JP2010509264A - チアゾール及びオキサゾール置換アリールアミド - Google Patents
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Abstract
Description
(式中、
Xは、−S−又は−O−であり;
Ra及びRbは、それぞれ独立して、水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルスルホニル−C1−6アルキル、ハロ−C1−6アルキル、ハロ−C1−6アルコキシ、ヘテロ−C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル、アミノカルボニル、C1−6アルコキシカルボニル、又はシアノであるか;あるいは
RaとRbは、それらが結合する原子と一緒になって、場合により置換されているフェニル基を形成してもよい)で示される基であり;
R2は、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているピリジニル、場合により置換されているピリミジニル、場合により置換されているピリダジニル、又は場合により置換されているチオフェニルであり;
R3は、水素、C1−6アルキル、ヘテロ−C1−6アルキル、又はシアノであり;
R4は、水素、C1−6アルキル、又はヘテロ−C1−6アルキルであるか;あるいは
R3とR4は、それらが結合する原子と一緒になって、C3−6炭素環を形成してもよく;
R5は、C1−6アルキル、ヘテロ−C1−6アルキル、ハロ−C1−6アルキル、N−C1−6アルキルアミノ、N,N−ジ−(C1−6アルキル)−アミノ、C3−7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C3−7シクロアルキル−C1−6アルキル、アリール−C1−6アルキル、ヘテロアリール−C1−6アルキル、ヘテロシクリル−C1−6アルキル、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ−C1−6アルキル、又は−(CRcRd)m−C(O)−R8であり、ここで、mは、0又は1であり、Rc及びRdは、それぞれ独立して、水素又はC1−6アルキルであり;R8は、水素、C1−6アルキル、ヘテロ−C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C3−7シクロアルキル−C1−6アルキル、アリール−C1−6アルキル、ヘテロアリール−C1−6アルキル、ヘテロシクリル−C1−6アルキル、C3−7シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、C3−7シクロアルキルオキシ−C1−6アルキル、アリールオキシ−C1−6アルキル、ヘテロアリールオキシ−C1−6アルキル、ヘテロシクリルオキシ−C1−6アルキル、又は−NR9R10であり、ここで、R9は、水素又はC1−6アルキルであり;R10は、水素、C1−6アルキル、ヘテロ−C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C3−7シクロアルキル−C1−6アルキル、アリール−C1−6アルキル、ヘテロアリール−C1−6アルキル、又はヘテロシクリル−C1−6アルキルであるか;あるいは
R4とR5は、それらが結合する原子と一緒になって、場合によりヒドロキシで置換されているC3−6炭素環を形成するか:あるいは
R4とR5は、それらが結合する原子と一緒になって、それぞれO、N及びSより独立して選択される1もしくは2個のヘテロ原子を含むC4−6複素環を形成するか;あるいは
R3、R4、及びR5は、それらが結合する原子と一緒になって、1もしくは2個の窒素原子を含む6員ヘテロアリールを形成し、ここで、該6員ヘテロアリールは、場合により、ハロ、アミノ又はC1−6アルキルで置換されており;
R6は、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、ハロ、C1−6ハロアルキル、ハロ−C1−6アルコキシ、又はシアノである]
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
(式中、
Xは、−S−又は−O−であり;
Ra及びRbは、それぞれ独立して、水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルスルホニル−C1−6アルキル、ハロ−C1−6アルキル、ハロ−C1−6アルコキシ、ヘテロ−C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル、アミノカルボニル、C1−6アルコキシカルボニル、もしくはシアノであるか、
又はRa及びRbは、それらが結合する原子と一緒になって、場合により置換されているフェニル基を形成してもよい)で示される基であり;
R2は、場合により置換されているフェニルであり;
R3は、水素、C1−6アルキル、又はヘテロ−C1−6アルキルであり;
R4は、水素、C1−6アルキル、又はヘテロ−C1−6アルキルであり;
R5は、C1−6アルキル、ヘテロ−C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C3−7シクロアルキル−C1−6アルキル、アリール−C1−6アルキル、ヘテロアリール−C1−6アルキル、ヘテロシクリル−C1−6アルキル、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ−C1−6アルキル、又は(CRcRd)m−C(O)−R8であり、ここで、mは、0又は1であり;Rc及びRdは、それぞれ独立して、水素又はC1−6アルキルであり;R8は、水素、C1−6アルキル、ヘテロ−C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C3−7シクロアルキル−C1−6アルキル、アリール−C1−6アルキル、ヘテロアリール−C1−6アルキル、ヘテロシクリル−C1−6アルキル、C3−7シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、C3−7シクロアルキルオキシ−C1−6アルキル、アリールオキシ−C1−6アルキル、ヘテロアリールオキシ−C1−6アルキル、ヘテロシクリルオキシ−C1−6アルキル、又は−NR9R10であり、ここで、R9は、水素又はC1−6アルキルであり;R10は、水素、C1−6アルキル、ヘテロ−C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C3−7シクロアルキル−C1−6アルキル、アリール−C1−6アルキル、ヘテロアリール−C1−6アルキル、又はヘテロシクリル−C1−6アルキルであり;
R6は、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、ハロ、C1−6ハロアルキル、ハロ−C1−6アルコキシ、又はシアノである]
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸を用いて形成されるか、もしくは酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、2−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、p−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸などのような有機酸を用いて形成される酸付加塩、あるいは親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンにより置換されているか、又は有機もしくは無機塩基と配位したときに形成される塩が挙げられる。許容される有機塩基としては、ジエタノールアミン、エタノールアミン、N−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミンなどが挙げられる。許容される無機塩基としては、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム及び水酸化ナトリウムが挙げられる。
(i)病状を予防すること、すなわち、その病状に曝されうるか、もしくはその病状の素因がありうるが、その病状の症状をまだ経験又は表出していない対象において、その病状の臨床症状が発達しないようにすること、
(ii)病状を阻害すること、すなわちその病状もしくはその臨床症状の発達を抑止すること、又は
(iii)病状を軽減すること、すなわちその病状もしくはその臨床症状の一時的もしくは永続的退行を引き起こすこと。
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、及びイソペンチルより選択されるC1−6アルキル;
C1−6アルキルオキシ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、C1−6アルキルスルファニル−C1−6アルキル、C1−6アルキル−スルフィニル−C1−6アルキル、C1−6アルキル−スルホニル−C1−6アルキル、アミノ−C1−6アルキル、N−C1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル、N,N−ジ−C1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル、及びヒドロキシ−C1−6アルキルオキシより選択されるヘテロ−C1−6アルキル;
