hz, 1 H) 7.93 (q, J=1.27 Hz, 1 H) 8.09 (dd, J=8.49, 2.66 Hz, 1 H) 8.58 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 9.08 (d, J=7.35 Hz, 1 H).
실시예 14: N-[1-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드
Figure pct00456
중간체 5B (74 mg, 0.24 mmol), (+/-) 1-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)에탄아민 (47 mg, 0.27 mmol), DIPEA (126 mg, 0.97 mmol) 및 HATU (130 mg, 0.34 mmol)를 DMF (3.2 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 완전한 전환일 때까지 실온에서 교반하고, 증발 건조시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (방법 1, rt: 1.27분)에 의해 정제하여 표제 화합물 65 mg (57% 수율)을 2종의 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.51 (d, J=7.10 Hz, 3 H) 1.94 - 2.05 (m, 1 H) 2.19 - 2.31 (m, 1 H) 3.73 - 3.95 (m, 4 H) 5.15 - 5.24 (m, 1 H) 5.42 (t, J=6.97 Hz, 1 H) 7.47 - 7.54 (m, 2 H) 7.64 (d, J=1.27 Hz, 1 H) 7.90 - 7.96 (m, 1 H) 8.06 (dd, J=10.01, 1.90 Hz, 1 H) 8.49 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 9.10 (d, J=7.10 Hz, 1 H).
실시예 15
N-[(1R)-1-(5-클로로피리딘-2-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드
Figure pct00457
중간체 5B (80 mg, 0.26 mmol), (1R)-1-(5-클로로피리딘-2-일)에탄아민 히드로클로라이드 (56 mg, 0.29 mmol), DIPEA (135 mg, 1.05 mmol) 및 HATU (139 mg, 0.37 mmol)를 DMF (3.5 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 완전한 전환일 때까지 실온에서 교반하고, 증발 건조시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (방법 1, rt: 1.21분)에 의해 정제하여 표제 화합물 60 mg (51% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.52 (d, J=7.16 Hz, 3 H) 1.94 - 2.06 (m, 1 H) 2.26 (d, J=7.72 Hz, 1 H) 3.75 - 3.95 (m, 4 H) 5.15 - 5.26 (m, 2 H) 7.46 (d, J=8.48 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=1.13 Hz, 2 H) 7.65 (d, J=1.32 Hz, 1 H) 7.90 (dd, J=8.48, 2.64 Hz, 1 H) 7.93 - 7.98 (m, 1 H) 8.58 (d, J=2.07 Hz, 1 H) 9.08 (d, J=7.54 Hz, 1 H).
실시예 16: N-[(1R)-1-(5-메틸피라진-2-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드
Figure pct00458
중간체 5B (80 mg, 0.26 mmol), (1R)-1-(5-메틸피라진-2-일)에탄아민 (40 mg, 0.29 mmol), DIPEA (135 mg, 1.05 mmol) 및 HATU (139 mg, 0.37 mmol)를 DMF (3.5 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 완전한 전환일 때까지 실온에서 교반하고, 증발 건조시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (방법 1, rt: 1.04분)에 의해 정제하여 표제 화합물 40 mg (35% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.54 (d, J=7.07 Hz, 3 H) 1.96 - 2.05 (m, 1 H) 2.20 - 2.31 (m, 1 H) 2.47 (s, 3 H) 3.75 - 3.94 (m, 4 H) 5.18 - 5.26 (m, 2 H) 7.52 (d, J=1.26 Hz, 2 H) 7.64 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 7.94 (t, J=1.39 Hz, 1 H) 8.48 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 8.56 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 9.08 (d, J=7.58 Hz, 1 H).
실시예 17: N-[(6-메틸피리다진-3-일)메틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드
Figure pct00459
중간체 5B (77 mg, 0.25 mmol), 1-(6-메틸피리다진-3-일)메탄아민 (34 mg, 0.28 mmol), DIPEA (130 mg, 1.0 mmol) 및 HATU (133 mg, 0.35 mmol)를 DMF (3.3 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 완전한 전환일 때까지 실온에서 교반하고, 증발 건조시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (방법 1, rt: 0.91분)에 의해 정제하여 표제 화합물 50 mg (48% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 2.02 (d, J=6.84 Hz, 1 H) 2.26 (dd, J=13.43, 6.08 Hz, 1 H) 2.60 (s, 3 H) 3.73 - 3.95 (m, 4 H) 4.73 (d, J=5.83 Hz, 2 H) 5.14 - 5.23 (m, 1 H) 7.48 - 7.57 (m, 4 H) 7.64 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 7.98 (t, J=1.39 Hz, 1 H) 9.39 (t, J=5.83 Hz, 1 H).
실시예 18: N-[(1R)-1-(6-메틸피리다진-3-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드
Figure pct00460
중간체 5B (69 mg, 0.23 mmol), 중간체 XV (43 mg, 0.25 mmol), DIPEA (117 mg, 0.9 mmol) 및 HATU (120 mg, 0.32 mmol)를 DMF (3 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 완전한 전환일 때까지 실온에서 교반하고, 증발 건조시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (방법 1, rt: 0.95분)에 의해 정제하여 표제 화합물 30 mg (31% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.58 (d, J=7.10 Hz, 3 H) 2.01 (d, J=6.59 Hz, 1 H) 2.20 - 2.31 (m, 1 H) 2.59 (s, 3 H) 3.74 - 3.95 (m, 4 H) 5.15 - 5.25 (m, 1 H) 5.36 (t, J=7.22 Hz, 1 H) 7.49 - 7.56 (m, 3 H) 7.56 - 7.67 (m, 2 H) 7.95 (t, J=1.39 Hz, 1 H) 9.14 (d, J=7.35 Hz, 1 H).
실시예 19: 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]에틸}벤즈아미드
Figure pct00461
DCM (1 mL) 중 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤조산 (50 mg, 0.16 mmol), (1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]에탄아민 히드로클로라이드 (48 mg, 0.21 mmol) 및 DIPEA (113 μL, 0.65 mmol)의 용액에 HATU (74 mg, 0.20 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, DCM (1 mL)으로 희석하고, 물 (2 x 2 mL)로 세척하였다. 수성 상을 DCM (2 mL)으로 재추출하고, 합한 유기부를 건조 (Na2SO4 상에서)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 표제 화합물 39.5 mg (51% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] = 7.88 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 2.4, 1.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 7.37 (dd, J = 2.3, 1.5 Hz, 1H), 5.60 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 5.06 (ddt, J = 6.1, 4.0, 1.8 Hz, 1H), 4.06 - 3.95 (m, 3H), 3.91 (td, J = 8.4, 4.2 Hz, 1H), 2.52 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.26 (dtd, J = 14.4, 8.4, 6.1 Hz, 1H), 2.20 - 2.11 (m, 1H), 1.76 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
LCMS (분석 방법 F) Rt = 3.32분, MS (ESIpos) m/z = 479 (M+H)+.
실시예 20: N-[(1R)-1-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드
Figure pct00462
DCM (2 mL) 중 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤조산 (61 mg, 0.2 mmol), (1R)-1-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)에탄아민 히드로클로라이드 (43 mg, 0.24 mmol) 및 DIPEA (0.174 mL, 1.0 mmol)의 용액에 T3P (0.23 mL, 0.4 mmol, EtOAc 중 50%)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2M NaOH (2 mL)로 세척하고, 수성 층을 추가로 DCM (2 x 2 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조 (MgSO4 상에서)시키고, 증발시키고, 생성된 물질을 Et2O로부터 연화처리하여 표제 화합물 42.0 mg (49% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] = 7.85 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 2.4, 1.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 2.4, 1.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.69 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 5.08 (td, J = 4.2, 2.1 Hz, 1H), 4.07 - 3.97 (m, 3H), 3.92 (td, J = 8.4, 4.2 Hz, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.53 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.28 (dtd, J = 14.4, 8.4, 6.1 Hz, 1H), 2.22 - 2.14 (m, 1H), 1.80 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
LCMS (분석 방법 F) Rt = 2.72분, MS (ESIpos): m/z = 431 (M+H)+.
실시예 21: 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]-N-{[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]메틸}벤즈아미드
Figure pct00463
DCM (1 mL) 중 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤조산 (40 mg, 0.13 mmol), 1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]메탄아민 모노히드로클로라이드 (31 mg, 0.14 mmol) 및 DIPEA (68 μL, 0.52 mmol)의 용액에 T3P (EtOAc 중 50% 용액, 117 μL, 0.20 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (1 mL)으로 희석하고, 물 (1 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4 상에서)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 표제 화합물 13 mg (21% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ [ppm] = 7.88 (s, 1H), 7.82 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.76 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 5.04 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 4.04 - 3.95 (m, 3H), 3.90 (td, J = 8.4, 4.2 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.30 - 2.20 (m, 1H), 2.19 - 2.10 (m, 1H).
LCMS (분석 방법 D) Rt = 4.05, m/z = 465 (M+H)+.
실시예 22: 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]프로필}벤즈아미드
Figure pct00464
DCM (2 mL) 중 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤조산 (61 mg, 0.2 mmol), (1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]프로판-1-아민 히드로클로라이드 (58 mg, 0.24 mmol) 및 DIPEA (0.174 mL, 1.0 mmol)의 용액에 T3P (0.23 mL, 0.4 mmol, EtOAc 중 50%)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액 (2 mL)으로 세척하고, 수성 층을 추가로 DCM (2 x 2 mL)으로 추출하였다. 합한 유기부를 건조 (MgSO4 상에서)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하고, 아세토니트릴/물로부터 동결건조시켜 표제 화합물 70.6 mg (72% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 8.91 (s, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.53 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 2.3, 1.4 Hz, 1H), 7.36 - 7.34 (m, 1H), 6.62 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.10 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.04 - 3.98 (m, 3H), 3.91 (td, J = 8.4, 4.3 Hz, 1H), 2.54 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 2.32 - 2.23 (m, 1H), 2.20 - 2.11 (m, 1H), 2.10 - 1.96 (m, 2H), 1.08 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
LCMS (분석 방법 F) Rt = 3.60분, MS (ESIpos): m/z = 493.3(M+H)+.
실시예 23
N-[(1R)-1-(2-메틸피리미딘-5-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드
Figure pct00465
중간체 5B (70 mg, 0.23 mmol), (1R)-1-(2-메틸피리미딘-5-일)에탄아민 디히드로클로라이드 (53 mg, 0.25 mmol), DIPEA (119 mg, 0.92 mmol) 및 HATU (122 mg, 0.32 mmol)를 DMF (3.05 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 완전한 전환일 때까지 실온에서 교반하고, 증발 건조시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (방법 1, rt: 0.97분)에 의해 정제하여 표제 화합물 45 mg (45% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.54 (d, J=7.07 Hz, 3 H) 1.96 - 2.05 (m, 1 H) 2.25 (s, 1 H) 2.59 (s, 3 H) 3.74 - 3.95 (m, 4 H) 5.12 - 5.23 (m, 2 H) 7.48 (dd, J=2.27, 1.52 Hz, 1 H) 7.50 - 7.53 (m, 1 H) 7.64 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 7.91 (t, J=1.52 Hz, 1 H) 8.72 (s, 2 H) 9.04 (d, J=7.58 Hz, 1 H).
실시예 24: N-[(1R)-1-(6-메틸피리딘-3-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드
Figure pct00466
DCM (2 mL) 중 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤조산 (61mg, 0.2 mmol), (1R)-1-(6-메틸피리딘-3-일)에탄아민 (33 mg, 0.24 mmol) 및 DIPEA (0.17 mL, 1.0 mmol)의 용액에 T3P (0.23 mL, 0.4 mmol, EtOAc 중 50%)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2M NaOH (2 mL)로 세척하고, 수성 층을 추가로 DCM (2 x 2 mL)으로 추출하였다. 합한 유기부를 건조 (MgSO4 상에서)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 물질을 Et2O로부터 연화처리하여 표제 화합물 50.7 mg (60% 수율)을 회백색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] = 8.55 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 2.4, 1.5 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 2.3, 1.5 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.32 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 5.09 - 5.03 (m, 1H), 4.06 - 3.96 (m, 3H), 3.91 (td, J = 8.4, 4.3 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.53 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.32 - 2.22 (m, 1H), 2.19 - 2.12 (m, 1H), 1.63 (d, J = 7.0 Hz, 4H).
LCMS (분석 방법 D) Rt = 3.06, MS (ESIpos) m/z = 424 (M+H)+.
실시예 25: N-[(1R)-1-(6-메틸피리다진-3-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드
Figure pct00467
중간체 5C (240 mg, 0.79 mmol), 중간체 XV (191 mg, 1.1 mmol), TEA (0.22 mL, 1.57 mmol) 및 HATU (329 mg, 0.87 mmol)를 DMF (12 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 완전한 전환일 때까지 실온에서 교반하고, 증발 건조시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (시스템: 래보마틱 배리오 2000, HPLC 펌프 HD-3000; 칼럼: 크로마텍스 C18 10μm 125x30 mm; 유량: 150 ml/분; 용매: 아세토니트릴/ 물; A= 85%, B= 15%에서 A= 0%, B= 100%; rt: 6.26 - 6.77분)에 의해 정제하여 표제 화합물 150 mg (44% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.59 (d, J=7.07 Hz, 3 H) 1.96 - 2.07 (m, 1 H) 2.20 - 2.31 (m, 1 H) 2.59 (s, 3 H) 3.75 - 3.95 (m, 4 H) 5.17 - 5.24 (m, 1 H) 5.37 (t, J=7.20 Hz, 1 H) 7.50 - 7.56 (m, 3 H) 7.57 - 7.62 (m, 1 H) 7.64 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 7.95 (t, J=1.39 Hz, 1 H) 9.13 (d, J=7.58 Hz, 1 H).
실시예 26: 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
Figure pct00468
중간체 5C (230 mg, 0.75 mmol), (1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에탄-1-아민 디히드로클로라이드 (239 mg, 0.9 mmol), TEA (0.42 mL, 3.01 mmol) 및 HATU (430 mg, 1.13 mmol)를 DMF (6.9 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 완전한 전환일 때까지 실온에서 교반하고, 증발 건조시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (시스템: 래보마틱 배리오 2000, HPLC 펌프 HD-3000; 칼럼: 크로마텍스 C18 10μm 125x30 mm; 유량: 150 ml/분; 용매: 아세토니트릴/ 물; A= 70%, B= 30%에서 A= 0%, B= 100%; rt: 6.46-7.42분)에 의해 정제하여 표제 화합물 205 mg (57% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.61 (d, J=7.16 Hz, 3 H) 2.02 (d, J=6.03 Hz, 1 H) 2.19 - 2.33 (m, 1 H) 3.74 - 3.96 (m, 4 H) 5.15 - 5.36 (m, 2 H) 7.47 - 7.55 (m, 2 H) 7.65 (d, J=1.13 Hz, 1 H) 7.93 (s, 1 H) 9.09 - 9.20 (m, 3 H).
실시예 27: N-[(1R)-1-(5-클로로피리딘-2-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드
Figure pct00469
중간체 5C (120 mg, 0.39 mmol), (1R)-1-(5-클로로피리딘-2-일)에탄아민 히드로클로라이드 (106 mg, 0.55 mmol), TEA (0.16 mL, 1.18 mmol) 및 HATU (164 mg, 0.43 mmol)를 DMF (4.3 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 완전한 전환일 때까지 60℃에서 교반하고, 증발 건조시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (방법 1, rt: 1.22분)에 의해 정제하여 표제 화합물 100 mg (57% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.53 (d, J=7.10 Hz, 3 H) 1.97 - 2.07 (m, 1 H) 2.20 - 2.32 (m, 1 H) 3.76 - 3.95 (m, 4 H) 5.14 - 5.26 (m, 2 H) 7.47 (d, J=8.36 Hz, 1 H) 7.51 - 7.56 (m, 2 H) 7.65 (d, J=1.27 Hz, 1 H) 7.91 (dd, J=8.62, 2.53 Hz, 1 H) 7.96 (t, J=1.39 Hz, 1 H) 8.58 (d, J=2.03 Hz, 1 H) 9.08 (d, J=7.60 Hz, 1 H).
실시예 28: N-[(1R)-1-(5-메틸피리딘-2-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드
Figure pct00470
중간체 5C (120 mg, 0.39 mmol), (1R)-1-(5-메틸피리딘-2-일)에탄아민 히드로클로라이드 (95 mg, 0.55 mmol), TEA (0.08 mL, 0.59 mmol) 및 HATU (164 mg, 0.43 mmol)를 DMF (3.9 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 완전한 전환일 때까지 실온에서 교반하고, 증발 건조시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (방법 2, rt: 1.15분)에 의해 정제하여 표제 화합물 93 mg (56% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.50 (d, J=7.10 Hz, 3 H) 1.96 - 2.07 (m, 1 H) 2.20 - 2.31 (m, 4 H) 3.75 - 3.95 (m, 4 H) 5.12 - 5.24 (m, 2 H) 7.30 (d, J=7.86 Hz, 1 H) 7.49 - 7.54 (m, 2 H) 7.55 - 7.60 (m, 1 H) 7.64 (d, J=1.27 Hz, 1 H) 7.95 (t, J=1.39 Hz, 1 H) 8.33 - 8.40 (m, 1 H) 9.00 (d, J=7.86 Hz, 1 H).
실시예 29: N-[(1R)-1-(5-메틸피라진-2-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드
Figure pct00471
중간체 5C (120 mg, 0.39 mmol), ((1R)-1-(5-메틸피라진-2-일)에탄아민 디히드로클로라이드 (116 mg, 0.55 mmol), TEA (0.16 mL, 1.18 mmol) 및 HATU (164 mg, 0.43 mmol)를 DMF (4.3 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 완전한 전환일 때까지 실온에서 교반하고, 증발 건조시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (방법 2, rt: 1.04분)에 의해 정제하여 표제 화합물 50 mg (30% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.54 (d, J=7.10 Hz, 3 H) 1.97 - 2.06 (m, 1 H) 2.25 (s, 1 H) 2.47 (s, 3 H) 3.75 - 3.94 (m, 4 H) 5.17 - 5.28 (m, 2 H) 7.49 - 7.54 (m, 2 H) 7.64 (d, J=1.27 Hz, 1 H) 7.94 (t, J=1.52 Hz, 1 H) 8.49 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 8.56 (d, J=1.27 Hz, 1 H) 9.09 (d, J=7.35 Hz, 1 H).
실시예 7에 대해 기재된 절차와 유사하게 하기 실시예는 적절한 카르복실산 및 아민을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다.
Figure pct00472
실시예 1에 대해 기재된 절차와 유사하게 하기 실시예는 적절한 카르복실산 및 아민을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다.
Figure pct00473
Figure pct00474
Figure pct00475
Figure pct00476
Figure pct00477
실시예 7에 대해 기재된 절차와 유사하게 하기 실시예는 적절한 카르복실산 및 아민을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다.
Figure pct00478
실시예 42: N-[(1R)-1-(5-메틸피라진-2-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(옥세탄-3-일옥시)벤즈아미드
Figure pct00479
중간체 5F (81 mg, 0.28 mmol), (1R)-1-(5-메틸피라진-2-일)에탄아민 (44 mg, 0.32 mmol), DIPEA (144 mg, 1.11 mmol) 및 HATU (148 mg, 0.39 mmol)를 DMF (3.7 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 완전한 전환일 때까지 실온에서 교반하고, 증발 건조시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (방법 1, rt: 1.00분)에 의해 정제하여 표제 화합물 20 mg (18% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.54 (d, J=7.07 Hz, 3 H) 2.48 (s, 3 H) 4.55 - 4.63 (m, 2 H) 4.95 (t, J=6.95 Hz, 2 H) 5.23 (s, 1 H) 5.46 (s, 1 H) 7.37 (t, J=1.52 Hz, 2 H) 7.65 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 7.98 (t, J=1.39 Hz, 1 H) 8.49 (d, J=0.76 Hz, 1 H) 8.56 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 9.10 (d, J=7.33 Hz, 1 H).
실시예 43: N-[(1R)-1-(2-메틸피리미딘-5-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(옥세탄-3-일옥시)벤즈아미드
Figure pct00480
중간체 5F (73 mg, 0.25 mmol), (1R)-1-(2-메틸피리미딘-5-일)에탄아민 디히드로클로라이드 (58 mg, 0.28 mmol), DIPEA (0.17 ml, 1.0 mmol) 및 HATU (133 mg, 0.35 mmol)를 DMF (3.3 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 완전한 전환일 때까지 실온에서 교반하고, 증발 건조시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (방법 1, rt: 0.93분)에 의해 정제하여 표제 화합물 48 mg (47% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.55 (d, J=7.10 Hz, 3 H) 2.59 (s, 3 H) 4.55 - 4.62 (m, 2 H) 4.91 - 4.99 (m, 2 H) 5.16 (t, J=7.22 Hz, 1 H) 5.41 - 5.50 (m, 1 H) 7.31 - 7.40 (m, 2 H) 7.65 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 7.95 (t, J=1.39 Hz, 1 H) 8.72 (s, 2 H) 9.07 (d, J=7.35 Hz, 1 H).
실시예 44: N-[1-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(옥세탄-3-일옥시)벤즈아미드
Figure pct00481
중간체 5F (74 mg, 0.25 mmol), (+/-) 1-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)에탄아민 (49 mg, 0.28 mmol), DIPEA (131 mg, 1.02 mmol) 및 HATU (136 mg, 0.36 mmol)를 DMF (3.4 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 완전한 전환일 때까지 실온에서 교반하고, 증발 건조시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (방법 1, rt: 1.24분)에 의해 정제하여 표제 화합물 50 mg (43% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.52 (d, J=7.10 Hz, 3 H) 4.54 - 4.62 (m, 2 H) 4.95 (t, J=6.59 Hz, 2 H) 5.36 - 5.49 (m, 2 H) 7.33 - 7.39 (m, 2 H) 7.64 (d, J=1.27 Hz, 1 H) 7.96 (t, J=1.39 Hz, 1 H) 8.07 (dd, J=9.89, 2.03 Hz, 1 H) 8.50 (d, J=2.03 Hz, 1 H) 9.12 (d, J=7.10 Hz, 1 H).
실시예 45: N-[(6-메틸피리다진-3-일)메틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(옥세탄-3-일옥시)벤즈아미드
Figure pct00482
중간체 5F (73 mg, 0.25 mmol), 1-(6-메틸피리다진-3-일)메탄아민 (34 mg, 0.27 mmol), DIPEA (129 mg, 1.0 mmol) 및 HATU (133 mg, 0.35 mmol)를 DMF (3.3 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 완전한 전환일 때까지 실온에서 교반하고, 증발 건조시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (방법 1, rt: 0.87분)에 의해 정제하여 표제 화합물 40 mg (40% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 2.61 (s, 3 H) 4.59 (dd, J=7.86, 4.82 Hz, 2 H) 4.73 (d, J=5.83 Hz, 2 H) 4.96 (t, J=6.84 Hz, 2 H) 5.40 - 5.50 (m, 1 H) 7.36 (dd, J=2.28, 1.52 Hz, 1 H) 7.41 (dd, J=2.53, 1.52 Hz, 1 H) 7.57 (s, 2 H) 7.65 (d, J=1.27 Hz, 1 H) 8.01 (t, J=1.39 Hz, 1 H) 9.41 (t, J=5.96 Hz, 1 H).
실시예 46: N-[(1R)-1-(5-클로로피리딘-2-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(옥세탄-3-일옥시)벤즈아미드
Figure pct00483
중간체 5F (81 mg, 0.28 mmol), (1R)-1-(5-클로로피리딘-2-일)에탄아민 히드로클로라이드 (59 mg, 0.31 mmol), DIPEA (144 mg, 1.11 mmol) 및 HATU (148 mg, 0.39 mmol)를 DMF (3.7 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 완전한 전환일 때까지 실온에서 교반하고, 증발 건조시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (방법 2, rt: 1.17분)에 의해 정제하여 표제 화합물 20 mg (17% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.52 (d, J=7.10 Hz, 3 H) 4.59 (ddd, J=7.16, 4.63, 2.66 Hz, 2 H) 4.96 (t, J=6.59 Hz, 2 H) 5.19 (t, J=7.22 Hz, 1 H) 5.42 - 5.50 (m, 1 H) 7.36 - 7.41 (m, 2 H) 7.46 (d, J=8.62 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=1.27 Hz, 1 H) 7.90 (dd, J=8.62, 2.53 Hz, 1 H) 7.99 (t, J=1.39 Hz, 1 H) 8.58 (d, J=2.03 Hz, 1 H) 9.09 (d, J=7.35 Hz, 1 H).
실시예 47: N-[(1R)-1-(6-메틸피리다진-3-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(옥세탄-3-일옥시)벤즈아미드
Figure pct00484
중간체 5F (72 mg, 0.25 mmol), (1R)-1-(6-메틸피리다진-3-일)에탄아민 히드로클로라이드 (중간체 XV, 47 mg, 0.27 mmol), DIPEA (128 mg, 0.99 mmol) 및 HATU (132 mg, 0.35 mmol)를 DMF (3.3 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 완전한 전환일 때까지 실온에서 교반하고, 증발 건조시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (방법 1, rt: 0.92분)에 의해 정제하여 표제 화합물 30 mg (30% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.59 (d, J=7.10 Hz, 3 H) 2.60 (s, 3 H) 4.59 (ddd, J=7.10, 4.44, 2.91 Hz, 2 H) 4.96 (t, J=6.72 Hz, 2 H) 5.36 (t, J=7.35 Hz, 1 H) 5.46 (t, J=5.32 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=1.52 Hz, 2 H) 7.51 - 7.56 (m, 1 H) 7.57 - 7.62 (m, 1 H) 7.65 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 7.99 (t, J=1.27 Hz, 1 H) 9.16 (d, J=7.60 Hz, 1 H).
실시예 48: 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(옥세탄-3-일옥시)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
Figure pct00485
중간체 5F (76 mg, 0.26 mmol), 중간체 VI (65 mg, 0.29 mmol), DIPEA (135 mg, 1.04 mmol) 및 HATU (139 mg, 0.36 mmol)를 DMF (3.5 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 완전한 전환일 때까지 실온에서 교반하고, 증발 건조시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 겔, 헥산/ EE 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 80 mg (65% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.61 (d, J=7.10 Hz, 3 H) 4.54 - 4.62 (m, 2 H) 4.96 (t, J=6.59 Hz, 2 H) 5.29 (s, 1 H) 5.46 (t, J=4.94 Hz, 1 H) 7.37 (d, J=1.01 Hz, 2 H) 7.65 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 7.96 (t, J=1.39 Hz, 1 H) 9.12 (s, 2 H) 9.18 (d, J=7.10 Hz, 1 H).
실시예 49: N-[1-(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(옥세탄-3-일옥시)벤즈아미드
Figure pct00486
중간체 5F (79 mg, 0.27 mmol), (+/-) 1-(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)에탄아민 (52 mg, 0.30 mmol), DIPEA (140 mg, 1.08 mmol) 및 HATU (144 mg, 0.38 mmol)를 DMF (3.6 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 완전한 전환일 때까지 실온에서 교반하고, 증발 건조시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (방법 1, rt: 1.24분)에 의해 정제하여 표제 화합물 60 mg (50% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.49 (d, J=7.07 Hz, 3 H) 4.54 - 4.62 (m, 2 H) 4.95 (t, J=6.82 Hz, 2 H) 5.41 - 5.48 (m, 1 H) 5.53 (t, J=7.07 Hz, 1 H) 7.33 - 7.39 (m, 2 H) 7.64 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 7.97 (t, J=1.52 Hz, 1 H) 8.09 (dd, J=8.59, 2.53 Hz, 1 H) 8.58 (d, J=2.78 Hz, 1 H) 9.09 (d, J=7.07 Hz, 1 H).
실시예 50: N-[(1R)-1-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(옥세탄-3-일옥시)벤즈아미드
Figure pct00487
3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(옥세탄-3-일옥시)벤조산 (58.3 mg, 0.2 mmol), (1R)-1-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)에탄아민 히드로클로라이드 (43 mg, 0.24 mmol) 및 DIPEA (0.174 mL, 1.0 mmol)를 DCM (2 mL) 중에 용해시켰다. T3P (0.23 mL, 0.4 mmol, EtOAc 중 50% 용액)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2 M NaOH (2 mL)로 세척하고, 수성 층을 추가로 DCM (2 x 2 mL)으로 추출하였다. 조 물질을 바이오타지 이솔레라™ 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용리액: 헵탄-아세톤, 0에서 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 44.7 mg (54% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] = 7.87 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 2.4, 1.4 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 2.3, 1.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.68 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 5.33 (p, J = 5.5 Hz, 1H), 5.06 - 5.01 (m, 2H), 4.78 (dd, J = 7.4, 5.4 Hz, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.53 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.79 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
LCMS (분석 방법 D) Rt = 3.61분, MS (ESIpos): m/z = 417 (M+H)+.
실시예 51: N-[(1R)-1-(6-메틸피리딘-3-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(옥세탄-3-일옥시)벤즈아미드
Figure pct00488
3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(옥세탄-3-일옥시)벤조산 (210 mg, 0.72 mmol), (1R)-1-(6-메틸피리딘-3-일)에탄아민 (37 mg, 0.27 mmol), DIPEA (191 μL, 1.1 mmol) 및 HATU (125 mg, 0.33 mmol)를 DCM (1 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (1 mL)으로 희석하고, 물 (1 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4 상에서)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 2회 정제하여 표제 화합물 16.8 mg (6% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] = 8.55 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 2.4, 1.4 Hz, 1H), 7.21 - 7.11 (m, 2H), 6.48 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.36 - 5.26 (m, 2H), 5.02 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.76 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.53 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.63 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
LCMS (분석 방법 F) Rt = 1.76분, MS (ESIpos): m/z = 409 (M+H)+.
실시예 1에 대해 기재된 절차와 유사하게 하기 실시예는 적절한 카르복실산 및 아민을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다.
Figure pct00489
실시예 7에 대해 기재된 절차와 유사하게 하기 실시예는 적절한 카르복실산 및 아민을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다.
Figure pct00490
실시예 54: N-[(6-메틸피리다진-3-일)메틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메톡시]벤즈아미드
Figure pct00491
DCM (4 mL) 중 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메톡시]벤조산 (100 mg, 0.313 mmol), (6-메틸피리다진-3-일)메탄아민 (46 mg, 0.376 mmol), HATU (142 mg, 0.376 mmol) 및 DIPEA (60 mg, 0.47 mmol)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 바이오타지 이솔레라™ 크로마토그래피 (실리카, 100% EtOAc에 이어서 DCM 중 1 - 6% MeOH로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 110 mg (79% 수율)을 회백색 검으로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ [ppm] 7.89 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 3H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.29 (qd, J = 6.8, 4.3 Hz, 1H), 4.04 (h, J = 5.8 Hz, 2H), 3.97 - 3.88 (m, 1H), 3.87 - 3.79 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.50 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.07 (dtd, J = 12.4, 7.6, 5.5 Hz, 1H), 2.01 - 1.91 (m, 2H), 1.76 (dq, J = 12.2, 7.0 Hz, 1H).
LCMS (분석 방법 F) Rt = 2.53분, MS (ESIpos): m/z = 424 (M+H)+.
실시예 55: N-[(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메톡시]벤즈아미드
Figure pct00492
DCM (4 mL) 중 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메톡시]벤조산 (100 mg, 0.313 mmol), (5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메탄아민 히드로클로라이드 (74 mg, 0.376 mmol), HATU (143 mg, 0.376 mmol) 및 DIPEA (101 mg, 0.783 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 표제 화합물 95.2 mg (64% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ [ppm] 8.39 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.92 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 2.4, 1.5 Hz, 1H), 7.56 - 7.41 (m, 4H), 4.81 (dd, J = 4.7, 1.7 Hz, 2H), 4.32 (qd, J = 7.0, 3.9 Hz, 1H), 4.13 - 4.04 (m, 2H), 3.95 (dt, J = 8.2, 6.7 Hz, 1H), 3.89 - 3.83 (m, 1H), 2.53 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.14 - 2.06 (m, 1H), 2.03 - 1.91 (m, 2H), 1.77 (ddt, J = 12.2, 8.4, 7.1 Hz, 1H).
LCMS (분석 방법 F) Rt = 3.53분, MS (ESIpos): m/z = 461 (M+H)+.
실시예 56: N-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메톡시]벤즈아미드
Figure pct00493
DCM (2 mL) 중 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메톡시]벤조산 (49 mg, 0.15 mmol), 1-(5-메틸피라진-2-일)메탄아민 히드로클로라이드 (26.9 mg, 0.169 mmol), DIPEA (0.107 μL, 0.614 mmol) 및 DMAP (3.7 mg, 0.03 mmol)의 교반 용액에 HATU (70.0 mg, 0.184 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (3 mL)로 희석하고, 수성 층을 추가로 DCM (2 x 3 mL)으로 재추출하였다. 합한 유기부를 건조 (MgSO4 상에서)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 표제 화합물 39.8 mg (61% 수율)을 무색 유리로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ [ppm] 8.55 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.90 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 2.4, 1.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 2.4, 1.5 Hz, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 4.77 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.31 (qd, J = 6.9, 3.9 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 9.7, 3.9 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 9.7, 6.5 Hz, 1H), 3.95 (dt, J = 8.2, 6.7 Hz, 1H), 3.88 - 3.82 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.52 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.15 - 2.05 (m, 1H), 2.03 - 1.90 (m, 2H), 1.82 - 1.72 (m, 1H).
LCMS (분석 방법 D) Rt = 3.79분, MS (ESIpos): m/z = 425.1 (M+H)+.
실시예 57: N-[(1R)-1-(5-메틸피라진-2-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메톡시]벤즈아미드
Figure pct00494
DCM (2 mL) 중 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메톡시]벤조산 (49 mg, 0.15 mmol), (1R)-1-(5-메틸피라진-2-일)에탄아민 히드로클로라이드 (29.3 mg, 0.169 mmol), DIPEA (0.107 μL, 0.614 mmol) 및 DMAP (3.7mg, 0.03 mmol)의 교반 용액에 HATU (70.0 mg, 0.184 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (3 mL)로 희석하고, 수성 층을 추가로 DCM (2 x 3 mL)으로 재추출하였다. 합한 유기부를 건조 (MgSO4 상에서)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 표제 화합물 29.7 mg (44% 수율)을 오렌지색 유리로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ [ppm] 8.53 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 2.4, 1.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 2.4, 1.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.42 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 4.31 (qd, J = 7.0, 3.9 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 9.7, 3.8 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 9.7, 6.6 Hz, 1H), 3.95 (dt, J = 8.3, 6.7 Hz, 1H), 3.88 - 3.83 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.53 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.09 (dtd, J = 12.4, 7.7, 7.2, 5.5 Hz, 1H), 1.97 (tq, J = 15.8, 6.0, 5.2 Hz, 2H), 1.76 (ddd, J = 15.6, 12.3, 7.1 Hz, 1H), 1.60 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LCMS (분석 방법 F) Rt = 3.96분, MS (ESIpos): m/z = 439.1 (M+H)+.
실시예 58: 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메톡시]-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
Figure pct00495
DCM (2 mL) 중 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메톡시]벤조산 (49 mg, 0.15 mmol), 중간체 VI (38.4 mg, 0.169 mmol), DIPEA (0.107 μL, 0.614 mmol) 및 DMAP (3.7mg, 0.03 mmol)의 교반 용액에 HATU (70.0 mg, 0.184 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (3 mL)로 희석하고, 수성 층을 추가로 DCM (2 x 3 mL)으로 재추출하였다. 합한 유기부를 건조 (MgSO4 상에서)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (방법 A) 정제하였다. 물질을 추가로 아세토니트릴로부터의 연화처리에 의해 정제하여 표제 화합물 17.5 mg (23% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ [ppm] 8.94 (s, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 2.4, 1.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 2.3, 1.5 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.35 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.30 (qd, J = 7.0, 3.7 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 9.7, 3.7 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 9.7, 6.6 Hz, 1H), 3.97 - 3.92 (m, 1H), 3.88 - 3.82 (m, 1H), 2.53 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.09 (dtd, J = 12.3, 7.6, 7.2, 5.4 Hz, 1H), 1.97 (qt, J = 12.1, 5.8 Hz, 2H), 1.79 - 1.74 (m, 1H), 1.72 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
LCMS (분석 방법 F) Rt = 3.59분, MS (ESIpos): m/z = 493.1 (M+H)+.
실시예 59: N-[(1R)-1-(6-메틸피리다진-3-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메톡시]벤즈아미드
Figure pct00496
DCM (2 mL) 중 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메톡시]벤조산 (49 mg, 0.15 mmol), (1R)-1-(6-메틸피리다진-3-일)에탄아민 히드로클로라이드 (29.3 mg, 0.169 mmol), DIPEA (0.107 μL, 0.614 mmol) 및 DMAP (3.7mg, 0.03 mmol)의 교반 용액에 HATU (70.0 mg, 0.184 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (3 mL)로 희석하고, 수성 층을 추가로 DCM (2 x 3 mL)으로 재추출하였다. 합한 유기부를 건조 (MgSO4 상에서)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하였다. 물질을 추가로 아세토니트릴로부터의 연화처리에 의해 정제하여 표제 화합물 31.9 mg (47% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ [ppm] 7.90 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.63 - 7.60 (m, 1H), 7.51 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.46 - 7.43 (m, 1H), 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.46 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 4.35 - 4.26 (m, 1H), 4.08 (qd, J = 9.7, 5.2 Hz, 2H), 4.00 - 3.91 (m, 1H), 3.88 - 3.79 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.52 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.15 - 2.05 (m, 1H), 1.97 (qt, J = 12.3, 6.7 Hz, 2H), 1.85 - 1.74 (m, 1H), 1.68 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LCMS (분석 방법 F) Rt = 2.67분, MS (ESIpos): m/z = 439.1 (M+H)+.
실시예 60: 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메톡시]-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]에틸}벤즈아미드
Figure pct00497
DCM (1 mL) 중 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메톡시]벤조산 (50 mg, 0.157 mmol), (1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]에탄아민 히드로클로라이드 (39 mg, 0.171 mmol) 및 DIPEA (109 μL, 0.626 mmol)의 교반 용액에 HATU (71 mg, 0.187 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (1 mL)으로 희석하고, 물 (2 x 2 mL)로 세척하였다. 수성 상을 DCM (2 mL)으로 재추출하고, 합한 유기부를 건조 (Na2SO4 상에서)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 표제 화합물 34.7 mg (45% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ [ppm] 7.83 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 2.4, 1.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 5.53 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.23 (qd, J = 6.9, 4.0 Hz, 1H), 4.05 - 3.94 (m, 2H), 3.92 - 3.83 (m, 1H), 3.82 - 3.74 (m, 1H), 2.45 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.93 - 1.84 (m, 2H), 1.76 - 1.65 (m, 4H).
