KR101209373B1 - 피롤리디닐 유도체 및 이의 용도 - Google Patents

Abstract

본 발명은 모노아민 재흡수 억제제와 관련된 질환의 치료에 유용한 3,3-이치환된 피롤 유도체에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물, 상기 화합물의 사용 방법 및 상기 화합물의 제조 방법을 제공한다.

Description

피롤리디닐 유도체 및 이의 용도{PYRROLIDINYL DERIVATIVES AND USES THEREOF}

본 발명은 피롤리디닐 화합물 및 이의 사용 방법에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명의 화합물은 모노아민 재흡수 억제제와 관련된 질환의 치료에 유용하다.

모노아민 결핍은 오랫동안 우울증, 불안증 및 다른 장애와 관련되어 있다(예를 들어, 문헌[Charney et al., J. Clin. Psychiatry (1998) 59, 1-14; Delgado et al., J. Clin. Psychiatry (2000) 67, 7-11; Resser et al., Depress. Anxiety (2000) 12 (Suppl 1) 2-19; and Hirschfeld et al., J. Clin. Psychiatry (2000) 61, 4-6] 참조). 구체적으로, 세로토닌 (5-하이드록시트립타민) 및 노르에피네프린은 기분 조절에 있어서 중요한 역할을 수행하는 핵심 조절 신경전달물질로서 인식되어 있다. 선별적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI), 예컨대, 플루옥세틴, 세르트랄린, 파록세틴, 플루복사민, 시탈로프람 및 에스시탈로프람은 우울증에 대한 치료를 제공한다(Mas and et al., Harv. Rev. Psychiatry (1999) 7, 69-84). 노르아드레날린 또는 노르에피네프린 재흡수 억제제, 예컨대, 레복세틴, 아토목세틴, 데시프라민 및 노르트립틸린은 우울증, 주의력 결핍 장애 및 과다행동 장애에 대한 효과적인 치료를 제공한다(Scates et al., Ann. Pharmacother. (2000) 34, 1302-1312; Tatsumi et al., Eur. J. Pharmacol. (1997) 340, 249-258).

세로토닌 및 노르에피네프린 신경전달의 상승은 세로토닌 또는 노르에피네프린 신경전달 단독만의 상승과 비교할 때 우울증 및 불안증의 약물요법에 있어서 상승작용적 효과를 나타내는 것으로 인식되어 있다(Thase et al., Br. J. Psychiatry (2001) 178, 234, 241; Tran et al., J. Clin. Psychopharmacology (2003) 23, 78-86). 세로토닌 및 노르에피네프린 둘다의 이중 재흡수 억제제, 예컨대, 둘록세틴, 밀나시프란 및 벤라팍신은 우울증 및 불안증의 치료용으로 현재 시판되고 있다(Mallinckrodt et al., J. Clin. Psychiatry (2003) 5(1) 19-28; Bymaster et al., Expert Opin. Investig. Drugs (2003) 12(4) 531-543). 또한, 세로토닌 및 노르에피네프린의 이중 재흡수 억제제는 정신분열증 및 다른 정신병, 운동이상증, 약물 중독, 인지 장애, 알쯔하이머병, 강박 거동, 주의력 결핍 장애, 공황 발작, 사회공포증, 섭식 장애, 예컨대, 비만, 거식증, 대식증 및 "폭식증", 스트레스, 고혈당증, 고지혈증, 비-인슐린-의존성 당뇨병, 발작 장애, 예컨대, 간질의 잠재적 치료, 및 졸중, 뇌 외상, 뇌 허혈, 두부 손상 및 뇌출혈로 인한 신경 손상과 관련된 병태의 치료를 제공한다. 또한, 세로토닌 및 노르에피네프린의 이중 재흡수 억제제는 요로의 장애 및 질환 상태에 대한 잠재적 치료, 및 통증 및 염증에 대한 잠재적 치료를 제공한다.

보다 최근에, 노르에피네프린, 세로토닌 및 도파민의 재흡수를 억제하는 "삼중 재흡수" 억제제("광스펙트럼 항우울제")가 우울증 및 다른 중추신경계(CNS) 질환의 치료에 유용한 것으로서 인식되었다(Beer et al., J. Clinical Pharmacology (2004) 44:1360-1367; Skolnick et al., Eur J Pharmacol. (2003) Feb 14;461(2-3):99-104).

모노아민 재흡수 억제제는 통증 치료에 있어서도 사용된다. 세로토닌은 말초신경계에서 통증 처리에 있어서 특정 역할을 수행하고 염증 및 신경 손상에서 말초 감작 및 통각과민에 기여하는 것으로 밝혀졌다(Sommer et al., Molecular Neurobiology (2004) 30(2), 117-125). 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제인 둘록세틴은 동물 모델에서 통증의 치료에 효과적인 것으로 밝혀졌다(Iyengar et al., J. Pharm. Exper. Therapeutics (2004), 311, 576-584).

따라서, 세로토닌 재흡수 억제제, 노르에피네프린 재흡수 억제제, 도파민 재흡수 억제제, 및/또는 세로토닌, 노르에피네프린 및/또는 도파민의 이중 재흡수 억제제, 또는 노르에피네프린, 세로토닌 및 도파민의 삼중 재흡수 억제제로서 효과적인 화합물뿐만 아니라, 이 화합물들의 제조 방법, 및 우울증, 불안증, 비뇨생식계 장애, 통증 및 다른 장애의 치료에 있어서 상기 화합물의 사용 방법도 필요하다. 본 발명은 이 필요성을 충족시킨다.

본원은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:

[화학식 I]

상기 식에서,

Z¹ 또는 Z²는 N(R^a)이고, 다른 하나는 CH₂이고;

X는 CH 또는 N이고;

Y는 CH 또는 N이고;

m은 0 또는 1이고;

R은 하이드록시, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고;

Q는 CH, C(R^b) 또는 N이고;

R^a는 H, 저급 알킬 또는 벤질이고;

R^a'는 H, 저급 알킬, 사이클로알킬 알킬, -S(=O)₂R^c, -C(=O)N(R^c)₂ 또는 S(=O)₂N(R^c)₂이고;

n은 0 또는 1이고;

R^b는 각각 독립적으로 R^b' 또는 R^b"이고;

R^b'는 하이드록시, 할로겐, -C(=O)(R^c), -C(=O)O(R^c), -OC(=O)(R^c), -N(R^c)₂, -C(=O)N(R^c)₂, -NHC(=O)(R^c), -CN, -S(=O)₂R^c 또는 -S(=O)₂N(R^c)₂이고;

R^b"는 하나 이상의 R^c로 치환되거나 비치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알콕시, 저급 할로알킬, 페닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬 알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 알킬이고;

R^c는 각각 독립적으로 R^d 또는 R^e이고;

R^d는 H이고;

R^e는 하나 이상의 R^e'로 치환되거나 비치환된 저급 알킬, 저급 할로알킬, 사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고;

R^e'는 각각 독립적으로 하이드록시, 할로겐, 아미노, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알콕시, 저급 할로알킬 또는 -CN이고;

R^2a 및 R^2b는 각각 독립적으로 H, 하이드록시, 저급 알킬, 저급 할로알킬 또는 저급 알콕시이고;

r은 0, 1 또는 2이고;

R³은 할로겐, 하이드록시, 저급 알킬, 저급 할로알킬 또는 저급 알콕시이다.

한 실시양태에서, Z¹은 N(R^a)이고, Z²는 CH₂이다.

또 다른 실시양태에서, Z¹은 CH₂이고, Z²는 N(R^a)이다.

한 실시양태에서, Z¹은 N(R^a)이고, Z²는 CH₂이며, R^a, R^2a 및 R^2b는 H이고, r은 0이고, X는 CH이며, Y는 CH이고, R^a'는 H이고, n은 1이다.

또 다른 실시양태에서, Z¹은 CH₂이고, Z²는 N(R^a)이며, R^a, R^2a 및 R^2b는 H이며, m은 0이고, r은 0이고, X는 CH이며, Y는 CH이고, R^a'는 H이고, n은 1이다.

상기 실시양태의 한 변경에서, Q는 C(R^b)이다.

상기 실시양태의 한 변경에서, R^b는 R^b'이다.

상기 실시양태의 또 다른 변경에서, R^b는 R^b"이다.

일부 실시양태에서, Q는 C(R^b)이고, R^b는 R^b'이며, R^b'는 -CN 또는 할로겐이다.

일부 실시양태에서, Q는 C(R^b)이고, R^b는 R^b'이며, R^b'는 -C(=O)N(R^c)₂ 또는 -NHC(=O)(R^c)이다.

일부 실시양태에서, Q는 C(R^b)이고, R^b는 R^b'이며, R^b'는 -S(=O)₂R^c 또는 -S(=O)₂N(R^c)₂이다.

일부 실시양태에서, Q는 C(R^b)이고, R^b는 R^b'이며, R^b'는 -C(=O)(R^c) 또는 -C(=O)O(R^c)이다.

일부 실시양태에서, Q는 C(R^b)이고, R^b는 R^b"이며, R^b"는 저급 알킬 또는 사이클로알킬 알킬이다.

본원은 하기 화학식 II의 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:

[화학식 II]

상기 식에서,

Z¹ 또는 Z²는 N(R^a)이고, 다른 하나는 CH₂이고;

X는 CH 또는 N이고;

m은 0 또는 1이고;

R은 하이드록시, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고;

R^a는 H, 저급 알킬 또는 벤질이고;

n은 0 또는 1이고;

R^b는 각각 독립적으로 R^b' 또는 R^{b "}이고;

R^b'는 하이드록시, 할로겐, -C(=O)(R^c), -C(=O)O(R^c), -OC(=O)(R^c), -N(R^c)₂, -C(=O)N(R^c)₂, -NHC(=O)(R^c), -CN, -S(=O)₂R^c 또는 -S(=O)₂N(R^c)₂이고;

R^b"는 하나 이상의 R^c로 치환되거나 비치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알콕시, 저급 할로알킬, 페닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬 알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 알킬이고;

R^c는 각각 독립적으로 R^d 또는 R^e이고;

R^d는 H이고;

R^e는 하나 이상의 R^e'로 치환되거나 비치환된 저급 알킬, 저급 할로알킬, 사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고;

R^e'는 각각 독립적으로 하이드록시, 할로겐, 아미노, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알콕시, 저급 할로알킬 또는 -CN이고;

R^2a 및 R^2b는 각각 독립적으로 H, 하이드록시, 저급 알킬, 저급 할로알킬 또는 저급 알콕시이고;

r은 0, 1 또는 2이고;

R³은 할로겐, 하이드록시, 저급 알킬, 저급 할로알킬 또는 저급 알콕시이다.

한 실시양태에서, R^2a 및 R^2b는 H이고, m은 0이며, r은 0이다.

상기 실시양태의 한 변경에서, Z¹은 CH₂이고, Z²는 N(R^a)이며, R^a는 H이고, n은 1이다.

본원은 하기 화학식 III의 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:

[화학식 III]

상기 식에서,

Z¹ 또는 Z²는 N(R^a)이고, 다른 하나는 CH₂이고;

X는 CH 또는 N이고;

R^a는 H, 저급 알킬 또는 벤질이고;

n은 0, 1 또는 2이고;

R^b는 각각 독립적으로 R^b' 또는 R^{b "}이고;

R^b'는 하이드록시, 할로겐, -C(=O)(R^c), -C(=O)O(R^c), -OC(=O)(R^c), -N(R^c)₂, -C(=O)N(R^c)₂, -NHC(=O)(R^c), -CN, -S(=O)₂R^c 또는 -S(=O)₂N(R^c)₂이고;

R^b"는 하나 이상의 R^c로 치환되거나 비치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알콕시, 저급 할로알킬, 페닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬 알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 알킬이고;

R^c는 각각 독립적으로 R^d 또는 R^e이고;

R^d는 H이고;

R^e는 하나 이상의 R^e'로 치환되거나 비치환된 저급 알킬, 저급 할로알킬, 사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고;

R^e'는 각각 독립적으로 하이드록시, 할로겐, 아미노, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알콕시, 저급 할로알킬 또는 -CN이고;

R^2a 및 R^2b는 각각 독립적으로 H, 하이드록시, 저급 알킬, 저급 할로알킬 또는 저급 알콕시이고;

r은 0, 1 또는 2이고;

R³은 할로겐, 하이드록시, 저급 알킬, 저급 할로알킬 또는 저급 알콕시이되,

Z¹이 N(R^a)이고, Z²가 CH₂이며, R^a가 H이고, X가 CH인 경우, n은 0이 아니고;

Z¹이 N(R^a)이고, Z²가 CH₂이며, R^a가 에틸이고, X가 CH이며, R^2a 또는 R^2b가 하이드록시인 경우, n은 0이 아니다.

한 실시양태에서, R^2a 및 R^2b는 H이고, r은 0이다.

상기 실시양태의 한 변경에서, Z¹은 CH₂이고, Z²는 N(R^a)이며, R^a는 H이다.

본원은 하기 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:

[화학식 IV]

상기 식에서,

Z¹ 또는 Z²는 N(R^a)이고, 다른 하나는 CH₂이고;

X는 S 또는 N(R^a')이고;

m은 0 또는 1이고;

R은 하이드록시, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고;

Q는 CH, C(R^b) 또는 N이고;

R^a는 H, 저급 알킬 또는 벤질이고;

R^a'는 H, 저급 알킬, 사이클로알킬 알킬, -S(=O)₂R^c, -C(=O)N(R^c)₂ 또는 S(=O)₂N(R^c)₂이고;

R¹은 R^1a 또는 R^1b이고;

R^1a는 H이고;

R^1b는 하나 이상의 R^1b'로 치환되거나 비치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알콕시 또는 저급 할로알킬이고;

R^1b'는 각각 독립적으로 하이드록시, 할로겐, 아미노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알킬 또는 -CN이고;

n은 0 또는 1이고;

R^b는 각각 독립적으로 R^b' 또는 R^b"이고;

R^b'는 하이드록시, 할로겐, -C(=O)(R^c), -C(=O)O(R^c), -OC(=O)(R^c), -N(R^c)₂, -C(=O)N(R^c)₂, -NHC(=O)(R^c), -CN, -S(=O)₂R^c 또는 -S(=O)₂N(R^c)₂이고;

R^{b "}는 하나 이상의 R^c로 치환되거나 비치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알콕시, 저급 할로알킬, 페닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬 알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 알킬이고;

R^c는 각각 독립적으로 R^d 또는 R^e이고;

R^d는 H이고;

R^e는 하나 이상의 R^e'로 치환되거나 비치환된 저급 알킬, 저급 할로알킬, 사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고;

R^e'는 각각 독립적으로 하이드록시, 할로겐, 아미노, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알콕시, 저급 할로알킬 또는 -CN이고;

R^2a 및 R^2b는 각각 독립적으로 H, 하이드록시, 저급 알킬, 저급 할로알킬 또는 저급 알콕시이다.

한 실시양태에서, R^2a 및 R^2b는 H이고, m은 0이다.

상기 실시양태의 한 변경에서, Z¹은 CH₂이고, Z²는 N(R^a)이며, R^a는 H이고, n은 1이다.

본원은 하기 화학식 V의 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:

[화학식 V]

상기 식에서,

Z¹ 또는 Z²는 N(R^a)이고, 다른 하나는 CH₂이고;

R^a는 H, 저급 알킬 또는 벤질이고;

X는 CH 또는 N이고;

m은 0 또는 1이고;

R은 하이드록시, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고;

R^a'는 H, 저급 알킬, 사이클로알킬 알킬, -S(=O)₂R^c, -C(=O)N(R^c)₂ 또는 S(=O)₂N(R^c)₂이고;

R^c는 각각 독립적으로 R^d 또는 R^e이고;

R^d는 H이고;

R^e는 하나 이상의 R^e'로 치환되거나 비치환된 저급 알킬, 저급 할로알킬, 사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고;

R^e'는 각각 독립적으로 하이드록시, 할로겐, 아미노, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알콕시, 저급 할로알킬 또는 -CN이고;

R^2a 및 R^2b는 각각 독립적으로 H, 하이드록시, 저급 알킬, 저급 할로알킬 또는 저급 알콕시이고;

r은 0, 1 또는 2이고;

R³은 할로겐, 하이드록시, 저급 알킬, 저급 할로알킬 또는 저급 알콕시이다.