それぞれ場合により置換されている、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルより選択されるC3−7シクロアルキル;
場合により置換されているフェニル、及び場合により置換されているナフチルより選択されるアリール;
それぞれ場合により置換されている、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、及びイソチアゾリルより選択されるヘテロアリール;
それぞれ場合により置換されている、ピペリジニル(piperdinyl)、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1−オキソ−チオモルホリニル、1,1−ジオキソ−チオモルホリニル、ピラニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、2−オキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカン−8−イル、2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル、及び3−オキサ−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イルより選択されるヘテロシクリル;
それぞれのシクロアルキル部分が場合により置換されている、シクロプロピル−C1−6アルキル、シクロブチル−C1−6アルキル、シクロ−ペンチル−C1−6アルキル、及びシクロヘキシル−C1−6アルキルより選択されるC3−7シクロアルキル−C1−6アルキル;
それぞれのアリール部分が場合により置換されている、フェニル−C1−6アルキル及びナフチル−C1−6アルキルより選択されるアリール−C1−6アルキル;
それぞれのヘテロアリール部分が場合により置換されている、ピリジニル−C1−6アルキル、ピリミジニル−C1−6アルキル、ピリダジニル−C1−6アルキル、ピラジニル−C1−6アルキル、フラニル−C1−6アルキル、チエニル−C1−6アルキル、ピロリル−C1−6アルキル、オキサゾリル−C1−6アルキル、チアゾリル−C1−6アルキル、イミダゾリル−C1−6アルキル、イソオキサゾリルC1−6アルキル、及びイソチアゾリル−C1−6アルキルより選択されるヘテロアリール−C1−6アルキル;
それぞれのヘテロシクリル部分が場合により置換されている、ピペリジニル−C1−6アルキル、ピペラジニル−C1−6アルキル、モルホリニル−C1−6アルキル、チオモルホリニル−C1−6アルキル、1−オキソ−チオモルホリニル−C1−6アルキル、1,1−ジオキソ−チオモルホリニル−C1−6アルキル、ピラニル−C1−6アルキル、ピロリジニル−C1−6アルキル、テトラヒドロフラニル−C1−6アルキル、2−オキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカン−8−イル−C1−6アルキル、2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル−C1−6アルキル、及び3−オキサ−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル−C1−6アルキルより選択されるヘテロシクリル−C1−6アルキル;
それぞれのアリール部分が場合により置換されている、フェノキシ−C1−6アルキル及びナフチルオキシ−C1−6アルキルより選択されるアリールオキシ−C1−6アルキル;又は
−C(O)−R8又はCH2−C(O)−R8(ここで、R8は、本明細書に定義する通りである)である。
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、及びイソペンチルより選択されるC1−6アルキル;
C1−6アルキルオキシ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、N,N−ジ−C1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル、及びヒドロキシ−C1−6アルキルオキシより選択されるヘテロ−C1−6アルキル;
場合により置換されているフェニル;
それぞれ場合により置換されている、ピラジニル及びフラニルより選択されるヘテロアリール;ならびに
それぞれのヘテロシクリル部分が場合により置換されている、ピペリジニル−C1−6アルキル、ピペラジニル−C1−6アルキル、モルホリニル−C1−6アルキル、チオモルホリニル−C1−6アルキル、及び1,1−ジオキソ−チオモルホリニル−C1−6アルキルより選択されるヘテロシクリル−C1−6アルキルである。
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、及びイソペンチルより選択されるC1−6アルキル;
ヒドロキシメチル及びメトキシメチルより選択されるヘテロ−C1−6アルキル;
場合により置換されているフェニル;
それぞれ場合により置換されている、ピラジニル及びフラニルより選択されるヘテロアリール;ならびに
それぞれのヘテロシクリル部分が場合により置換されている、ピペリジニル−メチル、ピペラジニル−メチル、モルホリニル−メチル、チオモルホリニル−メチル、及び1,1−ジオキソ−チオモルホリニル−メチルより選択されるヘテロシクリル−C1−6アルキルである。
[式中、
R11及びR12は、それぞれ独立して、水素、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、ハロ、ハロ−C1−6アルキル、ハロ−C1−6アルコキシ、ヘテロ−C1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、又はシアノであり、
X、R4、R5、Ra、及びRbは、本明細書に定義される通りである]により表されるか、又はその薬学的に許容される塩であってもよい。
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、及びイソペンチルより選択されるC1−6アルキル;
C1−6アルキルオキシ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、C1−6アルキルスルファニル−C1−6アルキル、C1−6アルキル−スルフィニル−C1−6アルキル、C1−6アルキル−スルホニル−C1−6アルキル、アミノ−C1−6アルキル、N−C1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル、N,N−ジ−C1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル、及びヒドロキシ−C1−6アルキルオキシより選択されるヘテロ−C1−6アルキル;
それぞれ場合により置換されている、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルより選択されるC3−7シクロアルキル;
場合により置換されているフェニル及び場合により置換されているナフチルより選択されるアリール;
それぞれ場合により置換されている、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、及びイソチアゾリルより選択されるヘテロアリール;
それぞれ場合により置換されている、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1−オキソ−チオモルホリニル、1,1−ジオキソ−チオモルホリニル、ピラニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、2−オキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカン−8−イル、2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル、及び3−オキサ−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イルより選択されるヘテロシクリル;
それぞれのシクロアルキル部分が場合により置換されている、シクロプロピル−C1−6アルキル、シクロブチル−C1−6アルキル、シクロペンチル−C1−6アルキル及びシクロヘキシル−C1−6アルキルより選択されるC3−7シクロアルキル−C1−6アルキル;
それぞれのアリール部分が場合により置換されている、フェニル−C1−6アルキル及びナフチル−C1−6アルキルより選択されるアリール−C1−6アルキル;
それぞれのヘテロアリール部分が場合により置換されている、ピリジニル−C1−6アルキル、ピリミジニル−C1−6アルキル、ピリダジニル−C1−6アルキル、ピラジニル−C1−6アルキル、フラニル−C1−6アルキル、チエニル−C1−6アルキル、ピロリル−C1−6アルキル、オキサゾリル−C1−6アルキル、チアゾリル−C1−6アルキル、イミダゾリル−C1−6アルキル、イソオキサゾリル−C1−6アルキル、及びイソチアゾリル−C1−6アルキルより選択されるヘテロアリール−C1−6アルキル;
