TW200829584A - Thiazole and oxazole-substituted arylamides - Google Patents

Description

200829584 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於可用於治療與P2X嘌呤能受體有關聯疾病 之化合物，而更特定言之，係關於可用於治療疼痛、生殖 泌尿、胃腸及呼吸道疾病、症狀及病症之Ρ2Χ3及/或 拮抗劑。 【先前技術】 膀胱係負責兩種重要生理功能：尿液儲存與尿液排空作 用。此過程係涉及兩個主要步驟：（1)膀胱係漸進地裝滿， 直到在其壁中之張力上升高於閥值程度為止；與⑺發生神 經反射’稱為排尿反射，其會排空膀胱，或若此失效，則 至少造成有知覺之想要排尿。雖然排尿反射為自主性脊髓 反射’但其亦可被大腦皮質或腦部内之中心所抑制或媒介。 嘌呤，經由胞外嘌呤受體起作用，已被牽連為具有多種 生理學與病理學角色（參閱Bumst〇ck (1993) Drug Dev. Res 28 : 195-206)。ATP，與達較小程度之腺甞，可刺激感覺神經末 梢’而造成強烈疼痛，及顯著增加感覺神經排放。Ατρ受 體已被分類成兩個主要族群，ρ2γ_與ρ2χ_,呤受體，以分子 結構、轉導機制及藥理學特徵表現為基礎。Ρ2Υ-嘌呤受體為 G-蛋白質偶合受體，然而ρ2χ_嘌呤受體為Ατρ_選通陽離子通 道之族群。已知嘌呤能受體，特別是ρ2χ受體，會形成同 種多聚體或異種多聚體。迄今，關於數種ρ2χ受體亞型之 cDNA已被無性繁殖，包括：六種同聚體受體π% ; ; Ρ2Χ3 ’ Ρ2Χ4 ; P2XS ;及 Ρ2χ7 ;與三種異聚體受體 ρ2ΧΜ、ρ2χ〇6、 126120 200829584 P2X1/5(參閱，例如 Chen 等人（1995) Nature 377 : 428-431 ; Lewis 等人（1995) Nature 377 : 432-435 ;及 Bumstock (1997) Neurophamacol. 36 : 1127-1139)。老鼠基因組P2X3受體亞單位之結構與染色體 圖譜亦已被描述（Souslova 等人（1997) Gene 195 : 101-111)。於 活體外，P2X2與P2X3受體亞單位之共表現係為必須，以產 生ATP-選通電流，具有在一些感覺神經元中所見及之性質 (Lewis 等人（1995) Nature 377 : 432-435)。 P2X受體亞單位係在齧齒動物與人類膀胱龜頭中之傳入 上發現。存有之資料指出ATP可由於膨脹之結果自膀胱或其 他中空器官之上皮/内皮細胞釋出（Bumstock (1999) J· Anatomy 194: 335-342;與 Ferguson 等人（1997) J· Physiol. 505: 503-511)。依 此方式釋出之ATP可在傳遞訊息至位於上皮下組件（例如尿 道皮下固有層）中之感覺神經元上充當一種角色(Namasivayam 等人（1999) BJU Inti. 84 : 854-860)。P2X受體已在多種神經元 中經研究，包括感覺、交感神經、副交感神經、腸系膜及 中樞神經元（Zhong 等人（1998) Br· J· Pharmacol· 125 : 771-781)。 此等研究顯示嘌呤能受體係在來自膀胱之傳入神經傳遞上 扮演一項角色，且P2X受體之調制劑可潛在地用於治療膀 胱病症及其他生殖泌尿疾病或症狀。 最近証據亦指出内源ATP與嘌呤能受體在老鼠中之感受 傷害回應上之一項角色（Tsuda等人（1999) Br. J· Pharmacol· 128 ·· 1497-1504)。於脊髓中之背側根部神經節神經末端上，P2X 受體之ATP所引致之活化作用，已被証實會刺激麩胺酸酯 之釋出，其為一種涉及感受傷害發出訊息之主要神經遞質 126120 200829584 (Gu 與 MacDermott，Nature 389 : 749-753 (1997))。P2X3 受體已被確 認於齒髓中感受傷害神經元上（Cook等人，Nature 387 ·· 505-508 (1997))。自受到傷害之細胞所釋出之ATP可因此經由使感受 傷害感覺神經末梢上含有P2X3及/或P2X2/3之受體活化而導 致疼痛。此係與藉由皮内方式施加ATP於人類起泡基底模 式中之疼痛誘發一致（Bleehen，Br J Pharmacol 62: 573-577 (1978))。 P2X拮抗劑已被tE實在動物模式中為止痛性（Driessen與Stark， Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 350 : 618-625 (1994))。此項言正 據指出P2X2與P2X3係涉及感受傷害，且P2X受體之調制劑係 潛在地可作為止痛劑使用。 其他研究人員已証實P2X3受體係被表現在人類結腸中， 且係在較高含量下表現於發炎之結腸中，相較於正常結腸 中（Yiangou 等人，Neurogastroenterol Mot (2001) 13 : 365-69)。其他 研究人員已將P2X3受體牵連在腸中之膨脹或管腔内壓力之 偵測，及反射收縮作用之引發（Bian等人，J Physiol (2003) 551·1: 309-22)，且已將此連結至結腸炎（Wynn等人，Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol (2004) 287 ·· G647-57)。

Inge Brouns 等人（Am J Respir Cell Mol Biol (2000) 23 : 52-61)已發 現P2X3受體係被表現於肺神經上皮本體（NEB)中，使該受體 牵連肺臟中之疼痛傳遞。最近，其他人已將P2X2與P2X3受 體牽連在肺NEB中之p02偵測上（Rong等人，/他狀〇^· (2003) 23(36) : 11315-21) 〇 因此有需要一些化合物，其係充作P2X受體之調制劑， 包括P2X3與P2X2/3受體之拮抗劑，以及需要治療藉由P2X3及 126120 200829584 /或P2XS/3文體所媒介疾病、症狀及病症之方法。本發明係 滿足此等以及其他需求。 【發明内容】 本發明係提供式I化合物：

或其藥學上可接受之鹽，其中： R1為式A或式B之基團；

B; 其中：

Ci-6燒基；烧氧基；Ch垸基 X為_S-或;且 把與妒各獨立為氫

石尹、醯基-Cb烷基；_基-(：1·6烷基；鹵基_CH烷氧基； 雜&_6燒基；c3_6_環烷基；C3_6_環烷基烷基； 胺基羰基；C1·6烷氧羰基；或氰基； 或R與R和彼等所連接之原子—起可形成苯基，其係視 情況經取代； :、、、'見U况、、1取代之本基；視情況經取代之被咬基；視 U况經取代之嘧啶基；視情況經取代之嗒畊基；或視 情況經取代之硫苯基； \為氯’ Ch燒基；雜々^燒基；或氰基； R4為氫；燒基；或雜_Ci_6燒基； 126120 200829584 駐3與彼等所連接之原子__起可形成C36碳環，· R5為k烧基；雜〜炫基；齒基〜炫基；n 胺 基；n，n_二-(Cl_6炫基）_胺基’γ”環烧基；芳基；雜芳 ·雜環基；〜7環炫基〜炫基；芳基、烧基；雜 方基（卜6貌基；雜環基（η燒基；雜環基氧基；芳氧基 -Cb6烷基；-(CRCRci)m_c(〇)_R8，其中 土 Γ ⑺為0或1;R^Rd各獨立為氫；或炫基；且尺8為氮； C!·6烷基；雜_Cl-6烷基；q·7環烷基；芳基；雜芳基； 雜核基；c3-7環烷基_Ci_6烷基；芳基〜烷基，·雜芳基 -Cw烷基；雜環基_Ci_6烷基；q·7環烷基氧基·芳氧美. 料基氧基;雜環基氧基;c”環烧基氧基m: 方乳基-C】_6烧基；雜芳基氧基_Ci 6烧基；雜環基氧基 -Cl:6烧基；或-nr9r1〇,其中R9為氯；或Ci j基；且R1。 為虱，Cb烧基；雜七16院基；c3 7環烧基；芳基；雜 雜環基； 雜方基_Cl·6烧基；或雜環基-Cm烧基； 或R4與R5和彼等所連接 ，、子起形成C3-6碳環，其係視 情況被經基取代； 或R4與R5和彼等所連接之原子-起形成c“雜環，含有一 或兩個雜原子’各獨立選自0、N及S; 或^、R1R5和彼等所連接之原子—起形成六員雜芳基， 含有-或兩個氮原子’且其係視情況被由基、胺基或 C卜6烧基取代；且 R6為Cl_6炫基;Cl-6燒氧基m㈣基m6 126120 -10- 200829584 烧氧基；或氰基 Γ

R1為式A或式B之基團； A;

R^X B； 其中： X為-S-或-Ο-;且

Ra與Rb各獨立為氫；C卜6烷基；Ci·6烷氧基；Cb烷基 磺醯基-Ch烷基；_基_Ci·6烷基；_基<卜6烷氧基； 雜-Cw烷基；〇3-6_環烷基；C3-6_環烷基_Ch烷基； 胺基羰基；C^6烷氧羰基；或氰基； 或^與Rb和彼等所連接之原子一起可形成苯基，其係視 情況經取代； R2為視情況經取代之苯基； R3為氫；Ci-6烷基；或雜_Ci6烷基； R為氫；Ci-6烷基；或雜-Ch烷基； R5為Ch烧基；雜·Cl-6燒基；c”環烧基；芳基；雜芳基； 雜％基，C3.7i衣燒基（卜6烧基；芳基（卜6烧基；雜芳基 _Cb烷基；雜環基_Ci_6烷基；雜環基氧基；芳氧基必-6 燒基；-(CRcRd)m_C(0)逆，其中 126120 -11 - 200829584 Γ u m為0或l’R與R各獨立為氫；或。卜6烧基；iR8為氫； Ch烧基；雜-cw燒基；C37環烷基；芳基；雜芳基； 雜環基；C3-7環燒基&燒基；芳基46烧基；雜芳基 4_6烧基；雜環基_Cl_6燒基；Ch環烧基氧基；芳氧基； 料基氧基；雜環基氧基；C3.7環烧基氧基_Cl.6嘴基； 芳氧基七1·6烧基；雜芳基氧基-C^烷基；雜環基氧基 <卜6烧基；或_NR9Ri〇，其中r9為氫；或&烷基；且Ri〇 為氫；Cl·6烷基；雜烷基；Ch環烷基；芳基；雜 方基；雜環基；C3-7環燒基（16烧基；芳基（η烧基； 雜芳基-Cw烷基；或雜環基_Ch烷基；且 R6為Cb6烧基；Cl_6燒氧基；函基；Ci6_燒基；齒基&6 烷氧基；或氰基。 本發明亦提供包含該化合物之醫藥組合物，使用該化合 物之方法，及製備該化合物之方法。 除非另有述及，否則於本申請案（包括本專利說明書與請 求項）中所使用之下列術語，均具有下文所予之定義。必須 指出的是，當使用於本專利說明#及隨文所附之請求項中 時’單數形式”一種”、，，一個”及"該”係包括複數指示物， 除非内文另有清楚指述。 "催動劑"係.旨會加強另-種化合物或受體位置活性之化 … 係思明單彳貝線性或分枝狀飽和煙部份基團，僅由 /、气原子、.且成’具有一至十二個碳原子。”低碳烷基"係 指-至六個碳原子之烷基’意即”Ci_Q烷基”。烷基之實例 126120 -12- 200829584 異丁基、第二· 十二基等。 包括但不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、 丁基、第三-丁基、戊基、正_己基、辛基、 或三至 ’例如 烯基係意謂二至六個碳原子之線性單價烴基， 六個碳原子之分枝狀單價烴基，含有至少一個雙鍵 乙稀基、丙烯基等。 之線性單價烴基，或三至 含有至少一個參鍵，例如 π快基”係意謂二至六個碳原子 六個碳原子之分枝狀單價烴基， 乙炔基、丙炔基等。

C ”次烷基”係意謂一至六個碳原子之線性飽和二價烴基， 或三至六個碳原子之分枝狀飽和二價烴基，例如亞甲基、 次乙基、2,2_二甲基次乙基、次丙基、2_甲基次丙基、次了 基、戊烯等。 ’’烷氧基π與”烷基氧基”，其可交換使用，係意謂式_〇r 部份基團，其中R為如本文定義之烷基。烷氧基部份基團 之實例包括但不限於曱氧基、乙氧基、異丙氧基等。 烧乳烧基’’係意謂式Ra-〇Rb-部份基團，其中Ra為烧基， 而Rb為次烷基，如本文定義。以實例方式說明，舉例之烷 氧烷基包括2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、丨_甲基冬甲氧基 乙基、1-(2-曱氧基乙基）-3-甲氧基丙基及丨_(2_甲氧基乙基）·3· 甲氧基丙基。 ’’烷羰基π係意謂式-R，-R”部份基團，其中R，為氧基，而R, 為如本文定義之烷基。 π烷基磺醯基”係意謂式-R，-R”部份基團，其中R，為_s〇2-而R"為烧基，如本文定義。 126120 -13 - 200829584 ’’烷基磺醯基烷基”係意謂式H’-Rn’部份基團，其中R’ 為次烷基，R’’為-S02-，而R’n為烷基，如本文定義。 ’’烷胺基”係意謂式-NR-R’部份基團，其中R為氫或烷基， 而R1為烷基，如本文定義。 ’’烷氧基胺基”係意謂式-NR-OR’部份基團，其中R為氫或 烷基，而R’為烷基，如本文定義。 ’’烷硫基”係意謂式-SR部份基團，其中R為如本文定義之 烷基。 π胺基烷基”係意謂基團-R-W，其中W為胺基，而R為次 烷基，如本文定義。’’胺基烷基”包括胺基甲基、胺基乙基、 1-胺基丙基、2-胺基丙基等。”胺基烷基’’之胺基部份基團可 被烷基取代一或兩次，以個別提供’’烷胺基烷基’’與π二烷胺 基烷基”。”烷胺基烷基”包括曱胺基甲基、甲胺基乙基、甲 胺基丙基、乙胺基乙基等。’’二烷胺基烷基’’包括二曱胺基 曱基、二曱胺基乙基、二曱胺基丙基、Ν-甲基-Ν-乙胺基乙 基等。 π胺基烷氧基”係意謂基團-OR-R’，其中R’為胺基，而R為 如本文定義之次烧基。 ’’烷基磺醯基醯胺基’’係意謂式_nr’so2-r部份基團，其中 R為烷基，而R’為氫或烷基。 ’’胺基羰基氧基烷基’’或’’胺甲醯基烷基’’係意謂式 -R-0-C(0)-NR’Rn基團，其中R為次烷基，而R’、R’·各獨立為 氫或如本文定義之烧基。 ’’炔基烷氧基’’係意謂式-0-R-R’基團，其中R為次烷基，而 126120 -14- 200829584 R’為炔基，如本文定義。 ”拮抗劑’’係指合、、成小 Θ減乂或預防另一種化合物或受體位置作 用之化合物。 ”芳基”係意謂單價環狀、芳族烴部份基團，包括單…雙_ 《三環狀芳族環。芳基可如本文定義視情況經取代。芳基 4伤基團之κ例包括但不限於苯基、萘基、菲基、第基、 印基雙伍圜基、奠基、氧二苯基、聯苯基、亞甲基二苯 基、胺基一笨基、二苯基硫基、二苯基磺醯基、二苯基亞 異丙基、苯并二氧陸圜基、苯并呋喃基、苯并二氧基、苯 并嗓喃基、苯并十井基、苯并十井酮基、苯并六氫批啶基、 苯并六氫吡啡基、苯并四氫吡咯基、苯并嗎福啉基、亞甲 二氧基笨基、次乙二氧基苯基等，包括其部份氫化衍生物， • 各視情況經取代。 • ，芳基烷基”與”芳烷基’’，其可交換使用，係意謂基團 -RaRb，其中Ra為次烷基，而Rb為芳基，如本文定義；例如 Q 苯基烷基，譬如苄基、苯基乙基、3-(3-氯苯基>2-甲基戊基 等，係為芳烷基之實例。 芳基續S篮基”係意謂式-S〇2 -R基團，其中R為如本文定義 之芳基。 - M芳氧基”係意謂式-〇-R基團，其中r為如本文定義之芳 基。 π芳烷氧基”係意謂式-〇-R-Rn基團，其中r為次烷基，而 Rl為芳基，如本文定義。 ”氰基烷基π係意謂式-RLRn部份基團，其中R，為如本文定 126120 - 15 - 200829584 義之次烷基，而R"為氰基或腈。 烷基”係意謂包含單-或雙環狀環之單價飽和碳環族 部份基團。環烷基可視情況被一或多個取代基取代，其中 各取代基係獨立為羥基、烷基、烷氧基、鹵基、鹵烷基、 胺基、單烷胺基或二烷胺基，除非另有明確指示。環烷基 部份基團之實例，包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、 環己基、環庚基等，包括其部份不飽和衍生物。 π環烧基烧基π係意謂式_R，_R”部份基團，其中R，為次烷 基’而以’為壞烧基，如本文定義。 π雜烧基π係意謂如本文定義之烷基，其中一、二或三個 氫原子已被取代基置換，取代基獨立選自包括_〇Ra、—NRbRC 及-S(0)nRd(其中η為整數〇至2)，並瞭解雜烷基之連接點係 經過碳原子，其中Ra為氫、醯基、烷基、環烷基或環烷基 燒基；Rb與RC係互相獨立為氫、醯基、烷基、環烷基或環 院基烧基；而當η為〇時，Rd為氫、烷基、環烷基或環烷基 烧基，而當η為1或2時，Rd為烷基、環烷基、環烷基烷基、 胺基、醯基胺基、單烷胺基或二烷胺基。代表性實例包括 但不限於2-羥乙基、3-羥丙基、孓羥基小羥甲基乙基、2,3_二 經基丙基、1-羥曱基乙基、3_羥丁基、2,3_二羥基丁基、2-經基-1-甲基丙基、2-胺基乙基、3-胺基丙基、2-曱磺醯基乙 基、胺基磺醯基甲基、胺基磺醯基乙基、胺基磺醯基丙基、 甲胺基石黃醯基甲基、甲胺基磺醯基乙基、甲胺基磺醯基丙 基等。 ”雜芳基”係意謂5至12個環原子之單環狀或雙環狀基 126120 •16- 200829584 團，具有至少一個芳族環，含有一、二或三個選自N、〇 或s之環雜原子，其餘環原子為c，並瞭解雜芳基之連接點 係在芳無ί衣上。雜芳基環可如本文定義視情況經取代。雜 芳基部份基團之實例包括但不限於視情況經取代之咪唑 、 基、％唑基、異啰唑基、噻唑基、異嘍唑基、崎二唑基、 嘍一唑基、吡畊基、嘧吩基、苯并嘧吩基、硫苯基、呋喃 基、哌喃基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、喹啉基、 〇 ^#基、料^基、料硫苯基、苯并硫代喊喃基、 苯并咪唑基、苯并啰唑基、苯并嘮二唑基、苯并嘧唑基、 笨开嚜二唑基、苯并哌喃基、啕哚基、異吲哚基、三唑基、 一井基、喹喏啉基、嘌呤基、喳唑啉基、喳畊基、喑啶基、 f疋基'基氮七園稀基、二氮七園稀基、口丫淀基 等，包括其部份氫化衍生物，各視情況經取代。 ”雜芳基烧基”或，，雜芳烷基"係意謂式_R_R，基團，其中κ 為次烷基，而R，為雜芳基，如本文定義。 C； ’’雜芳基石黃酿基’’係意謂s -so2-r基團，其中R為如本文定 義之雜芳基。 ”雜芳基氧基"係意謂式-〇-R基團，其中r為如本文定義 之雜芳基。 ， ”雜芳烧氧基”係意謂式-0-R-R”基團，其中r為次烷基， • 而R’為雜芳基，如本文定義。 函基 齒素及_化物”術語，其可交換使用，係指 取代基氣基、氣基、溴基或碘基。 "鹵烷基"係意謂如本文定義之烷基，其中一或多個氫已 126120 -17 - 200829584 被相同或不同i素置換。舉例之_烷基包括_c^ci、 • -CH2 CF3、_CH2 CC13、全氟烷基（例如 )等。 ”鹵烷氧基”係意謂式-0R部份基團，其中R為如本文定義 之鹵烧基部份基團。舉例之!|烷氧基為二氟甲氧基。