본원은 하기 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:

[화학식 VI]

상기 식에서,

Z¹ 또는 Z²는 N(R^a)이고, 다른 하나는 CH₂이고;

X는 CH 또는 N이고;

m은 0 또는 1이고;

R은 하이드록시, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고;

R^a는 H, 저급 알킬 또는 벤질이고;

R^a'는 H, 저급 알킬, 사이클로알킬 알킬, -S(=O)₂R^c, -C(=O)N(R^c)₂ 또는 S(=O)₂N(R^c)₂이고;

n은 0 또는 1이고;

R^b는 각각 독립적으로 R^b' 또는 R^{b "}이고;

R^b'는 하이드록시, 할로겐, -C(=O)(R^c), -C(=O)O(R^c), -OC(=O)(R^c), -N(R^c)₂, -C(=O)N(R^c)₂, -NHC(=O)(R^c), -CN, -S(=O)₂R^c 또는 -S(=O)₂N(R^c)₂이고;

R^b"는 하나 이상의 R^c로 치환되거나 비치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알콕시, 저급 할로알킬, 페닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬 알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 알킬이고;

R^c는 각각 독립적으로 R^d 또는 R^e이고;

R^d는 H이고;

R^e는 하나 이상의 R^e'로 치환되거나 비치환된 저급 알킬, 저급 할로알킬, 사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고;

R^e'는 각각 독립적으로 하이드록시, 할로겐, 아미노, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알콕시, 저급 할로알킬 또는 -CN이고;

R^2a 및 R^2b는 각각 독립적으로 H, 하이드록시, 저급 알킬, 저급 할로알킬 또는 저급 알콕시이고;

r은 0, 1 또는 2이고;

R³은 할로겐, 하이드록시, 저급 알킬, 저급 할로알킬 또는 저급 알콕시이다.

한 양태에서, 본원은 하기 화합물들로 구성된 군으로부터 선택된 화합물을 제공한다:

한 양태에서, 본원은 본 명세서에 기재된 화합물들 중 어느 하나 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

한 양태에서, 본원은 본 명세서에 기재된 화합물들 중 어느 하나를 모노아민 재흡수 억제제와 관련된 질환의 치료가 필요한 대상체에게 약학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 모노아민 재흡수 억제제와 관련된 질환의 치료 방법을 제공한다.

한 양태에서, 본원은 본 명세서에 기재된 화합물들 중 어느 하나를 불안증, 우울증 또는 이들 둘다의 치료가 필요한 대상체에게 약학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 불안증, 우울증 또는 이들 둘다의 치료 방법을 제공한다.

달리 명시하지 않은 한, 명세서 및 특허청구범위를 포함하는 본원에서 사용된 하기 용어들은 하기 주어진 정의를 가진다. 문맥이 명확히 달리 명시하지 않은 한, 명세서 및 첨부된 특허청구범위에서 사용된 바와 같이, 단수형은 복수형을 포함하는 것임을 인식해야 한다.

"작용제"는 또 다른 화합물 또는 수용체 부위의 활성을 상승시키는 화합물을 의미한다.

"알킬"은 1 내지 12개의 탄소 원자를 가진, 탄소 및 수소 원자로만 구성된 1가 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 잔기를 의미한다.

"저급 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 가진 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 즉 C₁-C₆알킬을 의미한다. 알킬 기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, 펜틸, n-헥실, 옥틸, 도데실 등이 있으나 이들로 한정되지 않는다.

"알킬렌"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 가진 직쇄 포화 2가 탄화수소 라디칼, 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 가진 분지쇄 포화 2가 탄화수소 라디칼, 예를 들어, 메틸렌, 에틸렌, 2,2-다이메틸에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 등을 의미한다.

"알콕시"는 R이 본원에 정의된 알킬 잔기인 화학식 -OR의 잔기를 의미한다. 알콕시 잔기의 예로는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 3급-부톡시 등이 있으나 이들로 한정되지 않는다.

"알콕시알킬"은 R'가 알킬렌이고 R"가 본원에 정의된 알콕시인 화학식 -R'-R"의 잔기를 의미한다. 예시적인 알콕시알킬 기로는 예를 들어, 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 1-메틸-2-메톡시에틸, 1-(2-메톡시에틸)-3-메톡시프로필 및 1-(2-메톡시에틸)-3-메톡시프로필이 있다.

"알킬카보닐"은 R'가 본원에 정의된 알킬인 화학식 -C(O)-R의 잔기를 의미한다.

"알킬설포닐"은 R'가 본원에 정의된 알킬인 화학식 -SO₂-R'의 잔기를 의미한다.

"알킬설파닐"은 R'가 본원에 정의된 알킬인 화학식 -S-R'의 잔기를 의미한다.

"알킬설포닐알킬"은 R^a가 알킬이고 R^b가 본원에 정의된 알킬렌인 화학식 -R^b-SO₂-R^a의 잔기를 의미한다. 예시적인 알킬설포닐알킬 기로는 예를 들어, 3-메탄설포닐프로필, 2-메탄설포닐에틸, 2-메탄설포닐프로필 등이 있다.

"알킬설파닐알킬"은 R^a가 알킬이고 R^b가 본원에 정의된 알킬렌인 화학식 -R^b-S-R^a의 잔기를 의미한다.

"알킬설포닐옥시"는 R^a가 본원에 정의된 알킬인 화학식 R^a-SO₂-O-의 잔기를 의미한다.

"아미노"는 R 및 R'가 각각 독립적으로 수소 또는 본원에 정의된 알킬인 화학식 -NRR'의 잔기를 의미한다. 따라서, 아미노는 "알킬아미노"(R 및 R' 중 하나가 알킬이고, 다른 하나가 수소임) 및 "다이알킬아미노"(R 및 R' 둘다가 알킬임)를 포함한다.

"알킬카보닐아미노"는 R이 수소 또는 알킬이고 R'가 본원에 정의된 알킬인 화학식 -NR-C(O)-R'의 기를 의미한다.

"길항제"는 또 다른 화합물 또는 수용체 부위의 활성을 감소시키거나 방해하는 화합물을 의미한다.

"아릴"은 일환, 이환 또는 삼환 방향족 고리로 구성된 1가 환형 방향족 탄화수소 잔기를 의미한다. 아릴 기는 본원에 정의된 바와 같이 치환될 수 있거나 비치환될 수 있다. 아릴 잔기의 예로는 치환되거나 비치환된 페닐, 나프틸, 펜안쓰릴, 플루오레닐, 인데닐, 아줄레닐, 옥시다이페닐, 바이페닐, 메틸렌다이페닐, 아미노페닐, 다이페닐설피딜, 다이페닐설포닐, 다이페닐이소프로필리데닐, 벤조다이옥사닐, 벤조다이옥실릴, 벤즈옥사지닐, 벤즈옥사지노닐, 벤조피페라디닐, 벤조피페라지닐, 벤조피롤리디닐, 벤조모르폴리닐, 메틸렌다이옥시페닐, 에틸렌다이옥시페닐 등이 있으나 이들로 한정되지 않는다. 바람직한 아릴은 치환되거나 비치환된 페닐 및 치환되거나 비치환된 나프틸을 포함한다.

"아릴옥시"는 R이 본원에 정의된 아릴 잔기인 화학식 -OR의 잔기를 의미한다.

상호교환적으로 사용될 수 있는 "아릴알킬" 및 "아르알킬"은 R^a가 알킬렌 기이고 R^b가 본원에 정의된 아릴 기인 라디칼-R^aR^b를 의미하고, 아릴알킬의 예로는 페닐알킬, 예컨대, 벤질, 페닐에틸, 3-(3-클로로페닐)-2-메틸펜틸 등이 있다.

"아르알콕시"는 R이 본원에 정의된 아르알킬 잔기인 화학식 -OR의 잔기를 의미한다.

"아자인돌릴"은 X¹, X², X³ 및 X⁴ 중 어느 하나 또는 둘이 N(아자)이고, 나머지가 탄소인 화학식

의 기를 의미한다. "아자인돌"은 헤테로아릴에 대해 본원에 정의된 바와 같이 1, 2 또는 3 위치, 및 7개의 위치 중 질소가 아닌 임의의 4개 위치에서 치환될 수 있거나 비치환될 수 있다. 따라서, "아자인돌릴"은 X² 및 X⁴가 N인 상기 화학식의 "피롤로피리미딘"; X¹ 및 X³이 N인 상기 화학식의 "피롤로피리미딘"; X¹ 및 X⁴가 N인 상기 화학식의 "피롤로피라진"; X¹이 N인 상기 화학식의 "피롤로피리딘"; X²가 N인 상기 화학식의 "피롤리피리딘"; X³이 N인 상기 화학식의 "피롤로피리딘"; 및 X⁴가 N인 상기 화학식의 "피롤로피리딘"을 포함한다. 바람직한 아자인돌릴 중 하나는 7-아자인돌릴(X¹, X² 및 X³이 C이고 X⁴가 N임), 또는 피롤로[2,3-b]피리디닐이다. 또 다른 바람직한 아자인돌은 4-아자인돌릴 또는 피롤로[3,2-b]피리디닐이다.

"아자인다졸릴"은 X¹, X², X³ 및 X⁴ 중 어느 하나 또는 둘이 N(아자)이고, 나머지가 탄소인 화학식

의 기를 의미한다. "아자인다졸"은 헤테로아릴에 대해 본원에 정의된 바와 같이 1, 2 또는 3 위치, 및 7개의 위치 중 질소가 아닌 임의의 4개 위치에서 치환될 수 있거나 비치환될 수 있다. 따라서, "아자인다졸릴"은 X² 및 X⁴가 N인 상기 화학식의 "피라졸로피리미딘"; X¹ 및 X³이 N인 상기 화학식의 "피라졸로피리미딘"; X¹ 및 X⁴가 N인 상기 화학식의 "피라졸로피라진"; X¹이 N인 상기 화학식의 "피라졸로피리딘"; X²가 N인 상기 화학식의 "피라졸로피리딘"; X³이 N인 상기 화학식의 "피라졸로피리딘"; 및 X⁴가 N인 상기 화학식의 "피라졸로피리딘"을 포함한다.

"시아노알킬"은 R'가 본원에 정의된 알킬렌이고 R"가 시아노 또는 니트릴인 화학식 -R'-R"의 잔기를 의미한다.

"사이클로알킬"은 일환 또는 이환 고리로 구성된 1가 포화된 탄소환 잔기를 의미한다. 사이클로알킬은 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있거나 비치환될 수 있고, 이때 치환기는 달리 명시하지 않은 한 각각 독립적으로 하이드록시, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 아미노, 모노알킬아미노 또는 다이알킬아미노이다. 사이클로알킬 잔기의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸(이들의 부분 불포화된 유도체를 포함함) 등이 있으나 이들로 한정되지 않는다.

상호교환가능하게 사용될 수 있는 "사이클로알킬옥시" 및 "사이클로알콕시"는 R이 본원에 정의된 사이클로알킬인 화학식 -OR의 기를 의미한다. 예시적인 사이클로알킬옥시는 사이클로프로필옥시, 사이클로부틸옥시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시 등을 포함한다.

"사이클로알킬알킬" 또는 "사이클로알킬 알킬"은 R'가 알킬렌이고 R"가 본원에 정의된 사이클로알킬인 화학식 -R'-R"의 잔기를 의미한다.

"알킬사이클로알킬알킬"은 n이 1 내지 4이고, R이 알킬렌이며, R'가 본원에 정의된 알킬인 화학식

의 잔기를 의미한다. 예시적인 알킬사이클로알킬알킬은 2-(1-메틸-사이클로프로필)-에틸 및 3-(1-메틸-사이클로프로필)-메틸 등을 포함한다.

상호교환가능하게 사용될 수 있는 "사이클로알킬알킬옥시" 및 "사이클로알킬알콕시"는 R이 본원에 정의된 사이클로알킬알킬인 화학식 -OR의 기를 의미한다. 예시적인 사이클로알킬옥시는 사이클로프로필메톡시, 사이클로부틸메톡시, 사이클로펜틸메톡시, 사이클로헥실메톡시 등을 포함한다.

"헤테로알킬"은 1개, 2개 또는 3개의 수소 원자가 -OR^a, -NR^bR^c 및 -S(O)_nR^d(이때, n은 0 내지 2의 정수임)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기로 치환되어 있는 분지된 C₄-C₇-알킬을 포함하는 본원에 정의된 알킬 라디칼을 의미하고, 이때 헤테로알킬 라디칼의 부착점은 탄소 원자이고, R^a는 수소, 아실, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고, R^b 및 R^c는 서로 독립적으로 수소, 아실, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이며, n이 0인 경우, R^d는 수소, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고, n이 1 또는 2인 경우, R^d는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노 또는 다이알킬아미노임을 이해해야 한다. 대표적인 예로는 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시에틸, 2,3-다이하이드록시프로필, 1-하이드록시메틸에틸, 3-하이드록시부틸, 2,3-다이하이드록시부틸, 2-하이드록시-1-메틸프로필, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 2-메틸설포닐에틸, 아미노설포닐메틸, 아미노설포닐에틸, 아미노설포닐프로필, 메틸아미노설포닐메틸, 메틸아미노설포닐에틸, 메틸아미노설포닐프로필 등이 있으나 이들로 한정되지 않는다.

"헤테로아릴"은 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하고 나머지 고리 원자가 C인 1개 이상의 방향족 고리를 가진, 5 내지 12개 고리 원자로 구성된 일환, 이환 또는 삼환 라디칼을 의미하고, 이때 헤테로아릴 라디칼의 부착점은 방향족 고리 상에 존재할 것이다. 헤테로아릴 고리는 본원에 정의된 바와 같이 치환될 수 있거나 비치환될 수 있다. 헤테로아릴 잔기의 예로는 치환될 수 있거나 비치환될 수 있는 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 티오페닐, 푸라닐, 피라닐, 피리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤조티오피라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사다이아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아다이아졸릴, 벤조피라닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 트라이아졸릴, 트라아지닐, 퀴녹살리닐, 푸리닐, 퀴나졸리닐, 퀴나졸리지닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 카바졸릴, 아제피닐, 다이아제피닐, 아크리디닐 등이 있으나 이들로 한정되지 않는다.

상호교환가능하게 사용될 수 있는 "헤테로아릴알킬" 및 "헤테로아르알킬"은 R^a가 알킬렌 기이고 R^b가 본원에 정의된 헤테로아릴 기인 라디칼-R^aR^b를 의미한다.

상호교환가능하게 사용될 수 있는 용어 "할로" 및 "할로겐"은 치환기 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.

"할로알킬"은 1개 이상의 수소가 동일하거나 상이한 할로겐으로 치환되어 있는 본원에 정의된 알킬을 의미한다. 예시적인 할로알킬은 -CH₂Cl, -CH₂CF₃, -CH₂CCl₃, 퍼플루오로알킬(예를 들어, -CF₃) 등을 포함한다.

"할로알콕시"는 R이 본원에 정의된 할로알킬 잔기인 화학식 -OR의 잔기를 의미한다. 할로알콕시 잔기의 예로는 트라이플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 2,2,2-트라이플루오로에톡시 등이 있으나 이들로 한정되지 않는다.

"하이드록시알킬"은 헤테로알킬의 하위부류를 의미하고, 구체적으로 1개 이상, 바람직하게는, 1, 2 또는 3개의 하이드록시 기로 치환되되 동일한 탄소 원자가 1개보다 많은 수의 하이드록시 기를 보유하지 않는 본원에 정의된 알킬 잔기를 의미한다. 대표적인 예로는 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-하이드록시부틸, 3-하이드록시부틸, 4-하이드록시부틸, 2,3-다이하이드록시프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸, 2,3-다이하이드록시부틸, 3,4-다이하이드록시부틸 및 2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시프로필이 있으나 이들로 한정되지 않는다.

"헤테로사이클로아미노"는 1개 이상의 고리 원자가 N, NH 또는 N-알킬이고 나머지 고리 원자가 알킬렌 기를 형성하는 포화된 고리를 의미한다.

"헤테로사이클릴"은 (N, O 및 S로부터 선택된) 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는, 1 내지 3개의 고리로 구성된 1가 포화된 잔기를 의미한다. 헤테로사이클릴 고리는 본원에 정의된 바와 같이 치환될 수 있거나 비치환될 수 있다. 헤테로사이클릴 잔기의 예로는 치환될 수 있거나 비치환될 수 있는 피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 아제파닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 티아다이아졸리디닐, 벤조티아졸리디닐, 벤조아졸리디닐, 다이하이드로푸라닐, 테트라하이드로푸릴, 다이하이드로피라닐, 테트라하이드로피라닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐설폭사이드, 티아모르폴리닐설폰, 다이하이드로퀴놀리닐, 다이하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐 등이 있으나 이들로 한정되지 않는다. 바람직한 헤테로사이클릴은 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 피롤리디닐을 포함한다.