それぞれのヘテロシクリル部分が場合により置換されている、ピペリジニル−C1−6アルキル、ピペラジニル−C1−6アルキル、モルホリニル−C1−6アルキル、チオモルホリニル−C1−6アルキル、1−オキソ−チオモルホリニル−C1−6アルキル、1,1−ジオキソ−チオモルホリニル−C1−6アルキル、ピラニル−C1−6アルキル、ピロリジニル−C1−6アルキル、テトラヒドロフラニル−C1−6アルキル、2−オキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカン−8−イル−C1−6アルキル、2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル−C1−6アルキル、及び3−オキサ−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル−C1−6アルキルより選択されるヘテロシクリル−C1−6アルキル;
それぞれのアリール部分が場合により置換されている、フェノキシ−C1−6アルキル及びナフチルオキシ−C1−6アルキルより選択されるアリールオキシ−C1−6アルキル;又は
−C(O)−R8もしくは−CH2−C(O)−R8(ここで、R8は、本明細書に定義する通りである)である。
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、及びイソペンチルより選択されるC1−6アルキル;
C1−6アルキルオキシ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、N,N−ジ−C1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル、及びヒドロキシ−C1−6アルキルオキシより選択されるヘテロ−C1−6アルキル;
場合により置換されているフェニル;
それぞれ場合により置換されている、ピラジニル及びフラニルより選択されるヘテロアリール;ならびに
それぞれのヘテロシクリル部分が場合により置換されている、ピペリジニル−C1−6アルキル、ピペラジニル−C1−6アルキル、モルホリニル−C1−6アルキル、チオモルホリニル−C1−6アルキル、及び1,1−ジオキソ−チオモルホリニル−C1−6アルキルより選択されるヘテロシクリル−C1−6アルキルである。
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、及びイソペンチルより選択されるC1-6アルキル;
ヒドロキシメチル及びメトキシメチルより選択されるヘテロ−C1-6アルキル;
場合により置換されているフェニル;
それぞれ場合により置換されている、ピラジニル及びフラニルより選択されるヘテロアリール;ならびに
それぞれのヘテロシクリル部分が場合により置換されている、ピペリジニル−メチル、ピペラジニル−メチル、モルホリニル−メチル、チオモルホリニル−メチル、及び1,1−ジオキソ−チオモルホリニル−メチルより選択されるヘテロシクリル−C1−6アルキルである。
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、及びイソペンチルより選択されるC1−6アルキル;
C1−6アルキルオキシ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、N,N−ジ−C1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル、及びヒドロキシ−C1−6アルキルオキシより選択されるヘテロ−C1−6アルキル;
場合により置換されているフェニル;
それぞれ場合により置換されている、ピラジニル及びフラニルより選択されるヘテロアリール;ならびに
それぞれのヘテロシクリル部分が場合により置換されている、ピペリジニル−C1−6アルキル、ピペラジニル−C1−6アルキル、モルホリニル−C1−6アルキル、チオモルホリニル−C1−6アルキル、及び1,1−ジオキソ−チオモルホリニル−C1−6アルキルより選択されるヘテロシクリル−C1−6アルキルである。
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、及びイソペンチルより選択されるC1−6アルキル;
C1−6アルキルオキシ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、N,N−ジ−C1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル、及びヒドロキシ−C1−6アルキルオキシより選択されるヘテロ−C1−6アルキル;
場合により置換されているフェニル;
それぞれ場合により置換されている、ピラジニル及びフラニルより選択されるヘテロアリール;ならびに
それぞれのヘテロシクリル部分が場合により置換されている、ピペリジニル−C1−6アルキル、ピペラジニル−C1−6アルキル、モルホリニル−C1−6アルキル、チオモルホリニル−C1−6アルキル、及び1,1−ジオキソ−チオモルホリニル−C1−6アルキルより選択されるヘテロシクリル−C1−6アルキルである。
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、及びイソペンチルより選択されるC1−6アルキル;
C1−6アルキルオキシ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、C1−6アルキルスルファニル−C1−6アルキル、C1−6アルキル−スルフィニル−C1−6アルキル、C1−6アルキル−スルホニル−C1−6アルキル、アミノ−C1−6アルキル、N−C1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル、N,N−ジ−C1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル、及びヒドロキシ−C1−6アルキルオキシより選択されるヘテロ−C1−6アルキル;
それぞれ場合により置換されている、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルより選択されるC3−7シクロアルキル;
場合により置換されているフェニル及び場合により置換されているナフチルより選択されるアリール;
それぞれ場合により置換されている、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、及びイソチアゾリルより選択されるヘテロアリール;
それぞれ場合により置換されている、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1−オキソ−チオモルホリニル、1,1−ジオキソ−チオモルホリニル、ピラニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、2−オキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカン−8−イル、2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル、及び3−オキサ−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イルより選択されるヘテロシクリル;
それぞれのシクロアルキル部分が場合により置換されている、シクロプロピル−C1−6アルキル、シクロブチル−C1−6アルキル、シクロペンチル−C1−6アルキル、及びシクロヘキシル−C1−6アルキルより選択されるC3−7シクロアルキル−C1−6アルキル;
それぞれのアリール部分が場合により置換されている、フェニル−C1−6アルキル、及びナフチル−C1−6アルキルより選択されるアリール−C1−6アルキル;
それぞれのヘテロアリール部分が場合により置換されている、ピリジニル−C1−6アルキル、ピリミジニル−C1−6アルキル、ピリダジニル−C1−6アルキル、ピラジニル−C1−6アルキル、フラニル−C1−6アルキル、チエニル−C1−6アルキル、ピロリル−C1−6アルキル、オキサゾリル−C1−6アルキル、チアゾリル−C1−6アルキル、イミダゾリル−C1−6アルキル、イソオキサゾリルC1−6アルキル、及びイソチアゾリル−C1−6アルキルより選択されるヘテロアリール−C1−6アルキル;
それぞれのヘテロシクリル部分が場合により置換されている、ピペリジニル−C1−6アルキル、ピペラジニル−C1−6アルキル、モルホリニル−C1−6アルキル、チオモルホリニル−C1−6アルキル、1−オキソ−チオモルホリニル−C1−6アルキル、1,1−ジオキソ−チオモルホリニル−C1−6アルキル、ピラニル−C1−6アルキル、ピロリジニル−C1−6アルキル、テトラヒドロフラニル−C1−6アルキル、2−オキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカン−8−イル−C1−6アルキル、2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル−C1−6アルキル、及び3−オキサ−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル−C1−6アルキルより選択されるヘテロシクリル−C1−6アルキル;
それぞれのアリール部分が場合により置換されている、フェノキシ−C1−6アルキル及びナフチルオキシ−C1−6アルキルより選択されるアリールオキシ−C1−6アルキル;又は
−C(O)−R8もしくは−CH2−C(O)−R8(ここで、R8は、本明細書に定義する通りである)である。
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、及びイソペンチルより選択されるC1−6アルキル;
