CN101977907A - 吡咯烷基衍生物及其用途 - Google Patents

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CN101977907A
CN101977907A CN2009801100150A CN200980110015A CN101977907A CN 101977907 A CN101977907 A CN 101977907A CN 2009801100150 A CN2009801100150 A CN 2009801100150A CN 200980110015 A CN200980110015 A CN 200980110015A CN 101977907 A CN101977907 A CN 101977907A
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M·C·卢卡斯
R·C·舍恩菲尔德
R·J·韦克特
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F Hoffmann La Roche AG
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F Hoffmann La Roche AG
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Abstract

本发明涉及可用于治疗与单胺再摄取抑制剂有关的疾病的3，3-二取代的吡咯衍生物。还提供了该化合物的药物组合物、使用方法和制备该化合物的方法。

Description

吡咯烷基衍生物及其用途
本发明涉及吡咯烷基化合物及使用它们的方法。具体地，本发明的化合物可用于治疗与单胺再摄取抑制剂有关的疾病。
长时间以来，认为单胺缺乏与抑郁、焦虑和其它病症有关(参见例如：Charney等人，J.Clin.Psychiatry(1998)59，1-14；Delgado等人，J.Clin.Psychiatry(2000)67，7-11；Resser等人，Depress.Anxiety(2000)12(增刊1)2-19；和Hirschfeld等人，J.Clin.Psychiatry(2000)61，4-6)。具体而言，血清素(5-羟色胺)和去甲肾上腺素被看作是在情绪调节中起重要作用的关键的调节性神经递质。选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)如氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、氟伏沙明、西酞普兰和依地普伦已经被用来治疗抑郁症(Mas等人，Harv.Rev.Psychiatry(1999)7，69-84)。已经用降肾上腺素或去甲肾上腺素再摄取抑制剂如瑞波西汀、阿托西汀、地昔帕明和去甲替林有效地治疗抑郁症、注意力缺陷障碍和多动症(Scates等人，Ann.Pharmacother.(2000)34，1302-1312；Tatsumi等人，Eur.J.Pharmacol.(1997)340，249-258)。
与仅增强单独的血清素或去甲肾上腺素的神经传递相比，在抑郁症和焦虑症的药物疗法中，同时增强血清素和去甲肾上腺素神经传递被认为是具有协同作用(Thase等人，Br.J.Psychiatry(2001)178，234，241；Tran等人，J.Clin.Psychopharmacology(2003)23，78-86)。血清素和去甲肾上腺素的双重再摄取抑制剂，如度洛西汀、米那普仑和文拉法辛目前已经上市用于治疗抑郁症和焦虑症(Mallinckrodt等人，J.Clin.Psychiatry(2003)5(1)19-28；Bymaster等人，Expert Opin.Investig.Drugs(2003)12(4)531-543)。血清素和去甲肾上腺素的双重再摄取抑制剂还可有效治疗精神分裂症和其它精神病、运动障碍(dyskinesias)、药物成瘾、认知障碍、阿尔茨海默病、强迫行为、注意力缺陷障碍、惊恐发作、社交恐怖症、进食障碍如肥胖、厌食症、食欲过盛和“狂饮-进食”、应激、高血糖症、高脂血症、非胰岛素依赖型糖尿病、癫痫发作病症如癫痫、以及治疗与由中风、脑外伤、脑缺血、头部损伤和出血所导致的神经学损失有关的病症。血清素和去甲肾上腺素的双重再摄取抑制剂还可能治疗泌尿道的病症和疾病状态、以及治疗疼痛和炎症。
更近以来，抑制去甲肾上腺素、血清素和多巴胺的“三重再摄取”抑制剂(“广谱的抗抑郁药”)已经被认为在治疗抑郁症和其它CNS的适应证中有效(Beer等人，J.Clinical Pharmacology(2004)44：1360-1367；Skolnick等人，Eur J Pharmacol.(2003)2月14日；461(2-3)：99-104)。
单胺再摄取抑制剂还用于疼痛治疗。已发现血清素在周围神经系统的疼痛处理中起作用，并且有助于在炎症和神经损伤中的外周致敏和痛觉过敏(Sommer等人，Molecular Neurobiology(2004)30(2)，117-125)。已显示血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂度洛西汀有效治疗动物模型中的疼痛(Iyengar等人，J.Pharm.Exper.Therapeutics(2004)，311，576-584)。
因此，需要作为血清素再摄取抑制剂、去甲肾上腺素再摄取抑制剂、多巴胺再摄取抑制剂，和/或血清素、去甲肾上腺素和/或多巴胺的双重再摄取抑制剂，或去甲肾上腺素、血清素和多巴胺的三重再摄取抑制剂及其制备方法和使用该类化合物来治疗抑郁症、焦虑症、泌尿生殖系统病症、疼痛和其它病症的方法。本发明满意这些需要。
本申请提供了式I的化合物：
Figure BPA00001229443400021
或其对映体、非对映体或可药用盐，
其中：
Z1或Z2中任一个是N(Ra)，另一个是CH2；
X是        CH或N；
Y是        CH或N；
m是        0或1；
R是        羟基、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
Q是        CH、C(Rb)或N；
Ra是       H、低级烷基、或苄基；
Ra’是     H、低级烷基、环烷基烷基、-S(＝O)2Rc、-C(＝O)N(Rc)2
           或S(＝O)2N(Rc)2；
n是        0或1；
每个Rb     独立地是Rb’或Rb”；
Rb’是     羟基、卤素、-C(＝O)(Rc)、-C(＝O)O(Rc)、-OC(＝O)(Rc)、
           -N(Rc)2、-C(＝O)N(Rc)2、-NHC(＝O)(Rc)、-CN、
           -S(＝O)2Rc或-S(＝O)2N(Rc)2；
Rb”是     低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级烷氧基、低级
           卤代烷基、苯基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂
           环烷基烷基，任选被一个或多个Rc取代；
每个Rc     独立地是Rd或Re；
Rd是       H；
Re是       低级烷基、低级卤代烷基、环烷基、苯基、杂环烷基或
           杂芳基，任选被一个或多个Re’取代；
每个Re’   独立地是羟基、卤素、氨基、低级烷基、低级链烯基、
           低级炔基、低级烷氧基、低级卤代烷基或-CN；
R2a和R2b   各自独立地是H、羟基、低级烷基、低级卤代烷基或低
           级烷氧基；
r是        0、1或2；且
R3是       卤素、羟基、低级烷基、低级卤代烷基或低级烷氧基。
在一个实施方案中，Z1是N(Ra)且Z2是CH2。
在另一个实施方案中，Z1是CH2且Z2是N(Ra)。
在一个实施方案中，Z1是N(Ra)，Z2是CH2，Ra、R2a和R2b是H，m是0，r是0，X是CH，Y是CH，Ra’是H，且n是1。
在另一个实施方案中，Z1是CH2，Z2是N(Ra)，Ra、R2a和R2b是H，m是0，r是0，X是CH，Y是CH，Ra’是H，且n是1。
在上述实施方案的一个变体中，Q是C(Rb)。
在上述实施方案的一个变体中，Rb是Rb’。
在上述实施方案的另一个变体中，Rb是Rb”。
在某些实施方案中，Q是C(Rb)，Rb是Rb’，且Rb’是-CN或卤素。
在某些实施方案中，Q是C(Rb)，Rb是Rb’，且Rb’是-C(＝O)N(R2c)2或-NHC(＝O)(R2c)。
在某些实施方案中，Q是C(Rb)，Rb是Rb’，且Rb’是-S(＝O)2R2c或-S(＝O)2N(R2c)2。
在某些实施方案中，Q是C(Rb)，Rb是Rb’，且Rb’是-C(＝O)(R2c)或-C(＝O)O(R2c)。
在某些实施方案中，Q是C(Rb)，Rb是Rb”，且Rb”是低级烷基或环烷基烷基。
本申请提供了式II的化合物：
Figure BPA00001229443400041
或其对映体、非对映体或可药用盐，
其中：
Z1或Z2中任一个是N(Ra)，另一个是CH2；
X是        CH或N；
m是        0或1；
R是        羟基、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
Ra是       H、低级烷基、或苄基；
n是        0或1；
每个Rb     独立地是Rb’或Rb”；
Rb’是     羟基、卤素、-C(＝O)(Rc)、-C(＝O)O(Rc)、-OC(＝O)(Rc)、
           -N(Rc)2、-C(＝O)N(Rc)2、-NHC(＝O)(Rc)、-CN、
           -S(＝O)2Rc、或-S(＝O)2N(Rc)2；
Rb”是     低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级烷氧基、低级
           卤代烷基、苯基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂
           环烷基烷基，任选被一个或多个Rc取代；
每个Rc     独立地是Rd或Re；
Rd是       H；
Re是       低级烷基、低级卤代烷基、环烷基、苯基、杂环烷基或
           杂芳基，任选被一个或多个Re’取代；
每个Re’   独立地是羟基、卤素、氨基、低级烷基、低级链烯基、
           低级炔基、低级烷氧基、低级卤代烷基或-CN；
R2a和R2b   各自独立地是H、羟基、低级烷基、低级卤代烷基或低
           级烷氧基；
r是        0、1或2；且
R3是       卤素、羟基、低级烷基、低级卤代烷基或低级烷氧基。
在一个实施方案中，R2a和R2b是H，m是0，且r是0。
在上述实施方案的一个变体中，Z1是CH2，Z2是N(Ra)，Ra是H，且n是1。
本申请提供了式III的化合物：
Figure BPA00001229443400061
或其对映体、非对映体或可药用盐，
其中：
Z1或Z2中任一个是N(Ra)，另一个是CH2；
X是         CH或N；
Ra是        H、低级烷基、或苄基；
n是         0、1或2；
每个Rb      独立地是Rb’或Rb”；
Rb’        独立地是羟基、卤素、-C(＝O)(Rc)、-C(＝O)O(Rc)、
            -OC(＝O)(Rc)、-N(Rc)2、-C(＝O)N(Rc)2、-NHC(＝O)(Rc)、
            -CN、-S(＝O)2Rc或-S(＝O)2N(Rc)2；
Rb”是      低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级烷氧基、低级
            卤代烷基、苯基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂
            环烷基烷基，任选被一个或多个Rc取代；
每个Rc      独立地是Rd或Re；
Rd是        H；
Re是        低级烷基、低级卤代烷基、环烷基、苯基、杂环烷基或
            杂芳基，任选被一个或多个Re’取代；且
每个Re’    独立地是羟基、卤素、氨基、低级烷基、低级链烯基、
            低级炔基、低级烷氧基、低级卤代烷基或-CN；
R2a和R2b    各自独立地是H、羟基、低级烷基、低级卤代烷基或低
            级烷氧基；
r是         0、1或2；
R3是    卤素、羟基、低级烷基、低级卤代烷基或低级烷氧基；条件是：当Z1是N(Ra)、Z2是CH2、Ra是H且X是CH时，则n不是0；且条件是：当Z1是N(Ra)、Z2是CH2、Ra是乙基、X是CH且R2a或R2b中任一个是羟基时，则n不是0。
在一个实施方案中，R2a和R2b是H，且r是0。
在上述实施方案的一个变体中，Z1是CH2，Z2是N(Ra)且Ra是H。
本申请提供了式IV的化合物：
Figure BPA00001229443400071
或其对映体、非对映体或可药用盐，
其中：
Z1或Z2中任一个是N(Ra)，另一个是CH2；
X是        S或N(Ra’)；
m是        0或1；
R是        羟基、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
Q是        CH、C(Rb)或N；
Ra是       H、低级烷基、或苄基；
Ra是       H、低级烷基、环烷基烷基、-S(＝O)2Rc、-C(＝O)N(Rc)2
           或S(＝O)2N(Rc)2；
R1是       R1a或R1b；
R1a是      H；
R1b是      低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级烷氧基或低级
           卤代烷基，任选被一个或多个R1b’取代；
每个R1b’  独立地是羟基、卤素、氨基、低级烷基、低级烷氧基、
          低级卤代烷基或-CN；
n是       0或1；
每个Rb    独立地是Rb’或Rb”；
Rb’是    羟基、卤素、-C(＝O)(Rc)、-C(＝O)O(Rc)、-OC(＝O)(Rc)、
          -N(Rc)2、-C(＝O)N(Rc)2、-NHC(＝O)(Rc)、-CN、
          -S(＝O)2Rc或-S(＝O)2N(Rc)2；
Rb”是    低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级烷氧基、低级
          卤代烷基、苯基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂
          环烷基烷基，任选被一个或多个Rc取代；
每个Rc    独立地是Rd或Re；
Rd是      H；
Re是      低级烷基、低级卤代烷基、环烷基、苯基、杂环烷基或
          杂芳基，任选被一个或多个Re’取代；
每个Re’  独立地是羟基、卤素、氨基、低级烷基、低级链烯基、
          低级炔基、低级烷氧基、低级卤代烷基或-CN；且
R2a和R2b  各自独立地是H、羟基、低级烷基、低级卤代烷基或低
          级烷氧基。
在一个实施方案中，R2a和R2b是H，且m是0。
在上述实施方案的一个变化中，Z1是CH2，Z2是N(Ra)，Ra是H，且n是1。
本申请提供了式V的化合物：
Figure BPA00001229443400081
或其对映体、非对映体或可药用盐，
其中：
Z1或Z2中任一个是N(Ra)，另一个是CH2；
Ra是       H、低级烷基、或苄基；
X是        CH或N；
m是        0或1；
R是        羟基、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
Ra’是     H、低级烷基、环烷基烷基、-S(＝O)2Rc、-C(＝O)N(Rc)2
           或S(＝O)2N(Rc)2；
每个Rc     独立地是Rd或Re；
Rd是       H；
Re是       低级烷基、低级卤代烷基、环烷基、苯基、杂环烷基
           或杂芳基，任选被一个或多个Re’取代；
每个Re’   独立地是羟基、卤素、氨基、低级烷基、低级链烯基、
           低级炔基、低级烷氧基、低级卤代烷基或-CN；
R2a和R2b   各自独立地是H、羟基、低级烷基、低级卤代烷基或低
           级烷氧基；
r是        0、1或2；且
R3是       卤素、羟基、低级烷基、低级卤代烷基或低级烷氧基。
本申请提供了式VI的化合物：
Figure BPA00001229443400091
或其对映体、非对映体或可药用盐，
其中：
Z1或Z2中任一个是N(Ra)，另一个是CH2；
X是         CH或N；
m是         0或1；
R是         羟基、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
Ra是        H、低级烷基、或苄基；
Ra是        H、低级烷基、环烷基烷基、-S(＝O)2Rc、-C(＝O)N(Rc)2
            或S(＝O)2N(Rc)2；
n是         0或1；
每个Rb      独立地是Rb’或Rb”；
Rb’是      羟基、卤素、-C(＝O)(Rc)、-C(＝O)O(Rc)、-OC(＝O)(Rc)、
            -N(Rc)2、-C(＝O)N(Rc)2、-NHC(＝O)(Rc)、-CN、
            -S(＝O)2Rc、或-S(＝O)2N(Rc)2；
Rb”是      低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级烷氧基、低级
            卤代烷基、苯基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂
            环烷基烷基，任选被一个或多个Rc取代；
每个Rc      独立地是Rd或Re；
Rd是        H；
Re是        低级烷基、低级卤代烷基、环烷基、苯基、杂环烷基或
            杂芳基，任选被一个或多个Re’取代；
每个Re’    独立地是羟基、卤素、氨基、低级烷基、低级链烯基、
            低级炔基、低级烷氧基、低级卤代烷基或-CN；