LCMS (분석 방법 F) Rt = 3.50분, MS (ESIpos): m/z = 493.1 (M+H)+.
실시예 61: N-[(1R)-1-(6-메틸피리다진-3-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메톡시]벤즈아미드
Figure pct00498
DCM (2 mL) 중 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[[(2R)-테트라히드로푸란-2-일]메톡시]벤조산 (40 mg, 0.125 mmol), (1R)-1-(6-메틸피리다진-3-일)에탄아민 히드로클로라이드 (29 mg, 0.167 mmol) 및 DIPEA (87 μL, 0.499 mmol)의 용액에 HATU (60 mg, 0.158 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, DCM (10 mL) 및 물 (10 mL)로 희석하였다. 수성 층을 DCM (10 mL)으로 재추출하고, 합한 유기 층을 건조 (Na2SO4 상에서)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 표제 화합물 45 mg (78% 수율)을 백색 발포체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ [ppm] 7.88 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.62 - 7.57 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.45 - 7.41 (m, 1H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.49 - 5.40 (m, 1H), 4.32 - 4.24 (m, 1H), 4.09 - 4.00 (m, 2H), 3.96 - 3.89 (m, 1H), 3.86 - 3.78 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.13 - 2.03 (m, 1H), 2.02 - 1.86 (m, 2H), 1.82 - 1.71 (m, 1H), 1.66 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
LCMS (분석 방법 D) Rt = 3.66분, MS (ESIpos): m/z = 439.1 (M+H)+.
실시예 62: N-[(6-메틸피리다진-3-일)메틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메톡시]벤즈아미드
Figure pct00499
DCM (2 mL) 중 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[[(2R)-테트라히드로푸란-2-일]메톡시]벤조산 (40 mg, 0.125 mmol), 1-(6-메틸피리다진-3-일)메탄아민 (25 mg, 0.203 mmol) 및 DIPEA (87 μL, 0.499 mmol)의 용액에 HATU (60 mg, 0.158 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, DCM (10 mL) 및 물 (10 mL)로 희석하였다. 수성 층을 DCM (10 mL)으로 재추출하고, 합한 유기 층을 건조 (Na2SO4 상에서)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 표제 화합물 44 mg (79% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ [ppm] 7.89 (s, 1H), 7.71 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 7.62 - 7.58 (m, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 3H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.34 - 4.23 (m, 1H), 4.09 - 4.01 (m, 2H), 3.96 - 3.90 (m, 1H), 3.87 - 3.80 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.13 - 2.03 (m, 1H), 2.03 - 1.88 (m, 2H), 1.85 - 1.72 (m, 1H).
LCMS (분석 방법 F) Rt = 2.55분, MS (ESIpos): m/z = 425.2 (M+H)+.
실시예 63: 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메톡시]-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
Figure pct00500
DCM (2 mL) 중 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[[(2R)-테트라히드로푸란-2-일]메톡시]벤조산 (40 mg, 0.125 mmol), 중간체 VI (33 mg, 0.190 mmol) 및 DIPEA (87 μL, 0.499 mmol)의 용액에 HATU (60 mg, 0.158 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, DCM (10 mL) 및 물 (10 mL)로 희석하였다. 수성 층을 DCM (10 mL)으로 재추출하고, 합한 유기 층을 건조 (Na2SO4 상에서)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 표제 화합물 42 mg (65% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ [ppm] 8.93 (s, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.48 (s, 2H), 7.30 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.40 - 5.27 (m, 1H), 4.33 - 4.23 (m, 1H), 4.07 - 3.90 (m, 3H), 3.90 - 3.81 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.13 - 2.03 (m, 1H), 2.03 - 1.89 (m, J = 7.3, 6.6 Hz, 2H), 1.76 - 1.64 (m, 4H).
LCMS (분석 방법 F) Rt = 3.60분, MS (ESIpos): m/z = 493.1 (M+H)+.
실시예 64: N-[(1R)-1-(5-메틸피라진-2-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메톡시]벤즈아미드
Figure pct00501
DCM (2 mL) 중 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[[(2R)-테트라히드로푸란-2-일]메톡시]벤조산 (40 mg, 0.125 mmol), (1R)-1-(5-메틸피라진-2-일)에탄아민 히드로클로라이드 (33 mg, 0.190 mmol) 및 DIPEA (87 μL, 0.499 mmol)의 용액에 HATU (60 mg, 0.158 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, DCM (10 mL) 및 물 (10 mL)로 희석하였다. 수성 층을 DCM (10 mL)으로 재추출하고, 합한 유기 층을 건조 (Na2SO4 상에서)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 표제 화합물 49 mg (85% 수율)을 베이지색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.52 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.90 - 7.84 (m, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 1H), 7.30 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.42 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 4.38 - 4.22 (m, 1H), 4.11 - 4.01 (m, 2H), 3.98 - 3.91 (m, 1H), 3.88 - 3.81 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.14 - 2.04 (m, 1H), 2.03 - 1.88 (m, 2H), 1.81 - 1.69 (m, 1H), 1.59 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LCMS (분석 방법 F) Rt = 3.03분, MS (ESIpos): m/z = 439.1 (M+H)+.
실시예 1에 대해 기재된 절차와 유사하게 하기 실시예는 적절한 카르복실산 및 아민을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다.
Figure pct00502
Figure pct00503
Figure pct00505
Figure pct00506
Figure pct00507
Figure pct00508
Figure pct00509
Figure pct00510
Figure pct00511
Figure pct00512
Figure pct00513
Figure pct00514
Figure pct00515
실시예 7에 대해 기재된 절차와 유사하게 하기 실시예는 적절한 카르복실산 및 아민을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다.
Figure pct00516
Figure pct00517
Figure pct00518
실시예 1에 대해 기재된 절차와 유사하게 하기 실시예는 적절한 카르복실산 및 아민을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다.
Figure pct00519
Figure pct00520
Figure pct00521
Figure pct00522
Figure pct00523
Figure pct00524
Figure pct00525
실시예 106: 3-[(2-메틸피리딘-4-일)옥시]-N-[(1R)-1-(2-메틸피리미딘-5-일)에틸]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤즈아미드
Figure pct00526
3-브로모-5-[(2-메틸피리딘-4-일)옥시]벤조산
DMF (150 mL) 중 중간체 1 (2.3 g, 9.95 mmol), 4-브로모-2-메틸피리딘 (2.05 g, 11.95 mmol) 및 Cs2CO3 (19.5 g, 59.7 mmol)을 120℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/ EE 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 1.1 g (36% 수율)을 수득하였다.
3-브로모-5-[(2-메틸피리딘-4-일)옥시]-N-[(1R)-1-(2-메틸피리미딘-5-일)에틸]벤즈아미드
3-브로모-5-[(2-메틸피리딘-4-일)옥시]벤조산 (273 mg, 0.89 mmol), (1R)-1-(2-메틸피리미딘-5-일)에탄아민 디히드로클로라이드 (205 mg, 0.97 mmol), DIPEA (0.76 ml, 4.4 mmol) 및 HATU (371 mg, 0.97 mmol)를 DMF 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가의 (1R)-1-(2-메틸피리미딘-5-일)에탄아민 디히드로클로라이드 (205 mg, 0.97 mmol), DIPEA (0.76 ml, 4.4 mmol) 및 HATU (371 mg, 0.97 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 완전한 전환일 때까지 60℃에서 교반하고, 증발 건조시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/ EE 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.52 (d, J=7.07 Hz, 3 H) 2.43 (s, 3 H) 2.58 (s, 3 H) 5.13 (s, 1 H) 6.78 - 6.82 (m, 1 H) 6.87 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.63 (t, J=1.39 Hz, 2 H) 7.99 (t, J=1.64 Hz, 1 H) 8.36 (d, J=5.56 Hz, 1 H) 8.69 (s, 2 H) 9.03 (d, J=7.33 Hz, 1 H).
(3-[(2-메틸피리딘-4-일)옥시]-5-{[(1R)-1-(2-메틸피리미딘-5-일)에틸]카르바모일}페닐)보론산
3-브로모-5-[(2-메틸피리딘-4-일)옥시]-N-[(1R)-1-(2-메틸피리미딘-5-일)에틸]벤즈아미드 (0.97 g, 77% 순도, 1.75 mmol), 비스(피나콜레이토)디보란 (1.11 g, 4.37 mmol) 및 아세트산칼륨 (0.58 g, 5.94 mmol)을 1,4-디옥산 중에 용해시켰다. Pd(dppf)Cl2ㆍCH2Cl2 (80 mg, 0.1 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/ EE 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 96 mg (14% 수율)을 수득하였다.
3-[(2-메틸피리딘-4-일)옥시]-N-[(1R)-1-(2-메틸피리미딘-5-일)에틸]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤즈아미드
(3-[(2-메틸피리딘-4-일)옥시]-5-{[(1R)-1-(2-메틸피리미딘-5-일)에틸]카르바모일}페닐)보론산 (96 mg, 0.24 mmol) 및 2-브로모-5-메틸-1,3-티아졸 (65 mg, 0.37 mmol)을 1M K2CO3 수용액 (0.59 mL) 및 THF (4 mL) 중에 용해시켰다. Pd(dppf)Cl2ㆍCH2Cl2 (30 mg, 0.04 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (방법 2, rt: 1.03분)에 의해 정제하여 표제 화합물 27 mg (25% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.54 (d, J=7.16 Hz, 3 H) 2.43 (s, 3 H) 2.59 (s, 3 H) 5.17 (s, 1 H) 6.84 (dd, J=5.65, 2.45 Hz, 1 H) 6.91 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=1.13 Hz, 1 H) 7.71 - 7.78 (m, 2 H) 8.24 (s, 1 H) 8.37 (d, J=5.65 Hz, 1 H) 8.72 (s, 2 H) 9.14 (d, J=7.35 Hz, 1 H).
실시예 1에 대해 기재된 절차와 유사하게 하기 실시예는 적절한 카르복실산 및 아민을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다.
Figure pct00527
실시예 108: 3-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
Figure pct00528
중간체 5N (375 mg, 1.15 mmol), 중간체 VI (242 mg, 1.26 mmol), DIPEA (0.8 ml, 4.6 mmol) 및 HATU (612 mg, 1.61 mmol)를 DMF (13.3 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 완전한 전환일 때까지 실온에서 교반하고, 증발 건조시켰다. 조 물질을 EE로 3회 추출하고, 다시 증발 건조시켰다. 나머지 조 물질을 정제용 HPLC (방법 1, rt: 1.16분)에 의해 정제하여 표제 화합물 18.5 mg (3.2% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.61 (d, J=7.10 Hz, 3 H) 5.24 - 5.33 (m, 1 H) 7.35 (d, J=8.36 Hz, 1 H) 7.51 (dd, J=8.49, 2.91 Hz, 1 H) 7.60 (t, J=1.39 Hz, 2 H) 7.64 (d, J=1.27 Hz, 1 H) 8.12 (t, J=1.52 Hz, 1 H) 8.36 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 9.11 (s, 2 H) 9.23 - 9.29 (m, 1 H).
실시예 7에 대해 기재된 절차와 유사하게 하기 실시예는 적절한 카르복실산 및 아민을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다.
Figure pct00529
Figure pct00530
Figure pct00531
실시예 115: N-[(1R)-1-(5-클로로피리딘-2-일)에틸]-3-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-5-(2-메톡시-2-메틸프로폭시)벤즈아미드
Figure pct00532
중간체 5Q (115 mg, 0.34 mmol), (1R)-1-(5-클로로피리딘-2-일)에탄아민 디히드로클로라이드 (77 mg, 0.34 mmol), DIPEA (0.23 mL, 1.35 mmol) 및 HATU (179 mg, 0.47 mmol)를 DMF (2.5 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 완전한 전환일 때까지 실온에서 교반하고, 증발 건조시켰다. 나머지 조 물질을 정제용 HPLC (방법 1, rt: 1.44분)에 의해 정제하여 표제 화합물 81 mg (50% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.25 (s, 6 H) 1.53 (d, J=6.97 Hz, 3 H) 3.18 (s, 3 H) 3.99 (s, 2 H) 5.19 (d, J=7.16 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=8.29 Hz, 1 H) 7.56 - 7.61 (m, 1 H) 7.62 - 7.66 (m, 1 H) 7.90 (dd, J=8.48, 2.45 Hz, 1 H) 7.96 (t, J=1.41 Hz, 1 H) 8.01 (s, 1 H) 8.58 (d, J=2.07 Hz, 1 H) 9.10 (d, J=7.54 Hz, 1 H).
실시예 116: 3-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-5-(2-메톡시-2-메틸프로폭시)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
Figure pct00533
중간체 5Q (115 mg, 0.34 mmol), 중간체 VI (77 mg, 0.34 mmol), DIPEA (0.23 mL, 1.35 mmol) 및 HATU (179 mg, 0.47 mmol)를 DMF (2.5 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 완전한 전환일 때까지 실온에서 교반하고, 증발 건조시켰다. 나머지 조 물질을 정제용 HPLC (방법 1, rt: 1.41분)에 의해 정제하여 표제 화합물 97 mg (56% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.22 - 1.25 (m, 6 H) 1.61 (d, J=7.10 Hz, 3 H) 3.17 (s, 3 H) 3.99 (s, 2 H) 5.30 (s, 1 H) 7.57 - 7.63 (m, 2 H) 7.93 (t, J=1.39 Hz, 1 H) 8.01 (s, 1 H) 9.12 (s, 2 H) 9.18 (d, J=7.10 Hz, 1 H).
실시예 117: 3-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-5-(2-메톡시-2-메틸프로폭시)-N-[(1R)-1-(5-메틸피라진-2-일)에틸]벤즈아미드
Figure pct00534
중간체 5Q (115 mg, 0.34 mmol), (1R)-1-(5-메틸피라진-2-일)에탄아민 히드로클로라이드 (58 mg, 0.34 mmol), DIPEA (0.23 mL, 1.35 mmol) 및 HATU (179 mg, 0.47 mmol)를 DMF (2.5 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 완전한 전환일 때까지 실온에서 교반하고, 증발 건조시켰다. 나머지 조 물질을 정제용 HPLC (방법 1, rt: 1.28분)에 의해 정제하여 표제 화합물 38 mg (23% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.23 - 1.25 (m, 6 H) 1.55 (d, J=7.10 Hz, 3 H) 2.47 (s, 3 H) 3.17 (s, 3 H) 3.99 (s, 2 H) 5.19 - 5.28 (m, 1 H) 7.56 - 7.59 (m, 1 H) 7.62 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 7.95 (t, J=1.39 Hz, 1 H) 8.00 (s, 1 H) 8.49 (d, J=0.76 Hz, 1 H) 8.56 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 9.08 - 9.14 (m, 1 H).
실시예 118: N-[(6-메틸피리다진-3-일)메틸]-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)-5-[5-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]벤즈아미드
Figure pct00535
중간체 5R (55% 순도, 110 mg, 0.156 mmol), 1-(6-메틸피리다진-3-일)메탄아민 (19 mg, 0.156 mmol), DIPEA (0.11 mL, 0.63 mmol) 및 HATU (83 mg, 0.22 mmol)를 DMF (2.5 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 완전한 전환일 때까지 실온에서 교반하고, 증발 건조시켰다. 나머지 조 물질을 정제용 HPLC (방법 1, rt: 1.19분)에 의해 정제하여 표제 화합물 14 mg (18% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.29 - 1.43 (m, 2 H) 1.70 (br. s., 2 H) 1.97 - 2.12 (m, 1 H) 2.60 (s, 3 H) 3.32 - 3.39 (m, 2 H) 3.89 (dd, J=11.12, 3.28 Hz, 2 H) 4.00 (d, J=6.32 Hz, 2 H) 4.74 (d, J=5.81 Hz, 2 H) 7.54 (s, 2 H) 7.62 - 7.74 (m, 2 H) 8.12 (t, J=1.39 Hz, 1 H) 8.51 - 8.64 (m, 1 H) 9.43 (s, 1 H).
실시예 119: 3-(5-시클로부틸-1,3-티아졸-2-일)-N-[(6-메틸피리다진-3-일)메틸]-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)벤즈아미드
Figure pct00536
중간체 5S (53 mg, 0.14 mmol), 1-(6-메틸피리다진-3-일)메탄아민 (18 mg, 0.14 mmol), DIPEA (0.1 mL, 0.57 mmol) 및 HATU (76 mg, 0.2 mmol)를 DMF (2.5 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 완전한 전환일 때까지 실온에서 교반하고, 증발 건조시켰다. 나머지 조 물질을 정제용 HPLC (방법 1, rt: 1.22분)에 의해 정제하여 표제 화합물 31 mg (45% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.30 - 1.43 (m, 2 H) 1.66 - 1.74 (m, 2 H) 1.85 - 1.94 (m, 1 H) 1.96 - 2.07 (m, 2 H) 2.14 (d, J=2.53 Hz, 2 H) 2.43 (d, J=8.11 Hz, 2 H) 2.60 (s, 3 H) 3.35 (d, J=1.77 Hz, 2 H) 3.77 - 3.85 (m, 1 H) 3.86 - 3.92 (m, 2 H) 3.96 (d, J=6.59 Hz, 2 H) 4.73 (d, J=5.83 Hz, 2 H) 7.50 - 7.56 (m, 3 H) 7.56 - 7.59 (m, 1 H) 7.68 (d, J=0.76 Hz, 1 H) 7.99 (t, J=1.39 Hz, 1 H) 9.35 - 9.42 (m, 1 H).
실시예 120: 3-(5-시클로부틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
Figure pct00537
중간체 5S (53 mg, 0.14 mmol), 중간체 VI (27 mg, 0.14 mmol), DIPEA (0.1 mL, 0.57 mmol) 및 HATU (76 mg, 0.2 mmol)를 DMF (2.5 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 완전한 전환일 때까지 실온에서 교반하고, 증발 건조시켰다. 나머지 조 물질을 정제용 HPLC (방법 1, rt: 1.47분)에 의해 정제하여 표제 화합물 40 mg (52% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.31 - 1.44 (m, 2 H) 1.61 (d, J=7.07 Hz, 3 H) 1.67 - 1.75 (m, 2 H) 1.86 - 1.96 (m, 1 H) 1.97 - 2.08 (m, 2 H) 2.09 - 2.20 (m, 2 H) 2.39 - 2.47 (m, 2 H) 3.35 (d, J=1.77 Hz, 2 H) 3.77 - 3.85 (m, 1 H) 3.86 - 3.92 (m, 2 H) 3.97 (d, J=6.32 Hz, 2 H) 5.25 - 5.35 (m, 1 H) 7.49 - 7.53 (m, 1 H) 7.55 - 7.58 (m, 1 H) 7.68 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 7.94 (t, J=1.39 Hz, 1 H) 9.12 (s, 2 H) 9.13 - 9.16 (m, 1 H).
실시예 121: 3-(5-시클로부틸-1,3-티아졸-2-일)-N-[(1R)-1-(5-메틸피라진-2-일)에틸]-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일메톡시]벤즈아미드
Figure pct00538
중간체 5T (150 mg, 0.42 mmol), (1R)-1-(5-메틸피라진-2-일)에탄아민 디히드로클로라이드 (105 mg, 0.5 mmol), TEA (0.09 mL, 0.63 mmol) 및 HATU (175 mg, 0.46 mmol)를 DMSO (4.2 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 완전한 전환일 때까지 실온에서 교반하고, 증발 건조시켰다. 나머지 조 물질을 정제용 HPLC (방법 2, rt: 1.31분)에 의해 정제하여 표제 화합물 38 mg (19% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.55 (d, J=7.10 Hz, 3 H) 1.66 - 1.77 (m, 1 H) 1.84 - 1.95 (m, 1 H) 2.03 (dd, J=10.65, 9.38 Hz, 2 H) 2.10 - 2.21 (m, 2 H) 2.44 (dt, J=8.24, 3.11 Hz, 2 H) 2.47 - 2.49 (m, 3 H) 2.62 - 2.76 (m, 1 H) 3.58 (dd, J=8.62, 5.58 Hz, 1 H) 3.68 (d, J=7.10 Hz, 1 H) 3.75 - 3.88 (m, 3 H) 3.98 - 4.13 (m, 2 H) 5.24 (s, 1 H) 7.53 - 7.60 (m, 2 H) 7.68 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 7.97 (t, J=1.39 Hz, 1 H) 8.49 (d, J=0.76 Hz, 1 H) 8.57 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 9.09 (d, J=7.35 Hz, 1 H).
실시예 122: 3-(5-시클로부틸-1,3-티아졸-2-일)-N-[(6-메틸피리다진-3-일)메틸]-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일메톡시]벤즈아미드
Figure pct00539
중간체 5T (150 mg, 0.42 mmol), 1-(6-메틸피리다진-3-일)메탄아민 히드로클로라이드 (93 mg, 0.58 mmol), TEA (0.09 mL, 0.63 mmol) 및 HATU (175 mg, 0.46 mmol)를 DMF (4.5 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 완전한 전환일 때까지 실온에서 교반하고, 증발 건조시켰다. 나머지 조 물질을 정제용 HPLC (방법 2, rt: 1.19분)에 의해 정제하여 표제 화합물 13 mg (6% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.70 (dd, J=13.31, 5.96 Hz, 1 H) 1.84 - 1.95 (m, 1 H) 1.96 - 2.07 (m, 2 H) 2.09 - 2.20 (m, 2 H) 2.38 - 2.47 (m, 2 H) 2.60 (s, 3 H) 2.64 - 2.74 (m, 1 H) 3.57 (dd, J=8.62, 5.58 Hz, 1 H) 3.67 (q, J=7.69 Hz, 1 H) 3.74 - 3.85 (m, 3 H) 3.97 - 4.12 (m, 2 H) 4.73 (d, J=5.83 Hz, 2 H) 7.51 - 7.59 (m, 4 H) 7.68 (s, 1 H) 7.99 (s, 1 H) 9.39 (t, J=5.83 Hz, 1 H).
실시예 123: 3-(5-시클로부틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일메톡시]-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
Figure pct00540
중간체 5T (150 mg, 0.42 mmol), 중간체 VI (104 mg, 0.46 mmol), TEA (0.09 mL, 0.63 mmol) 및 HATU (175 mg, 0.46 mmol)를 DMSO (4.2 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 완전한 전환일 때까지 실온에서 교반하고, 증발 건조시켰다. 나머지 조 물질을 정제용 HPLC (방법 2, rt: 1.42분)에 의해 정제하여 표제 화합물 100 mg (45% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.61 (d, J=7.10 Hz, 3 H) 1.66 - 1.76 (m, 1 H) 1.84 - 1.94 (m, 1 H) 2.02 (td, J=9.06, 1.90 Hz, 2 H) 2.09 - 2.21 (m, 2 H) 2.38 - 2.48 (m, 2 H) 2.63 - 2.74 (m, 1 H) 3.57 (dd, J=8.62, 5.58 Hz, 1 H) 3.63 - 3.71 (m, 1 H) 3.74 - 3.85 (m, 3 H) 3.98 - 4.12 (m, 2 H) 5.30 (s, 1 H) 7.53 (dd, J=2.28, 1.52 Hz, 1 H) 7.57 (dd, J=2.28, 1.52 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 7.95 (t, J=1.39 Hz, 1 H) 9.12 (s, 2 H) 9.16 (d, J=7.10 Hz, 1 H).
실시예 124: 3-(5-시클로부틸-1,3-티아졸-2-일)-N-[(1R)-1-(2-메틸피리미딘-5-일)에틸]-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)벤즈아미드
Figure pct00541
중간체 5S (53 mg, 0.14 mmol), (1R)-1-(2-메틸피리미딘-5-일)에탄아민 (20 mg, 0.14 mmol), DIPEA (0.1 mL, 0.57 mmol) 및 HATU (76 mg, 0.2 mmol)를 DMF (2.5 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 완전한 전환일 때까지 실온에서 교반하고, 증발 건조시켰다. 나머지 조 물질을 정제용 HPLC (방법 1, rt: 1.28분)에 의해 정제하여 표제 화합물 21 mg (29% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.31 - 1.44 (m, 2 H) 1.55 (d, J=7.33 Hz, 3 H) 1.66 - 1.75 (m, 2 H) 1.86 - 1.96 (m, 1 H) 1.96 - 2.07 (m, 2 H) 2.15 (s, 2 H) 2.42 (s, 2 H) 2.59 (s, 3 H) 3.35 (d, J=1.77 Hz, 2 H) 3.77 - 3.85 (m, 1 H) 3.85 - 3.92 (m, 2 H) 3.96 (d, J=6.32 Hz, 2 H) 5.13 - 5.23 (m, 1 H) 7.48 - 7.51 (m, 1 H) 7.55 (dd, J=2.40, 1.64 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=0.76 Hz, 1 H) 7.93 (t, J=1.52 Hz, 1 H) 8.72 (s, 2 H) 9.01 - 9.06 (m, 1 H).
실시예 125: 3-(5-에틸-1,3-티아졸-2-일)-N-[(1R)-1-(2-메틸피리미딘-5-일)에틸]-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)벤즈아미드
Figure pct00542
중간체 5U (50 mg, 0.14 mmol), (1R)-1-(2-메틸피리미딘-5-일)에탄아민 (20 mg, 0.14 mmol), DIPEA (0.1 mL, 0.58 mmol) 및 HATU (77 mg, 0.2 mmol)를 DMF (2.5 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 완전한 전환일 때까지 실온에서 교반하고, 증발 건조시켰다. 나머지 조 물질을 정제용 HPLC (방법 1, rt: 1.16분)에 의해 정제하여 표제 화합물 23 mg (34% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.29 (t, J=7.48 Hz, 3 H) 1.37 (dd, J=12.55, 4.18 Hz, 2 H) 1.55 (d, J=7.10 Hz, 3 H) 1.65 - 1.76 (m, 2 H) 1.96 - 2.10 (m, 1 H) 2.59 (s, 3 H) 2.84 - 2.95 (m, 2 H) 3.33 - 3.39 (m, 2 H) 3.89 (dd, J=11.15, 3.04 Hz, 2 H) 3.96 (d, J=6.34 Hz, 2 H) 5.17 (t, J=7.22 Hz, 1 H) 7.47 - 7.51 (m, 1 H) 7.53 - 7.56 (m, 1 H) 7.67 (s, 1 H) 7.91 (t, J=1.27 Hz, 1 H) 8.72 (s, 2 H) 9.04 (d, J=7.35 Hz, 1 H).
실시예 126: N-[(1R)-1-(2-메틸피리미딘-5-일)에틸]-3-[5-(프로판-2-일)-1,3-티아졸-2-일]-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)벤즈아미드
Figure pct00543
중간체 5V (70 mg, 0.19 mmol), (1R)-1-(2-메틸피리미딘-5-일)에탄아민 (27 mg, 0.19 mmol), DIPEA (0.14 mL, 0.78 mmol) 및 HATU (103 mg, 0.27 mmol)를 DMF (2.5 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 완전한 전환일 때까지 실온에서 교반하고, 증발 건조시켰다. 나머지 조 물질을 정제용 HPLC (방법 1, rt: 1.23분)에 의해 정제하여 표제 화합물 11 mg (11% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.33 (d, J=6.84 Hz, 6 H) 1.37 (d, J=8.62 Hz, 2 H) 1.55 (d, J=7.10 Hz, 3 H) 1.70 (d, J=10.65 Hz, 2 H) 1.97 - 2.10 (m, 1 H) 2.57 - 2.60 (m, 3 H) 3.24 - 3.30 (m, 1 H) 3.34 - 3.39 (m, 2 H) 3.89 (dd, J=11.41, 2.28 Hz, 2 H) 3.96 (d, J=6.34 Hz, 2 H) 5.10 - 5.23 (m, 1 H) 7.47 - 7.57 (m, 2 H) 7.68 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 7.92 (t, J=1.27 Hz, 1 H) 8.72 (s, 2 H) 8.99 - 9.09 (m, 1 H).
실시예 127: 3-(5-시클로부틸-1,3-티아졸-2-일)-N-[(1R)-1-(6-메틸피리다진-3-일)에틸]-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)벤즈아미드
Figure pct00544
중간체 5W (57 mg, 0.16 mmol), (1R)-1-(6-메틸피리다진-3-일)에탄아민 디히드로클로라이드 (37 mg, 0.17 mmol), TEA (0.03 mL, 0.24 mmol) 및 HATU (66 mg, 0.17 mmol)를 DMSO (1.6 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 완전한 전환일 때까지 실온에서 교반하고, 증발 건조시켰다. 나머지 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/ EE 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 27 mg (36% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.56 - 1.69 (m, 5 H) 1.85 - 1.94 (m, 1 H) 1.95 - 2.06 (m, 3 H) 2.09 - 2.21 (m, 2 H) 2.38 - 2.48 (m, 2 H) 2.59 (s, 3 H) 3.48 - 3.58 (m, 2 H) 3.76 - 3.91 (m, 3 H) 4.76 (s, 1 H) 5.32 - 5.41 (m, 1 H) 7.50 - 7.62 (m, 4 H) 7.68 (d, J=0.76 Hz, 1 H) 7.96 (t, J=1.39 Hz, 1 H) 9.12 (d, J=7.33 Hz, 1 H).
실시예 128: 3-(5-에틸-1,3-티아졸-2-일)-N-[(1R)-1-(6-메틸피리다진-3-일)에틸]-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)벤즈아미드
Figure pct00545
중간체 5X (62 mg, 0.19 mmol), (1R)-1-(6-메틸피리다진-3-일)에탄아민 디히드로클로라이드 (43 mg, 0.21 mmol), TEA (0.04 mL, 0.28 mmol) 및 HATU (78 mg, 0.21 mmol)를 DMSO (1.9 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 완전한 전환일 때까지 실온에서 교반하고, 증발 건조시켰다. 나머지 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/ EE 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 12 mg (14% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.29 (t, J=7.48 Hz, 3 H) 1.55 - 1.69 (m, 5 H) 2.00 (d, J=11.15 Hz, 2 H) 2.59 (s, 3 H) 2.85 - 2.96 (m, 2 H) 3.48 - 3.58 (m, 2 H) 3.81 - 3.91 (m, 2 H) 4.76 (s, 1 H) 5.36 (t, J=7.22 Hz, 1 H) 7.50 - 7.62 (m, 4 H) 7.67 (s, 1 H) 7.92 - 7.97 (m, 1 H) 9.13 (d, J=7.60 Hz, 1 H).
실시예 129: 3-(5-에틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
Figure pct00546
중간체 5X (62 mg, 0.19 mmol), 중간체 VI (47 mg, 0.21 mmol), TEA (0.04 mL, 0.28 mmol) 및 HATU (78 mg, 0.21 mmol)를 DMSO (1.9 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 완전한 전환일 때까지 실온에서 교반하고, 증발 건조시켰다. 나머지 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/ EE 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 15 mg (16% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.29 (t, J=7.48 Hz, 3 H) 1.57 - 1.68 (m, 5 H) 2.00 (dd, J=12.42, 2.53 Hz, 2 H) 2.90 (qd, J=7.48, 0.89 Hz, 2 H) 3.47 - 3.57 (m, 2 H) 3.81 - 3.90 (m, 2 H) 4.71 - 4.81 (m, 1 H) 5.29 (t, J=7.10 Hz, 1 H) 7.54 (dd, J=2.28, 1.52 Hz, 1 H) 7.57 - 7.61 (m, 1 H) 7.68 (t, J=1.01 Hz, 1 H) 7.93 (t, J=1.39 Hz, 1 H) 9.12 (s, 2 H) 9.15 (d, J=7.10 Hz, 1 H).
실시예 130: N-[(1R)-1-(2-메틸피리미딘-5-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드
Figure pct00547
중간체 5C (120 mg, 0.39 mmol), (1R)-1-(2-메틸피리미딘-5-일)에탄아민 히드로클로라이드 (96 mg, 0.55 mmol), TEA (0.08 mL, 0.59 mmol) 및 HATU (1.79 g, 4.72 mmol)를 DMF (4.3 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 완전한 전환일 때까지 60℃에서 교반하고, 증발 건조시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (방법 1, rt: 0.98분)에 의해 정제하여 표제 화합물 87 mg (52% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.54 (d, J=7.10 Hz, 3 H) 1.95 - 2.05 (m, 1 H) 2.25 (s, 1 H) 2.59 (s, 3 H) 3.77 - 3.93 (m, 4 H) 5.12 - 5.23 (m, 2 H) 7.48 (dd, J=2.28, 1.52 Hz, 1 H) 7.50 - 7.53 (m, 1 H) 7.65 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 7.91 (t, J=1.39 Hz, 1 H) 8.72 (s, 2 H) 9.05 (d, J=7.60 Hz, 1 H).
실시예 131: N-[(1R)-1-(5-메틸피라진-2-일)에틸]-3-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤즈아미드
Figure pct00548
중간체 5N (375 mg, 1.15 mmol), (1R)-1-(5-메틸피라진-2-일)에탄아민 히드로클로라이드 (219 mg, 1.26 mmol), DIPEA (0.8 mL, 4.6 mmol) 및 HATU (612 mg, 1.61 mmol)를 DMF (13.3 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 완전한 전환일 때까지 실온에서 교반하고, 증발 건조시켰다. 조 물질을 EE로 3회 추출하고, 다시 증발 건조시켰다. 나머지 조 물질을 정제용 HPLC (방법 1, rt: 0.97분)에 의해 정제하여 표제 화합물 13 mg (2.5% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.53 (d, J=7.07 Hz, 3 H) 2.47 (s, 3 H) 5.22 (s, 1 H) 7.37 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=2.78 Hz, 1 H) 7.58 - 7.65 (m, 3 H) 8.13 (t, J=1.39 Hz, 1 H) 8.38 (d, J=2.78 Hz, 1 H) 8.48 (s, 1 H) 8.55 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 9.17 (d, J=7.58 Hz, 1 H).
실시예 132: N-[1-(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드
Figure pct00549
중간체 5C (120 mg, 0.39 mmol), (+/-) 1-(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)에탄아민 (96 mg, 0.55 mmol), TEA (0.08 mL, 0.59 mmol) 및 HATU (164 mg, 0.43 mmol)를 DMF (3.9 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 완전한 전환일 때까지 60℃에서 교반하고, 증발 건조시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (방법 1, rt: 1.28분)에 의해 정제하여 표제 화합물 95 mg (52% 수율)을 2종의 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.49 (d, J=6.84 Hz, 3 H) 1.95 - 2.05 (m, 1 H) 2.18 - 2.31 (m, 1 H) 3.75 - 3.94 (m, 4 H) 5.20 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 5.54 (t, J=6.97 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=1.27 Hz, 2 H) 7.64 (d, J=1.27 Hz, 1 H) 7.93 (q, J=1.44 Hz, 1 H) 8.09 (dd, J=8.62, 2.53 Hz, 1 H) 8.58 (d, J=2.79 Hz, 1 H) 9.08 (d, J=7.10 Hz, 1 H).
실시예 133: N-[(6-메틸피리다진-3-일)메틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드
Figure pct00550
중간체 5C (120 mg, 0.39 mmol), 1-(6-메틸피리다진-3-일)메탄아민 히드로클로라이드 (88 mg, 0.55 mmol), TEA (0.08 mL, 0.59 mmol) 및 HATU (164 mg, 0.43 mmol)를 DMF (4.3 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 완전한 전환일 때까지 60℃에서 교반하고, 증발 건조시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (방법 1, rt: 0.91분)에 의해 정제하여 표제 화합물 70 mg (42% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 2.03 (br. s., 1 H) 2.21 - 2.31 (m, 1 H) 2.61 (s, 3 H) 3.77 - 3.94 (m, 4 H) 4.73 (d, J=5.83 Hz, 2 H) 5.16 - 5.23 (m, 1 H) 7.53 (dt, J=6.72, 2.09 Hz, 2 H) 7.57 (s, 2 H) 7.64 (d, J=1.27 Hz, 1 H) 7.98 (t, J=1.39 Hz, 1 H) 9.40 (t, J=5.83 Hz, 1 H).
실시예 134: N-[1-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드
Figure pct00551
중간체 5C (120 mg, 0.39 mmol), (+/-) 1-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)에탄아민 (96 mg, 0.55 mmol), TEA (0.08 mL, 0.59 mmol) 및 HATU (164 mg, 0.43 mmol)를 DMF (4.3 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 완전한 전환일 때까지 60℃에서 교반하고, 증발 건조시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (방법 1, rt: 1.28분)에 의해 정제하여 표제 화합물 75 mg (41% 수율)을 2종의 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.51 (d, J=7.10 Hz, 3 H) 1.94 - 2.05 (m, 1 H) 2.24 (s, 1 H) 3.77 - 3.93 (m, 4 H) 5.19 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 5.42 (s, 1 H) 7.49 - 7.53 (m, 2 H) 7.64 (d, J=1.27 Hz, 1 H) 7.93 (q, J=1.27 Hz, 1 H) 8.06 (dd, J=9.89, 2.03 Hz, 1 H) 8.49 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 9.10 (d, J=7.10 Hz, 1 H).
실시예 135: 3-(5-시클로부틸-1,3-티아졸-2-일)-N-[(1R)-1-(6-메틸피리다진-3-일)에틸]-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일메톡시]벤즈아미드
Figure pct00552
중간체 5T (150 mg, 0.42 mmol), (1R)-1-(6-메틸피리다진-3-일)에탄아민 디히드로클로라이드 (96 mg, 0.46 mmol), TEA (0.09 mL, 0.63 mmol) 및 HATU (175 mg, 0.46 mmol)를 DMSO (4.2 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 완전한 전환일 때까지 실온에서 교반하고, 증발 건조시켰다. 나머지 조 물질을 정제용 HPLC (방법 2, rt: 1.24분)에 의해 정제하여 표제 화합물 57 mg (29% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.59 (d, J=7.10 Hz, 3 H) 1.71 (d, J=7.60 Hz, 1 H) 1.91 (d, J=0.76 Hz, 1 H) 1.96 - 2.07 (m, 2 H) 2.09 - 2.20 (m, 2 H) 2.38 - 2.48 (m, 2 H) 2.59 (s, 3 H) 2.68 (d, J=6.84 Hz, 1 H) 3.58 (dd, J=8.62, 5.58 Hz, 1 H) 3.63 - 3.72 (m, 1 H) 3.74 - 3.88 (m, 3 H) 3.98 - 4.12 (m, 2 H) 5.37 (t, J=7.22 Hz, 1 H) 7.50 - 7.62 (m, 4 H) 7.68 (d, J=0.76 Hz, 1 H) 7.97 (t, J=1.39 Hz, 1 H) 9.14 (d, J=7.60 Hz, 1 H).