C1−6アルキルオキシ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、N,N−ジ−C1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル、及びヒドロキシ−C1−6アルキルオキシより選択されるヘテロ−C1−6アルキル;
場合により置換されているフェニル;
それぞれ場合により置換されている、ピラジニル及びフラニルより選択されるヘテロアリール;ならびに
それぞれのヘテロシクリル部分が場合により置換されている、ピペリジニル−C1−6アルキル、ピペラジニル−C1−6アルキル、モルホリニル−C1−6アルキル、チオモルホリニル−C1−6アルキル、及び1,1−ジオキソ−チオモルホリニル−C1−6アルキルより選択されるヘテロシクリル−C1−6アルキルである。
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、及びイソペンチルより選択されるC1−6アルキル;
ヒドロキシメチル及びメトキシメチルより選択されるヘテロ−C1−6アルキル;
場合により置換されているフェニル;
それぞれ場合により置換されている、ピラジニル及びフラニルより選択されるヘテロアリール;ならびに
それぞれのヘテロシクリル部分が場合により置換されている、ピペリジニル−メチル、ピペラジニル−メチル、モルホリニル−メチル、チオモルホリニル−メチル、及び1,1−ジオキソ−チオモルホリニル−メチルより選択されるヘテロシクリル−C1−6アルキルである。
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、及びイソペンチルより選択されるC1−6アルキル;
C1−6アルキルオキシ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、N,N−ジ−C1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル、及びヒドロキシ−C1−6アルキルオキシより選択されるヘテロ−C1−6アルキル;
場合により置換されているフェニル;
それぞれ場合により置換されている、ピラジニル及びフラニルより選択されるヘテロアリール;ならびに
それぞれのヘテロシクリル部分が場合により置換されている、ピペリジニル−C1−6アルキル、ピペラジニル−C1−6アルキル、モルホリニル−C1−6アルキル、チオモルホリニル−C1−6アルキル、及び1,1−ジオキソ−チオモルホリニル−C1−6アルキルより選択されるヘテロシクリル−C1−6アルキルである。
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、及びイソペンチルより選択されるC1−6アルキル;
C1−6アルキルオキシ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、N,N−ジ−C1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル、及びヒドロキシ−C1−6アルキルオキシより選択されるヘテロ−C1−6アルキル;
場合により置換されているフェニル;
それぞれ場合により置換されている、ピラジニル及びフラニルより選択されるヘテロアリール;ならびに
それぞれのヘテロシクリル部分が場合により置換されている、ピペリジニル−C1−6アルキル、ピペラジニル−C1−6アルキル、モルホリニル−C1−6アルキル、チオモルホリニル−C1−6アルキル、及び1,1−ジオキソ−チオモルホリニル−C1−6アルキルより選択されるヘテロシクリル−C1−6アルキルである。
下記の調製及び実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施できるために示されている。これらは、本発明の範囲を制限すると考えられるべきではなく、本発明の例示及び代表例としてのみ考えられるべきである。
この調製で使用した合成手順を、スキームCで下記に概説する。
発煙硫酸(250ml)中のヨウ素(137.95g、0.5436mmol)の撹拌した溶液に、m−ニトロ安息香酸(64.6g、0.3866mmol)を室温で加えた。反応混合物を85℃に2時間かけてゆっくり加熱し、同じ温度でさらに12時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、氷に注ぎ、水溶液をジクロロメタンで抽出した。有機相を分離し、水、Na2S2O3の2.0M 溶液及びブラインで洗浄し、次にNa2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、3−ヨード−5−ニトロ安息香酸を淡黄色の固体111gとして得た。収率98%。MS(M+H)=294。
トルエン300ml及びエタノール50ml中の3−ヨード−5−ニトロ安息香酸(15.48g、52.83mmol)及びPd(Ph3P)4(1.84g、1.69mmol)の撹拌した溶液に、水20ml中のp−トリルボロン酸(7.87g、58.11mmol)及びCs2CO3(18.89g、58.11mmol)の溶液を室温で加えた。反応物を18時間還流させ、次に室温に冷ました。溶液に2N NaOHを加え、反応混合物を30分間撹拌した。有機相を分離し、12N HClを使用して水相をPH<4に調整した。得られた固体沈殿物を濾過し、トルエンで洗浄して、4’−メチル−5−ニトロ−ビフェニル−3−カルボン酸13.2gを明黄色の固体(97.2%)として得た。MS(M+H)=258。
メタノール中の4’−メチル−5−ニトロ−ビフェニル−3−カルボン酸(10.00g、0.039mol)の溶液に、SOCl2(5.09g、0.043mol)を0℃で加えた。反応混合物を室温に温め、次に2時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去して、4’−メチル−5−ニトロ−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステル(9.72g、92%)を明黄色の固体として得た。MS(M+H)=273。
メタノール中の4’−メチル−5−ニトロ−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステル(10.00g、36.9mmol)の溶液に、SnCl2(27.98g、147.6mmol)を室温で加えた。反応混合物を3時間還流し、次に冷却した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をH2Oに溶解し、次にNa2CO3を加えることによりpH=9に塩基性化した。混合物をCH2Cl2で抽出し、有機相を水で、続いてブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、5−アミノ−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステル(8.48g、95%)を黄色の油状物として得た。MS(M+H)=242。
5−アミノ−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステル(10.9g、45.2mmol)、亜硝酸イソアミル(36.5ml、271.4mmol)及びジヨードメタン(23ml、271.4mmol)の混合物を、室温で1時間撹拌した。次に混合物を8時間撹拌しながら65℃に加熱した。反応混合物を室温に冷まし、ピペリジン/アセトニトリル(180mL、1/1)の撹拌した溶液に加えた。結果として激しい発熱反応が起こり、その後、揮発物を回転蒸発により80℃で除去した。残留物を酢酸エチルで希釈し、10%塩酸、水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン類で、続いてヘキサン類/EtOAc=20:1で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、5−ヨード−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステルを白黄色の固体(10.5g、66%)として得た。MS(M+H)=353。
THF(15ml)中の亜鉛末(3.06g、46.86mmol)の撹拌した懸濁液に、1,2−ジブロモメタン(0.327ml、3.83mmol)を加えた。反応混合物を、エチレンの発生が完了するまで加熱した。トリメチルシリルクロリド(0.013ml)、THF(5ml)及び2−ブロモチアゾール(1.39ml、15.62mmol)を加え、反応混合物を室温で20分間撹拌した。5−ヨード−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステル(5.0g、14.2mmol)及びPd(PPh3)4(492.3mg、0.462mmol)を加え、混合物を14時間還流した。反応混合物を氷浴で冷却し、EtOAcで抽出し、NH4Cl飽和水溶液、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン類−酢酸エチル(1:6)で溶離するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、4’−メチル−5−チアゾール−2−イル−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステルを明黄色の固体(0.42g、80%)として得た。MS(M+H)=310。