R2a和R2b    各自独立地是H、羟基、低级烷基、低级卤代烷基或低
            级烷氧基；
r是         0、1或2；且
R3是        卤素、羟基、低级烷基、低级卤代烷基或低级烷氧基。
一方面，本申请提供了选自下列的化合物：
Figure BPA00001229443400111
Figure BPA00001229443400121
Figure BPA00001229443400131
一方面，本申请提供了包含本文所述的任何一种化合物和可药用载体的药物组合物。
一方面，本申请提供了用于治疗与单胺再摄取抑制剂相关的疾病的方法，其包括向需要其的个体施用药学有效量的本文所述的任何一种化合物。
一方面，本申请提供了用于治疗焦虑症、抑郁症或两者的方法，所述方法包括向需要其的个体施用药学有效量的本文所述的任何一种化合物。
除非另有说明，否则在本申请、包括说明书和权利要求书中所用的下列术语具有下文所给出的定义。必需注意的是，除非另有清楚的说明，否则用于本说明书和所附权利要求书中的单数形式“一个”、“一种”和“该”等包括复数指示物。
“激动剂”指的是增强另一种化合物或受体位点的活性的化合物。
“烷基”指的是仅由碳和氢原子组成的具有1至12个碳原子的单价直链或支链饱和烃部分。
“低级烷基”指的是1至6个碳原子的直链或支链烷基，即C1-C6烷基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、正-己基、辛基、十二烷基等。
“亚烷基”指的是1至6个碳原子的直链饱和二价烃基或3至6个碳原子的支链饱和二价烃基，例如亚甲基、亚乙基、2，2-二甲基亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、亚戊基等。
“烷氧基”指的是式-OR的部分，其中R是本文所定义的烷基部分。烷氧基部分的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基等。
“烷氧基烷基”指的是式-R’-R”的部分，其中R’是亚烷基且R”是本文所定义的烷氧基。烷氧基烷基的实例包括例如2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、1-甲基-2-甲氧基乙基、1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基和1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基。
“烷基羰基”指的是式-C(O)-R的部分，其中R’是本文所定义的烷基。
“烷基磺酰基”指的是式-SO2-R’的部分，其中R’是本文所定义的烷基。
“烷基硫烷基”指的是式-S-R’的部分，其中R’是本文所定义的烷基。
“烷基磺酰基烷基”指的是式-Rb-SO2-Ra的部分，其中Ra是烷基且Rb是本文所定义的亚烷基。示例性烷基磺酰基烷基包括例如3-甲磺酰基丙基、2-甲磺酰基乙基、2-甲磺酰基丙基等。
“烷基烷硫基烷基”指的是式-Rb-S-Ra的部分，其中Ra是烷基且Rb是本文所定义的亚烷基。
“烷基磺酰氧基”指的是式Ra-SO2-O-的部分，其中Ra是本文所定义的烷基。
“氨基”指的是式-NRR’的部分，其中R和R’各自独立地是氢或本文所定义的烷基。因此，氨基包括“烷基氨基”(其中R和R’中的一个是烷基，另一个是氢)和“二烷基氨基”(其中R和R’都是烷基)。
“烷基羰基氨基”指的是式-NR-C(O)-R’的基团，其中R是氢或烷基且R’是本文所定义的烷基。
“拮抗剂”指的是减弱或阻止另一种化合物或受体位点的作用的化合物。
“芳基”指的是由单-、二-或三环芳环组成的单价环状芳烃部分。所述芳基可以如本文所定义任选地被取代。芳基部分的实例包括但不限于任选地被取代的苯基、萘基、菲基、芴基、茚基、薁基、氧基二苯基、联苯基、亚甲基二苯基、氨基二苯基、二苯基硫基(diphenylsulfidyl)、二苯基磺酰基、二苯基异亚丙基、苯并二噁烷基、苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxylyl)、苯并噁嗪基、苯并噁嗪酮基、苯并哌啶基、苯并哌嗪基、苯并吡咯烷基、苯并吗啉基、亚甲二氧基苯基、亚乙二氧基苯基等。优选的芳基包括任选地被取代的本机和任选被取代的萘基。
“芳氧基”指的是式-OR的部分，其中R是本文所定义的芳基部分。
可以互换使用的“芳基烷基”和“芳烷基”指的是基团-RaRb，其中Ra是亚烷基且Rb是本文所定义的芳基；例如，苯基烷基如苄基、苯基乙基、3-(3-氯苯基)-2-甲基戊基等是芳基烷基的实例。
“芳烷氧基”指的是式-OR的部分，其中R是本文所定义的芳烷基部分。
“氮杂吲哚基”指的是式
Figure BPA00001229443400151
的基团，其中任何X1、X2、X3和X4中的一个或两个是N(氮杂)，而其它是碳。如本文对于杂芳基所定义，“氮杂吲哚”可以在1、2和3位和4至7位中不是氮的任一位任选地被取代。因此，“氮杂吲哚基”包括上式的“吡咯并嘧啶”，其中X2和X4是N；上式的“吡咯并嘧啶”，其中X1和X3是N；上式的“吡咯并吡嗪”，其中X1和X4是N；上式的“吡咯并吡啶”，其中X1是N；上式的“吡咯并吡啶”，其中X2是N；上式的“吡咯并吡啶”，其中X3是N；和上式的“吡咯并吡啶”，其中X4是N。一个优选的氮杂吲哚基是7-氮杂吲哚基(X1、X2、X3＝C和X4＝N)或吡咯并[2，3-b]吡啶基。另一个优选的氮杂吲哚是4-氮杂吲哚基或吡咯并[3，2-b]吡啶基。
“氮杂吲唑基”指的是式
Figure BPA00001229443400152
的基团，其中任何X1、X2、X3和X4中的一个或两个是N(氮杂)，而其它是碳。如本文对于杂芳基所定义的“氮杂吲唑”可以在1、2和3位和4至7位中不是氮的任一位任选地被取代。因此，“氮杂吲唑”包括：上式的“吡唑并嘧啶”，其中X2和X4是N；上式的“吡唑并嘧啶”，其中X1和X3是N；上式的“吡唑并吡嗪”，其中X1和X4是N；上式的“吡唑并吡啶”，其中X1是N；上式的“吡唑并吡啶”，其中X2是N；上式的“吡唑并吡啶”，其中X3是N；和上式的“吡唑并吡啶”，其中X4是N。
“氰基烷基”指的是式-R’-R”的部分，其中R’是本文所定义的亚烷基且R”是氰基或腈。
“环烷基”指的是由单环或二环组成的单价饱和碳环部分。除非另有特别说明，否则环烷基可以任选地被一个或多个取代基所取代，其中每个取代基独立地是羟基、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。环烷基部分的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等，包括其部分不饱和的衍生物。
可以互换使用的“环烷基氧基”或“环烷氧基”指的是式-OR的基团，其中R是本文所定义的环烷基。示例性环烷基氧基的实例包括环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
“环烷基烷基”指的是式-R’-R”的部分，其中R’是亚烷基且R”是本文所定义的环烷基。
“烷基环烷基烷基”指的是式
Figure BPA00001229443400161
的部分，
其中n是1至4，R是亚烷基且R’是本文所定义的烷基。示例性烷基环烷基烷基包括2-(1-甲基-环丙基)-乙基和3-(1-甲基-环丙基)-甲基等。
可以互换使用的“环烷基烷基氧基”和“环烷基烷氧基”指的是式-OR的基团，其中R是本文所定义的环烷基烷基。示例性环烷基氧基包括环丙基甲氧基、环丁基甲氧基、环戊基甲氧基、环己基甲氧基等。
“杂烷基”指的是本文所定义的烷基，包括支链C4-C7-烷基，其中一个、两个或三个氢原子已被独立地选自-ORa、-NRbRc和-S(O)nRd(其中n为0至2的整数)的取代基所代替，应当清楚的是，杂烷基的连接点是通过碳原子连接，其中Ra是氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基烷基；Rb和Rc各自独立地是氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基烷基；且当n为0时，Rd是氢、烷基、环烷基或环烷基烷基，且当n为1或2时，Rd是烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基、酰基氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。代表性的实例包括但不限于2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基-1-羟基甲基乙基、2，3-二羟基丙基、1-羟基甲基乙基、3-羟基丁基、2，3-二羟基丁基、2-羟基-1-甲基丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲基磺酰基乙基、氨基磺酰基甲基、氨基磺酰基乙基、氨基磺酰基丙基、甲基氨基磺酰基甲基、甲基氨基磺酰基乙基、甲基氨基磺酰基丙基等。
“杂芳基”指的是5至12个环原子的单环、二环或三环基团，其具有至少一个包含一、二或三个选自N、O或S的环杂原子而剩余的环原子是C的芳环，应当清楚的是，该杂芳基的连接点应当位于芳环上。该杂芳基环可以如本文所定义任选地被取代。杂芳基部分的实例包括但不限于任选地被取代的咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并吡喃基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、三唑基、三嗪基、喹噁啉基、嘌呤基、喹唑啉基、喹嗪基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、氮杂
Figure BPA00001229443400171
基、二氮杂
Figure BPA00001229443400172
基、吖啶基等。
可以互换使用的“杂芳基烷基”和“杂芳烷基”指的是基团-RaRb，其中Ra是亚烷基且Rb是本文所定义的杂芳基。
可以互换使用的术语“卤代”和“卤素”指取代基氟、氯、溴或碘。
“卤代烷基”指的是其中一个或多个氢被相同或不同的卤素代替的本文所定义的烷基。示例性卤代烷基包括-CH2Cl、-CH2CF3、-CH2CCl3、全氟烷基(例如-CF3)等。
“卤代烷氧基”指的是式-OR的部分，其中R是本文所定义的卤代烷基部分。卤代烷氧基部分的实例包括但不限于三氟甲氧基、二氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基等。
“羟基烷基”指的是杂烷基的子集，并且特别是指被一个或多个、优选一、二或三个羟基所取代的本文所定义的烷基部分，条件是同一个碳原子不能携带一个以上的羟基。代表性的实例包括但不限于羟基甲基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-甲基丙基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、2，3-二羟基丙基、2-羟基-1-羟基甲基乙基、2，3-二羟基丁基、3，4-二羟基丁基和2-(羟基甲基)-3-羟基丙基。
“杂环氨基”指的是其中至少一个环原子是N、NH或N-烷基并且剩余的环原子形成亚烷基的饱和环。
“杂环基”指的是由一至三个环组成的包含一、二、三或四个杂原子(选自氮、氧或硫)的单价饱和部分。所述杂环基环可以如本文所定义任选地被取代。杂环基的实例包括但不限于任选地被取代的哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、氮杂环庚烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、噻二唑烷基、苯并噻唑烷基、苯并噁唑烷基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。优选的杂环基包括四氢吡喃基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基和吡咯烷基。
当与“芳基”、“苯基”、“杂芳基”(包括吲哚基如吲哚-1-基、吲哚-2-基和吲哚-3-基、2，3-二氢吲哚基如2，3-二氢吲哚-1-基、2，3-二氢吲哚-2-基和2，3-二氢吲哚-3-基、吲唑基如吲唑-1-基、吲唑-2-基和吲唑-3-基、苯并咪唑基如苯并咪唑-1-基和苯并咪唑-2-基、苯并噻吩基如苯并噻吩-2-基和苯并噻吩-3-基、苯并噁唑-2-基、苯并噻唑-2-基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基和喹啉基)或“杂环基”联用时，“任选地被取代的”指的是芳基、苯基、杂芳基或杂环基任选地独立地被一至四个取代基、优选一或两个取代基取代，所述取代基选自烷基、环烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、杂烷基、氨基、酰基氨基、单-烷基氨基、二-烷基氨基、羟基烷基、烷氧基烷基、苄氧基、环烷基烷基、环烷氧基、环烷基烷氧基、烷基磺酰氧基、任选地被取代的噻吩基、任选地被取代的吡唑基、任选地被取代的吡啶基、吗啉代羰基、-(CH2)q-S(O)rRf；-(CH2)q-NRgRh；-(CH2)q-C(＝O)-NRgRn；-(CH2)q-C(＝O)-C(＝O)-NRgRn；-(CH2)q-SO2-NRgRh；-(CH2)q-N(Rf)-C(＝O)-Ri；-(CH2)q-C(＝O)-Ri；或-(CH2)q-N(Rf)-SO2-Rg；其中q是0或1，r是0至2，Rf、Rg和Rh各自独立地是氢或烷基，并且各个R’独立地是氢、烷基、羟基或烷氧基。“芳基”、“苯基”、“杂芳基”、“环烷基”或“杂环基”的某些优选的任选取代基包括烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、氰基、氨基和烷基磺酰基。更优选的取代基是甲基、氟、氯、三氟甲基、甲氧基、氨基和甲磺酰基。
“离去基团”指的是具有合成有机化学中与其有关的常规含义的基团，即，在取代反应条件下可以被置换的原子或基团。离去基团的实例包括但不限于卤素、链烷基-或亚芳基磺酰氧基，如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、甲硫基、苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基和噻吩基氧基、二卤代膦酰氧基、任选地被取代的苄氧基、异丙氧基、酰氧基等。
“调节剂”指的是与靶点相互作用的分子。所述的相互作用包括但不限于本文所定义的激动剂、拮抗剂等。
“任选的”或“任选地”指的是随后所描述的事件或情形可能发生但不一定发生，并且该描述包括所述的事件或情形发生和不发生的情况。
“疾病”和“疾病状态”指的是任何疾病、病症、症状、障碍或适应证。
“隋性有机溶剂”或“隋性溶剂”指的是在所述与其相关的反应条件下为惰性的溶剂，包括例如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、二噁烷、吡啶等。除非进行相反的说明，否则在本发明的反应中所用的溶剂均为惰性溶剂。
“可药用的”指的是可用于制备药物组合物的物质，其通常是安全、无毒且在生物学或其它方面没有不利影响，并且包括对于兽医以及人类药用而言是可接受的。
化合物的“可药用盐”是指如本文所定义的可药用的并且具有母体化合物所需药理学活性的化合物。
所述的这类盐包括：
与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的酸加成盐；或者与有机酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟乙酸、羟基萘甲酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三甲基乙酸等形成的酸加成盐；或
当存在于所述母体化合物中的酸性质子被金属离子如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子代替时所形成的盐；或者与有机碱或无机碱配位形成的盐。可接受的有机碱包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨丁三醇等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠。
优选的可药用盐是由乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、马来酸、磷酸、酒石酸、柠檬酸、钠、钾、钙、锌和镁形成的盐。
应当清楚的是，在提及可药用盐时还包括本文所定义的同一酸加成盐的溶剂加成形式(溶剂化物)或结晶形式(多晶型物)。
“保护基团”或“保护基”是指在合成化学中与其相关的常规含义中，选择性阻断多官能团化合物的某个反应部位从而使得另一个未被保护的反应部位上可以选择性地进行化学反应的基团。本发明的某些方法依赖于保护基团来阻断反应物中存在的反应性氮和/或氧原子。例如，术语“氨基保护基团”和“氮保护基”在这里可以互换使用，指的是那些在合成过程中用于保护氮原子避免发生不希望反应的有机基团。示例性氮保护基包括但不限于三氟乙酰基、乙酰氨基、苄基(Bn)、苄氧基羰基(苄氧羰酰基，CBZ)、对甲氧基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、叔丁氧基羰基(BOC)等。本领域技术人员知道怎样选择易于除去并且能经受住随后反应的基团。
“溶剂化物”指的是包含化学计算量或非化学计算量的溶剂的溶剂加成形式。一些化合物具有在结晶固态捕获固定摩尔比的溶剂分子从而形成溶剂化物的倾向。如果所述的溶剂是水，则所形成的溶剂化物是水合物，当所述的溶剂是醇时，所形成的溶剂化物是醇化物。水合物是由一分子或多分子水与一分子所述物质结合形成的，其中水保留其H2O的分子状态，该类结合能够形成一种或多种水合物。
“个体”指的是哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物指的是哺乳动物类的任何成员，其包括但不限于人；非人类灵长目动物如黑猩猩和其它猿类以及猴类；农场动物如牛、马、绵羊、山羊和猪；家养动物如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿类动物，如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟类等。术语“个体”不代表特定的年龄或性别。
与血清素、去甲肾上腺素和/或多巴胺神经传递有关的“疾病状态”包括抑郁症和焦虑症，以及精神分裂症和其它精神病、运动障碍、药物成瘾、认知障碍、阿尔茨海默病、注意力缺陷障碍如ADHD、强迫行为、惊恐发作、社交恐怖症、进食障碍如肥胖、厌食症、食欲过盛和“狂饮-进食”、应激、高血糖症、高脂血症、非胰岛素依赖型糖尿病、癫痫发作病症如癫痫，和治疗与由中风、脑外伤、脑缺血、头部损伤、出血所导致的神经学损伤有关的病症，以及泌尿道的病症和疾病状态。与血清素、去甲肾上腺素和/或多巴胺神经传递有关的“疾病状态”还包括个体的炎性病症。本发明的化合物将可用于治疗关节炎，包括但不限于类风湿性关节炎、脊椎关节病、痛风性关节炎、骨关节炎、系统性红斑狼疮和少年关节炎、骨关节炎、痛风性关节炎和其它关节炎病症。
