CN101528717A - 噻唑和唑-取代的芳基酰胺类化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开式I化合物或其可药用盐，在式(I)中，R1为式A或式B基团，并且X、R2、R3、R4、R5、R6、Ra和Rb如本文所定义。本发明还提供了采用这些化合物治疗由P2X3和/或P2X2/3受体拮抗剂介导的疾病的方法，以及制备这些化合物的方法。

Description

噻唑和唑-取代的芳基酰胺类化合物
本发明涉及可用于治疗与P2X嘌呤能受体相关的疾病的化合物，更具体地涉及可用于治疗疼痛、泌尿生殖、肠胃和呼吸疾病、疾患和病症的P2X3和/或P2X2/3拮抗剂。
膀胱负责两种重要的生理功能：尿储存和尿排空。这一过程牵涉两个主要步骤：(1)膀胱逐渐充盈，直至膀胱壁张力升至阈值水平以上；和(2)产生一种被称为排尿反射的神经反射，使膀胱排空，或者如果不能的话，至少导致有意识的排尿欲望。尽管排尿反射是自主性脊髓反射，但它也可以被大脑皮层或大脑中的中枢抑制或介导。
嘌呤经由细胞外嘌呤受体发挥作用，已被推断具有多种生理学和病理学作用。(参见，Burnstock(1993)药物发展研究(Drug Dev.Res.)28：195-206)。ATP和在更低程度上的腺苷能够刺激感觉神经末梢，导致强烈的疼痛和感觉神经放电的明显增加。基于分子结构、转导机理和药理性质，可将ATP受体分为两大家族，即P2Y-受体和P2X-嘌呤受体。P2Y-嘌呤受体是G蛋白偶联受体，而P2X-嘌呤受体是ATP门控阳离子通道家族。已知嘌呤能受体(特别是P2X受体)能够形成同型多聚体或异型多聚体。迄今，已经克隆了若干P2X受体亚型的cDNA，包括：六种同聚受体P2X1、P2X2、P2X3、P2X4、P2X5和P2X7，三种异聚受体P2X2/3、P2X4/6、P2X1/5(例如参见，Chen等(1995)自然(Nature)377：428-431；Lewis等(1995)自然(Nature)377：432-435；以及Burnstock(1997)Neurophamacol.36：1127-1139)。也已经描述了小鼠基因组P2X3受体亚单位的结构和染色体图(Souslova等(1997)基因(Gene)195：101-111)。在体外，P2X2与P2X3受体亚单位的共同表达是产生ATP-门控电流所必需的，该电流具有在某些感觉神经元中所见到的性质(Lewis等(1995)自然(Nature)377：432-435)。
P2X受体亚单位发现于啮齿动物和人类膀胱尿路上皮中的传入神经。有数据显示，作为膨胀的结果，ATP可以从膀胱或其它中空器官的上皮/内皮细胞释放(Burnstock(1999)解剖学杂志(J.Anatomy)194：335-342；以及Ferguson等(1997)生理学杂志(J.Physiol.)505：503-511)。以这种方式释放的ATP可以在向位于上皮下组分(如尿道上皮下固有层)的感觉神经元传递信息中发挥作用(Namasivayam等(1999)BJU Intl.84：854-860)。已经在大量神经元中研究了P2X受体，所述神经元包括感觉、交感、副交感、肠系膜和中枢神经元(Zhong等(1998)英国药理学杂志(Br.J.Pharmacol.)125：771-781)。这些研究表明，嘌呤能受体在来自膀胱的传入神经传递中发挥作用，P2X受体调节剂有可能可用于治疗膀胱疾病和其它泌尿生殖疾病或疾患。
最近的证据也显示，内源性ATP和嘌呤能受体在小鼠伤害感受响应中的作用(Tsuda等(1999)英国药理学杂志(Br.J.Pharmacol.)128：1497-1504)。已经显示，脊髓背根神经节神经末梢上ATP诱导的P2X受体的活化刺激谷氨酸的释放，谷氨酸是一种参与伤害感受信号的关键神经递质(Gu和MacDermott，自然(Nature)389：749-753(1997))。已经在牙髓中的伤害感受神经元上鉴定了P2X3受体(Cook等，自然(Nature)387：505-508(1997))。通过活化伤害感受性感觉神经末梢上含有P2X3和/或P2X2/3的受体，自受伤细胞释放的ATP可以引起疼痛。这与在人水疱基础模型中皮内施用ATP诱发疼痛是一致的(Bleehen，英国药理学杂志(Br J Pharmacol)62：573-577(1978))。已经显示，P2X拮抗剂在动物模型中为止痛剂(Driessen和Starke，Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 350：618-625(1994))。这一证据提示P2X2和P2X3与伤害感受有关，因而P2X受体调节剂有可能用作止痛剂。
其他研究者已经表明，P2X3受体在人类结肠中表达，并且与正常结肠相比，其在发炎结肠中以更高的水平表达(Yiangou等，NeurogastroenterolMot(2001)13：365-69)。其他研究者的研究显示，P2X3受体与在肠内的膨胀或管腔内压力以及反射性收缩的启动有关(Bian等，生理学杂志(JPhysiol)(2003)551.1：309-22)，并且将这与结肠炎相联系(Wynn等，Am JPhysiol Gastrointest Liver Physiol(2004)287：G647-57)。
Inge Brouns等(Am J Respir Cell Mol Biol(2000)23：52-61)发现P2X3受体在肺神经上皮体(NEBs)中表达，说明该受体与肺内的疼痛传递有关。最近，其他人已经证明，P2X2和P2X3受体与肺NEBs中的pO2相关联(Rong等，神经科学杂志(J Neurosci)(2003)23(36)：11315-21)。
因此，人们仍然需要作为P2X受体调节剂的化合物，包括P2X3和P2X2/3受体拮抗剂，还需要治疗由P2X3和/或P2X2/3受体介导的疾病、疾患和病症的方法。本发明满足这些需要以及其他需要。
本发明提供了式I化合物或其可药用盐：
Figure A20078003945800071
其中：
R1为式A或式B基团：
Figure A20078003945800072
其中：
X为-S-或-O-；并且
Ra和Rb各自独立为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基-C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、卤代-C1-6烷氧基、杂-C1-6烷基、C3-6-环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基、氨基羰基、C1-6烷氧基羰基或氰基；
或者Ra和Rb与它们所连接的原子一起形成任选被取代的苯基；
R2为任选取代的苯基、任选取代的吡啶基、任选取代的嘧啶基、任选取代的哒嗪基或任选取代的噻吩基；
R3为氢、C1-6烷基、杂-C1-6烷基或氰基；
R4为氢、C1-6烷基或杂-C1-6烷基；
或者R3和R4与它们所连接的原子一起形成C3-6碳环；
R5为C1-6烷基、杂-C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、N-C1-6烷基氨基、N，N-二-(C1-6烷基)-氨基、C3-7环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C3-7环烷基-C1-6烷基、芳基-C1-6烷基、杂芳基-C1-6烷基、杂环基-C1-6烷基、杂环基氧基、芳氧基-C1-6烷基、-(CRcRd)m-C(O)-R8，其中
m为0或1；Rc和Rd各自独立为氢或C1-6烷基；R8为氢、C1-6烷基、杂-C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C3-7环烷基-C1-6烷基、芳基-C1-6烷基、杂芳基-C1-6烷基、杂环基-C1-6烷基、C3-7环烷基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、杂环基氧基、C3-7环烷基氧基-C1-6烷基、芳氧基-C1-6烷基、杂芳氧基-C1-6烷基、杂环基氧基-C1-6烷基或-NR9R10；其中R9为氢或C1-6烷基，且R10为氢、C1-6烷基、杂-C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C3-7环烷基-C1-6烷基、芳基-C1-6烷基、杂芳基-C1-6烷基或杂环基-C1-6烷基；
或者R4和R5与它们所连接的原子一起形成C3-6碳环，该碳环任选被羟基取代；
或者R4和R5与它们所连接的原子一起形成含有1或2个各自独立选自O、N和S的杂原子的C4-6杂环；
或者R3、R4和R5与它们所连接的原子一起形成含有1或2个氮原子的6元杂芳基，它任选被卤素、氨基或C1-6烷基取代；并且
R6为C1-6烷基、C1-6烷基氧基、卤素、C1-6卤代烷基、卤代-C1-6烷氧基或氰基。
在另一个实施方案中，本发明提供了式I化合物或其可药用盐：
Figure A20078003945800081
其中：
R1为式A或式B基团：
Figure A20078003945800082
其中：
X为-S-或-O-；并且
Ra和Rb各自独立为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基-C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、卤代-C1-6烷氧基、杂-C1-6烷基、C3-6-环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基、氨基羰基、C1-6烷氧基羰基或氰基；
或者Ra和Rb与它们所连接的原子一起形成任选被取代的苯基；
R2为任选取代的苯基；
R3为氢、C1-6烷基或杂-C1-6烷基；
R4为氢、C1-6烷基或杂-C1-6烷基；
R5为C1-6烷基、杂-C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C3-7环烷基-C1-6烷基、芳基-C1-6烷基、杂芳基-C1-6烷基、杂环基-C1-6烷基、杂环基氧基、芳氧基-C1-6烷基、-(CRcRd)m-C(O)-R8，其中
m为0或1，Rc和Rd各自独立为氢或C1-6烷基，且R8为氢、C1-6烷基、杂-C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C3-7环烷基-C1-6烷基、芳基-C1-6烷基、杂芳基-C1-6烷基、杂环基-C1-6烷基、C3-7环烷基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、杂环基氧基、C3-7环烷基氧基-C1-6-烷基、芳氧基-C1-6烷基、杂芳氧基-C1-6烷基、杂环基氧基-C1-6烷基或-NR9R10，其中R9为氢或C1-6烷基，且R10为氢、C1-6烷基、杂-C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C3-7环烷基-C1-6烷基、芳基-C1-6烷基、杂芳基-C1-6烷基或杂环基-C1-6烷基；并且
R6为C1-6烷基、C1-6烷基氧基、卤素、C1-6卤代烷基、卤代-C1-6烷氧基或氰基。
本发明也提供了含有这些化合物的药用组合物、使用这些化合物的方法以及制备这些化合物的方法。
除非另外指出，下列用在本申请(包括说明书和权利要求书)中的术语具有下文给出的定义。必须注意，除非上下文中另外清楚地指明，说明书和权利要求书中所使用的单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数的指代物。
“激动剂”意指增强另一化合物或受体位点活性的化合物。
“烷基”意指含有一至十二个碳原子的一价直链或支链饱和烃基团，其仅由碳和氢原子组成。“低级烷基”是指一至六个碳原子的烷基，即C1-C6烷基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、辛基、十二烷基等。
“烯基”意指含有至少一个双键的二至六个碳原子的直链一价烃基或三至六个碳原子的支链一价烃基，例如，乙烯基、丙烯基等。
“炔基”意指含有至少一个三键的二至六个碳原子的直链一价烃基或三至六个碳原子的支链一价烃基，例如，乙炔基、丙炔基等。
“亚烷基”意指一至六个碳原子的直链饱和二价烃基，或三至六个碳原子的支链饱和二价烃基，例如亚甲基、亚乙基、2，2-二甲基亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、亚戊基等。
“烷氧基”和“烷基氧基”可互换使用，意指式-OR基团，其中R为如本文所定义的烷基基团。烷氧基基团的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。
“烷氧基烷基”意指式Ra-O-Rb-基团，其中Ra是烷基，且Rb是亚烷基，它们均如本文所定义。示例性烷氧基烷基包括例如2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、1-甲基-2-甲氧基乙基、1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基和1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基。
“烷基羰基”意指式-R’-R”基团，其中R’是氧代，且R”是如本文所定义的烷基。
“烷基磺酰基”意指式-R’-R”基团，其中R’是-SO2-，且R”是如本文所定义的烷基。
“烷基磺酰基烷基”意指式-R’-R”-R’”基团，其中R’是亚烷基，R”是-SO2-，且R’”是如本文所定义的烷基。
“烷基氨基”意指式-NR-R′基团，其中R是氢或烷基，且R′是如本文所定义的烷基。
“烷氧基氨基”意指式-NR-OR′基团，其中R是氢或烷基，且R′是烷基，如本文所定义。
“烷硫基”意指式-SR基团，其中R是如本文所定义的烷基。
“氨基烷基”意指基团-R-R′，其中R′是氨基且R是如本文所定义的亚烷基。“氨基烷基”包括氨基甲基、氨基乙基、1-氨基丙基、2-氨基丙基等。“氨基烷基”的氨基部分可以被烷基取代一次或两次，分别得到“烷基氨基烷基”和“二烷基氨基烷基”。“烷基氨基烷基”包括甲基氨基甲基、甲基氨基乙基、甲基氨基丙基、乙基氨基乙基等。“二烷基氨基烷基”包括二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、N-甲基-N-乙基氨基乙基等。
“氨基烷氧基”意指基团-OR-R′，其中R′是氨基，R是如本文所定义的亚烷基。
“烷基磺酰氨基”意指式-NR′SO2-R基团，其中R是烷基，且R′是氢或烷基。
“氨基羰基氧基烷基”或“氨基甲酰基烷基”意指式-R-O-C(O)-NR′R″的基团，其中R是亚烷基，且R′、R″各自独立地是氢或如本文所定义的烷基。
“炔基烷氧基”意指式-O-R-R′的基团，其中R是如本文所定义的亚烷基，且R′是如本文所定义的炔基。
“拮抗剂”意指减少或阻止另一种化合物或受体位点作用的化合物。
“芳基”意指包含单环、二环或三环芳族环的一价环状芳烃基团。芳基可以如本文所定义任选被取代。芳基基团的实例包括但不限于苯基、萘基、菲基、芴基、茚基、环戊二烯基、薁基、氧基二苯基、联苯基、亚甲基二苯基、氨基二苯基、二苯基硫基、二苯基磺酰基、二苯基异亚丙基、苯并二噁烷基、苯并呋喃基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并吡喃基、苯并噁嗪基、苯并噁嗪酮基、苯并哌啶基、苯并哌嗪基、苯并吡咯烷基、苯并吗啉基、亚甲二氧基苯基、亚乙二氧基苯基等，包括其部分氢化的衍生物，它们均可以任选被取代。
“芳基烷基”和“芳烷基”可以互换使用，意指基团-RaRb，其中Ra是亚烷基，且Rb是芳基，其如本文所定义；例如苯基烷基(如苄基、苯基乙基)、3-(3-氯苯基)-2-甲基戊基等是芳基烷基的实例。
“芳基磺酰基”意指式-SO2-R的基团，其中R是如本文所定义的芳基。
“芳氧基”意指式-O-R的基团，其中R是如本文所定义的芳基。
“芳烷氧基”意指式-O-R-R”的基团，其中R亚烷基，且R’是芳基，其如本文所定义。
“氰基烷基”意指式-R’-R”基团，其中R’是如本文所定义的亚烷基，且R”是氰基或腈。
“环烷基”意指包含单环或二环的一价饱和碳环基团。环烷基可以任选地被一个或多个取代基取代，除非另外特别标明，其中每一取代基独立为羟基、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。环烷基基团的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等，包括其部分不饱和的衍生物。
“环烷基烷基”意指式-R’-R”基团，其中R’是亚烷基，且R”是环烷基，其如本文所定义。
“杂烷基”意指如本文所定义的烷基，其中一个、两个或三个氢原子已被取代基所代替，所述取代基独立选自-ORa、-NRbRc和-S(O)nRd(其中n是0至2的整数)，不言而喻该杂烷基的连接点是在碳原子上的，其中Ra是氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基烷基；Rb和Rc彼此独立为氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基烷基；且当n是0时，Rd是氢、烷基、环烷基或环烷基烷基；且当n是1或2时，Rd是烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基、酰基氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。代表性实例包括但不限于2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基-1-羟基甲基乙基、2，3-二羟基丙基、1-羟基甲基乙基、3-羟基丁基、2，3-二羟基丁基、2-羟基-1-甲基丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲基磺酰基乙基、氨基磺酰基甲基、氨基磺酰基乙基、氨基磺酰基丙基、甲基氨基磺酰基甲基、甲基氨基磺酰基乙基、甲基氨基磺酰基丙基等。
“杂芳基”意指5至12个环原子的单环或二环基团，并且其具有至少一个芳环，该芳环含有一个、两个或三个选自N、O或S的环杂原子，其余环原子是C，不言而喻杂芳基的连接点位于芳环上。杂芳基环可以任选如本文所定义那样被取代。杂芳基基团的实例包括但不限于任选被取代的咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡嗪基、噻吩基(thienyl)、苯并噻吩基、噻吩基(thiophenyl)、呋喃基、吡喃基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并吡喃基、吲哚基、异吲哚基、三唑基、三嗪基、喹喔啉基、嘌呤基、喹唑啉基、喹嗪基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、氮杂
Figure A20078003945800121
基、二氮杂
Figure A20078003945800122
基、吖啶基等，包括其部分氢化的衍生物，它们均可以任选被取代。
“杂芳基烷基”或“杂芳烷基”意指式-R-R′的基团，其中R是亚烷基，且R′是杂芳基，其如本文所定义。
“杂芳基磺酰基”意指式-SO2-R的基团，其中R是如本文所定义的杂芳基。
“杂芳氧基”意指式-O-R的基团，其中R是如本文所定义的杂芳基。
“杂芳烷氧基”意指式-O-R-R″的基团，其中R是亚烷基，且R’是杂芳基，其如本文所定义。
术语“卤代”、“卤素”和“卤化物”可以互换使用，是指取代基氟、氯、溴或碘。
“卤代烷基”意指如本文所定义的烷基，其中一个或多个氢被相同或不同的卤素代替。示例性卤代烷基包括-CH2Cl、-CH2CF3、-CH2CCl3、全氟烷基(例如-CF3)等。
“卤代烷氧基”意指式-OR基团，其中R是如本文所定义的卤代烷基基团。示例性卤代烷氧基是二氟甲氧基。
“杂环氨基”意指饱和的环，其中至少一个环原子是N、NH或N-烷基，且其余环原子形成亚烷基基团。
“杂环基”意指包含一个至三个环的一价饱和基团，其含有1、2或3或4个杂原子(选自氮、氧或硫)。杂环基环可以任选如本文所定义那样被取代。杂环基基团的实例包括但不限于任选取代的哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、氮杂
Figure A20078003945800131
基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、奎宁环基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑烷基、苯并噻唑烷基、苯并噁唑烷基(benzoazolylidinyl)、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。
“杂环基烷基”意指式-R-R′基团，其中R是亚烷基，且R′是杂环基，其如本文所定义。
“杂环基氧基”意指式-OR基团，其中R是如本文所定义的杂环基。
“杂环基烷氧基”意指式-OR-R′基团，其中R是亚烷基，且R′是杂环基，其如本文所定义。
“羟基烷氧基”意指式-OR基团，其中R是如本文所定义的羟基烷基。
“羟基烷基氨基”意指式-NR-R′基团，其中R是氢或烷基，且R′是羟基烷基，其如本文所定义。
“羟基烷基氨基烷基”意指式-R-NR′-R″基团，其中R是亚烷基，R′是氢或烷基，且R″是羟基烷基，其如本文所定义。
“羟基羰基烷基”或“羧基烷基”意指式R-(CO)-OH的基团，其中R是如本文所定义的亚烷基。
“羟基烷基氧基羰基烷基”或“羟基烷氧基羰基烷基”意指式-R-C(O)-O-R-OH的基团，其中每个R是亚烷基，并且其可以是相同的或不同的。
“羟基烷基”意指如本文所定义的烷基基团，其被一个或多个、优选一个、两个或三个羟基取代，前提是同一碳原子携带不超过一个羟基基团。代表性实例包括但不限于羟基甲基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-甲基丙基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、2，3-二羟基丙基、2-羟基-1-羟基甲基乙基、2，3-二羟基丁基、3，4-二羟基丁基和2-(羟基甲基)-3-羟基丙基。
“羟基环烷基”意指如本文所定义的环烷基基团，其中该环烷基中的一个、两个或三个氢原子被羟基取代基代替。代表性实例包括但不限于2-、3-或4-羟基环己基等。
“脲”或“脲基”意指式-NR′-C(O)-NR″R′″基团，其中R ′、R″和R′″各自独立为氢或烷基。
“氨基甲酸酯”意指式-O-C(O)-NR′R″基团，其中R′和R″各自独立为氢或烷基。