"아릴", "페닐", "헤테로아릴"(인돌릴, 예컨대, 인돌-1-일, 인돌-2-일 및 인돌-3-일, 2,3-다이하이드로인돌릴, 예컨대, 2,3-다이하이드로인돌-1-일, 2,3-다이하이드로인돌-2-일 및 2,3-다이하이드로인돌-3-일, 인다졸릴, 예컨대, 인다졸-1-일, 인다졸-2-일 및 인다졸-3-일, 벤즈이미다졸릴, 예컨대, 벤즈이미다졸-1-일 및 벤즈이미다졸-2-일, 벤조티오페닐, 예컨대, 벤조티오펜-2-일 및 벤조티오펜-3-일, 벤즈옥사졸-2-일, 벤조티아졸-2-일, 티에닐, 푸라닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴 및 퀴놀리닐을 포함함) 또는 "헤테로사이클릴"과 관련하여 사용된 "치환되거나 비치환된"은 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 니트로, 헤테로알킬, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노, 다이알킬아미노, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 벤질옥시, 사이클로알킬알킬, 사이클로알콕시, 사이클로알킬알콕시, 알킬설포닐옥시, 치환되거나 비치환된 티오페닐, 치환되거나 비치환된 피라졸릴, 치환되거나 비치환된 피리디닐, 모르폴리노카보닐, -(CH₂)_q-S(O)_rR^f, -(CH₂)_q-NR^gR^h, -(CH₂)_q-C(=0)-NR^gR^h, -(CH₂)_q-C(=O)-C(=O)-NR^gR^h, -(CH₂)_q-SO₂-NR^gR^h, -(CH₂)_q-N(R^f)-C(=0)-Rⁱ, -(CH₂)_q-C(=O)-Rⁱ, 또는 -(CH₂)_q-N(R^f)-SO₂-R^g(이때, q는 0 또는 1이고, r은 0 내지 2이며, R^f, R^g 및 R^h는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고, Rⁱ는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 하이드록시 또는 알콕시임)로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기로 독립적으로 치환되거나 비치환된 아릴, 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴을 의미한다. "아릴", "페닐", "헤테로아릴", "사이클로알킬" 또는 "헤테로사이클릴"에 대한 일부 바람직한 임의적 치환기는 알킬, 할로, 할로알킬, 알콕시, 시아노, 아미노 및 알킬설포닐을 포함한다. 보다 바람직한 치환기는 메틸, 플루오로, 클로로, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 아미노 및 메탄설포닐이다.

"이탈기"는 합성 유기 화학에서 상기 기와 통상적으로 관련된 의미를 가진 기, 즉 치환 반응 조건 하에 치환될 수 있는 원자 또는 기를 의미한다. 이탈기의 예로는 할로겐, 알칸- 또는 아릴렌설포닐옥시, 예컨대, 메탄설포닐옥시, 에탄설포닐옥시, 티오메틸, 벤젠설포닐옥시, 토실옥시 및 티에닐옥시, 다이할로포스피노일옥시, 치환되거나 비치환된 벤질옥시, 이소프로필옥시, 아실옥시 등이 있으나 이들로 한정되지 않는다.

"조절제"는 표적과 상호작용하는 분자를 의미한다. 상호작용은 본원에 정의된 작용제, 길항제 등을 포함하나 이들로 한정되지 않는다.

"임의적" 또는 "경우에 따라"는 후술되는 사건 또는 환경이 일어날 수 있지만 반드시 일어날 필요는 없고 해당 설명이 상기 사건 또는 환경이 일어나는 경우 및 일어나지 않는 경우를 포함함을 의미한다.

"질환" 및 "질환 상태"는 임의의 질환, 병태, 증상, 장애 또는 징후를 의미한다.

"불활성 유기 용매" 또는 "불활성 용매"는 이 용매와 관련하여 기재된 반응 조건 하에 불활성을 나타내는 용매(예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, N,N-다이메틸포름아미드, 클로로포름, 염화메틸렌 또는 다이클로로메탄, 다이클로로에탄, 다이에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 3급-부탄올, 다이옥산, 피리딘 등을 포함함)를 의미한다. 달리 명시되어 있지 않은 한, 본 발명의 반응에서 사용되는 용매는 불활성 용매이다.

"약학적으로 허용가능한"은 일반적으로 안전하고 무독성을 나타내며 생물학적으로 바람직하지 않은 또는 달리 바람직하지 않은 성질을 나타내지 않는 약학 조성물의 제조에서 유용함을 의미하고 수의학적으로 사용될 수 있을 뿐만 아니라 인간에서 약학적으로 사용될 수 있음을 포함한다.

화합물의 "약학적으로 허용가능한 염"은 본원에 정의된 바와 같이 약학적으로 허용가능하고 모 화합물의 원하는 약리활성을 보유하는 염을 의미한다.

이러한 염은 무기 산, 예컨대, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 사용하여 형성한 산 부가 염; 유기 산, 예컨대, 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 하이드로자이나프토산, 2-하이드록시에탄설폰산, 락트산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 뮤콘산, 2-나프탈렌설폰산, 프로피온산, 살리실산, 석신산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산, 트라이메틸아세트산 등을 사용하여 형성한 산 부가 염; 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어, 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온 또는 알루미늄 이온으로 치환된 경우 형성되는 염; 및 유기 염기 또는 무기 염기와의 배위결합체를 포함한다. 허용가능한 유기 염기는 다이에탄올아민, 에탄올아민, N-메틸글루카민, 트라이에탄올아민, 트로메타민 등을 포함한다. 허용가능한 무기 염기는 수산화알루미늄, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 탄산나트륨 및 수산화나트륨을 포함한다.

바람직한 약학적으로 허용가능한 염은 아세트산, 염산, 황산, 메탄설폰산, 말레산, 인산, 타르타르산, 시트르산, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 아연 및 망간으로부터 형성된 염이다.

약학적으로 허용가능한 염에 대한 모든 언급은 본원에 정의된, 동일한 산 부가 염의 용매 부가 형태(용매화물) 또는 결정 형태(다형체)를 포함하는 것임을 이해해야 한다.

"보호기" 또는 "보호하는 기"는 합성 화학에서 이것과 통상적으로 관련된 의미에 있어서 화학반응이 또 다른 비보호된 반응 부위에서 선별적으로 수행될 수 있도록 다작용성 화합물의 한 반응 부위를 선별적으로 차단하는 기를 의미한다. 본 발명의 일부 공정은 반응물에 존재하는 반응성 질소 및/또는 산소 원자를 차단하는 보호기에 의존한다. 예를 들어, 용어 "아미노-보호기" 및 "질소-보호기"는 본원에서 상호교환적으로 사용되고 합성 과정 동안 원치 않는 반응으로부터 질소 원자를 보호하기 위한 목적으로 사용되는 유기 기를 의미한다. 예시적인 질소 보호기는 트라이플루오로아세틸, 아세트아미도, 벤질(Bn), 벤질옥시카보닐(카보벤질옥시, CBZ), p-메톡시벤질옥시카보닐, p-니트로벤질옥시카보닐, 3급-부톡시카보닐(BOC) 등을 포함하나 이들로 한정되지 않는다.

당업자는 제거 용이함 및 하기 반응들을 견디는 능력에 대해 기를 선택하는 방법을 알 것이다.

"용매화물"은 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 함유하는 용매 부가 형태를 의미한다. 일부 화합물은 결정질 고체 상태에서 고정된 몰비의 용매 분자를 포획하여 용매화물을 형성하는 성향을 보인다. 용매가 물인 경우, 형성된 용매화물은 수화물이고, 용매가 알코올인 경우, 형성된 용매화물은 알콜화물이다. 수화물은 물이 H₂O로서 그의 분자 상태를 유지할 수 있게 하는 물질들 중 하나와 1개 이상의 물 분자의 결합에 의해 형성되고, 이때 상기 결합은 1개 이상의 수화물을 형성할 수 있다.

"대상체"는 포유동물 및 비-포유동물을 의미한다. 포유동물은 인간; 비-인간 영장류, 예컨대, 침팬지 및 다른 유인원, 및 원숭이 종; 농장 동물, 예컨대, 소, 말, 양, 염소 및 돼지; 가축 동물, 예컨대, 토끼, 개 및 고양이; 설치류, 예컨대, 래트, 마우스 및 기니아 피그를 포함하는 실험실 동물 등을 포함하나 이들로 한정되지 않는 포유동물 부류의 임의의 구성원을 의미한다. 비-포유동물의 예는 새 등을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 용어 "대상체"는 특정 연령 또는 성별을 의미하지 않는다.

세로토닌, 노르에피네프린 및/또는 도파민 신경전달과 관련된 "질환 상태"는 우울증 및 불안증뿐만 아니라, 정신분열증 및 다른 정신병, 운동이상증, 약물 중독, 인지 장애, 알쯔하이머병, 주의력 결핍 장애, 예컨대, ADHD, 강박 거동, 공황 발작, 사회공포증, 섭식 장애, 예컨대, 비만, 거식증, 대식증 및 "폭식증", 스트레스, 고혈당증, 고지혈증, 비-인슐린-의존성 당뇨병, 발작 장애, 예컨대, 간질; 졸중, 뇌 외상, 뇌 허혈, 두부 손상 및 뇌출혈로 인한 신경 손상과 관련된 병태; 및 요도의 장애 및 질환 상태를 포함한다. 세로토닌, 노르에피네프린 및/또는 도파민 신경전달과 관련된 "질환 상태"는 대상체 내의 염증 병태도 포함한다. 본 발명의 화합물은 류마티스 관절염, 척추관절병증, 통풍 관절염, 골관절염, 전신 홍반성 루프스 및 소아 관절염, 골 관절염, 통풍 관절염 및 다른 관절 병태를 포함하나 이들로 한정되지 않는 관절염의 치료에 유용할 것이다.

본원에서 사용된 "우울증"은 주요 우울증; 장기간 우울증; 치료 내성 우울증; 기분저하증; 슬픔, 절망, 낙담, "우울함", 침울함, 낮은 자부심, 죄책감 및 자책을 특징으로 하는 우울한 기분의 정신적 상태; 개인간 접촉 회피; 및 섭식 장애 및 수면 장애와 같은 신체 증상을 포함하나 이들로 한정되지 않는다.

본원에서 사용된 "불안증"은 비현실적인 기대, 상상된 또는 악화된 위험 또는 위해, 및 물리적으로 수반되는 상황, 예컨대, 증가된 심박수, 호흡수, 발한, 떨림, 허약 및 피로, 절박한 위험의 감정, 무기력함, 염려 및 긴장에 대한 정신생리적 반응과 관련된 불유쾌한 또는 바람직하지 못한 감정 상태를 포함하나 이로 한정되지 않는다.

"요로 증상"과 상호교환적으로 사용되는 "요로 장애" 및 "요로병증"은 요로의 병리학적 변화를 의미한다. 요로 장애의 예로는 스트레스성 요실금, 절박요실금, 양성 전립선 비대증(BPH), 전립선염, 배뇨근 반사항진, 출구 폐쇄, 빈뇨증, 야뇨증, 요절박, 과다활동 방광, 골반 과민감증, 요도염, 전립선동통, 방광염, 특발성 방광 과민감증 등이 있으나 이들로 한정되지 않는다.

"요로 증상"과 상호교환적으로 사용되는 "요로와 관련된 질환 상태", "요로 질환 상태" 또는 "요로병증"은 요로의 병리학적 변화, 방광 평활근의 기능장애, 또는 무질서한 소변 축적 또는 비움을 야기하는 방광 평활근 신경분포의 기능 장애를 의미한다. 요로 증상은 과다활동 방광(배뇨근 과다활동으로도 공지되어 있음), 출구 폐쇄, 출구 불충분 및 골반 과민증을 포함하나 이들로 한정되지 않는다.

"과다활성 방광" 또는 "배뇨근 과다활동"은 절박함, 빈번함, 변경된 방광 용량, 요실금, 배뇨 역치, 불안정한 방광 수축, 괄약근 경직, 배뇨근 반사항진(신경성 방광), 배뇨근 불안정성 등으로서 임상적으로 발현되는 변화를 포함하나 이들로 한정되지 않는다.

"출구 폐쇄"는 BPH, 요도 협착 질환, 종양, 낮은 유속, 배뇨 개시에서의 곤란, 절박함, 치골상 통증 등을 포함하나 이들로 한정되지 않는다.

"출구 불충분"은 요도 과다운동, 본질적인 괄약근 불충분, 혼합된 요실금, 스트레스성 요실금 등을 포함하나 이들로 한정되지 않는다.

"골반 과민증"은 골반 통증, 간질성 (세포) 방광염, 전립선동통, 전립선염, 외음부염, 요도염, 고환통증, 과다활동 방광 등을 포함하나 이들로 한정되지 않는다.

"통증"은 전문화된 신경 말단의 자극으로부터 기인된 불편함, 곤란 또는 고통의 다소 국소적인 감작을 의미한다. 전격성 통증, 환상 통증, 전격 통증, 급성 통증, 염증성 통증, 신경병증성 통증, 복합 부위 통증, 신경통, 신경병증 등을 포함하나 이들로 한정되지 않는 많은 종류의 통증이 존재한다(Dorland's Illustrated Medical Dictionary, 28^th Edition, W. B. Saunders Company, Philadelphia, PA). 통증 치료의 목적은 치료 대상체에 의해 감지되는 통증의 심각도를 감소시키는 것이다.

"신경병증성 통증"은 기능적 장애 및/또는 병리학적 변화뿐만 아니라 말초 신경계 내의 비염증성 병소로부터 기인된 통증을 의미한다. 신경병증성 통증의 예로는 열적 또는 기계적 통각과민, 열적 또는 기계적 이질통, 당뇨병성 통증, 포착 통증 등이 있으나 이들로 한정되지 않는다.

"치료 유효량"은 질환 상태를 치료하기 위해 대상체에게 투여되는 경우 상기 질환 상태에 대한 치료를 수행하기에 효과적인 화합물의 양을 의미한다. "치료 유효량"은 화합물, 치료받을 질환 상태, 치료받을 질환의 심각도, 대상체의 연령 및 상대적 건강, 투여 경로 및 형태, 주치의 또는 수의사의 판단 및 다른 인자에 따라 달라질 것이다.

변수를 언급할 때 용어 "상기 정의된" 및 "본원에 정의된"은 상기 변수의 넓은 정의뿐만 아니라 바람직한 정의, 보다 바람직한 정의 및 가장 바람직한 정의(존재하는 경우)에 대한 언급을 포함한다.

질환 상태를 "치료하는" 또는 질환 상태의 "치료"는 (i) 질환 상태의 예방, 즉 상기 질환 상태에 노출될 수 있거나 질환 상태에 노출될 위험에 있지만 상기 질환 상태의 증상을 아직 경험하지 못하거나 나타내지 않는 대상체에서 질환 상태의 임상적 증상이 발생되지 않게 하는 것, (ii) 질환 상태의 억제, 즉 상기 질환 상태 또는 이의 임상적 증상의 발생을 정지시키는 것, 또는 (iii) 질환 상태의 경감, 즉 상기 질환 상태 또는 이의 임상적 증상의 일시적 또는 영구적 제거를 일으키는 것을 포함한다.

화학 반응을 언급할 때 용어 "처리", "접촉" 및 "반응"은 적절한 조건 하에 2종 이상의 시약들을 첨가하거나 혼합하여 표시된 생성물 및/또는 원하는 생성물을 생성하는 것을 의미한다. 표시된 생성물 및/또는 원하는 생성물을 생성하는 반응이 처음에 첨가된 2종의 시약의 조합으로부터 직접 생성될 필요는 없음을, 즉 궁극적으로 표시된 생성물 및/또는 원하는 생성물을 형성시키는 혼합물 내에서 생성되는 1종 이상의 중간체가 있을 수 있음을 인식해야 한다.

일반적으로, 본원에서 사용된 명칭은 IUPAC의 체계적 명명의 발생을 위한 베일스테인 인스티튜트(Beilstein Institute) 자동화 시스템인 AUTONOM(상표명) v.4.0을 기초로 한다. 본원에 나타낸 화학 구조는 ISIS(등록상표) 버전 2.2를 이용하여 만들었다. 본원에 나타낸 화학 구조에서 탄소, 산소, 황 또는 질소 원자 상에 보이는 임의의 공개된 원자가는 수소 원자의 존재를 표시한다.

키랄 탄소가 화학 구조에 존재할 때마다, 구체적인 거울상이성질체를 포함하기 위해 그 키랄 탄소와 관련된 모든 부분입체이성질체가 그 화학 구조에 의해 포괄된다.

본원에서 인용된 모든 특허 및 간행물은 그 전체가 참고로 본원에 도입된다.

본 발명의 방법에 따른 대표적인 화합물들은 하기 표 1에 표시되어 있다:

본 발명의 화합물은 이하 예시되고 기술된 예시적인 합성 반응식에서 설명된 다양한 방법으로 제조할 수 있다.

이들 화합물의 제조에서 사용되는 출발 물질 및 시약은 일반적으로는 알드리히 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.)와 같은 시판사로부터 입수할 수 있거나, 또는 문헌[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15], 문헌[Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals] 및 문헌[Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40]에 설명되어 있는 절차에 따라 당업자에게 공지되어 있는 방법으로 제조한다. 하기 합성 반응식은 단지 본 발명의 화합물을 합성할 수 있는 몇 가지 방법을 예시한 것이고, 이 합성 반응식들에 대한 다양한 변경이 본원에 포함된 개시내용을 참조한 당업자에 의해 만들어질 수 있고 상기 당업자에게 암시될 것이다.

합성 반응식의 출발 물질 및 중간체는 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함하나 이로 한정되지 않는 통상의 기술을 이용하여 단리하여 정제할 수 있다. 이러한 물질은 물리적 상수 및 스펙트럼 데이터를 포함한 통상의 수단을 이용하여 특징규명할 수 있다.

달리 명시하지 않은 한, 본원에서 기술된 반응은 바람직하게는 불활성 대기 하의 대기압에서 약 -78℃ 내지 약 150℃, 더 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 125℃, 가장 바람직하고 편리하게는 거의 실온(주변 온도), 예를 들면 약 20℃에서 실시한다.