本文所用的“抑郁”包括但不限于重症抑郁、长期抑郁、难治性抑郁、心情恶劣、抑郁情绪的精神状态，特征在于悲伤、失望、气馁、“沮丧(blues)”、忧郁、自尊心低、内疚和自责、人际间接触退缩和躯体症状如进食和睡眠障碍。
本文所用的“焦虑”包括但不限于与对虚构的、想象的或夸大的危险或伤害预期的精神生理学反应有关的令人不愉快或不希望的情绪状态，以及身体并发状况，如心律增加、呼吸速率改变、出汗、震颤、虚弱和疲劳、危险来临感、无力、忧惧和紧张。
可以与“泌尿道症状”互换使用的“泌尿道障碍”或“尿路病变”指的是泌尿道中的病理学变化。泌尿道障碍的实例包括但不限于压力性尿失禁、欲望性尿失禁、良性前列腺肥大(BPH)、前列腺炎、逼尿肌反射亢进、出口梗阻、尿频、夜尿症、尿急、膀胱活动过度、骨盆超敏反应、尿道炎、前列腺痛症、膀胱炎、特发性膀胱超敏反应等。
可以与“泌尿道的症状”互换使用的“与泌尿道有关的疾病状态”或“泌尿道疾病状态”或“尿路病变”指的是泌尿道中的病理学变化，或膀胱平滑肌机能障碍或造成尿储存或排空紊乱的其神经支配。所述泌尿道的症状包括但不限于膀胱活动过度(也被称为逼尿肌活动过度)、出口梗阻、出口机能不全和骨盆超敏反应。
“膀胱活动过度”或“逼尿肌活动过度”包括但不限于症状上表现为尿急、尿频、膀胱容量改变、失禁、排尿阈值、不稳定的膀胱收缩、括约肌痉挛状态、逼尿肌反射亢进(神经源性膀胱)、逼尿肌不稳定等的变化。
“出口梗阻”包括但不限于良性前列腺肥大(BPH)、尿道狭窄疾病、肿瘤、低流速、启动排尿困难、尿急、耻骨上疼痛(suprapubic pain)等。
“出口机能不全”包括但不限于尿道高移动性、内因性尿道括约肌缺损、混合型失禁、压力性尿失禁等。
“骨盆超敏反应”包括但不限于骨盆疼痛、间质性(细胞)膀胱炎、前列腺痛、前列腺炎、慢性阴部痛(vulvadynia)、尿道炎、睾丸痛、膀胱活动过度等。
“疼痛”指的是由刺激特定的神经末梢所产生的较多或较少局部的不适、痛苦或剧痛感。疼痛有许多类型，包括但不限于闪痛、幻肢痛、射痛、急性疼痛、炎性疼痛、神经性疼痛、混合区域性疼痛、神经痛、神经病变等(Dorland′s Illustrated Medical Dictionary，第28版，W.B.SaundersCompany，Philadelphia，PA)。治疗疼痛的目标是降低所治疗个体感受到的疼痛的严重程度。
“神经性疼痛”指的是由外周神经系统的机能障碍和/或病理改变以及非炎性损害所造成的疼痛。神经性疼痛的实例包括但不限于热或机械痛觉过敏、热或机械异常性疼痛、糖尿病性疼痛、夹杂疼痛(entrapment pain)等。
“治疗有效量”指的是当向个体施用来治疗疾病状态时，足以对所述疾病状态发挥有效治疗作用的化合物的量。所述的“治疗有效量”将随着化合物、所治疗的疾病状态、所治疗疾病的严重程度、个体的年龄和相对健康、施用途径和形式、主治医师或兽医医师的判断以及其它因素而变化。
在提及变量时所用的术语“如上文所定义”以及“如本文所定义”通过参考包括该变量的广义定义以及优选的定义、更优选的定义及最优选的定义，如果有的话。
疾病状态的“治疗”包括：
(i)预防疾病状态，即，使可能暴露于疾病状态或者易感于疾病状态但还未经历或表现出疾病状态的症状的个体不产生该疾病状态的临床症状。
(ii)抑制疾病状态，即，阻止疾病状态或其临床症状的形成，或
(iii)缓解疾病状态，即，使疾病状态或其临床症状出现临时性或永久性消退。
当涉及化学反应时，术语“处理”、“接触”和“反应”指的是在适宜的条件下加入或混合两种或多种试剂以制备所述和/或所需的产物。应当理解，产生所述和/或所需产物的反应不一定是由开始所加入的两种试剂的组合直接产生的，即，可在最终导致所述和/或所需产物形成的混合物中产生一种或多种中间体。
一般而言，在本申请中所用的命名法是基于AUTONOMTM，第4.0版，一种用于产生IUPAC系统命名法的Beilstein Institute电脑化系统。本文所示的化学结构是用
Figure BPA00001229443400231
版制备。出现于本文结构式中的碳、氧、硫或氮原子上的任何开放化学价表示存在氢原子。
在化学结构中存在手性碳时，意味着该结构包括与该手性碳有关的所有立体异构体，从而包括特定对映体。
本文所提到的所有专利和公开物以其整体引入本文作为参考。
依照本发明方法的代表性化合物示于表1中。
表1
Figure BPA00001229443400241
Figure BPA00001229443400251
Figure BPA00001229443400271
Figure BPA00001229443400281
Figure BPA00001229443400311
本发明的化合物可以通过以下所示和描述的举例性合成反应流程中所述的各种方法制备。
一般而言，制备这些化合物所用的起始材料和试剂可得自商业供应商，如Aldrich Chemical公司，或者可以通过本领域技术人员已知的方法按照参考文献例如Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis；Wiley &Sons：New York，1991，第1-15卷；Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds，Elsevier Science Publishers，1989，第1-5卷和增刊；以及Organic Reactions，Wiley & Sons：New York，1991，第1-40卷中所述的操作制备。以下合成反应流程图仅仅是可以合成本发明化合物的一些方法的举例性说明，可以对这些合成反应流程进行许多改变，并且本领域技术人员通过参考本申请所包含的公开内容，将获得对于这些改变的提示。
如果需要，可以用常规技术对这些合成反应流程图的起始材料和中间体进行分离和纯化，所述常规技术非限制性包括过滤、蒸馏、结晶、色谱法等。可以用常规手段表征这些材料，包括物理常数和波谱数据。
除非作出相反说明，否则本文所述的反应优选在惰性气氛下、于大气压下、在温度约-78℃至约150℃、更优选约0℃至约125℃且最优选和方便地在约室温(或环境温度)、例如约20℃进行。
本发明的化合物可用于治疗与血清素神经传递、去甲肾上腺素神经传递和/或多巴胺神经传递有关的疾病或病症。此类疾病或病症包括抑郁症和焦虑症以及精神分裂症和其它精神病、运动障碍、药物成瘾、认知障碍、阿尔茨海默病、注意力缺陷障碍如ADHD、强迫行为、惊恐发作、社交恐怖症、进食障碍如肥胖、厌食症、食欲过盛和“狂饮-进食”、应激、高血糖症、高脂血症、非胰岛素依赖型糖尿病、癫痫发作病症如癫痫，并且还可用于治疗与由中风、脑外伤、脑缺血、头部损伤和出血导致的神经学损伤有关的病症。
本发明的化合物还可用于治疗泌尿道的障碍和疾病状态，例如压力性尿失禁、欲望性尿失禁(urge incontinence)、良性前列腺肥大(BPH)、前列腺炎、逼尿肌反射亢进、出口梗阻、尿频、夜尿症、尿急、膀胱活动过度、骨盆超敏反应、尿道炎、前列腺痛、膀胱炎、特发性膀胱超敏反应。
本发明的化合物在体内还具有抗炎和/或镇痛特性，因此，预期其可用于治疗与由各种原因导致的疼痛情况有关的疾病状态，其包括但不限于神经性疼痛、炎性疼痛、手术痛、内脏痛、牙痛、月经前疼痛、中枢性痛、由于烧伤导致的疼痛、偏头痛或丛集性头痛、神经损伤、神经炎、神经痛、中毒、局部缺血损伤、间质性膀胱炎、癌症痛、病毒、寄生虫或细菌感染、创伤后损伤(包括骨折和运动损伤)和与功能性肠紊乱如肠易激综合征有关的疼痛。
本发明的化合物还用于治疗关节炎，包括但不限于类风湿性关节炎、脊椎关节病、痛风性关节炎、骨关节炎、系统性红斑狼疮和少年关节炎、骨关节炎、痛风性关节炎和其它关节炎病症。
本发明包括药物组合物，其包含至少一种本发明化合物或其单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其可药用盐或溶剂化物，以及至少一种可药用的载体，还任选地包含其它治疗和/或预防成分。
一般而言，本发明的化合物通过具有相似用途的活性剂的任何可接受的施用方式、以治疗有效量施用。适宜的剂量范围通常为每天1-500mg，优选地为每天1-100mg，最优选每天1-30mg，其取决于许多因素，例如所治疗疾病的严重程度、个体的年龄和相对健康状况、所用化合物的效力、施用途径和形式、施用所针对的适应症以及有关主治医生的偏爱和经验。治疗该类疾病的本领域普通技术人员能在不进行过度实验的情况下根据其自身的常识和本申请所公开的内容确定对于给定疾病而言本发明化合物的治疗有效量。
本发明化合物可以以药物制剂施用，包括适用于口服(包括颊和舌下)、直肠、经鼻、局部、肺、阴道或胃肠外(包括肌内、动脉内、鞘内、皮下和静脉内)施用的制剂，或者适合通过吸入或吹入施用的形式。优选的施用方式通常为使用常规日剂量方案的口服施用，可以根据疾病的程度对日剂量方案调整。
可以将一种或多种本发明化合物与一种或多种常规助剂、载体或稀释剂制备成药物组合物和单位剂量的形式。所述的药物组合物和单位剂型可以由常规比例的常规成分所组成并且含有或不含有其它活性化合物或成分，所述的单位剂量形式可以包含与所用的所需日剂量范围相称的任何适宜有效量的活性成分。所述的药物组合物可以以固体如片剂或填充胶囊剂、半固体、粉末、缓释制剂或液体如溶液剂、混悬液、乳剂、酏剂或用于口服的填充胶囊的形式使用；或者可以是用于直肠或阴道给药的栓剂形式；或者可以是用于胃肠外应用的无菌注射液的形式。因此，每片包含约一(1)毫克活性成分，或者更广泛地说，包含约0.01至约一百(100)毫克活性成分的制剂是适宜的代表性的单位剂量形式。
本发明的化合物可以被制备成各种口服给药的剂型。所述的药物组合物和剂型可以包含一种或多种本发明化合物或其可药用盐作为活性成分。可药用的载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括散剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂以及可分散颗粒的形式。固体载体可以是一种或多种也可以用作稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料的物质。在散剂中，所述载体通常为精细粉碎的固体，其是与精细粉碎的活性成分混合的混合物。在片剂中，通常将活性成分与具有所需结合力的载体以适宜比例混合，并将其压制成所需的形状和大小。所述的散剂和片剂优选地包含约百分之一(1)至约百分之七十(70)的活性化合物。适宜的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制剂”旨在包括采用包封材料作为载体的活性化合物制剂，从而得到一种其中含有或不含载体的活性成分被与之相关的载体围绕着的胶囊。同样，也包括扁囊剂和锭剂。片剂、散剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和锭剂可以作为适合于口服施用的固体形式。
适合于口服施用的其它形式包括液体形式的制剂，包括乳剂、糖浆剂、酏剂、水溶液、水性混悬液，或者在临用前被转化成液体形式制剂的固体形式制剂。乳剂可以在溶液例如丙二醇水溶液中制备，或者可以包含乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶。水溶液可以通过将活性成分溶解于水中并加入适宜的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂制备。水性混悬液可以通过用粘性物质如天然或合成的树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它众所周知的助悬剂将精细粉碎的活性成分分散于水中制备。固体形式的制剂包括溶液剂、混悬液和乳剂，并且除了活性成分外，还可以包含着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
本发明化合物可以制备为用于胃肠外施用(例如，通过注射施用，例如快速浓注或连续输注)的形式，并且可以以位于安瓿、预填充注射器、小容量输注液中的单位剂量形式存在，或存在于含有添加防腐剂的多剂量容器中。所述的组合物可以采取如在油性或水性溶媒中的混悬剂、溶液剂或乳剂形式，例如在聚乙二醇水溶液中的溶液剂。油性或非水性载体、稀释剂、溶剂或溶媒的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)和可注射的有机酯类(例如油酸乙酯)，并且其可以包含配制剂如防腐剂、润湿剂、乳化剂或助悬剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以是粉末形式，其是通过对无菌固体进行无菌分离或者通过对溶液冷冻干燥获得，用于在使用前以适宜的溶媒例如无菌、无热原的水来构建。
本发明的化合物可以配制为软膏剂、霜剂或洗剂或经皮贴剂的形式对表皮局部施用。例如，软膏剂和霜剂可以用添加有适宜增稠剂和/或胶凝剂的水性或油性基质配制。洗剂可以用水性或油性基质配制并且通常还包含一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、增稠剂或着色剂。适合于口腔中局部给药的制剂包括：包含在已进行矫味的基质、通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶中的活性剂的锭剂；包含在惰性基质例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的活性成分的软锭剂；和包含在适宜液体载体中的活性成分的漱口剂。
本发明的化合物还可制备成栓剂给药的形式。首先将低熔点蜡如脂肪酸甘油酯的混合物或可可脂熔化，并将活性组分例如通过搅拌均匀分散。然后将熔化的均匀混合物倾至适宜尺寸的模具中，使之冷却并固化。
本发明的化合物也可以制备用于阴道施用。除活性成分以外，子宫托、卫生栓、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂还酌情含有本领域已知的载体。
本发明的化合物可制备用于经鼻施用。溶液或悬浮液通过常规方法例如采用滴管、吸管或喷雾器直接应用于鼻腔。该制剂可以以单或多剂量的形式提供。当为滴管或吸管的多剂量形式时，可以通过对患者施用适宜的预定体积的溶液或悬浮液来实现。当采用喷雾器时，可以通过例如计量的雾化喷雾泵来实现。
本发明的化合物可以制备成气雾剂施用，特别是对呼吸道且包括鼻内施用。化合物通常具有较小的粒径，例如5微米或更小。该粒径可以通过本领域已知的方法例如微粉化获得。活性成分可以以含有适宜抛射剂的加压包装提供，所述的抛射剂例如氯氟烃类(CFC)如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷或二氧化碳或其它适宜的气体。气雾剂也可以方便地含有表面活性剂，如卵磷脂。药物的剂量可以通过计量阀控制。或者，活性成分可以以干粉的形式提供，例如化合物与适宜的粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷(PVP)的粉末混合物。粉末载体会在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂量形式存在，例如明胶或泡罩包装的胶囊或药筒，粉末则可以从其中借助于吸入器施用。
如果需要，制剂可配制成具有适于将活性成分持续释放或控制释放施用的肠溶包衣。例如，本发明的化合物可以制备成经皮或皮下药物递送装置。当有必要使化合物持续释放时和当患者对治疗方案的顺应性非常关键时，这些递送系统是有利的。透皮递送系统中的化合物通常附着在皮肤粘附性固态支撑物上。有关化合物也可与渗透促进剂如氮酮(1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮)结合。持续释放递送系统可以通过手术或注射皮下植入至皮下层中。皮下植入物将化合物包封在脂溶性膜例如硅橡胶或者生物可降解聚合物如聚乳酸中。
所述的药物制剂优选地为单位剂量形式。在该类形式中，制剂被细分为包含适宜量的活性组分的多个单位剂量。所述的单位剂量形式可以是被包装的制剂，所述包装中含有离散量的制剂，例如被包装的片剂、胶囊和在小瓶或安瓿中的粉末。所述的单位剂量形式还可以是胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者其可以是适宜数量的任何一种这类被包装形式的制剂。
在雷明顿：药物的科学和实践(Remington；The Science and Practice ofPharmacy)1995，E.W.Martin编辑，Mack Publishing Company，第19版，Easton，Pennsylvania中描述了其它适宜的药用载体及其制剂。以下描述包含本发明化合物的代表性的药物制剂。
实施例
给出以下制备和实施例以使本领域技术人员更清楚地理解和实施本发明。不应将其看成是对本发明范围的限制，其仅仅是对本发明的说明和本发明的一些代表。
在化学结构中存在手性碳时，意味着该结构包括与该手性碳有关的所有立体异构体，从而包括特定对映体。
在实施例中可以使用下列缩写。
缩写
ACE-Cl   氯甲酸氯乙酯
AcOH     乙酸
Bn       苄基
(BOC)2O  二碳酸二叔丁酯
t-BuLi   叔丁基锂
t-BuOH   叔丁醇
m-CPBA   3-氯过氧苯甲酸
DCE      1，2-二氯乙烷
DCM      二氯甲烷/亚甲基氯
DEA      二乙胺
DIPEA    二异丙基乙胺
DIBALH   二异丁基氢化铝
DMAP     4-二甲氨基吡啶
DMF      N，N-二甲基甲酰胺
DMP      戴斯-马丁氧化剂(乙酸1，1-二乙酰氧基-3-氧代-1λ＊5＊-碘-2-氧
         杂-茚满-1-基酯)
DMSO     二甲基亚砜
Dppf     1，1’-双(二苯基膦)二茂铁
EDC      1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
EtOAc    乙酸乙酯
HPLC     高压液相色谱法
HOBt     1-羟基苯并三唑
LAH      氢化铝锂
LHMDS    双-(三甲基甲硅烷基)氨基锂
MeOH     甲醇
MsCl     甲磺酰氯
NMP    1-甲基-2-吡咯烷酮
NBS    N-溴琥珀酰亚胺
PFBSF  全氟丁基磺酰氟
PPTS   对甲苯磺酸吡啶鎓盐
TBAF   四丁基氟化铵
TBAHS  四丁基硫酸氢铵
TBDMS  叔丁基二甲基甲硅烷基
TMSI   碘三甲基硅烷
TEA    三乙胺
TIPS   三异丙基甲硅烷基
TFA    三氟乙酸
THF    四氢呋喃
TLC    薄层色谱法
