JP2019059742A - 1,3−チアゾール−2−イル置換ベンズアミド - Google Patents
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Abstract
Description
・泌尿生殖器、胃腸、呼吸器および疼痛関連の疾患、状態および障害;
・月経困難症(原発性および続発性月経困難症)、性交疼痛症、子宮内膜症および腺筋症を含む婦人科疾患;子宮内膜症関連疼痛;子宮内膜症関連症状(前記症状は、特に、月経困難症、性交疼痛症、排尿障害または排便障害である);子宮内膜症関連増殖;骨盤過敏症;
・膀胱出口閉塞;膀胱容量の減少、排尿頻度の増加、切迫性尿失禁、腹圧性尿失禁または膀胱過敏症などの尿失禁状態;良性前立腺肥大;前立腺肥大症;前立腺炎;排尿筋反射亢進;過活動膀胱および過活動膀胱に関連する症状(前記症状は、特に、頻尿、夜間頻尿、尿意切迫または尿失禁である);骨盤過敏症;尿道炎;前立腺炎;前立腺痛;膀胱炎、特に間質性膀胱炎;特発性膀胱過敏症[Ford 2014、purines 2014、要約書15頁]に関連する尿路疾患状態;
・疼痛症候群(急性、慢性、炎症性および神経性疼痛を含む)、好ましくは炎症性疼痛、腰痛、術後疼痛、内臓痛、歯痛、歯周炎、月経前疼痛、子宮内膜症関連疼痛、線維性疾患に関連する疼痛、中枢性疼痛、口腔灼熱症候群による疼痛、熱傷による疼痛、偏頭痛、群発性頭痛による疼痛、神経傷害による疼痛、神経炎による疼痛、神経痛、中毒による疼痛、虚血性傷害による疼痛、間質性膀胱炎による疼痛、がん疼痛、ウイルス、寄生虫または細菌感染症による疼痛、外傷性神経傷害による疼痛、外傷後傷害(骨折およびスポーツ傷害を含む)による疼痛、三叉神経痛による疼痛、細線維神経障害による疼痛、糖尿病性神経障害に関連する疼痛、帯状疱疹後神経痛、慢性腰痛、頸部痛、幻肢痛、骨盤痛症候群、慢性骨盤痛、神経腫疼痛、複合性局所疼痛症候群、胃腸膨張に関連する疼痛、慢性関節炎痛および関連神経痛、ならびにがんに関連する疼痛、モルヒネ耐性疼痛、化学療法に関連する疼痛、HIVおよびHIV治療誘発性神経障害;ならびに痛覚過敏、異痛症(アロディニア)、機能性腸障害(過敏性腸症候群など)および関節炎(骨関節炎、関節リウマチおよび強直性脊椎炎など)からなる群から選択される疾患または障害に関連する疼痛;
・てんかん、部分発作および全身発作;
・慢性閉塞性肺疾患(COPD)[Ford 2013、European Respiratory Society Annual Congress 2013]、喘息[Ford 2014、8th Pain&Migraine Therapeutics Summit]、気管支痙攣、肺線維症、急性咳嗽、慢性咳嗽(慢性特発性および慢性難治性咳嗽を含む);
・過敏性腸症候群(IBS)、炎症性腸疾患(IBD)、胆石疝痛および他の胆汁障害、腎疝痛、下痢型IBS、胃食道逆流、胃腸膨張、クローン病などを含む胃腸障害;
・アルツハイマー病、多発性硬化症、パーキンソン病、脳虚血および外傷性脳損傷などの神経変性障害;
・心筋梗塞、脂質障害;
・痛覚過敏、異痛症、機能性腸障害(過敏性腸症候群など)、痛風、関節炎(骨関節炎[Ford 2014、8th Pain&Migraine Therapeutics Summit]、関節リウマチおよび強直性脊椎炎など)、口腔灼熱症候群、熱傷、偏頭痛または群発性頭痛、神経傷害、外傷性神経傷害、外傷後傷害(骨折およびスポーツ傷害を含む)、神経炎、神経痛、中毒、虚血性傷害、間質性膀胱炎、がん、三叉神経痛、細線維神経障害、糖尿病性神経障害、慢性関節炎および関連神経痛、HIVおよびHIV治療誘発性神経障害、掻痒;創傷治癒障害および関節の変性などの骨格の疾患からなる群から選択される疼痛関連疾患または障害;
・掻痒。
R1はハロゲン原子、C1〜C4−アルキルまたはC3〜C6−シクロアルキルを表し、C1〜C4−アルキルは、同じであるかまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で場合により置換されており;
R2は−C2〜C6−アルキル−OR4、−(CH2)q−(C3〜C7−シクロアルキル)、−(CH2)q−(6〜12員ヘテロビシクロアルキル)、−(CH2)q−(4〜7員ヘテロシクロアルキル)、−(CH2)q−(5〜10員ヘテロアリール)または−C2〜C6−アルキニルを表し;
前記−(CH2)q−(C3〜C7−シクロアルキル)、−(CH2)q−(6〜12員ヘテロビシクロアルキル)および−(CH2)q−(4〜7員ヘテロシクロアルキル)は、任意の環炭素原子において、同じであるかまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で場合により置換されているC1〜C4アルキル、ハロゲン原子、−NRaRb、COOR5およびオキソ(=O)からなる群から選択される、同じであるかまたは異なる1個または複数の置換基で場合により置換されており;
前記−(CH2)q−(6〜12員ヘテロビシクロアルキル)および−(CH2)q−(4〜7員ヘテロシクロアルキル)中に存在する場合、任意の環窒素原子は、独立に、Rcで置換されており;
前記−(CH2)q−(5〜10員ヘテロアリール)は、同じであるかまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で場合により置換されているC1〜C4−アルキル、ハロゲン原子、−NRaRbおよび−COOR5からなる群から選択される、同じであるかまたは異なる1個または複数の置換基で場合により置換されており;
R3は水素または同じであるかもしくは異なる1〜5個のハロゲン原子で場合により置換されているC1〜C4−アルキルを表し;
R4およびR5は水素またはC1〜C4−アルキルを表し;
RaおよびRbは、水素またはC1〜C4−アルキルを表し;
Rcは、水素、同じであるかもしくは異なる1〜5個のハロゲン原子で場合により置換されているC1〜C4−アルキル、−C(O)O−C1〜C4−アルキルまたは−C(O)−C1〜C4−アルキルを表し;
Aは、ハロゲン原子、C1〜C3−アルキルおよびC1〜C3−アルコキシからなる群から選択される、同じであるかまたは異なる1個または複数の置換基で場合により置換されている5〜10員ヘテロアリールを表し、C1〜C3−アルキルおよびC1〜C3−アルコキシは、同じであるかまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で場合により置換されており;
qは0、1または2の整数を表す)
の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
「ハロゲン原子」、「ハロ−」または「Hal−」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、好ましくはフッ素または塩素原子を意味するものと理解されるべきである。
の化合物、
またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
R1、R2およびR3が一般式(I)で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式(I)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物も好ましい。
R1、R2およびR3が一般式(Ia)で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式(Ia)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物も好ましい。
A、R2およびR3が一般式(I)で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式(I)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物もさらに好ましい。
A、R2およびR3が一般式(Ia)で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式(Ia)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物もさらに好ましい。
A、R2およびR3が一般式(I)で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式(I)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物もさらに好ましい。
A、R2およびR3が一般式(Ia)で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式(Ia)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物もさらに好ましい。
R1、R2およびAが一般式(I)で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式(I)の化合物、より好ましくは一般式(Ia)の化合物またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物も好ましい。
R2が−C2〜C4−アルキル−OR4、−CH2−(C3〜C4−シクロアルキル)、C3〜C4−シクロアルキル、−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)または−C2〜C4−アルキニルを表し;
前記−CH2−(C3〜C4−シクロアルキル)、C3〜C4−シクロアルキルおよび−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)が任意の環炭素原子において同じであるかまたは異なる1個または複数の置換基で場合により置換されており;前記−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)中に存在する場合、任意の環窒素原子が独立にRcで置換されており;
qが0の整数を表し;
A、Rc、R1およびR3が一般式(I)で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式(I)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
R2が−C2〜C3−アルキル−OR4、−CH2−(C3〜C4−シクロアルキル)、C3〜C4−シクロアルキル、−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)または−C2〜C4−アルキニルを表し;
前記−CH2−(C3〜C4−シクロアルキル)、C3〜C4−シクロアルキルおよび−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)が任意の環炭素原子において同じであるかまたは異なる1個または複数の置換基で場合により置換されており;前記−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)中に存在する場合、任意の環窒素原子が独立にRcで置換されており;
qが0の整数を表し;
A、Rc、R1およびR3が一般式(I)で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式(I)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
R2が−C2〜C4−アルキル−OR4、−CH2−(C3〜C4−シクロアルキル)、C3〜C4−シクロアルキル、−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)または−C2〜C4−アルキニルを表し;
前記−CH2−(C3〜C4−シクロアルキル)、C3〜C4−シクロアルキルおよび−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)が任意の環炭素原子において同じであるかまたは異なる1個または複数の置換基で場合により置換されており;前記−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)中に存在する場合、任意の環窒素原子が独立にRcで置換されており;
qが0の整数を表し;
A、Rc、R1およびR3が一般式(Ia)で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式(Ia)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
R2が−C2〜C3−アルキル−OR4、−CH2−(C3〜C4−シクロアルキル)、C3〜C4−シクロアルキル、−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)または−C2〜C4−アルキニルを表し;
前記−CH2−(C3〜C4−シクロアルキル)、C3〜C4−シクロアルキルおよび−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)が任意の環炭素原子において同じであるかまたは異なる1個または複数の置換基で場合により置換されており;前記−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)中に存在する場合、任意の環窒素原子が独立にRcで置換されており;
qが0の整数を表し;
A、Rc、R1およびR3が一般式(Ia)で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式(Ia)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
R2が−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)を表し;
−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)が任意の環炭素原子において同じであるかまたは異なる1個または複数の置換基で場合により置換されており;
前記−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)中に存在する場合、任意の環窒素原子が独立にRcで置換されており;−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)が好ましくは−(CH2)q−モルホリニルであり;
qが1の整数を表し;
A、Rc、R1およびR3が一般式(I)で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式(I)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
R2が−(CH2)q−モルホリニルを表し、環窒素原子がRcで置換されており;
Rcがメチルを表し;
qが1の整数を表し;
A、R1およびR3が一般式(I)で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式(I)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
R2が−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)を表し;
−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)が任意の環炭素原子において同じであるかまたは異なる1個または複数の置換基で場合により置換されており;
前記−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)中に存在する場合、任意の環窒素原子が独立にRcで置換されており;−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)が好ましくは−(CH2)q−モルホリニルであり;
qが1の整数を表し;
A、Rc、R1およびR3が一般式(Ia)で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式(Ia)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
R2が−(CH2)q−モルホリニルを表し、環窒素原子がRcで置換されており;
Rcがメチルを表し;
qが1の整数を表し;
A、R1およびR3が一般式(Ia)で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式(Ia)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
R2が−C2〜C4−アルキル−OHを表し;
A、R1およびR3が一般式(I)で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式(I)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
R2が−C2〜C4−アルキル−OHを表し;
A、R1およびR3が一般式(Ia)で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式(Ia)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
Aが場合により置換された5員または6員ヘテロアリール、好ましくは場合により置換された6員ヘテロアリールを表し;
R1がC1〜C4−アルキル、好ましくはメチルまたはエチルを表し;
R2およびR3が一般式(I)で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式(I)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
Aが場合により置換された5員または6員ヘテロアリール、好ましくは場合により置換された6員ヘテロアリールを表し;
R1がC1〜C4−アルキル、好ましくはメチルまたはエチルを表し;
R2およびR3が一般式(Ia)で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式(Ia)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
Aが場合により置換された5員または6員ヘテロアリール、好ましくは場合により置換された6員ヘテロアリールを表し;
R1がハロゲン原子、好ましくはクロロを表し;
R2およびR3が一般式(I)で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式(I)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
Aが場合により置換された5員または6員ヘテロアリール、好ましくは場合により置換された6員ヘテロアリールを表し;
R1がハロゲン原子、好ましくはクロロを表し;
R2およびR3が一般式(Ia)で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式(Ia)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
R3がC1〜C4−アルキル、好ましくはメチルを表し;
R1およびR2が一般式(I)で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式(I)の化合物、より好ましくは一般式(Ia)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物も好ましい。
R1がC1〜C4−アルキル、好ましくはメチルまたはエチルを表し;
R3がC1〜C4−アルキル、好ましくはメチルを表し;
R2が一般式(I)で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式(I)の化合物、より好ましくは一般式(Ia)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物がさらに好ましい。
R1がハロゲン原子、好ましくはクロロを表し;
R3がC1〜C4−アルキル、好ましくはメチルを表し;
R2が一般式(I)で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式(I)の化合物、より好ましくは一般式(Ia)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物がさらに好ましい。
Aが場合により置換された5員または6員ヘテロアリール、好ましくは場合により置換された6員ヘテロアリールを表し;
R1がC1〜C4−アルキル、好ましくはメチルまたはエチルを表し;
R2が−C2〜C4−アルキル−OR4、−CH2−(C3〜C4−シクロアルキル)、C3〜C4−シクロアルキル、−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)または−C2〜C4−アルキニルを表し;
前記−CH2−(C3〜C4−シクロアルキル)、C3〜C4−シクロアルキルおよび−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)が任意の環炭素原子において同じであるかまたは異なる1個または複数の置換基で場合により置換されており;前記−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)中に存在する場合、任意の環窒素原子が独立にRcで置換されており;
R3がC1〜C4−アルキル、好ましくはメチルを表し;
qが0の整数を表し;
Rcが式(I)の通り定義される、
一般式(I)の化合物、より好ましくは一般式(Ia)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
Aが場合により置換された5員または6員ヘテロアリール、好ましくは場合により置換された6員ヘテロアリールを表し;
R1がC1〜C4−アルキル、好ましくはメチルまたはエチルを表し;
R2が−C2〜C3−アルキル−OR4、−CH2−(C3〜C4−シクロアルキル)、C3〜C4−シクロアルキル、−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)または−C2〜C4−アルキニルを表し;
前記−CH2−(C3〜C4−シクロアルキル)、C3〜C4−シクロアルキルおよび−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)が任意の環炭素原子において同じであるかまたは異なる1個または複数の置換基で場合により置換されており;前記−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)中に存在する場合、任意の環窒素原子が独立にRcで置換されており;
R3がC1〜C4−アルキル、好ましくはメチルを表し;
qが0の整数を表し;
Rcが式(I)の通り定義される、
一般式(I)の化合物、より好ましくは一般式(Ia)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
Aが場合により置換された5員または6員ヘテロアリール、好ましくは場合により置換された6員ヘテロアリールを表し;
R1がC1〜C4−アルキル、好ましくはメチルまたはエチルを表し;
R2が−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)を表し;
−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)が任意の環炭素原子において同じであるかまたは異なる1個または複数の置換基で場合により置換されており;
前記−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)中に存在する場合、任意の環窒素原子が独立にRcで置換されており;−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)が好ましくは−(CH2)q−モルホリニルであり;
R3がC1〜C4−アルキル、好ましくはメチルを表し;
qが1の整数を表し;
Rcが式(I)の通り定義される、
一般式(I)の化合物、より好ましくは一般式(Ia)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
Aが場合により置換された5員または6員ヘテロアリール、好ましくは場合により置換された6員ヘテロアリールを表し;
R1がC1〜C4−アルキル、好ましくはメチルまたはエチルを表し;
R2が−(CH2)q−モルホリニルを表し、環窒素原子がRcで置換されており;
Rcがメチルを表し;
R3がC1〜C4−アルキル、好ましくはメチルを表し;
qが1の整数を表す、
一般式(I)の化合物、より好ましくは一般式(Ia)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
Aが場合により置換された5員または6員ヘテロアリール、好ましくは場合により置換された6員ヘテロアリールを表し;
R1がハロゲン原子、好ましくはクロロを表し;
R2が−C2〜C4−アルキル−OH、好ましくは3−ヒドロキシブタン−2−イルを表し;
R3がC1〜C4−アルキル、好ましくはメチルを表す、
一般式(I)の化合物、より好ましくは一般式(Ia)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
Aが少なくとも1個または2個の窒素原子を含む5員または6員ヘテロアリール、好ましくは1個または2個の窒素原子を有する6員ヘテロアリールを表し、
前記5員または6員ヘテロアリールが、場合によりフッ素または塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回、同一にまたは異なって置換されており;
R1がメチルまたはエチルを表し;
R2が−C2〜C3−アルキル−OR4、未置換−CH2−(C3〜C4−シクロアルキル)、未置換C3〜C4−シクロアルキル、未置換(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)または−C2〜C4−アルキニルを表し;
R3がメチルを表し;
qが0の整数を表す、
一般式(I)の化合物、より好ましくは一般式(Ia)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
Aが少なくとも1個または2個の窒素原子を含む5員または6員ヘテロアリール、好ましくは1個または2個の窒素原子を有する6員ヘテロアリールを表し、
前記5員または6員ヘテロアリールが、場合によりフッ素または塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回、同一にまたは異なって置換されており;
R1がメチルまたはエチルを表し;
R2が場合により置換された(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)を表し、−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)が任意の環炭素原子において同じであるかまたは異なる1個または複数の置換基で場合により置換されており;
前記−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)中に存在する場合、任意の環窒素原子が独立にRcで置換されており;−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)が好ましくは−(CH2)q−モルホリニルであり;
R3がメチルを表し;
qが1の整数を表し;
Rcが式(I)の通り定義される、
一般式(I)の化合物、より好ましくは一般式(Ia)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
Aが少なくとも1個または2個の窒素原子を含む5員または6員ヘテロアリール、好ましくは1個または2個の窒素原子を有する6員ヘテロアリールを表し、
前記5員または6員ヘテロアリールが、場合によりフッ素または塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回、同一にまたは異なって置換されており;
R1がメチルまたはエチルを表し;
R2が−(CH2)q−モルホリニルを表し、環窒素原子が式(I)で定義されるRcで置換されている、好ましくはメチルで置換されており;
R3がメチルを表し;
qが1の整数を表す、
一般式(I)の化合物、より好ましくは一般式(Ia)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
Aが少なくとも1個または2個の窒素原子を含む5員または6員ヘテロアリール、好ましくは1個または2個の窒素原子を有する6員ヘテロアリールを表し、
前記5員または6員ヘテロアリールが、場合によりフッ素または塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回、同一にまたは異なって置換されており;
R1がクロロ原子を表し;
R2が−C2〜C4−アルキル−OH、好ましくは3−ヒドロキシブタン−2−イルを表し;
R3がメチルを表す、
一般式(I)の化合物、より好ましくは一般式(Ia)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
Aがピリミジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピラジニル、チアゾリルまたはチアジアゾリル、好ましくはピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリルまたはチアジアゾリル、より好ましくはピリミジニル、ピリダジニルまたはチアジアゾリルを表し、前記ピリミジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピラジニル、チアゾリルおよびチアジアゾリルが場合により置換されており;
R1、R2およびR3が一般式(I)で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式(I)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
Aがピリミジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピラジニル、チアゾリルまたはチアジアゾリル、好ましくはピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリルまたはチアジアゾリル、より好ましくはピリミジニル、ピリダジニルまたはチアジアゾリルを表し、前記ピリミジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピラジニル、チアゾリルおよびチアジアゾリルが場合により置換されており;
R1、R2およびR3が一般式(Ia)で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式(Ia)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
AがCF3−ピリミジニル、好ましくは2−CF3−ピリミジン−5−イルを表し;
R1、R2およびR3が一般式(I)で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式(I)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
AがCF3−ピリミジニル、好ましくは2−CF3−ピリミジン−5−イルを表し;
R1、R2およびR3が一般式(Ia)で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式(Ia)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
AがCF3−ピリダジニル、好ましくは6−CF3−ピリダジン−3−イルを表し;
R1、R2およびR3が一般式(I)で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式(I)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
AがCF3−ピリダジニル、好ましくは6−CF3−ピリダジン−3−イルを表し;
R1、R2およびR3が一般式(Ia)で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式(Ia)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
R2が場合により置換されているシクロプロピルメチル、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロフラン−2−イルメチル、テトラヒドロフラン−3−イルメチル、プロパ−2−イン−1−イル、ブタ−2−イン−1−イル、オキセタン−3−イル、テトラヒドロピラン−4−イル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル、ピリジン−4−イル、ピリジン−3−イル、1,3,4−チアジアゾール−2−イル、1,3−チアゾール−2−イル、2,2−ジメチル−2−メトキシエチル、メトキシエチル、ピペリジン−4−イル、ピロリジン−3−イルまたはアゼチジン−3−イル、好ましくは未置換シクロプロピルメチル、未置換オキセタン−3−イル、未置換テトラヒドロフラン−3−イルであり;
R1、AおよびR3が一般式(I)で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式(I)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
R2が3−ヒドロキシブタン−2−イル、プロパ−2−イン−1−イル、ブタ−2−イン−1−イル、2,2−ジメチル−2−メトキシエチル、メトキシエチル;または場合により置換されているシクロプロピルメチル、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロフラン−2−イルメチル、テトラヒドロフラン−3−イルメチル、オキセタン−3−イル、テトラヒドロピラン−4−イル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル、(4−メチルモルホリン−2−イル)メチル、ピリジン−4−イル、ピリジン−3−イル、1,3,4−チアジアゾール−2−イル、1,3−チアゾール−2−イル、ピペリジン−4−イル、ピロリジン−3−イルまたはアゼチジン−3−イル、好ましくは未置換シクロプロピルメチル、未置換オキセタン−3−イル、未置換(3R)−テトラヒドロフラン−3−イル、未置換(3S)−テトラヒドロフラン−3−イル、[(2R)−4−メチルモルホリン−2−イル]メチル、[(2S)−4−メチルモルホリン−2−イル]メチル、(2R,3R)−3−ヒドロキシブタン−2−イル、(2S,3S)−3−ヒドロキシブタン−2−イル、(2S,3R)−3−ヒドロキシブタン−2−イルまたは(2R,3S)−3−ヒドロキシブタン−2−イルを表し;
R1、AおよびR3が一般式(I)で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式(I)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
R2が場合により置換されているシクロプロピルメチル、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロフラン−2−イルメチル、テトラヒドロフラン−3−イルメチル、プロパ−2−イン−1−イル、ブタ−2−イン−1−イル、オキセタン−3−イル、テトラヒドロピラン−4−イル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル、ピリジン−4−イル、ピリジン−3−イル、1,3,4−チアジアゾール−2−イル、1,3−チアゾール−2−イル、2,2−ジメチル−2−メトキシエチル、メトキシエチル、ピペリジン−4−イル、ピロリジン−3−イルまたはアゼチジン−3−イル、好ましくは未置換シクロプロピルメチル、未置換オキセタン−3−イル、未置換テトラヒドロフラン−3−イルであり;
R1、AおよびR3が一般式(Ia)で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式(Ia)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
R2が3−ヒドロキシブタン−2−イル、プロパ−2−イン−1−イル、ブタ−2−イン−1−イル、2,2−ジメチル−2−メトキシエチル、メトキシエチル;または場合により置換されているシクロプロピルメチル、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロフラン−2−イルメチル、テトラヒドロフラン−3−イルメチル、オキセタン−3−イル、テトラヒドロピラン−4−イル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル、(4−メチルモルホリン−2−イル)メチル、ピリジン−4−イル、ピリジン−3−イル、1,3,4−チアジアゾール−2−イル、1,3−チアゾール−2−イル、ピペリジン−4−イル、ピロリジン−3−イルまたはアゼチジン−3−イル、好ましくは未置換シクロプロピルメチル、未置換オキセタン−3−イル、未置換(3R)−テトラヒドロフラン−3−イル、未置換(3S)−テトラヒドロフラン−3−イル、[(2R)−4−メチルモルホリン−2−イル]メチル、[(2S)−4−メチルモルホリン−2−イル]メチル、(2R,3R)−3−ヒドロキシブタン−2−イル、(2S,3S)−3−ヒドロキシブタン−2−イル、(2S,3R)−3−ヒドロキシブタン−2−イルまたは(2R,3S)−3−ヒドロキシブタン−2−イルを表し;
R1、AおよびR3が一般式(Ia)で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式(Ia)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
R2が未置換テトラヒドロフラン−3−イルまたは未置換オキセタン−3−イルを表し;
R1、AおよびR3が一般式(I)で定義されるのと同じ意味を有する、
式(I)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
R2が未置換(3R)−テトラヒドロフラン−3−イル、(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルまたは未置換オキセタン−3−イルを表し;
R1、AおよびR3が一般式(I)で定義されるのと同じ意味を有する、
式(I)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
R2が未置換(3R)−テトラヒドロフラン−3−イルを表し;
R1、AおよびR3が一般式(I)で定義されるのと同じ意味を有する、
式(I)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
R2が[(2R)−4−メチルモルホリン−2−イル]メチル、(2R,3R)−3−ヒドロキシブタン−2−イルまたは(2S,3S)−3−ヒドロキシブタン−2−イルを表し;
R1、AおよびR3が一般式(I)で定義されるのと同じ意味を有する、
式(I)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
R2が未置換[(2R)−4−メチルモルホリン−2−イル]メチルを表し;
R1、AおよびR3が一般式(I)で定義されるのと同じ意味を有する、
式(I)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
R2が(2R,3R)−3−ヒドロキシブタン−2−イルまたは(2S,3S)−3−ヒドロキシブタン−2−イルを表し;
R1、AおよびR3が一般式(I)で定義されるのと同じ意味を有する、
式(I)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
R2が未置換テトラヒドロフラン−3−イルまたは未置換オキセタン−3−イルを表し;
R1、AおよびR3が一般式(Ia)で定義されるのと同じ意味を有する、
式(Ia)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
R2が未置換(3R)−テトラヒドロフラン−3−イル、(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルまたは未置換オキセタン−3−イルを表し;
R1、AおよびR3が一般式(Ia)で定義されるのと同じ意味を有する、
式(Ia)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
R2が未置換(3R)−テトラヒドロフラン−3−イルを表し;
R1、AおよびR3が一般式(Ia)で定義されるのと同じ意味を有する、
式(Ia)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
R2が[(2R)−4−メチルモルホリン−2−イル]メチル、(2R,3R)−3−ヒドロキシブタン−2−イルまたは(2S,3S)−3−ヒドロキシブタン−2−イルを表し;
R1、AおよびR3が一般式(Ia)で定義されるのと同じ意味を有する、
式(Ia)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
R2が未置換[(2R)−4−メチルモルホリン−2−イル]メチルを表し;
R1、AおよびR3が一般式(Ia)で定義されるのと同じ意味を有する、
式(Ia)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
R2が(2R,3R)−3−ヒドロキシブタン−2−イルまたは(2S,3S)−3−ヒドロキシブタン−2−イルを表し;
R1、AおよびR3が一般式(Ia)で定義されるのと同じ意味を有する、
式(Ia)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し;
前記6員ヘテロアリールが、場合によりフッ素または塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回、同一にまたは異なって置換されており;
R1がメチルまたはエチルを表し;
R2およびR3が一般式(I)で定義される意味を有する、
一般式(I)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し;
前記6員ヘテロアリールが、場合によりフッ素または塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回、同一にまたは異なって置換されており;
R1がメチルまたはエチルを表し;
R2およびR3が一般式(Ia)で定義される意味を有する、
一般式(Ia)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し;
前記6員ヘテロアリールが、場合によりフッ素または塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回、同一にまたは異なって置換されており;
R3がメチル基を表し;
R1およびR2が一般式(I)で定義される意味を有する、
一般式(I)の化合物、より好ましくは一般式(Ia)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し;
前記6員ヘテロアリールが、場合によりフッ素または塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回、同一にまたは異なって置換されており;
R2が−C2〜C4−アルキル−OR4、−CH2−(C3〜C4−シクロアルキル)、C3〜C4−シクロアルキル、−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)または−C2〜C4−アルキニルを表し;
前記−CH2−(C3〜C4−シクロアルキル)、C3〜C4−シクロアルキルおよび−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)が、任意の炭素原子において、同じであるかまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で場合により置換されているC1〜C4−アルキル、ハロゲン原子、−NRaRbおよび−COOR5からなる群から選択される同じであるかまたは異なる1個または2個の置換基で場合により置換されており;
前記−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)中に存在する場合、任意の環窒素原子が独立にRcで置換されており;
qが0の整数を表し;
Rc、R1およびR3が一般式(I)で定義される意味を有する、
一般式(I)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し;
前記6員ヘテロアリールが、場合によりフッ素または塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回、同一にまたは異なって置換されており;
R2が−C2〜C3−アルキル−OR4、−CH2−(C3〜C4−シクロアルキル)、C3〜C4−シクロアルキル、−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)または−C2〜C4−アルキニルを表し;
前記−CH2−(C3〜C4−シクロアルキル)、C3〜C4−シクロアルキルおよび−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)が、任意の炭素原子において、同じであるかまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で場合により置換されているC1〜C4−アルキル、ハロゲン原子、−NRaRbおよび−COOR5からなる群から選択される同じであるかまたは異なる1個または2個の置換基で場合により置換されており;
前記−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)中に存在する場合、任意の環窒素原子が独立にRcで置換されており;
qが0の整数を表し;
Rc、R1およびR3が一般式(I)で定義される意味を有する、
一般式(I)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し;
前記6員ヘテロアリールが、場合によりフッ素または塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回、同一にまたは異なって置換されており;
R2が−C2〜C4−アルキル−OR4、−CH2−(C3〜C4−シクロアルキル)、C3〜C4−シクロアルキル、−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)または−C2〜C4−アルキニルを表し;
前記−CH2−(C3〜C4−シクロアルキル)、C3〜C4−シクロアルキルおよび−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)が、任意の炭素原子において、同じであるかまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で場合により置換されているC1〜C4−アルキル、ハロゲン原子、−NRaRbおよび−COOR5からなる群から選択される同じであるかまたは異なる1個または2個の置換基で場合により置換されており;
前記−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)中に存在する場合、任意の環窒素原子が独立にRcで置換されており;
qが0の整数を表し;
Rc、R1およびR3が一般式(Ia)で定義される意味を有する、
一般式(Ia)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し;
前記6員ヘテロアリールが、場合によりフッ素または塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回、同一にまたは異なって置換されており;
R2が−C2〜C3−アルキル−OR4、−CH2−(C3〜C4−シクロアルキル)、C3〜C4−シクロアルキル、−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)または−C2〜C4−アルキニルを表し;
前記−CH2−(C3〜C4−シクロアルキル)、C3〜C4−シクロアルキルおよび−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)が、任意の炭素原子において、同じであるかまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で場合により置換されているC1〜C4−アルキル、ハロゲン原子、−NRaRbおよび−COOR5からなる群から選択される同じであるかまたは異なる1個または2個の置換基で場合により置換されており;
前記−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)中に存在する場合、任意の環窒素原子が独立にRcで置換されており;
qが0の整数を表し;
Rc、R1およびR3が一般式(Ia)で定義される意味を有する、
一般式(Ia)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し;
前記6員ヘテロアリールが、場合によりフッ素または塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回、同一にまたは異なって置換されており;
R2が−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)を表し;
−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)が、任意の炭素原子において、同じであるかまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で場合により置換されているC1〜C4−アルキル、ハロゲン原子、−NRaRbおよび−COOR5からなる群から選択される同じであるかまたは異なる1個または2個の置換基で場合により置換されており;
前記−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)中に存在する場合、任意の環窒素原子が独立にRcで置換されており;
前記−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)が好ましくは−(CH2)q−モルホリニルであり;
qが1の整数を表し;
Rc、R1およびR3が一般式(I)で定義される意味を有する、
一般式(I)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し;
前記6員ヘテロアリールが、場合によりフッ素または塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回、同一にまたは異なって置換されており;
R2が−(CH2)q−モルホリニルを表し、環窒素原子がRcで置換されており;
Rcがメチルを表し;
qが1の整数を表し;
R1およびR3が一般式(I)で定義される意味を有する、
一般式(I)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し;
前記6員ヘテロアリールが、場合によりフッ素または塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回、同一にまたは異なって置換されており;
R2が−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)を表し;
−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)が、任意の炭素原子において、同じであるかまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で場合により置換されているC1〜C4−アルキル、ハロゲン原子、−NRaRbおよび−COOR5からなる群から選択される同じであるかまたは異なる1個または2個の置換基で場合により置換されており;
前記−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)中に存在する場合、任意の環窒素原子が独立にRcで置換されており;
前記−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)が好ましくは−(CH2)q−モルホリニルであり;
qが1の整数を表し;
Rc、R1およびR3が一般式(Ia)で定義される意味を有する、
一般式(Ia)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し;
前記6員ヘテロアリールが、場合によりフッ素または塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回、同一にまたは異なって置換されており;
R2が−(CH2)q−モルホリニルを表し、環窒素原子がRcで置換されており;
Rcがメチルを表し;
qが1の整数を表し;
R1およびR3が一般式(Ia)で定義される意味を有する、
一般式(Ia)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し;
前記6員ヘテロアリールが、場合によりフッ素または塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回、同一にまたは異なって置換されており;
R2が−C2〜C4−アルキル−OHを表し;
R1およびR3が一般式(I)で定義される意味を有する、
一般式(I)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し;
前記6員ヘテロアリールが、場合によりフッ素または塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回、同一にまたは異なって置換されており;
R2が−C2〜C4−アルキル−OHを表し;
R1およびR3が一般式(Ia)で定義される意味を有する、
一般式(Ia)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
Aが5員ヘテロアリール、特にチアゾリルまたはチアジアゾリルを表し;
前記5員ヘテロアリールが、場合によりフッ素または塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回、同一にまたは異なって置換されており;
R1がメチルまたはエチルを表し;
R2およびR3が一般式(I)で定義される意味を有する、
一般式(I)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
Aが5員ヘテロアリール、特にチアゾリルまたはチアジアゾリルを表し;
前記5員ヘテロアリールが、場合によりフッ素または塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回、同一にまたは異なって置換されており;
R1がメチルまたはエチルを表し;
R2およびR3が一般式(Ia)で定義される意味を有する、
一般式(Ia)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
Aが5員ヘテロアリール、特にチアゾリルまたはチアジアゾリルを表し;
前記5員ヘテロアリールが、場合によりフッ素または塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回、同一にまたは異なって置換されており;
R3がメチルを表し;
R1およびR2が一般式(I)で定義される意味を有する、
一般式(I)の化合物、より好ましくは一般式(Ia)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
Aが5員ヘテロアリール、特にチアゾリルまたはチアジアゾリルを表し;
前記5員ヘテロアリールが、場合によりフッ素または塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回、同一にまたは異なって置換されており;
R2が−C2〜C3−アルキル−OR4、−CH2−(C3〜C4−シクロアルキル)、C3〜C4−シクロアルキル、−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)または−C2〜C4−アルキニルを表し;
前記−CH2−(C3〜C4−シクロアルキル)、C3〜C4−シクロアルキルおよび−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)が、任意の炭素原子において、同じであるかまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で場合により置換されているC1〜C4−アルキル、ハロゲン原子、−NRaRbおよび−COOR5からなる群から選択される同じであるかまたは異なる1個または2個の置換基で場合により置換されており;
前記−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)中に存在する場合、任意の環窒素原子が独立にRcで置換されており;
qが0の整数を表し;
Rc、R1およびR3が一般式(I)で定義される意味を有する、
一般式(I)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
Aが5員ヘテロアリール、特にチアゾリルまたはチアジアゾリルを表し;
前記5員ヘテロアリールが、場合によりフッ素または塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回、同一にまたは異なって置換されており;
R2が−C2〜C3−アルキル−OR4、−CH2−(C3〜C4−シクロアルキル)、C3〜C4−シクロアルキル、−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)または−C2〜C4−アルキニルを表し;
前記−CH2−(C3〜C4−シクロアルキル)、C3〜C4−シクロアルキルおよび−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)が、任意の炭素原子において、同じであるかまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で場合により置換されているC1〜C4−アルキル、ハロゲン原子、−NRaRbおよび−COOR5からなる群から選択される同じであるかまたは異なる1個または2個の置換基で場合により置換されており;
前記−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)中に存在する場合、任意の環窒素原子が独立にRcで置換されており;
qが0の整数を表し;
Rc、R1およびR3が一般式(Ia)で定義される意味を有する、
一般式(Ia)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
Aが5員ヘテロアリール、特にチアゾリルまたはチアジアゾリルを表し;
前記5員ヘテロアリールが、場合によりフッ素または塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回、同一にまたは異なって置換されており;
R2が−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)を表し;
−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)が、任意の炭素原子において、同じであるかまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で場合により置換されているC1〜C4−アルキル、ハロゲン原子、−NRaRbおよび−COOR5からなる群から選択される同じであるかまたは異なる1個または2個の置換基で場合により置換されており;
前記−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)中に存在する場合、任意の環窒素原子が独立にRcで置換されており;
前記−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)が好ましくは−(CH2)q−モルホリニルであり;
qが1の整数を表し;
Rc、R1およびR3が一般式(I)で定義される意味を有する、
一般式(I)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
Aが5員ヘテロアリール、特にチアゾリルまたはチアジアゾリルを表し;
前記5員ヘテロアリールが、場合によりフッ素または塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回、同一にまたは異なって置換されており;
R2が−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)を表し;
−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)が、任意の炭素原子において、場合により、同じであるかまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で場合により置換されているC1〜C4−アルキル、ハロゲン原子、−NRaRbおよび−COOR5からなる群から選択される同じであるかまたは異なる1個または2個の置換基で場合により置換されており;
前記−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)中に存在する場合、任意の環窒素原子が独立にRcで置換されており;
前記−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)が好ましくは−(CH2)q−モルホリニルであり;
qが1の整数を表し;
Rc、R1およびR3が一般式(Ia)で定義される意味を有する、
一般式(Ia)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
Aが5員ヘテロアリール、特にチアゾリルまたはチアジアゾリルを表し;
前記5員ヘテロアリールが、場合によりフッ素または塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回、同一にまたは異なって置換されており;
R2が−C2〜C4−アルキル−OHを表し;
R1およびR3が一般式(I)で定義される意味を有する、
一般式(I)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
Aが5員ヘテロアリール、特にチアゾリルまたはチアジアゾリルを表し;
前記5員ヘテロアリールが、場合によりフッ素または塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回、同一にまたは異なって置換されており;
R2が−C2〜C4−アルキル−OHを表し;
R1およびR3が一般式(Ia)で定義される意味を有する、
一般式(Ia)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し;
前記6員ヘテロアリールが、場合によりフッ素または塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回、同一にまたは異なって置換されており;
R1がメチルまたはエチルを表し;
R3がメチルを表し;
R2が一般式(I)で定義される意味を有する、
一般式(I)の化合物、より好ましくは一般式(Ia)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し;
前記6員ヘテロアリールが、場合によりフッ素または塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回、同一にまたは異なって置換されており;
R1がクロロを表し;
R3がメチルを表し;
R2が一般式(I)で定義される意味を有する、
一般式(I)の化合物、より好ましくは一般式(Ia)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し;
前記6員ヘテロアリールが、場合によりフッ素または塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回、同一にまたは異なって置換されており;
R3がメチルを表し;
R2が−C2〜C4−アルキル−OR4、−CH2−(C3〜C4−シクロアルキル)、C3〜C4−シクロアルキル、−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)または−C2〜C4−アルキニルを表し;
前記−CH2−(C3〜C4−シクロアルキル)、C3〜C4−シクロアルキルおよび−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)が、任意の炭素原子において、同じであるかまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で場合により置換されているC1〜C4−アルキル、ハロゲン原子、−NRaRbまたは−COOR5から選択される置換基で、1回または2回、同一にまたは異なって場合により置換されており;
前記−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)中に存在する場合、任意の環窒素原子が独立にRcで置換されており;
qが0の整数を表し;
RcおよびR1が一般式(I)で定義される意味を有する、
一般式(I)の化合物、より好ましくは一般式(Ia)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し;
前記6員ヘテロアリールが、場合によりフッ素または塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回、同一にまたは異なって置換されており;
R3がメチルを表し;
R2が−C2〜C3−アルキル−OR4、−CH2−(C3〜C4−シクロアルキル)、C3〜C4−シクロアルキル、−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)または−C2〜C4−アルキニルを表し;
前記−CH2−(C3〜C4−シクロアルキル)、C3〜C4−シクロアルキルおよび−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)が、任意の炭素原子において、同じであるかまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で場合により置換されているC1〜C4−アルキル、ハロゲン原子、−NRaRbまたは−COOR5から選択される置換基で、1回または2回、同一にまたは異なって場合により置換されており;
前記−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)中に存在する場合、任意の環窒素原子が独立にRcで置換されており;
qが0の整数を表し;
RcおよびR1が一般式(I)で定義される意味を有する、
一般式(I)の化合物、より好ましくは一般式(Ia)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し;
前記6員ヘテロアリールが、場合によりフッ素または塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回、同一にまたは異なって置換されており;
R3がメチルを表し;
R2が−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)を表し;
−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)が、任意の炭素原子において、同じであるかまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で場合により置換されているC1〜C4−アルキル、ハロゲン原子、−NRaRbおよび−COOR5からなる群から選択される同じであるかまたは異なる1個または2個の置換基で場合により置換されており;
前記−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)中に存在する場合、任意の環窒素原子が独立にRcで置換されており;
前記−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)が好ましくは−(CH2)q−モルホリニルであり;
qが1の整数を表し;
RcおよびR1が一般式(I)で定義される意味を有する、
一般式(I)の化合物、より好ましくは一般式(Ia)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し;
前記6員ヘテロアリールが、場合によりフッ素または塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回、同一にまたは異なって置換されており;
R3がメチルを表し;
R2が−(CH2)q−モルホリニルを表し、環窒素原子がRcで置換されており;
Rcがメチルを表し;
qが1の整数を表し;
R1が一般式(I)で定義される意味を有する、
一般式(I)の化合物、より好ましくは一般式(Ia)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し;
前記6員ヘテロアリールが、場合によりフッ素または塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回、同一にまたは異なって置換されており;
R3がメチルを表し;
R2がC2〜C4−アルキル−OH、好ましくは3−ヒドロキシブタン−2−イルを表し;
R1が一般式(I)で定義される意味を有する、
一般式(I)の化合物、より好ましくは一般式(Ia)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し;
前記6員ヘテロアリールが、場合によりフッ素または塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回、同一にまたは異なって置換されており;
R1がメチルまたはエチルを表し;
R2が−C2〜C4−アルキル−OR4、−CH2−(C3〜C4−シクロアルキル)、C3〜C4−シクロアルキル、−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)または−C2〜C4−アルキニルを表し;
前記−CH2−(C3〜C4−シクロアルキル)、C3〜C4−シクロアルキルおよび−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)が、任意の炭素原子において、同じであるかまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で場合により置換されているC1〜C4−アルキル、ハロゲン原子、−NRaRbおよび−COOR5からなる群から選択される同じであるかまたは異なる1個または2個の置換基で場合により置換されており;
前記−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)中に存在する場合、任意の環窒素原子が独立にRcで置換されており;
qが0の整数を表し;
RcおよびR3が一般式(I)で定義される意味を有する、
一般式(I)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し;
前記6員ヘテロアリールが、場合によりフッ素または塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回、同一にまたは異なって置換されており;
R1がメチルまたはエチルを表し;
R2が−C2〜C4−アルキル−OR4、−CH2−(C3〜C4−シクロアルキル)、C3〜C4−シクロアルキル、−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)または−C2〜C4−アルキニルを表し;
前記−CH2−(C3〜C4−シクロアルキル)、C3〜C4−シクロアルキルおよび−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)が、任意の炭素原子において、同じであるかまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で場合により置換されているC1〜C4−アルキル、ハロゲン原子、−NRaRbおよび−COOR5からなる群から選択される同じであるかまたは異なる1個または2個の置換基で場合により置換されており;
前記−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)中に存在する場合、任意の環窒素原子が独立にRcで置換されており;
qが0の整数を表し;
RcおよびR3が一般式(Ia)で定義される意味を有する、
一般式(Ia)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し;
前記6員ヘテロアリールが、場合によりフッ素または塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回、同一にまたは異なって置換されており;
R1がメチルまたはエチルを表し;
R2が−C2〜C3−アルキル−OR4、−CH2−(C3〜C4−シクロアルキル)、C3〜C4−シクロアルキル、−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)または−C2〜C4−アルキニルを表し;
前記−CH2−(C3〜C4−シクロアルキル)、C3〜C4−シクロアルキルおよび−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)が、任意の炭素原子において、同じであるかまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で場合により置換されているC1〜C4−アルキル、ハロゲン原子、−NRaRbおよび−COOR5からなる群から選択される同じであるかまたは異なる1個または2個の置換基で場合により置換されており;
前記−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)中に存在する場合、任意の環窒素原子が独立にRcで置換されており;
qが0の整数を表し;
RcおよびR3が一般式(I)で定義される意味を有する、
一般式(I)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し;
前記6員ヘテロアリールが、場合によりフッ素または塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回、同一にまたは異なって置換されており;
R1がメチルまたはエチルを表し;
R2が−C2〜C3−アルキル−OR4、−CH2−(C3〜C4−シクロアルキル)、C3〜C4−シクロアルキル、−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)または−C2〜C4−アルキニルを表し;
前記−CH2−(C3〜C4−シクロアルキル)、C3〜C4−シクロアルキルおよび−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)が、任意の炭素原子において、同じであるかまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で場合により置換されているC1〜C4−アルキル、ハロゲン原子、−NRaRbおよび−COOR5からなる群から選択される同じであるかまたは異なる1個または2個の置換基で場合により置換されており;
前記−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)中に存在する場合、任意の環窒素原子が独立にRcで置換されており;
qが0の整数を表し;
RcおよびR3が一般式(Ia)で定義される意味を有する、
一般式(Ia)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し;
前記6員ヘテロアリールが、場合によりフッ素または塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回、同一にまたは異なって置換されており;
R1がメチルまたはエチルを表し;
R2が−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)を表し;
−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)が、任意の炭素原子において、同じであるかまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で場合により置換されているC1〜C4−アルキル、ハロゲン原子、−NRaRbおよび−COOR5からなる群から選択される同じであるかまたは異なる1個または2個の置換基で場合により置換されており;
前記−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)中に存在する場合、任意の環窒素原子が独立にRcで置換されており;
前記−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)が好ましくは−(CH2)q−モルホリニルであり;
qが1の整数を表し;
RcおよびR3が一般式(I)で定義される意味を有する、
一般式(I)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し;
前記6員ヘテロアリールが、場合によりフッ素または塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回、同一にまたは異なって置換されており;
R1がメチルまたはエチルを表し;
R2が−(CH2)q−モルホリニルを表し、環窒素原子がRcで置換されており;
Rcがメチルを表し;
qが1の整数を表し;
R3が一般式(I)で定義される意味を有する、
一般式(I)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し;
前記6員ヘテロアリールが、場合によりフッ素または塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回、同一にまたは異なって置換されており;
R1がメチルまたはエチルを表し;
R2が−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)を表し;
−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)が、任意の炭素原子において、同じであるかまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で場合により置換されているC1〜C4−アルキル、ハロゲン原子、−NRaRbおよび−COOR5からなる群から選択される同じであるかまたは異なる1個または2個の置換基で場合により置換されており;
前記−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)中に存在する場合、任意の環窒素原子が独立にRcで置換されており;
前記−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)が好ましくは−(CH2)q−モルホリニルであり;
qが1の整数を表し;
RcおよびR3が一般式(Ia)で定義される意味を有する、
一般式(Ia)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し;
前記6員ヘテロアリールが、場合によりフッ素または塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回、同一にまたは異なって置換されており;
R1がメチルまたはエチルを表し;
R2が−(CH2)q−モルホリニルを表し、環窒素原子がRcで置換されており;
Rcがメチルを表し;
qが1の整数を表し;
R3が一般式(Ia)で定義される意味を有する、
一般式(Ia)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し;
前記6員ヘテロアリールが、場合によりフッ素または塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回、同一にまたは異なって置換されており;
R1がクロロを表し;
R2がC2〜C4−アルキル−OH、好ましくは3−ヒドロキシブタン−2−イルを表し;
R3が一般式(I)で定義される意味を有する、
一般式(I)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し;
前記6員ヘテロアリールが、場合によりフッ素または塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回、同一にまたは異なって置換されており;
R1がクロロを表し;
R2がC2〜C4−アルキル−OH、好ましくは3−ヒドロキシブタン−2−イルを表し;
R3が一般式(Ia)で定義される意味を有する、
一般式(Ia)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
Aが5員ヘテロアリール、特にチアゾリルまたはチアジアゾリルを表し;
前記5員ヘテロアリールが、フッ素または塩素原子、1〜5個のフッ素原子で場合により置換されているC1〜C2−アルキル、または1〜5個のフッ素原子で場合により置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される同じであるかまたは異なる1個または2個の置換基で場合により置換されており;
R1がメチルまたはエチルを表し;
R3がメチルを表し;
R2が一般式(I)で定義される意味を有する、
一般式(I)の化合物、より好ましくは一般式(Ia)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
Aが5員ヘテロアリール、特にチアゾリルまたはチアジアゾリルを表し;
前記5員ヘテロアリールが、フッ素または塩素原子、1〜5個のフッ素原子で場合により置換されているC1〜C2−アルキル、または1〜5個のフッ素原子で場合により置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される同じであるかまたは異なる1個または2個の置換基で場合により置換されており;
R1がクロロを表し;
R3がメチルを表し;
R2が一般式(I)で定義される意味を有する、
一般式(I)の化合物、より好ましくは一般式(Ia)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
Aが5員ヘテロアリール、特にチアゾリルまたはチアジアゾリルを表し;
前記5員ヘテロアリールが、フッ素または塩素原子、1〜5個のフッ素原子で場合により置換されているC1〜C2−アルキル、または1〜5個のフッ素原子で場合により置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される同じであるかまたは異なる1個または2個の置換基で場合により置換されており;
R2が−C2〜C3−アルキル−OR4、−CH2−(C3〜C4−シクロアルキル)、C3〜C4−シクロアルキル、−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)または−C2〜C4−アルキニルを表し;
前記−CH2−(C3〜C4−シクロアルキル)、C3〜C4−シクロアルキルおよび−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)が、任意の炭素原子において、同じであるかまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で場合により置換されているC1〜C4−アルキル、ハロゲン原子、−NRaRbおよび−COOR5からなる群から選択される同じであるかまたは異なる1個または2個の置換基で場合により置換されており;
前記−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)中に存在する場合、任意の環窒素原子が独立にRcで置換されており;
R3がメチルを表し;
qが0の整数を表し;
RcおよびR1が一般式(I)で定義される意味を有する、
一般式(I)の化合物、より好ましくは一般式(Ia)の化合物またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
Aが5員ヘテロアリール、特にチアゾリルまたはチアジアゾリルを表し;
前記5員ヘテロアリールが、フッ素または塩素原子、1〜5個のフッ素原子で場合により置換されているC1〜C2−アルキル、または1〜5個のフッ素原子で場合により置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される同じであるかまたは異なる1個または2個の置換基で場合により置換されており;
R2が−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)を表し;
−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)が、任意の炭素原子において、同じであるかまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で場合により置換されているC1〜C4−アルキル、ハロゲン原子、−NRaRbおよび−COOR5からなる群から選択される同じであるかまたは異なる1個または2個の置換基で場合により置換されており;
前記−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)中に存在する場合、任意の環窒素原子が独立にRcで置換されており;
前記−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)が好ましくは−(CH2)q−モルホリニルであり;
R3がメチルを表し;
qが1の整数を表し;
RcおよびR1が一般式(I)で定義される意味を有する、
一般式(I)の化合物、より好ましくは一般式(Ia)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
Aが5員ヘテロアリール、特にチアゾリルまたはチアジアゾリルを表し;
前記5員ヘテロアリールが、フッ素または塩素原子、1〜5個のフッ素原子で場合により置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される同じであるかまたは異なる1個または2個の置換基で場合により置換されており;
R1がメチルまたはエチルを表し;
R2が−C2〜C3−アルキル−OR4、−CH2−(C3〜C4−シクロアルキル)、C3〜C4−シクロアルキル、−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)または−C2〜C4−アルキニルを表し;
前記−CH2−(C3〜C4−シクロアルキル)、C3〜C4−シクロアルキルおよび−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)が、任意の炭素原子において、同じであるかまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で場合により置換されているC1〜C4−アルキル、ハロゲン原子、−NRaRbまたは−COOR5から選択される置換基で、1回または2回、同一にまたは異なって、場合により置換されており;
前記−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)の任意の環窒素原子が独立にRcで置換されており;
qが0の整数を表し;
RcおよびR3が一般式(I)で定義される意味を有する、
一般式(I)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
Aが5員ヘテロアリール、特にチアゾリルまたはチアジアゾリルを表し;
前記5員ヘテロアリールが、フッ素または塩素原子、1〜5個のフッ素原子で場合により置換されているC1〜C2−アルキル、または1〜5個のフッ素原子で場合により置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される同じであるかまたは異なる1個または2個の置換基で場合により置換されており;
R1がメチルまたはエチルを表し;
R2が−C2〜C3−アルキル−OR4、−CH2−(C3〜C4−シクロアルキル)、C3〜C4−シクロアルキル、−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)または−C2〜C4−アルキニルを表し;
前記−CH2−(C3〜C4−シクロアルキル)、C3〜C4−シクロアルキルおよび−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)が、任意の炭素原子において、同じであるかまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で場合により置換されているC1〜C4−アルキル、ハロゲン原子、−NRaRbまたは−COOR5から選択される置換基で、1回または2回、同一にまたは異なって、場合により置換されており;
前記−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)の任意の環窒素原子が独立にRcで置換されており;
qが0の整数を表し;
RcおよびR3が一般式(Ia)で定義される意味を有する、
一般式(Ia)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
Aが5員ヘテロアリール、特にチアゾリルまたはチアジアゾリルを表し;
前記5員ヘテロアリールが、フッ素または塩素原子、1〜5個のフッ素原子で場合により置換されているC1〜C2−アルキル、または1〜5個のフッ素原子で場合により置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される同じであるかまたは異なる1個または2個の置換基で場合により置換されており;
R1がメチルまたはエチルを表し;
R2が−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)を表し;
−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)が、任意の炭素原子において、同じであるかまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で場合により置換されているC1〜C4−アルキル、ハロゲン原子、−NRaRbおよび−COOR5からなる群から選択される同じであるかまたは異なる1個または2個の置換基で場合により置換されており;
前記−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)中に存在する場合、任意の環窒素原子が独立にRcで置換されており;
−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)が好ましくは−(CH2)q−モルホリニルであり;
qが1の整数を表し;
RcおよびR3が一般式(I)で定義される意味を有する、
一般式(I)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
Aが5員ヘテロアリール、特にチアゾリルまたはチアジアゾリルを表し;
前記5員ヘテロアリールが、フッ素または塩素原子、1〜5個のフッ素原子で場合により置換されているC1〜C2−アルキル、または1〜5個のフッ素原子で場合により置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される同じであるかまたは異なる1個または2個の置換基で場合により置換されており;
R1がメチルまたはエチルを表し;
R2が−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)を表し;
−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)が、任意の炭素原子において、同じであるかまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で場合により置換されているC1〜C4−アルキル、ハロゲン原子、−NRaRbおよび−COOR5からなる群から選択される同じであるかまたは異なる1個または2個の置換基で場合により置換されており;
前記−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)中に存在する場合、任意の環窒素原子が独立にRcで置換されており;
−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)が好ましくは−(CH2)q−モルホリニルであり;
qが1の整数を表し;
RcおよびR3が一般式(Ia)で定義される意味を有する、
一般式(Ia)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し;
前記6員ヘテロアリールが、フッ素または塩素原子、1〜5個のフッ素原子で場合により置換されているC1〜C2−アルキル、または1〜5個のフッ素原子で場合により置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される同じであるかまたは異なる1個または2個の置換基で場合により置換されており;
R1がメチルまたはエチルを表し;
R2が−C2〜C3−アルキル−OR4、−CH2−(C3〜C4−シクロアルキル)、C3〜C4−シクロアルキル、−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)または−C2〜C4−アルキニルを表し;
前記−CH2−(C3〜C4−シクロアルキル)、C3〜C4−シクロアルキルおよび−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)が、任意の炭素原子において、同じであるかまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で場合により置換されているC1〜C4−アルキル、ハロゲン原子、−NRaRbおよび−COOR5からなる群から選択される同じであるかまたは異なる1個または2個の置換基で場合により置換されており;
前記−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)中に存在する場合、任意の環窒素原子が独立にRcで置換されており;
R3がメチルを表し;
qが0の整数を表し;
Rcが一般式(I)で定義される意味を有する、
一般式(I)の化合物、より好ましくは一般式(Ia)の化合物またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し;
前記6員ヘテロアリールが、フッ素または塩素原子、1〜5個のフッ素原子で場合により置換されているC1〜C2−アルキル、または1〜5個のフッ素原子で場合により置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される同じであるかまたは異なる1個または2個の置換基で場合により置換されており;
R1がメチルまたはエチルを表し;
R2が−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)を表し;
−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)が、任意の炭素原子において、同じであるかまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で場合により置換されているC1〜C4−アルキル、ハロゲン原子、−NRaRbおよび−COOR5からなる群から選択される同じであるかまたは異なる1個または2個の置換基で場合により置換されており;
前記−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)中に存在する場合、任意の環窒素原子が独立にRcで置換されており;
−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)が好ましくは−(CH2)q−モルホリニルであり;
R3がメチルを表し;
qが1の整数を表し;
Rcが一般式(I)で定義される意味を有する、
一般式(I)の化合物、より好ましくは一般式(Ia)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し;
前記6員ヘテロアリールが、フッ素または塩素原子、1〜5個のフッ素原子で場合により置換されているC1〜C2−アルキル、または1〜5個のフッ素原子で場合により置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される同じであるかまたは異なる1個または2個の置換基で場合により置換されており;
R1がメチルまたはエチルを表し;
R2が−(CH2)q−モルホリニルを表し、環窒素原子がRcで置換されており;
Rcがメチルを表し;
R3がメチルを表し;
qが1の整数を表す、
一般式(I)の化合物、より好ましくは一般式(Ia)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し;
前記6員ヘテロアリールが、フッ素または塩素原子、1〜5個のフッ素原子で場合により置換されているC1〜C2−アルキル、または1〜5個のフッ素原子で場合により置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される同じであるかまたは異なる1個または2個の置換基で場合により置換されており;
R1がクロロを表し;
R2が−C2〜C4−アルキル−OH、好ましくは3−ヒドロキシブタン−2−イルを表し;
R3がメチルを表す、
一般式(I)の化合物、より好ましくは一般式(Ia)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
Aが5員ヘテロアリール、特にチアゾリルまたはチアジアゾリルを表し;
前記5員ヘテロアリールが、フッ素または塩素原子、1〜5個のフッ素原子で場合により置換されているC1〜C2−アルキル、または1〜5個のフッ素原子で場合により置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される同じであるかまたは異なる1個または2個の置換基で場合により置換されており;
R1がメチルまたはエチルを表し;
R2が−C2〜C3−アルキル−OR4、−CH2−(C3〜C4−シクロアルキル)、C3〜C4−シクロアルキル、−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)または−C2〜C4−アルキニルを表し;
前記−CH2−(C3〜C4−シクロアルキル)、C3〜C4−シクロアルキルおよび−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)が、任意の炭素原子において、同じであるかまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で場合により置換されているC1〜C4−アルキル、ハロゲン原子、−NRaRbおよび−COOR5からなる群から選択される同じであるかまたは異なる1個または複数の置換基で場合により置換されており;
前記−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)中に存在する場合、任意の環窒素原子が独立にRcで置換されており;
R3がメチルを表し;
qが0の整数を表し;
Rcが式(I)で定義される意味を有する、
一般式(I)の化合物、より好ましくは一般式(Ia)の化合物またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
Aが5員ヘテロアリール、特にチアゾリルまたはチアジアゾリルを表し;
前記5員ヘテロアリールが、フッ素または塩素原子、1〜5個のフッ素原子で場合により置換されているC1〜C2−アルキル、または1〜5個のフッ素原子で場合により置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される同じであるかまたは異なる1個または2個の置換基で場合により置換されており;
R1がメチルまたはエチルを表し;
R2が−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)を表し;
−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)が、任意の炭素原子において、同じであるかまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で場合により置換されているC1〜C4−アルキル、ハロゲン原子、−NRaRbおよび−COOR5からなる群から選択される同じであるかまたは異なる1個または2個の置換基で場合により置換されており;
前記−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)中に存在する場合、任意の環窒素原子が独立にRcで置換されており;
−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)が好ましくは−(CH2)q−モルホリニルであり;
R3がメチルを表し;
qが1の整数を表し;
Rcが式(I)で定義される意味を有する、
一般式(I)の化合物、より好ましくは一般式(Ia)の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
1) 3−(シクロプロピルメトキシ)−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
2) 3−(シクロプロピルメトキシ)−N−[(6−メチルピリダジン−3−イル)メチル]−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)ベンズアミド
3) 3−(シクロプロピルメトキシ)−N−[(5−メチルピラジン−2−イル)メチル]−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)ベンズアミド
4) 3−(シクロプロピルメトキシ)−N−[(1R)−1−(5−メチルピラジン−2−イル)エチル]−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)ベンズアミド
5) N−[1−(3−クロロ−5−フルオロピリジン−2−イル)エチル]−3−(シクロプロピルメトキシ)−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)ベンズアミド
6) N−[1−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)エチル]−3−(シクロプロピルメトキシ)−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)ベンズアミド
7) 3−(シクロプロピルメトキシ)−N−[(1R)−1−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)エチル]−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)ベンズアミド
8) 3−(シクロプロピルメトキシ)−N−[(1R)−1−(6−メチルピリダジン−3−イル)エチル]−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)ベンズアミド
9) 3−(シクロプロピルメトキシ)−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−3−イル]エチル}ベンズアミド
10) 3−(シクロプロピルメトキシ)−N−[(1R)−1−(2−メチルピリミジン−5−イル)エチル]−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)ベンズアミド
11) 3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−エチル]ベンズアミド
12) N−[(5−メチルピラジン−2−イル)メチル]−3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]ベンズアミド
13) N−[1−(3−クロロ−5−フルオロピリジン−2−イル)エチル]−3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]ベンズアミド
14) N−[1−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)エチル]−3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]ベンズアミド
15) N−[(1R)−1−(5−クロロピリジン−2−イル)エチル]−3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]ベンズアミド
16) N−[(1R)−1−(5−メチルピラジン−2−イル)エチル]−3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]ベンズアミド
17) N−[(6−メチルピリダジン−3−イル)メチル]−3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]ベンズアミド
18) N−[(1R)−1−(6−メチルピリダジン−3−イル)エチル]−3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]ベンズアミド
19) 3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]−N−{(1R)−1−[6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−3−イル]エチル}ベンズアミド
20) N−[(1R)−1−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)エチル]−3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]ベンズアミド
21) 3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]−N−{[6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−3−イル]メチル}ベンズアミド
22) 3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]プロピル}ベンズアミド
23) N−[(1R)−1−(2−メチルピリミジン−5−イル)エチル]−3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]ベンズアミド
24) N−[(1R)−1−(6−メチルピリジン−3−イル)エチル]−3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]ベンズアミド
25) N−[(1R)−1−(6−メチルピリダジン−3−イル)エチル]−3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]ベンズアミド
26) 3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
27) N−[(1R)−1−(5−クロロピリジン−2−イル)エチル]−3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]ベンズアミド
28) N−[(1R)−1−(5−メチルピリジン−2−イル)エチル]−3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]ベンズアミド
29) N−[(1R)−1−(5−メチルピラジン−2−イル)エチル]−3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]ベンズアミド
30) N−[(1R)−1−(6−メチルピリジン−3−イル)エチル]−3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]ベンズアミド
31) N−[(6−メチルピリダジン−3−イル)メチル]−3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−(プロパ−2−イン−1−イルオキシ)ベンズアミド
32) N−[(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)メチル]−3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−(プロパ−2−イン−1−イルオキシ)ベンズアミド
33) N−[(1R)−1−(6−メチルピリジン−3−イル)エチル]−3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−(プロパ−2−イン−1−イルオキシ)ベンズアミド
34) N−[(1R)−1−(5−メチルピラジン−2−イル)エチル]−3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−(プロパ−2−イン−1−イルオキシ)ベンズアミド
35) N−[(5−メチルピラジン−2−イル)メチル]−3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−(プロパ−2−イン−1−イルオキシ)ベンズアミド
36) 3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−(プロパ−2−イン−1−イルオキシ)−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
37) N−[(1R)−1−(6−メチルピリダジン−3−イル)エチル]−3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−(プロパ−2−イン−1−イルオキシ)ベンズアミド
38) 3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−(プロパ−2−イン−1−イルオキシ)−N−{(1R)−1−[6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−3−イル]エチル}ベンズアミド
39) N−[(1R)−1−(2−メチルピリミジン−5−イル)エチル]−3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−(プロパ−2−イン−1−イルオキシ)ベンズアミド
40) 3−(ブタ−2−イン−1−イルオキシ)−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
41) 3−(ブタ−2−イン−1−イルオキシ)−N−[(1R)−1−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)エチル]−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)ベンズアミド
42) N−[(1R)−1−(5−メチルピラジン−2−イル)エチル]−3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−(オキセタン−3−イルオキシ)ベンズアミド
43) N−[(1R)−1−(2−メチルピリミジン−5−イル)エチル]−3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−(オキセタン−3−イルオキシ)ベンズアミド
44) N−[1−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)エチル]−3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−(オキセタン−3−イルオキシ)ベンズアミド
45) N−[(6−メチルピリダジン−3−イル)メチル]−3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−(オキセタン−3−イルオキシ)ベンズアミド
46) N−[(1R)−1−(5−クロロピリジン−2−イル)エチル]−3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−(オキセタン−3−イルオキシ)ベンズアミド
47) N−[(1R)−1−(6−メチルピリダジン−3−イル)エチル]−3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−(オキセタン−3−イルオキシ)ベンズアミド
48) 3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−(オキセタン−3−イルオキシ)−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
49) N−[1−(3−クロロ−5−フルオロピリジン−2−イル)エチル]−3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−(オキセタン−3−イルオキシ)ベンズアミド
50) N−[(1R)−1−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)エチル]−3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−(オキセタン−3−イルオキシ)ベンズアミド
51) N−[(1R)−1−(6−メチルピリジン−3−イル)エチル]−3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−(オキセタン−3−イルオキシ)ベンズアミド
52) 3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−(オキセタン−3−イルオキシ)−N−{[6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−3−イル]メチル}ベンズアミド
53) 3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−(オキセタン−3−イルオキシ)−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]プロピル}ベンズアミド
54) N−[(6−メチルピリダジン−3−イル)メチル]−3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−[(2S)−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ]ベンズアミド
55) N−[(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)メチル]−3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−[(2S)−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ]ベンズアミド
56) N−[(5−メチルピラジン−2−イル)メチル]−3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−[(2S)−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ]ベンズアミド
57) N−[(1R)−1−(5−メチルピラジン−2−イル)エチル]−3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−[(2S)−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ]ベンズアミド
58) 3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−[(2S)−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ]−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
59) N−[(1R)−1−(6−メチルピリダジン−3−イル)エチル]−3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−[(2S)−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ]ベンズアミド
60) 3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−[(2S)−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ]−N−{(1R)−1−[6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−3−イル]エチル}ベンズアミド
