CN101679270B - Jnk的二氢醌和二氢萘啶抑制剂 - Google Patents

Jnk的二氢醌和二氢萘啶抑制剂 Download PDF

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Abstract

式(I)化合物或其药用盐是JNK的有效调节剂，其中X、Y、Z、R4、R5、R6和R7如本文所定义。

Description

JNK的二氢醌和二氢萘啶抑制剂
本发明主要涉及药物化学和炎性疾病治疗领域。更具体地，本发明涉及JNK的小分子抑制剂，用于抑制JNK和治疗JNK-介导的疾病的方法和制剂等。
c-Jun N-末端激酶(JNK)连同p38和细胞外信号调节激酶(ERK)是促分裂原活化蛋白激酶家族的成员。已经鉴定了三个截然不同的基因(jnk1，jnk2和jnk3)，它们编码10种剪接变体(Ip和Davis，当代细胞生物学评论(Curr.Opin.Cell Biol.)(1998)10：205-19)。JNK1和JNK2在广泛多样的组织中表达，而JNK3主要在神经元中表达，和较小程度地在心脏和睾丸中表达(Yang等，自然(Nature)(1997)389：865-70)。JNK家族的成员通过促炎细胞因子如肿瘤坏死因子α(TNF-α)和白介素-1β(IL-1β)以及环境紧张活化。JNK的活化通过它的上游激酶，MKK4和MKK7，经由Thr-183和Tyr-185的双磷酸化而介导(Derijard等，细胞(Cell)(1994)76：1025-37)。已经显示，MKK4和MMK7可以通过不同的上游激酶激活，所述不同的上游激酶包括MEKK1和MEKK4，这取决于外部刺激和细胞情境(Boyle等，类风湿性关节炎(Arthritis Rheum)(2003)48：2450-24)。JNK信号转导的特异性是通过使用称为JNK-相互作用蛋白的支架蛋白形成JNK-特异的信号转导复合物来实现的，所述复合物含有激酶级联的多个组分(Yasuda等，分子细胞生物学(Mol.Cell.Biol.)(1999)19：7245-54)。通过磷酸化特异底物，JNK已经显示在炎症、T细胞功能、凋亡和细胞存活中发挥重要作用，所述底物包括转录因子如c-Jun，激活蛋白-1(AP1)家族成员，和ATF2，以及非转录因子如IRS-1和Bcl-2(Manning和Davis，自然综述：药物开发(Nat.Rev.Drug Discov.)(2003)2：554-65)。认为JNK的过度活化是自身免疫、炎性、代谢、神经学疾病以及癌症中的重要机制。
类风湿性关节炎(RA)是一种系统自身免疫疾病，其特征在于关节的慢性炎症。除了由炎症过程导致的关节肿胀和疼痛以外，大多数RA患者最终发展使人衰弱的关节损伤和变形。在细胞和动物模型中几条令人信服的药理学和遗传学证据强烈提示活化的JNK在RA发病机理中的相关性和重要性。首先，在来自RA患者的人关节炎关节(Schett等，类风湿性关节炎(Arthritis Rheum)(2000)43：2501-12)和来自关节炎动物模型的啮齿动物的关节炎关节(Han等，临床研究杂志(J.Clin.Invest.)(2001)108：73-81)中都检测到JNK的异常激活。另外，通过选择性JNK抑制剂抑制JNK的激活阻断了人滑膜细胞、巨噬细胞和淋巴细胞中的促炎细胞因子和MMP的生成(Han等，(2001)，上文)。重要地，在具有佐剂性关节炎的大鼠中(Han等，(2001)，上文)或在具有胶原诱导性关节炎的小鼠中(Gaillard等，药物化学杂志(JMed Chem.)(2005)14：4596-607)施用选择性JNK抑制剂，通过抑制细胞因子和胶原酶表达，有效地保护关节免于破坏并且显著地减轻了爪肿胀。
哮喘是一种气道慢性炎性疾病，其特征在于细胞炎症过程的存在和与气道结构变化相关的支气管高反应性(Bradley等，变态反应临床免疫学杂志(J.Allergy Clin.Immunol.)(1991)88：661-74)。该病症已经显示由气道中的许多细胞类型所驱动，所述细胞包括T淋巴细胞，嗜酸性粒细胞，肥大细胞，嗜中性粒细胞和上皮细胞(Bousquet等，美国呼吸和重症护理医学杂志(Am.J.Respir.Crit.Care Med.)(2000)161：1720-45)。基于最近的概念验证研究，JNK已经显现为对于哮喘的有希望的治疗靶标：已经显示，JNK抑制剂显著阻断在活化的人气道平滑细胞中的RANTES生产(Kujime等，免疫学杂志(J.Immunol.)(2000)164：3222-28)。更重要地，JNK抑制剂在慢性大鼠和小鼠模型中由于它们减少细胞浸润、炎症、高反应性、平滑肌增生和IgE生产的能力而显示良好的功效(Nath等，欧洲药理学杂志(Eur.J.Pharmacol.)(2005)506：273-83；Eynott等，英国药理学杂志(Br.J.Pharmacol.)(2003)140：1373-80)。这些观察结果提示JNK在变应性炎症、与高反应性相关的气道重塑过程中的重要作用。因此，预计JNK活性的阻断将对哮喘的治疗有益。
2型糖尿病是最严重和普遍的代谢疾病，其特征在于胰岛素抗性和胰岛素分泌损害，其是长期低水平炎症和与氧化应激相关的异常脂质代谢的结果。已经报道，JNK活性在肥胖和糖尿病病症下的各种糖尿病靶组织中异常升高(Hirosumi等，自然(Nature)(2002)420：333-36；H.Kaneto，治疗靶标专家评论(Expert.Opin.Ther.Targets)(2005)9：581-92)。JNK途径被促炎细胞因子和氧化应激的激活通过在Ser307处磷酸化胰岛素受体底物-1(IRS-1)来负向地调节胰岛素信号转导，由此促进胰岛素抗性和葡萄糖耐量(Hirosumi等，自然(Nature)(2002)，上文；Lee等，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)(2003)278：2896-902；Nakatani等，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)(2004)279：45803-09)。有说服力的遗传学证据来自精细的动物模型研究，该研究使用与遗传性(ob/ob)肥胖小鼠或饮食性肥胖小鼠杂交的jnk-/-小鼠。JNK1丧失(JNK1-/-)，但是JNK2功能未丧失(jnk2-/-)，保护肥胖小鼠免于体重增加，增加血糖稳态水平，和降低血浆胰岛素水平(Hirosumi等，自然(Nature)(2002)，上文)。这些研究证明了JNK抑制剂在治疗肥胖/2型糖尿病中的潜在效用。
神经变性疾病，如阿尔茨海默病(AD)，帕金森病(PD)和中风，是CNS疾病，其特征在于突触损失，神经元萎缩和死亡。导致c-Jun活化的JNK途径已经显示在分离的原代胚胎神经元和多种神经元细胞系在引入各种各样的刺激之后的凋亡中发挥因果作用(Bozyczko-Coyne等，当代CNS神经病症药物靶标(Curr.Drug Targets CNS Neurol.Disord.)(2002)1：31-49)。在AD患者的人脑(Pei等，阿尔茨海默病杂志(J.Alzheimers Dis.)(2001)3：41-48)或啮齿动物的脑切片(Saporito等，神经化学杂志(J.Neurochem.)(2000)75：1200-08)中观察到了JNK的过度激活，所述啮齿动物的脑切片来源于神经变性疾病的动物模型。例如，在来自AD患者的事后检查的脑中检测到增加的磷酸-JNK。在啮齿动物的AD模型中施用JNK抑制性肽(JIP-1肽)防止突触可塑性的损害，所述AD是通过施用β-淀粉样蛋白肽来诱导的。在PD的动物模型(MPTP模型)中，与神经元细胞死亡同时观察到升高的磷酸-MKK4和磷酸-JNK。将JNK抑制性肽(JIP-1肽)用腺病毒基因转移到小鼠纹状体中，减轻了行为损伤，其中通过抑制MPTP-介导的JNK、c-Jun和胱天蛋白酶活化，因此阻断了黑质中的神经元细胞死亡(Xia等，美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.USA.)(2001)98：10433-38)。另外，在由谷氨酸兴奋毒性诱导的缺血性中风的动物模型中，缺失JNK3但是不缺失JNK1或JNK2的小鼠对于红藻氨酸(谷氨酸受体激动剂)-介导的发作或神经元死亡具有抗性(Yang等，自然(Nature)(1997)389：865-70)。这些数据提示，JNK3主要负责谷氨酸兴奋毒性，谷氨酸兴奋毒性是缺血性病症中的一个重要成分。总之，这些数据提示JNK是对于与神经元细胞死亡相关的多种CNS疾病的有吸引力的靶标。
不受控制的细胞生长，增殖和迁移以及脱调节的血管发生导致恶性肿瘤形成。JNK信号转导途径可能在凋亡中不是独自起作用，持续的JNK活化导致AP1活化最近已经暗示促进特定癌症类型的细胞存活，所述癌症如神经胶质肿瘤和BCL-ABL转化的B淋巴母细胞(Antonyak等，癌基因(Oncogene)(2002)21：5038-46；Hess等，自然遗传学(Nat.Genet.)(2002)32：201-05)。在神经胶质肿瘤的情形中，在大多数原发性脑瘤样品中看到增强的JNK/AP1活性。对于转化的B淋巴母细胞，显示BCL-ABL激活JNK途径，其又上调抗凋亡bcl-2基因的表达。有趣地，在难治性AML患者中看到的多药耐药性和过度增殖已经与这些AML样品中存在的持续的JNK活性因果关联(Cripe等，白血病(Leukemia)(2002)16：799-812)。白血病细胞中JNK的激活导致外排泵的诱导表达，所述外排泵如负责多药耐药性的mdr1和MRP1。此外，激活的JNK途径还上调响应于氧化应激具有生存益处的基因，包括谷胱甘肽-S-转移酶π和γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶。因此，JNK调节剂可用于治疗各种各样的疾病和/或病症。
本发明的一个方面是式I的化合物：
Figure G2008800158094D00041
其中
X是CR11或N；
Y是-C(O)R3，5-元杂芳基或5-元杂环基；
Z是苯基，环烷基，杂环基或杂芳基，并且被R1和R2取代；
R1和R2各自独立地为H，卤素，CN，低级烷基或-Y1-Y2-Y3-R8，或R1和R2一起形成-O(CH2)nO-，其中n是1或2；
Y1是-O-，-C(O)-，-C(O)O-，-C(O)NR9-，-NR9C(O)-，-S-，-SO2-或键；
Y2是亚环烷基，亚杂环烷基，低级亚烷基或键；
Y3是-O-，-C(O)-，-C(O)O-，-C(O)NR9-，-NR9C(O)-，-SO2-或键；
R8是H，低级烷基，低级烷氧基，环烷基，杂环烷基或-NR9R10，其中除H以外的R8任选被低级烷基、卤素、-CF3或-OH取代；
R9和R10各自独立地为H或低级烷基；
R3是OH，低级烷基，低级烷氧基，(低级烷氧基)-低级烷氧基或-NR9R10；
R4是低级烷基，苯基，杂环基，环烷基，杂环烷基或杂芳基，并且任选被低级烷基、羟基、低级烷氧基、卤素、硝基、氨基、氰基或卤代-低级烷基取代；
R5和R6各自独立地为H，卤素，氰基，低级烷基，-CF3，低级烷氧基，-OCHF2，-NO2或-NR9R10；
R7是H，F，Cl，甲基或OH；
R11是H，低级烷基，低级环烷基或苯基；
或其药用盐。
本发明的另一方面是药物组合物，其包含式I化合物和药用赋形剂。
本发明的另一方面是用于调节JNK活性的方法，该方法包括使表达JNK的细胞与式I化合物接触。
本发明的另一方面是用于治疗炎症的方法，包括向需要其的受试者施用有效量的式I化合物。
本公开内容中引用的所有出版物通过参考完整地结合于此。
除非另外指出，用于本申请(包括说明书和权利要求书)的下列术语具有以下给出的定义。必须指出，如在说明书和后附权利要求书中所用，单数形式“一个/种(a)”，“一个/种(an)”和“所述(the)”包括复数对象，除非上下文有清楚不同指示。
“烷基”是指单价直链或支链饱和烃部分，其完全由碳和氢原子组成，具有1-12个碳原子。“低级烷基”是指1-6个碳原子的烷基，即C1-C6烷基。烷基的实例包括但不限于甲基，乙基，丙基，异丙基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，正己基，辛基，十二烷基等。“支链烷基”是指具有至少一个支链的烷基部分，例如异丙基，异丁基，叔丁基等。类似地，“低级烷氧基”是指-OR形式的部分，并且“酰基”是指-C(O)R形式的部分，其中R是低级烷基。
“亚烷基”是指1-6个碳原子的直链饱和二价烃部分或3-6个碳原子的支链饱和二价烃基团，例如亚甲基，亚乙基，2，2-二甲基亚乙基，亚丙基，2-甲基亚丙基，亚丁基，亚戊基等。“亚环烷基”是指结合了碳环的3-8个碳原子的二价烃部分。例举性的亚环烷基部分包括，但不限于，
Figure G2008800158094D00061
Figure G2008800158094D00062
等。“亚杂环烷基”是指亚环烷基部分，其中1、2或3个碳原子被杂原子(O，N或S)代替，而亚杂环烷基部分仍然含有至少2个碳原子。例举性的亚杂环烷基部分包括，但不限于，
Figure G2008800158094D00063
等。
“亚烷二氧基”是指式-O-R-O-的二价部分，其中R是本文定义的亚烷基。
“芳基”是指单价环状芳族烃部分，其由单-、二-或三环芳环组成。芳基可以任选地如本文定义被取代。芳基部分的实例包括但不限于，任选取代的苯基，萘基，菲基，芴基，茚基，并环戊二烯基，甘菊环基，氧联二苯基，联苯基，亚甲二苯基，氨基二苯基，二苯硫基，二苯磺酰基，二苯基亚异丙基，苯并二噁烷基，苯并呋喃基，苯并间二氧杂环戊烯基(benzodioxylyl)，苯并吡喃基，苯并噁嗪基，苯并噁嗪酮基，苯并哌啶基(benzopiperadinyl)，苯并哌嗪基，苯并吡咯烷基，苯并吗啉基，亚甲二氧基苯基，亚乙二氧基苯基等，包括它们部分氢化的衍生物。
“环烷基”是指由单环或二环组成的单价饱和碳环部分。环烷基可以任选地被一个或多个取代基取代，其中每个取代基独立地为羟基，烷基，烷氧基，卤素，卤代烷基，氨基，单烷基氨基，或二烷基氨基，除非另外特别指出。环烷基部分的实例包括但不限于环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基等，包括它们部分不饱和的衍生物。
“环烷基烷基”是指式-Ra-Rb的部分，其中Ra是亚烷基并且Rb是本文定义的环烷基。
“杂烷基”是指本文定义的烷基部分，包括支链C4-C7烷基，其中一个、两个或三个氢原子已经被取代基替换，所述取代基独立地选自由-ORa，-NRbRc，和-S(O)nRd(其中n是0-2的整数)组成的组，条件是杂烷基基团的连接点是通过碳原子，其中Ra是氢，酰基，烷基，环烷基或环烷基烷基；Rb和Rc彼此独立地为氢，酰基，烷基，环烷基或环烷基烷基；并且当n是0时，Rd是氢，烷基，环烷基或环烷基烷基；当n是1时，Rd是烷基，环烷基或环烷基烷基；并且当n是2时，Rd是烷基，环烷基，环烷基烷基，氨基，酰基氨基，单烷基氨基或二烷基氨基。代表性的实例包括但不限于2-羟基乙基，3-羟基丙基，2-羟基-1-羟基甲基乙基，2，3-二羟基丙基，1-羟基甲基乙基，3-羟基丁基，2，3-二羟基丁基，2-羟基-1-甲基丙基，2-氨基乙基，3-氨基丙基，2-甲基磺酰基乙基，氨基磺酰基甲基，氨基磺酰基乙基，氨基磺酰基丙基，甲基氨基磺酰基甲基，甲基氨基磺酰基乙基，甲基氨基磺酰基丙基等。
“杂芳基”是指5-12个环原子的单环或二环部分，其具有至少一个芳环，含有一个、两个或三个选自N、O或S的环杂原子，其余的环原子是C，条件是杂芳基的连接点将是在芳环上。杂芳基环可以任选地如本文定义被取代。杂芳基部分的实例包括但不限于：任选取代的咪唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，噁二唑基，噻二唑基，吡嗪基，噻吩基(thienyl)，噻吩基(thiophenyl)，呋喃基，吡喃基，吡啶基，吡咯基，吡唑基，嘧啶基，哒嗪基，喹啉基，异喹啉基，苯并呋喃基(benzofuryl)，苯并呋喃基(benzofuranyl)，苯并噻吩基，苯并噻喃基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，苯并噁二唑基，苯并噻唑基，苯并噻二唑基，苯并吡喃基，吲哚基，异氮杂茚基，吲唑基，三唑基，三嗪基，喹喔啉基，嘌呤基，喹唑啉基，喹嗪基，1，5-二氮杂萘基，蝶啶基，咔唑基，氮杂
Figure G2008800158094D00071
基，二氮杂
Figure G2008800158094D00072
基，吖啶基等，包括它们部分氢化的衍生物。
术语“卤代”，“卤素”，和“卤化物”在本文中可以互换使用并且是指氟，氯，溴和碘。
“卤代烷基”是指其中一个或多个氢已经被相同或不同的卤素替换的本文定义的烷基。例举性的卤代烷基包括-CH2Cl，-CH2CF3，-CH2CCl3，全氟烷基(例如，-CF3)等。
“杂环基”是指由1-2个环组成的、结合一个、两个或三个或四个杂原子(选自氮、氧或硫)的单价饱和部分。杂环基的环可以任选地如本文定义被取代。杂环基部分的实例包括但不限于任选取代的哌啶基，哌嗪基，高哌嗪基(homopiperazinyl)，氮杂
Figure G2008800158094D00081
基，吡咯烷基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，噁唑烷基，异噁唑烷基，吗啉基，噻唑烷基，异噻唑烷基，奎宁环基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，噻二唑烷基，苯并噻唑烷基，苯并噁唑烷基(benzoazolydinyl)，二氢呋喃基，四氢呋喃基，二氢吡喃基，四氢吡喃基，硫代吗啉基(thiamorpholinyl)，硫代吗啉基亚砜，硫代吗啉基砜，二氢喹啉基，二氢异喹啉基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基等。
“任选取代的”是指独立地被选自低级烷基，卤素，0H，氰基，氨基，硝基，低级烷氧基或卤代-低级烷基的O-3个取代基取代的取代基。
“离去基团”是指具有与它在合成有机化学中常规相关的含义的基团，即在置换反应条件下可替换的原子或基团。离去基团的实例包括但不限于卤素，烷-或亚芳基磺酰基氧基，如甲磺酰基氧基，乙磺酰基氧基，硫甲基，苯磺酰基氧基，甲苯磺酰基氧基，和噻吩基氧基，二卤代膦酰基氧基，任选取代的苄氧基，异丙氧基，酰氧基等。
“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情形可以发生但不一定发生，并且所述描述包括其中事件或情形发生的情况和它不发生的情况。
“疾病”和“疾病状态”是指任何疾病，病症，症状，障碍或适应症。
“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”是指溶剂在与之相结合描述的反应条件下是惰性的，包括例如苯，甲苯，乙腈，四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺，氯仿，甲叉二氯或二氯甲烷，二氯乙烷，二乙醚，乙酸乙酯，丙酮，甲基乙基酮，甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，叔丁醇，二嚼烷，吡啶等。除非指示相反，在本发明的反应中使用的溶剂是惰性溶剂。
“药用的”是指其有效用于制备药物组合物，通常是安全、非毒性的和既不在生物学上，也不在其它方面不合需要的，并且包括适合于兽医学以及人类药用的那些。
化合物的“药用盐”是指如本文定义的药用的盐，并且该盐具有所需的母体化合物药理学活性。这些盐包括：
与无机酸形成的酸加成盐或与有机酸形成的酸加成盐，所述无机酸如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等，所述有机酸如乙酸，苯磺酸，苯甲酸，樟脑磺酸，柠檬酸，乙磺酸，富马酸，葡庚糖酸，葡糖酸，谷氨酸，羟基乙酸，羟萘甲酸，2-羟基乙磺酸，乳酸，马来酸，苹果酸，丙二酸，苦杏仁酸，甲磺酸，粘康酸，2-萘磺酸，丙酸，水杨酸，琥珀酸，酒石酸，对甲苯磺酸，三甲基乙酸等；或
当在母体化合物中存在的酸性质子被金属离子(例如碱金属离子，碱土金属离子，或铝离子)替换时或与有机或无机碱配位形成的盐。可接受的有机碱包括二乙醇胺，乙醇胺，N-甲基葡糖胺，三乙醇胺，氨丁三醇等。可接受的无机碱包括氢氧化铝，氢氧化钙，氢氧化钾，碳酸钠，氢氧化钠等。
优选的药用盐是从乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、马来酸、磷酸、酒石酸、柠檬酸、钠、钾、钙、锌和镁形成的盐。