TMAF   四甲基氟化铵
TMS    三甲基甲硅烷基
p-TSOH对甲苯磺酸
操作1：1-(四氢-吡喃-2-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊 烷-2- 基)-1H-吲唑
根据流程A中所示的方法，进行此操作中所述的合成操作。
流程A
Figure BPA00001229443400391
步骤1：5-溴-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吲唑
将5-溴吲唑(2.48g，12.6mmol)、3，4-二氢-2H-吡喃(2.61mL，28.9mmol)和对甲苯磺酸吡啶鎓盐(158mg，0.629mmol)在DCM(15mL)中的混合物加热回流5小时。然后冷却反应混合物，倾注到NaHCO3饱和水溶液(30mL)中。分离有机层，用DCM(30mL)萃取水层两次。用柠檬酸溶液(1M水溶液，约40mL)、盐水(30mL)洗涤合并的有机萃取液，经MgSO4干燥，过滤，在减压下蒸发得到橙色油(4g)。通过快速色谱法(10％～30％EtOAc的己烷溶液)纯化粗物质，得到2.46g(70％收率)橙色胶状的5-溴-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吲唑和0.86g(24％收率)橙色油状的5-溴-2-(四氢-吡喃-2-基)-2H-吲唑。
步骤2：1-(四氢-吡喃-2-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2- 基)-1H-吲唑
于90℃、将5-溴-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吲唑(2.40g，8.54mmol)、联(频那醇)二硼(3.25g，12.8mmol)、KOAc(2.51g，2.6mmol)、[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II).CH2Cl2(0.348g，0.427mmol)和DMSO(50mL)的混合物在氮气氛下加热。在90℃搅拌5小时后，将深色混合物冷却，倾注到水(100mL)和EtOAc(200mL)的混合物中。分离有机相，用EtOAc(100mL)萃取水相3次。用盐水(150mL)洗涤合并的有机萃取液1次，用水(100mL)洗涤3次，再用盐水(100mL)洗涤，然后经MgSO4干燥，过滤，在减压下蒸发，得到深棕色油，其在静置后固化。通过快速色谱法(10％～30％EtOAc的己烷溶液)纯化粗物质，得到1.66g(59％收率)黄色胶状的1-(四氢-吡喃-2-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑。
使用如WO2004/078757A2中所述合成的5-溴-1-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，使用适合的原料类似地制备1-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(271mg，47％收率，低熔点固体)；7-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚(2.31g，96％收率，白色固体)。
实施例1：5-(3-苄基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚
根据流程B中所示的方法，进行此实施例中所述的合成操作。
流程B
Figure BPA00001229443400401
步骤1：1-苄基-3-(1H-吲哚-5-基)-吡咯烷-2，5-二酮
将三乙胺(0.433mL，3.11mmol)和N-苄基马来酰亚胺(0.582mg，3.11mmol)加至5-吲哚基代硼酸(0.750mg，4.66mmol)和[RhOH(cod)]2(70.9mg，0.155mmol)在1，4-二噁烷/水(9/1，10mL)的混合物中的溶液。将暗褐色混合物在50℃加热2.5小时；然后将其冷却，滤过硅石塞。用EtOAc(100mL)洗涤滤饼，在减压下浓缩滤液，得到褐色油(1.5g)。通过快速色谱法(10％～100％EtOAc的己烷溶液)纯化粗物质，得到932mg(99％收率)浅黄色泡沫状的1-苄基-3-(1H-吲哚-5-基)-吡咯烷-2，5-二酮。
使用适合的代硼酸类似地制备以下化合物：使用2-(1-苯并噻吩-5-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷制备3-苯并[b]噻吩-5-基-1-苄基-吡咯烷-2，5-二酮(黄色泡沫，93％收率)；使用1-(四氢-吡喃-2-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑，制备1-苄基-3-[1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基]-吡咯烷-2，5-二酮(黄色胶，80％收率)(参见制备1)；使用4-(N-BOC-氨基)苯基代硼酸，制备[4-(1-苄基-2，5-二氧代-吡咯烷-3-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(褐色固体，91％收率)；MS＝761[2M+H]+；1-苄基-3-(1H-吲哚-6-基)-吡咯烷-2，5-二酮(无色松脆固体，1.39g，92％收率)；1-苄基-3-[1-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡咯烷-2，5-二酮(白色固体，52％收率)；MS＝420[M+H]+；3-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)-1-苄基-吡咯烷-2，5-二酮(无色泡沫，66％收率)；MS＝445[M+H]+，486[M+H+CH3CN]+；1-苄基-3-(7-氯-1H-吲哚-5-基)-吡咯烷-2，5-二酮(黄色胶，2.80g，定量收率)。
使用N-甲基马来酰亚胺类似地制备3-苯并[b]噻吩-5-基-1-甲基-吡咯烷-2，5-二酮(25％收率)；和3-(1H-吲哚-5-基)-1-甲基-吡咯烷-2，5-二酮(黄色固体，71％收率)。
步骤2：5-(1-苄基-2，5-二氧代-吡咯烷-3-基)-吲哚-1-甲酸甲酯
于0℃、将氯甲酸甲酯(0.26mL，3.31mmol)在15分钟内逐滴加至快速搅拌的1-苄基-3-(1H-吲哚-5-基)-吡咯烷-2，5-二酮(0.606mg，1.99mmol)和苄基三乙基溴化铵(5.4mg，19.9μmol)在DCM(8mL)和NaOH(30％水溶液，8mL)混合物中的混合物。将反应混合物搅拌30分钟；然后用DCM(10mL)萃取3次。合并的有机萃取液用水(15mL)和盐水(15mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在减压下蒸发，得到橙棕色泡沫(590mg)。通过快速色谱法(5％～60％EtOAc的己烷溶液)纯化粗物质，得到400mg(56％收率)黄色胶状的5-(1-苄基-2，5-二氧代-吡咯烷-3-基)-吲哚-1-甲酸甲酯。MS＝363[M+H]+，404[M+H+CH3CN]+。
使用适合的原料类似地制备6-(1-苄基-2，5-二氧代-吡咯烷-3-基)-吲哚-1-甲酸甲酯(黄色固体，1.04g，64％收率)；5-(1-苄基-2，5-二氧代-吡咯烷-3-基)-7-氯-吲哚-1-甲酸甲酯(黄色胶，1.0g，33％收率)；和5-(1-甲基-2，5-二氧代-吡咯烷-3-基)-吲哚-1-甲酸甲酯。
步骤3：5-(1，3-二苄基-2，5-二氧代-吡咯烷-3-基)-吲哚-1-甲酸甲酯
于室温、在氮气氛下向5-(1-苄基-2，5-二氧代-吡咯烷-3-基)-吲哚-1-甲酸甲酯(177mg，0.489mmol)在DMF(0.5mL)中的搅拌混合物加入苄基溴(0.166mL，0.978mmol)，随后加入无水(在高真空下新鲜干燥的)K2CO3(350mg)。在室温搅拌5小时后，加入EtOAc(20mL)和水(20mL)。分离有机层，用EtOAc(15mL)萃取水层两次。用NaHCO3饱和水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤合并的有机萃取液；然后经MgSO4干燥，过滤，在减压下蒸发。通过快速色谱法(5％～60％EtOAc的己烷溶液)纯化粗残渣，得到170mg(77％收率)白色粉末状的5-(1，3-二苄基-2，5-二氧代-吡咯烷-3-基)-吲哚-1-甲酸甲酯。MS＝453[M+H]+，494[M+H+CH3CN]+，905[2M+H]+。
使用适合的原料类似地制备1，3-二苄基-3-[1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基]-吡咯烷-2，5-二酮(浅黄色泡沫，57％收率)；MS＝480[M+H]+；[4-(1，3-二苄基-2，5-二氧代-吡咯烷-3-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(浅黄色泡沫，47％收率)；MH＝469[M-H]-；493[M+Na]+；6-(1，3-二苄基-2，5-二氧代-吡咯烷-3-基)-吲哚-1-甲酸甲酯(荧光黄色胶，531mg，85％收率)；1，3-二苄基-3-[1-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡咯烷-2，5-二酮(无色泡沫，67％收率)；3-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)-1，3-二苄基-吡咯烷-2，5-二酮(白色固体，63％收率)；MS＝535[M+H]+；7-氯-5-(1，3-二苄基-2，5-二氧代-吡咯烷-3-基)-吲哚-1-甲酸甲酯(无色胶，447mg，36％收率)；5-[1-苄基-3-(4-氟-苄基)-2，5-二氧代-吡咯烷-3-基]-吲哚-1-甲酸甲酯(黄色胶，529mg，93％收率)；5-[1-苄基-3-(3-甲氧基-苄基)-2，5-二氧代-吡咯烷-3-基]-吲哚-1-甲酸甲酯(粘胶，519mg，78％收率)；5-(3-苄基-1-甲基-2，5-二氧代-吡咯烷-3-基)-吲哚-1-甲酸甲酯(灰白色固体，527mg，80％收率)；MS＝377[M+H]+；5-(1-苄基-2，5-二氧代-3-吡啶-2-基甲基-吡咯烷-3-基)-吲哚-1-甲酸甲酯(亮黄色固体，1.23g，59％收率)；5-(1-苄基-2，5-二氧代-3-苯乙基-吡咯烷-3-基)-吲哚-1-甲酸甲酯(黄色胶，381mg，59％收率)；5-[1-苄基-2，5-二氧代-3-(2-氧代-2-苯基-乙基)-吡咯烷-3-基]-吲哚-1-甲酸甲酯(黄色固体，494mg，75％收率)；和5-(1-苄基-3-甲基-2，5-二氧代-吡咯烷-3-基)-吲哚-1-甲酸甲酯(324mg，62％收率)。
步骤4：1，3-二苄基-3-(1H-吲哚-5-基)-吡咯烷-2，5-二酮
将5-(1，3-二苄基-2，5-二氧代-吡咯烷-3-基)-吲哚-1-甲酸甲酯(162mg，0.358mmol)和LiOH(34mg，1.43mmol)在THF(6mL)和水(2mL)的混合物中的溶液加热回流1.5小时。在减压下浓缩反应混合物；用EtOAc(30mL)稀释残渣，用水(10mL)、柠檬酸(10mL)、NaHCO3饱和水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤。然后经MgSO4干燥，过滤，在减压下蒸发，得到142mg(定量收率)无色胶状的1，3-二苄基-3-(1H-吲哚-5-基)-吡咯烷-2，5-二酮，其不经进一步纯化直接使用。
使用适合的吲哚类似地制备1，3-二苄基-3-(1H-吲哚-6-基)-吡咯烷-2，5-二酮(无色胶，450mg，100％收率)；1-苄基-3-(4-氟-苄基)-3-(1H-吲哚-5-基)-吡咯烷-2，5-二酮(灰白色泡沫，412mg，91％收率)；1-苄基-3-(1H-吲哚-5-基)-3-(3-甲氧基-苄基)-吡咯烷-2，5-二酮(无色胶，424mg，94％收率)；1-苄基-3-(1H-吲哚-5-基)-3-吡啶-2-基甲基-吡咯烷-2，5-二酮(黄色胶，192mg，85％收率)；1-苄基-3-(1H-吲哚-5-基)-3-苯乙基-吡咯烷-2，5-二酮(277mg，92％收率)；1-苄基-3-(1H-吲哚-5-基)-3-(2-氧代-2-苯基-乙基)-吡咯烷-2，5-二酮(黄色固体，297mg，67％收率)；和1-苄基-3-(1H-吲哚-5-基)-3-甲基-吡咯烷-2，5-二酮(黄色胶，148mg，66％收率)。
步骤5：5-(1，3-二苄基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚
于室温、在氮气氛下将氢化铝锂溶液(1.0M的THF溶液，1.63mL)逐滴加至1，3-二苄基-3-(1H-吲哚-5-基)-吡咯烷-2，5-二酮(129mg，0.327mmol)在THF(4mL)中的搅拌溶液。将反应混合物在80℃加热4小时；然后将其冷却至室温，通过加入Na2SO4.10H2O(约1g)淬灭。用EtOAc(25mL)稀释混合物，过滤；用EtOAc(5mL)洗涤无机盐3次。在减压下浓缩滤液，得到5-(1，3-二苄基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚(108mg，90％收率)，其不经进一步纯化直接使用。MS＝367[M+H]+。使用适合的原料类似地制备5-(1，3-二苄基-吡咯烷-3-基)-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吲唑，MS＝452[M+H]+；6-(1，3-二苄基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚(无色泡沫，260mg，66％收率)，MS＝367[M+H]+；5-[1-苄基-3-(4-氟-苄基)-吡咯烷-3-基]-1H-吲哚(无色薄膜，131mg，67％收率)；5-[1-苄基-3-(3-甲氧基-苄基)-吡咯烷-3-基]-1H-吲哚(白色固体，420mg，定量收率)；5-(1-苄基-3-吡啶-2-基甲基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚(定量收率)；5-(1-苄基-3-苯乙基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚；和5-(1-苄基-3-甲基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚。
步骤6：5-(3-苄基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚
在氢气氛下(60PSI)、将5-(1，3-二苄基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚(108mg，0.295mmol)在MeOH(20mL)中的混合物与Pd(OH)2/C(20％，54mg)在Parr装置中振摇4.5小时。过滤所得混合物，在减压下浓缩至无色残渣(84mg)，其通过快速色谱法(2％～20％9/1MeOH/NH4OH的DCM溶液)纯化，得到44mg(54％收率)白色泡沫状的5-(3-苄基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚。MS＝277[M+H]+。制备第二批这种物质，其通过制备型手性HPLC(Chiralpak AD制备型柱20×250mm ID，使用流速10mL/min的80％己烷(0.1％DEA)/20％乙醇)纯化，得到2个对映体：对映体A灰白色粉末，αD＝+16°(c＝2.10mg/ml MeOH)；和对映体B白色粉末，αD＝-34°(c＝7.28mg/ml MeOH)。
使用适合的原料类似地制备6-(3-苄基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚(无色泡沫，115mg，66％收率)MS＝277[M+H]+；以及使用20mL/min的70％己烷(0.1％DEA)/30％乙醇在Chiralpak IA制备柱(30×250mm ID)上分离的对应物：对映体A：αD＝-21.1°(c＝4.8mg/mL CHCl3)；对映体B：αD＝+21.0°(c＝4.2mg/mL CHCl3)；5-[3-(4-氟-苄基)-吡咯烷-3-基]-1H-吲哚(灰白色泡沫，50mg，50％收率)；MS＝295[M+H]+；5-[3-(3-甲氧基-苄基)-吡咯烷-3-基]-1H-吲哚(白色粉末，191mg，62％收率)；MS＝307[M+H]+；以及使用20mL/min的90％己烷(0.1％DEA)/10％乙醇在Chiralpak IA制备柱(30×250mm ID)上分离的对应物：对映体A：αD＝-17.4°(c＝4.3mg/mLCHCl3)；对映体B：αD＝+14.3°(c＝4.6mg/mL CHCl3)；5-(3-吡啶-2-基甲基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚(灰白色泡沫，45mg，28％3步收率)；MS＝278[M+H]+；Mp＝169.9-171.1℃5-(3-苯乙基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚(灰白色粉末，63mg，32％2步收率)；MS＝291[M+H]+；和5-(3-甲基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚(白色固体，70mg，75％2步收率)，MS＝201[M+H]+。
实施例2：3-苯并[b]噻吩-5-基-3-苄基-吡咯烷盐酸盐
根据流程C中所示的方法，进行此实施例中所述的合成操作。
流程C
Figure BPA00001229443400451
步骤1：3-苯并[b]噻吩-5-基-1，3-二苄基-吡咯烷-2，5-二酮
于室温、在氮气氛下向3-苯并[b]噻吩-5-基-1-苄基-吡咯烷-2，5-二酮(462mg，1.44mmol)和苄基溴(0.34mL，2.88mmol)在DMF(1.5mL)中的搅拌溶液中加入无水(在高真空下新鲜干燥的)K2CO3(1.0g)。将反应混合物在45℃温热3小时，然后将其冷却，用EtOAc(30mL)和水(10mL)稀释。分离有机层，用EtOAc(15mL)萃取水层2次。用盐水(20mL)洗涤合并的有机萃取液，经MgSO4干燥，过滤，在减压下蒸发，得到黄色油(1.0g)。通过快速色谱法(0％～30％EtOAc的己烷溶液)纯化粗残渣，得到444mg(75％收率)无色针状的3-苯并[b]噻吩-5-基-1，3-二苄基-吡咯烷-2，5-二酮。