실시예 136: 3-(2-메톡시에톡시)-N-[(1R)-1-(2-메틸피리미딘-5-일)에틸]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤즈아미드
Figure pct00553
3-브로모-5-(2-메톡시에톡시)-N-[(1R)-1-(2-메틸피리미딘-5-일)에틸]벤즈아미드
중간체 5Y (5.12 g, 18.6 mmol), (1R)-1-(2-메틸피리미딘-5-일)에탄아민 디히드로클로라이드 (5.08 g, 24.2 mmol), DIPEA (16.2 mL, 93 mmol) 및 HATU (7.78 g, 20.5 mmol)를 60℃에서 DMF (25 mL) 중에 용해시켰다. 물 및 EE를 첨가하고, 상을 분리하고, 유기 상을 물로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 증발 건조시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/ EE 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 5.45 g (74% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.51 (d, J=7.16 Hz, 3 H) 2.59 (s, 3 H) 3.30 (s, 3 H) 3.61 - 3.69 (m, 2 H) 4.13 - 4.20 (m, 2 H) 5.12 (s, 1 H) 7.34 (s, 1 H) 7.43 (s, 1 H) 7.61 (s, 1 H) 8.69 (s, 2 H) 8.95 (d, J=7.16 Hz, 1 H).
3-(2-메톡시에톡시)-N-[(1R)-1-(2-메틸피리미딘-5-일)에틸]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드
3-브로모-5-(2-메톡시에톡시)-N-[(1R)-1-(2-메틸피리미딘-5-일)에틸]벤즈아미드 (5.3 g, 13.4 mmol), 비스(피나콜레이토)디보란 (6.83 g, 26.9 mmol) 및 아세트산칼륨 (4.62 g, 47 mmol)을 1,4-디옥산 중에서 용해시키고, 혼합물을 질소로 실온에서 20분 동안 탈기시켰다. Pd(dppf)Cl2 (984 mg, 1.34 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 5분 동안 탈기한 다음, 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EE와 물 사이에 분배하였다. 수성 상을 EE로 추출하고, 합한 유기부를 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/ EE 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 2.51 g (42% 수율)을 수득하였다.
3-(2-메톡시에톡시)-N-[(1R)-1-(2-메틸피리미딘-5-일)에틸]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤즈아미드
3-(2-메톡시에톡시)-N-[(1R)-1-(2-메틸피리미딘-5-일)에틸]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드 (150 mg, 0.34 mmol) 및 2-브로모-5-메틸-1,3-티아졸 (91 mg, 0.51 mmol)을 1M K2CO3 수용액 (0.84 mL) 및 THF 중에 용해시켰다. Pd(dppf)Cl2ㆍCH2Cl2 (42 mg, 0.05 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (방법 1)에 의해 정제하여 표제 화합물 80 mg (57% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.54 (d, J=7.16 Hz, 3 H) 2.59 (s, 3 H) 3.32 (s, 3 H) 3.69 (dd, J=5.18, 3.67 Hz, 2 H) 4.19 - 4.25 (m, 2 H) 5.17 (t, J=7.16 Hz, 1 H) 7.50 - 7.56 (m, 2 H) 7.64 (d, J=1.32 Hz, 1 H) 7.91 (s, 1 H) 8.72 (s, 2 H) 9.05 (d, J=7.54 Hz, 1 H).
실시예 137: tert-부틸 4-[3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}카르바모일)페녹시]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00554
DCM (6 mL) 중 3-{[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]옥시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤조산 (682 mg, 1.63 mmol), 중간체 VI (408 mg, 1.79 mmol) 및 DIPEA (1.14 mL, 6.52 mmol)의 용액에 T3P (1.43 mL, 2.44 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (6 mL)으로 희석하고, 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 건조 (MgSO4 상에서)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 바이오타지 이솔레라™ 크로마토그래피 (사전-패킹된 SiO2 칼럼에 의해 EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 130 mg (46% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 8.93 (s, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.58 - 7.47 (m, 2H), 7.44 - 7.34 (m, 1H), 6.83 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 5.35 (p, J = 8.0, 7.6 Hz, 1H), 4.59 (dt, J = 7.2, 3.6 Hz, 1H), 3.76 - 3.61 (m, 2H), 3.41 - 3.25 (m, 2H), 2.53 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.01 - 1.85 (m, 2H), 1.82 - 1.70 (m, 5H), 1.46 (s, 9H).
LCMS (분석 방법 D) Rt = 5.13, MS (ESIpos) m/z = 592 (M+H)+.
실시예 138: 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(피페리딘-4-일옥시)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
Figure pct00555
DCM (1 mL) 중 tert-부틸 4-[3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}카르바모일)페녹시]피페리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.169 mmol)의 용액에 TFA (0.13 mL, 1.69 mmol)를 첨가하고, 기체 발생이 중지될 때까지 반응물을 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 DCM에 녹이고, 포화 NaHCO3 용액으로 중화시켰다. 유기 상을 분리하고, 건조 (MgSO4 상에서)시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 72 mg (85% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] = 8.95 (s, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.57 - 7.53 (m, 2H), 7.52 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 5.37 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.73 - 4.69 (m, 1H), 3.34 - 3.26 (m, 2H), 3.10 - 3.03 (m, 2H), 2.53 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.19 - 2.12 (m, 4H), 2.03 - 1.97 (m, 2H), 1.72 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
LCMS (분석 방법 D) Rt = 3.14, MS (ESIpos) m/z = 491 (M+H)+.
실시예 139: 3-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
Figure pct00556
DCE (1 mL) 중 현탁된 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(피페리딘-4-일옥시)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드 히드로클로라이드 (80 mg, 0.15 mmol)에 물 중 37% 포름알데히드 용액 (0.045 mL, 0.61 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (38 mg, 0.18 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. LCMS (방법 A)는 미반응 출발 물질을 나타내었다. 반응물을 37% 포름알데히드 용액 (1 mL) 및 3 방울의 아세트산으로 재처리하고, 30분 동안 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (38 mg, 0.18 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 8시간 동안 교반하였다. LCMS (방법 A)는 생성물로의 완전한 전환을 나타내었다. 유기 용매를 감압 하에 제거하고, 나머지 수층을 pH ~8-9로 염기성화시키고, EtOAc (2 mL)로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, 건조 (MgSO4 상에서)시키고, 농축시키고, 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 표제 화합물 39.6 mg (52% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] = 8.93 (s, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 2H), 7.41 - 7.37 (m, 1H), 6.70 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.35 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.48 - 4.43 (m, 1H), 2.74 - 2.63 (m, 2H), 2.53 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.34 - 2.25 (m, 5H), 2.07 - 2.01 (m, 2H), 2.00 (s, 0H), 1.90 - 1.81 (m, 2H), 1.71 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
LCMS (분석 방법 D) Rt = 3.23, MS (ESIpos) m/z = 506 (M+H)+.
실시예 140: 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-{[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]옥시}-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
Figure pct00557
DCE (1 mL) 중 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(피페리딘-4-일옥시)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드 히드로클로라이드 (80 mg, 50% 순도, 0.076 mmol)의 교반 용액에 아세톤 (1 mL)을 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, STAB (20 mg, 0.094 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 4시간 동안 교반하였다. LCMS (방법 A)는 ~20% 전환율을 나타내었다. 아세톤 (1 mL) 및 STAB (20 mg, 0.094 mmol)의 추가의 부분을 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS (방법 A)는 ~50% 전환율을 나타내었다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 10 M NaOH로 염기성화시켜 백색 침전물을 수득하였으며, 이를 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 진공 하에 농축시키고, 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 표제 화합물 20 mg (49% 수율)을 황갈색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] = 8.93 (s, 2H), 7.82 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.53 - 7.49 (m, 2H), 7.41 - 7.36 (m, 1H), 6.76 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.35 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.42 (dt, J = 7.9, 4.0 Hz, 1H), 2.81 - 2.70 (m, 3H), 2.52 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.40 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 2.07 - 2.00 (m, 2H), 1.87 - 1.77 (m, 2H), 1.70 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
LCMS (분석 방법 D) Rt = 3.36, MS (ESIpos) m/z = 534 (M+H)+.
실시예 141: 3-{[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]옥시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
Figure pct00558
THF (1 mL) 중 메틸 3-{[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]옥시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤조에이트 (143 mg, 0.32 mmol)의 용액에 1M 수산화리튬 (0.48 mL)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 감압 하에 제거하고, 수성 상을 pH 4로 산성화시킨 다음, 농축 건조시켰다. 반응 잔류물, [중간체 VI (88 mg, 0.39 mmol)] 및 DIPEA (0.23 mL, 1.29 mmol)를 DCM (1 mL) 중에서 합하고, T3P (EtOAc 중 50%, 0.14 mL, 0.48 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (1 mL)으로 희석하고, 염수 (1 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4 상에서)시키고, 진공 하에 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 조 물질을 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 표제 화합물 42 mg (26% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] = 8.95 (s, 2H), 7.86 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 2.4, 1.5 Hz, 1H), 7.37 - 7.34 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.74 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.37 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 5.00 - 4.91 (m, 1H), 2.94 - 2.88 (m, 2H), 2.77 (dd, J = 10.7, 5.7 Hz, 1H), 2.55 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.45 - 2.35 (m, 5H), 2.07 - 1.98 (m, 1H), 1.72 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
LCMS (분석 방법 D) Rt = 3.16, MS (ESIpos) m/z = 492 (M+H)+.
실시예 142: 3-{[(3S)-1-메틸피롤리딘-3-일]옥시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
Figure pct00559
THF 중 메틸 3-{[(3S)-1-메틸피롤리딘-3-일]옥시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤조에이트 (64 mg, 0.19 mmol)에 1 M 수산화리튬 (0.3 mL)을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 2M HCl을 사용하여 산성화시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 중간체 VI (48 mg, 0.21 mmol), DIPEA (0.13 mL, 0.77 mmol) 및 HATU (110 mg, 0.29 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (1 mL)으로 희석하고, 물 (1 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4 상에서)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 표제 화합물 23.9 mg (25% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] = 8.93 (s, 2H), 7.86 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 2.3, 1.5 Hz, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 6.75 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.35 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.97 - 4.90 (m, 1H), 2.93 - 2.84 (m, 2H), 2.75 (dd, J = 10.8, 5.7 Hz, 1H), 2.53 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.43 - 2.32 (m, 5H), 2.06 - 1.96 (m, 1H), 1.70 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
LCMS (분석 방법 D) Rt = 3.18분, MS (ESIpos) m/z = 492 (M+H)+.
실시예 143: 3-[(1-메틸아제티딘-3-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
Figure pct00560
THF (1 mL) 중 메틸 3-[(1-메틸아제티딘-3-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤조에이트 (80 mg, 0.25 mmol)에 1M 수산화리튬 용액 (0.37 mL)을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 1 M HCl을 사용하여 pH 5로 산성화시킨 다음, 농축 건조시켰다. 잔류물을 DCM (1 mL) 중에 용해시키고, 중간체 VI (67 mg, 0.29 mmol), DIPEA (0.17 mL, 0.99 mmol) 및 HATU (140 mg, 0.37 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (1 mL)으로 희석하고, 물 (1 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4 상에서)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 표제 화합물 41.3 mg (35% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.69 (d, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.52 (d, 3H), 3.11 - 3.18 (m, 2H), 3.78 - 3.85 (m, 2H), 4.82 (p, 1H), 5.34 (p, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.20 - 7.25 (m, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.92 (s, 2H).
LCMS (분석 방법 F) Rt = 2.03분, MS (ESIpos) m/z = 478 (M+H)+.
실시예 144: 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(프로프-2-인-1-일옥시)-N-{(1S)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
Figure pct00561
중간체 5D (540 mg, 1.98 mmol), (1S)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에탄아민 (415 mg, 2.17 mmol), TEA (0.41 mL, 2.96 mmol) 및 HATU (826 mg, 2.17 mmol)를 DMSO (20 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 완전한 전환일 때까지 실온에서 교반하고, 증발 건조시켰다. 나머지 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/ EE 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 600 mg (68% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.61 (d, J=7.16 Hz, 3 H) 3.64 (t, J=2.35 Hz, 1 H) 4.95 (d, J=2.26 Hz, 2 H) 5.30 (t, J=7.06 Hz, 1 H) 7.53 - 7.58 (m, 1 H) 7.61 - 7.64 (m, 1 H) 7.66 (d, J=1.13 Hz, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 9.12 (s, 2 H) 9.19 (d, J=7.16 Hz, 1 H).
실시예 145: 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)-N-{(1S)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
Figure pct00562
중간체 5K (530 mg, 1.66 mmol), (1S)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에탄아민 (349 mg, 1.83 mmol), TEA (0.35 mL, 2.49 mmol) 및 HATU (694 mg, 1.83 mmol)를 DMSO (17 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 완전한 전환일 때까지 실온에서 교반하고, 증발 건조시켰다. 나머지 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/ EE 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 600 mg (73% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.54 - 1.70 (m, 5 H) 1.93 - 2.07 (m, 2 H) 3.46 - 3.59 (m, 2 H) 3.80 - 3.91 (m, 2 H) 4.69 - 4.82 (m, 1 H) 5.29 (t, J=7.06 Hz, 1 H) 7.51 - 7.55 (m, 1 H) 7.56 - 7.61 (m, 1 H) 7.64 (d, J=1.13 Hz, 1 H) 7.91 (t, J=1.32 Hz, 1 H) 9.12 (s, 2 H) 9.16 (d, J=7.16 Hz, 1 H).
실시예 1에 대해 기재된 절차와 유사하게, 하기 실시예는 HATU 및 적절한 카르복실산 및 아민 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00563
Figure pct00564
Figure pct00565
Figure pct00566
Figure pct00567
Figure pct00568
Figure pct00569
Figure pct00570
중간체 63을 2종의 트랜스 이성질체의 혼합물로서 형성하였다. 키랄 정제 (방법 2)로 실시예 162 (트랜스 이성질체 1) 및 실시예 163 (트랜스 이성질체 2)을 수득하였다.
Figure pct00571
실시예 162: 트랜스 이성질체 1; 3-{[3-히드록시부탄-2-일]옥시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
중간체 63 189 mg 상에서 키랄 정제 (방법 2)하여 표제 화합물 72 mg을 수득하였다.
SFC 키랄 분석 (방법 2): 100% e.e., Rt = 1.25분.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 8.94 (s, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.95 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.35 (m, 1H), 4.43 (qd, J = 6.2, 3.3 Hz, 1H), 4.02 (qd, J = 6.4, 3.3 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.25 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
LCMS (분석 방법 D) Rt = 4.14분, MS (ESIpos) m/z = 481 (M+H)+.
실시예 163: 트랜스 이성질체 2; 3-{[3-히드록시부탄-2-일]옥시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
중간체 63 189 mg 상에서 키랄 정제 (방법 2)하여 표제 화합물 77.2 mg을 수득하였다.
SFC 키랄 분석 (방법 2): 99.4% e.e., Rt = 1.42분.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 8.94 (s, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 1H), 6.82 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.35 (m, 1H), 4.47 (qd, J = 6.3, 3.3 Hz, 1H), 4.03 (qd, J = 6.4, 3.3 Hz, 1H), 2.53 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 1.71 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.29 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.27 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
LCMS (분석 방법 D) Rt = 4.15분, MS (ESIpos) m/z = 481 (M+H)+.
실시예 7에 대해 기재된 절차와 유사하게, 하기 실시예는 T3P 및 적절한 카르복실산 및 아민 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00572
Figure pct00573
Figure pct00574
Figure pct00575
Figure pct00576
Figure pct00577
Figure pct00578
Figure pct00579
Figure pct00580
Figure pct00581
Figure pct00582
Figure pct00583
Figure pct00584
실시예 190: 부분입체이성질체의 혼합물로서의 tert-부틸 (3R)-3-[3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}카르바모일)페녹시]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00585
DCM (1 mL) 중 중간체 5AF (200 mg, 0.44 mmol), 중간체 VI (121 mg, 0.53 mmol) 및 DIPEA (0.231 mL, 1.33 mmol)의 용액에 T3P (EtOAc 중 50% 용액, 0.198 mL, 0.66 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 불완전한 소모를 나타내었다. HATU (50 mg, 0.13 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, DCM (1 mL)으로 희석하고, 물 (1 mL)로 세척하였다. 유기 상을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 바이오타지 이솔레라™ 크로마토그래피 (사전 패킹된 KP-SiO2 칼럼 상에서 헵탄 중 0 - 80% EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하여 무색 오일을 수득하였으며, 이를 동결건조시켜 표제 화합물 195 mg (71% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (250 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 9.08 (s, 2H), 8.92 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.94 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.65 - 7.47 (m, 3H), 5.33 (m, 1H), 4.53 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.68 - 3.23 (m, 4H), 2.07 - 1.59 (m, 6H), 1.60 - 1.41 (m, 1H), 1.30 (d, J = 2.4 Hz, 9H).
LCMS (분석 방법 F) Rt = 4.27분, MS (ESIpos): m/z = 592 (M+H)+.
실시예 190에 대해 기재된 절차와 유사하게, 하기 실시예는 적절한 카르복실산 및 아민 출발 물질과 함께 T3P 및 HATU 둘 다를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00586
실시예 193 내지 200은 T3P 및 적절한 카르복실산 및 아민 출발 물질을 사용하여 제조하였다. 이성질체 혼합물을 주어진 방법에 의해 단일 이성질체로 분리하였다.
실시예 193 (거울상이성질체 1) 및 실시예 194 (거울상이성질체 2): 2종의 거울상이성질체의 혼합물로서 형성된, 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(옥세탄-3-일옥시)-N-{1-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]에틸}벤즈아미드
Figure pct00587
중간체 5F (40 mg, 0.14 mmol), 1-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]에탄아민 (38 mg, 0.17 mmol) 및 DIPEA (0.12 mL, 0.69 mmol)를 DCM (2 mL) 중에 용해시켰다. T3P (0.16 mL, 0.28 mmol, EtOAc 중 50%)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (3 mL)으로 세척하고, 수성 층을 추가로 DCM (2 x 2 mL)으로 추출하였다. 조 물질을 바이오타지 이솔레라™ 크로마토그래피 (10 g 사전 패킹된 KP-SiO2 칼럼 상에서 헵탄 중 10 - 70% EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 31 mg (48% 수율)을 무색 검으로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ [ppm] 7.88 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 2.4, 1.4 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 2.4, 1.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.74 (m, 1H), 5.34 (m, 1H), 5.07 - 5.02 (m, 2H), 4.78 (ddd, J = 7.4, 5.0, 2.8 Hz, 2H), 2.54 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.91 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
LCMS (분석 방법 F) Rt = 3.37분, MS (ESIpos): m/z = 471.1 (M+H)+.
실시예 193: 거울상이성질체 1; 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(옥세탄-3-일옥시)-N-{1-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]에틸}벤즈아미드
SFC 키랄 정제 (방법 3)를 거울상이성질체 1 (실시예 193) 및 거울상이성질체 2 (실시예 194) 혼합물 28.7 mg 상에서 수행하여 표제 화합물 8.9 mg을 수득하였다.
SFC 키랄 분석 (방법 3): 100% e.e. Rt = 2.21분.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ [ppm] 7.87 (s, 1H), 7.53 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.42 - 7.39 (m, 1H), 7.23 - 7.21 (m, 1H), 6.87 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.78 - 5.71 (m, 1H), 5.34 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 5.04 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.78 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.54 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.91 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
LCMS (분석 방법 D) Rt = 4.39분, MS (ESIpos): m/z = 471.1 (M+H)+.
실시예 194: 거울상이성질체 2; 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(옥세탄-3-일옥시)-N-{1-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]에틸}벤즈아미드
SFC 키랄 정제 (방법 3)를 거울상이성질체 1 (실시예 193) 및 거울상이성질체 2 (실시예 194) 혼합물 28.7 mg 상에서 수행하여 표제 화합물 11.7 mg을 수득하였다.
SFC 키랄 분석 (방법 3): 99.2% e.e. Rt = 2.53분.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ [ppm] 7.88 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.91 - 6.85 (m, 1H), 5.78 - 5.71 (m, 1H), 5.37 - 5.31 (m, 1H), 5.04 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.81 - 4.76 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.91 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
LCMS (분석 방법 D) Rt = 4.40분, MS (ESIpos): m/z = 471.0 (M+H)+.
실시예 195 (거울상이성질체 1) 및 실시예 196 (거울상이성질체 2): 2종의 거울상이성질체의 혼합물로서 형성된, 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)-N-{1-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]에틸}벤즈아미드
Figure pct00588
중간체 5K (96 mg, 0.3 mmol), 1-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]에탄아민 (84 mg, 0.36 mmol) 및 DIPEA (0.261 mL, 1.5 mmol)를 DCM (3 mL) 중에 용해시켰다. T3P (0.35 mL, 0.6 mmol, EtOAc 중 50%)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (3 mL)으로 세척하고, 수성 층을 추가로 DCM (2 x 2 mL)으로 추출하였다. 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 Et2O로 연화처리하여 표제 화합물 112 mg (75% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ [ppm] 7.84 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.60 - 7.57 (m, 1H), 7.53 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.45 - 7.42 (m, 1H), 6.89 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.74 (m, 1H), 4.65 (dq, J = 7.7, 3.8 Hz, 1H), 4.03 - 3.96 (m, 2H), 3.61 (ddd, J = 11.6, 8.3, 3.2 Hz, 2H), 2.54 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 2.11 - 2.03 (m, 2H), 1.91 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.82 (dtd, J = 12.4, 8.1, 3.6 Hz, 2H).
LCMS (분석 방법 F) Rt = 3.64분, MS (ESIpos): m/z = 499.1 (M+H)+.
실시예 195: 거울상이성질체 1; 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)-N-{1-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]에틸}벤즈아미드
SFC 키랄 정제 (방법 3)를 거울상이성질체 1 (실시예 195) 및 거울상이성질체 2 (실시예 196) 혼합물 112 mg 상에서 수행하여 표제 화합물 47.8 mg을 수득하였다.
SFC 키랄 분석 (방법 3): 100% e.e. Rt = 2.21분.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 7.84 (s, 1H), 7.60 - 7.57 (m, 1H), 7.53 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.45 - 7.41 (m, 1H), 6.87 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.74 (m, 1H), 4.70 - 4.61 (m, 1H), 4.03 - 3.96 (m, 2H), 3.61 (ddd, J = 11.6, 8.3, 3.2 Hz, 2H), 2.54 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.12 - 2.03 (m, 2H), 1.91 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.86 - 1.77 (m, 2H).
LCMS (분석 방법 D) Rt = 4.62분, MS (ESIpos): m/z = 499.1 (M+H)+.
실시예 196: 거울상이성질체 2; 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)-N-{1-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]에틸}벤즈아미드
SFC 키랄 정제 (방법 3)를 거울상이성질체 1 (실시예 195) 및 거울상이성질체 2 (실시예 196) 혼합물 112 mg 상에서 수행하여 표제 화합물 49.6 mg을 수득하였다.
SFC 키랄 분석 (방법 3): 100% e.e. Rt = 2.70분.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 7.85 (s, 1H), 7.59 - 7.57 (m, 1H), 7.53 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.45 - 7.42 (m, 1H), 6.89 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.74 (m, 1H), 4.71 - 4.62 (m, 1H), 4.04 - 3.94 (m, 2H), 3.61 (ddd, J = 11.7, 8.4, 3.2 Hz, 2H), 2.54 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.11 - 2.03 (m, 2H), 1.91 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.87 - 1.78 (m, 2H).
LCMS (분석 방법 D) Rt = 4.62분, MS (ESIpos): m/z = 499.2 (M+H)+.
실시예 197 (부분입체이성질체 1) 및 실시예 198 (부분입체이성질체 2): 2종의 부분입체이성질체의 혼합물로서 형성된, 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]-N-{1-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]에틸}벤즈아미드
Figure pct00589
중간체 5B (92 mg, 0.3 mmol), 1-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]에탄아민 (84 mg, 0.36 mmol) 및 DIPEA (0.261 mL, 1.5 mmol)를 DCM (3 mL) 중에 용해시켰다. T3P (0.35 mL, 0.6 mmol, EtOAc 중 50%)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (3 mL)으로 세척하고, 수성 층을 추가로 DCM (2 x 2 mL)으로 추출하였다. 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 바이오타지 이솔레라™ 크로마토그래피 (10 g 사전 패킹된 KP-SiO2 칼럼 상에서 헵탄 중 10 - 70% EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 86.1 mg (59% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ [ppm] 7.86 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 2.3, 1.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.39 (q, J = 2.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.74 (m, 1H), 5.13 - 5.03 (m, 1H), 4.07 - 3.97 (m, 3H), 3.92 (td, J = 8.4, 4.2 Hz, 1H), 2.54 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 2.34 - 2.23 (m, 1H), 2.23 - 2.14 (m, 1H), 1.91 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
LCMS (분석 방법 F) Rt = 3.49분, MS (ESIpos): m/z = 485 (M+H)+.
실시예 197: 부분입체이성질체 1; 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]-N-{1-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]에틸}벤즈아미드
SFC 키랄 정제 (방법 3)를 부분입체이성질체 1 (실시예 197) 및 부분입체이성질체 2 (실시예 198) 혼합물 86 mg 상에서 수행하여 표제 화합물 34.6 mg을 수득하였다.
SFC 키랄 분석 (방법 3): 100% e.e. Rt = 2.39분.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 7.87 (s, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 6.88 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.78 - 5.70 (m, 1H), 5.10 - 5.06 (m, 1H), 4.06 - 3.98 (m, 3H), 3.93 (td, J = 8.4, 4.3 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.29 (td, J = 14.4, 8.4 Hz, 1H), 2.21 - 2.14 (m, 1H), 1.91 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
LCMS (분석 방법 D) Rt = 4.49분, MS (ESIpos): m/z = 485 (M+H)+.
실시예 198: 부분입체이성질체 2; 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]-N-{1-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]에틸}벤즈아미드
SFC 키랄 정제 (방법 3)를 부분입체이성질체 1 (실시예 197) 및 부분입체이성질체 2 (실시예 198) 혼합물 86 mg 상에서 수행하여 표제 화합물 36.9 mg을 수득하였다.
SFC 키랄 분석 (방법 3): 99.8% e.e. Rt = 2.75분.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 7.87 (s, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 6.88 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.81 - 5.69 (m, 1H), 5.08 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.07 - 3.99 (m, 2H), 3.93 (td, J = 8.3, 4.2 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.37 - 2.23 (m, 1H), 2.23 - 2.09 (m, 1H), 1.91 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
LCMS (분석 방법 D) Rt = 4.49분, MS (ESIpos): m/z = 485 (M+H)+.
실시예 199 (부분입체이성질체 1) 및 실시예 200 (부분입체이성질체 2): 2종의 부분입체이성질체의 혼합물로서 형성된, 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]-N-{1-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]에틸}벤즈아미드
Figure pct00590
중간체 5C (61 mg, 0.2 mmol), 1-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]에탄아민 (56 mg, 0.24 mmol) 및 DIPEA (0.174 mL, 1 mmol)를 DCM (3 mL) 중에 용해시켰다. T3P (0.234 mL, 0.4 mmol, EtOAc 중 50%)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (3 mL)으로 세척하고, 수성 층을 추가로 DCM (2 x 2 mL)으로 추출하였다. 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 바이오타지 이솔레라™ 크로마토그래피 (10 g 사전 패킹된 KP-SiO2 칼럼 상에서 헵탄 중 20 - 80% EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 41.1 mg (42% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ [ppm] 8.00 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.75 (m, 1H), 5.08 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.09 - 3.97 (m, 3H), 3.93 (td, J = 8.4, 4.3 Hz, 1H), 2.55 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.30 (td, J = 14.3, 8.3 Hz, 1H), 2.24 - 2.13 (m, 1H), 1.92 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
LCMS (분석 방법 D) Rt = 4.43분, MS (ESIpos): m/z = 485.95 (M+H)+.
실시예 199: 부분입체이성질체 1; 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]-N-{1-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]에틸}벤즈아미드
SFC 키랄 정제 (방법 3)를 부분입체이성질체 1 (실시예 199) 및 부분입체이성질체 2 (실시예 200) 혼합물 41 mg 상에서 수행하여 표제 화합물 13.1 mg을 수득하였다.
SFC 키랄 분석 (방법 3): 100% e.e. Rt = 1.74분.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 7.86 (s, 1H), 7.56 - 7.53 (m, 1H), 7.53 - 7.52 (m, 1H), 7.41 - 7.38 (m, 1H), 6.90 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.74 (m, 1H), 5.10 - 5.05 (m, 1H), 4.07 - 3.98 (m, 3H), 3.93 (td, J = 8.4, 4.3 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.33 - 2.25 (m, 1H), 2.21 - 2.14 (m, 1H), 1.91 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
LCMS (분석 방법 D) Rt = 4.45분, MS (ESIpos): m/z = 485.05 (M+H)+.
실시예 200: 부분입체이성질체 2; 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]-N-{1-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]에틸}벤즈아미드
SFC 키랄 정제 (방법 3)를 부분입체이성질체 1 (실시예 199) 및 부분입체이성질체 2 (실시예 200) 혼합물 41 mg 상에서 수행하여 표제 화합물 16.1 mg을 수득하였다.
SFC 키랄 분석 (방법 3): 100% e.e. Rt = 2.81분.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 7.86 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 1H), 6.89 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.74 (m, 1H), 5.11 - 5.03 (m, 1H), 4.06 - 3.99 (m, 3H), 3.93 (td, J = 8.4, 4.3 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.35 - 2.24 (m, 1H), 2.22 - 2.14 (m, 1H), 1.91 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
LCMS (분석 방법 D) Rt = 4.45분, MS (ESIpos): m/z = 485.0 (M+H)+.
실시예 201: 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(피페리딘-4-일옥시)-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]에틸}벤즈아미드
Figure pct00591
DCM (5 mL) 중 중간체 41 (178 mg, 0.30 mmol)의 용액에 TFA (0.23 mL, 3.0 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 1M NaOH (5 mL)로 켄칭하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 DCM (2 x 5 mL)으로 추출하고, 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 바이오타지 이솔레라™ 크로마토그래피 (실리카 겔, 헵탄-EtOAc, 1:4에서 0:1에 이어서 EtOAc-MeOH, 1:0에서 4:1로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 농축시키고, 잔류물을 MeCN/물로부터 동결건조시켜 표제 화합물 101.3 mg (69% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 7.86 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 2.3, 1.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.43 - 7.40 (m, 1H), 5.60 (m, 1H), 4.53 (tt, J = 8.0, 3.8 Hz, 1H), 3.19 - 3.10 (m, 2H), 2.80 - 2.71 (m, 2H), 2.53 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.09 - 1.99 (m, 2H), 1.76 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.74 - 1.65 (m, 2H).
LCMS (분석 방법 F) Rt = 2.02분, MS (ESIpos): m/z = 492.2 (M+H)+.
실시예 201에 대해 기재된 절차와 유사하게, 하기 실시예는 TFA 및 적절한 N-Boc-보호된 아민 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00592
Figure pct00593
실시예 205 (부분입체이성질체 1) 및 실시예 206 (부분입체이성질체 2): 2종의 부분입체이성질체의 혼합물로서 형성된, 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(피페리딘-3-일옥시)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
Figure pct00594
DCM (1 mL) 중 실시예 190 (189 mg, 0.32 mmol)의 용액에 TFA (0.25 mL, 3.19 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 물 (1 mL)에 녹이고, 10 M NaOH 용액을 사용하여 pH 12로 염기성화시켜 백색 침전물을 수득하였다. 침전물을 용해시키고, EtOAc (2 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 160 mg (정량적 수율)을 백색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 9.17 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 9.11 (s, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.64 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.59 - 7.55 (m, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 1H), 5.29 (m, 1H), 4.48 (dt, J = 7.5, 3.9 Hz, 1H), 3.15 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.82 (dt, J = 11.8, 4.4 Hz, 1H), 2.62 (dt, J = 30.0, 8.9 Hz, 2H), 2.02 (s, 1H), 1.77 - 1.67 (m, 1H), 1.61 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.49 (ddt, J = 13.1, 9.3, 5.1 Hz, 1H).
실시예 205: 부분입체이성질체 1; 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(피페리딘-3-일옥시)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
HPLC 키랄 정제 (방법 4)를 부분입체이성질체 1 (실시예 205) 및 부분입체이성질체 2 (실시예 206) 혼합물 60 mg 상에서 수행하여 표제 화합물 24.6 mg을 수득하였다.
HPLC 키랄 분석 (방법 4): 100% e.e. Rt = 10.2분.
1H NMR (500 MHz, DMSO): δ [ppm] 9.18 (d, 1H), 9.12 (s, 2H), 7.91 (t, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.58 - 7.55 (m, 1H), 7.55 - 7.51 (m, 1H), 5.30 (m, 1H), 4.48 (tt, 1H), 3.18 - 3.11 (m, 1H), 2.85 - 2.77 (m, 1H), 2.67 - 2.54 (m, 2H), 2.06 - 1.99 (m, 1H), 1.75 - 1.69 (m, 1H), 1.64 - 1.44 (m, 5H).
LCMS (분석 방법 F) Rt = 2.08분, MS (ESIpos): m/z = 492 (MH)+.
실시예 206: 부분입체이성질체 2; 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(피페리딘-3-일옥시)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
HPLC 키랄 정제 (방법 4)를 부분입체이성질체 1 (실시예 205) 및 부분입체이성질체 2 (실시예 206) 혼합물 60 mg 상에서 수행하여 표제 화합물 24.6 mg을 수득하였다.
HPLC 키랄 분석 (방법 4): 96% e.e. Rt = 12.4분.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 9.17 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 9.11 (s, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.64 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.57 - 7.54 (m, 2H), 7.54 - 7.50 (m, 1H), 5.29 (m, 1H), 4.42 (dt, J = 8.2, 4.2 Hz, 1H), 3.16 - 3.07 (m, 1H), 2.85 - 2.74 (m, 1H), 2.60 - 2.52 (m, 2H), 2.08 - 2.00 (m, 1H), 1.74 - 1.65 (m, 1H), 1.64 - 1.41 (m, 5H).
LCMS (분석 방법 F) Rt = 2.08분, MS (ESIpos): m/z = 492 (MH)+.
중간체 67을 2종의 시스 이성질체의 혼합물로서 형성하였다. SFC 키랄 정제 (방법 5)로 실시예 207 (시스 이성질체 1) 및 실시예 208 (시스 이성질체 2)을 수득하였다.
Figure pct00595
실시예 207: 시스 이성질체 1; 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-{[2-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-일]옥시}-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
중간체 67 46.9 mg 상에서 SFC 키랄 정제 (방법 5)하여 표제 화합물 15.3 mg을 수득하였다.
SFC 키랄 분석 (방법 2): 99.6% e.e., Rt = 1.66분.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 8.96 (s, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 2H), 7.45 - 7.41 (m, 1H), 6.63 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.38 (m, 1H), 4.47 (ddd, J = 15.5, 11.0, 4.4 Hz, 1H), 3.36 - 3.23 (m, 2H), 2.80 (td, J = 12.6, 2.4 Hz, 1H), 2.57 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 2.41 - 2.33 (m, 1H), 2.27 - 2.18 (m, 1H), 1.75 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.68 - 1.60 (m, 3H).
LCMS (분석 방법 D) Rt = 3.69분, MS (ESIpos): m/z = 560 (M+H)+.
실시예 208: 시스 이성질체 2; 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-{[2-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-일]옥시}-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
중간체 67 46.9 mg 상에서 키랄 정제 (방법 5)하여 표제 화합물 14.1 mg을 수득하였다.
SFC 키랄 분석 (방법 5): 99.6% e.e., Rt = 1.87분.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 8.94 (s, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.55 - 7.51 (m, 2H), 7.44 - 7.38 (m, 1H), 6.61 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.35 (m, 1H), 4.48 - 4.38 (m, 1H), 3.32 - 3.19 (m, 2H), 2.78 (td, J = 12.6, 2.3 Hz, 1H), 2.54 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.35 - 2.29 (m, 1H), 2.23 - 2.15 (m, 1H), 1.72 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.67 - 1.59 (m, 3H).
LCMS (분석 방법 D) Rt = 3.70분, MS (ESIpos): m/z = 560 (M+H)+.
실시예 209: 3-{[2-메틸-2-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-일]옥시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
Figure pct00596
중간체 74 (30 mg, 0.06 mmol), 포름알데히드 (물 중 37%) (22.32 μL, 0.3 mmol) 및 아세트산 (5.12 μL, 0.09 mmol)을 MeOH (2 mL) 중에서 합하고, STAB (37.88 mg, 0.18 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 포화 NaHCO3 (5 mL)에 녹이고, DCM (3 x 5 mL)으로 추출하였다. 합한 유기부를 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하고, MeCN/물로부터 동결건조시켜 표제 화합물 13.7 mg (44% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 8.93 (s, 2H), 7.82 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.49 - 7.47 (m, 1H), 7.37 - 7.35 (m, 1H), 6.60 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.36 (m, 1H), 4.38 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 3.21 (s, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.60 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 2.53 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.43 - 2.37 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.15 - 2.09 (m, 1H), 1.77 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 1.71 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.48 (d, J = 13.8 Hz, 1H).
LCMS (분석 방법 F) Rt = 2.21분, MS (ESIpos): m/z = 518.1 (M+H)+.
실시예 220/ 실시예 221에 대해 기재된 절차와 유사하게, 하기 실시예는 STAB 및 적절한 아민 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00597
Figure pct00598
Figure pct00599
Figure pct00600
Figure pct00601
실시예 220 (부분입체이성질체 1) 및 실시예 221 (부분입체이성질체 2): 2종의 부분입체이성질체의 혼합물로서 형성된, 3-[(1-메틸피페리딘-3-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
Figure pct00602
중간체 40 (93 mg, 0.189 mmol), 물 중 37% 포름알데히드 용액 (0.07 mL, 0.946 mmol) 및 아세트산 (0.02 mL, 0.378 mmol)을 메탄올 (1 mL) 중에서 합하고, STAB (60 mg, 0.28 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 감압에서 농축시켰다. 잔류물을 물 (1 mL)에 녹이고, 10 M 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH 5로 염기성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압에서 증발시키고, 동결건조시켜 표제 화합물 59 mg (62% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 9.17 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 9.11 (s, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.64 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.59 - 7.55 (m, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 1H), 5.29 (m, 1H), 4.48 (dt, J = 7.5, 3.9 Hz, 1H), 3.15 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.82 (dt, J = 11.8, 4.4 Hz, 1H), 2.62 (dt, J = 30.0, 8.9 Hz, 2H), 2.02 (s, 1H), 1.77 - 1.67 (m, 1H), 1.61 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.49 (ddt, J = 13.1, 9.3, 5.1 Hz, 1H).