“保护基”或“保护基团”是指在多官能化合物中选择性地封闭一个活性位点以使化学反应可以选择性地在另一个未保护的活性位点进行的基团，其含义属于与其在合成化学中相关的常规含义。本发明的某些方法依赖于保护基以封闭在反应物中存在的活性氮和/或氧原子。例如，术语“氨基保护基”和“氮保护基”在本文中可以互换使用，并且是指意欲在合成步骤中保护氮原子免于不希望有的反应的那些有机基团。例举性的氮保护基包括但不限于三氟乙酰基，乙酰氨基，苄基(Bn)，苄氧羰基(苯甲氧甲酰基，CBZ)，对甲氧基苄氧羰基，对硝基苄氧羰基，叔丁氧羰基(BOC)等。本领域技术人员将知道如何选择易于去除和能够经受下列反应的基团。
“受试者”是指哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物是指哺乳纲的任何成员，包括但不限于：人类；非人类灵长类如黑猩猩和其它类人猿以及猴种；农畜如牛，马，绵羊，山羊，和猪；家畜如兔，狗，和猫；实验室动物，包括啮齿动物，如大鼠，小鼠和豚鼠；等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟类等。术语“受试者”不指定具体年龄或性别。
“治疗有效量”指当向受试者给药以治疗疾病状态时，足以实现对该疾病状态的这种治疗的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、被治疗的疾病状态、被治疗的疾病状态的严重性、受试者的年龄和相对健康、给药途径和形式、主治医师或兽医从业者的判断、和其它因素而改变。
疾病状态的“治疗”或“疗法”包括：
(i)预防疾病状态，也就是使疾病状态的临床症状不在受试者中发展，所述的受试者可能与该疾病状态接触或易患有该疾病状态，但还不曾经历或显现出疾病状态的症状，
(ii)抑制疾病状态，即，阻止该疾病状态或其临床症状的发展，或
(iii)缓解疾病状态，也就是使疾病状态或其临床症状暂时或永久消退。
术语“处理”、“接触”和“反应”，当涉及化学反应时，是指在适宜的条件下加入或混合两种或更多种的试剂，以生成所示和/或所需要的产物。应当理解的是，生成所示和/或所需产物的反应可以不必直接由最初加入的两种试剂的组合而得到，即，可以存在一种或多种在混合物中生成的中间体，所述的中间体最终导致所示和/或所需产物的形成。
“JNK-介导的疾病”是指由升高的JNK活性或表达引起的疾病状态，并且其可以通过抑制JNK活性而缓解。JNK-介导的疾病的实例包括类风湿性关节炎，哮喘，II型糖尿病，阿尔茨海默病，帕金森病，细胞过增殖等。
本发明提供用于治疗炎性疾病的化合物和组合物，以及治疗由JNK介导的疾病的方法。
在目前优选的本发明化合物中，R6和R7各自为H。在另一优选的本发明化合物中，R11也是H。
在一些目前优选的本发明化合物中，R5是卤素，低级烷基或三氟甲基。
在一些目前优选的本发明化合物中，R4是苯基或杂芳基。在一些目前优选的化合物中，Y是-C(O)R3，其中R3是低级烷氧基。
在一组目前优选的本发明化合物中，Z是苯基并且R2是H。在一些目前优选的化合物中，R1是-Y1-Y2-Y3-R8，其中Y1是磺酰基。在一些目前优选的该组化合物中，Y2是亚杂环烷基并且Y3是-O-。在其他目前优选的化合物中，Y2是低级亚烷基并且Y3是键。在其他优选的化合物中，Y1是-C(O)NH-。
在另一组目前优选的本发明化合物中，Z是杂环基。
在本发明另一个实施方案提供式I化合物，其中Y是-C(O)R3，并且R3是甲氧基。在本发明的再一实施方案，提供式I化合物，其中Y是-C(O)R3，R3是甲氧基并且R7是H。在本发明又一实施方案，提供式I化合物，其中Y是-C(O)R3，R3是甲氧基，R7是H，Z是苯基并且R2是H。在本发明的又一实施方案，提供式I化合物，其中Y是-C(O)R3，R3是甲氧基，R7是H，Z是苯基，R2是H并且R6是H。在本发明的再一实施方案，提供式I化合物，其中Y是-C(O)R3，R3是甲氧基，R7是H，Z是苯基，R2是H，R6是H并且R5选自H，F，Cl，Me和CF3。在本发明的再一实施方案，提供式I化合物，其中Y是-C(O)R3，R3是甲氧基，R7是H，Z是苯基，R2是H，R6是H，R5选自H，F，Cl，Me和CF3并且X是CH或N。在本发明的再一实施方案，提供式I化合物，其中Y是-C(O)R3，R3是甲氧基，R7是H，Z是苯基，R2是H，R6是H，R5选自H，F，Cl，Me和CF3，X是CH或N并且R1是-Y1-Y2-Y3-R8，其中Y1是SO2。在本发明的再一实施方案，提供式I化合物，其中Y是-C(O)R3，R3是甲氧基，R7是H，Z是苯基，R2是H，R6是H，R5选自H，F，Cl，Me和CF3，X是CH或N并且R1是-Y1-Y2-Y3-R8，其中Y1是SO2，Y2是键，Y3是键，并且R8是低级烷基或被羟基取代的低级烷基，被羟基取代的低级烷氧基，被羟基取代的环烷基，被羟基取代的杂环烷基或被羟基取代的-NR9R10。
在本发明的再一实施方案，提供式I化合物，其中Y是-C(O)R3，R3是甲氧基，R7是H并且Z选自哌啶基，吡咯烷基(pyrrolidyl)，环丙基，吡唑基，哌嗪基，吗啉代和嘧啶基。
本发明的另一方面是药物组合物，该组合物包含与药用赋形剂组合的式I化合物。
本发明的另一方面是用于治疗JNK-介导的疾病的方法，该方法包括向需要其的受试者施用有效量的式I化合物。目前优选的本发明方法是治疗选自类风湿性关节炎和局限性回肠炎的JNK-介导的疾病的方法。
本发明的另一方面是用于抑制JNK活性的方法，该方法包括使所述JNK与有效量的式I化合物接触。
如果需要，可以采用常规的技术，包括但不限于，过滤，蒸馏，结晶，色谱法等，分离和纯化合成反应方案中的原料和中间体。这种材料可以使用常规方式表征，包括物理常数和光谱数据。
除非指示相反，本文描述的反应优选在惰性气氛下、在大气压下、在约-78℃至约180℃的反应温度范围，并且最优选和便利地在室温(或环境温度)，例如，约20℃进行。
本发明的化合物是根据下面所示的方案，并且通过采用实施例中所述的程序制备的。在以下方案中，描述了导致本发明的化合物目标的一些可能的合成路径。基团R1，R2，R3，R5，R6和R7如上定义，除非另外指示。
方案I：
Figure G2008800158094D00121
在步骤A中，在无机碱如NaOH存在下，在极性质子溶剂如甲醇/水混合物中，取代的苯甲醛与取代的2-硝基苯乙酮进行醇醛缩合，得到相应的式(I)的α，β-不饱和酮。然后如步骤B中所述，通过在催化剂如氧化铂(IV)存在下，在极性溶剂如甲醇或四氢呋喃或上述的混合物中进行氢化，将该产物还原成相应的饱和苯胺(II)。苯胺(II)可以通过在铜(0)、碘化钾和碳酸钾存在下，在极性溶剂如丁醚中，在160℃加热而与碘苯偶合，如步骤C所述。在步骤D中，可以通过在酰氯如甲基草酰氯存在下，在极性溶剂如甲苯中，在回流下加热，酰化式(IV)的苯胺。如步骤E所述，可以通过在极性质子溶剂如甲醇中，在无机碱如碳酸钾存在下，在回流下加热而将酰胺(IV)环化，得到相应的1，4-二氢喹啉。
方案II：
在步骤A中，在无机碱如NaOH存在下，在极性质子溶剂如MeOH中，取代的苯甲醛与取代的苯乙酮或1-吡啶-3-基-乙酮(V)缩合，得到相应的式(VI)的α，β-不饱和酮。如步骤B中所述，通过在催化剂如氧化铂(IV)存在下，在极性溶剂混合物如乙醇和EtOAc中进行氢化，可以将该产物还原成相应的饱和酮。当R1或R2是氯时，可以使用碳载钯代替氧化铂(IV)作为催化剂，将该部分同时还原。在步骤C中，可以通过在酰氯如甲基草酰氯存在下，在极性溶剂如甲苯中，在回流下加热，酰化苯胺(VII)。如步骤D中所述，可以通过在极性质子溶剂如甲醇中，在无机碱如碳酸钾存在下，在回流下加热而将酰胺(VIII)环化，得到相应的1，4-二氢喹啉。当R1在偶合步骤A中是羧酸酯部分时，所述的酯和相应的羧酸都可以通过水解形成；然后，所述的酸可以在偶合剂如EDCI和BOP以及有机碱如二异丙基乙胺存在下，在极性溶剂如四氢呋喃中，与胺NHR9R10偶合。通式(IX)的酰胺可以经历上述的从B到D的相同步骤，得到相应的1，4-二氢喹啉。
方案III：
Figure G2008800158094D00141
当R1是酯部分时，可以在无机碱如氢氧化锂存在下，在极性质子溶剂如甲醇中，将通式(X)的1，4-二氢喹啉水解成相应的羧酸(XI)，如步骤A中所述。如步骤B中所述，可以在偶合剂如BOP和有机碱如二异丙基乙胺存在下，在极性溶剂如四氢呋喃中，将羧酸(XI)与胺NHR9R10偶合，得到相应的酰胺。当R1是巯基烷基部分时，可以如步骤C所述，采用氧化剂OXONETM，在极性溶剂混合物如四氢呋喃、甲醇和水中，将式(IX)的1，4-二氢喹啉氧化成相应的砜。
下表列出了本发明的代表性化合物：
表1：例举性化合物
Figure G2008800158094D00151
Figure G2008800158094D00161
Figure G2008800158094D00171
Figure G2008800158094D00181
Figure G2008800158094D00191
Figure G2008800158094D00201
Figure G2008800158094D00211
Figure G2008800158094D00221
Figure G2008800158094D00231
Figure G2008800158094D00251
Figure G2008800158094D00261
Figure G2008800158094D00271
Figure G2008800158094D00281
Figure G2008800158094D00291
Figure G2008800158094D00301
Figure G2008800158094D00311
Figure G2008800158094D00321
Figure G2008800158094D00331
Figure G2008800158094D00351
Figure G2008800158094D00361
Figure G2008800158094D00371
本发明的化合物是JNK调节剂，因此预计有效用于治疗各种各样的JNK介导的疾病。例举的JNK介导的病症包括但不限于自身免疫疾病，炎性疾病，代谢疾病，神经病，和癌症。因此，本发明的化合物可以用于治疗一种或多种这些病症。在一些实施方案中，本发明的化合物可以用于治疗JNK介导的疾病，如类风湿性关节炎，哮喘，II型糖尿病，阿尔茨海默病，帕金森病或中风。
本发明包括药物组合物，该药物组合物包含本发明的至少一种化合物，或其单独的异构体、异构体的外消旋或非消旋混合物，或其药用盐或溶剂化物，以及至少一种药用载体，和任选的其它治疗和/或预防成分。
通常，本发明的化合物将以治疗有效量，通过所接受的起类似效用的药剂给药方式中的任何一种给药。适宜的剂量范围典型地为每天1-500mg，优选每天1-100mg，并且最优选每天1-30mg，这取决于众多因素，如待治疗疾病的严重性、患者的年龄和相对健康，所使用化合物的效力，给药途径和形式，给药针对的适应症以及有关医师的喜好和经验。治疗这种疾病的领域中的普通技术人员将能够在不经过多实验并且依靠个人知识和本申请的公开内容的情况下，确定本发明的化合物对于给定疾病的治疗有效量。
本发明化合物将以药物制剂形式给药，所述的制剂包括适宜于下列的那些：口服(包括含服和舌下服用)、直肠、鼻、局部、肺、阴道或胃肠外(包括肌肉内、动脉内、鞘内、皮下和静脉内)给药；或以适宜于通过吸入或吹入给药的形式给药。优选的给药方式通常是口服，使用可以根据痛苦的程度而调节的方便的每日剂量服法。
可以将本发明的一种或多种化合物与一种或多种常规的辅剂、载体或稀释剂放入药物组合物或单位剂量形式中。药物组合物和单位剂量形式可以包括常规比例的常规成分，具有或没有另外的活性化合物或要素，并且单位剂量形式可以含有与将采用的预定每日剂量范围相称的任何适宜有效量的活性成分。药物组合物的采用形式可以是固体如片剂或填充胶囊，半固体，粉剂，持续释放制剂，或液体如溶液剂、混悬剂、乳剂、酏剂，或口服用的填充胶囊；或者是直肠或阴道给药的栓剂形式；或者是胃肠外使用的无菌注射性溶液形式。
每片含有约一(1)毫克活性成分，或者更广泛地，约0.01至约一百(100)毫克活性成分的制剂相应地是适宜的代表性单位剂量形式。
可以将本发明的化合物配制成各种各样的口服给药剂量形式。药物组合物和剂量形式可以包含本发明的一种或多种化合物或其药用盐作为活性组分。药用载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和分散性颗粒。固体载体可以是一种或多种还可以用作以下的物质：稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、混悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料。粉剂中，载体通常是细碎的固体，其是与细碎的活性组分的混合物。在片剂中，活性组分通常与具有所需要粘合能力的载体以适宜比例混合并且压制为所需要的形状和大小。粉剂和片剂优选含有约一(1)至约七十(70)百分比的活性化合物。适宜的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素和羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制剂”意在包括活性化合物与作为载体的包封材料的制剂，以提供胶囊，其中有或没有载体的活性组分被与它结合的载体包围。类似地，包括扁囊剂和锭剂。片剂、粉剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂可以是适宜于口服给药的固体形式。
适宜于口服给药的其它形式包括液体形式制剂，包括乳剂、糖浆剂、酏剂、水性溶液剂、水性混悬剂，或意欲在即将使用前转变为液体形式制剂的固体形式制剂。乳剂可以在溶液中制备，例如在丙二醇水溶液中制备，或者可以含有乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨糖醇一油酸酯或阿拉伯胶。水溶液可以通过将活性组分溶解于水中并且加入适宜的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备。水性混悬剂可以通过将细碎的活性组分分散在具有粘性物质的水中来制备，所述的粘性物质如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它公知的混悬剂。固体形式制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂，并且除了活性组分外，还可以含有着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人工或天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
可以配制本发明的化合物用于肠胃外给药(例如，通过注射如推注或连续输注)，并且可以以单位剂量形式存在于安瓿、预装注射器、小体积输注中，或者存在于加有防腐剂的多剂量容器中。该组合物可以采取的形式如在油性或水性赋形剂中的混悬剂、溶液剂或乳剂，例如在聚乙二醇水溶液中的溶液剂。油性或非水性载体、稀释剂、溶剂或赋形剂的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如，橄榄油)以及可注射的有机酯类(例如，油酸乙酯)，并且可以含有配制剂如防腐剂、湿润剂、乳化剂或混悬剂、稳定剂和/或分散剂。备选地，活性成分可以是粉末形式，其是通过灭菌固体的无菌分离或通过使用前用适宜赋形剂如无菌的无热原水配制的溶液的冻干而得到的。
可以配制本发明的化合物，作为软膏、乳膏或洗剂，或作为透皮贴片用于给表皮的局部给药。软膏和乳膏例如可以用水性或油性基质，在加入适宜的增稠剂和/或胶凝剂的情况下配制。洗剂可以用水性或油性基质配制，并且通常也将含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、混悬剂、增稠剂或着色剂。适宜于口中局部给药的制剂包括：锭剂，其在调味基质中包含活性成分，所述的调味基质通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶；软锭剂，其在惰性基质中包含活性成分，所述的惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶；以及漱口药，其在适宜液体载体中包含活性成分。
可以配制本发明的化合物作为栓剂用于给药。将低熔点蜡如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物首先熔化，并且将活性组分通过例如搅拌均匀地分散。然后，将熔融的均匀混合物倾倒入适宜大小的模具中，使其冷却，并且固化。
可以配制本发明的化合物用于阴道给药。本领域中已知适宜的是阴道栓剂、棉塞、乳膏、凝胶、膏剂、泡沫或喷雾剂，其除了活性成分外还含有例如载体。
可以配制本发明的化合物用于经鼻给药。由常规装置例如用滴管、吸管或喷雾器将溶液剂或混悬剂直接施用至鼻腔。制剂可以以单剂量或多剂量形式提供。在滴管或吸管的后一种情况下，这可以通过患者给药适宜的、预定体积的溶液剂或混悬剂来实现。在喷雾器的情况下，这可以通过例如计量的喷雾泵来实现。
可以配制本发明的化合物用于气雾剂给药，特别是对呼吸道给药，并且包括鼻内给药。该化合物通常具有小的粒子大小，例如约五(5)微米或更小。这样的粒子大小可以通过本领域中已知的方式获得，例如通过微粉化获得。将活性成分提供在具有适宜推进剂的加压容器中，所述的推进剂如氯氟烃(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，或二氧化碳或其它适宜的气体。气雾剂还可以方便地含有表面活性剂如卵磷脂。药物的剂量可以通过计量阀来控制。备选地，活性成分可以以干粉的形式提供，例如化合物在适宜粉末基质中的粉末混合物，所述的粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷(PVP)。粉末载体将在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂量形式存在，例如在如明胶的胶囊或药筒中，或泡眼包装中，这些包装中的粉末剂可以通过吸入器给药。
需要时，可以用适宜于活性成分的持续或受控释放给药的肠溶衣制备制剂。例如，可以将本发明的化合物配制在透皮或皮下药物递送装置中。当需要化合物的持续释放时，以及当患者对治疗方式的顺从性是关键时，这些递送系统是有利的。常常将透皮递送系统中的化合物粘附至皮肤-粘合性固体载体上。感兴趣的化合物也可以与渗透增强剂例如月桂氮
Figure G2008800158094D00421
酮(1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮)组合。将持续释放系统通过外科手术或注射皮下插入至皮下层。皮下植入物将该化合物封装在脂溶性膜如硅橡胶或可生物降解的聚合物如聚乳酸中。
药物制剂优选为单位剂量形式。在这种形式下，将制剂再分成含有适宜量的活性成分的单位剂量。单位剂量形式可以是包装制剂，该包装含有离散量的制剂，如小包片剂、胶囊或在管瓶或安瓿中的粉剂。此外，单位剂量形式可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者它可以是适宜数量的这些包装形式中的任何一种。
其它适宜的药物载体以及它们的制剂描述于：雷明顿：药物科学与实践(Remington：The Science and Practice of Pharmacy)1995，由Martin编辑，Mack出版公司，第19版，Easton，宾夕法尼亚州。下面描述了含有本发明化合物的代表性药物制剂。
在研究本发明的下列实施例后，本发明的另外的目的、优势和新特征对于本领域技术人员而言将是很明显的，这些实施例不意欲是限制性的。
实施例
提供下列制法和实施例以使本领域技术人员更清楚地理解和实施本发明。它们不应当认为是限制本发明的范围，而应当认为是其举例说明和代表。
AcOH：乙酸；BINAP：2，2’-双(二苯膦基)-1，1’-联萘；BOP：苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐；Bu2O：二丁醚；DCM：二氯甲烷/甲叉二氯；DIPEA：二异丙基乙胺；DMF：N，N-二甲基甲酰胺；EDCI：1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；Et2O：二乙醚；EtOH：乙醇(Ethanol)/乙醇(Ethyl alcohol)；EtOAc：乙酸乙酯；HOBt：1-羟基苯并三唑；MeOH：甲醇(Methanol)/甲醇(methyl alcohol)；MW：微波；NMP：1-甲基-2-吡咯烷酮；RT：室温；NaHCO3：碳酸氢钠；TEA：三乙胺；THF：四氢呋喃；TLC：薄层色谱法