“羧基”意指式-O-C(O)-OH的基团。
“磺酰氨基”意指式-SO2-NR′R″基团，其中R′、R″和R′″各自独立为氢或烷基。
当与“芳基”、“苯基”、“杂芳基”、“环烷基”或“杂环基”一起使用时，“任选取代的”表示任选独立地被一个至四个取代基(优选一个或两个取代基)取代的芳基、苯基、杂芳基、环烷基或杂环基，所述取代基选自烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基、羟基烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、烷氧基、氨基、酰基氨基、单-烷基氨基、二-烷基氨基、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、-COR、-SO2R(其中R是氢、烷基、苯基或苯基烷基)、-(CR’R”)n-COOR(其中n是0至5的整数，R’和R”独立为氢或烷基，且R是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基)或-(CR’R”)n-CONRaRb(其中n是0至5的整数，R’和R”独立为氢或烷基，且Ra和Rb彼此独立为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基)。“芳基”、“苯基”、“杂芳基”、“环烷基”或“杂环基”的某些优选的任选取代基包括烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、氰基、氨基和烷基磺酰基。更优选的取代基是甲基、氟、氯、三氟甲基、甲氧基、氨基和甲磺酰基。
“离去基团”意指具有在合成有机化学中与之有关的常规含义的基团，即在取代反应条件下可置换的原子或基团。离去基团的实例包括但不限于卤素、烷烃磺酰氧基或亚芳基磺酰氧基，例如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、硫代甲基、苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基和噻吩基氧基、二卤代膦酰氧基、任选取代的苄氧基、异丙氧基、酰氧基等。
“调节剂”意指与靶相互作用的分子。相互作用包括但不限于如本文所定义的激动、拮抗等。
“任选的”或“任选地”意味着随后所述的事件或情况可以但是不一定发生，该描述包括其中所述事件或情况发生的情形和不发生的情形。
“疾病”和“疾病状态”意指任何疾病、疾患、症状或适应征。
“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”意指在就其所描述的反应条件下是惰性的溶剂，包括例如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、二噁烷、吡啶等。除非有相反指定，本发明反应中所使用的溶剂是惰性溶剂。
“可药用的”意思是可用于制备药物组合物，其一般是安全的、无毒的，且在生物学上和其他方面都不是不可取的，包括兽医以及人类药用可接受的。
化合物的“可药用盐”意指是如本文所定义的可药用的盐，并且具备母体化合物的所期望的药理活性。这类盐包括：
与无机酸或有机酸生成的酸加成盐，所述无机酸诸如是盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；所述有机酸诸如是乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟基萘甲酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、酒石酸、对-甲苯磺酸、三甲基乙酸等；
或者当存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子代替所生成的盐，金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子；或者与有机或无机碱配位形成的盐。可接受的有机碱包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨丁三醇等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠。
优选的可药用盐是由乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、马来酸、磷酸、酒石酸、柠檬酸、钠、钾、钙、锌和镁所生成的盐。
应当理解的是，当涉及可药用盐时，应当包括同一酸加成盐的如本文所定义的溶剂加成形式(溶剂合物)或晶体形式(多晶型)。
“保护基”或“保护基团”在合成化学的常规含义中指的是可以选择性阻断多官能团化合物的一个反应部位从而使得可以在另一个未被保护的反应部位上选择性进行化学反应的基团。本发明的某些方法依赖于保护基团来阻断反应物中存在的反应性的氮和/或氧原子。例如，术语“氨基保护基团”和“氮保护基”在文中可以互换使用，并且指的是那些在合成过程中旨在保护氮原子不发生不希望的反应的有机基团。氮保护基的实例包括但不限于三氟乙酰基、乙酰氨基、苄基(Bn)、苄氧基羰基(苄氧羰基，CBZ)、对-甲氧基苄氧基羰基、对-硝基苄氧基羰基、叔丁氧基羰基(BOC)等。本领域技术人员知道如何选择易于除去并且能经受住随后的反应的基团。
“溶剂合物”指的是包含化学计量量或非化学计量量溶剂的溶剂加成形式。一些化合物具有在结晶固态捕获固定摩尔比溶剂分子从而形成溶剂合物的倾向。如果所述溶剂是水，则所形成的溶剂合物是水合物，当所述溶剂是醇时，所形成的溶剂合物是醇化物。水合物是由一分子或多分子水与一分子所述物质的组合形成的，其中所述水保留其H2O的分子状态，该类组合能形成一种或多种水合物。
“个体”指的是哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物指的是哺乳动物类的任何成员，包括但不限于人类；非人类灵长目动物如黑猩猩和其它猿类以及猴类；农场动物如牛、马、绵羊、山羊和猪；家养动物如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿类动物，如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟类等。术语“个体”不表示特定的年龄或性别。
“尿道病症”或“尿路病”可与“尿道症状”互换使用，意指尿道的病理性变化。尿道病症的实例包括但不限于失禁、良性前列腺肥大(BPH)、前列腺炎、逼尿肌反射亢进、出口阻塞、尿频、夜尿、尿急、活动过度型膀胱、骨盆超敏反应、急迫性尿失禁、尿道炎、前列腺痛、膀胱炎、特发性膀胱超敏反应等。
“与尿道有关的疾病状态”或“尿道疾病状态”或“尿路病”可与“尿道症状”互换使用，意指尿道的病理性变化，或者膀胱平滑肌或其神经支配的功能障碍，其导致紊乱的尿储存或排空。尿道症状包括但不限于活动过度型膀胱(也称为逼肌活动过度)、出口阻塞、出口机能不全和骨盆超敏反应。
“活动过度型膀胱”或“逼肌活动过度”包括但不限于表现为尿急、尿频、膀胱容量改变、失禁、排尿阈值、不稳定型膀胱收缩、括约肌痉挛、逼尿肌反射亢进(神经源性膀胱)、逼肌不稳定性等的症状上的变化。
“出口阻塞”包括但不限于良性前列腺肥大(BPH)、尿道狭窄病、肿瘤、低流动速率、起始排尿困难、尿急、耻骨弓上疼痛等。
“出口机能不全”包括但不限于尿道运动过强、内因性括约肌缺陷、混合型失禁、压力性尿失禁等。
“骨盆超敏反应”包括但不限于骨盆疼痛、间质(细胞)性膀胱炎、前列腺痛、前列腺炎、外阴痛(vulvadynia)、尿道炎、睾九痛、活动过度型膀胱等。
“呼吸病症”是指，但不限于，慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、支气管痉挛等。
“肠胃病症”(““GI病症”)是指，但不限于，肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、胆绞痛和其它胆病症、肾绞痛、腹泻支配型(diarrhea-dominant)IBS、与GI膨胀相关的疼痛等。
“疼痛”包括但不限于炎性疼痛；外科疼痛；内脏疼痛；牙齿疼痛；经前期疼痛；中枢性疼痛；由灼伤引起的疼痛；偏头痛或丛集性头痛；神经损伤；神经炎；神经痛；中毒；缺血性损害；间质性膀胱炎；癌疼痛；病毒、寄生虫或细菌感染；外伤后损害；或与肠易激综合征有关的疼痛。
“治疗有效量”意指施与受试者以治疗疾病状态时，足以实现对这类疾病状态的治疗的化合物的量。“治疗有效量”将视化合物、被治疗的疾病状态、所治疗疾病的严重性、个体的年龄与相对健康状况、施与的途径和形式、主治医师或兽医的判断和其他因素而不同。
术语“如上所定义的那些”和“本文所定义的那些”当涉及变量时包括该变量的广义定义，以及优选的、更优选的和最优选的定义，如果有的话。
疾病状态的“治疗”包括：
(i)预防所述疾病状态，即使得可能暴露于或者易患所述疾病状态但是尚未经历或者表现出所述疾病状态症状的个体不出现所述疾病状态的临床症状。
(ii)抑制所述疾病状态，即阻止所述疾病状态或其临床症状的发展；或者
(iii)缓解所述疾病状态，即使得所述疾病状态或其临床症状的暂时性或永久性消退。
当涉及化学反应时，术语“处理”、“接触”和“反应”意思是在适当条件下加入或混合两种或多种试剂，以产生所指和/或所期的产物。应当理解的是，产生所指和/或所期的产物的反应可能不必直接由最初加入的两种试剂的混合而引起，即在混合物中可能产生一种或多种中间体，其最终导致形成所指和/或所期的产物。
一般而言，用于本申请中的命名法基于AUTONOMTM v.4.0，AUTONOMTM v.4.0是一种用于生成IUPAC系统命名的Beilstein Institute计算机系统。利用
Figure A20078003945800181
2.2版绘制本文所显示的化学结构。任何出现在本文结构中碳、氧或氮原子上的开放化合价表示存在氢原子。当在结构中存在手性中心但没有显示该手性中心的具体立体化学时，与该手性结构相关的两种对映异构体均包含在该结构中。
本文涉及的所有专利和出版物都以其全部内容引入本文作为参考。
在式I的许多实施方案中，R2是任选取代的苯基，诸如任选被C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、C1-6卤代烷基、杂-C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基或氰基中的任一个取代一次、两次或三次的苯基。
在某些实施方案中，R2是被卤素或甲基取代一次或两次的苯基。
在式I的某些实施方案中，R2为4-甲基-苯基、2-氟-4-甲基-苯基、2-氯-4-氟-苯基、4-氯-2-氟-苯基、2，4-二氯代-苯基、2，4-二氟-苯基或2-氯-4-甲基-苯基。
在式I的某些实施方案中，R2为4-甲基-苯基或4-氯-苯基。
在式I的某些实施方案中，R2为4-甲基-苯基或4-氯-苯基，它们任选在2位上被卤素或甲基取代。
在式I的许多实施方案中，R2是在4-位上被甲基或卤素取代并且在2-和6-位上任选被卤素取代的苯基。
在式I的许多实施方案中，R2是在4-位上被甲基或卤素取代并且在2-位上任选被卤素取代的苯基。
在式I的某些实施方案中，R2为4-甲基-苯基。
在式I的某些实施方案中，R2为2-氟-4-甲基-苯基。
在式I的某些实施方案中，R2为2-氯-4-氟-苯基。
在式I的某些实施方案中，R2为4-氯-2-氟-苯基。
在式I的某些实施方案中，R2为2，4-二氯代-苯基。
在式I的某些实施方案中，R2为2，4-二氟-苯基。
在式I的某些实施方案中，R2为2-氯-4-甲基-苯基。
在式I的许多实施方案中，R2为任选取代的吡啶基。示例性吡啶基包括吡啶-2-基和吡啶-2-酮-1-基，各自任选被C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、C1-6卤代烷基、杂-C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基或氰基中的任一个取代一次、两次或三次。优选的吡啶基包括4-甲基-吡啶-2-基、4-氟-吡啶-2-基和4-甲基-吡啶-2-酮-1-基。
在式I的某些实施方案中，R2是在5-位上被甲基或卤素取代的吡啶2-基。
在式I的某些实施方案中，R2是在5-位上被甲基或卤素取代并在3-位上任选被卤素取代的吡啶2-基。
在式I的某些实施方案中，R2为5-甲基-吡啶-2-基、5-氯-吡啶-2-基、5-氟-吡啶-2-基、5-甲基-3-氟-吡啶-2-基、5-甲基-3-氯-吡啶-2-基、3，5-二氟-吡啶-2-基或3，5-二氯代-吡啶-2-基。
在式I的某些实施方案中，R2为5-甲基-吡啶-2-基。
在式I的某些实施方案中，R2为5-氯-吡啶-2-基。
在式I的某些实施方案中，R2为5-氟-吡啶-2-基。
在式I的某些实施方案中，R2为5-甲基-3-氟-吡啶-2-基。
在式I的某些实施方案中，R2为5-甲基-3-氯-吡啶-2-基。
在式I的某些实施方案中，R2为3，5-二氟-吡啶-2-基。
在式I的某些实施方案中，R2为3，5-二氯代-吡啶-2-基。
在式I的某些实施方案中，R2为任选取代的哒嗪基。在该实施方案中，R2可以为6-氯-哒嗪基或6-甲基-哒嗪基，优选6-氯-哒嗪基。
在式I的某些实施方案中，R2为任选取代的噻吩基。在该实施方案中，R2可以是任选被C1-6烷基或卤素取代的噻吩-2-基。优选的噻吩基包括3-甲基-噻吩-2-基、5-甲基-噻吩-2-基和5-氯-噻吩-2-基。
在式I的许多实施方案中，R6为氢。在式I的某些实施方案中，R6可以为甲基。
在式I的许多实施方案中，R3为氢。
在式I的某些实施方案中，R3为C1-6烷基。在该实施方案中，优选的C1-6烷基为甲基。
在式I的许多实施方案中，R4为氢。
在式I的许多实施方案中，R4为C1-6烷基。在该实施方案中，优选的C1-6烷基为甲基。
在式I的许多实施方案中，R3为氢，并且R4为C1-6烷基，优选甲基。
在式I的许多实施方案中，R3和R4为氢。
在式I的某些实施方案中，R1为式A基团。
在式I的某些实施方案中，R1为式B基团。
在式I的某些实施方案中，R1为式A基团，且X为S，
在式I的某些实施方案中，R1为式A基团，且X为O。
在式I的某些实施方案中，R1为式B基团，且X为S。
在式I的某些实施方案中，R1为式B基团，且X为O。
在式I的某些实施方案中，Ra和Rb之一为氢，另一个为C1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，Ra和Rb之一为氢或C1-6烷基，另一个为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基-C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、卤代-C1-6烷氧基、杂-C1-6烷基、C3-6-环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基、氨基羰基、C1-6-烷氧基羰基或氰基。
在式I的某些实施方案中，Ra和Rb之一为氢，另一个为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基-C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、卤代-C1-6烷氧基、杂-C1-6烷基、C3-6-环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基、氨基羰基、C1-6烷氧基羰基或氰基。
在式I的某些实施方案中，Ra和Rb之一为氢，另一个为C1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，Ra和Rb之一为氢，另一个为C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、杂-C1-6烷基、C3-6-环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基或氰基。
在式I的某些实施方案中，Ra和Rb之一为氢，另一个为卤代-C1-4烷基。
在式I的某些实施方案中，Ra和Rb之一为氢，另一个为三氟甲基。
在式I的某些实施方案中，Ra和Rb之一为氢，另一个为杂-C1-6烷基，选自羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷基氨基-C1-6烷基或N，N-二-(C1-6烷基)-氨基-C1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，Ra和Rb之一为氢，另一个甲基、乙基、正-丙基、正-丁基、异丙基、异丁基、叔-丁基、环丙基、环丙基甲基、三氟甲基、五氟-乙基、1，1-二氟-乙基、1-甲氧基-乙基、1-乙氧基-乙基、2-甲氧基-1-甲基-乙基、1-羟基-乙基或二甲基氨基-甲基。
在式I的某些实施方案中，Ra和Rb之一为氢，另一个为甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、叔-丁基、环丙基或环丙基甲基。
在式I的某些实施方案中，R1为噻唑基，可以被C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代-C1-6烷基、杂-C1-6烷基、C3-6-环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基、氨基羰基、C1-6烷氧基羰基或氰基任选取代1或2次。
在式I的某些实施方案中，R1为噻唑-2-基，可以被C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代-C1-6烷基、杂-C1-6烷基、C3-6-环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基、氨基羰基、C1-6烷氧基羰基或氰基任选取代1或2次。
在式I的某些实施方案中，R1为噻唑-4-基，可以被C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代-C1-6烷基、杂-C1-6烷基、C3-6-环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基、氨基羰基、C1-6烷氧基羰基或氰基任选取代1或2次。
在式I的某些实施方案中，R1为噻唑-5-基，可以被C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代-C1-6烷基、杂-C1-6烷基、C3-6-环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基、氨基羰基、C1-6烷氧基羰基或氰基任选取代1或2次。
在式I的某些实施方案中，R1为噁唑基，可以被C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代-C1-6烷基、杂-C1-6烷基、C3-6-环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基、氨基羰基、C1-6烷氧基羰基或氰基任选取代1或2次。
在式I的某些实施方案中，R1为噁唑-2-基，可以被C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代-C1-6烷基、杂-C1-6烷基、C3-6-环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基、氨基羰基、C1-6烷氧基羰基或氰基任选取代1或2次。
在式I的某些实施方案中，R1为噁唑-4-基，可以被C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代-C1-6烷基、杂-C1-6烷基、C3-6-环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基、氨基羰基、C1-6烷氧基羰基或氰基任选取代1或2次。
在式I的某些实施方案中，R1为噁唑-5-基，可以被C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代-C1-6烷基、杂-C1-6烷基、C3-6-环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基、氨基羰基、C1-6烷氧基羰基或氰基任选取代1或2次。
在式I的某些实施方案中，R1为异噁唑基，可以被C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代-C1-6烷基、杂-C1-6烷基、C3-6-环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基、氨基羰基、C1-6烷氧基羰基或氰基任选取代1或2次。
在式I的某些实施方案中，R1为异噁唑-5-基，可以被C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代-C1-6烷基、杂-C1-6烷基、C3-6-环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基、氨基羰基、C1-6烷氧基羰基或氰基任选取代1或2次。
在式I的某些实施方案中，R1为异噁唑-4-基，可以被C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代-C1-6烷基、杂-C1-6烷基、C3-6-环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基、氨基羰基、C1-6烷氧基羰基或氰基任选取代1或2次。
在式I的某些实施方案中，R1为异噁唑-3-基，可以被C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代-C1-6烷基、杂-C1-6烷基、C3-6-环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基、氨基羰基、C1-6烷氧基羰基或氰基任选取代1或2次。
在式I的某些实施方案中，R1为异噻唑基，可以被C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代-C1-6烷基、杂-C1-6烷基、C3-6-环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基、氨基羰基、C1-6烷氧基羰基或氰基任选取代1或2次。