雜環基胺基1係意謂飽和環，其中至少一個環原子為N • 或N_烷基，而餘環原子係形成次烷基。 • ”雜環基’’係意謂單價飽和部份基團，包含一至三個環， 併入一、二或三或四個雜原子（選自氮、氧或硫）。雜環基 環可如本文定義視情況經取代◊雜環基部份基團之實例， 包括但不限於視情況經取代之六氫吡啶基、六氫吡畊基、 高六氫吡畊基、一氮七圜烯基、四氫吡咯基、四氫吡唑基、 二氫咪唑基、四氫咪唑基、吡啶基'嗒畊基、嘧啶基、四 氫噚唑基、異四氳噚唑基、嗎福啉基、嘧唑啶基、異嘧唑 啶基、嗝啶基、喹啉基、異喳啉基、苯并咪唑基、嘧二唑 啶基、苯并嘧唑啶基、苯并唑啶基、二氫呋喃基、四氫呋 G 喃基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、硫基嗎福啉基、硫基嗎 福啉基亞砜、硫基嗎福啉基砜、二氫喳啉基、二氫異喳啉 基、四氫喳啉基、四氫異喳啉基等。 ”雜環基烷基”係意謂式_R_R，部份基團，其中R為次烷 .. 基，而R”為雜環基，如本文定義。 雜％基氧基’’係意謂式_011部份基團，其中R為如本文定 義之雜環基。 ’’雜環基烷氧基”係意謂式_0R_R，部份基團，其中R為次烷 基’而R’為雜環基，如本文定義。 126120 -18- 200829584 "羥烷氧基”係意謂式-OR部份基團，其中R為如本文定義 * 之羥烷基。 ”羥烷基胺基”係意謂式-NR-R，部份基團，其中尺為氫或烷 基，而為經烧基，如本文定義。 •’羥烷基胺基烷基’’係意謂式-R-NRLR”部份基團，其中R為 次烷基，R’為氫或烷基"，而尺為羥烷基，如本文定義。 "羥羰基烷基”或”羧基烷基”係意謂式_R-(C0)_0H基團，其 中R為如本文定義之次烷基。 π羥烷基氧基羰基烷基，，或”羥烷氧基羰基烷基，，係意謂 式-R-C(0)-0-R-0H基團，其中各尺為次烷基，且可為相同或 不同。 ”羥烧基π係意謂如本文定義之烷基部份基團，被一或多 個，較佳為一、二或三個羥基取代，其條件是相同碳原子 不帶有一個以上之羥基。代表性實例包括但不限於羥甲 基、2-羥乙基、2-羥丙基、3-羥丙基、1-(羥甲基甲基丙基、 ij 孓羥丁基、3_羥丁基、4·羥丁基、2,3-二羥基丙基、2-羥基小 .甲基乙基、2,3-二羥基丁基、3,4-二羥基丁基及2-(羥曱基）-3- 羥丙基。 ”經基環烧基”係意謂如本文定義之環烷基部份基團，其 。 中在環烧基中之一、二或三個氫原子已被羥基取代基置 換。代表性實例包括但不限於2-，3-或4-羥基環己基等。 f’脲Μ或π脲基，，係意謂式基團，其中R，、R” 及R各獨立為氫或烧基。 ’’胺基甲酸酯”係意謂式-O-C^C^Nr’r”基團，其中R，與R，，各 126120 -19- 200829584 獨立為氫或烧基。 ”羧基’’係意謂式·0-<：(0)-0Η基團。 π磺醯胺基·’係意謂式-S02-NR’R’，基團，其中R，、R，，及R，，， 各獨立為氫或烷基。 π視情況經取代”，當與，，芳基，’、”苯基”、”雜芳基，，、 π環烷基”或’’雜環基”聯合使用時，係意謂芳基、苯基、雜 芳基、環烧基或雜環基，其係視情況獨立地被一至四個取 代基，較佳為一或兩個取代基取代，取代基選自烷基、環 烧基、環烧基烧基、雜烧基、經烧基、鹵基、硝基、氰基、 羥基、烷氧基、胺基、醯基胺基、單-烷胺基、二_烷胺基、 鹵烷基、鹵烷氧基、雜烷基、-COR、-SC^R (其中R為氫、 烷基、苯基或苯基烷基）、-(CR，R”)n_C00R (其中n為整數〇至 5，R’與R”係獨立為氫或烷基，且r為氫、烧基、環烧基、 環烷基烷基、苯基或苯基烷基）或彳CR，R”)n-C〇NRaRb(其中η 為整數0至5，R’與R”係獨立為氫或烷基，且化&與Rb係互相 獨立為氫、烷基、環烷基、環烷基烷基、苯基或苯基烷基）。 關於”芳基"、”苯基”、”雜芳基”、”環烧基"或，，雜環基，，之 某些較佳選用取代基，包括烷基、鹵基、鹵烷基、烷氧基、 氰基、胺基及烷基磺醯基。更佳取代基為甲基、氟基、氯 基、三氟甲基、甲氧基、胺基及甲烷磺醯基。 ’’脫離基”係意謂具有習用上與其在合成有機化學中有關 聯意義之基團，意即一種在取代反應條件下可置換之原子 或基團。脫離基之實例包括但不限於鹵素，烷_或芳基磺醯 氧基，譬如甲烷磺醯氧基、乙烷磺醯氧基、硫基甲基、苯 126120 •20- 200829584 磺醯基氧基、甲苯磺醯基氧基與嘧吩基氧基、二齒基膦醯 基氧基、視情況經取代之苄氧基、異丙基氧基、醯氧基等。 ’’調制劑’，係意謂與標的交互作用之分子。交互作用包括 但不限於如本文中定義之催動劑、拮抗劑等。 ’’選用’’或’’視情況”係意謂隨後所述之事件或狀況可以 但未必發生，且該描述係包括其中發生該事件或狀況之情 況，及其中未發生之情況。 Ο

π疾病’’與，，疾病狀態”係意謂任何疾病、症狀、病徵、病 症或適應徵。 十月性有機溶劑”或”惰性 /合劑你荩頡該溶劑在伴丨通六 所描述之反應條件下為惰性，包括例如苯、甲苯、乙腈、 四氫咬鳴、Ν，Ν-二甲基甲醢胺、氯仿、二氯化甲烷或二氯 甲烷、二氣乙烷、乙醚、醋酸乙酉旨、丙酮、甲基乙基酮、 :醇、乙醇、丙醇、異丙醇、第三-丁醇、二氧陸圜”比咬 =非有相反之指定，㈣制於本發明反應中之 為惰性溶劑。 … 常入上可接受"係意謂其可用於製備醫藥組合物，其通 期望毒性，且既非在生物上亦非在其他方面是不 ，望的，並包括對獸醫以及人類醫 化合物之”藥學上可接受之鹽"係意:：為：者。 :義:藥學上可接受，且具有母‘所 性。此種鹽包括： I受及杲理學活 與無機酸類形成之酸加成鹽 硝酸、磷酸等.$ Λ 士， 现駚、虱溴酸、硫酸、 專，或與有機酸類形成者，譬如醋酸、苯續酸、 126120 -21 - 200829584 苯甲酸、樟腦石黃酸、# 才丁 ％酸、乙烷磺酸、反嬌— _ 庚糖酸、葡萄糖酸、#_ 烯—敲、匍

w 麩胺酸、乙醇酸、萘酚甲酸、2_麵A 乙烧石頁酸、乳酸、漸丁 I基 川貝丁烯二酸、蘋果酸、丙 酸、甲烷磺酸、黏庵缺 义本乙醇 夂、孓蓁磺酸、丙酸、柳 酒石酸、對-甲苯碏酸、— 琥珀馱、 二甲基醋酸等；或 當存在於母體化合物中 籾T之酸性質子，無論是 換，例如鹼金屬離j t 至屬離子置 飯王屬離子、驗土離子或㈣子 機鹼配位時所形成之鹽。 /、有栈或無

了接又之有機鹼包括二乙醇脸 乙醇胺、N-甲基葡 ，" '二乙醇胺、丁三醇胺等。可接 受之無機鹼包括氲氧介釭 拉卜 h 』接 虱虱化鋁、虱氧化鈣、氫氧化鉀、 及氫氧化鈉。 厌®文納 較佳藥學上可接受 烷磺酸、順丁烯二酸 鈣、鋅及鎂之鹽。 之鹽係為製自醋酸、鹽酸、硫酸、 、磷酸、酒石酸、檸檬酸、鈉、鉀 甲 應明瞭的是’對於藥學上可接受鹽之所有指稱，係包括

相同酸加成鹽之如本文中定義之溶劑加成形式(溶劑合物) 或結晶形式（多晶型物）。 保屢基或保濩用基團”係意謂此基團會選擇性地阻 斷多官能性化合物中之一個反應性位置，以致化學反應可 選擇性地在另一個未經保護之反應性位置上進行，呈在合 成化予中4用上與其有關聯之意義。本發明之某些方法合 倚賴保護基，以阻斷存在於反應物中之反應性氮及/或氧原 子。例如，”胺基保護基”與"氮保護基”術語，可於本文中 交換使用，且係指意欲保護氮原子，以防止合成程序期間 126120 -22- 200829584 不期望反應之有機基團。舉 翁r^ ^ 氣保遵基包括但不限於二 氣乙基、乙醯胺基、芊 斤 、一 對-甲氧基苄氧羰基、對 & ,(敖丁虱基，CBZ)、 肖基卞氣幾基、第三-丁氧 (BOC)等。熟諳此藝者知曾 x 土 a考知道如何選擇易於 受隨後反應之基團。 “力心

旦7劑合物”？意謂溶劑加成形式，*包含無論是化學計 里L非t學計量之溶劑。—些化合物具有捕獲固定莫耳比 之“刀子之傾向，呈結晶固體狀態，因此形成溶劑合物。 若溶劑為水’則所形成之溶劑合物為水合物，當溶劑為醇 時’所形成之溶劑合物為醇化物。水合物係藉由一或多個 水分子與物質之一結合而形成，#中水係保有其分子狀態 為帥，此種結合能夠形成一或多種水合物。 ”病患"係意謂哺乳動物與非哺乳㈣勿。哺乳動物係意謂 哺乳動物綱之任何成員，包括但不限於人類；非人類靈長 類動物，譬如黑猩猩及其他無尾猿與猴子物種；農場動物， 譬如牛、$、綿羊、山羊及豬；家中動物，譬如兔子、狗 及貓；實驗室動物，包括齧齒動物，譬如大白鼠、老鼠及 天三鼠等。非哺乳動物之實例包括但不限於鳥類等。”病患，， ^並未表不特疋年齡或性別。 ”尿道病症’’或”尿路病’’可與，，尿道病徵”交換地使用，其 係意謂尿道中之病理學變化。尿道病症之實例包括但不限 於失禁、良性前列腺肥大（ΒΡΗ)、前列腺炎、迫肌反射過強、 出口阻塞、頻尿、夜搜症、尿急、膀胱活動過度、骨盆過 敏性、急促失禁、尿道炎、前列腺痛、膀胱炎、自發性膀 126120 -23· 200829584 胱過敏性等。 π與尿道有關聯之疾病狀態”或”尿道疾病狀態，，或"尿路 病π可與”尿道病徵”交換地使用，其係意謂尿道中之病理學 變化，或膀胱平滑肌之機能障礙或其會造成不規則尿儲存 或排空之神經支配。尿道病徵包括但不限於膀胱活動過度 (亦稱為迫肌活動過度）、出口阻塞、出口機能不全及骨盆 過敏性。 π膀胱活動過度”或”迫肌活動過度”包括但不限於徵狀 上以下述作為表象之變化，譬如尿急、頻尿、改變之膀胱 谷里、失禁、排尿閥、不安定膀胱收縮作用、括約肌痙攣 狀態、迫肌反射過強（神經發生性膀胱）、迫肌不安定性等。 出口阻塞”包括但不限於良性前列腺肥大（βρη)、尿道狹 窄疾病、腫瘤、低流率、引發排尿上之困難、尿急、恥骨 上疼痛等。 出口機能不全”包括但不限於尿道移動性過冑、内在括 約肌缺陷、混合失禁、壓力失禁等。 骨盆過敏性”包括但不限於骨盆疼痛、組織間隙（細胞） 膀胱炎、前列腺痛、前列腺炎、女陰痛、尿道炎、睪丸痛、 膀胱活動過度等。 呼吸病症係、指但不限於慢性阻塞肺病（c〇pD)、氣喘、 枝氣管痙攣等。 胃腸病症（GI病症”）係指但不限於刺激性腸徵候箱 _、炎性腸疾病_)、膽絞痛及其他膽病症、腎絞痛、 腹瀉為主之IBS、與GI擴張有關聯之疼痛等。 126120 -24. 200829584 、疼痛&括但不限於炎性疼痛；手術疼痛；⑽疼痛； _ ; $疼痛’中樞疼痛’·由於灼傷所致之疼痛；偏 頭痛或群集頭痛；神經損傷；神經炎；神經痛，·中毒；絕

::!傷？”性膀胱炎；癌症疼痛；病·、寄生蟲或細 ’外耘後損傷；或與刺激性腸徵候簇有關聯之疼痛。 。療上有效置"係意謂化合物之量，當被投予病患以户 療疾病狀態時，係足以達成對該疾病狀態之此種治療。： 治療切效量，，係依化合物、所治療之疾病狀態、所治療疾 :嚴重& $患之年齡與相對健康情況、投藥之途徑盘 形式、負責醫療或獸醫執業醫師之判斷及其他因素而改變、。 "上文所定義者"與"本文中所定義者"之術語，當指一種 變數時，係以參考方式併人該變數之寬鼓義，以及較佳、 更佳及最佳定義（若含有時）。 疾病狀態之，，進行治療，，或，，治療作業，，包括·· ω預防該疾病狀態，意即造成該疾病狀態之臨床徵候不 ^在可月匕曝路至或易罹患該疾病狀態，但尚未經歷或顯示 該疾病狀態徵候之病患中發展。 (11)抑制該疾病狀態，意即遏制該疾病狀態或其臨床徵候 之發展，或 (山）舒解該疾病狀態，意即造成該疾病狀態或其臨床徵候 之暫時或永久退化。 ^處理、接觸及"反應”之術語，當指稱化學反應時， 係意謂在適當條件下添加或混合兩種或多種試劑，以產生 所指示及/或所要之產物。應明瞭的是，會產生所指示及/ 126120 -25- 200829584 或所要產物之反應，可能未必直接由最初添加之兩種試劑 之組合所造成，意即可以有__或多種中間#，其係在最後 會導致所指示及/或所要產物形成之混合物中產生。 矣又而口於本申凊案中使用之命名法，係以AUTONOMtm 4.0版為基礎，其係為用於產生IupAC系統命名法之Beiistein 學會電腦化系統。於本文中所示之化學結構，係使用 ISIS⑧2·2版製成。呈現於本文結構中之碳、氧或氮原子上之 任何開放價鍵，係指示有氫原子存在。在對掌中心係存在 於結構中，但對於此對掌中心未顯示特定立體化學之情況 下，與该對掌性結構有關聯之兩種對掌異構物係被該結構 所涵蓋。 於本文中所確認之所有專利與公報，係以其全文併於本 文供參考。 在式I之許多具體實施例中，R2為苯基，視情況被任何 C1_6烧基、Cb6烷氧基、鹵基、Ciiii烷基、雜-Ch烷基、 Cl - 6烧基續醯基或氰基取代一次、兩次或三次。 在某些具體實施例中，R2為苯基，被_基或曱基取代一 次或兩次。 在式Ϊ之某些具體實施例中，R2為4-甲基-苯基、2-氟基斗 甲基-苯基、2-氯基-4-氟苯基、4-氣基-2-氟苯基、2,4-二氯_苯 基、2,4-二氟苯基或2-氯基-4-甲基-苯基。 在式I之某些具體實施例中，R2為4-甲基·苯基或4-氣苯基。 在式I之某些具體實施例中，R2為4-甲基-苯基或4-氯苯 基，其係視情況在2-位置處被鹵基或曱基取代。 126120 -26 - 200829584 在式1之許多具體實施例中，R2為苯基，在4-位置處被甲 基或鹵基取代，且視情況在2-與6-位 置處被鹵基取代。 在式1之許多具體實施例中，R2為苯基，在4-位置處被甲 基或i基取代’且視情況在2_位置處被_基取代。 在式1之某些具體實施例中，R2為4-甲基-苯基。 在式1之某些具體實施例中，R2為2-氟基-4-甲基-苯基。 在式1之某些具體實施例中，R2為2-氯基-4-氟苯基。 在式I之某些具體實施例中，R2為4-氣基_2_氟苯基。 在式I之某些具體實施例中，r2為2,4_二氣_苯基。 在式I之某些具體實施例中，R2為2,4_二氟_苯基。 在式I之某些具體實施例中，R2為2_氣基冰甲基-苯基。 在式I之許多具體實施例中，R2為視情況經取代之说唆 基。舉例之峨淀基包括吡啶_2_基與吡啶_2_酮-1-基，各視情 況被任何(^_6烷基、Cl_6烷氧基、鹵基、Ci 6鹵烷基、雜Ci 6_ 烧基 Cl _6烧基~酿基或氣基取代一次、兩次或三次。較 佳咐咬基包括4-甲基^比啶-2-基、d外1：啶-2-基及4-曱基叫匕 11 定-2-綱-1-基。 在式I之某些具體實施例中，R2為峨唆2-基，在5-位置處 被曱基或_基取代。 在式Ϊ之某些具體實施例中，R2為p比唆2-基，在5-位置處 被甲基或鹵基取代，且視情況在3-位置處被鹵基取代。 在式I之某些具體實施例中，R2為5-甲基巧比淀·2-基、5-氯· 吡啶-2-基、5-氟‘啶-2-基、5-甲基·3_氟-ρ比啶-2-基、5_曱基_3_ 氣4啶_2_基、3,5-二氟4啶-2-基或3,5-二氯-ρ比啶-2-基。 126120 -27· 200829584 R2為5-甲基比。定-2-基。 R為5-氣-说σ定-2-基。 R為5-氟比σ定_2_基。 R2為5-甲基-3-氟比啶-2_基。 R2為5-甲基-3-氣4啶-2-基。 R為3,5-二氟-p比咬-2-基。 R為3,5-二氯-p比唆-2-基。 R2為視情況經取代之嗒畊 Γ. 在式ι之某些具體實施例中 在式I之某些具體實施例中 在式I之某些具體實施例中 在式I之某些具體實施例中 在式Ϊ之某些具體實施例中 在式I之某些具體實施例中 在式I之某些具體實施例中 在式Ϊ之某些具體實施例中 基。在此種具體實施例中，R2可為6如答啡基或6_甲基_塔 畊基，較佳為6-氣-嗒畊基。

在式1之某些具體實施例中，R2為視情況經取代之硫苯 基。在此種具體實施例中，心為屢吩_2_基，視,清況被CH 院基或_基取代。車交佳硫苯基包括3_甲基_遠吩-2_基、5_甲基 -碟吩_2_基及5-氯-喧吩·2·基。 在式I之許多具體實施例中，R6為氣。在式1之某些具體 實施例中，R6可為甲基。 在式I之許多具體實施例中，R3為氫。 在式1之某些具體實施例中，R3為k烧基。在此種具體 實施例中，較佳烷基為甲基。 在式I之許多具體實施例中，R4為氫。 在式1之許多具體實施例中，R4為c,_6烧基。在此種具體 實施例中，較佳C! 烷基為甲基。 在式I之許多具體實施例中，R3為氫，且R4為烷基， 較佳為甲基。 126120 -28 - 200829584 在式I之許多具體實施例中，R3與R4為氫。 在式I之某些具體實施例中，R1為式A基團。 在式I之某些具體實施例中，R1為式B基團 在式I之某些具體實施例中，R1為式A基團，且X為s。 在式I之某些具體實施例中，Ri為式A基團，且X為〇。 在式I之某些具體實施例中，Ri為式B基團，且X為s。 在式I之某些具體實施例中，Ri為式B基團，且X為〇。 ζ"% 在式1之某些具體實施例中，1^與妒之一為氫，而另一個 為Cl -6 -燒基。 在式I之某些具體實施例中，Ra與Rb之一為氫或Ci6烷基， 而另一個為氫；Cl_6烷基；Cl-6烷氧基；Cl_6烷基磺醯基-Cl-6 烷基；鹵基-Cu烷基；鹵基-Cu烷氧基；雜_Cl_6烷基；c3 6· I燒基’ C3·6環烧基-Ch烧基；胺基幾基；c1-6烧氧魏基； 或氰基。 在式I之某些具體實施例中，Ra與妒之一為氫，而另一個 〇 為氫’ Cl·6烧基；C1_6烷氧基；Cu烷基磺醯基烷基； _基^_6烷基；_基_(：1-6烷氧基；雜<16烷基；c^_環烷 基，C3·6%烷基烷基；胺基羰基；Cl-0烷氧羰基；或氰 基。 在式I之某些具體實施例中，Ra與Rb之一為氫，而另一個 、 為Ci_6-烧基。 在式I之某些具體實施例中，…與妒之一為氫，而另一個 為Cw烧基、_基-16烧基、雜-c16烷基、環烷基、 C3·6環烷基烷基或氰基。 12612〇 -29- 200829584 在式ϊ之某些具體實施例中，俨與妒之一主& 疋 為氧，而另一個 為鹵基-Ci _4烧基。 在式I之某些具體實施例中，Ra^Rb之一盔& ^ niv心 马虱，而另一個 為三氟甲基。 在式I之某些具體實施例中，1^與妒之一為氫，而另一個 為雜-Ch烷基，選自羥基-Cl_6烷基、Cl0烷氧基_CH烷基、 Ch烷胺基-C卜6烷基或N，N-二-(C! 4烷基）_胺基烷基。 在式Ϊ之某些具體實施例中，Ra與妒之一為氫，而另一個 為甲基、乙基、正-丙基、正-丁基、異丙基、異丁基、第三 -丁基、環丙基、環丙基曱基、三氟甲基、五氟_乙基、1} 一氣•乙基、1-甲氧基-乙基、1-乙氧基乙基、2_甲氧基小甲基 -乙基、1-羥基-乙基或二甲胺基-甲基。 在式I之某些具體實施例中，1^與妒之一為氫，而另一個 為甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異丁某、第三 -丁基、環丙基或環丙基甲基。 在式Ϊ之某些具體實施例中，R1為嘧唑基，視情況被Cl_6 烷基、Cl-6烧氧基、鹵基-Ci-6烷基、雜-Cn烧基、C3_6-環 烷基、C3_6環烷基-Ch烷基、胺基羰基、（^_6烷氧羰基或氰 基取代一次或兩次。 在式I之某些具體實施例中，R1為嘧唑-2-基，視情況被 Cu烷基、Cb6烷氧基、鹵基-Ch烷基、雜-Ch烷基、c3_6_ 環烷基、C3_6-環烷基-Ch烷基、胺基羰基、q-6烷氧魏基 或氰基取代一次或兩次。 在式I之某些具體實施例中，R1為嘧唑冰基，視情況被 126120 -30- 200829584 〇1-6烧基、（!!1_6烧氧基、_基-〇^-6烧基、雜<1-6烧基、匚3-6-環烷基、C3-6-環烷基-(^-6烷基、胺基羰基、（^_6烷氧羰基 或氰基取代一次或兩次。 在式I之某些具體實施例中，R1為嘧唑-5-基，視情況被 Ci - 6烧基、C!- 6烧乳基、函基-Ci - 6烧基、雜-Ci · 6烧基、C3 - 6 _ 環烷基、C3_6_環烷基-Ci-6烷基、胺基羰基、Ci-6烷氧羰基 或氰基取代一次或兩次。 在式I之某些具體實施例中，R1為崎唑基，視情況被q _6 烷基、Ci_6烷氧基、鹵基-(：卜6烷基、雜-c^6烷基、c3_6-環 烷基、C3_6環烷基4-6烷基、胺基羰基、烷氧羰基或氰 基取代一次或兩次。 在式I之某些具體實施例中，R1為嘮唑-2-基，視情況被 cv6烷基、Ci_6烷氧基、鹵基-CV6烷基、雜-(：卜6烷基、c3-6_ 環烷基、C3-6-環烷基-Ch烷基、胺基羰基、Ci-6烷氧羰基 或氰基取代一次或兩次。 在式I之某些具體實施例中，R1為嘮唑-4-基，視情況被 Cu烷基、Ch烷氧基、鹵基-Cu烷基、雜-Ch烷基' c3_6_ 環烷基、C3_6-環烷基-Ci-6烷基、胺基羰基、CP6烷氧羰基 或氰基取代一次或兩次。 在式I之某些具體實施例中，R1為噚唑-5-基，視情況被 〇1-6烷基、（：1-6烷氧基、鹵基-(：1-6烷基、雜-(：1_6烷基、（：36-環烧基、C3_6-環烧基-Ci-6烧基、胺基幾基、垸氧幾基 或鼠基取代一次或兩次。 在式I之某些具體實施例中，Rl為異嘮唑基，視情況被 126120 -31- 200829584