使用适合的原料类似地制备3-苯并[b]噻吩-5-基-3-苄基-1-甲基-吡咯烷-2，5-二酮(白色固体，77％收率)；3-苯并[b]噻吩-5-基-1-苄基-3-丙-2-炔基-吡咯烷-2，5-二酮(黄色胶，325mg，75％收率)。
步骤2：3-苯并[b]噻吩-5-基-1，3-二苄基-吡咯烷
于室温、在氮气氛下将氢化铝锂溶液(1.0M THF溶液，4.2mL)逐滴加至3-苯并[b]噻吩-5-基-1，3-二苄基-吡咯烷-2，5-二酮(428mg，1.04mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液。将反应混合物在80℃加热2小时；然后将其冷却至室温，通过加入Na2SO4.10H2O(约3g)淬灭。过滤混合物，在减压下浓缩滤液。通过快速色谱法(5％～50％EtOAc的己烷溶液)纯化粗残渣，得到无色薄膜状的3-苯并[b]噻吩-5-基-1，3-二苄基-吡咯烷(374mg，81％收率)。
使用适合的原料以类似的方法制备3-苯并[b]噻吩-5-基-1-苄基-3-丙-2-炔基-吡咯烷(无色胶，232mg，79％收率)。
步骤3：3-苯并[b]噻吩-5-基-3-苄基-吡咯烷盐酸盐
于0℃、在氮气氛下将氯甲酸1-氯乙酯(56μL，0.509mmol)加至3-苯并[b]噻吩-5-基-1，3-二苄基-吡咯烷(130mg，0.339mmol)在1，2-二氯乙烷(3mL)中的搅拌溶液。搅拌15分钟后，将混合物升温至室温，然后将其在80℃加热3小时。在减压下浓缩所得混合物，然后将MeOH(2mL)加至残渣，将混合物回流1小时。然后在减压下蒸发溶剂，通过快速色谱法(0％～20％MeOH/NH4OH 9/1混合物的DCM溶液)纯化粗残渣，得到14mg黄色油状的3-苯并[b]噻吩-5-基-3-苄基-吡咯烷。将此物质溶于DCM(0.5mL)中，加入HCl溶液(1M Et2O溶液，50μL)。在减压下浓缩混合物，在高真空下干燥泡沫状灰白色残渣，得到17mg(15％收率)3-苯并[b]噻吩-5-基-3-苄基-吡咯烷盐酸盐。Mp＝120.9°-123.0°；MS＝294[M+H]+。使用适合的原料以类似的方法制备3-苯并[b]噻吩-5-基-3-丙-2-炔基-吡咯烷盐酸盐(松脆的灰白色泡沫，158mg，81％收率)；MS＝242[M+H]+。
实施例3：5-(3-苄基-吡咯烷-3-基)-1H-吲唑
根据流程D中所示的方法，进行此实施例中所述的合成操作。
流程D
Figure BPA00001229443400471
步骤1：5-(1，3-二苄基-吡咯烷-3-基)-1H-吲唑
于室温、将对甲苯磺酸(218mg，1.15mmol)加至5-(1，3-二苄基-吡咯烷-3-基)-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吲唑(以如实施例1中所述类似的方法制备)(259mg，0.574mmol)的搅拌溶液；将澄清且淡黄的所得溶液搅拌2小时。然后加入HCl溶液(2M水溶液，4mL)，将混合物升温至50℃达2小时；然后将其冷却，通过加入NaOH溶液(10％水溶液，20mL)淬灭。用EtOAc(30mL)萃取所得混合物3次；用盐水(20mL)洗涤合并的萃取液，经MgSO4干燥，过滤，在减压下蒸发，得到黄色残渣(190mg)。通过快速色谱法(2％～20％MeOH的DCM溶液)纯化粗产物，得到133mg(63％收率)淡黄色油状的5-(1，3-二苄基-吡咯烷-3-基)-1H-吲唑。
步骤2：5-(3-苄基-吡咯烷-3-基)-1H-吲唑
按照实施例1步骤6中所述的操作对5-(1，3-二苄基-吡咯烷-3-基)-1H-吲唑氢化；得到53mg(53％收率)白色泡沫状的5-(3-苄基-吡咯烷-3-基)-1H-吲唑。MS＝278[M+H]+。
实施例4：[4-(3-苄基-吡咯烷-3-基)-苯基]-甲基-胺盐酸盐
根据流程E中所示的方法，进行此实施例中所述的合成操作。
流程E
Figure BPA00001229443400481
步骤1：[4-(1，3-二苄基-吡咯烷-3-基)-苯基]-甲基-胺
于室温、在氮气氛下将氢化铝锂溶液(1.0M THF溶液，1.70mL)加至[4-(1，3-二苄基-2，5-二氧代-吡咯烷-3-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(按照实施例1中所述的操作制备)(200mg，0.426mmol)在THF(5mL)中的搅拌溶液。将反应混合物在80℃加热2小时，冷却，搅拌15小时，然后通过加入Na2SO4.10H2O(约1g)淬灭。过滤混合物，用EtOAc(20mL)洗涤无机盐2次，用DCM/MeOH(9/1)混合物洗涤1次。在减压下浓缩滤液，得到[4-(1，3-二苄基-吡咯烷-3-基)-苯基]-甲基-胺(165mg)，其不经进一步纯化直接使用。
步骤2：[4-(3-苄基-吡咯烷-3-基)-苯基]-甲基-胺二盐酸盐
在氢气氛下(60PSI)将[4-(1，3-二苄基-吡咯烷-3-基)-苯基]-甲基-胺(约0.426mmol)在MeOH(10mL)中的混合物与Pd(OH)2/C(20％，120mg)一起在Parr装置中振摇8小时。过滤所得混合物，在减压下浓缩至暗褐色油，其通过快速色谱法(1％～20％9/1MeOH/NH4OH的DCM溶液)纯化，得到50mg褐色油状的[4-(3-苄基-吡咯烷-3-基)-苯基]-甲基-胺。将此物质溶于DCM/MeOH(9/1，2mL)混合物，向其中加入HCl溶液(1M Et2O溶液，1.0mL)。在减压下浓缩所得混合物，得到64mg(44％收率)淡褐色泡沫状的标题化合物的二盐酸盐。MS＝267[M+H]+。
实施例5：N-[4-(3-苄基-吡咯烷-3-基)-苯基]-乙酰胺
根据流程F中所示的方法，进行此实施例中所述的合成操作。
流程F
Figure BPA00001229443400491
步骤1：4-(1，3-二苄基-吡咯烷-3-基)-苯胺
于室温、将三氟乙酸(5.2mL，67.4mmol)加至[4-(1，3-二苄基-2，5-二氧代-吡咯烷-3-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(按照实施例1中所述的操作制备)(3.17g，6.74mmol)在DCM(10mL)中的搅拌溶液。搅拌4小时后，用DCM(40mL)稀释反应混合物，加入LiOH溶液(1M水溶液，100mL)。分离黄色有机相；用DCM(40mL)萃取水相3次。用LiOH溶液(1M水溶液，50mL)、盐水(40mL)洗涤合并的有机萃取液，经MgSO4干燥，过滤，在减压下蒸发，得到黄色胶状的3-(4-氨基-苯基)-1，3-二苄基-吡咯烷-2，5-二酮(2.53g，定量收率)。将该粗物质(2.49g，6.73mmol)溶于THF(16mL)中，然后于室温、在氮气氛下逐滴加入氢化铝锂溶液(1.0M THF溶液，16.1mL)。将反应混合物在80℃加热3小时，然后将其冷却，通过加入Na2SO4.10H2O(约2g)淬灭。用EtOAc(150mL)稀释混合物，过滤，在减压下浓缩，得到2.1g(91％收率)黄色固体状的4-(1，3-二苄基-吡咯烷-3-基)-苯胺。
步骤2：N-[4-(1，3-二苄基-吡咯烷-3-基)-苯基]-乙酰胺
将乙酸酐(0.32mL，3.36mmol)和三乙胺(0.47mL，3.36mmol)加至4-(1，3-二苄基-吡咯烷-3-基)-苯胺(0.50g，1.46mmo)在氯仿(20mL)中的搅拌溶液。1.5小时后，用氯仿(30mL)稀释反应混合物，用水(10mL)洗涤2次，用盐水(20mL)洗涤1次，经MgSO4干燥，过滤，在减压下蒸发至无色胶。通过快速色谱法(0％～5％MeOH的DCM溶液)纯化粗物质，得到0.487mg(87％收率)玻璃状固体的N-[4-(1，3-二苄基-吡咯烷-3-基)-苯基]-乙酰胺。
步骤3：N-[4-(3-苄基-吡咯烷-3-基)-苯基]-乙酰胺
于室温、在氮气氛下将氯甲酸1-氯乙酯(57μL，0.520mmol)和三乙胺(40μL，0.520mmol)加至N-[4-(1，3-二苄基-吡咯烷-3-基)-苯基]-乙酰胺(100mg，0.260mmol)在1，2-二氯乙烷(2mL)中的搅拌溶液。搅拌30分钟后，在减压下浓缩反应混合物。将黄色残渣溶于MeOH(2mL)中，将所得混合物升温至50℃达45分钟。然后将溶剂在减压下蒸发，通过快速色谱法(0％～20％MeOH/NH4OH 9/1混合物的DCM溶液)纯化粗残渣，得到58mgN-[4-(3-苄基-吡咯烷-3-基)-苯基]-乙酰胺，为无色至白色泡沫状固体。MS＝295[M+H]+。
实施例6：5-(3-苄基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-甲腈三氟乙酸盐和5-(3-苄基- 吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸叔丁酰胺三氟乙酸盐
根据流程G中所示的方法，进行此实施例中所述的合成操作。
流程G
Figure BPA00001229443400501
步骤1：5-(1，3-二苄基-吡咯烷-3-基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯
于室温、在氮气氛下向5-(1，3-二苄基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚(1.50g，4.10mmol)和4-二甲基氨基吡啶(25mg，0.205mmol)在THF(41mL)中的搅拌溶液加入二碳酸二叔丁酯(0.941g，4.31mmol)，然后加入三乙胺(0.60mL，4.31mmol)。于室温、在氮气氛下搅拌2小时后，加入第二等份的二碳酸二叔丁酯(0.298g，1.37mmol)和三乙胺(0.191mL，1.37mmol)。再搅拌1小时后，加入第三等份的二碳酸二叔丁酯(0.47g，2.15mmol)和三乙胺(0.30mL，2.15mmol)，将所得的澄清溶液搅拌另外16小时。在减压下蒸发反应混合物；用水(40mL)稀释残渣，用EtOAc(40mL)萃取3次。用盐水(40mL)洗涤合并的有机萃取液，经MgSO4干燥，过滤，在减压下蒸发，得到黄色油。通过快速色谱法(0％～30％EtOAc的己烷溶液)纯化粗物质，得到1.45g(76％收率)白色固体状的5-(1，3-二苄基-吡咯烷-3-基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯。
步骤2：2-氰基-5-(1，3-二苄基-吡咯烷-3-基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯
于-75℃、在氮气氛下将叔丁基锂(1.55M戊烷溶液，0.97mL，1.50mmol)逐滴加至5-(1，3-二苄基-吡咯烷-3-基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯(500mg，1.07mmol)在THF(20mL)中的搅拌溶液。搅拌30分钟后，加入氰酸苯酯(0.190g，1.61mmol)在THF(2mL)中的溶液。在-75℃搅拌30分钟后，在30分钟内将反应混合物升温至0℃；然后将其升至室温，通过加入NH4Cl饱和水溶液(20mL)淬灭。用EtOAc(20mL)萃取所得混合物3次。用盐水(15mL)洗涤合并的有机萃取液，经MgSO4干燥，过滤，在减压下蒸发，得到黄色油(0.8g)。通过快速色谱法(0％～3％MeOH的DCM溶液)纯化粗物质，得到212mg(40％收率)2-氰基-5-(1，3-二苄基-吡咯烷-3-基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯。MS＝492[M+H]+。
步骤3：5-(3-苄基-吡咯烷-3-基)-2-氰基-吲哚-1-甲酸叔丁酯
于室温、在氮气氛下将氯甲酸1-氯乙酯(80μL，0.733mmol)加至2-氰基-5-(1，3-二苄基-吡咯烷-3-基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.407mmol)在1，2-二氯乙烷(3mL)中的搅拌溶液；然后加入三乙胺(57μL，0.407mmol)。搅拌15分钟后，在减压下浓缩混浊的黄色混合物，然后将MeOH(2mL)加至黄色残渣，在氮气氛下将所得混合物在60℃加热30分钟。然后在减压下蒸发澄清的黄色溶液，通过快速色谱法(0％～10％MeOH/NH4OH 9/1混合物的DCM溶液)纯化所得的浅黄色胶(310mg)，得到98mg(60％收率)无色泡沫状胶的5-(3-苄基-吡咯烷-3-基)-2-氰基-吲哚-1-甲酸叔丁酯。
步骤4：5-(3-苄基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-甲腈
于室温、在氮气氛下将三氟乙酸(0.52mL，6.73mmol)在1小时内加至5-(3-苄基-吡咯烷-3-基)-2-氰基-吲哚-1-甲酸叔丁酯(135mg，0.337mmol)和1，3-二甲氧基苯在DCM(0.5mL)中的搅拌溶液。在减压下将反应混合物浓缩到硅胶上，通过快速色谱法(0％～20％MeOH/NH4OH 9/1混合物的DCM溶液)纯化，得到68mg灰白色泡沫，随后通过制备型HPLC(在12分钟内85％水+0.1％TFA/15％乙腈至5％/95％梯度，Gemini Phenyl柱50×20mmID(Phenomenex Corp.))对其进行再纯化，得到5-(3-苄基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-甲腈三氟乙酸盐(结晶白色固体)和5-(3-苄基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸叔丁酰胺三氟乙酸盐(白色固体)。
实施例7：5-(3-苄基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸酰胺
根据流程H中所示的方法，进行此实施例中所述的合成操作。
流程H
Figure BPA00001229443400521
将KOH(77mg，1.38mmol)在水(0.2mL)中的溶液加至5-(3-苄基-吡咯烷-3-基)-2-氰基-吲哚-1-甲酸叔丁酯(138mg，0.344mmol)在EtOH(10mL)中的搅拌溶液，将所得混合物加热回流18小时。在减压下浓缩反应混合物，通过快速色谱法(0％～20％9/1混合物MeOH/NH4OH的DCM溶液)纯化粗残渣，得到50mg(48％收率)5-(3-苄基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-甲腈和7mg(6％收率)所需的伯酰胺。将腈溶于EtOH(3mL)和水(0.1mL)中，然后加入KOH(37mg，0.664mmol)。将所得混合物在80℃加热16小时；加入第二等份的KOH(74mg)和水(0.2mL)，继续加热。8小时后，在减压下浓缩反应混合物，通过快速色谱法(0％～20％MeOH/NH4OH 9/1混合物的DCM溶液)纯化粗残渣，得到18mg(34％收率)灰白色粉末状的5-(3-苄基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸酰胺。MS＝320[M+H]+。
实施例8：5-(3-苄基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酰胺
根据流程I中所示的方法，进行此实施例中所述的合成操作。
流程I
Figure BPA00001229443400531
步骤1：5-(1，3-二苄基-吡咯烷-3-基)-吲哚-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-乙酯
于-78℃、在氮气氛下将叔丁基锂的冷却(-78℃)溶液(1.33M戊烷溶液，1.63mL，2.17mmol)在5分钟内逐滴加至5-(1，3-二苄基-吡咯烷-3-基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯(674mg，1.45mmol)在THF(25mL)中的搅拌溶液。搅拌1.5小时后，在2分钟内逐滴加入氯甲酸乙酯(0.21mL，2.17mmol)在THF(2mL)中的溶液。搅拌30分钟后，通过加入NH4Cl饱和水溶液(20mL)淬灭反应，将所得混合物升至室温。分离有机层，用EtOAc(20mL)萃取水层3次。用盐水(20mL)洗涤合并的有机萃取液，经MgSO4干燥，过滤，在减压下蒸发，得到黄色油(0.8g)。通过快速色谱法(5％～55％EtOAc的己烷溶液)纯化粗物质，得到587mg(75％收率)为浅黄色胶状的5-(1，3-二苄基-吡咯烷-3-基)-吲哚-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-乙酯。
步骤2：5-(1，3-二苄基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酰胺
于室温、将三甲基铝溶液(2.0M甲苯溶液，0.377mL，0.753mmol)逐滴加至盐酸甲胺(50.8mg，0.753mmol)在甲苯(1mL)中的搅拌悬液。将混合物搅拌1小时，然后加入5-(1，3-二苄基-吡咯烷-3-基)-吲哚-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-乙酯(135mg，0.251mmol)在甲苯(1.5mL)中的溶液，将所得混合物在80℃加热18小时。通过加入水(0.5mL)淬灭反应混合物，然后用EtOAc(15mL)稀释。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤，在减压下蒸发，得到152mg黄色固体状的5-(1，3-二苄基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酰胺，其不经进一步纯化。MS＝424[M+H]+。
使用盐酸二甲胺以类似的方法制备5-(1，3-二苄基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸二甲酰胺(94mg，32％收率)。
步骤3：5-(3-苄基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酰胺
在氢气氛下(60PSI)、将5-(1，3-二苄基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酰胺(约0.251mmol)在MeOH(20mL)中的溶液与Pd(OH)2/C(20％，150mg)一起在Parr装置中振摇6小时。过滤所得混合物，在减压下浓缩，得到黄色残渣(105mg)，其通过快速色谱法(5％～20％9/1MeOH/NH4OH的DCM溶液)纯化，得到11mg(13％2步收率)灰白色粉末状的5-(3-苄基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酰胺。MS＝334[M+H]+。