본 발명의 화합물은 세로토닌 신경전달, 노르에피네프린 신경전달 및/또는 도파민 신경전달과 관련된 질환 또는 병태의 치료를 위해 사용될 수 있다. 이러한 질환 및 병태는 우울증 및 불안증뿐만 아니라, 정신분열증 및 다른 정신병, 운동이상증, 약물 중독, 인지 장애, 알쯔하이머병, 주의력 결핍 장애, 예컨대, ADHD, 강박 거동, 공황 발작, 사회공포증, 섭식 장애, 예컨대, 비만, 거식증, 대식증 및 "폭식증", 스트레스, 고혈당증, 고지혈증, 비-인슐린-의존성 당뇨병, 발작 장애, 예컨대, 간질; 및 졸중, 뇌 외상, 뇌 허혈, 두부 손상 및 뇌출혈로 인한 신경 손상과 관련된 병태를 포함한다.

또한, 본 발명의 화합물은 요로의 장애 및 질환 상태, 예컨대, 스트레스성 요실금, 절박요실금, BPH, 전립선염, 배뇨근 반사항진, 출구 폐쇄, 빈뇨증, 야뇨증, 요절박, 과다활동 방광, 골반 과민감증, 요도염, 전립선동통, 방광염, 특발성 방광 과민감증의 치료를 위해 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물은 생체 내에서 소염 및/또는 진통 활성을 나타내므로 신경병증성 통증, 염증성 통증, 수술 통증, 내장 통증, 치통, 월경전 통증, 중추 통증, 화상 통증, 편두통 또는 군발 두통, 신경 손상, 신경염, 신경통, 중독, 허혈성 손상, 간질성 방광염, 암 통증, 바이러스 감염, 기생충 감염, 박테리아 감염, 외상 후 손상(골절 및 스포츠 손상을 포함함), 및 기능성 장 장애, 예컨대, 자극성 장 증후군과 관련된 통증을 포함하나 이들로 한정되지 않는 매우 다양한 원인으로부터 기인된 통증 병태와 관련된 질환 상태의 치료에서 사용될 수 있을 것으로 예측된다.

또한, 본 발명의 화합물은 류마티스 관절염, 척추관절병증, 통풍 관절염, 골관절염,전신 홍반성 루프스 및 소아 관절염, 골관절염, 통풍 관절염 및 다른 관절 병태를 포함하나 이들로 한정되지 않는 관절염의 치료에 유용하다.

본 발명은 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 및 경우에 따라 다른 치료 성분 및/또는 예방 성분과 함께 1종 이상의 본 발명의 화합물, 또는 이의 개별 이성질체, 이성질체의 라세미체 또는 비-라세미체 혼합물 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물을 포함한다.

일반적으로, 치료 유효량의 본 발명의 화합물은 유사한 용도로 사용되는 물질에 대해 허용되는 투여 방식 중 임의의 투여 방식에 의해 투여될 것이다. 적절한 투여량은 다수의 인자, 예컨대, 치료받을 질환의 심각도, 대상체의 연령 및 상대적 건강, 사용되는 화합물의 효능, 투여 경로 및 형태, 투여가 지시되는 증상 및 관여하는 의학적 숙련자의 판단 및 경험에 따라 전형적으로 1 내지 500 mg/일, 바람직하게는 1 내지 100 mg/일, 가장 바람직하게는 1 내지 30 mg/일이다. 상기 질환의 치료 분야에서 통상의 기술을 가진 자는 개인적 지식 및 본원의 개시내용에 의거하여 과도한 실험 없이 소정의 질환에 대한 본 발명의 화합물의 치료 유효량을 결정할 수 있을 것이다.

본 발명의 화합물은 경구(협측 및 설하를 포함함), 직장, 비강, 국소, 폐, 질 또는 비경구(근육내, 동맥내, 경막내, 피하 및 정맥내를 포함함) 투여에 적합한 약학 제제, 또는 흡입 또는 통기에 의한 투여에 적합한 형태로서 투여될 수 있다. 바람직한 투여 방식은 일반적으로 고통의 정도에 따라 조절될 수 있는 편리한 매일 투여 섭생법을 이용한 경구 투여이다.

본 발명의 화합물 또는 화합물들은 1종 이상의 통상적인 보조제, 담체 또는 희석제와 함께 약학 조성물 및 단위 투여분 제형 내로 배치될 수 있다. 약학 조성물 및 단위 투여분 제형은 추가적인 활성 화합물 또는 주성분과 함께 또는 추가적인 활성 화합물 또는 주성분 없이 통상적인 비율의 통상적인 성분들로 구성될 수 있고, 단위 투여분 제형은 사용될 1일 투여량과 동등한 정도의 임의의 적합한 유효량의 활성 성분을 함유할 수 있다. 약학 조성물은 고체, 예컨대, 정제 또는 충전된 캡슐제, 반고체, 산제, 지속 방출 제제, 또는 액체, 예컨대, 용액, 현탁액, 에멀젼, 엘릭시르 또는 경구 사용을 위해 충전된 캡슐제; 직장 또는 질 투여를 위한 좌약제의 형태; 또는 비경구 사용을 위한 멸균 주사가능한 용액의 형태로서 사용될 수 있다. 따라서, 정제 당 약 1 mg, 더 넓게는 약 0.01 내지 약 100 mg의 활성 성분을 함유하는 제제가 대표적인 단위 투여분 제형이다.

본 발명의 화합물은 매우 다양한 경구 투여 제형으로 제제화될 수 있다. 약학 조성물 및 투여 제형은 활성 성분으로서 본 발명의 화합물 또는 화합물들 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태 제제는 산제, 정제, 환제, 캡슐제, 카세제, 좌약제 및 분산가능한 과립제를 포함한다. 고체 담체는 희석제, 풍미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 물질로서 작용할 수도 있는 1종 이상의 물질일 수 있다. 산제의 경우, 담체는 일반적으로 미분된 활성 성분과의 혼합물인 미분된 고체이다. 정제의 경우, 활성 성분은 일반적으로 적절한 비율로 필요한 결합 성능을 가진 담체와 혼합되고 원하는 형태 및 크기로 압축된다. 산제 및 정제는 바람직하게는 약 1 내지 약 70%의 활성 화합물을 함유한다. 적절한 담체는 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 탈크, 당, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸쓰, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 용어 "제제"는 담체와 함께 또는 담체 없이 활성 성분이 담체에 의해 둘러싸여 있고 상기 담체가 활성 성분과 결합되어 있는 캡슐제를 제공하는 담체로서의 캡슐화 물질과 함께 활성 성분으로 구성된 제제를 포함한다. 유사하게, 카세제 및 로젠지가 포함된다. 정제, 산제, 캡슐제, 환제, 카세제 및 로젠지는 경구 투여에 적합한 고체 제형일 수 있다.

경구 투여에 적합한 다른 제형은 에멀젼, 시럽, 엘릭시르, 수용액 및 수성 현탁액을 포함하는 액체 형태 제제; 및 사용 직전 액체 형태 제제로 전환될 수 있는 고체 형태 제제를 포함한다. 에멀젼은 용액, 예를 들어, 프로필렌 글리콜 수용액 중에서 제조될 수 있거나 에멀젼화제, 예를 들어, 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트 또는 아카시아를 함유할 수 있다. 수용액은 활성 성분을 물에 용해시키고 적절한 착색제, 풍미제, 안정화제 및 비후제를 첨가하여 제조할 수 있다. 수성 현탁액은 미분된 활성 성분을 점성 물질, 예컨대, 천연 또는 합성 고무질 물질, 수지, 메틸셀룰로스, 소듐 카복시메틸셀룰로스 및 다른 잘 공지된 현탁제로 물에 분산시켜 제조할 수 있다. 고체 형태 제제는 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함하고, 활성 성분 이외에 착색제, 풍미제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 비후제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.

본 발명의 화합물은 (예를 들어, 주사, 예컨대, 볼루스 주사 또는 연속 관주에 의한) 비경구 투여용으로 제제화될 수 있고 앰플, 미리 충전된 주사기, 작은 부피 관주 또는 보존제가 첨가된 다회-투여분 용기 내에 단일 투여 제형으로 제공될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태, 예를 들어, 수성 폴리에틸렌 글리콜 중의 용액일 수 있다. 유성 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예로는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일(예를 들어, 올리브유), 및 주사가능한 유기 에스터(예를 들어, 에틸 올레에이트)가 있고, 제제화 보조제, 예컨대, 보존제, 습윤제, 에멀젼화제 또는 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 별법으로, 활성 성분은 멸균 고체의 무균 단리에 의해 수득되거나 사용 전 적절한 비히클, 예를 들어, 멸균 발열원-무함유 물로 재구성될 용액으로부터의 동결건조에 의해 수득된 산제 형태일 수 있다.

본 발명의 화합물은 연고, 크림 또는 로션으로서 또는 경피 패치로서 표피에 국소 투여되도록 제제화될 수 있다. 연고 및 크림은 예를 들어, 적절한 비후제 및/또는 겔화제를 첨가하여 수성 또는 유성 베이스(base)를 사용하여 제제화할 수 있다. 로션은 수성 또는 유성 베이스를 사용하여 제제화할 수 있고 일반적으로 1종 이상의 에멀젼화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 비후제 또는 착색제 또한 함유할 것이다. 구강 내로의 국소 투여에 적합한 제제는 풍미가 나는 베이스, 통상적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸쓰 중에 활성 성분을 포함하는 로젠지; 불활성 베이스, 예컨대, 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아 중에 활성 성분을 포함하는 향정; 및 적절한 액체 담체 중에 활성 성분을 포함하는 구강세정제를 포함한다.

본 발명의 화합물은 좌약제로서 투여되도록 제제화될 수 있다. 저융점 왁스, 예컨대, 지방산 글리세라이드의 혼합물 또는 코코아 버터를 먼저 용융시키고 활성 성분을 예를 들어, 교반하여 균질하게 분산시킨다. 이어서, 용융된 균질한 혼합물을 편리한 일정 크기의 주형 내에 붓고 냉각시키고 고체화시킨다.

본 발명의 화합물은 질내로 투여되도록 제제화될 수 있다. 활성 성분 이외에 상기 담체를 함유하는 질좌제, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 발포체 또는 스프레이가 당업계에서 적절한 것으로서 공지되어 있다.

본 발명의 화합물은 비강 투여용으로 제제화될 수 있다. 용액 또는 현탁액을 편리한 수단, 예를 들어, 적하기, 피펫 또는 스프레이로 비강에 직접 도포한다. 제제는 단회-투여분 제형 또는 다회-투여분 제형으로 제공될 수 있다. 다회-투여분 제형으로 제공되는 경우, 이것은 적절한 예정된 부피의 용액 또는 현탁액을 환자에게 투여함으로써 달성된다. 스프레이의 경우, 이것은 예를 들어, 계량 분사 스프레이 펌프의 이용을 통해 달성될 수 있다.

본 발명의 화합물은 비강내 투여를 포함하는, 특히 기도에의 에어로졸 투여를 위해 제제화될 수 있다. 본 발명의 화합물의 입자 크기는 일반적으로 작은 입자 크기, 예를 들어, 5 마이크론 이하일 것이다. 이러한 입자 크기는 당업계에 공지된 수단, 예를 들어, 마이크론화에 의해 수득될 수 있다. 활성 성분은 적절한 추진제, 예컨대, 클로로플루오로탄소(CFC), 예를 들어, 다이클로로다이플루오로메탄, 트라이클로로플루오로메탄 또는 다이클로로테트라플루오로에탄, 또는 이산화탄소 또는 다른 적절한 기체를 사용하여 형성한 가압된 팩(pack)으로 제공된다. 에어로졸은 편리하게는 계면활성제, 예컨대, 레시틴도 함유할 수 있다. 약물의 투여량은 계량 밸브에 의해 조절될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 건조 분말, 예를 들어, 적절한 분말 베이스, 예컨대, 락토스, 전분, 전분 유도체, 예컨대, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리딘(PVP) 중의 화합물의 분말 혼합물 형태로 제공될 수 있다. 분말 담체는 비강내에서 겔을 형성할 것이다. 분말 조성물은 단위 투여분 제형, 예를 들어, 분말이 흡입기에 의해 투여될 수 있는 젤라틴 또는 블리스터 팩의 캡슐 또는 카트리지 형태로 제공될 수 있다.

원하는 경우, 제제는 활성 성분의 지속 또는 조절 방출 투여에 적합한 장용피를 사용하여 제조할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 경피 또는 피하 약물 전달 장치 형태로 제제화될 수 있다. 이 전달 시스템들은 화합물의 지속된 방출이 필요한 경우 및 치료 섭생법에 대한 환자의 순응성이 중요한 경우 유리하다. 경피 전달 시스템 내의 화합물은 종종 피부-부착성 고체 지지체에 부착된다. 또한, 원하는 화합물을 침투 상승제, 예를 들어, 아존(1-도데실아자사이클로헵탄-2-온)과 조합할 수 있다. 지속 방출 전달 시스템은 수술 또는 주사에 의해 피하층 내로 경피 삽입된다. 피하 이식재는 액체 가용성 막, 예를 들어, 실리콘 고무, 또는 생분해성 중합체, 예를 들어, 폴리락트산으로 화합물을 캡슐화한다.

약학 제제는 바람직하게는 단위 투여분 제형이다. 이러한 제형에서, 상기 제제는 적정량의 활성 성분을 함유하는 단위 투여분으로 분할된다. 단위 투여 제형은 분리된 양의 제제, 예컨대, 다발 단위로 나누어진 정제, 캡슐제 및 바이알 또는 앰플 중의 산제를 함유하는 포장물인 포장된 제제일 수 있다. 또한, 단위 투여분 제형은 캡슐제, 정제, 카세제 또는 로젠지 자체일 수 있거나 이들 중 임의의 제형을 적절한 수로 포함하는 포장된 형태일 수 있다.

다른 적절한 약학 담체들 및 이들의 제제화는 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19^th edition, Easton, Pennsylvania]에 기재되어 있다. 본 발명의 화합물을 함유하는 대표적인 약학 제제는 후술된다.

[실시예]

하기 제조예 및 실시예는 당업자가 본 발명을 더 명확히 이해하고 실시할 수 있도록 제공된다. 하기 제조예 및 실시예는 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 간주되어서는 안 되고 단지 본 발명을 예시하고 설명하기 위한 것으로 간주되어야 한다.

키랄 탄소가 화학 구조에 존재할 때마다, 구체적인 거울상이성질체를 포함하도록 해당 키랄 탄소와 관련된 모든 입체이성질체가 해당 화학 구조에 의해 포괄된다.

하기 약어들이 실시예에서 사용될 수 있다.

약어

절차 1: 1-(테트라하이드로-피란-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸

본 절차에 기재된 합성 절차는 하기 반응식 A에 나타낸 과정에 따라 수행되었다:

[반응식 A]

단계 1: 5-브로모-1-(테트라하이드로-피란-2-일)-1H-인다졸

DCM(15 ㎖) 중의 5-브로모인다졸(2.48 g, 12.6 mmol), 3,4-다이하이드로-2Η-피란(2.61 ㎖, 28.9 mmol) 및 피리디늄 p-톨루엔설포네이트(158 mg, 0.629 mmol)의 혼합물을 환류 온도로 5시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각시키고 포화된 NaHCO₃ 수용액(30 ㎖) 상에 부었다. 유기층을 분리하고, 수층을 DCM(30 ㎖)으로 2회 추출하였다. 모은 유기 추출물을 시트르산 용액(물 중의 1 M, 약 40 ㎖)으로 세척한 후 염수(30 ㎖)로 세척하고 MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 증발시켜 주황색 오일(4 g)을 수득하였다. 이 미정제 물질을 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중의 10 내지 30% EtOAc)를 통해 정제하여 주황색 고무질 물질로서 5-브로모-1-(테트라하이드로-피란-2-일)-2H-인다졸 2.46 g(70% 수율)을 수득하고 주황색 오일로서 5-브로모-2-(테트라하이드로-피란-2-일)-2H-인다졸 0.86 g(24% 수율)을 수득하였다.

단계 2: 1-( 테트라하이드로 -피란-2-일)-5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 다이옥사보롤란 -2-일)-1H- 인다졸

5-브로모-1-(테트라하이드로-피란-2-일)-1H-인다졸(2.40 g, 8.54 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론(3.25 g, 12.8 mmol), KOAc(2.51 g, 2.6 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)-페로센]다이클로로 팔라듐(II).CH₂Cl₂(0.348 g, 0.427 mmol) 및 DMSO(50 ㎖)의 혼합물을 질소 대기 하에 90℃로 가열하였다. 90℃에서 5시간 동안 교반한 후, 어두운 혼합물을 냉각시키고 물(100 ㎖)과 EtOAc(200 ㎖)의 혼합물 내에 부었다. 유기층을 분리하고, 수층을 EtOAc(100 ㎖)로 3회 추출하였다. 모은 유기 추출물을 염수(150 ㎖)로 1회, 물(100 ㎖)로 3회, 다시 염수(100 ㎖)로 1회 세척한 후 MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 증발시켜 정치 시 고체화되는 어두운 갈색 오일을 수득하였다. 이 미정제 물질을 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중의 10 내지 30% EtOAc)를 통해 여과하여 황색 고무질 물질로서 1-(테트라하이드로-피란-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 1.66 g(59% 수율)을 수득하였다.