Cl-6烧基、Ch烧氧基、_基-。"烷基、雜-C^6垸基、& $衣炫基、C；3 · 6 ί辰烧基-Cl ·6烧基、胺基氣基、C!·6燒氧幾美或 氣基取代一次或兩次。 在式Ϊ之某些具體實施例中，R1為異嘮唑-5-基，視情況被 Cl- 6烧基、C1-6烧氧基、鹵基-Cl - 6烧基、雜-Cl · 6燒基、6 _ ' 環烷基、C3_0-環烷基-Ci·6烷基、胺基羰基、燒氧幾基 或氣基取代一次或兩次。 在式I之某些具體實施例中，R1為異嘮唑斗基，視情況被 t Ci-6烷基、cle6烷氧基、鹵基-(V6烷基、雜-c卜6烷基、c3 6_ 環烷基、（νό-環烷基-q·6烷基、胺基羰基、cw燒氧纟炭基 或氰基取代一次或兩次。 在式I之某些具體實施例中，R1為異噚唑斗基，視情況被 Ci·6烷基、Cl-6烷氧基、鹵基-Ci·6烷基、雜-Ch烷基、c36_ ， 環烷基、C3·6-環烷基-Cy烷基、胺基羰基、q·6垸氧幾基 或氣基取代一次或兩次。 在式1之某些具體實施例中，R1為異嘧唑基，視情況被 。1-6烧基、〇1-6烧氧基、齒基-(1；1-6烧基、雜-^；1-6燒基、〔36_ %烧基、C3_6_環烧基-Ci_6烧基、胺基魏基、Cn燒氧幾基 - 或氣基取代一次或兩次。 • 在式1之某些具體實施例中，R1為異嘧唑-5-基，視情況被 • 匸1-6院基、（111_6烧氧基、鹵基-(1；1-6烧基、雜-(31-6燒基、。36_ 院基、C3_6"·環烧基-Ch烧基、胺基幾基、（^-6燒氧幾基 或氰基取代一次或兩次。 在式I之某些具體實施例中，Ri為異嘧唑斗基，視情況被 126120 -32- 200829584 。1-6烧基、（1!1-6烧氧基、_基-(1!1-6烧基、雜（1-6烧基、（^3_6-環烷基、C3-6-環烷基-Ci-6烷基、胺基羰基、（^_6烷氧羰基 或氰基取代一次或兩次。 在式I之某些具體實施例中，R1為異嘍唑_3_基，視情況被 〇1-6烧基、。1_6烧氧基、_基<1-6烧基、雜<1_6烧基、〔3-6-環烷基、c3_6-環烷基-Q-6烷基、胺基羰基、C!-6烷氧羰基 或氰基取代一次或兩次。 在式I之某些具體實施例中，R1係具有式A，X為s，Ra 為鼠’且Rb為氫；C〗-6烧基；Cl- 6烧氧基；_基-Cl - 6燒基； 雜-Ch烷基；c3_6-環烷基；C3_6-環烷基-Ch烷基；胺基羰 基；Cle6烷氧羰基；或氰基。 在式I之某些具體實施例中，R1係具有式A，X為〇，Ra 為氫，且Rb為氫；（^_6烷基；Ci_6烷氧基；鹵基-Cm烷基； 雜烧基，〇3·6-環烧基；C3-6-環烧基-Ci-6烧基；胺基魏 基，Ci_6烧氧魏基；或氰基。 在式I之某些具體實施例中，R1係具有式B，X為s，Ra 為氫，且Rb為氫；Cu烷基；Cu烷氧基；鹵基-Cu烷基； 雜-Cl·6烧基，C3-6"·環烧基；C3-6"·環烧基-Ci-6烧基；胺基罗炭 基；Ci-6燒氧幾基；或氰基。 在式I之某些具體實施例中，R1係具有式B，X為0，Ra 為氫，且Rb為氫；Cu烷基；Cu烷氧基；鹵基-Cu烷基； 雜-Ci-6烷基；C3-6-環烷基；C3-6-環烷基烷基；胺基羰 基；Ci-6烧氧魏基；或氰基。 在式I之某些具體實施例中，R3與R4和彼等所連接之原子 126120 -33- 200829584 起可形成c：3·6碳環。 體實關中’r^r4和彼等所連接之原子 ϊγ成之/些具體實施财，r^r5和彼等所連接之原子 成C3·6碳環，其係視情況被經基取代。 ，式1之某些具體實施例中，—r5和彼 起形成環丙基。 逆接之原子 R3為氫，且R4與p5和彼等所 R3為氫，且圮與!^和彼等所 視情況被羥基取代

在式I之某些具體實施例中 連接之原子一起形成環丙基 在式I之某些具體實施例中 連接之原子-起形成環戊基………一。 一在式1之某些具體實施例中，R4與R5和彼等所連接之原子 一起形成c4.6雜環，含有—或兩個雜原子，各獨 N及S。 u 一在式1之某—些具體實施例中，R%R5和彼等所連接之原子 起形成/、氫吡啶基或環氧丙烷基環基團。 在式1之某些具體實施例中，R4與R5和彼等所連接之原子 -起形成六氫吡啶冰基或環氧丙烷各基。 在式1之某些具體實施例中，R3、R4及R5和彼等所連接之 原子一起形成六員雜芳基，含有—或兩個氮原+，且其係 視情況被i基、胺基或q•旧基取代。 在式I之某些具體實施例中，r3、汉4及以5和彼等所連接之 原子一起形成雜芳基，選自請基#二氯令定基”比咬 基街疋基、口井基或口荅p井基，各視情況被甲基或胺基取 126120 -34 - 200829584 代。 ^ 在式I之某些具體實施例中，R3、R4及R5和彼等所連接之 原子一起形成雜芳基，€自嗣基·^二氯令定冰基、2_嗣 基-1，2〜氣“密K基、L甲基-2_酮基-1，2-二氫，啶_4_基、6- 甲基-峨咬-3-基、嗒啡冰基、卜胺基啶冬基、2_胺基嘧啶斗 ^ 基或2-胺基-嘧啶-3_基。 在式I之某些具體實施例中，R5為· Ci_6烷基；烷氧 P 基_Cl·6烷基；羥基（1-6烷基；C〗-6烷硫基-Cl-6烷基；Cl-6 烷基磺醯基_CW烷基；胺基·CH烷基；NA-6烧基-胺基_Ci6 烷基，N，N-一-C卜6烷基-胺基_Ci6烷基；c37環烷基；視情況 經取代之苯基；雜芳基或雜環基_6烷基。 在式I之某些具體實施例中，R5為被鹵基取代2N_Ci_6烷 基·胺基Α·6烷基。 在式I之某些具體實施例中，R5為：（V6烷氧基-Cl-6烷 基，羥基-Cw烷基；雜芳基或雜環基_CH烷基。 Ο 在式1之某些具體實施例中，R5為Ci-6烷氧基-Ch烷基。 一種較佳。—6-烷氧基_CH烷基為甲氧基甲基。 在式I之某些具體實施例中，R5為羥基_Ch烷基。一種較 佳羥基烷基為羥曱基。 ·' 在式1之某些具體實施例中，R5為雜芳基。 於某些具體實施例中，在R5為雜芳基之情況下，此種雜 方基可為吡啶基、嘧啶基、吡畊基、嗒畊基、吡唑基、咪 坐基、p塞吩基、途唾基、$嗤基、異—吐基、三嗤基、口号 一坐基、3·酮基-2,3-二氫-異p号唑基、四唑基、咪唑并[2，“] 126120 -35- 200829584 嘧唑基、咪唑并[l，2-a]吡啶基、咪唑并[4,5-b]咐啶基及苯并咪 唾基，其每一個可視情況被一或多個基團取代一、二或三 次，取代基獨立選自Cl_6烷基、Cl4烷氧基、Ci 6烷氧基6 烷基、鹵基-Cw烷基、鹵基、胺基、N_Cl-0烷基_胺基或N，N一 一 _(Ci _6烧基）-胺基。此種雜芳基更佳可視情況被一或多個 基團取代一次或兩次，取代基獨立選自甲基、乙基、正_ 丙基、氟基、氯基、三氟甲基、胺基、甲胺基或二甲胺基。 於某些具體實施例中，在R5為雜芳基之情況下，此種雜 芳基可為吡啶基、嘧啶基、吡畊基、嗒畊基、吡唑基或違 唑基，其每一個可視情況被一或多個基團取代一次或兩 次，取代基獨立選自甲基、乙基、正_丙基、氟基、氯基、 胺基、甲胺基或二甲胺基。 於某些具體實施例中，在R5為雜芳基之情況下，此種雜 芳基可為吡啶基、嘧啶基或吡畊基，其每一個可視情況被 一或多個基團取代一次或兩次，取代基獨立選自甲基、氟 基、氣基、胺基、甲胺基或二甲胺基。 於式Ϊ之某些具體實施例中，在R5為雜芳基之情況下，此 種雜芳基可為噻吩-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、 唠唑-2-基、嘧啶-2_基、嗒畊斗基、吡畊冬基、5•甲基4畊冬 基、咪唑小基、吡唑小基、3,5_二甲基吡唑小基、2_甲基‘ 坐-4-基、3-(2-氣本基）·[1，2,4]』号二 ϋ坐 _5-基、3-〇比。定 _4_基）-[1，2,4]_ 仿二唑-5·基、嗒畊_3_基、2-甲基-吡唑-3-基、嘍唑_5_基、1-甲基-味唾-2-基、6-氣-哺咬斗基、4_乙基.叩朴三，垒斗基、 二甲基·峨唑斗基、1，5-二甲基比唑斗基、以二甲基^比唑斗 126120 -36- 200829584 基、3-(2-甲氧基-乙基）-[1，2,4]』号二唑-5-基、3·(ρ比啶各基-[1，2，仆 $二唾基、四峻-5-基、外b嗤-3-基、4-胺基-2-甲基-嘴唆-5-基、2-胺基，啶_4_基、6-甲氧基嗒畊-3-基、3-酮基-2,3-二氫-異噚唑；基、3-甲基-嘧吩-2·基、5-曱基-[l，3,4p号二唑-2-基、 4-甲基-異11号。坐-3-基、3-三氟甲基-峨t7坐-1-基、1-甲基-π比吐-3-基、3-甲基-吡唑小基、5_甲基-3-三氟甲基-吡唑小基、5-環-丙基-3-三氟甲基-吡唑小基、咪唑并[2，i_b]-P塞唑-6·基、嘧唑冬 基、2-丙基-p比β坐-3-基、2-乙基比嗤-3-基、5-胺基-塔命-2-基、 3-胺基-嗒畊_2_基、3-氯-嗒畊-2-基、2-胺基-嘧啶_5_基、卜甲基 -味唾冰基、6-胺基-吡啶-3-基、6-胺基-嗒畊-2-基、2-胺基4 咬-4-基、2-二甲胺基^密啶-5-基、6-胺基-峨啶-2-基、2-甲胺基 -外匕咬冰基、2-二甲胺基4啶-4-基、3_甲基-2-二甲胺基4啶 -4-基、嘧咬-5-基、2-甲基-外b °定-4-基、6-甲基-胺基比。定-3-基、 6- —甲胺基-外匕咬-3-基、6-甲胺基。密咬_4·基、6_二甲胺基-外匕 啶-3_基、6-甲胺基-外匕啶-3-基、2·曱胺基，啶_5_基、6-甲基-叶匕°疋-3-基、4-甲基塞嗤-2-基、2,6_二甲基·外匕唆_3_基、咪哇并 [1»比淀-2-基、6-甲基4啶-2-基、ι_乙基_峨唑_3_基、3_甲基 4啶-2-基、4-甲基^塞唑-5-基、1_乙基_味唑-2_基、丨·甲基_峨 唑斗基、咪唑并[4,5_b]吡啶_2_基、3,5_二氟-吡啶-2-基、6-氟· 吡啶彳基、i，5_二甲基4唑_3_基、5_甲基4啶么基、6•三氟 甲基4啶-3_基、5-甲基-異嘮唑_3-基、5_甲基咪唑_2_基、5_ 甲氧基-笨并咪唑_2_基、三唑j基及8_曱基_味唑并[uy 外匕^定-2-基。 在式I之某些具體實施例中，R5為雜環基<16烷基。 126120 -37- 200829584 於具體實施例中，在R5為雜環基α·6烧基之情況下，此 種雜％基-Ch烷基可為雜環基_甲基，譬如嗎福啉基甲基、 六比唆基-甲基、六氫吨味基_甲基、硫代嗎福琳基甲基、 θ氫吡咯基甲基或-氮四圜基甲基，其中每一個之雜環基 • 部份可視情況被一或多個基團取代一次或兩次，取代基獨 立選自甲基 '甲氧基、_基、甲燒磺酿基、酮基或乙酿基。 . π於具體實施例中，在R5為雜環基-甲基之情況下，此種雜 ( %基甲基可為嗎福啉斗基甲基、4-甲烷磺醯基-六氫吡畊小 基·甲基、4_乙醯基-六氫吡畊·丨_基_甲基、六氫吡啶小基、硫 代嗎福啉斗基_甲基、4_甲基_六氫吡畊小基_曱基、3_酮基_ 六氫吡畊小基-甲基、1甲氧基六氫吡啶小基_甲基、4_甲氧 基/、氫吡啶-1-基-甲基、4_羥基_六氫吡啶小基-甲基、丨_酮基 硫代嗎福啉斗基-甲基、3-羥基，氫吡咯小基_甲基、一氮四 圜-3-基·甲基、4_甲烧磺酿基_六氫吡啶小基_甲基、4氟_六氫 吡°疋基-甲基、4-乙醯基-3-甲基-六氫吡畊小基_甲基、冬乙醯 t/ 基-3,5-一 -甲基·六氫峨畊―1·基·甲基、2,6-二甲基-嗎福啉-4-基- 甲基、4,4-二氟-六氫吡啶基_甲基、3_氟_六氫吡啶基_甲基、 4-甲基冰羥基_六氫吡啶基·甲基或3_氟基冬甲氧基-六氫吡啶 基-甲基。 ·- 在式I之某些具體實施例中，R5為羥甲基、甲氧基甲基、 、 吡啡基或5-甲基-峨畊-2-基。 在式1之某些具體實施例中，R5為經甲基。 在式I之某些具體實施例中，R5為甲氧基甲基。 在式I之某些具體實施例中，R5為吡畊_2_基。 126120 -38 - 200829584 在式Ϊ之某些具體實施例中，R5為5-甲基比畊-2-基。 在式I之某些具體實施例中，R1係具有式A，X為S，且 R2為視情況經取代之苯基。 在式I之某些具體實施例中，R1係具有式A，X為S，R2 為視情況經取代之苯基，且R6為氫。 在式I之某些具體實施例中，R1係具有式A，X為S，R2 為視情況經取代之苯基，R6為氫，且R3為氫。 在式I之某些具體實施例中，Ri係具有式A，X為S，R2 為視情況經取代之苯基，R6為氫，R3為氫，且r4為甲基。 在式I之某些具體實施例中，Ri係具有式A，X為S，R2 為視情況經取代之苯基，R6為氫，R3為氫，r4為甲基，且 R5為：

Cl _6烧基’選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正-丁基、異 丁基、弟二-丁基、正-戍基及異戊基； 雜烷基，選自c1-6烷氧基_cl-6烷基、羥基_Ci 6烷基、 匸1-6烧硫基-Cu烧基、Cu烧基-亞績醯基-Ch烧基、Cu 烧基-磺醯基-Cw烷基、胺基-Ch烷基、N-(V6烷胺基-Ch 烧基、N，N-二-Cu烷胺基-Ch烷基及羥基-q-6烷氧基； C3·7環烷基，選自環丙基、環丁基、環戊基及環己基，各 視情況經取代； 芳基，選自視情況經取代之苯基與視情況經取代之茬基； 雜芳基，選自吡啶基、嘧啶基、嗒畊基、吡畊基、，塞吩基、 吡咯基、嘮唑基、嘧唑基、咪唑基、呋喃基、異哼唑基及 異噻唑基，各視情況經取代； 126120 -39- 200829584 雜環基’選自六氳吡啶基、六氫吡畊基、嗎福啉基、硫代 嗎福琳基、1_酮基-硫代嗎福啉基、l，l-二酮基-硫代嗎福啉 基、味嗔基、四氫吡咯基、四氫呋喃基、2-氧各氮-螺[4.5] 癸各基、2_氧_5-氮-雙環并[2·2_1]庚-5-基及3-氧各氮-雙環并 [3·2·1]辛-8-基，各視情況經取代； C3_7環燒基<：卜6烷基，選自環丙基-Ch烷基、環丁基-Ch 烧基、環戊基-Ch烷基及環己基-Ch烷基，每一個之環烷 fs 基部份係視情況經取代； 芳基烷基，選自苯基-6烷基與萘基-Ch烷基，每一 個之芳基部份係視情況經取代； 雜芳基烷基，選自吡啶基_c1-6烷基、嘧啶基_Cl_6烷基、 a井基_Cl · 6燒基、P比喷基-Ci - 6烧基、咬喃基-Ci - 6烧基、隹 吩基烷基、吡咯基-Ch烷基、嘮唑基-Ch烷基、嘧唑 基-Cu烷基、咪唑基烷基、異噚唑基七i 6烷基及異嘧 °坐基·6烷基，每一個之雜芳基部份係視情況經取代； ^ 雜環基-Cw烷基，選自六氫吡啶基-Ch烷基、六氫吡畊基 -Ci_6烧基、嗎福琳基_c16烧基、硫代嗎福淋基_(^_6烧基、 1酉Π基·代嗎福琳基-Ci _6烧基、1，1-二嗣基-硫代嗎福p林基 (卜6烷基、喊喃基-Ci-6烷基、四氫吡咯基-Ch烷基、四氫 咬喃基-C卜6烷基、2-氧-8-氮-螺[4_5]癸各基-Ch烷基、2-氧-5-氮·雙環并[2.2.1]庚-5-基-Ch烷基、3-氧-8-氮-雙環并[3·2·1]辛-8-基-ci-6烷基、每一個之雜環基部份係視情況經取代； 芳氧基-C! _6烷基，選自苯氧基-Ch烷基與萘氧基-6烷基， 每一個之芳基部份係視情況經取代；或 126120 -40- 200829584 -C(0)-R8或-CH2 -C(0)-R8，其中R8係如本文定義。 在式I之某些具體實施例中，Rl係具有式A，X為S，R2 為視情況經取代之苯基，R6為氫，R3為氫，R4為甲基，且 R5為：

Ch烷基，選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正-丁基、異 丁基、第三-丁基、正·戊基及異戊基； • 雜&·6烷基，選自Cu烷氧基-Ch烷基、羥基_Ci6烷基、 ζ, Ν，Ν-一-Cy燒胺基-Ch烷基及羥基-(^^烷氧基； 視情況經取代之苯基； 雜芳基，選自吡畊基與呋喃基，各視情況經取代；及 雜環基-Cw烷基，選自六氫吡啶基烷基、六氫吡畊基 -Cl·6烷基、嗎福啉基_Ch烷基、硫代嗎福啉基烷基及 l’l-一酮基_硫代嗎福啉基_Ch烷基，每一個之雜環基部份係 視情況經取代。 、在式1之某些具體實施例中，R1係具有式A，X為S，R2 U 為視情況經取代之苯基，R6為氫，R3為氫，圮為甲基，Ra 為氫’ Rb為氫或Cb6烷基，且R5為： ci·6烷基’選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正_丁基、異 丁基、第三-丁基、正-戊基及異戊基； • 雜七1·6烧基’選自羥甲基與甲氧基甲基； ' 視情況經取代之苯基； 雜芳基’選自吡畊基與呋喃基，各視情況經取代；及 雜％基·6烷基，選自六氫吡啶基_甲基、六氫吡畊基-甲 基、嗎福啦基-甲基、硫代嗎福啉基-甲基及1，1_二酮基-硫代 !2612〇 -41 - 200829584 嗎褐啉基-甲基，每一個之雜環基部份係視情況經取代。 在式I之某些具體實施例中，R1係具有式A，X為s，R2 為視情^經取代之苯基，R6為氮，r3為氮，R4為甲基，Ra 為氮R為氫或c卜6烧基，且R5為Cu烧基，選自甲基、乙 基、丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、第三-丁基、正_戊 基及異戊基。 在式I之某些具體實施例中，Rl係具有，Xgs，r2 為，情況經取代之苯基’ r6為氯，r3為氣，R4為甲基，Ra 為，’ R為氧或Cl.6烧基，且r5為雜_Ci 6烧基，選自Ch 烷氧基-Cb烷基與羥基_Ci6烷基。 在式1之某些具體實施例中，R1係具有式Α，χ為s，r2 為視情況經取代之苯基，r6為氫，r3為氯，r4為甲基，^ 為虱，於為氫或Ci々基，且R5為視情況經取代之七井基。

U 在式1之某些具體實施例中，R1係具有式A，X為S，R2 為視情況匕經取代之苯基’ R6為氫，r3為氫，r4為甲基，^ 為m為氫％_6mR5為雜環基仏烧基，選自 六：峨：基A:燒基、六氫t井基·c16燒基、嗎福淋基〜 =土：代馬財基_C16燒基及u_: _基硫代嗎福淋基 Η 每—個之雜環基部份係視情I經取代。 =本發明3之某些具體實施例中，在R2為視情況經取代之 “ 況下’ 0化合物可以式π表示： 126120 -42- (II)； 200829584

ci_6烧氧基、鹵基、鹵基 _Cl-6烧基、Ci_6烷基磺醯 或其藥學上可接受之鹽，其中： R11與R12各獨立為氫、烷基、 -c"烷基、鹵基_Ci 6烷氧基、雜 基或氣基；且

X，R4，R5，Ra&Rl^9如本文定義。 於本發明之某些 ^ ^ 0 在R為視情況經取代之 苯基，且R3為氫之十主、、w γ± … 之m主題化合物可以式 不·

或其藥學上可接受之鹽 其中 於本發明之某些具體實施例中 外匕咬基，且R3為氫之情況下，主

如本文定義。 ’在R2為視情況經取代 題化合物可以式III表示 之 126120 -43-

III 200829584 峨啶基，且R3為氫 表不· 於本毛月之某些具體實施例中，在R2為視情況經取代之 之情況下，主題化合物可以式Ilia式Illb

Illb;

或其藥學上可接受之鹽 其中^^，^，^、《^，:^及妒均如本文定義。 在任何式II，Ila，Ilb，III，Ilia或Illb之某些具體實施例中，R11 為C卜6焼基或_基，且R1 2為氫或_基。

在任何式II，Ila，Ilb，III，Ilia或Illb之某些具體實施例中，X 為S 〇

在任何式II，Ila，Ilb，III，Ilia或Illb之某些具體實施例中，X 為〇 〇 ij 在任何式Π，Ila，Ilb，III，Ilia或Illb之某些具體實施例中，R11 為甲基、氯基或氟基。 在任何式II，Ila，Ilb，III，Ilia或Illb之某些具體實施例中，R12 為氣基、氣基或氯。