使用适合的原料以类似的方法制备5-(3-苄基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸二甲酰胺(38mg，69％收率，白色泡沫)。
实施例9：5-(3-苄基-吡咯烷-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
根据流程J中所示的方法，进行此实施例中所述的合成操作。
流程J
步骤1：5-(1，3-二苄基-吡咯烷-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
于室温、在氮气氛下将氢化铝锂溶液(1.0M的THF溶液，1.27mL)逐滴加至1，3-二苄基-3-[1-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡咯烷-2，5-二酮(按照实施例1中所述的操作制备)(162mg，0.318mmol)在THF(5mL)中的搅拌溶液。将反应混合物在80℃加热1.5小时；然后将其冷却，通过加入Na2SO4.10H2O(约1g)淬灭。过滤混合物，用DCM/MeOH/NH4OH(9/1/0/1，10mL)混合物洗涤无机盐3次。在减压下浓缩滤液，得到160mg灰白色残渣，其通过快速色谱法(0％～10％9/1MeOH/NH4OH的DCM溶液)纯化，得到78mg(67％收率)无色胶状的5-(1，3-二苄基-吡咯烷-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。
步骤2：5-(3-苄基-吡咯烷-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
在氢气氛下(60PSI)、将5-(1，3-二苄基-吡咯烷-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(78mg，0.213mmol)在MeOH(10mL)中的混合物与Pd(OH)2/C(20％，78mg)一起在Parr装置中振摇18小时。过滤所得混合物，在减压下浓缩，得到黄色薄膜(58mg)，其通过快速色谱法(10～20％9/1MeOH/NH4OH的DCM溶液)纯化，得到45mg(76％收率)白色泡沫状的5-(3-苄基-吡咯烷-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。MS＝278[M+H]+。
实施例10：3-(3-苄基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚盐酸盐
根据流程K中所示的方法，进行此实施例中所述的合成操作。
流程K
步骤1：1，3-二苄基-3-(1H-吲哚-3-基)-吡咯烷-2，5-二酮
于室温、在氮气氛下将四丁基氟化铵溶液(1.0M THF溶液，4.24mL)加至3-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)-1，3-二苄基-吡咯烷-2，5-二酮(按照实施例1中所述的操作制备)(0.687g，1.29mmol)的搅拌溶液。澄清且无色的溶液立即变成红色。于室温搅拌6小时后，在75℃加热反应混合物。1.5小时后在减压下浓缩所得混合物，用水(30mL)稀释残渣，用EtOAc(30mL)萃取3次。用NaHCO3饱和水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤合并的有机萃取液，然后经MgSO4干燥，过滤，在减压下蒸发，得到褐色油。通过快速色谱法(0％～40％EtOAc的己烷溶液)纯化粗残渣，得到177mg(35％收率)白色泡沫状的1，3-二苄基-3-(1H-吲哚-3-基)-吡咯烷-2，5-二酮。MS＝395[M+H]+。
步骤2：3-(1，3-二苄基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚
于室温、在氮气氛下将氢化铝锂溶液(1.0M THF溶液，1.29mL)逐滴加至1，3-二苄基-3-(1H-吲哚-3-基)-吡咯烷-2，5-二酮(170mg，0.431mmol)在THF(5mL)中的搅拌溶液。将反应混合物在70℃加热2小时，然后将其冷却至室温，通过加入Na2SO4.10H2O(约0.5g)淬灭。用EtOAc(20mL)稀释混合物，过滤；用EtOAc(10mL)洗涤无机盐3次。在减压下浓缩滤液，得到3-(1，3-二苄基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚(166mg，定量收率，无色油)，其不经进一步纯化直接使用。
步骤3：3-(3-苄基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚盐酸盐
在氢气氛下(60PSI)将3-(1，3-二苄基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚(约0.431mmol)在MeOH(20mL)中的混合物与Pd(OH)2/C(20％，100mg)一起在Parr装置中振摇4小时。过滤所得混合物，在减压下浓缩至淡黄色残渣(106mg)，其通过快速色谱法(0％～10％9/1 MeOH/NH4OH的DCM溶液)纯化，得到51mg(43％2步收率)黄色泡沫状的3-(3-苄基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚。将此物质溶于DCM(0.5mL)中，加入HCl溶液(1M Et2O溶液，0.185mL)；在减压下浓缩混合物，得到59mg(定量收率)浅黄色泡沫状的标题化合物的盐酸盐。MS＝277[M+H]+。
实施例11：5-(3-苄基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯盐酸盐
根据流程L中所示的方法，进行此实施例中所述的合成操作。
流程L
Figure BPA00001229443400571
步骤1：5-(3-苄基-吡咯烷-3-基)-吲哚-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-乙酯
于室温、在氮气氛下将氯甲酸1-氯乙酯(97μL，0.680mmol)加至5-(1，3-二苄基-吡咯烷-3-基)-吲哚-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-乙酯(183mg，0.340mmol)在1，2-二氯乙烷(4mL)中的搅拌溶液，然后加入三乙胺(47μL，0.340mmol)。搅拌30分钟后，在减压下浓缩混合物，然后加入EtOH(4mL)，在氮气氛下将所得混合物在50℃加热45分钟。然后在减压下蒸发反应混合物，通过快速色谱法(5％～20％MeOH的DCM溶液)纯化粗残渣，得到125mg(82％收率)浅黄色油状的5-(3-苄基-吡咯烷-3-基)-吲哚-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-乙酯。MS＝449[M+H]+。
步骤2：5-(3-苄基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯盐酸盐
于0℃、在氮气氛下将三氟乙酸(1mL)加至5-(3-苄基-吡咯烷-3-基)-吲哚-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-乙酯(125mg，0.279mmol)在DCM(5mL)中的搅拌溶液。混合物颜色由黄色变为蓝色。在0℃搅拌15分钟后，将其升温至室温，搅拌45分钟。然后加入NaOH水溶液(2M，20mL)，用DCM(20mL)萃取所得混合物3次。用盐水(20mL)洗涤合并的有机萃取液，经MgSO4干燥，过滤，在减压下蒸发，得到浅黄色残渣(150mg)。通过快速色谱法(0％～20％MeOH/NH4OH 9/1混合物的DCM溶液)纯化粗物质，得到41mg5-(3-苄基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯。将此产物的一部分(20mg)溶于DCM(1mL)，加入HCl溶液(1M Et2O溶液，0.09mL)；在减压下浓缩混合物，得到20mg灰白色粉末状的标题化合物的盐酸盐。MS＝349[M+H]+。
实施例12：5-(3-苄基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯盐酸盐
根据流程M中所示的方法，进行此实施例中所述的合成操作。
流程M
将5-(3-苄基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(21mg，60.3μmol)和NaOMe(2mg)在MeOH(5mL)中的搅拌溶液在70℃加热48小时。然后在减压下将混合物浓缩至无色残渣，其用氯仿(5mL)研磨；过滤上清液，在减压下蒸发滤液至灰白色泡沫(16mg)。将此物质溶于DCM(0.5mL)中，加入HCl溶液(1M Et2O溶液，0.07mL)；在减压下浓缩混合物，得到16mg(72％收率)灰白色粉末状的5-(3-苄基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯盐酸盐。MS＝335[M+H]+。
实施例13：1-[5-(3-苄基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-基]-2，2，2-三氟-乙酮
根据流程N中所示的方法，进行此实施例中所述的合成操作。
流程N
Figure BPA00001229443400591
步骤1：1-[5-(1，3-二苄基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-基]-2，2，2-三氟-乙酮
于-70℃、在氮气氛下将正丁基锂(2.21M的己烷溶液，0.63mL，1.40mmol)逐滴加至5-(1，3-二苄基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚(0.50g，1.37mmol)在THF(5mL)中的搅拌溶液。搅拌30分钟后，于-70℃鼓入CO2(气体)10分钟，然后将混合物升温至室温，同时继续鼓入CO2。加入一小块固体CO2以确保完全淬灭。停止鼓入后，在氮气流下、然后在减压下蒸发混合物。将所得黄色泡沫溶于THF(5mL)，冷却至-70℃，然后在20分钟内逐滴加入叔丁基锂(1.44M戊烷溶液，0.98mL，1.41mmol)。在-70℃搅拌1小时后，逐滴加入三氟乙酸乙酯(0.18mL，1.51mmol)在THF(1mL)中的溶液，维持温度低于-70℃。搅拌2小时后，加入水(1mL)，将所得混合物升温至室温；然后搅拌过夜。用NH4Cl饱和水溶液和EtOAc稀释混合物。分离有机层，用EtOAc(20mL)萃取水层3次。用盐水(20mL)洗涤合并的有机萃取液，经MgSO4干燥，过滤，在减压下蒸发，得到黄色残渣(850mg)。通过快速色谱法(10％～50％EtOAc的己烷溶液)纯化粗物质，得到79mg(12％收率)黄色油状的1-[5-(1，3-二苄基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-基]-2，2，2-三氟-乙酮。
步骤2：1-[5-(3-苄基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-基]-2，2，2-三氟-乙酮
用与实施例6步骤3中所述类似的方法对1-[5-(1，3-二苄基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-基]-2，2，2-三氟-乙酮进行脱保护。获得黄色固体状的1-[5-(3-苄基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-基]-2，2，2-三氟-乙酮。MS＝373[M+H]+。
实施例14：5-(3-苄基-吡咯烷-3-基)-1-甲基-1H-吲哚
根据流程O中所示的方法，进行此实施例中所述的合成操作。
流程O
Figure BPA00001229443400601
步骤1：5-(1，3-二苄基-吡咯烷-3-基)-1-甲基-1H-吲哚
于室温、在氮气氛下将5-(1，3-二苄基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚(0.20g，0.546mmol)在DMF(3mL)中的溶液加至NaH(60％的矿物油分散体，85.2mg，2.113mmol)在DMF(2.0mL)中的搅拌悬液。在室温搅拌所得混合物1小时，然后将甲基碘(41μL，0.655mmol)加至混浊的混悬液中。搅拌3小时后，加入水(10mL)和EtOAc(20mL)，分离各相。用EtOAc(10mL)萃取水相2次；用盐水(10mL)洗涤合并的萃取液，经MgSO4干燥，过滤，在减压下蒸发，得到无色残渣(220mg)。通过快速色谱法(10％～60％EtOAc的己烷溶液)纯化粗物质，得到129mg(62％收率)无色薄膜状的5-(1，3-二苄基-吡咯烷-3-基)-1-甲基-1H-吲哚。
使用适合的烷化剂类似地制备澄明薄膜状的1-环丙基甲基-5-(1，3-二苄基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚(137mg，60％收率)；MS＝421[M+H]+；5-(1-苄基-3-吡啶-2-基甲基-吡咯烷-3-基)-1-甲基-1H-吲哚(182mg，77％收率)。
步骤2：5-(3-苄基-吡咯烷-3-基)-1-甲基-1H-吲哚
用与实施例9步骤2中所述类似的方法对5-(1，3-二苄基-吡咯烷-3-基)-1-甲基-1H-吲哚进行脱保护。获得无色泡沫状的5-(3-苄基-吡咯烷-3-基)-1-甲基-1H-吲哚(75％收率)。MS＝291[M+H]+。
使用适合的原料类似地制备黄色胶状的5-(3-苄基-吡咯烷-3-基)-1-环丙基甲基-1H-吲哚；通过加入HCl在Et2O中的溶液获得相应的盐酸盐(白色粉末，56mg，47％收率)；MS＝331[M+H]+；1-甲基-5-(3-吡啶-2-基甲基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚(浅黄色固体，85mg，62％收率)；MS＝292[M+H]+。
实施例15：5-(3-苄基-吡咯烷-3-基)-1-甲磺酰基-1H-吲哚
根据流程P中所示的方法，进行此实施例中所述的合成操作。
流程P
Figure BPA00001229443400611
步骤1：5-(1，3-苄基-吡咯烷-3-基)-1-甲磺酰基-1H-吲哚
于0℃、向5-(1，3-二苄基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚(230mg，0.628mmol)在甲苯(2mL)和NaOH(50％水溶液，2mL)中的强烈搅拌溶液加入Bu4NHSO4(32mg，0.0943mmol)，然后加入甲磺酰氯(98μL，1.26mmol)。将反应混合物升温至室温，搅拌2小时；然后加入第二等份的甲磺酰氯(49μL，1.0当量)。再搅拌1小时后，加入第三等份的甲磺酰氯(49μL，1.0当量)。将反应混合物搅拌18小时；然后用水(5mL)和EtOAc(20mL)稀释，分离各相。用EtOAc(20mL)萃取水相2次；将合并的萃取液用水(10mL)洗涤2次，用盐水(10mL)洗涤1次，经MgSO4干燥，过滤，在减压下蒸发，得到黄色液体。通过快速色谱法(0％～5％MeOH的DCM溶液)纯化粗物质，得到160mg(57％收率)无色胶状的5-(1，3-二苄基-吡咯烷-3-基)-1-甲磺酰基-1H-吲哚。
步骤2：5-(3-苄基-吡咯烷-3-基)-1-甲磺酰基-1H-吲哚
用与实施例13步骤2中所述类似的方法对5-(1，3-二苄基-吡咯烷-3-基)-1-甲磺酰基-1H-吲哚进行脱保护。获得无色泡沫状的5-(3-苄基-吡咯烷-3-基)-1-甲磺酰基-1H-吲哚(89％收率)。MS＝355[M+H]+。
实施例16：5-(3-苄基-吡咯烷-3-基)-吲哚-1-甲酸二甲酰胺
根据流程Q中所示的方法，进行此实施例中所述的合成操作。
流程Q
Figure BPA00001229443400621
步骤1：5-(1，3-二苄基-吡咯烷-3-基)-吲哚-1-甲酸二甲酰胺
于0℃、在氮气氛下将5-(1，3-二苄基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚(0.230g，0.628mmol)在THF(1mL)中的溶液加至NaH(60％矿物油分散体，30.1mg，0.754mmol)在THF(1.0mL)中的搅拌混悬液。将所得混合物在室温搅拌1小时；然后冷却至0℃，加入N，N-二甲基氨基甲酰氯(63μL，0.691mmol)。将反应混合物在室温搅拌6小时；然后通过加入NH4Cl饱和水溶液(5mL)淬灭。用EtOAc(10mL)萃取所得混合物3次；用盐水(5mL)洗涤合并的有机萃取液，经MgSO4干燥，过滤，在减压下蒸发，得到无色胶(300mg)。通过快速色谱法(0％～5％MeOH的DCM溶液)纯化粗物质，得到160mg(58％收率)无色胶状的5-(1，3-二苄基-吡咯烷-3-基)-吲哚-1-甲酸二甲酰胺。
步骤2：5-(3-苄基-吡咯烷-3-基)-吲哚-1-甲酸二甲酰胺
用与实施例13步骤2中所述类似的方法对5-(1，3-二苄基-吡咯烷-3-基)-吲哚-1-甲酸二甲酰胺进行脱保护。获得灰白色粉末状的5-(3-苄基-吡咯烷-3-基)-吲哚-1-甲酸二甲酰胺(94％收率)(119mg)。MS＝348[M+H]+。
实施例17：5-(3-苄基-吡咯烷-3-基)-3-氯-吲哚-1-磺酸二甲酰胺
根据流程R中所示的方法，进行此实施例中所述的合成操作。
流程R
Figure BPA00001229443400631
步骤1：3-氯-5-(1，3-二苄基-吡咯烷-3-基)-吲哚-1-磺酸二甲酰胺
于0℃、在氮气氛下将NaH(60％矿物油分散体，31.5mg，0.788mmol)加至5-(1，3-二苄基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚(0.206g，0.563mmol)在THF(2mL)中的搅拌溶液。将所得混合物在室温搅拌1小时；然后将其冷却至0℃，加入N，N-二甲基氨磺酰氯(73μL，0.676mmol)。将反应混合物升温至室温，搅拌20小时；然后加入水(5mL)和EtOAc(10mL)。分离有机层，用EtOAc(15mL)萃取水层2次；用盐水(10mL)洗涤合并的有机萃取液，经MgSO4干燥，过滤，在减压下蒸发，得到黄色残渣。通过快速色谱法(0％～5％MeOH的DCM溶液)纯化粗物质，得到50mg无色残渣状的3-氯-5-(1，3-二苄基-吡咯烷-3-基)-吲哚-1-磺酸二甲酰胺。
步骤2：5-(3-苄基-吡咯烷-3-基)-3-氯-吲哚-1-磺酸二甲酰胺