在式I的某些实施方案中，R1为异噻唑-5-基，可以被C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代-C1-6烷基、杂-C1-6烷基、C3-6-环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基、氨基羰基、C1-6烷氧基羰基或氰基任选取代1或2次。
在式I的某些实施方案中，R1为异噻唑-4-基，可以被C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代-C1-6烷基、杂-C1-6烷基、C3-6-环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基、氨基羰基、C1-6烷氧基羰基或氰基任选取代1或2次。
在式I的某些实施方案中，R1为异噻唑-3-基，可以被C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代-C1-6烷基、杂-C1-6烷基、C3-6-环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基、氨基羰基、C1-6烷氧基羰基或氰基任选取代1或2次。
在式I的某些实施方案中，R1为式A，X为S，Ra为氢，Rb为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代-C1-6烷基、杂-C1-6烷基、C3-6-环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基、氨基羰基、C1-6烷氧基羰基或氰基。
在式I的某些实施方案中，R1为式A，X为O，Ra为氢，Rb为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代-C1-6烷基、杂-C1-6烷基、C3-6-环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基、氨基羰基、C1-6烷氧基羰基或氰基。
在式I的某些实施方案中，R1为式B，X为S，Ra为氢，Rb为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代-C1-6烷基、杂-C1-6烷基、C3-6-环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基、氨基羰基、C1-6烷氧基羰基或氰基。
在式I的某些实施方案中，R1为式B，X为O，Ra为氢，Rb为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代-C1-6烷基、杂-C1-6烷基、C3-6-环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基、氨基羰基、C1-6烷氧基羰基或氰基。
在式I的某些实施方案中，R3和R4与它们所连接的原子一起形成C3-6碳环。
在式I的某些实施方案中，R3和R4与它们所连接的原子一起形成环丙基。
在式I的某些实施方案中，R4和R5与它们所连接的原子一起形成任选被取代的C3-6碳环。
在式I的某些实施方案中，R4和R5与它们所连接的原子一起形成环丙基。
在式I的某些实施方案中，R3为氢，R4和R5与它们所连接的原子一起形成环丙基。
在式I的某些实施方案中，R3为氢，R4和R5与它们所连接的原子一起形成任选被羟基取代的环戊基。
在式I的某些实施方案中，R4和R5与它们所连接的原子一起形成含有1或2个各自选自O、N和S的杂原子的C4-6杂环。
在式I的某些实施方案中，R4和R5与它们所连接的原子一起形成哌啶基或氧杂环丁基环。
在式I的某些实施方案中，R4和R5与它们所连接的原子一起形成哌啶-3-基或氧杂环丁烷-3-基。
在式I的某些实施方案中，R3、R4和R5与它们所连接的原子一起形成含有1或2个氮原子的6-元杂芳基，该杂芳基可以任选被卤素、氨基或C1-6烷基取代。
在式I的某些实施方案中，R3、R4和R5与它们所连接的原子一起形成杂芳基，该杂芳基选自2-氧代-1，2-二氢-嘧啶基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或哒嗪基，它们每一个均可以任选被甲基或氨基取代。
在式I的某些实施方案中，R3、R4和R5与它们所连接的原子一起形成杂芳基，该杂芳基选自2-氧代-1，2-二氢-嘧啶-4-基、2-氧代-1，2-二氢-嘧啶-4-基、1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-嘧啶-4-基、6-甲基-吡啶-3-基、哒嗪-4-基、6-氨基-吡啶-2-基、2-氨基嘧啶-4-基或2-氨基-嘧啶-3-基。
在式I的某些实施方案中，R5为C1-6烷基、C1-6烷基氧基-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷基硫烷基-C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基-C1-6烷基、氨基-C1-6烷基、N-C1-6烷基-氨基-C1-6烷基、N，N-二-C1-6烷基-氨基-C1-6烷基、C3-7环烷基、任选取代的苯基、杂芳基或杂环基-C1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，R5为被卤素取代的N-C1-6烷基-氨基-C1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，R5为C1-6烷基氧基-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、杂芳基或杂环基-C1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，R5为C1-6烷基氧基-C1-6烷基。一个优选的C1-6烷基氧基-C1-6烷基为甲氧基甲基。
在式I的某些实施方案中，R5为羟基-C1-6烷基。一个优选的羟基-C1-6烷基为羟基甲基。
在式I的某些实施方案中，R5为杂芳基。
在某些实施方案中，当R5为杂芳基时，该杂芳基可以为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、噁二唑基、3-氧代-2，3-二氢-异噁唑基、四唑基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[4，5-b]吡啶基和苯并咪唑基，它们每一个可以任选被1、2或3个独立选自下列的基团取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、卤素、氨基、N-C1-6烷基-氨基或N，N-二-(C1-6烷基)-氨基。更优选该杂芳基可以任选被1或2个独立选自下列的基团取代：甲基、乙基、正-丙基、氟、氯、三氟甲基、氨基、甲基氨基或二甲基氨基。
在某些实施方案中，当R5为杂芳基时，该杂芳基可以为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基或噻唑基，它们每一个可以任选被1或2个独立选自下列的基团取代：甲基、乙基、正-丙基、氟、氯、氨基、甲基氨基或二甲基氨基。
在某些实施方案中，当R5为杂芳基时，该杂芳基可以为吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，它们每一个可以任选被1或2个独立选自下列的基团取代：甲基、氟、氯、氨基、甲基氨基或二甲基氨基。
在式I的某些实施方案中，当R5为杂芳基时，该杂芳基可以为噻吩-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、噁唑-2-基、嘧啶-2-基、哒嗪-4-基、吡嗪-2-基、5-甲基-吡嗪-2-基、咪唑-1-基、吡唑-1-基、3，5-二甲基-吡唑-1-基、2-甲基-噻唑-4-基、3-(2-氯-苯基)-[1，2，4]-噁二唑-5-基、3-(吡啶-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-5-基、哒嗪-3-基、2-甲基-吡唑-3-基、噻唑-5-基、1-甲基-咪唑-2-基、6-氯-嘧啶-4-基、4-乙基-[1，2，4]-三唑-3-基、1，3，5-三甲基-吡唑-4-基、1，5-二甲基-吡唑-4-基、1，3-二甲基-吡唑-4-基、3-(2-甲氧基-乙基)-[1，2，4]-噁二唑-5-基、3-(吡啶-3-基-[1，2，4]-噁二唑-5-基、四唑-5-基、吡唑-3-基、4-氨基-2-甲基-嘧啶-5-基、2-氨基-嘧啶-4-基、6-甲氧基-哒嗪-3-基、3-氧代-2，3-二氢-异噁唑-5-基、3-甲基-噻吩-2-基、5-甲基-[1，3，4]-噁二唑-2-基、4-甲基-异噁唑-3-基、3-三氟甲基-吡唑-1-基、1-甲基-吡唑-3-基、3-甲基-吡唑-1-基、5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基、5-环丙基-3-三氟甲基-吡唑-1-基、咪唑并[2，1-b]-噻唑-6-基、噻唑-4-基、2-丙基-吡唑-3-基、2-乙基-吡唑-3-基、5-氨基-哒嗪-2-基、3-氨基-哒嗪-2-基、3-氯-哒嗪-2-基、2-氨基-嘧啶-5-基、1-甲基-咪唑-4-基、6-氨基-吡啶-3-基、6-氨基-哒嗪-2-基、2-氨基-吡啶-4-基、2-二甲基氨基-嘧啶-5-基、6-氨基-吡啶-2-基、2-甲基氨基-吡啶-4-基、2-二甲基氨基-吡啶4-基、3-甲基-2-二甲基氨基-吡啶-4-基、嘧啶-5-基、2-甲基-吡啶-4-基、6-甲基氨基-吡啶-3-基、6-二甲基氨基-吡啶-3-基、6-甲基氨基-嘧啶-4-基、6-二甲基氨基-吡啶-3-基、6-甲基氨基-吡啶-3-基、2-甲基氨基-嘧啶-5-基、6-甲基-吡啶-3-基、4-甲基-噻唑-2-基、2，6-二甲基-吡啶-3-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基、6-甲基-吡啶-2-基、1-乙基-吡唑-3-基、3-甲基-吡啶-2-基、4-甲基-噻唑-5-基、1-乙基-咪唑-2-基、1-甲基-吡唑-4-基、咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、3，5-二氟-吡啶-2-基、6-氟-吡啶-2-基、1，5-二甲基-吡唑-3-基、5-甲基-吡啶-2-基、6-三氟甲基-吡啶-3-基、5-甲基-异噁唑-3-基、5-甲基-咪唑-2-基、5-甲氧基-苯并咪唑-2-基、[1，2，4]三唑-3-基和8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基。
在式I的某些实施方案中，R5为杂环基-C1-6烷基。
在其中R5为杂环基-C1-6烷基的实施方案中，该杂环基-C1-6烷基可以为杂环基-甲基，例如吗啉代甲基、哌啶基-甲基、哌嗪基-甲基、硫吗啉基甲基、吡咯烷基甲基或氮杂环丁烷基甲基，它们中每一个的该杂环基部分可以任选被独立选自下列的基团取代1次或2次：甲基、甲氧基、卤素、甲磺酰基、氧代或乙酰基。
在其中R5为杂环基-甲基的实施方案中，该杂环基甲基可以为吗啉-4-基-甲基、4-甲磺酰基-哌嗪-1-基-甲基、4-乙酰基-哌嗪-1-基-甲基、哌啶-1-基、硫代吗啉-4-基-甲基、4-甲基-哌嗪-1-基-甲基、3-氧代-哌嗪-1-基-甲基、3-甲氧基-哌啶-1-基-甲基、4-甲氧基-哌啶-1-基-甲基、4-羟基-哌啶-1-基-甲基、1-氧代-硫代吗啉-4-基-甲基、3-羟基-吡咯烷-1-基-甲基、氮杂环丁烷-3-基-甲基、4-甲磺酰基-哌啶-1-基-甲基、4-氟-哌啶-1-基-甲基、4-乙酰基-3-甲基-哌嗪-1-基-甲基、4-乙酰基-3，5-二甲基-哌嗪-1-基-甲基、2，6-二甲基-吗啉-4-基-甲基、4，4-二氟-哌啶-1-基-甲基、3-氟-哌啶-1-基-甲基、4-甲基-4-羟基-哌啶-1-基-甲基或3-氟-4-甲氧基-哌啶-1-基-甲基。
在式I的某些实施方案中，R5为羟基甲基、甲氧基甲基、吡嗪-2-基或5-甲基-吡嗪-2-基。
在式I的某些实施方案中，R5为羟基甲基。
在式I的某些实施方案中，R5为甲氧基甲基。
在式I的某些实施方案中，R5为吡嗪-2-基。
在式I的某些实施方案中，R5为5-甲基-吡嗪-2-基。
在式I的某些实施方案中，R1为式A，X为S，R2为任选取代的苯基。
在式I的某些实施方案中，R1为式A，X为S，R2为任选取代的苯基，R6为氢。
在式I的某些实施方案中，R1为式A，X为S，R2为任选取代的苯基，R6为氢，R3为氢。
在式I的某些实施方案中，R1为式A，X为S，R2为任选取代的苯基，R6为氢，R3为氢，R4为甲基。
在式I的某些实施方案中，R1为式A，X为S，R2为任选取代的苯基，R6为氢，R3为氢，R4为甲基，并且R5为：
C1-6烷基，其选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、叔-丁基、正-戊基和异戊基；
杂-C1-6烷基，其选自C1-6烷基氧基-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷基硫烷基-C1-6烷基、C1-6烷基-亚磺酰基-C1-6烷基、C1-6烷基-磺酰基-C1-6烷基、氨基-C1-6烷基、N-C1-6烷基氨基-C1-6烷基、N，N-二-C1-6烷基氨基-C1-6烷基和羟基-C1-6烷基氧基；
C3-7环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基，它们每一个均任选被取代；
芳基，其选自任选取代的苯基和任选取代的萘基；
杂芳基，其选自吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、异噁唑基和异噻唑基，它们每一个均任选被取代；
杂环基，其选自哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、1-氧代-硫吗啉基、1，1-二氧代-硫吗啉基、吡喃基、吡咯烷基、四氢呋喃基、2-氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基、2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基和3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基，它们每一个均任选被取代；
C3-7环烷基-C1-6烷基，其选自环丙基-C1-6烷基、环丁基-C1-6烷基、环戊基-C1-6烷基和环己基-C1-6烷基，所述环烷基部分每一个均任选被取代；
芳基-C1-6烷基，其选自苯基-C1-6烷基和萘基-C1-6烷基，所述芳基部分每一个均任选被取代；
杂芳基-C1-6烷基，其选自吡啶基-C1-6烷基、嘧啶基-C1-6烷基、哒嗪基-C1-6烷基、吡嗪基-C1-6烷基、呋喃基-C1-6烷基、噻吩基-C1-6烷基、吡咯基-C1-6烷基、噁唑基-C1-6烷基、噻唑基-C1-6烷基、咪唑基-C1-6烷基、异噁唑基-C1-6烷基和异噻唑基-C1-6烷基，所述杂芳基部分每一个均任选被取代；
杂环基-C1-6烷基，其选自哌啶基-C1-6烷基、哌嗪基-C1-6烷基、吗啉基-C1-6烷基、硫吗啉基-C1-6烷基、1-氧代-硫吗啉基-C1-6烷基、1，1-二氧代-硫吗啉基-C1-6烷基、吡喃基-C1-6烷基、吡咯烷基-C1-6烷基、四氢呋喃基-C1-6烷基、2-氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基-C1-6烷基、2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基-C1-6烷基、3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基-C1-6烷基，所述杂环基部分每一个均任选被取代；
芳氧基-C1-6烷基，其选自苯氧基-C1-6烷基和萘基氧基-C1-6烷基，所述芳基部分每一个均任选被取代；或者
-C(O)-R8或-CH2-C(O)-R8，其中R8如本文所定义。
在式I的某些实施方案中，R1为式A，X为S，R2为任选取代的苯基，R6为氢，R3为氢，R4为甲基，并且R5为：
C1-6烷基，其选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、叔-丁基、正-戊基和异戊基；
杂-C1-6烷基，其选自C1-6烷基氧基-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、N，N-二-C1-6烷基氨基-C1-6烷基和羟基-C1-6烷基氧基；
任选取代的苯基；
杂芳基，其选自吡嗪基和呋喃基，它们每一个均任选被取代；和
杂环基-C1-6烷基，其选自哌啶基-C1-6烷基、哌嗪基-C1-6烷基、吗啉基-C1-6烷基、硫吗啉基-C1-6烷基和1，1-二氧代-硫吗啉基-C1-6烷基，所述杂环基部分每一个均任选被取代。
在式I的某些实施方案中，R1为式A，X为S，R2为任选取代的苯基，R6为氢，R3为氢，R4为甲基，Ra为氢，Rb为氢或C1-6烷基，并且R5为：
C1-6烷基，其选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、叔-丁基、正-戊基和异戊基；
杂-C1-6烷基，其选自羟基甲基和甲氧基甲基；
任选取代的苯基；
杂芳基，其选自吡嗪基和呋喃基、它们每一个均任选被取代；和
杂环基-C1-6烷基，其选自哌啶基-甲基、哌嗪基-甲基、吗啉基-甲基、硫吗啉基-甲基和1，1-二氧代-硫吗啉基-甲基，所述杂环基部分每一个均任选被取代。
在式I的某些实施方案中，R1为式A，X为S，R2为任选取代的苯基，R6为氢，R3为氢，R4为甲基，Ra为氢，Rb为氢或C1-6烷基，并且R5为C1-6烷基，其选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、叔-丁基、正-戊基和异戊基。
在式I的某些实施方案中，R1为式A，X为S，R2为任选取代的苯基，R6为氢，R3为氢，R4为甲基，Ra为氢，Rb为氢或C1-6烷基，并且R5为杂-C1-6烷基，其选自C1-6烷基氧基-C1-6烷基和羟基-C1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，R1为式A，X为S，R2为任选取代的苯基，R6为氢，R3为氢，R4为甲基，Ra为氢，Rb为氢或C1-6烷基，并且R5为任选取代的吡嗪基。
在式I的某些实施方案中，R1为式A，X为S，R2为任选取代的苯基，R6为氢，R3为氢，R4为甲基，Ra为氢，Rb为氢或C1-6烷基，并且R5为杂环基-C1-6烷基，其选自哌啶基-C1-6烷基、哌嗪基-C1-6烷基、吗啉基-C1-6烷基、硫吗啉基-C1-6烷基和1，1-二氧代-硫吗啉基-C1-6烷基，所述杂环基部分每一个均任选被取代。
在其中R2为任选取代的苯基并且R3为氢的本发明的某些实施方案中，目标化合物可以由式II或其可药用盐代表：
Figure A20078003945800301
其中：
R11和R12各自独立为氢、C1-6烷基、C1-6烷基氧基、卤素、卤代-C1-6烷基、卤代-C1-6烷氧基、杂-C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基或氰基；并且
X、R4、R5、Ra和Rb如本文所定义。
在其中R2为任选取代的苯基并且R3为氢的本发明的某些实施方案中，目标化合物可以由式IIa或式IIb或其可药用盐代表：
Figure A20078003945800302
其中X、R4、R5、R11、R12、Ra和Rb如本文所定义。
在其中R2为任选取代的吡啶基并且R3为氢的本发明的某些实施方案中，目标化合物可以由式III代表：
Figure A20078003945800311
在其中R2为任选取代的吡啶基并且R3为氢的本发明的某些实施方案中，目标化合物可以由式IIIa或式IIIb或其可药用盐代表：
其中X、R4、R5、R11、R12、Ra和Rb如本文所定义。
在所有的式II、IIa、IIb、III、IIIa或IIIb的某些实施方案中，R11为C1-6烷基或卤素，并且R12为氢或卤素。
在所有的式II、IIa、IIb、III、IIIa或IIIb的某些实施方案中，X为S。
在所有的式II、IIa、IIb、III、IIIa或IIIb的某些实施方案中，X为O。
在所有的式II、IIa、IIb、III、IIIa或IIIb的某些实施方案中，R11为甲基、氯或氟。
在所有的式II、IIa、IIb、III、IIIa或IIIb的某些实施方案中，R12为氯、氟或氢。
在所有的式II、IIa、IIb、III、IIIa或IIIb的某些实施方案中，X为S。
在所有的式II、IIa、IIb、III、IIIa或IIIb的某些实施方案中，X为O。
在所有的式II、IIa、IIb、III、IIIa或IIIb的某些实施方案中，R4为氢。
在所有的式II、IIa、IIb、III、IIIa或IIIb的某些实施方案中，R4为甲基。
在所有的式II、IIa、IIb、III、IIIa或IIIb的某些实施方案中，X为S，Ra为氢，Rb为：氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代-C1-6烷基、杂-C1-6烷基、C3-6-环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基、氨基羰基、C1-6烷氧基羰基或氰基。
在所有的式II、IIa、IIb、III、IIIa或IIIb的某些实施方案中，X为O，Ra为氢，Rb为：氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代-C1-6烷基、杂-C1-6烷基、C3-6-环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基、氨基羰基、C1-6烷氧基羰基或氰基。
在所有的式II、IIa、IIb、III、IIIa或IIIb的某些实施方案中，Ra和Rb之一为氢，另一个为C1-6烷基。
在所有的式II、IIa、IIb、III、IIIa或IIIb的某些实施方案中，R5为：
C1-6烷基，其选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、叔-丁基、正-戊基和异戊基；
杂-C1-6烷基，其选自C1-6烷基氧基-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷基硫烷基-C1-6烷基、C1-6烷基-亚磺酰基-C1-6烷基、C1-6烷基-磺酰基-C1-6烷基、氨基-C1-6烷基、N-C1-6烷基氨基-C1-6烷基、N，N-二-C1-6烷基氨基-C1-6烷基和羟基-C1-6烷基氧基；
C3-7环烷基，其选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基，它们每一个均任选被取代；