61) N−[(1R)−1−(6−メチルピリダジン−3−イル)エチル]−3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−[(2R)−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ]ベンズアミド
62) N−[(6−メチルピリダジン−3−イル)メチル]−3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−[(2R)−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ]ベンズアミド
63) 3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−[(2R)−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ]−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
64) N−[(1R)−1−(5−メチルピラジン−2−イル)エチル]−3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−[(2R)−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ]ベンズアミド
65) N−[1−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)エチル]−3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ]ベンズアミド
66) N−[(6−メチルピリダジン−3−イル)メチル]−3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ]ベンズアミド
67) N−[(5−メチルピラジン−2−イル)メチル]−3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ]ベンズアミド
68) N−[(1R)−1−(5−メチルピラジン−2−イル)エチル]−3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ]ベンズアミド
69) N−[1−(3−クロロ−5−フルオロピリジン−2−イル)エチル]−3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ]ベンズアミド
70) 3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ]−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
71) N−[(1R)−1−(6−メチルピリダジン−3−イル)エチル]−3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ]ベンズアミド
72) 3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ]−N−{(1R)−1−[6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−3−イル]エチル}ベンズアミド
73) 3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ]−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
74) N−[(1R)−1−(5−メチルピラジン−2−イル)エチル]−3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ]ベンズアミド
75) N−[(6−メチルピリダジン−3−イル)メチル]−3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ]ベンズアミド
76) N−[(5−メチルピラジン−2−イル)メチル]−3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ]ベンズアミド
77) N−[(1R)−1−(6−メチルピリダジン−3−イル)エチル]−3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ]ベンズアミド
78) N−[1−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)エチル]−3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ]ベンズアミド
79) 3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ]−N−{(1R)−1−[6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−3−イル]エチル}ベンズアミド
80) N−[1−(3−クロロ−5−フルオロピリジン−2−イル)エチル]−3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンズアミド
81) N−[1−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)エチル]−3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンズアミド
82) N−[(6−メチルピリダジン−3−イル)メチル]−3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンズアミド
83) N−[(5−メチルピラジン−2−イル)メチル]−3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンズアミド
84) N−[(1R)−1−(5−メチルピラジン−2−イル)エチル]−3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンズアミド
85) 3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
86) N−[(1R)−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)エチル]−3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンズアミド
87) N−[(1R)−1−(6−メチルピリダジン−3−イル)エチル]−3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンズアミド
88) N−[(6−メトキシピリダジン−3−イル)メチル]−3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンズアミド
89) 3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)−N−{(1R)−1−[6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−3−イル]エチル}ベンズアミド
90) 3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]プロピル}ベンズアミド
91) N−[(1R)−1−(6−メチルピリジン−3−イル)エチル]−3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンズアミド
92) N−[(1R)−1−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)エチル]−3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンズアミド
93) N−[(6−メチルピリダジン−3−イル)メチル]−3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメトキシ)ベンズアミド
94) N−[(1R)−1−(5−メチルピラジン−2−イル)エチル]−3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメトキシ)ベンズアミド
95) N−[1−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)エチル]−3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメトキシ)ベンズアミド
96) N−[1−(3−クロロ−5−フルオロピリジン−2−イル)エチル]−3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメトキシ)ベンズアミド
97) N−[(5−メチルピラジン−2−イル)メチル]−3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメトキシ)ベンズアミド
98) 3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメトキシ)−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
99) N−[(1R)−1−(6−メチルピリダジン−3−イル)エチル]−3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメトキシ)ベンズアミド
100) N−[(1R)−1−(6−メチルピリダジン−3−イル)エチル]−3−[(2−メチルピリジン−4−イル)オキシ]−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)ベンズアミド
101) N−[(6−メチルピリダジン−3−イル)メチル]−3−[(2−メチルピリジン−4−イル)オキシ]−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)ベンズアミド
102) N−[(1R)−1−(5−メチルピラジン−2−イル)エチル]−3−[(2−メチルピリジン−4−イル)オキシ]−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)ベンズアミド
103) 3−[(2−メチルピリジン−4−イル)オキシ]−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
104) N−[(5−メチルピラジン−2−イル)メチル]−3−[(2−メチルピリジン−4−イル)オキシ]−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)ベンズアミド
105) 3−[(2−メチルピリジン−4−イル)オキシ]−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−3−イル]エチル}ベンズアミド
106) 3−[(2−メチルピリジン−4−イル)オキシ]−N−[(1R)−1−(2−メチルピリミジン−5−イル)エチル]−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)ベンズアミド
107) N−[(1R)−1−(6−メチルピリジン−3−イル)エチル]−3−[(2−メチルピリジン−4−イル)オキシ]−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)ベンズアミド
108) 3−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
109) N−[(1R)−1−(5−メチルピラジン−2−イル)エチル]−3−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)オキシ]−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)ベンズアミド
110) N−[(1R)−1−(6−メチルピリダジン−3−イル)エチル]−3−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)オキシ]−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)ベンズアミド
111) 3−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)オキシ]−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
112) N−[(1R)−1−(5−メチルピラジン−2−イル)エチル]−3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−(1,3−チアゾール−2−イルオキシ)ベンズアミド
113) N−[(1R)−1−(6−メチルピリダジン−3−イル)エチル]−3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−(1,3−チアゾール−2−イルオキシ)ベンズアミド
114) N−[(1R)−1−(6−メチルピリジン−3−イル)エチル]−3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−(1,3−チアゾール−2−イルオキシ)ベンズアミド
115) N−[(1R)−1−(5−クロロピリジン−2−イル)エチル]−3−(5−クロロ−1,3−チアゾール−2−イル)−5−(2−メトキシ−2−メチルプロポキシ)ベンズアミド
116) 3−(5−クロロ−1,3−チアゾール−2−イル)−5−(2−メトキシ−2−メチルプロポキシ)−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
117) 3−(5−クロロ−1,3−チアゾール−2−イル)−5−(2−メトキシ−2−メチルプロポキシ)−N−[(1R)−1−(5−メチルピラジン−2−イル)エチル]ベンズアミド
118) N−[(6−メチルピリダジン−3−イル)メチル]−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメトキシ)−5−[5−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]ベンズアミド
119) 3−(5−シクロブチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−[(6−メチルピリダジン−3−イル)メチル]−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメトキシ)ベンズアミド
120) 3−(5−シクロブチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメトキシ)−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
121) 3−(5−シクロブチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−[(1R)−1−(5−メチルピラジン−2−イル)エチル]−5−[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ]ベンズアミド
122) 3−(5−シクロブチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−[(6−メチルピリダジン−3−イル)メチル]−5−[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ]ベンズアミド
123) 3−(5−シクロブチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ]−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
124) 3−(5−シクロブチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−[(1R)−1−(2−メチルピリミジン−5−イル)エチル]−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメトキシ)ベンズアミド
125) 3−(5−エチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−[(1R)−1−(2−メチルピリミジン−5−イル)エチル]−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメトキシ)ベンズアミド
126) N−[(1R)−1−(2−メチルピリミジン−5−イル)エチル]−3−[5−(プロパン−2−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメトキシ)ベンズアミド
127) 3−(5−シクロブチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−[(1R)−1−(6−メチルピリダジン−3−イル)エチル]−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンズアミド
128) 3−(5−エチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−[(1R)−1−(6−メチルピリダジン−3−イル)エチル]−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンズアミド
129) 3−(5−エチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
130) N−[(1R)−1−(2−メチルピリミジン−5−イル)エチル]−3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]ベンズアミド
131) N−[(1R)−1−(5−メチルピラジン−2−イル)エチル]−3−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)ベンズアミド
132) N−[1−(3−クロロ−5−フルオロピリジン−2−イル)エチル]−3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]ベンズアミド
133) N−[(6−メチルピリダジン−3−イル)メチル]−3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]ベンズアミド
134) N−[1−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)エチル]−3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]ベンズアミド
135) 3−(5−シクロブチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−[(1R)−1−(6−メチルピリダジン−3−イル)エチル]−5−[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]ベンズアミド
136) 3−(2−メトキシエトキシ)−N−[(1R)−1−(2−メチルピリミジン−5−イル)エチル]−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)ベンズアミド
137) tert−ブチル4−[3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−({(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}カルバモイル)フェノキシ]ピペリジン−1−カルボキシレート
138) 3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−(ピペリジン−4−イルオキシ)−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
139) 3−[(1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ]−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
140) 3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−{[1−(プロパン−2−イル)ピペリジン−4−イル]オキシ}−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
141) 3−{[(3R)−1−メチルピロリジン−3−イル]オキシ}−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
142) 3−{[(3S)−1−メチルピロリジン−3−イル]オキシ}−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
143) 3−[(1−メチルアゼチジン−3−イル)オキシ]−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
144) 3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−(プロパ−2−イン−1−イルオキシ)−N−{(1S)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
145) 3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)−N−{(1S)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
146) tert−ブチル6−[3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−({(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}カルバモイル)フェノキシ]−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボキシレート
147) 3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]−N−{(1R)−1−[5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル]エチル}ベンズアミド
148) 3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−(オキセタン−3−イルオキシ)−N−{(1R)−1−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]エチル}ベンズアミド
149) 3−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−4−イルオキシ)−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
150) 3−[(1−アセチルピペリジン−4−イル)オキシ]−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
151) N−{(1R)−1−[2−(ジフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}−3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]ベンズアミド
152) N−{(1R)−1−[2−(ジフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}−3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−(オキセタン−3−イルオキシ)ベンズアミド
153) N−{(1R)−1−[2−(ジフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}−3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]ベンズアミド
154) N−{(1R)−1−[2−(ジフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}−3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンズアミド
155) 3−{[(3S)−1−メチルピペリジン−3−イル]オキシ}−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
156) 3−[(3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ]−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
157) 3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]−N−{(1R)−1−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]エチル}ベンズアミド
158) 3−{[(3R)−1−メチルピペリジン−3−イル]オキシ}−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
159) 3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−[2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)エトキシ]−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
160) 3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−[2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)エトキシ]−N−{(1R)−1−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]エチル}ベンズアミド
161) 3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−(オキセタン−3−イルオキシ)−N−{(1R)−1−[6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−3−イル]エチル}ベンズアミド
162) トランス異性体1;3−{[3−ヒドロキシブタン−2−イル]オキシ}−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
163) トランス異性体2;3−{[3−ヒドロキシブタン−2−イル]オキシ}−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
164) N−{(1R)−1−[6−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル]エチル}−3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−(オキセタン−3−イルオキシ)ベンズアミド
165) 3−{[トランス−3−(ジメチルアミノ)シクロブチル]オキシ}−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
166) 3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]−N−{[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]メチル}ベンズアミド
167) 3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−(オキセタン−3−イルオキシ)−N−{[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]メチル}ベンズアミド
168) 3−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イルオキシ]−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
169) 3−(5−エチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−(オキセタン−3−イルオキシ)−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
170) 3−[(6−メチルピリダジン−3−イル)オキシ]−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
171) N−{(1R)−1−[6−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル]エチル}−3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]ベンズアミド
172) 3−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イルオキシ]−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]エチル}ベンズアミド
173) 3−[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イルオキシ]−5−(5−エチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
174) 3−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イルオキシ]−5−(5−エチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
175) 3−[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イルオキシ]−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]エチル}ベンズアミド
176) 3−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)オキシ]−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]エチル}ベンズアミド
177) 3−[(2R)−1,4−ジオキサン−2−イルメトキシ]−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]エチル}ベンズアミド
178) 3−[(2R)−1,4−ジオキサン−2−イルメトキシ]−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
179) 3−[(2R)−1,4−ジオキサン−2−イルメトキシ]−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−3−イル]エチル}ベンズアミド
180) 3−[(2S)−1,4−ジオキサン−2−イルメトキシ]−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]エチル}ベンズアミド
181) 3−[(2S)−1,4−ジオキサン−2−イルメトキシ]−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
182) 3−[(2S)−1,4−ジオキサン−2−イルメトキシ]−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−3−イル]エチル}ベンズアミド
183) トランス異性体1;3−{[3−ヒドロキシブタン−2−イル]オキシ}−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−3−イル]エチル}ベンズアミド
184) トランス異性体1;3−(5−クロロ−1,3−チアゾール−2−イル)−5−{[3−ヒドロキシブタン−2−イル]オキシ}−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
185) シス異性体1;3−(5−クロロ−1,3−チアゾール−2−イル)−5−{[3−ヒドロキシブタン−2−イル]オキシ}−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
186) トランス異性体1;3−(5−クロロ−1,3−チアゾール−2−イル)−5−{[3−ヒドロキシブタン−2−イル]オキシ}−N−{(1R)−1−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]エチル}ベンズアミド
187) シス異性体2;3−(5−クロロ−1,3−チアゾール−2−イル)−5−{[3−ヒドロキシブタン−2−イル]オキシ}−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
188) トランス異性体2;3−(5−クロロ−1,3−チアゾール−2−イル)−5−{[3−ヒドロキシブタン−2−イル]オキシ}−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
189) トランス異性体2;3−(5−クロロ−1,3−チアゾール−2−イル)−5−{[3−ヒドロキシブタン−2−イル]オキシ}−N−{(1R)−1−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]エチル}ベンズアミド
190) ジアステレオ異性体の混合物としてのtert−ブチル(3R)−3−[3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−({(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}カルバモイル)フェノキシ]ピペリジン−1−カルボキシレート
191) 3−(ブタ−2−イン−1−イルオキシ)−N−[(1R)−1−(6−メチルピリダジン−3−イル)エチル]−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)ベンズアミド
192) 3−[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イルオキシ]−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
193) エナンチオマー1;3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−(オキセタン−3−イルオキシ)−N−{1−[5−(トリフルオロメチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]エチル}ベンズアミド
194) エナンチオマー2;3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−(オキセタン−3−イルオキシ)−N−{1−[5−(トリフルオロメチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]エチル}ベンズアミド
195) エナンチオマー1;3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)−N−{1−[5−(トリフルオロメチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]エチル}ベンズアミド
196) エナンチオマー2;3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)−N−{1−[5−(トリフルオロメチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]エチル}ベンズアミド
197) ジアステレオ異性体1;3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]−N−{1−[5−(トリフルオロメチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]エチル}ベンズアミド
198) ジアステレオ異性体1;3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]−N−{1−[5−(トリフルオロメチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]エチル}ベンズアミド
199) ジアステレオ異性体2;1;3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]−N−{(1R)−1−[5−(トリフルオロメチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]エチル}ベンズアミド
200) ジアステレオ異性体2;3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]−N−{(1R)−1−[5−(トリフルオロメチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]エチル}ベンズアミド
201) 3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−(ピペリジン−4−イルオキシ)−N−{(1R)−1−[6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−3−イル]エチル}ベンズアミド
202) 3−(2−アザスピロ[3.3]ヘプタ−6−イルオキシ)−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
203) 3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−[(3S)−ピロリジン−3−イルオキシ]−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
204) シス異性体の混合物としての3−{[3−フルオロピペリジン−4−イル]オキシ}−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
205) ジアステレオ異性体1;3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−(ピペリジン−3−イルオキシ)−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
206) ジアステレオ異性体2;3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−(ピペリジン−3−イルオキシ)−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
207) シス異性体1;3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−{[2−(トリフルオロメチル)ピペリジン−4−イル]オキシ}−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
208) シス異性体2;3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−{[2−(トリフルオロメチル)ピペリジン−4−イル]オキシ}−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
209) 3−{[2−メチル−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]オキシ}−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
210) 3−[(1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ]−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−3−イル]エチル}ベンズアミド
211) 3−[(1−メチルアゼチジン−3−イル)オキシ]−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−3−イル]エチル}ベンズアミド
212) 単一未知異性体としての3−[(3−フルオロ−1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ]−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
213) 3−{[1−(ジメチルアミノ)シクロプロピル]メトキシ}−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
214) 3−[(2−メチル−2−アザスピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)オキシ]−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
215) N−{(1R)−1−[2−(ジフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}−3−[(1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ]−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)ベンズアミド
216) 3−{[(3−エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]オキシ}−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
217) 3−{[(3−エキソ)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]オキシ}−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
218) 3−{[(4aS,7R,7aR)−4−メチルオクタヒドロシクロペンタ[b][1,4]オキサジン−−7−イル]オキシ}−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
219) 3−{[(4aS,7S,7aR)−4−メチルオクタヒドロシクロペンタ[b][1,4]オキサジン−−7−イル]オキシ}−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
220) ジアステレオ異性体1;3−[(1−メチルピペリジン−3−イル)オキシ]−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
221) ジアステレオ異性体2;3−[(1−メチルピペリジン−3−イル)オキシ]−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
222) シス異性体1;3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−{[1−メチル−2−(トリフルオロメチル)ピペリジン−4−イル]オキシ}−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
223) シス異性体2;3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−{[1−メチル−2−(トリフルオロメチル)ピペリジン−4−イル]オキシ}−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
224) 3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−{[1−(プロパン−2−イル)ピペリジン−4−イル]オキシ}−N−{(1R)−1−[6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−3−イル]エチル}ベンズアミド
225) 3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−{[(3S)−1−(プロパン−2−イル)ピロリジン−3−イル]オキシ}−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
226) メチル4−[3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−({(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}カルバモイル)フェノキシ]ピペリジン−1−カルボキシレート
227) エチル4−[3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−({(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}カルバモイル)フェノキシ]ピペリジン−1−カルボキシレート
228) エチル(3S)−3−[3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−({(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}カルバモイル)フェノキシ]ピロリジン−1−カルボキシレート
229) 3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−{[1−(プロパン−2−イル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
230) シス異性体1;3−[(3−ヒドロキシブタン−2−イル)オキシ]−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−3−イル]エチル}ベンズアミド
231) シス異性体2;3−[(3−ヒドロキシブタン−2−イル)オキシ]−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−3−イル]エチル}ベンズアミド
232) 3−[(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ]−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
233) 3−[(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ]−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]エチル}ベンズアミド
234) 3−(5−エチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−[(1R)−1−(5−メチルピラジン−2−イル)エチル]−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンズアミド
235) 3−(5−エチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−[(6−メチルピリダジン−3−イル)メチル]−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンズアミド
236) 3−(5−シクロブチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−[(1R)−1−(5−メチルピラジン−2−イル)エチル]−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンズアミド
237) 3−(5−シクロブチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−[(6−メチルピリダジン−3−イル)メチル]−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンズアミド
238) 3−(5−シクロブチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
239) 3−(5−シクロブチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ]−N−{(1S)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
240) 3−(5−エチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−[(1R)−1−(6−メチルピリダジン−3−イル)エチル]−5−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]ベンズアミド
241) 3−(5−エチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−[(1R)−1−(5−メチルピラジン−2−イル)エチル]−5−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]ベンズアミド
242) 3−(5−エチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
243) 3−(5−シクロブチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−[(1R)−1−(6−メチルピリダジン−3−イル)エチル]−5−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]ベンズアミド
244) 3−(5−シクロブチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−[(1R)−1−(5−メチルピラジン−2−イル)エチル]−5−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]ベンズアミド
245) 3−(5−シクロブチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
246) N−[(1R)−1−(6−メチルピリダジン−3−イル)エチル]−3−[5−(プロパン−2−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−5−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]ベンズアミド
247) N−[(1R)−1−(5−メチルピラジン−2−イル)エチル]−3−[5−(プロパン−2−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−5−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]ベンズアミド
248) 3−[5−(プロパン−2−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−5−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
249) 3−(5−エチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−[(1R)−1−(6−メチルピリダジン−3−イル)エチル]−5−[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]ベンズアミド
250) 3−(5−エチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−[(1R)−1−(5−メチルピラジン−2−イル)エチル]−5−[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]ベンズアミド
251) 3−(5−エチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
252) 3−(5−シクロブチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−[(1R)−1−(6−メチルピリダジン−3−イル)エチル]−5−[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]ベンズアミド
253) 3−(5−シクロブチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−[(1R)−1−(5−メチルピラジン−2−イル)エチル]−5−[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]ベンズアミド
254) 3−(5−シクロブチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
255) N−[(1R)−1−(6−メチルピリダジン−3−イル)エチル]−3−[5−(プロパン−2−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−5−[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]ベンズアミド
256) N−[(1R)−1−(5−メチルピラジン−2−イル)エチル]−3−[5−(プロパン−2−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−5−[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]ベンズアミド
257) 3−[5−(プロパン−2−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−5−[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
258) 3−(5−エチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−[(1R)−1−(6−メチルピリダジン−3−イル)エチル]−5−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ]ベンズアミド
259) 3−(5−エチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−[(1R)−1−(5−メチルピラジン−2−イル)エチル]−5−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ]ベンズアミド
260) 3−(5−エチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ]−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
261) 3−(5−シクロブチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−[(1R)−1−(6−メチルピリダジン−3−イル)エチル]−5−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ]ベンズアミド
262) 3−(5−シクロブチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−[(1R)−1−(5−メチルピラジン−2−イル)エチル]−5−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ]ベンズアミド
263) 3−(5−シクロブチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ]−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
264) N−[(1R)−1−(6−メチルピリダジン−3−イル)エチル]−3−[5−(プロパン−2−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−5−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ]ベンズアミド
265) N−[(1R)−1−(5−メチルピラジン−2−イル)エチル]−3−[5−(プロパン−2−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−5−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ]ベンズアミド
266) 3−[5−(プロパン−2−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−5−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ]−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
267) 3−(5−エチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−[(1R)−1−(6−メチルピリダジン−3−イル)エチル]−5−[(2R)−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ]ベンズアミド
268) 3−(5−エチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−[(1R)−1−(5−メチルピラジン−2−イル)エチル]−5−[(2R)−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ]ベンズアミド
269) 3−(5−エチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−[(2R)−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ]−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
270) 3−(5−シクロブチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−[(1R)−1−(6−メチルピリダジン−3−イル)エチル]−5−[(2R)−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ]ベンズアミド
271) 3−(5−シクロブチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−[(1R)−1−(5−メチルピラジン−2−イル)エチル]−5−[(2R)−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ]ベンズアミド
272) 3−(5−シクロブチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−[(2R)−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ]−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
273) N−[(1R)−1−(6−メチルピリダジン−3−イル)エチル]−3−[5−(プロパン−2−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−5−[(2R)−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ]ベンズアミド
274) N−[(1R)−1−(5−メチルピラジン−2−イル)エチル]−3−[5−(プロパン−2−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−5−[(2R)−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ]ベンズアミド
275) 3−[5−(プロパン−2−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−5−[(2R)−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ]−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
276) 3−(5−エチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−[(1R)−1−(6−メチルピリダジン−3−イル)エチル]−5−[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ]ベンズアミド
277) 3−(5−エチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−[(1R)−1−(5−メチルピラジン−2−イル)エチル]−5−[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ]ベンズアミド
278) 3−(5−エチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ]−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
279) N−[(1R)−1−(6−メチルピリダジン−3−イル)エチル]−3−[5−(プロパン−2−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−5−[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ]ベンズアミド
280) N−[(1R)−1−(5−メチルピラジン−2−イル)エチル]−3−[5−(プロパン−2−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−5−[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ]ベンズアミド
281) 3−[5−(プロパン−2−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−5−[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ]−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
282) 3−(5−エチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−[(1R)−1−(6−メチルピリダジン−3−イル)エチル]−5−[(2S)−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ]ベンズアミド
283) 3−(5−エチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−[(1R)−1−(5−メチルピラジン−2−イル)エチル]−5−[(2S)−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ]ベンズアミド
284) 3−(5−エチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−[(2S)−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ]−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
285) 3−(5−シクロブチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−[(1R)−1−(6−メチルピリダジン−3−イル)エチル]−5−[(2S)−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ]ベンズアミド
286) 3−(5−シクロブチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−[(1R)−1−(5−メチルピラジン−2−イル)エチル]−5−[(2S)−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ]ベンズアミド
287) 3−(5−シクロブチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−[(2S)−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ]−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
288) N−[(1R)−1−(6−メチルピリダジン−3−イル)エチル]−3−[5−(プロパン−2−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−5−[(2S)−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ]ベンズアミド
289) N−[(1R)−1−(5−メチルピラジン−2−イル)エチル]−3−[5−(プロパン−2−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−5−[(2S)−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ]ベンズアミド
290) 3−[5−(プロパン−2−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−5−[(2S)−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ]−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
291) 3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]−N−{(1S)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
292) 3−(5−エチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ]−N−{(1R)−1−[6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−3−イル]エチル}ベンズアミド
293) 3−[5−(プロパン−2−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−5−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ]−N−{(1R)−1−[6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−3−イル]エチル}ベンズアミド
294) 3−[5−(プロパン−2−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−5−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]−N−{(1R)−1−[6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−3−イル]エチル}ベンズアミド
295) 3−(5−シクロブチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]−N−{(1R)−1−[6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−3−イル]エチル}ベンズアミド
296) 3−(5−エチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ]−N−{(1R)−1−[6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−3−イル]エチル}ベンズアミド
297) 3−(5−シクロブチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ]−N−{(1R)−1−[6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−3−イル]エチル}ベンズアミド
298) 3−[5−(プロパン−2−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−5−[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ]−N−{(1R)−1−[6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−3−イル]エチル}ベンズアミド
299) 3−[5−(プロパン−2−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−5−[(2R)−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ]−N−{(1R)−1−[6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−3−イル]エチル}ベンズアミド
300) 3−(5−シクロブチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−[(2S)−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ]−N−{(1R)−1−[6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−3−イル]エチル}ベンズアミド
301) 3−[5−(プロパン−2−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−5−[(2S)−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ]−N−{(1R)−1−[6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−3−イル]エチル}ベンズアミド
302) 3−(5−エチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−[(2S)−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ]−N−{(1R)−1−[6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−3−イル]エチル}ベンズアミド
303) 3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−{[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−4−イル]オキシ}−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
304) 3−{[1−(2,2−ジフルオロエチル)ピペリジン−4−イル]オキシ}−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
305) 3−{[1−(2,2−ジフルオロエチル)ピペリジン−4−イル]オキシ}−N−{(1R)−1−(6−メチルピリダジン−3−イル)エチル]−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)ベンズアミド
306) 3−{[1−(2,2−ジフルオロエチル)ピペリジン−4−イル]オキシ}−N−{(1R)−1−(5−メチルピラジン−2−イル)エチル]−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)ベンズアミド
307) 3−{[1−(2,2−ジフルオロエチル)ピペリジン−4−イル]オキシ}−N−[(6−メチルピリダジン−3−イル)メチル]−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)ベンズアミド
308) 3−{[1−(2,2−ジフルオロエチル)ピペリジン−4−イル]オキシ}−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1S)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
309) 3−{[1−(2,2−ジフルオロエチル)ピペリジン−4−イル]オキシ}−N−{(1R)−1−(2−メチルピリミジン−5−イル)エチル]−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)ベンズアミド
310) 3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−{[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−4−イル]オキシ}−N−{(1S)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
311) N−[(1R)−1−(6−メチルピリダジン−3−イル)エチル]−3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−{[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−4−イル]オキシ}ベンズアミド
312) 3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−{[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−4−イル]オキシ}−N−{(1R)−1−[6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−3−イル]エチル}ベンズアミド
313) N−[(1R)−1−(5−メチルピラジン−2−イル)エチル]−3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−{[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−4−イル]オキシ}ベンズアミド
314) N−[(6−メチルピリダジン−3−イル)メチル]−3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−{[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−4−イル]オキシ}ベンズアミド
315) N−[(1R)−1−(2−メチル)ピリミジン−5−イル)エチル]−3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−{[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−4−イル]オキシ}ベンズアミド
316) 3−(5−クロロ−1,3−チアゾール−2−イル)−N−[(1R)−1−(6−メチルピリダジン−3−イル)エチル]−5−[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ]ベンズアミド
317) 3−(5−クロロ−1,3−チアゾール−2−イル)−N−[(1R)−1−(6−メチルピリダジン−3−イル)エチル]−5−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]ベンズアミド
318) 3−(5−クロロ−1,3−チアゾール−2−イル)−5−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]−N−{(1R)−1−[6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−3−イル]エチル}ベンズアミド
319) 3−(5−クロロ−1,3−チアゾール−2−イル)−N−[(1R)−1−(5−メチルピラジン−2−イル)エチル]−5−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]ベンズアミド
320) 3−(5−クロロ−1,3−チアゾール−2−イル)−5−[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]−N−{(1R)−1−[6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−3−イル]エチル}ベンズアミド
321) 3−(5−クロロ−1,3−チアゾール−2−イル)−N−[(1R)−1−(5−メチルピラジン−2−イル)エチル]−5−[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]ベンズアミド
322) 3−(5−クロロ−1,3−チアゾール−2−イル)−N−[(1R)−1−(6−メチルピリダジン−3−イル)エチル]−5−[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]ベンズアミド
323) 3−(5−クロロ−1,3−チアゾール−2−イル)−5−[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ]−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
324) 3−(5−クロロ−1,3−チアゾール−2−イル)−N−[(1R)−1−(5−メチルピラジン−2−イル)エチル]−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンズアミド
325) 3−(5−クロロ−1,3−チアゾール−2−イル)−N−[(1R)−1−(6−メチルピリダジン−3−イル)エチル]−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンズアミド
326) 3−(5−クロロ−1,3−チアゾール−2−イル)−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)−N−{(1R)−1−[6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−3−イル]エチル}ベンズアミド
327) 3−[(3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ]−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
328) 3−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
329) 2つのジアステレオ異性体の混合物としての3−[(2−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ]−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
330) ジアステレオ異性体1;3−[(2−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ]−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
331) ジアステレオ異性体2;3−[(2−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ]−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
332) 2つのジアステレオ異性体の混合物としての3−[(3−メチルテトラヒドロフラン−3−イル)メトキシ]−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
333) ジアステレオ異性体1;3−[(3−メチルテトラヒドロフラン−3−イル)メトキシ]−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
334) ジアステレオ異性体2;3−[(3−メチルテトラヒドロフラン−3−イル)メトキシ]−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
335) 2つのジアステレオ異性体の混合物としての3−[(1−メチル6−オキソピペリジン−3−イル)オキシ]−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
336) ジアステレオ異性体1;3−[(1−メチル−6−オキソピペリジン−3−イル)オキシ]−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
337) ジアステレオ異性体2;3−[(1−メチル−6−オキソピペリジン−3−イル)オキシ]−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
338) シス異性体の混合物としての3−[(3−ヒドロキシブタン−2−イル)オキシ]−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
339) シス異性体1;3−[(3−ヒドロキシブタン−2−イル)オキシ]−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
340) シス異性体2;3−[(3−ヒドロキシブタン−2−イル)オキシ]−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
341) 2つの立体異性体の混合物としての3−[(7−メチル−3−オキサ−7−アザビシクロ[3.3.1]ノナ−9−イル)オキシ]−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
342) 立体異性体1;3−[(7−メチル−3−オキサ−7−アザビシクロ[3.3.1]ノナ−9−イル)オキシ]−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
343) 立体異性体2;3−[(7−メチル−3−オキサ−7−アザビシクロ[3.3.1]ノナ−9−イル)オキシ]−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
344) 2つの立体異性体の混合物としての3−[(7−イソプロピル−3−オキサ−7−アザビシクロ[3.3.1]ノナ−9−イル)オキシ]−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
345) 2つの立体異性体の混合物としてのメチル9−[3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−({(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}カルバモイル)フェノキシ]−3−オキサ−7−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−7−カルボキシレート
346) tert−ブチル(2R)−2−{[3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−({(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}カルバモイル)フェノキシ]メチル}モルホリン−4−カルボキシレート
347) 3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−[(2R)−モルホリン−2−イルメトキシ]−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
348) 3−{[(2R)−4−メチルモルホリン−2−イル]メトキシ}−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
349) tert−ブチル(2S)−2−{[3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−({(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}カルバモイル)フェノキシ]メチル}モルホリン−4−カルボキシレート
350) 3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−[(2S)−モルホリン−2−イルメトキシ]−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
351) 3−{[(2S)−4−メチルモルホリン−2−イル]メトキシ}−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
352) ジアステレオ異性体の混合物としての3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−[モルホリン−2−イルメトキシ]−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
353) ジアステレオ異性体の混合物としての3−{[4−メチルモルホリン−2−イル]メトキシ}−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
354) ジアステレオ異性体1;3−(フルオロピペリジン−3−イル)メトキシ}−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
355) ジアステレオ異性体2;3−(フルオロピペリジン−3−イル)メトキシ}−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
356) ジアステレオ異性体1;3−{[3−フルオロ−1−メチルピペリジン−3−イル]メトキシ}−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
357) ジアステレオ異性体2;3−{[3−フルオロ−1−メチルピペリジン−3−イル]メトキシ}−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
358) 3−[(3−フルオロアゼチジン−3−イル)メトキシ]−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
359) 2つのジアステレオ異性体の混合物としての3−{[4,4−ジフルオロピペリジン−3−イル]メトキシ}−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
360) 3−{[(3R)−4−メチルモルホリン−3−イル]メトキシ}−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
361) 3−{[(3S)−4−メチルモルホリン−3−イル]メトキシ}−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]エチル}ベンズアミド
362) 3−{[(3S)−4−メチルモルホリン−3−イル]メトキシ}−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
363) 3−{[(3R)−4−メチルモルホリン−3−イル]メトキシ}−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]エチル}ベンズアミド
364) 立体異性体の混合物としての3−{[4−フルオロ−1−メチルピロリジン−2−イル]メトキシ}−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
365) 立体異性体の混合物としての3−{[4−フルオロ−1−メチルピロリジン−2−イル]メトキシ}−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]エチル}ベンズアミド
366) 3−{[(2R)−4−メチルモルホリン−2−イル]メトキシ}−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]エチル}ベンズアミド
367) 3−(5−クロロ−1,3−チアゾール−2−イル)−5−{[(2R)−4−メチルモルホリン−2−イル]メトキシ}−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
368) 3−{[(2S)−4−メチルモルホリン−2−イル]メトキシ}−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]メチル}ベンズアミド
369) N−{(1R)−1−[6−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル]エチル}−3−{[(2R)−4−メチルモルホリン−2−イル]メトキシ}−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)ベンズアミド
370) 3−{[(2S)−4−メチルモルホリン−2−イル]メトキシ}−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]エチル}ベンズアミド
371) 3−[(3−フルオロ−1−メチルアゼチジン−3−イル)メトキシ]−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
372) 3−{[(2R)−4−メチルモルホリン−2−イル]メトキシ}−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]メチル}ベンズアミド
373) 3−{[(2R)−4−メチルモルホリン−2−イル]メトキシ}−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−3−イル]エチル}ベンズアミド
374) 3−{[(2S)−4−メチルモルホリン−2−イル]メトキシ}−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−3−イル]エチル}ベンズアミド
375) 3−(5−エチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−{[(2S)−4−メチルモルホリン−2−イル]メトキシ}−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
376) 3−(5−クロロ−1,3−チアゾール−2−イル)−5−{[(2S)−4−メチルモルホリン−2−イル]メトキシ}−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
377) 3−(5−エチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−{[(2R)−4−メチルモルホリン−2−イル]メトキシ}−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
378) 3−{[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]メトキシ}−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
379) 3−{[(2R)−1−メチルピロリジン−2−イル]メトキシ}−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
380) 3−[(1−メチルピペリジン−4−イル)メトキシ]−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
381) 3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−{[(2R)−4−(プロパン−2−イル)モルホリン−2−イル]メトキシ}−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
382) 3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−{[(2S)−4−(プロパン−2−イル)モルホリン−2−イル]メトキシ}−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
383) 2つのジアステレオ異性体の混合物としての3−{[4,4−ジフルオロ−1−メチルピペリジン−3−イル]メトキシ}−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
384) ジアステレオ異性体1;3−{[4,4−ジフルオロ−1−メチルピペリジン−3−イル]メトキシ}−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
385) ジアステレオ異性体2;3−{[4,4−ジフルオロ−1−メチルピペリジン−3−イル]メトキシ}−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
386) 3−[(3−フルオロ−1−メチルアゼチジン−3−イル)メトキシ]−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]エチル}ベンズアミド
387) 3−(5−エチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−[(3−フルオロ−1−メチルアゼチジン−3−イル)メトキシ]−N−{(1R)−1−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]エチル}ベンズアミド
388) 3−{[(3R)−4−メチルモルホリン−3−イル]メトキシ}−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−3−イル]エチル}ベンズアミド
389) 3−{[(3S)−4−メチルモルホリン−3−イル]メトキシ}−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−3−イル]エチル}ベンズアミド
390) 3−{[(2R)−4−エチルモルホリン−2−イル]メトキシ}−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
391) 3−{[(2R)−4−(2,2−ジフルオロエチル)モルホリン−2−イル]メトキシ}−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
392) メチル(2R)−2−{[3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−({(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}カルバモイル)フェノキシ]メチル}モルホリン−4−カルボキシレート
393) メチル(2S)−2−{[3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−({(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}カルバモイル)フェノキシ]メチル}モルホリン−4−カルボキシレート
394) 3−(アゼチジン−3−イルメトキシ)−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
395) 3−{[(3R)−4−メチル−5−オキソモルホリン−3−イル]メトキシ}−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
396) 3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−{[(3R)−5−オキソモルホリン−3−イル]メトキシ}−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
397) 3−{[(5S)−3−メチル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル]メトキシ}−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
398) 3−{[(5R)−3−メチル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル]メトキシ}−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
399) 3−{[(2R)−4−メチル−5−オキソモルホリン−2−イル]メトキシ}−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
400) 3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−{[(2S)−5−オキソモルホリン−2−イル]メトキシ}−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
401) 3−{[(2S)−4−メチル−5−オキソモルホリン−2−イル]メトキシ}−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
402) 3−{[(3S)−4−メチル−5−オキソモルホリン−3−イル]メトキシ}−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
403) 3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−{[(3S)−5−オキソモルホリン−3−イル]メトキシ}−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
404) 2つのジアステレオマーの混合物としてのtert−ブチル1−{[3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−({(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}カルバモイル)フェノキシ]メチル}−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−カルボキシレート
405) 2つのジアステレオ異性体の混合物としての3−[(5−イソプロピル−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−1−イル)メトキシ]−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
406) 2つのジアステレオ異性体の混合物としての3−[(5−メチル−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−1−イル)メトキシ]−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
407) 2つのジアステレオ異性体の混合物としての3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−[(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−1−イルメトキシ]−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
408) 2つのジアステレオ異性体の混合物としての3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−[(5−プロピル−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−1−イル)メトキシ]−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
409) 2つのジアステレオマーの混合物としてのメチル1−{[3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−({(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}カルバモイル)フェノキシ]メチル}−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−カルボキシレート
410) 2つのジアステレオマーの混合物としてのエチル1−{[3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−({(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}カルバモイル)フェノキシ]メチル}−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−カルボキシレート
411) 3−{[(2S)−4−エチルモルホリン−2−イル]メトキシ}−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
412) tert−ブチル(2R)−2−{[3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−({(1S)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}カルバモイル)フェノキシ]メチル}モルホリン−4−カルボキシレート
413) 3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−[(2R)−モルホリン−2−イルメトキシ]−N−{(1S)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
414) 3−(5−エチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−[(2S)−モルホリン−2−イルメトキシ]−N−{(1R)−1−[6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−3−イル]エチル}ベンズアミド
415) 3−(5−エチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−[(2R)−モルホリン−2−イルメトキシ]−N−{(1R)−1−[6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−3−イル]エチル}ベンズアミド
416) 3−{[(2R)−4−メチルモルホリン−2−イル]メトキシ}−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1S)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
417) 3−{[(2S)−4−メチルモルホリン−2−イル]メトキシ}−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1S)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
418) 3−(5−エチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−{[(2S)−4−メチルモルホリン−2−イル]メトキシ}−N−{(1R)−1−[6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−3−イル]エチル}ベンズアミド
419) 3−(5−エチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−{[(2R)−4−メチルモルホリン−2−イル]メトキシ}−N−{(1R)−1−[6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−3−イル]エチル}ベンズアミド
3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−エチル]ベンズアミド;
3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−エチル]ベンズアミド;
3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−(オキセタン−3−イルオキシ)−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド;
3−(5−エチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド;
3−(5−エチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド;
3−(5−エチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−(オキセタン−3−イルオキシ)−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド;
3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]−N−{(1R)−1−[6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−3−イル]エチル}ベンズアミド;
3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]−N−{(1R)−1−[6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−3−イル]エチル}ベンズアミド;
3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−エチル]ベンズアミド;
3−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−エチル]ベンズアミド
である。
3−(5−エチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−{[(2R)−4−メチルモルホリン−2−イル]メトキシ}−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド;
3−{[(2R)−4−メチルモルホリン−2−イル]メトキシ}−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド;
3−(5−エチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−{[(2R)−4−メチルモルホリン−2−イル]メトキシ}−N−{(1R)−1−[6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−3−イル]エチル}ベンズアミド
である。
トランス異性体2;3−{[3−ヒドロキシブタン−2−イル]オキシ}−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド;
トランス異性体1;3−{[3−ヒドロキシブタン−2−イル]オキシ}−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−3−イル]エチル}ベンズアミド;
トランス異性体1;3−(5−クロロ−1,3−チアゾール−2−イル)−5−{[3−ヒドロキシブタン−2−イル]オキシ}−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド;
シス異性体1;3−(5−クロロ−1,3−チアゾール−2−イル)−5−{[3−ヒドロキシブタン−2−イル]オキシ}−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド;
シス異性体2;3−(5−クロロ−1,3−チアゾール−2−イル)−5−{[3−ヒドロキシブタン−2−イル]オキシ}−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド;
トランス異性体2;3−(5−クロロ−1,3−チアゾール−2−イル)−5−{[3−ヒドロキシブタン−2−イル]オキシ}−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド;
シス異性体1;3−[(3−ヒドロキシブタン−2−イル)オキシ]−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−3−イル]エチル}ベンズアミド;
シス異性体2;3−[(3−ヒドロキシブタン−2−イル)オキシ]−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−3−イル]エチル}ベンズアミド;
シス異性体1;3−[(3−ヒドロキシブタン−2−イル)オキシ]−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド;
シス異性体2;3−[(3−ヒドロキシブタン−2−イル)オキシ]−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
である。
それぞれ、式(II)または(IV)のシントンから出発して、スキーム1に示される一般的手順に従って、一般式(I)で定義されるR1〜R3およびAの意味を有する一般式(I)の化合物を合成することができる。
本明細書に記載される実施例の試験実験は本発明を説明するのに役立つが、本発明は示される例に限定されない。
機器:Waters Acquity UPLC MS SingleQuad;カラム:Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm;溶離液A:水+0.1体積%ギ酸(99%)、溶離液B:アセトニトリル、勾配:0〜1.6分1〜99%B、1.6〜2.0分99%B;流量0.8ml/分;温度:60℃;DADスキャン:210〜400nm。
機器:Waters Acquity UPLC MS SingleQuad;カラム:Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm;溶離液A:水+0.2体積%アンモニア水(32%)、溶離液B:アセトニトリル、勾配:0〜1.6分1〜99%B、1.6〜2.0分99%B;流量0.8ml/分;温度:60℃;DADスキャン:210〜400nm。
方法A:
機器:Agilent HPLC 1260;カラム:Chiralpak IE3μ100×4.6mm;溶離液A:tert−ブチルメチルエーテル+0.1体積%ジエチルアミン(99%);溶離液B:エタノール;イソクラティック:95%A+5%D;流量1.4ml/分;温度:25℃;DAD 325nm
方法B:
機器:Agilent:1260、Aurora SFC−Modul;カラム:Chiralpak IF5μm100×4.6mm;溶離液A:CO2、溶離液B:エタノール;イソクラティック:16%B;流量4.0ml/分;温度:37.5℃;BPR:100bar;MWD@254nm
方法C:
機器:Agilent HPLC 1260;カラム:Chiralpak IC 3μ 100x4, 6mm;溶離液A:ヘキサン;溶離液B:2−プロパノール;イソクラティック:70%A+30%B;流量1.0ml/分;温度:25℃;DAD@254nm
方法D:
機器:Agilent HPLC 1260;カラム:Chiralpak IC 3μ 100x4, 6mm;溶離液A:ヘキサン+0.1体積%ジエチルアミン(99%);溶離液B:エタノール;イソクラティック:80%A+20%B;流量1.0ml/分;温度:25℃;DAD 254nm
方法E:
機器:Agilent HPLC 1260;カラム:Chiralpak IC 3μ 100x4, 6mm;溶離液A:ヘキサン+0.1体積%ジエチルアミン(99%);溶離液B:エタノール;イソクラティック:50%A+50%B;流量1.4ml/分;温度:25℃;DAD 254nm
方法F:
機器:Agilent:1260、Aurora SFC−Modul;カラム:LUNA HILIC 5μm 100x4.6mm;溶離液A:CO2、溶離液B:メタノール+0.2体積%ジエチルアミン(99%);イソクラティック:20%B;流量4.0ml/分;温度:37.5℃;BPR:100bar;MWD@254nm
方法G:
機器:Agilent HPLC 1260;カラム:Chiralpak IF 3μ 100×4.6mm;溶離液A:水、溶離液B:アセトニトリル;イソクラティック:70%A+30%B;流量1.4ml/分;温度:25℃;MWD@220nm
精製方法:
充填済シリカおよび充填済修飾シリカカートリッジを使用するBiotage Isolera(商標)クロマトグラフィーシステム。
分取HPLC、方法1:
システム:Waters自動精製システム:Pump 2545、Sample Manager 2767、CFO、DAD 2996、ELSD 2424、SQD;カラム:XBridge C18 5μm 100×30mm;溶媒:A:H2O+0.1%体積ギ酸(99%)、B:アセトニトリル;勾配:0〜8分10〜100%B、8〜10分100%B;流量:50mL/分;温度:室温;溶液:最大250mg/最大2.5mL DMSODMF;注入:1×2.5mL;検出:DADスキャン範囲210〜400nm;MS ESI+、ESI−、スキャン範囲160〜1000m/z。
システム:Waters自動精製システム:Pump 2545、Sample Manager 2767、CFO、DAD 2996、ELSD 2424、SQD;カラム:XBridge C18 5μm 100×30mm;溶媒:A:H2O+0.1%体積アンモニア(99%)、B:アセトニトリル;勾配:0〜8分10〜100%B、8〜10分100%B;流量:50mL/分;温度:室温;溶液:最大250mg/最大2.5mL DMSODMF;注入:1×2.5mL;検出:DADスキャン範囲210〜400nm;MS ESI+、ESI−、スキャン範囲160〜1000m/z。
方法A:
機器:Labomatic HD5000、Labocord−5000;Gilson GX−241、Labcol Vario 4000;カラム:Chiralpak IE 5μ 250x30mm;溶離液A:エタノール+0.1体積%ジエチルアミン(99%);溶離液B:tert−ブチルメチルエーテル;イソクラティック:5%A+95%B;流量50.0ml/分;UV 325nm
方法B:
機器:Sepiatec:Prep SFC100;カラム:Chiralpak IF 5μm 250×30mm;溶離液A:CO2、溶離液B:エタノール;イソクラティック:16%B;流量100.0ml/分;温度:40℃;BPR:150bar;MWD@254nm
方法C:
機器:Agilent PrepHPLC 1200、カラム:Chiralpak IC 5μ 250x20mm;溶離液A:ヘキサン;溶離液B:2−プロパノール;イソクラティック:70%A+30%B;流量15.0ml/分;UV@254nm
方法D:
機器:Labomatic HD5000、Labocord−5000;Gilson GX−241、Labcol Vario 4000、カラム:Chiralpak IC 5μ 250x30mm;溶離液A:ヘキサン+0.1体積%ジエチルアミン(99%);溶離液B:エタノール;イソクラティック:80%A+20%B;流量50.0ml/分;UV 254nm
方法E:
機器:Labomatic HD5000、Labocord−5000;Gilson GX−241、Labcol Vario 4000、カラム:Chiralpak IC 5μ 250x30mm;溶離液A:ヘキサン+0.1体積%ジエチルアミン(99%);溶離液B:エタノール;イソクラティック:70%A+30%B;流量50.0ml/分;UV 254nm
方法F:
機器:Sepiatec:Prep SFC100;カラム:LUNA HILIC 5μm 250x30mm;溶離液A CO2、溶離液B:メタノール+0.5体積%アンモニア(32%);イソクラティック:20%B;流量100.0ml/分 温度:40℃;BPR:90bar;MWD@254nm
1H NMR(250MHz, Chloroform−d):δ[ppm]7.74(t, J=1.5Hz, 1H), 7.46(dd, J=2.4, 1.3Hz, 1H), 7.25−7.16(m, 1H), 5.57(s, 1H), 3.92(s, 3H).