用与实施例13步骤2中所述类似的方法对3-氯-5-(1，3-二苄基-吡咯烷-3-基)-吲哚-1-磺酸二甲酰胺进行脱保护。获得浅黄色固体状的5-(3-苄基-吡咯烷-3-基)-3-氯-吲哚-1-磺酸二甲酰胺(42％收率)(23mg)。MS＝418[M+H]+。
实施例18：5-(3-苄基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-3-甲腈
根据流程S中所示的方法，进行此实施例中所述的合成操作。
流程S
Figure BPA00001229443400641
步骤1：5-(1，3-二苄基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-3-甲醛
于0℃、在氮气氛下将草酰氯(64μL，0.751mmol)加至DMF(63μL，0.820mmol)在1，2-二氯乙烷(4mL)中的搅拌溶液；加入草酰氯后观察到剧烈的泡腾现象，形成混浊的沉淀。搅拌30分钟后，逐滴加入5-(1，3-二苄基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚(0.250g，0.683mmol)在1，2-二氯乙烷(3mL)中的溶液；立即形成橙色胶。在第二烧瓶中搅拌1小时后，于0℃、在氮气氛下将草酰氯(64μL，0.751mmol)加至DMF(63μL，0.820mmol)在1，2-二氯乙烷(2mL)中的搅拌溶液，将混合物搅拌15分钟；所形成的粘稠沉淀物用移液管移至第一反应烧瓶中。形成混浊、粉红色混合物，随后其立即变得澄清，在烧瓶表面留下橙色胶。搅拌10分钟后，加入NaOH溶液(2M水溶液，15mL)，将所得混合物搅拌30分钟直至橙色胶溶解。分离有机层，用EtOAc(20mL)萃取水层3次。用盐水(20mL)洗涤合并的有机萃取液，经MgSO4干燥，过滤，在减压下蒸发，得到黄色油(310mg)。通过快速色谱法(1％～20％MeOH/NH4OH 9/1混合物的DCM溶液)纯化粗物质，得到59mg(22％收率)白色泡沫状的5-(1，3-二苄基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-3-甲醛。
使用适合的原料以类似的方法制备5-(1-苄基-3-吡啶-2-基甲基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-3-甲醛(255mg，93％收率)。MS＝396[M+H]+。
步骤2：5-(1，3-二苄基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-3-甲腈
将氨(2.0M异丙醇溶液，1.28mL，2.55mmol)和无水硫酸镁(307mg，2.55mmol)的溶液加至5-(1，3-二苄基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-3-甲醛(67mg，0.170mmol)在THF(0.6mL)中的溶液。搅拌15分钟后，分批加入MnO2(85％，261mg，2.55mmol)，将所得混合物在室温搅拌28小时。然后加入等量的氨、硫酸镁和MnO2，使用橡胶隔片继续搅拌以便降低氨的消耗速率。再搅拌18小时后，将混合物升温至50℃达6小时；然后将其冷却，过滤，在减压下浓缩，得到62mg(93％收率)浅黄色残渣状的5-(1，3-二苄基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-3-甲腈，其不经进一步纯化。
使用适合的原料以类似的方法制备5-(1-苄基-3-吡啶-2-基甲基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-3-甲腈(黄色胶，199mg，73％2步收率)。
步骤3：5-(3-苄基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-3-甲腈
用与实施例9步骤2中所述类似的方法对5-(1，3-二苄基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-3-甲腈进行脱保护。获得白色固体状的5-(3-苄基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-3-甲腈，收率为62％(2步收率，32mg)。MS＝302[M+H]+；Mp＝119.9-125.5℃。5-(3-吡啶-2-基甲基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-3-甲腈(黄色泡沫状固体，20mg，25％收率)；MS＝303[M+H]+。
实施例19：5-(3-苄基-吡咯烷-3-基)-7-氯-1H-吲哚
根据流程T中所示的方法，进行此实施例中所述的合成操作。
流程T
Figure BPA00001229443400651
步骤1：7-氯-5-(1，3-二苄基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚
于室温、在氮气氛下将氢化铝锂溶液(1.0M THF溶液，2.01mL)逐滴加至7-氯-5-(1，3-二苄基-2，5-二氧代-吡咯烷-3-基)-吲哚-1-甲酸甲酯(用与实施例1中所述类似的方法进行制备)(244mg，0.502mmol)在THF(5mL)中的搅拌溶液。将混合物加热至70℃达45分钟；然后将其冷却，通过加入Na2SO4.10H2O(约1g)淬灭。用EtOAc(40mL)稀释混合物，过滤；在减压下浓缩滤液，得到无色胶(230mg)。通过快速色谱法(30％～80％EtOAc的己烷溶液)纯化粗物质，得到125mg(62％收率)无色胶状的7-氯-5-(1，3-二苄基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚。MS＝401[M+H]+。
以类似的方法制备5-(3-苄基-1-甲基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚(354mg，90％收率，淡绿色固体)。MS＝291[M+H]+。
步骤2：5-(3-苄基-吡咯烷-3-基)-7-氯-1H-吲哚
用与实施例13步骤2中所述类似的方法对7-氯-5-(1，3-二苄基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚进行脱保护。获得灰白色泡沫状固体的5-(3-苄基-吡咯烷-3-基)-7-氯-1H-吲哚。MS＝311[M+H]+。
实施例20：3-苯并[b]噻吩-5-基-3-苄基-1-甲基-吡咯烷盐酸盐
根据流程U中所示的方法，进行此实施例中所述的合成操作。
流程U
Figure BPA00001229443400661
于室温、在氮气氛下将氢化铝锂溶液(1.0M THF溶液，11.2mL)逐滴加至3-苯并[b]噻吩-5-基-3-苄基-1-甲基-吡咯烷-2，5-二酮(939mg，2.80mmol)在THF(11.2mL)中的搅拌溶液。将反应混合物在80℃加热2小时；然后将其冷却至室温，通过加入Na2SO4.10H2O(约2g)淬灭。用EtOAc(20mL)稀释混合物，过滤；在减压下浓缩滤液，得到0.89g无色油。通过快速色谱法(0％～10％MeOH/NH4OH 9/1混合物的DCM溶液)纯化粗物质，得到707mg(82％收率)澄明胶状的3-苯并[b]噻吩-5-基-3-苄基-1-甲基-吡咯烷。将此物质的一部分(67mg)溶于DCM(1mL)，加入HCl溶液(1M Et2O溶液，0.218mL)。在减压下蒸发混合物，得到73mg白色泡沫状的3-苯并[b]噻吩-5-基-3-苄基-1-甲基-吡咯烷盐酸盐。MS＝308[M+H]+。
使用适合的原料类似地制备3-苯并[b]噻吩-5-基-1-甲基-吡咯烷盐酸盐(白色固体)，MS＝218[M+H]+；5-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚(白色固体，189mg，865收率)，MS＝201[M+H]+。
实施例21：2-[3-(1H-吲哚-5-基)-吡咯烷-3-基]-1-苯基-乙醇
根据流程V中所示的方法，进行此实施例中所述的合成操作。
流程V
Figure BPA00001229443400671
步骤1：2-[1-苄基-3-(1H-吲哚-5-基)-吡咯烷-3-基]-1-苯基-乙醇
于室温、在氮气氛下将氢化铝锂溶液(1.0M THF溶液，2.60mL)加至1-苄基-3-(1H-吲哚-5-基)-3-(2-氧代-2-苯基-乙基)-吡咯烷-2，5-二酮(274mg，0.645mmol)在THF(5mL)中的搅拌溶液。将反应混合物在80℃加热3小时；然后将其冷却至室温，通过加入Na2SO4.10H2O(约1g)淬灭。用EtOAc(15mL)稀释混合物，过滤；在减压下浓缩滤液，得到266mg黄色残渣。通过快速色谱法(0％～5％MeOH/NH4OH 9/1混合物的DCM溶液)纯化粗物质，得到92mg 2-[1-苄基-3-(1H-吲哚-5-基)-吡咯烷-3-基]-1-苯基-乙醇，其为单一非对映体。
步骤2：2-[3-(1H-吲哚-5-基)-吡咯烷-3-基]-1-苯基-乙醇
用与实施例9步骤2中所述的方法对2-[1-苄基-3-(1H-吲哚-5-基)-吡咯烷-3-基]-1-苯基-乙醇进行脱保护。获得白色泡沫状的2-[3-(1H-吲哚-5-基)-吡咯烷-3-基]-1-苯基-乙醇。MS＝307[M+H]+。
实施例22：制剂
如下表所示制备通过各种途径递送的药物组合物。在这些表中所用的“活性成分”或“活性化合物”指的是一种或多种式I化合物。
用于口服施用的组合物
  成分   ％wt./wt.
  活性成分   20.0％
  乳糖   79.5％
  硬脂酸镁   0.5％
将这些成分混合并分装到胶囊中，每粒胶囊含有约100mg；一粒胶囊近似于总日剂量。
用于口服施用的组合物
  成分   ％wt./wt.
  活性成分   20.0％
  硬脂酸镁   0.5％
  交联羧甲基纤维素钠   2.0％
  乳糖   76.5％
  PVP(聚乙烯吡咯烷)   1.0％
将这些成分合并，使用溶剂例如甲醇制粒。然后将颗粒干燥，并用适宜的压片机将其制成片剂(含有约20mg活性化合物)。
用于口服施用的组合物
  成分   用量
  活性化合物   1.0g
  富马酸   0.5g
  氯化钠   2.0g
  对羟基苯甲酸甲酯   0.15g
  对羟基苯甲酸丙酯   0.05g
  砂糖   25.5g
  山梨醇(70％溶液)   12.85g
  硅酸镁铝K(Vanderbilt公司)   1.0g
  调味剂   0.035mL
  着色剂   0.5mg
  蒸馏水   适量，加至100mL
将这些成分混合，形成用于口服施用的混悬液。
胃肠外制剂
  成分   ％wt./wt.
  活性成分   0.25g
  氯化钠   适量，至等渗
  注射用水   100mL
将活性成分溶解于一部分注射用水中。然后，在搅拌下加入足够量的氯化钠以使该溶液等渗。用剩余的注射用水将该溶液加至所需重量，用0.2微米的膜滤器过滤并在无菌条件下包装。
栓剂制剂
  成分   ％wt./wt.
  活性成分   1.0％
  聚乙二醇1000   74.5％
  聚乙二醇4000   24.5％
将这些成分在蒸气浴上熔化在一起并混合，倒入模具中，每粒含有2.5g总重量。
局部制剂
  成分   克数
  活性化合物   0.2-2
  司盘60   2
  吐温60   2
  矿物油   5
  矿脂   10
  对羟基苯甲酸甲酯   0.15
  对羟基苯甲酸丙酯   0.05
  BHA(丁羟茴醚)   0.01
  水   适量，至100
将除水之外的所有成分合并，在搅拌下将其加热至约60℃。然后在强烈搅拌下，向其中加入足够量的约60℃的水以使这些成分乳化，然后加入适量的水至约100g。
鼻喷雾制剂
将一些含有约0.025-0.5％活性化合物的水性混悬液制备为鼻喷雾制剂。这些制剂任选地包含无活性的成分，例如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、右旋糖等。可以加入盐酸来调节其pH。该鼻喷雾制剂可以通过每次启动时通常递送约50-100微升制剂的鼻喷雾计量泵来递送。典型的给药方案为每4-12小时喷2-4次。
实施例23：用闪烁亲近分析法(SPA)筛选人血清素转运蛋白(hSERT)拮抗剂
使用本实施例的筛选试验、通过与[3H]-西酞普兰竞争，测定配体对hSERT转运蛋白的亲和力。
闪烁亲近分析法(SPA)是通过将放射性配体放到小珠的闪烁剂附近来刺激光发射。在该试验中，将包含受体的膜与SPA小珠预偶联，测量适宜的放射性配体与该转运蛋白的结合。光发射与所结合的放射性配体的数量成比例。未结合的放射性配体由于远离闪烁剂(缺乏能力转移)而不产生信号。
将稳定表达重组hSERT的HEK-293细胞(Tatsumi等人，Eur.J.Pharmacol.1997，30，249-258)用培养基(具有10％FBS、300μg/ml G418和2mM L-谷氨酰胺的DMEM高糖培养基)维持并在37℃、5％CO2下培养。用PBS将这些细胞从培养瓶中释放1-2分钟。随后，将这些细胞在1000g下离心5分钟，将其重新混悬于PBS中，然后用于膜的制备。
细胞膜用50mM TRIS(pH 7.4)的膜制备缓冲液进行制备。细胞膜由单一细胞团(共计7.5×109个细胞)制得。将这些细胞用Polytron匀化(介质冲击设定为4秒)。然后，将该匀浆在48,000xg下离心15分钟，随后分离上清液并将其弃去，将沉淀物用新鲜的缓冲液重新混悬。在第二次离心后，将沉淀物重新匀化并调至在试验过程中所测定的终体积。通常将这些膜分成3mg/ml(w∶v)的等分试样并将其储存在-80℃。
对于闪烁亲近分析法IC50/Ki的测定而言，使用50mM Tris-HCl和300mM NaCl(pH 7.4)缓冲液。通过Beckman Biomek 2000、采用系列稀释方案将本发明的化合物从10mM稀释至0.1nM FAC(10个点的曲线，全对数/半对数稀释)。然后，移取试验化合物(20μl/孔)并以50μl/孔向其中加入[3H]-西酞普兰放射性配体。将膜和小珠配制成10μg∶0.7mg的比例，每孔加入0.7mg PVT-WGA Amersham小珠(目录号RPQ0282V)。将130μl膜：小珠的混合物加入到测定板中。使该混合物在室温静置1小时，然后在Packard TopCount LCS上计数，采用一般闪烁亲近分析的计数方案设置(能量范围：低，效率模式：正常，区域A：1.50-35.00，区域B：1.50-256.00，计数时间(分钟)：0.40，背景扣除：无，半衰期校正：无，淬灭指示器：tSIS，板空白扣除：无，串扰减低：关)。
计算所测试的各化合物的抑制％[(最大浓度的化合物的每分钟计数(CPM)-非特异性CPM)/总CPM＊100]。利用以下方程、用ActivityBase/Xlfit迭代非线性曲线拟合，测定产生50％抑制的浓度(IC50)：
y = max - min 1 + ( IC 50 / x ) n + min
其中max＝总结合，min＝非特异性结合，x＝试验化合物的浓度(M)和n＝Hill斜率。根据Cheng-Prusoff的方法确定各化合物的抑制解离常数(Ki)，然后将其转化成Ki的负对数(pKi)。
用以上方法，发现本发明化合物对人血清素转运蛋白具有亲和力。例如，使用上面的试验发现5-(3-苄基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-甲腈具有的pKi为约9.5。
实施例24：用闪烁亲近分析法(SPA)筛选对人去甲肾上腺素转运蛋白 (hNET)有活性的化合物
使用本试验、通过用[3H]-尼索西汀(nisoxetine)竞争，测定配体对hNET转运蛋白的亲和力。如上实施例的hSERT试验，将包含受体的膜与SPA小珠预偶联，测量适宜的放射性配体与该转运蛋白的结合。光发射与所结合的放射性配体的数量成比例，未结合的放射性配体不产生信号。
将稳定表达重组hNET(克隆：HEK-hNET#2)的HEK-293细胞(Tatsumi等人，Eur.J.Pharmacol.1997，30，249-258)用培养基(具有10％FBS、300μg/ml G418和2mM L-谷氨酰胺的DMEM高糖培养基)维持并在37℃、5％CO2下培养。用PBS将这些细胞从培养瓶中释放1-2分钟。随后，将这些细胞在1000g下离心5分钟并将其重新混悬于PBS中，然后用于膜的制备。
细胞膜用50mM TRIS(pH 7.4)的膜制备缓冲液制备。细胞膜由单一细胞团(共计7.5×109个细胞)制得。将这些细胞用Polytron匀化(介质冲击设定为4秒)。然后，将该匀浆在48,000xg下离心15分钟，随后分离上清液并将其弃去，将沉淀物用新鲜的缓冲液重新悬浮。在第二次离心后，将沉淀物重新匀化，并调至在试验过程中所测定的终体积。通常将这些膜分成3-6mg/ml(w∶v)的等分试样并将其储存在-80℃。
使用3[H]尼索西汀放射性配体(Amersham公司目录号TRK942或Perkin Elmer公司目录号NET1084，比活性：70-87Ci/mmol，母液浓度：1.22e-5M，终浓度：8.25e-9M)和50mM Tris-HCl、300mM NaCl(pH 7.4)缓冲液进行闪烁亲近分析法IC50/Ki的测定。通过Beckman Biomek 2000、采用系列稀释方案，将本发明化合物从10mM稀释至0.1nM FAC(10个点的曲线，全对数/半对数稀释)。然后，移取试验化合物(20μl/孔)并以50μl/孔向其中加入放射性配体。将膜和小珠配制成10μg：0.7mg的比例，每孔加入0.7mg PVT-WGA Amersham小珠(目录号RPQ0282V)。将130μl膜：小珠的混合物加入到测定板中。使该混合物在室温静置1小时，然后在Packard TopCount LCS上计数，采用一般的SPA计数方案设置(能量范围：低，效率模式：正常，区域A：1.50-35.00，区域B：1.50-256.00，计数时间(分钟)：0.40，背景扣除：无，半衰期校正：无，淬灭指示器：tSIS，板空白扣除：无，串扰减低：关)。
计算所测试的各化合物的抑制％[(最大浓度下的化合物的CPM-非特异性CPM)/总CPM＊100]。利用以下方程、用Activity Base/Xlfit迭代非线性曲线拟合方法，测定产生50％抑制的浓度(IC50)：
y = max - min 1 + ( IC 50 / x ) n + min
其中max＝总结合，min＝非特异性结合，x＝试验化合物的浓度(M)和n＝Hill斜率。根据Cheng-Prusoff的方法确定各化合物的抑制解离常数(Ki)，然后将其转化成Ki的负对数(pKi)。
用以上方法，发现本发明化合物对人去甲肾上腺素转运蛋白具有亲和力。例如，使用以上试验发现6-((S)-3-苄基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚具有的pKi为约9.2。