THF(10mL)中の4’−メチル−5−チアゾール−2−イル−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステル(0.310g、1mmol)の溶液に、H2O(15mL)中のLiOH−H2O(1.2mmol)の溶液を0℃で加えた。反応物を室温に温め、エステルの消失がTLCにより確認されるまで撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、水溶液を10% HCl水溶液の滴下によりpH=2に酸性化した。得られた固体を濾過により回収し、乾燥させて、4’−メチル−5−チアゾール−2−イル−ビフェニル−3−カルボン酸(0.22g、75%)を得た。MS(M+H)=296。
2’−フルオロ−4’−メチル−5−チアゾール−2−イル−ビフェニル−3−カルボン酸、MS(M+H)=314;及び
2’−クロロ−4’−フルオロ−5−チアゾール−2−イル−ビフェニル−3−カルボン酸、MS(M+H)=334。
この調製で使用した合成手順を、スキームDで下記に概説する。
ジメチルアセトアミド10ml中の2’−フルオロ−5−ヨード−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステル(50mg、0.135mmol)及び4−メチルチアゾール(57.4mg、0.675mmol)の撹拌した溶液に、Pd(PPh3)4(8mg、0.00675mmol)及びCH3COOK(20mg、0.2mmol)を加えた。反応混合物を100℃に加熱し、一晩撹拌した。室温に冷ました後、混合物をセライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン類/EtOAc=1:5)により精製して、2’−フルオロ−4’−メチル−5−チアゾール−5−イル−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステル30mg(68%)を得た。MS(M+H)=328。
THF(10mL)中の2’−フルオロ−4’−メチル−5−チアゾール−5−イル−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステル(0.327g、1mmol)の溶液に、H2O(15mL)中のLiOH−H2O(1.2mmol)の溶液を0℃で加えた。反応物を室温に温め、THFを減圧下で除去した。水溶液をpH=2に酸性化し、固体を濾過により回収し、乾燥させて、2’−フルオロ−4’−メチル−5−チアゾール−5−イル−ビフェニル−3−カルボン酸を白色の固体(75%)として得た。MS(M+H)=314。
4’−メチル−5−チアゾール−5−イル−ビフェニル−3−カルボン酸、MS(M+H)=296;
2’−クロロ−4’−フルオロ−5−チアゾール−5−イル−ビフェニル−3−カルボン酸、MS(M+H)=334;及び
2’,4’−ジフルオロ−5−チアゾール−5−イル−ビフェニル−3−カルボン酸、MS(M+H)=318。
この調製で使用した合成手順を、スキームEで下記に概説する。
メタノール(50mL)中の3−ヨード−5−ニトロ安息香酸(20.00g、0.068mol)の溶液に、SOCl2(5.45mL、0.075mol)を0℃で加えた。反応混合物を室温に温め、次に2時間加熱還流した。反応物を冷却し、溶媒を減圧下で除去して、3−ヨード−5−ニトロ−安息香酸メチルエステルを明黄色の固体(20.67g、99%)として得た。MS(M+H)=309。
DMSO(40ml)中の3−ヨード−5−ニトロ−安息香酸メチルエステル(10g、0.0326mol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(9.1g、0.0358mol)、KOAc(9.59g、0.098mol)及びPdCl2(dppf)(798mg、0.98mmol)の溶液を、N2雰囲気下で80℃に4時間加熱した。混合物を室温に冷まし、Et2Oで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた粗3−ニトロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−安息香酸メチルエステルを次の工程で精製しないで使用した。
DME/H2O(5ml/1ml)中の2−ブロモ−5−メチルピリジン(1.24g、7mmol)、Pd(PPh3)4(226mg、0.2mmol)及びK3PO4(2.76g、13mmol)の溶液に、3−ニトロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−安息香酸メチルエステル(2.00g、6.5mmol)を、N2雰囲気下で加えた。混合物を130℃で0.5時間マイクロ波照射に付した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュ−クロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH)により精製して、3−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5−ニトロ−安息香酸メチルエステルを白色の固体(700mg、40%)として得た。
メタノール/酢酸エチル中の3−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5−ニトロ−安息香酸メチルエステル(4g、14.7mmol)の溶液に、SnCl2(11.15g、58.8mmol)を室温で加えた。反応混合物を3時間還流し、次に冷却した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をH2Oに溶解し、Na2CO3を加えることによりpH=9に塩基性化した。混合物をCH2Cl2で抽出し、有機相を水、ブラインで洗浄して、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、3−アミノ−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−安息香酸メチルエステル(3.2g、90%)を白色の固体として得た。
調製6の工程5の手順を使用し、5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−安息香酸メチルエステルを、ヨウ化メチレン及び硝酸イソアミル(isoamy)で処理して、3−ヨード−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−安息香酸メチルエステルを得た。MS(M+H)=353。
3−ヨード−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−安息香酸メチルエステル(1.76g、5mmol)を、ジメチルスルホキシド15mLに溶解し、無水酢酸カリウム(1.443g、15mmol)を加え、続いてビス(ピナコール)ジボラン(1.617g、6mmol)を加えた。反応混合物を窒素でパージし、PdCl2dppf(0.14g)を加えた。反応混合物を80℃で2.5時間撹拌し、次に冷却し、ジエチルエーテルで希釈して、水に注いだ。有機層を分離し、残留水層をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮して、3−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−安息香酸メチルエステルを得て、それをさらに精製しないで直接使用した。
この調製で使用した合成手順を、スキームFで下記に概説する。
D−アラニン(3.5g、39.3mmol)を、還流しているTHF中のLiAlH4(2.89g、76.26mmol)の懸濁液に少量ずつ加えた。還流を12時間続け、次に反応混合物を0℃に冷却し、15% NaOH水溶液(3ml)及び水(9ml)を注意深く加えることにより過剰量の試薬をクエンチした。室温で10分間撹拌した後、CH2Cl2(40ml)中の(Boc)2O(8.31g、38.13mmol)の溶液を加えた。反応混合物を60℃で6時間撹拌し、室温に冷まし、無水Na2SO4のパッドを通して濾過して、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、(S)−Boc−2−アミノ−プロパノールを白色の固体として得た。収率:63%。MS(M+H)=176。
(S)−Boc−2−アミノ−プロパノール(2.00g、11.4mmol)の溶液に、Ag2O(5.89g、25.4mmol)及びヨウ化メチル(16.00g、112.7mmol)を連続して室温で加えた。反応混合物を室温で2日間撹拌した。固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮して、(S)−Boc−2−メトキシ−1−メチル−エチルアミンを無色の油状物として得、それをさらに精製しないで使用した。
(S)−Boc−2−メトキシ−1−メチル−エチルアミンを、MeOH(40mL)に溶解し、3M HCl(10mL)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に溶媒を減圧下で除去し、残留物をさらなるEtOH(20mL)と共蒸発させて、(S)−2−メトキシ−1−メチル−エチルアミンを明褐色の油状物として塩酸塩の形態(1.42g、100%)で得た。MS(M+H)=90。
(R)−2−メトキシ−1−メチル−エチルアミン及び(R)−2−エトキシ−1−メチル−エチルアミンを、L−アラニンから同様に調製した。
この調製で使用した合成手順を、スキームGで下記に概説する。