1H NMR(500MHz, Chloroform−d):δ[ppm]8.04(s, 1H), 7.60(dd, J=2.7, 1.5Hz, 1H), 7.47−7.41(m, 1H), 4.95(s, 1H), 3.90(s, 3H), 1.35(s, 12H).
1H NMR(250MHz, Chloroform−d):δ[ppm]8.06(t, J=1.4Hz, 1H), 7.67−7.62(m, 1H), 7.54(dd, J=2.5, 1.4Hz, 1H), 7.52(d, J=1.1Hz, 1H), 5.84(s, 2H), 3.93(s, 3H), 2.53(d, J=1.1Hz, 3H).
1H NMR(400MHz, DMSO−d6):δ[ppm]1.26−1.32(m, 3H)2.89(m, 2H)3.87(s, 3H)7.39(dd, 1H)7.52(dd, 1H)7.66(t, 1H)7.87(t, 1H)10.24(s, 1H).
1H NMR(400MHz, DMSO−d6):δ[ppm]3.85−3.90(m, 3H)7.44(dd, 1H)7.51(dd, 1H)7.84(t, 1H)7.99(s, 1H)10.35(br.s., 1H).
1H NMR(250MHz, Chloroform−d):δ[ppm]8.10(t, J=1.4Hz, 1H), 7.73−7.64(m, 1H), 7.59(dd, J=2.5, 1.4Hz, 1H), 7.51(d, J=1.1Hz, 1H), 3.92(d, J=6.9Hz, 5H), 2.52(d, J=1.1Hz, 3H), 1.35−1.26(m, 1H), 0.73−0.60(m, 2H), 0.38(q, J=4.7Hz, 2H).
LCMS(分析方法A):Rt=1.48分、MS(ESIpos):m/z=304(M+H)+。
1H NMR(250MHz, Chloroform−d):δ[ppm]8.27(s, 1H), 7.68(d, J=1.5Hz, 1H), 7.65(d, J=1.3Hz, 1H), 7.57(d, J=1.1Hz, 1H), 3.94(d, J=6.9Hz, 2H), 2.54(d, J=1.0Hz, 3H), 1.28(d, J=14.7Hz, 1H), 0.68(q, J=6.1Hz, 2H), 0.39(q, J=4.8Hz, 2H).
LC−MS(分析方法A)Rt=1.32分、MS(ESIpos):m/z=290(M+H)+。
1H NMR(500MHz, Chloroform−d):δ[ppm]7.79(d, J=8.3Hz, 2H), 7.35(d, J=8.0Hz, 2H), 5.11(tt, J=4.7, 2.3Hz, 1H), 3.91−3.78(m, 4H), 2.45(s, 3H), 2.12−2.07(m, 2H).
1H NMR(250MHz, Chloroform−d):δ[ppm]7.77(t, J=1.5Hz, 1H), 7.44(dd, J=2.4, 1.3Hz, 1H), 7.23−7.19(m, 1H), 4.96(ddt, J=6.2, 4.2,2.0Hz, 1H), 4.06−3.86(m, 7H), 2.33−2.19(m, 1H), 2.18−2.05(m, 1H).
1H NMR(250MHz, Chloroform−d):δ[ppm]8.06(d, J=1.0Hz, 1H), 7.61(dd, J=2.7, 1.5Hz, 1H), 7.54−7.45(m, 1H), 5.03(ddt, J=6.4,4.4, 2.0Hz, 1H), 4.07−3.86(m, 7H), 2.32−2.08(m, 2H), 1.34(s, 12H).
1H NMR(250MHz, Chloroform−d):δ[ppm]8.11(t, J=1.4Hz, 1H), 7.67−7.63(m, 1H), 7.55(dd, J=2.5, 1.4Hz, 1H), 7.52(d, J=1.2Hz, 1H), 5.07(td, J=4.1, 2.2Hz, 1H), 4.11−3.86(m, 7H), 2.53(d, J=1.1Hz, 3H), 2.35−2.09(m, 2H).
LCMS(分析方法A)Rt=1.34分、MS(ESIpos):m/z=320(M+H)+。
1H NMR(250MHz, Chloroform−d):δ[ppm]8.30(s, 1H), 7.69−7.56(m, 3H), 5.08(s, 1H), 4.12−3.87(m, 4H), 2.54(s, 3H), 2.39−2.11(m, 2H).
LCMS(分析方法A)Rt=1.16分、MS(ESIpos):m/z=305.9(M+H)+。
1H NMR(400MHz, DMSO−d6)δ[ppm]1.83−1.94(m, 1H)2.08(dtd, J=14.29, 8.32, 8.32,6.08Hz, 1H)2.43(s, 3H)3.61−3.80(m, 4H)5.12(ddt, J=5.83, 3.87, 1.62, 1.62Hz, 1H)7.49(d, J=8.11Hz, 2H)7.81(d, J=8.36Hz, 2H).
1H NMR(400MHz, DMSO−d6)δ[ppm]1.96−2.05(m, 1H)2.20−2.31(m, 1H)3.74−3.82(m, 1H)3.82−3.94(m, 6H)5.19−5.26(m, 1H)7.48(dd, J=2.41,1.39Hz, 1H)7.61(dd, J=2.28, 1.52Hz, 1H)7.66(d, J=1.27Hz, 1H)8.00(t, J=1.39Hz, 1H).
1H NMR(400MHz, DMSO−d6)δ[ppm]1.95−2.05(m, 1H)2.19−2.30(m, 1H)3.73−3.94(m, 4H)5.20(dd, J=5.96, 4.44Hz, 1H)7.46(dd, J=2.41,1.39Hz, 1H)7.58(dd, J=2.41,1.65Hz, 1H)7.65(d, J=1.27Hz, 1H)7.98(t, J=1.39Hz, 1H)13.06−13.46(m, 1H).
1H NMR(250MHz, Chloroform−d):δ[ppm]8.16(t, J=1.4Hz, 1H), 7.74(dd, J=2.5, 1.6Hz, 1H), 7.66(dd, J=2.6, 1.4Hz, 1H), 7.53(d, J=1.2Hz, 1H), 4.80(d, J=2.4Hz, 2H), 3.94(s, 3H), 2.55(t, J=2.4Hz, 1H), 2.53(d, J=1.1Hz, 3H).
1H NMR(250MHz, DMSO−d6):δ[ppm]8.07−7.94(m, 1H), 7.74−7.60(m, 2H), 7.56(dd, J=2.4, 1.3Hz, 1H), 4.96(d, J=2.3Hz, 2H), 3.63(t, J=2.3Hz, 1H), 2.50(s, 3H).
1H NMR(250MHz, CDCl3)δ[ppm]8.15(t, J=1.4Hz, 1H), 7.74−7.70(m, 1H), 7.65(dd, J=2.5, 1.4Hz, 1H), 7.54−7.50(m, 1H), 4.75(q, J=2.3Hz, 2H), 3.94(s, 3H), 2.53(d, J=1.1Hz, 3H), 1.87(t, J=2.3Hz, 3H).
LCMS(分析方法A)Rt=1.43分、MS(ESIpos):m/z=302(M+H)+。
1H NMR(250MHz, DMSO−d6):δ 8.00(t, J=1.4Hz, 1H), 7.65(q, J=1.4Hz, 2H), 7.54(dd, J=2.5, 1.3Hz, 1H), 4.89(d, J=2.4Hz, 2H), 1.84(t, J=2.3Hz, 3H).
1H NMR(500MHz, Chloroform−d):δ[ppm]=8.12(t, J=1.4Hz, 1H), 7.52(d, J=1.1Hz, 1H), 7.51(dd, J=2.5, 1.6Hz, 1H), 7.37(dd, J=2.5, 1.3Hz, 1H), 5.33(p, J=5.6Hz, 1H), 5.07−4.98(m, 2H), 4.78(dd, J=7.9, 5.1Hz, 2H), 3.94(s, 3H), 2.53(d, J=1.1Hz, 3H).
LCMS(分析方法A)Rt=1.29分、MS(ESIpos)m/z=309.95(M+H)+。
1H NMR(500MHz, Chloroform−d):δ[ppm]=8.31(t, J=1.4Hz, 1H), 7.59(d, J=1.1Hz, 1H), 7.53(dd, J=2.4, 1.7Hz, 1H), 7.42(dd, J=2.4, 1.3Hz, 1H), 5.35(p, J=5.6Hz, 1H), 5.05(t, J=6.9Hz, 2H), 4.80(dd, J=7.7, 5.1Hz, 2H), 2.54(d, J=1.0Hz, 3H).
LCMS(分析方法A)Rt=1.12分、MS(ESIpos)m/z=219.95(M+H)+。
1H NMR(500MHz, CDCl3):δ[ppm]8.11(t, J=1.4Hz, 1H), 7.70(dd, J=2.5, 1.6Hz, 1H), 7.61(dd, J=2.5, 1.4Hz, 1H), 7.51(d, J=1.2Hz, 1H), 4.36−4.23(m, 1H), 4.12−4.03(m, 2H), 3.99−3.91(m, 4H), 3.88−3.81(m, 1H), 2.52(d, J=1.1Hz, 3H), 2.13−2.05(m, 1H), 2.03−1.89(m, 2H), 1.84−1.74(m, 1H).
LCMS(分析方法F)Rt=3.64分、MS(ESIpos);m/z=33(M+H)+。
1H NMR(500MHz, CDCl3):δ[ppm]8.24(s, 1H), 7.67(s, 2H), 7.54(s, 1H), 4.31(s, 1H), 4.15−3.77(m, 4H), 2.50(s, 3H), 2.13−1.66(m, 4H).
LCMS(分析方法A)Rt=1.22分、MS(ESIpos);m/z=391(M+H)+。
1H NMR(250MHz, CDCl3):δ[ppm]8.11(t, J=1.4Hz, 1H), 7.76−7.67(m, 1H), 7.66−7.58(m, 1H), 7.52(d, J=1.1Hz, 1H), 4.37−4.25(m, 1H), 4.19−4.04(m, 3H), 3.93(s, 4H), 3.91−3.81(m, 2H), 3.80−3.67(m, 2H), 2.52(d, J=1.0Hz, 3H).
LCMS(分析方法A)Rt=1.39分、MS(ESIpos)m/z=334.1(M+H)+。
1H NMR(500MHz, DMSO−d6):δ[ppm]13.27(s, 0.5H), 8.05−7.91(m, 1H), 7.69−7.63(m, 1H), 7.63−7.57(m, 1H), 7.54−7.43(m, 1H), 4.24−4.15(m, 1H), 4.15−4.07(m, 1H), 4.07−3.99(m, 1H), 3.83−3.76(m, 1H), 3.72−3.66(m, 1H), 2.51(s, 3H), 2.07−1.96(m, 1H), 1.96−1.77(m, 2H), 1.77−1.64(m, 1H).
LCMS(分析方法A)Rt=1.24分、MS(ESIpos):m/z=320(M+H)+。
1H NMR(500MHz, Chloroform−d):δ[ppm]=8.09(t, J=1.4Hz, 1H), 7.71−7.67(m, 1H), 7.58(dd, J=2.5, 1.4Hz, 1H), 7.52(d, J=1.2Hz, 1H), 4.05(dd, J=8.9, 6.5Hz, 1H), 4.02−3.97(m, 1H), 3.94(s, 3H), 3.96−3.88(m, 5H), 3.83−3.77(m, 1H), 3.72(dd, J=8.9, 5.3Hz, 1H), 2.77(hept, J=6.8, 6.2Hz, 1H), 2.53(d, J=1.1Hz, 3H), 2.13(dtd, J=13.5, 8.1, 5.6Hz, 1H), 1.76(td, J=12.7, 6.9Hz, 1H).
1H NMR(500MHz, Chloroform−d):δ[ppm]=8.22(t, J=1.4Hz, 1H), 7.84(s, 1H), 7.69(dd, J=2.4, 1.3Hz, 1H), 7.66−7.62(m, 1H), 4.17−4.02(m, 2H), 4.01−3.91(m, 2H), 3.87−3.74(m, 0H), 2.86−2.75(m, 1H), 2.58(d, J=0.8Hz, 0H), 2.23−2.12(m, 2H), 2.07(s, 1H), 1.86−1.76(m, 1H).
LCMS(分析方法A)Rt=1.20分、MS(ESIpos)m/z=320(M+H)+。
1H NMR(500MHz, Chloroform−d):δ[ppm]=8.08(s, 1H), 7.71−7.63(m, 5H), 7.60−7.50(m, 4H), 7.46(td, J=7.7, 2.8Hz, 4H), 4.07−3.87(m, 7H), 3.79(q, J=7.7Hz, 1H), 3.72(dd, J=8.9, 5.3Hz, 1H), 2.83−2.70(m, J=7.2, 6.4Hz, 1H), 2.52(s, 3H), 2.13(dtd, J=13.6, 8.1, 5.6Hz, 1H), 1.76(dq, J=12.9, 7.1Hz, 1H), 1.36−1.17(m, 3H), 0.87(t, J=7.0Hz, 1H).
LCMS(分析方法A)Rt=1.37分、MS(ESIpos)m/z=334(M+H)+。
LCMS(分析方法A)Rt=1.20分、MS(ESIpos)m/z=320(M+H)+。
1H NMR(500MHz, CDCl3):δ 8.11−8.06(m, 1H), 7.72−7.68(m, 1H), 7.60−7.58(m, 1H), 7.53−7.48(m, 1H), 4.69−4.60(m, 1H), 4.02−3.96(m, 2H), 3.94(s, 3H), 3.66−3.57(m, 2H), 2.53(d, J=1.1Hz, 3H), 2.10−2.00(m, 2H), 1.87−1.77(m, 2H).
1H NMR(250MHz, CDCl3):δ[ppm]8.36−8.21(m, 1H), 7.73−7.63(m, 2H), 7.61−7.57(m, 1H), 4.75−4.58(m, 1H), 4.08−3.94(m, 2H), 3.71−3.54(m, 2H), 2.54(d, J=1.1Hz, 3H), 2.17−1.99(m, 2H), 1.94−1.73(m, 2H).
LCMS(分析方法A)Rt=1.16分、MS(ESIpos)m/z=320(M+H)+。
1H NMR(500MHz, CDCl3):δ[ppm]8.08(t, J=1.4Hz, 1H), 7.69−7.67(m, 1H), 7.57(dd, J=2.5, 1.4Hz, 1H), 7.53−7.51(m, 1H), 4.05−4.00(m, 2H), 3.94(s, 3H), 3.92(d, J=6.5Hz, 2H), 3.49−3.42(m, 2H), 2.53−2.52(m, 3H), 2.14−2.03(m, 1H), 1.80−1.75(m, 2H), 1.53−1.43(m, 2H).
LCMS(分析方法A)Rt=1.45分、MS(ESIpos)m/z=348(M+H)+。
1H NMR(500MHz, DMSO−d6):δ[ppm]7.97(s, 1H), 7.66−7.64(m, 1H), 7.62−7.60(m, 1H), 7.50(s, 1H), 3.97(d, J=6.4Hz, 2H), 3.92−3.86(m, 2H), 3.38−3.34(m, 2H), 2.54−2.49(m, 3H), 2.10−1.99(m, 1H), 1.75−1.68(m, 2H), 1.42−1.32(m, 2H).
LCMS(分析方法A)Rt=1.24分、MS(ESIpos)m/z=334(M+H)+。
1H NMR(500MHz, MeOH−d4):δ[ppm]=8.39(t, J=1.5Hz, 1H), 8.35(d, J=6.0Hz, 1H), 7.90−7.85(m, 1H), 7.77(dd, J=2.3, 1.4Hz, 1H), 7.58(d, J=1.2Hz, 1H), 6.98(d, J=2.4Hz, 1H), 6.93(dd, J=6.0, 2.5Hz, 1H), 2.55(d, J=1.1Hz, 3H), 2.52(s, 3H).
LCMS(分析方法A)Rt=0.96分、MS(ESIpos)m/z=327(M+H)+。
1H NMR(400MHz, DMSO−d6)δ[ppm]2.53(d, J=1.27Hz, 3H)3.89−3.94(m, 3H)7.71(d, J=1.27Hz, 1H)8.08−8.11(m, 1H)8.27(t, J=1.77Hz, 1H)8.35(t, J=1.52Hz, 1H).
1H NMR(300MHz, DMSO−d6)δ[ppm]7.31(d, 1H)7.45(d, 1H)7.49(m, 2H)7.58(d, 1H)8.08−8.16(m, 1H)8.31(d, 1H).
1H NMR(500MHz, Chloroform−d):δ[ppm]=8.39(t, J=1.4Hz, 1H), 8.09(dd, J=2.3, 1.7Hz, 1H), 7.98(dd, J=2.4, 1.4Hz, 1H), 7.54(d, J=1.1Hz, 1H), 3.95(s, 3H), 2.69(s, 3H), 2.54(d, J=1.0Hz, 3H).
LCMS(分析方法A)Rt=1.33分、MS(ESIpos)m/z=348(M+H)+。
1H NMR(500MHz, DMSO−d6):δ[ppm]=8.29(s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.90(s, 1H), 7.69(s, 1H), 2.64(s, 3H), 2.52(s, 3H).
LCMS(分析方法A)Rt=1.15分、MS(ESIpos)m/z=334(M+H)+。
1H NMR(500MHz, DMSO−d6):δ[ppm]=8.26(d, J=1.3Hz, 1H), 8.08−8.05(m, 1H), 7.86(dd, J=2.2, 1.4Hz, 1H), 7.69−7.67(m, 1H), 7.36(d, J=3.8Hz, 1H), 7.34(d, J=3.8Hz, 1H), 2.52(s, 3H).
LCMS(分析方法A)Rt=1.23分、MS(ESIpos)m/z=319(M+H)+。
1H NMR(400MHz, DMSO−d6)δ[ppm]1.16−1.23(m, 6H)3.80(s, 2H)3.86(s, 3H)4.66(s, 1H)7.41−7.49(m, 2H)7.62(t, J=1.52Hz, 1H).
1H NMR(400MHz, DMSO−d6)δ[ppm]1.21(s, 6H)3.15(s, 3H)3.86(s, 3H)3.94(s, 2H)7.45(dd, J=2.40, 1.39Hz, 1H)7.49(t, J=2.15Hz, 1H)7.63(t, J=1.52Hz, 1H).
1H NMR(300MHz, DMSO−d6)δ[ppm]1.22(s, 6H)1.31(s, 12H)3.16(s, 3H)3.86(s, 3H)3.92(s, 2H)7.41(d, J=2.07Hz, 1H)7.56(dd, J=2.64, 1.70Hz, 1H)7.85(s, 1H).
1H NMR(300MHz, DMSO−d6)δ[ppm]1.22−1.25(m, 6H)3.17(s, 3H)3.99(s, 2H)7.57(dd, J=2.45, 1.32Hz, 1H)7.62−7.66(m, 1H)7.96−8.02(m, 2H)13.22−13.43(m, 1H).
この混合物をメタノール(150mL)および塩化アセチル(4.23g、53.9mmol)中、90℃で16時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/EE勾配)によって精製すると、標記化合物6.02g(収率83%)が得られた。
1H NMR(400MHz, DMSO−d6)δ[ppm]1.26−1.39(m, 2H)1.66(dd, J=12.80, 1.90Hz, 2H)1.94−2.06(m, 1H)3.29−3.37(m, 2H)3.85−3.90(m, 5H)3.92(d, J=6.34Hz, 2H)7.42(dd, J=2.41,1.39Hz, 1H)7.46(t, J=2.15Hz, 1H)7.62(t, J=1.52Hz, 1H).
1H NMR(400MHz, DMSO−d6)δ[ppm]1.29−1.41(m, 14H)1.64−1.72(m, 2H)1.93−2.06(m, 1H)3.33(d, J=1.52Hz, 2H)3.84−3.94(m, 7H)7.38(dd, J=2.79, 0.76Hz, 1H)7.53−7.55(m, 1H)7.83−7.85(m, 1H).
1H NMR(400MHz, DMSO−d6)δ[ppm]1.33−1.43(m, 2H)1.70(dd, J=12.67, 1.77Hz, 2H)1.85−1.95(m, 1H)1.96−2.05(m, 2H)2.15(td, J=9.00, 2.53Hz, 2H)2.40−2.46(m, 2H)3.33−3.39(m, 2H)3.76−3.84(m, 1H)3.86−3.91(m, 5H)3.97(d, J=6.34Hz, 2H)7.49(dd, J=2.41,1.39Hz, 1H)7.63(dd, J=2.28, 1.52Hz, 1H)7.69(d, J=0.76Hz, 1H)8.00(t, J=1.52Hz, 1H).
1H NMR(400MHz, DMSO−d6)δ[ppm]1.27−1.44(m, 2H)1.62−1.74(m, 2H)1.83−1.94(m, 1H)1.95−2.07(m, 2H)2.08−2.20(m, 2H)2.38−2.45(m, 2H)3.31−3.38(m, 2H)3.81(s, 1H)3.88(dd, J=11.37, 2.78Hz, 2H)3.96(d, J=6.57Hz, 2H)7.48(dd, J=2.40, 1.39Hz, 1H)7.61(dd, J=2.40, 1.64Hz, 1H)7.68(d, J=0.76Hz, 1H)7.98(t, J=1.52Hz, 1H)13.17−13.32(m, 1H).
1H NMR(300MHz, DMSO−d6)δ[ppm]1.45(td, J=13.09, 6.97Hz, 1H)1.79−1.96(m, 1H)1.83−1.83(m, 1H)2.43(s, 3H)3.27−3.36(m, 1H)3.48−3.68(m, 3H)3.88−4.01(m, 2H)7.49(d, J=7.91Hz, 2H)7.75−7.84(m, 2H).
1H NMR(400MHz, DMSO−d6)δ[ppm]1.31(s, 12H)1.63−1.75(m, 1H)1.95−2.07(m, 1H)2.58−2.69(m, 1H)3.54(dd, J=8.59, 5.56Hz, 1H)3.66(d, J=6.82Hz, 1H)3.72−3.83(m, 2H)3.86(s, 3H)3.99(dd, J=19.07, 7.20Hz, 2H)7.39(dd, J=2.78, 0.76Hz, 1H)7.55(dd, J=2.65, 1.64Hz, 1H)7.83−7.87(m, 1H).
1H NMR(400MHz, DMSO−d6)δ[ppm]1.29(t, J=7.45Hz, 3H)1.31−1.43(m, 2H)1.65−1.75(m, 2H)1.97−2.08(m, 1H)2.90(d, J=7.58Hz, 2H)3.31−3.38(m, 2H)3.84−3.92(m, 2H)3.95(d, J=6.32Hz, 2H)7.50(s, 1H)7.55(s, 1H)7.66(s, 1H)7.98(s, 1H).
1H NMR(400MHz, DMSO−d6)δ[ppm]1.51−1.61(m, 2H)1.74(dq, J=13.04, 3.65Hz, 2H)2.42(s, 3H)3.39(ddd, J=11.75, 8.97, 3.03Hz, 2H)3.71(dt, J=11.81, 4.71Hz, 2H)4.69(tt, J=8.65, 4.23Hz, 1H)7.47(d, J=8.08Hz, 2H)7.81(d, J=8.34Hz, 2H).
1H NMR(400MHz, DMSO−d6)δ[ppm]1.27−1.33(m, 12H)1.60(s, 2H)1.89−1.98(m, 2H)3.51(s, 2H)3.78−3.87(m, 5H)4.66−4.74(m, 1H)7.42(dd, J=2.76, 0.75Hz, 1H)7.58(dd, J=2.51,1.51Hz, 1H)7.83−7.86(m, 1H).
1H NMR(400MHz, DMSO−d6)δ[ppm]1.55−1.69(m, 2H)1.91(br.s., 1H)1.95−2.04(m, 3H)2.12−2.21(m, 2H)2.43(dt, J=8.27, 3.19Hz, 2H)3.53(ddd, J=11.68, 9.03, 3.03Hz, 2H)3.81−3.91(m, 6H)4.79(s, 1H)7.53(dd, J=2.40, 1.39Hz, 1H)7.64−7.72(m, 2H)8.00(t, J=1.52Hz, 1H).
1H NMR(300MHz, DMSO−d6)δ[ppm]3.30(s, 3H)3.61−3.69(m, 2H)3.86(s, 3H)4.14−4.24(m, 2H)7.43(dd, J=2.45, 1.32Hz, 1H)7.48(t, J=2.17Hz, 1H)7.63(t, J=1.51Hz, 1H).
1H NMR(300MHz, DMSO−d6)δ[ppm]3.30(s, 3H)3.65(dd, J=5.27, 3.58Hz, 2H)4.18(dd, J=5.27, 3.58Hz, 2H)7.39−7.45(m, 2H)7.61(t, J=1.51Hz, 1H)13.26−13.53(m, 1H).
1H NMR(250MHz, Chloroform−d):δ[ppm]=8.08(t, J=1.4Hz, 1H), 7.69(dd, J=2.4, 1.6Hz, 1H), 7.58(dd, J=2.5, 1.4Hz, 1H), 7.51(d, J=1.2Hz, 1H), 4.62(tt, J=6.9, 3.5Hz, 1H), 3.93(s, 3H), 3.77−3.62(m, 2H), 3.47−3.31(m, 2H), 2.52(d, J=1.1Hz, 3H), 2.03−1.88(m, 3H), 1.87−1.55(m, 5H), 1.48(s, 9H).
LCMS(分析方法A)Rt=1.65分、MS(ESIpos)m/z=433(M+H)+。
LCMS(分析方法A)Rt=1.48分、MS(ESIpos)m/z=419(M+H)+。
1H NMR(250MHz, Chloroform−d):δ[ppm]=8.10(t, J=1.5Hz, 1H), 7.62(dd, J=2.5, 1.6Hz, 1H), 7.56−7.48(m, 2H), 4.99−4.89(m, 1H), 3.93(s, 3H), 2.95−2.76(m, 3H), 2.52(d, J=1.1Hz, 3H), 2.40(s, 5H), 2.12−1.95(m, 1H), 1.69−1.57(m, 1H).
LCMS(分析方法A)Rt=0.93分、MS(ESIpos)m/z=534(M+H)+。
1H NMR(500MHz, Chloroform−d):δ[ppm]=8.10(t, J=1.3Hz, 1H), 7.73−7.65(m, 1H), 7.65−7.57(m, 2H), 3.94(s, 3H), 2.54(d, J=1.0Hz, 3H), 1.26(s, 12H), 1.25(s, 9H).
LCMS(分析方法A)Rt=0.96分、MS(ESIpos)m/z=319(M+H)+。
1H NMR(500MHz, Chloroform−d):δ[ppm]=8.12(t, J=1.4Hz, 1H), 7.64(dd, J=2.4, 1.6Hz, 1H), 7.55(dd, J=2.5, 1.4Hz, 6H), 7.53(d, J=1.2Hz, 1H), 5.06−4.93(m, 6H), 3.95(s, 3H), 2.92−2.82(m, 3H), 2.54(d, J=1.1Hz, 3H), 2.51−2.36(m, 5H), 2.10−2.00(m, 2H).
1H NMR(250MHz, CDCl3):δ[ppm]=1.45(s, 9H), 2.52(d, 3H), 3.94(s, 3H), 4.02(dd, 2H), 4.36(dd, 2H), 5.00(tt, 1H), 7.41(dd, 1H), 7.48−7.58(m, 2H), 8.12(t, 1H).
LCMS(分析方法A)Rt=0.92分、MS(ESIpos)m/z=305(M+H)+。
1H NMR(500MHz, MeOD):δ[ppm]=2.53(d, 3H), 3.27−3.31(m, 2H), 3.83−3.90(m, 2H), 3.93(s, 3H), 4.92(p, 1H), 7.44(dd, 1H), 7.50−7.57(m, 2H), 8.04(t, 1H).
1H NMR(400MHz, DMSO−d6)δ[ppm]1.59(s, 2H)1.92−1.99(m, 2H)3.49(s, 2H)3.80−3.86(m, 5H)4.65−4.81(m, 1H)7.45(dd, J=2.41,1.39Hz, 1H)7.52−7.54(m, 1H)7.62(t, J=1.52Hz, 1H).
1H NMR(500MHz, Chloroform−d):δ[ppm]8.39(t, J=1.4Hz, 1H), 8.09(dd, J=2.3, 1.7Hz, 1H), 7.98(dd, J=2.4, 1.4Hz, 1H), 7.54(d, J=1.1Hz, 1H), 3.95(s, 3H), 2.69(s, 3H), 2.54(d, J=1.0Hz, 3H).
LCMS(分析方法A)Rt=1.23分、MS(ESIpos)m/z=347.9(M+H)+。
1H NMR(250MHz, DMSO−d6):δ[ppm]8.30(t, J=1.5Hz, 1H), 8.13−8.10(m, 1H), 7.94−7.89(m, 1H), 7.70(d, J=1.2Hz, 1H), 2.65(s, 3H).
LCMS(分析方法A)Rt=1.08分、MS(ESIpos)m/z=333.9(M+H)+。
1H NMR(500MHz, Chloroform−d):δ[ppm]8.13(t, J=1.3Hz, 1H), 7.57−7.55(m, 1H), 7.53(d, J=1.1Hz, 1H), 7.42(dd, J=2.4, 1.3Hz, 1H), 5.05−4.97(m, 1H), 4.37(dd, J=10.0, 6.6Hz, 2H), 4.03(dd, J=9.8, 3.9Hz, 2H), 3.94(s, 3H), 2.53(d, J=0.9Hz, 3H), 1.45(s, 9H).
LCMS(分析方法A)Rt=1.37分、MS(ESIpos)m/z=405.05(M+H)+。
1H NMR(500MHz, Chloroform−d):δ[ppm]8.28(s, 1H), 7.60−7.58(m, 1H), 7.58−7.57(m, 1H), 7.46(dd, J=2.4, 1.3Hz, 1H), 5.02(ddd, J=10.4, 6.3,4.1Hz, 1H), 4.39(dd, J=9.9, 6.5Hz, 2H), 4.05(dd, J=9.8, 4.0Hz, 2H), 2.58−2.49(m, 3H), 1.46(s, 9H).
LCMS(分析方法A)Rt=1.19分、MS(ESIpos)m/z=391.00(M+H)+。
1H NMR(500MHz, Chloroform−d)δ[ppm]8.11(d, J=7.2Hz, 1H), 7.68(s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.53(s, 1H), 5.04(s, 1H), 3.94(s, 3H), 3.68(s, 3H), 3.30(s, 1H), 2.53(s, 3H), 2.26−2.09(m, 2H), 1.27(s, 9H).
LCMS(分析方法A)Rt=1.37分、MS(ESIpos)m/z=419.1(M+H)+。
1H NMR(250MHz, DMSO−d6):δ[ppm]7.99(t, J=1.4Hz, 1H), 7.65(d, J=1.2Hz, 1H), 7.62−7.59(m, 1H), 7.48(dd, J=2.5, 1.3Hz, 1H), 5.19(s, 1H), 3.51(dd, J=39.9, 10.7Hz, 4H), 2.08(s, 2H), 1.40(s, 9H).
LCMS(分析方法A)Rt=1.21分、MS(ESIpos)m/z=405.10(M+H)+。
1H NMR(250MHz, Chloroform−d):δ[ppm]8.10(t, J=1.4Hz, 1H), 7.72−7.63(m, 1H), 7.62−7.56(m, 1H), 7.51(d, J=1.1Hz, 1H), 4.52−4.32(m, 1H), 3.93(s, 3H), 3.81−3.68(m, 1H), 3.59−3.25(m, 3H), 2.52(d, J=1.1Hz, 3H), 2.14−1.72(m, 4H), 1.37(s, 9H).
LCMS(分析方法A)Rt=1.60分、m/z=433(M+H)+。
LCMS(分析方法A)Rt=1.39分、MS(ESIpos)m/z=419(M+H)+。
1H NMR(250MHz, Chloroform−d):δ[ppm]8.08(t, 1H), 7.70(dd, 1H), 7.58(dd, 1H), 7.51(d, 1H), 4.69(tt, 1H), 3.93(s, 3H), 3.77−3.61(m, 3H), 3.52−3.34(m, 1H), 2.52(d, 3H), 2.12(s, 3H), 2.01−1.79(m, 4H).
LCMS(分析方法A)Rt=1.28分、MS(ESIpos)m/z=375.1(M+H)+。
1H NMR(500MHz, DMSO):δ[ppm]7.96(t, 1H), 7.65−7.63(m, 2H), 7.53(dd, 1H), 4.85−4.75(m, 1H), 3.87−3.77(m, 1H), 3.72−3.63(m, 1H), 2.02(s, 3H), 2.01−1.86(m, 2H), 1.72−1.61(m, 1H), 1.61−1.49(m, 1H).
LCMS(分析方法A)Rt=1.13分、MS(ESIpos)m/z=361(M+H)+。
1H NMR(500MHz, Chloroform−d):δ[ppm]8.08(t, J=1.4Hz, 1H), 7.57−7.49(m, 2H), 7.44(dd, J=2.4, 1.4Hz, 1H), 4.69(p, J=6.6Hz, 1H), 4.00(s, 2H), 3.93(d, J=3.7Hz, 5H), 2.81−2.73(m, 2H), 2.52(d, J=1.0Hz, 3H), 2.40−2.32(m, 2H), 1.44(s, 9H).
LCMS(分析方法A)Rt=1.64分、MS(ESIpos)m/z=445(M+H)+。
1H NMR(250MHz, DMSO):δ[ppm]7.96(t, 1H), 7.64(d, 1H), 7.54−7.44(m, 1H), 7.37(dd, 1H), 4.78(q, 1H), 3.93(s, 2H), 3.83(s, 2H), 2.81−2.65(m, 2H), 2.35−2.19(m, 2H), 1.37(s, 9H).
LCMS(MS 17, 2分)Rt=1.42分、MS(ESIpos)m/z=431(M+H)+。
1H NMR(500MHz, Chloroform−d):δ[ppm]8.09(t, J=1.4Hz, 1H), 7.54(dd, J=2.4, 1.6Hz, 1H), 7.51(d, J=1.0Hz, 1H), 7.44(dd, J=2.5, 1.4Hz, 1H), 4.94−4.87(m, 1H), 4.31(s, 1H), 3.93(s, 3H), 2.63−2.53(m, 2H), 2.52(d, J=1.2Hz, 3H), 2.48−2.39(m, 2H), 1.45(s, 9H).
LCMS(分析方法A)Rt=1.53分、MS(ESIpos)m/z=419.05(M+H)+。
1H NMR(500MHz, Chloroform−d):δ[ppm]8.09(t, J=1.5Hz, 1H), 7.55(dd, J=2.4, 1.6Hz, 1H), 7.51(d, J=1.2Hz, 1H), 7.46(dd, J=2.5, 1.4Hz, 1H), 4.98−4.94(m, 1H), 3.93(s, 3H), 3.82(tt, J=7.7, 5.2Hz, 1H), 2.52(d, J=1.1Hz, 3H), 2.48(ddt, J=10.8, 7.2, 3.4Hz, 2H), 2.30−2.19(m, 2H).
LCMS(分析方法A)Rt=0.95分、MS(ESIpos)m/z=319.0(M+H)+。
1H NMR(250MHz, Chloroform−d):δ[ppm]8.09(t, J=1.5Hz, 1H), 7.55(dd, J=2.5, 1.6Hz, 1H), 7.51(d, J=1.2Hz, 1H), 7.46(dd, J=2.5, 1.4Hz, 1H), 4.87(tt, J=6.7, 3.5Hz, 1H), 3.93(s, 3H), 3.01−2.89(m, 1H), 2.52(d, J=1.1Hz, 3H), 2.48−2.30(m, 4H), 2.18(s, 7H).
LCMS(分析方法A)Rt=1.00分、MS(ESIpos)m/z=347.1(M+H)+。
1H NMR(500MHz, DMSO):δ[ppm]8.00(s, 1H), 7.62(d, J=1.1Hz, 1H), 7.40(s, 2H), 4.85(s, 1H), 2.88(p, J=7.5Hz, 1H), 2.43−2.33(m, 2H), 2.24−2.16(m, 2H), 2.10(s, 6H).thiazole methyl group obscured by solvent.
LCMS(分析方法A)Rt=0.92分、MS(ESIpos)m/z=333.0(M+H)+。
1H NMR(500MHz, Chloroform−d):δ[ppm]7.86−7.78(m, 2H), 7.35(d, J=8.0Hz, 2H), 4.71(d, J=10.0Hz, 1H), 4.58(d, J=48.3Hz, 1H), 3.87(d, J=52.6Hz, 2H), 3.34(s, 2H), 2.45(s, 3H), 2.08(s, 1H), 1.76−1.67(m, 1H), 1.44(s, 9H).
1H NMR(500MHz, Chloroform−d):δ[ppm]8.12(t, J=1.4Hz, 1H), 7.74(dd, J=2.4, 1.6Hz, 1H), 7.62(dd, J=2.5, 1.3Hz, 1H), 7.52(d, J=1.2Hz, 1H), 4.72−4.52(m, 2H), 3.95(s, 3H), 3.92−3.77(m, 1H), 3.66(s, 1H), 3.58(s, 1H), 3.46(s, 1H), 2.53(d, J=1.1Hz, 3H), 2.20−2.10(m, 1H), 1.84−1.75(m, 1H), 1.70−1.59(m, 1H), 1.48(s, 9H).