制法1：1-(2-氨基-4-氯苯基)-乙酮的合成
1-(2-氨基-4-氯苯基)-乙酮的合成是根据在下面方案1中所示的方法进行的。
Figure G2008800158094D00431
方案1
步骤A：1-(4-氯-2-硝基-苯基)-乙酮的合成：在0℃向4-氯-2-硝基苯甲酸(30.0g，0.15mol)在THF(400mL)中的溶液加入草酰氯(26mL，0.3mol)，接着加入DMF(2滴)。在0℃搅拌10min后，移走冰浴，并且将反应混合物在回流下加热3h。然后将得到的混合物冷却并且在减压下蒸发。第二个1L圆底烧瓶装上丙二酸二乙酯(22.8mL，0.15mol)，然后在0℃分批加入THF(150mL)：氢化钠(60％，在矿物油中的分散体，7.2g，0.18mol)，历时30分钟。然后移走冰浴，并且将混合物在回流下加热3h。加入溶解在2份THF中的酰氯，并且将得到的混合物在回流下加热3h然后在RT搅拌过夜。将反应混合物在水和EtOAc之间分配；分离有机层并且将水层用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下蒸发。将冰醋酸(50mL)和硫酸(20％，在水中，50mL)的混合物加入残余物中，并且将得到的混合物在回流下加热6h然后在80℃搅拌过夜。通过加入NaOH(水溶液)将反应混合物碱化至pH 10，然后用EtOAc萃取3次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下蒸发。将粗制残余物通过快速色谱(EtOAc/己烷)纯化，得到7.1g的1-(4-氯-2-硝基-苯基)-乙酮。
制法2：4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯甲醛的合成
4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯甲醛的合成是根据方案2中所示的方法进行的。
Figure G2008800158094D00441
方案2
向4-甲酰基苯磺酰氯(1.0g)在DCM(10mL)中的溶液加入NaHCO3(饱和水溶液，10mL)，接着加入1-甲基-哌嗪(0.6mL)。将反应混合物剧烈搅拌1h，分离有机层，并且将水层用DCM(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下蒸发，得到4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯甲醛(1.28g)，不进行进一步纯化。
以相同的方式，采用合适的原料，制备以下化合物：
N-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-4-甲酰基-苯磺酰胺；
4-(吗啉-4-磺酰基)-苯甲醛；
4-甲酰基-N-甲基-苯磺酰胺；
4-甲酰基-N，N-二甲基苯磺酰胺；
4-甲酰基-N-(2-羟基-乙基)-N-甲基-苯磺酰胺；和
N-[2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-4-甲酰基-苯磺酰胺(对于胺合成，参见Bioorg.& Med.Chem.(2005)13(11)：3801-39)；和
4-(4-甲酰基-苯磺酰基)-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯。
制法3：1-(4-氯-2-苯基氨基-苯基)-乙酮的合成
1-(4-氯-2-苯基氨基-苯基)-乙酮的合成是根据方案3中所示的方法进行的。
方案3
将1-(2-氨基-4-氯苯基)-乙酮(1.85g)，铜粉(140mg)，KI(360mg)，K2CO3(3.06g)和碘苯(4.8mL)在二丁醚(40mL)中的混合物在160℃(油浴温度)加热过夜。加入更多的铜粉(140mg)，KI(360mg)，K2CO3(3.06g)和碘苯(4.8mL)，并且将反应混合物在回流下加热过夜。然后将得到的混合物冷却并且在减压下浓缩。将残余物在水和乙酸乙酯之间分配，分离有机层并且将水层用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下蒸发。将粗制残余物通过快速色谱(EtOAc/己烷)纯化，得到2.2g的1-(4-氯-2-苯基氨基-苯基)-乙酮。
按照上述程序和合适的原料，制备以下化合物：
1-(2-苯基氨基-苯基)-乙酮；
1-(4-甲氧基-2-苯基氨基-苯基)-乙酮；
1-(5-氯-2-苯基氨基-苯基)-乙酮；
1-(5-甲氧基-2-苯基氨基-苯基)-乙酮；
1-(2-苯基氨基-吡啶-3-基)-乙酮；MS＝213[M+H]+；和
1-(6-甲基-2-苯基氨基-吡啶-3-基)-乙酮。
制法4：4-(2-羟基-乙硫基)-苯甲醛的合成
4-(2-羟基-乙硫基)-苯甲醛的合成是根据方案4中所示的方法进行的。
方案4
向4-碘苯甲醛(1.0g)和铜(0)粉(2.34g)的混合物中加入DMF(10mL)，并且将得到的混合物在氩气下于140℃加热3h。加入2-羟基乙基二硫化物(0.82mL)，并且将得到的混合物在氩气下于140℃搅拌过夜。将反应混合物冷却并且通过玻璃纤维滤纸过滤。将滤液在高真空下蒸发，并且将残余物通过快速色谱(EtOAc/己烷)纯化，提供4-(2-羟基-乙硫基)-苯甲醛(0.784g，定量收率)。
制法5：3-氨基-3，N，N-三甲基-丁酰胺的合成
3-氨基-3，N，N-三甲基-丁酰胺的合成是根据方案5中所示的方法进行的。
方案5
步骤A：3-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁酸的合成。将3-氨基-3-甲基丁酸(2.40g，20.49mmol)溶解在NaOH(2M水溶液，35mL)中，将得到的混合物冷却到0℃并且加入氯甲酸苄酯(5.77mL，40.97mmol)。将反应混合物在0℃剧烈搅拌1h并且在RT剧烈搅拌3h。然后加入Et2O(50mL)，并且分离各层。丢弃有机层。将水层酸化到pH 2，加入盐水，并且将得到的混合物用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下蒸发，得到3-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁酸(2.33g，46％收率)，不进行进一步纯化。
步骤B：(2-二甲基氨基甲酰基-1，1-二甲基乙基)-氨基甲酸苄酯的合成。在0℃，将HOBt(1.242g，9.193mmol)和EDCI(2.35g，12.26mmol)加入到3-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁酸(1.54g，6.129mmol)在DCM(45mL)中的溶液中。将得到的混合物在0℃搅拌30min，并且加入Me2NH溶液(2M，在THF中，12.26mL，24.51mmol)。将反应混合物温热至RT并且搅拌过夜。在减压下蒸发溶剂，将残余物在EtOAc与水、盐水和NaHCO3(饱和水溶液)的混合物之间分配。分离有机层，用HCl(1M)洗涤，无水MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发。将粗制残余物通过快速色谱(EtOAc/己烷)纯化，得到(2-二甲基氨基甲酰基-1，1-二甲基-乙基)-氨基甲酸苄酯(1.14g，67％收率)。
步骤C：3-氨基-3，N，N-三甲基-丁酰胺的合成。将(2-二甲基氨基甲酰基-1，1-二甲基乙基)-氨基甲酸苄酯(1.14g)和Pd/C(10％，114mg)的混合物在H2(气球(balloon)压力)下于RT搅拌18h。反应混合物通过CELITETM垫过滤，并且将滤液在减压下蒸发，得到3-氨基-3，N，N-三甲基-丁酰胺(366mg，62％收率)。
制法6：1-[2-((1R，2R)-2-羟基-环戊基氨基)-6-甲基-吡啶-3-基]-乙酮的合成
1-[2-((1R，2R)-2-羟基-环戊基氨基)-6-甲基-吡啶-3-基]-乙酮的合成是根据方案6中所示的方法进行的。
方案6
步骤A：2-氯-N-甲氧基-6，N-二甲基-烟酰胺的合成。将2-氯-6-甲基-烟酸(2g，12mmol)，N，O-二甲基羟胺盐酸盐(1.14g，12mmol)，EDCI(2.68g，14mmol)，HOBt(81mg，16mmol)和DIPEA(1mL)在DCM(100mL)中的混合物在RT搅拌过夜。然后将反应混合物在水和DCM之间分配，分离有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下蒸发。将粗制残余物通过快速色谱(EtOAc/己烷，0至25％的梯度，在25分钟内)纯化，得到2.4g的2-氯-N-甲氧基-6，N-二甲基-烟酰胺，为白色固体。
步骤B：1-(2-氯-6-甲基-吡啶-3-基)-乙酮的合成。将氯化甲基镁的溶液(3M，在THF中，10mL)在0℃缓慢加入到2-氯-N-甲氧基-6，N-二甲基-烟酰胺(2.4g)在THF(100mL)中的溶液中。将反应混合物在0℃搅拌1h，然后用水猝灭。将得到的混合物用EtOAc萃取，将合并的有机物用无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下蒸发。将粗制残余物通过快速色谱(EtOAc/己烷，0至25％的梯度，在25分钟内)纯化，得到1-(2-氯-6-甲基吡啶-3-基)-乙酮(0.85g)，为棕色油状物。
步骤C：1-[2-((1R，2R)-2-羟基-环戊基氨基)-6-甲基-吡啶-3-基]-乙酮的合成。将(1R，2R)-2-氨基-环戊醇HCl盐(1.0g)用K2CO3(饱和水溶液)处理，并且将混合物用EtOAc萃取3次。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下蒸发。将产物与1-(2-氯-6-甲基-吡啶-3-基)-乙酮(0.4g)和1-甲基-2-吡咯烷酮(1mL)合并，并且将混合物在微波炉中加热到180℃，历时2h。然后将反应混合物在水和EtOAc之间分配，分离有机层并且用水洗涤3次，用无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下蒸发。将粗制残余物通过快速色谱(EtOAc/己烷，0至25％的梯度，在20min内)纯化，得到1-[2-((1R，2R)-2-羟基-环戊基氨基)-6-甲基吡啶-3-基]-乙酮(507mg，92％收率)。MS＝235[M+H]+。
采用上述程序和合适的原料制备以下化合物：
1-[2-(3-羟基-环己基氨基)-6-甲基-吡啶-3-基]-乙酮；
1-(2-环戊基氨基-6-甲基-吡啶-3-基)-乙酮；
1-[6-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-吡啶-3-基]-乙酮；
1-[2-((1R，3R)-3-羟基-环戊基氨基)-6-甲基-吡啶-3-基]-乙酮(采用商购自AFID Therapeutics的(1R，3R)-3-氨基-环戊醇)；
1-(2-异丙基氨基-6-甲基-吡啶-3-基)-乙酮；
1-[2-(1，1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基氨基)-6-甲基-吡啶-3-基]-乙酮；
1-(2-环丙基氨基-6-甲基-吡啶-3-基)-乙酮；
1-[2-(2-甲氧基-1-甲基乙基氨基)-6-甲基吡啶-3-基]-乙酮；
1-(2-甲基氨基苯基)-乙酮；
1-(2-环丁基氨基-6-甲基-吡啶-3-基)-乙酮；
1-[2-((1R，3S)-3-羟基-环戊基氨基)-6-甲基-吡啶-3-基]-乙酮；
1-[2-((1S，3S)-3-羟基-环戊基氨基)-6-甲基-吡啶-3-基]-乙酮；和
1-[2-((1R，3R)-3-羟基甲基-环戊基氨基)-6-甲基-吡啶-3-基]-乙酮。
制法7：4-甲酰基-苯磺酰胺的合成
4-甲酰基-苯磺酰胺的合成是根据方案7中所示的方法进行的。
Figure G2008800158094D00481
方案7
将氨溶液(0.5M，在1，4-二噁烷中，5mL)加入到4-甲酰基苯磺酰氯(0.5g)中，接着加入DCM(10mL)。将反应混合物在RT剧烈搅拌3h，然后在减压下浓缩。将粗制残余物通过快速色谱纯化，得到4-甲酰基-苯磺酰胺。MS＝183.9[M-H]-。
实施例1：7-氯-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-苄基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢喹啉-2-羧酸甲酯的合成
7-氯-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苄基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢喹啉-2-羧酸甲酯(化合物30)的合成是根据方案8中所示的方法进行的：
Figure G2008800158094D00491
方案8
步骤A：向4-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)苯甲醛(1.23g)和1-(4-氯-2-硝基苯基)乙酮(0.938g)在MeOH(50mL)中的溶液中加入NaOH(2M水溶液，4.3mL)，并且将得到的混合物搅拌15min。将从溶液析出的浅棕色固体通过过滤收集并且用水洗涤。将该固体物质置于MeOH中，并且将混合物在减压下蒸发以通过共沸除去残留的水。将固体残余物在减压下干燥，得到(E)-1-(4-氯-2-硝基-苯基)-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基]丙烯酮(1.20g)，不进行进一步纯化。
步骤B：将(E)-1-(4-氯-2-硝基苯基)-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-丙烯酮(1.167g)和氧化铂(IV)(50mg)在EtOH和THF混合物(10/1，110mL)中的混合物在H2(气球压力)下搅拌过夜。然后过滤反应混合物，并且将滤液在减压下蒸发，得到1-(2-氨基-4-氯苯基)-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-丙-1-酮(1.28g)，为黄色固体。
步骤C：将1-(2-氨基-4-氯苯基)-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-丙-1-酮(1.268g)，铜粉(38mg)，KI(99mg)，K2CO3(829mg)和碘苯(1.35mL)在二丁醚(25mL)中的混合物加热到160℃(油浴温度)过夜。加入另外的铜粉(38mg)，KI(99mg)，K2CO3(829mg)和碘苯(1.35mL)，并且将得到的混合物再次在160℃搅拌过夜。然后将反应混合物冷却并且在减压下浓缩。将残余物在水和EtOAc之间分配，分离有机层，并且将水层用EtOAc(50mL)萃取2次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下蒸发。将粗制残余物通过快速色谱(DCM/MeOH，100/0，历时5分钟，98/2，从8分钟至20分钟)纯化，得到1-(4-氯-2-苯基-氨基苯基)-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-丙-1-酮(1.02g；68％收率)。MS＝498.0[M+H]+。
步骤D：将甲基草酰氯(1.6mL)加入到1-(4-氯-2-苯基氨基-苯基)-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-丙-1-酮(0.563g，1.1mmol)在甲苯(40mL)中的溶液中。将反应混合物加热到回流过夜，然后在减压下蒸发，得到N-(5-氯-2-{3-[4-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-丙酰基}-苯基)-N-苯基-氨基草酸(oxalamic acid)甲酯，不进行进一步纯化。
步骤E：将N-(5-氯-2-{3-[4-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-丙酰基}-苯基)-N-苯基-氨基草酸甲酯(1.1mmol)和K2CO3(282mg)在MeOH(60mL)中的混合物在回流下加热1h。然后将反应混合物冷却并且在减压下蒸发。将残余物在水和EtOAc之间分配，分离有机层，并且将水层用EtOAc(2×25mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下蒸发，得到橙棕色油状物。将粗制残余物用快速色谱(DCM/MeOH)纯化2次，得到7-氯-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苄基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢喹啉-2-羧酸甲酯，为浅棕色固体。MS＝566[M+H]+；MP＝223.3-226.6℃。
采用上述程序，替换合适的原料，制备以下化合物：
7-氯-3-[4-(吗啉-4-磺酰基)-苄基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢喹啉-2-羧酸甲酯(灰白色粉末)，MS＝553.0[M+H]+；MP＝237.9-238.8℃(化合物31)；和
7-氯-3-(4-二甲基氨磺酰基-苄基)-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢喹啉-2-羧酸甲酯(浅棕色粉末)(化合物32)，MS＝511.0[M+H]+；MP＝218.1-219.5℃。
实施例2：7-氯-3-[4-(2，3-二羟基-丙基氨磺酰基)-苄基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢喹啉-2-羧酸甲酯的合成
7-氯-3-[4-(2，3-二羟基-丙基氨磺酰基)-苄基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢喹啉-2-羧酸甲酯(化合物46)的合成是根据方案9中所示的方法进行的。
Figure G2008800158094D00511
方案9
步骤A：将NaOH(2M水溶液，0.91mL，1.8mmol)加入到N-(2，2-二甲基[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-4-甲酰基-苯磺酰胺(305mg，1mmol)和1-(4-氯-2-苯基氨基-苯基)-乙酮(250mg，1mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中，并且将得到的混合物在RT搅拌过夜。加入第二等分试样的NaOH(2M水溶液，0.1mL)，并且将反应混合物再次在RT搅拌过夜。将得到的混合物在减压下蒸发，并且将粗制残余物在水和EtOAc之间分配。分离有机层，并且将水层用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下蒸发，得到油状物。将粗制残余物通过快速色谱(EtOAc/己烷)纯化2次，得到4-[(E)-3-(4-氯-2-苯基氨基-苯基)-3-氧代-丙烯基]-N-(2，2-二甲基[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-苯磺酰胺(70mg)。
步骤B：将氧化铂(IV)(50mg)加入到在EtOH和EtOAc混合物(1∶1，50mL)中的4-[(E)-3-(4-氯-2-苯基氨基苯基)-3-氧代丙烯基]-N-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-苯磺酰胺(66mg)中，并且将得到的混合物在H2(气球压力)下搅拌1.5h。然后将反应混合物在布氏漏斗上通过玻璃滤纸过滤。将滤液在减压下蒸发，得到52mg的以下物质的2∶1混合物(通过NMR)，未保护的二醇：4-[3-(4-氯-2-苯基氨基苯基)-3-氧代丙基]-N-(2，3-二羟基丙基)-苯磺酰胺，和保护的化合物-4-[3-(4-氯-2-苯基氨基苯基)-3-氧代丙基]-N-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-苯磺酰胺。