적절한 출발 물질을 사용하여 하기 화합물들을 유사하게 제조하였다: 국제특허출원 공개 제WO 2004/078757 A2호에 기재된 바와 같이 합성된 5-브로모-1-(3급-부틸-다이메틸-실라닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 사용하여 제조한 1-(3급-부틸-다이메틸-실라닐)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(271 mg, 47% 수율); 및 7-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸(2.31 g, 96% 수율, 백색 고체).

실시예 1: 5-(3-벤질-피롤리딘-3-일)-1H-인돌

본 실시예에 기재된 합성 절차는 하기 반응식 B에 나타낸 방법에 따라 수행되었다:

[반응식 B]

단계 1: 1-벤질-3-(1H-인돌-5-일)-피롤리딘-2,5-다이온

트라이에틸아민(0.433 ㎖, 3.11 mmol) 및 N-벤질말레이미드(0.582 mg, 3.11 mmol)를 1,4-다이옥산/물(9/1, 10 ㎖)의 혼합물 중의 5-인돌릴보론산(0.750 mg, 4.66 mmol) 및 [RhOH(cod)]₂(70.9 mg, 0.155 mmol)의 용액에 첨가하였다. 어두운 갈색 혼합물을 50℃로 2.5시간 동안 가열한 후 냉각시키고 실리카 플러그를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc(100 ㎖)로 세척하고, 여액을 감압 하에 농축하여 갈색 오일(1.5 g)을 수득하였다. 이 미정제 물질을 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중의 10 내지 100% EtOAc)로 정제하여 엷은 황색 포말로서 1-벤질-3-(1H-인돌-5-일)-피롤리딘-2,5-다이온 932 mg(99% 수율)을 수득하였다.

적절한 보론산을 사용하여 하기 화합물들을 유사하게 제조하였다: 2-(1-벤조티오펜-5-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란을 사용하여 제조한 3-벤조[b]티오펜-5-일-1-벤질-피롤리딘-2,5-다이온(황색 포말, 93% 수율); 1-(테트라하이드로-피란-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸을 사용하여 제조한 1-벤질-3-[1-(테트라하이드로-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일]-피롤리딘-2,5-다이온(황색 고무질 물질, 80% 수율)(제조예 1 참조); 4-(N-BOC-아미노)페닐 보론산을 사용하여 제조한 [4-(1-벤질-2,5-다이옥소-피리딘-3-일)-페닐]-카밤산 3급-부틸 에스터(갈색 고체, 91% 수율; MS = 761 [2M+H]⁺); 1-벤질-3-(1H-인돌-6-일)-피롤리딘-2,5-다이온(파삭파삭한 무색 고체, 1.39 g, 92% 수율); 1-벤질-3-[1-(3급-부틸-다이메틸-실라닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일]-피롤리딘-2,5-다이온(백색 고체, 52% 수율; MS = 420 [M+H]⁺); 3-(1-벤젠설포닐-1H-인돌-3-일)-1-벤질-피롤리딘-2,5-다이온(무색 포말, 66% 수율; MS = 445 [M+H]⁺, 486 [M+H+CH₃CN]⁺); 및 1-벤질-3-(7-클로로-1H-인돌-5-일)-피롤리딘-2,5-다이온(황색 고무질 물질, 2.80 g, 정량적 수율).

N-메틸말레이미드를 사용하여 3-벤조[b]티오펜-5-일-1-메틸-피롤리딘-2,5-다이온(25% 수율) 및 3-(1H-인돌-5-일)-1-메틸-피롤리딘-2,5-다이온(황색 고체, 71% 수율)을 유사하게 제조하였다.

단계 2: 5-(1-벤질-2,5-다이옥소-피롤리딘-3-일)-인돌-1-카복실산 메틸 에스터

0℃에서 메틸 클로로포르메이트(0.26 ㎖, 3.31 mmol)를 DCM(8 ㎖)과 NaOH(물 중의 30%, 8 ㎖)의 혼합물 중의 1-벤질-3-(1H-인돌-5-일)-피롤리딘-2,5-다이온(0.606 mg, 1.99 mmol)과 벤질트라이에틸암모늄브로마이드(5.4 mg, 19.9 μmol)의 신속히 교반된 혼합물에 15분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 후, DCM(10 ㎖)으로 3회 추출하였다. 모은 유기 추출물을 물(15 ㎖) 및 염수(15 ㎖)로 세척하고 MgSO₄ 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 증발시켜 주황색-갈색 포말(590 mg)을 수득하였다. 이 미정제 물질을 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중의 5 내지 60% EtOAc)를 통해 정제하여 황색 고무질 물질로서 5-(1-벤질-2,5-다이옥소-피롤리딘-3-일)-인돌-1-카복실산 메틸 에스터를 수득하였다. MS = 363 [M+H]⁺, 404 [M+H+CH₃CN]⁺.

적절한 출발 물질을 사용하여 하기 화합물들을 유사하게 제조하였다: 6-(1-벤질-2,5-다이옥소-피롤리딘-3-일)-1-카복실산 메틸 에스터(황색 고체 1.04 g, 64% 수율); 5-(1-벤질-2,5-다이옥소-피롤리딘-3-일)-7-클로로-인돌-1-카복실산 메틸 에스터(황색 고무질 물질, 1.0 g, 33% 수율); 및 5-(1-메틸-2,5-다이옥소-피롤리딘-3-일)-인돌-1-카복실산 메틸 에스터.

단계 3: 5-(1,3- 다이벤질 -2,5- 다이옥소 - 피롤리딘 -3-일)-인돌-1- 카복실산 메틸 에스터

실온에서 질소 대기 하에 벤질 브로마이드(0.166 ㎖, 0.978 mmol)에 이어 무수(고 진공 하에 즉석 건조됨) K₂CO₃(350 mg)을 DMF(0.5 ㎖) 중의 5-(1-벤질-2,5-다이옥소-피롤리딘-3-일)-인돌-1-카복실산 메틸 에스터(177 mg, 0.489 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 5시간 동안 교반한 후, EtOAc(20 ㎖) 및 물(20 ㎖)을 첨가하였다. 유기층을 분리하고 수층을 EtOAc(15 ㎖)로 2회 추출하였다. 모은 유기 추출물을 포화된 NaHCO₃ 수용액(20 ㎖) 및 염수(20 ㎖)로 세척한 후 MgSO₄ 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 증발시켰다. 미정제 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중의 5 내지 60% EtOAc)를 통해 정제하여 백색 분말로서 5-(1,3-다이벤질-2,5-다이옥소-피롤리딘-3-일)-인돌-1-카복실산 메틸 에스터 170 mg(77% 수율)을 수득하였다. MS = 453 [M+H]⁺, 494 [M+H+CH₃CN]⁺, 905 [2M+H]⁺.

적절한 출발 물질을 사용하여 하기 화합물들을 유사하게 제조하였다: 1,3-다이벤질-3-[1-(테트라하이드로-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일]-피롤리딘-2,5-다이온(엷은 황색 포말, 57% 수율; MS = 480 [M+H]⁺); [4-(1,3-다이벤질-2,5-다이옥소-피롤리딘-3-일)-페닐]-카밤산 3급-부틸 에스터(엷은 황색 포말, 47% 수율; MH = 469 [M-H]^-; 493 [M+Na]⁺); 6-(1,3-다이벤질-2,5-다이옥소-피롤리딘-3-일)-인돌-1-카복실산 메틸 에스터(형광 황색 고무질 물질, 531 mg, 85% 수율); 1,3-다이벤질-3-[1-(3급-부틸-다이메틸-실라닐)-1H-피롤[2,3-b]피리딘-5-일]-피롤리딘-2,5-다이온(무색 포말, 67% 수율); 3-(1-벤젠설포닐-1H-인돌-3-일)-1,3-다이벤질-피롤리딘-2,5-다이온(백색 고체, 63% 수율; 535 [M+H]⁺); 7-클로로-5-(1,3-다이벤질-2,5-다이옥소-피롤리딘-3-일)-인돌-1-카복실산 메틸 에스터(무색 고무질 물질, 447 mg, 36% 수율); 5-[1-벤질-3-(4-플루오로-벤질)-2,5-다이옥소-피롤리딘-3-일]-인돌-1-카복실산 메틸 에스터(황색 포말, 529 mg, 93% 수율); 5-[1-벤질-3-(3-메톡시-벤질)-2,5-다이옥소-피롤리딘-3-일]-인돌-1-카복실산 메틸 에스터(점성 고무질 물질, 519 mg, 78% 수율); 5-(3-벤질-1-메틸-2,5-다이옥소-피롤리딘-3-일)-인돌-1-카복실산 메틸 에스터(회백색 고체, 527 mg, 80% 수율; MS = 377 [M+H]⁺); 5-(1-벤질-2,5-다이옥소-3-피리딘-2-일메틸-피롤리딘-3-일)-인돌-1-카복실산 메틸 에스터(광택이 나는 황색 고체, 1.23 g, 59% 수율); 5-(1-벤질-2,5-다이옥소-3-펜에틸-피롤리딘-3-일)-인돌-1-카복실산 메틸 에스터(황색 고무질 물질, 381 mg, 59% 수율); 5-[1-벤질-2,5-다이옥소-3-(2-옥소-2-페닐-에틸)-피롤리딘-3-일]-인돌-1-카복실산 메틸 에스터(황색 고체, 494 mg, 75% 수율); 및 5-(1-벤질-3-메틸-2,5-다이옥소-피롤리딘-3-일)-인돌-1-카복실산 메틸 에스터(324 mg, 62% 수율).

단계 4: 1,3-다이벤질-3-(1H-인돌-5-일)-피롤리딘-2,5-다이온

THF(6 ㎖)와 물(2 ㎖)의 혼합물 중의 5-(1,3-다이벤질-2,5-다이옥소-피롤리딘-3-일)-인돌-1-카복실산 메틸 에스터(162 mg, 0.358 mmol) 및 LiOH(34 mg, 1.43 mmol)의 용액을 환류 온도로 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 EtOAc(30 ㎖)로 희석하고 물(10 ㎖), 시트르산(10 ㎖), 포화된 NaHCO₃ 수용액(10 ㎖) 및 염수(10 ㎖)로 세척하였다. 이어서, MgSO₄ 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 증발시켜 추가 정제 없이 사용되는 무색 고무질 물질로서 1,3-다이벤질-3-(1H-인돌-5-일)-피롤리딘-2,5-다이온 142 mg(정량적 수율)을 수득하였다.

적절한 인돌을 사용하여 하기 화합물들을 유사하게 제조하였다: 1,3-다이벤질-3-(1H-인돌-6-일)-피롤리딘-2,5-다이온(무색 고무질 물질, 450 mg, 100% 수율); 1-벤질-3-(4-플루오로-벤질)-3-(1H-인돌-5-일)-피롤리딘-2,5-다이온(회백색 포말, 412 mg, 91% 수율); 1-벤질-3-(1H-인돌-5-일)-3-(3-메톡시-벤질)-피롤리딘-2,5-다이온(무색 고무질 물질, 424 mg, 94% 수율); 1-벤질-3-(1H-인돌-5-일)-3-피리딘-2-일메틸-피롤리딘-2,5-다이온(황색 고무질 물질, 192 mg, 85% 수율); 1-벤질-3-(1H-인돌-5-일)-3-펜에틸-피롤리딘-2,5-다이온(277 mg, 92% 수율); 1-벤질-3-(1H-인돌-5-일)-3-(2-옥소-2-페닐-에틸)-피롤리딘-2,5-다이온(황색 고체, 297 mg, 67% 수율); 및 1-벤질-3-(1H-인돌-5-일)-3-메틸-피롤리딘-2,5-다이온(황색 고무질 물질, 148 mg, 66% 수율).

단계 5: 5-(1,3-다이벤질-피롤리딘-3-일)-1H-인돌

실온에서 질소 대기 하에 리튬 알루미늄 하이드라이드(THF 중의 1.0 M, 1.63 ㎖)를 THF(4 ㎖) 중의 1,3-다이벤질-3-(1H-인돌-5-일)-피롤리딘-2,5-다이온(129 mg, 0.327 mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시키고 Na₂SO₄.10H₂O(약 1 g)를 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc(25 ㎖)로 희석하고 여과하고, 무기 염을 EtOAc(5 ㎖)로 3회 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 추가 정제 없이 사용되는 5-(1,3-다이벤질-피롤리딘-3-일)-1H-인돌(108 mg, 90% 수율)을 수득하였다. MS = 367 [M+H]⁺.

적절한 출발 물질을 사용하여 하기 화합물들을 유사하게 제조하였다: 5-(1,3-다이벤질-피롤리딘-3-일)-1-(테트라하이드로-피란-2-일)-1H-인다졸(MS = 452 [M+H]⁺); 6-(1,3-다이벤질-피롤리딘-3-일)-1H-인돌(무색 포말, 260 mg, 66% 수율; MS = 367 [M+H]⁺); 5-[1-벤질-3-(4-플루오로-벤질)-피롤리딘-3-일]-1H-인돌(무색 필름, 131 mg, 67% 수율); 5-[1-벤질-3-(3-메톡시-벤질)-피롤리딘-3-일]-1H-인돌(백색 고체, 420 mg, 정량적 수율); 5-(1-벤질-3-피리딘-2-일메틸-피롤리딘-3-일)-1H-인돌(정량적 수율); 5-(1-벤질-3-펜에틸-피롤리딘-3-일)-1H-인돌; 및 5-(1-벤질-3-메틸-피롤리딘-3-일)-1H-인돌.

단계 6: 5-(3-벤질-피롤리딘-3-일)-1H-인돌

파르(Parr) 장치 내에서 수소 대기(60 PSI) 하에 MeOH(20 ㎖) 중의 5-(1,3-다이벤질-피롤리딘-3-일)-1H-인돌(108 mg, 0.295 mmol)의 혼합물을 Pd(OH)₂/C(20%, 54 mg)와 함께 4.5시간 동안 진탕하였다. 생성된 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축하여 무색 잔사(82 mg)를 수득하였고, 상기 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(DCM 중의 9/1 MeOH/NH₄OH 2 내지 20%)를 통해 정제하여 백색 포말로서 5-(3-벤질-피롤리딘-3-일)-1H-인돌 44 mg(54% 수율)을 수득하였다. MS = 277 [M+H]⁺. 이 물질의 제2 배치(batch)를 준비하여 분취 키랄 HPLC(키랄팩(Chiralpak) AD 분취 컬럼 20 x 250 mm ID, 10 ㎖/분의 유속으로 80% 헥산(0.1% DEA)/20% 에탄올을 사용함)로 정제하여 2종의 거울상이성질체를 수득하였다: 거울상이성질체 A 회백색 분말, α_D = +16°(c = 2.10 mg/㎖ MeOH) 및 거울상이성질체 B 백색 분말, α_D = -34°(c = 7.28 mg/㎖ MeOH).

적절한 출발 물질을 사용하여 하기 화합물들을 유사하게 제조하였다: 6-(3-벤질-피롤리딘-3-일)-1H-인돌(무색 포말, 115 mg, 66% 수율; MS = 277 [M+H]⁺) 및 상응하는 거울상이성질체[20 ㎖/분의 유속으로 70% 헥산(0.1% DEA)/30% 에탄올을 사용하여 키랄팩 IA 분취 컬럼(30 x 250 mm ID) 상에서 분리한 거울상이성질체 A: α_D = -21.1°(c = 4.8 mg/㎖ CHCl₃) 및 거울상이성질체 B: α_D = +21.0°(c = 4.2 mg/㎖ CHCl₃)]; 5-[3-(4-플루오로-벤질)-피롤리딘-3-일]-1H-인돌(회백색 포말, 50 mg, 50% 수율; MS = 295 [M+H]⁺); 5-[3-(3-메톡시-벤질)-피롤리딘-3-일]-1H-인돌(백색 분말, 191 mg, 62% 수율; MS = 307 [M+H]⁺) 및 상응하는 거울상이성질체[20 ㎖/분의 유속으로 90% 헥산(0.1% DEA)/10% 에탄올을 사용하여 키랄팩 IA 분취 컬럼(30 x 250 mm ID) 상에서 분리한 거울상이성질체 A: α_D = -17.4°(c = 4.3 mg/㎖ CHCl₃) 및 거울상이성질체 B: α_D = +14.3°(c = 4.6 mg/㎖ CHCl₃)]; 5-(3-피리딘-2-일메틸-피롤리딘-3-일)-1H-인돌(회백색 포말, 45 mg, 28% 3단계 수율; MS = 278 [M+H]⁺, Mp = 169.9-171.1℃); 5-(3-펜에틸-피롤리딘-3-일)-1H-인돌(회백색 분말, 63 mg, 32% 2단계 수율; MS = 291 [M+H]⁺); 및 5-(3-메틸-피롤리딘-3-일)-1H-인돌(백색 고체, 70 mg, 75% 2단계 수율; MS = 201 [M+H]⁺).