실시예 220: 부분입체이성질체 1; 3-[(1-메틸피페리딘-3-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
부분입체이성질체 1 (실시예 220) 및 부분입체이성질체 2 (실시예 221) 혼합물 56 mg 상에서 SFC 키랄 정제 (방법 6)하여 표제 화합물 29 mg을 수득하였다.
SFC 키랄 분석 (방법 6): 99.8% e.e., Rt = 2.01분.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 8.93 (s, 2H), 7.86 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 2.3, 1.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 1H), 6.80 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.35 (m, 1H), 4.54 (dt, J = 7.2, 3.7 Hz, 1H), 2.78 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.52 (d, J = 1.1 Hz, 4H), 2.39 (s, 1H), 2.29 (s, 4H), 1.95 - 1.83 (m, 2H), 1.70 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.63 (dd, J = 10.6, 5.5 Hz, 2H).
LCMS (분석 방법 D) Rt = 3.16분, MS (ESIpos): m/z = 506 (M+H)+.
실시예 221: 부분입체이성질체 2; 3-[(1-메틸피페리딘-3-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
부분입체이성질체 1 (실시예 220) 및 부분입체이성질체 2 (실시예 221) 혼합물 56 mg 상에서 SFC 키랄 정제 (방법 6)하여 표제 화합물 20.1 mg을 수득하였다.
SFC 키랄 분석 (방법 6): 95.1% e.e., Rt = 2.19분.
1H NMR (250 MHz, MeOD): δ [ppm] 9.01 (s, 2H), 7.91 (t, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 1H), 5.34 (q, 1H), 4.64 - 4.53 (m, 1H), 2.90 (d, 1H), 2.67 - 2.29 (m, 9H), 2.06 - 1.82 (m, 2H), 1.75 - 1.57 (m, 5H).
LCMS (분석 방법 D) Rt = 3.15분, MS (ESIpos): m/z = 506 (M+H)+.
실시예 222 (시스 이성질체 1) 및 실시예 223 (시스 이성질체 2): 시스-이성질체의 혼합물로서 형성된, 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-{[1-메틸-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-일]옥시}-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
Figure pct00603
중간체 67 (50 mg, 0.09 mmol), 물 중 37% 포름알데히드 용액 (33 μL, 0.45 mmol) 및 아세트산 (5 μL)을 메탄올 (3 mL) 중에서 합하고, STAB (57 mg, 0.27 mmol)를 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 불완전한 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 물 중 37% 포름알데히드 용액 (33 μL, 0.45 mmol) 및 STAB (57 mg, 0.27 mmol)로 재처리하고, 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응물은 완결을 구동하기 위해 5회의 추가의 재처리를 필요로 하였다. 조 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 포화 NaHCO3 (2 mL) 용액에 녹이고, DCM (3 x 2 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압에서 농축시키고, MeCN/물로부터 동결건조시켜 표제 화합물 46.6 mg (86% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 8.93 (s, 2H), 7.85 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 6.61 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 5.35 (m, 1H), 4.39 (dq, J = 9.9, 4.8, 4.2 Hz, 1H), 3.03 (dt, J = 12.2, 3.5 Hz, 1H), 2.80 - 2.71 (m, 1H), 2.56 - 2.50 (m, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.41 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.36 - 2.28 (m, 1H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 1.88 - 1.74 (m, 2H), 1.72 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
LCMS (분석 방법 F) Rt = 3.31분, MS (ESIpos): m/z = 574.1 (M+H)+.
실시예 222: 시스 이성질체 1; 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-{[1-메틸-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-일]옥시}-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
시스 이성질체 1 (실시예 222) 및 시스 이성질체 2 (실시예 223) 혼합물 43.9 mg 상에서 SFC 키랄 정제 (방법 7)하여 표제 화합물 11.7 mg을 수득하였다.
SFC 키랄 분석 (방법 7): 98.2% e.e., Rt = 1.51분
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 8.96 (s, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 2H), 7.46 - 7.37 (m, 1H), 6.63 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.38 (m, 1H), 4.49 - 4.35 (m, 1H), 3.09 - 3.02 (m, 1H), 2.78 (s, 1H), 2.56 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.46 - 2.40 (m, 1H), 2.35 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.14 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.89 - 1.76 (m, 2H), 1.75 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
LCMS (분석 방법 D) Rt = 4.26분, MS (ESIpos): m/z = 574 (M+H)+.
실시예 223: 시스 이성질체 2; 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-{[1-메틸-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-일]옥시}-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
시스 이성질체 1 (실시예 222) 및 시스 이성질체 2 (실시예 223) 혼합물 43.9 mg 상에서 SFC 키랄 정제 (방법 7)하여 표제 화합물 9.5 mg을 수득하였다.
SFC 키랄 분석 (방법 7): 98.6% e.e., Rt = 1.76분
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 8.94 (s, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.55 - 7.51 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 6.61 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.35 (m, 1H), 4.40 (dt, J = 10.5, 5.9 Hz, 1H), 3.06 - 3.00 (m, 1H), 2.82 - 2.68 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.41 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.31 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.13 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.80 (p, J = 12.4 Hz, 2H), 1.72 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
LCMS (분석 방법 D) Rt = 4.27분, MS (ESIpos): m/z = 574 (M+H)+.
실시예 224: 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-{[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]옥시}-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]에틸}벤즈아미드
Figure pct00604
DCE (1 mL), 아세톤 (1 mL) 및 아세트산 (50 μL) 중 실시예 201 (50 mg, 0.1 mmol)을 실온에서 30분 동안 교반하였다. STAB (65 mg, 0.3 mmol)를 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 아세톤 (1 mL) 및 STAB (65 mg, 0.3 mmol)로 재처리하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 다시 아세톤 (3 mL) 및 STAB (130 mg, 0.6 mmol)로 다시 재처리하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 포화 NaHCO3 (5 mL)에 녹이고, DCM (3 x 5 mL)으로 추출하였다. 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 화합물을 아세토니트릴/물로부터 동결건조시켜 표제 화합물 48.0 mg (88% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 7.87 - 7.84 (m, 1H), 7.82 (d, J=8.7, 1H), 7.74 (d, J=8.7, 1H), 7.57 (dd, J=2.3, 1.5, 1H), 7.53 - 7.51 (m, 1H), 7.44 (d, J=7.2, 1H), 7.41 (dd, J=2.3, 1.6, 1H), 5.64 - 5.55 (m, 1H), 4.51 - 4.42 (m, 1H), 2.84 - 2.72 (m, 3H), 2.53 (d, J=1.1, 3H), 2.50 - 2.38 (m, 2H), 2.11 - 1.99 (m, 2H), 1.91 - 1.80 (m, 2H), 1.76 (d, J=7.0, 3H), 1.07 (d, J=6.5, 6H).
LCMS (분석 방법 D) Rt = 3.22분, MS (ESIpos): m/z = 534.2 (M+H)+.
실시예 224에 대해 기재된 절차와 유사하게, 하기 실시예는 STAB 및 적절한 케톤 및 아민 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00605
실시예 226
메틸 4-[3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}카르바모일)페녹시]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00606
DCM (1 mL) 중 실시예 138 (60 mg, 0.12 mmol) 및 DIPEA (0.11 mL, 0.61 mmol)의 용액에 메틸 카르보노클로리데이트 (0.028 mL, 0.37 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 DCM (5 mL)으로 희석하고, 물 (2 mL)로 세척하였다. 유기 상을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 조 물질을 바이오타지 이솔레라™ 크로마토그래피 (사전 패킹된 KP-SiO2 칼럼 상에서 헵탄-EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 정제된 물질을 MeCN/물로부터 동결건조시켜 표제 화합물 53 mg (79% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 8.93 (s, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 6.75 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.36 (m, 1H), 4.62 (tt, J = 6.9, 3.4 Hz, 1H), 3.76 - 3.68 (m, 5H), 3.45 - 3.38 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.99 - 1.90 (m, 2H), 1.81 - 1.73 (m, 2H), 1.71 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
LCMS (분석 방법 D) Rt = 4.53, MS (ESIpos) m/z = 550 (M+H)+.
실시예 227: 에틸 4-[3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}카르바모일)페녹시]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00607
DCM (1 mL) 중 실시예 138 (60 mg, 0.12 mmol) 및 DIPEA (0.11 mL, 0.61 mmol)의 용액에 에틸 카르보노클로리데이트 (0.035 mL, 0.37 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 DCM (5 mL)으로 희석하고, 물 (2 mL)로 세척하였다. 유기 상을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 조 물질을 바이오타지 이솔레라™ 크로마토그래피 (사전 패킹된 KP-SiO2 칼럼 상에서 의해 헵탄-EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 정제된 물질을 MeCN/물로부터 동결건조시켜 표제 화합물 53 mg (79% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 8.93 (s, 2H), 7.82 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 2.3, 1.5 Hz, 1H), 7.52 d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 6.74 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.36 (m, 1H), 4.66 - 4.58 (m, 1H), 4.14 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.77 - 3.68 (m, 2H), 3.45 - 3.36 (m, 2H), 2.53 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.99 - 1.90 (m, 2H), 1.81 - 1.73 (m, 2H), 1.71 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
LCMS (분석 방법 D) Rt = 4.70, MS (ESIpos) m/z = 564 (M+H)+.
실시예 228: 에틸 (3S)-3-[3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}카르바모일)페녹시]피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00608
DCM (1 mL) 중 실시예 203 (40 mg, 0.08 mmol) 및 DIPEA (73 μL, 0.42 mmol)의 용액에 에틸 카르보노클로리데이트 (24 μL, 0.25 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 DCM (5 mL)으로 희석하고, 물 (2 mL)로 세척하였다. 유기 상을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 조 물질을 바이오타지 이솔레라™ 크로마토그래피 (사전 패킹된 KP-SiO2 칼럼 상에서 헵탄-EtOAc, 3:2에서 0:1로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 정제된 물질을 MeCN/물로부터 동결건조시켜 표제 화합물 32.5 mg (71% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (250 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 8.95 (s, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.52 - 7.48 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.75 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.44 - 5.25 (m, 1H), 5.03 (m, 1H), 4.23 - 4.07 (m, 2H), 3.65 (s, 4H), 2.54 (s, 3H), 2.21 (m, 2H), 1.73 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.26 (m, 3H).
LCMS (분석 방법 D) Rt = 4.52분, MS (ESIpos): m/z = 550.15 (M+H)+.
실시예 229: 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-{[1-(프로판-2-일)아제티딘-3-일]옥시}-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
Figure pct00609
아세토니트릴 (0.5 mL) 중 중간체 35 (20 mg, 0.043 mmol), 2-브로모프로판 (6.1 μL, 0.065 mmol) 및 탄산칼륨 (11.9 mg, 0.086 mmol)의 용액을 마이크로웨이브에서 60℃에서 10분 동안 가열한 다음, 100℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응물을 과량의 2-브로모프로판 (~50 μL)로 재처리하고, 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용-TLC에 의해 DCM 중 5% MeOH 중 1% NH3으로 용리시키면서 정제하였다. 이어서, 물질을 MeCN/물로부터 동결건조시켜 표제 화합물 12.9 mg (59% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 8.95 (s, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.52 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.37 (m, 1H), 5.02 - 4.89 (m, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.29 (s, 2H), 2.58 (s, 1H), 2.53 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.72 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.2 Hz, 6H).
LCMS (분석 방법 D) Rt = 3.34분, MS (ESIpos): m/z = 506.1 (M+H)+.
중간체 93을 시스-이성질체의 혼합물로서 형성하였다. SFC 키랄 정제 (방법 10)하여 실시예 230 (시스 이성질체 1) 및 실시예 231 (시스 이성질체 2)을 수득하였다.
Figure pct00610
실시예 230: 시스 이성질체 1; 3-[(-3-히드록시부탄-2-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]에틸}벤즈아미드
중간체 93 243 mg 상에서 SFC 키랄 정제 (방법 10)하여 표제 화합물 45.8 mg을 백색 분말로서 수득하였다.
SFC 키랄 분석 (방법 10): 100% e.e., Rt = 1.59분
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 9.27 (d, J=7.0, 1H), 8.24 (d, J=8.8, 1H), 8.03 (d, J=8.8, 1H), 7.96 - 7.89 (m, 1H), 7.64 (d, J=1.2, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 2H), 5.54 - 5.41 (m, 1H), 4.85 (d, J=4.7, 1H), 4.50 - 4.36 (m, 1H), 3.84 - 3.71 (m, 1H), 2.54 - 2.51 (m, 3H), 1.65 (d, J=7.2, 3H), 1.21 (d, J=6.2, 3H), 1.12 (d, J=6.4, 3H).
LCMS (분석 방법 F) Rt = 3.11분, MS (ESIpos): m/z = 481.1 (M+H)+.
실시예 231: 시스 이성질체 2; 3-[(-3-히드록시부탄-2-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]에틸}벤즈아미드
중간체 93 243 mg 상에서 SFC 키랄 정제 (방법 10)하여 표제 화합물 43.8 mg을 백색 분말로서 수득하였다.
SFC 키랄 분석 (방법 10): 100% e.e., Rt = 2.51분
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 9.27 (d, J=7.0, 1H), 8.24 (d, J=8.8, 1H), 8.03 (d, J=8.8, 1H), 7.95 - 7.90 (m, 1H), 7.64 (d, J=1.2, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 2H), 5.52 - 5.45 (m, 1H), 4.84 (d, J=4.8, 1H), 4.47 - 4.39 (m, 1H), 3.83 - 3.75 (m, 1H), 2.54 - 2.51 (m, 3H), 1.65 (d, J=7.2, 3H), 1.22 (d, J=6.2, 3H), 1.11 (d, J=6.4, 3H).
LCMS (분석 방법 F) Rt = 3.10분, MS (ESIpos): m/z = 481.1 (M+H)+.
실시예 232: 3-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
Figure pct00611
DMF (3.0 mL) 중 중간체 5AZ (158 mg, 430 μmol), 중간체 VI (103 mg, 451 μmol), HATU (229 mg, 602 μmol) 및 DIPEA (300 μl, 1.7 mmol)의 혼합물을 완전한 전환일 때까지 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발 건조시키고, 나머지 물질을 정제용 HPLC (방법 1)에 의해 정제하여 표제 화합물 90 mg (39% 수율)을 수득하였다.
LCMS (방법 1): rt: 1.14분, MS ES+ m/z = 541 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.62 (d, 3 H) 2.25 (d, 4 H) 3.08 - 3.32 (m, 4 H) 4.93 (br. s., 1 H) 5.30 (t, 1 H) 7.55 - 7.61 (m, 1 H) 7.63 - 7.74 (m, 2 H) 7.95 (s, 1 H) 9.05 - 9.25 (m, 3 H).
실시예 232의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게 하기 유도체를 제조하였다:
Figure pct00612
Figure pct00613
Figure pct00614
Figure pct00615
Figure pct00616
Figure pct00617
Figure pct00618
Figure pct00619
Figure pct00620
Figure pct00621
Figure pct00622
Figure pct00623
Figure pct00624
Figure pct00625
Figure pct00626
Figure pct00627
Figure pct00628
Figure pct00629
Figure pct00630
Figure pct00631
Figure pct00632
Figure pct00633
Figure pct00634
Figure pct00635
Figure pct00636
Figure pct00637
Figure pct00638
Figure pct00639
Figure pct00640
Figure pct00641
Figure pct00642
Figure pct00643
실시예 329
2종의 부분입체이성질체의 혼합물로서의 3-[(2-메틸테트라히드로푸란-2-일)메톡시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
Figure pct00644
실시예 329 (69 mg)는 실시예 232에 대해 기재된 절차와 유사하게 중간체 5BX로부터 제조하였다.
LCMS (방법 1): rt: 1.30분, MS ES+ m/z = 507 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.24 - 1.32 (s, 3 H) 1.61 (d, 3 H) 1.65 - 1.74 (m, 1 H) 1.93 (m, 3 H) 3.70 - 3.84 (m, 2 H) 3.95 (s, 2 H) 5.20 - 5.40 (m, 1 H) 7.49 - 7.59 (m, 2 H) 7.64 (d, 1 H) 7.92 (t, 1 H) 9.06 - 9.23 (m, 3 H).
실시예 329 (54.5 mg, 108 μmol)를 정제용 키랄 HPLC (방법 A, 2.5 ml 에탄올 중 54.5 mg)에 의해 2종의 부분입체이성질체로 분리하여 실시예 330 (부분입체이성질체 1, 16 mg, rt: 5.6-7.4분) 및 실시예 331 (부분입체이성질체 2, 16 mg, rt: 8.0-10.1분)을 수득하였다.
실시예 330 부분입체이성질체 1; 3-[(2-메틸테트라히드로푸란-2-일)메톡시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
분석용 키랄 HPLC, 방법 A, rt: 2.61분
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.28 (s, 3 H) 1.61 (d, 3 H) 1.65 - 1.75 (m, 1 H) (m, 3 H) 3.70 - 3.85 (m, 2 H) 3.95 (d, 2 H) 5.30 (m, 1 H) 7.55 (m, 2 H) 7.64 (d, 1 H) 7.92 (t, 1 H) 9.07 - 9.23 (m, 3 H).
실시예 331 부분입체이성질체 2; 3-[(2-메틸테트라히드로푸란-2-일)메톡시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
분석용 키랄 HPLC, 방법 A, rt: 3.16분
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.28 (s, 3 H) 1.61 (d, 3 H) 1.65 - 1.77 (m, 1 H) 1.93 (m, 3 H) 3.70 - 3.86 (m, 2 H) 3.95 (s, 2 H) 5.30 (m, 1 H) 7.55 (m, 2 H) 7.64 (d, 1 H) 7.92 (t, 1 H) 9.05 - 9.24 (m, 3 H).
실시예 332 2종의 부분입체이성질체의 혼합물로서의 3-[(3-메틸테트라히드로푸란-3-일)메톡시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
Figure pct00645
실시예 332 (1070 mg)를 실시예 232에 대해 기재된 절차와 유사하게 중간체 5BY로부터 제조하였다.
LCMS (방법 1): rt: 1.32분, MS ES+ m/z = 507 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.21 (s, 3 H) 1.55 - 1.74 (m, 4 H) 1.93 (m, 1 H) 3.39 (d, 1 H) 3.71 (d, 1 H) 3.74 - 3.88 (m, 2 H) 3.96 (s, 2 H) 5.30 (m, 1 H) 7.47 - 7.71 (m, 3 H) 7.92 (t, 1 H) 9.07 - 9.25 (m, 3 H).
실시예 332 (1000 mg, 1.97 mmol)를 정제용 키랄 HPLC (방법 B, 7 ml DCM/ 메탄올 (1:1) 중 1000 mg)에 의해 2종의 부분입체이성질체로 분리하여 실시예 333 (부분입체이성질체 1, 294 mg, rt: 6.0-8.0분) 및 실시예 334 (부분입체이성질체 2, 276 mg, rt: 9.0-10.0분)를 수득하였다.
실시예 333 부분입체이성질체 1; 3-[(3-메틸테트라히드로푸란-3-일)메톡시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
분석용 키랄 HPLC, 방법 B, rt: 2.89분
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.21 (s, 3 H) 1.61 (m, 4 H) 1.88 - 2.03 (m, 1 H) 3.39 (d, 1 H) 3.71 (d, 1 H) 3.81 (td, 2 H) 3.96 (s, 2 H) 5.30 (m, 1 H) 7.48 - 7.60 (m, 2 H) 7.64 (d, 1 H) 7.92 (t, 1 H) 9.04 - 9.24 (m, 3 H).
실시예 334 부분입체이성질체 2; 3-[(3-메틸테트라히드로푸란-3-일)메톡시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
분석용 키랄 HPLC, 방법 B, rt: 4.26분
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.21 (s, 3 H) 1.51 - 1.74 (m, 4 H) 1.86 - 2.01 (m, 1 H) 3.39 (d, 1 H) 3.71 (d, 1 H) 3.80 (td, 2 H) 3.96 (s, 2 H) 5.30 (m, 1 H) 7.46 - 7.59 (m, 2 H) 7.64 (d, 1 H) 7.92 (t, 1 H) 9.06 - 9.25 (m, 3 H).
실시예 335 2종의 부분입체이성질체의 혼합물로서의 3-[(1-메틸-6-옥소피페리딘-3-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
Figure pct00646
실시예 335 (760 mg)를 실시예 232에 대해 기재된 절차와 유사하게 중간체 5BZ로부터 제조하였다.
LCMS (방법 1): rt: 1.09분, MS ES+ m/z = 520 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.60 (d, 3 H) 2.07 (m, 2 H) 2.18 - 2.43 (m, 2 H) 2.82 (s, 3 H) 3.37 - 3.51 (m, 1 H) 3.60 - 3.75 (m, 1 H) 4.96 - 5.13 (m, 1 H) 5.20 - 5.36 (m, 1 H) 7.52 - 7.70 (m, 3 H) 7.94 (t, 1 H) 9.04 - 9.23 (m, 3 H).
실시예 335 (700 mg, 1.35 mmol)를 정제용 키랄 HPLC (방법 E, 6 ml DCM/ 메탄올 (1:1) 중 700 mg)에 의해 2종의 부분입체이성질체로 분리하여 실시예 336 (부분입체이성질체 1, 150 mg, rt: 7.00-9.00분) 및 실시예 337 (부분입체이성질체 2, 140 mg, rt: 10.00-12.60분)을 수득하였다.
실시예 336 부분입체이성질체 1; 3-[(1-메틸-6-옥소피페리딘-3-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
분석용 키랄 HPLC, 방법 E, rt: 2.11분
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.61 (d, 3 H) 2.07 (m, 2 H) 2.21 - 2.32 (m, 1 H) 2.33 - 2.43 (m, 1 H) 2.82 (s, 3 H) 3.39 - 3.50 (m, 1 H) 3.64 - 3.75 (m, 1 H) 5.05 (m, 1 H) 5.30 (m, 1 H) 7.56 - 7.72 (m, 3 H) 7.94 (s, 1 H) 9.06 - 9.23 (m, 3 H).
실시예 337 부분입체이성질체 2; 3-[(1-메틸-6-옥소피페리딘-3-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
분석용 키랄 HPLC, 방법 E, rt: 2.88분
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.61 (d, 3 H) 2.01 - 2.14 (m, 2 H) 2.21 - 2.30 (m, 1 H) 2.33 - 2.42 (m, 1 H) 2.82 (s, 3 H) 3.37 - 3.49 (m, 1 H) 3.63 - 3.74 (m, 1 H) 4.95 - 5.12 (m, 1 H) 5.22 - 5.37 (m, 1 H) 7.55 - 7.71 (m, 3 H) 7.94 (t, 1 H) 9.12 (s, 3 H).
실시예 338 시스 이성질체의 혼합물로서의 3-[(3-히드록시부탄-2-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
Figure pct00647
실시예 338 (154 mg)을 실시예 232에 대해 기재된 절차와 유사하게 중간체 5CB로부터 제조하였다.
LCMS (방법 1): rt: 1.18분, MS ES+ m/z = 481 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.11 (d, 3 H) 1.21 (dd, 3 H) 1.61 (d, 3 H) 3.68 - 3.86 (m, 1 H) 4.34 - 4.48 (m, 1 H) 4.87 (dd, 1 H) 5.20 - 5.38 (m, 1 H) 7.53 (m, 2 H) 7.64 (d, 1 H) 7.89 (s, 1 H) 9.06 - 9.22 (m, 3 H).
실시예 338 (646 mg, 1.34 mmol)을 정제용 키랄 HPLC (방법 D, 5 ml DCM/ 메탄올 (1:1) 중 646 mg)에 의해 2종의 부분입체이성질체로 분리하여 실시예 339 (시스 이성질체 1, 197 mg, rt: 9.7-10.8분) 및 실시예 340 (시스 이성질체 2,, 198 mg, rt: 11.7-13.4분)을 수득하였다.
실시예 339 시스 이성질체 1; 3-[(3-히드록시부탄-2-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
분석용 키랄 HPLC, 방법 D, rt: 5.73분
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d [ppm] 1.09 - 1.12 (m, 6 H) 1.21 (d, 3 H) 1.61 (d, J=7.35 Hz, 3 H) 3.69 - 3.85 (m, 1 H) 4.43 (m, 1 H) 4.86 (d, 1 H) 5.29 (m, 1 H) 7.47 - 7.58 (m, 2 H) 7.64 (d, 1 H) 7.89 (t, 1 H) 9.05 - 9.22 (m, 3 H).
실시예 340 시스 이성질체 2; 3-[(3-히드록시부탄-2-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
분석용 키랄 HPLC, 방법 D, rt: 6.97분
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.09 - 1.14 (m, 3 H) 1.20 (d, 3 H) 1.61 (d, 3 H) 3.64 - 3.87 (m, 1 H) 4.33 - 4.50 (m, 1 H) 4.87 (d, 1 H) 5.18 - 5.38 (m, 1 H) 7.53 (m, 2 H) 7.64 (d, 1 H) 7.89 (t1 H) 9.05 - 9.24 (m, 3 H).
실시예 341: 2종의 입체이성질체의 혼합물로서의 3-[(7-메틸-3-옥사-7-아자비시클로[3.3.1]논-9-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
Figure pct00648
1,2-디클로르에탄 (1.5 mL) 중 중간체 109 (100 mg, 187 μmol), 포름알데히드 (140 μl, 37% 용액, 1.9 mmol), 아세트산 (107 μl, 100%, 1.9 mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (113 mg, 1.9 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3-용액을 첨가하고, 수성 층을 DCM으로 2회 추출하였다.
합한 유기 층을 감압 하에 증발 건조시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 57 mg (55% 수율)을 수득하였다.
LCMS (방법 1): rt: 0.92분, MS ES+ m/z = 548 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.61 (d, 6 H) 1.91 (br. s., 2 H) 1.96 - 2.05 (m, 2 H) 2.16 (s, 6 H) 2.55 - 2.64 (m, 2 H) 2.71 - 2.86 (m, 2 H) 2.96 - 3.09 (m, 2 H) 3.58 - 3.70 (m, 2 H) 3.72 - 3.86 (m, 2 H) 3.90 - 4.05 (m, 4 H) 4.58 - 4.69 (m, 1 H) 4.71 - 4.85 (m, 1 H) 5.20 - 5.37 (m, 2 H) 7.51 - 7.69 (m, 6 H) 7.94 (s, 2 H) 9.12 (s, 4 H) 9.17 - 9.25 (m, 2 H).
실시예 341 (281 mg, 0.51 mmol)을 정제용 HPLC (방법 F, 4 ml DMSO 중 281 mg)에 의해 정제하여 2종의 입체이성질체로 분리하여 실시예 342 (입체이성질체 1, 125 mg, rt: 7.0-8.0분) 및 실시예 343 (입체이성질체 2, 100 mg, rt: 9.0-11.0분)을 수득하였다.
실시예 342 입체이성질체 1; 3-[(7-메틸-3-옥사-7-아자비시클로[3.3.1]논-9-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
분석용 HPLC, 방법 F, rt: 2.38분
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.61 (d, 3 H) 1.91 (br. s., 2 H) 2.17 (s, 3 H) 3.05 (d, 2 H) 3.65 (d, 2 H) 3.98 (d, 2 H) 4.63 (br. s., 1 H) 5.29 (m, 1 H) 7.51 - 7.70 (m, 3 H) 7.94 (t, 1 H) 9.12 (s, 2 H) 9.19 (d, 1 H).
실시예 343 입체이성질체 2; 3-[(7-메틸-3-옥사-7-아자비시클로[3.3.1]논-9-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
분석용 HPLC, 방법 F, rt: 2.89분
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.62 (d, 3 H) 2.00 (br. s., 2 H) 2.14 (s, 3 H) 2.54 - 2.64 (m, 2 H) 2.69 - 2.82 (m, 2 H) 3.80 (m, 2 H) 3.95 (m, 2 H) 4.77 (br. s., 1 H) 5.21 - 5.38 (m, 1 H) 7.49 - 7.72 (m, 3 H) 7.94 (t, 1 H) 9.13 (s, 2 H) 9.17 - 9.26 (m, 1 H).
실시예 344 2종의 입체이성질체의 혼합물로서의 3-[(7-이소프로필-3-옥사-7-아자비시클로[3.3.1]논-9-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
Figure pct00649
실시예 344 (66.7 mg)를 실시예 341에 대해 기재된 절차와 유사하게 중간체 109 (100 mg, 187 μmol)로부터 제조하였다.
LCMS (방법 1): rt: 0.95분, MS ES+ m/z = 576 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 0.99 (m, 12 H) 1.61 (d, 6 H) 1.92 (br. s., 2 H) 1.96 - 2.05 (m, 2 H) 2.60 - 2.78 (m, 6 H) 2.93 - 3.08 (m, 2 H) 3.62 (m, 2 H) 3.80 (m, 2 H) 3.91 (m, 4 H) 4.54 - 4.67 (m, 1 H) 4.71 - 4.84 (m, 1 H) 5.29 (m, 2 H) 7.50 - 7.67 (m, 6 H) 7.93 (s, 2 H) 9.12 (s, 4 H) 9.17 - 9.30 (m, 2 H).
실시예 345 2종의 입체이성질체의 혼합물로서의 메틸 9-[3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}카르바모일)페녹시]-3-옥사-7-아자비사이클[3.3.1]노난-7-카르복실레이트
Figure pct00650
DCM (4.6 mL) 중 중간체 109 (100 mg, 187 μmol) 및 DIPEA (160 μl, 940 μmol)의 혼합물에 메틸 카르보노클로리데이트 (43 μl, 560 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 물 및 DCM을 첨가하고, 상을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발 건조시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 75 mg (68% 수율)을 수득하였다.
LCMS (방법 1): rt: 1.20분, MS ES+ m/z = 592 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.61 (d, 6 H) 1.81 - 1.95 (m, 2 H) 1.99 (m, 2 H) 3.21 - 3.32 (m, 2 H) 3.35 - 3.46 (m, 2 H) 3.58 (d, 6 H) 3.64 - 3.81 (m, 4 H) 3.97 (m, 6 H) 4.16 - 4.43 (m, 2 H) 4.84 - 4.99 (m, 2 H) 5.21 - 5.37 (m, 2 H) 7.54 - 7.72 (m, 6 H) 7.95 (d, 2 H).
실시예 346: tert-부틸 (2R)-2-{[3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}카르바모일)페녹시]메틸}모르폴린-4-카르복실레이트
Figure pct00651
에틸 아세테이트 (400 mL) 중 중간체 5CE (28.21 g, 45.4 mmol), 중간체 VI (11.4 g, 50.0 mmol) 및 DIPEA (31.6 mL, 181.8 mmol)의 용액에 T3P (32 mL, 54.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 추가의 중간체 VI (1 g, 4.55 mmol), DIPEA (3 mL, 17.7 mmol) 및 T3P (4 mL, 6.82 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 바이오타지 이솔레라™ 크로마토그래피 (사전 패킹된 KP-SiO2 칼럼 상에서 헵탄 중 0 - 100% EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 14.8 g (49% 수율)을 백색 발포체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 8.94 (s, 2H), 7.96 - 7.88 (m, 1H), 7.58 - 7.53 (m, 1H), 7.54 - 7.52 (m, 1H), 7.42 - 7.39 (m, 1H), 6.79 (br s, 1H), 5.43 - 5.31 (m, 1H), 4.15 - 3.76 (m, 6H), 3.64 - 3.54 (m, 1H), 3.07 - 2.77 (m, 2H), 2.53 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.72 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.48 (s, 9H).
LCMS (분석 방법 F) Rt = 4.02분, MS (ESIpos): m/z = 608 (M+H)+.
실시예 347: 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(2R)-모르폴린-2-일메톡시]-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
Figure pct00652
DCM (100 mL) 중 실시예 346 (14.7 g, 22.3 mmol)의 용액에 TFA (17.1 mL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2M 수산화나트륨 (100 mL)에 이어서 포화 수성 중탄산나트륨 용액을 사용하여 pH 8로 염기성화시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 추가로 DCM으로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 10.5 g (93% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. 벌크 샘플을 사용하여 실시예 348을 추가 정제 없이 제조하였다.
1H NMR (250 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 8.96 (s, 2H), 7.83 - 7.79 (m, 1H), 7.47 (dd, J = 2.3, 1.5 Hz, 1H), 7.46 - 7.45 (m, 1H), 7.40 - 7.37 (m, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 5.42 - 5.32 (m, 1H), 4.14 - 3.53 (m, 6H), 3.21 - 3.13 (m, 1H), 3.02 - 2.93 (m, 2H), 2.86 - 2.74 (m, 1H), 2.49 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.70 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
LCMS (방법 A) Rt = 1.04분, MS (ESIpos): m/z = 508 (M+H)+.
실시예 347 (150 mg)의 분취물을 추가로 SCX 크로마토그래피에 의해 메탄올 이어서 메탄올 중 7N 암모니아로 용리시키면서 정제하였다. 관련 분획을 감압 하에 농축시킨 다음, 아세토니트릴/물로부터 동결건조시켜 프로파일링 및 키랄 분석을 위한 표제 화합물 145 mg을 수득하였다.
HPLC 키랄 분석 (방법 11): 99.3% e.e. Rt = 10.51분.
1H NMR (250 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 8.94 (s, 2H), 7.94 - 7.80 (m, 1H), 7.55 (dd, J = 2.4, 1.5 Hz, 1H), 7.52 - 7.49 (m, 1H), 7.41 (dd, J = 2.3, 1.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.47 - 5.27 (m, 1H), 4.16 - 3.64 (m, 5H), 3.13 - 2.69 (m, 4H), 2.52 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.71 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
LCMS (분석 방법 F) Rt = 2.16분, MS (ESIpos): m/z = 508 (M+H)+.
실시예 348: 3-{[(2R)-4-메틸모르폴린-2-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
Figure pct00653
실시예 347 (10.3 g, 19.3 mmol), 포름알데히드 (7.2 mL, 물 중 37% 용액, 96.4 mmol) 및 아세트산 (1.10 mL)을 메탄올 (250 mL) 중에서 합하고, STAB (12.3 g, 57.8 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 포화 NaHCO3 (100 mL) 용액에 녹이고, DCM (3 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 바이오타지 이솔레라™ 크로마토그래피 (340 g 사전 패킹된 KP-SiO2 칼럼 상에서 DCM 중 0 - 10% MeOH로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 관련 분획을 농축시킨 다음, 아세토니트릴/물로부터 동결건조시켜 표제 화합물 6.75 g (67% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
HPLC 키랄 분석 (방법 12): 100% e.e. Rt = 5.09분.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 8.93 (s, 2H), 7.87 - 7.85 (m, 1H), 7.57 (dd, J = 2.4, 1.4 Hz, 1H), 7.52 - 7.50 (m, 1H), 7.40 (dd, J = 2.3, 1.6 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.42 - 5.29 (m, 1H), 4.12 (dd, J = 9.9, 6.1 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 9.9, 4.1 Hz, 1H), 4.00 - 3.93 (m, 2H), 3.79 - 3.72 (m, 1H), 2.85 - 2.80 (m, 1H), 2.72 - 2.65 (m, 1H), 2.53 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.24 - 2.15 (m, 1H), 2.08 - 2.00 (m, 1H), 1.71 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
LCMS (분석 방법 F) Rt = 2.15분, MS (ESIpos) m/z = 522 (M+H)+.
실시예 349: tert-부틸 (2S)-2-{[3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}카르바모일)페녹시]메틸}모르폴린-4-카르복실레이트
Figure pct00654
중간체 5CD (800 mg, 1.84 mmol), 중간체 VI (460 mg, 2.02 mmol) 및 DIPEA (0.96 mL, 5.51 mmol)를 DCM (7 mL) 중에서 합하고, HATU (1050 mg, 2.76 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, DCM으로 희석하고, 물로 세척하였다. 수성 상을 추가로 DCM으로 추출하고, 합한 유기부를 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 바이오타지 이솔레라™ 크로마토그래피 (50 g 사전 패킹된 KP-SiO2 칼럼 상에서 DCM 중 0 - 10% MeOH로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 1.6 g (100% 수율)을 무색 점성 오일로서 수득하였다.
1H NMR (250 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 8.94 (s, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.55 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.11 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.45 - 5.30 (m, 1H), 4.21 - 3.49 (m, 10H), 2.51 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 1.71 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.47 (s, 9H).
LC-MS (방법 A) Rt = 1.32분, MS (ESIpos) m/z = 608 (M+H)+.
실시예 350: 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(2S)-모르폴린-2-일메톡시]-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
Figure pct00655
DCM (16 mL) 중 실시예 349 (1.6 g, 1.98 mmol)의 용액에 TFA (3 mL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 중화시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 추가로 DCM으로 추출하였다. 합한 유기부를 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 0.87 g (87% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
HPLC 키랄 분석 (방법 11): 100% e.e. Rt = 9.04분.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d): δ 8.93 (s, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.56 - 7.53 (m, 2H), 7.52 - 7.48 (m, 1H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 6.81 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.40 - 5.31 (m, 1H), 4.07 (dd, J = 9.9, 6.0 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 9.9, 4.2 Hz, 2H), 3.98 - 3.86 (m, 2H), 3.75 - 3.66 (m, 1H), 3.06 - 2.99 (m, 1H), 2.98 - 2.90 (m, 1H), 2.90 - 2.84 (m, 1H), 2.78 (dd, J = 11.9, 10.4 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 1.71 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
LCMS (분석 방법 F) Rt = 2.14분, MS (ESIpos) m/z = 508 (M+H)+.
실시예 351: 3-{[(2S)-4-메틸모르폴린-2-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
Figure pct00656
DCE (3 mL) 중 실시예 350 (238 mg, 0.47 mmol), 포름알데히드 (37% 수용액, 0.07 mL, 0.94 mmol) 및 아세트산 (0.03 mL, 0.47 mmol)을 15분 동안 교반한 후, STAB (149 mg, 0.70 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, DCM으로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 높은 pH 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 표제 화합물 144 mg (59% 수율)을 수득하였으며, 이를 백색 분말로 동결건조시켰다.
HPLC 키랄 분석 (방법 12): 92.4% e.e. Rt = 4.5분.
1H NMR (250 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 8.94 (s, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.56 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.71 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.43 - 5.30 (m, 1H), 4.17 - 3.90 (m, 4H), 3.80 - 3.65 (m, 1H), 3.10 - 2.75 (m, 4H), 2.53 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.72 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
LC-MS (분석 방법 F) Rt = 2.06분, MS (ESIpos) 522 (M+H)+.
실시예 347 및 실시예 350은 또한 부분입체이성질체 (실시예 352)의 혼합물로서 제조되고, 후속적으로 HPLC 키랄 정제 (방법 11)에 의해 분리될 수 있다.