步骤C：将甲基草酰氯(80μL)加入到在甲苯(5mL)中的4-[3-(4-氯-2-苯基氨基苯基)-3-氧代丙基]-N-(2，3-二羟基丙基)-苯磺酰胺和4-[3-(4-氯-2-苯基氨基-苯基)-3-氧代-丙基]-N-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-苯磺酰胺的2∶1混合物(25mg)中，并且将得到的混合物加热到120℃ 1.5h。将反应混合物在减压下蒸发，得到N-(5-氯-2-{3-[4-(2，3-二羟基-丙基氨磺酰基)-苯基]-丙酰基}-苯基)-N-苯基-氨基草酸甲酯和保护的化合物，N-(5-氯-2-{3-[4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基氨磺酰基)-苯基]-丙酰基}-苯基)-N-苯基-氨基草酸甲酯，将其不经进一步纯化地使用。
步骤D：将K2CO3(12mg)加入在MeOH(5mL)中的N-(5-氯-2-{3-[4-(2，3-二羟基丙基氨磺酰基)-苯基]-丙酰基}-苯基)-N-苯基-氨基草酸甲酯和N-(5-氯-2-{3-[4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基氨磺酰基)-苯基]-丙酰基}-苯基)-N-苯基-氨基草酸甲酯的混合物(0.05mmol)中，并且将得到的混合物在80℃搅拌1.5h。然后将反应混合物冷却并且在减压下蒸发。将残余物在水和EtOAc之间分配，分离有机层，并且将水层用EtOAc(2×25mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤并且在减压下蒸发。将粗制残余物用制备型TLC(DCM/MeOH，9∶1)，然后(DCM/MeOH，95∶5)纯化2次，提供7-氯-3-[4-(2，3-二羟基-丙基氨磺酰基)-苄基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢喹啉-2-羧酸甲酯，为浅棕色粉末。MS＝556.8[M+H]+和554.9[M-H]-。
采用上述程序，替换合适的原料，制备以下化合物：
7-氯-3-[4-(2-羟基乙硫基)-苄基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢喹啉-2-羧酸甲酯(淡黄色粉末)；MS＝479.8[M+H]+；MP＝204.0-205.0℃(化合物55)；
7-氯-3-(4-甲基氨磺酰基-苄基)-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢喹啉-2-羧酸甲酯(淡黄色粉末)；MS＝497[M+H]+(化合物44)；
7-氯-3-(4-甲氧基羰基-苄基)-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢喹啉-2-羧酸甲酯(灰白色固体)；MS＝462[M+H]+；MP＝194.7-195.2℃(化合物10)；
7-氯-3-(3-甲氧基羰基-苄基)-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢喹啉-2-羧酸甲酯(白色粉末)；MS＝462[M+H]+；MP＝183-185℃(化合物23)；
7-氯-3-(4-甲氧基-苄基)-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢喹啉-2-羧酸甲酯(灰白色粉末)；MS＝434[M+H]+；MP＝198-200℃(化合物19)；
3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢喹啉-2-羧酸甲酯(淡黄色粉末)；MS＝414[M+H]+(化合物2)；
3-(4-甲磺酰基-苄基)-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢喹啉-2-羧酸甲酯(灰白色粉末)；MS＝448[M+H]+(化合物4)；
7-氯-3-(3，4-二甲氧基-苄基)-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢喹啉-2-羧酸甲酯(浅棕色固体)；MS＝464[M+H]+；MP＝153.0-154.5℃(化合物21)；
7-氯-3-(3-甲氧基-苄基)-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢喹啉-2-羧酸甲酯(白色粉末)；MS＝434[M+H]+；MP＝178.5-180.9℃(化合物20)；
7-氯-3-(4-甲磺酰基-苄基)-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢喹啉-2-羧酸甲酯(白色固体)；MS＝482[M+H]+；MP＝215.5-219.0℃(化合物9)；
3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-7-甲氧基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢喹啉-2-羧酸甲酯(灰白色粉末)；MS＝444[M+H]+；MP＝171.0-172.1℃(化合物6)；
3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-6-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢喹啉-2-羧酸甲酯(灰白色粉末)；MS＝448[M+H]+；MP＝172.2-177.7℃(化合物7)；
3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-6-甲氧基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢喹啉-2-羧酸甲酯(棕色固体)；MS＝444[M+H]+；MP＝171.9-173.5℃(化合物5)；
1-((1R，2R)-2-羟基-环戊基)-3-(4-甲磺酰基-苄基)-7-甲基-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯(黄色固体)；MS＝471[M+H]+；MP＝200.2-204.6℃(化合物48)；
3-(4-甲磺酰基-苄基)-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯(灰白色固体)；MS＝449[M+H]+；MP＝235-237℃(化合物11)；
3-(4-甲磺酰基-苄基)-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯(黄色固体)；MS＝463[M+H]+；MP＝202-204℃(化合物35)；
1-(3-羟基-环己基)-3-(4-甲磺酰基-苄基)-7-甲基-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯(棕色固体)；MS＝485[M+H]+；MP＝196.6-198℃(化合物51)；
1-环戊基-3-(4-甲磺酰基-苄基)-7-甲基-4-氧代-1，4-二氢[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯(灰白色泡沫)；MS＝455[M+H]+；MP＝75.0-77.2℃(化合物28)；
3-(4-甲磺酰基-苄基)-7-甲基-4-氧代-1-(四氢吡喃-4-基)-1，4-二氢-[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯(黄色泡沫)；MS＝471[M+H]+；MP＝207.2-209.2℃(化合物50)；
1-((1R，3R)-3-羟基-环戊基)-3-(4-甲磺酰基-苄基)-7-甲基-4-氧代-1，4-二氢[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯(黄色固体)；MS＝471[M+H]+；MP＝195.1-197.8℃(化合物54)；
1-异丙基-3-(4-甲磺酰基-苄基)-7-甲基-4-氧代-1，4-二氢[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯(淡黄色固体)；MS＝429[M+H]+；MP＝73.0-75.5℃(化合物34)；
1-(1，1-二氧代-四氢噻吩-3-基)-3-(4-甲磺酰基-苄基)-7-甲基-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯(淡黄色泡沫)；MS＝505[M+H]+；MP＝121.1-123.3℃(化合物36)；
1-环丙基-3-(4-甲磺酰基-苄基)-7-甲基-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯(浅棕色泡沫)；MS＝427[M+H]+；MP＝73.9-78.8℃(化合物33)；
3-(4-甲磺酰基-苄基)-1-(1-甲氧基-丙-2-基)-7-甲基-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯(黄色固体)；MS＝459[M+H]+；MP＝125.2-126.6℃(化合物53)；
3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-羧酸甲酯(白色粉末)；MS＝352[M+H]+(化合物3)；
3-(4-甲磺酰基-苄基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-羧酸乙酯(黄色粉末)；MS＝400[M+H]+(化合物1)；
3-(4-乙酰基氨基苄基)-7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢喹啉-2-羧酸甲酯(白色粉末)；MS＝461[M+H]+；MP＝157-159℃(化合物22)；
苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢喹啉-2-羧酸甲酯(灰白色粉末)；MS＝448[M+H]+；MP＝228.8-230.1℃(化合物8)；
7-氯-3-{4-[(2-羟基乙基)-甲基-氨磺酰基]-苄基}-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢喹啉-2-羧酸甲酯(灰白色粉末)；MS＝541[M+H]+；MP＝95.2-100.2℃；M+H 541(化合物59)；
3-{4-[2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基氨磺酰基]-苄基}-7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢喹啉-2-羧酸甲酯；MS＝641[M+H]+(化合物60)；
7-氯-3-[4-(甲氧基草酰基-氨磺酰基)-苄基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢喹啉-2-羧酸甲酯(黄色粉末)；MS＝569[M+H]+；MP＝151.0-154.0℃(化合物64)；
3-[4-(4-叔-丁氧羰基-哌嗪-1-磺酰基)-苄基]-7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢喹啉-2-羧酸甲酯(灰白色粉末)；MS＝652[M+H]+(化合物63)；
1-((1R，3S)-3-羟基-环戊基)-3-(4-甲磺酰基-苄基)-7-甲基-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯(灰白色泡沫)；MS＝471[M+H]+；MP＝183.3-187.5℃(化合物62)；
1-环丁基-3-(4-甲磺酰基-苄基)-7-甲基-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯(淡黄色泡沫)；MS＝441[M+H]+；MP＝90.9-93.3℃(化合物58)；
1-((1S，3S)-3-羟基-环戊基)-3-(4-甲磺酰基-苄基)-7-甲基-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯(淡黄色泡沫)；MS＝471[M+H]+；MP＝118.3-119.7℃(化合物71)；
1-((1R，3R)-3-羟基甲基-环戊基)-3-(4-甲磺酰基-苄基)-7-甲基-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯(浅棕色固体)；MS＝485[M+H]+；MP＝161.8-164.7℃(化合物57)；
1-(3-羟基环戊基)-3-(r-甲磺酰基苄基)-7-甲基-4-氧代-1，4-二氢[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯(化合物61)；
3-[4-(2-羟基-乙基氨基甲酰基)-苄基]-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-[1，8]-萘啶-2-羧酸甲酯(灰白色泡沫)；MS＝472[M+H]+；MP＝191.7-192.8℃(化合物68)；
3-(4-甲氧基羰基-苄基)-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯(化合物73)；
1-(4-氟苯基)-3-(4-甲磺酰基苄基)-7-甲基-4-氧代-1，4-二氢[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯(化合物74)；
3-(4-甲氧基羰基-苄基)-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢[1，8]萘啶-2-羧酸(化合物75)；
3-[4-(4-羟基环己基氨基甲酰基)苄基]-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢[1，8]-萘啶-2-羧酸甲酯(化合物76)；
1-(3，4-二氟苯基)-3-(4-甲磺酰基苄基)-7-甲基-4-氧代-1，4-二氢[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯(化合物77)；
3-(4-乙酰基苄基)-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯(化合物79)；
7-氯-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)苄基]-1-苯基-2-丙酰基-1H-喹啉-4-酮(化合物80)mp＝＞300℃；M+H 564；
1-(3-氟苯基)-3-(4-甲磺酰基苄基)-7-甲基-4-氧代-1，4-二氢[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯(化合物81)；
7-甲基-4-氧代-1-苯基-3-嘧啶-5-基甲基-1，4-二氢[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯(化合物82)；
3-苄基-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯(化合物91)；
3-[4-(2-羟基乙磺酰基)苄基]-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯(化合物93)；和
3-[4-(4-叔-丁氧羰基哌嗪-1-磺酰基)苄基]-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯(化合物96)。
实施例3：7-氯-3-[4-(2-羟基乙磺酰基)-苄基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢喹啉-2-羧酸甲酯的合成
7-氯-3-[4-(2-羟基乙磺酰基)-苄基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢喹啉-2-羧酸甲酯(化合物56)的合成是根据方案10中所示的方法进行的。
Figure G2008800158094D00561
方案10
在0℃，向在THF和MeOH混合物(1∶5，12mL)中的7-氯-3-[4-(2-羟基-乙硫基)-苄基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢喹啉-2-羧酸甲酯(100mg)中加入OXONETM(294mg)在水(3mL)中的溶液。将反应混合物搅拌1.5h，并且加入NaHCO3(饱和水溶液，20mL)。将得到的混合物用EtOAc(3×25mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤并且在减压下蒸发，得到黄棕色油状物。将粗制残余物通过快速色谱(EtOAc/己烷)纯化，得到7-氯-3-[4-(2-羟基乙磺酰基)-苄基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-羧酸甲酯(23.6mg)，为灰白色粉末。MS＝512[M+H]+；MP＝172.2-173.5℃。
实施例4：3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苄基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢喹啉-2-羧酸甲酯的合成
3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苄基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢喹啉-2-羧酸甲酯(化合物29)的合成是根据方案11中所示的方法进行的。
Figure G2008800158094D00571
方案11
步骤A：将(E)-1-(4-氯-2-硝基-苯基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-丙烯酮(1.13g)和碳载钯(0)(10％，100mg)在EtOH和THF混合物(10∶1，250mL)中的混合物在H2(气球压力)下搅拌过夜。然后将反应混合物通过玻璃纤维滤纸过滤，并且将滤液在减压下蒸发，得到1-(2-氨基-苯基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-丙-1-酮(1.18g)，为白色固体。
步骤B：将1-(2-氨基苯基)-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-丙-1-酮(1.16g)，铜粉(90mg)，KI(19.7mg)，K2CO3(495mg)和碘苯(1.3mL)在二丁醚(25mL)中的混合物在160℃(油浴温度)加热过夜。加入第二等分试样的KI(19.7mg)，K2CO3(495mg)和碘苯(1.30mL)，并且将得到的混合物再次在160℃加热过夜。然后将反应混合物冷却并且在减压下浓缩。将残余物在水(50mL)和EtOAc(50mL)之间分配，分离有机层，并且将水层用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤并且在减压下蒸发。将粗制残余物通过快速色谱(DCM/MeOH，98∶2，历时5分钟，95∶5，从10分钟至15分钟)纯化，得到3-[4-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-1-(2-苯基氨基苯基)-丙-1-酮(258mg)。MS＝464.0[M+H]+。
步骤C：将甲基草酰氯(0.8mL)加入到3-[4-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-1-(2-苯基氨基苯基)-丙-1-酮(0.237g，0.5mmol)在甲苯(20mL)中的溶液中。将反应混合物在回流下加热过夜，然后在减压下蒸发，得到N-(2-{3-[4-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-丙酰基}-苯基)-N-苯基-氨基草酸甲酯，将其不经进一步纯化地使用。MS＝550.0[M+H]+。