실시예 2: 3-벤조[b]티오펜-5-일-3-벤질-피롤리딘 하이드로클로라이드

본 실시예에 기재된 합성 절차는 하기 반응식 C에 나타낸 과정에 따라 수행되었다:

[반응식 C]

단계 1: 3-벤조[b]티오펜-5-일-1,3-다이벤질-피롤리딘-2,5-다이온

실온에서 질소 대기 하에 무수(고 진공 하에 즉석 건조됨) K₂CO₃(1.0 g)을 DMF(1.5 ㎖) 중의 3-벤조[b]티오펜-5-일-1-벤질-피롤리딘-2,5-다이온(462 mg, 1.44 mmol) 및 벤질 브로마이드(0.34 ㎖, 2.88 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 45℃로 가온한 후 냉각시키고 EtOAc(30 ㎖)) 및 물(10 ㎖)로 희석하였다. 유기층을 분리하고 수층을 EtOAc(15 ㎖)로 2회 추출하였다. 모은 유기 추출물을 염수(20 ㎖)로 세척하고 MgSO₄ 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 증발시켜 황색 오일(1.0 g)을 수득하였다. 이 미정제 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 30% EtOAc)를 통해 정제하여 무색 침상 물질로서 3-벤조[b]티오펜-5-일-1,3-다이벤질-피롤리딘-2,5-다이온 444 mg(75% 수율)을 수득하였다.

적절한 출발 물질을 사용하여 하기 화합물들을 유사하게 제조하였다: 3-벤조[b]티오펜-5-일-3-벤질-1-메틸-피롤리딘-2,5-다이온(백색 고체, 77% 수율); 및 3-벤조[b]티오펜-5-일-1-벤질-3-프로프-2-이닐-피롤리딘-2,5-다이온(황색 고무질 물질, 325 mg, 75% 수율).

단계 2: 3-벤조[b]티오펜-5-일-1,3-다이벤질-피롤리딘

실온에서 질소 대기 하에 리튬 알루미늄 하이드라이드 용액(THF 중의 1.0 M 용액, 4.2 ㎖)을 THF(10 ㎖) 중의 3-벤조[b]티오펜-5-일-1,3-다이벤질-피롤리딘-2,5-다이온(428 mg, 1.04 mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 2시간 동안 가열한 후 실온으로 냉각시키고 Na₂SO₄.10H₂O(약 3 g)를 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 미정제 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중의 5 내지 50% EtOAc)로 정제하여 무색 필름으로서 3-벤조[b]티오펜-5-일-1,3-다이벤질-피롤리딘(374 mg, 81% 수율)을 수득하였다.

적절한 출발 물질을 사용하여 유사한 방식으로 3-벤조[b]티오펜-5-일-1-벤질-3-프로프-2-이닐-피롤리딘(무색 고무질 물질, 232 mg, 79% 수율)을 제조하였다.

단계 3: 3-벤조[b]티오펜-5-일-3-벤질-피롤리딘 하이드로클로라이드

0℃에서 질소 대기 하에 1-클로로에틸 클로로포르메이트(56 ㎕, 0.509 mmol)를 1,2-다이클로로에탄(3 ㎖) 중의 3-벤조[b]티오펜-5-일-1,3-다이벤질-피롤리딘(130 mg, 0.339 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 혼합물을 실온으로 가온한 다음, 80℃로 3시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축한 후, MeOH(2 ㎖)를 잔사에 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 이어서, 용매를 감압 하에 증발시키고, 미정제 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(DCM 중의 MeOH/NH₄OH의 9/1 혼합물 0 내지 20%)로 정제하여 황색 오일로서 3-벤조[b]티오펜-5-일-3-벤질-피롤리딘 14 mg을 수득하였다. 이 물질을 DCM(0.5 ㎖)에 용해시키고, HCl 용액(Et₂O 중의 1 M, 50 ㎕)을 첨가하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하고 포말성 회백색 잔사를 고 진공 하에 건조하여 3-벤조[b]티오펜-5-일-3-벤질-피롤리딘 하이드로클로라이드 17 mg(15% 수율)을 수득하였다. Mp = 120.9°-123.0°; MS = 294 [M+H]⁺. 적절한 출발 물질을 사용하여 유사한 방식으로 3-벤조[b]티오펜-5-일-3-프로프-2-이닐-피롤리딘 하이드로클로라이드(파삭파삭한 회백색 포말, 158 mg, 81% 수율)를 제조하였다. MS = 242 [M+H]⁺.

실시예 3: 5-(3-벤질- 피롤리딘 -3-일)-1H- 인다졸

본 실시예에 기재된 합성 절차는 하기 반응식 D에 나타낸 과정에 따라 수행되었다:

[반응식 D]

단계 1: 5-(1,3-다이벤질-피롤리딘-3-일)-1H-인다졸

실온에서 p-톨루엔설폰산(218 mg, 1.15 mmol)을 5-(1,3-다이벤질-피롤리딘-3-일)-1-(테트라하이드로-피란-2-일)-1H-인다졸(실시예 1에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조됨)(259 mg, 0.574 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 생성된 투명한 밝은 황색 용액을 2시간 동안 교반하였다. 이어서, HCl 용액(물 중의 2 M, 4 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 50℃로 2시간 동안 가온한 후, 냉각시키고 NaOH 용액(물 중의 10%, 20 ㎖)을 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(30 ㎖)로 3회 추출하고, 모은 유기 추출물을 염수(20 ㎖)로 세척하고 MgSO₄ 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 증발시켜 황색 잔사(190 mg)를 수득하였다. 미정제 물질을 플래쉬 크로마토그래피(DCM 중의 MeOH 2 내지 20%)로 정제하여 밝은 황색 오일로서 5-(1,3-다이벤질-피롤리딘-3-일)-1H-인다졸 133 mg(63% 수율)을 수득하였다.

단계 2: 5-(3-벤질-피롤리딘-3-일)-1H-인다졸

실시예 1의 단계 6에 기재된 절차에 따라 5-(1,3-다이벤질-피롤리딘-3-일)-1H-인다졸을 수소첨가하여 백색 포말로서 5-(3-벤질-피롤리딘-3-일)-1H-인다졸 53 mg(53% 수율)을 수득하였다. MS = 278 [M+H]⁺.

실시예 4: [4-(3-벤질- 피롤리딘 -3-일)- 페닐 ]- 메틸 -아민 하이드로클로라이드

본 실시예에 기재된 합성 절차는 하기 반응식 E에 나타낸 과정에 따라 수행되었다:

[반응식 E]

단계 1: [4-(1,3-다이벤질-피롤리딘-3-일)-페닐]-메틸-아민

실온에서 질소 대기 하에 리튬 알루미늄 하이드라이드(THF 중의 1.0 M, 1.70 ㎖)를 THF(5 ㎖) 중의 [4-(1,3-다이벤질-2,5-다이옥소-피롤리딘-3-일)-페닐]-카밤산 3급-부틸 에스터(실시예 1에 기재된 절차에 따라 제조됨)(200 mg, 0.426 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 2시간 동안 가열하고 냉각시키고 15시간 동안 교반한 후 Na₂SO₄.10H₂O(약 1 g)를 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 여과하고, 무기 염을 EtOAc(20 ㎖)로 2회 세척하고 혼합물 DCM/MeOH(9/1)로 1회 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 임의의 추가 정제 없이 사용되는 [4-(1,3-다이벤질-피롤리딘-3-일)-페닐]-메틸-아민(165 mg)을 수득하였다.

단계 2: [4-(3-벤질-피롤리딘-3-일)-페닐]-메틸-아민 비스하이드로클로라이드

파르 장치 내에서 수소 대기(60 PSI) 하에 MeOH(10 ㎖) 중의 [4-(1,3-다이벤질-피롤리딘-3-일)-페닐]-메틸-아민(약 0.426 mmol)의 혼합물을 Pd(OH)₂/C(20%, 120 mg)와 함께 8시간 동안 진탕하였다. 생성된 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축하여 어두운 갈색 오일을 수득하였고, 상기 오일을 플래쉬 크로마토그래피(DCM 중의 9/1 MeOH/NH₄OH 1 내지 20%)를 통해 정제하여 갈색 오일로서 [4-(3-벤질-피롤리딘-3-일)-페닐]-메틸-아민 50 mg을 수득하였다. 이 물질을 DCM/MeOH(9/1, 2 ㎖)에 용해시키고, HCl 용액(Et₂O 중의 1 M, 1.0 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하여 밝은 갈색 포말로서 표제 화합물의 비스하이드로클로라이드 염 64 mg(44% 수율)을 수득하였다. MS = 267 [M+H]⁺.

실시예 5: N-[4-(3-벤질-피롤리딘-3-일)-페닐]-아세트아미드

본 실시예에 기재된 합성 절차는 하기 반응식 F에 나타낸 과정에 따라 수행되었다:

[반응식 F]

단계 1: 4-(1,3-다이벤질-피롤리딘-3-일)-페닐아민

실온에서 트라이플루오로아세트산(5.2 ㎖, 67.4 mmol)을 DCM(10 ㎖) 중의 [4-(1,3-다이벤질-2,5-다이옥소-피롤리딘-3-일)-페닐]-카밤산 3급-부틸 에스터(실시예 1에 기재된 절차에 따라 제조됨)(3.17 g, 6.74 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 4시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 DCM(40 ㎖)으로 희석하고, LiOH 용액(물 중의 1 M, 100 ㎖)을 첨가하였다. 황색 유기층을 분리하고, 수층을 DCM(40 ㎖)으로 3회 추출하였다. 모은 유기 추출물을 LiOH 용액(물 중의 1 M, 50 ㎖) 및 염수(40 ㎖)로 세척하고 MgSO₄ 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 증발시켜 황색 고무질 물질로서 3-(4-아미노-페닐)-1,3-다이벤질-피롤리딘-2,5-다이온(2.53 g, 정량적 수율)을 수득하였다. 이 미정제 물질(2.49 g, 6.73 mmol)을 THF(16 ㎖)에 용해시키고 실온에서 질소 대기 하에 리튬 알루미늄 하이드라이드 용액(THF 중의 1.0 M, 16.1 ㎖)을 적가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 3시간 동안 가열한 후 냉각시키고 Na₂SO₄.10H₂O(약 2 g)를 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc(150 ㎖)로 희석하고 여과하고 감압 하에 농축하여 황색 고체로서 4-(1,3-다이벤질-피롤리딘-3-일)-페닐아민 2.1 g(91% 수율)을 수득하였다.

단계 2: N-[4-(1,3-다이벤질-피롤리딘-3-일)-페닐]-아세트아미드

아세트산 무수물(0.32 ㎖, 3.36 mmol) 및 트라이에틸아민(0.47 ㎖, 3.36 mmol)을 클로로포름(20 ㎖) 중의 4-(1,3-다이벤질-피롤리딘-3-일)-페닐아민(0.50 g, 1.46 mmo)의 교반된 용액에 첨가하였다. 1.5시간 후, 반응 혼합물을 클로로포름(30 ㎖)으로 희석하고 물(10 ㎖)로 2회 세척하고 염수(20 ㎖)로 1회 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 증발시켜 무색 고무질 물질을 수득하였다. 이 미정제 물질을 플래쉬 크로마토그래피(DCM 중의 MeOH 0 내지 5%)로 정제하여 유리질 고체로서 N-[4-(1,3-다이벤질-피롤리딘-3-일)-페닐]-아세트아미드를 수득하였다.

단계 3: N-[4-(3-벤질-피롤리딘-3-일)-페닐]-아세트아미드

실온에서 질소 대기 하에 1-클로로에틸 클로로포르메이트(57 ㎕, 0.520 mmol) 및 트라이에틸아민(40 ㎕, 0.520 mmol)을 1,2-다이클로로에탄(2 ㎖) 중의 N-[4-(1,3-다이벤질-피롤리딘-3-일)-페닐]-아세트아미드(100 mg, 0.260 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 황색 잔사를 MeOH(2 ㎖)에 용해시키고, 생성된 혼합물을 50℃로 45분 동안 가온하였다. 이어서, 용매를 감압 하에 증발시키고, 미정제 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(DCM 중의 MeOH/NH₄OH의 9/1 혼합물 0 내지 20%)로 정제하여 무색 백색 포말성 고체로서 N-[4-(3-벤질-피롤리딘-3-일)-페닐]-아세트아미드 58 mg을 수득하였다. MS = 295 [M+H]⁺.

실시예 6: 5-(3-벤질-피롤리딘-3-일)-1H-인돌-2-카보니트릴 트라이플루오로아세테이트 및 5-(3-벤질-피롤리딘-3-일)-1H-인돌-2-카복실산 3급-부틸아미드 트라이플루오로아세테이트

본 실시예에 기재된 합성 절차는 하기 반응식 G에 나타낸 과정에 따라 수행되었다:

[반응식 G]

단계 1: 5-(1,3-다이벤질-피롤리딘-3-일)-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스터

실온에서 질소 대기 하에 다이-3급-부틸 다이카보네이트(0.941 g, 4.31 mmol)에 이어 트라이에틸아민(0.60 ㎖, 4.31 mmol)을 THF(41 ㎖) 중의 5-(1,3-다이벤질-피롤리딘-3-일)-1H-인돌(1.50 g, 4.10 mmol) 및 4-다이메틸아미노피리딘(25 mg, 0.205 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 실온에서 질소 대기 하에 2시간 동안 교반한 후, 다이-3급-부틸 다이카보네이트(0.298 g, 1.37 mmol) 및 트라이에틸아민(0.191 ㎖, 1.37 mmol)의 제2 분취물을 첨가하였다. 1시간 동안 더 교반한 후, 다이-3급-부틸 다이카보네이트(0.47 g, 2.15 mmol) 및 트라이에틸아민(0.30 ㎖, 2.15 mmol)의 제3 분취물을 첨가하고, 생성된 투명한 용액을 추가 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 잔사를 물(40 ㎖)로 희석하고 EtOAc(40 ㎖)로 3회 추출하였다. 모은 유기 추출물을 염수(40 ㎖)로 세척하고 MgSO₄ 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 증발시켜 황색 오일을 수득하였다. 이 미정제 물질을 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중의 EtOAc 0 내지 30%)로 정제하여 백색 고체로서 5-(1,3-다이벤질-피롤리딘-3-일)-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스터 1.45 g(76% 수율)을 수득하였다.

단계 2: 2-시아노-5-(1,3-다이벤질-피롤리딘-3-일)-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스터

-75℃에서 질소 대기 하에 3급-부틸 리튬(펜탄 중의 1.55 M, 0.97 ㎖, 1.50 mmol)을 THF(20 ㎖) 중의 5-(1,3-다이벤질-피롤리딘-3-일)-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스터(500 mg, 1.07 mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. 30분 동안 교반한 후, THF(2 ㎖) 중의 페닐 시아네이트 용액(0.190 g, 1.61 mmol)을 첨가하였다. -75℃에서 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 30분에 걸쳐 0℃로 가온한 다음 실온으로 가온하고 포화된 NH₄Cl 수용액(20 ㎖)을 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(20 ㎖)로 3회 추출하였다. 모은 유기 추출물을 염수(15 ㎖)로 세척하고 MgSO₄ 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 증발시켜 황색 오일(0.8 g)을 수득하였다. 이 미정제 물질을 플래쉬 크로마토그래피(DCM 중의 MeOH 0 내지 3%)로 정제하여 2-시아노-5-(1,3-다이벤질-피롤리딘-3-일)-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스터 212 mg(40% 수율)을 수득하였다. MS = 492 [M+H]⁺.

단계 3: 5-(3-벤질-피롤리딘-3-일)-2-시아노-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스터

실온에서 질소 대기 하에 1-클로로에틸 클로로포르메이트(80 ㎕, 0.733 mmol)에 이어 트라이에틸아민(57 ㎕, 0.407 mmol)을 1,2-다이클로로에탄(3 ㎖) 중의 2-시아노-5-(1,3-다이벤질-피롤리딘-3-일)-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스터(200 mg, 0.407 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 흐린 황색 혼합물을 감압 하에 농축한 후, MeOH(2 ㎖)를 황색 잔사에 첨가하고, 생성된 혼합물을 질소 대기 하에 30분 동안 60℃로 가열하였다. 이어서, 투명한 황색 용액을 감압 하에 증발시키고 생성된 엷은 황색 고무질 물질(310 mg)을 플래쉬 크로마토그래피(DCM 중의 MeOH/NH₄OH의 9/1 혼합물 0 내지 10%)로 정제하여 무색 포말성 고무질 물질로서 5-(3-벤질-피롤리딘-3-일)-2-시아노-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스터 98 mg(60% 수율)을 수득하였다.