실시예 352: 실시예 347 (부분입체이성질체 1) 및 실시예 350 (부분입체이성질체 2)의 혼합물로서 형성된, 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[모르폴린-2-일메톡시]-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
Figure pct00657
DCM (5 mL) 중에 용해시킨 중간체 114 (197 mg, 0.30 mmol)의 용액에 TFA (0.5 mL, 6.0 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 중화시켰다. 유기 상을 수집하고, 수성 상을 DCM (2 x 5 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 177.0 mg (100% 수율)을 발포체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ [ppm] 8.91 - 8.87 (m, 2H), 7.74 - 7.69 (m, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 3H), 7.26 - 7.22 (m, 1H), 5.34 - 5.26 (m, 1H), 4.13 - 3.97 (m, 3H), 3.96 - 3.80 (m, 2H), 3.36 - 3.26 (m, 1H), 3.19 - 3.01 (m, 2H), 3.00 - 2.90 (m, 1H), 2.44 - 2.40 (m, 3H), 1.66 - 1.62 (m, 3H).
LC-MS (방법 A) Rt = 0.98분, MS (ESIpos): m/z = 508 (M+H)+.
실시예 347: 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(2R)-모르폴린-2-일메톡시]-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
HPLC 키랄 정제 (방법 11)를 실시예 352 부분입체이성질체 혼합물 60 mg 상에서 수행하여 표제 화합물 22 mg을 수득하였다.
HPLC 키랄 분석 (방법 11): 95.4% e.e. Rt = 10.81분.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 8.92 (s, 2H), 7.85 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 2.3, 1.5 Hz, 2H), 7.50 - 7.48 (m, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 1H), 6.90 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.39 - 5.29 (m, 1H), 4.06 (dd, J = 9.9, 6.1 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 9.9, 4.2 Hz, 3H), 3.96 - 3.91 (m, 1H), 3.91 - 3.85 (m, 1H), 3.73 - 3.64 (m, 1H), 3.04 - 2.97 (m, 1H), 2.96 - 2.82 (m, 2H), 2.76 (dd, J = 12.0, 10.4 Hz, 1H), 2.51 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.68 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
LCMS (분석 방법 F) Rt = 2.08분, MS (ESIpos): m/z = 508 (M+H)+.
실시예 350: 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(2S)-모르폴린-2-일메톡시]-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
HPLC 키랄 정제 (방법 11)를 실시예 352 부분입체이성질체 혼합물 60 mg 상에서 수행하여 표제 화합물 13.8 mg을 수득하였다.
HPLC 키랄 분석 (방법 11): 100% e.e. Rt = 9.39분.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 8.93 (s, 2H), 7.87 - 7.83 (m, 1H), 7.52 (dd, J = 2.3, 1.5 Hz, 2H), 7.50 - 7.48 (m, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 1H), 6.93 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 5.39 - 5.30 (m, 1H), 4.06 (dd, J = 9.9, 6.0 Hz, 4H), 4.00 (dd, J = 9.9, 4.2 Hz, 1H), 3.97 - 3.92 (m, 1H), 3.92 - 3.86 (m, 1H), 3.74 - 3.65 (m, 1H), 3.05 - 2.98 (m, 1H), 2.97 - 2.83 (m, 2H), 2.77 (dd, J = 11.9, 10.5 Hz, 1H), 2.51 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.69 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
LCMS (분석 방법 F) Rt = 2.08분, MS (ESIpos): m/z = 508 (M+H)+.
실시예 348 및 실시예 351은 또한 부분입체이성질체 (실시예 353)의 혼합물로서 제조되고, 후속적으로 HPLC 키랄 정제 (방법 12)에 의해 분리될 수 있다.
실시예 353: 실시예 348 (부분입체이성질체 2) 및 실시예 351 (부분입체이성질체 1)의 혼합물로서 형성된, 3-{[4-메틸모르폴린-2-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
Figure pct00658
실시예 347 및 실시예 350 혼합물 (94.4 mg, 0.19 mmol), 포름알데히드 (물 중 37% 용액, 70 μL, 0.93 mmol) 및 아세트산 (100 μL)을 메탄올 (2 mL) 중에서 합하고, STAB (118 mg, 0.56 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 포화 NaHCO3 (5 mL) 용액에 녹인 다음, DCM (3 x 5 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 화합물을 아세토니트릴 / 물로부터 동결건조시켜 표제 화합물 78.7 mg (81% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ [ppm] 8.93 (s, 2H), 7.88 - 7.84 (m, 1H), 7.57 (dd, J = 2.4, 1.4 Hz, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 1H), 6.62 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.40 - 5.31 (m, 1H), 4.16 - 4.08 (m, 1H), 4.08 - 4.01 (m, 1H), 4.00 - 3.92 (m, 2H), 3.80 - 3.71 (m, 1H), 2.86 - 2.79 (m, 1H), 2.71 - 2.65 (m, 1H), 2.53 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.24 - 2.15 (m, 1H), 2.09 - 2.00 (m, 1H), 1.71 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
LC-MS (분석 방법 D) Rt = 3.17분, MS (ESIpos): m/z = 522 (M+H)+.
실시예 348: 3-{[(2R)-4-메틸모르폴린-2-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
HPLC 키랄 정제 (방법 12)를 실시예 353 부분입체이성질체 혼합물 52.4 mg 상에서 수행하여 표제 화합물 22.9 mg (44% 수율)을 수득하였다.
HPLC 키랄 분석 (방법 11): 96.4% e.e. Rt = 5.15분.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 8.94 (s, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 2.4, 1.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.36 (m, 1H), 4.17 - 4.10 (m, 1H), 4.09 - 4.02 (m, 2H), 3.97 (dd, J = 11.6, 1.6 Hz, 1H), 3.82 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 2.91 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.76 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 2.53 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.28 (s, 1H), 2.14 (s, 1H), 1.72 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
LCMS (분석 방법 F) Rt = 2.11분, MS (ESIpos): m/z = 522 (M+H)+.
실시예 351: 3-{[(2S)-4-메틸모르폴린-2-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
HPLC 키랄 정제 (방법 12)를 실시예 353 부분입체이성질체 혼합물 52.4 mg 상에서 수행하여 표제 화합물 21.6 mg (41% 수율)을 수득하였다.
HPLC 키랄 분석 (방법 11): 100% e.e. Rt = 4.58분.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 8.94 (s, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 2.3, 1.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.36 (m, 1H), 4.16 - 4.01 (m, 3H), 4.00 - 3.93 (m, 1H), 3.81 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 2.91 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.76 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 2.53 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.28 (s, 1H), 2.15 (s, 1H), 1.72 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
LCMS (분석 방법 D) Rt = 3.31분, MS (ESIpos): m/z = 522 (M+H)+.
중간체 132를 2종의 부분입체이성질체의 혼합물로서 형성하였다. SFC 키랄 정제 (방법 13)하여 부분입체이성질체 1 (실시예 354) 및 부분입체이성질체 2 (실시예 355)를 수득하였다.
Figure pct00659
실시예 354: 부분입체이성질체 1; 3-(플루오로피페리딘-3-일)메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
중간체 132 55.2 mg 상에서 SFC 키랄 정제 (방법 13)하고, 이어서 SCX-2 카트리지 정제하여 표제 화합물 14 mg을 수득하였다.
SFC 키랄 분석 (방법 13): 100% e.e. Rt = 2.17분.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 8.97 (s, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.36 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.23 - 3.99 (m, 2H), 3.43 - 3.22 (m, 1H), 3.09 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 29.1, 13.9 Hz, 1H), 2.73 (s, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.09 - 2.02 (m, 1H), 1.94 - 1.78 (m, 3H), 1.73 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.67 - 1.60 (m, 1H).
LCMS (분석 방법 F) Rt = 2.14분, MS (ESIpos): m/z = 524.4 (M+H)+.
실시예 355: 부분입체이성질체 2; 3-(플루오로피페리딘-3-일)메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
중간체 132 55.2 mg 상에서 SFC 키랄 정제 (방법 13)하고, 이어서 SCX-2 카트리지 정제하여 표제 화합물 15 mg을 수득하였다.
SFC 키랄 분석 (방법 13): 98.2% e.e. Rt = 3.26분.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 8.90 (s, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 5.40 - 5.20 (m, 1H), 4.15 - 3.90 (m, 2H), 3.38 - 3.19 (m, 1H), 3.06 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 29.9, 13.7 Hz, 1H), 2.68 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.05 - 1.90 (m, 2H), 1.87 - 1.73 (m, 2H), 1.65 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.60 - 1.55 (m, 1H).
LCMS (분석 방법 F) Rt = 2.12분, MS (ESIpos): m/z = 524.4 (M+H)+.
중간체 147을 2종의 부분입체이성질체의 혼합물로서 형성하였다. SFC 키랄 정제 (방법 14)하여 부분입체이성질체 1 (실시예 356) 및 부분입체이성질체 2 (실시예 357)를 수득하였다.
Figure pct00660
실시예 356: 부분입체이성질체 1; 3-{[3-플루오로-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
중간체 147 46 mg 상에서 SFC 키랄 정제 (방법 14)하여 표제 화합물 11 mg을 수득하였다.
SFC 키랄 분석 (방법 14): 100% e.e. Rt = 2.56분.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4): δ [ppm] 9.02 (s, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 5.34 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.31 - 4.11 (m, 2H), 3.03 - 2.88 (m, 1H), 2.70 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.43 (dd, J = 26.8, 12.3 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.22 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 2.00 - 1.86 (m, 2H), 1.77 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 1.70 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.68 - 1.63 (m, 1H).
LCMS (분석 방법 F) Rt = 2.18분, MS (ESIpos): m/z = 538 (M+H)+.
실시예 357: 부분입체이성질체 2; 3-{[3-플루오로-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
중간체 147 46 mg 상에서 SFC 키랄 정제 (방법 14)하고, 이어서 SCX-2 카트리지 정제하여 표제 화합물 10 mg을 수득하였다.
SFC 키랄 분석 (방법 14): 97.6% e.e. Rt = 3.06분.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4): δ [ppm] 9.02 (s, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 1H), 7.57 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 1H), 5.34 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.34 - 4.06 (m, 2H), 3.09 (s, 1H), 2.80 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 2.61 - 2.47 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.32 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 2.05 - 1.88 (m, 2H), 1.83 - 1.66 (m, 5H).
LCMS (분석 방법 F) Rt = 2.15분, MS (ESIpos): m/z = 538.4 (M+H)+.
실시예 346에 대해 기재된 절차와 유사하게, 하기 실시예는 TFA 및 상응하는 N-Boc 보호된 아민 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00661
실시예 360: 3-{[(3R)-4-메틸모르폴린-3-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
Figure pct00662
실온에서 N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중 중간체 28CM (129 mg, 0.37 mmol), 중간체 VI (92.7 mg, 0.41 mmol) 및 DIPEA (128.98 μL, 0.74 mmol)의 교반 용액에 HATU (211.17 mg, 0.56 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물질을 MeCN, 물 및 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 증발시킨 후, 동결건조시켜 표제 화합물 107 mg (54.9% 수율)을 백색 솜털모양의 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 8.93 (s, 2H), 7.86 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 2.4, 1.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.41 - 7.39 (m, 1H), 6.60 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.36 (m, 1H), 4.14 - 4.10 (m, 2H), 3.93 (dd, J = 11.2, 3.0 Hz, 1H), 3.83 (dt, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 3.71 (td, J = 10.9, 2.5 Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 11.3, 9.4 Hz, 1H), 2.77 (dt, J = 11.8, 2.5 Hz, 1H), 2.61 - 2.55 (m, 1H), 2.54 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.46 - 2.42 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.72 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
LCMS (분석 방법 F) Rt = 2.09분, MS (ESIpos): m/z = 522.1 (M+H)+.
실시예 360에 대해 기재된 절차와 유사하게, 하기 실시예는 HATU 및 상응하는 카르복실산 및 1급 아민 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00663
Figure pct00664
Figure pct00665
실시예 366: 3-{[(2R)-4-메틸모르폴린-2-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에틸}벤즈아미드
Figure pct00666
메탄올 (2 mL) 중 중간체 138 (82 mg, 0.16 mmol)의 용액에 포름알데히드 (37% 수용액, 0.02 mL, 0.32 mmol) 및 아세트산 (0.009 mL, 0.16 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (51 mg, 0.24 mmol)를 첨가하고, 반응물을 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 SCX 카트리지 (메탄올로 세척하고, 메탄올 중 7N 암모니아로 용리시킴)를 통해 통과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 물로 연화처리하고, 여과하고, 고진공 오븐에서 건조시켜 표제 화합물 37 mg (44% 수율)을 베이지색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 9.13 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.12 - 8.05 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.55 (s, 2H), 5.29 (m, 1H), 4.12 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 3.83 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 3.64 - 3.45 (m, 1H), 2.80 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.67 - 2.57 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.02 (td, J = 11.2, 3.0 Hz, 1H), 1.94 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 1.57 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
LCMS (분석 방법 F) Rt = 2.18분, MS (ESIpos): m/z = 521.2 (M+H)+.
실시예 366에 대해 기재된 절차와 유사하게, 하기 실시예는 STAB 및 상응하는 아민 및 알데히드 또는 케톤 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00667
Figure pct00668
Figure pct00669
Figure pct00670
Figure pct00671
Figure pct00672
Figure pct00673
Figure pct00674
Figure pct00675
실시예 383을 2종의 부분입체이성질체의 혼합물로서 형성하였다. SFC 키랄 정제 (방법 15)하여 부분입체이성질체 1 (실시예 384) 및 부분입체이성질체 2 (실시예 385)를 수득하였다.
실시예 384: 부분입체이성질체 1; 3-{[4,4-디플루오로-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
실시예 383 90.3 mg 상에서 SFC 키랄 정제 (방법 15)하여 표제 화합물 32.9 mg을 백색 고체로서 수득하였다.
SFC 키랄 분석 (방법 15): 99.2% e.e. Rt = 1.71분.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 8.94 (s, 2H), 7.84 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 2.4, 1.4 Hz, 1H), 7.54 - 7.52 (m, 1H), 7.39 (dd, J = 2.3, 1.6 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.37 (m, 1H), 4.39 (dd, J = 9.4, 3.8 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.79 - 2.72 (m, 1H), 2.65 - 2.56 (m, 1H), 2.54 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.41 - 2.31 (m, 4H), 2.31 - 2.20 (m, 1H), 2.14 - 2.00 (m, 2H), 1.72 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
LC-MS (분석 방법 F) Rt = 2.32분, MS (ESIpos): m/z = 556 (M+H)+.
실시예 385: 부분입체이성질체 2; 3-{[4,4-디플루오로-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
실시예 383 90.3 mg 상에서 SFC 키랄 정제 (방법 15)하여 표제 화합물 27 mg을 수득하였다.
SFC 키랄 분석 (방법 15): 99.9% e.e. Rt = 2.06분.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 8.94 (s, 2H), 7.84 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 2.4, 1.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 2.3, 1.6 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.37 (m, 1H), 4.40 (dd, J = 9.4, 3.8 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.02 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.75 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.65 - 2.55 (m, 1H), 2.54 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.39 - 2.31 (m, 4H), 2.26 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 2.07 (m, 2H), 1.72 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
LC-MS (분석 방법 F) Rt = 2.32분, MS (ESIpos): m/z = 556 (M+H)+.
실시예 346에 대해 기재된 절차와 유사하게, 하기 실시예는 T3P 및 상응하는 카르복실산 및 1급 아민 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00676
Figure pct00677
실시예 390: 3-{[(2R)-4-에틸모르폴린-2-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
Figure pct00678
아세토니트릴 (2 mL) 중 실시예 347 (80 mg, 0.15 mmol), 아이오도에탄 (14.5 μL, 0.18 mmol) 및 탄산칼륨 (31 mg, 0.23 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 조사에 의해 80℃로 20분 동안 가열하였다. 반응물을 아이오도에탄 (14.5 μL, 0.18 mmol)으로 재처리하고, 마이크로웨이브 조사에 의해 80℃로 추가로 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트?를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하고, MeCN/물로부터 동결건조시켜 표제 화합물 40.4 mg (50% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 8.93 (s, 2H), 7.87 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 2.4, 1.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 2.3, 1.6 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.36 (m, 1H), 4.12 (dd, J = 9.9, 6.0 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 9.9, 4.1 Hz, 1H), 4.01 - 3.94 (m, 2H), 3.76 (td, J = 11.4, 2.4 Hz, 1H), 2.91 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.77 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.53 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.46 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.17 (td, J = 11.4, 3.3 Hz, 1H), 2.03 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 1.71 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
LCMS (분석 방법 F) Rt = 2.17분, MS (ESIpos): m/z = 536 (M+H)+.
실시예 391: 3-{[(2R)-4-(2,2-디플루오로에틸)모르폴린-2-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
Figure pct00679
무수 아세토니트릴 (3 mL) 중 실시예 347 (100 mg, 0.19 mmol), 1,1-디플루오로-2-아이오도에탄 (20 μL, 0.21 mmol) 및 탄산칼륨 (40 mg, 0.29 mmol)의 교반 혼합물을 마이크로웨이브 조사에 의해 80℃로 20분 동안 가열하였다. 추가의 1,1-디플루오로-2-아이오도에탄 (40 μL, 0.42 mmol) 및 탄산칼륨 (40 mg, 0.29 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 조사에 의해 100℃로 20분 동안 가열하였다. 1,1-디플루오로-2-아이오도에탄 (100 μL, 2.1 mmol)의 추가량을 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 조사에 의해 100℃로 3시간 동안 가열하였다. 추가의 1,1-디플루오로-2-아이오도에탄 (100 μL, 2.1 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 조사에 의해 100℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 정제용 HPLC (방법 B)에 의해 정제한 다음, 아세토니트릴/물로부터 동결건조시켜 표제 화합물 64 mg (58% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 8.93 (s, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 2.3, 1.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 1H), 6.62 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.92 (t, J = 55.9 Hz, 1H), 5.36 (m, 1H), 4.11 (dd, J = 9.8, 5.7 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 9.8, 4.4 Hz, 1H), 4.01 - 3.96 (m, 1H), 3.96 - 3.92 (m, 1H), 3.81 - 3.72 (m, 1H), 2.94 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.84 - 2.74 (m, 3H), 2.53 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.48 (td, J = 11.3, 2.7 Hz, 1H), 2.35 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 1.71 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
LC-MS (분석 방법 F) Rt = 3.24분, MS (ESIpos): m/z = 572 (M+H)+.
실시예 392: 메틸 (2R)-2-{[3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}카르바모일)페녹시]메틸}모르폴린-4-카르복실레이트
Figure pct00680
DCM (1 mL) 중 실시예 347 (35 mg, 69.0 μmol)의 용액에 실온에서 DIPEA (24 μL, 138 μmol) 및 메틸 클로로포르메이트 (8.0 μL, 103 μmol)를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반한 다음, DCM (3 mL)으로 희석하고, 포화 NaHCO3 (3 mL)으로 세척하였다. 수성 층을 DCM (2 x 3 mL)으로 추출하였다. 합한 DCM 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 바이오타지 이솔레라™ 크로마토그래피 (10 g 사전 패킹된 KP-SiO2 칼럼 상에서 DCM 중 0 - 20% MeOH로 용리시킴)에 의해 정제하고, 생성물을 MeCN/물로부터 동결건조시켜 표제 화합물 31.8 mg (82% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] 8.94 (s, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 2.4, 1.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.42 - 7.39 (m, 1H), 6.64 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.36 (m, 1H), 4.21 - 4.09 (m, 2H), 4.07 (dd, J = 9.9, 4.7 Hz, 1H), 4.02 - 3.87 (m, 2H), 3.86 - 3.78 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.61 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 3.07 (s, 1H), 2.93 (s, 1H), 2.54 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.72 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
LCMS (분석 방법 D) Rt = 4.31분, MS (ESIpos): m/z = 566 (M+H)+.
실시예 392에 대해 기재된 절차와 유사하게, 하기 실시예는 상응하는 2급 아민 및 클로로포르메이트 출발 물질로부터 제조하였다.
Figure pct00681
실시예 394: 3-(아제티딘-3-일메톡시)-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
Figure pct00682
DCM 중 중간체 148 (90.0 mg, 156 μmol), TFA (60 μL, 780 μmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발 건조시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 1, LCMS, Rt: 0.85분)에 의해 정제하여 표제 화합물 15.0 mg (18% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 1.61 (d, 3 H) 3.10 - 3.21 (m, 1 H) 3.63 - 3.78 (m, 2 H) 3.93 (s, 2 H) 4.27 (d, 2 H) 5.19 - 5.39 (m, 1 H) 7.49 - 7.70 (m, 3 H) 7.88 - 7.99 (m, 1 H) 9.12 (s, 2 H) 9.20 - 9.33 (m, 1 H).
LCMS, 방법 1, rt: 0.85분, MS ES+ m/z = 478 (M+H)+.
실시예 395: 3-{[(3R)-4-메틸-5-옥소모르폴린-3-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
Figure pct00683
DMF (52 mL) 중 중간체 5CX (417 mg, 1.15 mmol), 중간체 VI (367 mg, 1.61 mmol), HATU (1.05 g, 2.76 mmol) 및 DIPEA (980 μL, 5.8 mmol)의 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 증발 건조시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/ EE 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 313 mg (49% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 1.61 (d, 3 H) 3.01 (s, 3 H) 3.70 - 3.81 (m, 1 H) 3.89 (d, 1 H) 3.96 - 4.12 (m, 3 H) 4.22 - 4.41 (m, 2 H) 5.30 (s, 1 H) 7.50 - 7.70 (m, 3 H) 7.96 (t, 1 H) 9.06 - 9.27 (m, 3 H).
LCMS, 방법 1, rt: 1.15분, MS ES+ m/z = 536 (M+H)+.
실시예 395에 대해 기재된 합성 절차와 유사하게, 하기 실시예를 각각의 출발 물질로부터 제조하였다:
Figure pct00684
Figure pct00685
Figure pct00686
Figure pct00687
Figure pct00688
실시예 407: 2종의 부분입체이성질체의 혼합물로서의 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵트-1-일메톡시]-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
Figure pct00689
DCM (50 mL) 중 실시예 404 (610 mg, 984 μmol), TFA (5.0 mL, 65 mmol)의 혼합물을 완전한 전환일 때까지 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 증발 건조시켰다. 물, 포화 수성 NaHCO3 및 DCM을 첨가하고, 상을 분리하였다. 수성 층을 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 증발 건조시키고, 정제용 HPLC (방법 1, LCMS, Rt: 0.90분)에 의해 정제하여 표제 화합물 480.0 mg (94% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 1.61 (d, 3 H) 1.67 - 1.80 (m, 2 H) 2.92 - 3.03 (m, 2 H) 3.62 - 3.84 (m, 3 H) 4.36 - 4.53 (m, 2 H) 5.30 (t, 1 H) 7.52 - 7.67 (m, 3 H) 7.93 (t, 1 H) 9.08 - 9.24 (m, 3 H).
LCMS, 방법 1, rt: 0.88분, MS ES+ m/z = 520 (M+H)+.
실시예 366에 대해 기재된 합성 절차와 유사하게, 하기 실시예는 STAB 및 상응하는 아민 및 알데히드 또는 케톤 출발 물질을 사용하여 제조하고, 정제용 HPLC (방법 1)에 의해 정제하였다:
Figure pct00690
실시예 409: 2종의 부분입체이성질체의 혼합물로서의 메틸 1-{[3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}카르바모일)페녹시]메틸}-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-카르복실레이트
Figure pct00691
DCM (5 mL) 중 실시예 407 (105 mg, 202 μmol), DIPEA (180 μL, 1.0 mmol)의 혼합물에 메틸 카르보노클로리데이트 (47 μL, 610 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 완전한 전환일 때까지 교반하였다. 물 및 DCM을 첨가하고, 층을 증발시켰다. 수성 층을 DCM으로 추출하고, 합한 유기 층을 증발 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 1, LCMS, Rt: 1.19분)에 의해 정제하여 표제 화합물 70.0 mg (60% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 1.61 (d, 3 H) 1.92 (s, 2 H) 3.34 - 3.54 (m, 2 H) 3.61 (d, 3 H) 3.73 - 3.93 (m, 2 H) 4.39 - 4.61 (m, 3 H) 5.30 (s, 1 H) 7.53 - 7.70 (m, 3 H) 7.94 (t, 1 H) 9.07 - 9.26 (m, 3 H).
LCMS, 방법 1, rt: 1.19분, MS ES+ m/z = 578 (M+H)+.
실시예 410: 2종의 부분입체이성질체의 혼합물로서의 에틸 1-{[3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}카르바모일)페녹시]메틸}-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-카르복실레이트
Figure pct00692
DCM (2.4 mL) 중 실시예 407 (50.0 mg, 96.2 μmol), DIPEA (84 μL, 480 μmol)의 혼합물에 에틸 카르보노클로리데이트 (31.3 mg, 289 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 완전한 전환일 때까지 교반하였다. 물 및 DCM을 첨가하고, 층을 증발시켰다. 수성 층을 DCM으로 추출하고, 합한 유기 층을 증발 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 1, LCMS, Rt: 1.25분)에 의해 정제하여 표제 화합물 40.0 mg (70% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 1.19 (q, 3 H) 1.61 (d, 3 H) 1.91 (br. s., 2 H) 3.35 - 3.57 (m, 2 H) 3.71 - 3.91 (m, 2 H) 3.99 - 4.14 (m, 2 H) 4.38 - 4.58 (m, 3 H) 5.30 (s, 1 H) 7.51 - 7.71 (m, 3 H) 7.94 (t, 1 H) 9.07 - 9.24 (m, 3 H).
LCMS, 방법 1, rt: 1.25분, MS ES+ m/z = 592 (M+H)+.
실시예 411
3-{[(2S)-4-에틸모르폴린-2-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
Figure pct00693
실시예 350 (50 mg, 0.10 mmol)을 실온에서 DCE (1 mL) 중에 용해시켰다. 아세트알데히드 (55 μL) 및 아세트산 (5 μL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. STAB (63 mg, 0.30 mmol)를 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (2 mL)으로 중화시키고, DCM (2 x 2 mL)으로 추출하였다. 합한 유기부를 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 2회 주입으로 정제하여 표제 화합물 11 mg (20% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 1.01 (t, J=7.2, 3H), 1.61 (d, J=7.1, 3H), 1.93 (t, J=10.6, 1H), 2.01 (td, J=11.3, 3.2, 1H), 2.35 (q, J=7.2, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.66 - 2.74 (m, 1H), 2.85 - 2.92 (m, 1H), 3.55 (td, J=11.2, 2.4, 1H), 3.77 - 3.86 (m, 2H), 4.07 - 4.15 (m, 2H), 5.25 - 5.34 (m, 1H), 7.54 (d, J=1.3, 2H), 7.64 (d, J=1.2, 1H), 7.92 (t, J=1.4, 1H), 9.12 (s, 2H), 9.15 (d, J=7.1, 1H).
LC-MS (분석 방법 A) Rt = 2.17분, MS (ESIpos): m/z = 536.1 (M+H)+.
실시예 346에 대해 기재된 절차와 유사하게, 하기 실시예는 T3P 및 상응하는 카르복실산 및 1급 아민 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00694
실시예 347에 대해 기재된 절차와 유사하게, 하기 실시예는 TFA 및 상응하는 N-Boc 보호된 아민 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00695
Figure pct00696
실시예 366에 대해 기재된 절차와 유사하게, 하기 실시예는 STAB 및 상응하는 아민 및 알데히드 또는 케톤 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00697
Figure pct00698
본 발명의 화합물의 제약 조성물
본 발명은 또한 본 발명의 1종 이상의 화합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다. 이들 조성물은 그를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 목적하는 약리학적 효과를 달성하는데 이용될 수 있다. 본 발명의 목적을 위한 환자는 특정한 상태 또는 질환에 대한 치료를 필요로 하는 인간을 포함한 포유동물이다. 따라서, 본 발명은 제약상 허용되는 담체 및 제약 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 염으로 구성된 제약 조성물을 포함한다. 제약상 허용되는 담체는 바람직하게는 담체로 인한 어떠한 부작용도 활성 성분의 유익한 효과를 해치지 않도록 활성 성분의 유효 활성과 일치하는 농도에서 환자에게 비교적 비-독성이고 무해한 담체이다. 화합물의 제약 유효량은 바람직하게는 치료될 특정한 상태에 대해 결과를 제공하거나 또는 영향을 발휘하는 양이다. 본 발명의 화합물은 즉시 방출, 느린 방출 및 지연 방출 제제를 포함한 임의의 유효한 통상적인 투여 단위 형태를 사용하여 관련 기술분야에 널리 공지된 제약상 허용되는 담체와 함께, 경구로, 비경구로, 국소로, 비강으로, 안과적으로, 눈으로, 설하로, 직장으로, 질 등으로 투여될 수 있다.
경구 투여를 위해, 화합물은 고체 또는 액체 제제, 예컨대 캡슐, 환제, 정제, 트로키, 로젠지, 용융물, 분말, 용액, 현탁액 또는 에멀젼으로 제제화될 수 있으며, 제약 조성물의 제조에 대해 관련 기술분야에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 고체 단위 투여 형태는, 예를 들어 계면활성제, 윤활제 및 불활성 충전제, 예컨대 락토스, 수크로스, 인산칼슘 및 옥수수 전분을 함유하는 통상의 경질- 또는 연질-쉘 젤라틴 유형의 것일 수 있는 캡슐일 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 통상적인 정제 베이스, 예컨대 락토스, 수크로스 및 옥수수 전분과 함께, 결합제, 예컨대 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴, 투여 후 정제의 파괴 및 용해를 보조하도록 의도된 붕해제, 예컨대 감자 전분, 알긴산, 옥수수 전분, 및 구아 검, 트라가칸트 검, 아카시아, 정제 과립화의 유동을 개선시키고 정제 다이 및 펀치의 표면에 대한 정제 물질의 부착을 방지하도록 의도된 윤활제, 예를 들어 활석, 스테아르산, 또는 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘 또는 스테아르산아연, 정제의 미적 품질을 증진시키고 정제를 환자에게 더 허용가능하게 하도록 의도된 염료, 착색제 및 향미제, 예컨대 페퍼민트, 윈터그린 오일 또는 체리 향미제와 조합되어 정제화될 수 있다. 경구 액체 투여 형태로 사용하기에 적합한 부형제는 제약상 허용되는 계면활성제, 현탁화제 또는 유화제를 첨가하거나 첨가하지 않은, 인산이칼슘 및 희석제, 예컨대 물 및 알콜, 예를 들어 에탄올, 벤질 알콜 및 폴리에틸렌 알콜을 포함한다. 다양한 다른 물질이 코팅으로서 존재할 수 있거나, 또는 다르게는 투여 단위의 물리적 형태를 변형시킬 수 있다. 예를 들어 정제, 환제 또는 캡슐은 쉘락, 당 또는 이들 둘 다로 코팅될 수 있다.
분산성 분말 및 과립은 수성 현탁액의 제조에 적합하다. 이들은 분산제 또는 습윤제, 현탁화제 및 1종 이상의 보존제와 혼합된 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제는 상기 이미 언급된 것들에 의해 예시되어 있다. 추가의 부형제, 예를 들어 상기 기재된 감미제, 향미제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 또한 수중유 에멀젼 형태로 존재할 수 있다. 유성 상은 식물성 오일, 예컨대 액체 파라핀 또는 식물성 오일의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 (1) 자연 발생 검, 예컨대 아카시아 검 및 트라가칸트 검, (2) 자연 발생 포스파티드, 예컨대 대두 및 레시틴, (3) 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노올레에이트, (4) 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 에멀젼은 감미제 및 향미제를 또한 함유할 수 있다.
유성 현탁액은 식물성 오일 예컨대, 예를 들어, 아라키스 오일, 올리브 오일, 참깨 오일 또는 코코넛 오일) 또는 미네랄 오일 예컨대, 액상 파라핀에 활성 성분을 현탁시킴으로써 제제화될 수 있다. 유성 현탁액은 또한 증점제, 예컨대 예를 들어 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 현탁액은 1종 이상의 보존제, 예를 들어 에틸 또는 n-프로필 p-히드록시벤조에이트; 1종 이상의 착색제; 1종 이상의 향미제; 및 1종 이상의 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린을 또한 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예컨대 예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로스와 함께 제제화될 수 있다. 이러한 제제는 완화제, 및 보존제, 예컨대 메틸 및 프로필 파라벤, 및 향미제 및 착색제를 또한 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 제약상 허용되는 계면활성제, 예컨대 비누 또는 세제, 현탁화제, 예컨대 펙틴, 카르보머, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 또는 카르복시메틸셀룰로스, 또는 유화제 및 다른 제약 아주반트를 첨가하거나 첨가하지 않은, 멸균 액체 또는 액체의 혼합물, 예컨대 물, 염수, 수성 덱스트로스 및 관련 당 용액, 알콜, 예컨대 에탄올, 이소프로판올 또는 헥사데실 알콜, 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 케탈, 예컨대 2,2-디메틸-1,1-디옥솔란-4-메탄올, 에테르, 예컨대 폴리(에틸렌 글리콜) 400, 오일, 지방산, 지방산 에스테르 또는 지방산 글리세리드 또는 아세틸화 지방산 글리세리드일 수 있는 제약 담체와 함께, 바람직하게는 생리학상 허용되는 희석제 중 화합물의 주사가능한 투여량으로서, 비경구로, 즉 피하로, 정맥내로, 안구내로, 활막내로, 근육내로 또는 복막내로 투여될 수 있다.
본 발명의 비경구 제제에 사용될 수 있는 오일의 예시는 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 오일, 예를 들어 땅콩 오일, 대두 오일, 참깨 오일, 목화씨 오일, 옥수수 오일, 올리브 오일, 페트롤라툼 및 미네랄 오일이다. 적합한 지방산은 올레산, 스테아르산, 이소스테아르산 및 미리스트산을 포함한다. 적합한 지방산 에스테르는, 예를 들어 에틸 올레에이트 및 이소프로필 미리스테이트이다. 적합한 비누는 지방산 알칼리 금속, 암모늄 및 트리에탄올아민 염을 포함하고, 적합한 세제는 양이온성 세제, 예를 들어 디메틸 디알킬 암모늄 할라이드, 알킬 피리디늄 할라이드 및 알킬아민 아세테이트; 음이온성 세제, 예를 들어 알킬, 아릴 및 올레핀 술포네이트, 알킬, 올레핀, 에테르 및 모노글리세리드 술페이트 및 술포숙시네이트; 비-이온성 세제, 예를 들어 지방 아민 옥시드, 지방산 알칸올아미드, 및 폴리(옥시에틸렌-옥시프로필렌) 또는 에틸렌 옥시드 또는 프로필렌 옥시드 공중합체; 및 양쪽성 세제, 예를 들어 알킬-베타-아미노프로피오네이트, 및 2-알킬이미다졸린 4급 암모늄 염, 뿐만 아니라 혼합물을 포함한다.
본 발명의 비경구 조성물은 전형적으로 용액 중에 약 0.5 중량% 내지 약 25 중량%의 활성 성분을 함유할 것이다. 보존제 및 완충제가 또한 유리하게 사용될 수 있다. 주사 부위에서의 자극을 최소화 또는 제거하기 위해, 이러한 조성물은, 바람직하게는 약 12 내지 약 17의 친수성-친지성 평형 (HLB)을 갖는 비-이온성 계면활성제를 함유할 수 있다. 이러한 제제 중 계면활성제의 양은 바람직하게는 약 5 중량% 내지 약 15 중량%의 범위이다. 계면활성제는 상기 HLB를 갖는 단일 성분일 수 있거나, 또는 목적하는 HLB를 갖는 2종 이상의 성분의 혼합물일 수 있다.
비경구 제제에 사용되는 계면활성제의 예시는 폴리에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르의 부류, 예를 들어, 소르비탄 모노올레에이트 및 에틸렌 옥시드와, 프로필렌 옥시드와 프로필렌 글리콜의 축합에 의해 형성되는 소수성 기재의 고분자량 부가물이다.
제약 조성물은 멸균 주사가능한 수성 현탁액 형태일 수 있다. 이러한 현탁액은 공지된 방법에 따라, 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제 예컨대, 예를 들어, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸-셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검; 자연 발생 포스파티드 예컨대 레시틴, 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물, 예를 들어, 헵타데카-에틸렌옥시세탄올, 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있는 분산제 또는 습윤제를 사용하여 제제화될 수 있다.
멸균 주사가능한 제제는 또한 비-독성의 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 희석제 및 용매는, 예를 들어, 물, 링거액, 등장성 염화나트륨 용액 및 등장성 글루코스 용액이다. 또한, 멸균 고정 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁화 매질로 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함한 임의의 무자극 고정 오일이 사용될 수 있다. 또한, 지방산, 예컨대 올레산이 주사제의 제조에 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 약물의 직장 투여를 위한 좌제 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 약물을, 통상의 온도에서 고체이지만 직장 온도에서 액체이며 따라서 직장 내에서 용융되어 약물을 방출시킬 적합한 비-자극성 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이러한 물질은, 예를 들어 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이다.
본 발명의 방법에 사용되는 또 다른 제제는 경피 전달 장치 ("패치")를 사용한다. 이러한 경피 패치는 본 발명의 화합물의 연속 또는 불연속 주입을 제어된 양으로 제공하기 위해 사용될 수 있다. 제약 작용제의 전달을 위한 경피 패치의 구성 및 사용은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다 (예를 들어, 1991년 6월 11일에 허여된 미국 특허 번호 5,023,252를 참조하며, 이는 본원에 참조로 포함됨). 이러한 패치는 제약 작용제의 연속, 펄스형 또는 필요시 전달을 위해 구성될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제어 방출 제제는 관련 기술분야에 공지된 리포솜, 중합체 마이크로구체 및 중합체 겔 제제를 포함한다.
제약 조성물을 기계적 전달 디바이스를 통해 환자에게 도입하는 것이 바람직하거나 또는 필요할 수 있다. 제약 작용제의 전달을 위한 기계적 전달 디바이스의 구성 및 사용은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어 약물을 뇌에 직접 투여하기 위한 직접 기술은 통상적으로 혈액-뇌 장벽을 우회하도록 약물 전달 카테터를 환자의 심실계 내에 배치하는 것을 수반한다. 신체의 특정한 해부학적 부위로 작용제를 수송하는데 사용되는 하나의 이러한 이식형 전달 시스템은 1991년 4월 30일에 허여된 미국 특허 번호 5,011,472에 기재되어 있다.
본 발명의 조성물은 필요하거나 원하는 경우에 일반적으로 담체 또는 희석제로 지칭되는 다른 통상적인 제약상 허용되는 배합 성분을 또한 함유할 수 있다. 적절한 투여 형태의 이러한 조성물을 제조하기 위한 통상적인 절차가 이용될 수 있다.