步骤D：将N-(2-{3-[4-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-丙酰基}-苯基)-N-苯基-氨基草酸甲酯(约0.5mmol)和K2CO3(128mg)在MeOH(30mL)中的混合物在回流下加热1h。然后将反应混合物冷却并且在减压下蒸发。将残余物在水(25mL)和EtOAc(25mL)之间分配，分离有机层，并且将水层用EtOAc(2×25mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将粗制残余物用快速色谱(DCM/MeOH)纯化2次并且用制备型TLC(DCM/MeOH，95∶5)纯化1次，得到3-[4-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-苄基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢喹啉-2-羧酸甲酯，为浅棕色固体。MS＝532.0[M+H]+。MP＝210.0-212.0℃。
实施例5：3-(4-羧基-苄基)-7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢喹啉-2-羧酸甲酯的合成
3-(4-羧基-苄基)-7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢喹啉-2-羧酸甲酯(化合物12)的合成按照方案12所示进行。
方案12
将7-氯-3-(4-甲氧基羰基-苄基)-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢喹啉-2-羧酸甲酯(化合物10，31mg)和LiOH(1M水溶液，1mL)在MeOH(10mL)中的混合物在RT搅拌过夜。然后将反应混合物在50℃搅拌3h，然后用EtOAc萃取。分离有机层，通过加入AcOH(水溶液)将水层酸化，并且将得到的混合物用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并且在减压下蒸发。将粗制残余物用制备型TLC(己烷/丙酮，70∶30+1％ AcOH)纯化，得到11mg的3-(4-羧基苄基)-7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢喹啉-2-羧酸甲酯，为灰白色固体。MS＝447；MP＝258.0-261.0℃。
实施例6：7-氯-3-[4-(2-二甲基氨基甲酰基-1，1-二甲基乙基氨基甲酰基)-苄基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢喹啉-2-羧酸甲酯的合成
7-氯-3-[4-(2-二甲基氨基甲酰基-1，1-二甲基乙基氨基甲酰基)-苄基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢喹啉-2-羧酸甲酯(化合物38)的合成是根据方案13中所示的方法进行的。
Figure G2008800158094D00592
方案13
将3-(4-羧基-苄基)-7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢喹啉-2-羧酸甲酯(75mg，0.17mmol)，3-氨基-3，N，N-三甲基-丁酰胺(24mg，0.17mmol)，BOP(150mg，0.34mmol)和DIPEA(1mL)在THF(15mL)中的混合物在RT搅拌过夜。将反应混合物在水和EtOAc之间分配，将有机层分离，用水洗涤，Na2SO4干燥，过滤并且在减压下蒸发。将粗制残余物用制备型TLC(EtOAc/己烷，75∶25)纯化，得到7-氯-3-[4-(2-二甲基氨基甲酰基-1，1-二甲基-乙基氨基甲酰基)-苄基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-羧酸甲酯(71mg)，为浅棕色泡沫。MS＝574[M+H]+；MP＝84.1-95.5℃。
采用上述程序和合适的原料，制备以下化合物：
7-氯-4-氧代-1-苯基-3-{4-[((S)-1-吡咯烷-2-基甲基)-氨基甲酰基]-苄基}-1，4-二氢喹啉-2-羧酸甲酯(浅棕色泡沫)，MS＝530[M+H]+；MP＝124-138℃(化合物39)；
3-[4-(2-氨基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-苄基]-7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢喹啉-2-羧酸甲酯(浅棕色固体)，MS＝518[M+H]+；MP＝210.6-212.7℃(化合物52)；
7-氯-4-氧代-1-苯基-3-[4-(吡咯烷-3-基氨基甲酰基)-苄基]-1，4-二氢喹啉-2-羧酸甲酯(淡黄色泡沫)，MS＝516[M+H]+；MP＝98.0-105.0℃(化合物43)；
7-氯-4-氧代-1-苯基-3-[4-(哌啶-4-基氨基甲酰基)-苄基]-1，4-二氢喹啉-2-羧酸甲酯(棕色固体)，MS＝530[M+H]+；MP＝221.5-234.3℃(化合物47)；
7-氯-3-[4-(2-二甲基氨基乙基氨基甲酰基)-苄基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-羧酸甲酯(淡黄色，泡沫)，MS＝518[M+H]+；MP＝218.0-223.0℃(化合物41)；和
7-氯-4-氧代-1-苯基-3-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基氨基甲酰基)-苄基]-1，4-二氢-喹啉-2-羧酸甲酯(淡黄色，泡沫)，MS＝544[M+H]+；MP＝186.0-196.0℃(化合物42)。
实施例7：7-氯-3-[4-(2-羟基乙基氨基甲酰基)-苄基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢喹啉-2-羧酸甲酯(化合物18)的合成
7-氯-3-[4-(2-羟基乙基氨基甲酰基)-苄基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢喹啉-2-羧酸甲酯(化合物18)的合成是根据方案14中所示的方法进行的。
Figure G2008800158094D00611
方案14
将3-(4-羧基苄基)-7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢喹啉-2-羧酸甲酯(167mg，0.37mmol)，2-氨基乙醇(34mg，0.56mmol)，HOBt(50mg)，EDCI(142mg，0.74mmol)和DIPEA(0.5mL)在DCM(10mL)和DMF(0.4mL)中的混合物在RT搅拌2h。然后将反应混合物在水和EtOAc之间分配。分离有机层，用水洗涤2次，Na2SO4干燥，过滤并且在减压下蒸发。将粗制残余物用快速色谱纯化2次，得到7-氯-3-[4-(2-羟基乙基氨基甲酰基)-苄基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢喹啉-2-羧酸甲酯(99mg)，为灰白色粉末。MS＝491[M+H]+；MP＝162-163.5℃。
以相同的方式，采用合适的原料，制备以下化合物：
7-氯-3-[4-(1，3-二羟基-丙-2-基氨基甲酰基)-苄基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢喹啉-2-羧酸甲酯(浅棕色固体)，MS＝521[M+H]+；MP＝110-112℃(化合物24)；
7-氯-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙基氨基甲酰基)-苄基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢喹啉-2-羧酸甲酯(浅棕色固体)，MS＝560[M+H]+；MP＝102-106℃(化合物26)；
7-氯-3-[4-(2，3-二羟基-丙基氨基甲酰基)-苄基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢喹啉-2-羧酸甲酯(淡黄色粉末)，MS＝521[M+H]+；MP＝98.0-103.9℃(化合物25)；
7-氯-3-(4-N，N-二甲基氨基甲酰基-苄基)-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢喹啉-2-羧酸甲酯(淡黄色粉末)，MS＝475[M+H]+；MP＝227.3-228.1℃(化合物16)；
7-氯-4-氧代-1-苯基-3-[4-(哌嗪-1-羰基)-苄基]-1，4-二氢喹啉-2-羧酸甲酯盐酸盐(化合物17)(黄色粉末)(该盐是通过将HCl的Et2O溶液加入到7-氯-4-氧代-1-苯基-3-[4-(哌嗪-1-羰基)-苄基]-1，4-二氢喹啉-2-羧酸甲酯的EtOAc溶液中而生成的)，MS＝516[M+H]+；MP＝161-164℃；
7-氯-3-[4-(2-羟基-乙基氨基甲酰基)-苄基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-羧酸(化合物49)；
3-[4-(2-羟基-2-甲基丙基氨基甲酰基)-苄基]-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯(化合物78)；和
3-[4-(2-乙酰氧基乙基氨基甲酰基)苄基]-7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢喹啉-2-羧酸甲酯(化合物95)。
实施例8：7-氯-3-[4-(4-羟基环己基氨基甲酰基)-苄基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢喹啉-2-羧酸甲酯的合成
7-氯-3-[4-(4-羟基环己基氨基甲酰基)-苄基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢喹啉-2-羧酸甲酯(化合物37)的合成是根据方案15中所示的方法进行的。
Figure G2008800158094D00621
方案15
步骤A：将1-(4-氯-2-苯基氨基苯基)-乙酮(1.7g，6.9mmol)，4-甲酰基-苯甲酸甲酯(1.14g，6.9mmol)和NaOH(2M水溶液，2mL)在MeOH(30mL)中的混合物在RT搅拌过夜。将形成的沉淀物通过过滤收集并且在真空炉中干燥，得到0.7g的4-[(E)-3-(4-氯-2-苯基氨基-苯基)-3-氧代-丙烯基]-苯甲酸甲酯，为橙色固体。通过加入冰醋酸(99％)将母液酸化到pH 5，并且将得到的混合物用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并且在减压下蒸发，得到4-[(E)-3-(4-氯-2-苯基氨基-苯基)-3-氧代-丙烯基]-苯甲酸(350mg)。
步骤B：将4-[(E)-3-(4-氯-2-苯基氨基-苯基)-3-氧代-丙烯基]-苯甲酸(0.2g，0.53mmol)，4-氨基-环己醇(61mg，0.53mmol)，EDCI(152mg，0.8mmol)，HOBt(25mg)，DIPEA(1mL)在THF(50mL)中的混合物在RT搅拌过夜。将得到的混合物在减压下蒸发，并且将残余物在水和EtOAc之间分配。将得到的沉淀物通过过滤收集并且在真空炉中干燥，分离滤液，将有机层用Na2SO4干燥，过滤并且在减压下蒸发。将残余物用制备型TLC(EtOAc/己烷，75∶25)纯化，并且将收集的固体合并，得到4-[(E)-3-(4-氯-2-苯基氨基-苯基)-3-氧代-丙烯基]-N-(4-羟基-环己基)-苯甲酰胺(197mg)。MS＝475[M+H]+。
步骤C：将4-[(E)-3-(4-氯-2-苯基氨基-苯基)-3-氧代-丙烯基]-N-(4-羟基-环己基)-苯甲酰胺(197mg)和氧化铂(V)(50mg)在EtOH，THF和丙酮混合物(100/50/100mL)中的混合物在H2(气球压力)下于RT搅拌1h。将得到的混合物过滤并且在减压下浓缩滤液，得到4-[3-(4-氯-2-苯基氨基-苯基)-3-氧代-丙基]-N-(4-羟基-环己基)-苯甲酰胺(190mg)。
步骤D：将4-[3-(4-氯-2-苯基氨基-苯基)-3-氧代-丙基]-N-(4-羟基环己基)-苯甲酰胺(190mg)和甲基草酰氯(0.4mL)在甲苯(40mL)中的混合物在回流下加热过夜，然后在减压下浓缩。将残余物溶解在MeOH(30mL)中，加入K2CO3(100mg)，并且将得到的混合物在回流下加热10min。然后将反应混合物冷却，过滤并且在减压下蒸发滤液。将粗制残余物用制备型TLC(EtOAc)纯化，得到7-氯-3-[4-(4-羟基-环己基氨基甲酰基)-苄基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢喹啉-2-羧酸甲酯(化合物37)(63mg)，为灰白色固体。MS＝545[M+H]+；MP＝150.6-152.5℃。
采用上述程序和合适的原料，制备以下化合物：
7-氯-4-氧代-1-苯基-3-[4-(四氢吡喃-4-基氨基甲酰基)-苄基]-1，4-二氢喹啉-2-羧酸甲酯(黄色固体)；MS＝531[M+H]+；MP＝209-213℃(化合物45)；
7-氯-3-[4-(2-羟基-2-甲基丙基氨基甲酰基)-苄基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢喹啉-2-羧酸甲酯(浅棕色固体)；MS＝519[M+H]+；MP＝282-286℃(化合物40)；
7-氯-3-(4-乙基氨基甲酰基-苄基)-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢喹啉-2-羧酸甲酯(浅棕色固体)；MS＝475[M+H]+；MP＝209.0-212.0℃(化合物15)；
7-氯-3-(4-甲基氨基甲酰基-苄基)-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢喹啉-2-羧酸甲酯(浅棕色固体)；MS＝461[M+H]+；MP＝203.3-205.5℃(化合物14)；
7-氯-3-[3-(2-羟基乙基氨基甲酰基)-苄基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢喹啉-2-羧酸甲酯(浅棕色固体)；MS＝491[M+H]+；MP＝216-218℃(化合物27)；和
3-(4-甲基氨基甲酰基-苄基)-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢喹啉-2-羧酸甲酯(棕色粉末)(化合物13)；MS＝427[M+H]+；MP＝199.3-200.3℃。
实施例9：7-氯-3-[4-(2-羟基-乙基氨磺酰基)-苄基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-羧酸甲酯的合成
7-氯-3-[4-(2-羟基-乙基氨磺酰基)-苄基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-羧酸甲酯(化合物65)的合成是根据方案16中所示的方法进行的。
Figure G2008800158094D00641
方案16
将氟化四丁基铵溶液(1M，在THF中，0.26mL)加入到3-{4-[2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基氨磺酰基]-苄基}-7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢喹啉-2-羧酸甲酯(113mg)在THF(5mL)中的溶液中，并且将得到的混合物搅拌1h。将反应混合物在EtOAc和水之间分配，分离有机层并且将水层用EtOAc(2×25mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下蒸发。将黄色固体残余物用快速色谱(DCM/MeOH，90/10)纯化，得到7-氯-3-[4-(2-羟基-乙基氨磺酰基)-苄基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-羧酸甲酯，为灰白色粉末。MS＝527[M+H]+；MP＝191.5-193.1℃。
实施例10：7-氯-4-氧代-1-苯基-3-[4-(哌嗪-1-磺酰基)-苄基]-1，4-二氢喹啉-2-羧酸甲酯三氟乙酸盐的合成
7-氯-4-氧代-1-苯基-3-[4-(哌嗪-1-磺酰基)-苄基]-1，4-二氢喹啉-2-羧酸甲酯三氟乙酸盐(化合物66)的合成是根据方案17中所示的方法进行的。
方案17
将TFA和DCM(1∶4，5mL)的混合物加入到3-[4-(4-叔-丁氧羰基-哌嗪-1-磺酰基)-苄基]-7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢喹啉-2-羧酸甲酯(48mg，0.07mmol)中，并且将得到的混合物在RT搅拌2h。将反应混合物在减压下蒸发，并且将油状固体残余物用快速色谱(DCM/MeOH，100∶0至90∶10)纯化，得到7-氯-4-氧代-1-苯基-3-[4-(哌嗪-1-磺酰基)-苄基]-1，4-二氢-喹啉-2-羧酸甲酯三氟乙酸盐，为灰白色粉末。MS＝552[M+H]+；MP＝203.0-205.0℃。
利用在1，4-二噁烷中的HCl代替在DCM中的TFA，可以制备7-氯-4-氧代-1-苯基-3-[4-(哌嗪-1-磺酰基)-苄基]-1，4-二氢喹啉-2-羧酸甲酯二盐酸盐(灰白色粉末)(化合物67)。MS＝552[M+H]+；MP＝214.0-215.5℃。
类似地，如上所述进行反应并且取代合适的试剂，制备化合物7-甲基-4-氧代-1-苯基-3-[4-(哌嗪-1-磺酰基)苄基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯(化合物97)。
实施例11：3-[4-(2-溴乙酰基)-苄基]-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯的合成
3-[4-(2-溴乙酰基)-苄基]-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯(化合物89)的合成是根据方案18中所示的方法进行的。
Figure G2008800158094D00652
方案18
将三溴化四丁基铵(72mg，0.15mmol)加入到3-(4-乙酰基苄基)-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯(53mg，0.12mmol)在MeOH(8mL)中的溶液中，并且将得到的混合物在RT搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，并且将粗制残余物用制备型TLC(EtOAc/己烷，10/90)纯化，得到23的3-[4-(2-溴乙酰基)-苄基]-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯，为灰白色粉末。MS＝507[M+H]+；MP＝189.0-191.1℃。
实施例12：3-[4-(2-羟基乙酰基)-苄基]-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯的合成
如方案19所示，进行3-[4-(2-羟基乙酰基)-苄基]-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯(化合物90)的合成。
Figure G2008800158094D00661
方案19
将3-[4-(2-溴-乙酰基)-苄基]-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯(38mg，0.075mmol)和甲酸钠(25.5mg，5eq.)在EtOH(15mL)中的混合物在80℃加热过夜。将反应混合物在减压下浓缩并且过滤。将粗制残余物用制备型TLC(EtOAc/己烷，60/40)纯化，得到14mg的3-[4-(2-羟基-乙酰基)-苄基]-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯，为灰白色粉末。MS＝443[M+H]+；MP＝189.9-192.9℃。