• 在任何式II，Ila，Ilb，III，Ilia或Illb之某些具體實施例中，X . 為S 〇

在任何式II，Ila，Ilb，III，Ilia或Illb之某些具體實施例中，X 為0 〇 在任何式II，Ila，Ilb，III，Ilia或Illb之某些具體實施例中，R4 126120 -44- 200829584 為氫。 在任何式II，Ila，Ilb，in，IIIa或nib之某些具體實施例中，R4 為甲基。 在任何式II，Ila，Ilb，III，IIIa或mb之某些具體實施例中，X 為S，Ra為氫，且Rb為：氫；烷基；q_6烷氧基；鹵基 -Ch烷基；雜-Ci-6烷基；c3_6-環烷基；C3_6環烷基_Cl-6烷 基；胺基羰基；Cii烷氧羰基；或氰基。 在任何式II，Ila，Ilb，III，IIIa或IIIb之某些具體實施例中，X 為0，Ra為氫，且Rb為：氫；C16烷基；Cl6烷氧基；鹵基 烷基；雜-(^_6烷基；C36_環烷基；Cs_6環烷基-Ch烷 基；胺基羰基；（^_6烷氧羰基；或氰基。 在任何式II，Ila，Ilb，III，Ilia或nib之某些具體實施例中，Ra 與0之一為氫’而另一個為q_6烧基。 在任何式II，Ila，Ilb，III，Ilia或nib之某些具體實施例中，R5 為·

Cl_6烧基’選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正-丁基、異 丁基、第三-丁基、正-戊基及異戊基； 雜-Ci_6烧基，選自C1-6烧氧基_Ci_6烧基、經基-Ci-6烧基、 Cb6烷硫基-Ci-6烷基、Cu烷基-亞磺醯*_Cl_6烷基、Cj-6 烷基-續醯基-Cu烷基、胺基-Ch烷基、N-Cu烷胺基-Cw 烧基、N，N-二-Ch烷胺基-Cw烷基及羥基_Cl6烷氧基； A-7環烷基，選自環丙基、環丁基、環戊基及環己基，各 視情況經取代； 芳基，選自視情況經取代之笨基與視情況經取代之革基·， 126120 -45- 200829584 雜芳基’選自吡啶基、嘧啶基、嗒畊基、吡畊基、嘧吩基、 p比略基、号唑基、嘧唑基、咪唑基、呋喃基、異嘮唑基及 異遠σ坐基，各視情況經取代； 雜環基’選自六氫峨唆基、六氫ρ比喷基、嗎福淋基、硫代 嗎福淋基、l酮基-硫代嗎福啉基、l，l-二酮基-硫代嗎福啉基、 口辰喃基 '四氫吡咯基、四氫呋喃基、2_氧-8-氮螺[4.5]癸-8-基、2-氧_5-氮-雙環并[2 21]庚_5_基及3_氧各氮雙環并[3 21]辛 _8_基’各視情況經取代； C3·7環燒基七卜6烷基，選自環丙基_Cl_6烷基、環丁基_Cl_6 炫*基、環戊基-Ch烷基及環己基-Ch烷基，每一個之環烷 基部份係視情況經取代； 芳基-q·6烷基，選自苯基_Ci-6烷基與莕基-Ci 6烷基，每一 個之芳基部份係視情況經取代； 雜务基-Ci · 6燒基，選自p比咬基-C! _ 6烧基、嘴唆基_ 6烧基、 °答啡基<1-6烷基、吡啼基-Ch烷基、呋喃基-Ch烷基、噻 吩基-Cw烷基、吡咯基_(^6烷基、嘮唑基&^烷基、嘧唑 基_C1·6燒基、咪唑基-Cu烷基、異嘮唑基-Cw烷基及異嘧 °坐基<1-6烷基，每一個之雜芳基部份係視情況經取代； 雜環基_C1-6烷基，選自六氫吡啶基-Ch烷基、六氫吡畊基 1 -6燒基、嗎福琳基6烧基、硫代嗎福p林基-Ci _ 6烧基' 納基代嗎福p林基-Ci -6烧基、ι，ΐ-二嗣基-硫代嗎福p林基 •C卜6燒基、哌喃基-C卜6烷基、四氫吡咯基-Ci-6烷基、四氫 咬喃基-Cb6烷基、2-氧-8-氮-螺[4.5]癸各基-Ch烷基、2_氧-5-氮雙％弁[2.2.1]庚-5-基-Ci _6烧基、3-氧-8-氮-雙環并[3.2.1]辛-8· ^6120 -46- 200829584 基-Ci -6烧基，母一個之雜環基部份係視情況經取代； ^ 芳氧基七卜6烷基，選自苯氧基_6烷基與萘氧基-(^_6烷基， • 每一個之芳基部份係視情況經取代；或 -C(0)-R8或-CH2 -(:(0)%，其中R8係如本文定義。 在任何式II，1¾ Ilb，III，iIIa或mb之某些具體實施例中，R5 為： ^ 烷基，選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正-丁基、異 P 丁基、第三-丁基、正-戊基及異戊基； 雜-Cu烷基，選自Cl_6烷氧基_Ch烷基、羥基_Ci6烷基、 N，N-二& · $ -烧胺基_6烷基及羥基_Cl - 6烷氧基； 視情況經取代之苯基； 雜芳基，選自ρ比畊基與吱喃基，各視情況經取代；及 爨 雜環基烷基，選自六氫吡啶基_Ci _6烷基、六氫吡畊基 _ci_6烷基、嗎福啉基-C^烷基、硫代嗎福啉基七"烷基及 U-一酮基-硫代嗎福琳基_Ci 4烧基，每一個之雜環基部份係 視情況經取代。 在任何式II，Ila，IIb，m，IIIa或IIIb之某些具體實施例中，Ra 為氫，Rb為氫或C卜6烷基，且R5為： 、 C1·6烷基，選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正-丁基、異 丁基、苐二丁基、正-戊基及異戊基； ' 雜-烧基’選自羥甲基與甲氧基甲基； 視情況經取代之苯基； 雜芳基’選自吡畊基與咬喃基，各視情況經取代；及 ,、衣基C! _ 6烧基，選自六氫峨σ定基·甲基、六氫峨呼基_甲 !2612〇 -47- 200829584 基、嗎福啉基-甲基、硫代嗎福啉基-甲基及u-二酮基-硫代 嗎福啉基-甲基，每一個之雜環基部份係視情況經取代。 在任何式11，取，1113，111，1似或11113之某些具體實施例中，^ 為氫，R為氫或q·6烧基，且尺5為匸10烧基，選自甲基、乙 基、丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、第三_ 丁基正·戍基 及異戊基。 在任何式II，Ila，Ilb，III，Ilia或Illb之某些具體實施例中，Ra 為氫，Rb為氫或Cl-0烷基，且R5為雜_Cb6烷基，選自 烧氧基-(V6烷基與羥基-Cl_6烷基。 在任何式11，11〜111)，111，1取或11化之某些具體實施例中，^ 為氫，Rb為氫或Ci 烷基，且R5為視情況經取代之吡畊基。 在任何式II, IIa5 Ilb，III，Ilia或Illb之某些具體實施例中，Ra 為氫，Rb為氫或Cu烷基，且R5為雜環基_cl-6烷基，選自 六氫峨啶基-c卜6_烷基、六氫吡畊基_Ci 6烷基、嗎福啉基 -Ci -6烧基、硫代嗎福琳基-6烧基及1，1-二_基_硫代嗎福p林 基_6烧基’每一個之雜環基部份係視情況經取代。 在任何式II，Ila，Ilb，III，Ilia或Illb之某些具體實施例中，X 為8，1111為（：1-6-烷基或鹵基，1112為氫或鹵基，且115為： ci_6院基，選自甲基、乙基 '丙基、異丙基、正-丁基、異 丁基、第三-丁基、正-戊基及異戊基； 雜Ά_6烷基，選自Ci_6烷氧基-Ch烷基、羥基-Ch烷基、 二-Cl 6 -炫胺基-C卜6烧基及經基6烧氧基； 視情況經取代之苯基； 雜芳基，選自吡畊基與呋喃基，各視情況經取代；及 126120 -48- 200829584 雜環基-Cw烷基，選自六氫吡啶基_Ci_6烷基、六氫吡”井基 •C!·6烷基、嗎福啉基-Cl_6烷基、硫代嗎福啉基烷基及 l，l-二酮基•硫代嗎福啉基_Cl_6烷基，每一個之雜環基部份係 視情況經取代。 在任何式II，Ila，Ilb，III，Ilia或Illb之某些具體實施例中，χ . 為S，尺11為〇1-0-烷基或鹵基，為氫或鹵基，Ra為氫，Rb ’ 為氫或Cb6烷基，且R5為： f C1_6烷基，選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正_丁基、異 丁基、第三-丁基、正-戊基及異戊基； 雜-Ch烧基，選自Clj烷氧基烷基、羥基烷基、 N，N-二-6 -烷胺基_Cl _ 6烷基及羥基_Ci _ 6烷氧基； 視情況經取代之苯基； 雜务基’選自p比p井基與决喃基，各視情況經取代·，及 ， 雜環基<1·6烷基，選自六氫吡啶基-C^烷基、六氫吡畊基

Cl - 6烧基 '嗎福P林基_ 6烧基、硫代嗎福P林基6烧基及 〇 I，1-二酮基-硫代嗎福啉基_6烷基，每一個之雜環基部份係 視情況經取代。 在任何式II，Ila，Ilb，III，Ilia或nib之某些具體實施例中，χ 為S ’ Rl1為ci·6-烧基或鹵基，R12為氫或鹵基，Ra為氫，Rb ， 為氫或Q-6烷基，且《"為^·6烷基，選自曱基、乙基、丙基、 ' 異丙基、正-丁基、異丁基、第三-丁基、正-戊基及異戊基。 在任何式II，Ila，Ilb，III，Ilia或Illb之某些具體實施例中，χ 為S ’ {^為Ci-6-烷基或鹵基，R12為氫或鹵基，Ra為氫，Rb 為鼠或C卜6烧基’且R5為雜_(^_6院基，選自烧氧基_c1-6 126120 -49- 200829584 烷基、經基烧基、N，N-二-Ch-燒胺基烧基及經基 -Ci _6燒氧基。 在任何式11，瓜，肋，111，1取或皿3之某些具體實施例中，又 為s ’ R11為Ch-烧基或鹵基’ R12為氫或鹵基，Ra為氫，Rb 為氫或C〗·6烷基，且R5為雜芳基，選自吡畊基與呋喃基， 各視情況經取代。 ' 在任何式Π，IIa，IIb，m，IIIa*mb之某些具體實施例中，χ ρ 為S ’ RU為Cl·6-烧基或鹵基’ Rl2為氫或鹵基，Ra為氫，Rb 為氫或Ch烷基，且r5為雜環基（16烷基，選自六氫吡啶 基-C〗-6烷基、六氫吡畊基_Cl_6烷基、嗎福啉基_CH烷基、 硫代嗎福啉基-C1_6烷基及u-二_基_硫代嗎福啉基 ^ 1 - 6力兀 基。 在任何式II，Ila’ Ilb，III，Ilia或IIIb之某些具體實施例中，X - 為RU為Cl_6-炫基或虐基，R12為氫或齒基，Ra為氫，Rb 為氳或C!·6烷基，且R5為羥甲基或甲氧基甲基。

C 在任何式Π，IIa，IIb，m，IIIa或IIIb之某些具體實施例中，X 為S ’ R11為Cl-6烧基或齒基，Rl2為氫或齒基，Ra為氫，Rb 為氫或c^6烷基，且R5為視情況經取代之吡畊基。 ' 在任何式氐取取取肠或皿之某些具體實施例中^ • 為S，RU為Cl_6·烧基或齒基，R12為氫或齒基，Ra為氫，Rb . 為氫或院基，且r5為六氫封基_甲基、六氫t井基甲 基、嗎福啉基-甲基、硫代嗎福啉基-f基或U-二酮基-硫代 嗎福啉基·甲基，每一個之雜環基部份係視情況經取代。 在本卷明之某些具體實施例中，主題化合物係具有式: 126120 -50- 200829584

其中R5，Ru，R125Ra及Rb均如本文定義。 在本發明之某些具體實施例中’主題化合 或 IVb : Γ

CH,

IVb; 其中R5, R1、Rl2, Ra及Rb均如本文定義 在本發些具體實施例中，主題化合物係具有式^

Ra-^=7-Rb V； 其中R5，R"，R'Ra及妒均如本文定義。 在本發明之某些具體實施例中，主題化合物係鋒 或式Vb :

Λ 其中〜"，…，:^及妒均如本文定

義 126120 -51- 200829584

其中115，以11，汉12，把及炉均如本文定義。 在本發1之某些具體實施例中，主題化合物係具有式νι: 义3 人R3 VI；

在本發明之某些具體實施例中，主題化合物係具有式 或式VIb :

其中R5，R1 1，R1 2，Ra及Rb均如本文定義。 在任何式IV，IVa，IVb，V，Va，Vb，VI，Via或VIb之某些具體實 施例中，R11*^·6烷基或鹵基，且Ri2為氫或鹵基。

在任何式IV，IVa，IVb，V，Va，Vb，VI，Via或VIb之某些具體實 施例中’ 為氫’且Rb為：氫；Ci 6烧基；氧基；函 基-Ch烧基；雜-Cl_6燒基；C36_環烷基；C36環烷基 烷基；胺基羰基；q·6烷氧羰基；或氰基。 在任何式IV，IVa，IVb，V，Va，Vb，VI，Via或VIb之某些具體實 施例中，Μ為氫，且妒為：氫；Ci6烧基；Ci6烧氧基；函 基-Ch烷基；雜-Ch烷基；（^卜環烷基；Ch環烷基-Ci6 烷基；胺基羰基；Ci-6烷氧羰基；或氰基。 在任何式IV，IVa，IVb，v，Va，Vb，VI，Via或VIb之某些具體實 施例中，Ra與Rb之一為氫，而另一個為Ci6烷基。 126120 •52- 200829584 在任何式IV，IVa，IVb，V，Va，Vb，VI，Via或VIb之某些具體實 施例中，R5為：

Cu烧基’選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正·丁基、異 丁基、第三-丁基、正-戊基及異戊基； 雜-Ch烷基，選自C〗-6烷氧基-Ch烷基、羥基-Ch烷基、 ci-6烧硫基-Ch烧基、Cu烧基-亞續醯基-Cb6烧基、Cu 烷基-磺醯基-Cw烷基、胺基-Ch烷基、N-Cu烷胺基-Ch 烷基、Ν，Ν·二_(νό烷胺基-Ch烷基及羥基_Ch烷氧基； C3_7環烧基’選自環丙基、環丁基、環戊基及環己基，各 視情況經取代； 芳基，選自視情況經取代之苯基與視情況經取代之萘基； 雜芳基’選自峨σ定基、σ密唆基、塔p井基、P比P井基、p塞吩基、 吡咯基、嘮唑基、嘧唑基、咪唑基、呋喃基、異巧嗤基及 異嘧唑基，各視情況經取代； 雜環基，選自六氫吡啶基、六氫吡畊基、嗎福啉基、硫代 嗎福啉基、1-酮基-硫代嗎福啉基、1，1_二酮基-硫代嗎福琳 基、哌喃基、四氫吡咯基、四氫呋喃基、2-氧各氮-螺[4.5] 癸各基、2-氧-5-氮-雙環并[2·2·1]庚-5-基及3_氧各氮_雙環并 [3·2·1]辛-8-基，各視情況經取代； C3 - 7化烧基-Cl ·6燒基’選自J衷丙基-Ci - 6燒基、環丁基6 烷基、環-戊基烷基及環己基_6烷基，每一個之環燒 基部份係視情況經取代； 芳基-Ci·6烷基，選自苯基-C1_6烷基與莕基_C16烷基，每一 個之芳基部份係視情況經取代； 126120 -53- 200829584 雜芳基-Cl-6炫基，選自^定基&烧基、鳴咬基&烧基、 嗒口井基々·6烷基、吡，基_Ci 6烷基、呋喃基&烷基”塞 为基-Cw烧基、峨嘻基_Ci_6烷基、噚唑基_CH烷基、嘧唑 基-Ch烧基、喃唾基_Ci_6烷基、異嘮唑基（Η烷基及異嘧 峻基-Ch烧I，每-個之雜芳基部份係視情況經取代；

Ο 雜ί衣基-Ch燒基，選自六氫峨咬基（卜6烧基、六氫㈣基 -Cl-6烷基、嗎福啉基·CH烷基、硫代嗎福啉基-Ch烷基、 1-酮基-硫代嗎福啉基-Cl_6烷基、u_二酮基_硫代嗎福啉基 •q·6烷基、哌喃基—C卜6烷基、四氳吡咯基烷基、四氫 咬喃基-C卜6燒基、2-氧-8-氮-螺[4.5]癸-8-基-Ch烷基、2-氧-5-氮-雙裱并[2.2.1]庚-5-基_CW烷基、3-氧-8-氮_雙環并[3.2.1]辛-8- 基Τη烧基’每一個之雜環基部份係視情況經取代； 方氧基-Cu烧基’選自苯氧基_Ch烷基與莕氧基_Ci6烷 基’每一個之芳基部份係視情況經取代；或 -C(0)-R8或-CH2 -C(0)-R8，其中r8係如本文定義。 在任何式IV，IVa，IVb，V，Va，Vb，VI，Via或VIb之某些具體實 施例中，R5為：

Cu烧基’選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正_ 丁基、異 丁基、第三-丁基、正_戊基及異戊基； 雜-c卜6烧基，選自CV6烷氧基名卜6烷基、羥基-〇ν6烷基、 Ν，Ν-二-C卜烷胺基_Ci 6烷基及羥基·^ 6烷氧基； 視情況經取代之苯基； 雜芳基’選自吡呼基與呋喃基，各視情況經取代；及 雜環基-Ci _6燒基，選自六氫批唆基烧基、六氫说畊基 126120 -54- 200829584 -Cw烷基、嗎福啉基_Cl_6烷基、硫代嗎福啉基_Ch烷基及 U-二酮基-硫代嗎福啉基_Ch烷基，每一個之雜環基部份係 視情況經取代。 在任何式IV，IVa，IVb，V，Va5 Vb，VI，Via或vib之某些具體實 施例中’ Ra為氫，Rb為氫或q _6烷基，且R5為：

Cy烷基，選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正-丁基、異 丁基、第三-丁基、正-戊基及異戊基； 雜烧基，選自經甲基與曱氧基甲基； 視情況經取代之苯基； 雜芳基，選自吡畊基與呋喃基，各視情況經取代；及 雜環基-Ci·6烷基，選自六氫吡啶基_甲基、六氫吡畊基-甲 基、嗎福啉基-甲基、硫代嗎福啉基·甲基及二酮基·硫代 嗎福啉基-甲基，每一個之雜環基部份係視情況經取代。 在任何式IV，IVa，IVb，V，Va，Vb，VI，Via或VIb之某些具體實 施例中，Ra為氫，Rb為氫或Ci6烧基，且烧基，選 自甲基、乙基、丙基、異丙基、正.丁基、異丁基、第三_ 丁基、正-戊基及異戊基。 在任何式IVa，！Vb，V，Va，Vb，VI，VIa或VIb之某些具體實 施例中，Ra4氮，Rb為氫或c^6烧基，且r5為雜烧基， 選自q—6烷基-氧基-Cw烷基與羥基烷基。 在任何式IV，IVa，IVb，V，Va，Vb，VI，Via或VIb之某些具體實 施例中，Ra為氫，Rb為氫或q 6烷基，且R5為視情況經取代 之吡畊基。 在任何式IV，IVa，IVb，V，Va，Vb，VI，Via或VIb之某些具體實 126120 •55- 200829584 施例中，把為氣，Rb為氫或Ch烧基，且r5為雜環基-Ch - 烧基，選自六氫吡啶基_Ch烷基、六氫吡畊基&烷基、 ‘ 馬钿啉基名1·6烷基、硫代嗎福啉基-Ch•烧基及ι，μ二酮基· &代馬林基（卜6^*基，每-個之雜環基部份係視情況經 取代。 在任何式IV，IVa，IVb，V，Va，Vb，VI，Via或VIb之某些具體實 施例中’ R為C卜6烧基或鹵基，R12為氫或鹵基，且R5為： ζΛ C卜6烧基，選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正-丁基、異 丁基、第三-丁基、正-戊基及異戊基； 雜-Ch烷基，選自Ci_6烷氧基_Ci6烷基、羥基（Η烷基、 N，N_二-Ch-烧胺基-Cl6烷基及羥基_Ch烷氧基； 視情況經取代之苯基； 雜芳基’選自吡畊基與呋喃基，各視情況經取代；及 雜環基-q·6烷基，選自六氫吡啶基·Ci烷基、六氫吡畊 基七卜6烧基、嗎福啉基-Ci 6烷基、硫代嗎福啉基_CH烷基 () 及1’1 一 _基-硫代嗎福淋基-Cl - 6烧基，每一個之雜環基部份 係視情況經取代。 在任何式IV，IVa，IVb，V，Va，Vb，VI，Via或VIb之某些具體實 施例中，ru為Cl-6烷基或鹵基，Rl2為氫或鹵基，Ra為氫， • Rb為氫或C卜6烷基，且R5為： ‘ C1_6烷基，選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正-丁基、異 丁基、第三·丁基、正-戊基及異戊基； 雜 <卜6烷基，選自Cl-6烷氧基_c1-6烷基、羥基_Cl_6烷基、 N，N•二_Cl-6-烷胺基 <卜6烷基及羥基-Cu烷氧基；- 126120 -56- 200829584 視情況經取代之苯基； • 雜芳基，選自吡畊基與呋喃基，各視情況經取代；及 ， 雜^基_Cl -6烷基，選自六氫吡啶基-C! 烷基、六氫吡畊基

Cl-6烷基、嗎福啉基-Cl-6烷基、硫代嗎福啉基-Ch烷基及 • ι，1β一酮基-硫代嗎福啉基-Cu烷基，每一個之雜環基部份係 視情況經取代。 在任何式IV，IVa，IVb，V，Va，Vb，VI，Via或vib之某些具體實 ( 知例中，Rl1為ci·6烷基或鹵基，R12為氫或鹵基，Ra為氫，