이러한 성분 및 절차는 하기 문헌들 (이들 각각은 본원에 참조로 포함됨)에 기재되어 있는 것들을 포함한다: Powell, M.F. et al., "Compendium of Excipients for Parenteral Formulations" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5), 238-311 ; Strickley, R.G "Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999)-Part-1" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999, 53(6), 324-349 ; 및 Nema, S. et al., "Excipients and Their Use in Injectable Products" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51(4), 166-171.
적절한 경우에 조성물을 그의 의도된 투여 경로를 위해 제제화하기 위해 사용될 수 있는 통상적으로 사용되는 제약 성분은 하기를 포함한다:
산성화제 (예는 아세트산, 시트르산, 푸마르산, 염산, 질산을 포함하나 이에 제한되지는 않음);
알칼리화제 (예는 암모니아 용액, 탄산암모늄, 디에탄올아민, 모노에탄올아민, 수산화칼륨, 붕산나트륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 트리에탄올아민, 트롤아민을 포함하나 이에 제한되지는 않음);
흡착제 (예는 분말화 셀룰로스 및 활성탄을 포함하나 이에 제한되지는 않음);
에어로졸 추진제 (예는 이산화탄소, CCl2F2, F2ClC-CClF2 및 CClF3을 포함하나 이에 제한되지는 않음);
공기 대체제 (예는 질소 및 아르곤을 포함하나 이에 제한되지는 않음);
항진균 보존제 (예는 벤조산, 부틸파라벤, 에틸파라벤, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 벤조산나트륨을 포함하나 이에 제한되지는 않음);
항미생물 보존제 (예는 벤즈알코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 벤질 알콜, 세틸피리디늄 클로라이드, 클로로부탄올, 페놀, 페닐에틸 알콜, 질산페닐제2수은 및 티메로살을 포함하나 이에 제한되지는 않음);
항산화제 (예는 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔, 차아인산, 모노티오글리세롤, 프로필 갈레이트, 아스코르브산나트륨, 중아황산나트륨, 소듐 포름알데히드 술폭실레이트, 메타중아황산나트륨을 포함하나 이에 제한되지는 않음);
결합 물질 (예는 블록 중합체, 천연 및 합성 고무, 폴리아크릴레이트, 폴리우레탄, 실리콘, 폴리실록산 및 스티렌-부타디엔 공중합체를 포함하나 이에 제한되지는 않음);
완충제 (예는 메타인산칼륨, 인산이칼륨, 아세트산나트륨, 무수 시트르산나트륨 및 시트르산나트륨 2수화물을 포함하나 이에 제한되지는 않음);
운반제 (예는 아카시아 시럽, 방향족 시럽, 방향족 엘릭시르, 체리 시럽, 코코아 시럽, 오렌지 시럽, 시럽, 옥수수 오일, 미네랄 오일, 땅콩 오일, 참깨 오일, 정박테리아 염화나트륨 주사 및 정박테리아 주사용수를 포함하나 이에 제한되지는 않음);
킬레이트화제 (예는 에데테이트 디소듐 및 에데트산을 포함하나 이에 제한되지는 않음);
착색제 (예는 FD&C 레드 3호, FD&C 레드 20호, FD&C 옐로우 6호, FD&C 블루 2호, D&C 그린 5호, D&C 오렌지 5호, D&C 레드 8호, 카라멜 및 산화제2철 레드를 포함하나 이에 제한되지는 않음);
정화제 (예는 벤토나이트를 포함하나 이에 제한되지는 않음);
유화제 (예는 아카시아, 세토마크로골, 세틸 알콜, 글리세릴 모노스테아레이트, 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 50 모노스테아레이트를 포함하나 이에 제한되지는 않음);
캡슐화제 (예는 젤라틴 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 포함하나 이에 제한되지는 않음);
향미 부여제 (예는 아니스 오일, 시나몬 오일, 코코아, 멘톨, 오렌지 오일, 페퍼민트 오일 및 바닐린을 포함하나 이에 제한되지는 않음);
함습제 (예는 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 소르비톨을 포함하나 이에 제한되지는 않음);
연화제 (예는 미네랄 오일 및 글리세린을 포함하나 이에 제한되지는 않음);
오일 (예는 아라키스 오일, 미네랄 오일, 올리브 오일, 땅콩 오일, 참깨 오일 및 식물성 오일을 포함하나 이에 제한되지는 않음);
연고 베이스 (예는 라놀린, 친수성 연고, 폴리에틸렌 글리콜 연고, 페트롤라툼, 친수성 페트롤라툼, 백색 연고, 황색 연고, 및 장미수 연고를 포함하나 이에 제한되지는 않음);
침투 증진제 (경피 전달) (예는 모노히드록시 또는 폴리히드록시 알콜, 1가 또는 다가 알콜, 포화 또는 불포화 지방 알콜, 포화 또는 불포화 지방산 에스테르, 포화 또는 불포화 디카르복실산, 에센셜 오일, 포스파티딜 유도체, 세팔린, 테르펜, 아미드, 에테르, 케톤 및 우레아를 포함하나 이에 제한되지는 않음)
가소제 (예는 디에틸 프탈레이트 및 글리세롤을 포함하나 이에 제한되지는 않음);
용매 (예는 에탄올, 옥수수 오일, 목화씨 오일, 글리세롤, 이소프로판올, 미네랄 오일, 올레산, 땅콩 오일, 정제수, 주사용수, 멸균 주사용수 및 관류용 멸균수를 포함하나 이에 제한되지는 않음);
강화제 (예는 세틸 알콜, 세틸 에스테르 왁스, 미세결정질 왁스, 파라핀, 스테아릴 알콜, 백색 왁스 및 황색 왁스를 포함하나 이에 제한되지는 않음);
좌제 베이스 (예는 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜 (혼합물)을 포함하나 이에 제한되지는 않음);
계면활성제 (예는 벤즈알코늄 클로라이드, 노녹시놀 10, 옥스톡시놀 9, 폴리소르베이트 80, 소듐 라우릴 술페이트 및 소르비탄 모노-팔미테이트를 포함하나 이에 제한되지는 않음);
현탁화제 (예는 한천, 벤토나이트, 카르보머, 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 카올린, 메틸셀룰로스, 트라가칸트 및 비검을 포함하나 이에 제한되지는 않음);
감미제 (예는 아스파르탐, 덱스트로스, 글리세롤, 만니톨, 프로필렌 글리콜, 사카린 소듐, 소르비톨 및 수크로스를 포함하나 이에 제한되지는 않음);
정제 부착방지제 (예는 스테아르산마그네슘 및 활석을 포함하나 이에 제한되지는 않음);
정제 결합제 (예는 아카시아, 알긴산, 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 압축 당, 에틸셀룰로스, 젤라틴, 액체 글루코스, 메틸셀룰로스, 비-가교 폴리비닐 피롤리돈, 및 예비젤라틴화 전분을 포함하나 이에 제한되지는 않음);
정제 및 캡슐 희석제 (예는 이염기성 인산칼슘, 카올린, 락토스, 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 분말화 셀룰로스, 침전된 탄산칼슘, 탄산나트륨, 인산나트륨, 소르비톨 및 전분을 포함하나 이에 제한되지는 않음);
정제 코팅제 (예는 액체 글루코스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 및 쉘락을 포함하나 이에 제한되지는 않음);
정제 직접 압축 부형제 (예는 이염기성 인산칼슘을 포함하나 이에 제한되지는 않음);
정제 붕해제 (예는 알긴산, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 폴라크릴린 포타슘, 가교 폴리비닐피롤리돈, 알긴산나트륨, 소듐 전분 글리콜레이트 및 전분을 포함하나 이에 제한되지는 않음);
정제 활택제 (예는 콜로이드성 실리카, 옥수수 전분 및 활석을 포함하나 이에 제한되지는 않음);
정제 윤활제 (예는 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 미네랄 오일, 스테아르산 및 스테아르산아연을 포함하나 이에 제한되지는 않음);
정제/캡슐 불투명화제 (예는 이산화티타늄을 포함하나 이에 제한되지는 않음);
정제 연마제 (예는 카르누바 왁스 및 백색 왁스를 포함하나 이에 제한되지는 않음);
증점제 (예는 밀랍, 세틸 알콜 및 파라핀을 포함하나 이에 제한되지는 않음);
등장화제 (예는 덱스트로스 및 염화나트륨을 포함하나 이에 제한되지는 않음);
점도 증가제 (예는 알긴산, 벤토나이트, 카르보머, 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 메틸셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 알긴산나트륨 및 트라가칸트를 포함하나 이에 제한되지는 않음); 및
습윤제 (예는 헵타데카에틸렌 옥시세탄올, 레시틴, 소르비톨 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 및 폴리옥시에틸렌 스테아레이트를 포함하나 이에 제한되지는 않음).
조합 요법
본 발명에서 용어 "조합물"은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이 사용되며, 고정 조합물, 비-고정 조합물 또는 부분들의 키트로서 제공될 수 있다.
본 발명에서 "고정 조합물"은 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이 사용되며, 상기 제1 활성 성분 및 상기 제2 활성 성분이 하나의 단위 투여량으로 또는 단일 실재물로 함께 존재하는 조합물로서 정의된다. "고정 조합물"의 한 예는 상기 제1 활성 성분 및 상기 제2 활성 성분이 예컨대 제제에서 동시 투여를 위한 혼합물로서 존재하는 제약 조성물이다. "고정 조합물"의 또 다른 예는 상기 제1 활성 성분 및 상기 제2 활성 성분이 혼합되지 않고 하나의 단위로 존재하는 제약 조합물이다.
본 발명에서 비-고정 조합물 또는 "부분들의 키트"는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이 사용되며, 상기 제1 활성 성분 및 상기 제2 활성 성분이 하나 초과의 단위로 존재하는 조합물로서 정의된다. 비-고정 조합물 또는 부분들의 키트의 한 예는 상기 제1 활성 성분 및 상기 제2 활성 성분이 개별적으로 존재하는 조합물이다. 비-고정 조합물 또는 부분들의 키트의 성분은 개별적으로, 순차적으로, 동시에, 공동으로 또는 시차를 두는 방식으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독 제약 작용제로서 투여되거나, 또는 조합이 허용되지 않는 유해 효과를 초래하지 않는 경우에 1종 이상의 다른 제약 작용제와 조합되어 투여될 수 있다. 본 발명은 또한 이러한 조합에 관한 것이다.
예를 들어, 본 발명의 화합물은 공지된 호르몬 치료제와 조합될 수 있다.
특히, 본 발명의 화합물은 호르몬 피임제와 조합되어 또는 공동투약으로서 투여될 수 있다. 호르몬 피임제는 예를 들어 복합 경구 피임제 (COC) 또는 프로게스틴-단일-환제 (POP) 또는 호르몬-함유 디바이스 예컨대 임플란트, 패치 또는 질내 고리로서 경구, 피하, 경피, 자궁내 또는 질내 경로를 통해 투여될 수 있다.
COC는 에스트로겐 (에스트라디올) 및 프로게스토겐 (프로게스틴)의 조합을 포함하는 산아 제한 환제 또는 산아 제한 방법을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 에스트로겐성 부분은 대부분의 COC에서 에티닐 에스트라디올이다. 일부 COC는 에스트라디올 또는 에스트라디올 발레레이트를 함유한다.
상기 COC는 프로게스틴 노르에티노드렐, 노르에틴드론, 노르에틴드론 아세테이트, 에티노디올 아세테이트, 노르게스트렐, 레보노르게스트렐, 노르게스티메이트, 데소게스트렐, 게스토덴, 드로스피레논, 디에노게스트 또는 노메게스트롤 아세테이트를 함유한다.
산아 제한 환제는 예를 들어 에티닐 에스트라디올 및 드로스피레논 둘 다를 함유하는 야스민; 레보노르게스트렐 및 에티닐 에스트라디올을 함유하는 마이크로기논 또는 미라노바; 에티닐 에스트라디올 및 데소게스트렐을 함유하는 마벨론; 에티닐 에스트라디올 및 디에노게스트를 함유하는 발레테; 에티닐 에스트라디올 및 클로르마디논아세테이트를 함유하는 발레라 및 엔리카; 활성 성분으로서 에스트라디올 발레레이트 및 디에노게스트를 함유하는 클라이라; 및 에스트라디올 및 노르메게스트롤을 함유하는 조엘리를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
POP는 합성 프로게스토겐 (프로게스틴)을 단지 함유하며, 에스트로겐을 함유하지 않는 피임 환제이다. 이들은 미니 환제로서 구어체로 공지되어 있다.
POP는 데소게스트렐을 함유하는 세라제테; 레보노르게스트렐을 함유하는 마이크로루트 및 노르에틴드론을 함유하는 마이크로노르를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
다른 프로게스톤-단일 형태는 자궁내 장치 (IUD), 예를 들어 에토노게스트렐을 함유하는 미레나 또는 주사제, 예를 들어 메드록시프로게스테론 아세테이트를 함유하는 데포-프로베라, 또는 임플란트, 예를 들어 에토노게스트렐을 함유하는 임플라논이다.
본 발명의 화합물과의 조합에 적합한 피임제 효과를 갖는 다른 호르몬-함유 디바이스는 질 링 예컨대 에티닐 에스트라디올 및 에토노게스트렐을 함유하는 누바링 또는 경피 시스템 예컨대 피임제 패치, 예를 들어 에티닐 에스트라디올 및 게스토덴을 함유하는 오르토-에브라 또는 애플릭 (리스비)이다.
본 발명의 바람직한 실시양태는 COC 또는 POP 또는 다른 프로게스틴-단일 형태 뿐만 아니라 상기 언급된 바와 같은 질 링 또는 피임제 패치와 조합된 화학식 I의 화합물의 투여이다.
본 발명의 화합물은 이미 승인받았거나 또는 P2X3 수용체와 관련되거나 또는 그에 의해 매개되는 질환의 치료 및/또는 예방을 위해 여전히 개발 중인 치료제 또는 활성 성분과 조합될 수 있다.
요로 질환의 치료 및/또는 예방을 위해, 본 발명의 화합물은 하기 적응증에서 치료제로서 적용될 수 있는 임의의 물질과 조합되어 또는 공동투약으로서 투여될 수 있다.
방광 출구 폐쇄와 연관된 요로 질환 상태; 요실금 상태 예컨대 감소된 방광 용량, 증가된 배뇨 빈도, 절박 요실금, 복압성 요실금 또는 방광 과민성; 양성 전립선 비대; 전립선 비대증; 전립선염; 배뇨근 반사항진; 과민성 방광 및 과민성 방광과 관련된 증상, 여기서 상기 증상은 특히 증가된 빈뇨, 야간뇨, 요절박 또는 절박 요실금임; 골반 과민성; 요도염; 전립선염; 전립선통; 방광염, 특히 간질성 방광염; 특발성 방광 과민성.
과민성 방광 및 과민성 방광과 관련된 증상의 치료 및/또는 예방을 위해, 본 발명의 화합물은, 독립적으로 또는 행동 요법 예컨대 다이어트, 생활방식 또는 방광 훈련에 더하여, 항콜린제 예컨대 옥시부티닌, 톨테로딘, 프로피베린, 솔리페나신, 다리페나신, 트로스피움, 페소테르딘; β-3 효능제 예컨대 미라베그론; 신경독소 예컨대 오나부톨리눔톡신 A; 또는 항우울제 예컨대 이미프라민, 둘록세틴과 조합되어 또는 공동투약으로서 투여될 수 있다.
간질성 방광염의 치료 및/또는 예방을 위해, 본 발명의 화합물은, 독립적으로 또는 행동 요법 예컨대 다이어트, 생활방식 또는 방광 훈련에 더하여, 펜토산 예컨대 엘미론; NSAID (Non-Steroidal Antiinflammatory Drugs: 비-스테로이드성 항염증 약물), 비선택적 NSAID 예컨대 이부프로펜, 디클로페낙, 아스피린, 나프록센, 케토프로펜, 인도메타신; 뿐만 아니라 Cox-2 선택적 NSAID 예컨대 파레콕시브, 에토리콕시브, 셀레콕시브; 항우울제 예컨대 아미트립틸린, 이미프라민; 또는 항히스타민제 예컨대 로라타딘과 조합되어 또는 공동투약으로서 투여될 수 있다.
부인과 질환의 치료 및/또는 예방을 위해, 본 발명의 화합물은 하기 적응증에서 치료제로서 적용될 수 있는 임의의 물질과 조합되어 또는 공동투약으로서 투여될 수 있다:
원발성 및 속발성 월경곤란증을 포함한 월경곤란증; 성교통증; 자궁내막증; 자궁내막증-연관 통증; 자궁내막증-연관 증상, 여기서 상기 증상은 특히 월경곤란증, 성교통증, 배뇨곤란 또는 배변장애임.
원발성 및 속발성 월경곤란증을 포함한 월경곤란증; 성교통증; 자궁내막증 및 자궁내막증-연관 통증의 치료 및/또는 예방을 위해, 본 발명의 화합물은 통증 의약, 특히 NSAID 예컨대 이부프로펜, 디클로페낙, 아스피린, 나프록센, 케토프로펜, 인도메타신; 뿐만 아니라 Cox-2 선택적 NSAID 예컨대 파레콕시브, 에토리콕시브, 셀레콕시브와 조합되어 또는 공동투약으로서; 또는 배란 억제 치료, 특히 상기 언급된 바와 같은 COC 또는 피임제 패치 예컨대 오르토-에브라 또는 애플릭 (리스비); 또는 프로게스토겐 예컨대 디에노게스트 (비잔); 또는 GnRH 유사체, 특히 GnRH 효능제 및 길항제, 예를 들어 류프로렐린, 나파렐린, 고세렐린, 세트로렐릭스, 아바렐릭스, 가니렐릭스, 데가렐릭스; 또는 안드로겐: 다나졸과 조합되어 투여될 수 있다.
통증 또는 통증 증후군과 연관된 질환의 치료 및/또는 예방을 위해, 본 발명의 화합물은 하기 적응증에서 치료제로서 적용될 수 있는 임의의 물질과 조합되어 또는 공동투약으로서 투여될 수 있다:
통증-연관 질환 또는 장애 예컨대 통각과민, 이질통, 기능성 장 장애 (예컨대 과민성 장 증후군) 및 관절염 (예컨대 골관절염, 류마티스 관절염 및 강직성 척추염), 구강 작열감 증후군, 화상, 편두통 또는 군발성 두통, 신경 손상, 외상성 신경 손상, 외상후 손상 (골절 및 스포츠 손상 포함), 신경염, 신경통, 중독, 허혈성 손상, 간질성 방광염, 삼차 신경통, 소섬유 신경병증, 당뇨병성 신경병증, 만성 관절염 및 관련 신경통, HIV 및 HIV 치료-유발 신경병증.
본 발명의 화합물은 염증성 질환, 염증성 통증 또는 일반적 통증 상태를 치료하도록 의도된 다른 약리학적 작용제 및 화합물과 조합될 수 있다.
이미 승인받고 시판 중인 널리 공지된 의약에 더하여, 본 발명의 화합물은 PTGES (프로스타글란딘 E 신타제)의 억제제, IRAK4 (인터류킨-1 수용체-연관 키나제 4)의 억제제 및 프로스타노이드 EP4 수용체 (프로스타글란딘 E2 수용체 4)의 길항제와 조합되어 투여될 수 있다.
특히, 본 발명의 화합물은 염증성 질환, 염증성 통증 또는 일반적 통증 상태를 치료하고/거나 자궁내막증 증식 및 자궁내막증과 연관된 증상을 방해하도록 의도된 약리학적 자궁내막증 작용제, 즉 알도-케토-리덕타제1C3 (AKR1C3)의 억제제 및 프로락틴 수용체의 기능성 차단 항체와 조합되어 투여될 수 있다.
만성 기침 및 만성 기침과 관련된 증상의 치료 및/또는 예방을 위해, 본 발명의 화합물은 기침 억제제 예컨대 덱스트로메토르판, 벤조나테이트, 코데인 또는 히드로코돈; 호산구성 기관지염, COPD 또는 천식을 치료하기 위한 흡입 작용제 예컨대 부데소니드, 베클로메타손, 플루티카손, 테오필린, 이프라트로피움브로마이드, 몬테루카스트 또는 살부타몰; 산 역류를 치료하는데 사용된 약물 예컨대 양성자 펌프 억제제, 예를 들어 오메프라졸, 에소메프라졸, 란소프라졸, 라니티딘, 파모티딘, 시메티딘; 및 촉진성 작용제 예컨대 메토클로프라미드; 경구 또는 국소 글루코코르티코이드 예컨대 플루티카손 또는 모메타손 또는 트리암시놀론; 또는 경구 항히스타민제 예컨대 로라타딘, 펙소페나딘 또는 세티리진과 조합되어 또는 공동투약으로서 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 암의 치료, 예방 또는 관리를 위해 의도된 다른 약리학적 작용제 및 화합물과 조합될 수 있다.
특히, 본 발명의 화합물은 131I-chTNT, 아바렐릭스, 아비라테론, 아클라루비신, 아도-트라스트주맙 엠탄신, 아파티닙, 아플리베르셉트, 알데스류킨, 알렘투주맙, 알렌드론산, 알리트레티노인, 알트레타민, 아미포스틴, 아미노글루테티미드, 헥실 아미노레불리네이트, 암루비신, 암사크린, 아나스트로졸, 안세스팀, 아네톨 디티올에티온, 안지오텐신 II, 항트롬빈 III, 아프레피탄트, 아르시투모맙, 아르글라빈, 삼산화비소, 아스파라기나제, 악시티닙, 아자시티딘, 바실릭시맙, 벨로테칸, 벤다무스틴, 벨리노스타트, 베바시주맙, 벡사로텐, 비칼루타미드, 비산트렌, 블레오마이신, 보르테조밉, 부세렐린, 보수티닙, 브렌툭시맙 베도틴, 부술판, 카바지탁셀, 카보잔티닙, 폴린산칼슘, 레보폴린산칼슘, 카페시타빈, 카프로맙, 카르보플라틴, 카르필조밉, 카르모푸르, 카르무스틴, 카투막소맙, 셀레콕시브, 셀모류킨, 세리티닙, 세툭시맙, 클로람부실, 클로르마디논, 클로르메틴, 시도포비르, 시나칼세트, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로드론산, 클로파라빈, 코판리십, 크리산타스파제, 시클로포스파미드, 시프로테론, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다르베포에틴 알파, 다브라페닙, 다사티닙, 다우노루비신, 데시타빈, 데가렐릭스, 데니류킨 디프티톡스, 데노수맙, 데프레오티드, 데슬로렐린, 덱스라족산, 디브로스피듐 클로라이드, 디안히드로갈락티톨, 디클로페낙, 도세탁셀, 돌라세트론, 독시플루리딘, 독소루비신, 독소루비신 + 에스트론, 드로나비놀, 에쿨리주맙, 에드레콜로맙, 엘립티늄 아세테이트, 엘트롬보팍, 엔도스타틴, 에노시타빈, 엔잘루타미드, 에피루비신, 에피티오스타놀, 에포에틴 알파, 에포에틴 베타, 에포에틴 제타, 엡타플라틴, 에리불린, 에를로티닙, 에소메프라졸, 에스트라디올, 에스트라무스틴, 에토포시드, 에베롤리무스, 엑세메스탄, 파드로졸, 펜타닐, 필그라스팀, 플루옥시메스테론, 플록수리딘, 플루다라빈, 플루오로우라실, 플루타미드, 폴린산, 포르메스탄, 포사프레피탄트, 포테무스틴, 풀베스트란트, 가도부트롤, 가도테리돌, 가도테르산 메글루민, 가도베르세타미드, 가독세트산, 질산갈륨, 가니렐릭스, 게피티닙, 겜시타빈, 겜투주맙, 글루카르피다제, 글루톡심, GM-CSF, 고세렐린, 그라니세트론, 과립구 콜로니 자극 인자, 히스타민 디히드로클로라이드, 히스트렐린, 히드록시카르바미드, I-125 종자, 란소프라졸, 이반드론산, 이브리투모맙 티욱세탄, 이브루티닙, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙, 이미퀴모드, 임프로술판, 인디세트론, 인카드론산, 인게놀 메부테이트, 인터페론 알파, 인터페론 베타, 인터페론 감마, 이오비트리돌, 이오벤구안 (123I), 아이오메프롤, 이필리무맙, 이리노테칸, 이트라코나졸, 익사베필론, 란레오티드, 라파티닙, 이아소콜린, 레날리도미드, 레노그라스팀, 렌티난, 레트로졸, 류프로렐린, 레바미솔, 레보노르게스트렐, 레보티록신 소듐, 리수리드, 로바플라틴, 로무스틴, 로니다민, 마소프로콜, 메드록시프로게스테론, 메게스트롤, 멜라르소프롤, 멜팔란, 메피티오스탄, 메르캅토퓨린, 메스나, 메타돈, 메토트렉세이트, 메톡살렌, 메틸아미노레불리네이트, 메틸프레드니솔론, 메틸테스토스테론, 메티로신, 미파무르티드, 밀테포신, 미리플라틴, 미토브로니톨, 미토구아존, 미토락톨, 미토마이신, 미토탄, 미톡산트론, 모가물리주맙, 몰그라모스팀, 모피다몰, 모르핀 히드로클로라이드, 모르핀 술페이트, 나빌론, 나빅시몰스, 나파렐린, 날록손 + 펜타조신, 날트렉손, 나르토그라스팀, 네다플라틴, 넬라라빈, 네리드론산 산, 니볼루맙펜테트레오티드, 닐로티닙, 닐루타미드, 니모라졸, 니모투주맙, 니무스틴, 니트라크린, 니볼루맙, 오비누투주맙, 옥트레오티드, 오파투무맙, 오마세탁신 메페숙시네이트, 오메프라졸, 온단세트론, 오프렐베킨, 오르고테인, 오릴로티모드, 옥살리플라틴, 옥시코돈, 옥시메톨론, 오조가미신, p53 유전자 요법, 파클리탁셀, 팔리페르민, 팔라듐-103 종자, 팔로노세트론, 파미드론산, 파니투무맙, 판토프라졸, 파조파닙, 페가스파르가제, PEG-에포에틴 베타 (메톡시 PEG-에포에틴 베타), 펨브롤리주맙, 페그필그라스팀, 페그인터페론 알파-2b, 페메트렉세드, 펜타조신, 펜토스타틴, 페플로마이신, 퍼플루부탄, 퍼포스파미드, 페르투주맙, 피시바닐, 필로카르핀, 피라루비신, 픽산트론, 플레릭사포르, 플리카마이신, 폴리글루삼, 폴리에스트라디올 포스페이트, 폴리비닐피롤리돈 + 히알루론산나트륨, 폴리사카라이드-K, 포말리도미드, 포나티닙, 포르피머 소듐, 프랄라트렉세이트, 프레드니무스틴, 프레드니손, 프로카르바진, 프로코다졸, 프로프라놀롤, 퀴나골리드, 라베프라졸, 라코투모맙, 라듐-223 클로라이드, 라도티닙, 랄록시펜, 랄티트렉세드, 라모세트론, 라무시루맙, 라니무스틴, 라스부리카제, 라족산, 레파메티닙, 레고라페닙, 리세드론산 산, 레늄-186 에티드로네이트, 리툭시맙, 로미뎁신, 로미프롤스팀, 로무르티드, 로니시클립, 사마륨 (153Sm) 렉시드로남, 사르그라모스팀, 사투모맙, 세크레틴, 시푸류셀-T, 시조피란, 소부족산, 소듐 글리시디다졸, 소라페닙, 스타노졸롤, 스트렙토조신, 수니티닙, 탈라포르핀, 타미바로텐, 타목시펜, 타펜타돌, 타소네르민, 테세류킨, 테크네튬 (99mTc) 노페투모맙 메르펜탄, 99mTc-HYNIC-[Tyr3]-옥트레오티드, 테가푸르, 테가푸르 + 기메라실 + 오테라실, 테모포르핀, 테모졸로미드, 템시롤리무스, 테니포시드, 테스토스테론, 테트로포스민, 탈리도미드, 티오테파, 티말파신, 티로트로핀 알파, 티오구아닌, 토실리주맙, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모맙, 트라벡테딘, 트라마돌, 트라스투주맙, 트라스투주맙 엠탄신, 트레오술판, 트레티노인, 트리플루리딘 + 티피라실, 트릴로스탄, 트립토렐린, 트라메티닙, 트로포스파미드, 트롬보포이에틴, 트립토판, 우베니멕스, 발라티닙, 발루비신, 반데타닙, 바프레오티드, 베무라페닙, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 빈플루닌, 비노렐빈, 비스모데깁, 보리노스타트, 보로졸, 이트륨-90 유리 마이크로구체, 지노스타틴, 지노스타틴 스티말라머, 졸레드론산, 조루비신과 조합되어 투여될 수 있다.
게다가, 본 발명의 화합물은 암-관련 통증 및 만성 통증의 치료를 위해 널리 공지되어 있는 활성 성분과 조합될 수 있다. 이러한 조합은 NSAID (비선택적 NSAID 예컨대 이부프로펜, 디클로페낙, 아스피린, 나프록센, 케토프로펜 및 인도메타신; 및 Cox-2 선택적 NSAID 예컨대 파레콕시브, 에토리콕시브 및 셀레콕시브), 단계 II 오피오드 예컨대 코데인 포스페이트, 덱스트로프로폭시펜, 디히드로코데인,트라마돌), 단계 III 오피오드 예컨대 모르핀, 펜타닐, 부프레노르핀, 옥시모르폰, 옥시코돈 및 히드로모르폰; 및 암 통증의 치료에 사용된 다른 의약 예컨대 덱사메타손 및 메틸프레드니솔론과 같은 스테로이드; 비스포스포네이트 예컨대 에티드로네이트, 클로드로네이트, 알렌드로네이트, 리세드로네이트 및 졸레드로네이트; 삼환계 항우울제 예컨대 아미트립틸린, 클로미프라민, 데시프라민, 이미프라민 및 독세핀; 클래스 I 항부정맥제 예컨대 멕실레틴 및 리도카인; 항경련제 예컨대 카르바마제핀, 가바펜틴, 옥스카르바제핀, 페니토인, 프레가발린, 토피라메이트, 알프라졸람, 디아제팜, 플루라제팜, 펜토바르비탈 및 페노바르비탈을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
치료 방법
본 발명은 P2X3 수용체를 억제하기 위해, 본 발명의 화합물 및 그의 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 P2X2/3 수용체에 비해 P2X3 수용체를 선택적으로 억제하기 위한 (이는 P2X2/3 수용체 대비 적어도 3-배 선택성을 의미함) 본 발명의 화합물 및 그의 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 P2X2/3 수용체에 비해 P2X3 수용체를, P2X2/3 수용체 대비 적어도 10-배 선택성으로, 선택적으로 억제하는 본 발명의 바람직한 화합물 및 그의 조성물을 사용하는 방법을 제공한다. 그에 더하여, 본 발명은 또한 본 발명의 보다 바람직한 화합물을 사용하여 인간을 포함한 포유동물 장애 및 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 이는 추가로 의약으로서의 그의 용도에 유익한 유리한 특성, 예컨대 적합한 대사 안정성 및 경구 생체이용률을 제공하는 바람직한 약동학적 프로파일을 나타낸다. 그에 더하여, 인간을 포함한 포유동물 장애 및 질환을 치료하는 방법은 본 발명의 보다 더 바람직한 화합물을 사용하여 제공되며, 이는 추가로 의약으로서의 그의 용도에 유익한 유리한 특성, 예컨대 적합한 대사 안정성 및 경구 생체이용률을 제공하는 약동학적 프로파일, 및 유리한 심혈관 프로파일 및 적합한 CYP 억제 프로파일로부터 선택된 적어도 1종의 추가의 유리한 특성을 나타낸다.
본 발명은 인간을 포함한 포유동물 장애 및 질환을 치료하기 위한 본 발명의 화합물 및 그의 조합물을 사용하는 방법에 관한 것이며, 이는 하기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다:
ㆍ 비뇨생식기, 위장, 호흡 및 통증-관련 질환, 상태 및 장애;
ㆍ 월경곤란증 (원발성 및 속발성 월경곤란증), 성교통증, 자궁내막증 및 자궁선근증; 자궁내막증-연관 통증; 자궁내막증-연관 증상, 여기서 상기 증상은 특히 월경곤란증, 성교통증, 배뇨곤란 또는 배변장애임; 자궁내막증-연관 증식; 골반 과민성을 포함한 부인과 질환;
ㆍ 방광 출구 폐쇄와 연관된 요로 질환 상태; 요실금 상태 예컨대 감소된 방광 용량, 증가된 배뇨 빈도, 절박 요실금, 복압성 요실금 또는 방광 과반응성; 양성 전립선 비대; 전립선 비대증; 전립선염; 배뇨근 반사항진; 과민성 방광 및 과민성 방광과 관련된 증상, 여기서 상기 증상은 특히 증가된 빈뇨, 야간뇨, 요절박 또는 절박 요실금임; 골반 과민성; 요도염; 전립선염; 전립선통; 방광염, 특히 간질성 방광염; 특발성 방광 과민성;
ㆍ 암-관련 통증;
ㆍ 간질, 부분 및 전신 발작;
ㆍ 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 폐 섬유증, 급성 기침, 만성 기침 예컨대 만성 특발성 및 만성 불응성 기침, 기관지연축을 포함한 호흡기 장애;
ㆍ 과민성 장 증후군 (IBS), 염증성 장 질환 (IBD), 담도 산통 및 다른 담즙 장애, 신산통, 설사-우세 IBS; 위식도 역류, 위장 팽만, 크론병 등을 포함한 위장 장애;
ㆍ 신경변성 장애 예컨대 알츠하이머병, 다발성 경화증, 파킨슨병, 뇌 허혈 및 외상성 뇌 손상;
ㆍ 소양증.
본 발명은 통증-연관된 인간을 포함한 포유동물 장애 및 질환을 치료하기 위한 본 발명의 화합물 및 그의 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이며, 이는 하기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다:
ㆍ 통각과민, 이질통, 기능성 장 장애 (예컨대 과민성 장 증후군), 통풍, 관절염 (예컨대 골관절염, 류마티스 관절염 및 강직성 척추염), 구강 작열감 증후군, 화상, 편두통 또는 군발성 두통, 신경 손상, 외상성 신경 손상, 외상후 손상 (골절 및 스포츠 손상 포함), 신경염, 신경통, 중독, 허혈성 손상, 간질성 방광염, 암, 삼차 신경통, 소섬유 신경병증, 당뇨병성 신경병증, 만성 관절염 및 관련 신경통, HIV 및 HIV 치료-유발 신경병증, 소양증; 상처 치유 장애 및 골격의 질환 예컨대 관절의 변성으로 이루어진 군으로부터 선택된 통증-연관 질환 또는 장애.
본 발명은 통증 또는 특히 하기인 통증 증후군과 연관된 인간을 포함한 포유동물 장애 및 질환을 치료하기 위한 본 발명의 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다:
ㆍ 통증 증후군 (급성, 만성, 염증성 및 신경병증성 통증 포함), 바람직하게는 염증성 통증, 요통 외과적 통증, 내장통, 치통, 치주염, 월경전 통증, 자궁내막증-연관 통증, 섬유화 질환과 연관된 통증, 중추성 통증, 구강 작열감 증후군으로 인한 통증, 화상으로 인한 통증, 편두통으로 인한 통증, 군발성 두통, 신경 손상으로 인한 통증, 신경염으로 인한 통증, 신경통, 중독으로 인한 통증, 허혈성 손상으로 인한 통증, 간질성 방광염으로 인한 통증, 암 통증, 바이러스, 기생충 또는 박테리아 감염으로 인한 통증, 외상성 신경-손상으로 인한 통증, 외상후 손상 (골절 및 스포츠 손상 포함)으로 인한 통증, 삼차 신경통으로 인한 통증, 소섬유 신경병증과 연관된 통증, 당뇨병성 신경병증과 연관된 통증, 포진후 신경통, 만성 요통, 경부통 환상지통, 골반통 증후군, 만성 골반통, 신경종 통증, 복합 부위 통증 증후군, 위장 팽만과 연관된 통증, 만성 관절염성 통증 및 관련 신경통, 및 암과 연관된 통증, 모르핀-내성 통증, 화학요법, HIV 및 HIV 치료-유발 신경병증과 연관된 통증; 및 통각과민, 이질통, 기능성 장 장애 (예컨대 과민성 장 증후군) 및 관절염 (예컨대 골관절염, 류마티스 관절염 및 강직성 척추염)으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 장애와 연관된 통증.
본 발명은 염증, 특히 신경원성 염증을 치료하기 위한 본 발명의 화합물 및 그의 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 용어 "염증"은 또한 임의의 염증성 질환, 장애 또는 상태 그 자체, 그와 연관된 염증 요인을 갖는 임의의 상태, 및/또는 증상, 예컨대, 특히, 급성, 만성, 궤양성, 특이적, 알레르기, 병원체에 의한 감염, 과민성으로 인한 면역 반응, 이물의 진입, 물리적 손상, 및 괴사성 염증으로 인한 면역 반응, 및 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다른 형태의 감염으로서의 염증을 특징으로 하는 임의의 상태를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 따라서 용어는 또한 본 발명의 목적을 위해, 염증성 통증, 일반적으로 통증 및/또는 열을 포함한다. 본 발명은 섬유근육통 근막 장애, 바이러스 감염 (예를 들어 인플루엔자, 통상의 감기, 대상 포진, C형 간염 및 AIDS), 박테리아 감염, 진균 감염, 외과적 또는 치과적 절차, 관절염, 골관절염, 소아 관절염, 류마티스 관절염, 소아 발병 류마티스 관절염, 류마티스성 열, 강직성 척추염, 호지킨병, 전신 홍반성 루푸스, 혈관염, 췌장염, 신염, 윤활낭염, 결막염, 홍채염, 공막염, 포도막염, 상처 치유, 피부염, 습진, 졸중, 자가면역 질환, 알레르기성 장애, 비염, 궤양, 경도 내지 중등도 활성 궤양성 결장염, 가족성 선종성 폴립증, 관상동맥 심장 질환, 사르코이드증 및 염증 요인과 연관된 임의의 다른 질환을 치료하기 위한 본 발명의 화합물 및 그의 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 인간을 포함한 포유동물 장애 및 질환을 치료하기 위한 본 발명의 화합물 및 그의 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이며, 이는 염증성 메카니즘, 예컨대 대상체에서의 골 손실의 감소와 연결되지 않는다. 이와 관련하여 언급될 수 있는 질환은 골다공증, 골관절염, 파제트병 및/또는 치주 질환을 포함한다.