LCMS(分析方法A)Rt=1.41分、MS(ESIpos):m/z=451.1(M+H)+。
1H NMR(500MHz, Chloroform−d):δ[ppm]8.27−8.21(m, 1H), 7.80−7.74(m, 1H), 7.70−7.64(m, 1H), 7.56(d, J=1.2Hz, 1H), 4.62(d, J=22.8Hz, 2H), 3.87(d, J=58.5Hz, 1H), 3.61(s, 2H), 3.45(s, 1H), 2.54(d, J=1.0Hz, 3H), 2.20−2.11(m, 1H), 1.80(s, 2H), 1.48(s, 9H).
LCMS(分析方法A)Rt=1.16分、MS(ESIpos):m/z=437.15(M+H)+。
1H NMR(500MHz, Chloroform−d):δ[ppm]8.48(s, 1H), 8.06(s, 1H), 8.00−7.96(m, 1H), 7.59(s, 1H), 7.42(d, J=9.0Hz, 1H), 7.19(d, J=9.0Hz, 1H), 2.70(d, J=7.7Hz, 3H), 2.53(s, 3H).
LCMS(分析方法A)Rt=1.01分、MS(ESIpos):m/z=328.05(M+H)+。
LCMS(分析方法A)Rt=1.47分、MS(ESIpos)m/z=419(M+H)+。
1H NMR(500MHz, Chloroform−d):δ[ppm]8.20(s, 1H), 7.70−7.67(m, 1H), 7.64(s, 1H), 7.57−7.53(m, 1H), 5.19(s, 1H), 4.09(s, 2H), 2.53(d, J=0.9Hz, 3H), 1.43(s, 9H), 0.94(d, J=19.3Hz, 4H).
LCMS(分析方法A)Rt=1.31分、MS(ESIpos)m/z=405(M+H)+。
1H NMR(500MHz, DMSO−d6):δ[ppm]14.89(s, 1H), 12.60(t, J=1.5Hz, 1H), 12.38(d, J=1.2Hz, 1H), 12.27−12.22(m, 1H), 12.14(dd, J=2.4, 1.4Hz, 1H).
LCMS(分析方法A)Rt=0.94分、MS(ESIpos)m/z=235.95(M+H)+。
1H NMR(500MHz, DMSO−d6):δ[ppm]=10.05(s, 1H), 9.13−9.09(m, 3H), 7.79(t, J=1.4, 1H), 7.62(d, J=1.2, 1H), 7.46−7.39(m, 1H), 7.37−7.29(m, 1H), 5.28(m, 1H), 2.49(s, 3H), 1.59(d, J=7.1,3H).
LCMS(分析方法F)Rt=2.87分、MS(ESIpos);m/z=409.1(M+H)+。
1H NMR(250MHz, Chloroform−d):δ[ppm]8.94(s, 2H), 7.79(s, 1H), 7.55−7.43(m, 2H), 7.35(s, 1H), 6.92(d, J=6.6Hz, 1H), 5.36(m, 1H), 4.45(dt, J=6.4, 3.4Hz, 1H), 4.04(s, 1H), 2.79(s, 6H), 2.53(s, 3H), 1.71(d, J=7.1Hz, 4H), 1.32−1.23(m, 6H).
LCMS(分析方法D)Rt=4.22分、MS(ESIpos)m/z=481(M+H)+。
1H NMR(250MHz, DMSO−d6):δ[ppm]8.00(s, 1H), 7.94(t, J=1.4Hz, 1H), 7.64−7.60(m, 1H), 7.55(dd, J=2.4, 1.4Hz, 1H), 4.82(s, 1H), 4.47−4.32(m, 1H), 3.85−3.69(m, 1H), 1.24(d, J=6.2Hz, 3H), 1.14(d, J=6.4Hz, 3H).
LCMS(分析方法D)Rt=3.84分、MS(ESIpos)m/z=327.97(M+H)+。
トランス異性体の混合物をキラル精製(方法1)を用いて分離して、中間体77(トランス異性体1)および中間体78(トランス異性体2)を得た。
中間体76 296mgに対するSFCキラル精製(方法1)によって、標記化合物98.4mgが灰白色固体として得られた。
SFCキラル分析(方法1):96.2%e.e。Rt=2.71分。
1H NMR(250MHz, DMSO−d6)δ[ppm]=7.99(s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.55(s, 1H), 4.82(s, 1H), 4.52−4.28(m, 1H), 3.75(s, 1H), 1.23(d, J=6.2Hz, 3H), 1.13(d, J=6.4Hz, 3H).
中間体76 296mgに対するSFCキラル精製(方法1)によって、標記化合物93.2mgが灰白色固体として得られた。
SFCキラル分析(方法1):97.2%e.e。Rt=3.18分。
1H NMR(250MHz, DMSO−d6):δ[ppm]8.00(s, 1H), 7.97−7.88(m, 1H), 7.64−7.59(m, 1H), 7.56−7.51(m, 1H), 4.83(d, J=5.1Hz, 1H), 4.49−4.33(m, 1H), 3.85−3.70(m, 1H), 1.23(d, J=6.2Hz, 3H), 1.13(d, J=6.4Hz, 3H).
トランス異性体の混合物をキラル精製(方法1)を用いて分離して、中間体88(トランス異性体1)および中間体89(トランス異性体2)を得た。
中間体87 298.2mgに対するSFCキラル精製(方法1)によって、標記化合物183.6mgが灰白色粉末として得られた。
SFCキラル分析(方法1):100%e.e。Rt=2.17分。
1H NMR(250MHz, DMSO−d6):δ[ppm]7.96−7.92(m, 1H), 7.66−7.59(m, 2H), 7.51−7.47(m, 1H), 4.43−4.32(m, 2H), 3.82−3.71(m, 1H), 1.24(d, J=6.2Hz, 3H), 1.14(d, J=6.4Hz, 3H).
中間体89 298.2mgに対するSFCキラル精製(方法1)によって、標記化合物46.7mgが灰白色粉末として得られた。
SFCキラル分析(方法1):100%e.e。Rt=2.41分。
1H NMR(250MHz, DMSO−d6):δ[ppm]13.25(s, 1H), 7.97−7.91(m, 1H), 7.67−7.58(m, 2H), 7.53−7.47(m, 1H), 4.81(d, J=5.1Hz, 1H), 4.43−4.31(m, 1H), 3.82−3.70(m, 1H), 1.24(d, J=6.1Hz, 3H), 1.14(d, J=6.4Hz, 3H.
1H NMR(500MHz, DMSO−d6):δ[ppm]1.31(s, 12H), 7.65−7.72(m, 1H), 7.79−7.83(m, 1H), 8.00(ddd, J=8.8, 2.7, 1.4Hz, 1H).
LCMS(分析方法A)Rt=0.91分。
1H NMR(250MHz, Chloroform−d):δ[ppm]7.96(t, J=1.4Hz, 1H), 7.86(ddd, J=9.2,2.4, 1.6Hz, 1H), 7.57(d, J=1.1Hz, 1H), 7.35(ddd, J=7.7, 2.5, 1.3Hz, 1H), 2.55(d, J=1.1Hz, 3H).
LCMS(分析方法A)Rt=1.26分、MS(ESIpos)m/z=218.85(M+H)+。
1H NMR(250MHz, Chloroform−d):δ[ppm]7.97(d, J=1.3Hz, 1H), 7.91−7.79(m, 1H), 7.59(s, 1H), 7.35(ddd, J=7.7, 2.4, 1.3Hz, 1H), 3.01−2.82(m, 2H), 1.37(t, J=7.5Hz, 3H).
LCMS(分析方法A)Rt=1.34分、MS(ESIpos)m/z=232.9(M+H)+。
1H NMR(250MHz, DMSO−d6):δ[ppm]1.38(s, 9H), 1.61(d, J=13.5Hz, 2H), 1.70−1.96(m, 4H), 2.12(d, J=6.7Hz, 2H), 3.94(d, J=19.0Hz, 3H), 4.56(d, J=2.3Hz, 1H).
1H NMR(250MHz, Chloroform−d):δ[ppm]7.67(t, J=1.4Hz, 1H), 7.67−7.57(m, 1H), 7.53(d, J=1.2Hz, 1H), 7.08(dd, J=2.4, 1.3Hz, 1H), 4.72(t, J=4.7Hz, 1H), 4.22(s, 2H), 2.54(d, J=1.1Hz, 3H), 2.33−1.89(m, 9H), 1.47(d, J=4.7Hz, 9H).
LCMS(分析方法A)Rt=1.49分、MS(ESIpos)m/z=426(M+H)+。
LCMS(分析方法A)Rt=1.32分、MS(ESIpos)m/z=445(M+H)+。
1H NMR(250MHz, Chloroform−d):δ[ppm]4.41−3.95(m, 3H), 2.00−1.53(m, 9H), 1.45(s, 9H).
1H NMR(250MHz, Chloroform−d):δ[ppm]7.71(t, J=1.4Hz, 2H), 7.68−7.63(m, 1H), 7.53(d, J=1.2Hz, 1H), 7.13(dd, J=2.4, 1.3Hz, 1H), 4.75(tt, J=10.6, 5.9Hz, 1H), 4.34(s, 2H), 2.53(d, J=1.1Hz, 3H), 2.20−2.00(m, 4H), 1.93−1.65(m, 4H), 1.49(s, 9H).
LCMS(分析方法A)Rt=1.46分、MS(ESIpos)m/z=426.05(M+H)+。
LCMS(分析方法A)Rt=1.35分、MS(ESIpos)m/z=445(M+H)+。
1H NMR(250MHz, Chloroform−d):δ[ppm]7.73(t, J=1.4Hz, 1H), 7.53(d, J=1.2Hz, 1H), 7.40(dd, J=2.4, 1.5Hz, 1H), 6.86(dd, J=2.4, 1.3Hz, 1H), 4.94(d, J=6.6Hz, 2H), 4.64(d, J=7.3Hz, 2H), 2.54(d, J=1.1Hz, 3H), 1.79(s, 3H)
LCMS(分析方法A)Rt=1.18分、MS(ESIpos)m/z=287(M+H)+。
LCMS(分析方法A)Rt=1.05分、MS(ESIpos)m/z=306(M+H)+。
1H NMR(500MHz, Chloroform−d):δ[ppm]7.72−7.68(m, 1H), 7.68−7.63(m, 1H), 7.53−7.49(m, 1H), 7.16−7.12(m, 1H), 4.36(tt, J=6.8, 3.3Hz, 1H), 3.96−3.11(m, 4H), 2.51(s, 3H), 2.07−1.96(m, 1H), 1.91−1.72(m, 2H), 1.60−1.50(m, 1H), 1.48−1.26(m, 9H).
LCMS(分析方法A)Rt=0.85分、MS(ESIpos)m/z=314(M+H)+。
LCMS(分析方法A)Rt=0.80分、MS(ESIpos)m/z=333(M+H)+。
1H NMR(500MHz, Chloroform−d):δ[ppm]7.72(t, J=1.3Hz, 1H), 7.70−7.65(m, 1H), 7.55−7.50(m, 1H), 7.18−7.13(m, 1H), 4.38(tt, J=6.9, 3.4Hz, 1H), 4.02−3.09(m, 4H), 2.53(d, J=0.9Hz, 3H), 2.11−1.97(m, 1H), 1.95−1.71(m, 2H), 1.61−1.30(m, 10H).
LCMS(分析方法A)Rt=1.38分、MS(ESIpos)m/z=400(M+H)+。
LCMS(分析方法A)Rt=0.84分、MS(ESIpos)m/z=314(M+H)+。
LCMS(分析方法A)Rt=0.81分、MS(ESIpos)m/z=333(M+H)+。
1H NMR(500MHz, Chloroform−d):δ[ppm]7.70(t, J=1.4Hz, 1H), 7.64(dd, J=2.4, 1.6Hz, 1H), 7.54(d, J=1.2Hz, 1H), 7.11(dd, J=2.4, 1.3Hz, 1H), 4.55−4.44(m, 1H), 3.42−3.31(m, 1H), 3.07−2.96(m, 1H), 2.96−2.79(m, 4H), 2.54(d, J=1.1Hz, 3H), 2.23−2.17(m, 1H), 2.03−1.95(m, 1H), 1.80(ddt, J=14.0, 9.3,4.3Hz, 1H), 1.67−1.58(m, 1H), 1.50−1.40(m, 1H).
LCMS(分析方法A)Rt=0.94分、MS(ESIpos)m/z=326(M+H)+。
1H NMR(250MHz, DMSO−d6):δ[ppm]8.21(s, 1H), 7.96(s, 1H), 7.64(d, J=1.2Hz, 1H), 7.55(d, J=1.7Hz, 1H), 7.48(s, 1H), 4.71(s, 1H), 3.44(d, J=13.1Hz, 1H), 3.04−2.77(m, 4H), 2.21(d, J=11.9Hz, 1H), 1.94(s, 1H), 1.74(s, 2H), 1.51(s, 1H).
LCMS(分析方法A)Rt=0.91分、MS(ESIpos)m/z=345(M+H)+。
1H NMR(250MHz, Chloroform−d):δ[ppm]7.86(t, J=1.4Hz, 1H), 7.72(t, J=1.9Hz, 1H), 7.58−7.49(m, 1H), 7.25−7.21(m, 1H), 3.11−2.97(m, 6H), 2.53(d, 3H), 1.90−1.76(m, 6H).
LCMS(分析方法A)Rt=1.00分、MS(ESIpos)m/z=326(M+H)+。
LCMS(分析方法A)Rt=0.90分、MS(ESIpos)m/z=345(M+H)+。
1H NMR(250MHz, Chloroform−d):δ[ppm]4.84−4.62(m, 1H), 4.15−3.95(m, 2H), 3.39−3.18(m, 1H), 2.10−2.00(m, 1H), 1.91−1.57(m, 3H), 1.47(s, 9H).
1H NMR(500MHz, Chloroform−d):δ[ppm]7.71(t, J=1.3Hz, 1H), 7.68−7.65(m, 1H), 7.54(d, J=1.2Hz, 1H), 7.14(dd, J=2.3, 1.3Hz, 1H), 4.78(s, 1H), 4.76−4.72(m, 1H), 4.15−4.06(m, 1H), 3.36(s, 1H), 2.54(d, J=1.1Hz, 3H), 2.36(d, J=15.6Hz, 1H), 2.13−1.97(m, 3H), 1.90−1.81(m, 1H), 1.49(s, 9H).
LCMS(分析方法A)Rt=1.48分、MS(ESIpos)m/z=468(M+H)+。
1H NMR(500MHz, Chloroform−d)δ 8.19(t, J=1.3Hz, 1H), 7.73−7.68(m, 1H), 7.62−7.59(m, 1H), 7.56(s, 1H), 4.85−4.70(m, 2H), 4.07(d, J=19.4Hz, 1H), 3.38(s, 1H), 2.53(d, J=1.0Hz, 3H), 2.38(d, J=15.5Hz, 1H), 2.14−2.07(m, 2H), 2.06−1.97(m, 2H), 1.89−1.80(m, 1H), 1.49(s, 9H).
LCMS(分析方法A)Rt=1.34分、MS(ESIpos)m/z=487(M+H)+。
1H NMR(500MHz, DMSO−d6):δ[ppm]7.82(t, J=1.3, 1H), 7.67(d, J=1.2, 1H), 7.66−7.64(m, 1H), 7.50(dd, J=2.3, 1.3, 1H), 4.65(dd, J=7.3, 3.3, 1H), 2.85−2.74(m, 2H), 2.72−2.60(m, 4H), 2.52(d, J=0.9, 3H), 2.08(q, J=2.9, 1H), 1.81(dddt, J=12.5, 10.0, 5.1, 2.9, 1H), 1.70−1.52(m, 2H), 1.35(dtd, J=11.4, 8.1, 7.6, 2.9, 1H)
LCMS(分析方法F)Rt=1.91分、MS(ESIpos);m/z=326(M+H)+。
1H NMR(500MHz, DMSO−d6):δ[ppm]7.87(s, 1H), 7.57(d, J=1.2, 1H), 7.45−7.42(m, 1H), 7.33−7.30(m, 1H), 4.52−4.44(m, 1H), 3.26−3.18(m, 1H), 2.84−2.59(m, 5H), 2.49(s, 3H), 2.05(q, J=3.0, 1H), 1.89−1.79(m, 1H), 1.70−1.60(m, 1H), 1.55(dddd, J=12.5, 8.9, 6.3, 2.8, 1H), 1.38−1.26(m, 1H).
LCMS(分析方法A)Rt=0.93分、MS(ESIpos)m/z=345(M+H)+。
1H NMR(500MHz, Chloroform−d):δ[ppm]7.71(t, J=1.3Hz, 1H), 7.64(dd, J=2.3, 1.6Hz, 1H), 7.56(s, 1H), 7.11(dd, J=2.4, 1.3Hz, 1H), 4.51−4.44(m, 1H), 3.34(ddd, J=14.3, 7.9, 2.0Hz, 1H), 3.04−2.76(m, 7H), 2.19(q, J=3.1Hz, 1H), 2.01−1.93(m, 1H), 1.79(ddt, J=14.0, 9.6, 4.3Hz, 1H), 1.60(dtd, J=13.4, 6.1,3.0Hz, 1H), 1.48−1.40(m, 1H), 1.37(t, J=7.5Hz, 3H).
LCMS(分析方法A)Rt=1.03分、MS(ESIpos)m/z=340(M+H)+。
1H NMR(250MHz, DMSO−d6):δ[ppm]7.97(t, J=1.4Hz, 1H), 7.65(s, 1H), 7.53−7.44(m, 2H), 4.81−4.69(m, 1H), 3.56−3.38(m, 2H), 3.04−2.80(m, 6H), 2.28−2.15(m, 1H), 2.13−1.92(m, 1H), 1.87−1.68(m, 2H), 1.62−1.42(m, 1H), 1.28(t, J=7.5Hz, 3H).
LCMS(分析方法A)Rt=0.94分、MS(ESIpos)m/z=359(M+H)+。
1H NMR(500MHz, Chloroform−d):δ[ppm]7.71(t, J=1.3Hz, 1H), 7.66−7.63(m, 1H), 7.56(s, 1H), 7.11(dd, J=2.4, 1.3Hz, 1H), 4.46(dd, J=7.3, 3.4Hz, 1H), 3.33(ddd, J=14.4, 8.0, 2.0Hz, 1H), 3.03−2.75(m, 7H), 2.20−2.14(m, 1H), 2.00−1.92(m, 1H), 1.77(ddt, J=14.1, 9.9, 4.3Hz, 1H), 1.64−1.55(m, 1H), 1.46−1.40(m, 1H), 1.37(t, J=7.5Hz, 3H).
LCMS(分析方法A)Rt=1.03分、MS(ESIpos)m/z=340(M+H)+。
1H NMR(250MHz, DMSO−d6):δ[ppm]7.97(t, J=1.3Hz, 1H), 7.65(s, 1H), 7.57−7.44(m, 2H), 4.82−4.67(m, 1H), 3.49(dd, J=13.6, 7.8Hz, 1H), 3.08−2.79(m, 7H), 2.28−2.17(m, 1H), 2.08−1.87(m, 1H), 1.86−1.70(m, 2H), 1.61−1.43(m, 1H), 1.28(t, J=7.5Hz, 3H).
LCMS(分析方法A)Rt=0.95分、MS(ESIpos)m/z=359(M+H)+。
1H NMR(500MHz, Chloroform−d):δ[ppm]7.77(d, J=8.3Hz, 2H), 7.37(d, J=8.0Hz, 2H), 4.28(s, 2H), 2.47(s, 3H), 1.60(s, 6H).
1H NMR(500MHz, Chloroform−d):δ[ppm]7.71(s, 1H), 7.63(s, 1H), 7.54(d, J=1.1Hz, 1H), 7.10(s, 1H), 4.50(d, J=6.1Hz, 1H), 3.37−3.30(m, 1H), 3.07−2.98(m, 1H), 2.54(d, J=1.1Hz, 3H), 1.87(d, J=10.0Hz, 1H), 1.72−1.59(m, 5H), 1.47(s, 9H).
LCMS(分析方法A)Rt=1.47分、MS(ESIpos):m/z=356(M+H)+。
1H NMR(500MHz, Chloroform−d):δ[ppm]8.24(t, J=1.4Hz, 1H), 7.65−7.58(m, 3H), 4.63−4.54(m, 1H), 4.30(d, J=62.5Hz, 1H), 3.36−3.30(m, 1H), 3.08(dd, J=54.7, 10.4Hz, 1H), 2.82−2.78(m, 1H), 2.54(d, J=1.1Hz, 3H), 2.42−2.30(m, 1H), 1.92(d, J=9.9Hz, 1H), 1.74−1.66(m, 2H), 1.48(s, 9H).
LCMS(分析方法A)Rt=1.36分、MS(ESIpos):m/z=431(M+H)+。
1H NMR(500MHz, Chloroform−d):δ[ppm]8.22(s, 1H), 7.97(s, 1H), 7.73(s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.56−7.50(m, 1H), 7.15−7.06(m, 1H), 4.61(t, J=5.0Hz, 2H), 4.44(t, J=5.0Hz, 2H), 2.53(s, 3H).
LCMS(分析方法A)Rt=1.09分、MS(ESIpos):m/z=333.95(M+H)+。
1H NMR(500MHz, DMSO−d6):δ[ppm]8.60(s, 1H), 8.41(s, 2H), 7.98(s, 1H), 7.92(s, 1H), 7.44(s, 1H), 4.60(t, J=5.0Hz, 2H), 4.41(t, J=5.0Hz, 2H).
LCMS(分析方法A)Rt=1.00分、MS(ESIpos):m/z=333(M+H)+。
1H NMR(500MHz, Chloroform−d):δ[ppm]7.74(t, J=1.3Hz, 1H), 7.70−7.66(m, 1H), 7.53(d, J=1.1Hz, 1H), 7.19(dd, J=2.3, 1.3Hz, 1H), 4.62(ddd, J=9.3, 7.9, 4.6Hz, 1H), 4.03(ddd, J=11.6, 3.5, 1.5Hz, 1H), 3.89(d, J=13.1Hz, 1H), 3.69(td, J=11.8, 2.9Hz, 1H), 3.58(dd, J=10.2, 7.8Hz, 1H), 3.07−2.78(m, 2H), 2.58−2.54(m, 1H), 2.53(d, J=1.0Hz, 3H), 2.32(dq, J=14.3, 9.3Hz, 1H), 2.16−1.94(m, 1H), 1.79(ddd, J=14.3, 10.6, 4.4Hz, 1H), 1.47(s, 9H).
LCMS(分析方法A)Rt=1.43分、MS(ESIpos):m/z=442.0(M+H)+。
1H NMR(500MHz, Chloroform−d):δ[ppm]8.31(s, 1H), 7.69−7.67(m, 1H), 7.67−7.63(m, 1H), 7.58(d, J=0.9Hz, 1H), 4.68(td, J=9.0, 4.6Hz, 1H), 4.09−3.99(m, 1H), 3.90(d, J=13.3Hz, 1H), 3.72(td, J=11.7, 2.8Hz, 1H), 3.63(dd, J=10.1, 7.9Hz, 1H), 3.05−2.89(m, 2H), 2.53(s, 3H), 2.52−2.49(m, 1H), 2.36(dq, J=14.2, 9.1Hz, 1H), 2.07(dt, J=22.4, 10.3Hz, 1H), 1.84−1.74(m, 1H), 1.47(s, 9H).
LCMS(分析方法A)Rt=1.28分、MS(ESIpos):m/z=461.1(M+H)+。
1H NMR(500MHz, Chloroform−d):δ[ppm]7.73(d, J=1.2Hz, 1H), 7.69−7.64(m, 1H), 7.52(d, J=1.1Hz, 1H), 7.19(dd, J=2.3, 1.3Hz, 1H), 4.84−4.71(m, 1H), 4.05(ddd, J=11.6, 3.4, 1.6Hz, 1H), 3.86(d, J=13.5Hz, 1H), 3.69(td, J=11.7, 2.8Hz, 1H), 3.46(td, J=10.5, 6.8Hz, 1H), 3.33(dd, J=10.5, 4.6Hz, 1H), 3.00(ddd, J=13.6, 11.9, 3.6Hz, 1H), 2.61−2.54(m, 1H), 2.53(d, J=0.9Hz, 3H), 2.32−2.20(m, 1H), 1.88−1.72(m, 2H), 1.47(s, 9H).
LCMS(分析方法A)Rt=1.40分、MS(ESIpos):m/z=442.0(M+H)+。
1H NMR(500MHz, Chloroform−d):δ[ppm]8.24(s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.74(s, 1H), 7.63(s, 1H), 4.93(t, J=5.4Hz, 1H), 4.20−4.08(m, 1H), 3.88(d, J=13.4Hz, 1H), 3.78−3.68(m, 1H), 3.52(td, J=10.5, 6.8Hz, 1H), 3.38(dd, J=10.6, 4.8Hz, 1H), 3.05(td, J=13.6, 3.6Hz, 1H), 2.55(s, 3H), 2.54−2.47(m, 1H), 2.37(dd, J=20.9, 10.1Hz, 1H), 1.90−1.70(m, 2H), 1.47(s, 9H).
LCMS(分析方法A)Rt=1.26分、MS(ESIpos):m/z=461.1(M+H)+。
1H NMR(250MHz, Chloroform−d):δ[ppm]7.40−7.27(m, 5H), 4.55(s, 2H), 3.86−3.57(m, 6H), 3.52−3.37(m, 3H).
1H NMR(500MHz, Chloroform−d):δ[ppm]3.85−3.67(m, 5H), 3.66−3.57(m, 2H), 3.55(dd, J=11.7, 5.9Hz, 1H), 3.46(dd, J=11.1,10.0Hz, 1H), 1.75(s, 1H).
1H NMR(500MHz, Chloroform−d):δ[ppm]7.75(s, 1H), 7.71−7.67(m, 1H), 7.55−7.49(m, 1H), 7.18(dd, J=2.3, 1.2Hz, 1H), 4.11−4.05(m, 1H), 4.05−3.98(m, 2H), 3.93−3.85(m, 2H), 3.82(td, J=11.7, 11.1, 2.6Hz, 1H), 3.78−3.72(m, 1H), 3.68(td, J=11.5, 3.2Hz, 1H), 3.56(dd, J=11.4, 9.3Hz, 1H), 2.54(s, 3H)
LCMS(分析方法A)Rt=1.17分、MS(ESIpos):m/z=317.0(M+H)+。
1H NMR(500MHz, Chloroform−d)δ 8.33(s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.67(s, 1H), 7.59(s, 1H), 4.17−4.10(m, 1H), 4.09−4.00(m, 2H), 3.97−3.86(m, 2H), 3.83(td, J=11.7, 11.2,2.5Hz, 1H), 3.77(d, J=11.0Hz, 1H), 3.69(td, J=11.3, 3.0Hz, 1H), 3.59(t, J=10.7Hz, 1H), 2.54(s, 3H).
LCMS(分析方法A)Rt=1.05分、MS(ESIpos):m/z=336.0(M+H)+。
1H NMR(250MHz, Chloroform−d):δ[ppm]7.40−7.27(m, 5H), 4.55(s, 2H), 3.86−3.60(m, 6H), 3.52−3.38(m, 3H).
1H NMR(500MHz, Chloroform−d):δ[ppm]3.87−3.66(m, 5H), 3.65−3.58(m, 2H), 3.54(dd, J=11.7, 5.9Hz, 1H), 3.46(t, J=10.6Hz, 1H), 1.95(s, 1H).
1H NMR(500MHz, Chloroform−d):δ[ppm]7.75(s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.54(s, 1H), 7.18(s, 1H), 4.11−4.05(m, 1H), 4.05−3.98(m, 2H), 3.92−3.86(m, 2H), 3.82(td, J=11.7, 11.2,2.6Hz, 1H), 3.76(d, J=12.1Hz, 1H), 3.68(td, J=11.3, 3.2Hz, 1H), 3.56(dd, J=11.4, 9.3Hz, 1H), 2.54(s, 3H).
LCMS(分析方法A)Rt=1.17分、MS(ESIpos);m/z=317.0(M+H)+。
1H NMR(500MHz, DMSO−d6):δ[ppm]13.32(s, 1H), 7.98(s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.49(s, 1H), 4.15−4.04(m, 2H), 3.93−3.86(m, 1H), 3.84(d, J=11.4Hz, 1H), 3.80−3.74(m, 1H), 3.71−3.59(m, 2H), 3.55−3.47(m, 1H), 3.47−3.40(m, 1H).
LCMS(分析方法A)Rt=1.05分、MS(ESIpos):m/z=336.0(M+H)+。
1H NMR(250MHz, Chloroform−d):δ[ppm]7.91(t, J=1.4Hz, 1H), 7.81(s, 1H), 7.76(s, 1H), 7.57(d, J=7.3Hz, 1H), 7.51(d, J=1.2Hz, 1H), 7.42(dd, J=2.4, 1.4Hz, 1H), 5.59(m, 1H), 5.07−4.92(m, 1H), 4.35(dd, J=9.7, 6.4Hz, 2H), 4.01(dd, J=9.5, 3.7Hz, 2H), 2.52(d, J=1.1Hz, 3H), 1.75(d, J=7.0Hz, 3H), 1.44(s, 9H).
LCMS(分析方法A)Rt=1.49分、MS(ESIpos):m/z=508.1(M+H)+。
1H NMR(500MHz, Chloroform−d):δ[ppm]8.94(s, 2H), 7.90(s, 1H), 7.54(s, 1H), 7.40(s, 1H), 7.22(s, 1H), 6.69(d, J=6.5Hz, 1H), 5.36(m, 1H), 4.98(ddd, J=10.4, 6.4,4.0Hz, 1H), 4.35(dd, J=9.6,6.5Hz, 2H), 4.00(dd, J=9.7, 3.7Hz, 2H), 2.54(s, 3H), 1.72(d, J=7.2Hz, 3H), 1.45(s, 9H).
LCMS(分析方法A)Rt=1.33分、MS(ESIpos):m/z=508(M−tBu)+。
中間体33について記載される手順と同様に、以下の中間体を、T3Pおよび適切なカルボン酸およびアミン出発物質を用いて調製した。
1H NMR(500MHz, DMSO−d6):δ[ppm]9.42−9.09(m, 3H), 7.94(s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.42(m, 2H), 5.30(m, 1H), 5.17−4.92(m, 1H), 4.03−3.76(m, 2H), 3.62−3.51(m, 2H), 1.62(d, J=7.1Hz, 3H).
LCMS(分析方法A)Rt=0.94分、MS(ESIpos):m/z=464.0(M+H)+。
1H NMR(500MHz, DMSO−d6):δ[ppm]9.35(d, J=6.9Hz, 1H), 8.24(d, J=8.8Hz, 1H), 8.06(d, J=8.8Hz, 1H), 7.99(s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.43(d, J=11.9Hz, 2H), 5.52−5.45(m, 1H), 5.17(q, J=5.8Hz, 1H), 3.92(t, J=7.6Hz, 2H), 3.65−3.61(m, 2H), 1.66(d, J=7.1Hz, 3H).
LCMS(分析方法A)Rt=0.88分、MS(ESIpos)m/z=464(M+H)+。
1H NMR(400MHz, DMSO−d6)δ[ppm]0.16−0.84(m, 1H)1.99−2.18(m, 4H)2.43(s, 3H)3.01−3.24(m, 4H)4.83(dt, 1H)7.49(d, 2H)7.85(d, 2H).
LCMS、方法1、rt:1.10分、MS ES+m/z=382(M+H)+。
溶媒を減圧下で蒸発させ、HCl水溶液(2M)を添加してpH値をpH6に調整した。水層を分離し、有機層を減圧下で蒸発乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル)によって精製すると、標記化合物288mg(収率44%)が得られた。
LCMS、方法1、rt:0.92分、MS ES+m/z=368(M+H)+。
LCMS、方法1、rt:1.33分、MS ES+m/z=334(M+H)+。
LCMS、方法1、rt:1.46分、MS ES+m/z=360(M+H)+。
LCMS、方法1、rt:1.23分、MS ES+m/z=346(M+H)+。
LCMS、方法1、rt:1.41分、MS ES+:MS ES+m/z=348(M+H)+。
LCMS、方法1、rt:1.17分、MS ES+m/z=334(M+H)+。
1H NMR(400MHz, DMSO−d6)δ[ppm]1.79−1.95(m, 1H)2.08(dtd, 1H)2.43(s, 3H)3.57−3.81(m, 4H)5.12(ddt, 1H)7.49(d, 2H)7.81(d, 2H).
LCMS、方法1、rt:1.17分、MS ES+m/z=301(M+H)+。
LCMS、方法1、rt:1.31分、MS ES+m/z=349(M+H)+。
LCMS、方法1、rt:1.33分、MS ES+m/z=334(M+H)+。
LCMS、方法1、rt:1.10分、MS ES+m/z=320(M+H)+。
LCMS、方法1、rt:1.46分、MS ES+m/z=360(M+H)+。
LCMS、方法1、rt:1.22分、MS ES+m/z=346(M+H)+。
LCMS、方法1、rt:1.41分、MS ES+m/z=348(M+H)+。
LCMS、方法1、rt:1.17分、MS ES+m/z=334(M+H)+。
LCMS、方法1、rt:1.36分、MS ES+m/z=340(M+H)+。
LCMS、方法1、rt:1.12分、MS ES+m/z=326(M+H)+。
LCMS、方法1、rt:1.36分、MS ES+m/z=340(M+H)+。
LCMS、方法1、rt:1.11分、MS ES+m/z=326(M+H)+。
LCMS、方法1、rt:1.42分、MS ES+m/z=354(M+H)+。
LCMS、方法1、rt:1.17分、MS ES+m/z=340(M+H)+。
LCMS、方法1、rt:1.02分、MS ES+m/z=257(M+H)+。
LCMS、方法1、rt:1.25分、MS ES+m/z=317(M+H)+。
LCMS、方法1、rt:1.43分、MS ES+m/z=363(M+H)+。
1H NMR(400MHz, DMSO−d6)δ[ppm]1.26−1.33(m, 12H)1.61−1.74(m, 1H)1.92−2.11(m, 1H)2.56−2.75(m, 1H)3.53(dd, 1H)3.65(d, 1H)3.71−3.82(m, 2H)3.85(s, 3H)3.96(d, 1H)4.00(d, 1H)7.38(dd, 1H)7.54(dd, 1H)7.84(d, 1H).
LCMS、方法1、rt:1.38分、MS ES+m/z=348(M+H)+。
LCMS、方法1、rt:1.15分、MS ES+m/z=334(M+H)+。
LCMS、方法1、rt:1.46分、MS ES+m/z=362(M+H)+。
LCMS、方法1、rt:1.23分、MS ES+m/z=348(M+H)+。
LCMS、方法1、rt:1.05分、MS ES+m/z=257(M+H)+。
1H NMR(400MHz, DMSO−d6)δ[ppm]1.23−1.39(m, 12H)1.66−1.77(m, 1H)1.78−1.94(m, 2H)1.94−2.04(m, 1H)3.62−3.72(m, 1H)3.73−3.82(m, 1H)3.86(s, 3H)3.94−4.08(m, 2H)4.11−4.22(m, 1H)7.39(dd, 1H)7.55(dd, 1H)7.81−7.89(m, 1H).
LCMS、方法1、rt:1.39分、MS ES+m/z=348(M+H)+。
LCMS、方法1、rt:1.17分、MS ES+m/z=334(M+H)+。
LCMS、方法1、rt:1.52分、MS ES+m/z=374(M+H)+。
LCMS、方法1、rt:1.30分、MS ES+m/z=360(M+H)+。
LCMS、方法1、rt:1.47分、MS ES+m/z=362(M+H)+。
LCMS、方法1、rt:1.26分、MS ES+m/z=348(M+H)+。
LCMS、方法1、rt:1.25分、MS ES+m/z=315(M+H)+。
LCMS、方法1、rt:1.36分、MS ES+m/z=363(M+H)+。
1H NMR(400MHz, DMSO−d6)δ[ppm]1.27−1.33(m, 12H)1.63−1.78(m, 1H)1.94−2.07(m, 1H)2.56−2.72(m, 1H)3.54(dd, 1H)3.66(d, 1H)3.73−3.83(m, 2H)3.86(s, 3H)3.99(dd, 2H)7.39(dd, 1H)7.55(dd, 1H)7.81−7.89(m, 1H).
LCMS、方法1、rt:1.38分、MS ES+m/z=348(M+H)+。
LCMS、方法1、rt:1.15分、MS ES+m/z=334(M+H)+。
LCMS、方法1、rt:1.46分、MS ES+m/z=362(M+H)+。
LCMS、方法1、rt:1.22分、MS ES+m/z=348(M+H)+。
LCMS、方法1、rt:1.42分、MS ES+m/z=354(M+H)+。
1H NMR(500MHz, DMSO−d6)δ[ppm]1.71(d, 1H)1.98−2.11(m, 1H)2.61−2.75(m, 1H)3.57(dd, 1H)3.67(td, 1H)3.73−3.85(m, 2H)3.89(s, 3H)3.98−4.05(m, 1H)4.06−4.16(m, 1H)7.55(dd, 1H)7.64(dd, 1H)7.96−8.06(m, 2H).
LCMS、方法1、rt:1.18分、MS ES+m/z=340(M+H)+。
LCMS、方法1、rt:1.06分、MS ES+m/z=257(M+H)+。
LCMS、方法1、rt:1.26分、MS ES+m/z=315(M+H)+。
LCMS、方法1、rt:1.40分、MS ES− m/z=641(M−H)−。
LCMS、方法1、rt:1.40分、MS ES+m/z=348(M+H)+。
LCMS、方法1、rt:1.19分、MS ES+m/z=334(M+H)+。
LCMS、方法1、rt:1.52分、MS ES+m/z=374(M+H)+。
LCMS、方法1、rt:1.31分、MS ES+m/z=360(M+H)+。
LCMS、方法1、rt:1.47分、MS ES+m/z=362(M+H)+。
LCMS、方法1、rt:1.25分、MS ES+m/z=348(M+H)+。
1H NMR(400MHz, DMSO−d6)δ[ppm]1.59(m, 2H)1.65−1.79(m, 2H)2.42(s, 3H)2.70(m, 2H)3.14(q, J=10.31Hz, 2H)4.52(dt, 1H)7.47(d, 2H)7.75−7.86(m, 2H).
1H NMR(400MHz, DMSO−d6)δ[ppm]1.69(d, 2H)1.93(d, 2H)2.58−2.69(m, 2H)2.78−2.92(m, 2H)3.13−3.27(m, 2H)3.89(s, 3H)4.55−4.69(m, 1H)7.51(dd, 1H)7.61−7.69(m, 2H)7.97(t, 1H).
1H NMR(400MHz, DMSO−d6)δ[ppm]1.58−1.77(m, 2H)1.95(dd, 2H)2.57−2.69(m, 2H)2.76−2.94(m, 2H)3.20(q, 2H)4.46−4.67(m, 1H)7.50(dd, 1H)7.53−7.69(m, 2H)7.95(t, 1H).
LCMS、方法1、rt:0.86分、MS ES+m/z=320(M+H)+。
LCMS、方法1、rt:0.94分、MS ES+m/z=397(M+H)+。
LCMS、方法1、rt:0.76および0.83分、MS ES+m/z=383(M+H)+。
1H NMR(400MHz, DMSO−d6)δppm 1.13−1.23(m, 3H)2.43(s, 3H)4.11(s, 2H)4.15−4.20(m, 2H)4.22−4.28(m, 2H)7.50(d, 2H)7.77−7.86(m, 2H).
LCMS、方法1、rt:1.24分、MS ES+m/z=334(M+H)+。
LCMS、方法1、rt:1.03分、MS ES+m/z=320(M+H)+。
1H NMR(400MHz, DMSO−d6)δ[ppm]0.99−1.12(s, 3H)1.47−1.65(m, 1H)1.66−1.89(m, 3H)2.37−2.47(s, 3H)3.49−3.63(m, 1H)3.63−3.74(m, 1H)3.78−3.92(m, 2H)7.49(d, 2H)7.72−7.96(d, 2H).
LCMS、方法1、rt:1.18分、MS ES+m/z=334(M+H)+。
1H NMR(400MHz, DMSO−d6)δ[ppm]0.93−1.05(m, 3H)1.54(ddd, 1H)1.69(ddd, 1H)2.37−2.47(m, 3H)3.22(d1H)3.45(d, 1H)3.59−3.73(m, 2H)3.81−3.92(m, 2H)7.50(d, 2H)7.80(d, 2H).
LCMS、方法1、rt:1.37分、MS ES+m/z=348(M+H)+。
1H NMR(400MHz, DMSO−d6)δ[ppm]1.21(s, 3H)1.67(ddd, 1H)1.86−2.01(m, 1H)3.39(d, 1H)3.71(d, 1H)3.75−3.88(m, 2H)3.90−4.03(m, 2H)7.53(dd, 1H)7.56−7.67(m, 2H)7.98(t, 1H).
1H NMR(400MHz, DMSO−d6)δ[ppm]1.74−1.87(m, 1H)1.87−2.01(m, 1H)2.15−2.25(m, 2H)2.43(s, 3H)2.71(s, 3H)3.19−3.28(m, 1H)3.53(dd, 1H)4.88−5.02(m, 1H)7.49(d, 2H)7.79−7.91(m, 2H).
1H NMR(400MHz, DMSO−d6)δ[ppm]2.06(br.s., 2H)2.20−2.30(m, 1H)2.31−2.42(m, 1H)2.81(s, 3H)3.41−3.46(m, 1H)3.65(m, 1H)3.89(s, 3H)4.99−5.13(m, 1H)7.57(dd, 1H)7.63−7.74(m, 2H)8.02(t, 1H).
1H NMR(400MHz, DMSO−d6)δ[ppm]2.01−2.10(m, 2H)2.21−2.31(m, 1H)2.31−2.42(m, 1H)2.79−2.84(m, 3H)3.39−3.45(m, 2H)3.66(dd, 1H)5.05(m, 1H)7.55(dd, 1H)7.62−7.71(m, 2H)8.00(t, 1H).
LCMS、方法1、rt:1.21分、MS ES+m/z=334(M+H)+。
LCMS、方法1、rt:0.97分、MS ES+m/z=308(M+H)+。
LCMS、方法1、rt:1.40分、MS ES+m/z=442(M+H)+。
LCMS、方法1、rt:1.23分、MS ES+m/z=461(M+H)+。
LCMS、方法1、rt:1.38分、MS ES+m/z=634(M+H)+。
LCMS、方法1、rt:0.90分、MS ES+m/z=534(M+H)+。
1H NMR(500MHz, DMSO−d6)δ[ppm]1.62(d, 3H)2.11−2.19(m, 1H)2.20−2.30(m, 1H)3.38−3.49(m, 2H)3.54−3.67(m, 1H)3.83−3.94(m, 2H)4.05−4.20(m, 2H)4.96−5.13(m, 1H)5.18−5.37(m, 1H)7.66(m, 3H)7.98(s, 1H)9.12(d, 2H)9.17−9.28(m, 1H).
1H NMR(250MHz, DMSO−d6):δ[ppm]1.38(s, 9H), 2.43(s, 3H), 2.55−2.71(m, 1H), 2.71−2.89(m, 1H), 3.24−3.41(m, 1H), 3.52(m, 1H), 3.59−3.84(m, 3H), 3.92−4.14(m, 2H), 7.49(d, J=8.1Hz, 2H), 7.79(d, J=8.3Hz, 2H).
1H NMR(250MHz, chloroform−d):δ[ppm]7.39−7.27(m, 5H), 4.56(s, 2H), 4.03−3.73(m, 3H), 3.69−3.34(m, 4H), 3.05−2.86(m, 1H), 2.84−2.65(m, 1H), 1.46(s, 9H).
LC−MS(方法A)Rt=1.27分、MS(ESIpos):m/z=252(M−tBu)+。
1H NMR(250MHz, chloroform−d):δ[ppm]3.98−3.75(m, 3H), 3.73−3.41(m, 4H), 3.03−2.83(m, 1H), 2.82−2.65(m, 1H), 2.12(t, J=5.9Hz, 1H), 1.45(s, 9H).
1H NMR(500MHz, chloroform−d):δ[ppm]7.80(d, J=8.3Hz, 2H), 7.35(d, J=8.0Hz, 2H), 4.02(qd, J=10.6, 5.0Hz, 2H), 3.94−3.74(m, 3H), 3.67−3.55(m, 1H), 3.46(td, J=11.6, 2.8Hz, 1H), 2.98−2.81(m, 1H), 2.75−2.57(m, 1H), 2.45(s, 3H), 1.45(s, 9H).
LC−MS(方法A)Rt=1.28分、MS(ESIpos):m/z=394(M+Na)+。
1H NMR(250MHz, chloroform−d):δ[ppm]8.13(t, J=1.4Hz, 1H), 7.72−7.68(m, 1H), 7.61(dd, J=2.5, 1.4Hz, 1H), 7.52(d, J=1.2Hz, 1H), 4.18−4.05(m, 2H), 3.93(s, 5H), 3.88−3.76(m, 2H), 3.67−3.55(m, 1H), 3.07−2.80(m, 2H), 2.52(d, J=1.1Hz, 3H), 1.48(s, 9H).
1H NMR(500MHz, Chloroform−d):δ[ppm]8.13(t, J=1.4Hz, 1H), 7.70(s, 1H), 7.61(dd, J=2.4, 1.3Hz, 1H), 7.52(d, J=1.1Hz, 1H), 4.18−3.78(m, 11H), 3.67−3.54(m, 1H), 2.95(m, 2H), 2.52(d, J=1.0Hz, 3H), 1.48(s, 9H).
LCMS(方法A)Rt=1.40分、MS(ESIpos):m/z=449(M+H)+。
1H NMR(500MHz, chloroform−d):δ[ppm]8.08(s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.58(s, 1H), 7.53(s, 1H), 4.24−4.09(m, 2H), 3.94(s, 3H), 3.92(d, J=6.4Hz, 2H), 2.84−2.71(m, 2H), 2.53(s, 3H), 2.03−1.95(m, 1H), 1.84(d, J=11.5Hz, 2H), 1.47(s, 9H), 1.36−1.23(m, 2H).
LC−MS(方法A)Rt=1.50分、MS(ESIpos)m/z=447(M+H)+。
LC−MS(方法A)Rt=1.37分、MS(ESIpos):m/z=437(M+H)+。
1H NMR(400MHz, DMSO−d6):δ[ppm]1.34(s, 9H), 2.43(s, 3H), 2.73−2.87(m, 1H), 3.46(br.s., 2H), 3.74−3.91(m, 2H), 4.16(d, 2H), 7.44−7.57(m, 2H), 7.74−7.85(m, 2H).
1H NMR(400MHz, DMSO−d6):δ[ppm]1.38−1.44(m, 9H), 2.90−3.05(m, 1H), 3.66−3.80(m, 2H), 3.89(s, 3H), 3.93−4.04(m, 2H), 4.26(d, 2H), 7.52(dd, 1H), 7.60−7.69(m, 2H), 8.00(t, 1H).
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM−d):δ[ppm]2.57(br.s., 1H)3.51−3.71(m, 3H)3.81(dd, 1H)3.95−4.10(m, 3H)4.42−4.52(m, 2H)7.16(d, 1H)7.21−7.35(m, 5H).
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM−d):δ[ppm]3.39−3.48(m, 1H)3.56(dd, 1H)3.63(dd, 1H)3.70−3.81(m, 1H)3.87(dd, 1H)4.16(d, 2H)4.55(d, 2H)6.33(br.s., 1H)7.29−7.42(m, 5H).
LCMS、方法1、rt:0.90分、MS ES+m/z=236(M+H)+。
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM−d):δ[ppm]1.96(t, 1H)3.06(s, 3H)3.29(td, 1H)3.79−3.96(m, 3H)4.08−4.28(m, 3H).
1H NMR(400MHz, DMSO−d6):δ[ppm]2.43(s, 3H)2.81(s, 3H)3.54−3.62(m, 1H)3.75(d, 2H)3.97(s, 2H)4.15−4.25(m, 2H)7.50(d, 2H)7.82(d, 2H).
LCMS、方法1、rt:1.09分、MS ES+m/z=377(M+H)+。
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM−d):δ[ppm]2.88(br.s., 1H)3.59−3.79(m, 4H)3.82−3.97(m, 1H)4.06−4.25(m, 2H)7.18(br.s., 1H).
LCMS、方法1、rt:0.83分、MS ES+m/z=286(M+H)+。
LCMS、方法1、rt:1.03分、MS ES+m/z=363(M+H)+。
LCMS、方法1、rt:0.83分、MS ES+m/z=196(M+H)+。
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM−d):δ[ppm]2.45(s, 3H)2.63−2.70(m, 1H)2.71−2.77(m, 1H)2.89−2.98(m, 3H)3.54−3.62(m, 1H)3.67−3.74(m, 1H)3.79(ddt, 1H).
1H NMR(400MHz, DMSO−d6):δ[ppm]2.72(s, 3H)3.27(dd, 1H)3.41−3.49(m, 1H)3.53(t, 2H)4.46(ddd, 1H)5.09(s, 1H).
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM−d):δ[ppm]2.47(s, 3H)2.87(s, 3H)3.44(dd, 1H)3.65(t, 1H)4.06−4.21(m, 2H)4.61−4.73(m, 1H)7.38(d, 2H)7.76−7.86(m, 2H).
分析用HPLC、方法G:保持時間:5.04分(78.4%)および5.48分(21.6%)、ee値:56.8%。
LCMS、方法1、rt:1.07分、MS ES+m/z=363(M+H)+。
LCMS、方法1、rt:0.86分、MS ES+m/z=196(M+H)+。
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM−d):δ[ppm]2.43−2.47(m, 3H)2.64−2.71(m, 1H)2.72−2.79(m, 1H)2.91(br.s., 3H)3.57−3.63(m, 1H)3.68−3.75(m, 1H)3.76−3.83(m, 1H).
1H NMR(400MHz, DMSO−d6):δ[ppm]2.72(s, 3H)3.27(dd, 1H)3.47(dd, 1H)3.49−3.58(m, 2H)4.40−4.51(m, 1H)5.10(t, 1H).
1H NMR(400MHz, DMSO−d6):δ ppm 2.43(s, 3H)2.66−2.73(m, 3H)3.17(dd, 1H)3.57(t, 1H)4.09−4.17(m, 1H)4.18−4.25(m, 1H)4.69(dt, 1H)7.47−7.55(m, 2H)7.75−7.85(m, 2H).
分析用キラルHPLC、方法G:保持時間:5.46分(88.0%)および5.05分(12.0%)、ee値:76.0%。
1H NMR(400MHz, DMSO−d6):δ ppm 2.79(s, 3H)3.33(s, 2H)3.43(dd, 1H)3.70(t, 1H)3.89(s, 3H)4.22−4.31(m, 1H)4.32−4.40(m, 1H)4.82−4.93(m, 1H)7.53(dd, 1H)7.66(q, 2H)8.02(t, 1H).