Rb為氫或C卜6烷基，且以為。6烷基，選自甲基、乙基、丙 基、異丙基、正-丁基、異丁基、第三-丁基、正_戊基及異 戊基。 在任何式IV，IVa，IVb，V5 Va，Vb，VI，Via或Vib之某些具體實 施例中，Ri 1為Ci I烷基或鹵基，Rl 2為氫或鹵基，Ra為氫， R為虱或C卜6烷基，且R5為雜_CH烷基，選自q 6烷氧基 烷基、羥基_Ci 6烷基、n，n_:_Ch烷胺基_CH烷基及羥 C/ 基~Cl-6燒氧基。 在任何式IV，IVa，IVb，V，Va5 Vb5 VI，Via或Vib之某些具體實 =例中’ rii為Ci6烧基或_基，r12為氫或_基，Ra為氮， R為氫或（^_6烷基，且R5為雜芳基，選自吡啩基與呋喃基， ' 各視情況經取代。 、 在任何式1V，IVa，IVb，V，Va，Vb，VI，Via或Vib之某些具體實 /丨中、R為Cl-6烧基或鹵基，R12為氫或鹵基，Ra為氫， =為虱或c卜6烷基，且反5為雜環基_Ch烷基，選自六氫吡 啶基-Cw烷基、六氫吡畊基（η烷基、嗎福啉基（η烷基、 126120 -57- 200829584 硫代嗎福啉基-cw烷基及u_二酮基_硫代嗎福啉基_Ci6烷 基。 在任何式IV，IVa，IVb，V，Va，Vb，VI，VIa或VIb之某些具體實 施例中，X為S，Ru為&烧基或_基，Rl2為氳或鹵基， Ra為氫，Rb為氫或Cl4烷基，且r5為羥曱基或甲氧基甲基。 Γ£ 在任何式IV，IVa，IVb，V，Va，vb，VI，VIa或VIb之某些具體實 施例中，X為S，RU為&烧基或齒基，Rl2為氫或_基， Ra為氯，Rb為氫或cim，且R5為視情況經取代之㈣基。 在任何式IV，IVa，IVb，V，Va，Vb，VI，Via或VIb之某些具體實 加例中 ’ χ 為 S，ri ^ ^ I- 1Ί 马<^·6烷基或_基，Rl2為氫或鹵基， R為氫，R為氫或Ci6；^基，且r5為六氫#卜定基甲基、六 氫比井基-甲基、嗎則木基-甲基、硫代嗎福琳基-甲基或U· 二酮基-硫代嗎福琳基_甲基，每一個之雜環基部份係視情況 經取代。 。在任何 為燒基或含有貌基部份基團之情況下，此種烧基較 碳烷基’意即ci々院基，而更佳為Cl-c4烧基。 月亦提（、/σ療藉由Ρ2χ3受體拮抗劑、P2X2/3受體拮抗 2兩者所媒介或在其他情況下與其有關聯之疾病或症狀 务人此方法包括對有需要之病患投予有效量之本發明 化合物。 疾病可為生殖泌尿 厂病或尿道疾病。在其他情況中，疾 病可為與疼痛有關聯 交3 · 口 ^展病。尿道疾病可為··降低之膀胱 各置，尿頻；急促失荦•厭六生枯•太 ^ ’ >1力失禁，膀胱反應過敏性；良 126120 -58- 200829584 性前列腺肥大；前列臉*·、 尿緊I ·腠# 4 九，追肌反射過強；頻尿；夜搜症； 冰家急，膀胱活動過唐·此 骨盆疼痛徵候簇；前列，/盆過敏性；尿道炎；攝護腺炎； 性。 腺痛；膀胱炎；或自發性膀胱過敏 與疼痛有關聯之疾病 * 治产 J為·火性疼痛；手術疼痛；内臟 疼痛；牙痛；月經前瘃痛. '痛’中樞疼痛；由於灼傷所致之疼 ::偏頭痛或群集頭痛；神經損傷；神經炎；神經痛；中

:’絕血性損傷；Fa1f性膀胱炎；癌症疼痛；病毒、寄生 触或、、田g感* ’外傷後損傷；或與刺激性腸徵候鎮有關聯 之疼痛。 疾病可為呼吸病症，譬如慢性阻塞肺病（C0PD)、氣喘或 枝氣笞痙攣或月腸（GI)病症，譬如刺激性腸徵候簇（IBS)、 尖I*生腸疾病(IBD) '膽絞痛及其他膽病症、腎絞痛、腹瀉為 主之IBS、與GI擴張有關聯之疼痛。 根據本發明方法之代表性化合物係示於表1中。 表1 # 名稱（Autonom1 M ) M+H 1 21-氟基_4’_甲基-5-嘍唑_5_基·聯苯基-3-羧酸[2-(4-甲烷 磺醯基-六氫吡_ _1_基）小甲基_乙基 > 醯胺 517 2 4f•甲基-5-嘧唑-5-基_聯苯基-3-羧酸[2-(4·乙醯基-六氫 叶匕_ -1-基）-1-甲基-乙基]-醯胺 463 3 4’-甲基-5-嘧唑-2-基·聯苯基-3·羧酸（2-甲氧基小甲基_ 乙基）-醯胺 367 4 4’-甲基-5-哼唑-5-基-聯苯基-3-羧酸（2-甲氧基-l-甲基-乙基）-醯胺 351 5 心甲基-5-呤唑-2-基·聯苯基-3-羧酸（2-甲氧基-1-甲基_ 乙基 >醯胺 351 126120 -59- 200829584 6 4’-甲基-5-嘧唑-5-基-聯苯基冬羧酸甲氧基_ 乙基）-醯胺 土 367 7 4’·甲基-5-嘧唑-4-基-聯苯基-3-羧酸（2_甲氧基+ 乙基）-醯胺 土 367 8 4’-甲基-5#塞峻-5-基-聯苯基_3_羧酸[2-(4-甲燒-石酱醯基_ 六氫吡畊小基H_甲基-乙基]-醯胺 〃 ^ 499 9 4’_甲基-5-嘧峻-2-基_聯苯基_3-羧酸[2-(4-甲烷·石黃醯基_ 六氫吡畊-1-基H-甲基-乙基]-醯胺 ' 499 10 5·異違11 坐-5-基-41-甲基-聯苯基_3_叛酸（2_甲氧基小甲 基-乙基）-醯胺 367 11 2’-氟基-4’-曱基-5-噻唑_5_基-聯苯基-3-羧酸[2-(4-甲烷 石黃酿基-六氮咐呼-1-基）·1·甲基-乙基]-酿胺 517 12 2’-|L基-4*-曱基-5_遠唾-2-基·聯苯基_3·魏酸[2_(4_甲烧 磺醯基-六氫吡_小基）-1_甲基-乙基]-醯胺 517 13 2-氟基-4’-曱基-5…塞嗤-2-基-聯苯基-3-欵酸（1-甲基·2_ 嗎福p林-4-基-乙基）·酿胺 440 14 4’-甲基-5-嘍唑-5-基·聯苯基-3-羧酸（1-曱基-2-嗎福啉 -4-基-乙基）-酿胺 422 15 4L甲基_5_嘧唑-2-基-聯苯基-3-羧酸（1-甲基-2-嗎福啉 斗基-乙基）-醯胺 422 16 2，_氣基-4f-氟基-5-嘧唑-5-基-聯苯基-3_羧酸（1-甲基-2-嗎福淋-4-基-乙基）-醯胺 460 17 2，-氣基-4’-氟基-5-嘧唑-5-基-聯苯基-3-羧酸[2_(4_甲烷 磺醯基-六氫吡畊-1基）小甲基-乙基]-醯胺 537 18 2’-氣基-41-氟基-5-嘧唑-2-基-聯苯基-3-羧酸[2-(4-曱烷 石黃醯基-六氫1^比p井-1-基）小甲基-乙基]酿胺 537 19 4’·甲基-5-嘧唑-5-基-聯苯基-3-羧酸[2-(4-乙醯基-六氫 外匕啡-1-基）小甲基-乙基]•醯胺 463 20 2，-氣基-4，-氟基-5-嘧唑-2-基-聯苯基-3·羧酸（1-甲基冬 嗎福啉冬基-乙基）_醯胺 460 21 5_苯并嘍唑-2-基-4’-甲基-聯苯基-3·羧酸（2-甲氧基_i-甲基-乙基）-醯胺 417 126120 •60- 200829584 22 41-甲基-5_嘧唑-2-基-聯苯基-3-羧酸（1-吡啡_2_基-乙 基）-醯胺 401 23 2-氟基-4-甲基-5-碟°坐-2-基-聯苯基-3-緩酸（i-p比p井_2· 基-乙基）-醯胺 419 24 氟基-4·-曱基·5-ρ塞唑_2_基·聯苯基-3-緩酸[2-(4-乙醯 基·六氫峨_ -1-基）-1-甲基-乙基]-醯胺 481 25 f -甲基-5-(4-甲基-魂唑-5-基)-聯苯基-3-羧酸（2-甲氧基 -1-甲基·乙基）-6&胺 381 26 4’-甲基-5·^塞唾-2-基-聯苯基-3-敌酸（2-二甲胺基小甲 基-乙基）-酿胺 380 27 4’-甲基-5-P塞唑-2·基·聯苯基-3-羧酸第二_丁基醯胺 351 28 41-甲基-5-癌唾-2-基-聯苯基-3-魏酸[1-(4-甲氧苯基）_乙 基]-醯胺 429 29 4·-甲基-5-p塞哇-2·基-聯苯基_3_羧酸（1-甲基-1-苯基-乙 基）-醯胺 413 30 4’-甲基-5_遠嗤-2-基-聯苯基-3-緩酸（1，1-二甲基-丙基）_ 醯胺 365 31 2-氟基-4^甲基-5-p塞。坐_2_基-聯苯基-3-緩酸（2-經基-1-甲基-乙基）-醯胺 371 32 4L甲基-5-(4-甲基…塞嗤-5-基）-聯苯基-3-叛酸（1-外1:口井-2-基-乙基）-醯胺 415 33 4’-甲基-5-(4_甲基4塞唑_5_基）-聯苯基-3-羧酸[(R)-2-(4-乙&&基-六氮p比啡-1 -基）-1 -甲基-乙基]-隨胺 477 34 2-[5-(2-曱氧基-1-甲基-乙基胺甲醯基>4，-曱基-聯苯-3-基]塞吐-5-魏酸乙酉旨 439 35 2-[5-(2-曱氧基-1-甲基-乙基胺甲醯基>4’-甲基-聯苯-3-基]-嘍唑-5-羧酸甲基醯胺 424 36 2-[5-(2-甲氧基小甲基-乙基胺甲醯基）_4L甲基-聯苯各 基]-嘧唑-5-羧酸二甲基醯胺 438 37 2-[5-(2·甲氧基小甲基-乙基胺甲醯基）_4，_甲基-聯苯-3-基]-嘧唑-5-羧酸異丙基醯胺 452 38 4f-甲基-5-嘧唑-5-基-聯苯基-3-羧酸（1-吡畊-2-基-乙 基）-醢胺 401 126120 -61 - 389 39200829584 2’，4’·二氟-5-p塞唑-5-基-聯苯基-3-羧酸（2_甲氧基-丨一甲 基-乙基）-醯胺 40 4’-甲基-5·遽嗤-4-基-聯苯基_3_緩酸（2-甲氧基-1-甲基· 乙基）-醯胺 367 41 5-異噚唑·5-基-4’-甲基·聯苯基_3_羧酸（2-甲氧基-1-甲 基-乙基 >醯胺 351 42 4·-甲基-5-(4-甲基-異嘮唑-5-基）-聯苯基-3-羧酸(2-甲氧 基-1-甲基，乙基）·酿胺 365 43 (R)-4’_甲基-5-(4-甲基-u塞唑-5-基）-聯苯基_3_羧酸（1-甲 基-2-嗎福啉冰基_乙基）-醯胺 436

C 44 (R)-4··甲基-5-(4-甲基^塞唑-5-基）-聯苯基-3-羧酸[2-(1，1-二酮基-1 λ *6*-硫代嗎福啉-4·基）-1-曱基-乙基]-醯^ 484 45 (S)-4’_甲基-5-(4•甲基-τι塞唑-5·基）_聯苯基-3-緩酸（2_經 基-1-甲基-乙基）-醯胺 367 46 ·5·^ Η" ^ ^ ·3^(2-M ^ -1· 367 47 ⑻卓甲基_5-(4甲基噻唑_5_基）_聯苯基_3_羧酸 氧基-1-甲基-乙基）-醯胺 381 48 T 5二5并甲基一塞唾_5-基 >聯苯基各敌酸(2_甲 氧基-1-甲基-乙基）_酿胺 381 49 (R)f· Τ手_5〜塞°坐_2·基-聯苯基各叛酸[2—(4_乙醯基-’、氫口比口井-1-基)·1-甲基一乙基]•酿胺 463 50 -(?t以峙唑路聯苯基各羧酸(2-羥基小甲基 353 52 4*_甲基-5…塞唑_2_基-聯苯基_3_羧酸[2-(2·羥基_乙轰 基）-乙基]-酿胺 & -聯苯基-3·羧酸（1-呋喃 53 54 甲,H_2-基甲基)-3-(5-甲基-峨唆-2_基)_5 丙基^亏唾-5-基）-苯甲醯胺 、 ·~—_____________ 5-(4-乙基…塞唑基）卓甲基-聯苯基 吡畊冬基甲基）_醯胺 、T基- 126120 -62- 200829584 55 3_(4_異丙基…塞唑_5_基）_N-(6_甲基-塔啡净基甲 基）-5-(5-甲基4比啶_2·基）_苯甲醯胺 444 56 M-((S)-2-羥基-μ甲基-乙基）_3_(4_異丙基^塞唑_5-基）-5-(5-甲基4比啶基）_苯甲醯胺 396 本發明化合物可藉由下文所示與描述之說明性合成反應 圖式中描繪之多種方法製成。 用於製備此等化合物之起始物質與試劑，通常係為無論 - 是可得自市售供應商，譬如Aldrich化學公司，或係藉由熟 ( 諳此藝者已知之方法，按照參考資料中所提出之程序製備， 譬如有機合成之Fieser輿Fieser氏試劑；Wiley & Sons••他 1991，第1-15卷；發允+粉之办必武允學，Eisevier科學出版社 1989，第1-5卷及補充本；及夯襪及應，wiley&sons: NewY()rk， 1991，第1-40卷。下述合成反應圖式僅只是本發明化合物可 藉其合成之一些方法之說明例而已，並可施行此等合成反 、 應圖式之各種修正，且對於已參考本申請案中所包含揭示 内容之熟諳此藝者而言，將為由然心生。 {/ 合成反應圖式之起始物質與中間物，若需要可使用習用 技術單離與純化，包括但不限於過濾、蒸餾、結晶化作用、 層析等。此種物質可使用習用方式特徵鑒定，包括物理常 、 數與光譜數據。 ' 除非有相反之指疋’否則本文中所述之反應較佳係在惰 ， 性大氣下，於大氣壓力下，在反應溫度範圍為約揽至約 15(TC ’更佳為約叱至約125^； ’而最佳且合宜地在約室内 (或環境）溫度（RT)，例如約20°C下進行。 下文圖式A係說明一種可用以製備式丨特定化合物之合 126120 -63 · 200829584 且 X，R3，R4，R5，R6，RH， Ο 成程序，其中Υ為脫離基，Ζ為Ν或c， R12，Ra及Rb均如本文定義。

圖式A 於圚式Α之步驟 θ丞本甲酸i於硫酸條件下接受 碘化作用，而得碘-硝基笨甲 一、， T 0夂汶。使苯曱酸化合物k與芳基 一瘦基硼烷化合物1，於肆 尸_ — * 一 坪（二本膦）把觸媒存在下反應，而 f聯本基酸化合物d。於步驟 ，^ 一 少驟3中，聯苯基酸也之酸基係藉 由δ曰化作用進行保護， 心成聯苯基酸曱酯1。然後，於步 驟1中，使聯苯基酯a接受 在牛驟Λ 一又遇原作用，以形成聯笨基胺f。 在步驟5中，碘化反應係經 - m^ ^ 一碘甲烷或類似碘化作用試 =聯本，進行’而得峨基化合物l於步驟6中， 山旨基係被水解，而得酸化合物k。於步驟7中， 126120 • 64 - 200829584 醯胺形成係藉由聯苯 存在下反廡m 化合物k與胺L，於碳化二亞胺 成’獲得化合物[。接著，使化合物i盥嘧 之式工化合物應而產生化合物也，其料根據本發明 、、=式=❹變型係為可能，且對於熟諳此藝者將由然 二::’於步驟3中所形成之甲醋可被其他低碳院基醋 類置換’利用步驟3中夕、奋a 巾之適虽醇。在步驟8之某些具體實施 f

例中，滅劑k可為漠基❹或漠基㈣（以致γ =淳基），1 中反應係於辞觸媒存在下進行。在其他具體實施例中/γ 可為氫，域缝之反應可於㈣媒存在下進行。在許多 具體實施例中，胺化合物^為：級胺，具有被保存在步驟 7偶合中之特定立體化學。 在許多具體實施例中，步驟8係在步驟6與7之前進行， 以致碘基聯苯基化合物匕係與嘧唑或噚唑試劑κ反應。然 後：所形成之心坐基或.号唾基化合物(未示出)係如步驟6 接文酯水解作用，接著為如步驟7之醯胺形成，以提供化合 物坦_ 〇 關於製造本發明化合物之特定細節係描述於下文實例段 落中。 本發明化合物可用於治療廣範圍之生殖泌尿疾病、症狀 及病症，包括與膀胱出口阻塞有關聯之尿道疾病狀態，及 尿失禁症狀’去如降低之膀胱容量、排尿之頻率、急促失 禁、壓力失禁、膀胱反應過敏性、良性前列腺肥大（ΒΡΗ)、 前列腺炎、迫肌反射過強、頻尿、夜搜症、尿緊急、膀胱 126120 -65- 200829584 活動過度、骨盆過敏性、尿道炎、攝護腺炎、骨盆疼痛徵 候族、珂列腺痛、膀胱炎與自發性膀胱過敏性，及相關於 膀胱活動過度之其他徵候。 預期本發明化合物在治療與來自極多種原因之疼痛有關 聯之疾病與症狀上具有作為止痛劑之利用性，包括但不限 於炎性疼痛、手術疼痛、内臟疼痛、牙痛、月經前疼痛、 中樞疼痛、由於灼傷所致之疼痛、偏頭痛或群集頭痛、神 經損傷、神經炎、神經痛、中毒、絕血性損傷、間質性膀 胱炎、癌症疼痛，病毒、寄生蟲或細菌感染，外傷後傷害（包 括月折與運動傷害），及與功能性腸病症譬如刺激性腸徵候 簇有關聯之疼痛。 再者，本發明化合物可用於治療呼吸病症，包括慢性阻 塞肺病（COPD)、氣喘、枝氣管痙攣等。 ，外’本發明化合物可用於治療胃腸病症包括刺激性 腸徵候師BS)、炎性腸疾病_)、膽絞痛及其他膽病症、 腎絞痛、腹寫為主之IBS、與㈣張有關聯之疼痛等。 本發明包括醫藥組合物，其包含至少—種本發明之化合 物'或個別異構物，異構物之外消旋或非外消旋混合物， 或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，伴隨著至少一種藥學 切接受之載劑，及選用之其他治療及/或預防成份。” -般而言，本發明化合物係以治療上有效量，藉由闕於 充當類似利用性之藥劑之任何所接受之投藥模式投藥。適 當劑量f圍典型上為每日1，毫克，較佳為每日刚毫 克，而最佳為每日㈣毫克，依許多因素而定，譬如欲被 126120 -66- 200829584 治療疾病之嚴曹极 ^ -化合物之功效^率病患之年齡與相對健康情況，所使用 .所涉及醫療執/tTJT㈣式，㈣所針對之適應徵， 病之技藝者，盈需過卜好與經驗。一般熟諸治療此種疾 之揭不内容，即能夠 尽甲-累 . 1 ^了 w疋疾病，確定治旅μ女 • 本發明化合物。 雉疋/ 口廢上有效ΐ之 本發明化合物可Μ較# + t 了以西樂配方投藥，包括適用於口腔（包括 面頰與舌下）、直腸 4 (括 C 、'-、局部、肺、陰道或非經腸（包括 肌内、動脈内、盤向 , 為内、皮下及靜脈内）投藥或呈適合藉由吸 入或吹入投犖夕游4心 〜—’、〆式者。投藥之較佳方式一般為口服，使 用口且每日劑1服法，其可根據疾患程度作調整。 、或夕種本發明化合物伴隨著一或多種習用佐劑、載劑 ，稀釋诏可被置入醫藥組合物與單位劑量之形式中。此 =藥組合物與單位劑型可以習用比例包含習用成份，具有 或未具有其他活性化合物或成份，且該單位劑型可含有任 u 何適田有效1之活性成份，與欲被採用之所意欲日服劑量 範圍相當。醫藥組合物可被採用，作成固體，譬如片劑或 填充膠囊、半固體、粉末、持續釋出配方，或液體，譬如 /谷液懸浮液、乳化液、酏劑或填充膠囊，供口服使用； 或呈检劑形式’供直腸或陰道投藥；或呈無菌可注射溶液 形式’供非經腸使用。每片劑含有約一⑴毫克活性成份， 或更寬廣地為約0.01至約一百（1〇〇)毫克之配方，因此係為適 當代表性單位劑型。 本發明化合物可經調配在極多種口服投藥劑型中。此醫 126120 -67- 200829584 Γ; 藥組合物與劑型可包含一或多種本發明化合物，或其藥學 上可接受之鹽，作為活性成份。藥學上可接受之載劑 無論是固體或液體。固體形式製劑包括粉末、片劑、丸劑: 膠囊、扁囊劑、栓劑及可分散顆粒。固體載劑可為_^多 種物質，其亦可充作稀釋劑、矯味劑、增溶劑、潤滑劑、 懸浮劑、黏合劑、防腐劑、片劑崩解劑或包膠物質。在粉 末中，載劑通常為細分固體，其係為與細分活性成份之混 曰物在片劑中，通常係將活性成份與具有必要黏結能力 之載劑，以適當比例混合，並壓實成所要之形狀與大小。 粉末與片劑較佳係含有約一⑴至約七十（7〇)百分比之活性 化5物適§載劑包括但不限於碳酸鎂、硬脂酸鎮、滑石、 糖、乳糖、果膠、糊精、澱粉、白明膠、西黃著樹膠、甲 基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可豆脂等。，, 製劑’’ 一 m系意欲包括活性化合物之配方，具有包膠物質作 為载體’提供膠囊，其中活性成份，使用或未使用載劑，