CH2Cl2中の(S)−Boc−2−アミノ−プロパノール(4.91g、0.028mol)、Et3N(1.5当量)の溶液に、メタンスルホニルクロリド(1.1〜1.2当量)を0℃で加えた。反応物を0℃で30分間撹拌した。水(5ml)を加え、有機層を分離し、NaHCO3飽和水溶液、ブラインで洗浄して、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、メタンスルホン酸 2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピルエステルを白色の固体として得た。収率:98%。MS(M+H)=254。
CH3CN(20mL)中のメタンスルホン酸 2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピルエステル(23mmol)の溶液に、モルホリン(28mmol)及びK2CO3(23mmol)を室温で加えた。反応混合物を50℃にし、同じ温度で一晩保持した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去し、残留物をCH2Cl2(50mL)及びH2O(50mL)で処理した。有機層を分離し、水層をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)により精製して、(1−メチル−2−モルホリン−4−イル−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルを粘性の液体として得た。収率:62%。MS(M+H)=245。
メタノール(10mL)中の(1−メチル−2−モルホリン−4−イル−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.30g、1.22mmol)の溶液に、2N HCl(5mL)を0℃で加えた。反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、(S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−エチルアミンを明黄色の固体(250mg、96%)として得た。MS(M+H)=145。
この調製で使用した合成手順を、スキームHで下記に概説する。
CH2Cl2中の2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸(3.5g、18.5mmol)、HOBt(22.2mmol)、NMP(22.2mmol)及びEDCI(22.2mmol)の溶液に、チオモルホリン(2.29g、22.2mmol)を0℃で加えた。反応混合物を0℃で一晩撹拌し、次に2% NaOH水溶液、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、(1−メチル−2−オキソ−2−チオモルホリン−4−イル−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(5.0g)を得た。収率98%。MS(M+H)=275。
CH2Cl2中の(1−メチル−2−オキソ−2−チオモルホリン−4−イル−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(5.0g、18.2mmol)の溶液に、m−CPBA(11.4g、46.25mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。固体を濾過により除去し、濾液をNa2S2O3により洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、[2−(1,1−ジオキソ−1λ*6*−チオモルホリン−4−イル)−1−メチル−2−オキソ−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(5.6g)を得た。収率100%。MS(M+H)=307。
CH2Cl2(70mL)中の[2−(1,1−ジオキソ−1λ*6*−チオモルホリン−4−イル)−1−メチル−2−オキソ−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(5.6g、18.2mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(5mL)を0℃で加えた。反応混合物を室温に温め、3時間撹拌した。CH2Cl2及び過剰量のトリフルオロ酢酸を減圧下で除去した後、2−アミノ−1−(1,1−ジオキソ−1λ*6*−チオモルホリン−4−イル)−プロパン−1−オン(6.0g、収率100%)を白色の固体として得た。MS(M+H)=207。
2−アミノ−1−(1,1−ジオキソ−1λ*6*−チオモルホリン−4−イル)−プロパン−1−オン(6.0g、18.2mmol)とBH3(THF中の1M、110mL)の混合物を48時間加熱還流し、次に室温に冷まし、MeOHによりクエンチした。揮発物を減圧下で除去した。2N HCl(100mL)を残留物に加え、18時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去して、(S)−2−(1,1−ジオキソ−1λ*6*−チオモルホリン−4−イル)−1−メチル−エチルアミン(4.5g)を白色の固体として得た。収率90%。MS(M+H)=193。
この調製で使用した合成手順を、スキームIで下記に概説する。
この調製で使用した合成手順を、スキームJで下記に概説する。
1−ブロモ−3−メチル−ブタン−2−オン(10.5g、64mmol、Org. Syn. Coll. 6:193(1988)に記載のように調製した)を、EtOH 20mL中のチオウレア(4.601g、60mmol)の撹拌しているスラリーに加えた。反応混合物を90分間加熱還流し、次に冷却して、減圧下で濃縮した。残留物を水に溶解し、得られた溶液を、pHが約12に調整されるまで濃NaOH水溶液で希釈した。混合物をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮して、4−イソプロピル−チアゾール−2−イルアミン(7.8g)を油状物として得た。
CHCl3 30mL中の4−イソプロピル−チアゾール−2−イルアミン(2.0g、14mmol)の溶液を、CHCl3 15mL中の臭素(2.697g、17mmol)の撹拌している溶液に滴下した。反応混合物を室温で60時間撹拌した。反応混合物をNaHCO3飽和水溶液に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出物をNaHCO3飽和水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮して、5−ブロモ−4−イソプロピル−チアゾール−2−イルアミン2.05gを油状物として得た。
濃硝酸(4mL)を、5−ブロモ−4−イソプロピル−チアゾール−2−イルアミン(2.05g、9mmol)にゆっくり加え、濃リン酸(14mL)を5分間かけて滴下した。混合物を−5℃に冷却し、水5mL中の亜硝酸ナトリウム(0.768g、11mmol)の溶液を15分間かけて滴下した。反応混合物を−5℃で30分間撹拌し、H3PO2の水溶液(6mL、水中50重量%)をゆっくり加えた。反応混合物を−5℃で2.5時間撹拌し、次に室温で18時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、NaOH水溶液(30重量%溶液)を加えることによりクエンチした。混合物を塩化メチレンで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過して、減圧下で濃縮した。得られた油状物をクロマトグラフィー(ヘキサン類中10% EtOAc)に付して、5−ブロモ−4−イソプロピル−チアゾール236mgを油状物として得た。MS(M+H)=207。
この実施例で使用した合成手順を、スキームLで下記に概説する。
この実施例で使用した合成手順を、スキームMで下記に示す。
この実施例で使用した合成手順を、スキームNで下記に示す。
この実施例で使用した合成手順を、スキームOで下記に示す。
無水DMF 3ml中の5−ヨード−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−アミド(1.0g、2.4mmol))の撹拌した室温の溶液に、LiCl(520mg、5当量)、Pd2(dba)3(18.34mg、1.3%当量)、DIPEA(0.8545ml、2当量)及び無水酢酸(1.1636ml、5当量)を加えた。反応混合物をマイクロ波照射により150℃に1時間加熱し、次に冷却して、EtOAcで希釈した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物をヘキサン類−酢酸エチル(8:1〜2:1)を用いるシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、5−アセチル−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−アミド(538mg、75%)を得た。MS(M+H)=326。