LCMS、方法1、rt:0.45分、MS ES+m/z=183(M+H)+。
1H NMR(400MHz, DMSO−d6):δ[ppm]2.85(s, 3H)3.21−3.27(m, 2H)3.37−3.54(m, 2H)3.78(dq, 1H)4.01−4.06(m, 2H)4.91(t, 1H).
LCMS、方法1、rt:0.90分、MS ES+m/z=300(M+H)+。
LCMS、方法1、rt:1.06分、MS ES+m/z=377(M+H)+。
LCMS、方法1、rt:0.86分、MS ES+m/z=286(M+H)+。
LCMS、方法1、rt:1.00分、MS ES+m/z=363(M+H)+。
LCMS、方法1、rt:0.90分、MS ES+m/z=300(M+H)+。
LCMS、方法1、rt:1.06分、MS ES+m/z=377(M+H)+。
LCMS、方法1、rt:0.83分、MS ES+m/z=258(M+H)+。
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM−d):δ[ppm]3.39−3.47(m, 1H)3.56(dd, 1H)3.63(dd, 1H)3.71−3.81(m, 1H)3.87(dd, 1H)4.09−4.24(m, 2H)4.49−4.60(m, 2H)6.39(br.s., 1H)7.29−7.43(m, 5H).
1H NMR(500MHz, CHLOROFORM−d):δ[ppm]3.03(s, 3H)3.40(ddd, 1H)3.62−3.81(m, 3H)4.03−4.24(m, 3H)4.51−4.61(m, 2H)7.29−7.41(m, 5H).
LCMS、方法1、rt:0.89分、MS ES+m/z=300(M+H)+。
1H NMR(400MHz, DMSO−d6):δ[ppm]3.00(s, 3H)3.71−3.79(m, 1H)3.83−3.92(m, 4H)4.01(d, 1H)4.08(d, 2H)4.29(d, 1H)4.33−4.42(m, 1H)7.57(dd, 1H)7.66(d, 1H)7.70(dd, 1H)8.02(t, 1H).
LCMS、方法1、rt:0.83分、MS ES+m/z=286(M+H)+。
1H NMR(400MHz, DMSO−d6):δ[ppm]3.76(d, 1H)3.84−3.88(m, 2H)3.89(s, 3H)4.01(s, 2H)4.08(dd, 1H)4.20(dd, 1H)7.55(dd, 1H)7.63−7.72(m, 2H)7.98−8.05(m, 1H)8.30(d, 1H).
1H NMR(400MHz, DMSO−d6):δ[ppm]1.38(d, 9H)1.63−1.82(m, 2H)2.43(s, 3H)3.04−3.24(m, 2H)3.66(s, 2H)4.37(d, 3H)7.49(d, 2H)7.75−7.85(m, 2H).
1H NMR(400MHz, DMSO−d6):δ[ppm]1.35−1.47(m, 9H)1.84−1.96(m, 2H)3.35−3.48(m, 2H)3.70−3.79(m, 1H)3.81−3.92(m, 4H)4.34−4.57(m, 3H)7.55(dd, 1H)7.64−7.72(m, 2H)8.01(t, 1H).
1H NMR(400MHz, DMSO−d6):δ[ppm]2.02(m, 1H)2.12(m, 1H)3.35(t, 2H)3.85−3.93(m, 4H)3.97−4.18(m, 2H)4.45(br.s., 1H)4.50−4.67(m, 2H)7.56(dd, 1H)7.64−7.76(m, 2H)8.02(t, 1H).
1H NMR(600MHz, DMSO−d6):δ[ppm]1.68−1.75(m, 1H)1.84−1.92(m, 1H)2.34(s, 3H)2.90−2.97(m, 1H)3.36−3.41(m, 1H)3.62−3.68(m, 1H)3.89(s, 3H)3.96−4.01(m, 1H)4.37(s, 1H)4.41(s, 1H)7.48−7.57(m, 1H)7.66(d, 2H)8.01(s, 1H).
1H NMR(500MHz, DMSO−d6)δ[ppm]0.96−1.07(m, 6H)1.70−1.85(m, 2H)2.61−2.77(m, 1H)3.05−3.20(m, 1H)3.60−3.75(m, 2H)3.89(s, 3H)3.99(d, 1H)4.30−4.47(m, 2H)7.53(dd, 1H)7.63−7.70(m, 2H)8.00(t, 1H).
1H NMR(250MHz, DMSO−d):δ[ppm]7.99(s, 1H), 7.67−7.63(m, 1H), 7.63−7.59(m, 1H), 7.53−7.48(m, 1H), 4.24−4.07(m, 2H), 3.99−3.81(m, 2H), 3.79−3.65(m, 2H), 3.53−3.40(m, 1H), 3.00−2.79(m, 2H), 1.41(s, 9H).
LC−MS(方法A)Rt=1.36分、MS(ESIpos)m/z=435(M+H)+。
1H NMR(250MHz, Chloroform−d):δ[ppm]8.23(s, 1H), 7.65(s, 2H), 7.54(s, 1H), 4.27−3.48(m, 7H), 3.11−2.77(m, 2H), 2.50(s, 3H), 1.47(s, 9H).
LCMS(方法A)Rt=1.23分、MS(ESIpos):m/z=435(M+H)+。
LCMS、方法1、rt:1.28分、MS ES+m/z=405(M+H)+。
LCMS、方法1、rt:0.90分、MS ES+m/z=363(M+H)+。
LCMS、方法1、rt:0.84分、MS ES+m/z=349(M+H)+。
LCMS、方法1、rt:0.93分、MS ES+m/z=349(M+H)+。
混合物を完全に変換するまで室温で攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、pHをpH3に調整した。次いで、混合物をEtOAcで3回抽出し、有機層を減圧下で蒸発乾固すると、標記化合物518mg(収率87%)が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
1H NMR(400MHz, DMSO−d6):δ[ppm]2.79(s, 3H)3.43(dd, 1H)3.70(t, 1H)4.22−4.30(m, 1H)4.31−4.38(m, 1H)4.82−4.93(m, 1H)7.53(dd, 1H)7.60−7.69(m, 2H)8.00(t, 1H)13.00−13.56(m, 1H).
LCMS、方法1、rt:0.91分、MS ES+m/z=363(M+H)+。
LCMS、方法1、rt:0.77分、MS ES+m/z=349(M+H)+。
LCMS、方法1、rt:0.87分、MS ES+m/z=363(M+H)+。
LCMS、方法1、rt:0.89分、MS ES+m/z=363(M+H)+。
LCMS、方法1、rt:0.84分、MS ES+m/z=349(M+H)+。
MeOHを減圧下で蒸発させた。DCMと水を添加し、pH値をpH7に調整し、相を分離した。水層をDCMで2回抽出し、合わせた有機層を蒸発乾固すると、標記化合物600mg(収率98%)が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
1H NMR(600MHz, DMSO−d6):δ[ppm]1.36−1.49(m, 9H)1.82−2.01(m, 2H)3.32−3.47(m, 2H)3.71−3.80(m, 1H)3.81−3.92(m, 1H)4.36−4.55(m, 3H)7.54(dd, 1H)7.65(d, 2H)7.91−8.05(m, 1H)12.94−13.73(m, 1H).
LCMS、方法1、室温:0.68分、MS ES+m/z=361(M+H)+。
LCMS、方法1、rt:0.73分、MS ES+m/z=389(M+H)+。
1H NMR(500MHz, chloroform−d):δ[ppm]8.94(s, 2H), 7.89(t, J=1.4Hz, 1H), 7.56(dd, J=2.3, 1.4Hz, 1H), 7.53−7.51(m, 1H), 7.40(s, 1H), 6.78−6.71(m, 1H), 5.41−5.32(m, 1H), 4.18−4.02(m, 3H), 3.99−3.77(m, 3H), 3.65−3.55(m, 1H), 3.13−2.73(m, 2H), 2.53(d, J=1.1Hz, 3H), 1.71(d, J=7.2Hz, 3H), 1.48(s, 9H).
LC−MS(方法A)Rt=1.32分、MS(ESIpos):m/z=608(M+H)+。
1H NMR(500MHz, chloroform−d):δ[ppm]8.94(s, 2H), 7.83(s, 1H), 7.67(s, 1H), 7.61−7.49(m, 1H), 7.42(s, 1H), 6.62(s, 1H), 5.36(m, 1H), 4.20−4.01(m, 3H), 4.00−3.83(m, 2H), 3.86−3.74(m, 1H), 3.60(t, J=10.7Hz, 1H), 3.09−2.91(m, 1H), 2.95−2.72(m, 1H), 1.73(d, J=7.1Hz, 3H), 1.48(s, 9H).
LC−MS(方法A)Rt=1.47分、MS(ESIpos):m/z=650(M+H)+。
LCMS、方法1、rt:1.39分、MS ES+m/z=578(M+H)+。
1H NMR(500MHz, chloroform−d):δ[ppm]8.98(s, 2H), 7.83(s, 1H), 7.55−7.44(m, 2H), 7.38(s, 1H), 5.47−5.31(m, 1H), 3.99−3.81(m, 2H), 3.47(s, 2H), 2.91(m, 2H), 2.56−2.40(m, 3H), 2.08−1.90(m, 3H), 1.73(m, 5H).
LC−MS(方法A)Rt=0.94分、MS(ESIpos):m/z=506(M+H)+。
1H NMR(250MHz, chloroform−d):δ[ppm]3.87−3.73(m, 3H), 3.64−3.51(m, 2H), 3.40(dd, J=11.5, 1.7Hz, 1H), 2.71(dt, J=11.5, 1.9Hz, 1H), 2.41(td, J=11.4, 3.4Hz, 1H), 2.33(s, 3H), 2.25−2.15(m, 1H).
1H NMR(500MHz, chloroform−d):δ[ppm]4.00−2.86(m, 6H), 1.95−1.85(m, 1H), 1.84−1.65(m, 2H), 1.60−1.52(m, 1H), 1.49(s, 9H).
1H NMR(250MHz, chloroform−d):δ[ppm]7.75(t, J=1.4Hz, 1H), 7.71−7.68(m, 1H), 7.54(d, J=1.2Hz, 1H), 7.19(dd, J=2.5, 1.3Hz, 1H), 4.17−3.74(m, 6H), 3.67−3.54(m, 1H), 3.10−2.77(m, 2H), 2.54(d, J=1.1Hz, 3H), 1.48(s, 9H).
LC−MS(方法A)Rt=1.33分、MS(ESIpos):m/z=416(M+H)+。
1H NMR(500MHz, chloroform−d):δ[ppm]8.29(t, J=1.4Hz, 1H), 7.70(s, 1H), 7.67(dd, J=2.4, 1.3Hz, 1H), 7.57(d, J=1.1Hz, 1H), 4.16(dd, J=9.9, 5.5Hz, 1H), 4.10(dd, J=9.9, 4.5Hz, 1H), 3.97(d, J=10.7Hz, 1H), 3.94−3.80(m, 2H), 3.66−3.57(m, 1H), 3.10−2.97(m, 1H), 2.90(s, 1H), 2.63(s, 2H), 2.53(d, J=1.0Hz, 3H), 1.49(s, 9H).
LC−MS(方法A)Rt=1.20分、MS(ESIpos)m/z=435.55(M+H)+。
LC−MS(方法A)Rt=0.80分、MS(ESIpos)m/z=349(M+H)+。
1H NMR(500MHz, DMSO−d6):δ[ppm]10.76(s, 1H), 8.03(s, 1H), 7.74(s, 1H), 7.72−7.57(m, 2H), 7.61(s, 1H), 4.52(dd, J=11.1, 2.9Hz, 1H), 4.44(dd, J=11.3, 2.8Hz, 1H), 4.15(d, J=10.2Hz, 1H), 4.02(d, J=12.3Hz, 1H), 3.86−3.79(m, 1H), 3.78−3.68(m, 2H), 3.29(d, J=11.6Hz, 1H), 2.92(d, J=3.1Hz, 3H), 2.53(s, 3H).
LC−MS(方法A)Rt=0.94分、MS(ESIpos):m/z=349(M+H)+。
LC−MS(方法A)Rt=1.26分、MS(ESIpos):m/z=451.6(M+H)+。
1H NMR(500MHz, chloroform−d):δ[ppm]8.29−8.25(m, 1H), 7.68(s, 2H), 7.56(d, 1H), 4.17−4.08(m, 3H), 3.96(d, J=11.1Hz, 1H), 3.84(br.s, 2H), 3.73(q, J=7.0Hz, 1H), 3.65−3.58(m, 2H), 2.52(s, 3H), 1.48(s, 9H).
LC−MS(方法A)Rt=1.22分、MS(ESIpos):m/z=434.95(M+H)+。
LC−MS(方法A)Rt=1.34分、MS(ESIpos)m/z=419(M+H)+。
LC−MS(方法A)Rt=1.33分、MS(ESIpos):m/z=419(M+H)+。
LC−MS(方法A)Rt=1.31分、MS(ESIpos):m/z=469(M+H)+。
1H NMR(250MHz, Methanol−d4):δ[ppm]7.85(t, J=1.4Hz, 1H), 7.83−7.79(m, 1H), 7.62−7.59(m, 1H), 7.46(dd, J=2.5, 1.3Hz, 1H), 4.46(d, J=19.2Hz, 2H), 4.16−3.94(m, 4H), 2.55(d, J=1.1Hz, 3H).
LC−MS(方法A)Rt=0.90分、MS(ESIpos):m/z=304(M+H)+。
1H NMR(500MHz, chloroform−d):δ[ppm]7.76(t, J=1.4Hz, 1H), 7.73(dd, J=2.4, 1.5Hz, 1H), 7.55−7.53(m, 1H), 7.21(dd, J=2.5, 1.3Hz, 1H), 4.37(d, J=23.0Hz, 2H), 3.70−3.63(m, 2H), 3.23(dd, J=21.6, 9.5Hz, 2H), 2.54(d, J=1.1Hz, 3H), 2.45(s, 3H).
LC−MS(方法A)Rt=0.86分、MS(ESIpos):m/z=318(M+H)+。
1H NMR(250MHz, DMSO−d6):δ[ppm]9.09(s, 2H), 8.94(d, J=7.1Hz, 1H), 8.01−7.84(m, 1H), 7.67−7.57(m, 2H), 7.57−7.53(m, 1H), 5.33(m, 1H), 4.35−4.16(m, 2H), 4.12−3.95(m, 1H), 3.85−3.64(m, 1H), 3.46−3.16(m, 1H), 1.94−1.87(m, 1H), 1.81−1.49(m, 6H), 1.40(s, 9H).
LC−MS(方法A)Rt=1.44分、MS(ESIpos):m/z=624(M+H)+。
1H NMR(500MHz, chloroform−d):δ[ppm]8.71(d, J=1.7Hz, 1H), 7.89(s, 1H), 7.86(dd, J=8.1, 2.2Hz, 1H), 7.63(d, J=8.1Hz, 1H), 7.58−7.54(m, 1H), 7.53−7.51(m, 1H), 7.42(s, 1H), 6.81−6.46(m, 2H), 5.46−5.32(m, 1H), 4.22−3.75(m, 6H), 3.69−3.51(m, 1H), 3.07−2.78(m, 2H), 2.53(d, J=1.0Hz, 3H), 1.66(d, J=7.1Hz, 3H), 1.48(s, 9H).
LC−MS(方法A)Rt=1.32分、MS(ESIpos):m/z=589(M+H)+。
1H NMR(250MHz, chloroform−d):δ[ppm]8.80(d, J=1.6Hz, 1H), 7.97−7.82(m, 2H), 7.68(d, J=8.1Hz, 1H), 7.61−7.55(m, 1H), 7.53(d, 1H), 7.49−7.36(m, 1H), 6.68(d, J=6.9Hz, 1H), 5.40(m, 1H), 4.21−3.82(m, 4H), 3.73(td, J=11.0, 3.5Hz, 1H), 3.15−2.64(m, 4H), 2.55(s, 3H), 1.69(d, J=7.1Hz, 3H).
LC−MS(方法A)Rt=0.96分、MS(ESIpos):m/z=507(M+H)+。
LC−MS(方法A)Rt=0.85分、MS(ESIpos):M/Z=335[M+H]+。
1H NMR(500MHz, DMSO−d6):δ[ppm]7.92−7.91(m, 1H), 7.57(d, J=1.1Hz, 1H), 7.47(dd, 1H), 7.36−7.34(m, 1H), 4.03−4.00(m, 2H), 3.83−3.77(m, 3H), 3.55(td, J=11.2, 8.8Hz, 3H), 2.81−2.77(m, 1H), 2.62−2.58(m, 1H), 2.20(s, 3H), 2.00(td, 1H), 1.90(t, J=10.7Hz, 1H).
LC−MS(方法A)Rt=0.93分、MS(ESIpos):m/z=349(M+H)+。
1H NMR(500MHz, DMSO−d6):δ[ppm]9.17(d, J=7.0Hz, 1H), 9.12(s, 2H), 7.93(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.60(s, 1H), 7.56(s, 1H), 5.30(m, 1H), 4.27(d, J=22.1Hz, 2H), 2.62−2.53(m, 2H), 2.39−2.31(m, 1H), 2.29−2.22(m, 1H), 2.19(s, 3H), 1.87−1.77(m, 1H), 1.75−1.67(m, 2H), 1.61(d, J=7.1Hz, 3H), 1.58−1.48(m, 1H).
LC−MS(分析方法F)Rt=2.19分、MS(ESIpos):m/z=538(M+H)+。
4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−カルボキシレート(37.5g、142.9mmol)のエタノール(750mL)中溶液に、DIPEA(68mL、392.3mmol)、10%Pd/C(50%湿潤、3g)を添加し、反応混合物を水素雰囲気下で1時間攪拌した。反応混合物をガラス繊維濾紙を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して黄色固体を得た。固体をEtOAc(500mL)に溶解し、水(500mL)、1M HCl水溶液(500mL)、飽和NaHCO3水溶液(500mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4上)、濾過し、減圧下で濃縮した。淡黄色固体をヘプタンを用いて研和し、固体を濾過によって回収した。濾液を濃縮し、ヘプタンで研和を繰り返した。両方のバッチからの母液を合わせ、Biotage Isolera(商標)クロマトグラフィー(100g KP−SiO2カラムでヘプタン中1〜30%EtOAcで溶出)によって精製した。生成物を含有する分画を濃縮し、残渣をヘプタンを用いて研和した。全ての固体を合わせると、標記化合物56.8g(収率90%)が黄色固体として得られた。
1H NMR(250MHz, Chloroform−d):δ[ppm]9.43(s, 2H), 4.50(q, J=7.1Hz, 2H), 1.45(t, J=7.1Hz, 3H).
LCMS(分析方法A)Rt=1.24分、MS(ESIpos):m/z=220.9(M+H)+。
1H NMR(500MHz, DMSO−d6):δ[ppm]9.44(s, 2H).
LCMS(分析方法A)Rt=0.81分、MS(ESIneg):m/z=190.9(M)−。
1H NMR(500MHz, Chloroform−d):δ[ppm]9.22(s, 2H), 3.61(s, 3H), 3.43(s, 3H).
LCMS(分析方法A)Rt=1.03分、MS(ESIpos):m/z=235.9(M+H)+。
1H NMR(500MHz, Chloroform−d):δ[ppm]9.36(s, 2H), 2.72(s, 3H).
LCMS(分析方法A)Rt=0.99分、MS(ESIpos):m/z=191.0(M+H)+。
1H NMR(500MHz, Chloroform−d):δ[ppm]8.88(s, 2H), 4.75(qd, J=6.8, 3.1Hz, 1H), 3.43(d, J=2.5Hz, 1H), 1.64(d, J=6.8Hz, 3H), 1.24(s, 9H).
LCMS(分析方法A)Rt=1.14分、MS(ESIpos):m/z=296.0(M+H)+。
1H NMR(250MHz, DMSO−d6):δ[ppm]9.28(s, 2H), 8.96(s, 2H), 4.67(q, J=6.9Hz, 1H), 1.64(d, J=6.9Hz, 3H).
分析用HPLC:カラム:Chiralpak AD−H 25cm;移動相:90:10ヘプタン:エタノール;流量:0.3ml/分;検出:UV 254nm;実行時間:70分;Rt=49.44分;100%ee。
1H NMR(500MHz, Chloroform−d):δ[ppm]8.46(d, J=2.2, 1H), 7.53(dd, J=8.0, 2.3, 1H), 7.13(d, J=8.0, 1H), 4.57(qd, J=6.7, 6.7, 6.7, 3.4, 1H), 2.55(s, 3H), 1.54(d, J=6.7, 3H), 1.18(s, 9H).
1H NMR(500MHz, DMSO−d6):δ[ppm]8.98(s, 3H), 8.85(d, J=2.0Hz, 1H), 8.47(dd, J=8.3, 2.0Hz, 1H), 7.77(d, J=8.3Hz, 1H), 7.53−7.24(m, 2H), 4.60(s, 1H), 2.68(s, 3H), 1.58(d, J=6.9Hz, 3H).
1H NMR(500MHz, DMSO−d6):δ[ppm]8.97(d, J=1.2Hz, 1H), 8.68(s, 1H), 2.62(s, 3H), 2.60(s, 3H).
1H NMR(500MHz, DMSO−d6):δ[ppm]8.57(d, J=1.1Hz, 1H), 8.45(s, 1H), 5.56(d, J=6.4Hz, 1H), 5.29(s, 1H), 4.56−4.44(m, 1H), 2.47(s, 3H), 1.51(d, J=6.9Hz, 3H), 1.11(s, 9H), 1.08(s, 5H).
1H NMR(500MHz, DMSO−d6)δ[ppm]:8.70(s, 4H), 8.59(s, 1H), 4.57(dq, J=12.2,6.1Hz, 1H), 2.52(s, 3H), 1.53(d, J=6.8Hz, 3H).
1H NMR(500MHz, Chloroform−d):δ[ppm]7.72(d, J=8.6Hz, 1H), 7.48(d, J=8.6Hz, 1H), 2.85(s, 3H).
1H NMR(500MHz, Chloroform−d):δ[ppm]8.02(d, J=8.6Hz, 1H), 7.46(d, J=8.6Hz, 1H), 2.87(s, 3H), 2.81(s, 3H).
1H NMR(250MHz, Chloroform−d):δ 7.40[ppm](d, J=8.6Hz, 1H), 7.30(d, J=8.6Hz, 1H), 4.84(p, J=6.7Hz, 1H), 3.97(d, J=6.1Hz, 1H), 3.71(s, 1.3H), 2.70(s, 3H), 1.68(d, J=6.8Hz, 3H), 1.22(s, 6H), 1.20(s, 9H).
1H NMR(500MHz, DMSO−d6):δ[ppm]8.90(s, 3H), 8.02(d, J=8.7Hz, 1H), 7.87(d, J=8.7Hz, 1H), 7.58−7.14(m, 2H), 4.71(dt, J=12.4, 6.1Hz, 1H), 2.71(s, 3H), 1.58(d, J=6.9Hz, 3H).
分析用HPLC:カラム:Chiralpak AD−H 25cm;移動相:90:10ヘプタン:エタノール+1%DEA;流量:1ml/分;検出:UV 254nm;実行時間:60分;Rt=28.64分;100%ee。
1H NMR(500MHz, CDCl3):δ[ppm]8.32(d, J=8.7Hz, 1H), 8.00(d, J=8.7Hz, 1H), 2.95(s, 3H).
LCMS(分析方法A)Rt=1.01分、MS(ESIpos):m/z=190.9(M+H)+。
1H NMR(500MHz, CDCl3)δ[ppm]=7.81(d, J=8.7Hz, 1H), 7.75(d, J=8.7Hz, 1H), 5.01(p, J=6.7Hz, 1H), 3.93(d, J=5.8Hz, 1H), 1.75(d, J=6.9Hz, 3H), 1.23(s, 9H).
1H NMR(500MHz, DMSO−d6)δ[ppm]=8.95(s, 3H), 8.42(d, J=8.8Hz, 1H), 8.27(d, J=8.8Hz, 1H), 4.88(q, J=6.8Hz, 1H), 1.63(d, J=6.9Hz, 3H).
1H NMR(500MHz, CDCl3):δ[ppm]8.95(s, 1H), 8.29(s, 1H), 5.06(d, J=7.2Hz, 1H), 4.30(s, 1H), 2.06(s, 3H), 1.45(s, 9H), 1.40(d, J=7.2Hz, 3H).
1H NMR(500MHz, Chloroform−d):δ 5.32−5.04(m, 2H), 2.75(s, 3H), 1.65(d, J=6.6Hz, 3H), 1.45(s, 9H).
LCMS(分析方法A)Rt=1.04分、MS(ESIpos):m/z=244.0(M+H)+。
1H NMR(250MHz, DMSO−d6):δ 7.21(s, 3H), 4.77−4.63(m, 1H), 2.71(s, 3H), 1.51(d, J=6.7Hz, 3H).
分析用HPLC:カラム:YMC Amy−C(150mm×4.6mm、5μm);移動相:ヘプタン/エタノール(1:1)(DEAを改質剤として添加した);流量:1ml/分;検出:UV 254nm;実行時間:10分;Rt=5.13分;92.1%ee。
1H NMR(250MHz, CDCl−3):δ[ppm]10.26(s, 1H), 9.35(s, 2H).
1H NMR(250MHz, CDCl3):δ 9.30(s, 2H), 8.73(s, 1H), 1.30(s, 9H).
1H NMR(500MHz, CDCl3):δ[ppm]8.87(s, 2H), 4.42(q, J=6.2Hz, 1H), 3.52(d, J=5.4Hz, 1H), 2.12(tt, J=14.0, 7.3Hz, 1H), 1.89(dp, J=14.7, 7.4Hz, 1H), 1.24(s, 10H), 0.93(t, J=7.4Hz, 3H).
LCMS(分析方法A)Rt=1.19分、MS(ESIpos):m/z=310(M+H)+。
1H NMR(250MHz, DMSO):δ[ppm]9.26(s, 2H), 8.81(s, 3H), 4.45(dd, J=8.5, 6.4Hz, 1H), 2.19−1.89(m, 2H), 0.85(t, J=7.4Hz, 3H).
1H NMR(500MHz, CDCl3)δ[ppm]=8.88(s, 2H), 4.75(qd, J=6.8, 3.6Hz, 1H), 3.48−3.38(m, 1H), 1.68−1.62(m, 3H), 1.24(s, 9H).
1H NMR(250MHz, DMSO−d6)δ[ppm]=9.25(s, 2H), 8.79(s, 3H), 4.67(q, J=6.9Hz, 1H), 1.63(d, J=6.9Hz, 3H).
分析用HPLC:カラム:Chiralpak AD−H 25cm;移動相:90:10ヘプタン:エタノール;流量:0.3ml/分;検出:UV 254nm;実行時間:70分;Rt=37.79分;100%ee。
1H NMR(250MHz, Chloroform−d):δ[ppm]9.19(s, 2H).
LCMS(分析方法A)Rt=0.96分。
1H NMR(250MHz, DMSO):δ[ppm]9.22(s, 2H), 8.71(s, 3H), 4.22(s, 2H), contains 19wt% NH4Cl.
1H NMR(250MHz, Chloroform−d):δ[ppm]9.25(d, J=1.3Hz, 1H), 8.41(dd, J=8.2, 1.6Hz, 1H), 7.82(d, J=8.2Hz, 1H), 2.70(s, 3H).
LCMS(分析方法A)Rt=1.15分、MS(ESIpos):m/z=190.0(M+H)+。
1H NMR(500MHz, Chloroform−d):δ[ppm]8.71(d, J=1.6, 1H), 7.83(dd, J=8.1, 2.0, 1H), 7.66(d, J=8.1,1H), 4.70(qd, J=6.7, 2.6, 1H), 3.44−3.39(m, 1H), 1.58(d, J=6.8, 3H), 1.21(s, 9H).
LCMS(分析方法A)Rt=1.13分、MS(ESIpos):m/z=295.05(M+H)+。
1H NMR(500MHz, Chloroform−d):δ[ppm]8.68(s, 1H), 7.79(dd, J=8.1, 2.1,1H), 7.64(d, J=8.1,1H), 4.88(s, 2H), 1.48(d, J=6.7, 3H), 1.41(s, 9H).
1H NMR(500MHz, Chloroform−d):δ[ppm]8.68(s, 1H), 7.79(dd, J=8.1, 2.1,1H), 7.64(d, J=8.1,1H), 4.88(s, 2H), 1.48(d, J=6.7, 3H), 1.41(s, 9H).
LCMS(分析方法A)Rt=1.37分、MS(ESIpos):m/z=290.95(M+H)+。
1H NMR(500MHz, Chloroform−d):δ[ppm]8.92(s, 2H), 4.41(qd, J=7.1,3.4Hz, 2H), 1.34(t, J=7.1Hz, 3H).
LCMS(分析方法A)Rt=1.10分、MS(ESIpos):m/z=280.9/282.9(M+H)+。
1H NMR(500MHz, Chloroform−d):δ[ppm]9.32(s, 2H), 4.41(q, J=7.1Hz, 2H), 2.70(s, 3H), 1.35(t, J=7.1Hz, 3H).
LCMS(分析方法A)Rt=1.01分、MS(ESIpos):m/z=244.95(M+H)+。
1H NMR(250MHz, Chloroform−d):δ[ppm]9.33(s, 2H), 6.71(t, J=54.2Hz, 1H), 2.70(s, 3H).
LCMS(分析方法A)Rt=0.69分、MS(ESIpos):m/z=172.90(M+H)+。
1H NMR(250MHz, Chloroform−d):δ[ppm]8.84(s, 2H), 6.67(t, J=54.5Hz, 1H), 4.72(qd, J=6.7, 3.1Hz, 1H), 3.41(d, J=2.6Hz, 1H), 1.63(d, J=6.8Hz, 3H), 1.23(s, 9H).
LCMS(分析方法A)Rt=0.90分、MS(ESIpos):m/z=277.95(M+H)+。
1H NMR(250MHz, DMSO−d6):δ[ppm]9.17(s, 2H), 8.87(s, 2H), 7.01(t, J=53.9Hz, 1H), 4.68−4.55(m, 1H), 1.62(d, J=6.9Hz, 3H).
1H NMR(500MHz, DMSO−d6):δ[ppm]9.20(d, J=1.6Hz, 1H), 8.47(dd, J=8.1, 2.1Hz, 1H), 7.86(d, J=8.1Hz, 1H), 7.05(t, J=54.6Hz, 1H), 2.67(s, 3H).
LCMS(分析方法A)Rt=0.94分、MS(ESIpos):m/z=171.9(M+H)+。
1H NMR(500MHz, DMSO−d6):δ[ppm]8.67(d, J=1.7Hz, 1H), 7.96(dd, J=8.1, 2.0Hz, 1H), 7.67(d, J=8.1Hz, 1H), 6.93(t, J=55.0Hz, 1H), 5.58(d, J=5.6Hz, 1H), 4.56(m, 1H), 1.51(d, J=6.8Hz, 3H), 1.11(s, 9H).
LCMS(分析方法A)Rt=0.99分、MS(ESIpos):m/z=276.95(M+H)+。
1H NMR(500MHz, DMSO−d6):δ[ppm]8.84−8.79(m, 1H), 8.65(s, 3H), 8.18(d, J=8.2Hz, 1H), 7.79(d, J=8.1Hz, 1H), 6.98(t, J=54.8Hz, 1H), 4.57(m, 1H), 1.57(d, J=6.9Hz, 3H).
1H NMR(500MHz, Chloroform−d)δ 5.04(s, 1H), 4.31(m, 1H), 3.73(s, 3H), 1.44(s, 9H), 1.37(d, J=7.2Hz, 3H).
1H NMR(250MHz, DMSO):δ[ppm]8.96(s, 1H), 6.81(d, J=7.7Hz, 1H), 4.17(s, 2H), 4.03−3.81(m, 1H), 1.36(s, 9H), 1.14(d, J=7.1Hz, 3H).
1H NMR(250MHz, Chloroform−d):δ[ppm]9.16(s, 1H), 8.89(s, 1H), 4.93(s, 1H), 4.39−4.22(m, 1H), 1.46(s, 9H), 1.42(d, J=7.1Hz, 3H).
LCMS(分析方法A)Rt=0.90分、MS(ESIpos):m/z=321.95(M+Na)+。
1H NMR(250MHz, Chloroform−d):δ[ppm]5.30−5.21(m, 1H), 5.17(s, 1H), 1.74(d, J=6.9Hz, 3H), 1.46(s, 9H).
LCMS(分析方法A)Rt=1.18分、MS(ESIpos):m/z=241.85(M+H)+。
1H NMR(250MHz, DMSO−d6):δ[ppm]9.03(s, 3H), 5.20(q, J=6.8Hz, 1H), 1.71(d, J=6.8Hz, 3H).
1H NMR(500MHz, Chloroform−d):δ[ppm]8.93(s, 2H), 7.84(s, 1H), 7.55−7.53(m, 1H), 7.53−7.51(m, 1H), 7.42−7.35(m, 1H), 6.62(d, J=6.6Hz, 1H), 5.36(p, J=7.1Hz, 1H), 3.91(d, J=7.0Hz, 2H), 2.53(s, 3H), 1.71(d, J=7.2Hz, 3H), 1.36−1.22(m, 1H), 0.71−0.63(m, 2H), 0.37(q, J=4.9Hz, 2H).
分析用LC−MS(分析方法D)99%@Rt=4.57、MH+=463。
1H NMR(500MHz, Chloroform−d):δ[ppm]7.92(t, J=1.4Hz, 1H), 7.65(m, J=5.3Hz, 1H), 7.62(dd, J=2.4, 1.5Hz, 1H), 7.54(d+s, J=8.6Hz, 2H), 7.47(dd, J=2.3, 1.5Hz, 1H), 7.40(d, J=8.6Hz, 1H), 4.95(d, J=5.3Hz, 2H), 3.95(d, J=6.9Hz, 2H), 2.76(s, 3H), 2.54(d, J=1.1Hz, 3H), 1.36−1.28(m, 1H), 0.72−0.66(m, 2H), 0.40(q, J=4.7Hz, 2H).
分析用LC−MS(分析方法F):98.5%@Rt=2.90、MH+=395。
1H NMR(500MHz, CDCl3):δ[ppm]=8.57−8.51(m, 1H), 8.40(s, 1H), 7.87(d, J=1.3Hz, 1H), 7.58−7.55(m, 1H), 7.50(d, J=1.1Hz, 1H), 7.44−7.41(m, 1H), 7.29(s, 1H), 4.76(d, J=5.2Hz, 2H), 3.91(d, J=6.9Hz, 2H), 2.57(s, 3H), 2.51(d, J=0.9Hz, 3H), 1.29(dqt, J=9.5, 7.1, 4.8Hz, 1H), 0.69−0.64(m, 2H), 0.37(q, J=4.8Hz, 2H).
LCMS(分析方法F)Rt=3.19分、MS(ESIpos)m/z=395(M+H)+。
1H NMR(500MHz, CDCl3):δ[ppm]=8.52(d, J=1.3Hz, 1H), 8.40(s, 1H), 7.86(d, J=1.3Hz, 1H), 7.58−7.53(m, 1H), 7.50(d, J=1.1Hz, 1H), 7.43−7.38(m, 1H), 7.31(d, J=7.5Hz, 1H), 5.42(p, J=6.9Hz, 1H), 3.91(d, J=7.0Hz, 2H), 2.56(s, 3H), 2.51(d, J=0.9Hz, 3H), 1.59(d, J=6.8Hz, 3H), 1.34−1.24(m, 1H), 0.68−0.63(m, 2H), 0.36(q, J=4.8Hz, 2H).
LCMS(分析方法F)Rt=3.42分、MS(ESIpos)m/z=409(M+H)+。
1H NMR(500MHz, CDCl3):δ[ppm]=8.39(d, J=2.5Hz, 1H), 7.90(t, J=1.4Hz, 1H), 7.64(d, J=7.6Hz, 1H), 7.58(dd, J=2.4, 1.5Hz, 1H), 7.54−7.49(m, 2H), 7.44(dd, J=2.4, 1.5Hz, 1H), 5.76(p, J=6.6Hz, 1H), 3.93(d, J=7.0Hz, 2H), 2.53(d, J=1.1Hz, 3H), 1.53(d, J=5.6Hz, 3H), 1.30(td, J=7.9, 4.0Hz, 1H), 0.71−0.64(m, 2H), 0.38(q, J=4.8Hz, 2H).
LCMS(分析方法F)Rt=4.18分、MS(ESIpos)m/z=446(M+H)+。
1H NMR(500MHz, CDCl3):δ[ppm]=8.38(d, J=1.8Hz, 1H), 7.89(t, J=1.4Hz, 1H), 7.58(dd, J=2.4, 1.5Hz, 1H), 7.57−7.51(m, 2H), 7.47(dd, J=8.9, 2.0Hz, 1H), 7.43(dd, J=2.4, 1.5Hz, 1H), 5.70−5.62(m, 1H), 3.93(d, J=7.0Hz, 2H), 2.53(d, J=1.1Hz, 3H), 1.55(d, J=6.7Hz, 3H), 1.31(ddd, J=12.8, 8.0, 5.3Hz, 1H), 0.70−0.64(m, 2H), 0.38(q, J=4.7Hz, 2H).
LCMS(分析方法F)Rt=4.19分、MS(ESIpos)m/z=446(M+H)+。
1H NMR(500MHz, CDCl3):δ[ppm]=7.84(t, J=1.4Hz, 1H), 7.57(dd, J=2.4, 1.5Hz, 1H), 7.51(d, J=1.2Hz, 1H), 7.41(dd, J=2.3, 1.6Hz, 1H), 6.99(d, J=7.5Hz, 1H), 5.68(p, J=7.0Hz, 1H), 3.92(d, J=6.9Hz, 2H), 2.76(s, 3H), 2.52(d, J=1.1Hz, 3H), 1.79(d, J=6.9Hz, 3H), 1.35−1.24(m, 1H), 0.70−0.63(m, 2H), 0.37(q, J=4.7Hz, 2H).
LCMS(分析方法F)Rt=3.33分、MS(ESIpos)m/z=415(M+H)+。
1H NMR(500MHz, CDCl3):δ[ppm]=7.90−7.86(m, 1H), 7.73(d, J=7.4Hz, 1H), 7.60−7.57(m, 1H), 7.51(s, 1H), 7.44−7.42(m, 1H), 7.40(d, J=8.5Hz, 1H), 7.33(d, J=8.5Hz, 1H), 5.46(p, J=7.2Hz, 1H), 3.92(d, J=6.9Hz, 2H), 2.73(s, 3H), 2.52(s, 3H), 1.68(d, J=6.8Hz, 3H), 1.35−1.23(m, 1H), 0.71−0.61(m, 2H), 0.37(q, J=4.8Hz, 2H).
LCMS(分析方法D)Rt=3.96分、MS(ESIpos)m/z=409(M+H)+。
1H NMR(500MHz, CDCl3):δ[ppm]=7.88(s, 1H), 7.82(d, J=8.7Hz, 1H), 7.74(d, J=8.7Hz, 1H), 7.59−7.54(m, 1H), 7.51(d, J=1.1Hz, 1H), 7.48−7.38(m, 2H), 5.60(p, J=7.0Hz, 1H), 3.91(d, J=6.9Hz, 2H), 2.52(d, J=0.9Hz, 3H), 2.00(s, 1H), 1.76(d, J=7.0Hz, 3H), 1.29(dtd, J=14.7, 7.4, 6.8, 4.7Hz, 1H), 0.70−0.61(m, 2H), 0.37(q, J=4.8Hz, 2H).
LCMS(分析方法F)Rt=3.84分、MS(ESIpos)m/z=463(M+H)+。
LCMS(分析方法F)Rt=3.17分、MS(ESIpos)m/z=409(M+H)+。
1H NMR(500MHz, CDCl3):δ[ppm]=8.93(s, 2H), 7.85(t, J=1.4Hz, 1H), 7.53−7.52(m, 1H), 7.51(dd, J=2.4, 1.5Hz, 1H), 7.36(t, J=2.4, 1.6Hz, 1H), 6.64(d, J=6.5Hz, 1H), 5.36(p, J=7.1Hz, 1H), 5.08−5.03(m, 1H), 4.05−3.97(m, 3H), 3.91(td, J=8.4,4.3Hz, 1H), 2.54(d, J=1.1Hz, 3H), 2.27(dtd, J=14.4, 8.4, 6.1Hz, 1H), 2.20−2.12(m, 1H), 1.72(d, J=7.2Hz, 3H).
LCMS(分析方法D)Rt=4.16分、MS(ESIpos)m/z=479(M+H)+。
1H NMR(500MHz, CDCl3):δ[ppm]=8.58(d, J=1.1Hz, 1H), 8.44(s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.58(dd, J=2.3, 1.5Hz, 1H), 7.54(d, J=1.2Hz, 1H), 7.44(dd, J=2.2, 1.5Hz, 1H), 7.33(s, 1H), 5.10(ddt, J=5.9, 4.0, 2.0Hz, 1H), 4.79(d, J=5.1Hz, 2H), 4.11−3.98(m, 3H), 3.94(td, J=8.4,4.3Hz, 1H), 2.60(s, 3H), 2.55(d, J=1.1Hz, 3H), 2.36−2.26(m, 1H), 2.24−2.14(m, 1H).
LCMS(分析方法D)Rt=3.66分、MS(ESIpos)m/z=411(M+H)+。
1H NMR(400MHz, DMSO−d6)δ[ppm]1.49(d, J=6.84Hz, 3H)1.95−2.05(m, 1H)2.25(d, J=7.86Hz, 1H)3.73−3.95(m, 4H)5.15−5.24(m, 1H)5.54(t, J=6.97Hz, 1H)7.51(d, J=1.52Hz, 2H)7.64(d, J=1.27Hz, 1H)7.93(q, J=1.27Hz, 1H)8.09(dd, J=8.49, 2.66Hz, 1H)8.58(d, J=2.53Hz, 1H)9.08(d, J=7.35Hz, 1H).
1H NMR(400MHz, DMSO−d6)δ[ppm]1.51(d, J=7.10Hz, 3H)1.94−2.05(m, 1H)2.19−2.31(m, 1H)3.73−3.95(m, 4H)5.15−5.24(m, 1H)5.42(t, J=6.97Hz, 1H)7.47−7.54(m, 2H)7.64(d, J=1.27Hz, 1H)7.90−7.96(m, 1H)8.06(dd, J=10.01,1.90Hz, 1H)8.49(d, J=1.77Hz, 1H)9.10(d, J=7.10Hz, 1H).
1H NMR(300MHz, DMSO−d6)δ[ppm]1.52(d, J=7.16Hz, 3H)1.94−2.06(m, 1H)2.26(d, J=7.72Hz, 1H)3.75−3.95(m, 4H)5.15−5.26(m, 2H)7.46(d, J=8.48Hz, 1H)7.53(d, J=1.13Hz, 2H)7.65(d, J=1.32Hz, 1H)7.90(dd, J=8.48, 2.64Hz, 1H)7.93−7.98(m, 1H)8.58(d, J=2.07Hz, 1H)9.08(d, J=7.54Hz, 1H).
1H NMR(400MHz, DMSO−d6)δ[ppm]1.54(d, J=7.07Hz, 3H)1.96−2.05(m, 1H)2.20−2.31(m, 1H)2.47(s, 3H)3.75−3.94(m, 4H)5.18−5.26(m, 2H)7.52(d, J=1.26Hz, 2H)7.64(d, J=1.26Hz, 1H)7.94(t, J=1.39Hz, 1H)8.48(d, J=1.01Hz, 1H)8.56(d, J=1.26Hz, 1H)9.08(d, J=7.58Hz, 1H).
1H NMR(400MHz, DMSO−d6)δ[ppm]2.02(d, J=6.84Hz, 1H)2.26(dd, J=13.43, 6.08Hz, 1H)2.60(s, 3H)3.73−3.95(m, 4H)4.73(d, J=5.83Hz, 2H)5.14−5.23(m, 1H)7.48−7.57(m, 4H)7.64(d, J=1.01Hz, 1H)7.98(t, J=1.39Hz, 1H)9.39(t, J=5.83Hz, 1H).
1H NMR(400MHz, DMSO−d6)δ[ppm]1.58(d, J=7.10Hz, 3H)2.01(d, J=6.59Hz, 1H)2.20−2.31(m, 1H)2.59(s, 3H)3.74−3.95(m, 4H)5.15−5.25(m, 1H)5.36(t, J=7.22Hz, 1H)7.49−7.56(m, 3H)7.56−7.67(m, 2H)7.95(t, J=1.39Hz, 1H)9.14(d, J=7.35Hz, 1H).
1H NMR(500MHz, Chloroform−d):δ[ppm]=7.88(t, J=1.4Hz, 1H), 7.82(d, J=8.7Hz, 1H), 7.74(d, J=8.7Hz, 1H), 7.54(dd, J=2.4, 1.5Hz, 1H), 7.51(d, J=1.2Hz, 2H), 7.37(dd, J=2.3, 1.5Hz, 1H), 5.60(p, J=7.0Hz, 1H), 5.06(ddt, J=6.1, 4.0, 1.8Hz, 1H), 4.06−3.95(m, 3H), 3.91(td, J=8.4,4.2Hz, 1H), 2.52(d, J=1.1Hz, 3H), 2.26(dtd, J=14.4, 8.4, 6.1Hz, 1H), 2.20−2.11(m, 1H), 1.76(d, J=7.0Hz, 3H).
LCMS(分析方法F)Rt=3.32分、MS(ESIpos)m/z=479(M+H)+。
1H NMR(500MHz, Chloroform−d):δ[ppm]=7.85(t, J=1.4Hz, 1H), 7.55(dd, J=2.4, 1.5Hz, 1H), 7.52(d, J=1.2Hz, 1H), 7.39(dd, J=2.4, 1.5Hz, 1H), 7.02(d, J=7.5Hz, 1H), 5.69(p, J=7.0Hz, 1H), 5.08(td, J=4.2,2.1Hz, 1H), 4.07−3.97(m, 3H), 3.92(td, J=8.4,4.2Hz, 1H), 2.76(s, 3H), 2.53(d, J=1.1Hz, 3H), 2.28(dtd, J=14.4, 8.4, 6.1Hz, 1H), 2.22−2.14(m, 1H), 1.80(d, J=7.0Hz, 3H).
LCMS(分析方法F)Rt=2.72分、MS(ESIpos):m/z=431(M+H)+。
1H NMR(500MHz, CDCl3)δ[ppm]=7.88(s, 1H), 7.82(d, J=2.2Hz, 2H), 7.76(t, J=5.3Hz, 1H), 7.52(s, 1H), 7.48(s, 1H), 7.39(s, 1H), 5.04(d, J=5.5Hz, 3H), 4.04−3.95(m, 3H), 3.90(td, J=8.4,4.2Hz, 1H), 2.50(s, 3H), 2.30−2.20(m, 1H), 2.19−2.10(m, 1H).
LCMS(分析方法D)Rt=4.05、m/z=465(M+H)+。
1H NMR(500MHz, CDCl3):δ[ppm]=8.91(s, 2H), 7.85(s, 1H), 7.53(d, J=1.1Hz, 1H), 7.51(dd, J=2.3, 1.4Hz, 1H), 7.36−7.34(m, 1H), 6.62(d, J=6.8Hz, 1H), 5.10(q, J=7.3Hz, 1H), 5.06(d, J=2.4Hz, 1H), 4.04−3.98(m, 3H), 3.91(td, J=8.4,4.3Hz, 1H), 2.54(d, J=1.0Hz, 3H), 2.32−2.23(m, 1H), 2.20−2.11(m, 1H), 2.10−1.96(m, 2H), 1.08(t, J=7.4Hz, 3H).
LCMS(分析方法F)Rt=3.60分、MS(ESIpos):m/z=493.3(M+H)+。
1H NMR(400MHz, DMSO−d6)δ[ppm]1.54(d, J=7.07Hz, 3H)1.96−2.05(m, 1H)2.25(s, 1H)2.59(s, 3H)3.74−3.95(m, 4H)5.12−5.23(m, 2H)7.48(dd, J=2.27, 1.52Hz, 1H)7.50−7.53(m, 1H)7.64(d, J=1.26Hz, 1H)7.91(t, J=1.52Hz, 1H)8.72(s, 2H)9.04(d, J=7.58Hz, 1H).
1H NMR(500MHz, Chloroform−d):δ[ppm]=8.55(d, J=2.3Hz, 1H), 7.81(t, J=1.3Hz, 1H), 7.60(dd, J=8.0, 2.4Hz, 1H), 7.51(d, J=1.2Hz, 1H), 7.50(dd, J=2.4, 1.5Hz, 1H), 7.37(dd, J=2.3, 1.5Hz, 1H), 6.44(d, J=7.4Hz, 1H), 5.32(p, J=7.0Hz, 1H), 5.09−5.03(m, 1H), 4.06−3.96(m, 3H), 3.91(td, J=8.4,4.3Hz, 1H), 2.55(s, 3H), 2.53(d, J=1.1Hz, 3H), 2.32−2.22(m, 1H), 2.19−2.12(m, 1H), 1.63(d, J=7.0Hz, 4H).
LCMS(分析方法D)Rt=3.06分、MS(ESIpos)m/z=424(M+H)+。
1H NMR(400MHz, DMSO−d6)δ[ppm]1.59(d, J=7.07Hz, 3H)1.96−2.07(m, 1H)2.20−2.31(m, 1H)2.59(s, 3H)3.75−3.95(m, 4H)5.17−5.24(m, 1H)5.37(t, J=7.20Hz, 1H)7.50−7.56(m, 3H)7.57−7.62(m, 1H)7.64(d, J=1.26Hz, 1H)7.95(t, J=1.39Hz, 1H)9.13(d, J=7.58Hz, 1H).
1H NMR(300MHz, DMSO−d6)δ[ppm]1.61(d, J=7.16Hz, 3H)2.02(d, J=6.03Hz, 1H)2.19−2.33(m, 1H)3.74−3.96(m, 4H)5.15−5.36(m, 2H)7.47−7.55(m, 2H)7.65(d, J=1.13Hz, 1H)7.93(s, 1H)9.09−9.20(m, 3H).
1H NMR(400MHz, DMSO−d6)δ[ppm]1.53(d, J=7.10Hz, 3H)1.97−2.07(m, 1H)2.20−2.32(m, 1H)3.76−3.95(m, 4H)5.14−5.26(m, 2H)7.47(d, J=8.36Hz, 1H)7.51−7.56(m, 2H)7.65(d, J=1.27Hz, 1H)7.91(dd, J=8.62,2.53Hz, 1H)7.96(t, J=1.39Hz, 1H)8.58(d, J=2.03Hz, 1H)9.08(d, J=7.60Hz, 1H).
1H NMR(400MHz, DMSO−d6)δ[ppm]1.50(d, J=7.10Hz, 3H)1.96−2.07(m, 1H)2.20−2.31(m, 4H)3.75−3.95(m, 4H)5.12−5.24(m, 2H)7.30(d, J=7.86Hz, 1H)7.49−7.54(m, 2H)7.55−7.60(m, 1H)7.64(d, J=1.27Hz, 1H)7.95(t, J=1.39Hz, 1H)8.33−8.40(m, 1H)9.00(d, J=7.86Hz, 1H).