係被載體圍繞，該載體係與其結合。同樣地，扁囊劑與鍵 劑係被包含在内。片劑、粉末、膠囊、丸劑、扁囊劑及鍵 劑，可為適於口服投藥之固體形式。 其他適於口服投藥之形式包括液體形式製劑，包括乳化 液、糖漿、酏劑、水溶液、含水懸浮液，或固體形式製劑， 其係思欲在使用之前不久，被轉化成液體形式製劑。乳化 液可在’合液中製備，例如在丙二醇水溶液中，或可含有乳 化劑’例如卵磷脂、單油酸花楸聚糖酯或阿拉伯膠。水溶 液可經由使活性成份溶解於水中，並添加適當著色劑、矯 126120 -68- 200829584 味劑、安定劑及增稠劑而製成。含水懸浮液可經由使細分 活性成份分散於具有黏稠物質之水中而製成，譬如天然或 合成膠質、樹脂、甲基纖維素、鲮甲基纖維素鈉及其他習 知懸浮劑。固體形式製劑包括溶液、懸浮液及乳化液，且 除了活性成份以外，可含有著色劑、矯味劑、安定劑、緩 衝知丨人造與天然增甜劑、分散劑、增稠劑、促溶劑等。 Ο 本發明化合物可經調配以供非經腸投藥（例如藉由注 射，例如大丸劑注射或連續灌注），並可以單位劑型呈現在 安瓿瓶、預充填注射器、小體積灌注液中，或在具有外加 防腐背I之夕劑量谷器中。此等組合物可採取多種形式，譬 =懸浮液、溶液或乳化液，在油性或水性媒劑中，例如在 含水聚乙二醇中之溶液。油性或非水性載劑、稀釋劑、溶 劑或媒劑之實例’包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如撖 欖油）及可注射有機醋類（例如油酸乙醋），並可含有調配 片！ s如保存、潤濕、乳化或懸浮、安定化及/或分散劑。 或活性成份可呈粉末形式，#由無g固體之無菌單離 或藉由溶液之冷綠燥獲得’以在使用之前，以適當媒劑 賦形，例如無菌、不含熱原水。 本發明化合物可經調配作成軟膏、乳膏或洗劑，或作成 經皮貼藥’以供局部投藥至表皮層。軟膏與乳膏可例如以 生或油性基料调配’並添加適當增_及/或膠凝劑。洗劑 可以水性或油性基料調，且通常亦含有—或多種乳化 劑、安定劑、分散杳丨丨、縣、、，受兔丨、 W子Μ、增稠劑或著色劑。適合在 口中局部投藥之配方，包括糖錠，其係包含活性劑在橋味 126120 -69- 200829584 基料中，經常為蔗糖與阿拉伯膠或西黃蓍樹膠；軟錠劑， 其包含活性成份在惰性基料中，譬如白明膠與甘油，或蔗 糖與阿拉伯膠；及漱口水，其包含活性成份在適當液體載 劑中。

本發明化合物可經調配成栓劑以供投藥。首先使低熔點 蠟，譬如脂肪酸甘油酯或可可豆脂之混合物熔解，並使活 性成份均勻地分散，例如藉由攪拌。然後，將熔融態均勻 混合物倒入合宜大小模具中，使其冷卻，及固化。 本卷明化a物可經調配以供陰道投藥。陰道栓劑、棉塞、 乳膏、凝膠、糊劑、泡沫物或噴霧劑，除了活性成份以外， 含有譬如此項技藝中已知適當之載劑。 主題化合物可經調配以供鼻投藥。溶液或懸浮液係藉習 用方式直接塗敷至鼻腔，例如使用滴管、吸量管或喷霧劑。 此配方可以單一或多劑型提供。於後述滴管或吸量管之情 況中、，這可藉由對病患投予適當、預定體積之溶液或懸浮 、達成在噴務劑之情況中，其可利用例如計量霧化噴 霧泵達成。 ' 本發明化合物可經職以供氣轉投藥，特料對呼吸 道，且包括鼻内投藥。此化合物通常具有小粒子尺寸，例 如五⑺微米或較小之譜。此種粒子大小可藉由此項技藝中 已：之方式獲得，例如藉由微粉化。活性成份係被提供於 加壓包裝中，其具有適當推進劑，譬如氯氟化碳㈣，例 t二氯二氟甲貌'三氯氟甲貌或二氯四氟乙院或二氧化碳 或其他適當氣體。氣溶膠亦可合宜地含有界面活性劑，鐾 126120 -70- 200829584 如印磷脂。藥物之劑量可藉由計量閥控制。或者， 份可以乾粉形式提供，例如化合物在適當粉末基料中之粉 末混合物’譬如乳糖、澱粉，澱扒 我叔何生物，譬如羥丙甲基 纖維素與聚乙稀基峨略，。粉末載劑將在鼻腔中形成 凝膠。粉末組合物可以單位劑刮3 型呈現’例如在白明膠之膠 囊或藥筒中，或氣泡包裝，粉末可自其利用吸入器投荜。 當需要時’配方可以適合活性成份之持續或受控釋出投 藥之腸溶性塗層製成。例如，本發明化合物可經調配在瘦 皮或皮下藥物傳輸裝置中。當化合物之持續釋出為必須 時，及當病患順應治療服用法报重要時，此等傳輸系統是 有利的。在經皮傳輸系統中之化合物，係經常被貼附至皮 膚黏著劑固態載體。吾人感興趣之化合物亦可併用浸· 強劑’例如氮酮(Azone)(1_十二基氮環庚蝴。持續釋出傳 輸糸統係藉由手術或注射，以皮下方式插入皮下層中。皮 下植入物係將化合物包覆在脂質可溶性薄膜中，例如聚石夕 氧橡膠或生物可降解之聚合體，例如聚乳酸。 此面藥製劑較佳係呈單位劑型。在此種形式中，製劑係 被細分成含有適當量活性成份之單位劑量。此單位劑型可 1包裝製劑，此包裝含有不連續量之製劑，譬如小包片劑、 =囊及在小玻瓶或安瓶瓶令之粉末。單位劑型亦可為谬 片4扁囊劑或糖錠本身，或其可為適當數目之任何 此等包裝形式。 其他適當醫藥載劑及其配方，係描述於及济⑽·.裊赛泠 ^^199S’由E. W Martin編著，歸出版公司，第㈣ 126120 -71 - 200829584 (Easton, Pennsylvania) 〇 係描述於下文。 含有本發明化合物之代表性醫藥配方 【實施方式】 實例 給予下述製備與實例，以使得熟諳此藝者能夠更明白地 ,、、’只方也本杳明。其不應被認為是限制本發明之範圍， 而僅只是作為其說明例與代表例而已。

除非另有述及，否則所有溫度，包括溶點（意即Μρ)，係 以攝氏度數(。〇表示。應明瞭的是，產生所指示及/或所要 產物之反應可此未必直接由最初添加之兩種試劑之組合所 造成，意即可以有一或多種中間物，其係在最後會導致所 指示及/或所要產物形成之混合物中產生。 下列縮寫可用於製備與實例中：DBU : ι，8•二氮雙環并 C； [5.4.0]十一 _7_烯，DCM :二氣甲烷/二氯甲烷；DIpEA :二異 丙基乙，DMF : N，N-二曱基甲醯胺；DMAP : 4-二甲胺基· 吡啶；ECDI: 1-乙基_3_(3，_二甲胺基丙基）碳化二亞胺；Et〇Ac: 醋酸乙酯，EtOH :乙醇；Gc :氣相層析法；HMPA :六甲基 磷醯胺；HOBt: N-羥基苯并三唑；Hplc:高性能液相層析法； mCPBA ·間-氣過苯甲酸；MeCN :乙腈；NMP : N-甲基四氫 吡咯酮；TEA :三·乙胺；Thf :四氫呋喃；LDA :鋰二異丙 基胺；TLC :薄層層析。 製備1 : 4’-甲基！p塞唑基-聯苯基_3_羧酸 此製備中所使用之合成程序係概述於下文圖式C中。 126120 -72- 200829584

圖式c 步称1 3_碘基_5_硝基_苯甲酸 於碘（137.95克，〇·5436毫莫耳）在發煙硫酸（250毫升）中之 經攪拌溶液内，在室溫下添加間_頌基苯甲酸（64·6克，0.3866 宅莫耳）。將反應混合物慢慢加熱至85〇c，歷經2小時，並 於相同溫度下再攪拌12小時。使反應混合物冷卻至室溫， 並倒入冰中，且以二氯甲烷萃取水溶液。分離有機相，並 以水、2.0MNa2S2〇3溶液及鹽水洗滌，然後以Na2S〇4脫水乾 燥。於減壓下移除溶劑，而產生3_碘基_5_硝基苯甲酸，為稍 微黃色固體111克，產率98%。MS (M+H) = 294。 步驟2 4f-甲基_5_硝基-聯苯基各羧酸 於3-碘基-5-硝基苯甲酸（15·48克，52.83毫莫耳）與Pd(Ph3P)4 (1·84克，1.69毫莫耳）在300毫升甲苯與5〇毫升乙醇中之經攪 拌/合液内，在室溫下，添加對_甲苯基二羥基硼烷（7·87克， 58.11¾莫耳）與CS2C〇3(1889克，5811毫莫耳）在⑼毫升水中 126120 -73- 200829584 之溶液。使反應物升溫至回流，歷經18小時，然後冷卻至 - 室溫。於此溶液中添加2N NaOH，並將反應混合物攪拌30 分鐘。分離有機相，並使用12N HC1將水相調整至pH <4。過 濾、所形成之固體沉澱物，並以甲苯洗滌，而得13 2克4，_甲基 -5-辅基-聯苯基-3-羧酸，為淡黃色固體（97 2%)。MS (M+H)= ·· 258。 步驟3 4’·甲基-5_硝基-聯苯基各羧酸甲酯 (' 於‘甲基石肖基-聯苯基-3-叛酸（ΐ〇·〇〇克，〇 〇39莫耳）在甲 醇中之溶液内，在(TC下添加SOC12(5.09克，0.043莫耳）。使 反應混合物溫熱至室溫，然後加熱至回流，歷經2小時。於 真空中移除溶劑，而得4，-甲基-5·硝基-聯苯基_3_羧酸甲酯 (9.72 克，92%)，為淡黃色固體。Ms (M+H) = 273。 步称4 5-胺基-4，-甲基-聯苯基-3-缓酸甲醋 於4’-甲基_5_硝基-聯苯基-3·羧酸甲酯（1〇 〇〇克，36·9毫莫耳） 在甲醇中之溶液内，在室溫下添加SnC12(27 98克，147.6毫莫 t / 耳）°使反應混合物回流3小時，接著冷卻。於真空中移除 溶劑，並使殘留物溶於吒〇中，然後藉由添加Na2C〇3鹼化 至pH = 9。藉由CH^Cl2萃取混合物，並將有機相以水，接著 以鹽水洗滌，及以Na2 SO4脫水乾燥。在真空下移除溶劑， ·- 而得5_胺基_4’_甲基-聯苯基冰羧酸甲酯（8.48克，95%)，為黃 色油。MS (M+H) = 242。 步驟5 5·蛾基_4，_甲基-聯苯基：羧酸甲醋 將5-胺基-4’-甲基-聯苯基-3-鲮酸甲酯（1〇·9克，45·2毫莫耳）、 異亞硝酸戊酯（36.5毫升，271.4毫莫耳）及二碘曱烷（23毫升， 126120 -74- 200829584 27L4宅莫耳）之混合物，在室溫下授拌i小時。然後，將日 合物加熱至机’並攪拌8小時。使反應混合物冷卻至室溫： 並添加至六氫吡啶/乙腈之經攪拌溶液⑽毫升，叫中。皿因 而發生激烈放熱反應’然後藉由在_下迴轉式蒸發，移 除揮發性物質。以醋酸乙醋稀釋殘留#，以祕鹽酸、水、 鹽水洗務，以無水岣犯4脫水乾燥，過遽，及在真空中濃 縮。將殘留物藉急驟式管柱層析純化，以己烷，接著以己 烷/Et〇Ac = 20:丨溶離，獲得5·破基卓甲基_聯苯基_3_鲮酸甲 醋’為白黃色固體（10.5克，66%)。ms (M+H) = 353。 步驟6 4’-甲基-5-嘧唑-2-基_聯苯基各羧酸甲酯 於鋅粉（3.06克，46.86毫莫耳）在thf (15毫升）中之經攪拌 懸浮液内，添加1，2-二溴乙烷（〇·327毫升，3·83毫莫耳）。將反

應混合物加熱，直到乙烯之釋出完成為止。添加氯化三曱 基矽烷（0.013毫升）、THF (5毫升）及2_溴基噻唑（139毫升， 15-62毫莫耳），並將反應混合物在室溫下攪拌2〇分鐘。添加 5-碘基-4’-甲基-聯苯基-3-羧酸曱酯（5_〇克，14·2毫莫耳）與 Pd(PPh3 )4 (492.3宅克’ 0.462宅莫耳）’並使混合物回流μ小時。 使反應混合物於冰浴中冷卻，並以EtOAc萃取，以飽和NH4 C1 水溶液、鹽水洗滌，以無水Na2S04脫水乾燥，過濾，及在 真空中濃縮。將殘留物於矽膠上藉急驟式管柱層析純化， 以己烷-醋酸乙酯（1 : 6)溶離，獲得4,甲基-5-噻唑-2·基-聯苯 基·3-羧酸甲酯，為淡黃色固體（0.42克，80%)。MS (M+H)= 310。 步驟7 4’·甲基_5_遠嗤-2-基_聯苯基-3_叛酸 126120 -75- 200829584 於4’-甲基-5-嘧唑-2-基-聯苯基-3-羧酸甲酯（〇·31〇克，i毫莫 耳）在THF (1〇毫升）中之溶液内，在〇。〇下，添加u〇h_H2〇 (12 宅莫耳）在氏0 (15毫升）中之溶液。使反應物溫熱至室溫， 並攪拌，直到藉TLC確認酯消失為止。於減壓下移除溶劑， 並藉由逐滴添加10% HC1水溶液，使水溶液酸化至pH = 2。 藉過濾收集所形成之固體，並乾燥，而產生4，_甲基_5_嘧唑丨 基·聯苯基-3-羧酸（0.22 克，75%)。MS (M+H) = 296。 使用步驟2中之適當二羥基硼烷，以類似方式製成者為： 2-氟基-4-甲基-5-p塞嗤-2-基-聯苯基-3-緩酸，MS (M+H) = 314 ;與 2f-氣基·4’_氟基-5·嘧唑-2-基-聯苯基-3-羧酸，MS (M+H) = 334。 製備2 · 2’_1基·4’-甲基_5_p塞嗤基-聯苯基各叛酸 此製備中所使用之合成程序係概述於下文圖式D中。

圖式D 步驟1 2’-氟基甲基_5_嘧唑_5_基-聯苯基-3-羧酸甲g旨 於2’-氟基-5·埃基-4’-甲基-聯苯基_3-魏酸甲g旨（5〇毫克，〇 I% 毫莫耳）與4-甲基嘧唑（57·4毫克，0.675毫莫耳）在10毫升二甲 基乙醯胺中之經攪拌溶液内，添加Pd(PPh3)4(8毫克，0.00675 毫莫耳）與CH3 COOK (20毫克，0.2毫莫耳）。將反應混合物加 熱至100°C，並攪拌過夜。在冷卻至室溫後，經過石夕藻土過 遽混合物’並於減壓下濃縮渡液。將殘留物藉管柱層析純 126120 •76- 200829584 化（己烧/EtOAe叫·· 5)，而得3()毫克（68%) 2,_氟基冬甲基^ 噻唑-5-基-聯苯基_3_羧酸甲酯，MS (m+h) = 。 步驟2 2’-氟基_4，_甲基_5〜塞唑！基，苯基各羧酸 於2氟基-4-甲基-5〜塞唑_5_基-聯苯基_3_羧酸甲酯（〇·327 克，1笔莫耳）在THF (1〇毫升）中之溶液内，在〇t：下，添加 LiOHH2〇 (1.2毫莫耳）在h2〇 (15毫升）中之溶液。使反應物溫 熱至室溫，並在減壓下移除ΤΗρ。使水溶液酸化至pH = 2， 並藉過濾收集固體，及乾燥，而產生2，_氟基·4，_甲基·5•嘧唑净 基-聯苯基-3-羧酸，為白色固體（75%)， (M+H) = 314。 以類似方式製成者為： 4’-甲基-5_p塞嗤-5·基聯苯基羧酸，MS (M+H) = 2% ; 2 -氯基-4’-氟基-5·嘧唑-5-基-聯苯基_3_羧酸，MS (M+H) = 334 ;與 2,4-一氟-5-遽嗤-5-基·聯笨基|羧酸，ms (M+H) = 318。 製備3. 3_(5_曱基-吡啶_2_基)々(«”书甲基-丨^习二氧硼伍圜 •2-基)-苯甲酸甲酯 此製備中所使用之合成程序係概述於下文圖式E中。 126120 -77- 200829584

I

步驟1 MeOH, SOCI2 N〇2

步驟5 CH2I2

ch3

囷式E 步称1 3_蛾基-5-硝基_苯甲酸甲酯

U 於3-碘基-5-硝基苯甲酸（20.00克，0.068莫耳）在甲醇（50毫 升）中之溶液内，在〇°C下添加S0C12(5.45毫升，0.075莫耳）。 使反應混合物溫熱至室溫，然後加熱至回流，歷經2小時。 使反應物冷卻，並於真空中移除溶劑，而得3_碘基冰硝基_ 苯甲酸甲酯，為淡黃色固體（20.67克，99%)。MS (M+H) = 309。 步驟2 3硝基-5-(4,4,5,5_四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）-苯甲 酸甲酯 將3-碘基-5-硝基-苯甲酸甲酯（1〇克，〇·〇326莫耳）、雙（品吶 可基）二硼（9.1 克，0.0358 莫耳）、KOAc (9·59 克，0.098 莫耳）及 PdCl2(dppf) (798毫克，〇·98毫莫耳）在DMSO (40毫升）中之溶 液，於N2大氣下加熱至8〇。(：，歷經4小時。使混合物冷卻至 至/m ’並以El：2 Ο萃取。以鹽水洗滌合併之有機相，且以 126120 -78· 200829584

NaaSO4脫水乾燥。在減壓下蒸發溶劑，並將所形成之粗製 >硝基_5_(4,4,5,5-四甲基_[1，3,2]二氧硼伍圜_2_基）_苯甲酸甲酯 使用於下一步驟中，無需純化。 步称3 3-(5-甲基-峨啶_2_基)_5_硝基苯甲酸甲酯 於2-溴基-5-甲基吡啶（1·24克，7毫莫耳）、pd(pph3 Μ]%毫 克，0.2毫莫耳）及κ3Ρ〇4(2·76克，13毫莫耳）在DME/H2〇(5毫 升/1毫升）中之溶液内，於&大氣下添加3-硝基-5-(4,4,5,5-四 ( 甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜_2-基）-苯甲酸甲酯（2·00克，6·5毫莫 耳）。使混合物在130°C下接受微波輻射〇·5小時。使反應混 合物冷卻，並在減壓下蒸發溶劑。將殘留物藉急驟式層析 純化（CI^C^/MeOH)，而得3-(5•甲基-H2-基）-5-硝基-苯甲酸 甲酯，為白色固體（700毫克，40%)。 步称4 3_胺基-5-(5-曱基^比啶-2-基)-苯甲酸甲酯 於3_(5_甲基-峨啶-2-基）-5-硝基-苯甲酸甲酯（4克，14.7毫莫 耳）在甲醇/醋酸乙酯中之溶液内，在室溫下添加如❿⑴上 (J 克’ 58·8毫莫耳）。使反應混合物回流3小時，接著冷卻。 於減壓下移除溶劑，並使殘留物溶於H2〇中，且藉由添加 Na2C〇3驗化至pH = 9。以ch2C12萃取混合物，並以水、鹽水 • 洗滌有機相’及以Na2 S04脫水乾燥。於減壓下移除溶劑， ·- 而得3_胺基·5-(5-曱基^比啶-2-基）·苯曱酸甲酯（3.2克，90%)， . 為白色固體。 步称5 3-埃基-5-(5·甲基-峨啶-2-基)-苯甲酸甲酯 使用製備6步驟5之程序，將5-(5-甲基-峨啶冬基）-苯甲酸甲 酉1以二峨甲烷與硝酸異戊酯處理，而得3-碘基-5-(5-甲基4 126120 -79- 200829584 唆-2-基）-苯甲酸甲酯，ms (m+H) = 353。 步驟6 3-(5-曱基_吡啶_2·基）_5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2】二氧硼伍 圜-2-基 >苯甲酸甲酯

使3-碘基-5-(5-甲基-吡啶_2-基）-笨甲酸甲酯（1·76克，5毫莫 耳）/谷於15耄升二甲亞楓中，並添加無水醋酸舒（1443克， 15毫莫耳）’接著為雙（品吶可）二硼烷（1617克，6毫莫耳）。 將反應混合物以氮滌氣，並添加pdcl2dppf (〇14克）。將反應 混合物在8(TC下攪拌2.5小時，接著冷卻，以乙醚稀釋，並 倒入水中。分離有機層，並以乙醚萃取殘留水層。以鹽水 洗滌合併之有機萃液，脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及在減壓 下；辰細’而得3-(5·甲基·峨啶_2_基）-5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧 硼伍圜冬基苯甲酸甲酯，將其直接使用，無需另外純化。 製備4:⑻：甲氧基小f基_乙胺

此製備中所使用之合成程序係概述於下文圖式F中 〇·丙胺酸 _t^2 H3Cn^^ ?H3 ^^3 H,C> 1 I AU -三____ . _

LAH 2. (Boc)2Q NHBoc

Ag2〇, Mel NHBoc

HCI MeOH nh2 ch,

圖式F 步驟1 (S)-Boe_2_胺基-丙醇 將D-丙胺酸（3·5克，39·3毫莫耳）以少量分次添加至 LiA1H4(2.89克’ 76.26毫莫耳）在回流中THF之懸浮液内。持續 回流12小時’接著使反應混合物冷卻至0°C，並藉由小心添 加15% NaOH水溶液（3毫升）與水（9毫升）使過量試劑淬滅。 在至溫下攪拌10分鐘後，添加（B〇c)2〇 (8·31克，3813毫莫耳） 在CH2a2(40毫升）中之溶液。將反應混合物在60°C下攪拌6 126120 • 80 - 200829584 小時，冷卻至室溫，經過無水Na2 S〇4墊片過濾，並於真空 下濃縮濾液。將殘留物藉矽膠管柱層析純化，獲得（s)_B〇c_2_ 胺基-丙醇’為白色固體’產率·· 63%。MS (M+H) = 176。 步驟2 (S)-B〇C_2·甲氧基小甲基乙胺 Γ u 於（S)-Boc-2_胺基-丙醇（2.00克，11.4毫莫耳）之溶液中，在 室溫下連續添加Ag2〇 (5.89克，25.4毫莫耳）與碘化甲烷（16.00 克，112.7毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌2天。濾出 固體，及在真空下濃縮濾液，而得（S)-Boc-2-甲氧基-1-甲基-乙胺，為無色油，使用之而無需進一步純化。 步驟3 (S)-2-甲氧基-1-甲基-乙胺 使（S)-Boc-2-甲氧基-1-甲基-乙胺溶於MeOH (40毫升）中，並 添加3M HC1 (10毫升）。將反應混合物在室溫下攪拌過夜， 接著於減壓下移除溶劑，並使殘留物與另外之EtOH (20毫 升）共蒸發，以鹽酸鹽形式獲得（S)-2_甲氧基小甲基-乙胺，為 淡褐色油（1.42 克，100%)。MS (M+H) = 90。 以類似方式製成者為（S)-2-乙氧基-1-甲基-乙胺。 以類似方式自L-丙胺酸製成者為（R)-2·甲氧基小甲基_乙胺 與（R)-2-乙氧基-1_甲基-乙胺。 製備5 : (S)_l·甲基-2-嗎福啉冰基-乙胺 此製備中所使用之合成程序係概述於下文圖式G中。 Η3^ν^^〇Η 步驟 1 H3C>^〇Ms ——步驟 2 r