CCl4(2.0ml)に溶解した臭素(0.074ml、1.5mmol)の溶液を、CCl4 3.0ml中の5−アセチル−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−アミド(325mg、1mmol)の撹拌した溶液に室温でゆっくり加えた。次に混合物を45℃に14時間加熱した。溶液を冷却し、EtOAcで抽出し、合わせた有機層をNa2S2O3飽和水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過して、減圧下で濃縮した。得られた粗5−(2−ブロモ−アセチル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−アミドをさらに精製しないで次の工程に直接使用した。
工程2からの残留物を、ギ酸5mlに溶解し、ギ酸アンモニウム(221mg、3.5mmol)を一度に加えた。反応混合物を2時間加熱還流し、次に冷却して、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をNa2CO3飽和水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、4’−メチル−5−オキサゾール−4−イル−ビフェニル−3−カルボン酸(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−アミド262mgを得た。MS(M+H)=351。
この実施例の合成手順を、スキームPで下記に示す。
N,N−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール(0.8mL)中の5−アセチル−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−アミド(648mg、2mmol)の溶液を、18時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、揮発物を減圧下で除去した。得られた粗5−(3−ジメチルアミノ−アクリロイル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−アミド188mgを、さらに精製しないで次の工程に直接使用した。
MeOH(3mL)中の5−(3−ジメチルアミノ−アクリロイル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−アミド(180mg、0.4737mmol)の0℃の溶液に、ヒドロキシル−アミン−O−スルホン酸(3当量)を一度に加えた。反応混合物を40分間撹拌し、その間、温度を室温に上昇させた。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLCに付して、5−イソオキサゾール−5−イル−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−アミド83mg,(50%)を得た。MS(M+H)=351。
この実施例で使用した合成手順を、スキームQで下記に示す。
塩化メチレン(3mL)中の5−(3−ジメチルアミノ−アクリロイル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−アミド(500mg、1.32mmol)の0℃の溶液に、塩化メチレン(1mL)中のPOCl3(1.58mmol、150μL)の溶液を滴下した。反応混合物を室温に温め、20分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、濃縮した混合物を0℃に冷却した。水1.5mL中のNaClO4・H2O(3.95mmol、554.5mg)の氷冷水溶液を加え、混合物を0℃で20分間激しく撹拌した。水性上層をデカントし、有機層を水中のNaClO4・H2Oの氷冷溶液(100mg/mL、5mL)で再び洗浄した。水層をデカントし、DMF(2mL)を加え、反応混合物を0℃に冷却した。水1.5mL中のNa2S・9H2O(1.6mmol、384.5mg)の溶液を加えた。反応混合物を2時間撹拌し、その間、混合物を室温に温めた。反応混合物を酢酸エチル(150mL)で希釈し、水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗5−(3−ジメチルアミノ−チオアクリロイル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−アミド200mgを得た。
ピリジン(80μL)、エタノール(3mL)及びMeOH(1mL)の混合物中の5−(3−ジメチルアミノ−チオアクリロイル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−アミド(200mg、0.505mmol)の0℃の溶液に、ヒドロキシル−アミン−O−スルホン酸(0.76mmol、85.7mg)を一度に加えた。反応混合物を2時間撹拌し、その間、混合物を室温に温めた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分離のために分取HPLCに付して、5−イソチアゾール−5−イル−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−アミド92mg(50%)を得た。MS(M+H)=367。
この実施例で使用した合成手順を、スキームRで下記に示す。
DME/H2O(5ml/2ml)中の5−ブロモ−4−イソプロピル−チアゾール(0.131g、1mmol)、Pd(PPh3)4(56mg、0.05mmol)及び炭酸カリウム(0.196g、1mmol)の溶液に、3−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−安息香酸メチルエステル(0.250g、1mmol)をN2雰囲気下で加えた。反応混合物を80℃に3時間加熱し、次に冷却し、室温で18時間撹拌した。反応混合物をEtOAcに注ぎ、有機相を分離し、水及びブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過して、減圧下で濃縮した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュ−クロマトグラフィー(ヘキサン類中15% EtOAc)により精製して、3−(5−イソプロピル−チアゾール−4−イル)−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−安息香酸メチルエステル85mgを得た。
H2O(5mL)中のLiOH水和物(20mg)の溶液を、THF(1mL)中の3−ヨード−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−安息香酸メチルエステル(85mg、0.2mmol)の懸濁液に0℃で滴下した。反応混合物を室温に温め、反応溶液が清澄に変わるまで撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた水溶液を10% HClによりpH=6〜7に酸性化した。得られた沈殿物を回収し、乾燥させて、3−ヨード−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−安息香酸(68mg、95%)を得た。MS(M+H)=339。
実施例2の手順を使用し、3−(5−イソプロピル−チアゾール−4−イル)−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−安息香酸を、C−(6−メチル−ピリダジン−3−イル)−メチルアミンと反応させて、3−(5−イソプロピル−チアゾール−4−イル)−N−(6−メチル−ピリダジン−3−イルメチル)−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−ベンズアミドを得た。MS(M+H)=444。
種々の経路で送達される医薬調製物を下記の表で示されるように製剤化する。表中で使用する「活性成分」又は「活性化合物」は、1つ以上の式Iの化合物を意味する。
約0.025〜0.5%の活性化合物を含有するいくつかの水性懸濁剤を点鼻スプレー製剤として調製する。この製剤は、場合により例えば微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロースなどのような不活性成分を含有する。pHを調整するために塩酸を添加してもよい。点鼻スプレー製剤を、典型的には作動1回あたり製剤約50〜100μlを送達する点鼻スプレー定量ポンプを介して送達してもよい。典型的な投薬スケジュールは、4〜12時間毎に2〜4回噴霧である。
CHO−K1細胞をクローン化ラットP2X3又はヒトP2X2/3レセプターサブユニットでトランスフェクトし、フラスコ中で継代した。FLIPR実験の18〜24時間前に、細胞をフラスコから遊離させ、遠心分離し、2.5×105細胞/mlで栄養培地に再懸濁した。黒色壁96ウェルプレートに50,000細胞/ウェルの密度で細胞を分注し、5%CO2中、37℃で一晩インキュベートした。実験の当日に、FLIPR緩衝液(カルシウム及びマグネシウム不含ハンクス平衡塩類溶液、10mM HEPES、2mM CaCl2、2.5mMプロベネシド;FB)中で細胞を洗浄した。各ウェルに100μlのFB及び100μlの蛍光色素Fluo−3 AM(終濃度2μM)を入れた。色素をロードして37℃で1時間のインキュベーションの後に、細胞をFBで4回洗浄し、最終的に75μl/ウェルのFBを各ウェルに残した。
標準的な免疫化プロトコールでBALb/cJマウスを免疫化する。簡潔には、0日目及び14日目に、ミョウバン中のオボアルブミン(OVA;10μg)でマウス(N=8/群)をi.p.で免疫化する。次に、21日目及び22日目にエアロゾル化OVA(5%)でマウスをチャレンジする。動物にビヒクル(p.o.)又は本発明の化合物(100mg/kg p.o.)を、全て20日目から投与する。