芳基，其选自任选取代的苯基和任选取代的萘基；
杂芳基，其选自吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、异噁唑基和异噻唑基，它们每一个均任选被取代；
杂环基，其选自哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、1-氧代-硫吗啉基、1，1-二氧代-硫吗啉基、吡喃基、吡咯烷基、四氢呋喃基、2-氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基、2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基和3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基，它们每一个均任选被取代；
C3-7环烷基-C1-6烷基，其选自环丙基-C1-6烷基、环丁基-C1-6烷基、环戊基-C1-6烷基和环己基-C1-6烷基，所述环烷基部分每一个均任选被取代；
芳基-C1-6烷基，其选自苯基-C1-6烷基和萘基-C1-6烷基，所述芳基部分每一个均任选被取代；
杂芳基-C1-6烷基，其选自吡啶基-C1-6烷基、嘧啶基-C1-6烷基、哒嗪基-C1-6烷基、吡嗪基-C1-6烷基、呋喃基-C1-6烷基、噻吩基-C1-6烷基、吡咯基-C1-6烷基、噁唑基-C1-6烷基、噻唑基-C1-6烷基、咪唑基-C1-6烷基、异噁唑基-C1-6烷基和异噻唑基-C1-6烷基，所述杂芳基部分每一个均任选被取代；
杂环基-C1-6烷基，其选自哌啶基-C1-6烷基、哌嗪基-C1-6烷基、吗啉基-C1-6烷基、硫吗啉基-C1-6烷基、1-氧代-硫吗啉基-C1-6烷基、1，1-二氧代-硫吗啉基-C1-6烷基、吡喃基-C1-6烷基、吡咯烷基-C1-6烷基、四氢呋喃基-C1-6烷基、2-氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基-C1-6烷基、2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基-C1-6烷基、3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基-C1-6烷基，所述杂环基部分每一个均任选被取代；
芳氧基-C1-6烷基，其选自苯氧基-C1-6烷基和萘基氧基-C1-6烷基，所述芳基部分每一个均任选被取代；或
-C(O)-R8或-CH2-C(O)-R8，其中R8如本文所定义。
在所有的式II、IIa、IIb、III、IIIa或IIIb的某些实施方案中，R5为：
C1-6烷基，其选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、叔-丁基、正-戊基和异戊基；
杂-C1-6烷基，其选自C1-6烷基氧基-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、N，N-二-C1-6烷基氨基-C1-6烷基和羟基-C1-6烷基氧基；
任选取代的苯基；
杂芳基，其选自吡嗪基和呋喃基，它们每一个均任选被取代；和
杂环基-C1-6烷基，其选自哌啶基-C1-6烷基、哌嗪基-C1-6烷基、吗啉基-C1-6烷基、硫吗啉基-C1-6烷基和1，1-二氧代-硫吗啉基-C1-6烷基，所述杂环基部分每一个均任选被取代。
在所有的式II、IIa、IIb、III、IIIa或IIIb的某些实施方案中，Ra为氢，Rb为氢或C1-6烷基，并且R5为：
C1-6烷基，其选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、叔-丁基、正-戊基和异戊基；
杂-C1-6烷基，其选自羟基甲基和甲氧基甲基；
任选取代的苯基；
杂芳基，其选自吡嗪基和呋喃基，它们每一个均任选被取代；且
杂环基-C1-6烷基，其选自哌啶基-甲基、哌嗪基-甲基、吗啉基-甲基、硫吗啉基-甲基和1，1-二氧代-硫吗啉基-甲基，所述杂环基部分每一个均任选被取代。
在所有的式II、IIa、IIb、III、IIIa或IIIb的某些实施方案中，Ra为氢，Rb为氢或C1-6烷基，并且R5为C1-6烷基，其选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、叔-丁基、正-戊基和异戊基。
在所有的式II、IIa、IIb、III、IIIa或IIIb的某些实施方案中，Ra为氢，Rb为氢或C1-6烷基，并且R5为杂-C1-6烷基，其选自C1-6烷基氧基-C1-6烷基和羟基-C1-6烷基。
在所有的式II、IIa、IIb、III、IIIa或IIIb的某些实施方案中，Ra为氢，Rb为氢或C1-6烷基，并且R5为任选取代的吡嗪基。
在所有的式II、IIa、IIb、III、IIIa或IIIb的某些实施方案中，Ra为氢，Rb为氢或C1-6烷基，并且R5为杂环基-C1-6烷基，其选自哌啶基-C1-6烷基、哌嗪基-C1-6烷基、吗啉基-C1-6烷基、硫吗啉基-C1-6烷基和1，1-二氧代-硫吗啉基-C1-6烷基，所述杂环基部分每一个均任选被取代。
在所有的式II、IIa、IIb、III、IIIa或IIIb的某些实施方案中，X为S，R11为C1-6烷基或卤素，R12为氢或卤素，R5为：
C1-6烷基，其选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、叔-丁基、正-戊基和异戊基；
杂-C1-6烷基，其选自C1-6烷基氧基-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、N，N-二-C1-6烷基氨基-C1-6烷基和羟基-C1-6烷基氧基；
任选取代的苯基；
杂芳基，其选自吡嗪基和呋喃基，它们每一个均任选被取代；和
杂环基-C1-6烷基，其选自哌啶基-C1-6烷基、哌嗪基-C1-6烷基、吗啉基-C1-6烷基、硫吗啉基-C1-6烷基和1，1-二氧代-硫吗啉基-C1-6烷基，所述杂环基部分每一个均任选被取代。
在所有的式II、IIa、IIb、III、IIIa或IIIb的某些实施方案中，X为S，R11为C1-6烷基或卤素，R12为氢或卤素，Ra为氢，Rb为氢或C1-6烷基，并且R5为：
C1-6烷基，其选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、叔-丁基、正-戊基和异戊基；
杂-C1-6烷基，其选自C1-6烷基氧基-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、N，N-二-C1-6烷基氨基-C1-6烷基和羟基-C1-6烷基氧基；
任选取代的苯基；
杂芳基，其选自吡嗪基和呋喃基，它们每一个均任选被取代；和
杂环基-C1-6烷基，其选自哌啶基-C1-6烷基、哌嗪基-C1-6烷基、吗啉基-C1-6烷基、硫吗啉基-C1-6烷基和1，1-二氧代-硫吗啉基-C1-6烷基，所述杂环基部分每一个均任选被取代。
在所有的式II、IIa、IIb、III、IIIa或IIIb的某些实施方案中，X为S，R11为C1-6烷基或卤素，R12为氢或卤素，Ra为氢，Rb为氢或C1-6烷基，并且R5为C1-6烷基，其选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、叔-丁基、正-戊基和异戊基。
在所有的式II、IIa、IIb、III、IIIa或IIIb的某些实施方案中，X为S，R11为C1-6烷基或卤素，R12为氢或卤素，Ra为氢，Rb为氢或C1-6烷基，并且R5为杂-C1-6烷基，其选自C1-6烷基氧基-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、N，N-二-C1-6烷基氨基-C1-6烷基和羟基-C1-6烷基氧基。
在所有的式II、IIa、IIb、III、IIIa或IIIb的某些实施方案中，X为S，R11为C1-6烷基或卤素，R12为氢或卤素，Ra为氢，Rb为氢或C1-6烷基，并且R5为杂芳基，其选自吡嗪基和呋喃基，它们每一个均任选被取代。
在所有的式II、IIa、IIb、III、IIIa或IIIb的某些实施方案中，X为S，R11为C1-6烷基或卤素，R12为氢或卤素，Ra为氢、Rb为氢或C1-6烷基，并且R5为杂环基-C1-6烷基，其选自哌啶基-C1-6烷基、哌嗪基-C1-6烷基、吗啉基-C1-6烷基、硫吗啉基-C1-6烷基和1，1-二氧代-硫吗啉基-C1-6烷基。
在所有的式II、IIa、IIb、III、IIIa或IIIb的某些实施方案中，X为S，R11为C1-6烷基或卤素，R12为氢或卤素，Ra为氢，Rb为氢或C1-6烷基，并且R5为羟基甲基或甲氧基甲基。
在所有的式II、IIa、IIb、III、IIIa或IIIb的某些实施方案中，X为S，R11为C1-6烷基或卤素，R12为氢或卤素，Ra为氢，Rb为氢或C1-6烷基，并且R5为任选取代的吡嗪基。
在所有的式II、IIa、IIb、III、IIIa或IIIb的某些实施方案中，X为S，R11为C1-6烷基或卤素，R12为氢或卤素，Ra为氢，Rb为氢或C1-6烷基，并且R5为哌啶基-甲基、哌嗪基-甲基、吗啉基-甲基、硫吗啉基-甲基或1，1-二氧代-硫吗啉基-甲基，所述杂环基部分每一个均任选被取代。
在本发明的某些实施方案中，目标化合物为式IV：
Figure A20078003945800361
其中R5、R11、R12、Ra和Rb如本文所定义。
在本发明的某些实施方案中，目标化合物为式IVa或IVb：
Figure A20078003945800362
其中R5、R11、R12、Ra和Rb如本文所定义。
在本发明的某些实施方案中，目标化合物为式V：
Figure A20078003945800371
其中R5、R11、R12、Ra和Rb如本文所定义。
在本发明的某些实施方案中，目标化合物为式Va或式Vb：
Figure A20078003945800372
其中R5、R11、R12、Ra和Rb如本文所定义。
在本发明的某些实施方案中，目标化合物为式VI：
Figure A20078003945800373
其中R5、R11、R12、Ra和Rb如本文所定义。
在本发明的某些实施方案中，目标化合物为式VIa或式VIb：
Figure A20078003945800374
其中R5、R11、R12、Ra和Rb如本文所定义。
在所有的式IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa或VIb的某些实施方案中，R11为C1-6烷基或卤素，R12为氢或卤素。
在所有的式IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa或VIb的某些实施方案中，Ra为氢，Rb为：氢；C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代-C1-6烷基、杂-C1-6烷基、C3-6-环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基、氨基羰基、C1-6烷氧基羰基或氰基。
在所有的式IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa或VIb的某些实施方案中，Ra为氢，Rb为：氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代-C1-6烷基、杂-C1-6烷基、C3-6-环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基、氨基羰基、C1-6烷氧基羰基或氰基。
在所有的式IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa或VIb的某些实施方案中，Ra和Rb之一氢，另一个为C1-6烷基。
在所有的式IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa或VIb的某些实施方案中，R5为：
C1-6烷基，其选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、叔-丁基、正-戊基和异戊基；
杂-C1-6烷基，其选自C1-6烷基氧基-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷基硫烷基-C1-6烷基、C1-6烷基-亚磺酰基-C1-6烷基、C1-6烷基-磺酰基-C1-6烷基、氨基-C1-6烷基、N-C1-6烷基氨基-C1-6烷基、N，N-二-C1-6烷基氨基-C1-6烷基和羟基-C1-6烷基氧基；
C3-7环烷基，其选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基，它们每一个均任选被取代；
芳基，其选自任选取代的苯基和任选取代的萘基；
杂芳基，其选自吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、异噁唑基和异噻唑基，它们每一个均任选被取代；
杂环基，其选自哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、1-氧代-硫吗啉基、1，1-二氧代-硫吗啉基、吡喃基、吡咯烷基、四氢呋喃基、2-氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基、2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基和3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基，它们每一个均任选被取代；
C3-7环烷基-C1-6烷基，其选自环丙基-C1-6烷基、环丁基-C1-6烷基、环戊基-C1-6烷基和环己基-C1-6烷基，所述环烷基部分每一个均任选被取代；
芳基-C1-6烷基，其选自苯基-C1-6烷基和萘基-C1-6烷基，所述芳基部分每一个均任选被取代；
杂芳基-C1-6烷基，其选自吡啶基-C1-6烷基、嘧啶基-C1-6烷基、哒嗪基-C1-6烷基、吡嗪基-C1-6烷基、呋喃基-C1-6烷基、噻吩基-C1-6烷基、吡咯基-C1-6烷基、噁唑基-C1-6烷基、噻唑基-C1-6烷基、咪唑基-C1-6烷基、异噁唑基-C1-6烷基和异噻唑基-C1-6烷基，所述杂芳基部分每一个均任选被取代；
杂环基-C1-6烷基，其选自哌啶基-C1-6烷基、哌嗪基-C1-6烷基、吗啉基-C1-6烷基、硫吗啉基-C1-6烷基、1-氧代-硫吗啉基-C1-6烷基、1，1-二氧代-硫吗啉基-C1-6烷基、吡喃基-C1-6烷基、吡咯烷基-C1-6烷基、四氢呋喃基-C1-6烷基、2-氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基-C1-6烷基、2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基-C1-6烷基、3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基-C1-6烷基，所述杂环基部分每一个均任选被取代；
芳氧基-C1-6烷基，其选自苯氧基-C1-6烷基和萘基氧基-C1-6烷基，所述芳基部分每一个均任选被取代；或
-C(O)-R8或-CH2-C(O)-R8，其中R8如本文所定义。
在所有的式IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa或VIb的某些实施方案中，R5为：
C1-6烷基，其选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、叔-丁基、正-戊基和异戊基；
杂-C1-6烷基，其选自C1-6烷基氧基-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、N，N-二-C1-6烷基氨基-C1-6烷基和羟基-C1-6烷基氧基；
任选取代的苯基；
杂芳基，其选自吡嗪基和呋喃基，它们每一个均任选被取代；和
杂环基-C1-6烷基，其选自哌啶基-C1-6烷基、哌嗪基-C1-6烷基、吗啉基-C1-6烷基、硫吗啉基-C1-6烷基和1，1-二氧代-硫吗啉基-C1-6烷基，所述杂环基部分每一个均任选被取代。
在所有的式IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa或VIb的某些实施方案中，Ra为氢，Rb为氢或C1-6烷基，并且R5为：
C1-6烷基，其选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、叔-丁基、正-戊基和异戊基；
杂-C1-6烷基，其选自羟基甲基和甲氧基甲基；
任选取代的苯基；
杂芳基，其选自吡嗪基和呋喃基，它们每一个均任选被取代；和
杂环基-C1-6烷基，其选自哌啶基-甲基、哌嗪基-甲基、吗啉基-甲基、硫吗啉基-甲基和1，1-二氧代-硫吗啉基-甲基，所述杂环基部分每一个均任选被取代。
在所有的式IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa或VIb的某些实施方案中，Ra为氢，Rb为氢或C1-6烷基，并且R5为C1-6烷基，其选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、叔-丁基、正-戊基和异戊基。
在所有的式IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa或VIb的某些实施方案中，Ra为氢，Rb为氢或C1-6烷基，并且R5为杂-C1-6烷基，其选自C1-6烷基氧基-C1-6烷基和羟基-C1-6烷基。
在所有的式IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa或VIb的某些实施方案中，Ra为氢，Rb为氢或C1-6烷基，并且R5为任选取代的吡嗪基。
在所有的式IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa或VIb的某些实施方案中，Ra为氢，Rb为氢或C1-6烷基，并且R5为杂环基-C1-6烷基，其选自哌啶基-C1-6烷基、哌嗪基-C1-6烷基、吗啉基-C1-6烷基、硫吗啉基-C1-6、烷基和1，1-二氧代-硫吗啉基-C1-6烷基，所述杂环基部分每一个均任选被取代。
在所有的式IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa或VIb的某些实施方案中，R11为C1-6烷基或卤素，R12为氢或卤素，R5为：
C1-6烷基，其选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、叔-丁基、正-戊基和异戊基；
杂-C1-6烷基，其选自C1-6烷基氧基-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、N，N-二-C1-6烷基氨基-C1-6烷基和羟基-C1-6烷基氧基；
任选取代的苯基；
杂芳基，其选自吡嗪基和呋喃基，它们每一个均任选被取代；和
杂环基-C1-6烷基，其选自哌啶基-C1-6烷基、哌嗪基-C1-6烷基、吗啉基-C1-6烷基、硫吗啉基-C1-6烷基和1，1-二氧代-硫吗啉基-C1-6烷基，所述杂环基部分每一个均任选被取代。
在所有的式IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa或VIb的某些实施方案中，R11为C1-6烷基或卤素，R12为氢或卤素，Ra为氢，Rb为氢或C1-6烷基，并且R5为：
C1-6烷基，其选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、叔-丁基、正-戊基和异戊基；
杂-C1-6烷基，其选自C1-6烷基氧基-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、N，N-二-C1-6烷基氨基-C1-6烷基和羟基-C1-6烷基氧基；
任选取代的苯基；
杂芳基，其选自吡嗪基和呋喃基，它们每一个均任选被取代；和
杂环基-C1-6烷基，其选自哌啶基-C1-6烷基、哌嗪基-C1-6烷基、吗啉基-C1-6烷基、硫吗啉基-C1-6烷基和1，1-二氧代-硫吗啉基-C1-6烷基，所述杂环基部分每一个均任选被取代。
在所有的式IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa或VIb的某些实施方案中，R11为C1-6烷基或卤素，R12为氢或卤素，Ra为氢，Rb为氢或C1-6烷基，并且R5为C1-6烷基，其选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、叔-丁基、正-戊基和异戊基。
在所有的式IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa或VIb的某些实施方案中，R11为C1-6烷基或卤素，R12为氢或卤素，Ra为氢，Rb为氢或C1-6烷基，并且R5为杂-C1-6烷基，其选自C1-6烷基氧基-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、N，N-二-C1-6烷基氨基-C1-6烷基和羟基-C1-6烷基氧基。
在所有的式IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa或VIb的某些实施方案中，R11为C1-6烷基或卤素，R12为氢或卤素，Ra为氢，Rb为氢或C1-6烷基，并且R5为杂芳基，其选自吡嗪基和呋喃基，它们每一个均任选被取代。
在所有的式IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa或VIb的某些实施方案中，R11为C1-6烷基或卤素，R12为氢或卤素，Ra为氢，Rb为氢或C1-6烷基，并且R5为杂环基-C1-6烷基，其选自哌啶基-C1-6烷基、哌嗪基-C1-6烷基、吗啉基-C1-6烷基、硫吗啉基-C1-6烷基和1，1-二氧代-硫吗啉基-C1-6烷基。
在所有的式IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa或VIb的某些实施方案中，X为S，R11为C1-6烷基或卤素，R12为氢或卤素，Ra为氢，Rb为氢或C1-6烷基，并且R5为羟基甲基或甲氧基甲基。
在所有的式IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa或VIb的某些实施方案中，X为S，R11为C1-6烷基或卤素，R12为氢或卤素，Ra为氢，Rb为氢或C1-6烷基，并且R5为任选取代的吡嗪基。