实施例13：3-[4-(2-羟基-2-甲基丙基磺酰胺基)苄基]-4-氧代-7-氯-1-苯基-1，4-二氢喹啉-2-羧酸甲酯的合成
如方案20所示制备3-[4-(2-羟基-2-甲基丙基氨磺酰基)苄基]-4-氧代-7-氯-1-苯基-1，4-二氢喹啉-2-羧酸甲酯(化合物85)。
方案20
步骤A：向4-甲酰基-苯磺酰氯(1.0g)的MeOH溶液中加入NaHCO3(0.425g)，接着加入1-氨基-2-甲基丙-2-醇(0.566g)。将反应混合物在RT搅拌1h，然后通过硅藻土过滤并且在减压下除去溶剂，提供4-甲酰基-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-苯磺酰胺。
步骤B：向1-(4-氯-2-苯基氨基苯基)乙酮(0.401g)和4-甲酰基-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-苯磺酰胺(0.420g)在MeOH(10mL)中的混合物加入NaOH(1.35mL，2N，水溶液)，并且将混合物在RT搅拌过夜。将产物在减压下浓缩，用EtOAc、H2O和盐水洗涤，然后Na2SO4干燥。将部分纯化的产物在无水二氧化硅上色谱分离(DCM 0-10min，然后MeOH/DCM11-30min)，提供4-[3-(4-氯-2-苯基氨基苯基)-3-氧代-丙烯基]-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-苯磺酰胺(0.540g)。
步骤C：向4-[3-(4-氯-2-苯基氨基苯基)-3-氧代-丙烯基]-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-苯磺酰胺(0.535g)在EtOAc(100mL)和EtOH(50mL)中的溶液中加入Pt(IV)O2，并且将混合物在H2下搅拌1.5h。将产物过滤并且在减压下浓缩，提供4-[3-(4-氯-2-苯基氨基苯基)-3-氧代-丙基]-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-苯磺酰胺，为黄色油状固体。
步骤D：向4-[3-(4-氯-2-苯基氨基苯基)-3-氧代-丙基]-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-苯磺酰胺(0.150g)中加入甲苯(15mL)，接着加入甲基草酰氯(0.6mL)，并且将混合物在80℃加热3h，提供N-(5-氯-2-{3-[4-(2-羟基-2-甲基丙基氨磺酰基)-苯基]-丙酰基}-苯基)-N-苯基-氨基草酸甲酯。将产物不经进一步纯化地使用。
步骤E：向N-(5-氯-2-{3-[4-(2-羟基-2-甲基丙基氨磺酰基)-苯基]-丙酰基}-苯基)-N-苯基-氨基草酸甲酯的甲苯溶液中加入在MeOH(10mL)中的K2CO3(0.073g)，并且将混合物在80℃搅拌2h。将产物用EtOAc、H2O和盐水洗涤，Na2SO4干燥，并且在无水二氧化硅上采用3％MeOH/DCM进行色谱分离。将产物最终在无水二氧化硅上用5％MeOH/DCM纯化，提供3-[4-(2-羟基-2-甲基丙基氨磺酰基)苄基]-4-氧代-7-氯-1-苯基-1，4-二氢喹啉-2-羧酸甲酯(化合物85)(M+H 555.1；mp＝240.0-242.6℃)。
实施例14：3-[4-(2-羟基-2-甲基丙基氨磺酰基)苄基]-4-氧代-7-氯-1-苯基-2-乙酰基-1，4-二氢喹啉的合成
3-[4-(2-羟基-2-甲基丙基氨磺酰基)苄基]-4-氧代-7-氯-1-苯基-2-乙酰基-1，4-二氢喹啉(化合物88)的合成是如方案21所示进行的。
Figure G2008800158094D00681
方案21
步骤A：向丙酮酸(12.2g)中缓慢加入甲基-α，α-二氯甲醚(12.3mL)，历时20min。然后将反应混合物加热到50℃30min.，并且冷却到RT过夜。缓慢加入另外的等分试样的甲基-α，α-二氯甲醚(4mL)，将混合物加热到50℃ 2h，然后冷却到20℃。通过在减压下蒸发除去未反应的原料，提供2-氧代丙酰氯。
向在甲苯(10mL)中的4-[3-(4-氯-2-苯基氨基苯基)-3-氧代-丙基]-N-(2-羟基-2-甲基丙基)苯磺酰胺(0.138g)中加入2-氧代丙酰氯(0.3mL)，并且将混合物在120℃加热3h，以形成N-(5-氯-2-{3-[4-(2-羟基-2-甲基丙基氨磺酰基)-苯基]-丙酰基}-苯基)-2-氧代-N-苯基-丙酰胺，将其不经进一步纯化地使用。
步骤B：向在MeOH中的N-(5-氯-2-{3-[4-(2-羟基-2-甲基丙基氨磺酰基)-苯基]-丙酰基}-苯基)-2-氧代-N-苯基-丙酰胺中加入K2CO3(0.067g)，并且将反应混合物加热到80℃2h。加入另外的等分试样的K2CO3(1g)，并且将混合物再加热2h。使产物冷却到RT，然后置于EtOAc/H2O中，用EtOAc，盐水洗涤3次，并且用Na2SO4干燥。然后将粗制产品在制备型二氧化硅上进行色谱分离(5％MeOH/DCM)，提供3-[4-(2-羟基-2-甲基丙基氨磺酰基)苄基]-4-氧代-7-氯-1-苯基-2-乙酰基-1，4-二氢喹啉(化合物88)。MS＝539[M+H]+
类似地，如上所述进行反应并且取代合适的反应物，制备化合物4-(7-氯-4-氧代-1-苯基-2-丙酰基-1，4-二氢喹啉-3-基甲基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-苯磺酰胺(化合物86，M+H 553)。
实施例15：7-氯-3-[4-(4-羟基哌啶-1-磺酰基)-苄基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢喹啉-2-羧酸甲酯(化合物69)的合成
步骤A：向在DCM(10mL)中的4-甲酰基-苯磺酰氯(1.0g)中加入4-羟基哌啶(0.984g)，接着加入NaHCO3(10mL，饱和水溶液)并且将混合物在RT搅拌2h。将水层用DCM(2×25mL)洗涤，并且将合并的有机部分用盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤并且在减压下除去溶剂，提供4-(4-羟基哌啶-1-磺酰基)苯甲醛。将产物在无水二氧化硅上纯化(10％MeOH/DCM)。M+H 269.9
步骤B：向在MeOH(10mL)中的1-(4-氯-2-苯基氨基-苯基)乙酮(0.500g)和4-(4-羟基哌啶-1-磺酰基)苯甲醛(0.548g)中加入NaOH(1.65mL，2N水溶液)，并且将混合物在RT搅拌过夜。产物从溶液中析出，收集在烧结玻璃漏斗上，用水冲洗，并且置于MeOH中。在减压下除去水和MeOH，提供1-(4-氯-2-苯基氨基-苯基)-3-[4-(4-羟基哌啶-1-磺酰基)-苯基]丙烯酮。将产物如实施例13，步骤C所述还原，以制备1-(4-氯-2-苯基氨基-苯基)-3-[4-(4-羟基哌啶-1-磺酰基)-苯基]丙-1-酮。
步骤C：向在甲苯(20mL)中的1-(4-氯-2-苯基氨基-苯基)-3-[4-(4-羟基哌啶-1-磺酰基)-苯基]丙-1-酮(0.200g)中加入甲基草酰氯(0.64mL)。将混合物在120℃加热3h，然后在RT搅拌过夜。将产物，N-(5-氯-2-{3-[4-(4-羟基哌啶-1-磺酰基)-苯基]-丙酰基}-苯基)-N-苯基-氨基草酸甲酯，不经进一步纯化地使用。
步骤D：向在MeOH(15mL)中的N-(5-氯-2-{3-[4-(4-羟基哌啶-1-磺酰基)-苯基]-丙酰基}-苯基)-N-苯基-氨基草酸甲酯(0.40g)中加入K2CO3(0.096g)，并且将混合物在80℃加热1.5h，然后浓缩。将残余物置于EtOAc/H2O中，并且将水层用EtOAc(2×25mL)洗涤。将合并的有机层用Na2SO4干燥，并且在减压下除去溶剂。将残余物在无水二氧化硅上色谱分离(20％EtOAc/己烷0-5min；60％EtOAc/己烷6-10min；100％EtOAc11-40min)，提供7-氯-3-[4-(4-羟基哌啶-1-磺酰基)-苄基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢喹啉-2-羧酸甲酯(化合物69)。M+H 567；mp＝170.0-171.0℃。
类似地，在合适反应物取代的情况下如上所述进行反应，制备化合物3-[4-(4-羟基哌啶-1-磺酰基)苄基]-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯(化合物99)。
实施例16：7-氯-3-[4-(3-羟基吡咯烷-1-磺酰基)-苄基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢喹啉-2-羧酸甲酯(化合物87)的合成
步骤A：向在MeOH(10mL)中的4-甲酰基苯磺酰氯(1.0g)中加入NaHCO3(0.425g，s)，接着加入S-(-)-3-羟基吡咯烷(0.533g)，并且将混合物在RT搅拌1h。将产物通过硅藻土过滤，浓缩，提供油状物，并且在二氧化硅上进行色谱分离(3％MeOH/DCM)，提供4-(3-羟基吡咯烷-1-磺酰基)-苯甲醛(1.14g)。
步骤B：向在MeOH(10mL)中的1-(4-氯-2-苯基氨基-苯基)乙酮(0.500g)和4-(3-羟基吡咯烷-1-磺酰基)-苯甲醛(0.519g)中加入NaOH(1.68mL，2N水溶液)，并且将混合物在RT搅拌过夜。橙红色产物从溶液中析出，在烧结玻璃漏斗上收集，用水冲洗，并且置于MeOH中。将产物浓缩，然后在无水二氧化硅上色谱分离(100％DCM 0-10min；2％ MeOH/DCM11-30min)，提供1-(4-氯-2-苯基氨基-苯基)-3-[4-(3-羟基吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-丙烯酮(0.588g)。
步骤C：如实施例13，步骤C所述进行该步骤，将1-(4-氯-2-苯基氨基-苯基)-3-[4-(3-羟基吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-丙烯酮氢化以制备1-(4-氯-2-苯基氨基-苯基)-3-[4-(3-羟基吡咯烷-1-磺酰基)苯基]-丙-1-酮，为黄色油状固体。
步骤D：向在甲苯中的1-(4-氯-2-苯基氨基-苯基)-3-[4-(3-羟基吡咯烷-1-磺酰基)苯基]-丙-1-酮(0.150g)中加入甲基草酰氯(0.6mL)。将反应混合物加热到80℃ 3h，然后在RT搅拌过夜，以制备N-(5-氯-2-{3-[4-(2-羟基吡咯烷-1-磺酰基)苯基]丙酰基}-苯基)-N-苯基-氨基草酸甲酯，将其不经进一步纯化地使用。
步骤E：按照实施例14，步骤B所述的程序，将N-(5-氯-2-{3-[4-(2-羟基吡咯烷-1-磺酰基)苯基]丙酰基}-苯基)-N-苯基-氨基草酸甲酯环化以形成7-氯-3-[4-(3-羟基吡咯烷-1-磺酰基)-苄基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢喹啉-2-羧酸甲酯(化合物87)。将产物在无水二氧化硅上色谱分离(3％MeOH/DCM 0-10min；10％ MeOH/DCM 11-20min)，然后在纯二氧化硅上用5％MeOH/DCM进行再次色谱分离。M+H 553；mp＝135.0-136.0℃。
实施例17：2-乙酰基-7-氯-3-[4-(4-羟基哌啶-1-磺酰基)-苄基]-1-苯基-1H-喹啉-4-酮(化合物70)的合成
步骤A：向在甲苯(20mL)中的1-(4-氯-2-苯基氨基-苯基)-3-[4-(4-羟基哌啶-1-磺酰基)-苯基]丙-1-酮(0.200g)加入2-氧代丙酰氯(0.427g)。将反应混合物在120℃加热3h，然后在RT搅拌过夜，以制备N-(5-氯-2-{3-[4-(4-羟基哌啶-1-磺酰基)-苯基]-丙酰基}-苯基)-2-氧代-N-苯基-丙酰胺，将其不经进一步纯化地使用。
步骤B：向在MeOH中的N-(5-氯-2-{3-[4-(4-羟基哌啶-1-磺酰基)-苯基]-丙酰基}-苯基)-2-氧代-N-苯基-丙酰胺中加入K2CO3(0.096g)，并且将混合物在80℃加热1.5h，然后浓缩。将残余物置于EtOAc/H2O中，并且将水层用EtOAc(2×25mL)洗涤。将合并的有机层用Na2SO4干燥，并且在减压下除去溶剂。将残余物在无水二氧化硅上色谱分离(20％ EtOAc/己烷0-5min；60％ EtOAc/己烷15-20min；100％ EtOAc 22-35min)，提供2-乙酰基-7-氯-3-[4-(4-羟基哌啶-1-磺酰基)-苄基]-1-苯基-1H-喹啉-4-酮(化合物70)。Mp＝145.5-147.2℃；M+H 551。
类似地，如上所述进行反应并且取代合适的反应物，制备化合物2-乙酰基-7-氯-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-苄基]-1-苯基-1H-喹啉-4-酮(化合物72，mp＝206.3-208.0℃；M+H 550)。
实施例18：3-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯(化合物83)的合成
步骤A：将2-氯-3-乙酰基-6-甲基吡啶(6.0g)在1，4-二噁烷(60mL)中的溶液与樟脑磺酸(20.7g)合并并且在密封管中搅拌直至均匀。将混合物加热到70℃，加入苯胺(5.0g)，并且继续加热直至所有沉淀的固体再溶解。通过将样品在EtOAc/NaHCO3(饱和水溶液)中猝灭并且用TLC(1∶2EtOAc/己烷)检测，监测反应的进程。反应在1.5h后完成，并且用EtOAc/NaHCO3(饱和水溶液)猝灭，搅拌直至气体析出终止。将有机层用NaHCO3(饱和水溶液)洗涤，过滤，浓缩，并且在二氧化硅上进行色谱分离(1∶4 EtOAc/己烷)，提供2-苯基氨基-3-乙酰基-6-吡啶(6.2g)，为黄色固体。M+H＝227。
步骤B：使用超声波仪，将2-苯基氨基-3-乙酰基-6-吡啶(1.0g)溶解在MeOH(20mL)中，接着加入2-氯-5-甲酰基吡啶(1.1g)和NaOH(2M，3.5mL)。将混合物在RT搅拌，形成红色沉淀物。将产物过滤，用MeOH/H2O(2∶1，10mL)洗涤，并且真空干燥，得到1-(6-甲基-2-苯基氨基吡啶-3-基)-3-(6-氯吡啶-3-基)-丙烯酮(1.45g)，为橙红色固体。M+H＝350。
步骤C：向1-(6-甲基-2-苯基氨基吡啶-3-基)-3-(6-氯吡啶-3-基)-丙烯酮(1.15g)在温EtOAc(40mL)中的溶液中加入PtO2(0.04g)，之后将容器抽空并且充入在气球压力的H2(2×)。将反应混合物在60℃加热2.5h，然后冷却到RT，通过硅藻土过滤，用THF/EtOH洗涤，浓缩，并且在二氧化硅上进行色谱分离(EtOAc/己烷1∶1)，提供1-(6-甲基-2-苯基氨基吡啶-3-基)-3-(6-氯吡啶-3-基)-丙-1-酮(1.0g)，为黄色固体。M+H＝352。
步骤D：向1-(6-甲基-2-苯基氨基吡啶-3-基)-3-(6-氯吡啶-3-基)-丙-1-酮(0.9g)在甲苯(5mL)和THF(10mL)中的溶液中加入甲基草酰氯(0.56g)，并且将混合物加热到80℃ 2.5h。将产物浓缩成N-{-3-[3-(6-氯吡啶-3-基)-丙酰基]-6-甲基-吡啶-2-基}-N-苯基-氨基草酸甲酯在甲苯中的暗红色溶液，将其不经进一步纯化地使用。
步骤E：向N-{-3-[3-(6-氯吡啶-3-基)-丙酰基]-6-甲基-吡啶-2-基}-N-苯基-氨基草酸甲酯的甲苯溶液中加入MeOH，并且将混合物放入预先加热的80℃热浴中。加入K2CO3(0.9g)，其产生立即的颜色变化。将混合物冷却到RT，用EtOAc稀释，并且用LiCl(0.3重量％水溶液，2×)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且浓缩。将产物溶解在热EtOAc中，并且使其冷却到RT。得到的沉淀物过滤并且用EtOAc洗涤，提供3-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯(化合物83)(0.14g)，为黄褐色固体。M+H＝420，mp＝220.0-220.5。
实施例19：3-(吡啶-3-基甲基)-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯(化合物84)的合成
步骤A：将1-(6-甲基-2-苯基氨基吡啶-3-基)-3-(6-氯吡啶-3-基)-丙烯酮(0.30g)加入到EtOH(3mL)，接着加入THF(6mL)，甲苯(6mL)，另外的EtOH(约2mL)，以及Pd/C(10％，0.02g)。将容器抽真空，然后用H2(2×)回填，在RT老化1h，然后在60℃老化3h。将混合物冷却到RT过夜，然后加入另外的等分试样的Pd/C(10％，0.02g)，将混合物加热到75℃8h，然后使其冷却到RT过夜。将产物通过硅藻土过滤，用EtOH洗涤，浓缩，并且在二氧化硅上进行色谱分离(1∶1 EtOAc/己烷至5％MeOH/EtOAc/己烷)，提供1-(6-甲基-2-苯基氨基-吡啶-3-基)-3-吡啶-3-基丙-1-酮(0.14g)，为黄色油状物。M+H＝318。
步骤B：如实施例18，步骤D和E所述进行反应，制备化合物3-(吡啶-3-基甲基)-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯(化合物84)(28mg)。M+H＝386。
实施例20：3-(6-甲氧基羰基-吡啶-3-基甲基)-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯(化合物100)的合成
步骤A：将1-(6-甲基-2-苯基氨基吡啶-3-基)-3-(6-氯吡啶-3-基)-丙-1-酮(1.9g)，Et3N(1.0mL)，MeOH(30mL)和(R-BINAP)PdCl2(43mg)的混合物放入钢瓶中。然后将钢瓶用空气吹扫，用一氧化碳加压到50psi，并且加热到100℃ 3.25h。然后将钢瓶冷却到50℃，打开并且使其冷却到RT。将固体产物置于DCM中，并且从DCM/MeOH结晶，提供5-[3-(6-甲基-2-苯基氨基-吡啶-3-基)-3-氧代-丙基]-吡啶-2-羧酸甲酯(1.7g)，为黄色固体。M+H＝376。
步骤B：在N2下于80℃将5-[3-(6-甲基-2-苯基氨基-吡啶-3-基)-3-氧代-丙基]-吡啶-2-羧酸甲酯(1.7g)溶解在甲苯(15mL)和THF(30mL)中。加入单甲基草酰氯(2.2g)，并且将混合物在80℃加热3.5h，变成暗红/黑色。将混合物冷却到RT并且浓缩成固体，然后溶解在MeOH中并且再次加热到80℃。加入K2CO3(0.8g)，将混合物在80℃加热30min，加入另外部分的K2CO3(0.8g)，并且将混合物再加热1h。将产物置于EtOAc和H2O中，将有机相用H2O(1×)洗涤，MgSO4干燥，过滤，浓缩，并且在二氧化硅上进行色谱分离(2∶3 EtOAc/己烷至100％EtOAc)，提供3-(6-甲氧基羰基-吡啶-3-基甲基)-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯(化合物100)(0.38g)，为黄色固体。M+H＝444，mp＝177.0-178.0℃。
实施例21：3-(6-甲磺酰基-吡啶-3-基甲基)-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯(化合物92)的合成
步骤A：将1-(6-甲基-2-苯基氨基吡啶-3-基)-3-(6-氯吡啶-3-基)-丙-1-酮(0.42g)溶解在NMP(3mL)中，加入NaSMe(0.34g)，并且将混合物在微波中于150℃加热1h。将产物置于EtOAc/H2O中将有机层用LiCl(2×，0.3重量％水溶液)洗涤，MgSO4干燥，过滤并且浓缩成红色的油，提供3-(6-巯基吡啶-3-基)-1-(6-甲基-2-苯基氨基吡啶-3-基)-丙-1-酮(0.4g)。
步骤B：将3-(6-巯基吡啶-3-基)-1-(6-甲基-2-苯基氨基吡啶-3-基)-丙-1-酮(0.4g)溶解在DMF(5mL)中，并且加入甲基碘(0.05mL)，接着加入K2CO3(0.138g)。将反应混合物在RT静置2.5h，然后在EtOAc/H2O中后处理。将有机层用LiCl(2×，0.3重量％水溶液)洗涤，MgSO4干燥，过滤，浓缩，并且在二氧化硅上进行色谱分离(12g，1∶2 EtOAc/己烷)，提供1-(6-甲基-2-苯基氨基-吡啶-3-基)-3-(6-甲硫基-吡啶-3-基)-丙-1-酮(0.23g)。M+H＝264。