Lboo MSC.EVT NHBOC 1¾¾ 步驟3

HCI/MeOH 或TFA h3c ro 126120 -81 - 200829584

囷式G 步驟1甲烧磺酸2-第三-丁氧羰基胺基-丙酯 於（S)-Boc-2-胺基-丙醇（4.91 克，0.028 莫耳）、Et3N (1.5 當量） 在（¾¾中之〉谷液内’在〇。〇下添加氯化甲烧磺醢（m2當 量）。將反應物於〇°C下攪拌30分鐘。添加水（5毫升），並分 離有機層，以飽和NaHC03水溶液、鹽水洗滌，及以MgS〇4 脫水乾燥。在真空下移除溶劑，而得甲烷磺酸2_第三·丁氧 f 羰基胺基丙酯’為白色固體，產率：98%。MS (M+H) = 254。 步驟2 (1-甲基-2-嗎福啉-4_基_乙基）_胺甲基酸第三·丁酯 於甲烷磺酸2-第三-丁氧羰基胺基_丙酯（23毫莫耳）在 CH3 CN (20毫升）中之溶液内，在室溫下添加嗎福啉（28毫莫 耳）與％ CO3 (23毫莫耳）。使反應混合物升溫至5〇它，並在相 同温度下保持過夜。使反應混合物冷卻，且於減壓下移除 • 溶劑，並將殘留物以CH2C12(50毫升）與h2〇(50毫升）處理。 分離有機層，且以0¾¾萃取水層。使合併之有機層以 Ci Na2S〇4脫水乾燥。於減壓下移除溶劑，並將殘留物藉管柱 層析純化（醋酸乙酯），而得（1_曱基冬嗎福啉斗基·乙基）_胺甲 基酸第二-丁酯’為黏稠液體，產率：62%。 (M+H) = 245。 步称3 (S)-l_甲基-2-嗎福淋-4_基-乙胺 於（丨_甲基1嗎福啉冰基-乙基）-胺甲基酸第三-丁酯（0.30 • 克，丨·22耄莫耳）在甲醇（10毫升）中之溶液内，在〇°C下添加 2N HC1 (5毫升）。使反應混合物溫熱至室溫，並攪拌過夜。 在真空下移除溶劑，而得⑻-丨·曱基_2_嗎福啉斗基·乙胺，為 淡黃色固體（250毫克，96%)。MS (M+H> 145。 126120 -82- 200829584

以類似方式製成者為（S)-l-甲基-2-硫代嗎福琳-4-基-乙胺、 (S)_l-[4-(2-胺基-丙基）_六氫吡畊小基]_乙g同、（s)小(2_胺基-丙 基）六氫吡啶冰醇、（S)-l-(2-胺基-丙基）-六氫吡啶-3-醇、⑸-1-甲基-2-(4-甲基-六氫吡畊小基y乙胺、⑻小甲基_2_(4_甲烷磺醯 基-六IL峨呼小基）·乙胺、（S)-4-(2-胺基-丙基）_六氫p比p井·2·酮、 I-甲基氣峨咬-1-基-乙胺、1-(2_胺基-丙基）-四氣pr比洛-3_ 醇、（S)-2-(4_甲氧基-六氫说咬-1_基）小甲基-乙胺、⑻_2_(3_甲氧 基-六氫吡啶小基）-1-甲基-乙胺、（S)-2-(4-甲烷磺醯基-六氫吡 啶-1-基>1-甲基-乙胺及其他2-胺基小雜環基丙烷類。 製備6 : (S)-2-(l，l-二酮基-1又硫代嗎福啉-4-基）小甲基-乙胺 此製備中所使用之合成程序係概述於下文圖式Η卞

圖式Η 步称1 (1-甲基-2_明基-2-硫代嗎福琳-4-基·乙基）-胺甲基酸第 三-丁酯 於2-第三-丁氧羰基胺基-丙酸（3.5克，18.5毫莫耳）、H0Bt (22.2毫莫耳）、ΝΜΡ (22·2毫莫耳）及EDCI (22.2毫莫耳）在 0¾¾中之溶液内，在0°C下添加硫代嗎福啉（2.29克，22.2 毫莫耳）。將反應混合物於〇°C下攪拌過夜，接著以2% NaOH 水溶液、水、鹽水洗滌，及以Nas SO4脫水乾燥。在真空了 126120 -83- 200829584 移除溶劑’而得（1-甲基-2-酮基-2-硫代嗎福琳-4-基-乙基）-胺甲 基酸第三-丁酯（5·〇克），產率98%。MS (M+H) = 275。 步驟2 [2-(1，1-^一綱基·1又*6*_硫代嗎福淋-4-基)_1_甲基-2_綱基 •乙基】-胺甲基酸第三·丁酯 於（1-甲基-2-嗣基-2-硫代嗎福琳-4-基-乙基）-胺曱基酸第三-丁酯（5.0克，18.2毫莫耳）在CH2C12中之溶液内，在〇°c下添 加m-CPBA (11.4克，46.25毫莫耳）。將反應混合物在室溫下授 拌過夜。藉過濾移除固體，並藉由Na2S203洗滌濾液，及以 Na2 SO#脫水乾燥。於真空下移除溶劑，而得[2-(1，1-二酮基_ 1 λ *6*-硫代嗎福啉-4_基）-1-甲基-2_酮基·乙基]-胺甲基酸第三_ 丁酯（5.6 克），產率 100%。MS (M+H) = 307。 步驟3 2-胺基小(1，1-二嗣基-1又*6*-硫代嗎福淋-4-基）-丙小酮 於[2-(1，1·二酮基·1 λ *6*-硫代嗎福淋冰基）-1-曱基-2-酮基-乙 基]-胺甲基酸第三-丁酯（5.6克，18.2毫莫耳）在CH2C12(70毫 升）中之溶液内，在0°C下添加三氟醋酸（5毫升）。使反應混 合物溫熱至室溫，並攪拌3小時。在減壓下移除ch2 Cl2與過 量三氟醋酸後，獲得2-胺基-1-(1，1-二酮基硫代嗎福啉 -4-基）-丙-1-酮（6.0克，產率100%)，為白色固體。MS (M+H)= 207。 步称4 (S)_2-(l，l_二酮基-1 〈硫代嗎福啉_4_基）_1_甲基_乙胺 將2_胺基小(1，1_二酮基]λ *6*_硫代嗎福啉斗基）_丙小酮（6.〇 克，18.2毫莫耳）與BHS(1M，在THF中，11〇毫升）之混合物 加熱至回流，歷經48小時，接著冷卻至室溫，並藉*Me〇H 使反應淬滅。在真空下移除揮發性物質。將2N HC1 (丨⑻毫升） 126120 -84 - 200829584 添加至殘留物中，並加熱至回流，歷經18小時。在真空下 移除溶劑，而得（S)-2-(l，l-: _基心λ *6*_硫代嗎福啉斗基）小 甲基-乙胺（4.5克），為白色固體，產率9〇0/〇。MS(M+H)== 193。 製備7 · 塞吩-3-基-乙胺 此製備中所使用之合成程序係概述於下文圖式I中。

囷式I 於3-乙醯基嘍吩（2.0克，15.85毫莫耳）與醋酸銨（122克， 158.5毫莫耳）在甲醇（5〇毫升）中之溶液内，以一份添加氰基 侧氫化鈉（0.7克，11.1毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌 過夜。在移除曱醇後，將水（2〇毫升）添加至殘留物中，並 藉由添加氫氧化鈉使所形成之溶液鹼化至pH = 13。以二氯 甲烧萃取水溶液，並使合併之有機相以硫酸鈉脫水乾燥。 在減壓下移除溶劑，獲得L5克1…塞吩-3-基·乙胺，產率： 75% 〇 MS (M+H) = 128。 以類似方式，自適當雜芳基曱基酮類或苯基甲基酮類製 成者為：Ι-p比咬-2-基-乙胺、1·^比咬-3-基-乙胺、ΐ·ττ比cr定-4-基-乙胺、1-(2-敦·苯基）_乙胺、1-(3-氟·苯基）-乙胺、i-(4-甲烧石黃酸 基-本基）-乙胺、1·咬ϋ南-2-基-乙胺、1-(5-曱基·味σ南）_2_基-乙胺、 塞°坐-2-基·乙胺、Ι-p塞吩-2-基-乙胺、1-\j比喷-2-基-乙胺1-哺σ定 -2-基-乙胺、1-嗒畊-4-基-乙胺及其他1-雜芳基乙基胺類與^ 务基乙基胺類。 製備8 : 5_溴基-4-異丙基-嘍唑 126120 -85- 200829584 此製備中所使用之合成程序係概述於下文圖式】 QH, ' °

_ 步驟1 βΓ Η2Νν^ΝΗ5 Η3。- -nh2 CH, 步驟3 HN03/H3P04, H3c 77—n

NaNO, 4X

圖式J 步驟1 4-異丙基w塞唑·2-基胺 將μ溴基·3_甲基-丁么酮（1〇·5克，64毫莫耳，按Org· Syn c〇11 6: 193 (1988)中所述製成）添加至硫脲（4·6〇1克，6〇毫莫耳） 在20毫升EtOH中之正在攪拌漿液内。將反應混合物加熱至 回流，歷經90分鐘，接著冷卻，及在減壓下濃縮。使殘留 物溶於水中，並以濃NaOH水溶液稀釋所形成之溶液，直到 將pH值調整至約12為止。以乙醚萃取混合物，並以鹽水洗 滌合併之有機萃液，脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及在減壓下 濃縮，而得4-異丙基-嘧唑-2-基胺（7.8克），為油狀物。 I 步驟2 5·溴基_4_異丙基塞唑_2_基胺 將4_異丙基—塞唑-2-基胺（2.0克，14毫莫耳）在30毫升CHC13 中之溶液逐滴添加至溴（2_697克，17毫莫耳）在15毫升CHC13 中之正在攪拌溶液内。將反應混合物在室溫下攪拌60小時。 將反應混合物倒入飽和NaHC03水溶液中，並以二氯甲烷萃 取。以飽和NaHC03水溶液與鹽水洗滌合併之有機萃液，脫 水乾燥（MgS04)，過濾，及在減壓下濃縮，而得2.05克5-溴基 -4-異丙基-遠唾-2-基胺，為油狀物。 126120 -86- 200829584 步驟3 5_澳基-4_異丙基_p塞唑 將/辰硝(4毫升）慢慢添加至5-溴基冰異丙基唑基_ 胺（2.05克’ 9宅莫耳）中，並逐滴添加濃磷酸（14毫升），歷 經5分鐘。使混合物冷卻至_5它，並逐滴添加亞硝酸鈉⑼?^ 克，11毫莫耳）在5毫升水中之溶液，歷經15分鐘期間。將 反應混合物在_5°C下攪拌30分鐘，並慢慢添加Η3Ρ02水溶液 (6耄升’ 50重量％ ’在水中）。將反應混合物在下攪拌 2.5小時，接著於室溫下攪拌18小時。使反應混合物冷卻至 0°C ’並藉由添加NaOH水溶液（3〇重量％溶液）使反應淬滅。 以二氯曱烷萃取混合物，並以鹽水洗滌合併之有機萃液， 脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及在減壓下濃縮。使所形成之油 層析（在己烷中之10% EtOAc)，而得236毫克5-溴基斗異丙基_ 口塞ϋ坐’為油狀物’ MS (M+H) = 207。 實例1 : 2’-氣基氟基！嘧唑_5·基·聯苯基_3_羧酸（2·甲氧 基-1-甲基·乙基)_醯胺 此實例中所使用之合成程序係概述於下文圖式K中。

於〇°C下，將EDCI(293毫克，1.53毫莫耳）以一份添加至2, 氯基·4’_氟基-5-嘧唑-5-基-聯苯基-3-羧酸（3〇〇毫克，1〇2毫莫 耳）、HOBt (207毫克，1.53毫莫耳）、2-胺基+甲氧基_丨·丙燒 126120 -87- 200829584 (1.53毫莫耳）及nmp (〇·5毫升，4〇8毫莫耳）在亳升） • 肖DMF (1毫彳)中之經攪拌溶液内。4吏反應 >、昆合物溫熱至室 溫，並攪拌過夜。以EtOAc萃取反應混合物，並將合併之二 機層以2N NaOH水溶液、飽和NaHC〇3水溶液、鹽水洗滌， 以Na2S04脫水乾燥，過遽，及在真空中濃縮。使殘留物於 矽膠上藉管柱層析純化，而得2，_氯基_4，_氟基_5_嘍唑_5_基·聯 苯基-3-羧酸(2-甲氧基甲基乙基）醯胺（〇·347克，86%)。 (M+H) = 405。 Γ、 k 經由實例1之程序，使用適當胺與四唑-聯苯基羧酸類所 製成之其他化合物係示於表1中。 實例2 : (R)-4，-甲基-5-嘍唑-2-基-聯苯基各羧酸（1-甲基_2_嗎 福淋-4-基-乙基）_醯胺 此實例中所使用之合成程序係示於下文圖式L中。

圖式L 在〇 C下’將EDCI (54·〇毫克，〇·282毫莫耳）以一份添加至 4f-甲基-5-嘍嗤-2-基-聯苯基_3_羧酸(63毫克，0.214毫莫耳）、 HOBt (40.0毫克，〇·296毫莫耳）及nmp (1〇1 5毫克，1·〇毫莫耳） 在CH2C12(3毫升）中之溶液内。將反應物於叱下攪拌1小時 後’添加（S)_l-甲基-2-嗎福啉_4_基-乙胺（5〇.〇毫克，0.230毫莫 耳）。使反應混合物溫熱至室溫，並擾拌過夜。於減壓下移 126120 -88- 200829584 除今劑，並將殘留物藉管柱層析純化（Et〇A〇，而得⑻不甲 基基聯苯基錢酸（1_甲基么嗎福琳冰基-乙基）_酿 胺，為白色固體（72毫克，81%)qMS(m+h) = 422。 ，、’、由灵例2之矛壬序，使用適當胺與四唑-聯苯基羧酸類所 製成之其他化合物係示於表1中。 實例3 . 5-苯并P塞嗤_2_基_4，-甲基-聯苯基_3叛酸(2_甲氧基 甲基-乙基）-酿胺

此只例中n用之合成程序係示於下T ?h3 叫 丫、

囷式Μ 、於5·蛾基_4,·甲基-聯苯基；羧酸&甲氧基小甲基·乙基）·醯 月女（150¾克，〇·37毫莫耳）在丨毫升無水dmf中之經攪拌溶液 内，在至溫下，添加CuI (15·24毫克，2〇%當量）、pd⑹Α呸(4 2 2克，州當量）、PPh3(19.5毫克，2〇%當量）及苯并心（63.5 笔克，1.5當置）。將反應混合物藉由微波照射加熱至， 歷、工45刀鐘。使反應混合物冷卻，並以段〇Ac萃取，以鹽水 洗務，以％8〇4脫水乾燥，過濾、，及在真空中濃縮。:殘 留物藉預備之HPLC純化，而得5•苯并嘍唾冬基_4，·甲基_聯苯 基-3-羧酸(2_甲氧基小甲基·乙基㈣胺⑽毫克，嶋）。⑽ (M+H) = 417。 由實例3之程序，使用適當胺與四唑_聯苯基羧酸類所 126120 -89- 200829584 I成之其他化合物係示於表1中。 實例4 ·· :: 7 _5·基)，苯基錢•甲氧 基1-甲基-乙基）_醯胺 (

圖式N

CH,

於^磁基I甲基-聯苯基领酸（2_甲氧基+甲基基-乙基）_ 醯胺_克，i毫莫耳)與4_甲基嘧唑(5毫莫耳)在4毫升· 中之經授拌溶液内，添加pd(pph3)4(〇〇3毫莫耳mcH3C〇〇K (0.198克，2耄莫耳）。將反應混合物加熱至1〇〇它，並攪拌μ 小時。使反應混合物冷卻至室溫，且以Et〇Ac萃取。以水與 鹽水洗滌合併之有機層，以無水Na2S〇4脫水乾燥，過濾， 及在真空中濃縮。將殘留物於矽膠上藉急驟式管柱層析純 化，以N-己烷/醋酸乙酯（1 : 6)溶離，而得4，_甲基_5·(4_曱基_ 遠唾-5-基）-聯苯基_3·羧酸（2_甲氧基小甲基-乙基）_醯胺（3〇毫 克’ 80%)，為淡黃色固體，MS (Μ+Η) = 381。 藉由實例4之程序，使用適當胺與四唑·聯苯基羧酸類所 製成之其他化合物係示於表1中。 實例5 : 4，_曱基-5-噚唑斗基_聯苯基-3-羧酸(2_甲氧基小甲基 -乙基）-醯胺 此實例中所使用之合成程序係示於下文圖式Ο中。 126120 -90- 200829584

圖式Ο 步驟1 5_乙醯基_4’-甲基·聯苯基各羧酸（2-甲氧基+甲基_乙 基）_釀胺 於5-碘基-4’-曱基-聯苯基·3-羧酸（2_甲氧基-1-曱基-乙基）遵 胺（1·〇克’ 2.4毫莫耳）在3毫升無水DMF中之經授拌室溫溶 液内，添加 LiCl (520 毫克，5 當量）、Pd2(dba)3(18.34 毫克，i 3% 當量）、DIPEA (0.8545毫升，2當量）及醋酸酐（1.1636毫升，5 當量）。將反應混合物藉由微波照射加熱至15〇。(：，歷經i小 時’接著冷卻，並以EtOAc稀釋。以水、鹽水洗滌合併之有 機層’脫水乾燥（Ν%8〇4)，過濾，及在真空中濃縮。使殘留 物於矽膠上藉急驟式管柱層析純化（使用己烷_醋酸乙酉旨 8 ·· 1至2 : 1)，獲得5-乙醯基-4，-甲基-聯苯基-3-羧酸(2-甲氧基 + 曱基-乙基）-醯胺（538 毫克，75%)。MS (Μ+Η) = 326。 步驟2 5_(2_溴-乙醯基）-4，-甲基-聯苯基_3_羧酸（2_甲氧基小甲 基·乙基）_醯胺 將已溶於CC14 (2.0毫升）中之溴溶液（0.074毫升，1.5毫莫 126120 -91 - 200829584 耳）在室溫下慢慢添加至5-乙醯基本甲基_聯苯基·3_緩酸（2· 甲氧基+甲基-乙基）_酿胺（325毫克，1毫莫耳）在3.0毫升CC14 ' 中之經攪拌溶液内。然後，將混合物加熱至45°C，歷經14 小時。使溶液冷卻，並以EtOAc萃取，且將合併之有機層以 飽和Ν々~〇3水溶液、鹽水洗滌，脫水乾燥（Na2S04)，過濾， 及在真空中濃縮。將所形成之粗製5_(2_溴_乙醯基）_4，_甲基_ 聯本基-3-綾酸（2-甲氧基小甲基-乙基）_醯胺直接使用於下一 步驟中，無需進一步純化。 \ ： 步称3 4，-曱基-5』号唑-4_基·聯苯基_3·羧酸(2-甲氧基_1_甲基· 乙基）-酿胺 使得自步驟2之殘留物溶於5毫升甲酸中，並以一份添加 曱酸按（221毫克，3·5毫莫耳）。將反應混合物加熱至回流， 歷經2小時，接著冷卻，並以Et〇Ac萃取。以飽和Na2c〇3水 溶液、鹽水洗務合併之有機層，脫水乾燥（Na2S〇4)，過濾， 及在真空中濃縮。使殘留物藉預備之HPLC純化，而得262 ii 毫克4··甲基H唾斗基·聯苯基_3·羧酸（2-甲氧基小甲基-乙 基）-醯胺，MS (Μ+Η) = 351。 實例6 : 5-異号唾_5_基彳·甲基_聯苯基：羧酸(2-甲氧基小甲 基-乙基）-醯胺 " 此實例之合成程序係示於下文圖式p中。 126120 -92- 200829584

囷式p 步驟1 5 (3-一曱胺基_丙烯醯基)_4，_甲基-聯苯基各羧酸(2_甲 基氧基-1_甲基_乙基)_醯胺 將孓乙醯基_4’·甲基_聯苯基-3-羧酸（2-甲氧基小甲基-乙基）- 醯胺（648耄克’ 2毫莫耳）在n，n_二甲基乙醯胺二甲基縮醛 (〇·8笔升）中之溶液加熱至回流，歷經18小時。使反應混合 物冷部，亚於真空中移除揮發性物質。將所形成之188毫克 粗製5-(3-二甲胺基_丙烯醯基）_4，_甲基-聯苯基各羧酸（2-甲氧 基小甲基-乙基）-醯胺直接使用於下一步驟中，無需進一步 純化。 步驟2 5-異噚唑！基_4，_曱基_聯苯基•羧酸（2_甲氧基4•甲 基-乙基）-酿胺 於5-(3-二甲胺基-丙烯醯基）卓曱基_聯苯基_3_羧酸（2·曱氧 基小甲基-乙基）-醯胺（180毫克，〇 4737毫莫耳）在Me〇H (3毫 升）中之0 C溶液内，以一份添加羥基-胺-〇_磺酸（3當量）。將 反應混合物攪拌40分鐘，於此段時間内，使溫度上升至室 126120 •93- 200829584 溫。過濾混合物，並在減壓下濃縮濾液。使殘留物接受預 備之HPLC，而得83毫克（5〇%) 5_異十坐_5基_4，_甲基-聯苯基净 缓酸(2_甲氧基-1·甲基-乙基）·醯胺，MS(M+H) = 351。 實例7 · 5-異p塞唑_5_基_4,_甲基_聯苯基各羧酸(2_曱氧基小甲 基·乙基）_醯胺