在所有的式IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa或VIb的某些实施方案中，X为S，R11为C1-6烷基或卤素，R12为氢或卤素，Ra为氢，Rb为氢或C1-6烷基，并且R5为哌啶基-甲基、哌嗪基-甲基、吗啉基-甲基、硫吗啉基-甲基或1，1-二氧代-硫吗啉基-甲基，所述杂环基部分每一个均任选被取代。
当R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、Ra、Rb、Rc和Rd任何一个为烷基或含有烷基时，该烷基优选为低级烷基，即C1-C6烷基，更优选为C1-C4烷基。
本发明还提供治疗由P2X3受体拮抗剂、P2X2/3受体拮抗剂或此二者介导的疾病的方法，该方法包括对有需要该治疗的个体给予有效量的本发明化合物。
所述疾病可以是泌尿生殖疾病或尿道疾病。在其它情形中，所述疾病可以是与疼痛有关的疾病。尿道疾病可以是：膀胱容量减少、频繁排尿、急迫性尿失禁、压力性尿失禁、膀胱高反应性、良性前列腺肥大、前列腺炎、逼尿肌反射亢进、尿频、夜尿、尿急、活动过度型膀胱、骨盆超敏反应、尿道炎、前列腺炎、骨盆疼痛综合征、前列腺痛、膀胱炎或特发性膀胱超敏反应。
与疼痛相关的疾病可以是：炎性疼痛；外科疼痛；内脏疼痛；牙齿疼痛；经前期疼痛；中枢性疼痛；由灼伤所致的疼痛；偏头痛或丛集性头痛；神经损伤；神经炎；神经痛；中毒；缺血性损害；间质性膀胱炎；癌疼痛；病毒、寄生虫或细菌感染；外伤后损害；或与肠易激综合征有关的疼痛。
所述疾病可以是呼吸疾病，诸如慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、支气管痉挛；或肠胃(GI)疾病，诸如肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、胆绞痛和其它胆病症、肾绞痛、腹泻支配型IBS、与GI膨胀相关的疼痛。
根据本发明方法的代表性化合物如表1所示。
表1：
  名称(AutonomTM)   M+H
1   2′-氟-4′-甲基-5-噻唑-5-基-联苯-3-甲酸[2-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-1-甲基-乙基]-酰胺 517
2   4′-甲基-5-噻唑-5-基-联苯-3-甲酸[2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-1-甲基-乙基]-酰胺 463
  3   4′-甲基-5-噻唑-2-基-联苯-3-甲酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺   367
4   4′-甲基-5-噁唑-5-基-联苯-3-甲酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺 351
5   4′-甲基-5-噁唑-2-基-联苯-3-甲酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺 351
  6   4′-甲基-5-噻唑-5-基-联苯-3-甲酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺   367
  7   4′-甲基-5-噻唑-4-基-联苯-3-甲酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺   367
8   4′-甲基-5-噻唑-5-基-联苯-3-甲酸[2-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-1-甲基-乙基]-酰胺 499
  9   4′-甲基-5-噻唑-2-基-联苯-3-甲酸[2-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-1-甲基-乙基]-酰胺   499
10   5-异噻唑-5-基-4′-甲基-联苯-3-甲酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺 367
11   2′-氟-4′-甲基-5-噻唑-5-基-联苯-3-甲酸[2-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-1-甲基-乙基]-酰胺 517
12   2′-氟-4′-甲基-5-噻唑-2-基-联苯-3-甲酸[2-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-1-甲基-乙基]-酰胺 517
  13   2′-氟-4′-甲基-5-噻唑-2-基-联苯-3-甲酸(1-甲基-2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺 440
  14 4′-甲基-5-噻唑-5-基-联苯-3-甲酸(1-甲基-2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺 422
15 4′-甲基-5-噻唑-2-基-联苯-3-甲酸(1-甲基-2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺 422
16   2′-氯-4′-氟-5-噻唑-5-基-联苯-3-甲酸(1-甲基-2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺 460
  17   2′-氯-4′-氟-5-噻唑-5-基-联苯-3-甲酸[2-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-1-甲基-乙基]-酰胺 537
  18   2′-氯-4′-氟-5-噻唑-2-基-联苯-3-甲酸[2-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-1-甲基-乙基]-酰胺 537
  19   4′-甲基-5-噻唑-5-基-联苯-3-甲酸[2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-1-甲基-乙基]-酰胺 463
  20   2′-氯-4′-氟-5-噻唑-2-基-联苯-3-甲酸(1-甲基-2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺 460
  21 5-苯并噻唑-2-基-4′-甲基-联苯-3-甲酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺 417
  22 4′-甲基-5-噻唑-2-基-联苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺 401
  23 2′-氟-4′-甲基-5-噻唑-2-基-联苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺 419
  24   2′-氟-4′-甲基-5-噻唑-2-基-联苯-3-甲酸[2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-1-甲基-乙基]-酰胺 481
  25   4′-甲基-5-(4-甲基-噻唑-5-基)-联苯-3-甲酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺 381
  26 4′-甲基-5-噻唑-2-基-联苯-3-甲酸(2-二甲基氨基-1-甲基-乙基)-酰胺 380
  27 4′-甲基-5-噻唑-2-基-联苯-3-甲酸仲-丁基酰胺 351
  28 4′-甲基-5-噻唑-2-基-联苯-3-甲酸[1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺 429
  29 4′-甲基-5-噻唑-2-基-联苯-3-甲酸(1-甲基-1-苯基-乙基)-酰胺 413
  30 4′-甲基-5-噻唑-2-基-联苯-3-甲酸(1，1-二甲基-丙基)-酰胺 365
  31 2′-氟-4′-甲基-5-噻唑-2-基-联苯-3-甲酸(2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺 371
  32 4′-甲基-5-(4-甲基-噻唑-5-基)-联苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺 415
  33   4′-甲基-5-(4-甲基-噻唑-5-基)-联苯-3-甲酸[(R)-2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-1-甲基-乙基]-酰胺 477
  34   2-[5-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基甲酰基)-4′-甲基-联苯基-3-基]-噻唑-5-甲酸乙酯 439
  35   2-[5-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基甲酰基)-4′-甲基-联苯基-3-基]-噻唑-5-甲酸甲基酰胺 424
  36   2-[5-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基甲酰基)-4′-甲基-联苯基-3-基]-噻唑-5-甲酸二甲基酰胺 438
  37   2-[5-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基甲酰基)-4′-甲基-联苯基-3-基]-噻唑-5-甲酸异丙基酰胺 452
  38 4′-甲基-5-噻唑-5-基-联苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺 401
  39 2′，4′-二氟-5-噻唑-5-基-联苯-3-甲酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺 389
  40 4′-甲基-5-噻唑-4-基-联苯-3-甲酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺 367
  41 5-异噁唑-5-基-4′-甲基-联苯-3-甲酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺 351
  42   4′-甲基-5-(4-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-3-甲酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺 365
43   (R)-4′-甲基-5-(4-甲基-噻唑-5-基)-联苯-3-甲酸(1-甲基-2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺 436
  44   (R)-4′-甲基-5-(4-甲基-噻唑-5-基)-联苯-3-甲酸[2-(1，1-二氧代-1λ＊6＊-硫代吗啉-4-基)-1-甲基-乙基]-酰胺 484
  45   (S)-4′-甲基-5-(4-甲基-噻唑-5-基)-联苯-3-甲酸(2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺 367
  46   4′-甲基-5-(4-甲基-噻唑-5-基)-联苯-3-甲酸(2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺 367
  47   (S)-4′-甲基-5-(4-甲基-噻唑-5-基)-联苯-3-甲酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺 381
  48   (R)-4′-甲基-5-(4-甲基-噻唑-5-基)-联苯-3-甲酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺 381
  49   (R)-4′-甲基-5-噻唑-2-基-联苯-3-甲酸[2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-1-甲基-乙基]-酰胺 463
  50 (R)-4′-甲基-5-噻唑-2-基-联苯-3-甲酸(2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺 353
  51 4′-甲基-5-噻唑-2-基-联苯-3-甲酸[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-酰胺 383
  52 4′-甲基-5-噻唑-2-基-联苯-3-甲酸(1-呋喃-2-基-乙基)-酰胺 389
  53   N-(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-3-(5-甲基-吡啶-2-基)-5-(4-丙基-噁唑-5-基)-苯甲酰胺 428
  54   5-(4-乙基-噻唑-5-基)-4′-甲基-联苯-3-甲酸(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-酰胺 429
  55   3-(4-异丙基-噻唑-5-基)-N-(6-甲基-哒嗪-3-基甲基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺  444
  56   N-((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-3-(4-异丙基-噻唑-5-基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺  396
本发明化合物可以通过下文所示和所述的说明性合成反应流程中所描绘的多种方法加以制备。
用于制备这些化合物的原料和试剂通常可从供应商(例如AldrichChemical Co.)获得，或者是通过本领域技术人员已知的方法根据参考文献所述过程制备，所述参考文献例如Fieser and Fieser’s Reagents for OrganicSynthesis(有机合成的Fieser和Fieser试剂)；Wiley & Sons：纽约，1991，1-15卷；Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds，Elsevier Science Publisher，1989，1-5卷和增补；以及有机反应(Organic Reactions)，Wiley & Sons：纽约，1991，1-40卷。下列合成反应流程仅仅是一些能够合成本发明化合物的示例性方法，参照本申请的公开内容，可以对这些合成反应流程进行各种修改，且这些修改也是对本领域技术人员建议的方法。
如果需要，可以利用常规技术分离和纯化合成反应流程的原料和中间体，所述常规技术包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱等。此类物质可以利用包括物理常数和光谱数据的常规方法鉴定。
除非有相反的说明，本文所述反应优选在如下条件下进行：在惰性气氛下，在大气压下，在约-78℃至约150℃的反应温度范围下，更优选约0℃至约125℃的反应温度，最优选和适宜在约室温(或环境温度)(RT)下，例如约20℃。
下面流程A阐明了一种可用于制备特定式I化合物的合成方法，其中Y为离去基团，Z为N或C，且X、R3、R4、R5、R6、R11、R12、Ra和Rb如本文所定义。
Figure A20078003945800481
流程A
在流程A的步骤1中，硝基苯甲酸a在硫酸条件下进行碘化作用得到碘-硝基苯甲酸b。该苯甲酸化合物b与芳基硼酸化合物c在四-(三苯膦)钯催化剂存在下反应得到联苯基酸化合物d。该联苯基酸d的酸基团在步骤3中通过酯化进行保护形成联苯基酸甲酯e。然后该联苯基酯e在步骤4中经还原反应形成联苯基胺f。通过采用二碘甲烷等碘化试剂处理联苯基胺f，在步骤5中进行碘化反应形成碘化合物g。在步骤6中，化合物g的酯基团水解获得酸化合物h。在步骤7中，通过使得联苯基碘化合物h与胺i在碳二亚胺存在下反应形成酰胺，获得化合物j。然后化合物j与噻唑或噁唑试剂k反应得到化合物m，它就是本发明的式I化合物。
流程A的许多变通方法都是合理的，并且对本领域技术人员是显而易见的。例如，通过在步骤3中采用适当的醇，则步骤3中形成的甲酯可以被其他低级烷基酯代替。在步骤8的某些实施方案中，如果反应在锌催化剂存在下进行，则试剂k可以为溴代噻唑或溴代噁唑(即Y＝溴)。在其它实施方案中，Y可以为氢，试剂k的反应可以在钯催化剂存在下进行。在多种实施方案中，胺化合物i可以为具有特定立体化学的仲胺，其在步骤7的偶合中得到保存。
在许多实施方案中，胺化合物h是具有特定立体化学的仲胺。
在多种实施方案中，步骤8可以在步骤6和7之前进行，因而碘代联苯基化合物g可以与噻唑或噁唑试剂k反应。然后获得的噻唑基或噁唑基化合物(没有列出)在步骤6中进行酯的水解反应，随后在步骤7中形成酰胺，得到化合物m。
制备本发明化合物的具体细节在下面实施例部分描述。
本发明化合物可用于治疗多种泌尿生殖疾病、疾患和病症，包括与膀胱出口阻塞和尿失禁疾患有关的尿道疾病状态，例如膀胱容量减少、排尿频繁、急迫性尿失禁、压力性尿失禁、膀胱高反应性、良性前列腺肥大(BPH)、前列腺炎、逼尿肌反射亢进、尿频、夜尿、尿急、活动过度型膀胱、骨盆超敏反应、尿道炎、前列腺炎、骨盆疼痛综合征、前列腺痛、膀胱炎和特发性膀胱超敏反应，以及其它与活动过度型膀胱相关的症状。
本发明化合物预期可用作治疗与多种原因引起的疼痛有关的疾病和疾患的止痛剂，所述疼痛包括但不限于炎性疼痛、外科疼痛、内脏疼痛、牙痛、经前期疼痛、中枢性疼痛、由灼伤所致疼痛、偏头痛或丛集性头痛、神经损伤、神经炎、神经痛、中毒、缺血性损害、间质性膀胱炎、癌疼痛，病毒、寄生虫或细菌感染，创伤后损伤(包括骨折和运动损伤)，以及与功能性肠病症诸如肠易激综合征有关的疼痛。
此外，本发明的化合物可用于治疗呼吸疾病，包括慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、支气管痉挛等。
此外，本发明的化合物可用于治疗肠胃疾病，包括肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、胆绞痛和其它胆病症、肾绞痛、腹泻支配型IBS、与GI膨胀相关的疼痛等。
本发明包括药物组合物，该药物组合物包含至少一种本发明化合物或者其单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或者其可药用盐或溶剂合物，还包含至少一种可药用载体以及任选的其它治疗和/或预防成分。
一般而言，本发明化合物将通过以发挥相似效用的成分的任何可接受的给药方式以治疗有效量给药。适合的剂量范围通常为每天1-500mg，优选每天1-100mg，并最优选每天1-30mg，这取决于多种因素，例如待治疗疾病的严重程度、个体的年龄与相关健康状况、所用化合物的效力、给药的途径与形式、给药所针对的适应征和相关医务人员的偏爱与经验。治疗此类疾病领域的普通技术人员将能够在不需要过多实验的情况下，依靠个人知识和本申请的公开内容即可确定本发明化合物对给定疾病的治疗有效量。
本发明化合物可以作为药物制剂给药，所述药物制剂包括适合于口服(包括经颊和舌下)、直肠、鼻、局部、肺、阴道或肠胃外(包括肌内、动脉内、鞘内、皮下和静脉内)施用的那些，或者为适于通过吸入或吹入给药的形式。优选的给药方式通常是采用常规的日剂量方案进行口服给药的方式，该方案可以根据病患程度加以调整。
可将本发明的一种或多种化合物以及一种或多种常规辅助剂、载体或稀释剂置于药物组合物和单位剂量的形式当中。药物组合物和单位剂型可以包含常规比例的常规成分，含有或不含另外的活性化合物或成分，单位剂型可以含有与所用的预期日剂量范围相称的任何适宜的有效量的活性成分。药物组合物可以以下列形式使用：固体，诸如片剂或填充胶囊剂；半固体；散剂；持续释放制剂；或液体，诸如用于口服的溶液剂、混悬剂、乳剂、酏剂或填充胶囊剂；或者用于直肠或阴道给药的栓剂形式；或者用于肠胃外使用的无菌可注射溶液形式。因此，每片含有约1毫克或者更广泛地约0.01至约100毫克活性成分的制剂是适当的代表性的单位剂型。
可将本发明化合物配制为多种口服给药剂型。所述药物组合物和剂型可以包含作为活性组分的一种或多种本发明化合物或其可药用盐。可药用载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括散剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散的颗粒剂。固体载体可以是一种或多种物质，它们也可以作为稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、混悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料。在散剂中，载体通常是微粉化的固体，散剂为所述载体与微粉化的活性组分的混合物。在片剂中，通常将活性组分与具有必要粘合能力的载体以适当比例混合，并将其压制成期望的形状和大小。散剂和片剂优选含有约1％至约70％的活性化合物。适当的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制剂”包括用包封材料作为载体配制的活性化合物的制剂，从而得到一种其中含有或不含载体的活性成分被与之相关的载体围绕着的胶囊。同样，也包括扁囊剂和锭剂。片剂、散剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂可以是适用于口服给药的固体形式。
适于口服给药的其它形式包括液体形式的制剂(包括乳剂、糖浆剂、酏剂、含水溶液剂、含水混悬剂)或在临用前被转化成液体形式制剂的固体形式制剂。乳剂可以在溶液(例如丙二醇水溶液)中进行制备，或者可以包含乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶。含水溶液剂可以通过将活性成分溶解于水中并加入适宜的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂来进行制备。含水混悬剂可以通过将微粉化的活性成分分散于含有粘性材料的水中来进行制备，所述粘性材料如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它众所周知的助悬剂。液体形式的制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂，并且除活性成分外，还可以包含着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