雌性Sprague-Dawleyラット(200〜300g)をウレタン(1.5g/kg、sc)で麻酔した。動物を気管切開し、それぞれ血圧測定及び薬物投与のために頸動脈及び大腿静脈にカニューレを挿入した。開腹を行い、輸尿管を結紮し、結紮部近位で切断した。外尿道管を絹縫合糸で結紮し、食塩水注入及び膀胱内圧の測定のために円蓋を介して膀胱にカニューレを挿入した。
雄性Sprague Dawleyラット(180〜220g)を個別のプレキシガラス(Plexiglas)シリンダーに入れ、30分間試験環境に順応させる。ビヒクル、薬物又は陽性対照(モルヒネ2mg/kg)を5ml/kgで皮下投与する。投薬の15分後に、右後肢の足底表面にホルマリン(5%を50μl)を26ゲージの針で注射する。ラットを直ちに観察チャンバーに戻す。チャンバーの周囲に置いた鏡により、ホルマリンを注射した肢を障害なしに観察できる。自動行動計時装置を使用して、盲検の観察者が各動物の侵害防御機構行動(nociphensive behavior)の持続時間を記録する。後肢の舐め及び振り回し/持ち上げをビン幅5分で合計60分間別々に記録する。0から5分までに舐め又は振り回しに費やした合計時間(秒)を初期とみなし、後期は、15から40分までに舐め又は振り回しに費やした合計時間(秒)とする。血漿試料を収集する。
成体雄性Sprague-Dawleyラット(350〜425g;Harlan, Indianapolis, IN)を動物飼育施設でケージあたり1〜2匹収容する。腹腔内投与したペントバルビタールナトリウム(45mg/kg)でラットを深麻酔する。筋電計(EMG)記録のために外腹斜筋系に電極を配置し、固定する。電極のリード線は皮下を通し、今後のアクセスのために首項部で露出させる。術後、ラットを別々に収容し、試験前4〜5日間回復させる。フレキシブルチューブの周囲に結びつけた7〜8cm長のフレキシブルラテックスバルーンの圧制御膨張により、下行結腸及び直腸を膨張させる。バルーンを潤滑にし、肛門を介して結腸に挿入し、尾の付け根にバルーンカテーテルをテープで固定する。結腸直腸の膨張(CRD)を、定圧空気リザーバーへのソレノイドゲートを開放することによって達成する。結腸内圧を圧制御デバイスにより制御し、連続的にモニターする。応答を、腹部及び後肢筋系の収縮である内蔵運動応答(VMR)として定量する。外腹斜筋系の収縮により生じたEMG活動をSpike2ソフトウェア(Cambridge Electronic Design)を用いて定量する。各膨張試験を60秒間継続し、EMG活動を膨張前の20秒間(ベースライン)、20秒間の膨張の間、及び膨張後の20秒間定量する。ベースラインを超える、膨張の間に記録したカウントの総数の増加を応答として定義する。いずれもの処置の前の、意識のある鎮静させていないラットにおいて、CRDに対する安定なベースライン応答(10、20、40及び80mmHg、20秒間、4分間隔)を得る。
ラットにおける神経因性疼痛の慢性収縮性損傷(CCI)モデルを使用して、本発明の化合物が冷感異痛に及ぼす効果を決定し、ここで、金属板の底及び深さ1.5〜2.0cm、温度3〜4℃の水を含む冷水浴中でで冷感異痛を測定する(Gogas et al., Analgesia 1997, 3:1-8)。
C3H/HeJマウスの遠位大腿骨に2472肉腫細胞を髄内注射した後の7日目と18日目との間に本発明の化合物が骨痛に及ぼす効果を決定する。
Claims (13)
- 式I:
[式中、
R1は、式A又は式B:
(式中、
Xは、−S−又は−O−であり;
Ra及びRbは、それぞれ独立して、水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルスルホニル−C1−6アルキル、ハロ−C1−6アルキル、ハロ−C1−6アルコキシ、ヘテロ−C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル、アミノカルボニル、C1−6アルコキシカルボニル、又はシアノであるか;あるいは
RaとRbは、それらが結合する原子と一緒になって、場合により置換されているフェニル基を形成してもよい)で示される基であり;
R2は、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているピリジニル、場合により置換されているピリミジニル、場合により置換されているピリダジニル、又は場合により置換されているチオフェニルであり;
R3は、水素、C1−6アルキル、ヘテロ−C1−6アルキル、又はシアノであり;
R4は、水素、C1−6アルキル、又はヘテロ−C1−6アルキルであるか;あるいは
R3とR4は、それらが結合する原子と一緒になって、C3−6炭素環を形成してもよく;
R5は、C1−6アルキル、ヘテロ−C1−6アルキル、ハロ−C1−6アルキル、N−C1−6アルキルアミノ、N,N−ジ−(C1−6アルキル)−アミノ、C3−7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C3−7シクロアルキル−C1−6アルキル、アリール−C1−6アルキル、ヘテロアリール−C1−6アルキル、ヘテロシクリル−C1−6アルキル、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ−C1−6アルキル、又は−(CRcRd)m−C(O)−R8であり、ここで、mは、0又は1であり、Rc及びRdは、それぞれ独立して、水素又はC1−6アルキルであり;R8は、水素、C1−6アルキル、ヘテロ−C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C3−7シクロアルキル−C1−6アルキル、アリール−C1−6アルキル、ヘテロアリール−C1−6アルキル、ヘテロシクリル−C1−6アルキル、C3−7シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、C3−7シクロアルキルオキシ−C1−6アルキル、アリールオキシ−C1−6アルキル、ヘテロアリールオキシ−C1−6アルキル、ヘテロシクリルオキシ−C1−6アルキル、又は−NR9R10であり、ここで、R9は、水素又はC1−6アルキルであり;R10は、水素、C1−6アルキル、ヘテロ−C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C3−7シクロアルキル−C1−6アルキル、アリール−C1−6アルキル、ヘテロアリール−C1−6アルキル、又はヘテロシクリル−C1−6アルキルであるか;あるいは
R4とR5は、それらが結合する原子と一緒になって、場合によりヒドロキシで置換されているC3−6炭素環を形成するか:あるいは
R4とR5は、それらが結合する原子と一緒になって、それぞれO、N及びSより独立して選択される1もしくは2個のヘテロ原子を含むC4−6複素環を形成するか;あるいは
R3、R4、及びR5は、それらが結合する原子と一緒になって、1もしくは2個の窒素原子を含む6員ヘテロアリールを形成し、ここで、該6員ヘテロアリールは、場合によりハロ、アミノ又はC1−6アルキルで置換されており;
R6は、水素、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、ハロ、C1−6ハロアルキル、ハロ−C1−6アルコキシ、又はシアノである]
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R2が、4位でメチル又はハロにより置換されておりそして場合により2位でハロにより置換されているフェニルであるか、あるいは、R2が、5位でメチル又はハロで置換されているピリジン−2−イルである、請求項1記載の化合物。
- R6が水素である、請求項1記載の化合物。
- R3が水素である、請求項1記載の化合物。
- R4が、水素又はメチルである、請求項1記載の化合物。
- R1が式Aの基である、請求項1記載の化合物。
- XがSである、請求項1記載の化合物。
- Ra及びRbの一方が、水素であり、他方が、C1−6アルキルである、請求項1記載の化合物。
- R5が、C1−6アルキルオキシ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル−C1−6アルキルである、請求項1記載の化合物。
- 薬学的に許容される担体及び請求項1記載の化合物を含む、医薬組成物。
- 膀胱容量の減少、尿意頻数、急迫性尿失禁、腹圧性尿失禁、膀胱活動亢進、良性前立腺肥大、前立腺炎、排尿筋過反射、頻尿、夜間頻尿、尿意逼迫、過活動膀胱、骨盤過敏症、尿道炎、前立腺炎、骨盤痛症候群、前立腺痛、膀胱炎、又は特発性膀胱過敏症から選択される尿路疾患;あるいは炎症痛、手術痛、内臓痛、歯痛、月経前痛、中枢性疼痛、火傷による疼痛、片頭痛又は群発性頭痛、神経損傷、神経炎、神経痛、中毒、虚血傷害、間質膀胱炎、ガン疼痛、ウイルス、寄生虫もしくは細菌感染、外傷後損傷、又は過敏性腸症候群関連疼痛から選択される疼痛状態;あるいは慢性閉塞性肺障害(COPD)、喘息、及び気管支痙攣から選択される呼吸障害を処置する方法であって、該方法が請求項1記載の化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
- 尿路疾患、疼痛状態又は呼吸障害を処置するための医薬の製造のための、請求項1記載の化合物の使用。
- 本明細書上記に記載の本発明。
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