1H NMR(400MHz, DMSO−d6)δ[ppm]1.54(d, J=7.10Hz, 3H)1.97−2.06(m, 1H)2.25(s, 1H)2.47(s, 3H)3.75−3.94(m, 4H)5.17−5.28(m, 2H)7.49−7.54(m, 2H)7.64(d, J=1.27Hz, 1H)7.94(t, J=1.52Hz, 1H)8.49(d, J=1.01Hz, 1H)8.56(d, J=1.27Hz, 1H)9.09(d, J=7.35Hz, 1H).
1H NMR(400MHz, DMSO−d6)δ[ppm]1.54(d, J=7.07Hz, 3H)2.48(s, 3H)4.55−4.63(m, 2H)4.95(t, J=6.95Hz, 2H)5.23(s, 1H)5.46(s, 1H)7.37(t, J=1.52Hz, 2H)7.65(d, J=1.01Hz, 1H)7.98(t, J=1.39Hz, 1H)8.49(d, J=0.76Hz, 1H)8.56(d, J=1.26Hz, 1H)9.10(d, J=7.33Hz, 1H).
1H NMR(400MHz, DMSO−d6)δ[ppm]1.55(d, J=7.10Hz, 3H)2.59(s, 3H)4.55−4.62(m, 2H)4.91−4.99(m, 2H)5.16(t, J=7.22Hz, 1H)5.41−5.50(m, 1H)7.31−7.40(m, 2H)7.65(d, J=1.01Hz, 1H)7.95(t, J=1.39Hz, 1H)8.72(s, 2H)9.07(d, J=7.35Hz, 1H).
1H NMR(400MHz, DMSO−d6)δ[ppm]1.52(d, J=7.10Hz, 3H)4.54−4.62(m, 2H)4.95(t, J=6.59Hz, 2H)5.36−5.49(m, 2H)7.33−7.39(m, 2H)7.64(d, J=1.27Hz, 1H)7.96(t, J=1.39Hz, 1H)8.07(dd, J=9.89, 2.03Hz, 1H)8.50(d, J=2.03Hz, 1H)9.12(d, J=7.10Hz, 1H).
1H NMR(400MHz, DMSO−d6)δ[ppm]2.61(s, 3H)4.59(dd, J=7.86, 4.82Hz, 2H)4.73(d, J=5.83Hz, 2H)4.96(t, J=6.84Hz, 2H)5.40−5.50(m, 1H)7.36(dd, J=2.28, 1.52Hz, 1H)7.41(dd, J=2.53, 1.52Hz, 1H)7.57(s, 2H)7.65(d, J=1.27Hz, 1H)8.01(t, J=1.39Hz, 1H)9.41(t, J=5.96Hz, 1H).
1H NMR(400MHz, DMSO−d6)δ[ppm]1.52(d, J=7.10Hz, 3H)4.59(ddd, J=7.16, 4.63, 2.66Hz, 2H)4.96(t, J=6.59Hz, 2H)5.19(t, J=7.22Hz, 1H)5.42−5.50(m, 1H)7.36−7.41(m, 2H)7.46(d, J=8.62Hz, 1H)7.65(d, J=1.27Hz, 1H)7.90(dd, J=8.62,2.53Hz, 1H)7.99(t, J=1.39Hz, 1H)8.58(d, J=2.03Hz, 1H)9.09(d, J=7.35Hz, 1H).
1H NMR(400MHz, DMSO−d6)δ[ppm]1.59(d, J=7.10Hz, 3H)2.60(s, 3H)4.59(ddd, J=7.10, 4.44, 2.91Hz, 2H)4.96(t, J=6.72Hz, 2H)5.36(t, J=7.35Hz, 1H)5.46(t, J=5.32Hz, 1H)7.38(d, J=1.52Hz, 2H)7.51−7.56(m, 1H)7.57−7.62(m, 1H)7.65(d, J=1.01Hz, 1H)7.99(t, J=1.27Hz, 1H)9.16(d, J=7.60Hz, 1H).
1H NMR(400MHz, DMSO−d6)δ[ppm]1.61(d, J=7.10Hz, 3H)4.54−4.62(m, 2H)4.96(t, J=6.59Hz, 2H)5.29(s, 1H)5.46(t, J=4.94Hz, 1H)7.37(d, J=1.01Hz, 2H)7.65(d, J=1.01Hz, 1H)7.96(t, J=1.39Hz, 1H)9.12(s, 2H)9.18(d, J=7.10Hz, 1H).
1H NMR(400MHz, DMSO−d6)δ[ppm]1.49(d, J=7.07Hz, 3H)4.54−4.62(m, 2H)4.95(t, J=6.82Hz, 2H)5.41−5.48(m, 1H)5.53(t, J=7.07Hz, 1H)7.33−7.39(m, 2H)7.64(d, J=1.26Hz, 1H)7.97(t, J=1.52Hz, 1H)8.09(dd, J=8.59, 2.53Hz, 1H)8.58(d, J=2.78Hz, 1H)9.09(d, J=7.07Hz, 1H).
1H NMR(500MHz, Chloroform−d):δ[ppm]=7.87(t, J=1.3Hz, 1H), 7.52(d, J=1.1Hz, 1H), 7.40(dd, J=2.4, 1.4Hz, 1H), 7.22(dd, J=2.3, 1.5Hz, 1H), 7.08(d, J=7.5Hz, 1H), 5.68(p, J=7.0Hz, 1H), 5.33(p, J=5.5Hz, 1H), 5.06−5.01(m, 2H), 4.78(dd, J=7.4,5.4Hz, 2H), 2.77(s, 3H), 2.53(d, J=1.1Hz, 3H), 1.79(d, J=6.9Hz, 3H).
LCMS(分析方法D)Rt=3.61分、MS(ESIpos):m/z=417(M+H)+。
1H NMR(500MHz, Chloroform−d):δ[ppm]=8.55(d, J=2.3Hz, 1H), 7.83(t, J=1.3Hz, 1H), 7.59(dd, J=8.0, 2.4Hz, 1H), 7.51(d, J=1.2Hz, 1H), 7.36(dd, J=2.4, 1.4Hz, 1H), 7.21−7.11(m, 2H), 6.48(d, J=7.5Hz, 1H), 5.36−5.26(m, 2H), 5.02(t, J=7.0Hz, 2H), 4.76(t, J=5.8Hz, 2H), 2.54(s, 3H), 2.53(d, J=1.1Hz, 3H), 1.63(d, J=7.0Hz, 3H).
LCMS(分析方法F)Rt=1.76分、MS(ESIpos):m/z=409(M+H)+。
1H NMR(500MHz, CDCl3):δ[ppm]7.89(t, J=1.4Hz, 1H), 7.76(s, 1H), 7.63−7.55(m, 1H), 7.50−7.42(m, 3H), 7.31(d, J=8.6Hz, 1H), 4.89(d, J=5.3Hz, 2H), 4.29(qd, J=6.8, 4.3Hz, 1H), 4.04(h, J=5.8Hz, 2H), 3.97−3.88(m, 1H), 3.87−3.79(m, 1H), 2.69(s, 3H), 2.50(d, J=0.9Hz, 3H), 2.07(dtd, J=12.4, 7.6, 5.5Hz, 1H), 2.01−1.91(m, 2H), 1.76(dq, J=12.2, 7.0Hz, 1H).
LCMS(分析方法F)Rt=2.53分、MS(ESIpos):m/z=424(M+H)+。
1H NMR(500MHz, CDCl3):δ[ppm]8.39(d, J=1.7Hz, 1H), 7.92(t, J=1.4Hz, 1H), 7.63(dd, J=2.4, 1.5Hz, 1H), 7.56−7.41(m, 4H), 4.81(dd, J=4.7, 1.7Hz, 2H), 4.32(qd, J=7.0, 3.9Hz, 1H), 4.13−4.04(m, 2H), 3.95(dt, J=8.2,6.7Hz, 1H), 3.89−3.83(m, 1H), 2.53(d, J=1.1Hz, 3H), 2.14−2.06(m, 1H), 2.03−1.91(m, 2H), 1.77(ddt, J=12.2, 8.4, 7.1Hz, 1H).
LCMS(分析方法F)Rt=3.53分、MS(ESIpos):m/z=461(M+H)+。
1H NMR(500MHz, CDCl3):δ[ppm]8.55(d, J=1.2Hz, 1H), 8.42(s, 1H), 7.90(t, J=1.4Hz, 1H), 7.61(dd, J=2.4, 1.5Hz, 1H), 7.51(d, J=1.2Hz, 1H), 7.47(dd, J=2.4, 1.5Hz, 1H), 7.25−7.21(m, 1H), 4.77(d, J=5.2Hz, 2H), 4.31(qd, J=6.9, 3.9Hz, 1H), 4.11(dd, J=9.7, 3.9Hz, 1H), 4.06(dd, J=9.7, 6.5Hz, 1H), 3.95(dt, J=8.2,6.7Hz, 1H), 3.88−3.82(m, 1H), 2.58(s, 3H), 2.52(d, J=1.1Hz, 3H), 2.15−2.05(m, 1H), 2.03−1.90(m, 2H), 1.82−1.72(m, 1H).
LCMS(分析方法D)Rt=3.79分、MS(ESIpos):m/z=425.1(M+H)+。
1H NMR(500MHz, CDCl3):δ[ppm]8.53(d, J=1.3Hz, 1H), 8.41(s, 1H), 7.90(s, 1H), 7.60(dd, J=2.4, 1.5Hz, 1H), 7.52(d, J=1.2Hz, 1H), 7.45(dd, J=2.4, 1.5Hz, 1H), 7.31(d, J=7.4Hz, 1H), 5.42(p, J=6.9Hz, 1H), 4.31(qd, J=7.0, 3.9Hz, 1H), 4.10(dd, J=9.7, 3.8Hz, 1H), 4.05(dd, J=9.7, 6.6Hz, 1H), 3.95(dt, J=8.3, 6.7Hz, 1H), 3.88−3.83(m, 1H), 2.57(s, 3H), 2.53(d, J=1.1Hz, 3H), 2.09(dtd, J=12.4, 7.7, 7.2, 5.5Hz, 1H), 1.97(tq, J=15.8, 6.0, 5.2Hz, 2H), 1.76(ddd, J=15.6, 12.3, 7.1Hz, 1H), 1.60(d, J=6.8Hz, 3H).
LCMS(分析方法F)Rt=3.96分、MS(ESIpos):m/z=439.1(M+H)+。
1H NMR(500MHz, CDCl3):δ[ppm]8.94(s, 2H), 7.89(s, 1H), 7.56(dd, J=2.4, 1.5Hz, 1H), 7.52(d, J=1.2Hz, 1H), 7.41(dd, J=2.3, 1.5Hz, 1H), 6.71(d, J=6.6Hz, 1H), 5.35(p, J=7.0Hz, 1H), 4.30(qd, J=7.0, 3.7Hz, 1H), 4.09(dd, J=9.7, 3.7Hz, 1H), 4.02(dd, J=9.7, 6.6Hz, 1H), 3.97−3.92(m, 1H), 3.88−3.82(m, 1H), 2.53(d, J=1.1Hz, 3H), 2.09(dtd, J=12.3, 7.6, 7.2, 5.4Hz, 1H), 1.97(qt, J=12.1, 5.8Hz, 2H), 1.79−1.74(m, 1H), 1.72(d, J=7.2Hz, 3H).
LCMS(分析方法F)Rt=3.59分、MS(ESIpos):m/z=493.1(M+H)+。
1H NMR(500MHz, CDCl3):δ[ppm]7.90(s, 1H), 7.71(d, J=7.2Hz, 1H), 7.63−7.60(m, 1H), 7.51(d, J=1.0Hz, 1H), 7.46−7.43(m, 1H), 7.40(d, J=8.6Hz, 1H), 7.33(d, J=8.6Hz, 1H), 5.46(p, J=6.9Hz, 1H), 4.35−4.26(m, 1H), 4.08(qd, J=9.7, 5.2Hz, 2H), 4.00−3.91(m, 1H), 3.88−3.79(m, 1H), 2.72(s, 3H), 2.52(d, J=0.8Hz, 3H), 2.15−2.05(m, 1H), 1.97(qt, J=12.3, 6.7Hz, 2H), 1.85−1.74(m, 1H), 1.68(d, J=6.8Hz, 3H).
LCMS(分析方法F)Rt=2.67分、MS(ESIpos):m/z=439.1(M+H)+。
1H NMR(500MHz, CDCl3):δ[ppm]7.83(s, 1H), 7.75(d, J=8.7Hz, 1H), 7.67(d, J=8.7Hz, 1H), 7.53(dd, J=2.4, 1.5Hz, 1H), 7.45(d, J=1.2Hz, 1H), 7.42−7.34(m, 2H), 5.53(p, J=7.0Hz, 1H), 4.23(qd, J=6.9, 4.0Hz, 1H), 4.05−3.94(m, 2H), 3.92−3.83(m, 1H), 3.82−3.74(m, 1H), 2.45(d, J=1.1Hz, 3H), 2.07−1.97(m, 1H), 1.93−1.84(m, 2H), 1.76−1.65(m, 4H).
LCMS(分析方法F)Rt=3.50分、MS(ESIpos):m/z=493.1(M+H)+。
1H NMR(500MHz, CDCl3):δ[ppm]7.88(s, 1H), 7.76(d, J=7.3Hz, 1H), 7.62−7.57(m, 1H), 7.48(s, 1H), 7.45−7.41(m, 1H), 7.39(d, J=8.6Hz, 1H), 7.31(d, J=8.6Hz, 1H), 5.49−5.40(m, 1H), 4.32−4.24(m, 1H), 4.09−4.00(m, 2H), 3.96−3.89(m, 1H), 3.86−3.78(m, 1H), 2.70(s, 3H), 2.50(s, 3H), 2.13−2.03(m, 1H), 2.02−1.86(m, 2H), 1.82−1.71(m, 1H), 1.66(d, J=6.9Hz, 3H).
LCMS(分析方法D)Rt=3.66分、MS(ESIpos):m/z=439.1(M+H)+。
1H NMR(500MHz, CDCl3):δ[ppm]7.89(s, 1H), 7.71(t, J=5.0Hz, 1H), 7.62−7.58(m, 1H), 7.51−7.43(m, 3H), 7.31(d, J=8.6Hz, 1H), 4.90(d, J=5.3Hz, 2H), 4.34−4.23(m, 1H), 4.09−4.01(m, 2H), 3.96−3.90(m, 1H), 3.87−3.80(m, 1H), 2.70(s, 3H), 2.50(s, 3H), 2.13−2.03(m, 1H), 2.03−1.88(m, 2H), 1.85−1.72(m, 1H).
LCMS(分析方法F)Rt=2.55分、MS(ESIpos):m/z=425.2(M+H)+。
1H NMR(500MHz, CDCl3):δ[ppm]8.93(s, 2H), 7.81(s, 1H), 7.48(s, 2H), 7.30(s, 1H), 6.95(s, 1H), 5.40−5.27(m, 1H), 4.33−4.23(m, 1H), 4.07−3.90(m, 3H), 3.90−3.81(m, 1H), 2.51(s, 3H), 2.13−2.03(m, 1H), 2.03−1.89(m, J=7.3, 6.6Hz, 2H), 1.76−1.64(m, 4H).
LCMS(分析方法F)Rt=3.60分、MS(ESIpos):m/z=493.1(M+H)+。
1H NMR(500MHz, CDCl3)δ 8.52(s, 1H), 8.40(s, 1H), 7.90−7.84(m, 1H), 7.62−7.56(m, 1H), 7.50(s, 1H), 7.46−7.41(m, 1H), 7.30(d, J=7.0Hz, 1H), 5.42(p, J=6.9Hz, 1H), 4.38−4.22(m, 1H), 4.11−4.01(m, 2H), 3.98−3.91(m, 1H), 3.88−3.81(m, 1H), 2.56(s, 3H), 2.51(s, 3H), 2.14−2.04(m, 1H), 2.03−1.88(m, 2H), 1.81−1.69(m, 1H), 1.59(d, J=6.8Hz, 3H).
LCMS(分析方法F)Rt=3.03分、MS(ESIpos):m/z=439.1(M+H)+。
DMF(150mL)中の中間体1(2.3g、9.95mmol)、4−ブロモ−2−メチルピリジン(2.05g、11.95mmol)およびCs2CO3(19.5g、59.7mmol)を120℃で48時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、蒸発乾固した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/EE勾配)によって精製すると、標記化合物1.1g(収率36%)が得られた。
3−ブロモ−5−[(2−メチルピリジン−4−イル)オキシ]−N−[(1R)−1−(2−メチルピリミジン−5−イル)エチル]ベンズアミド
3−ブロモ−5−[(2−メチルピリジン−4−イル)オキシ]安息香酸(273mg、0.89mmol)、(1R)−1−(2−メチルピリミジン−5−イル)エタンアミン二塩酸塩(205mg、0.97mmol)、DIPEA(0.76ml、4.4mmol)およびHATU(371mg、0.97mmol)をDMFに溶解した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。さらなる(1R)−1−(2−メチルピリミジン−5−イル)エタンアミン二塩酸塩(205mg、0.97mmol)、DIPEA(0.76ml、4.4mmol)およびHATU(371mg、0.97mmol)を添加し、反応混合物を完全に変換するまで60℃で攪拌し、蒸発乾固した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/EE勾配)によって精製すると、標記化合物が得られた。
1H NMR(400MHz, DMSO−d6)δ[ppm]1.52(d, J=7.07Hz, 3H)2.43(s, 3H)2.58(s, 3H)5.13(s, 1H)6.78−6.82(m, 1H)6.87(d, J=2.53Hz, 1H)7.63(t, J=1.39Hz, 2H)7.99(t, J=1.64Hz, 1H)8.36(d, J=5.56Hz, 1H)8.69(s, 2H)9.03(d, J=7.33Hz, 1H).
(3−[(2−メチルピリジン−4−イル)オキシ]−5−{[(1R)−1−(2−メチルピリミジン−5−イル)エチル]カルバモイル}フェニル)ボロン酸
3−ブロモ−5−[(2−メチルピリジン−4−イル)オキシ]−N−[(1R)−1−(2−メチルピリミジン−5−イル)エチル]ベンズアミド(0.97g、純度77%、1.75mmol)、ビス(ピナコラト)ジボラン(1.11g、4.37mmol)および酢酸カリウム(0.58g、5.94mmol)を1,4−ジオキサンに溶解した。Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2(80mg、0.1mmol)を添加し、反応混合物を100℃で12時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/EE勾配)によって精製すると、標記化合物96mg(収率14%)が得られた。
3−[(2−メチルピリジン−4−イル)オキシ]−N−[(1R)−1−(2−メチルピリミジン−5−イル)エチル]−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)ベンズアミド
(3−[(2−メチルピリジン−4−イル)オキシ]−5−{[(1R)−1−(2−メチルピリミジン−5−イル)エチル]カルバモイル}フェニル)ボロン酸(96mg、0.24mmol)および2−ブロモ−5−メチル−1,3−チアゾール(65mg、0.37mmol)を1M K2CO3水溶液(0.59mL)およびTHF(4mL)に溶解した。Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2(30mg、0.04mmol)を添加し、反応混合物を2時間加熱還流した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗物質を分取HPLC(方法2、rt:1.03分)によって精製すると、標記化合物27mg(収率25%)が得られた。
1H NMR(300MHz, DMSO−d6)δ[ppm]1.54(d, J=7.16Hz, 3H)2.43(s, 3H)2.59(s, 3H)5.17(s, 1H)6.84(dd, J=5.65, 2.45Hz, 1H)6.91(d, J=2.26Hz, 1H)7.66(d, J=1.13Hz, 1H)7.71−7.78(m, 2H)8.24(s, 1H)8.37(d, J=5.65Hz, 1H)8.72(s, 2H)9.14(d, J=7.35Hz, 1H).
1H NMR(400MHz, DMSO−d6)δ[ppm]1.61(d, J=7.10Hz, 3H)5.24−5.33(m, 1H)7.35(d, J=8.36Hz, 1H)7.51(dd, J=8.49, 2.91Hz, 1H)7.60(t, J=1.39Hz, 2H)7.64(d, J=1.27Hz, 1H)8.12(t, J=1.52Hz, 1H)8.36(d, J=2.53Hz, 1H)9.11(s, 2H)9.23−9.29(m, 1H).
1H NMR(300MHz, DMSO−d6)δ[ppm]1.25(s, 6H)1.53(d, J=6.97Hz, 3H)3.18(s, 3H)3.99(s, 2H)5.19(d, J=7.16Hz, 1H)7.46(d, J=8.29Hz, 1H)7.56−7.61(m, 1H)7.62−7.66(m, 1H)7.90(dd, J=8.48, 2.45Hz, 1H)7.96(t, J=1.41Hz, 1H)8.01(s, 1H)8.58(d, J=2.07Hz, 1H)9.10(d, J=7.54Hz, 1H).
1H NMR(400MHz, DMSO−d6)δ[ppm]1.22−1.25(m, 6H)1.61(d, J=7.10Hz, 3H)3.17(s, 3H)3.99(s, 2H)5.30(s, 1H)7.57−7.63(m, 2H)7.93(t, J=1.39Hz, 1H)8.01(s, 1H)9.12(s, 2H)9.18(d, J=7.10Hz, 1H).
1H NMR(400MHz, DMSO−d6)δ[ppm]1.23−1.25(m, 6H)1.55(d, J=7.10Hz, 3H)2.47(s, 3H)3.17(s, 3H)3.99(s, 2H)5.19−5.28(m, 1H)7.56−7.59(m, 1H)7.62(d, J=1.52Hz, 1H)7.95(t, J=1.39Hz, 1H)8.00(s, 1H)8.49(d, J=0.76Hz, 1H)8.56(d, J=1.52Hz, 1H)9.08−9.14(m, 1H).
1H NMR(400MHz, DMSO−d6)δ[ppm]1.29−1.43(m, 2H)1.70(br.s., 2H)1.97−2.12(m, 1H)2.60(s, 3H)3.32−3.39(m, 2H)3.89(dd, J=11.12, 3.28Hz, 2H)4.00(d, J=6.32Hz, 2H)4.74(d, J=5.81Hz, 2H)7.54(s, 2H)7.62−7.74(m, 2H)8.12(t, J=1.39Hz, 1H)8.51−8.64(m, 1H)9.43(s, 1H).
1H NMR(400MHz, DMSO−d6)δ[ppm]1.30−1.43(m, 2H)1.66−1.74(m, 2H)1.85−1.94(m, 1H)1.96−2.07(m, 2H)2.14(d, J=2.53Hz, 2H)2.43(d, J=8.11Hz, 2H)2.60(s, 3H)3.35(d, J=1.77Hz, 2H)3.77−3.85(m, 1H)3.86−3.92(m, 2H)3.96(d, J=6.59Hz, 2H)4.73(d, J=5.83Hz, 2H)7.50−7.56(m, 3H)7.56−7.59(m, 1H)7.68(d, J=0.76Hz, 1H)7.99(t, J=1.39Hz, 1H)9.35−9.42(m, 1H).
1H NMR(400MHz, DMSO−d6)δ[ppm]1.31−1.44(m, 2H)1.61(d, J=7.07Hz, 3H)1.67−1.75(m, 2H)1.86−1.96(m, 1H)1.97−2.08(m, 2H)2.09−2.20(m, 2H)2.39−2.47(m, 2H)3.35(d, J=1.77Hz, 2H)3.77−3.85(m, 1H)3.86−3.92(m, 2H)3.97(d, J=6.32Hz, 2H)5.25−5.35(m, 1H)7.49−7.53(m, 1H)7.55−7.58(m, 1H)7.68(d, J=1.01Hz, 1H)7.94(t, J=1.39Hz, 1H)9.12(s, 2H)9.13−9.16(m, 1H).
1H NMR(400MHz, DMSO−d6)δ[ppm]1.55(d, J=7.10Hz, 3H)1.66−1.77(m, 1H)1.84−1.95(m, 1H)2.03(dd, J=10.65, 9.38Hz, 2H)2.10−2.21(m, 2H)2.44(dt, J=8.24, 3.11Hz, 2H)2.47−2.49(m, 3H)2.62−2.76(m, 1H)3.58(dd, J=8.62, 5.58Hz, 1H)3.68(d, J=7.10Hz, 1H)3.75−3.88(m, 3H)3.98−4.13(m, 2H)5.24(s, 1H)7.53−7.60(m, 2H)7.68(d, J=1.01Hz, 1H)7.97(t, J=1.39Hz, 1H)8.49(d, J=0.76Hz, 1H)8.57(d, J=1.52Hz, 1H)9.09(d, J=7.35Hz, 1H).
1H NMR(400MHz, DMSO−d6)δ[ppm]1.70(dd, J=13.31, 5.96Hz, 1H)1.84−1.95(m, 1H)1.96−2.07(m, 2H)2.09−2.20(m, 2H)2.38−2.47(m, 2H)2.60(s, 3H)2.64−2.74(m, 1H)3.57(dd, J=8.62, 5.58Hz, 1H)3.67(q, J=7.69Hz, 1H)3.74−3.85(m, 3H)3.97−4.12(m, 2H)4.73(d, J=5.83Hz, 2H)7.51−7.59(m, 4H)7.68(s, 1H)7.99(s, 1H)9.39(t, J=5.83Hz, 1H).
1H NMR(400MHz, DMSO−d6)δ[ppm]1.61(d, J=7.10Hz, 3H)1.66−1.76(m, 1H)1.84−1.94(m, 1H)2.02(td, J=9.06, 1.90Hz, 2H)2.09−2.21(m, 2H)2.38−2.48(m, 2H)2.63−2.74(m, 1H)3.57(dd, J=8.62, 5.58Hz, 1H)3.63−3.71(m, 1H)3.74−3.85(m, 3H)3.98−4.12(m, 2H)5.30(s, 1H)7.53(dd, J=2.28, 1.52Hz, 1H)7.57(dd, J=2.28, 1.52Hz, 1H)7.68(d, J=1.01Hz, 1H)7.95(t, J=1.39Hz, 1H)9.12(s, 2H)9.16(d, J=7.10Hz, 1H).
1H NMR(400MHz, DMSO−d6)δ[ppm]1.31−1.44(m, 2H)1.55(d, J=7.33Hz, 3H)1.66−1.75(m, 2H)1.86−1.96(m, 1H)1.96−2.07(m, 2H)2.15(s, 2H)2.42(s, 2H)2.59(s, 3H)3.35(d, J=1.77Hz, 2H)3.77−3.85(m, 1H)3.85−3.92(m, 2H)3.96(d, J=6.32Hz, 2H)5.13−5.23(m, 1H)7.48−7.51(m, 1H)7.55(dd, J=2.40, 1.64Hz, 1H)7.68(d, J=0.76Hz, 1H)7.93(t, J=1.52Hz, 1H)8.72(s, 2H)9.01−9.06(m, 1H).
1H NMR(400MHz, DMSO−d6)δ[ppm]1.29(t, J=7.48Hz, 3H)1.37(dd, J=12.55, 4.18Hz, 2H)1.55(d, J=7.10Hz, 3H)1.65−1.76(m, 2H)1.96−2.10(m, 1H)2.59(s, 3H)2.84−2.95(m, 2H)3.33−3.39(m, 2H)3.89(dd, J=11.15, 3.04Hz, 2H)3.96(d, J=6.34Hz, 2H)5.17(t, J=7.22Hz, 1H)7.47−7.51(m, 1H)7.53−7.56(m, 1H)7.67(s, 1H)7.91(t, J=1.27Hz, 1H)8.72(s, 2H)9.04(d, J=7.35Hz, 1H).
1H NMR(400MHz, DMSO−d6)δ[ppm]1.33(d, J=6.84Hz, 6H)1.37(d, J=8.62Hz, 2H)1.55(d, J=7.10Hz, 3H)1.70(d, J=10.65Hz, 2H)1.97−2.10(m, 1H)2.57−2.60(m, 3H)3.24−3.30(m, 1H)3.34−3.39(m, 2H)3.89(dd, J=11.41, 2.28Hz, 2H)3.96(d, J=6.34Hz, 2H)5.10−5.23(m, 1H)7.47−7.57(m, 2H)7.68(d, J=1.01Hz, 1H)7.92(t, J=1.27Hz, 1H)8.72(s, 2H)8.99−9.09(m, 1H).
1H NMR(400MHz, DMSO−d6)δ[ppm]1.56−1.69(m, 5H)1.85−1.94(m, 1H)1.95−2.06(m, 3H)2.09−2.21(m, 2H)2.38−2.48(m, 2H)2.59(s, 3H)3.48−3.58(m, 2H)3.76−3.91(m, 3H)4.76(s, 1H)5.32−5.41(m, 1H)7.50−7.62(m, 4H)7.68(d, J=0.76Hz, 1H)7.96(t, J=1.39Hz, 1H)9.12(d, J=7.33Hz, 1H).
1H NMR(400MHz, DMSO−d6)δ[ppm]1.29(t, J=7.48Hz, 3H)1.55−1.69(m, 5H)2.00(d, J=11.15Hz, 2H)2.59(s, 3H)2.85−2.96(m, 2H)3.48−3.58(m, 2H)3.81−3.91(m, 2H)4.76(s, 1H)5.36(t, J=7.22Hz, 1H)7.50−7.62(m, 4H)7.67(s, 1H)7.92−7.97(m, 1H)9.13(d, J=7.60Hz, 1H).
1H NMR(400MHz, DMSO−d6)δ[ppm]1.29(t, J=7.48Hz, 3H)1.57−1.68(m, 5H)2.00(dd, J=12.42,2.53Hz, 2H)2.90(qd, J=7.48, 0.89Hz, 2H)3.47−3.57(m, 2H)3.81−3.90(m, 2H)4.71−4.81(m, 1H)5.29(t, J=7.10Hz, 1H)7.54(dd, J=2.28, 1.52Hz, 1H)7.57−7.61(m, 1H)7.68(t, J=1.01Hz, 1H)7.93(t, J=1.39Hz, 1H)9.12(s, 2H)9.15(d, J=7.10Hz, 1H).
1H NMR(400MHz, DMSO−d6)δ[ppm]1.54(d, J=7.10Hz, 3H)1.95−2.05(m, 1H)2.25(s, 1H)2.59(s, 3H)3.77−3.93(m, 4H)5.12−5.23(m, 2H)7.48(dd, J=2.28, 1.52Hz, 1H)7.50−7.53(m, 1H)7.65(d, J=1.01Hz, 1H)7.91(t, J=1.39Hz, 1H)8.72(s, 2H)9.05(d, J=7.60Hz, 1H).
1H NMR(400MHz, DMSO−d6)δ[ppm]1.53(d, J=7.07Hz, 3H)2.47(s, 3H)5.22(s, 1H)7.37(d, J=8.34Hz, 1H)7.54(d, J=2.78Hz, 1H)7.58−7.65(m, 3H)8.13(t, J=1.39Hz, 1H)8.38(d, J=2.78Hz, 1H)8.48(s, 1H)8.55(d, J=1.26Hz, 1H)9.17(d, J=7.58Hz, 1H).
1H NMR(400MHz, DMSO−d6)δ[ppm]1.49(d, J=6.84Hz, 3H)1.95−2.05(m, 1H)2.18−2.31(m, 1H)3.75−3.94(m, 4H)5.20(d, J=1.52Hz, 1H)5.54(t, J=6.97Hz, 1H)7.51(d, J=1.27Hz, 2H)7.64(d, J=1.27Hz, 1H)7.93(q, J=1.44Hz, 1H)8.09(dd, J=8.62,2.53Hz, 1H)8.58(d, J=2.79Hz, 1H)9.08(d, J=7.10Hz, 1H).
1H NMR(400MHz, DMSO−d6)δ[ppm]2.03(br.s., 1H)2.21−2.31(m, 1H)2.61(s, 3H)3.77−3.94(m, 4H)4.73(d, J=5.83Hz, 2H)5.16−5.23(m, 1H)7.53(dt, J=6.72,2.09Hz, 2H)7.57(s, 2H)7.64(d, J=1.27Hz, 1H)7.98(t, J=1.39Hz, 1H)9.40(t, J=5.83Hz, 1H).
1H NMR(400MHz, DMSO−d6)δ[ppm]1.51(d, J=7.10Hz, 3H)1.94−2.05(m, 1H)2.24(s, 1H)3.77−3.93(m, 4H)5.19(d, J=1.52Hz, 1H)5.42(s, 1H)7.49−7.53(m, 2H)7.64(d, J=1.27Hz, 1H)7.93(q, J=1.27Hz, 1H)8.06(dd, J=9.89, 2.03Hz, 1H)8.49(d, J=1.52Hz, 1H)9.10(d, J=7.10Hz, 1H).
1H NMR(400MHz, DMSO−d6)δ[ppm]1.59(d, J=7.10Hz, 3H)1.71(d, J=7.60Hz, 1H)1.91(d, J=0.76Hz, 1H)1.96−2.07(m, 2H)2.09−2.20(m, 2H)2.38−2.48(m, 2H)2.59(s, 3H)2.68(d, J=6.84Hz, 1H)3.58(dd, J=8.62, 5.58Hz, 1H)3.63−3.72(m, 1H)3.74−3.88(m, 3H)3.98−4.12(m, 2H)5.37(t, J=7.22Hz, 1H)7.50−7.62(m, 4H)7.68(d, J=0.76Hz, 1H)7.97(t, J=1.39Hz, 1H)9.14(d, J=7.60Hz, 1H).
中間体5Y(5.12g、18.6mmol)、(1R)−1−(2−メチルピリミジン−5−イル)エタンアミン二塩酸塩(5.08g、24.2mmol)、DIPEA(16.2mL、93mmol)およびHATU(7.78g、20.5mmol)を60℃でDMF(25mL)に溶解した。水およびEEを添加し、相を分離し、有機相を水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発乾固した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/EE勾配)によって精製すると、標記化合物5.45g(収率74%)が得られた。
1H NMR(300MHz, DMSO−d6)δ[ppm]1.51(d, J=7.16Hz, 3H)2.59(s, 3H)3.30(s, 3H)3.61−3.69(m, 2H)4.13−4.20(m, 2H)5.12(s, 1H)7.34(s, 1H)7.43(s, 1H)7.61(s, 1H)8.69(s, 2H)8.95(d, J=7.16Hz, 1H).
3−(2−メトキシエトキシ)−N−[(1R)−1−(2−メチルピリミジン−5−イル)エチル]−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミド
3−ブロモ−5−(2−メトキシエトキシ)−N−[(1R)−1−(2−メチルピリミジン−5−イル)エチル]ベンズアミド(5.3g、13.4mmol)、ビス(ピナコラト)ジボラン(6.83g、26.9mmol)および酢酸カリウム(4.62g、47mmol)を1,4−ジオキサンに溶解し、混合物を室温で20分間窒素で脱気した。Pd(dppf)Cl2(984mg、1.34mmol)を添加し、反応混合物をさらに5分間脱気し、次いで、90℃で16時間攪拌した。反応混合物をEEと水に分配した。水相をEEで抽出し、合わせた有機相を乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/EE勾配)による精製によって、標記化合物2.51g(収率42%)が得られた。
3−(2−メトキシエトキシ)−N−[(1R)−1−(2−メチルピリミジン−5−イル)エチル]−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)ベンズアミド
3−(2−メトキシエトキシ)−N−[(1R)−1−(2−メチルピリミジン−5−イル)エチル]−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミド(150mg、0.34mmol)および2−ブロモ−5−メチル−1,3−チアゾール(91mg、0.51mmol)を1M K2CO3水溶液(0.84mL)およびTHFに溶解した。Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2(42mg、0.05mmol)を添加し、反応混合物を一晩加熱還流した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗物質を分取HPLC(方法1)によって精製すると、標記化合物80mg(収率57%)が得られた。
1H NMR(300MHz, DMSO−d6)δ[ppm]1.54(d, J=7.16Hz, 3H)2.59(s, 3H)3.32(s, 3H)3.69(dd, J=5.18, 3.67Hz, 2H)4.19−4.25(m, 2H)5.17(t, J=7.16Hz, 1H)7.50−7.56(m, 2H)7.64(d, J=1.32Hz, 1H)7.91(s, 1H)8.72(s, 2H)9.05(d, J=7.54Hz, 1H).
1H NMR(250MHz, CDCl3):δ[ppm]=8.93(s, 2H), 7.83(s, 1H), 7.58−7.47(m, 2H), 7.44−7.34(m, 1H), 6.83(d, J=6.7Hz, 1H), 5.35(p, J=8.0, 7.6Hz, 1H), 4.59(dt, J=7.2, 3.6Hz, 1H), 3.76−3.61(m, 2H), 3.41−3.25(m, 2H), 2.53(d, J=0.9Hz, 3H), 2.01−1.85(m, 2H), 1.82−1.70(m, 5H), 1.46(s, 9H).
LCMS(分析方法D)Rt=5.13分、MS(ESIpos)m/z=592(M+H)+。
1H NMR(500MHz, Chloroform−d):δ[ppm]=8.95(s, 2H), 7.89(s, 1H), 7.57−7.53(m, 2H), 7.52(d, J=1.1Hz, 1H), 7.42(d, J=1.5Hz, 1H), 7.00(d, J=6.7Hz, 1H), 5.37(p, J=7.1Hz, 1H), 4.73−4.69(m, 1H), 3.34−3.26(m, 2H), 3.10−3.03(m, 2H), 2.53(d, J=0.9Hz, 3H), 2.19−2.12(m, 4H), 2.03−1.97(m, 2H), 1.72(d, J=7.1Hz, 3H).
LCMS(分析方法D)Rt=3.14分、MS(ESIpos)m/z=491(M+H)+。
1H NMR(500MHz, Chloroform−d):δ[ppm]=8.93(s, 2H), 7.83(s, 1H), 7.54−7.49(m, 2H), 7.41−7.37(m, 1H), 6.70(d, J=6.5Hz, 1H), 5.35(p, J=7.0Hz, 1H), 4.48−4.43(m, 1H), 2.74−2.63(m, 2H), 2.53(d, J=0.9Hz, 3H), 2.34−2.25(m, 5H), 2.07−2.01(m, 2H), 2.00(s, 0H), 1.90−1.81(m, 2H), 1.71(d, J=7.2Hz, 3H).
LCMS(分析方法D)Rt=3.23分、MS(ESIpos)m/z=506(M+H)+。
1H NMR(500MHz, Chloroform−d):δ[ppm]=8.93(s, 2H), 7.82(t, J=1.4Hz, 1H), 7.53−7.49(m, 2H), 7.41−7.36(m, 1H), 6.76(d, J=6.6Hz, 1H), 5.35(t, J=7.0Hz, 1H), 4.42(dt, J=7.9, 4.0Hz, 1H), 2.81−2.70(m, 3H), 2.52(d, J=1.1Hz, 3H), 2.40(t, J=8.9Hz, 2H), 2.07−2.00(m, 2H), 1.87−1.77(m, 2H), 1.70(d, J=7.2Hz, 3H), 1.05(d, J=6.6Hz, 6H).
LCMS(分析方法D)Rt=3.36分、MS(ESIpos)m/z=534(M+H)+。
1H NMR(500MHz, Chloroform−d):δ[ppm]=8.95(s, 2H), 7.86(t, J=1.4Hz, 1H), 7.53(d, J=1.2Hz, 1H), 7.51(dd, J=2.4, 1.5Hz, 1H), 7.37−7.34(m, 1H), 7.28(s, 1H), 6.74(d, J=6.5Hz, 1H), 5.37(p, J=7.0Hz, 1H), 5.00−4.91(m, 1H), 2.94−2.88(m, 2H), 2.77(dd, J=10.7, 5.7Hz, 1H), 2.55(d, J=1.1Hz, 3H), 2.45−2.35(m, 5H), 2.07−1.98(m, 1H), 1.72(d, J=7.2Hz, 3H).
LCMS(分析方法D)Rt=3.16分、MS(ESIpos)m/z=492(M+H)+。
1H NMR(500MHz, Chloroform−d):δ[ppm]=8.93(s, 2H), 7.86(t, J=1.4Hz, 1H), 7.51(d, J=1.2Hz, 1H), 7.49(dd, J=2.3, 1.5Hz, 1H), 7.37−7.32(m, 1H), 6.75(d, J=6.6Hz, 1H), 5.35(p, J=7.0Hz, 1H), 4.97−4.90(m, 1H), 2.93−2.84(m, 2H), 2.75(dd, J=10.8, 5.7Hz, 1H), 2.53(d, J=1.1Hz, 3H), 2.43−2.32(m, 5H), 2.06−1.96(m, 1H), 1.70(d, J=7.2Hz, 3H).
LCMS(分析方法D)Rt=3.18分、MS(ESIpos)m/z=492(M+H)+。
1H NMR(500MHz, CDCl3):δ[ppm]=1.69(d, 3H), 2.39(s, 3H), 2.52(d, 3H), 3.11−3.18(m, 2H), 3.78−3.85(m, 2H), 4.82(p, 1H), 5.34(p, 1H), 6.87(d, 1H), 7.20−7.25(m, 1H), 7.37(dd, 1H), 7.49(d, 1H), 7.85(s, 1H), 8.92(s, 2H).
LCMS(分析方法F)Rt=2.03分、MS(ESIpos):m/z=478(M+H)+。
1H NMR(300MHz, DMSO−d6)δ[ppm]1.61(d, J=7.16Hz, 3H)3.64(t, J=2.35Hz, 1H)4.95(d, J=2.26Hz, 2H)5.30(t, J=7.06Hz, 1H)7.53−7.58(m, 1H)7.61−7.64(m, 1H)7.66(d, J=1.13Hz, 1H)7.97(s, 1H)9.12(s, 2H)9.19(d, J=7.16Hz, 1H).
1H NMR(300MHz, DMSO−d6)δ[ppm]1.54−1.70(m, 5H)1.93−2.07(m, 2H)3.46−3.59(m, 2H)3.80−3.91(m, 2H)4.69−4.82(m, 1H)5.29(t, J=7.06Hz, 1H)7.51−7.55(m, 1H)7.56−7.61(m, 1H)7.64(d, J=1.13Hz, 1H)7.91(t, J=1.32Hz, 1H)9.12(s, 2H)9.16(d, J=7.16Hz, 1H).
中間体63 189mgのキラル精製(方法2)によって、標記化合物72mgが得られた。
SFCキラル分析(方法2):100%e.e.、Rt=1.25分。
1H NMR(500MHz, Chloroform−d):δ[ppm]8.94(s, 2H), 7.76(s, 1H), 7.50(s, 1H), 7.44(s, 1H), 7.31(s, 1H), 6.95(d, J=6.4Hz, 1H), 5.35(m, 1H), 4.43(qd, J=6.2, 3.3Hz, 1H), 4.02(qd, J=6.4, 3.3Hz, 1H), 2.52(s, 3H), 1.72(s, 3H), 1.27(d, J=6.3Hz, 3H), 1.25(d, J=6.5Hz, 3H).
LCMS(分析方法D)Rt=4.14分、MS(ESIpos)m/z=481(M+H)+。
中間体63 189mgのキラル精製(方法2)によって、標記化合物77.2mgが得られた。
SFCキラル分析(方法2):99.4%e.e.、Rt=1.42分。
1H NMR(500MHz, Chloroform−d):δ[ppm]8.94(s, 2H), 7.80(s, 1H), 7.54−7.49(m, 1H), 7.47(s, 1H), 7.38−7.33(m, 1H), 6.82(d, J=6.5Hz, 1H), 5.35(m, 1H), 4.47(qd, J=6.3, 3.3Hz, 1H), 4.03(qd, J=6.4, 3.3Hz, 1H), 2.53(d, J=0.9Hz, 3H), 1.71(d, J=7.2Hz, 3H), 1.29(d, J=6.3Hz, 3H), 1.27(d, J=6.5Hz, 3H).
LCMS(分析方法D)Rt=4.15分、MS(ESIpos)m/z=481(M+H)+。
1H NMR(250MHz, DMSO−d6):δ[ppm]9.08(s, 2H), 8.92(d, J=7.1Hz, 1H), 7.94(t, J=1.4Hz, 1H), 7.65−7.47(m, 3H), 5.33(m, 1H), 4.53(d, J=3.1Hz, 1H), 3.68−3.23(m, 4H), 2.07−1.59(m, 6H), 1.60−1.41(m, 1H), 1.30(d, J=2.4Hz, 9H).
LCMS(分析方法F)Rt=4.27分、MS(ESIpos):m/z=592(M+H)+。
1H NMR(500MHz, CDCl3):δ[ppm]7.88(t, J=1.4Hz, 1H), 7.53(d, J=1.2Hz, 1H), 7.40(dd, J=2.4, 1.4Hz, 1H), 7.22(dd, J=2.4, 1.5Hz, 1H), 6.93(d, J=7.4Hz, 1H), 5.74(m, 1H), 5.34(m, 1H), 5.07−5.02(m, 2H), 4.78(ddd, J=7.4,5.0, 2.8Hz, 2H), 2.54(d, J=1.1Hz, 3H), 1.91(d, J=7.0Hz, 3H).
LCMS(分析方法F)Rt=3.37分、MS(ESIpos):m/z=471.1(M+H)+。
SFCキラル精製(方法3)をエナンチオマー1(実施例193)とエナンチオマー2(実施例194)の混合物28.7mgに実施して、標記化合物8.9mgを得た。
SFCキラル分析(方法3):100%e.e。Rt=2.21分。
1H NMR(500MHz, CDCl3):δ[ppm]7.87(s, 1H), 7.53(d, J=1.1Hz, 1H), 7.42−7.39(m, 1H), 7.23−7.21(m, 1H), 6.87(d, J=7.5Hz, 1H), 5.78−5.71(m, 1H), 5.34(t, J=5.4Hz, 1H), 5.04(t, J=6.7Hz, 2H), 4.78(t, J=7.6Hz, 2H), 2.54(d, J=1.1Hz, 3H), 1.91(d, J=7.0Hz, 3H).
LCMS(分析方法D)Rt=4.39分、MS(ESIpos):m/z=471.1(M+H)+。
SFCキラル精製(方法3)をエナンチオマー1(実施例193)とエナンチオマー2(実施例194)の混合物28.7mgに実施して、標記化合物11.7mgを得た。
SFCキラル分析(方法3):99.2%e.e。Rt=2.53分。
1H NMR(500MHz, CDCl3):δ[ppm]7.88(s, 1H), 7.53(s, 1H), 7.40(s, 1H), 7.22(s, 1H), 6.91−6.85(m, 1H), 5.78−5.71(m, 1H), 5.37−5.31(m, 1H), 5.04(t, J=6.7Hz, 2H), 4.81−4.76(m, 2H), 2.54(s, 3H), 1.91(d, J=7.1Hz, 3H).
LCMS(分析方法D)Rt=4.40分、MS(ESIpos):m/z=471.0(M+H)+。
1H NMR(500MHz, CDCl3):δ[ppm]7.84(d, J=1.4Hz, 1H), 7.60−7.57(m, 1H), 7.53(d, J=1.1Hz, 1H), 7.45−7.42(m, 1H), 6.89(d, J=7.4Hz, 1H), 5.74(m, 1H), 4.65(dq, J=7.7, 3.8Hz, 1H), 4.03−3.96(m, 2H), 3.61(ddd, J=11.6, 8.3, 3.2Hz, 2H), 2.54(d, J=1.0Hz, 3H), 2.11−2.03(m, 2H), 1.91(d, J=7.0Hz, 3H), 1.82(dtd, J=12.4, 8.1,3.6Hz, 2H).
LCMS(分析方法F)Rt=3.64分、MS(ESIpos):m/z=499.1(M+H)+。
SFCキラル精製(方法3)をエナンチオマー1(実施例195)とエナンチオマー2(実施例196)の混合物112mgに実施して、標記化合物47.8mgを得た。
SFCキラル分析(方法3):100%e.e。Rt=2.21分。
1H NMR(500MHz, Chloroform−d):δ[ppm]7.84(s, 1H), 7.60−7.57(m, 1H), 7.53(d, J=1.1Hz, 1H), 7.45−7.41(m, 1H), 6.87(d, J=7.1Hz, 1H), 5.74(m, 1H), 4.70−4.61(m, 1H), 4.03−3.96(m, 2H), 3.61(ddd, J=11.6, 8.3, 3.2Hz, 2H), 2.54(d, J=1.1Hz, 3H), 2.12−2.03(m, 2H), 1.91(d, J=7.0Hz, 3H), 1.86−1.77(m, 2H).
LCMS(分析方法D)Rt=4.62分、MS(ESIpos):m/z=499.1(M+H)+。
SFCキラル精製(方法3)をエナンチオマー1(実施例195)とエナンチオマー2(実施例196)の混合物112mgに実施して、標記化合物49.6mgを得た。
SFCキラル分析(方法3):100%e.e。Rt=2.70分。
1H NMR(500MHz, Chloroform−d):δ[ppm]7.85(s, 1H), 7.59−7.57(m, 1H), 7.53(d, J=1.2Hz, 1H), 7.45−7.42(m, 1H), 6.89(d, J=7.0Hz, 1H), 5.74(m, 1H), 4.71−4.62(m, 1H), 4.04−3.94(m, 2H), 3.61(ddd, J=11.7, 8.4, 3.2Hz, 2H), 2.54(d, J=1.1Hz, 3H), 2.11−2.03(m, 2H), 1.91(d, J=7.0Hz, 3H), 1.87−1.78(m, 2H).
LCMS(分析方法D)Rt=4.62分、MS(ESIpos):m/z=499.2(M+H)+。
1H NMR(500MHz, CDCl3):δ[ppm]7.86(s, 1H), 7.54(dd, J=2.3, 1.5Hz, 1H), 7.52(d, J=1.1Hz, 1H), 7.39(q, J=2.2Hz, 1H), 6.91(d, J=7.3Hz, 1H), 5.74(m, 1H), 5.13−5.03(m, 1H), 4.07−3.97(m, 3H), 3.92(td, J=8.4,4.2Hz, 1H), 2.54(d, J=1.0Hz, 3H), 2.34−2.23(m, 1H), 2.23−2.14(m, 1H), 1.91(d, J=7.0Hz, 3H).
LCMS(分析方法F)Rt=3.49分、MS(ESIpos):m/z=485(M+H)+。
SFCキラル精製(方法3)をジアステレオ異性体1(実施例197)とジアステレオ異性体2(実施例198)の混合物86mgに実施して、標記化合物34.6mgを得た。
SFCキラル分析(方法3):100%e.e。Rt=2.39分。
1H NMR(500MHz, Chloroform−d):δ[ppm]7.87(s, 1H), 7.60−7.50(m, 2H), 7.40(s, 1H), 6.88(d, J=6.6Hz, 1H), 5.78−5.70(m, 1H), 5.10−5.06(m, 1H), 4.06−3.98(m, 3H), 3.93(td, J=8.4,4.3Hz, 1H), 2.54(s, 3H), 2.29(td, J=14.4, 8.4Hz, 1H), 2.21−2.14(m, 1H), 1.91(d, J=7.0Hz, 3H).