实施例25：用闪烁亲近分析法(SPA)筛选对人多巴胺转运蛋白(hNET)有活 性的化合物
使用该试验、通过用[3H]-伐诺司林(Vanoxerine)竞争，测定配体对多巴胺转运蛋白的亲和力。
将稳定表达重组hDAT的HEK-293细胞(Tatsumi等人，Eur.J.Pharmacol.1997，30，249-258)用培养基(具有10％FBS、300μg/ml G418和2mM L-谷氨酰胺的DMEM高糖培养基)维持并在37℃、5％CO2下进行培养。在试验前4小时，将细胞以约30,000个细胞/孔(在PBS中)接种到白色、不透明的Cell-Tak涂覆的96孔板中。使用ELx405板清洗器将多余的缓冲液从细胞板中吸除。
使用3[H]伐诺司林(GBR 12909)放射性配体和50mM Tris-HCl、300mM NaCl(pH 7.4)缓冲液进行闪烁亲近分析法IC50/Ki的测定，所述配体的比活性约为59Ci/mmol，母液浓度400nM。将本发明化合物通过Beckman Biomek 2000、使用10-点稀释法从10mM稀释至0.1nM FAC(10个点的曲线，全对数/半对数稀释)。将混合物放置于室温30分钟，接着在Packard TopCount LCS上计数，采用一般SPA计数方法设置，计数时间(分钟)：0.40，背景扣除：无，半衰期校正：无，淬灭指示器：tSIS，板空白扣除：无，串扰减低：关。
计算所测试各化合物的抑制％[(最大浓度下的化合物的CPM-非特异性的CPM)/总CPM＊100]。利用以下方程、用Activity Base/Xlfit迭代非线性曲线拟合方法，测定产生50％抑制的浓度(IC50)：
y = max - min 1 + ( IC 50 / x ) n + min
其中max＝总结合，min＝非特异性结合，x＝试验化合物的浓度(M)和n＝Hill斜率。根据Cheng-Prusoff的方法确定各化合物的抑制解离常数(Ki)，然后将其转化成Ki的负对数(pKi)。
用以上方法，发现本发明化合物对人多巴胺转运蛋白具有亲和力。例如，使用以上试验发现5-((R)-3-苄基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚所具有的pKi为约8.0。
实施例26：福尔马林疼痛分析
将雄性Sprague Dawley大鼠(180-220g)置于单独的树脂玻璃圆筒中，使其适应实验环境30分钟。以5mL/kg皮下给予载体、药物或阳性对照(吗啡2mg/kg)。给药后15分钟，采用26号针头将福尔马林(5％的50μl溶液)注射到大鼠右后爪的足底表面。将大鼠立即放回观察室。置于观察室周围的镜子能够全面观察福尔马林注射的鼠爪。采用自动行为计时器、由不知情观察者记录每一动物的伤害感受行为持续时间。每5分钟间隔分别记录舔后爪和振摇/提起后爪，共记录60分钟。在开始的0-5分钟内用于舔或摇的时间(秒)总数作为早期阶段数据，而后期阶段数据采自15-40分钟内用于舔或摇的时间(秒)总数。收集血浆样品。
实施例27：结肠疼痛分析
在动物饲养院中每笼1-2只圈养成年雄性Sprague-Dawley大鼠(350-425gHarlan，Indianapolis，IN)。通过腹膜内施用戊巴比妥钠(45mg/kg)将大鼠深度麻醉。将电极放置并固定到外斜肌组织中，用于记录肌电图(EMG)。将电极自皮下穿过且于颈后部取出，以备用。手术后，单独圈养大鼠，在试验开始前使其恢复4-5天。
通过连接到软管的7-8cm长的软乳胶气球的压力控制的充气，使降结肠和直肠扩张。将气球润滑，通过肛门植入结肠，将气球导管捆扎在尾根而固定。将通往稳定压力的空气储库的螺线管阀门打开，使得结直肠扩张(CRD)。控制结肠内压力，通过压力控制器不断监测。响应被量化为内脏运动响应(VMR)，即腹部和后肢肌肉系统的收缩。采用Spike2软件(Cambridge Electronic Design)对外斜肌组织收缩产生的EMG活性进行定量。每次扩张试验持续60秒，在扩张前(基线)20秒、扩张期间20秒和扩张后20秒分别对EMG活性进行定量。扩张期间记录数值的总数超过基线的增加值定义为响应。在任何处理前，在清醒的未麻醉大鼠中获得对于CRD(10、20、40和80mmHg，20秒，4分钟间隔)的稳定的基线响应。
最初在急性内脏伤害感受模型和结肠超敏性模型中评价化合物对结肠扩张响应的作用，通过植入约6cm深的管饲针向结肠内滴入酵母多糖(1mL，25mg/mL)进行内结肠处理，产生上述超敏性模型。实验组为每组8只大鼠。
急性内脏伤害感受：为了试验药物对急性内脏伤害感受的作用，在基线响应建立后施用药物、载体或阳性对照(吗啡，2.5mg/kg)3剂中的1剂，在随后的60-90分钟跟踪对扩张的响应。
内脏超敏性：为了试验采用酵母多糖结肠内处理后药物或载体的作用，基线反应建立后进行结肠内处理。药物试验前4小时，评价对扩张的响应以确定超敏性的存在。在酵母多糖处理的大鼠中，酵母多糖处理后4小时施用药物、载体或阳性对照(吗啡，2.5mg/kg)3剂中的1剂，在随后的60-90分钟跟踪对扩张的响应。
实施例28：坐骨神经慢性挤压损伤大鼠的冷异常性疼痛
采用大鼠神经性疼痛的慢性挤压损伤(CCI)模型评价本发明化合物对冷异常性疼痛的作用，其中在冷水浴中测定冷异常性疼痛，所述冷水浴具有金属板底部，水深1.5-2.0cm，温度3-4℃(Gogas，K.R.等人，Analgesia，1997，3，1-8)。
具体来讲，对于慢性挤压损伤，大鼠被麻醉；确定坐骨神经的三根分叉部，将4根结扎线(4-0或5-0羊肠线)圆周缠绕在坐骨神经近三根分叉部端。然后使大鼠从手术中恢复。手术后4-7天，通过将动物分别置于冷水浴中并记录1分钟内受伤爪总的抬起(受伤爪离开水面)次数，开始评价大鼠寒冷诱发的异常性疼痛。与移动或身体复位有关的爪抬起不作记录。手术后4-7天每分钟5次或更多抬起的大鼠被认为具有冷异常性疼痛，用于随后的试验。在急性试验中，试验前30分钟皮下施用载体、参照化合物或本发明化合物。按照下列方案施用最后一次口服剂量后14、20或38小时，测定重复施用本发明化合物对于冷异常性疼痛的作用：7天内每～12小时间隔(BID)口服(p.o.)施用载体、参照化合物或本发明化合物。
虽然已经参考本发明的具体实施方案对本发明进行了描述，但是本领域技术人员应理解，在不背离本发明的真实精神和范围的情况下，可以进行各种变化，并且可以进行等同替换。此外，可以进行许多修改，使得具体的情况、材料、物质的组合、方法、方法步骤等适用于本发明的客观精神和范围。所有的此类修改均应包含在本申请所附权利要求的范围之内。

Claims (35)

1.式I的化合物：
Figure FPA00001229443300011
或其对映体、非对映体或可药用盐，
其中：
Z1或Z2中任一个是N(Ra)，另一个是CH2；
X是CH或N；
Y是CH或N；
m是0或1；
R是羟基、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
Q是CH、C(Rb)或N；
Ra是H、低级烷基、或苄基；
Ra’是H、低级烷基、环烷基烷基、-S(＝O)2Rc、-C(＝O)N(Rc)2或S(＝O)2N(Rc)2；
n是0或1；
每个Rb独立地是Rb’或Rb”；
Rb’是羟基、卤素、-C(＝O)(Rc)、-C(＝O)O(Rc)、-OC(＝O)(Rc)、-N(Rc)2、-C(＝O)N(Rc)2、-NHC(＝O)(Rc)、-CN、-S(＝O)2Rc或-S(＝O)2N(Rc)2；
Rb”是低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级烷氧基、低级卤代烷基、苯基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基，任选被一个或多个Rc取代；
每个Rc独立地是Rd或Re；
Rd是H；
Re是低级烷基、低级卤代烷基、环烷基、苯基、杂环烷基或杂芳基，任选被一个或多个Re’取代；
每个Re’独立地是羟基、卤素、氨基、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级烷氧基、低级卤代烷基或-CN；
R2a和R2b各自独立地是H、羟基、低级烷基、低级卤代烷基或低级烷氧基；
r是0、1或2；且
R3是卤素、羟基、低级烷基、低级卤代烷基或低级烷氧基。
2.权利要求1的化合物，其中Z1是N(Ra)且Z2是CH2。
3.权利要求1的化合物，其中Z1是CH2且Z2是N(Ra)。
4.权利要求2的化合物，其中Ra、R2a和R2b是H，m是0，r是0，X是CH，Y是CH，Ra’是H，且n是1。
5.权利要求3的化合物，，其中Ra、R2a和R2b是H，m是0，r是0，X是CH，Y是CH，Ra’是H，且n是1。
6.权利要求4的化合物，其中Q是C(Rb)。
7.权利要求5的化合物，其中Q是C(Rb)。
8.权利要求6的化合物，其中Rb是Rb’。
9.权利要求6的化合物，其中Rb是Rb”。
10.权利要求7的化合物，其中Rb是Rb’。
11.权利要求7的化合物，其中Rb是Rb”。
12.权利要求8的化合物，其中Rb’是-CN或卤素。
13.权利要求8的化合物，其中Rb’是-C(＝O)N(R2c)2或-NHC(＝O)(R2c)。
14.权利要求8的化合物，其中Rb’是-S(＝O)2R2c或-S(＝O)2N(R2c)2。
15.权利要求8的化合物，其中Rb’是-C(＝O)(R2c)或-C(＝O)O(R2c)。
16.权利要求9的化合物，其中Rb”是低级烷基或环烷基烷基。
17.权利要求10的化合物，其中Rb’是-CN或卤素。
18.权利要求10的化合物，其中Rb’是-C(＝O)N(R2c)2或-NHC(＝O)(R2c)。
19.权利要求10的化合物，其中Rb’是-C(＝O)(R2c)或-C(＝O)O(R2c)。
20.权利要求11的化合物，其中Rb”是低级烷基或环烷基烷基。
21.式II的化合物：
或其对映体、非对映体或可药用盐，
其中：
Z1或Z2中任一个是N(Ra)，另一个是CH2；
X是CH或N；
m是0或1；
R是羟基、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
Ra是H、低级烷基、或苄基；
n是0或1；
每个Rb独立地是Rb’或Rb”；
Rb’是羟基、卤素、-C(＝O)(Rc)、-C(＝O)O(Rc)、-OC(＝O)(Rc)、-N(Rc)2、-C(＝O)N(Rc)2、-NHC(＝O)(Rc)、-CN、-S(＝O)2Rc或-S(＝O)2N(Rc)2；
Rb”是低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级烷氧基、低级卤代烷基、苯基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基，任选被一个或多个Rc取代；
每个Rc独立地是Rd或Re；
Rd是H；
Re是低级烷基、低级卤代烷基、环烷基、苯基、杂环烷基或杂芳基，任选被一个或多个Re’取代；
每个Re’独立地是羟基、卤素、氨基、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级烷氧基、低级卤代烷基或-CN；
R2a和R2b各自独立地是H、羟基、低级烷基、低级卤代烷基或低级烷氧基；
r是0、1或2；且
R3是卤素、羟基、低级烷基、低级卤代烷基或低级烷氧基。
22.权利要求21的化合物，其中R2a和R2b是H，m是0，且r是0。
23.权利要求22的化合物，其中Z1是CH2，Z2是N(Ra)，Ra是H，且n是1。
24.式III的化合物：
Figure FPA00001229443300041
或其对映体、非对映体或可药用盐，
其中：
Z1或Z2中任一个是N(Ra)，另一个是CH2；
X是CH或N；
Ra是H、低级烷基、或苄基；
n是0、1或2；
每个Rb独立地是Rb’或Rb”；
Rb’独立地是羟基、卤素、-C(＝O)(Rc)、-C(＝O)O(Rc)、-OC(＝O)(Rc)、-N(Rc)2、-C(＝O)N(Rc)2、-NHC(＝O)(Rc)、-CN、-S(＝O)2Rc或-S(＝O)2N(Rc)2；
Rb”是低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级烷氧基、低级卤代烷基、苯基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基，任选被一个或多个Rc取代；
每个Rc独立地是Rd或Re；
Rd是H；
Re是低级烷基、低级卤代烷基、环烷基、苯基、杂环烷基或杂芳基，任选被一个或多个Re’取代；且
每个Re’独立地是羟基、卤素、氨基、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级烷氧基、低级卤代烷基或-CN；
R2a和R2b各自独立地是H、羟基、低级烷基、低级卤代烷基或低级烷氧基；
r是0、1或2；
R3是卤素、羟基、低级烷基、低级卤代烷基或低级烷氧基；
条件是：当Z1是N(Ra)、Z2是CH2、Ra是H且X是CH时，则n不是0；以及条件是：当Z1是N(Ra)、Z2是CH2、Ra是乙基、X是CH且R2a或R2b中任一个是羟基时，则n不是0。
25.权利要去24的化合物，其中R2a和R2b是H，且r是0。
26.权利要去25的化合物，其中Z1是CH2，Z2是N(Ra)，Ra是H，且n是1。
27.式IV的化合物：
Figure FPA00001229443300051
或其对映体、非对映体或可药用盐，
其中：
Z1或Z2中任一个是N(Ra)，另一个是CH2；
X是S或N(Ra’)；
m是0或1；
R是羟基、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
Q是CH、C(Rb)或N；
Ra是H、低级烷基、或苄基；
Ra’是H、低级烷基、环烷基烷基、-S(＝O)2Rc、-C(＝O)N(Rc)2或S(＝O)2N(Rc)2；
R1是R1a或R1b；
R1a是H；
R1b是低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级烷氧基或低级卤代烷基，任选被一个或多个R1b’取代；
每个R1b’独立地是羟基、卤素、氨基、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基或-CN；
n是0或1；
每个Rb独立地是Rb’或Rb”；
Rb’是羟基、卤素、-C(＝O)(Rc)、-C(＝O)O(Rc)、-OC(＝O)(Rc)、-N(Rc)2、-C(＝O)N(Rc)2、-NHC(＝O)(Rc)、-CN、-S(＝O)2Rc或-S(＝O)2N(Rc)2；
Rb”是低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级烷氧基、低级卤代烷基、苯基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基，任选被一个或多个Rc取代；
每个Rc独立地是Rd或Re；
Rd是H；
Re是低级烷基、低级卤代烷基、环烷基、苯基、杂环烷基或杂芳基，任选被一个或多个Re’取代；
每个Re’独立地是羟基、卤素、氨基、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级烷氧基、低级卤代烷基或-CN；且
R2a和R2b各自独立地是H、羟基、低级烷基、低级卤代烷基或低级烷氧基。
28.权利要求27的化合物，其中R2a和R2b是H，且m是0。
29.权利要求28的化合物，其中Z1是CH2，Z2是N(Ra)，Ra是H，且n是1。
30.式V的化合物：
Figure FPA00001229443300071
或其对映体、非对映体或可药用盐，
其中：
Z1或Z2中任一个是N(Ra)，另一个是CH2；
Ra是H、低级烷基、或苄基；
X是CH或N；
m是0或1；
R是羟基、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
Ra’是H、低级烷基、环烷基烷基、-S(＝O)2Rc、-C(＝O)N(Rc)2或S(＝O)2N(Rc)2；
每个Rc独立地是Rd或Re；
Rd是H；
Re是低级烷基、低级卤代烷基、环烷基、苯基、杂环烷基或杂芳基，任选被一个或多个Re’取代；
每个Re’独立地是羟基、卤素、氨基、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级烷氧基、低级卤代烷基或-CN；
R2a和R2b各自独立地是H、羟基、低级烷基、低级卤代烷基或低级烷氧基；
r是0、1或2；且
R3是卤素、羟基、低级烷基、低级卤代烷基或低级烷氧基。
31.式VI的化合物：
Figure FPA00001229443300081
或其对映体、非对映体或可药用盐，
其中：
Z1或Z2中任一个是N(Ra)，另一个是CH2；
X是CH或N；
m是0或1；
R是羟基、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
Ra是H、低级烷基、或苄基；
Ra’是H、低级烷基、环烷基烷基、-S(＝O)2Rc、-C(＝O)N(Rc)2或S(＝O)2N(Rc)2；
n是0或1；
每个Rb独立地是Rb’或Rb”；
Rb’是羟基、卤素、-C(＝O)(Rc)、-C(＝O)O(Rc)、-OC(＝O)(Rc)、-N(Rc)2、-C(＝O)N(Rc)2、-NHC(＝O)(Rc)、-CN、-S(＝O)2Rc或-S(＝O)2N(Rc)2；
Rb”是低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级烷氧基、低级卤代烷基、苯基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基，任选被一个或多个Rc取代；
每个Rc独立地是Rd或Re；
Rd是H；
Re是低级烷基、低级卤代烷基、环烷基、苯基、杂环烷基或杂芳基，任选被一个或多个Re’取代；
每个Re’独立地是羟基、卤素、氨基、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级烷氧基、低级卤代烷基或-CN；
R2a和R2b各自独立地是H、羟基、低级烷基、低级卤代烷基或低级烷氧基；
r是0、1或2；且
R3是卤素、羟基、低级烷基、低级卤代烷基或低级烷氧基。
32.选自下组的化合物：
Figure FPA00001229443300091
Figure FPA00001229443300101
Figure FPA00001229443300111
33.药物组合物，其包含权利要求1-32中任一项的化合物和可药用载体。
34.治疗与单胺再摄取抑制剂有关的疾病的方法，其包括向需要其的个体施用药学有效量的权利要求1-32中任一项的化合物。
35.治疗焦虑症、抑郁症或两者的方法，所述方法包括向需要其的个体施用药学有效量的权利要求1-32中任一项的化合物。
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