단계 4: 5-(3-벤질-피롤리딘-3-일)-1H-인돌-2-카보니트릴

실온에서 질소 대기 하에 트라이플루오로아세트산(0.52 ㎖, 6.73 mmol)을 DCM(0.5 ㎖) 중의 5-(3-벤질-피롤리딘-3-일)-2-시아노-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스터(135 mg, 0.337 mmol) 및 1,3-다이메톡시벤젠의 교반된 용액에 1시간 동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 실리카 겔 상으로 농축하고 플래쉬 크로마토그래피(DCM 중의 MeOH/NH₄OH의 9/1 혼합물 0 내지 20%)로 정제하여 회백색 포말 68 mg을 수득하였고, 상기 포말을 분취 HPLC(제미니 페닐(Gemini Phenyl) 컬럼 50 x 20 mm ID(페노메넥스 코포레이션(Phenomenex Corp.)) 상에서 12분에 걸쳐 85% 물 + 0.1% TFA/15% 아세토니트릴 내지 5%/95% 구배)로 재정제하여 5-(3-벤질-피롤리딘-3-일)-1H-인돌-2-카보니트릴 트라이플루오로아세테이트(결정질 백색 고체) 및 5-(3-벤질-피롤리딘-3-일)-1H-인돌-2-카복실산 3급-부틸아미드 트라이플루오로아세테이트(백색 고체)를 수득하였다.

실시예 7: 5-(3-벤질-피롤리딘-3-일)-1H-인돌-2-카복실산 아미드

본 실시예에 기재된 합성 절차는 하기 반응식 H에 나타낸 과정에 따라 수행되었다:

[반응식 H]

물(0.2 ㎖) 중의 KOH(77 mg, 1.38 mmol)의 용액을 EtOH(10 ㎖) 중의 5-(3-벤질-피롤리딘-3-일)-2-시아노-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스터(138 mg, 0.344 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 환류 온도에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 미정제 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(DCM 중의 MeOH/NH₄OH의 9/1 혼합물 0 내지 20%)로 정제하여 5-(3-벤질-피롤리딘-3-일)-1H-인돌-2-카보니트릴 50 mg(48% 수율) 및 원하는 일차 아미드 7 mg(6% 수율)을 수득하였다. 상기 니트릴을 EtOH(3 ㎖)에 용해시키고, KOH(37 mg, 0.664 mmol) 및 물(0.1 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃로 16시간 동안 가열하고, KOH(74 mg) 및 물(0.2 ㎖)의 제2 분취물을 첨가하고 계속 가열하였다. 8시간 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 미정제 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(DCM 중의 MeOH/NH₄OH의 9/1 혼합물 0 내지 20%)로 정제하여 회백색 분말로서 5-(3-벤질-피롤리딘-3-일)-1H-인돌-2-카복실산 아미드 18 mg(34% 수율)을 수득하였다. MS = 320 [M+H]⁺.

실시예 8: 5-(3-벤질-피롤리딘-3-일)-1H-인돌-2-카복실산 메틸아미드

본 실시예에 기재된 합성 절차는 하기 반응식 I에 나타낸 과정에 따라 수행되었다:

[반응식 I]

단계 1: 5-(1,3-다이벤질-피롤리딘-3-일)-인돌-1,2-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터 2-에틸 에스터

-78℃에서 질소 대기 하에 3급-부틸 리튬의 냉각된(-78℃) 용액(펜탄 중의 1.33 M, 1.63 ㎖, 2.17 mmol)을 THF(25 ㎖) 중의 5-(1,3-다이벤질-피롤리딘-3-일)-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스터(674 mg, 1.45 mmol)의 교반된 용액에 5분에 걸쳐 적가하였다. 1.5시간 동안 교반한 후, THF(2 ㎖) 중의 에틸 클로로포르메이트 용액(0.21 ㎖, 2.17 mmol)을 2분에 걸쳐 적가하였다. 30분 동안 교반한 후, 포화된 NH₄Cl 수용액(20 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 생성된 혼합물을 실온으로 가온하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 EtOAc(20 ㎖)로 3회 추출하였다. 모은 유기 추출물을 염수(20 ㎖)로 세척하고 MgSO₄ 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 증발시켜 황색 오일(0.8 g)을 수득하였다. 이 미정제 물질을 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중의 EtOAc 5 내지 55%)로 정제하여 밝은 황색 고무질 물질로서 5-(1,3-다이벤질-피롤리딘-3-일)-인돌-1,2-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터를 수득하였다.

단계 2: 5-(1,3-다이벤질-피롤리딘-3-일)-1H-인돌-2-카복실산 메틸아미드

실온에서 트라이메틸알루미늄 용액(톨루엔 중의 2.0 M, 0.377 ㎖, 0.753 mmol)을 톨루엔(1 ㎖) 중의 메틸아민 하이드로클로라이드(50.8 mg, 0.753 mmol)의 교반된 현탁액에 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 톨루엔(1.5 ㎖) 중의 5-(1,3-다이벤질-피롤리딘-3-일)-인돌-1,2-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터 2-에틸 에스터(135 mg, 0.251 mmol) 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 물(0.5 ㎖)을 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭하고 EtOAc(15 ㎖)로 희석하였다. 유기층을 분리하고 MgSO₄ 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 증발시켜 추가 정제 없이 사용되는 황색 고체로서 5-(1,3-다이벤질-피롤리딘-3-일)-1H-인돌-2-카복실산 메틸아미드 152 mg을 수득하였다. MS = 424 [M+H]⁺.

다이메틸아민 하이드로클로라이드를 사용하여 5-(1,3-다이벤질-피롤리딘-3-일)-1H-인돌-2-카복실산 다이메틸아미드(94 mg, 32% 수율)를 유사한 방식으로 제조하였다.

단계 3: 5-(3-벤질-피롤리딘-3-일)-1H-인돌-2-카복실산 메틸아미드

파르 장치 내에서 수소 대기 하에(60 PSI) MeOH(20 ㎖) 중의 5-(1,3-다이벤질-피롤리딘-3-일)-1H-인돌-2-카복실산 메틸아미드(약 0.251 mmol) 용액을 Pd(OΗ)₂/C(20%, 150 mg)와 함께 6시간 동안 진탕하였다. 생성된 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축하여 황색 잔사(105 mg)를 수득하였고, 상기 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(DCM 중의 9/1 MeOH/NH₄OH 5 내지 20%)로 정제하여 회백색 분말로서 5-(3-벤질-피롤리딘-3-일)-1H-인돌-2-카복실산 메틸아미드 11 mg(13% 2단계 수율)을 수득하였다. MS = 334 [M+H]⁺.

적절한 출발 물질을 사용하여 유사한 방식으로 5-(3-벤질-피롤리딘-3-일)-1H-인돌-2-카복실산 다이메틸아미드(38 mg, 69% 수율, 백색 포말)를 제조하였다.

실시예 9: 5-(3-벤질-피롤리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘

본 실시예에 기재된 합성 절차는 하기 반응식 J에 나타낸 과정에 따라 수행되었다:

[반응식 J]

단계 1: 5-(1,3-다이벤질-피롤리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘

실온에서 질소 대기 하에 리튬 알루미늄 하이드라이드 용액(THF 중의 1.0 M, 1.27 ㎖)을 THF(5 ㎖) 중의 1,3-다이벤질-3-[1-(3급-부틸-다이메틸-실라닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일]-피롤리딘-2,5-다이온(실시예 1에 기재된 절차에 따라 제조됨)(162 mg, 0.318 mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1.5시간 동안 가열한 후 냉각시키고 Na₂SO₄.10H₂O(약 1 g)를 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 여과하고, 무기 염을 혼합물 DCM/MeOH/NH₄OH(9/1/0/1, 10 ㎖)로 3회 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 회백색 잔사 160 mg을 수득하였고, 상기 잔사를 플래쉬 크로마토그래피((DCM 중의 9/1 MeOH/NH₄OH 0 내지 10%)로 정제하여 무색 고무질 물질로서 5-(1,3-다이벤질-피롤리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 78 mg(67% 수율)을 수득하였다.

단계 2: 5-(3-벤질-피롤리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘

파르 장치 내에서 수소 대기 하에(60 PSI) MeOH(10 ㎖) 중의 5-(1,3-다이벤질-피롤리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(78 mg, 0.213 mmol) 혼합물을 Pd(OΗ)₂/C(20%, 78 mg)와 함께 18시간 동안 진탕하였다. 생성된 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축하여 황색 필름(58 mg)을 수득하였고, 상기 필름을 플래쉬 크로마토그래피(DCM 중의 9/1 MeOH/NH₄OH 10 내지 20%)로 정제하여 백색 포말로서 5-(3-벤질-피롤리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 45 mg(76% 수율)을 수득하였다. MS = 278 [M+H]⁺.

실시예 10: 3-(3-벤질-피롤리딘-3-일)-1H-인돌 하이드로클로라이드

본 실시예에 기재된 합성 절차는 하기 반응식 K에 나타낸 과정에 따라 수행되었다:

[반응식 K]

단계 1: 1,3-다이벤질-3-(1H-인돌-3-일)-피롤리딘-2,5-다이온

실온에서 질소 대기 하에 테트라부틸암모늄플루오라이드 용액(THF 중의 1.0 M, 4.24 ㎖)을 3-(1-벤젠설포닐-1H-인돌-3-일)-1,3-다이벤질-피롤리딘-2,5-다이온(실시예 1에 기재된 절차에 따라 제조됨)(0.687 g, 1.29 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 투명한 무색 용액은 즉시 적색을 띠게 되었다. 실온에서 6시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 75℃로 가열하였다. 1.5시간 후, 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 물(30 ㎖)로 희석하고 EtOAc(30 ㎖)로 3회 추출하였다. 모은 유기 추출물을 포화된 NaHCO₃ 수용액(20 ㎖) 및 염수(20 ㎖)로 세척한 후, MgSO₄ 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 증발시켜 갈색 오일을 수득하였다. 이 미정제 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중의 EtOAc 0 내지 40%)로 정제하여 백색 포말로서 1,3-다이벤질-3-(1H-인돌-3-일)-피롤리딘-2,5-다이온 177 mg(35% 수율)을 수득하였다. MS = 395[M+H]⁺.

단계 2: 3-(1,3-다이벤질-피롤리딘-3-일)-1H-인돌

실온에서 질소 대기 하에 리튬 알루미늄 하이드라이드 용액(THF 중의 1.0 M, 1.29 ㎖)을 THF(5 ㎖) 중의 1,3-다이벤질-3-(1H-인돌-3-일)-피롤리딘-2,5-다이온(170 mg, 0.431 mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 2시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시키고 Na₂SO₄.10H₂O(약 0.5 g)를 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc(20 ㎖)로 희석하고 여과하고, 무기 염을 EtOAc(10 ㎖)로 3회 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 추가 정제 없이 사용되는 3-(1,3-다이벤질-피롤리딘-3-일)-1H-인돌(166 mg, 정량적 수율, 무색 오일)을 수득하였다.

단계 3: 3-(3-벤질-피롤리딘-3-일)-1H-인돌 하이드로클로라이드

파르 장치 내에서 수소 대기 하에(60 PSI) MeOH(20 ㎖) 중의 3-(1,3-다이벤질-피롤리딘-3-일)-1H-인돌(약 0.431 mmol) 혼합물을 Pd(OΗ)₂/C(20%, 100 mg)와 함께 4시간 동안 진탕하였다. 생성된 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축하여 밝은 황색 잔사(106 mg)를 수득하였고, 상기 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(DCM 중의 9/1 MeOH/NH₄OH 0 내지 10%)로 정제하여 황색 포말로서 3-(3-벤질-피롤리딘-3-일)-1H-인돌 51 mg(43% 2단계 수율)을 수득하였다. 이 물질을 DCM(0.5 ㎖)에 용해시키고, HCl 용액(Et₂O 중의 1 M, 0.185 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 감압 하에 농축하여 엷은 황색 포말로서 표제 화합물의 하이드로클로라이드 염 59 mg(정량적 수율)을 수득하였다. MS = 277 [M+H]⁺.

실시예 11: 5-(3-벤질-피롤리딘-3-일)-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스터 하이드로클로라이드

본 실시예에 기재된 합성 절차는 하기 반응식 L에 나타낸 과정에 따라 수행되었다:

[반응식 L]

단계 1: 5-(3-벤질-피롤리딘-3-일)-인돌-1,2-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터 2-에틸 에스터

실온에서 질소 대기 하에 1-클로로에틸 클로로포르메이트(97 ㎕, 0.680 mmol)에 이어 트라이에틸아민(47 ㎕, 0.340 mmol)을 1,2-다이클로로에탄(4 ㎖) 중의 5-(1,3-다이벤질-피롤리딘-3-일)-인돌-1,2-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터 2-에틸 에스터(183 mg, 0.340 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 감압 하에 농축한 다음, EtOH(4 ㎖)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 50℃에서 질소 대기 하에 45분 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 미정제 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(DCM 중의 5 내지 20% MeOH)로 정제하여 엷은 황색 오일로서 5-(3-벤질-피롤리딘-3-일)-인돌-1,2-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터 2-에틸 에스터 125 mg(82% 수율)을 수득하였다. MS = 449 [M+H]⁺.

단계 2: 5-(3-벤질-피롤리딘-3-일)-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스터 하이드로클로라이드

0℃에서 질소 대기 하에 트라이플루오로아세트산(1 ㎖)을 DCM(5 ㎖) 중의 5-(3-벤질-피롤리딘-3-일)-인돌-1,2-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터 2-에틸 에스터(125 mg, 0.279 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물의 색상은 황색으로부터 청색으로 변하였다. 0℃에서 15분 동안 교반한 후 실온으로 가온하고 45분 동안 교반하였다. 이어서, NaOH 수용액(2 M, 20 ㎖)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 DCM(20 ㎖)으로 3회 추출하였다. 모은 유기 추출물을 염수(20 ㎖)로 세척하고 MgSO₄ 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 증발시켜 엷은 황색 잔사(150 mg)를 수득하였다. 이 미정제 물질을 플래쉬 크로마토그래피(DCM 중의 9/1 MeOH/NH₄OH의 혼합물 0 내지 20%)로 정제하여 5-(3-벤질-피롤리딘-3-일)-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스터 41 mg을 수득하였다. 이 생성물의 일부(20 mg)를 DCM(1 ㎖)에 용해시키고, HCl 용액(Et₂O 중의 1 M, 0.09 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 감압 하에 농축하여 회백색 분말로서 표제 화합물의 하이드로클로라이드 염 20 mg을 수득하였다. MS = 349 [M+H]⁺.

실시예 12: 5-(3-벤질-피롤리딘-3-일)-1H-인돌-2-카복실산 메틸 에스터 하이드로클로라이드

본 실시예에 기재된 합성 절차는 하기 반응식 M에 나타낸 과정에 따라 수행되었다:

[반응식 M]

MeOH(5 ㎖) 중의 5-(3-벤질-피롤리딘-3-일)-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스터(21 mg, 60.3 μmol) 및 NaOMe(2 mg)의 교반된 용액을 70℃로 48시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 감압 하에 농축하여 무색 잔사를 수득하고, 상기 잔사를 클로로포름(5 ㎖)으로 분쇄하고, 상청액을 여과하고, 여액을 감압 하에 증발시켜 회백색 포말(16 mg)을 수득하였다. 이 물질을 DCM(0.5 ㎖)에 용해시키고 HCl 용액(Et₂O 중의 1 M, 0.07 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 감압 하에 농축하여 회백색 분말로서 5-(3-벤질-피롤리딘-3-일)-1H-인돌-2-카복실산 메틸 에스터 하이드로클로라이드 16 mg(72% 수율)을 수득하였다. MS = 335 [M+H]⁺.

실시예 13: 1-[5-(3-벤질-피롤리딘-3-일)-1H-인돌-2-일]-2,2,2-트라이플루오로-에탄온

본 실시예에 기재된 합성 절차는 하기 반응식 N에 나타낸 과정에 따라 수행되었다:

[반응식 N]

단계 1: 1-[5-(1,3- 다이벤질 - 피롤리딘 -3-일)-1H-인돌-2일]-2,2,2- 트라이플루오로 - 에탄온

-70℃에서 질소 대기 하에 n-부틸 리튬(헥산 중의 2.21 M, 0.63 ㎖, 1.40 mmol)을 THF(5 ㎖) 중의 5-(1,3-다이벤질-피롤리딘-3-일)-1H-인돌(0.50 g, 1.37 mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. 30분 동안 교반한 후, CO₂(기체)를 -70℃에서 10분 동안 버블링시킨 후, CO₂ 버블링을 계속 수행하면서 혼합물을 실온으로 가온하였다. 완전한 켄칭을 보장하기 위해, 작은 펠렛의 고체 CO₂를 첨가하였다. 버블링을 중단한 후, 혼합물을 질소 유동 하에 증발시킨 후 감압 하에 증발시켰다. 생성된 황색 포말을 THF(5 ㎖)에 용해시키고 -70℃로 냉각시킨 다음, 3급-부틸 리튬(펜탄 중의 1.44 M, 0.98 ㎖, 1.41 mmol)을 20분에 걸쳐 적가하였다. -70℃에서 1시간 동안 교반한 후, 온도를 -70℃ 미만으로 유지하면서 THF(1 ㎖) 중의 에틸 트라이플루오로아세테이트(0.18 ㎖, 1.51 mmol) 용액을 적가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 물(1 ㎖)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온으로 가온한 다음 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화된 NH₄Cl 수용액 및 EtOAc로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 EtOAc(20 ㎖)로 3회 추출하였다. 모은 유기 추출물을 염수(20 ㎖)로 세척하고 MgSO₄ 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 증발시켜 황색 잔사(850 ㎖)를 수득하였다. 이 미정제 물질을 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중의 10 내지 50% EtOAc)로 정제하여 황색 오일로서 1-[5-(1,3-다이벤질-피롤리딘-3-일)-1H-인돌-2-일]-2,2,2-트라이플루오로-에탄온 79 mg(12% 수율)을 수득하였다.