此實例中所使用之合成程序係示於下文圖式Q中 h3c 丫〜〇，ch3

圖式Q 步驟1 5·(3_二甲胺基_硫基丙烯醯基)_4，·甲基-聯苯基各羧酸

(2-甲氧基-1·甲基-乙基)_醯胺 於5-(3-二甲胺基_丙烯醯基）_4，_甲基-聯苯基_3_羧酸&甲氧 基-1-曱基-乙基）-醯胺（5〇〇毫克，〇2毫莫耳）在二氯甲烷(3毫 升）中之〇c溶液内，逐滴添加莫耳，15〇微升） 在二氯甲烷（1毫升）中之溶液。使反應混合物溫熱至室溫， 並擾摔20分鐘。於減壓下移除溶劑，並使已濃縮之混合物 冷部至0〇添加NaCl〇4 ·η2〇水溶液（3·95毫莫耳，554·5毫克） 在1.5耄升水中之冰冷溶液，並將混合物於〇。〇下激烈攪拌2〇 分鐘。將上層水溶液傾析，並將有機層以NaCl〇4 ·吒〇在水 126120 •94- 200829584 t之冰冷溶液（100毫克/毫升，5毫升）再一次、、秦 人洗滌。將水# 傾析，並添加DMF (2毫升），且使反應混合物冷卻至曰 添加Na2S.9H2〇 (1.6毫莫耳，384·5毫克）在^毫?升水: 液。將反應混合物攪拌2小時，於此段時間内之/谷 使〜合物溫 …、至至溫。以醋酸乙酯（150毫升）稀釋反應混合物，以水洗 滌，脫水乾燥（NasSO4)，過濾，及在真空中濃縮成毫克 粗製5-(3-二甲胺基·硫基丙烯醯基）-4，_甲基-聯苯基各羧酸（〕_ 甲乳基-1-甲基-乙基）_酿胺。 步驟2 5-異嘧唑·5_基_4，·甲基_聯苯基_3_羧酸（2_甲氧基小曱 基-乙基）_釀胺 於5-(3-二甲胺基-硫基丙烯醯基）_4，_甲基-聯苯基斗羧酸 甲氧基小甲基-乙基）_醯胺（200毫克，〇·5〇5毫莫耳）在吡啶⑽ 微升）、乙醇（3毫升）及MeOH(l毫升）之混合物中之〇〇c溶液 内，以一份添加羥基-胺-〇_績酸（0.76毫莫耳，85·7毫克）。將 反應混合物攪拌2小時，於此段時間内，使混合物溫熱至室 溫。於真空中移除溶劑，並使殘留物接受預備之HPLC以供 分離’而得92毫克（50%) 5·異嘧唑_5_基卓甲基·聯苯基-3-羧酸 (2-曱氧基-1-曱基_乙基）_醯胺，Ms (Μ+Η) = 367。 實例8 : 3-(5-異丙基·遠唑冬基)-Ν-(6-甲基-嗒啩-3-基曱基Μ Α 曱基 ·外b 啶 -2-基 )苯 甲醯胺 此實例中所使用之合成程序係示於下文圖式R中。 126120 -95- 200829584

丫、ch3入 塑 \\ η LiOH H3cyLs/

圓式R 步驟1 3-(5_異丙基-P塞唑·4-基)-5-(5-甲基-峨啶-2-基)苯甲酸甲酯 於5-溴基-ζμ異丙基…塞唑（〇 131克，1毫莫耳）、pd(pph3)4(56 毫克’ 〇·〇5毫莫耳）及碳酸鉀（〇196克，丨毫莫耳）在DME/H2〇 (5 笔升/2耄升）中之溶液内，在大氣下，添加3_(5_甲基_峨啶 -2-基）-5-(4,4,5,5-四甲基^2]二氧硼伍圜_2_基）_苯甲酸甲酯 (0.250克，1耄莫耳）。將反應混合物加熱至8〇。〇，歷經3小 時，接著冷卻，並於室溫下攪拌18小時。將反應混合物倒 入EtOAc中’ &分離有機相，以水與鹽水洗滌，脫水乾燥 (g 4)過;慮及在減壓下、/農縮。使反應混合物冷卻，並 於減壓下蒸發溶劑。 將殘遠物稭急驟式層析純化（在己烧中

峨啶-2-基）-苯甲酸甲酯。

下，逐滴添加至3_碘基_5η -K^S-甲基_峨啶·2_基）_苯甲酸 〇在氏0 (5毫升）中之溶液，在〇r 5-(5-甲基-p比啶·2-基）_苯甲酸甲酯（85 126120 -96- 200829584 宅克’ 〇·2毫莫耳）在THp (1毫升）中之懸浮液内。使反應混 合物溫熱至室溫，並攪拌，直到反應溶液變成透明為止。 於真空中移除溶劑，並藉由10% HC1使所形成之水溶液酸化 至pH == 6〜7。收集所形成之沉澱物，並乾燥，而得3_碘基_5_(5_ 甲基-峨唆-2-基）-苯甲酸（68毫克，95%)，MS (M+H) = 339。 步驟3 3-(5-異丙基-噻唑冬基)_N_(6•甲基_嗒呼各基甲基)_5_(5· 甲基·峨啶-2·基）_苯甲醯胺 f 使用實例2之程序，使3-(5_異丙基塞唑_4_基）·5_(5_甲基峭 啶-2-基）-苯甲酸與C_(6_甲基-嗒畊各基）·甲胺反應，獲得3·(5_ 異丙基-遠唑-4·基）-Ν-(6-曱基-嗒畊-3-基曱基）_5_(5_甲基_吡啶 基）-苯甲醯胺，MS (Μ+Η) = 444。 實例9 :配方 藉由各種途徑傳輸之醫藥製劑，係如下列表中所示、/ 調配。於表中使用之”活性成份"或"活性化合物"係意謂2 或多種式I化合物。

$ 口服投藥之組合物

將諸成份混合，並分配至膠囊中，各含有約1〇〇毫克· 個膠囊大約為總日服劑量。 服投藥之組合物 重量/重

成份 活性成份 126120 -97- 200829584 硬脂酸鎂 0.5% 交聯羧甲基纖維素鈉 2.0% 乳糖 76.5% PVP (聚乙烯基吡咯啶） 1.0% 將諸成份合併，並使用溶劑粒化，譬如甲醇。然後使配 方乾燥，並以適當片劑機製成片劑（含有約20毫克活性化合 物）。 供口服投藥之組合物 成份 量 活性化合物 1·〇克 反丁烯二酸 0.5克 氯化鈉 2.0克 對羥基苯甲酸甲酯 0.15 克 對羥基苯甲酸丙酯 0.05 克 粒狀糖 25.5 克 花楸醇（70%溶液） 12.85 克 Veegum K (Vanderbilt 公司） 1.0克 矯味劑 0.035毫升 著色劑 0.5毫克 蒸餾水 足量至100毫升 將諸成份混合，以形成口服投藥用之懸浮液。 非經腸配方 成份 重量/重量％ 活性成份 0.25 克 氣化納 足量以造成等滲 注射用水 100毫升 使活性成份溶於一部份注射用水中。然後，添加足量氯 126120 -98- 200829584 化納，並攪拌 補足溶液重量 包裝。 以使得溶液等滲。以其餘部份之注射用水 經過〇·2微米膜濾器過濾，並於無菌條件下 栓劑配方

並於条氣浴上混合，且倒入含有 使諸成份熔解在一起 2.5克總重量之模具中。 局部配方

—:至 100 將所有成份合併，丨纟7卩4 y 降八除外亚加熱至約6(TC，且攪拌 0.05 0.01 然後，於約60°C下添加足|皮，升 疋里水並激烈攪拌以乳化諸成份， 接著添加水，足量至約1〇〇克。 鼻喷霧配方 數種含有約0.025-0.5百分屮、、壬卜4儿人， 白刀比活性化合物之含水懸浮液，係 126120 99- 200829584 按鼻喷霧配方製成。此等配方視情況含有不活性成份，例 如微晶性纖維素、羧甲基纖維素鈉、右旋糖等。可添加鹽 酸以調整pH值。鼻噴霧配方可經由鼻喷霧計量泵傳輸，典 型上每次引動係傳輸約5〇_1〇〇微升之配方。典型服藥時間表 為母4-12小時2-4次噴霧。 實例10 : P2X3/P2X2/3FUPR (螢光計成像板讀取器）檢測 將CH0_K1細胞以無性繁殖之大白鼠ρ2χ3或人類ρ2χ2/3受 體亞單位轉染’並於燒瓶中產生繼代。在FLIpR實驗之前 18-24小時’細胞係自其燒瓶釋離，離心，並於2·5 X 1〇5個細 胞/毫升下’再懸浮於營養物培養基中。將細胞在5〇，⑻〇個 細胞/井之密度下，分成數液份進入黑色壁96_井板中，且於 5% C〇2中，在37°C下培養過夜。於實驗當天，將細胞在FupR 緩衝劑（不含飼與鎂之Hank氏平衡鹽溶液，1〇 mM HEPES，2 mM CaCl2，2.5 mM緩苯石黃胺（pr〇benecid); FB)中洗務。各井係接 受100被升FB與1〇〇微升螢光染料fiuo_3 AM [2 最後濃 度]。在37°C下染料裝填培養1小時後，將細胞以FB洗務4 次，並將最後75微升/井FB留置於各井中。 將待測化合物（以10 mM溶於DMSO中，及連續性地以FB 稀釋）或媒劑添加至各井（25微升4X溶液）中，且使其在室温 下平衡20分鐘。然後，在1〇〇微升/井催動劑或媒劑添加之 剷，將板置於FLIPR中，並獲得基線榮光度量值（在4狀毫微 米下之激發與在510-570毫微米下之發射），歷經1〇秒。催動 劑為會產生最後濃度為1 //Μ (P2X3)或5 //Μ (Ρ2Χ2/3)2 α，尽 meATP之2Χ溶液。於催動劑添加之後，螢光係在1秒間隔下 126120 -100- 200829584

拮抗劑，係作為正對照組使用。

顯示plC50為大約8.24， 測’化合物⑻4甲基-5-(4-甲基-遠唑 雙基小甲基-乙基）-醯胺係對P2X3受體 而化合物（R)-4，·甲基-5-(4- T基-嘧唑-5- 基）_聯苯基-3_羧酸（1_甲基-2-嗎福啉斗基·乙基）_醯胺係對 P2X2/3受體顯示pKi為大約7.30。 實例11 ··關於氣喘與肺功能之活體内檢測 使BALb/cJ老鼠以標準免疫作用擬案進行免疫。簡言之， 於第〇與14天，使老鼠（N=8/組群）以在明礬中之卵清蛋白 (OVA; 10微克）以腹膜腔内方式免疫。然後，於第21與22天， 將老鼠以氣溶膠化之OVA (5%)激發。動物係接受媒劑（口服） 或本發明之化合物（100毫克/公斤口服），全部均在第20天開 始。 於第23天，使用Buxco系統評估肺功能，以度量回應氣溶 膠乙醯甲膽鹼激發之PenH。接著，使老鼠安樂死，並在研 究結束時收集血漿試樣。 實例12 :體積所引致之膀胱收縮作用檢測 以胺基曱酸酯（1.5克/公斤，皮下）使雌性史泊格多利 126120 -101 - 200829584 (Sprague Dawley)大白鼠（200-300克）麻醉。將動物氣管切開， • 並將頸動脈與股靜脈以套管插入，個別供血壓度量與藥物 " 技某進行剖腹術，並將輸尿管結紮，及貼近結紮基部橫 斷i使用絲縫合線將外部尿道口結紮，並將膀胱經由圓頂 插管’供鹽水注入與膀胱壓力度量。 在15-30分鐘安定化作用期間之後，將膀胱以rt鹽水，在 1〇〇微升/分鐘下灌注，直到發現連續體積所引致之膀胱收 冑作用（VIBC)為止。然後，在膀胱排放之前，使灌注速率 降至3-5微升/分鐘，歷經3〇分鐘，並允許休息3〇分鐘。所 有後績灌注係按指示進行，惟較低灌注速率係僅被保持15 分鐘，代替30分鐘。重複膀胱充填與排放循環，直到閥值 體積（TV ’觸發弟一個排尿膀胱收縮作用所必須之體積）針 對兩個連、、戈基線改變達小於10%為止，且在較緩慢灌注速 率之後，收縮作用頻率係在2個收縮作用内，歷經1〇分鐘期 間。一旦可再現性11/與¥;^(：係經建立，即將膀胱排乾，並 在開始下一個預定灌注之前3分鐘，使動物服用藥物或媒劑 (〇·5毫升/公斤，靜脈内）。 實例13 :福馬林疼痛檢測 將雄性史泊格多利（Sprague Dawiey)大白鼠（18〇_22〇克）放置 •在個別耐熱有機玻璃圓筒中，並允許順應測試環境，歷經 • 3〇分鐘。媒劑、藥物或正對照組（嗎啡2毫克/公斤）係以皮 下方式在5毫升/公斤下投予。服用後15分鐘，使用26_號針 頭將福馬林（5%，在50微升中）注入右後足掌之足底表面中。 將大白鼠立即放回觀察室。環繞該室所放置之鏡子係允許 126120 •102· 200829584 經福馬林注入足掌之未受阻礙觀察。每隻動物護傷行為之 延續時間係由盲目觀察者，使用自動化行為計時器記錄。 後足掌舔舐與搖動/舉起係個別在5分鐘倉中記錄，歷經換 共60分鐘。從時間〇至5分鐘，舔舐或搖動所消耗時間㈧ 秒什）之總和，係被認為是早期，然而晚期係被取為添紙或 搖動所消耗秒數之總和’從15至4〇分鐘。收集血漿試樣。 實例14 :結腸疼痛檢測 在動物照顧設備中，每個籠子係收容μ2隻成年雄性史泊 格多利（Sprague-Dawley)大白鼠（350_425 克；Harlan，indianap〇iis, IN)。使大白鼠以腹臈腔内方式投予之戊巴比妥鈉（45毫克/ 公斤）深度地麻醉。放置電極’並固定至外部傾斜肌，供肌 電描記器(EMG)記錄。將電極導線於皮下以坑道方式前進， 並於頸背處穿出’供未來通路用。於手術後，個別收容大 白鼠，並在測試之前，允許回復4_5天。 下降結腸與直腸係經由在可撓性管件周圍所接合之 公分長可撓性乳膠氣球之壓力控制膨脹而被擴張。使氣球 潤滑，經由肛門插入結腸，並藉由將氣脹導管捆帶至尾巴 之底部而被錨定。結腸直腸擴張（CRD)係藉由打開螺線管閘 門至恒壓空氣貯罐而達成。結腸内壓力係經控制，並藉由 "、力控制名置連續地監控。回應係以内臟運動回應 疋置’其驗部與後肢肌之收縮作用。#由外部傾斜肌之 收縮作用所產生之EMG活性係使用軟體似副啦電 子"又汁）疋里。各擴張試驗係持續60秒，且EMG活性係經定 里，歷經擴張之前20秒（基線），於20秒擴張期間，及在擴 126120 200829584 張後20秒。於擴張勸門古 一 、"B回；土線之經s己錄計數總數上之辦 加，f被定義為回應。對⑽之安2()二 及80笔未Hg ’ 20秒，4八座BB tr- \ ,y ^ 4刀鐘間隔），係於任何處理之前，在 有知覺、未經鎮靜之大白鼠中獲得。 化合物係經評估關於對結腸擴張回應之作用，首先在急 性内臟感受傷害之模式中，與結腸過敏性之模式，1係: 由謂母聚糖（1毫升，25毫克/毫升）之結腸内處理而產 生’ δ亥處理係以灌食法針頭插人達約6公分之深度，滴注至 結腸中。實驗組係各包含8隻大白鼠。 急性内臟感受傷害：為測試藥物對急性内臟感受傷害之 作用，係在建立基線回應後’投予藥物、媒劑或正對照組（嗎 。非’ 2.5毫克/公斤）之3種劑量之1;追蹤對擴張之回應，歷 經隨後60-90分鐘。 内臟過敏性：為測試藥物或媒劑在以酵母聚糖之結腸内 處理之作用’係在建立基線賴後給予結腸内處理。在藥 /公斤）之3種劑量之1之投藥，且诘阶 未且返杬對擴張之回應，歷經 隨後60-90分鐘。 物測試時下’評估對擴張之回應，以確立過敏 性之存在。在經酵母聚糖處理之大自鼠巾，係㈣母聚糖 處理後4小時，給予藥物、媒劑或正對照組(嗎啡，2.5毫克 實例is:在具有坐骨神經之慢性挾縮損傷之大白鼠中之冷 感覺異常 係在大白鼠中使 式測定，其中冷 本發明化合物對於冷感覺異常之作用， 用神經病原性疼痛之慢性挾縮損傷（CCI)模 126120 -104- 200829584 感覺異常係在具有金屬地板與15-2〇公分深度且溫度3_4^ 下之水之冷水浴中度量（G〇gas等人，η% 3 ·· Μ)。 月確a之，使CCI大白鼠麻醉；探出坐骨神經之三分枝位 置’並將4條結紮線（4-〇或5-〇鉻腸）以周圍方式放置，環繞 坐月神經’貼近三分枝基部。然冑，允許大白鼠自手術恢 :。：手術後第4-7天，首先評估大白鼠關於冷所引致之感 覺異常’其方式是個別地將動物放置在冷水浴中，並記錄 又知害足莩在1-分鐘期間之總計舉起數：將受傷害之足掌 牛起離開7jc。與行動或身體重新定位有關聯之足掌舉起數 不被記錄。在手術之後，於第4-7天，每分鐘展現5次舉起 或更夕之大白鼠，係被認為是顯示冷感覺異常，且係被使 用於後續研究中。在急性研究中，媒劑、參考化合物或本 發明化合物係於測試之前30分鐘，以皮下方式（sc)投予。 本發明化合物之重複投藥對於冷感覺異常之作用，係在下 列服用法之最後口服劑量後H、20或38小時測定：口服(p〇) 投予媒劑、參考物或本發明化合物，在〜12小時間隔（每天 兩次（BID))下，歷經7天。 實例16 :在C3H/HeJ老鼠中之癌症骨頭疼痛 本發明化合物對於骨頭疼痛之作用，係在髓内注射2472 肉瘤細胞至C3H/HeJ老鼠之末梢股骨中之後，於第7天至第 18天之間測定。 明確言之，先前經証實會在髄内注射後於骨頭中形成溶 解損傷之NCTC 2472腫瘤細胞（美國培養物類型收集處 ATCC)，係根據ATCC建議進行生長與保持。將大約丨〇5個細 126120 -105- 200829584 胞直接庄入已麻醉C3H/HeJ老鼠中之末梢股骨之髓腔中。於 約第7天開始，評估老鼠關於自發性護傷行為（退縮與防 羞）、觸診喚起之護傷行為（退縮與防護）、強制移動性防護 及肢體利用。本發明化合物之作用係在單一急性⑽·)投藥 後第7天-第15天測定。此外，本發明化合物從第7天_第 天之重複（BID)投藥之作用，係在第7、9、n、13及is天， 於第一次劑量之1小時内測得。 雖然本發明已參考其特殊具體實施例加以描述，但熟諳 此藝者應明瞭的是，可在未偏離本發明之真實精神與範圍 下施行各種改變，且可替代使用等效事物。此外，可針對 本發明之目的 '精神及範圍施行許多修正，以適應特定狀 況 '物質、物質組合物、方法、—或多個處理步驟。所有 此種修正係意欲在文所附請求項之範圍内。

126120

Claims (1)

1. 200829584 十、申請專利範圍： 1· 一種式I化合物：

   或其藥學上可接受之鹽，其中 R1為式A或式B之基團；

   Ra 〜Rb A； A， B; 其中： X為-S-或·0-;且 1^與妒各獨立為氫；C卜6烷基；c^6烷氧基；（：卜6烷基 磺醯基-C^6烷基；_基<卜6烷基；_基-Ch烷氧基； 雜-Cm烧基；C3-6-環烷基；c3-6-環烷基-Ci-6烷基； 胺基羰基；C^6烷氧羰基；或氰基； 或Ra與Rb和彼等所連接之原子一起可形成苯基，其係視 情況經取代； R2為視情況經取代之苯基；才見情況經取代之峨咬基；視 情況經取代之嘧啶基；視情況經取代之嗒畊基；或視 情況經取代之硫苯基； R3為氫；q·6烧基；雜-ci-6烷基；或氰基； R4為氫；Ci-6烷基；或雜_Ci 6烷基； 或R3與R4和彼等所連接之原子一起可形成h碳環； R5為Cb6烧基；雜〜燒基；齒基_Ci 6烧基；㈣ 126120 200829584 基；Ν，Ν·二(Cl-6燒基）-胺基；C3-7環院基；芳基 心雜環基;C一一芳基^ 方基-Cl·6坑基；雜環基_C卜6烧基；雜環基氧基；芳氧基 •(：卜6烷基；_(CRCRd)m_c(〇)_R8，其中 土 m為0或1; ^與^各獨立為氳；或c卜6烷基；且圮為氫； Ch烷基；雜^_6烷基；&環烷基；芳基；雜芳基； 雜環基；C3-7-環烧基&烧基；芳基-cv6烧基；雜芳基 -q—6烷基，雜環基_C1 6烷基；q 7環烷基氧基，·芳氧基； 雜芳基减；雜環基氧基；C3-7環燒基氧基-C卜燒基； 方氧基-Cw烷基；雜芳基氧基_CH烷基；雜環基氧基 &-6烷基；或-NR9Ri〇,其中r9為氫；或&6烷基；且 為虱，Cb0烷基；雜<卜0烷基；Cy環烷基；芳基；雜 芳基；雜環基；C3·7環烷基-Ch烷基；芳基-Cl_6烷基； 雜芳基-q-6烷基；或雜環基_Ci 6烷基； 或R4與R5和彼等所連接之原子一起形成。碳環，其係視 情況被經基取代； 或R4與R5和彼等所連接之原+ 一起形成，含有一 或兩個雜原子，各獨立選自Ο、N及S ; 或R3、R4及R5和彼等所連接之原子一起形成六員雜芳基， 含有一或兩個氮原子，且其係視情況被鹵基、胺基或 C卜6烷基取代；且 R為氫、C^6烧基；Cb6烧氧基；鹵基；Cb6鹵烧基；鹵 基％_6烷氧基；或氰基。 2.如請求項1之化合物，其中R2為苯基，在4•位置處被甲基 126120 200829584 或_基取代，且視情況在2-位置處被_基取代，或R2為咐 。定2-基’在5_位置處被甲基或_基取代。 3·如請求項1之化合物，其中R6為氫。 4·如請求項1之化合物，其中R3為氫。 5·如請求項1之化合物，其中R4為氫或甲基。 6·如請求項1之化合物，其中R1為式A基團。 7·如請求項1之化合物，其中X為s。 8·如請求項！之化合物，其中把與妒之一為氫，而另一個為 Cl-6_烷基。 9·如請求化合物，其中以為^6烷氧基七卜6烷基；羥 基_C1-6烷基；雜芳基或雜環基-C1-6烷基。 10· —種醫藥組合物，其包含藥學上可接受之載劑與如請求項 1之化合物。 η· 一種如請求項1之化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係 用於治療尿道疾病、疼痛症狀或呼吸病症。 12·如明求項u之用途，其中尿道疾病係選自降低之膀胱容 里頻繁排尿、急促失禁、壓力失禁 '膀胱反應過敏性、 良11則列腺肥大、前列腺炎、迫肌反射過強、頻尿、夜搜 症、尿緊急、膀胱活動過度、骨盆過敏性、尿道炎、攝護 腺火、骨盆疼痛徵候簇、前列腺痛、膀胱炎或自發性膀胱 過敏性；或疼痛症狀係選自炎性疼痛、手術疼痛、内臟疼 痛、牙痛、月經前疼痛、中樞疼痛、由於灼傷所致之疼痛、 P頭痛或群集頭痛、神經損傷、神經炎、神經痛、中毒、 邑血Μ貝傷、P曰1質性膀胱炎、癌症疼痛，病毒、寄生或細 126120 200829584 菌感染，外傷後損傷或與刺激性腸徵候簇有關聯之疼痛； 或呼吸病症係選自慢性阻塞肺病（COPD)、氣喘及枝氣管痙

   126120 200829584 七、指定代表圖： (一)本案指定代表圖為：（無） ' (二)本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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