LCMS(分析方法D)Rt=4.49分、MS(ESIpos):m/z=485(M+H)+。
SFCキラル精製(方法3)をジアステレオ異性体1(実施例197)とジアステレオ異性体2(実施例198)の混合物86mgに実施して、標記化合物36.9mgを得た。
SFCキラル分析(方法3):99.8%e.e。Rt=2.75分。
1H NMR(500MHz, Chloroform−d):δ[ppm]7.87(s, 1H), 7.58−7.51(m, 2H), 7.40(s, 1H), 6.88(d, J=6.6Hz, 1H), 5.81−5.69(m, 1H), 5.08(d, J=1.9Hz, 1H), 4.07−3.99(m, 2H), 3.93(td, J=8.3,4.2Hz, 1H), 2.54(s, 3H), 2.37−2.23(m, 1H), 2.23−2.09(m, 1H), 1.91(d, J=7.0Hz, 3H).
LCMS(分析方法D)Rt=4.49分、MS(ESIpos):m/z=485(M+H)+。
1H NMR(500MHz, CDCl3):δ[ppm]8.00(s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.53(s, 1H), 7.43(s, 1H), 7.05(s, 1H), 5.75(m, 1H), 5.08(d, J=1.9Hz, 1H), 4.09−3.97(m, 3H), 3.93(td, J=8.4,4.3Hz, 1H), 2.55(d, J=0.9Hz, 3H), 2.30(td, J=14.3, 8.3Hz, 1H), 2.24−2.13(m, 1H), 1.92(d, J=7.0Hz, 3H).
LCMS(分析方法D)Rt=4.43分、MS(ESIpos):m/z=485.95(M+H)+。
SFCキラル精製(方法3)をジアステレオ異性体1(実施例199)とジアステレオ異性体2(実施例200)の混合物41mgに実施して、標記化合物13.1mgを得た。
SFCキラル分析(方法3):100%e.e。Rt=1.74分。
1H NMR(500MHz, Chloroform−d):δ[ppm]7.86(s, 1H), 7.56−7.53(m, 1H), 7.53−7.52(m, 1H), 7.41−7.38(m, 1H), 6.90(d, J=7.2Hz, 1H), 5.74(m, 1H), 5.10−5.05(m, 1H), 4.07−3.98(m, 3H), 3.93(td, J=8.4,4.3Hz, 1H), 2.54(s, 3H), 2.33−2.25(m, 1H), 2.21−2.14(m, 1H), 1.91(d, J=7.0Hz, 3H).
LCMS(分析方法D)Rt=4.45分、MS(ESIpos):m/z=485.05(M+H)+。
SFCキラル精製(方法3)をジアステレオ異性体1(実施例199)とジアステレオ異性体2(実施例200)の混合物41mgに実施して、標記化合物16.1mgを得た。
SFCキラル分析(方法3):100%e.e。Rt=2.81分。
1H NMR(500MHz, Chloroform−d):δ[ppm]7.86(s, 1H), 7.54(s, 1H), 7.53(s, 1H), 7.42−7.38(m, 1H), 6.89(d, J=7.1Hz, 1H), 5.74(m, 1H), 5.11−5.03(m, 1H), 4.06−3.99(m, 3H), 3.93(td, J=8.4,4.3Hz, 1H), 2.54(s, 3H), 2.35−2.24(m, 1H), 2.22−2.14(m, 1H), 1.91(d, J=7.0Hz, 3H).
LCMS(分析方法D)Rt=4.45分、MS(ESIpos):m/z=485.0(M+H)+。
1H NMR(500MHz, Chloroform−d):δ[ppm]7.86(t, J=1.4Hz, 1H), 7.82(d, J=8.7Hz, 1H), 7.74(d, J=8.7Hz, 1H), 7.58(dd, J=2.3, 1.5Hz, 1H), 7.52(d, J=1.2Hz, 1H), 7.46(d, J=7.4Hz, 1H), 7.43−7.40(m, 1H), 5.60(m, 1H), 4.53(tt, J=8.0, 3.8Hz, 1H), 3.19−3.10(m, 2H), 2.80−2.71(m, 2H), 2.53(d, J=1.1Hz, 3H), 2.09−1.99(m, 2H), 1.76(d, J=7.0Hz, 3H), 1.74−1.65(m, 2H).
LCMS(分析方法F)Rt=2.02分、MS(ESIpos):m/z=492.2(M+H)+。
1H NMR(500MHz, DMSO−d6):δ[ppm]9.17(d, J=7.1Hz, 1H), 9.11(s, 2H), 7.91(s, 1H), 7.64(d, J=1.2Hz, 1H), 7.59−7.55(m, 1H), 7.54−7.50(m, 1H), 5.29(m, 1H), 4.48(dt, J=7.5, 3.9Hz, 1H), 3.15(d, J=12.2Hz, 1H), 2.82(dt, J=11.8, 4.4Hz, 1H), 2.62(dt, J=30.0, 8.9Hz, 2H), 2.02(s, 1H), 1.77−1.67(m, 1H), 1.61(d, J=7.1Hz, 3H), 1.49(ddt, J=13.1, 9.3,5.1Hz, 1H).
HPLCキラル精製(方法4)をジアステレオ異性体1(実施例205)とジアステレオ異性体2(実施例206)の混合物60mgに実施して、標記化合物24.6mgを得た。
HPLCキラル分析(方法4):100%e.e。Rt=10.2分。
1H NMR(500MHz, DMSO):δ[ppm]9.18(d, 1H), 9.12(s, 2H), 7.91(t, 1H), 7.64(d, 1H), 7.58−7.55(m, 1H), 7.55−7.51(m, 1H), 5.30(m, 1H), 4.48(tt, 1H), 3.18−3.11(m, 1H), 2.85−2.77(m, 1H), 2.67−2.54(m, 2H), 2.06−1.99(m, 1H), 1.75−1.69(m, 1H), 1.64−1.44(m, 5H).
LCMS(分析方法F)Rt=2.08分、MS(ESIpos):m/z=492(MH)+。
HPLCキラル精製(方法4)をジアステレオ異性体1(実施例205)とジアステレオ異性体2(実施例206)の混合物60mgに実施して、標記化合物24.6mgを得た。
HPLCキラル分析(方法4):96%e.e。Rt=12.4分。
1H NMR(500MHz, DMSO−d6):δ[ppm]9.17(d, J=7.1Hz, 1H), 9.11(s, 2H), 7.90(s, 1H), 7.64(d, J=1.1Hz, 1H), 7.57−7.54(m, 2H), 7.54−7.50(m, 1H), 5.29(m, 1H), 4.42(dt, J=8.2, 4.2Hz, 1H), 3.16−3.07(m, 1H), 2.85−2.74(m, 1H), 2.60−2.52(m, 2H), 2.08−2.00(m, 1H), 1.74−1.65(m, 1H), 1.64−1.41(m, 5H).
LCMS(分析方法F)Rt=2.08分、MS(ESIpos):m/z=492(MH)+。
中間体67 46.9mgのSFCキラル精製(方法5)によって、標記化合物15.3mgが得られた。
SFCキラル分析(方法2):99.6%e.e.、Rt=1.66分。
1H NMR(500MHz, Chloroform−d):δ[ppm]8.96(s, 2H), 7.88(s, 1H), 7.59−7.53(m, 2H), 7.45−7.41(m, 1H), 6.63(d, J=6.5Hz, 1H), 5.38(m, 1H), 4.47(ddd, J=15.5, 11.0, 4.4Hz, 1H), 3.36−3.23(m, 2H), 2.80(td, J=12.6, 2.4Hz, 1H), 2.57(d, J=1.0Hz, 3H), 2.41−2.33(m, 1H), 2.27−2.18(m, 1H), 1.75(d, J=7.2Hz, 3H), 1.68−1.60(m, 3H).
LCMS(分析方法D)Rt=3.69分、MS(ESIpos):m/z=560(M+H)+。
中間体67 46.9mgのキラル精製(方法5)によって、標記化合物14.1mgが得られた。
SFCキラル分析(方法5):99.6%e.e.、Rt=1.87分。
1H NMR(500MHz, Chloroform−d):δ[ppm]8.94(s, 2H), 7.85(s, 1H), 7.55−7.51(m, 2H), 7.44−7.38(m, 1H), 6.61(d, J=6.4Hz, 1H), 5.35(m, 1H), 4.48−4.38(m, 1H), 3.32−3.19(m, 2H), 2.78(td, J=12.6, 2.3Hz, 1H), 2.54(d, J=0.9Hz, 3H), 2.35−2.29(m, 1H), 2.23−2.15(m, 1H), 1.72(d, J=7.2Hz, 3H), 1.67−1.59(m, 3H).
LCMS(分析方法D)Rt=3.70分、MS(ESIpos):m/z=560(M+H)+。
1H NMR(500MHz, Chloroform−d):δ[ppm]8.93(s, 2H), 7.82(t, J=1.3Hz, 1H), 7.52(d, J=1.2Hz, 1H), 7.49−7.47(m, 1H), 7.37−7.35(m, 1H), 6.60(d, J=6.0Hz, 1H), 5.36(m, 1H), 4.38(d, J=6.1Hz, 1H), 3.21(s, 1H), 2.84(m, 1H), 2.60(d, J=3.4Hz, 1H), 2.53(d, J=1.1Hz, 3H), 2.43−2.37(m, 1H), 2.33(s, 3H), 2.15−2.09(m, 1H), 1.77(d, J=10.0Hz, 1H), 1.71(d, J=7.2Hz, 3H), 1.48(d, J=13.8Hz, 1H).
LCMS(分析方法F)Rt=2.21分、MS(ESIpos):m/z=518.1(M+H)+。
1H NMR(500MHz, DMSO−d6):δ[ppm]9.17(d, J=7.1Hz, 1H), 9.11(s, 2H), 7.91(s, 1H), 7.64(d, J=1.2Hz, 1H), 7.59−7.55(m, 1H), 7.54−7.50(m, 1H), 5.29(m, 1H), 4.48(dt, J=7.5, 3.9Hz, 1H), 3.15(d, J=12.2Hz, 1H), 2.82(dt, J=11.8, 4.4Hz, 1H), 2.62(dt, J=30.0, 8.9Hz, 2H), 2.02(s, 1H), 1.77−1.67(m, 1H), 1.61(d, J=7.1Hz, 3H), 1.49(ddt, J=13.1, 9.3,5.1Hz, 1H).
ジアステレオ異性体1(実施例220)とジアステレオ異性体2(実施例221)の混合物56mgのSFCキラル精製(方法6)によって、標記化合物29mgを得た。
SFCキラル分析(方法6):99.8%e.e.、Rt=2.01分。
1H NMR(500MHz, Chloroform−d):δ[ppm]8.93(s, 2H), 7.86(t, J=1.4Hz, 1H), 7.57(dd, J=2.3, 1.5Hz, 1H), 7.50(d, J=1.2Hz, 1H), 7.45−7.40(m, 1H), 6.80(d, J=6.6Hz, 1H), 5.35(m, 1H), 4.54(dt, J=7.2, 3.7Hz, 1H), 2.78(d, J=10.4Hz, 1H), 2.52(d, J=1.1Hz, 4H), 2.39(s, 1H), 2.29(s, 4H), 1.95−1.83(m, 2H), 1.70(d, J=7.2Hz, 3H), 1.63(dd, J=10.6, 5.5Hz, 2H).
LCMS(分析方法D)Rt=3.16分、MS(ESIpos):m/z=506(M+H)+。
ジアステレオ異性体1(実施例220)とジアステレオ異性体2(実施例221)の混合物56mgのSFCキラル精製(方法6)によって、標記化合物20.1mgを得た。
SFCキラル分析(方法6):95.1%e.e.、Rt=2.19分。
1H NMR(250MHz, MeOD):δ[ppm]9.01(s, 2H), 7.91(t, 1H), 7.67−7.59(m, 1H), 7.54(d, 1H), 7.51−7.45(m, 1H), 5.34(q, 1H), 4.64−4.53(m, 1H), 2.90(d, 1H), 2.67−2.29(m, 9H), 2.06−1.82(m, 2H), 1.75−1.57(m, 5H).
LCMS(分析方法D)Rt=3.15分、MS(ESIpos):m/z=506(M+H)+。
1H NMR(500MHz, Chloroform−d):δ[ppm]8.93(s, 2H), 7.85(d, J=1.3Hz, 1H), 7.55−7.49(m, 2H), 7.39(s, 1H), 6.61(d, J=4.7Hz, 1H), 5.35(m, 1H), 4.39(dq, J=9.9, 4.8, 4.2Hz, 1H), 3.03(dt, J=12.2, 3.5Hz, 1H), 2.80−2.71(m, 1H), 2.56−2.50(m, 3H), 2.45(s, 3H), 2.41(d, J=12.6Hz, 1H), 2.36−2.28(m, 1H), 2.17−2.08(m, 1H), 1.88−1.74(m, 2H), 1.72(d, J=7.2Hz, 3H).
LCMS(分析方法F)Rt=3.31分、MS(ESIpos):m/z=574.1(M+H)+。
シス異性体1(実施例222)とシス異性体2(実施例223)の混合物43.9mgのSFCキラル精製(方法7)によって、標記化合物11.7mgを得た。
SFCキラル分析(方法7):98.2%e.e.、Rt=1.51分。
1H NMR(500MHz, Chloroform−d):δ[ppm]8.96(s, 2H), 7.88(s, 1H), 7.58−7.52(m, 2H), 7.46−7.37(m, 1H), 6.63(d, J=6.3Hz, 1H), 5.38(m, 1H), 4.49−4.35(m, 1H), 3.09−3.02(m, 1H), 2.78(s, 1H), 2.56(d, J=0.9Hz, 3H), 2.47(s, 3H), 2.46−2.40(m, 1H), 2.35(d, J=11.0Hz, 1H), 2.14(d, J=12.3Hz, 1H), 1.89−1.76(m, 2H), 1.75(d, J=7.2Hz, 3H).
LCMS(分析方法D)Rt=4.26分、MS(ESIpos):m/z=574(M+H)+。
シス異性体1(実施例222)とシス異性体2(実施例223)の混合物43.9mgのSFCキラル精製(方法7)によって、標記化合物9.5mgを得た。
SFCキラル分析(方法7):98.6%e.e.、Rt=1.76分。
1H NMR(500MHz, Chloroform−d):δ[ppm]8.94(s, 2H), 7.85(s, 1H), 7.55−7.51(m, 2H), 7.39(s, 1H), 6.61(d, J=6.4Hz, 1H), 5.35(m, 1H), 4.40(dt, J=10.5, 5.9Hz, 1H), 3.06−3.00(m, 1H), 2.82−2.68(m, 1H), 2.54(s, 3H), 2.45(s, 3H), 2.41(d, J=11.7Hz, 1H), 2.31(d, J=12.5Hz, 1H), 2.13(d, J=13.4Hz, 1H), 1.80(p, J=12.4Hz, 2H), 1.72(d, J=7.2Hz, 3H).
LCMS(分析方法D)Rt=4.27分、MS(ESIpos):m/z=574(M+H)+。
1H NMR(500MHz, Chloroform−d):δ[ppm]7.87−7.84(m, 1H), 7.82(d, J=8.7, 1H), 7.74(d, J=8.7, 1H), 7.57(dd, J=2.3, 1.5, 1H), 7.53−7.51(m, 1H), 7.44(d, J=7.2, 1H), 7.41(dd, J=2.3, 1.6, 1H), 5.64−5.55(m, 1H), 4.51−4.42(m, 1H), 2.84−2.72(m, 3H), 2.53(d, J=1.1,3H), 2.50−2.38(m, 2H), 2.11−1.99(m, 2H), 1.91−1.80(m, 2H), 1.76(d, J=7.0, 3H), 1.07(d, J=6.5, 6H).
LCMS(分析方法D)Rt=3.22分、MS(ESIpos):m/z=534.2(M+H)+。
1H NMR(500MHz, Chloroform−d):δ[ppm]8.93(s, 2H), 7.82(s, 1H), 7.55−7.49(m, 2H), 7.39(s, 1H), 6.75(d, J=6.6Hz, 1H), 5.36(m, 1H), 4.62(tt, J=6.9, 3.4Hz, 1H), 3.76−3.68(m, 5H), 3.45−3.38(m, 2H), 2.53(s, 3H), 1.99−1.90(m, 2H), 1.81−1.73(m, 2H), 1.71(d, J=7.2Hz, 3H).
LCMS(分析方法D)Rt=4.53分、MS(ESIpos)m/z=550(M+H)+。
1H NMR(500MHz, Chloroform−d):δ[ppm]8.93(s, 2H), 7.82(t, J=1.3Hz, 1H), 7.53(dd, J=2.3, 1.5Hz, 1H), 7.52 d, J=1.1Hz, 1H), 7.42−7.37(m, 1H), 6.74(d, J=6.6Hz, 1H), 5.36(m, 1H), 4.66−4.58(m, 1H), 4.14(q, J=7.1Hz, 2H), 3.77−3.68(m, 2H), 3.45−3.36(m, 2H), 2.53(d, J=1.0Hz, 3H), 1.99−1.90(m, 2H), 1.81−1.73(m, 2H), 1.71(d, J=7.2Hz, 3H), 1.27(t, J=7.1Hz, 3H).
LCMS(分析方法D)Rt=4.70分、MS(ESIpos)m/z=564(M+H)+。
1H NMR(250MHz, Chloroform−d):δ[ppm]8.95(s, 2H), 7.91(s, 1H), 7.54(s, 1H), 7.52−7.48(m, 1H), 7.37(s, 1H), 6.75(d, J=6.8Hz, 1H), 5.44−5.25(m, 1H), 5.03(m, 1H), 4.23−4.07(m, 2H), 3.65(s, 4H), 2.54(s, 3H), 2.21(m, 2H), 1.73(d, J=7.1Hz, 3H), 1.26(m, 3H).
LCMS(分析方法D)Rt=4.52分、MS(ESIpos):m/z=550.15(M+H)+。
1H NMR(500MHz, Chloroform−d):δ[ppm]8.95(s, 2H), 7.88(s, 1H), 7.52(d, J=1.1Hz, 1H), 7.46−7.40(m, 1H), 7.31(s, 1H), 6.81(s, 1H), 5.37(m, 1H), 5.02−4.89(m, 1H), 3.99(s, 2H), 3.29(s, 2H), 2.58(s, 1H), 2.53(d, J=1.0Hz, 3H), 1.72(d, J=7.2Hz, 3H), 1.05(d, J=6.2Hz, 6H).
LCMS(分析方法D)Rt=3.34分、MS(ESIpos):m/z=506.1(M+H)+。
中間体93 243mgに対するSFCキラル精製(方法10)によって、標記化合物45.8mgが白色粉末として得られた。
SFCキラル分析(方法10):100%e.e.、Rt=1.59分
1H NMR(500MHz, DMSO−d6):δ[ppm]9.27(d, J=7.0, 1H), 8.24(d, J=8.8, 1H), 8.03(d, J=8.8, 1H), 7.96−7.89(m, 1H), 7.64(d, J=1.2, 1H), 7.59−7.52(m, 2H), 5.54−5.41(m, 1H), 4.85(d, J=4.7, 1H), 4.50−4.36(m, 1H), 3.84−3.71(m, 1H), 2.54−2.51(m, 3H), 1.65(d, J=7.2, 3H), 1.21(d, J=6.2, 3H), 1.12(d, J=6.4, 3H).
LCMS(分析方法F)Rt=3.11分、MS(ESIpos):m/z=481.1(M+H)+。
中間体93 243mgに対するSFCキラル精製(方法10)によって、標記化合物43.8mgが白色粉末として得られた。
SFCキラル分析(方法10):100%e.e.、Rt=2.51分
1H NMR(500MHz, DMSO−d6):δ[ppm]9.27(d, J=7.0, 1H), 8.24(d, J=8.8, 1H), 8.03(d, J=8.8, 1H), 7.95−7.90(m, 1H), 7.64(d, J=1.2, 1H), 7.59−7.52(m, 2H), 5.52−5.45(m, 1H), 4.84(d, J=4.8, 1H), 4.47−4.39(m, 1H), 3.83−3.75(m, 1H), 2.54−2.51(m, 3H), 1.65(d, J=7.2, 3H), 1.22(d, J=6.2, 3H), 1.11(d, J=6.4, 3H).
LCMS(分析方法F)Rt=3.10分、MS(ESIpos):m/z=481.1(M+H)+。
LCMS(方法1):rt:1.14分、MS ES+m/z=541(M+H)+。
1H NMR(400MHz, DMSO−d6)δ[ppm]1.62(d, 3H)2.25(d, 4H)3.08−3.32(m, 4H)4.93(br.s., 1H)5.30(t, 1H)7.55−7.61(m, 1H)7.63−7.74(m, 2H)7.95(s, 1H)9.05−9.25(m, 3H).
LCMS(方法1):rt:1.30分、MS ES+m/z=507(M+H)+。
1H NMR(400MHz, DMSO−d6)δ[ppm]1.24−1.32(s, 3H)1.61(d, 3H)1.65−1.74(m, 1H)1.93(m, 3H)3.70−3.84(m, 2H)3.95(s, 2H)5.20−5.40(m, 1H)7.49−7.59(m, 2H)7.64(d, 1H)7.92(t, 1H)9.06−9.23(m, 3H).
実施例329(54.5mg、108μmol)を分取キラルHPLC(方法A、エタノール2.5ml中54.5mg)によって2つのジアステレオ異性体に分離して、実施例330(ジアステレオ異性体1、16mg、rt:5.6〜7.4分)および実施例331(ジアステレオ異性体2、16mg、rt:8.0〜10.1分)を得た。
分析用キラルHPLC、方法A、rt:2.61分
1H NMR(500MHz, DMSO−d6)δ[ppm]1.28(s, 3H)1.61(d, 3H)1.65−1.75(m, 1H)(m, 3H)3.70−3.85(m, 2H)3.95(d, 2H)5.30(m, 1H)7.55(m, 2H)7.64(d, 1H)7.92(t, 1H)9.07−9.23(m, 3H).
分析用キラルHPLC、方法A、rt:3.16分
1H NMR(500MHz, DMSO−d6)δ[ppm]1.28(s, 3H)1.61(d, 3H)1.65−1.77(m, 1H)1.93(m, 3H)3.70−3.86(m, 2H)3.95(s, 2H)5.30(m, 1H)7.55(m, 2H)7.64(d, 1H)7.92(t, 1H)9.05−9.24(m, 3H).
LCMS(方法1):rt:1.32分、MS ES+m/z=507(M+H)+。
1H NMR(400MHz, DMSO−d6)δ[ppm]1.21(s, 3H)1.55−1.74(m, 4H)1.93(m, 1H)3.39(d, 1H)3.71(d, 1H)3.74−3.88(m, 2H)3.96(s, 2H)5.30(m, 1H)7.47−7.71(m, 3H)7.92(t, 1H)9.07−9.25(m, 3H).
実施例332(1000mg、1.97mmol)を分取キラルHPLC(方法B、DCM/メタノール(1:1)7ml中1000mg)によって2つのジアステレオ異性体に分離して、実施例333(ジアステレオ異性体1、294mg、rt:6.0〜8.0分)および実施例334(ジアステレオ異性体2、276mg、rt:9.0〜10.0分)を得た。
分析用キラルHPLC、方法B、rt:2.89分
1H NMR(500MHz, DMSO−d6)δ[ppm]1.21(s, 3H)1.61(m, 4H)1.88−2.03(m, 1H)3.39(d, 1H)3.71(d, 1H)3.81(td, 2H)3.96(s, 2H)5.30(m, 1H)7.48−7.60(m, 2H)7.64(d, 1H)7.92(t, 1H)9.04−9.24(m, 3H).
分析用キラルHPLC、方法B、rt:4.26分
1H NMR(500MHz, DMSO−d6)δ[ppm]1.21(s, 3H)1.51−1.74(m, 4H)1.86−2.01(m, 1H)3.39(d, 1H)3.71(d, 1H)3.80(td, 2H)3.96(s, 2H)5.30(m, 1H)7.46−7.59(m, 2H)7.64(d, 1H)7.92(t, 1H)9.06−9.25(m, 3H).
LCMS(方法1):rt:1.09分、MS ES+m/z=520(M+H)+。
1H NMR(400MHz, DMSO−d6)δ[ppm]1.60(d, 3H)2.07(m, 2H)2.18−2.43(m, 2H)2.82(s, 3H)3.37−3.51(m, 1H)3.60−3.75(m, 1H)4.96−5.13(m, 1H)5.20−5.36(m, 1H)7.52−7.70(m, 3H)7.94(t, 1H)9.04−9.23(m, 3H).
実施例335(700mg、1.35mmol)を分取キラルHPLC(方法E、DCM/メタノール(1:1)6ml中700mg)によって2つのジアステレオ異性体に分離して、実施例336(ジアステレオ異性体1、150mg、rt:7.00〜9.00分)および実施例337(ジアステレオ異性体2、140mg、rt:10.00〜12.60分)を得た。
分析用キラルHPLC、方法E、rt:2.11分
1H NMR(600MHz, DMSO−d6)δ[ppm]1.61(d, 3H)2.07(m, 2H)2.21−2.32(m, 1H)2.33−2.43(m, 1H)2.82(s, 3H)3.39−3.50(m, 1H)3.64−3.75(m, 1H)5.05(m, 1H)5.30(m, 1H)7.56−7.72(m, 3H)7.94(s, 1H)9.06−9.23(m, 3H).
分析用キラルHPLC、方法E、rt:2.88分
1H NMR(600MHz, DMSO−d6)δ[ppm]1.61(d, 3H)2.01−2.14(m, 2H)2.21−2.30(m, 1H)2.33−2.42(m, 1H)2.82(s, 3H)3.37−3.49(m, 1H)3.63−3.74(m, 1H)4.95−5.12(m, 1H)5.22−5.37(m, 1H)7.55−7.71(m, 3H)7.94(t, 1H)9.12(s, 3H).
LCMS(方法1):rt:1.18分、MS ES+m/z=481(M+H)+。
1H NMR(400MHz, DMSO−d6)δ[ppm]1.11(d, 3H)1.21(dd, 3H)1.61(d, 3H)3.68−3.86(m, 1H)4.34−4.48(m, 1H)4.87(dd, 1H)5.20−5.38(m, 1H)7.53(m, 2H)7.64(d, 1H)7.89(s, 1H)9.06−9.22(m, 3H).
実施例338(646mg、1.34mmol)を分取キラルHPLC(方法D、DCM/メタノール(1:1)5ml中646mg)によって2つのジアステレオ異性体に分離して、実施例339(シス異性体1、197mg、rt:9.7〜10.8分)および実施例340(シス異性体2、198mg、rt:11.7〜13.4分)を得た。
分析用キラルHPLC、方法D、rt:5.73分
1H NMR(400MHz, DMSO−d6)d[ppm]1.09−1.12(m, 6H)1.21(d, 3H)1.61(d, J=7.35Hz, 3H)3.69−3.85(m, 1H)4.43(m, 1H)4.86(d, 1H)5.29(m, 1H)7.47−7.58(m, 2H)7.64(d, 1H)7.89(t, 1H)9.05−9.22(m, 3H).
分析用キラルHPLC、方法D、rt:6.97分
1H NMR(400MHz, DMSO−d6)δ[ppm]1.09−1.14(m, 3H)1.20(d, 3H)1.61(d, 3H)3.64−3.87(m, 1H)4.33−4.50(m, 1H)4.87(d, 1H)5.18−5.38(m, 1H)7.53(m, 2H)7.64(d, 1H)7.89(t1H)9.05−9.24(m, 3H).
2つの立体異性体の混合物としての3−[(7−メチル−3−オキサ−7−アザビシクロ[3.3.1]ノナ−9−イル)オキシ]−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド
合わせた有機層を減圧下で蒸発乾固し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物57mg(収率55%)が得られた。
LCMS(方法1):rt:0.92分、MS ES+m/z=548(M+H)+。
1H NMR(400MHz, DMSO−d6)δ[ppm]1.61(d, 6H)1.91(br.s., 2H)1.96−2.05(m, 2H)2.16(s, 6H)2.55−2.64(m, 2H)2.71−2.86(m, 2H)2.96−3.09(m, 2H)3.58−3.70(m, 2H)3.72−3.86(m, 2H)3.90−4.05(m, 4H)4.58−4.69(m, 1H)4.71−4.85(m, 1H)5.20−5.37(m, 2H)7.51−7.69(m, 6H)7.94(s, 2H)9.12(s, 4H)9.17−9.25(m, 2H).
実施例341(281mg、0.51mmol)を分取HPLC(方法F、DMSO 4ml中281mg)によって2つの立体異性体に分離して、実施例342(立体異性体1、125mg、rt:7.0〜8.0分)および実施例343(立体異性体2、100mg、rt:9.0〜11.0分)を得た。
分析用HPLC、方法F、rt:2.38分
1H NMR(400MHz, DMSO−d6)δ[ppm]1.61(d, 3H)1.91(br.s., 2H)2.17(s, 3H)3.05(d, 2H)3.65(d, 2H)3.98(d, 2H)4.63(br.s., 1H)5.29(m, 1H)7.51−7.70(m, 3H)7.94(t, 1H)9.12(s, 2H)9.19(d, 1H).
分析用HPLC、方法F、rt:2.89分
1H NMR(400MHz, DMSO−d6)δ[ppm]1.62(d, 3H)2.00(br.s., 2H)2.14(s, 3H)2.54−2.64(m, 2H)2.69−2.82(m, 2H)3.80(m, 2H)3.95(m, 2H)4.77(br.s., 1H)5.21−5.38(m, 1H)7.49−7.72(m, 3H)7.94(t, 1H)9.13(s, 2H)9.17−9.26(m, 1H).
LCMS(方法1):rt:0.95分、MS ES+m/z=576(M+H)+。
1H NMR(400MHz, DMSO−d6)δ[ppm]0.99(m, 12H)1.61(d, 6H)1.92(br.s., 2H)1.96−2.05(m, 2H)2.60−2.78(m, 6H)2.93−3.08(m, 2H)3.62(m, 2H)3.80(m, 2H)3.91(m, 4H)4.54−4.67(m, 1H)4.71−4.84(m, 1H)5.29(m, 2H)7.50−7.67(m, 6H)7.93(s, 2H)9.12(s, 4H)9.17−9.30(m, 2H).
LCMS(方法1):rt:1.20分、MS ES+m/z=592(M+H)+。
1H NMR(400MHz, DMSO−d6)δ[ppm]1.61(d, 6H)1.81−1.95(m, 2H)1.99(m, 2H)3.21−3.32(m, 2H)3.35−3.46(m, 2H)3.58(d, 6H)3.64−3.81(m, 4H)3.97(m, 6H)4.16−4.43(m, 2H)4.84−4.99(m, 2H)5.21−5.37(m, 2H)7.54−7.72(m, 6H)7.95(d, 2H).
1H NMR(500MHz, Chloroform−d):δ[ppm]8.94(s, 2H), 7.96−7.88(m, 1H), 7.58−7.53(m, 1H), 7.54−7.52(m, 1H), 7.42−7.39(m, 1H), 6.79(br s, 1H), 5.43−5.31(m, 1H), 4.15−3.76(m, 6H), 3.64−3.54(m, 1H), 3.07−2.77(m, 2H), 2.53(d, J=1.1Hz, 3H), 1.72(d, J=7.2Hz, 3H), 1.48(s, 9H).
LCMS(分析方法F)Rt=4.02分、MS(ESIpos):m/z=608(M+H)+。
1H NMR(250MHz, Chloroform−d):δ[ppm]8.96(s, 2H), 7.83−7.79(m, 1H), 7.47(dd, J=2.3, 1.5Hz, 1H), 7.46−7.45(m, 1H), 7.40−7.37(m, 1H), 7.33−7.28(m, 1H), 5.42−5.32(m, 1H), 4.14−3.53(m, 6H), 3.21−3.13(m, 1H), 3.02−2.93(m, 2H), 2.86−2.74(m, 1H), 2.49(d, J=1.0Hz, 3H), 1.70(d, J=7.2Hz, 3H).
LCMS(方法A)Rt=1.04分、MS(ESIpos):m/z=508(M+H)+。
分割量の実施例347(150mg)を、メタノール、次いで、メタノール中7Nアンモニアで溶出するSCXクロマトグラフィーによってさらに精製した。関連分画を減圧下で濃縮し、次いで、アセトニトリル/水から凍結乾燥すると、プロファイリングおよびキラル分析のための標記化合物145mgが得られた。
HPLCキラル分析(方法11):99.3%e.e。Rt=10.51分。
1H NMR(250MHz, Chloroform−d):δ[ppm]8.94(s, 2H), 7.94−7.80(m, 1H), 7.55(dd, J=2.4, 1.5Hz, 1H), 7.52−7.49(m, 1H), 7.41(dd, J=2.3, 1.5Hz, 1H), 6.78(d, J=6.6Hz, 1H), 5.47−5.27(m, 1H), 4.16−3.64(m, 5H), 3.13−2.69(m, 4H), 2.52(d, J=1.1Hz, 3H), 1.71(d, J=7.1Hz, 3H).
LCMS(分析方法F)Rt=2.16分、MS(ESIpos):m/z=508(M+H)+。
HPLCキラル分析(方法12):100%e.e。Rt=5.09分。
1H NMR(500MHz, Chloroform−d):δ[ppm]8.93(s, 2H), 7.87−7.85(m, 1H), 7.57(dd, J=2.4, 1.4Hz, 1H), 7.52−7.50(m, 1H), 7.40(dd, J=2.3, 1.6Hz, 1H), 6.67(d, J=6.5Hz, 1H), 5.42−5.29(m, 1H), 4.12(dd, J=9.9, 6.1Hz, 1H), 4.04(dd, J=9.9, 4.1Hz, 1H), 4.00−3.93(m, 2H), 3.79−3.72(m, 1H), 2.85−2.80(m, 1H), 2.72−2.65(m, 1H), 2.53(d, J=1.1Hz, 3H), 2.33(s, 3H), 2.24−2.15(m, 1H), 2.08−2.00(m, 1H), 1.71(d, J=7.2Hz, 3H).
LCMS(分析方法F)Rt=2.15分、MS(ESIpos)m/z=522(M+H)+。
1H NMR(250MHz, Chloroform−d):δ[ppm]8.94(s, 2H), 7.88(s, 1H), 7.55(d, J=2.2Hz, 1H), 7.49(d, J=1.1Hz, 1H), 7.37(s, 1H), 7.11(d, J=6.1Hz, 1H), 5.45−5.30(m, 1H), 4.21−3.49(m, 10H), 2.51(d, J=0.9Hz, 3H), 1.71(d, J=7.1Hz, 3H), 1.47(s, 9H).
LC−MS(方法A)Rt=1.32分、MS(ESIpos)m/z=608(M+H)+。
HPLCキラル分析(方法11):100%e.e。Rt=9.04分。
1H NMR(500MHz, Chloroform−d):δ 8.93(s, 2H), 7.86(s, 1H), 7.56−7.53(m, 2H), 7.52−7.48(m, 1H), 7.42−7.37(m, 1H), 6.81(d, J=6.6Hz, 1H), 5.40−5.31(m, 1H), 4.07(dd, J=9.9, 6.0Hz, 1H), 4.01(dd, J=9.9, 4.2Hz, 2H), 3.98−3.86(m, 2H), 3.75−3.66(m, 1H), 3.06−2.99(m, 1H), 2.98−2.90(m, 1H), 2.90−2.84(m, 1H), 2.78(dd, J=11.9, 10.4Hz, 1H), 2.52(s, 3H), 1.71(d, J=7.2Hz, 3H).
LCMS(分析方法F)Rt=2.14分、MS(ESIpos)m/z=508(M+H)+。
HPLCキラル分析(方法12):92.4%e.e。Rt=4.5分。
1H NMR(250MHz, Chloroform−d):δ[ppm]8.94(s, 2H), 7.86(s, 1H), 7.56(d, J=1.4Hz, 1H), 7.51(d, J=1.2Hz, 1H), 7.41(s, 1H), 6.71(d, J=6.1Hz, 1H), 5.43−5.30(m, 1H), 4.17−3.90(m, 4H), 3.80−3.65(m, 1H), 3.10−2.75(m, 4H), 2.53(d, J=1.0Hz, 3H), 1.72(d, J=7.1Hz, 3H).
LC−MS(分析方法F)Rt=2.06分、MS(ESIpos)522(M+H)+。
1H NMR(500MHz, CDCl3):δ[ppm]8.91−8.87(m, 2H), 7.74−7.69(m, 1H), 7.40−7.31(m, 3H), 7.26−7.22(m, 1H), 5.34−5.26(m, 1H), 4.13−3.97(m, 3H), 3.96−3.80(m, 2H), 3.36−3.26(m, 1H), 3.19−3.01(m, 2H), 3.00−2.90(m, 1H), 2.44−2.40(m, 3H), 1.66−1.62(m, 3H).
LC−MS(方法A)Rt=0.98分、MS(ESIpos):m/z=508(M+H)+。
HPLCキラル精製(方法11)を実施例352のジアステレオ異性体混合物60mgに実施して標記化合物22mgを得た。
HPLCキラル分析(方法11):95.4%e.e。Rt=10.81分。
1H NMR(500MHz, Chloroform−d):δ[ppm]8.92(s, 2H), 7.85(t, J=1.3Hz, 1H), 7.53(dd, J=2.3, 1.5Hz, 2H), 7.50−7.48(m, 1H), 7.40−7.35(m, 1H), 6.90(d, J=6.6Hz, 1H), 5.39−5.29(m, 1H), 4.06(dd, J=9.9, 6.1Hz, 1H), 3.98(dd, J=9.9, 4.2Hz, 3H), 3.96−3.91(m, 1H), 3.91−3.85(m, 1H), 3.73−3.64(m, 1H), 3.04−2.97(m, 1H), 2.96−2.82(m, 2H), 2.76(dd, J=12.0, 10.4Hz, 1H), 2.51(d, J=1.0Hz, 3H), 1.68(d, J=7.2Hz, 3H).
LCMS(分析方法F)Rt=2.08分、MS(ESIpos):m/z=508(M+H)+。
HPLCキラル精製(方法11)を実施例352のジアステレオ異性体混合物60mgに実施して、標記化合物13.8mgを得た。
HPLCキラル分析(方法11):100%e.e。Rt=9.39分。
1H NMR(500MHz, Chloroform−d):δ[ppm]8.93(s, 2H), 7.87−7.83(m, 1H), 7.52(dd, J=2.3, 1.5Hz, 2H), 7.50−7.48(m, 1H), 7.40−7.35(m, 1H), 6.93(d, J=6.7Hz, 1H), 5.39−5.30(m, 1H), 4.06(dd, J=9.9, 6.0Hz, 4H), 4.00(dd, J=9.9, 4.2Hz, 1H), 3.97−3.92(m, 1H), 3.92−3.86(m, 1H), 3.74−3.65(m, 1H), 3.05−2.98(m, 1H), 2.97−2.83(m, 2H), 2.77(dd, J=11.9, 10.5Hz, 1H), 2.51(d, J=1.0Hz, 3H), 1.69(d, J=7.2Hz, 3H).
LCMS(分析方法F)Rt=2.08分、MS(ESIpos):m/z=508(M+H)+。
1H NMR(500MHz, CDCl3):δ[ppm]8.93(s, 2H), 7.88−7.84(m, 1H), 7.57(dd, J=2.4, 1.4Hz, 1H), 7.54−7.50(m, 1H), 7.42−7.38(m, 1H), 6.62(d, J=6.4Hz, 1H), 5.40−5.31(m, 1H), 4.16−4.08(m, 1H), 4.08−4.01(m, 1H), 4.00−3.92(m, 2H), 3.80−3.71(m, 1H), 2.86−2.79(m, 1H), 2.71−2.65(m, 1H), 2.53(d, J=1.1Hz, 3H), 2.33(s, 3H), 2.24−2.15(m, 1H), 2.09−2.00(m, 1H), 1.71(d, J=7.2Hz, 3H).
LC−MS(分析方法D)Rt=3.17分、MS(ESIpos):m/z=522(M+H)+。
HPLCキラル精製(方法12)を実施例353のジアステレオ異性体混合物52.4mgに実施して、標記化合物22.9mg(収率44%)を得た。
HPLCキラル分析(方法11):96.4%e.e。Rt=5.15分。
1H NMR(500MHz, Chloroform−d):δ[ppm]8.94(s, 2H), 7.87(s, 1H), 7.58(dd, J=2.4, 1.4Hz, 1H), 7.52(d, J=1.1Hz, 1H), 7.41(s, 1H), 6.71(s, 1H), 5.36(m, 1H), 4.17−4.10(m, 1H), 4.09−4.02(m, 2H), 3.97(dd, J=11.6, 1.6Hz, 1H), 3.82(t, J=11.0Hz, 1H), 2.91(d, J=10.9Hz, 1H), 2.76(d, J=10.7Hz, 1H), 2.53(d, J=1.1Hz, 3H), 2.39(s, 3H), 2.28(s, 1H), 2.14(s, 1H), 1.72(d, J=7.2Hz, 3H).
LCMS(分析方法F)Rt=2.11分、MS(ESIpos):m/z=522(M+H)+。
HPLCキラル精製(方法12)を実施例353のジアステレオ異性体混合物52.4mgに実施して、標記化合物21.6mg(収率41%)を得た。
HPLCキラル分析(方法11):100%e.e。Rt=4.58分。
1H NMR(500MHz, Chloroform−d):δ[ppm]8.94(s, 2H), 7.87(s, 1H), 7.58(dd, J=2.3, 1.4Hz, 1H), 7.52(d, J=1.1Hz, 1H), 7.41(s, 1H), 6.71(s, 1H), 5.36(m, 1H), 4.16−4.01(m, 3H), 4.00−3.93(m, 1H), 3.81(t, J=11.0Hz, 1H), 2.91(d, J=11.0Hz, 1H), 2.76(d, J=10.5Hz, 1H), 2.53(d, J=1.0Hz, 3H), 2.39(s, 3H), 2.28(s, 1H), 2.15(s, 1H), 1.72(d, J=7.2Hz, 3H).
LCMS(分析方法D)Rt=3.31分、MS(ESIpos):m/z=522(M+H)+。
中間体132 55.2mgに対するSFCキラル精製(方法13)、引き続いてSCX−2カートリッジ精製によって、標記化合物14mgが得られた。
SFCキラル分析(方法13):100%e.e。Rt=2.17分。
1H NMR(500MHz, Chloroform−d):δ[ppm]8.97(s, 2H), 7.84(s, 1H), 7.53(s, 1H), 7.50(s, 1H), 7.44(s, 1H), 7.02(s, 1H), 5.36(q, J=7.0Hz, 1H), 4.23−3.99(m, 2H), 3.43−3.22(m, 1H), 3.09(d, J=12.8Hz, 1H), 2.95(dd, J=29.1,13.9Hz, 1H), 2.73(s, 1H), 2.52(s, 3H), 2.09−2.02(m, 1H), 1.94−1.78(m, 3H), 1.73(d, J=7.1Hz, 3H), 1.67−1.60(m, 1H).
LCMS(分析方法F)Rt=2.14分、MS(ESIpos):m/z=524.4(M+H)+。
中間体132 55.2mgに対するSFCキラル精製(方法13)、引き続いてSCX−2カートリッジ精製によって、標記化合物15mgが得られた。
SFCキラル分析(方法13):98.2%e.e。Rt=3.26分。
1H NMR(500MHz, Chloroform−d):δ[ppm]8.90(s, 2H), 7.74(s, 1H), 7.42(s, 1H), 7.41(s, 1H), 7.37(s, 1H), 6.97(s, 1H), 5.40−5.20(m, 1H), 4.15−3.90(m, 2H), 3.38−3.19(m, 1H), 3.06(d, J=11.3Hz, 1H), 2.88(dd, J=29.9, 13.7Hz, 1H), 2.68(t, J=11.1Hz, 1H), 2.43(s, 3H), 2.05−1.90(m, 2H), 1.87−1.73(m, 2H), 1.65(d, J=7.0Hz, 3H), 1.60−1.55(m, 1H).
LCMS(分析方法F)Rt=2.12分、MS(ESIpos):m/z=524.4(M+H)+。
中間体147 46mgのSFCキラル精製(方法14)によって、標記化合物11mgが得られた。
SFCキラル分析(方法14):100%e.e。Rt=2.56分。
1H NMR(500MHz, Methanol−d4):δ[ppm]9.02(s, 2H), 7.95(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.57(s, 1H), 7.53(s, 1H), 5.34(q, J=7.1Hz, 1H), 4.31−4.11(m, 2H), 3.03−2.88(m, 1H), 2.70(d, J=11.0Hz, 1H), 2.54(s, 3H), 2.43(dd, J=26.8, 12.3Hz, 1H), 2.31(s, 3H), 2.22(t, J=10.6Hz, 1H), 2.00−1.86(m, 2H), 1.77(d, J=11.8Hz, 1H), 1.70(d, J=7.1Hz, 3H), 1.68−1.63(m, 1H).
LCMS(分析方法F)Rt=2.18分、MS(ESIpos):m/z=538(M+H)+。
中間体147 46mgに対するSFCキラル精製(方法14)、引き続いてSCX−2カートリッジ精製によって、標記化合物10mgが得られた。
SFCキラル分析(方法14):97.6%e.e。Rt=3.06分。
1H NMR(500MHz, Methanol−d4):δ[ppm]9.02(s, 2H), 7.96(s, 1H), 7.69−7.63(m, 1H), 7.57(d, J=1.1Hz, 1H), 7.55−7.50(m, 1H), 5.34(q, J=7.1Hz, 1H), 4.34−4.06(m, 2H), 3.09(s, 1H), 2.80(d, J=10.2Hz, 1H), 2.61−2.47(m, 4H), 2.39(s, 3H), 2.32(t, J=10.1Hz, 1H), 2.05−1.88(m, 2H), 1.83−1.66(m, 5H).
LCMS(分析方法F)Rt=2.15分、MS(ESIpos)m/z=538.4(M+H)+。
1H NMR(500MHz, Chloroform−d):δ[ppm]8.93(s, 2H), 7.86(t, J=1.3Hz, 1H), 7.56(dd, J=2.4, 1.4Hz, 1H), 7.52(d, J=1.2Hz, 1H), 7.41−7.39(m, 1H), 6.60(d, J=6.5Hz, 1H), 5.36(m, 1H), 4.14−4.10(m, 2H), 3.93(dd, J=11.2, 3.0Hz, 1H), 3.83(dt, J=11.4, 2.8Hz, 1H), 3.71(td, J=10.9, 2.5Hz, 1H), 3.60(dd, J=11.3, 9.4Hz, 1H), 2.77(dt, J=11.8, 2.5Hz, 1H), 2.61−2.55(m, 1H), 2.54(d, J=1.1Hz, 3H), 2.46−2.42(m, 1H), 2.41(s, 3H), 1.72(d, J=7.2Hz, 3H).
LCMS(分析方法F)Rt=2.09分、MS(ESIpos):m/z=522.1(M+H)+。
1H NMR(500MHz, DMSO−d6):δ[ppm]9.13(d, J=7.3Hz, 1H), 8.83(s, 1H), 8.12−8.05(m, 1H), 7.94(s, 1H), 7.90(d, J=8.1Hz, 1H), 7.65(s, 1H), 7.55(s, 2H), 5.29(m, 1H), 4.12(d, J=4.9Hz, 2H), 3.83(d, J=10.4Hz, 2H), 3.64−3.45(m, 1H), 2.80(d, J=11.0Hz, 1H), 2.67−2.57(m, 1H), 2.21(s, 3H), 2.02(td, J=11.2, 3.0Hz, 1H), 1.94(t, J=10.6Hz, 1H), 1.57(d, J=7.1Hz, 3H).
LCMS(分析方法F)Rt=2.18分、MS(ESIpos):m/z=521.2(M+H)+。
実施例383 90.3mgに対するSFCキラル精製(方法15)によって、標記化合物32.9mgが白色固体として得られた。
SFCキラル分析(方法15):99.2%e.e。Rt=1.71分。
1H NMR(500MHz, Chloroform−d):δ[ppm]8.94(s, 2H), 7.84(t, J=1.4Hz, 1H), 7.54(dd, J=2.4, 1.4Hz, 1H), 7.54−7.52(m, 1H), 7.39(dd, J=2.3, 1.6Hz, 1H), 6.58(d, J=6.4Hz, 1H), 5.37(m, 1H), 4.39(dd, J=9.4, 3.8Hz, 1H), 4.06(t, J=9.2Hz, 1H), 3.03(d, J=10.4Hz, 1H), 2.79−2.72(m, 1H), 2.65−2.56(m, 1H), 2.54(d, J=1.1Hz, 3H), 2.41−2.31(m, 4H), 2.31−2.20(m, 1H), 2.14−2.00(m, 2H), 1.72(d, J=7.2Hz, 3H).
LC−MS(分析方法F)Rt=2.32分、MS(ESIpos):m/z=556(M+H)+。
実施例383 90.3mgのSFCキラル精製(方法15)によって、標記化合物27mgが得られた。
SFCキラル分析(方法15):99.9%e.e。Rt=2.06分。
1H NMR(500MHz, Chloroform−d):δ[ppm]8.94(s, 2H), 7.84(t, J=1.4Hz, 1H), 7.55(dd, J=2.4, 1.4Hz, 1H), 7.53(d, J=1.2Hz, 1H), 7.39(dd, J=2.3, 1.6Hz, 1H), 6.57(d, J=6.5Hz, 1H), 5.37(m, 1H), 4.40(dd, J=9.4, 3.8Hz, 1H), 4.06(t, J=9.2Hz, 1H), 3.02(d, J=10.4Hz, 1H), 2.75(d, J=11.2Hz, 1H), 2.65−2.55(m, 1H), 2.54(d, J=1.1Hz, 3H), 2.39−2.31(m, 4H), 2.26(t, J=10.1Hz, 1H), 2.07(m, 2H), 1.72(d, J=7.2Hz, 3H).
LC−MS(分析方法F)Rt=2.32分、MS(ESIpos):m/z=556(M+H)+。
1H NMR(500MHz, Chloroform−d):δ[ppm]8.93(s, 2H), 7.87(t, J=1.4Hz, 1H), 7.57(dd, J=2.4, 1.5Hz, 1H), 7.52(d, J=1.2Hz, 1H), 7.41(dd, J=2.3, 1.6Hz, 1H), 6.63(d, J=6.5Hz, 1H), 5.36(m, 1H), 4.12(dd, J=9.9, 6.0Hz, 1H), 4.05(dd, J=9.9, 4.1Hz, 1H), 4.01−3.94(m, 2H), 3.76(td, J=11.4, 2.4Hz, 1H), 2.91(d, J=11.1Hz, 1H), 2.77(d, J=11.5Hz, 1H), 2.53(d, J=1.1Hz, 3H), 2.46(q, J=7.2Hz, 2H), 2.17(td, J=11.4, 3.3Hz, 1H), 2.03(t, J=10.7Hz, 1H), 1.71(d, J=7.2Hz, 3H), 1.11(t, J=7.2Hz, 3H).