본 발명의 화합물의 P2X3 수용체 억제 활성을 기반으로 하여, 본 발명은 통증, 열 및 다양한 상태의 염증 예컨대 류마티스성 열, 인플루엔자 또는 다른 바이러스 감염과 연관된 증상, 통상의 감기, 요통 및 경부통, 월경곤란증, 두통, 편두통 (급성 및 예방적 치료), 치통, 염좌 및 좌상, 근염, 신경통, 활막염, 관절염, 예컨대 류마티스 관절염, 소아 류마티스 관절염, 퇴행성 관절 질환 (골관절염), 급성 통풍 및 강직성 척추염, 급성, 아급성 및 만성 근골격 통증 증후군 예컨대 윤활낭염, 화상, 손상, 및 외과적 (수술후 통증) 및 치과적 절차 뿐만 아니라 외과적 통증의 예방적 치료 후의 통증을 치료하기 위한 본 발명의 화합물 및 그의 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 통증은 경도 통증, 중등도 통증, 중증 통증, 근골격 통증, 복합 부위 통증 증후군, 신경병증성 통증, 요통 예컨대 내장통 예컨대 급성 내장통, 신경병증, 급성 외상, 화학요법-유발 단일신경병증 통증 상태, 다발신경병증 통증 상태 (예컨대 당뇨병성 말초 신경병증 및/또는 화학요법 유발 신경병증), 자율 신경병증 통증 상태, 말초 신경계 (PNS) 장애 또는 중추 신경계 (CNS) 장애 또는 통증 상태와 관련된 질환, 자궁경부의 다발신경근병증, 요추 또는 좌골신경통 유형, 마미 증후군, 피리포르미스 증후군, 하반신마비, 사지마비, 다양한 감염 기저의 다양한 다발신경염 상태와 관련된 통증 상태, 화학적 손상, 방사선 노출, 기저 질환 또는 결핍 상태 (예컨대 각기병, 비타민 결핍, 갑상선기능저하증, 포르피린증, 암, HIV, 자가면역 질환 예컨대 다발성 경화증 및 척수 손상, 섬유근육통, 신경 손상, 허혈, 신경변성, 졸중, 졸중후 통증, 염증성 장애, 식도염, 위식도 역류 장애 (GERD), 과민성 장 증후군, 염증성 장 질환, 과민성 방광, 골반 과민성, 요실금, 방광염, 위, 십이지장 궤양, 근육 통증, 산통으로 인한 통증 및 언급된 통증일 수 있다. 본 발명은 혈우병성 관절병증 및 파킨슨병을 치료하기 위한 본 발명의 화합물 및 그의 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 실시양태는 부인과 질환, 바람직하게는 월경곤란증, 성교통증 또는 자궁내막증, 자궁내막증-연관 통증 또는 다른 자궁내막증-연관 증상을 치료하기 위한 본 발명의 화합물 및 그의 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이며, 여기서 상기 증상은 특히 월경곤란증, 성교통증, 배뇨곤란 또는 배변장애이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는 요로 질환, 특히 과민성 방광 또는 방광염, 바람직하게는 간질성 방광염을 치료하기 위한 본 발명의 화합물 및 그의 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는 호흡기 장애, 바람직하게는 기침, 특히 만성 기침을 치료하기 위한 본 발명의 화합물 및 그의 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는 관절염, 특히 류마티스 관절염 및 강직성 척추염을 치료하기 위한 본 발명의 화합물 및 그의 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
이들 장애는 인간에서 잘 특징화된 바 있을 뿐만 아니라, 다른 포유동물에서 유사한 병인으로 존재하며, 본 발명의 제약 조성물을 투여함으로써 치료될 수 있다.
본 문헌 전반에 걸쳐 언급된 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 통상적으로, 예를 들어, 상태, 질환 또는 장애 예컨대 부인과 질환, 요로 질환, 호흡기 장애 또는 관절염을 퇴치, 완화, 감소, 경감, 개선시키는 목적을 위한 대상체의 관리 또는 치유로 사용된다.
용량 및 투여
P2X3에 의해 매개되는 장애 및/또는 질환의 치료에 유용한 화합물을 평가하기 위한 공지된 표준 실험실 기술을 기반으로 하여, 표준 독성 시험에 의해 및 포유동물에서 상기 확인된 상태의 치료의 결정을 위한 표준 약리학적 검정에 의해, 및 이들 결과와 이들 상태를 치료하기 위해 사용되는 공지된 의약의 결과의 비교에 의해, 각각의 목적하는 적응증의 치료를 위한 본 발명의 화합물의 유효 투여량은 용이하게 결정될 수 있다. 이들 상태 중 1종의 치료에 투여될 활성 성분의 양이 이용되는 특정한 화합물 및 투여 단위, 투여 방식, 치료 기간, 치료될 환자의 연령 및 성별, 및 치료될 상태의 성질 및 정도와 같은 고려사항에 따라 광범위하게 달라질 수 있다.
투여될 활성 성분의 총량은 일반적으로 1일당 약 0.001 mg/kg 내지 약 200 mg/체중 kg, 바람직하게는 1일당 약 0.01 mg/kg 내지 약 20 mg/체중 kg 범위일 것이다. 본 발명의 화합물의 바람직한 투여는 1일당 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/체중 kg을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 임상적으로 유용한 투여 스케줄은 1일 1 내지 3회 투여 내지 4주마다 1회 투여 범위일 것이다. 또한, 환자에게 약물을 특정 기간 동안 투여하지 않는 "휴약기"는 약리학적 효과 및 내약성 사이의 전체 균형에 유익할 수 있다. 단위 투여량은 약 0.5 mg 내지 약 1500 mg의 활성 성분을 함유할 수 있고, 1일당 1회 이상 또는 1일 1회 미만 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물의 투여를 위한 바람직한 경구 단위 투여량은 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/체중 kg, 1일 1 내지 3회 내지 1주 1회를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 정맥내, 근육내, 피하 및 비경구 주사를 포함한 주사, 및 주입 기술의 사용에 의한 투여를 위한 평균 1일 투여량은 바람직하게는 0.01 내지 200 mg/총 체중 kg일 것이다. 평균 1일 직장 투여 요법은 바람직하게는 0.01 내지 200 mg/총 체중 kg일 것이다. 평균 1일 질 투여 요법은 바람직하게는 0.01 내지 200 mg/총 체중 kg일 것이다. 평균 1일 국소 투여 요법은 바람직하게는 1일 1 내지 4회 투여되는 0.1 내지 200 mg일 것이다. 경피 농도는 바람직하게는 0.01 내지 200 mg/kg의 1일 용량을 유지하기 위해 필요한 농도일 것이다. 평균 1일 흡입 투여 요법은 바람직하게는 0.01 내지 100 mg/총 체중 kg일 것이다.
물론 각각의 환자에 대한 특정한 초기 및 연속 투여 요법은 담당 진단자에 의해 결정된 바와 같은 상태의 성질 및 중증도, 이용되는 구체적 화합물의 활성, 환자의 연령 및 일반적 상태, 투여 시간, 투여 경로, 약물 배출 속도, 약물 조합물 등에 따라 달라질 것이다. 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 또는 조성물의 목적하는 치료 방식 및 투여 횟수는 통상적인 치료 시험을 사용하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 확인될 수 있다.
바람직하게는, 상기 방법으로 치료된 질환은 부인과 장애, 보다 바람직하게는 월경곤란증, 성교통증 또는 자궁내막증, 자궁내막증-연관 통증 또는 다른 자궁내막증-연관 증상이며, 여기서 상기 증상은 특히 월경곤란증, 성교통증, 배뇨곤란 또는 배변장애이다. 상기 방법으로 치료될 수 있는 추가의 질환은 골관절염, 당뇨병성 신경병증, 구강 작열감 증후군, 위식도 역류, 편두통 장애, 만성 기침, 천식, 소양증, 과민성 장 질환, 과민성 방광, 전립선 비대증, 간질성 방광염이다.
바람직하게는, 상기 언급된 질환의 치료 방법은 상기 질환의 치료를 포함하나 이에 제한되지 않지만, 또한 상기 질환과 관련되거나 또는 그와 연관된 통증의 치료를 포함한다.
본 발명의 화합물은 특히 요법 및 예방, 즉, 비뇨생식기, 위장, 호흡기 또는 통증-관련 질환, 상태 또는 장애의 예방에 사용될 수 있다.
특정한 약리학적 또는 제약 특성을 시험하는 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다.
본원에 기재된 실험을 시험하는 실시예는 본 발명을 예시하도록 기능하고, 본 발명은 주어진 실시예에 제한되지는 않는다.
생물학적 검정
실시예를 선택된 생물학적 검정으로 1회 이상 실험하였다. 달리 나타내지 않는 한 1회 초과로 시험한 경우에, 데이터는 평균 값으로서 또는 중앙 값으로서 기록되며, 여기서
ㆍ 산술 평균 값으로서 또한 지칭되는 평균 값은 시험된 횟수로 나눈 수득된 값의 합계를 나타내고,
ㆍ 중앙 값은 오름차순 또는 내림차순으로 등급화했을 때에 값들의 군의 중간수를 나타낸다. 데이터 세트에서의 값들의 개수가 홀수인 경우에, 중앙 값은 중간 값이다. 데이터 세트에서의 값들의 개수가 짝수인 경우에, 중앙 값은 2개의 중간 값의 산술 평균이다.
실시예를 1회 이상 합성하였다. 1회 초과로 합성한 경우에, 생물학적 검정으로부터의 데이터는 1개 이상의 합성 배치의 시험으로부터 수득된 데이터 세트를 이용하여 계산된 평균 값 또는 중앙 값을 나타낸다.
인간 P2X3 및 인간 P2X2/3 수용체에서 길항제 활성을 평가하기 위한 세포내 칼슘 측정
형광 영상화 플레이트 판독기 (FLEX/FLIPR 스테이션; 몰레큘라 디바이시스)는 칼슘-킬레이팅 염료 플루오-4 (몰레큘라 프로브스)를 사용하여 세포내 칼슘 수준을 모니터링하는데 사용하였다. 형광을 모니터링하는데 사용된 여기 및 방출 파장은 각각 470-495 nm 및 515-575 nm이었다. 퓨린성 수용체 P2X3 (인간) 또는 P2X2/3 (인간)을 발현하는 세포를 콜라겐-코팅된 384-웰 플레이트에서 15,000개 세포/웰의 밀도로 대략 20시간 플레이팅한 후, 검정을 시작하였다. 검정일에, 로딩 완충제 (행크 평형 염 용액, 20 mM HEPES, 0.5 mM CaCl2, 0.5 mM MgCl2, 0.1% BSA, 5 mM 프로베네시드, 10mM D-글루코스 1수화물, 2μM 플루오-4, 및 5 유닛/mL, 헥소키나제, pH=7.4) 20 μl를 첨가하고, 세포를 37℃에서 90분 동안 염료-로딩하였다. 염료 상청액을 제거하고, 45μl 프로베네시드 완충제 (행크 평형 염 용액, 20 mM HEPES, 0.5 mM CaCl2, 0.5 mM MgCl2, 0.1% BSA, 5 mM 프로베네시드, 10mM D-글루코스 1수화물, pH=7.4)로 대체하였다. 시험 화합물을 5 μl의 부피로 첨가하고, 37℃에서 30분 동안 인큐베이션되도록 하였다. 최종 검정 DMSO 농도는 1%이다. 효능제, α,β-Me-ATP를 EC80 값을 나타내는 농도에서의 20μl의 부피로 첨가하였다. 형광을 2초 간격으로 90초의 간격 동안 측정하고, 기초 형광과 비교하여 피크 상대 형광 단위 (RFU)의 증가를 기준으로 하여 분석하였다. 피크 형광은 하기 방정식에 의해 시험 화합물의 각각의 농도에서 얻은 효능제에 대한 반응을 결정하는데 사용하였다:
% 반응 =100*(RFU (시험 화합물) -RFU (대조군))/(RFU ( DMSO ) -RFU (대조군))
실시예를 플레이트당 삼중으로 시험하고, 평균 값을 엑셀 XLFit에서 플롯팅하여 인간 P2X3 및 인간 P2X2/3 수용체에서의 IC50 값, 최대 억제의 백분율 및 힐 계수를 결정하였다.
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용해도 검정
약물 물질의 수용해도는 다양한 물리적 및 생물학적 과정에서의 중요한 역할을 갖는 중요한 물리화학적 파라미터이다. 생체내, 바람직한 용량의 불충분한 용해도는 경구로 투여된 약물의 불완전한 흡수를 유발하며, 낮은 경구 생체이용률의 원인이 된다. 용해도 데이터는 흡수, 분포, 대사 및 제거 파라미터를 평가하는데 사용되며, 안전 스크린, 전임상 및 초기 임상 용도를 위한 제제를 개발하는데 사용된다.
수성 시험 화합물 용해도 (DMSO 중 100 mM)의 고처리량 결정
검정은 96-웰 플레이트 포맷으로 실행하였다. 각각의 웰을 개별 화합물로 채웠다.
모든 피펫팅 단계는 로봇 플랫폼을 사용하여 수행하였다.
DMSO 중 시험 화합물의 10 mM 용액 100 μl를 진공 증발에 의해 농축시키고, 10 μl DMSO 중에 용해시켜 100 mM DMSO 용액을 얻었다. 990 μl 0.1 M 포스페이트 완충제 pH 6.5를 첨가하였다. DMSO의 함량은 1%에 해당한다. 멀티타이터 플레이트를 진탕기에 놓고, 24시간 동안 실온에서 혼합하였다. 현탁액 150 μl를 여과 플레이트로 옮겼다. 진공 매니폴드를 사용한 여과 후, 여과물을 1:400 및 1:8000으로 희석하였다. DMSO 중 시험 화합물의 10 mM 용액 20 μl를 함유하는 제2의 멀티타이터 플레이트를 보정에 사용하였다. DMSO / 물 1:1 중의 희석에 의해 2종의 농도 (0.005 μM 및 0.0025 μM)를 제조하고, 보정에 사용하였다. 여과물 및 보정 플레이트를 HPLC-MS/MS에 의해 정량화하였다.
화학물질:
0.1 M 포스페이트 완충제 pH 6.5의 제조:
61.86 g NaCl 및 39.54 mg KH2PO4를 물 중에 용해시키고, 1 l로 채웠다. 혼합물을 물로 1:10 희석하고, pH를 NaOH에 의해 6.5로 조정하였다.
물질: 밀리포어 멀티스크린HTS-HV 플레이트 0.45 μm
크로마토그래피 조건은 하기와 같았다:
HPLC 칼럼: 아센티스 익스프레스 C18 2.7 μm 4.6 x 30 mm
주입 부피: 1 μl
유량: 1.5ml/분
이동상: 산성 구배
A: 물 / 0.05% HCOOH
B: 아세토니트릴 / 0.05% HCOOH
0분 → 95%A 5%B
0.75분 → 5%A 95%B
2.75분 → 5%A 95%B
2.76분 → 95%A 5%B
3분 → 95%A 5%B
샘플- 및 보정 주입의 영역은 질량 분광측정법 (에이비 사이엑스 트리플 쿼드 6500) 소프트웨어 (에이비 사이엑스: 디스커버리 퀀트 2.1.3. 및 애널리스트 1.6.1)를 사용하여 결정하였다. 용해도 값 (mg/l 단위)을 샘플- 및 보정 곡선으로부터 계산하였다.
평형 진탕 플라스크 용해도 검정
열역학적 용해도를 평형 진탕 플라스크 방법에 의해 결정하였다 [문헌: Edward H. Kerns and Li Di (2008) Solubility Methods in: Drug-like Properties: Concepts, Structure Design and Methods, p276-286. Burlington, MA: Academic Press].
0.1 M 포스페이트 완충제 (pH 6.5) 중 시험 화합물의 포화 용액을 제조하고, 용액을 24시간 동안 혼합하여 평형에 도달되도록 보장하였다. 용액을 원심분리하여 불용성 분획을 제거하고, 용액 중 화합물의 농도를 표준 보정 곡선을 사용하여 HPLC-UV에 의해 결정하였다.
샘플을 제조하기 위해, 1.5 mg 고체 화합물을 4 ml 유리 바이알에서 칭량하였다. 1 ml 0.1 M 포스페이트 완충제 (pH 6.5)를 첨가하였다. 현탁액을 교반기에 놓고, 실온에서 24시간 동안 혼합하였다. 용액을 그 후에 원심분리하였다. 표준 보정을 위한 샘플을 제조하기 위해, 0.6 mg 고체 샘플을 19 ml 아세토니트릴/물 1:1 중에 용해시켰다. 초음파처리한 후, 용액을 아세토니트릴/물 1:1을 사용하여 20 ml로 채웠다.
샘플 및 표준을 HPLC과 UV-검출에 의해 정량화하였다. 각각의 샘플에 대해 2개의 주입 부피 (5 및 50 μl)를 삼중으로 제조하였다. 3회 주입 부피 (5 μl, 10 μl 및 20 μl)를 표준을 위해 제조하였다.
화학물질
0.1 M 포스페이트 완충제 pH 6.5의 제조:
61.86 g NaCl 및 39.54 mg KH2PO4를 물 중에 용해시키고, 1 l까지 채웠다. 혼합물을 물로 1:10 희석하고, pH를 NaOH에 의해 6.5로 조정하였다.
크로마토그래피 조건은 하기와 같았다:
HPLC 칼럼: 엑스테라 MS C18 2.5 μm 4.6 x 30 mm
주입 부피: 샘플: 3x5μl 및 3x50μl
표준: 5μl, 10μl, 20μl
유량: 1.5ml/분
이동상: 산성 구배
A: 물 / 0.01% TFA
B: 아세토니트릴
0분 → 95%A 5%B
0-3분 → 35%A 65%B, 선형 구배
3-5분 → 35%A 65%B, 등용매
5-6분 → 95%A 5%B, 등용매
UV 검출기: 흡수 최대 근처의 파장 (200 내지 400nm)
샘플- 및 표준 주입의 영역 뿐만 아니라 용해도 값 (mg/l 단위)의 계산을 HPLC 소프트웨어 (워터스 엠파워 2 FR)를 사용함으로써 결정하였다.
양방향성 Caco-2 세포 투과성 검정
Caco-2 세포 (독일 브라운슈바이크 소재의 DSMZ로부터 구입함)를 웰당 4.5 x 104개 세포의 밀도로 24 웰 인서트 플레이트, 0.4 μm 기공 크기 상에 시딩하고, 10% 태아 소 혈청, 1% 글루타맥스 (100x, 깁코로부터 구입함), 100 U/ml 페니실린, 100μg/ml 스트렙토마이신 (깁코로부터 구입함) 및 1% 비-필수 아미노산 (100 x)으로 보충된 둘베코 변형 이글 배지 중에서 15일 동안 성장시켰다. 세포를 가습 5% CO2 분위기 중에 37℃에서 유지하였다. 배지를 2-3일마다 교체하였다. 투과 검정을 실행하기 전에, 배양 배지를 혈청 무함유 hepes-카르보네이트 수송 완충제 (pH 7.2)에 의해 대체하였다. 시험 화합물을 DMSO 중에 용해시키고, 정단 또는 기저측 구획을 나타내는 공여 챔버에 2 μM의 최종 농도로 첨가하였다. 37℃에서 2시간 인큐베이션하기 전 및 후에, 샘플을 양쪽 구획 (공여 및 수용 챔버)으로부터 취하였다. 화합물 농도의 분석은 메탄올로의 침전 후에 수행하였다. 분석은 고압 액체 크로마토그래피 및 탠덤 질량 분광측정 검출기에 의해 애질런트 1200 액체 크로마토그래피 시스템 및 파라미터 (상응하는 시험 화합물의 최대 신호 강도를 달성호도록 최적화되었음)를 적용하는 에이비 사이엑스 API4000 삼중-사중극자 질량 분광계를 사용하여 수행하였다. 투과도 (Papp)를 정단에서 기저측 (A → B) 및 기저측에서 정단 (B → A) 방향으로 계산하였다. 겉보기 투과도를 하기 식을 사용하여 계산하였다: Papp = (Vr/Po)ㆍ(1/S)ㆍ(P2/t) 여기서 Vr은 수용 챔버 내의 배지의 부피이고; Po는 t = 0시간에서의 공여 챔버 내의 시험 화합물의 측정된 피크 면적이고; S는 단층의 표면적이고; P2는 2시간의 인큐베이션 후 수용 챔버에서의 시험 화합물의 측정된 피크 면적이고; t는 인큐베이션 시간이다. 기저측 (B)에서 정단 (A)으로의 유출 비는 Papp B-A를 Papp A-B로 나눔으로써 계산하였다.
양방향성 Caco-2 세포 투과성 검정은 Caco-2 단층을 가로지르는 화합물의 수송 속도를 측정함으로써 장 벽을 가로지르는 약물의 생체내 흡수를 예측하기 위한 잘-확립된 방법이다. 분화된 Caco-2 세포가 기능성 유출 수송 단백질 예컨대 P-gp를 발현시키기 때문에, 이들은 또한 유출 부담을 갖는 화합물의 확인에 사용된다. 장 유출은 화합물의 장 흡수에 영향을 미침으로써 경구로 투여된 화합물의 전신 혈장 농도를 감소시킬 수 있다. 본 발명의 바람직한 예는 투과성 Papp A-B >50 nm/s 및 유출 비 <5를 나타낸다. 본 발명의 보다 바람직한 예는 투과성 Papp A-B >80 nm/s 및 유출 비 <2를 나타낸다.
표 1: 시험 화합물의 양방향성 Caco-2세포 투과성 검정
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시험관내 대사 안정성 검정
마이크로솜에서의 시험관내 대사 안정성의 결정 (간 생체내 혈액 클리어런스 (CL) 및 최대 경구 생체이용율 (Fmax)의 계산 포함)
시험 화합물의 시험관내 대사 안정성은 1 μM의 시험 화합물을 100 mM 포스페이트 완충제, pH 7.4 (NaH2PO4 x H2O + Na2HPO4 x 2H2O) 중 간 마이크로솜 현탁액과 함께 0.5 mg/mL의 단백질 농도 및 37℃에서 인큐베이션함으로써 결정하였다. 마이크로솜은 8 mM 글루코스-6-포스페이트, 4 mM MgCl2; 포스페이트 완충제, pH 7.4 중 0.5 mM NADP 및 1 IU/ml G-6-P-데히드로게나제를 함유하는 보조-인자 믹스를 첨가함으로써 활성화시켰다. 대사 검정은 시험 화합물을 인큐베이션에 1 mL의 최종 부피로 첨가한 후 즉시 시작하였다. 인큐베이션 중 유기 용매는 ≤0.01% 디메틸술폭시드 (DMSO) 및 ≤1% 아세토니트릴로 제한되었다. 인큐베이션 동안, 마이크로솜 현탁액을 계속해서 580 rpm에서 진탕시키고, 분취물을 2, 8, 16, 30, 45 및 60분에서 취하고, 여기에 동등 부피의 차가운 메탄올을 즉시 첨가하였다. 샘플을 -20℃에서 밤새 동결시키고, 후속적으로 3000 rpm에서 15분 동안 원심분리하고, 애질런트 1200 HPLC-시스템과 LCMS/MS 검출로 상청액을 분석하였다.
농도-시간 플롯으로부터 시험 화합물의 반감기를 결정하였다. 반감기 (kel: 농도-시간 플롯의 기울기; 반감기 = ln2 / kel)로부터 고유 클리어런스를 계산하였다. 추가의 파라미터 간 혈류, 간 비중량 및 마이크로솜 단백질 함량과 함께, 간 생체내 혈액 클리어런스 (CL) 및 최대 경구 생체이용률 (Fmax)을 상이한 종에 대해 계산하였다. 간 생체내 혈액 클리어런스 (CL혈액) 및 최대 경구 생체이용률 (Fmax)을 하기 식을 사용하여 계산하고: CL'고유 [ml/(분*kg)] = kel [1/분] / ((mg 단백질 / 인큐베이션의 부피 [ml]) * fu,inc) * (mg 단백질 / 간 중량 [g]) * (간 비중량 [g 간 /체중 kg]); 잘 교반된 CL혈액 [L/(h*kg)] = (QH [L/(h*kg)] * fu,혈액 * CL'고유 [L/(h*kg)] ) / (QH [L/(h*kg)] + fu,혈액 * CL'고유 [L/(h*kg)]); Fmax = 1-CL혈액 / QH, 하기 파라미터 값을 사용하여 계산하였다: 간 혈류 (QH) - 1.32 L/h/kg (인간), 2.1 L/h/kg (개), 4.2 L/h/kg (래트); 간 비중량 - 21 g/kg (인간), 39 g/kg (개), 32 g/kg (래트); 마이크로솜 단백질 함량 - 40 mg/g.; fu,inc 및 fu,혈액은 1로서 취한다.
래트 간세포에서의 시험관내 대사 안정성의 결정 (간 생체내 혈액 클리어런스 (CL)의 계산 포함)
한 위스타 래트로부터의 간세포를 2-단계 관류 방법을 통해 단리시켰다. 관류 후에, 간을 래트로부터 조심스럽게 제거하였다: 간 캡슐을 열고, 간세포를 빙냉 윌리암스 배지 E (WME)를 갖는 페트리 디쉬로 서서히 진탕시켰다. 생성된 세포 현탁액을 멸균 거즈를 통해 50 mL 팔콘 튜브에서 여과하고, 실온에서 3분 동안 50 x g로 원심분리하였다. 세포 펠릿을 30 mL WME 중에서 재현탁시키고, 퍼콜(Percoll)? 구배를 통해 100 x g에서 2회 원심분리하였다. 간세포를 WME로 다시 세척하고, 5% FCS를 함유하는 배지 중에서 재현탁시켰다. 트리판 블루 배제에 의해 세포 생존율을 결정하였다.
대사 안정성 검정을 위해 간 세포를 유리 바이알에 1.0 x 106개 생체 세포/mL의 밀도로 5% FCS를 함유하는 WME 중에서 분포시켰다. 시험 화합물을 1 μM의 최종 농도로 첨가하였다. 인큐베이션 동안, 간세포 현탁액을 연속적으로 580 rpm에서 진탕시키고, 분취물을 2, 8, 16, 30, 45 및 90분에서 취하고, 여기에 동등 부피의 차가운 메탄올을 즉시 첨가하였다. 샘플을 -20℃에서 밤새 동결시키고, 후속적으로 3000 rpm에서 15분 동안 원심분리하고, 애질런트 1200 HPLC-시스템과 LCMS/MS 검출로 상청액을 분석하였다.
농도-시간 플롯으로부터 시험 화합물의 반감기를 결정하였다. 반감기 (kel: 농도-시간 플롯의 기울기; 반감기 = ln2 / kel)로부터 고유 클리어런스를 계산하였다. 추가의 파라미터 간 혈류, 생체내 및 시험관내 간 세포의 양과 함께, 간 생체내 혈액 클리어런스 (CL혈액) 및 최대 경구 생체이용률 (Fmax)을 하기 식을 사용하여 계산하고: CL'고유 [ml/(분*kg)] = kel [1/분] / ((세포no / 인큐베이션의 부피 [ml]) * fu,inc) * (세포no / 간 중량 [g]) * (간 비중량 [g 간 /체중 kg]); 잘 교반된 CL혈액 [L/(h*kg)] = (QH [L/(h*kg)] * fu,혈액 * CL'고유 [L/(h*kg)] ) / (QH [L/(h*kg)] + fu,혈액 * CL'고유 [L/(h*kg)]); Fmax = 1-CL혈액 / QH, 하기 파라미터 값을 사용하여 계산하였다: 간 혈류 (QH) - 4.2 L/h/kg 래트; 간 비중량 - 32 g/래트 체중 kg; 간세포 생체내- 1.1 x 108 세포/g 간, 간세포 생체내 - 1.0 x 106/ml; fu,inc 및 fu,혈액은 1로서 취한다.
동결보존된 인간 간세포에서의 시험관내 대사 안정성의 조사 (간 생체내 혈액 클리어런스 (CL)의 계산 포함)
동결보존된 간세포 (예를 들어 셀시스 인비트로테크놀로지스로부터)를 간략히 녹이고, 45 mL 사전-가온된 생체내 GRO HT 배지로 세척하고, 50xg에서 5분 동안 원심분리하였다. 세포 펠릿을 크렙스-헨셀라이트 버터 (KHB) 5 mL 중에서 재현탁시켰다. 트리판 블루 배제에 의해 세포 생존율을 결정하였다.
대사 안정성 검정을 위해 간 세포를 유리 바이알에 0.5 x 106개 생체 세포/mL의 밀도로 5％ FCS를 함유하는 윌리암 배지 E (WME) 중에서 분포시켰다. 시험 화합물을 1 μM의 최종 농도로 첨가하였다. 인큐베이션 동안, 간세포 현탁액을 연속적으로 580 rpm에서 진탕시키고, 분취물을 2, 8, 16, 30, 45 및 90분에서 취하고, 여기에 동등 부피의 차가운 메탄올을 즉시 첨가하였다. 샘플을 -20℃에서 밤새 동결시키고, 후속적으로 3000 rpm에서 15분 동안 원심분리하고, 애질런트 1200 HPLC-시스템과 LCMS/MS 검출로 상청액을 분석하였다.
농도-시간 플롯으로부터 시험 화합물의 반감기를 결정하였다. 반감기 (kel: 농도-시간 플롯의 기울기; 반감기 = ln2 / kel)로부터 고유 클리어런스를 계산하였다. 추가의 파라미터 간 혈류, 생체내 및 시험관내 간 세포의 양과 함께, 간 생체내 혈액 클리어런스 (CL) 및 최대 경구 생체이용률 (Fmax)을 계산하였다. 간 생체내 혈액 클리어런스 (CL혈액) 및 최대 경구 생체이용률 (Fmax)을 하기 식을 사용하여 계산하고: CL'고유 [ml/(분*kg)] = kel [1/분] / ((세포no / 인큐베이션의 부피 [ml]) * fu,inc) * (세포no / 간 중량 [g]) * (간 비중량 [g 간 /체중 kg]); 잘 교반된 CL혈액 [L/(h*kg)] = (QH [L/(h*kg)] * fu,혈액 * CL'고유 [L/(h*kg)] ) / (QH [L/(h*kg)] + fu,혈액 * CL'고유 [L/(h*kg)]); Fmax = 1-CL혈액 / QH, 하기 파라미터 값을 사용하여 계산하였다: 간 혈류 - 1.32 L/h/kg 인간; 간 비중량 - 21 g/래트 체중 kg; 간세포 생체내- 1.1 x 108 세포/g 간, 간세포 생체내 - 1.0 x 106/ml.; fu,inc 및 fu, 혈액은 1로서 취한다.
간 마이크로솜 및 간세포 안정성 검정
대사 불안정성은 종종 제노바이오티카의 주요 클리어런스 메카니즘이며, 이는 높은 CL 및 낮은 생체이용률로 이어지며, 궁극적으로 경구 투여 후 짧은 반감기 및 낮은 노출을 발생시킬 수 있다. 따라서, 대사 분해의 감수성을 감소시키는 것은 통상적으로 보다 유리한 약동학적 프로파일로 이어진다. 간 마이크로솜을 인큐베이션 매트릭스로서 사용하는 경우에, 주요 I상 대사 반응 전형적으로 시토크롬 P450 효소 및 플라빈 모노-옥시게나제 (FMO)에 의한 산화환원 반응 및 에스테라제/아미다제/에폭시드히드롤라제에 의한 가수분해성 반응이 기재된다. 시험 화합물의 인큐베이션이 간세포 매트릭스에서 수행되는 경우에 모든 잠재적 간 대사 과정 (I상 및 II상)이 포괄된다. 본 발명의 바람직한 실시예는 인간 간 마이크로솜 뿐만 아니라 인간 및 래트 간세포 제제에서 ≥ 40% Fmax의 대사 안정성 (Fmax로서 주어짐)을 나타낸다. 본 발명의 보다 바람직한 실시예는 인간 간 마이크로솜 뿐만 아니라 인간 및 래트 간세포 제제에서 ≥ 50% Fmax의 대사 안정성 (Fmax로서 주어짐)을 나타낸다.
표 2: 시험 화합물의 시험관내 대사 안정성 값
Figure pct00719
인간 간 시토졸 안정성 검정
신규 약물 후보의 대사 안정성을 평가하기 위한 인간 간 시토졸의 사용은 효과적으로 비-CYP 매개 산화 생체변환에 대한 그의 감수성을 나타낸다. 화합물이 알데히드 옥시다제 또는 크산틴 옥시다제의 강한 기질인 경우에, 이 경로를 통한 대사 클리어런스는 인간에서 낮은 생체이용률로 이어질 수 있다. 양쪽 효소가 인간 간 시토졸에서 활성임에 따라, 알데히드 또는 크산틴 옥시다제 매개 대사에 대한 시험 화합물의 감수성은 시험 화합물의 전환의 결정 뿐만 아니라 인간 간 시토졸에서 인큐베이션 후 상응하는 산화된 대사물의 형성에 의해 예측 및 비교될 수 있다. 본 발명의 보다 바람직한 실시예는 인간 간 시토졸 제제에서 4시간 인큐베이션 시간 후 <15% 전환을 갖는다.
방법 설명: 시험 화합물의 고갈 및 각각의 산화된 대사물의 형성의 정도를 비교하기 위해 인간 간 시토졸 (합해짐, >30명의 남성 및 여성 공여자)을 개별 시험 화합물과 함께 인큐베이션하였다.
인큐베이션 배지는 50 mM 인산칼륨 완충제 (pH 7.4) 및 1 mg/mL 인간 간 시토졸 단백질로 구성되었다. 인큐베이션 부피 1000 μL를 사용하였다. 인큐베이션 중에 1 또는 10 μM 농도에서의 아세토니트릴 중 원액으로부터 시험 화합물을 첨가하였다. 인큐베이션을 37℃에서 수행하였다. 인큐베이션 후 0시간 및 4시간째에 인큐베이션 혼합물 250 μL로의 100 μL 아세토니트릴의 첨가에 의해 반응을 정지시켰다. 침전된 단백질을 대략 3000 rpm에서의 원심분리에 의해 제거하였다. 상청액을 이들을 분석할 때까지 대략 -20℃에서 저장하였다. 시험 화합물의 고갈 및 대사물의 형성의 결정은 크로마토그래피 분리 (액퀴티 BEH300 C4 50x2.1mm, 1.7 μm, 구배: 10 mM 아세트산암모늄/ 아세토니트릴) 및 LTQ-FT 질량 분광계 (써모 피셔 사이언티픽, 독일 브레멘)에 커플링된 액셀라 UPLC 펌프 및 UV 검출기를 사용하는 동시 UV 및 질량 분광측정 검출에 의해 수행하였다.
데이터 분석: 시험 화합물의 고갈 및 상응하는 대사물의 형성은 인큐베이션 후 0시간째의 것 대비 인큐베이션 후 4시간째의 대략 300 nm에서의 UV 검출 후 크로마토그램에서의 상응하는 피크 면적의 감소 또는 증가에 의해 결정하였다. 피크 하에서의 분석물의 동일성을 LC-MS/MS에 의해 확인하였다.
표 3: 인간 간 시토졸에서의 시험 화합물의 안정성
Figure pct00720
CYP 억제 및 사전-인큐베이션 CYP 억제 검정
CYP-매개 대사에 대한 신규 약물 후보의 억제 잠재력을 평가하기 위한 시험관내 검정의 사용은 공동-투여된 약물과의 약물 상호작용의 기회를 최소화하는 전략의 일부로서 효과적인 것으로 제시된 바 있다. 5종의 인간 시토크롬 P450 이소형 (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2D6 및 3A4)에 대한 시험 화합물의 억제 효력이 결정되었다. 본 발명의 보다 바람직한 실시예는 CYP 억제 IC50 ≥ 10 μM을 갖는다.
CYP3A4에 대해 시간 의존성 억제 잠재력은 또한 대사적으로 활성인 인큐베이션 시스템에서 시험 화합물의 30분 사전-인큐베이션 시간을 적용함으로써 시험하였다. CYP3A4의 시간-의존성 억제가 관찰되는 경우에, 이는 시험 화합물에 의한 CYP3A4 활성의 비가역적 메카니즘-기반 억제의 힌트이다. 본 발명의 보다 바람직한 실시예는 사전-인큐베이션 CYP 억제 IC50 ≥ 20 μM을 갖는다.
방법 설명 CYP 억제 검정
인간 간 마이크로솜 (합해짐, >30명의 남성 및 여성 공여자)은 각각의 대사물의 형성의 정도를 비교하기 위해 시험 화합물의 증가하는 농도의 부재 및 존재 하에 개별 CYP 이소형-선택적 표준 프로브 (CYP1A2에 대해 페나세틴, CYP2C8에 대해 아모도퀴닌, CYP2C9에 대해 디클로페낙, CYP2D6에 대해 덱스트로메트로판 및 CYP3A4에 대해 미다졸라)와 함께 인큐베이션하였다. 또한, 시험 화합물의 부재 하에서의 인큐베이션의 세트를 음성 대조군으로서 사용하였다. 게다가, 표준 억제제의 억제 효력을 양성 대조군으로서 포함하였다 (CYP1A2에 대해 플루복사민, CYP2C8에 대해 몬테루카스트, CYP2C9에 대해 술파페나졸, CYP2D6에 대해 플루옥세틴, CYP3A4에 대해 케토코나졸 및 CYP3A4-예비인큐베이션에 대해 미베프라딜). 인큐베이션 조건 (단백질 및 프로브 기질 농도, 인큐베이션 시간)을 선형성 및 대사물 전환과 관련하여 최적화하였다. 인큐베이션 배지는 1 mM EDTA, NADPH 재생 시스템 (1 mM NADP, 5 mM 글루코스 6-포스페이트, 글루코스 6-포스페이트 데히드로게나제 (1.5 U/mL))을 함유하는 50 mM 인산칼륨 완충제 (pH 7.4)로 구성되었다. 순차적 희석 및 인큐베이션을 96-웰 플레이트에서 37℃에서 제네시스 워크스테이션 (테칸, 크라일스하임, FRG) 상에서 수행하였다. 200 μL의 최종 인큐베이션 부피를 사용하였다. 각각의 내부 표준을 함유하는 100 μL 아세토니트릴의 첨가에 의해 반응을 정지시켰다. 침전된 단백질을 웰 플레이트의 원심분리에 의해 제거하고, 상청액을 합하고, 분석을 LC-MS/MS에 의해 수행하였다. 대사물 파라세타몰 (CYP1A2), 데스에틸아모디아퀸 (CYP2C8), 4-히드록시디클로페낙 (CYP2C9), 덱스트로판 (CYP2D6) 및 1-히드록시미다졸람 (CYP3A4)의 LC-MS/MS 정량화를 PE 사이엑스 API 3000 LC/MS/MS 시스템 (어플라이드 바이오시스템즈, MDS 사이엑스, 캐나다 온타리오주 콩코드)으로 수행하였다.