本发明的化合物可以被制备为用于胃肠外给药(例如，通过注射，例如推注或输液)的形式，可以为安瓿、预填充注射器、小容量输液的单位剂量形式，或可以为含有添加防腐剂的多剂量容器形式。所述组合物可以采取例如在油性或水性溶媒中的混悬液、溶液或乳剂的形式，例如可以为在聚乙二醇水溶液中的溶液。油性或非水性载体、稀释剂、溶剂或溶媒的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如，橄榄油)和可注射的有机酯类(例如，油酸乙酯)，并且其可以包含配制成分，如防腐剂、润湿剂、乳化剂或助悬剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以为通过对无菌固体进行无菌分离获得的或者通过对溶液进行冷冻干燥获得的粉末形式，可以在使用前用适宜的溶媒例如无菌无热原的水构建。
本发明的化合物可以被配制为用于局部给药至表皮的软膏、乳膏或洗剂或经皮贴剂。软膏和乳膏可以例如用添加有适宜增稠剂和/或胶凝剂的水性或油性基质来进行配制。洗剂可以用水性或油性基质来进行配制，并且通常还包含一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、增稠剂或着色剂。适于在口腔中局部给药的制剂包括含有在矫味基质(通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)中的活性物质的锭剂；含有在惰性基质(如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)中的活性成分的软锭剂；含有在适宜液体载体中的活性成分的漱口剂。
本发明的化合物还可制备成以栓剂给药的形式。首先将低熔点蜡如脂肪酸甘油酯的混合物或可可脂熔化，并将活性组分通过例如搅拌均匀分散。然后将熔化的均匀混合物倾倒至适宜大小的模具中，将其冷却并固化。
本发明的化合物也可以制备成用于阴道给药的形式。除活性成分以外还含有本领域已知的载体的阴道栓剂、止血栓、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂是适宜的。
所述目标化合物可制备成经鼻给药的形式。通过常规方法如采用滴管、吸管或喷雾器将溶液或悬浮液直接用于鼻腔。该制剂可以以单剂量或多剂量的形式提供。当为滴管或吸管的多剂量形式时，这可以通过对患者给予适宜的预定体积的溶液或悬浮液来实现。当采用喷雾剂时，这可以例如通过计量雾化喷雾泵来实现。
本发明的化合物可制备成气雾剂给药的形式，特别是给药至呼吸道，并包括鼻内给药形式。化合物通常具有较小的粒径，例如5微米或更小。该粒径可以通过本领域已知的方法(例如微粉化)获得。活性成分可以以含有适宜抛射剂的加压包装提供，所述抛射剂例如为氯氟烃类(CFC)(如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷)或二氧化碳或其它适宜的气体。气雾剂也可以适宜地含有表面活性剂如卵磷脂。药物的剂量可以通过计量阀控制。或者，活性成分可以以干粉的形式提供，例如化合物在适宜的粉末基质(如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP))中的粉末混合物。粉末载体可在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以为单位剂量形式，例如明胶或泡罩包装的胶囊或药筒，可通过吸入器给予粉末。
如果需要，制剂可采用适于使活性成分缓释或控释给药的肠溶包衣制备。例如，本发明的化合物可以制备成经皮或皮下的药物传递装置。当有必要使化合物缓释和当患者对治疗方案的顺应性非常关键时，这些传递系统是有利的。透皮传递系统中的化合物通常附着在皮肤粘着性固体支持物上。有关化合物也可与渗透促进剂如氮酮(1-十二基氮杂环庚-2-酮)组合。缓释传递系统可以通过手术或注射皮下植入到皮下层中。皮下植入剂将化合物包封在脂溶性膜中，该酯溶性膜如硅橡胶或者生物可降解聚合物如聚乳酸。
所述药物制剂优选为单位剂型。在该类形式中，这些制剂被细分为包含适宜量活性组分的单位剂型。所述单位剂型可以是经包装的制剂，所述包装包含各独立(discrete)量的制剂，如经包装的片剂、胶囊和在小瓶或安瓿中的粉末。所述单位剂型还可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者其可以是适宜数量的作为包装形式的这些制剂中的任何一种。
在Remington：The Science and Practice of Pharmacy 1995，E.W.Martin编辑，Mack Publishing Company，第19版，Easton，Pennsylvania中对其它适宜的药用载体以及其制剂进行了描述。在下面对包含本发明化合物的代表性药物制剂进行了描述。
实施例
下列制备和实施例用于使本领域技术人员能够更清楚地理解和实施本发明。它们不应被视为限制本发明的范围，而应认为仅仅是说明性和代表性的。
除非另外指明，所有温度包括熔点(即MP)都以摄氏度(℃)表示。应当理解，产生所示和/或所期的产物的反应可能不必直接由最初加入的两种试剂的混合而引起，即在混合物中可能产生一种或多种中间体，其最终导致形成所示和/或所期的产物。
在制备和实施例中可能会用到以下缩写：
DBU：1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；DCM：二氯甲烷/二氯甲烷；DIPEA：二异丙基乙基胺；DMF：N，N-二甲基甲酰胺；DMAP：4-二甲基氨基吡啶；ECDI：1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺；EtOAc：乙酸乙酯；EtOH：乙醇；Gc：气相色谱；HMPA：六甲基磷酰胺；HOBt：N-羟基苯并三唑；Hplc：高效液相色谱；mCPBA：间氯过苯甲酸；MeCN：乙腈；NMP：N-甲基吡咯烷酮；TEA：三乙胺；THF：四氢呋喃；LDA：二异丙基胺锂；TLC：薄层色谱。
制备1：4′-甲基-5-噻唑-2-基-联苯-3-甲酸
在以下流程C中概述了在该制备中所应用的合成方法。
Figure A20078003945800541
流程C
步骤1  3-碘-5-硝基-苯甲酸
在室温下向搅拌的碘(137.95g，0.5436mmol)的发烟硫酸(250ml)溶液中加入间硝基苯甲酸(64.6g，0.3866mmol)。将反应混合物缓慢地加热至85℃2小时，并在相同的温度下再搅拌12小时。将反应混合物冷却至RT并倒入冰中，用二氯甲烷萃取水溶液。分离有机相，用水、2.0M的Na2S2O3溶液和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂，得到3-碘-5-硝基-苯甲酸，为浅黄色固体，111g，产率98％。MS(M+H)＝294。
步骤2 4′-甲基-5-硝基-联苯-3-甲酸
在室温下向搅拌着的在300ml甲苯和50ml乙醇中的3-碘-5-硝基苯甲酸(15.48g，52.83mmol)和Pd(Ph3P)4(1.84g，1.69mmol)的溶液中加入对甲苯基硼酸(7.87g，58.11mmol)和Cs2CO3(18.89g，58.11mmol)的20ml水溶液。使反应物回流18小时，然后冷却至RT。向溶液中加入2N NaOH，将反应混合物搅拌30分钟。分离有机相，用12N HCl将水相调节至PH＜4。将所得到的固体沉淀物过滤并用甲苯洗涤，得到13.2g的4′-甲基-5-硝基-联苯-3-甲酸，为浅黄色固体(97.2％)。MS(M+H)＝258。
步骤3 4′-甲基-5-硝基-联苯-3-甲酸甲酯
在0℃向4′-甲基-5-硝基-联苯-3-甲酸(10.00g，0.039mol)的甲醇溶液中加入SOCl2(5.09g，0.043mol)。使反应混合物升温至RT，然后加热回流2小时。在真空中除去溶剂，得到4′-甲基-5-硝基-联苯-3-甲酸甲酯(9.72g，92％)，为浅黄色固体。MS(M+H)＝273。
步骤4 5-氨基-4′-甲基-联苯-3-甲酸甲酯
在RT下向4′-甲基-5-硝基-联苯-3-甲酸甲酯(10.00g，36.9mmol)的甲醇溶液中加入SnCl2(27.98g，147.6mmol)。使反应混合物回流3小时，然后冷却。在真空中除去溶剂，将残留物溶解于H2O中，然后通过添加Na2CO3使之碱化至pH＝9。用CH2Cl2萃取混合物，并用水、然后用盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥。在真空中除去溶剂，得到5-氨基-4′-甲基-联苯-3-甲酸甲酯(8.48g，95％)，其为黄色油状物。MS(M+H)＝242。
步骤5 5-碘-4′-甲基-联苯-3-甲酸甲酯
将5-氨基-4′-甲基-联苯-3-甲酸甲酯(10.9g，45.2mmol)、亚硝酸异戊酯(36.5ml，271.4mmol)和二碘甲烷(23ml，271.4mmol)于室温下搅拌1h。然后将混合物在搅拌下加热至65℃8h。将反应混合物冷却至室温，加至搅拌的哌啶/乙腈(180mL，1/1)溶液中。随后产生剧烈的放热反应，然后于80℃通过旋转蒸发除去挥发物。残留物用乙酸乙酯稀释，用10％盐酸、水、盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残留物经快速柱色谱纯化，己烷洗脱，随后己烷/EtOAc＝20∶1洗脱，获得5-碘-4′-甲基-联苯-3-甲酸甲酯，为黄白色固体(10.5g，66％)。MS(M+H)＝353。
步骤6 4′-甲基-5-噻唑-2-基-联苯-3-甲酸甲酯
向锌粉(3.06g，46.86mmol)在THF(15ml)中的搅拌溶液中加入1，2-二溴乙烷(0.327ml，3.83mmol)。将反应混合物加热直到乙烯形成完成。加入三甲基甲硅烷基氯化物(0.013ml)、THF(5ml)和2-溴噻唑(1.39ml，15.62mmol)，将反应混合物于室温下搅拌20分钟。加入5-碘-4′-甲基-联苯-3-甲酸甲酯(5.0g，14.2mmol)和Pd(PPh3)4(492.3mg，0.462mmol)，将混合物回流14h。将反应混合物在冰浴中冷却，用乙酸乙酯萃取，用饱和的氯化铵水溶液、盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残留物经快速柱硅胶色谱纯化，己烷-乙酸乙酯(1∶6)洗脱，获得4′-甲基-5-噻唑-2-基-联苯-3-甲酸甲酯，为浅黄色固体(0.42g，80％)。MS(M+H)＝310。
步骤7 4′-甲基-5-噻唑-2-基-联苯-3-甲酸
于0℃向4′-甲基-5-噻唑-2-基-联苯-3-甲酸甲酯(0.310g，1mmol)的THF(10mL)溶液中加入LiOH-H2O(1.2mmol)的H2O(15mL)溶液。将反应物温热至室温并搅拌直到薄层层析证实该酯消失。减压除去溶剂，该水溶液通过加入10％HCl水溶液酸化至pH＝2。过滤收集产生的固体，干燥获得4′-甲基-5-噻唑-2-基-联苯-3-甲酸(0.22g，75％)。MS(M+H)＝296。
在步骤2中采用适当的硼酸，同样制备下列化合物：
2′-氟-4′-甲基-5-噻唑-2-基-联苯-3-甲酸，MS(M+H)＝314，和
2′-氯-4′-氟-5-噻唑-2-基-联苯-3-甲酸，MS(M+H)＝334。
制备2：2′-氟-4′-甲基-5-噻唑-5-基-联苯-3-甲酸
在该制备中所应用的合成方法描述在以下流程D中。
流程D
步骤1 2′-氟-4′-甲基-5-噻唑-5-基-联苯-3-甲酸甲酯
向搅拌的2′-氟-5-碘-4′-甲基-联苯-3-甲酸甲酯(50mg，0.135mmol)和4-甲基噻唑(57.4mg，0.675mmol)的10ml二甲基乙酰胺溶液中加入Pd(PPh3)4(8mg，0.00675mmol)和CH3COOK(20mg，0.2mmol)。将反应混合物加热至100℃并搅拌过夜。冷却至室温后，混合物经硅藻土过滤，滤液减压浓缩。残留物经柱色谱纯化(己烷/EtOAc＝1∶5)，获得30mg(68％)2′-氟-4′-甲基-5-噻唑-5-基-联苯-3-甲酸甲酯，MS(M+H)＝328。
步骤2 2′-氟-4′-甲基-5-噻唑-5-基-联苯-3-甲酸
于0℃，向2′-氟-4′-甲基-5-噻唑-5-基-联苯-3-甲酸甲酯(0.327g，1mmol)的THF(10mL)溶液中加入LiOH-H2O(1.2mmol)的H2O(15mL)溶液。将反应物温热至室温，减压除去THF。将水溶液酸化至pH＝2，过滤受体固体并干燥，获得2′-氟-4′-甲基-5-噻唑-5-基-联苯-3-甲酸，为白色固体(75％)，MS(M+H)＝314。
采用类似方法制备：
4′-甲基-5-噻唑-5-基-联苯-3-甲酸，MS(M+H)＝296；
2’-氯-4′-氟-5-噻唑-5-基-联苯-3-甲酸，MS(M+H)＝334；和
2’，4’-二氟-5-噻唑-5-基-联苯-3-甲酸，MS(M+H)＝318。
制备3 3-(5-甲基-吡啶-2-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊 烷-2-基)-苯甲酸甲酯
在该制备中所应用的合成方法描述在以下流程E中。
Figure A20078003945800571
流程E
步骤1 3-碘-5-硝基-苯甲酸甲酯
于0℃向3-碘-5-硝基苯甲酸(20.00g，0.068mol)的甲醇(50mL)溶液中加入SOCl2(5.45mL，0.075mol)。反应混合物温热至室温，然后将其加热至回流2h。将反应物冷却，真空除去溶剂，获得3-碘-5-硝基-苯甲酸甲酯，为浅黄色固体(20.67g，99％)。MS(M+H)＝309。
步骤2 3-硝基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯甲 酸甲酯
在氮气环境下，将3-碘-5-硝基-苯甲酸甲酯(10g，0.0326mol)、双(戊酰)二硼烷(9.1g，0.0358mol)、KOAc(9.59g，0.098mol)和PdCl2(dppf)(798mg，0.98mmol)的DMSO(40ml)溶液加热至80℃4h。将混合物冷却至室温，用Et2O萃取。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，残留的粗品3-硝基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酸甲酯无需纯化可以直接用于下一步骤。
步骤3 3-(5-甲基-吡啶-2-基)-5-硝基-苯甲酸甲酯
在氮气环境下，向2-溴-5-甲基吡啶(1.24g，7mmol)、Pd(PPh3)4(226mg，0.2mmol)和K3PO4(2.76g，13mmol)的DME/H2O(5ml/1ml)溶液中加入3-硝基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酸甲酯(2.00g，6.5mmol)。将混合物在微波照射下于130℃加热0.5h。将反应混合物冷却，减压除去溶剂。残留物经快速色谱纯化(CH2Cl2/MeOH)获得3-(5-甲基-吡啶-2-基)-5-硝基-苯甲酸甲酯，为白色固体(700mg，40％)。
步骤4 3-氨基-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酸甲酯
于室温下，向3-(5-甲基-吡啶-2-基)-5-硝基-苯甲酸甲酯(4g，14.7mmol)的甲醇/乙酸乙酯溶液中加入SnCl2(11.15g，58.8mmol)。将反应混合物回流3h，然后冷却。减压除去溶剂，将残留物溶于H2O，通过加入Na2CO3碱化至pH＝9。将混合物用CH2Cl2萃取，有机相用水、盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂获得3-氨基-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酸甲酯(3.2g，90％)，为白色固体。
步骤5 3-碘-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酸甲酯
采用制备6步骤5的方法，将5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酸甲酯采用二碘甲烷和亚硝酸异戊酯处理，获得3-碘-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酸甲酯，MS(M+H)＝353。
步骤6 3-(5-甲基-吡啶-2-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊 烷-2-基)-苯甲酸甲酯
将3-碘-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酸甲酯(1.76g，5mmol)溶于15mL二甲基亚砜，加入无水乙酸钾(1.443g，15mmol)，随后加入双(戊酰)二硼烷(1.617g，6mmol)。向反应混合物中充入氮气，加入PdCl2dppf(0.14g)。将反应混合物于80℃搅拌2.5h，然后冷却，采用乙醚稀释，倒入水中。分离有机层，剩余的水层用乙醚萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，获得3-(5-甲基-吡啶-2-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酸甲酯，它无需纯化可以直接使用。
制备4：(S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基胺
在该制备中所应用的合成方法描述在以下流程F中。
Figure A20078003945800591
流程F
步骤1 (S)-Boc-2-氨基-丙醇
将D-丙氨酸(3.5g，39.3mmol)以小份量分次加至LiAlH4(2.89g，76.26mmol)在回流THF的混悬液中。回流持续12h，然后将反应混合物冷却至0℃，通过小心地加入15％NaOH水溶液(3ml)和水(9ml)淬灭过量的反应物。于室温下搅拌10分钟后，加入(Boc)2O(8.31g，38.13mmol)的CH2Cl2(40ml)溶液。将反应混合物于60℃搅拌6h，将其冷却至室温，通过无水硫酸钠过滤，滤液真空浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化获得(S)-Boc-2-氨基-丙醇，为白色固体，收率：63％。MS(M+H)＝176。
步骤2 (S)-Boc-2-甲氧基-1-甲基-乙基胺
于室温下，向(S)-Boc-2-氨基-丙醇(2.00g，11.4mmol)的溶液中依次加入Ag2O(5.89g，25.4mmol)和碘甲烷(16.00g，112.7mmol)。将反应混合物于室温下搅拌2天。过滤固体，滤液真空浓缩获得(S)-Boc-2-甲氧基-1-甲基-乙基胺，为无色油状物，它无需另外纯化可以直接使用。
步骤3 (S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基胺
将(S)-Boc-2-甲氧基-1-甲基-乙基胺溶于MeOH(40mL)，加入3MHCl(10mL)。将反应混合物于室温下搅拌过夜，然后减压除去溶剂，残留物与另外的EtOH(20mL)共蒸发，获得为盐酸盐形式的(S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基胺，为浅褐色油状物(1.42g，100％)。MS(M+H)＝90。
采用类似方法制备(S)-2-乙氧基-1-甲基-乙基胺。
采用类似方法，自L-丙氨酸制备(R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基胺和(R)-2-乙氧基-1-甲基-乙基胺。
制备5：(S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-乙基胺
在该制备中所应用的合成方法描述在以下流程G中。
流程G
步骤1 甲磺酸2-叔-丁氧基羰基氨基-丙基酯
于0℃向(S)-Boc-2-氨基-丙醇(4.91g，0.028mol)、Et3N(1.5equiv.)的CH2Cl2溶液中加入甲磺酰氯(1.1-1.2equiv)。将反应物于0℃搅拌30分钟。加入水(5ml)，分离有机层，用饱和的碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，硫酸镁干燥。真空除去溶剂获得甲磺酸2-叔-丁氧基羰基氨基-丙基酯，为白色固体，收率：98％。MS(M+H)＝254。
步骤2 (1-甲基-2-吗啉-4-基-乙基)-氨基甲酸叔-丁基酯
于室温下，向甲磺酸2-叔-丁氧基羰基氨基-丙基酯(23mmol)的CH3CN(20mL)溶液中加入吗啉(28mmol)和K2CO3(23mmol)。将反应混合物加热至50℃，在相同的温度下放置过夜。冷却反应混合物，减压除去溶剂，残留物用CH2Cl2(50mL)和H2O(50mL)处理。分离有机层，水层用CH2Cl2萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残留物经柱色谱纯化(乙酸乙酯)获得(1-甲基-2-吗啉-4-基-乙基)-氨基甲酸叔-丁基酯，为粘性液体，收率：62％。MS(M+H)＝245。
步骤3 (S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-乙基胺
于0℃向(1-甲基-2-吗啉-4-基-乙基)-氨基甲酸叔-丁基酯(0.30g，1.22mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入2N HCl(5mL)。将反应混合物温热至RT并将其搅拌过夜。真空除去溶剂获得(S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-乙基胺，为浅黄色固体(250mg，96％)。MS(M+H)＝145。
采用类似的方法制备：(S)-1-甲基-2-硫代吗啉-4-基-乙基胺，(S)-1-[4-(2-氨基-丙基)-哌嗪-1-基]-乙酮，(S)-1-(2-氨基-丙基)-哌啶-4-醇，(S)-1-(2-氨基-丙基)-哌啶-3-醇，(S)-1-甲基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基胺，(S)-1-甲基-2-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-乙基胺，(S)-4-(2-氨基-丙基)-哌嗪-2-酮，1-甲基-2-哌啶-1-基-乙基胺，1-(2-氨基-丙基)-吡咯烷-3-醇，(S)-2-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-1-甲基-乙基胺，(S)-2-(3-甲氧基-哌啶-1-基)-1-甲基-乙基胺，(S)-2-(4-甲磺酰基-哌啶-1-基)-1-甲基-乙基胺和其它2-氨基-1-杂环基丙烷。