LCMS(分析方法F)Rt=2.17分、MS(ESIpos):m/z=536(M+H)+。
1H NMR(500MHz, Chloroform−d):δ[ppm]8.93(s, 2H), 7.87(s, 1H), 7.56(dd, J=2.3, 1.4Hz, 1H), 7.52(d, J=1.1Hz, 1H), 7.43−7.35(m, 1H), 6.62(d, J=6.3Hz, 1H), 5.92(t, J=55.9Hz, 1H), 5.36(m, 1H), 4.11(dd, J=9.8, 5.7Hz, 1H), 4.04(dd, J=9.8, 4.4Hz, 1H), 4.01−3.96(m, 1H), 3.96−3.92(m, 1H), 3.81−3.72(m, 1H), 2.94(d, J=11.1Hz, 1H), 2.84−2.74(m, 3H), 2.53(d, J=0.9Hz, 3H), 2.48(td, J=11.3, 2.7Hz, 1H), 2.35(t, J=10.6Hz, 1H), 1.71(d, J=7.2Hz, 3H).
LC−MS(分析方法F)Rt=3.24分、MS(ESIpos):m/z=572(M+H)+。
1H NMR(500MHz, Chloroform−d):δ[ppm]8.94(s, 2H), 7.88(s, 1H), 7.57(dd, J=2.4, 1.4Hz, 1H), 7.53(d, J=1.1Hz, 1H), 7.42−7.39(m, 1H), 6.64(d, J=5.8Hz, 1H), 5.36(m, 1H), 4.21−4.09(m, 2H), 4.07(dd, J=9.9, 4.7Hz, 1H), 4.02−3.87(m, 2H), 3.86−3.78(m, 1H), 3.74(s, 3H), 3.61(t, J=11.6Hz, 1H), 3.07(s, 1H), 2.93(s, 1H), 2.54(d, J=1.1Hz, 3H), 1.72(d, J=7.2Hz, 3H).
LCMS(分析方法D)Rt=4.31分、MS(ESIpos):m/z=566(M+H)+。
1H NMR(400MHz, DMSO−d6):δ[ppm]1.61(d, 3H)3.10−3.21(m, 1H)3.63−3.78(m, 2H)3.93(s, 2H)4.27(d, 2H)5.19−5.39(m, 1H)7.49−7.70(m, 3H)7.88−7.99(m, 1H)9.12(s, 2H)9.20−9.33(m, 1H).
LCMS、方法1、rt:0.85分、MS ES+m/z=478(M+H)+。
1H NMR(400MHz, DMSO−d6):δ[ppm]1.61(d, 3H)3.01(s, 3H)3.70−3.81(m, 1H)3.89(d, 1H)3.96−4.12(m, 3H)4.22−4.41(m, 2H)5.30(s, 1H)7.50−7.70(m, 3H)7.96(t, 1H)9.06−9.27(m, 3H).
LCMS、方法1、rt:1.15分、MS ES+m/z=536(M+H)+。
1H NMR(500MHz, DMSO−d6):δ[ppm]1.61(d, 3H)1.67−1.80(m, 2H)2.92−3.03(m, 2H)3.62−3.84(m, 3H)4.36−4.53(m, 2H)5.30(t, 1H)7.52−7.67(m, 3H)7.93(t, 1H)9.08−9.24(m, 3H).
LCMS、方法1、室温:0.88分、MS ES+m/z=520(M+H)+。
1H NMR(400MHz, DMSO−d6):δ[ppm]1.61(d, 3H)1.92(s, 2H)3.34−3.54(m, 2H)3.61(d, 3H)3.73−3.93(m, 2H)4.39−4.61(m, 3H)5.30(s, 1H)7.53−7.70(m, 3H)7.94(t, 1H)9.07−9.26(m, 3H).
LCMS、方法1、rt:1.19分、MS ES+m/z=578(M+H)+。
1H NMR(400MHz, DMSO−d6):δ[ppm]1.19(q, 3H)1.61(d, 3H)1.91(br.s., 2H)3.35−3.57(m, 2H)3.71−3.91(m, 2H)3.99−4.14(m, 2H)4.38−4.58(m, 3H)5.30(s, 1H)7.51−7.71(m, 3H)7.94(t, 1H)9.07−9.24(m, 3H).
LCMS、方法1、rt:1.25分、MS ES+m/z=592(M+H)+。
1H NMR(500MHz, DMSO−d6):δ[ppm]1.01(t, J=7.2, 3H), 1.61(d, J=7.1,3H), 1.93(t, J=10.6, 1H), 2.01(td, J=11.3, 3.2, 1H), 2.35(q, J=7.2,2H), 2.51(s, 3H), 2.66−2.74(m, 1H), 2.85−2.92(m, 1H), 3.55(td, J=11.2,2.4, 1H), 3.77−3.86(m, 2H), 4.07−4.15(m, 2H), 5.25−5.34(m, 1H), 7.54(d, J=1.3, 2H), 7.64(d, J=1.2, 1H), 7.92(t, J=1.4, 1H), 9.12(s, 2H), 9.15(d, J=7.1,1H).
LC−MS(分析方法A)Rt=2.17分、MS(ESIpos):m/z=536.1(M+H)+。
本発明はまた、本発明の1種または複数の化合物を含む医薬組成物に関する。これらの組成物を利用して、それを必要とする患者に投与することによって所望の薬理学的効果を達成することができる。本発明の目的のために、患者は、特定の状態または疾患についての治療を必要とする、ヒトを含む哺乳動物である。そのため、本発明は、薬学的に許容される担体と、薬学的有効量の本発明の化合物またはその塩とで構成される医薬組成物を含む。薬学的に許容される担体は、好ましくは担体に起因するいかなる副作用も有効成分の有益な効果を無効にしないように、有効成分の有効な活性と調和した濃度で、患者に比較的非毒性および無害である担体である。化合物の薬学的有効量は、好ましくは、治療されている特定の状態に対して結果をもたらすまたは影響を及ぼす量である。本発明の化合物は、即時、遅延および徐放製剤を含む任意の有効な従来の単位剤形を用いて、当技術分野で周知の薬学的に許容される担体を用いて経口的に、非経口的に、局所的に、経鼻的に、眼科的に、視覚的に、舌下に、直腸に、経膣的になどで投与することができる。
酸性化剤(例としては、それだけに限らないが、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸が挙げられる);
アルカリ化剤(例としては、それだけに限らないが、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンが挙げられる);
吸着剤(例としては、それだけに限らないが、粉末セルロースおよび活性炭が挙げられる);
エアロゾル噴霧剤(例としては、それだけに限らないが、二酸化炭素、CCl2F2、F2ClC−CClF2およびCClF3が挙げられる);
空気置換剤(例としては、それだけに限らないが、窒素およびアルゴンが挙げられる);
抗真菌保存剤(例としては、それだけに限らないが、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムが挙げられる);
抗微生物保存剤(例としては、それだけに限らないが、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀およびチメロサールが挙げられる);
抗酸化剤(例としては、それだけに限らないが、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウムが挙げられる);
結合材料(例としては、それだけに限らないが、ブロックポリマー、天然および合成ゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコーン、ポリシロキサンならびにスチレン−ブタジエン共重合体が挙げられる);
緩衝剤(例としては、それだけに限らないが、メタリン酸カリウム、リン酸二カリウム、酢酸ナトリウム、無水クエン酸ナトリウムおよびクエン酸ナトリウム二水和物が挙げられる);
運搬剤(例としては、それだけに限らないが、アカシアシロップ、芳香族シロップ、芳香族エリキシル、サクランボシロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップ、トウモロコシ油、鉱物油、ラッカセイ油、ゴマ油、静菌性食塩注射剤および静菌性注射用水が挙げられる);
キレート剤(例としては、それだけに限らないが、エデト酸二ナトリウムおよびエデト酸が挙げられる);
着色剤(例としては、それだけに限らないが、FD&C Red No.3、FD&C Red No.20、FD&C Yellow No.6、FD&C Blue No.2、D&C Green No.5、D&C Orange No.5、D&C Red No.8、カラメルおよび酸化鉄赤が挙げられる);
清澄化剤(例としては、それだけに限らないが、ベントナイトが挙げられる);
乳化剤(例としては、それだけに限らないが、アカシア、セトマクロゴール、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレン50が挙げられる);
カプセル化剤(例としては、それだけに限らないが、ゼラチンおよび酢酸フタル酸セルロースが挙げられる);
香味剤(例としては、それだけに限らないが、アニス油、ケイヒ油、ココア、メントール、オレンジ油、ハッカ油およびバニリンが挙げられる);
保湿剤(例としては、それだけに限らないが、グリセロール、プロピレングリコールおよびソルビトールが挙げられる);
研和剤(例としては、それだけに限らないが、鉱物油およびグリセリンが挙げられる);
油(例としては、それだけに限らないが、ラッカセイ油、鉱物油、オリーブ油、ラッカセイ油、ゴマ油および植物油が挙げられる);
軟膏基剤(例としては、それだけに限らないが、ラノリン、親水軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ワセリン、親水ワセリン、白色軟膏、黄色軟膏およびローズウォーター軟膏が挙げられる);
浸透促進剤(経皮送達)(例としては、それだけに限らないが、モノヒドロキシまたはポリヒドロキシアルコール、一価または多価アルコール、飽和または不飽和脂肪アルコール、飽和または不飽和脂肪酸エステル、飽和または不飽和ジカルボン酸、精油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン、アミド、エーテル、ケトンおよび尿素が挙げられる);
可塑剤(例としては、それだけに限らないが、フタル酸ジエチルおよびグリセロールが挙げられる);
溶媒(例としては、それだけに限らないが、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、鉱物油、オレイン酸、ラッカセイ油、精製水、注射用水、注射用滅菌水および洗浄用滅菌水が挙げられる);
剛化剤(例としては、それだけに限らないが、セチルアルコール、セチルエステル蝋、微結晶蝋、パラフィン、ステアリルアルコール、白蝋および黄蝋が挙げられる);
坐剤基剤(例としては、それだけに限らないが、カカオ脂およびポリエチレングリコール(混合物)が挙げられる);
界面活性剤(例としては、それだけに限らないが、塩化ベンザルコニウム、ノノキシノール10、オクトキシノール9、ポリソルベート80、ラウリル硫酸ナトリウムおよびモノパルミチン酸ソルビタンが挙げられる);
懸濁化剤(例としては、それだけに限らないが、寒天、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガントおよびビーガム(veegum)が挙げられる);
甘味剤(例としては、それだけに限らないが、アスパルテーム、ブドウ糖、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトールおよびショ糖が挙げられる);
錠剤抗付着剤(例としては、それだけに限らないが、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクが挙げられる);
錠剤バインダー(例としては、それだけに限らないが、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮糖、エチルセルロース、ゼラチン、ブドウ糖液、メチルセルロース、非架橋ポリビニルピロリドンおよびα化デンプンが挙げられる);
錠剤およびカプセル剤希釈剤(例としては、それだけに限らないが、リン酸水素カルシウム、カオリン、乳糖、マンニトール、微結晶セルロース、粉末セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトールおよびデンプンが挙げられる);
錠剤コーティング剤(例としては、それだけに限らないが、グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースおよびシェラックが挙げられる);
錠剤直接圧縮賦形剤(例としては、それだけに限らないが、リン酸水素カルシウムが挙げられる);
錠剤崩壊剤(例としては、それだけに限らないが、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶セルロース、ポラクリリンカリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムおよびデンプンが挙げられる);
錠剤滑剤(例としては、それだけに限らないが、コロイドシリカ、コーンスターチおよびタルクが挙げられる);
錠剤潤滑剤(例としては、それだけに限らないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油、ステアリン酸およびステアリン酸亜鉛が挙げられる);
錠剤/カプセル剤不透明化剤(opaquants)(例としては、それだけに限らないが、二酸化チタンが挙げられる);
錠剤艶出し剤(例としては、それだけに限らないが、カルナウバロウおよび白蝋が挙げられる);
増稠剤(例としては、それだけに限らないが、蜜蝋、セチルアルコールおよびパラフィンが挙げられる);
等張化剤(例としては、それだけに限らないが、ブドウ糖および塩化ナトリウムが挙げられる);
増粘剤(例としては、それだけに限らないが、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウムおよびトラガントが挙げられる);および
湿潤剤(例としては、それだけに限らないが、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、モノオレイン酸ソルビトール、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールおよびステアリン酸ポリオキシエチレンが挙げられる)。
本発明における「組み合わせ」という用語は、当業者に知られているように使用され、固定した組み合わせ、固定していない組み合わせまたはパーツキット(kit−of−parts)として存在し得る。
ガドブトロール、ガドテリドール、ガドテル酸メグルミン、ガドベルセタミド、ガドキセト酸、硝酸ガリウム、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グルカルピダーゼ、グルトキシム、GM−CSF、ゴセレリン、グラニセトロン、顆粒球コロニー刺激因子、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、I−125種、ランソプラゾール、イバンドロン酸、イブリツモマブチウキセタン、イブルチニブ、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インジセトロン、インカドロン酸、インゲノールメブテート、インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ、イオビトリドール、イオベングアン(123I)、イオメプロール、イピリムマブ、イリノテカン、イトラコナゾール、イキサベピロン、ランレオチド、ラパチニブ、ラソコリン、レナリドミド、レノグラスチム、レンチナン、レトロゾール、リュープロレリン、レバミソール、レボノルゲストレル、レボチロキシンナトリウム、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メラルソプロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メスナ、メタドン、メトトレキサート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、メチルプレドニソロン、メチルテストステロン、メチロシン、ミファムルチド、ミルテホシン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、モガムリズマブ、モルグラモスチム、モピダモール、モルヒネ塩酸塩、モルヒネ硫酸塩、ナビロン、ナビキシモルス、ナファレリン、ナロキソン+ペンタゾシン、ナルトレキソン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ネララビン、ネリドロン酸、ニボルマブペンテトレオチド、ニロチニブ、ニルタミド、ニモラゾール、ニモツズマブ、ニムスチン、ニトラクリン、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オクトレオチド、オファツムマブ、オマセタキシン・メペサクシネート、オメプラゾール、オンダンセトロン、オプレルベキン、オルゴテイン、オリロチモド、オキサリプラチン、オキシコドン、オキシメトロン、オゾガミシン、p53遺伝子治療、パクリタキセル、パリフェルミン、パラジウム103種、パロノセトロン、パミドロン酸、パニツムマブ、パントプラゾール、パゾパニブ、ペグアスパラガーゼ、PEG−エポエチンβ(メトキシPEG−エポエチンβ)、ペンブロリズマブ、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンα−2b、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルフルブタン、ペルホスファミド、ペルツズマブ、ピシバニル、ピロカルピン、ピラルビシン、ピキサントロン、プレリキサフォル、プリカマイシン、ポリグルサム、リン酸ポリエストラジオール、ポリビニルピロリドン+ヒアルロン酸ナトリウム、ポリサッカリドK、ポマリドミド、ポナチニブ、ポルフィマーナトリウム、プララトレキサート、プレドニムスチン、プレドニソン、プロカルバジン、プロコダゾール、プロプラノロール、
キナゴリド、ラベプラゾール、ラコツモマブ、塩化ラジウム223、ラドチニブ、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラモセトロン、ラムシルマブ、ラニムスチン、ラスブリカーゼ、ラゾキサン、レファメチニブ、レゴラフェニブ、リセドロン酸、レニウム186エチドロン酸塩、リツキシマブ、ロミデプシン、ロミプロスチム、ロムルチド、ロニシクリブ、サマリウム(153Sm)レキシドロナム、サルグラモスチム、サツモマブ、セクレチン、シプロイセルT、シゾフィラン、ソブゾキサン、グリシジダゾールナトリウム、ソラフェニブ、スタノゾロール、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タミバロテン、タモキシフェン、タペンタドール、タソネルミン、テセロイキン、テクネチウム(99mTc)ノフェツモマブメルペンタン、99mTc−HYNIC−[Tyr3]−オクトレオチド、テガフール、テガフール+ギメラシル+オテラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロホスミン、サリドマイド、チオテパ、チマルファシン、サイロトロピンアルファ、チオグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラマドール、トラスツズマブ、トラスツズマブ・エムタンシン、トレオスルファン、トレチノイン、トリフルリジン+チピラシル、トリロスタン、トリプトレリン、トラメチニブ、トロホスファミド、トロンボポエチン、トリプトファン、ウベニメクス、バラチニブ、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ビスモデギブ、ボリノスタット、ボロゾール、イットリウム−90ガラス微粒子、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシンと組み合わせて投与することができる。
本発明は、P2X3受容体を阻害するために本発明の化合物およびその組成物を使用する方法に関する。
・泌尿生殖器、胃腸、呼吸器および疼痛関連の疾患、状態および障害;
・月経困難症(原発性および続発性月経困難症)、性交疼痛症、子宮内膜症および腺筋症を含む婦人科疾患;子宮内膜症関連疼痛;子宮内膜症関連症状(前記症状は、特に、月経困難症、性交疼痛症、排尿障害または排便障害である);子宮内膜症関連増殖;骨盤過敏症;
・膀胱出口閉塞;膀胱容量の減少、排尿頻度の増加、切迫性尿失禁、腹圧性尿失禁または膀胱過敏症などの尿失禁状態;良性前立腺肥大;前立腺肥大症;前立腺炎;排尿筋反射亢進;過活動膀胱および過活動膀胱に関連する症状(前記症状は、特に、頻尿、夜間頻尿、尿意切迫または尿失禁である);骨盤過敏症;尿道炎;前立腺炎;前立腺痛;膀胱炎、特に間質性膀胱炎;特発性膀胱過敏症に関連する尿路疾患状態;
・がん関連疼痛;
・てんかん、部分発作および全身発作;
・喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症、急性咳嗽、慢性咳嗽(慢性特発性および慢性難治性咳嗽を含む)、気管支痙攣を含む呼吸器障害;
・過敏性腸症候群(IBS)、炎症性腸疾患(IBD)、胆石疝痛および他の胆汁障害、腎疝痛、下痢型IBS、胃食道逆流、胃腸膨張、クローン病などを含む胃腸障害;
・アルツハイマー病、多発性硬化症、パーキンソン病、脳虚血および外傷性脳損傷などの神経変性障害;
・掻痒。
・疼痛症候群(急性、慢性、炎症性および神経性疼痛を含む)、好ましくは炎症性疼痛、腰痛、術後疼痛、内臓痛、歯痛、歯周炎、月経前疼痛、子宮内膜症関連疼痛、線維性疾患に関連する疼痛、中枢性疼痛、口腔灼熱症候群による疼痛、熱傷による疼痛、偏頭痛、群発性頭痛による疼痛、神経傷害による疼痛、神経炎による疼痛、神経痛、中毒による疼痛、虚血性傷害による疼痛、間質性膀胱炎による疼痛、がん疼痛、ウイルス、寄生虫または細菌感染症による疼痛、外傷性神経傷害による疼痛、外傷後傷害(骨折およびスポーツ傷害を含む)による疼痛、三叉神経痛による疼痛、細線維神経障害による疼痛、糖尿病性神経障害に関連する疼痛、帯状疱疹後神経痛、慢性腰痛、頸部痛、幻肢痛、骨盤痛症候群、慢性骨盤痛、神経腫疼痛、複合性局所疼痛症候群、胃腸膨張に関連する疼痛、慢性関節炎痛および関連神経痛、ならびにがんに関連する疼痛、モルヒネ耐性疼痛、化学療法に関連する疼痛、HIVおよびHIV治療誘発性神経障害;ならびに痛覚過敏、異痛症、機能性腸障害(過敏性腸症候群など)および関節炎(骨関節炎、関節リウマチおよび強直性脊椎炎など)からなる群から選択される疾患または障害に関連する疼痛。
哺乳動物において上で同定された状態の治療を決定するための標準的毒性試験および標準的薬理学的アッセイ、ならびにこれらの結果とこれらの状態を治療するために使用される既知の医薬品の結果との比較による、P2X3受容体によって媒介される障害および/または疾患の治療に有用な化合物を評価するために知られている標準的実験室技術に基づいて、本発明の化合物の有効投与量を各所望の適応症を治療するために容易に決定することができる。これらのうちのある状態の治療で投与されるべき有効成分の量は、使用される特定の化合物および投与量単位、投与様式、治療期間、治療される患者の年齢および性別、ならびに治療される状態の性質および程度などの考慮事項により広く変化し得る。
実施例を選択された生物学的アッセイで1回または複数回試験した。特に明言しない限り、2回以上試験した場合、データは平均値または中央値のいずれかとして報告し、ここで
・平均値は算術平均値とも呼ばれ、得られた値の和÷試験した回数を表し、
・中央値は昇順または降順で並べた場合の値の群の中央の数を表す。設定されたデータの値の数が奇数の場合、中央値は中央の値になる。設定されたデータの値の数が偶数の場合、中央値は2つの中央の値の算術的平均となる。
蛍光イメージングプレートリーダー(FLEX/FLIPRステーション;Molecular Devices)を使用して、カルシウムキレート染料Fluo−4(Molecular Probes)を用いて細胞内カルシウムレベルを監視した。蛍光をモニターするために使用する励起波長および発光波長は、それぞれ470〜495nmおよび515〜575nmとした。アッセイを開始する約20時間前に、プリン受容体P2X3(ヒト)またはP2X2/3(ヒト)を発現している細胞をコラーゲンコーティング384ウェルプレートに15000個細胞/ウェルの密度で播種した。アッセイの日に、ローディング緩衝液20μl(ハンクス平衡塩溶液、20mM HEPES、0.5mM CaCl2、0.5mM MgCl2、0.1%BSA、5mMプロベネシド、10mM D−グルコース一水和物、2μM Fluo−4および5ユニット/mL、ヘキソキナーゼ、pH=7.4)を添加し、細胞に37℃で90分間染料添加した。染料上清を除去し、プロベネシド緩衝液45μl(ハンクス平衡塩溶液、20mM HEPES、0.5mM CaCl2、0.5mM MgCl2、0.1%BSA、5mMプロベネシド、10mM D−グルコース一水和物、pH=7.4)で置き換えた。試験化合物を5μl体積で添加し、37℃で30分間インキュベートさせた。最終アッセイDMSO濃度は1%である。アゴニストα, β−Me−ATPをEC80値を表す濃度で20μl体積で添加した。蛍光を2秒間隔で90秒間測定し、基底蛍光と比較したピーク相対蛍光単位(RFU)の増加に基づいて分析した。ピーク蛍光を使用して、試験化合物の各濃度で得られたアゴニストに対する応答を、以下の式によって決定した:
応答%=100*(RFU(試験化合物)−RFU(対照))/(RFU(DMSO)−RFU(対照))
原体の水溶性は、種々の物理的および生物学的過程において重要な役割を有する重要な物理化学的パラメータである。インビボでは、所望の用量の溶解度が不十分であると、経口投与された薬物の吸収が不完全となり、低い経口バイオアベイラビリティをもたらす。溶解度データは、吸収、分布、代謝および排出パラメータを評価し、安全性スクリーニング、前臨床および早期臨床使用のための製剤を開発するために使用される。
水性試験化合物の溶解度(DMSO中100ミリモル濃度)の高スループット測定
0.1Mリン酸緩衝液pH6.5の調製:
NaCl 61.86gおよびKH2PO4 39.54mgを水に溶解し、1リットルにした。混合物を水で1:10希釈し、NaOHでpHを6.5に調整した。
材料:Millipore MultiScreenHTS−HV Plate 0.45μm
クロマトグラフィー条件は以下の通りであった:
HPLCカラム:Ascentis Express C18 2.7μm 4.6×30mm
注入体積:1μl
流量:1.5ml/分
移動相:酸性勾配
A:水/0.05%HCOOH
B:アセトニトリル/0.05%HCOOH
0分→95%A 5%B
0.75分→5%A 95%B
2.75分→5%A 95%B
2.76分→95%A 5%B
3分→95%A 5%B
熱力学的溶解度は、平衡振盪フラスコ法[文献:Edward H.KernsおよびLi Di(2008)Solubility Methods in:Drug−like Properties:Concepts, Structure Design and Methods、276〜286頁.Burlington、MA:Academic Press]によって決定した。
0.1Mリン酸緩衝液pH6.5の調製:
NaCl 61.86gおよびKH2PO4 39.54mgを水に溶解し、1リットルにした。混合物を水で1:10希釈し、NaOHでpHを6.5に調整した。
HPLCカラム:Xterra MS C18 2.5μm 4.6×30mm
注入体積:試料:3x5μlおよび3x50μl
標準:5μl、10μl、20μl
流量:1.5ml/分
移動相:酸性勾配
A:水/0.01%TFA
B:アセトニトリル
0分→95%A 5%B
0〜3分→35%A 65%B、直線勾配
3〜5分→35%A 65%B、イソクラティック
5〜6分→95%A 5%B、イソクラティック
UV検出器:吸収極大付近の波長(200〜400nmの間)
Caco−2細胞(DSMZ Braunschweig、ドイツから購入した)を、24ウェル挿入プレート、0.4μ孔径に4.5×104個細胞/ウェルの密度で播種し、10%ウシ胎仔血清、1%GlutaMAX(100x、GIBCOから購入)、100U/mlペニシリン、100μg/mlストレプトマイシン(GIBCOから購入)および1%非必須アミノ酸(100×)を補足したダルベッコ変法イーグル培地で15日間培養した。細胞を加湿5%CO2雰囲気中37℃に維持した。培地を2〜3日毎に交換した。透過性アッセイを実施する前に、培養培地を、血清を含まないhepes−炭酸塩輸送緩衝液(pH7.2)に置き換えた。試験化合物をDMSOに溶解し、最終濃度2μMの頂端または側底区画のいずれかを表すドナーチャンバーに添加した。37℃で2時間のインキュベーションの前後に、両方の区画(ドナーおよび受容チャンバー)から試料を採取した。メタノールで沈殿させた後、化合物濃度の分析を行った。分析は、対応する試験化合物の最大シグナル強度を達成するように最適化されたパラメータを適用するAgilent 1200液体クロマトグラフィーシステムおよびAB Sciex API4000三連四重極型質量分析計を使用する高圧液体クロマトグラフィーおよびタンデム質量分析検出器によって行った。頂端から側底(A→B)および側底から頂端(B→A)方向に、透過性(Papp)を計算した。見かけの透過性を以下の式を用いて計算した:
Papp=(Vr/Po)・(1/S)・(P2/t)
(Vrは受容チャンバーの媒体の体積であり;Poはt=0時間のドナーチャンバー中の試験化合物の測定ピーク面積であり;Sは単層の表面積であり;P2はインキュベーション2時間後の受容チャンバー中の試験化合物の測定ピーク面積であり;tはインキュベーション時間である)。Papp B−AをPapp A−Bで割ることによって、流出比側底(B)対頂端(A)を計算した。
ミクロソーム中のインビトロ代謝安定性の決定(肝臓インビボ血液クリアランス(CL)および最大経口バイオアベイラビリティ(Fmax)の計算を含む)
試験化合物1μMを100mMリン酸緩衝液、pH7.4(NaH2PO4×H2O+Na2HPO4×2H2O)中の肝ミクロソーム懸濁液中、タンパク質濃度0.5mg/ml、37℃でインキュベートすることにより、インビトロでの試験化合物の代謝安定性を測定した。ミクロソームを、リン酸緩衝液、pH7.4中8mMグルコース−6−リン酸、4mM MgCl2;0.5mM NADPおよび1IU/ml G−6−P−デヒドロゲナーゼを含有する補助因子ミックスを添加することによって活性化した。その後、試験化合物を最終体積1mLでインキュベーションに添加することによって、代謝アッセイを直ちに開始した。インキュベーション中の有機溶媒を0.01%以下のジメチルスルホキシド(DMSO)および1%以下のアセトニトリルに限定した。インキュベーション中、ミクロソーム懸濁物を580rpmで連続的に振盪し、一定分量を2、8、16、30、45および60分にとり、これに等体積の冷メタノールを直ちに添加した。試料を−20℃で一晩凍結し、その後3000rpmで15分間遠心分離し、上清をLCMS/MS検出を備えるAgilent 1200 HPLCシステムによって分析した。
Han Wistarラットの肝細胞を2段階灌流法により単離した。灌流後、肝臓をラットから慎重に取り出した:肝臓被膜を開け、氷冷ウィリアムズ培地E(WME)を含むペトリ皿に肝細胞を穏やかに振り出した。得られた細胞懸濁液を滅菌ガーゼを通して濾過して50mLのファルコンチューブに入れ、50×gで3分間室温で遠心分離した。細胞ペレットをWME 30mLに再懸濁し、Percoll(登録商標)勾配を通して100xgで2回遠心分離した。肝細胞を再びWMEで洗浄し、5%FCSを含有する培地に再懸濁した。細胞生存率をトリパンブルー排除によって決定した。
凍結保存した肝細胞(例えば、Celsis InVitro Technologies製)を短時間解凍し、予熱したインビトロGRO HT培地45mLで洗浄し、50xgで5分間遠心分離した。細胞ペレットをクレブス−ヘンゼライト緩衝液(KHB)5mLに再懸濁した。細胞生存率をトリパンブルー排除によって決定した。
代謝不安定性は、多くの場合、高いCLおよび低い生物学的利用能をもたらし、最終的に短い半減期および経口投与後のおよび低い曝露をもたらし得る、外来物質の主なクリアランス機構である。したがって、代謝分解の感受性を低下させることは、通常、より好ましい薬物動態学的プロファイルにつながる。インキュベーションマトリックスとして肝ミクロソームを使用する場合、主要な第I相代謝、典型的にはチトクロムP450酵素およびフラビンモノオキシゲナーゼ(FMO)による酸化還元反応ならびにエステラーゼ/アミダーゼ/エポキシヒドロラーゼによる加水分解反応が記載される。試験化合物のインキュベーションを肝細胞マトリックス中で行う場合、全ての潜在的な肝代謝プロセス(第I相および第II相)が網羅される。本発明の好ましい実施例は、ヒト肝ミクロソームならびにヒトおよびラット肝細胞調製物において40%Fmax以上の代謝安定性(Fmaxとして示される)を示す。本発明のより好ましい実施例は、ヒト肝ミクロソームならびにヒトおよびラット肝細胞調製物において50%Fmax以上の代謝安定性(Fmaxとして示される)を示す。
新薬候補の代謝安定性を評価するためのヒト肝サイトゾルの使用は、非CYP媒介酸化的生体内変換に対するその感受性を有効に示す。化合物がアルデヒドオキシダーゼまたはキサンチンオキシダーゼの強力な基質である場合、この経路を介した代謝クリアランスは、ヒトにおいて低い生物学的利用能をもたらし得る。両方の酵素がヒト肝サイトゾルで活性であるので、試験化合物のアルデヒドまたはキサンチンオキシダーゼ媒介代謝に対する感受性を予測し、ヒト肝サイトゾル中でのインキュベーション後の試験化合物の代謝回転率の決定ならびに対応する酸化代謝産物の形成によって比較することができる。本発明のより好ましい実施例は、ヒト肝サイトゾル調製物中での4時間のインキュベーション時間後に15%未満の代謝回転率を有する。
インビトロアッセイを使用して、CYP媒介性代謝に対する新薬候補の阻害能を評価することは、同時投与された薬物との薬物相互作用の可能性を最小限にする戦略の一部として有効であることが示されている。5つのヒトチトクロムP450アイソフォーム(CYP1A2、2C8、2C9、2D6および3A4)に対する試験化合物の阻害効力を測定した。本発明のより好ましい実施例は、IC50≧10μMのCYP阻害を有する。
ヒト肝ミクロソーム(プールされた、30人超の男性および女性ドナー)を、それぞれの代謝産物の形成の程度を比較するために、増加する濃度の試験化合物の非存在または存在下で、個々のCYPアイソフォーム選択的標準プローブ(CYP1A2についてはフェナセチン、CYP2C8についてはアモジクイン、CYP2C9についてはジクロフェナク、CYP2D6についてはデキストロメトルファンおよびCYP3A4についてはミダゾラム)と共にインキュベートした。さらに、試験化合物の非存在下での一組のインキュベーションを陰性対照として使用した。さらに、標準阻害剤の阻害効力を陽性対照(CYP1A2についてはフルボキサミン、CYP2C8についてはモンテルカスト、CYP2C9についてはスルファフェナゾール、CYP2D6についてはフルオキセチン、CYP3A4についてはケトコナゾールおよびCYP3A4についてはミベフラジル−プレインキュベーション)として含めた。インキュベーション条件(タンパク質およびプローブ基質濃度、インキュベーション時間)を、直線性および代謝産物の代謝回転に関して最適化した。インキュベーション培地は、1mM EDTA、NADPH再生系(1mM NADP、5mMグルコース6−リン酸、グルコース6−リン酸デヒドロゲナーゼ(1.5U/mL))を含有する50mMリン酸カリウム緩衝液(pH7.4)からなっていた。連続希釈およびインキュベーションを、96ウェルプレート中、37℃でGenesis Workstation(Tecan、Crailsheim、FRG)で行った。最終インキュベーション体積200μLを使用した。それぞれの内部標準を含有するアセトニトリル100μLの添加によって反応を停止した。沈殿したタンパク質をウェルプレートの遠心分離によって除去し、上清を合わせ、分析をLC−MS/MSによって行った。PE SCIEX API 3000 LC/MS(Applied Biosystems、MDS Sciex、Concord、Ontario、カナダ)を用いて、代謝産物パラセタモール(CYP1A2)、デスエチルアモジアキン(CYP2C8)、4−ヒドロキシジクロフェナク(CYP2C9)、デキストロルファン(CYP2D6)および1−ヒドロキシミダゾラム(CYP3A4)のLC−MS/MSシステム定量を行った。
心臓イオンチャネルの機能不全は、いくつかの場合、心臓不整脈を引き起こし得る。そのため、安全性薬理ガイドラインの下で、心臓イオンチャネルに対する化合物の影響の調査が推奨されているまたは必須である(hERG)。hERGカリウムチャネルは、薬物誘発性QT延長、生命を脅かす多形性心室頻拍不整脈を引き起こし得る望ましくない副作用の最も顕著な標的である。
雄Sprague Dawleyラットを用いた。フロイント完全アジュバント(CFA)25μlを1本の後肢の足底面に注射することによって、機械的痛覚過敏を誘発した。圧力印加測定装置(Ugo Basile、Gemonio、イタリア)を用いて機械的痛覚過敏を測定した。手短に言えば、行動反応(足引っ込め)が観察されるまで、または圧力が1000gfに達するまで、直線的に増加する圧力を、後肢の足底側の約50mm2の領域に印加した。行動反応が生じた圧力を「足引っ込め閾値」(PWT)として記録した。CFA注射したPWTと対側PWTの両方を、各処置群および試験の各時点で各ラットについて測定した。機械的痛覚過敏試験を、CFAを注射する前、CFA処理22時間後(薬物前ベースライン)ならびに化合物投与の2、4および6時間後に行った。CFA注射24時間後に化合物を投与した。データを各処理群および各時点での平均PWTとして表した。反復測定二元配置ANOVA(時間×処理)を行うことによりデータを分析した。主効果が検出されたら、Dunnettの事後検定を用いて、平均の計画比較(それぞれ対ビヒクル)を行った。p値が0.05未満の場合、結果を統計学的に有意であるとみなした。
CFA誘発性機械的痛覚過敏に対するP2X3受容体アンタゴニストの効果を評価するために、雌C57BL/6マウスを使用した。フロイト完全アジュバント30μL(CFA、1mg/mL)を、1本の後肢の足底面に注射した。機械的痛覚過敏を、von Freyフィラメントを用いて測定した。手短に言えば、von Freyフィラメントを動物の後肢を刺激するために使用し、行動反応を、使用したvon Freyフィラメントの強度に応じて測定した。フィラメントの強度を[g]で表し、閾値を、動物の反応が観察された場合に記録した。CFA注射と対側の反応の両方の閾値を各マウスについておよびCFA注射72時間後の各処理群で測定した。化合物の施用を、CFA注射の1時間前に始めて、経口投与で1日2回行った。データを各処理群の平均閾値として表した。異なる用量群にわたって一元配置ANOVAを行うことによってデータを分析した。主効果が検出されたら、Dunnettの事後検定を用いて、平均の計画比較(それぞれ対ビヒクル)を行った。p値が0.05未満の場合、結果を統計学的に有意であるとみなした。
血管新生化嚢胞に成長する子宮角の小片を腹部動脈に自己移植することによって、雌Sprague Dawleyラットで性交疼痛症を外科的に誘発した。膣の緊張に対する内臓運動応答(VMR)を、膣感受性の客観的尺度として、意識のある動物で使用した。
全てのデータを、1群あたりの測定ラット数(n)について平均±標準偏差(s.d.)として表した。分析は、GraphPad Prism 6.03ソフトウェアを実行することによって行った。各動物について2つのパラメータを分析した:1)腹部収縮の累積数を計算し、膣膨張体積に対してプロットした;2)GraphPad Prismバージョン6.03を用いて、対応する曲線下面積(AUC)を計算した。潜在的外れ値を明らかにするために、個々のAUC値についてグラブス検定を行った。反復測定二元配置分散分析(ANOVA)を使用して、収縮の累積数(拡張体積×処理)を分析した。主効果が検出されたら、Bonferroniの事後検定を用いて、平均の計画比較(適合体積対ビヒクル)を行った。ノンパラメトリックマン−ホイットニーt検定を用いて、AUC平均対ビヒクルを比較した。p値が0.05未満の場合、結果を統計学的に有意であるとみなした。
ビヒクル処理動物(5ml/kg経口投与、1日2回)で、腹腔収縮の累積数は、子宮角片の埋め込み5および6週間後に膣膨張体積の関数として増加し、膣痛覚過敏の存在を確認した。実施例11処理動物(15mg/kg経口投与、1日2回、2週間)は、ビヒクル処理動物と比較して膣痛覚過敏の減少を示した。実際、腹部収縮の累積数の減少が、対応するAUCの有意な減少を伴って、適合膨張体積に応じて観察された(以下の表参照)。この膣痛覚過敏の減少は、動物がまだ薬物投与中である、移植5週間後(p<0.05)および動物が薬物処理を受けていない、6週間後(p<0.01)に観察された。
インビボ薬物動態実験のために、試験化合物を0.3〜1mg/kgの用量で静脈内におよび十分許容される量のPEG400などの可溶化剤を用いて溶液として製剤化した0.5〜10mg/kgの用量で胃内に投与した。
この試験の目的は、シクロホスファミド処置ラットにおける過活動膀胱ならびに膀胱炎に対するP2X3受容体アンタゴニストの有効性を試験することである。
Claims (27)
- 一般式(I):
R1は、同じであるかまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C4−アルキルを表し;
R2は−(CH2)q−(C3〜C7−シクロアルキル)、O、S、S(=O)、S(=O)2、もしくはNから独立に選択される1個、2個、もしくは3個のヘテロ原子もしくはヘテロ原子含有基を含む−(CH2)q−(6〜12員ヘテロビシクロアルキル)、O、S、S(=O)、S(=O)2、もしくはNから独立に選択される1個もしくは2個のヘテロ原子もしくはヘテロ原子含有基を含む−(CH2)q−(4〜7員ヘテロシクロアルキル)、またはO、S、もしくはNから独立に選択される1個、2個、もしくは3個のヘテロ原子を含む−(CH2)q−(5〜10員ヘテロアリール)を表し;
前記−(CH2)q−(C3〜C7−シクロアルキル)、−(CH2)q−(6〜12員ヘテロビシクロアルキル)および−(CH2)q−(4〜7員ヘテロシクロアルキル)は、任意の環炭素原子において、同じであるかまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C4アルキル、ハロゲン原子、−NRaRb、COOR5、およびオキソ(=O)からなる群から選択される、同じであるかまたは異なる1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
前記−(CH2)q−(6〜12員ヘテロビシクロアルキル)および−(CH2)q−(4〜7員ヘテロシクロアルキル)中に存在する場合、任意の環窒素原子は、独立に、Rcで置換されており;
前記−(CH2)q−(6〜12員ヘテロビシクロアルキル)及び前記−(CH2)q−(4〜7員ヘテロシクロアルキル)は、炭素原子のいずれか1つ、または存在する場合、窒素原子を介して残りの分子と結合しており;
前記−(CH2)q−(5〜10員ヘテロアリール)は、同じであるかまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C4−アルキル、ハロゲン原子、−NRaRb、および−COOR5からなる群から選択される、同じであるかまたは異なる1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R3は水素、または同じであるかもしくは異なる1〜5個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C4−アルキルを表し;
R4およびR5は水素またはC1〜C4−アルキルを表し;
RaおよびRbは水素またはC1〜C4−アルキルを表し;
Rcは、水素、同じであるかもしくは異なる1〜5個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C4−アルキル、−C(O)O−C1〜C4−アルキル、または−C(O)−C1〜C4−アルキルを表し;
Aは、フッ素または塩素原子、1〜5個のフッ素原子で置換されていてもよいC1〜C2−アルキル、および同じであるかまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C2−アルコキシからなる群から選択される、同じであるかまたは異なる1個または2個の置換基で置換されていてもよい、1個または2個の窒素原子を有する6員ヘテロアリールを表し;
qは1の整数を表す)
の化合物、もしくはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物、もしくは塩、またはこれらの混合物。 - R1がメチルまたはエチルを表す、請求項1に記載の化合物。
- R3がC1〜C4−アルキルを表す、請求項1に記載の化合物。
- R3がメチルを表す、請求項1に記載の化合物。
- Aが、置換されていてもよい、ピリミジニル、ピリダジニル、ピリジニル、またはピラジニルを表す、請求項1に記載の化合物。
- Aが、置換されていてもよいピリミジニルまたはピリダジニルを表す、請求項1に記載の化合物。
- AがCF3−ピリミジニルまたは2−CF3−ピリミジン−5−イルを表す、請求項1に記載の化合物。
- R2が、置換されていてもよい、シクロプロピルメチル、テトラヒドロフラン−2−イルメチル、テトラヒドロフラン−3−イルメチル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチルを表す、請求項1に記載の化合物。
- R2が未置換シクロプロピルメチルを表す、請求項1に記載の化合物。
- R2が、任意の環炭素原子において同じであるかまたは異なる1個または複数の置換基で置換されていてもよい−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)を表し;
前記−(CH2)q−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)中に存在する場合、任意の環窒素原子が独立にRcで置換されており;
qが1の整数を表す、
請求項1に記載の化合物。 - R2が、Rcで置換されている−(CH2)q−モルホリニルを表す、請求項11に記載の化合物。
- Rcがメチルを表す、請求項12に記載の化合物。
- R2が、(4−メチルモルホリン−2−イル)メチル、[(2R)−4−メチルモルホリン−2−イル]メチル、または[(2S)−4−メチルモルホリン−2−イル]メチルを表す、請求項13に記載の化合物。
- R2が[(2R)−4−メチルモルホリン−2−イル]メチルを表す、請求項14に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物、すなわち、
3−(5−エチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−{[(2R)−4−メチルモルホリン−2−イル]メトキシ}−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド;
3−{[(2R)−4−メチルモルホリン−2−イル]メトキシ}−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド;
3−(5−エチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−{[(2R)−4−メチルモルホリン−2−イル]メトキシ}−N−{(1R)−1−[6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−3−イル]エチル}ベンズアミド。 - 請求項16に記載の化合物、すなわち、3−{[(2R)−4−メチルモルホリン−2−イル]メトキシ}−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]エチル}ベンズアミド。
- 請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物、もしくはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物、もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物と、薬学的に許容される希釈剤または担体とを含む医薬組成物。
- 疾患を予防または治療するための、請求項18に記載の医薬組成物。
- 疾患を予防または治療するための医薬品を調製するための、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物、もしくはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物、もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物の使用。
- 前記疾患が、泌尿生殖器、胃腸、呼吸器、または疼痛関連の疾患、状態、または障害;月経困難症、性交疼痛症、および子宮内膜症を含む婦人科疾患;子宮内膜症関連疼痛;子宮内膜症関連症状であって、特に、月経困難症、性交疼痛症、排尿障害、または排便障害である症状;膀胱出口閉塞に関連する尿路疾患状態;膀胱容量の減少、排尿頻度の増加、切迫性尿失禁、腹圧性尿失禁、または膀胱過敏症などの尿失禁状態;良性前立腺肥大;前立腺肥大症;前立腺炎;排尿筋反射亢進;過活動膀胱および過活動膀胱に関連する症状であって、特に、頻尿、夜間頻尿、尿意切迫、または切迫性尿失禁である症状;骨盤過敏症;尿道炎;前立腺炎;前立腺痛;膀胱炎;特発性膀胱過敏症;てんかん;部分発作、および全身発作;慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、気管支痙攣、慢性咳嗽などを含む呼吸器障害;過敏性腸症候群(IBS)、炎症性腸疾患(IBD)、胆石疝痛および他の胆汁障害、腎疝痛、下痢型IBS、胃食道逆流、胃腸膨張、クローン病などを含む胃腸障害;パーキンソン病;アルツハイマー病;心筋梗塞;脂質障害;ならびに痛覚過敏、異痛症、機能性腸障害(過敏性腸症候群など)、関節炎(骨関節炎および関節リウマチなど)、熱傷、偏頭痛または群発性頭痛、神経傷害、神経炎、神経痛、中毒、虚血性傷害、間質性膀胱炎、がん、外傷性神経傷害、外傷後傷害(骨折およびスポーツ傷害を含む)、三叉神経痛、細線維神経障害、糖尿病性神経障害、慢性関節炎および関連神経痛、HIVおよびHIV治療誘発性神経障害、掻痒からなる群から選択される疼痛関連疾患である、請求項19に記載の医薬組成物。
- 前記疾患が婦人科疾患、好ましくは月経困難症、性交疼痛症、もしくは子宮内膜症、子宮内膜症関連疼痛、または他の子宮内膜症関連症状であって、前記症状が、特に、月経困難症、性交疼痛症、排尿障害、または排便障害である、請求項19または21に記載の医薬組成物。
- 前記疾患が、疼痛症候群(急性、慢性、炎症性、および神経性疼痛を含む)、好ましくは炎症性疼痛、術後疼痛、内臓痛、歯痛、月経前疼痛、子宮内膜症関連疼痛、中枢性疼痛、口腔灼熱症候群による疼痛、熱傷による疼痛、偏頭痛、群発性頭痛による疼痛、神経傷害による疼痛、神経炎による疼痛、神経痛、中毒による疼痛、虚血性傷害による疼痛、間質性膀胱炎による疼痛、がん疼痛、ウイルス、寄生虫、または細菌感染症による疼痛、外傷性神経傷害による疼痛、外傷後傷害(骨折およびスポーツ傷害を含む)による疼痛、三叉神経痛による疼痛、細線維神経障害に関連する疼痛、糖尿病性神経障害に関連する疼痛、慢性腰痛、幻肢痛、骨盤痛症候群、慢性骨盤痛、神経腫疼痛、複合性局所疼痛症候群、胃腸膨張に関連する疼痛、慢性関節炎痛および関連神経痛、ならびにがんに関連する疼痛、化学療法に関連する疼痛、HIVおよびHIV治療誘発性神経障害;ならびに痛覚過敏、異痛症、機能性腸障害(過敏性腸症候群など)、および関節炎(骨関節炎および関節リウマチなど)からなる群から選択される疾患または障害に関連する疼痛に関連する、請求項19、21、および22のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 医薬品を製造するための、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物、もしくはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物、もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物。
- 泌尿生殖器、胃腸、呼吸器、または疼痛関連の疾患、状態、または障害;月経困難症、性交疼痛症、および子宮内膜症を含む婦人科疾患;子宮内膜症関連疼痛;子宮内膜症関連症状であって、特に、月経困難症、性交疼痛症、排尿障害、または排便障害である症状;膀胱出口閉塞に関連する尿路疾患状態;膀胱容量の減少、排尿頻度の増加、切迫性尿失禁、腹圧性尿失禁、または膀胱過敏症などの尿失禁状態;良性前立腺肥大;前立腺肥大症;前立腺炎;排尿筋反射亢進;過活動膀胱および過活動膀胱に関連する症状であって、特に、頻尿、夜間頻尿、尿意切迫、または切迫性尿失禁である症状;骨盤過敏症;尿道炎;前立腺炎;前立腺痛;膀胱炎;特発性膀胱過敏症;てんかん;部分発作および全身発作;慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、気管支痙攣、慢性咳嗽などを含む呼吸器障害;過敏性腸症候群(IBS)、炎症性腸疾患(IBD)、胆石疝痛および他の胆汁障害、腎疝痛、下痢型IBS、胃食道逆流、胃腸膨張、クローン病などを含む胃腸障害;パーキンソン病;アルツハイマー病;心筋梗塞;脂質障害;ならびに痛覚過敏、異痛症、機能性腸障害(過敏性腸症候群など)、関節炎(骨関節炎および関節リウマチなど)、熱傷、偏頭痛または群発性頭痛、神経傷害、神経炎、神経痛、中毒、虚血性傷害、間質性膀胱炎、外傷性神経傷害、外傷後傷害(骨折およびスポーツ傷害を含む)、三叉神経痛、細線維神経障害、糖尿病性神経障害、慢性関節炎および関連神経痛、HIVおよびHIV治療誘発性神経障害、掻痒からなる群から選択される疼痛関連疾患の治療に使用するための、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物、もしくはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物、もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物。
- 疼痛症候群(急性、慢性、炎症性、および神経性疼痛を含む)、好ましくは炎症性疼痛、術後疼痛、内臓痛、歯痛、月経前疼痛、子宮内膜症関連疼痛、中枢性疼痛、口腔灼熱症候群による疼痛、熱傷による疼痛、偏頭痛、群発性頭痛による疼痛、神経傷害による疼痛、神経炎による疼痛、神経痛、中毒による疼痛、虚血性傷害による疼痛、間質性膀胱炎による疼痛、がん疼痛、ウイルス、寄生虫、または細菌感染症による疼痛、外傷性神経傷害による疼痛、外傷後傷害(骨折およびスポーツ傷害を含む)による疼痛、三叉神経痛による疼痛、細線維神経障害に関連する疼痛、糖尿病性神経障害に関連する疼痛、慢性腰痛、幻肢痛、骨盤痛症候群、慢性骨盤痛、神経腫疼痛、複合性局所疼痛症候群、胃腸膨張に関連する疼痛、慢性関節炎痛および関連神経痛、ならびにがんに関連する疼痛、化学療法に関連する疼痛、HIVおよびHIV治療誘発性神経障害;ならびに痛覚過敏、異痛症、機能性腸障害(過敏性腸症候群など)、および関節炎(骨関節炎および関節リウマチなど)からなる群から選択される疾患または障害に関連する疼痛の治療に使用するための、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物、もしくはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物、もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物。
- 婦人科疾患、好ましくは月経困難症、性交疼痛症、もしくは子宮内膜症、子宮内膜症関連疼痛、または他の子宮内膜症関連症状、特に、月経困難症、性交疼痛症、排尿障害、もしくは排便障害である症状の治療に使用するための、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物、もしくはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物、もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物。
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