데이터 분석: 억제제의 존재 하에 CYP-매개 활성을 상응하는 대조군 값의 백분율로서 표현하였다. S상-형상의 곡선을 데이터에 피팅하고, 퍼센트 대조군 활성 대 시험 억제제의 농도의 플롯의 비선형 최소-제곱 회귀 분석을 사용하여 효소 억제 파라미터 IC50을 계산하였다.
표 4: CYP 효소에 대한 시험 화합물의 억제 효과
Figure pct00721
패치-클램프 hERG 채널 전기생리학 검정
심장 이온 채널의 기능부전은, 일부 경우에, 심장 부정맥으로 이어질 수 있다. 따라서 심장 이온 채널에 대한 화합물의 효과의 조사는 안전성 약리학 가이드라인 하에 권장되거나 의무적 (hERG)이다1. hERG 칼륨 채널은 삶을 위협하는 토르사드 드 포인트 유형 부정맥으로 이어질 수 있는 원치 않는 부작용인 약물-유발 QT-연장2,3에 대한 가장 현저한 표적이다.
1 The ICH Steering Committee, The nonclinical evaluation of the potential for delayed ventricular repolarizaiton (QT interval prolongation) by human pharmaceuticals, S7B, 10 June 2004
2 Roden, DM., New England Journal of Medicine, 350 10; 2004: 1013-1022.
3 Netzer, R., Ebneth, A., Bischoff, U., Pongs, O., Drug Discovery Today, 2001, 6, 78-84.
본 검정의 목적은 시험 화합물이 안정하게 형질감염된 HEK293 세포에서 hERG K+ 전류에 대한 고유 효과를 갖는지의 여부를 평가하기 위한 것이었다. 시험 화합물을 0.1, 1 및 10 μmol/L의 농도 (농도당 대략 5-6분)에서 시험관내 평가하였다.
전세포 전압-클램프 기술 (자동화 8-채널 시스템: 패치라이너, 나니온, 독일)을 패치컨트롤HT 소프트웨어 (나니온)과 함께 사용하여 패치라이너 시스템을 제어하고, 데이터 획득 및 분석을 취급하였다. 전압-클램프 제어는 패치마스터프로 소프트웨어 (양쪽: HEKA 엘렉트로닉, 독일 램브러트)의 제어 하에 2개의 EPC-10 쿼드로 증폭기에 의해 및 실온에서 평면 기판으로서 작용하는 NPC-16 중간 저항 (~2 MW) 칩 (나니온)으로 제공하였다. hERG-매개 내부 꼬리 전류는 +20 mV 내지 -120 mV (지속시간 500 ms)의 전압 스텝을 과분극시킴으로써 도출하고; 유지 전위는 -80 mV였고, 활성화 전위는 +20 mV (지속시간 1000 ms)이고, 클램프 프로토콜은 매 12초마다 반복하였다. 세포외 용액의 조성 (mmol/L 단위): NaCl 140, KCl 4, CaCl2 2, MgCl2 1, 글루코스 5, HEPES 10, pH 7.4 (NaOH); 세포내 용액의 조성 (mmol/L 단위): NaCl 10, KCl 50, KF 60, EGTA 20, HEPES 10, pH 7.2 (KOH). 시험 화합물의 효과를 사전약물 대조군 값 (즉 어떠한 테스트 화합물도 존재하지 않음) 및 양성 대조군 E-4031, 강력하고 선택적인 hERG K+ 채널 차단제에 의해 유도된 것들과 비교하였다 (Sanguinetti MC, Jurkiewicz NK. Two components of cardiac delayed rectifier K+ current. Differential sensitivity to block by class III antiarrhythmic agents. J Gen Physiol 1990;96:195-215).
시험 화합물에 대한 hERG K+ 채널로 안전하게 형질감염된 HEK293 세포의 노출은 hERG-매개 꼬리 전류 진폭의 농도-의존성 억제와 연관되었다. 반수-최대 억제 농도 (IC50)에 달성된 시험 화합물의 농도 (μM)를 사용하여 시험 화합물이 hERG K+ 전류에 대한 고유 효과를 갖는지의 여부를 평가하였다. 본 발명의 보다 바람직한 실시예는 hERG IC50 > 5μM을 갖는다.
래트 CFA 생체내 모델
수컷 스프라그 돌리 래트를 사용하였다. 기계적 통각과민은 완전 프로인트 아주반트 (CFA) 25 μl를 하나의 뒷발의 족저 표면에 주입함으로써 유도하였다. 기계적 통각과민은 압력 적용 측정 장치 (유고 바실, 이탈리아 게모니오)를 사용하여 측정하였다. 간략하게, 선형으로 증가하는 압력은 행동 반응 (발 철회)이 관찰될 때까지 또는 압력이 1000 gf에 도달할 때까지 뒷발의 족저 측면의 ~ 50 mm2의 영역에 적용하였다. 행동 반응이 발생한 압력을 "발 철회 역치" (PWT)로서 기록하였다. CFA-주입된 및 반대측 PWT 둘 다를 각각의 치료군 및 각각의 연구 시점에서 각각의 래트에 대해 결정하였다. 기계적 통각과민 시험을 수행한 후, CFA 처리 (사전-약물 기준선) 후 22시간째 및 화합물 투여 후 2, 4, 및 6시간째에 CFA를 주입하였다. 화합물을 CFA 주입 후 24시간째에 투여하였다. 데이터를 각각의 치료군 및 각각의 치료 시점에 대해 평균 PWT로서 표현하였다. 데이터는 반복된 측정 이원 ANOVA (시간 x 치료)를 수행함으로써 분석하였다. 평균의 계획된 비교 (각각 비히클 대비)는 던넷 사후 검정을 사용함으로써 수행하였으며, 단 주요 효과가 검출되었다. 0.05 미만의 p 값에 대해 결과는 통계적으로 유의한 것으로 여겨졌다.
전임상 생체내 효능 모델, 예컨대 래트 CFA 생체내 모델을 약물 발견에 사용하여 효능 반응을 평가하며, 신규 약물 후보의 바람직한 작용 지속기간을 입증한다. 본 발명의 보다 바람직한 실시예는 3 mg/kg p.o에서 투여 시 '약물후 6시간째의 발 회피 역치' 측정에서 래트 CFA 생체내 효능을 나타낸다.
표 5: 시험 화합물에 대한 래트 CFA 생체내 모델 PWT 데이터
Figure pct00722
* p<0.05, **** p< 0.0001, 던넷 사후 검정, 비히클 군과 상이함, ns: 유의하지 않음
표 6: 보다 낮은 용량에서의 실시예 348에 대한 래트 CFA 생체내 모델 PWT 데이터
Figure pct00723
* p<0.05, ** p< 0.01, 던넷 사후 검정, 비히클 군과 상이함, ns: 유의하지 않음
마우스 CFA 생체내 모델
암컷 C57BL/6 마우스를 사용하여 CFA-유발 기계적 통각과민에 대한 P2X3 수용체 길항제의 효과를 평가하였다. 완전 프로이드 아주반트 (CFA, 1mg/mL) 30 μL를 하나의 뒷발의 족저 표면에 주입하였다. 기계적 통각과민은 폰 프라이 필라멘트를 사용하여 측정하였다. 간략하게, 폰 프라이 필라멘트는 동물의 뒷발을 자극하는데 사용하였고, 행동 반응은 사용된 폰 프라이 필라멘트의 강도에 따라 측정하였다. 필라멘트의 강도는 [g]로 표현되고, 역치는 동물의 반응이 관찰되었을 때 기록되었다. CFA-주입된 및 반대측 반응 역치 둘 다를 CFA-주입 후 72시간째에 각각의 마우스에 대해 및 각각의 치료군에서 결정하였다. 화합물 적용은 CFA 주입 전 1시간부터 출발하여 p.o. b.i.d. 수행하였다. 데이터를 각각의 치료군에 대한 평균 역치로서 표현하였다. 데이터는 상이한 용량군에 걸쳐 일원 ANOVA를 수행함으로써 분석하였다. 평균의 계획된 비교 (각각 비히클 대비)는 던넷 사후 검정을 사용함으로써 수행하였으며, 단 주요 효과가 검출되었다. 0.05 미만의 p 값에 대해 결과는 통계적으로 유의한 것으로 여겨졌다.
Figure pct00724
* p<0.05 비히클 군과 상이함
래트 성교통증 모델
성교통증은 암컷 스프라그 돌리 래트에서 복부 동맥 상에 혈관화 낭으로 성장하는 자궁각의 작은 부분을 자가이식함으로써 외과적으로 유도되었다. 질 팽만에 대한 내장운동 반응 (VMR)은 질 감수성의 객관적 척도로서 의식있는 동물에서 사용되었다.
간략하게, 발정 단계에서의 동물에 좌측 자궁각 (3 x 3 mm)의 생검을 소장 (4 피스)을 공급하는 대안적 캐스케이드 장간막 동맥 둘레에 및 말단 결장 (2 피스)의 벽 상에 외과적으로 삽입하였다. VMR 반응을 측정하기 위해, 2개의 테플론-코팅된 와이어 전극을 외부 복사근에서 봉합하고, 추가의 접근에 대해 목 밑부분에서 외면화되도록 피하로 터널링하였다. VMR 평가일에, 윤활된 소형 풍선 (1 cm 길이)을 중간-질 소관에 삽입하였다. 풍선 카테터를 꼬리의 밑부분에 고정하고, 풍선 팽창을 위해 부피 제어기 / 타이밍 디바이스 (주입 펌프)에 연결하였다. 질 풍선은 0.8 ml의 최대 부피까지 팽창의 램프 강도 (매 20초마다 0.05 ml 증가)로 팽창시켰다. 전극을 증폭기 (애니멀 바이오 Amp, AD인스트루먼츠)에 연결하고, 복부 근전도 신호는 데이터 획득 시스템 (파워랩, AD인스트루먼츠)을 사용하여 오프-라인 분석에 대해 랩차트 버전 7을 사용하여 기록하였다. 복근 수축의 수는 질 통증의 지표로서, 각각의 0.1 ml 팽창 스텝에 대해 수동적으로 카운팅하였다.
실시예 11 또는 비히클을 경구로, 1일 2회 (b.i.d.), 2 연속주 동안, 자궁각 피스의 삽입후 4주 내지 5주째에 투여하였다. 실시예 11을 15 mg/kg에서 b.i.d. 투여하고, 비히클 (트윈 80/물 중 0.5% 카르복시메틸셀룰로스 (5/95, vol/vol)를 5 ml/kg b.i.d.에서 투여하였다. 이어서, 동물이 발정전기 단계에 있을 때, VMR/질 팽만 시험을 삽입후 5 (온-약물) 및 6 (오프-약물)주째 수행하였다.
통계적 분석
모든 데이터는 그룹당 측정된 래트의 수 (n)에 대한 평균 ± 표준 편차 (s.d.)로서 표현되었다. 분석은 그래프패드 프리즘 6.03 소프트웨어를 실행함으로써 수행하였다. 두 (2) 파라미터를 각각의 동물에 대해 분석하였다: 1) 복부 수축의 누적 수를 계산하고, 질 팽만 부피에 대해 플롯팅하고; 2) 상응하는 곡선하 면적 (AUC)을 그래프패드 프리즘 버전 6.03을 사용하여 계산하였다. 그럽스 시험을 개별 AUC 값 상에서 수행하여 잠재적 이상치를 나타내었다. 반복된 측정 이원-분산 분석 (ANOVA)을 사용하여 수축의 축적 수 (팽만 부피 x 처리)를 분석하였다. 평균의 계획된 비교 (매칭된-부피 대 비히클)를 본페로니 사후 검정을 사용하여 수행하였으며, 단 주요 효과가 검출되었다. 비-파라미터 만-휘트니 t 시험을 사용하여 AUC 평균 대 비히클을 비교하였다. 0.05 미만의 p 값에 대해, 결과는 통계적으로 유의한 것으로 고려되었다.
결과
비히클-처리된 동물 (5 ml/kg 경구, b.i.d.)에서, 복부 수축의 누적 수는 질 팽만 부피의 함수로서 증가하였고, 자궁각 피스의 삽입후 5 및 6주째에 질 통각과민의 존재를 확인하였다. 실시예 11-처리된 동물 (15 mg/kg 경구, 2주 동안 b.i.d.)은 비히클-처리된 동물과 비교하여 감소된 질 통각과민을 나타내었다. 실제로, 매칭된- 팽만 부피에 대해 반응하여 상응하는 AUC에서의 유의한 감소와 연관된 복부 수축의 누적 수의 감소가 관찰되었다 (하기 표 참조). 질 통각과민에서의 이러한 감소는 삽입후 5주째에 관찰된 한편 (p<0.05), 동물은 여전히 온-약물 치료 중이었으며, 한편 6주 이후에 (p<0.01), 동물은 오프-약물 치료 중이었다.
Figure pct00725
자궁각 피스의 삽입후 5 및 6주째 곡선하 면적 (AUC, 질 팽만 부피에 대한 복부 수축의 개별 축적 수의 플롯)에 대한 실시예 11의 효과. 데이터는 평균 ± s.d. (각각의 군에서 n)를 나타낸다. * p<0.05, ** p< 0.01 비히클 군으로부터 상이함.
래트, 개 및 원숭이에서의 생체내 약동학
생체내 약동학적 실험을 위해 시험 화합물을 널리-허용된 양의 가용화제 예컨대 PEG400을 사용하여 용액으로서 제제화된 0.3 내지 1 mg/kg의 용량으로 정맥내로 및 0.5 내지 10 mg/kg의 용량으로 위내로 수컷 위스타 래트, 비글 개 또는 시노몰구스 원숭이에게 투여하였다.
래트에서 또한 함께 주어진 낮은 용량의 최대 3종의 화합물의 카세트 투여를 수행하였다.
정맥내 투여 후의 약동학을 위해 시험 화합물은 수컷 래트에서 i.v. 볼루스로서 및 개 및 원숭이에서 단기 주입 (15분)으로서 주여졌다. 혈액 샘플은 경정맥 (래트) 또는 복재 정맥 (개, 원숭이)으로부터 투여 후 예를 들어 2분, 8분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간 및 24시간째에 취하였다. 위내 투여 후의 약동학을 위해 시험 화합물은 공복 래트, 개 및 원숭이에게 위내로 주어졌다. 혈액 샘플은 투여 후 예를 들어 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간 및 24시간째에 취하였다. 혈액을 리튬-헤파린튜브 (모노베텐(Monovetten)?, 자르스테트)에 수집하고, 15분 동안 3000　rpm에서 원심분리하였다. 상청액 (혈장)으로부터의 100　μL의 분취물을 취하고, 400　μL 차가운 아세토니트릴의 첨가에 의해 침전시키고, -20℃에서 밤새 동결시켰다. 후속적으로 샘플을 녹이고, 3000 rpm, 4℃에서 20분 동안 원심분리하였다. LCMS/MS 검출을 갖는 애질런트 HPLC-시스템을 사용하여 상청액의 분취물을 분석 시험을 위해 취하였다. PK 파라미터는 PK 계산 소프트웨어 (예를 들어 포에닉스 윈논린(Phoenix WinNonlin)?, 세르타라 유에스에이, 인크.)를 사용하여 비-구획화 분석에 의해 계산하였다.
i.v. 후의 농도-시간 프로파일로부터 유도된 PK 파라미터: CL혈장 (L/kg/h 단위): 용량 (μg/kg 단위)을 t=0시간 내지 유한의 농도-시간 커브하 면적 (외삽됨) (μg*h/L 단위의 AUCinf)으로 나눔으로써 계산된 시험 화합물의 총 혈장 클리어런스; CL혈액: 시험 화합물의 총 혈액 클리어런스: CL혈장*Cp/Cb (L/kg/h 단위), 여기서 Cp/Cb는 혈장 및 혈액 중 시험 화합물 농도의 비임. PK 파라미터는 i.g. 후의 농도 시간 프로파일로부터 취하거나 계산됨: Cmax: 최대 혈장 농도 (프로파일로부터 직접 취함, mg/L 단위); Cmaxnorm: Cmax를 투여된 용량으로 나눔 (kg/L 단위); Tmax: Cmax가 관찰된 시점 (시간 단위). 양쪽, i.v. 및 i.g. 농도-시간 프로파일로부터 계산된 파라미터: AUCnorm: t=0시간 내지 유한의 농도-시간 곡선하 면적 (외삽됨)을 투여된 용량으로 나눈 값 (kg*h/L 단위); AUC(0-t최종)norm: t=0시간 내지 최종 시점의 농도-시간 곡선하 면적, 여기서 혈장 농도는 투여된 용량으로 나눔으로써 측정될 수 있었음 (kg*h/L 단위); t1/2: 최종 반감기 (시간 단위); F: 경구 생체이용률: 위내 투여 후의 AUCnorm을 정맥내 투여 후의 AUCnorm으로 나눔 (% 단위).
약동학은 용량 및 작용 부위에서의 비결합된 약물 농도, 및 신체 내 약물 농도의 시간 경과 사이의 관계를 기재한다. 약물 배치는 모든 과정을 포괄하는 넓은 용어이며, 여기서 신체는 외래 화학물질 (약물 포함)을 취급한다. 이들은 흡수, 분포, 대사 및 배출 (ADME)이다.
경구 및 정맥내 투여 후의 최종 반감기 (t1/2) 및 생체이용률 (BA)은 약물의 중요한 약동학적 특성이다. 본 발명의 바람직한 실시예는 개에서 제거 반감기 ≥ 6시간 및 생체이용률 ≥ 50%를 나타낸다. 본 발명의 보다 바람직한 실시예는 개에서 제거 반감기 ≥ 7시간 및 생체이용률 ≥ 70%를 갖는다.
표 7: 시험 화합물의 개 약동학적 특성
Figure pct00726
시클로포스파미드-유발 과민성 방광 (래트)/ 시클로포스파미드-유발 방광염 (래트)
이 연구의 목적은 시클로포스파미드-처리된 래트에서 과민성 방광 뿐만 아니라 방광염에 대한 P2X3 수용체 길항제의 효능을 시험하는 것이다.
실험적인 셋업은 이전에 설명된 프로토콜에 적합화된다 (Lecci A et al., Br J Pharmacol 130: 331-38, 2000).
간략하게, 암컷 스프라그 돌리 래트 (~ 200g)를 12:12-시간 광:암 주기에서 실험실 래트에 대해 통상의 조건 하에 수용한다. i.v. 주입에 의한 시클로포스파미드 (100mg/kg)의 적용 전 1시간에 시험 화합물을 경구 위관영양 (30mg/kg)에 의해 투여한다. 추가의 시클로포스파미드 투여 후 1.5시간째에 각각의 래트를 대사 케이지에 옮기고, 배뇨 빈도를 다음 15시간 동안 기록한다. 배뇨 /매시간을 기록하고, 배뇨의 정체기 단계 (대사 케이지로의 이동 후 4-10시간) 동안의 AUC를 각각의 동물에 대해 그래프패드 프리즘 6 프로그램으로 계산한다.

Claims (38)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물.
    <화학식 I>
    Figure pct00727

    여기서
    R1은 할로겐 원자, C1-C4-알킬 또는 C3-C6-시클로알킬을 나타내고, 여기서 C1-C4-알킬은 동일하거나 상이한 1-5개의 할로겐 원자로 임의로 치환되고;
    R2는 -C2-C6-알킬-OR4, -(CH2)q-(C3-C7-시클로알킬), -(CH2)q-(6- 내지 12-원 헤테로비시클로알킬), -(CH2)q-(4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬), -(CH2)q-(5- 내지 10-원 헤테로아릴) 또는 -C2-C6-알키닐을 나타내고;
    여기서 상기 -(CH2)q-(C3-C7-시클로알킬), -(CH2)q-(6- 내지 12-원 헤테로비시클로알킬) 및 -(CH2)q-(4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬)은 임의의 고리 탄소 원자에서 동일하거나 상이하며 C1-C4 알킬 (동일하거나 상이한 1-5개의 할로겐 원자로 임으로 치환됨), 할로겐 원자, -NRaRb, COOR5 및 옥소 (=O)로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    여기서 독립적으로 임의의 고리 질소 원자는 상기 -(CH2)q-(6- 내지 12-원 헤테로비시클로알킬) 및 -(CH2)q-(4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬)에서 존재하는 경우에 Rc로 치환되고;
    여기서 상기 -(CH2)q-(5- 내지 10-원 헤테로아릴)은 동일하거나 상이하며 C1-C4-알킬 (동일하거나 상이한 1-5개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), 할로겐 원자, -NRaRb 및 -COOR5로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R3은 수소 또는 C1-C4-알킬 (이는 동일하거나 상이한 1-5개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨)을 나타내고;
    R4 및 R5는 수소 또는 C1-C4-알킬을 나타내고;
    Ra 및 Rb는 수소 또는 C1-C4-알킬을 나타내고;
    Rc는 수소, C1-C4-알킬 (동일하거나 상이한 1-5개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), -C(O)O-C1-C4-알킬, 또는 -C(O)-C1-C4-알킬을 나타내고;
    A는 5- 내지 10-원 헤테로아릴을 나타내며, 이는 동일하거나 상이하며 할로겐 원자, C1-C3-알킬, 및 C1-C3-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 C1-C3-알킬 및 C1-C3-알콕시는 동일하거나 상이한 1-5개의 할로겐 원자로 임의로 치환되고;
    q는 0, 1, 또는 2의 정수를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 Ia를 갖는 화합물.
    <화학식 Ia>
    Figure pct00728

    여기서 A, R1, R2 및 R3은 제1항에 정의된 바와 같은 의미를 갖고, R3은 바람직하게는 C1-C4-알킬, 보다 바람직하게는 메틸을 나타낸다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    A는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 바람직하게는 임의로 치환된 6-원 헤테로아릴을 나타내는 것인
    화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 C1-C4-알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸을 나타내는 것인
    화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3은 C1-C4-알킬, 바람직하게는 메틸을 나타내는 것인
    화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 -C2-C3-알킬-OR4, -CH2-(C3-C4-시클로알킬), C3-C4-시클로알킬, -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬), 또는 -C2-C4-알키닐을 나타내고;
    여기서 상기 -CH2-(C3-C4-시클로알킬), C3-C4-시클로알킬 및 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)은 임의의 고리 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    여기서 독립적으로 임의의 고리 질소 원자는 상기 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)에서 존재하는 경우에 Rc로 치환되고;
    q는 0의 정수를 나타내는 것인
    화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    A는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 바람직하게는 임의로 치환된 6-원 헤테로아릴을 나타내고;
    R1은 C1-C4-알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸을 나타내는 것인
    화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    A는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 바람직하게는 임의로 치환된 6-원 헤테로아릴을 나타내고;
    R3은 C1-C4-알킬, 바람직하게는 메틸을 나타내는 것인
    화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    A는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 바람직하게는 임의로 치환된 6-원 헤테로아릴을 나타내고;
    R1은 C1-C4-알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸을 나타내고;
    R3은 C1-C4-알킬, 바람직하게는 메틸을 나타내는 것인
    화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    A는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 바람직하게는 임의로 치환된 6-원 헤테로아릴을 나타내고;
    R1은 C1-C4-알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸을 나타내고;
    R2는 -C2-C3-알킬-OR4, -CH2-(C3-C4-시클로알킬), C3-C4-시클로알킬, -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬), 또는 -C2-C4-알키닐을 나타내고;
    여기서 상기 -CH2-(C3-C4-시클로알킬), C3-C4-시클로알킬 및 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)은 임의의 고리 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    여기서 독립적으로 임의의 고리 질소 원자는 상기 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)에서 존재하는 경우에 Rc로 치환되고;
    R3은 C1-C4-알킬, 바람직하게는 메틸을 나타내고;
    q는 0의 정수를 나타내는 것인
    화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    A는 1 또는 2개의 질소 원자(들)를 적어도 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 바람직하게는 1 또는 2개의 질소 원자(들)를 갖는 6-원 헤테로아릴을 나타내고,
    여기서 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 플루오린 또는 염소 원자, 1-5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알킬 또는 1-5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알콕시로부터 선택된 치환기로, 동일하거나 상이하게, 1 또는 2회 임의로 치환되고;
    R1은 메틸 또는 에틸을 나타내고;
    R2는 -C2-C3-알킬-OR4, 비치환된 -CH2-(C3-C4-시클로알킬), 비치환된 C3-C4-시클로알킬, 비치환된 (CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬), 또는 -C2-C4-알키닐을 나타내고;
    q는 0의 정수를 나타내고;
    R3은 메틸을 나타내는 것인
    화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, A는 피리미디닐, 피리다지닐, 피리디닐, 피라지닐, 티아졸릴 또는 티아디아졸릴, 바람직하게는 피리미디닐, 피리다지닐, 티아졸릴 또는 티아디아졸릴, 보다 바람직하게는 피리미디닐, 피리다지닐 또는 티아디아졸릴을 나타내고, 여기서 상기 피리미디닐, 피리다지닐, 피리디닐, 피라지닐, 티아졸릴 및 티아디아졸릴은 임의로 치환된 것인 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, A는 CF3-피리미디닐, 바람직하게는 2-CF3-피리미딘-5-일을 나타내는 것인 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 임의로 치환된, 시클로프로필메틸, 테트라히드로푸란-3-일, 테트라히드로푸란-2-일메틸, 테트라히드로푸란-3-일메틸, 프로프-2-인-1-일, 부트-2-인-1-일, 옥세탄-3-일, 테트라히드로피란-4-일, 테트라히드로-2H-피란-4-일메틸, 피리딘-4-일, 피리딘-3-일, 1,3,4-티아디아졸-2-일, 1,3-티아졸-2-일, 2,2-디메틸-2-메톡시에틸, 메톡시에틸, 피페리딘-4-일, 피롤리딘-3-일 또는 아제티딘-3-일, 바람직하게는 비치환된 시클로프로필메틸, 비치환된 옥세탄-3-일 또는 비치환된 테트라히드로푸란-3-일을 나타내는 것인 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 비치환된 테트라히드로푸란-3-일 또는 비치환된 옥세탄-3-일을 나타내는 것인 화합물.
  16. 제1항 내지 제5항, 제7항 내지 제9항 및 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)을 나타내고; 여기서 (CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)은 임의의 고리 탄소 원자에서 동일하거나 상이한 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    여기서 독립적으로 임의의 고리 질소 원자는 상기 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)에서 존재하는 경우에 Rc로 치환되고; 여기서 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)은 바람직하게는 -(CH2)q-모르폴리닐이고;
    q는 1의 정수를 나타내는 것인
    화합물.
  17. 제16항에 있어서, R2는 Rc로 치환된 -(CH2)q-모르폴리닐을 나타내고, 여기서 Rc는 바람직하게 메틸을 나타내는 것인 화합물.
  18. 제17항에 있어서,
    R2는 (4-메틸모르폴린-2-일)메틸, 바람직하게는 [(2R)-4-메틸모르폴린-2-일]메틸 또는 [(2S)-4-메틸모르폴린-2-일]메틸, 보다 바람직하게는 [(2R)-4-메틸모르폴린-2-일]메틸을 나타내는 것인
    화합물.
  19. 제1항 내지 제3항, 제5항, 제8항 및 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 -C2-C4-알킬-OH를 나타내고,
    R1은 할로겐, 바람직하게는 클로로를 나타내는 것인
    화합물.
  20. 제1항 내지 제3항, 제5항, 제8항, 제12항 및 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 3-히드록시부탄-2-일, 바람직하게는 (2R,3R)-3-히드록시부탄-2-일, (2S,3S)-3-히드록시부탄-2-일, (2S,3R)-3-히드록시부탄-2-일 또는 (2R,3S)-3-히드록시부탄-2-일, 보다 바람직하게는 (2R,3R)-3-히드록시부탄-2-일 또는 (2S,3S)-3-히드록시부탄-2-일을 나타내는 것인
    화합물.
  21. 제16항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    A는 임의로 치환된 피리미디닐 또는 피리다지닐을 나타내고, 여기서 상기 피리미디닐 또는 피리다지닐은 동일하거나 상이하며 플루오린 또는 염소 원자, 1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알킬, 또는 1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고; 바람직하게는 CF3-피리미디닐 또는 6-CF3-피리다지닐, 보다 바람직하게는 2-CF3-피리미딘-5-일 또는 6-CF3-피리다진-3-일인
    화합물.
  22. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기인 화합물:
    3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드;
    3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드;
    3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(옥세탄-3-일옥시)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드;
    3-(5-에틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드;
    3-(5-에틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드;
    3-(5-에틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(옥세탄-3-일옥시)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드;
    3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]에틸}벤즈아미드;
    3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]에틸}벤즈아미드.
  23. 제1항 내지 제15항 및 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 하기인 화합물:
    3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드;
    3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드.
  24. 제23항에 있어서, 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드인 화합물.
  25. 제1항 내지 제5항, 제7항 내지 제9항, 제12항, 제16항 내지 제18항 및 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 하기인 화합물:
    3-(5-에틸-1,3-티아졸-2-일)-5-{[(2R)-4-메틸모르폴린-2-일]메톡시}-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드;
    3-{[(2R)-4-메틸모르폴린-2-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드;
    3-(5-에틸-1,3-티아졸-2-일)-5-{[(2R)-4-메틸모르폴린-2-일]메톡시}-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]에틸}벤즈아미드.
  26. 제25항에 있어서, 3-{[(2R)-4-메틸모르폴린-2-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}-벤즈아미드인 화합물.
  27. 제1항 내지 제3항, 제5항, 제8항, 제12항 및 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 하기인 화합물:
    트랜스 이성질체 2; 3-{[3-히드록시부탄-2-일]옥시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드;
    트랜스 이성질체 1; 3-{[3-히드록시부탄-2-일]옥시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]에틸}벤즈아미드;
    트랜스 이성질체 1; 3-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-5-{[3-히드록시부탄-2-일]옥시}-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드;
    시스 이성질체 1; 3-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-5-{[3-히드록시부탄-2-일]옥시}-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드;
    시스 이성질체 2; 3-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-5-{[3-히드록시부탄-2-일]옥시}-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드;
    트랜스 이성질체 2; 3-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-5-{[3-히드록시부탄-2-일]옥시}-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드;
    시스 이성질체 1; 3-[(-3-히드록시부탄-2-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]에틸}벤즈아미드;
    시스 이성질체 2; 3-[(-3-히드록시부탄-2-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]에틸}벤즈아미드;
    시스 이성질체 1; 3-[(3-히드록시부탄-2-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드;
    시스 이성질체 2; 3-[(3-히드록시부탄-2-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드.
  28. 제27항에 있어서, 시스 이성질체 1; 3-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-5-{[3-히드록시부탄-2-일]옥시}-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)-피리미딘-5-일]에틸}-벤즈아미드인 화합물.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 혼합물, 및 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  30. 질환의 예방 또는 치료를 위한 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 혼합물의 용도.
  31. 질환의 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 혼합물의 용도.
  32. 제30항 또는 제31항에 있어서, 상기 질환이 비뇨생식기, 위장, 호흡기 또는 통증-관련 질환, 상태 또는 장애; 월경곤란증, 성교통증, 및 자궁내막증; 자궁내막증-연관 통증; 자궁내막증-연관 증상을 포함한 부인과 질환, 여기서 상기 증상은 특히 월경곤란증, 성교통증, 배뇨곤란, 또는 배변장애임; 방광 출구 폐쇄와 연관된 요로 질환 상태; 요실금 상태 예컨대 감소된 방광 용량, 증가된 배뇨 빈도, 절박 요실금, 복압성 요실금, 또는 방광 과민성; 양성 전립선 비대; 전립선 비대증; 전립선염; 배뇨근 반사항진; 과민성 방광 및 과민성 방광과 관련된 증상, 여기서 상기 증상은 특히 증가된 빈뇨, 야간뇨, 요절박 또는 절박 요실금임; 골반 과민성; 요도염; 전립선염; 전립선통; 방광염; 특발성 방광 과민성; 간질; 부분 및 전신 발작; 만성 폐쇄성 폐 장애 (COPD), 천식, 기관지연축, 만성 기침 등을 포함한 호흡기 장애; 과민성 장 증후군 (IBS), 염증성 장 질환 (IBD), 담도 산통 및 다른 담도 장애, 신산통, 설사-우세 IBS, 위식도 역류, 위장 팽만, 크론병 등을 포함한 위장 장애; 파킨슨병; 알츠하이머병; 심근경색; 지질 장애; 및 통각과민, 이질통, 기능성 장 장애 (예컨대 과민성 장 증후군), 관절염 (예컨대 골관절염 및 류마티스 관절염), 화상, 편두통 또는 군발성 두통, 신경 손상, 신경염, 신경통, 중독, 허혈성 손상, 간질성 방광염, 암, 외상성 신경-손상, 외상후 손상 (골절 및 스포츠 손상 포함), 삼차 신경통, 소섬유 신경병증, 당뇨병성 신경병증, 만성 관절염 및 관련 신경통, HIV 및 HIV 치료-유발 신경병증, 소양증으로 이루어진 군으로부터 선택된 통증-연관 질환인 용도.
  33. 제30항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환이 부인과 질환, 바람직하게는 월경곤란증, 성교통증 또는 자궁내막증, 자궁내막증-연관 통증 또는 다른 자궁내막증-연관 증상이고, 여기서 상기 증상은 특히 월경곤란증, 성교통증, 배뇨곤란 또는 배변장애인 용도.
  34. 제30항 또는 제33항에 있어서, 상기 질환이 통증 증후군 (급성, 만성, 염증성 및 신경병증성 통증 포함), 바람직하게는 염증성 통증, 외과적 통증, 내장통, 치통, 월경전 통증, 자궁내막증-연관 통증, 중추성 통증, 구강 작열감 증후군으로 인한 통증, 화상으로 인한 통증, 편두통으로 인한 통증, 군발성 두통, 신경 손상으로 인한 통증, 신경염으로 인한 통증, 신경통, 중독으로 인한 통증, 허혈성 손상으로 인한 통증, 간질성 방광염으로 인한 통증, 암 통증, 바이러스, 기생충 또는 박테리아 감염으로 인한 통증, 외상성 신경-손상으로 인한 통증, 외상후 손상 (골절 및 스포츠 손상 포함)으로 인한 통증, 삼차 신경통으로 인한 통증, 소섬유 신경병증과 연관된 통증, 당뇨병성 신경병증과 연관된 통증, 만성 요통, 환상지통, 골반통 증후군, 만성 골반통, 신경종 통증, 복합 부위 통증 증후군, 위장 팽만과 연관된 통증, 만성 관절염성 통증 및 관련 신경통, 및 암과 연관된 통증, 화학요법, HIV 및 HIV 치료-유발 신경병증과 연관된 통증; 및 통각과민, 이질통, 기능성 장 장애 (예컨대 과민성 장 증후군) 및 관절염 (예컨대 골관절염 및 류마티스 관절염)으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 장애와 연관된 통증인 용도.
  35. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 의약의 제조를 위한 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 혼합물.
  36. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 비뇨생식기, 위장, 호흡기 또는 통증-관련 질환, 상태 또는 장애; 월경곤란증, 성교통증, 및 자궁내막증; 자궁내막증-연관 통증; 자궁내막증-연관 증상을 포함한 부인과 질환, 여기서 상기 증상은 특히 월경곤란증, 성교통증, 배뇨곤란, 또는 배변장애임; 방광 출구 폐쇄와 연관된 요로 질환 상태; 요실금 상태 예컨대 감소된 방광 용량, 증가된 배뇨 빈도, 절박 요실금, 복압성 요실금, 또는 방광 과민성; 양성 전립선 비대; 전립선 비대증; 전립선염; 배뇨근 반사항진; 과민성 방광 및 과민성 방광과 관련된 증상, 여기서 상기 증상은 특히 증가된 빈뇨, 야간뇨, 요절박 또는 절박 요실금임; 골반 과민성; 요도염; 전립선염; 전립선통; 방광염; 특발성 방광 과민성; 간질; 부분 및 전신 발작; 만성 폐쇄성 폐 장애 (COPD), 천식, 기관지연축, 만성 기침 등을 포함한 호흡기 장애; 과민성 장 증후군 (IBS), 염증성 장 질환 (IBD), 담도 산통 및 다른 담도 장애, 신산통, 설사-우세 IBS, 위식도 역류, 위장 팽만, 크론병 등을 포함한 위장 장애; 파킨슨병; 알츠하이머병; 심근경색; 지질 장애; 및 통각과민, 이질통, 기능성 장 장애 (예컨대 과민성 장 증후군), 관절염 (예컨대 골관절염 및 류마티스 관절염), 화상, 편두통 또는 군발성 두통, 신경 손상, 신경염, 신경통, 중독, 허혈성 손상, 간질성 방광염, 외상성 신경-손상, 외상후 손상 (골절 및 스포츠 손상 포함), 삼차 신경통, 소섬유 신경병증, 당뇨병성 신경병증, 만성 관절염 및 관련 신경통, HIV 및 HIV 치료-유발 신경병증, 소양증으로 이루어진 군으로부터 선택된 통증-연관 질환의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 혼합물.
  37. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 통증 증후군 (급성, 만성, 염증성 및 신경병증성 통증 포함), 바람직하게는 염증성 통증, 외과적 통증, 내장통, 치통, 월경전 통증, 자궁내막증-연관 통증, 중추성 통증, 구강 작열감 증후군으로 인한 통증, 화상으로 인한 통증, 편두통으로 인한 통증, 군발성 두통, 신경 손상으로 인한 통증, 신경염으로 인한 통증, 신경통, 중독으로 인한 통증, 허혈성 손상으로 인한 통증, 간질성 방광염으로 인한 통증, 암 통증, 바이러스, 기생충 또는 박테리아 감염으로 인한 통증, 외상성 신경-손상으로 인한 통증, 외상후 손상 (골절 및 스포츠 손상 포함)으로 인한 통증, 삼차 신경통으로 인한 통증, 소섬유 신경병증과 연관된 통증, 당뇨병성 신경병증과 연관된 통증, 만성 요통, 환상지통, 골반통 증후군, 만성 골반통, 신경종 통증, 복합 부위 통증 증후군, 위장 팽만과 연관된 통증, 만성 관절염성 통증 및 관련 신경통, 및 암과 연관된 통증, 화학요법, HIV 및 HIV 치료-유발 신경병증과 연관된 통증; 및 통각과민, 이질통, 기능성 장 장애 (예컨대 과민성 장 증후군) 및 관절염 (예컨대 골관절염 및 류마티스 관절염)으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 장애와 연관된 통증의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 혼합물.
  38. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 부인과 질환, 바람직하게는 월경곤란증, 성교통증 또는 자궁내막증, 자궁내막증-연관 통증 또는 다른 자궁내막증-연관 증상의 치료에 사용하기 위한 것이며, 여기서 상기 증상은 특히 월경곤란증, 성교통증, 배뇨곤란 또는 배변장애인 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물 또는 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 혼합물.
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