制备6：(S)-2-(1，1-二氧代-1λ ＊ 6 ＊ -硫代吗啉-4-基)-1-甲基-乙基胺
在该制备中所应用的合成方法描述在以下流程H中。
Figure A20078003945800611
流程H
步骤1 (1-甲基-2-氧代-2-硫代吗啉-4-基-乙基)-氨基甲酸叔-丁基酯
于0℃向2-叔-丁氧基羰基氨基-丙酸(3.5g，18.5mmol)、HOBt(22.2mmol)、NMP(22.2mmol)和EDCI(22.2mmol)的CH2Cl2溶液中加入硫代吗啉(2.29g，22.2mmol)。将反应混合物于0℃搅拌过夜，然后用2％NaOH水溶液、水、盐水洗涤，硫酸钠干燥。真空除去溶剂获得(1-甲基-2-氧代-2-硫代吗啉-4-基-乙基)-氨基甲酸叔-丁基酯(5.0g)，收率98％。MS(M+H)＝275。
步骤2 [2-(1，1-二氧代-1λ ＊ 6 ＊ -硫代吗啉-4-基)-1-甲基-2-氧代-乙基]-氨 基甲酸叔-丁基酯
于0℃向(1-甲基-2-氧代-2-硫代吗啉-4-基-乙基)-氨基甲酸叔-丁基酯(5.0g，18.2mmol)的CH2Cl2溶液中加入m-CPBA(11.4g，46.25mmol)。将反应混合物于室温下搅拌过夜。过滤除去固体，滤液用Na2S2O3洗涤，硫酸钠干燥。真空除去溶剂获得[2-(1，1-二氧代-1λ＊6＊-硫代吗啉-4-基)-1-甲基-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔-丁基酯(5.6g)，收率100％。MS(M+H)＝307。
步骤3 2-氨基-1-(1，1-二氧代-1λ ＊ 6 ＊ -硫代吗啉-4-基)-丙-1-酮
于0℃向[2-(1，1-二氧代-1λ＊6＊-硫代吗啉-4-基)-1-甲基-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔-丁基酯(5.6g，18.2mmol)的CH2Cl2(70mL)溶液中加入三氟乙酸(5mL)。将反应混合物温热至室温并搅拌3h。减压除去CH2Cl2和过量的三氟乙酸，获得2-氨基-1-(1，1-二氧代-1λ＊6＊-硫代吗啉-4-基)-丙-1-酮(6.0g，收率100％)，为白色固体。MS(M+H)＝207。
步骤4 (S)-2-(1，1-二氧代-1λ ＊ 6 ＊ -硫代吗啉-4-基)-1-甲基-乙基胺
将2-氨基-1-(1，1-二氧代-1λ＊6＊-硫代吗啉-4-基)-丙-1-酮(6.0g，18.2mmol)和BH3(1M的THF溶液，110mL)的混合物加热至回流48h，然后将其冷却至室温，通过甲醇淬灭。真空除去挥发物。向残留物中加入2NHCl(100mL)，加热至回流18h。真空除去溶剂获得(S)-2-(1，1-二氧代-1λ＊6＊-硫代吗啉-4-基)-1-甲基-乙基胺(4.5g)，为白色固体，收率为90％。MS(M+H)＝193。
制备7：1-噻吩-3-基-乙基胺
在该制备中所应用的合成方法描述在以下流程I中。
Figure A20078003945800621
流程I
向3-乙酰基噻吩(2.0g，15.85mmol)和乙酸铵(12.2g，158.5mmol)的甲醇(50mL)溶液中一次性加入氰基硼氢化钠(0.7g，11.1mmol)。将反应混合物于室温下搅拌过夜。除去甲醇后，向残留物中加入水(20mL)。获得的溶液通过加入氢氧化钠碱化至pH＝13。水溶液采用二氯甲烷萃取，合并的有机相经硫酸钠干燥。减压除去溶剂获得1.5g的1-噻吩-3-基-乙基胺，收率：75％。MS(M+H)＝128。
采用类似的方法，自适当的杂芳基甲基酮或苯基甲基酮制备：1-吡啶-2-基-乙基胺，1-吡啶-3-基-乙基胺，1-吡啶-4-基-乙基胺，1-(2-氟-苯基)-乙基胺，1-(3-氟-苯基)-乙基胺，1-(4-甲磺酰基-苯基)-乙基胺，1-呋喃-2-基-乙基胺，1-(5-甲基-呋喃)-2-基-乙基胺，1-噻唑-2-基-乙基胺，1-噻吩-2-基-乙基胺，1-吡嗪-2-基-乙基胺，1-嘧啶-2-基-乙基胺，1-哒嗪-4-基-乙基胺和其它1-杂芳基乙基胺和1-芳基乙基胺。
制备8：5-溴-4-异丙基-噻唑
在该制备中所应用的合成方法描述在以下流程J中。
Figure A20078003945800631
流程J
步骤1 4-异丙基-噻唑-2-基胺
将1-溴-3-甲基-丁-2-酮(10.5g，64mmol，根据Org.Syn.Coll.6：193(1988)所述制备)加至搅拌的硫脲(4.601g，60mmol)的20mL EtOH溶液中。将反应混合物加热至回流90分钟，然后冷却并减压浓缩。将残留物溶于水，获得的溶液用浓NaOH水溶液稀释直到pH被调节至约12。混合物用乙醚萃取，合并的有机萃取液用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩获得4-异丙基-噻唑-2-基胺(7.8g)，为油状物。
步骤2 5-溴-4-异丙基-噻唑-2-基胺
将4-异丙基-噻唑-2-基胺(2.0g，14mmol)的30mL CHCl3溶液滴加至搅拌的溴((2.697g，17mmol)的15mL CHCl3溶液中。将反应混合物于室温下搅拌60h。将反应混合物倒入饱和的NaHCO3水溶液中，用二氯甲烷萃取。合并的有机萃取液用饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩获得2.05g的5-溴-4-异丙基-噻唑-2-基胺，为油状物。
步骤3 5-溴-4-异丙基-噻唑
将浓硝酸(4mL)缓慢加至5-溴-4-异丙基-噻唑-2-基胺(2.05g，9mmol)中，5分钟内滴加浓磷酸(14mL)。将混合物冷却至-5℃，15分钟内滴加亚硝酸钠(0.768g，11mmol)的5mL水溶液。将反应混合物于-5℃搅拌30分钟，缓慢加入H3PO2(6mL，50％重量比的水溶液)水溶液。将反应混合物于-5℃搅拌2.5h，然后于室温下搅拌18h。将反应混合物冷却至0℃，通过加入NaOH水溶液(30％重量比溶液)淬灭。混合物用二氯甲烷萃取，合并的有机萃取液用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。获得的油状物经色谱纯化(10％EtOAc的己烷溶液)获得236mg的5-溴-4-异丙基-噻唑，为油状物，MS(M+H)＝207。
实施例1：2′-氯-4′-氟-5-噻唑-5-基-联苯-3-甲酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺
在该实施例中采用的合成方法描述于下面流程K。
Figure A20078003945800641
流程K
于0℃将EDCI(293mg，1.53mmol)一次性加至搅拌的2′-氯-4′-氟-5-噻唑-5-基-联苯-3-甲酸(300mg，1.02mmol)、HOBt(207mg，1.53mmol)、2-氨基-1-甲氧基-1-丙烷(1.53mmol)和NMP(0.5ml，4.08mmol)在CH2Cl2(5ml)和DMF(1ml)的溶液中。将反应混合物温热至室温并搅拌过夜。反应混合物用EtOAc萃取，合并的有机相用2N NaOH水溶液、饱和的NaHCO3水溶液、盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残留物经柱硅胶色谱纯化获得2′-氯-4′-氟-5-噻唑-5-基-联苯-3-甲酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺(0.347g，86％)。MS(M+H)＝405。
根据实施例1的方法，采用表1中所示的适当的胺和四唑-联苯甲酸，可以制备其它化合物。
实施例2：(R)-4′-甲基-5-噻唑-2-基-联苯-3-甲酸(1-甲基-2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺
在该实施例中采用的合成方法描述于下面流程L。
Figure A20078003945800651
流程L
于0℃，将EDCI(54.0mg，0.282mmol)一次性加至4′-甲基-5-噻唑-2-基-联苯-3-甲酸(63mg，0.214mmol)、HOBt(40.0mg，0.296mmol)和NMP(101.5mg，1.0mmol)的CH2Cl2(3mL)溶液中。将反应物于0℃搅拌1h后，加入(S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-乙基胺(50.0mg，0.230mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌过夜。减压除去溶剂，残留物经柱色谱纯化(EtOAc)获得(R)-4′-甲基-5-噻唑-2-基-联苯-3-甲酸(1-甲基-2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺，为白色固体(72mg，81％)。MS(M+H)＝422。
根据实施例2的方法，采用表1中所示的适当的胺和四唑-联苯甲酸，可以制备其它化合物。
实施例3：5-苯并噻唑-2-基-4′-甲基-联苯-3-甲酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺
在该实施例中采用的合成方法描述于下面流程M。
Figure A20078003945800652
流程M
于室温下，向搅拌的5-碘-4′-甲基-联苯-3-甲酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺(150mg，0.37mmol)的1ml无水DMF溶液中加入CuI(15.24mg，20％eq)、Pd(OAc)2(4.2mg，5％eq)、PPh3(19.5mg，20％eq)和苯并噻唑(63.5mg，1.5eq)。将反应混合物通过微波照射加热至150℃45分钟。冷却反应混合物，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残留物经制备性HPLC纯化获得5-苯并噻唑-2-基-4′-甲基-联苯-3-甲酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺(150mg，60％)。MS(M+H)＝417。
根据实施例3的方法，采用表1中所示的适当的胺和四唑-联苯甲酸，可以制备其它化合物。
实施例4：4′-甲基-5-(4-甲基-噻唑-5-基)-联苯-3-甲酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺
在该实施例中采用的合成方法描述于下面流程N。
Figure A20078003945800661
流程N
向搅拌的5-碘-4′-甲基-联苯-3-甲酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺(0.41g，1mmol)和4-甲基噻唑(5mmol)的4ml DMF溶液中加入Pd(PPh3)4(0.03mmol)和CH3COOK(0.198g，2mmol)。将反应混合物加热至100℃并搅拌14h。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残留物经快速柱硅胶色谱纯化，用正-己烷/乙酸乙酯(1∶6)洗脱，获得4′-甲基-5-(4-甲基-噻唑-5-基)-联苯-3-甲酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺(30mg，80％)，为浅黄色固体。MS(M+H)＝381。
根据实施例4的方法，采用表1中所示的适当的胺和四唑-联苯甲酸，可以制备其它化合物。
实施例5：4′-甲基-5-噁唑-4-基-联苯-3-甲酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺
在该实施例中采用的合成方法描述于下面流程O。
Figure A20078003945800671
流程O
步骤1 5-乙酰基-4′-甲基-联苯-3-甲酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺
向搅拌的室温5-碘-4′-甲基-联苯-3-甲酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺(1.0g，2.4mmol)的3ml无水DMF溶液中加入LiCl(520mg，5eq)、Pd2(dba)3(18.34mg，1.3％eq)、DIPEA(0.8545ml，2eq)和乙酸酐(1.1636ml，5eq)。将反应混合物通过微波照射加热至150℃ 1h，然后冷却，用乙酸乙酯稀释。合并的有机层用水、盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残留物经快速硅胶色谱纯化，采用己烷-乙酸乙酯(8∶1-2∶1)洗脱，获得5-乙酰基-4′-甲基-联苯-3-甲酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺(538mg，75％)。MS(M+H)＝326。
步骤2 5-(2-溴-乙酰基)-4′-甲基-联苯-3-甲酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)- 酰胺
于室温下，将溶于CCl4(2.0ml)的溴(0.074ml，1.5mmol)溶液缓慢加至搅拌的5-乙酰基-4′-甲基-联苯-3-甲酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺(325mg，1mmol)的3.0ml CCl4溶液中。然后将混合物加热至45℃14h。冷却溶液，用EtOAc萃取，合并的有机层用饱和的Na2S2O3水溶液、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。获得的残留物5-(2-溴-乙酰基)-4′-甲基-联苯-3-甲酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺无需另外纯化可以直接用于下一步骤。
步骤3 4′-甲基-5-噁唑-4-基-联苯-3-甲酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰 胺
将获自步骤2的产物溶于5ml甲酸，一次性加入甲酸铵(221mg，3.5mmol)。将反应混合物加热至回流2h，然后冷却并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用饱和的Na2CO3水溶液、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。残留物经制备性HPLC纯化获得262mg的4′-甲基-5-噁唑-4-基-联苯-3-甲酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺，MS(M+H)＝351。
实施例6：5-异噁唑-5-基-4′-甲基-联苯-3-甲酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺
该实施例的合成方法描述于下面的流程P。
Figure A20078003945800681
流程P
步骤1 5-(3-二甲基氨基-丙烯酰基)-4′-甲基-联苯-3-甲酸(2-甲氧基-1-甲 基-乙基)-酰胺
将5-乙酰基-4′-甲基-联苯-3-甲酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺(648mg，2mmol)的N，N-二甲基乙酰胺二甲缩醛(0.8mL)溶液加热至回流18h。冷却反应混合物，真空除去挥发物。获得的188mg粗品5-(3-二甲基氨基-丙烯酰基)-4′-甲基-联苯-3-甲酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺无需纯化可以直接用于下一步骤。
步骤2 5-异噁唑-5-基-4′-甲基-联苯-3-甲酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰 胺
向0℃的5-(3-二甲基氨基-丙烯酰基)-4′-甲基-联苯-3-甲酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺(180mg，0.4737mmol)的MeOH(3mL)溶液中一次性加入羟基-胺-O-磺酸(3eq.)。将反应混合物搅拌40分钟，在此期间将温度升高至室温。过滤混合物，滤液减压浓缩。残留物经制备性HPLC纯化获得83mg(50％)的5-异噁唑-5-基-4′-甲基-联苯-3-甲酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺，MS(M+H)＝351。
实施例7：5-异噻唑-5-基-4′-甲基-联苯-3-甲酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺
在该实施例中采用的合成方法描述于下面流程Q。
Figure A20078003945800691
流程Q
步骤1 5-(3-二甲基氨基-硫代丙烯酰基)-4′-甲基-联苯-3-甲酸(2-甲氧 基-1-甲基-乙基)-酰胺
向0℃的5-(3-二甲基氨基-丙烯酰基)-4′-甲基-联苯-3-甲酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺(500mg，1.32mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中滴加POCl3(1.58mmol，150μL)的二氯甲烷(1mL)溶液。将反应混合物温热至室温，搅拌20分钟。减压除去溶剂，将浓缩的混合物冷却至0℃。加入NaClO4·H2O(3.95mmol，554.5mg)的1.5mL的水的冰冷溶液，将混合物于0℃剧烈搅拌20分钟。弃去上层水溶液，有机层用NaClO4·H2O的水(100mg/mL，5mL)的冰冷溶液再次洗涤。弃去水层，加入DMF(2mL)，将反应混合物冷却至0℃。加入Na2S·9H2O(1.6mmol，384.5mg)的1.5mL水溶液。将反应混合物搅拌2h，在此期间将混合物温热至室温。反应混合物用乙酸乙酯(150mL)稀释，用水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩至获得200mg的粗品5-(3-二甲基氨基-硫代丙烯酰基)-4′-甲基-联苯-3-甲酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺。
步骤2 5-异噻唑-5-基-4′-甲基-联苯-3-甲酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰 胺
向0℃的在吡啶(80μL)、乙醇(3mL)和MeOH(1mL)的混合物中的5-(3-二甲基氨基-硫代丙烯酰基)-4′-甲基-联苯-3-甲酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺(200mg，0.505mmol)溶液中一次性加入羟基-胺-O-磺酸(0.76mmol，85.7mg)。将反应混合物搅拌2h，在此期间将混合物温热至室温。真空除去溶剂，残留物经制备性HPLC分离，获得92mg(50％)5-异噻唑-5-基-4′-甲基-联苯-3-甲酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺，MS(M+H)＝367，
实施例8：3-(5-异丙基-噻唑-4-基)-N-(6-甲基-哒嗪-3-基甲基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺
在该实施例中采用的合成方法描述于下面流程R。
Figure A20078003945800701
流程R
步骤1 3-(5-异丙基-噻唑-4-基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酸甲酯
在氮气环境下，向5-溴-4-异丙基-噻唑(0.131g.1mmol)、Pd(PPh3)4(56mg，0.05mmol)和碳酸钾(0.196g，1mmol)的DME/H2O(5ml/2ml)溶液中加入3-(5-甲基-吡啶-2-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酸甲酯(0.250g，1mmol)。将反应混合物加热至80℃3h，然后冷却并于室温下搅拌18h。将反应混合物倒入EtOAc中，分离有机相，用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。冷却反应混合物，减压蒸发溶剂。残留物经快速色谱纯化(15％EtOAc的己烷溶液)获得85mg的3-(5-异丙基-噻唑-4-基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酸甲酯。
步骤2 3-(5-异丙基-噻唑-4-基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酸
于0℃将LiOH水合物(20mg)的H2O(5mL)滴加至3-碘-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酸甲酯(85mg，0.2mmol)的THF(1mL)混悬液中。将反应混合物温热至室温并搅拌直到反应溶液变为澄清。真空除去溶剂，获得的水溶液通过加入10％HCl酸化至pH＝6～7。收集产生的沉淀物，干燥获得3-碘-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酸(68mg，95％)，MS(M+H)＝339。
步骤3 3-(5-异丙基-噻唑-4-基)-N-(6-甲基-哒嗪-3-基甲基)-5-(5-甲基- 吡啶-2-基)-苯甲酰胺
采用实施例2的方法，使得3-(5-异丙基-噻唑-4-基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酸与C-(6-甲基-哒嗪-3-基)-甲基胺反应，获得3-(5-异丙基-噻唑-4-基)-N-(6-甲基-哒嗪-3-基甲基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺，MS(M+H)＝444。
实施例9：制剂
如下表所示，配制通过各种途径给药的药物制剂。表中所述的“活性成分”或“活性化合物”指一种或多种式(I)化合物。
口服给药的组合物
  成分   ％wt./wt.