步骤C：将1-(6-甲基-2-苯基氨基-吡啶-3-基)-3-(6-甲硫基-吡啶-3-基)-丙-1-酮(0.23g)溶解在DMF(5mL)中，并且加入过硫酸氢钾制剂(Oxone)(0.32g)。将混合物在RT搅拌过夜。加入少量的过硫酸氢钾制剂，并且将混合物再搅拌3h，然后用EtOAc/H2O后处理，将有机层用LiCl(2×，0.3重量％水溶液)洗涤，MgSO4干燥并且浓缩，提供1-(6-甲基-2-苯基氨基-吡啶-3-基)-3-(6-甲基磺酰基-吡啶-3-基)-丙-1-酮和1-(6-甲基-2-苯基氨基-吡啶-3-基)-3-(6-甲基亚磺酰基-吡啶-3-基)-丙-1-酮(0.22g)的2∶1混合物，为橙红色油状物，将其不经分离地使用。M+H＝396(磺酰基)和380(亚磺酰基)。
步骤D：将1-(6-甲基-2-苯基氨基-吡啶-3-基)-3-(6-甲基磺酰基-吡啶-3-基)-丙-1-酮和1-(6-甲基-2-苯基氨基-吡啶-3-基)-3-(6-甲基亚磺酰基-吡啶-3-基)-丙-1-酮(0.22g)的2∶1混合物溶解在THF(3mL)和甲苯(1.5mL)中，并且加入单甲基草酰氯(0.27g)。将混合物加热到80℃ 2.5h，浓缩成半固体，置于MeOH中，并且加入K2CO3(0.22g)。将该混合物加热到80℃ 15min，然后冷却到RT。将产物在EtOAc/H2O后处理，将有机层用LiCl(2×，0.3重量％水溶液)洗涤，MgSO4干燥，并且用制备型TLC(1∶1 EtOAc/己烷)纯化，提供3-(6-甲磺酰基-吡啶-3-基甲基)-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯(化合物92)(8mg)，为黄色固体。M+H＝464，mp＝217-218℃。
实施例22：3-(6-甲硫基-吡啶-3-基甲基)-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯(化合物94)的合成
步骤A：如实施例21，步骤D所述进行反应，将1-(6-甲基-2-苯基氨基-吡啶-3-基)-3-(6-甲硫基-吡啶-3-基)-丙-1-酮(0.2g)与甲基草酰氯(0.27g)和K2CO3(0.2g)在甲苯(2mL)和THF(4mL)中反应，形成3-(6-甲硫基-吡啶-3-基甲基)-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯(化合物94)(0.12g)。M+H＝432，mp＝185.0-186.5℃。
实施例23：3-(6-甲基亚磺酰基吡啶-3-基甲基)-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯(化合物98)的合成
步骤A：将化合物94(0.12g)溶解在DMF(5mL)中，加入过硫酸氢钾制剂(0.14g)，并且将混合物搅拌30min。将产物在EtOAc和H2O之间分离，将有机层用LiCl(2×，0.3重量％水溶液)洗涤，MgSO4干燥并且用制备型TLC(1∶1 EtOAc/己烷)纯化，提供3-(6-甲基亚磺酰基-吡啶-3-基甲基)-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯(化合物98)(5mg)，为黄色固体。M+H＝448。
实施例24：3-(6-二甲基氨基甲酰基-吡啶-3-基甲基)-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯(化合物103)的合成
步骤A：向在THF(10mL)中的3-(6-甲氧基羰基-吡啶-3-基甲基)-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯(化合物100)(0.2g)加入LiOH·H2O(0.06g)和H2O(2mL)，并且将混合物在RT搅拌1h。将产物置于EtOAc中，用H2O和HCl(2M，2mL)洗涤，过滤并且用EtOAc和H2O后处理。将有机层用MgSO4干燥，并且浓缩成黄色油状物。将油状物置于EtOAc中，用H2O洗涤，MgSO4干燥，并且浓缩成黄色固体，提供3-(6-羧基-吡啶-3-基甲基)-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯(0.11g)。M+H＝430。
步骤B：向在THF(6mL)中的3-(6-羧基-吡啶-3-基甲基)-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯(0.095g)中加入BOP(0.11g)，接着加入DMA(0.15mL，2M，在THF中)和Hunig碱(乙基-二异丙胺)(0.042mL)。固体开始沉淀：加入DCM直至所有固体溶解，并且获得均匀的反应混合物。将混合物在RT搅拌1h，然后加入另外的等分试样的BOP，Hunig碱和DMA，并且将混合物在RT搅拌过夜。将产物用EtOAc和H2O后处理，用NaHCO3(水溶液)和H2O洗涤，并且MgSO4干燥。将产物浓缩，用EtOAc施加到硅胶柱上，用EtOAc/MeOH洗脱，并且浓缩，得到3-(6-二甲基氨基甲酰基-吡啶-3-基甲基)-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯(化合物103)(80mg)，为淡黄色固体。M+H＝457；mp＝235.0-236.0℃。
实施例25：3-(6-乙基氨基甲酰基-吡啶-3-基甲基)-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯(化合物101)的合成
向在DCM中的3-(6-羧基-吡啶-3-基甲基)-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯(0.11g)中加入BOP(0.14g)，接着加入乙胺(0.016g)和Hunig碱(0.06mL)，并且将混合物在RT搅拌过夜。将产物置于EtOAc和H2O中，用NaHCO3(水溶液)洗涤并且MgSO4干燥，然后过滤，浓缩，并且通过使用100％EtOAc的制备型TLC纯化，提供3-(6-乙基氨基甲酰基-吡啶-3-基甲基)-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯(化合物101)，为灰白色固体。M+H＝457。
实施例26：3-(6-甲氧基吡啶-3-基甲基)-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯(化合物102)的合成
步骤A：向在MeOH(12mL)中的1-(6-甲基-2-苯基氨基吡啶-3-基)-乙酮(0.5g)中加入6-甲氧基-3-吡啶甲醛(0.5g)，接着加入NaOH(2M，1.75mL)，并且将混合物在RT搅拌过夜。将沉淀的固体过滤，用MeOH洗涤，并且真空干燥，得到3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1-(6-甲基-2-苯基氨基-吡啶-3-基)-丙烯酮(0.71g)，为亮藏红色-黄色固体。M+H＝346。
步骤B：向在THF(20mL)和EtOH(10mL)中的3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1-(6-甲基-2-苯基氨基-吡啶-3-基)-丙烯酮(0.71g)中加入少量的Pd/C。将烧瓶抽真空，用H2回填2次，并且将其在RT搅拌过夜。将产物通过硅藻土过滤，用EtOH洗涤，浓缩，用30∶70 EtOAc/己烷从硅胶柱洗脱。收集含产物的部分并且浓缩，得到3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1-(6-甲基-2-苯基氨基-吡啶-3-基)-丙-1-酮(0.70g)，为淡黄色固体。M+H＝348。
步骤C：向在THF和甲苯中的3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1-(6-甲基-2-苯基氨基-吡啶-3-基)-丙-1-酮(0.70g)中加入甲基草酰氯(0.99g)，接着加入TEA(0.5mL)以使从溶液析出的固体稳定。将得到的浆液在80℃加热3h，然后浓缩并且再次悬浮在MeOH中。加入K2CO3(0.70g)，并且将混合物在80℃搅拌30min。将产物用EtOAc和H2O后处理，并且浓缩成黄色固体。将固体置于MeOH中，加热到70℃，加入另外的等分试样的K2CO3(0.70g)，并且将混合物搅拌90min。将产物用EtOAc和H2O后处理，浓缩，MgSO4干燥，从硅胶柱(30∶70 EtOAc/己烷)洗脱，并且浓缩，提供3-(6-甲氧基吡啶-3-基甲基)-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯(化合物102)(140mg)，为黄色固体。M+H＝416；mp＝176.0-177.0℃。
实施例27：7-氟-3-(4-甲磺酰基-哌啶-1-基甲基)-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-羧酸甲酯(化合物126)的合成
步骤A：在N2下将2-溴-4-氟苯甲酸(20g)，苯胺(10.2g)，K2CO3(13.9g)，氧化Cu(I)(Aldrich 20822，648mg)和Cu粉末(3μ，560mg)在乙氧基-乙醇(30mL)中合并并且在回流(130-135℃)下加热4h。由LCMS和TLC判断反应完成。将混合物冷却到RT，用H2O(30mL)稀释，并且用浓HCl中和到pH 7，从而形成沉淀物。将产物过滤，用H2O洗涤，并且在真空炉中在55℃干燥3d，提供4-氟-2-苯基氨基-苯甲酸(17.7g)。
步骤B：将4-氟-2-苯基氨基-苯甲酸(17.7g)溶解在DMF(100mL)中，并且在N2下、在60℃下与1，1’-羰基二咪唑(14.91g)搅拌30min。加入N，O-二甲基-羟胺盐酸盐(8.97g)，并且在60℃继续搅拌4h。然后在高真空下除去DMF，并且将黑色残余物分配到EtOAc和盐水中，并且进行色谱分离(EtOAc/己烷)，得到4-氟-N-甲氧基-N-甲基-2-苯基氨基-苯甲酰胺(11g)。
步骤C：在0℃将4-氟-N-甲氧基-N-甲基-2-苯基氨基-苯甲酰胺(12.5g)溶解在THF(100mL)中，并且缓慢加入乙烯基-MgBr(84mL，1M，在THF中)。将混合物在0℃搅拌2h，然后用HCl(0.5M，200mL)猝灭。将产物用EtOAc萃取，并且用EtOAc/己烷(10-80％)进行色谱分离，提供1-(4-氟-2-苯基氨基-苯基)-丙烯酮(4.0g)，为黄色油状物。
步骤D：向1-(4-氟-2-苯基氨基-苯基)-丙烯酮(400mg)在EtOH(8mL)中的溶液中加入K2CO3(～150mg)和4-甲基磺酰基哌啶(326mg)。将混合物搅拌24h，用EtOAc稀释，并且过滤。将产物通过色谱(0-30％MeOH/DCM)回收，提供1-(4-氟-2-苯基氨基-苯基)-3-(4-甲磺酰基-哌啶-1-基)-丙-1-酮(598mg)，为黄色固体。
步骤E：向N2下的0℃的1-(4-氟-2-苯基氨基-苯基)-3-(4-甲磺酰基-哌啶-1-基)-丙-1-酮(500mg)在THF(8mL)中的溶液中加入NaHMDS(3.1mL，1M，在THF中)。5min后，加入氯-氧代乙酸甲酯(0.28mL)，并且将混合物在0℃搅拌2h，然后在RT搅拌1h。将反应混合物用NH4Cl(饱和水溶液)猝灭，用EtOAc萃取，并且色谱分离(0-20％MeOH/DCM)，提供7-氟-3-(4-甲磺酰基-哌啶-1-基甲基)-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-羧酸甲酯(301mg，化合物126)。M+H＝473；mp＝190.0-191.0℃。
实施例28：3-苄基-7-氟-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-羧酸2-甲氧基-乙酯(化合物130)的合成
步骤A：向0℃的4-氟-N-甲氧基-N-甲基-2-苯基氨基-苯甲酰胺(10g)在THF(80mL)中的溶液中缓慢加入苯乙基-MgBr(91.2mL，1M，在THF中)，并且将混合物在0℃搅拌30min，接着在RT搅拌1h。然后将反应混合物用NH4Cl(饱和水溶液)猝灭，用EtOAc萃取，并且色谱分离(0-40％EtOAc/DCM)，提供1-(4-氟-2-苯基氨基-苯基)-3-苯基-丙-1-酮(11.34g)，为黄色固体。
步骤B：向{[5-氟-2-(3-苯基-丙酰基)-苯基]-苯基-氨基}-氧代-乙酰氯(540mg)在THF(3mL)中的溶液中加入2-甲氧基乙醇(0.12mL)，接着加入Et3N(0.22mL)。反应混合物变成淡黄色浆液：加入另外的THF(2mL)，并且使混合物静置1h。然后将混合物用NH4Cl(饱和水溶液)猝灭，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，并且浓缩，得到N-[5-氟-2-(3-苯基-丙酰基)-苯基]-N-苯基-氨基草酸2-甲氧基-乙酯(504mg)，为油状物。
步骤C：向N-[5-氟-2-(3-苯基-丙酰基)-苯基]-N-苯基-氨基草酸2-甲氧基-乙酯(500mg)在MeOH(10mL)中的溶液加入K2CO3(～150mg)，并且将反应混合物在N2下加热回流1.5h。然后将混合物冷却，将盐过滤并且真空蒸发溶剂。将残余物进行色谱分离(0-20％MeOH/DCM)，提供3-苄基-7-氟-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-羧酸2-甲氧基-乙酯(化合物130)。M+H＝432；mp＝168.0-169.0℃。
实施例29：3-苄基-7-氯-2-噁唑-2-基-1-苯基-1H-喹啉-4-酮(化合物140)的合成
步骤A：在N2下将噁唑-2-羧酸(0.5g)悬浮在DCM(15mL)中，并且加入2滴DMF。缓慢加入草酰氯(674mg)，并且将反应混合物搅拌直至不再产生气泡(约2h)。真空除去溶剂，并且将残余物置于甲苯(15mL)中。加入1-(4-氯-2-苯基氨基-苯基)-3-苯基-丙-1-酮(1.48g)，并且将混合物在回流下加热20h。将产物冷却，真空除去溶剂，并且将残余物色谱分离(0-20％ MeOH∶DCM)，提供噁唑-2-羧酸[5-氯-2-(3-苯基-丙酰基)-苯基]-苯基-酰胺(697mg)，为淡黄色粉末。
步骤B：将噁唑-2-羧酸[5-氯-2-(3-苯基-丙酰基)-苯基]-苯基-酰胺(387mg)溶解在无水MeOH(20mL)和K2CO3(100mg)中，并且在回流下加热1.5h。然后将产物冷却，蒸发溶剂，并且将残余物色谱分离(0-30％MeOH/DCM)，提供3-苄基-7-氯-2-噁唑-2-基-1-苯基-1H-喹啉-4-酮(化合物140，233mg)。mp＝219.0-220.0℃。
实施例30：3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-1-苯基-7-三氟甲基-1H-[1，8]萘啶-4-酮(化合物129)的合成
步骤A：将1-(2-苯基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙酮(0.1g)与1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(39mg)和NaNH2(2N，2mL)在MeOH(10mL)中混合，并且在RT搅拌过夜。将形成的淡橙色固体过滤并且在真空炉中干燥，提供3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(2-苯基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酮(45mg)。
步骤B：将3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(2-苯基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酮(45mg)溶解在EtOAc(25mL)中，加入Pd/C(10％，30mg)，并且将原料用H2(气球)氢化1h。将产物，3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(2-苯基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙-1-酮，过滤，浓缩，并且不经进一步纯化地使用。
步骤C：将3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(2-苯基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙-1-酮(～45mg)溶解在含氯-氧代-乙酸甲酯(0.2mL)的甲苯(10mL)中，并且在110℃加热72h，然后冷却。将产物真空浓缩，然后溶解在含K2CO3(0.2g)的MeOH(10mL)中，并且加热到50℃15min。将产物冷却，过滤并且浓缩，提供3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-1-4-氧代-苯基-7-三氟甲基-1H-[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯(化合物129)。M+H＝443。
实施例31：1-(3-氨基苯基)-3-苄基-7-甲基-4-氧代-1，4-二氢[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯(化合物105)的合成
步骤A：将1-(2-氯-6-甲基-吡啶-3-基)-乙酮(0.4g)与3-硝基-苯基胺(0.33g)，Pd(OAc)2(16mg)，BINAP(45mg)，CaCO3(0.25g)和Et3N(0.2mL)在甲苯(10mL)中混合，并且在100℃加热4天。然后将产物过滤并且浓缩，提供1-[6-甲基-2-(3-硝基苯基氨基)-吡啶-3-基]-乙酮(0.2g)。
步骤B：将1-[6-甲基-2-(3-硝基苯基氨基)-吡啶-3-基]-乙酮(0.2g)与4-甲磺酰基-苯甲醛(0.135g)和NaNH2(2N，2mL)在MeOH(10mL)中混合，并且在RT搅拌过夜。将形成的黄色固体过滤，提供3-(4-甲磺酰基-苯基)-1-[6-甲基-2-(3-硝基苯基氨基)-吡啶-3-基]-丙烯酮(0.33g)。
步骤C：采用在甲苯(20mL)中的RhCl(PPh3)3(30mg)，使用在66psi的H2，将3-(4-甲磺酰基-苯基)-1-[6-甲基-2-(3-硝基苯基氨基)-吡啶-3-基]-丙烯酮(125mg)在60℃氢化7h，提供3-(4-甲磺酰基-苯基)-1-[6-甲基-2-(3-硝基苯基氨基)-吡啶-3-基]-丙-1-酮(～100mg)。
步骤D：将3-(4-甲磺酰基-苯基)-1-[6-甲基-2-(3-硝基苯基氨基)-吡啶-3-基]-丙-1-酮(0.1g)溶解在THF(5mL)中。加入氯-氧代-乙酸甲酯(0.1mL)，并且将混合物用微波在80℃加热1h。将产物浓缩，将残余物置于MeOH(5mL)中，加入K2CO3(0.1g)，并且将混合物在50℃加热15min。将产物冷却并且浓缩，并且用制备型TLC(50％EtOAc/己烷)纯化，提供3-苄基-7-甲基-1-(3-硝基苯基)-4-氧代-1，4-二氢[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯(化合物104，～20mg)。M+H＝508。
步骤E：将化合物104(15mg)溶解在含Pc/C(10％，5mg)的EtOAc(10mL)中，并且使用H2(气球)氢化2h。将产物过滤，浓缩，并且用制备型TLC(50/50 EtOAc/己烷)，然后10％ MeOH/DCM纯化，提供1-(3-氨基苯基)-3-苄基-7-甲基-4-氧代-1，4-二氢[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯(化合物105，2.4mg)。M+H＝478。
实施例32：1-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-苄基-7-氯-2-噁唑-2-基-1H-喹啉-4-酮(化合物141)的合成