  活性成分   20.0％
  乳糖   79.5％
  硬脂酸镁   0.5％
将各种成分混合并填充于胶囊中，每胶囊约含100mg，一个胶囊约为总的日剂量。
口服给药的组合物
成分 ％wt./wt.
活性成分 20.0％
硬脂酸镁 0.5％
交联羧甲基纤维素钠 2.0％
乳糖 76.5％
PVP(聚乙烯吡咯烷酮) 1.0％
将各种成分混合并采用溶剂如甲醇制粒。然后干燥制剂并用合适的压片机压制成片剂(约含20mg活性化合物)。
口服给药的组合物
成分 用量
活性化合物 1.0g
富马酸 0.5g
氯化钠 2.0g
对羟基苯甲酸甲酯 0.15g
对羟基苯甲酸丙酯 0.05g
粒化糖 25.5g
山梨醇(70％溶液) 12.85g
Vecgum K(Vanderbilt Co.) 1.0g
矫味剂 0.035ml
着色剂 0.5mg
蒸馏水 适量至100ml
将各种成分混合形成口服给药的混悬液。
胃肠外给药的制剂
成分 ％wt./wt.
活性成分 0.25g
氯化钠 适量至等渗
  注射用水  100ml
将各种成分溶于部分注射用水中。然后，在搅拌下加入足量的氯化钠使溶液等渗。
将溶液用剩余部分的注射用水补足，在无菌条件下通过0.2μ的膜过滤并包装。
栓剂
  成分   ％wt./wt.
  活性成分   1.0％
  聚乙二醇1000   74.5％
  聚乙二醇4000   24.5％
在蒸气浴上将各种成分熔融并混合，然后注入模具中，每个含2.5g总重。
局部用制剂
  成分  克
  活性化合物  0.2-2
  司盘60  2
  吐温60  2
  矿物油  5
  矿脂  10
  对羟基苯甲酸甲酯  0.15
  对羟基苯甲酸丙酯  0.05
  BHA(丁基化羟基茴香醚)  0.01
  水  适量至100
将除水之外的所有组分混合，加热至约60℃，同时搅拌。然后于约60℃加入足量的水，并剧烈搅拌以使各组分乳化，然后加入适量的水至约100g。
鼻喷雾剂
将含有约0.025-0.5％活性化合物的数种水性混悬液制成鼻喷雾剂。所述制剂任选含有非活性成分，例如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、葡萄糖等。可以加入盐酸调节pH。鼻喷雾剂可以经由鼻喷雾计量泵传递，其每按动一次通常传递约50-100微升制剂。典型的给药方案是每4-12小时喷2-4次。
实施例10：P2X3/P2X2/3FLIPR(荧光成像平板读数器)测定法
用克隆的大鼠P2X3或人P2X2/3受体亚单位转染CHO-K1细胞，并在培养瓶中传代。在FLIPR实验之前18-24小时，从培养瓶中释放细胞，离心，并以2.5×105个细胞/mL的密度重新悬浮在营养基中。将细胞以50,000个细胞/孔的密度等量分配至黑壁96孔板中，并在5％CO2和37℃条件下温育过夜。在实验当天，在FLIPR缓冲液(无钙和镁的Hank’s平衡盐溶液，10mM HEPES，2mM CaCl2，2.5mM丙磺舒；FB)中洗涤细胞。每孔接受100μl FB和100μl荧光染料Fluo-3AM[终浓度2μM]。于37℃染料加载温育1小时后，用FB洗涤细胞4次，最后每孔留下75μl/孔FB。
向每孔加入实验化合物(以10mM浓度溶于DMSO中，并用FB系列稀释)或溶媒(25μl的4×溶液)，于室温下使之平衡20分钟。然后将板置于FLIPR中，获得10秒的基线荧光测量(激发波长488nm，发射波长510-570nm)，然后加入100μl/孔激动剂或溶媒。激动剂为α，β-meATP的2×溶液，获得的最终浓度为1μM(P2X3)或5μM(P2X2/3)。加入激动剂后以1秒的间隔再对荧光测量2分钟。最后向FLIPR测试板的每孔中加入离子霉素(终浓度5μM)，以确立细胞存活力和与染料结合的胞质钙的最大荧光。测量对α，β-meATP的加入有响应的峰荧光(在有和没有试验化合物存在的情况下)，利用非线性回归生成抑制曲线。使用标准的P2X拮抗剂PPADS作为阳性对照。
采用上述方法，证明本发明化合物对P2X3受体具有活性。上述分析显示：化合物(S)-4′-甲基-5-(4-甲基-噻唑-5-基)-联苯-3-甲酸(2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺例如对P2X3受体的pIC50约为8.24，化合物(R)-4′-甲基-5-(4-甲基-噻唑-5-基)-联苯-3-甲酸(1-甲基-2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺显示对P2X2/3受体的pKi约为7.30。
实施例11：哮喘和肺功能的体内实验
用标准免疫方法对BALb/cJ小鼠进行免疫。简而言之，在0和14天中用在明矾中的卵白蛋白(OVA；10μg)腹腔注射对小鼠(N＝8/组)进行免疫。然后在21和22天将小鼠用气雾化的OVA(5％)攻击(challenge)。动物均从第20天开始接受溶媒(口服)或本发明的化合物(100mg/kg口服)。
采用Buxco系统测量对气溶胶乙酰甲胆碱攻击有响应的PenH以评估肺功能。然后在研究结束时，安乐死处死小鼠并收集血浆样品。
实施例12：体积诱导的膀胱收缩实验
用尿烷(1.5g/kg，皮下注射)麻醉雌性Sprague-Dawley大鼠(200-300g)。将动物切开气管，对颈动脉和股静脉进行插管，分别用于测量血压和药物给药。进行剖腹手术，结扎输尿管并横切结扎的近侧。用丝缝线结扎尿道外口，并通过圆顶对膀胱进行插管，用于盐水注入和膀胱压力测量。
在15-30分钟的稳定期后，以100μl/分钟的速度将RT盐水注入膀胱，直到观察到连续的体积诱导的膀胱收缩(VIBCs)。然后将注入速率降低至3-5μl/分钟，输注30分钟，然后排空膀胱并使之休息30分钟。如上所述进行所有随后的注入，但是较低的注入速率只维持15分钟而不是30分钟。重复膀胱充盈和排空循环，直到两次连续基准的阈体积(TV；触发第一次排尿膀胱收缩所需要的体积)变化小于10％，并且在减缓注入速率后10分钟时段的收缩频率在2次收缩以内。一旦建立了可重复的TVs和VIBCs，则排空膀胱，并在开始下一步预定注入之前3分钟给予动物药物或溶媒(0.5ml/kg，静脉注射)。
实施例13：福尔马林疼痛实验
将雄性Sprague Dawley大鼠(180-220g)置于单个的Plexiglas圆筒中，并使之适应试验环境30分钟。以5ml/kg的剂量皮下给予溶媒、药物或阳性对照(2mg/kg吗啡)。给药15分钟后，用26号(gauge)针头将福尔马林(5％，50μl)注射至右后爪的脚底表面。立即将大鼠放回观察室中。放置于小室周围的镜子使得可以无阻碍地观察经福尔马林注射的爪。通过应用了自动行为计时器的隐蔽观察器记录每只动物的防伤害性(nocifensive)行为的持续时间。在5分钟存储文件(bin)中分别对舔和摇动/抬起后爪进行记录，总共60分钟。从0至5分钟的以秒计算的用于舔或摇动的总时间认为是早期，而认为晚期是从15至40分钟的用于舔或摇动的秒的总数。收集血浆样品。
实施例14：结肠疼痛实验
将成年Sprague-Dawley大鼠(350-425g；Harlan，Indianapolis，IN)以每笼1-2只关养在动物看护设施中。腹膜内给予戊巴比妥钠(45mg/kg)深度麻醉大鼠。将电极置入并固定在外斜肌中，用于记录肌电图(EMG)。电极导线从皮下穿过并外置于颈背，用于将来的接入。手术后，将大鼠单独关养，并使之在实验之前恢复4-5天。
通过7-8cm长围绕柔韧的小管捆绑的柔韧的乳胶气球的压力控制的充气使降结肠和直肠扩张。使气球润滑，通过肛门插入结肠，并通过将气球导管绑在尾巴的基部固定气球。通过开启恒压储气室的螺旋阀进行结肠直肠膨胀(CRD)。通过压力控制装置控制并持续监测结肠内的压力。将响应通过内脏运动响应(VMR)、腹部和后肢肌肉组织的收缩进行量化。采用Spike2软件(剑桥电子设计(Cambridge Electronic Design))量化由外斜肌收缩产生的EMG活动。每一膨胀试验持续60秒，并计量在膨胀前的20秒(基线)、在20秒膨胀期间和膨胀后20秒的EMG活动。将膨胀期间记录的计数总数在基线以上的增加定义为响应。在任何处理之前在神志清醒、未镇静的大鼠中获得对CRD(10、20、40和80mmHg，分别为20秒、4分钟)的稳定的基线响应。
最初在急性内脏伤害感受性模型和结肠超敏反应模型中评估化合物在对结肠膨胀的反应中的作用，所述结肠超敏反应模型是采用酵母多糖(1mL，25mg/mL)结肠内处理而产生的，所述酵母多糖通过用插入到约6cm深的管饲针滴注到结肠。每个实验组由8只大鼠组成。
急性内脏伤害感受：为测试药物对急性内脏伤害感受的作用，在确立基线响应以后，给予3种剂量之一的药物、溶媒或阳性对照(吗啡，2.5mg/kg)；在接下来的60-90分钟跟踪记录对膨胀的响应。
内脏超敏响应：为测试在用酵母多糖结肠内处理后药物或溶媒的作用，在确立基线响应后给予结肠内处理。在第4小时的药物测试之前，对膨胀的响应进行评估，以确定存在超敏反应。在经酵母多糖处理的大鼠中，在酵母多糖处理后4小时给予3种剂量之一的药物、溶媒或阳性对照(吗啡，2.5mg/kg)；在接下来的60-90分钟跟踪记录对膨胀的响应。
实施例15：在患有坐骨神经慢性缩窄性损伤的大鼠中的寒冷异常性疼痛
采用大鼠神经性疼痛的慢性缩窄性损伤(CCI)模型测定本发明化合物对寒冷异常性疼痛的作用，在冷水浴中测量寒冷异常性疼痛，所述冷水浴具有金属板底部以及深1.5-2.0cm并且温度为3-4℃的水(Gogas等，止痛(Analgesia)1997，3：1-8)。
具体而言，CCI，麻醉大鼠；定位坐骨神经的三根分叉部，并将4根结扎线(4-0，或5-0铬肠线)环置于邻近三根分叉部的坐骨神经处。然后使大鼠从手术中恢复。在手术后4-7天，通过将动物单个的放置于冷水浴中并记录在1分钟期间受损伤爪抬起(将受损伤爪抬出水外)的总次数，对大鼠进行寒冷诱导的异常性疼痛的最初评估。不记录与移动或身体复位相关的爪抬起。在手术后的4-7天表现出每分钟5次抬起或更多的大鼠被认为表现出寒冷异常性疼痛，并用于随后的研究。在急性研究中，试验进行之前30分钟皮下(s.c.)给予溶媒、参照化合物或本发明的化合物。在按照以下方案给予最后口服剂量之后14、20或38h，测定重复给予本发明化合物对寒冷异常性疼痛的作用：以～12h的间隔(每天两次)口服(p.o.)给予溶媒、参照化合物或本发明化合物，服用7天。
实施例16：在C3H/HeJ小鼠中的癌骨疼痛
在髓内注射2472肉瘤细胞至C3H/HeJ小鼠股骨远端后第7天至第18天，测定本发明化合物对骨疼痛的作用。
具体而言，先前已表明NCTC 2472肿瘤细胞(美国典型培养物保藏中心(American Type Culture Collection)，ATCC)髓内注射后在骨中形成溶骨性病变，将其根据ATCC的建议培养并维持。将约105个细胞直接注射至经麻醉的C3H/HeJ小鼠的股骨远端骨髓腔。在约第7天开始，对小鼠进行下列评估：自发防伤害性行为(退缩(flinching)和防护(guarding))、触诊引起的防伤害性行为(退缩和防护)、被迫走动性防护和四肢应用。在第7天至第15天的单次急性(皮下注射)给药后，测定本发明化合物的作用。此外，在第7、9、11、13和15天的第一次给药1小时内测定第7天至第15天本发明化合物重复(一天两次)给药的作用。
尽管已参照其具体实施方案描述了本发明，但本领域技术人员应当理解，可以进行各种改变和等价替换，而不背离本发明的实质精神和范围。此外，可以进行许多修改，以适应特定情况、材料、物质组成、方法、方法的步骤，这均适合本发明的真实精神和范围。所有的此类修改都应当包含在权利要求的保护范围内。

Claims (13)

1.式I化合物或其可药用盐：
其中：
R1为式A或式B基团，
Figure A2007800394580002C2
其中：
X为-S-或-O-；并且
Ra和Rb各自独立为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基-C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、卤代-C1-6烷氧基、杂-C1-6烷基、C3-6-环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基、氨基羰基、C1-6烷氧基羰基或氰基；
或者Ra和Rb与它们所连接的原子一起形成任选被取代的苯基；
R2为任选取代的苯基、任选取代的吡啶基、任选取代的嘧啶基、任选取代的哒嗪基或任选取代的噻吩基；
R3为氢、C1-6烷基、杂-C1-6烷基或氰基；
R4为氢、C1-6烷基或杂-C1-6烷基；
或者R3和R4与它们所连接的原子一起形成C3-6碳环；
R5为C1-6烷基、杂-C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、N-C1-6烷基氨基、N，N-二-(C1-6烷基)-氨基、C3-7环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C3-7环烷基-C1-6烷基、芳基-C1-6烷基、杂芳基-C1-6烷基、杂环基-C1-6烷基、杂环基氧基、芳氧基-C1-6烷基、-(CRcRd)m-C(O)-R8，其中
m为0或1，Rc和Rd各自独立为氢或C1-6烷基，且R8为氢、C1-6烷基、杂-C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C3-7环烷基-C1-6烷基、芳基-C1-6烷基、杂芳基-C1-6烷基、杂环基-C1-6烷基、C3-7环烷基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、杂环基氧基、C3-7环烷基氧基-C1-6烷基、芳氧基-C1-6烷基、杂芳氧基-C1-6烷基、杂环基氧基-C1-6烷基或-NR9R10，其中R9为氢或C1-6烷基，且R10为氢、C1-6烷基、杂-C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C3-7环烷基-C1-6烷基、芳基-C1-6烷基、杂芳基-C1-6烷基或杂环基-C1-6烷基；
或者R4和R5与它们所连接的原子一起形成任选被羟基取代的C3-6碳环；
或者R4和R5与它们所连接的原子一起形成C4-6杂环，该杂环含有1或2个各自独立选自O、N和S的杂原子；
或者R3、R4和R5与它们所连接的原子一起形成含有1或2个氮原子的6-元杂芳基，该杂芳基任选被卤素、氨基或C1-6烷基取代；并且
R6为氢、C1-6烷基、C1-6烷基氧基、卤素、C1-6卤代烷基、卤代-C1-6烷氧基或氰基。
2.权利要求1的化合物，其中R2为在4位上被甲基或卤素取代并且在2位上被卤素任选取代的苯基，或者R2为在5位上被甲基或卤素取代的吡啶2-基。
3.权利要求1的化合物，其中R6为氢。
4.权利要求1的化合物，其中R3为氢。
5.权利要求1的化合物，其中R4为氢或甲基。
6.权利要求1的化合物，其中R1为式A基团。
7.权利要求1的化合物，其中X为S。
8.权利要求1的化合物，其中Ra和Rb之一氢并且另一个为C1-6烷基。
9.权利要求1的化合物，其中R5为C1-6烷基氧基-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、杂芳基或杂环基-C1-6烷基。
10.药用组合物，该药用组合物含有药学上可接受的载体和权利要求1的化合物。
11.治疗下列疾病的方法：尿道疾病，所述尿道疾病选自膀胱容量减少、排尿频繁、急迫性尿失禁、压力性尿失禁、膀胱高反应性、良性前列腺肥大、前列腺炎、逼尿肌反射亢进、尿频、夜尿、尿急、活动过度型膀胱、骨盆超敏反应、尿道炎、前列腺炎、骨盆疼痛综合征、前列腺痛、膀胱炎或特发性膀胱超敏反应；或疼痛病症，所述疼痛选自炎性疼痛、外科疼痛、内脏疼痛、牙痛、经前期疼痛、中枢性疼痛、由灼伤所致疼痛、偏头痛或丛集性头痛、神经损伤、神经炎、神经痛、中毒、缺血性损害、间质性膀胱炎、癌疼痛、病毒、寄生虫或细菌感染、创伤后损伤或与肠易激综合征有关的疼痛；或呼吸疾病，所述呼吸疾病选自慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、支气管痉挛，所述方法包括给予需要该治疗的个体有效量的权利要求1的化合物。
12.权利要求1所定义的化合物在制备用于治疗尿道疾病、疼痛病症或呼吸疾病的药物中的用途。
13.如上所述的本发明。
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