步骤A：将2-溴-4-氯苯甲酸(5g)，2，6-二氨基吡啶(6.95g)，K2CO3(3.18g)，Cu粉末(0.13g)和氧化Cu(I)(0.15g)在乙氧基乙醇(10mL)中的混合物在130℃加热2h，直至反应完全(如用tlc证实)。将混合物冷却到RT，加入水(70mL)和活性炭，并且将混合物搅拌3h。然后将产物过滤并且加入HCl (4M)直至达到pH 7。将得到的棕色沉淀物过滤并且在炉(50℃，压力＝30毫巴)中干燥过夜，提供2-(6-氨基-吡啶-2-基氨基)-4-氯苯甲酸(2.4g)。
步骤B：将2-(6-氨基-吡啶-2-基氨基)-4-氯苯甲酸(2.4g)和2，5-己烷二酮(1.04g)和对-甲苯磺酸(0.15g)的浆液在迪安和斯塔克分水器中回流加热24h。将得到的混合物冷却到RT并且过滤，然后与H2O(50mL)一起搅拌过夜，过滤并且干燥，得到4-氯-2-[6-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-吡啶-2-基氨基]-苯甲酸(2.4g)。
步骤C：将4-氯-2-[6-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-吡啶-2-基氨基]-苯甲酸(4.2g)在DMF(25mL)和羰基二酰亚胺(2.4g)中的混合物在60℃搅拌30min，并且加入N-甲氧基-N-甲胺(1.41g)。将混合物在80℃搅拌16h，然后蒸发挥发物，并且将残余物在EtOAc和H2O之间分配，然后在EtOAc和HCl(0.1N水溶液)之间分配。将有机相吸附在硅胶上并且色谱分离。在二氧化硅(80g)上用己烷/EtOAc(100∶0至50∶50)色谱分离，提供4-氯-2-[6-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-吡啶-2-基氨基]-N-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺(～1.6g)。
步骤D：将4-氯-2-[6-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-吡啶-2-基氨基]-N-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺(1.59g)在THF(20mL)中的溶液在冰浴中冷却，并且经由注射器加入苯乙基-格氏溶液(10mL，1M，在THF中)。将混合物在RT搅拌过夜，用NH4Cl(水溶液)猝灭，用EtOAc萃取，并且吸附在二氧化硅上。将产物在二氧化硅(80g)上进行色谱分离(己烷/EtOAc 100∶0至50∶50)(或使用DCM/MeOH)，提供1-{4-氯-2-[6-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-吡啶-2-基氨基]-苯基}-3-苯基-丙-1-酮。
步骤E：将噁唑-2-羧酸(147mg)和DMF(2滴)在DCM(1mL)中的混合物用草酰氯(127μL)处理。2h后不再放出气体。加入CHCl3(2mL)，在真空炉(40℃，200毫巴)中除去挥发物，并且将残留的油溶解在THF(2mL)中以形成“溶液A”。将1-{4-氯-2-[6-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-吡啶-2-基氨基]-苯基}-3-苯基-丙-1-酮(430mg)在THF(2mL)中的混合物用DMF(2滴)处理并且滴加NaHMDS溶液(2.5mL，1M，在THF中)。滴加溶液A(2mL)，并且将混合物在RT搅拌12h。将产物在EtOAc/H2O中后处理并且色谱分离(DCM/MeOH 100∶0至70∶30)，提供3-苄基-7-氯-1-[6-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-吡啶-2-基]-2-噁唑-2-基-1H-喹啉-4-酮。
步骤F：将3-苄基-7-氯-1-[6-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-吡啶-2-基]-2-噁唑-2-基-1H-喹啉-4-酮(640mg)在EtOH(3.5mL)和水(1.3mL)和羟胺盐酸盐(450mg)中的溶液在60℃搅拌48h。在蒸发挥发物后，将暗棕色残余物分配到EtOAc和H2O中，并且将有机相吸附到二氧化硅上，提供1-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-苄基-7-氯-2-噁唑-2-基-1H-喹啉-4-酮(化合物141)。M+H＝428；mp＝279.3-282.8℃。
实施例33：3-环丙基甲基-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯(化合物142)的合成
步骤A：向溶解在温MeOH(15mL)中的1-(6-甲基-2-苯基氨基-吡啶-3-基)-乙酮(0.7g)中加入环丙烷甲醛(0.4g)和NaOH(2M，2.5mL)，并且将混合物加热到60℃过夜。然后将混合物冷却到RT，在EtOAc和H2O之间分配，并且将有机层用LiCl(0.3重量％水溶液)洗涤，MgSO4干燥，过滤并且浓缩。将产物通过柱色谱法(1∶4 EtOAc∶己烷)纯化，并且浓缩至黄色油状物，提供3-环丙基-1-(t-甲基-2-苯基氨基-吡啶-3-基)-丙烯酮(0.32g)。
步骤B：将3-环丙基-1-(t-甲基-2-苯基氨基-吡啶-3-基)-丙烯酮(0.32g)溶解在EtOH/THF/EtOAc(12mL)中，并且加入Pd/C(0.02g，10重量％)。将烧瓶抽真空并且用H2回填2次。2h后，将混合物通过硅藻土过滤，浓缩，并且通过使用1∶8 EtOAc/己烷的柱子纯化，提供3-环丙基-1-(t-甲基-2-苯基氨基-吡啶-3-基)-丙-1-酮(0.34g)，为黄色固体。
步骤C：将3-环丙基-1-(t-甲基-2-苯基氨基-吡啶-3-基)-丙-1-酮(0.3g)溶解在THF和甲苯(10mL)中，加入草酰氯(0.3g)，并且将混合物在80℃加热2.5h。然后将混合物冷却到RT过夜，然后再次加热到80℃2.5h，并且冷却到RT，以提供N-[3-(3-环丙基-丙酰基)-6-甲基-吡啶-2-基]-N-苯基-氨基草酸甲酯。
步骤D：向溶解在甲苯中的N-[3-(3-环丙基-丙酰基)-6-甲基-吡啶-2-基]-N-苯基-氨基草酸甲酯(～0.3g)中加入MeOH(5mL)和K2CO3(0.3g)。将混合物加热到80℃ 30min，冷却到RT，然后置于EtOAc中并且用LiCl(0.3重量％，水溶液)洗涤2次。将产物用MgSO4干燥，过滤并且浓缩，然后用制备型TLC(1∶4 EtOAc/己烷)纯化，提供3-环丙基甲基-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢[1，8]萘啶-2-羧酸甲酯(化合物142)。
实施例34：制剂
如下表所示配制用于通过各种路径递送的药物制剂。表中所使用的“活性成分”或“活性化合物”是指一种或多种式I的化合物。
用于口服给药的组合物
  成分   ％重量/重量
  活性成分   20.0％
  乳糖   79.5％
  硬脂酸镁   0.5％
将这些成分混合，并且分配在胶囊中，每个胶囊含有约100mg；一个胶囊接近于总的每日剂量。
用于口服给药的组合物
  成分   ％重量/重量
  活性成分   20.0％
  硬脂酸镁   0.5％
  交联羧甲纤维素钠   2.0％
  乳糖   76.5％
  PVP(聚乙烯吡咯烷酮)   1.0％
将这些成分混合，并且使用溶剂如甲醇造粒。然后将制剂干燥，并且用合适的压片机形成为片剂(含有约20mg的活性化合物)。
用于口服给药的组合物
  成分   量
  活性化合物   1.0g
  富马酸   0.5g
  氯化钠   2.0g
  羟苯甲酸甲酯   0.15g
  羟苯甲酸丙酯   0.05g
  粒状糖   25.5g
  山梨糖醇(70％溶液)   12.85g
  Veegum K(范德比尔特公司)   1.0g
  调味剂   0.035ml
  着色剂   0.5mg
  蒸馏水   适量至100ml
将这些成分混合，形成口服给药的混悬液。
肠胃外制剂
  成分   ％重量/重量
  活性成分   0.25g
  氯化钠   适量以等渗
  注射用水   100ml
将活性成分溶解在部分注射用水中。然后在搅拌下加入足够量的氯化钠，以使溶液等渗。用剩余的注射用水将该溶液补足重量，用0.2微米膜过滤器过滤，并且在无菌条件下包装。
栓剂制剂
  成分   ％重量/重量
  活性成分   1.0％
  聚乙二醇1000   74.5％
  聚乙二醇4000   24.5％
在蒸气浴上将这些成分一起熔化并且混合，倾倒入含有2.5g总重量的模具中。
局部制剂
  成分   克
  活性化合物   0.2-2
  司盘60   2
  吐温60   2
  矿物油   5
  矿脂   10
  羟苯甲酸甲酯   0.15
  羟苯甲酸丙酯   0.05
  BHA(丁基化的羟基苯甲醚)   0.01
  水   适量至100
将除水外的所有成分混合，并且在搅拌的情况下加热至约60℃。然后，在剧烈搅拌的情况下加入足够量的约60℃的水，以乳化成分，然后加入适量水至约100g。
鼻喷雾制剂
制备几种含有约0.025-0.5％的活性化合物的水性混悬液，作为鼻喷雾制剂。这些制剂任选含有例如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、葡萄糖等惰性成分。可以加入盐酸以调节pH。鼻喷雾制剂可以通过鼻喷雾计量泵来输送，该计量泵典型地每次启动输送约50-100μL制剂。典型的剂量进度是每4-12h喷2-4次。
实施例35：体外JNK测定
通过用[γ-33P]ATP磷酸化GST-ATF2(19-96)来测量JNK活性。在缓冲液中以40μl的终体积以Km浓度的ATP和底物进行酶反应，所述缓冲液含有25mM HEPES，pH 7.5，2mM二硫苏糖醇，150mM NaCl，20mM MgCl2，0.001％吐
Figure G2008800158094D00861
20，0.1％ BSA和10％ DMSO。人JNK2α2测定含有1nM酶，1μM ATF2，8μM ATP和1uCi[γ-33P]ATP。人JNK1α1测定含有2nM酶，1μMATF2，6μM ATP和1μCi[γ-33P]ATP。人JNK3(Upstate生物技术(UpstateBiotech)#14-501M)测定含有2nM酶，1μM ATF2，4μM ATP和1μCi[γ-33P]ATP。在存在或不存在几种化合物浓度下进行该酶测定。将JNK和化合物预温育10min，接着通过加入ATP和底物引发酶促反应。将反应混合物在30℃温育30min。在温育结束时，通过将25μl反应混合物转移至150μl的含有135mM EDTA的10％谷胱甘肽
Figure G2008800158094D00862
淤浆(Amersham #27-4574-01)来终止反应。将反应产物捕获在亲和树脂上并在过滤板(Millipore，MABVNOB50)上用磷酸盐缓冲盐水洗涤6次以去除游离的放射性核苷酸。在微板闪烁计数器(Packard Topcount)上将33P对ATF2的掺入定量。通过IC50值测量化合物对JNK的抑制效力，所述IC50值是从10个浓度抑制曲线产生的，并适用到以下3-参数模型：％抑制＝最大值/(1+(IC50/[抑制剂])斜率)。在微软Excel上分析数据以用于参数评估。结果显示于下表2中。
表2：化合物对JNK1和JNK2的IC50
化合物     JNK1(μM) JNK2(μM)
66         0.0181    0.0445
69         0.0184    0.047
59         0.0226    0.0614
67         0.0304    0.0485
65         0.0328    0.0957
87         0.0334    0.0832
30         0.0355    0.0863
32         0.0445    0.1289
46         0.0454    0.1367
85         0.0481    0.1178
44         0.0491    0.1682
31         0.0529    0.1612
63         0.0987    0.212
70         0.1342    0.3988
72         0.1544    0.3362
80         0.1931    0.4773
88         0.2454    0.8402
64         0.6032    2.0554
60         1.6324    4.9829
100        01148     0.2257
110        0.0502    0.2014
117        0.032     0.0867
129        0.2523    0.5621
135        0.2496    2.103
141        0.612     2.086
实施例36：大鼠体内TNFα-诱导的IL-6生产测定
在使用前，使得获自查尔斯河实验室(Charles River Laboratories)的雌性Wistar-Han大鼠适应一周，并达到约101-130g的体重。在腹膜内攻击0.5μg重组大鼠TNF-α(Biosource)之前30分钟，通过经口管饲法向大鼠施用测试化合物(N＝8/化合物)。在TNF-α攻击之后90分钟通过心脏穿刺术收集血液。使用肝素锂分离管(BD microtainer)制备血浆，并在-80℃冷冻直至进行分析。使用大鼠特异性IL-6ELISA试剂盒(Biosource)测定IL-6水平。测定百分比抑制和ED50值(计算为当TNF-α生产是对照值的50％时的化合物的剂量)。结果显示于下表3中：
表3：IL-6生产的抑制
化合物    剂量(mg/Kg)    IL-6抑制(％)
18        3              53
30        30             46
实施例37：大鼠体内TNFα-诱导的IL-6生产测定
在使用前，使得获自查尔斯河实验室(Charles River Laboratories)的雌性Wistar-Han大鼠适应一周，并达到约114-132g的体重。在腹膜内攻击0.5μg重组大鼠TNF-α(Biosource)之前30分钟，通过经口管饲法向大鼠施用化合物18(N＝8/化合物)。在TNF-α攻击之后90分钟通过心脏穿刺术收集血液。使用肝素锂分离管(BD microtainer)制备血浆，并在-80℃冷冻直至进行分析。使用大鼠特异性IL-6 ELISA试剂盒(Biosource)测定IL-6水平。测定百分比抑制和ED50值(计算为当TNF-α生产是对照值的50％时的化合物的剂量)。结果显示于下表4中：
表4：IL-6生产的抑制
剂量(mg/Kg)    IL-6抑制(％)    P，相对于媒介物
0.03            NS             NS
0.1             NS             NS
0.3             30.01          0.01
1.0             47.83          0.002
3.0             54.85          0.0003
10              71.15          0.0002
实施例38：啮齿动物胶原诱导的关节炎
在使用前使获自Harlan实验室(Harlan Laboratories)的7-8周龄的雌性Lewis大鼠适应一周，并达到约120-140g的体重。在研究的第0天，在背部不同部位将大鼠皮内(i.d.)接触抗原，其中使用100μg II型牛胶原(Chondrex)在不完全弗氏佐剂中的乳剂(IFA；在2-3个部位总共0.1ml)。在接触抗原后12-14天通常观察到关节炎诱导；然而，在约第7-10天在尾巴基部或背部的备选位点提供100μg胶原/IFA(i.d.总共可达0.1ml)的加强注射，以使疾病诱导同步化。化合物剂量给药可以是预防性的(在加强时或之前1-2天开始)或治疗性的(在加强和符合1-2的初始疾病得分后开始-参见以下临床得分)。在接下来的21天内评估动物的疾病发展和进展。
使用得分系统(以下描述)，对每个爪使用体积测量计测量爪体积，或用卡钳测量爪或关节厚度，对大鼠进行评估。在第0天进行基线测量，在第一个征候或肿胀时再次开始，每周可达三次，直至实验结束。如下对于每个爪评估得分：
1＝肿胀和/或发红的爪或一个趾。
2＝两个或多个关节肿胀。
3＝爪的严重肿胀，涉及多于两个关节。
4＝整个爪和趾的严重关节炎。
通过将四个单爪得分加和来评估每只大鼠的关节炎指数，得出最大分数为16。为了连续测量疾病发作和进展，还通过使用体积测量计测定后爪的爪体积。
在研究结束时，收集后爪(和其它组织)以进行重量测定，组织学，细胞和/或分子分析。另外，通过心脏穿刺术收集血液，使用肝素锂分离管(BDmicrotainer)制备血浆，并在-70℃冷冻直至进行分析。使用大鼠特异性ELISA试剂盒(R&D)测定来自血浆或来自均化关节组织的炎症细胞因子水平(例如，TNF-α，IL-1和IL-6)。综合相对于对照动物在临床得分、爪体积和组织病理学方面的变化来测定疾病防护或抑制水平。
尽管已经参考其具体实施方案描述了本发明，本领域技术人员应理解，在不背离本发明的真实精神和范围的情况下，可以进行各种变化并且可以进行等价取代。另外，可以对本发明的客观精神和范围进行许多修改以适合特定的情形、材料、物质的组成、工艺、一个或多个工艺步骤。所有这些修改意在包含在所附权利要求书的范围内。

Claims (13)

1.一种式I化合物
Figure FSB00000798660300011
其中
X  是CR11或N；
Y是-C(O)R3，
Figure FSB00000798660300012
唑基或异
Figure FSB00000798660300013
唑基；
Z  是苯基，哌啶基，吡啶基，吡唑基或咪唑基，并且被R1和R2取代；
R1和R2各自独立地为H，C1-C6烷基或-Y1-Y2-Y3-R8；
Y1是-C(O)-，-C(O)O-，-C(O)NR9-，-NR9C(O)-，-SO2-或键；
Y2是亚杂环烷基，C1-C6亚烷基或键，其中所述亚杂环烷基是亚环烷基部分，其中1或2个碳原子被O或N代替，而亚杂环烷基部分仍然含有至少2个碳原子，所述亚环烷基部分为
Figure FSB00000798660300014
Y3是-O-，-C(O)-，-C(O)O-，-C(O)NR9-，-NR9C(O)-，-SO2-或键；
R8是H，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，哌啶基，吗啉基，哌嗪基，吡咯烷基或-NR9R10，其中除H以外的R8任选被C1-C6烷基或-OH取代；
R9和R10各自独立地为H或C1-C6烷基；
R3是C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，或(C1-C6烷氧基)-C1-C6烷氧基；
R4是苯基或吡啶基，并且任选被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或氨基取代；
R5和R6各自独立地为H，卤素，C1-C6烷基，-CF3，C1-C6烷氧基，或-OCHF2；
R7是H，或甲基；
R11是H或C1-C6烷基；
或其药用盐。
2.权利要求1所述的化合物，其中Y是-C(O)R3，并且R3是甲氧基。
3.权利要求2所述的化合物，其中R7是H。
4.权利要求3所述的化合物，其中Z是苯基，并且R2是H。
5.权利要求4所述的化合物，其中R6是H。
6.权利要求5所述的化合物，其中R5选自H，F，Cl，Me和CF3。
7.权利要求6所述的化合物，其中X是CH或N。
8.权利要求7所述的化合物，其中R1是-Y1-Y2-Y3-R8，并且Y1是SO2。
9.一种药物组合物，其包含根据权利要求1的式I化合物和药用赋形剂。
10.根据权利要求1的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗JNK--介导的疾病。
11.根据权利要求10的应用，其中所述JNK-介导的疾病为类风湿性关节炎。
12.一种药物，其包含根据权利要求1的式I化合物，用于治疗JNK-介导的疾病。
13.根据权利要求12的药物，其中所述JNK-介导的疾病为类风湿性关节炎。
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