단계 2: 1-[5-(3-벤질- 피롤리딘 -3-일)-1H-인돌-2-일]-2,2,2- 트라이플루오로 -에탄온

1-[5-(1,3-다이벤질-피롤리딘-3-일)-1H-인돌-2-일]-2,2,2-트라이플루오로-에탄온을 실시예 6의 단계 3에 기재된 방식과 유사한 방식으로 탈보호하였다. 1-[5-(3-벤질-피롤리딘-3-일)-1H-인돌-2-일]-2,2,2-트라이플루오로-에탄온을 황색 고체로서 수득하였다. MS = 373 [M+H]⁺.

실시예 14: 5-(3-벤질-피롤리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌

본 실시예에 기재된 합성 절차는 하기 반응식 O에 나타낸 과정에 따라 수행되었다:

[반응식 O]

단계 1: 5-(1,3- 다이벤질 - 피롤리딘 -3-일)-1- 메틸 -1H-인돌

실온에서 질소 대기 하에 DMF(3 ㎖) 중의 5-(1,3-다이벤질-피롤리딘-3-일)-1H-인돌(0.20 g, 0.546 mmol) 용액을 DMF(2.0 ㎖) 중의 NaH(광유 중의 60%, 85.2 mg, 2.113 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 메틸 요오다이드(41 ㎕, 0.655 mmol)를 흐린 현탁액에 첨가하였다. 3시간 동안 교반한 후, 물(10 ㎖) 및 EtOAc(20 ㎖)를 첨가하고, 층을 분리하였다. 수층을 EtOAc(10 ㎖)로 2회 추출하고, 모은 유기 추출물을 염수(10 ㎖)로 세척하고 MgSO₄ 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 증발시켜 무색 잔사(220 mg)를 수득하였다. 이 미정제 물질을 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중의 10 내지 60% EtOAc)로 정제하여 무색 필름으로서 5-(1,3-다이벤질-피롤리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌 129 mg(62% 수율)을 수득하였다.

적절한 알킬화제를 사용하여 하기 화합물들을 유사하게 제조하였다: 1-사이클로프로필메틸-5-(1,3-다이벤질-피롤리딘-3-일)-1H-인돌(137 mg, 60% 수율; MS = 421 [M+H]⁺); 및 5-(1-벤질-3-피리딘-2-일메틸-피롤리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌(182 mg, 77% 수율).

단계 2: 5-(3-벤질-피롤리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌

5-(1,3-다이벤질-피롤리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌을 실시예 9의 단계 2에 기재된 방식과 유사한 방식으로 탈보호하였다. 5-(3-벤질-피롤리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌을 75% 수율로 무색 포말로서 수득하였다. MS = 291 [M+H]⁺.

적절한 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 유사하게 제조하였다: 황색 고무질 물질로서 수득된 5-(3-벤질-피롤리딘-3-일)-1-사이클로프로필메틸-1H-인돌; Et₂O 중의 HCl 용액의 첨가에 의해 생성된 하이드로클로라이드 염(백색 분말, 56 mg, 47% 수율; 331 [M+H]⁺); 및 1-메틸-5-(3-피리딘-2-일메틸-피롤리딘-3-일)-1H-인돌(엷은 황색 고체, 85 mg, 62% 수율; MS = 292 [M+H]⁺).

실시예 15: 5-(3-벤질-피롤리딘-3-일)-1-메탄설포닐-1H-인돌

본 실시예에 기재된 합성 절차는 하기 반응식 P에 나타낸 과정에 따라 수행되었다:

[반응식 P]

단계 1: 5-(1,3-다이벤질-피롤리딘-3-일)-1-메탄설포닐-1H-인돌

0℃에서 Bu₄NHSO₄(32 mg, 0.0943 mmol)에 이어 메탈설포닐 클로라이드(98 ㎕, 1.26 mmol)를 톨루엔(2 ㎖) 및 NaOH(물 중의 50%, 2 ㎖) 중의 5-(1,3-다이벤질-피롤리딘-3-일)-1H-인돌(230 mg, 0.628 mmol의 격렬히 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반한 후, 메탄설포닐 클로라이드(49 ㎕, 1.0 당량)의 제2 분취물을 첨가하였다. 추가 1시간 동안 교반한 후, 메탄설포닐 클로라이드(49 ㎕, 1.0 당량)의 제3 분취물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 교반한 후, 물(5 ㎖) 및 EtOAc(20 ㎖)로 희석하고 층을 분리하였다. 수층을 EtOAc(20 ㎖)로 2회 추출하고, 모은 유기 추출물을 물(10 ㎖)로 2회 세척하고 염수(10 ㎖)로 1회 세척한 다음 MgSO₄ 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 증발시켜 황색 액체를 수득하였다. 이 미정제 물질을 플래쉬 크로마토그래피(DCM 중의 MeOH 0 내지 5%)를 통해 정제하여 5-(1,3-다이벤질-피롤리딘-3-일)-1-메탄설포닐-1H-인돌 160 mg(57% 수율)을 무색 고무질 물질로서 수득하였다.

단계 2: 5-(3-벤질-피롤리딘-3-일)-1-메탄설포닐-1H-인돌

5-(1,3-다이벤질-피롤리딘-3-일)-1-메탄설포닐-1H-인돌을 실시예 13의 단계 2에 기재된 방식과 유사한 방식으로 탈보호하였다. 5-(3-벤질-피롤리딘-3-일)-1-메탄설포닐-1H-인돌을 89% 수율로 무색 포말로서 수득하였다. MS = 355 [M+H]⁺.

실시예 16: 5-(3-벤질-피롤리딘-3-일)-인돌-1-카복실산 다이메틸아미드

본 실시예에 기재된 합성 절차는 하기 반응식 Q에 나타낸 과정에 따라 수행되었다:

[반응식 Q]

단계 1: 5-(1,3-다이벤질-피롤리딘-3-일)-인돌-1-카복실산 다이메틸아미드

0℃에서 질소 대기 하에 THF(1 ㎖) 중의 5-(1,3-다이벤질-피롤리딘-3-일)-1H-인돌(0.230 g, 0.628 mmol) 용액을 THF(1.0 ㎖) 중의 NaH(광유 중의 60%, 30.1 mg, 0.754 mmol)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 0℃로 냉각시키고 N,N-다이메틸카바모일 클로라이드(63 ㎕, 0.691 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한 후 포화된 NH₄Cl(5 ㎖) 수용액을 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(10 ㎖)로 3회 추출하고, 모은 유기 추출물을 염수(5 ㎖)로 세척한 다음 MgSO₄ 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 증발시켜 무색 고무질 물질(300 mg)을 수득하였다. 이 미정제 물질을 플래쉬 크로마토그래피(DCM 중의 MeOH 0 내지 5%)로 정제하여 5-(1,3-다이벤질-피롤리딘-3-일)-인돌-1-카복실산 다이메틸아미드 160 mg(58% 수율)을 무색 고무질 물질로서 수득하였다.

단계 2: 5-(3-벤질-피롤리딘-3-일)-인돌-1-카복실산 다이메틸아미드

5-(1,3-다이벤질-피롤리딘-3-일)-인돌-1-카복실산 다이메틸아미드를 실시예 13의 단계 2에 기재된 방식과 유사한 방식으로 탈보호하였다. 5-(3-벤질-피롤리딘-3-일)-인돌-1-카복실산 다이메틸아미드를 94% 수율(119 mg)로 회백색 분말로서 수득하였다. MS = 348 [M+H]⁺.

실시예 17: 5-(3-벤질-피롤리딘-3-일)-3-클로로-인돌-1-설폰산 다이메틸아미드

본 실시예에 기재된 합성 절차는 하기 반응식 R에 나타낸 과정에 따라 수행되었다:

[반응식 R]

단계 1: 3-클로로-5-(1,3-다이벤질-피롤리딘-3-일)-인돌-1-설폰산 다이메틸아미드

0℃에서 질소 대기 하에 NaH(광유 중의 60%, 31.5 mg, 0.788 mmol)를 THF(2 ㎖) 중의 5-(1,3-다이벤질-피롤리딘-3-일)-1H-인돌(0.206 g, 0.563 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 0℃로 냉각시키고, N,N-다이메틸설파모일 클로라이드(73 ㎕, 0.676 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 20시간 동안 교반한 후, 물(5 ㎖) 및 EtOAc(10 ㎖)를 첨가하였다. 유기층을 분리하고 수층을 EtOAc(15 ㎖)로 2회 추출하고, 모은 유기 추출물을 염수(10 ㎖)로 세척하고 MgSO₄ 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 증발시켜 황색 잔사를 수득하였다. 이 미정제 물질을 플래쉬 크로마토그래피(DCM 중의 MeOH 0 내지 5%)로 정제하여 3-클로로-5-(1,3-다이벤질-피롤리딘-3-일)-인돌-1-설폰산 다이메틸아미드 50 mg을 무색 잔사로서 수득하였다.

단계 2: 5-(3-벤질-피롤리딘-3-일)-3-클로로-인돌-1-설폰산 다이메틸아미드

3-클로로-5-(1,3-다이벤질-피롤리딘-3-일)-인돌-1-설폰산 다이메틸아미드를 실시예 13의 단계 3에 기재된 방식과 유사한 방식으로 탈보호하였다. 5-(3-벤질-피롤리딘-3-일)-3-클로로-인돌-1-설폰산 다이메틸아미드를 42% 수율(23 mg)로 엷은 황색 고체로서 수득하였다. MS = 418 [M+H]⁺.

실시예 18: 5-(3-벤질-피롤리딘-3-일)-1H-인돌-3-카보니트릴

본 실시예에 기재된 합성 절차는 하기 반응식 S에 나타낸 과정에 따라 수행되었다:

[반응식 S]

단계 1: 5-(1,3-다이벤질-피롤리딘-3-일)-1H-인돌-3-카브알데하이드

0℃에서 질소 대기 하에 옥살릴 클로라이드(64 ㎕, 0.751 mmol)를 1,2-다이클로로에탄(4 ㎖) 중의 DMF(63 ㎕, 0.820 mmol)의 교반된 용액에 첨가하자 격렬한 발포가 관찰되었고, 흐린 침전물이 형성되었다. 30분 동안 교반한 후, 1,2-다이클로로에탄(3 ㎖) 중의 5-(1,3-다이벤질-피롤리딘-3-일)-1H-인돌(0.250 g, 0.683 mmol) 용액을 적가하자 주황색 고무질 물질이 즉시 형성되었다. 제2 플라스크 내에서 1시간 동안 교반한 후, 0℃에서 질소 대기 하에 옥살릴 클로라이드(64 ㎕, 0.751 mmol)를 1,2-다이클로로에탄(2 ㎖) 중의 DMF(63 ㎕, 0.820 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하고, 형성된 두꺼운 침전물을 제1 반응 플라스크 내로 피펫팅하였다. 플라스크 표면 상에 주황색 고무질 물질을 남기면서 즉시 투명해지는 흐린 분홍색 혼합물이 형성되었다. 10분 동안 교반한 후, NaOH 용액(물 중의 2 M, 15 ㎖)을 첨가하고, 주황색 고무질 물질이 용해될 때까지 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 EtOAc(20 ㎖)로 3회 추출하였다. 모은 유기 추출물을 염수(20 ㎖)로 세척하고 MgSO₄ 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 증발시켜 황색 오일(310 mg)을 수득하였다. 이 미정제 물질을 플래쉬 크로마토그래피(DCM 중의 MeOH/NH₄OH의 9/1 혼합물 1 내지 20%)로 정제하여 5-(1,3-다이벤질-피롤리딘-3-일)-1H-인돌-3-카브알데하이드 59 mg(22% 수율)을 백색 포말로서 수득하였다.

적절한 출발 물질을 사용하여 유사한 방식으로 5-(1-벤질-3-피리딘-2-일메틸-피롤리딘-3-일)-1H-인돌-3-카브알데하이드(255 mg, 93% 수율)를 제조하였다. MS = 396 [M+H]⁺.

단계 2: 5-(1,3-다이벤질-피롤리딘-3-일)-1H-인돌-3-카보니트릴

암모니아 용액(이소프로판올 중의 2.0 M, 1.28 ㎖, 2.55 mmol) 및 무수 황산마그네슘(307 mg, 2.55 mmol)을 THF(0.6 ㎖) 중의 5-(1,3-다이벤질-피롤리딘-3-일)-1H-인돌-3-카브알데하이드(67 mg, 0.170 mmol) 용액에 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, MnO₂(85%, 261 mg, 2.55 mmol)을 나누어 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 28시간 동안 교반하였다. 이어서, 동량의 암모니아, 황산마그네슘 및 MnO₂을 첨가하고, 암노니아 손실 속도를 늦추기 위해 고무 격벽을 이용하여 교반을 계속 수행하였다. 추가 18시간 동안 교반한 후, 혼합물을 50℃로 6시간 동안 가온한 후 냉각시키고 여과하고 감압 하에 증발시켜 추가 정제 없이 사용되는 5-(1,3-다이벤질-피롤리딘-3-일)-1H-인돌-3-카보니트릴 62 mg(93% 수율)을 엷은 황색 잔사로서 수득하였다.

적절한 출발 물질을 사용하여 유사한 방식으로 5-(1-벤질-3-피리딘-2-일메틸-피롤리딘-3-일)-1H-인돌-3-카보니트릴(황색 포말, 199 mg, 73% 2단계 수율)을 제조하였다.

단계 3: 5-(3-벤질-피롤리딘-3-일)-1H-인돌-3-카보니트릴

5-(1,3-다이벤질-피롤리딘-3-일)-1H-인돌-3-카보니트릴을 실시예 9의 단계 2에 기재된 방식과 유사한 방식으로 탈보호하였다. 5-(3-벤질-피롤리딘-3-일)-1H-인돌-3-카보니트릴을 62% 수율(2단계 수율, 32 mg)로 백색 고체로서 수득하였다. MS = 302 [M+H]⁺; Mp = 119.9-125.5℃. 5-(3-피리딘-2-일메틸-피롤리딘-3-일)-1H-인돌-3-카보니트릴(황색 포말성 고체, 20 mg, 25% 수율); MS = 303 [M+H]⁺.

실시예 19: 5-(3-벤질-피롤리딘-3-일)-7-클로로-1H-인돌

본 실시예에 기재된 합성 절차는 하기 반응식 T에 나타낸 과정에 따라 수행되었다:

[반응식 T]

단계 1: 7- 클로로 -5-(1,3- 다이벤질 - 피롤리딘 -3-일)-1H-인돌

실온에서 질소 대기 하에 리튬 알루미늄 하이드라이드 용액(THF 중의 1.0 M, 2.01 ㎖)을 THF(5 ㎖) 중의 7-클로로-5-(1,3-다이벤질-2,5-다이옥소-피롤리딘-3-일)-인돌-1-카복실산 메틸 에스터(실시예 1에 기재된 방식과 유사한 방식으로 제조됨, 244 mg, 0.502 mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. 혼합물을 45분 동안 70℃로 가열한 후 냉각시키고 Na₂SO₄.10H₂O(약 1 g)를 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc(40 ㎖)로 희석하고 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여 무색 고무질 물질 (230 mg)을 수득하였다. 이 미정제 물질을 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중의 EtOAc 30 내지 80%)로 정제하여 7-클로로-5-(1,3-다이벤질-피롤리딘-3-일)-1H-인돌 125 mg(62% 수율)을 무색 고무질 물질로서 수득하였다. MS = 401 [M+H]⁺.

5-(3-벤질-1-메틸-피롤리딘-3-일)-1H-인돌(354 mg, 90% 수율, 밝은 녹색 고체)을 유사한 방식으로 제조하였다. MS = 291 [M+H]⁺.

단계 2: 5-(3-벤질-피롤리딘-3-일)-7-클로로-1H-인돌

7-클로로-5-(1,3-다이벤질-피롤리딘-3-일)-1H-을 실시예 13의 단계 2에 기재된 방식과 유사한 방식으로 탈보호하였다. 5-(3-벤질-피롤리딘-3-일)-7-클로로-1H-인돌을 회백색 포말성 고체로서 수득하였다. MS = 311 [M+H]⁺.

실시예 20: 3-벤조[b]티오펜-5-일-3-벤질-1-메틸-피롤리딘 하이드로클로라이드

본 실시예에 기재된 합성 절차는 하기 반응식 U에 나타낸 과정에 따라 수행되었다:

[반응식 U]

실온에서 질소 대기 하에 리튬 알루미늄 하이드라이드 용액(THF 중의 1.0 M, 11.2 ㎖)을 THF(11.2 ㎖) 중의 3-벤조[b]티오펜-5-일-3-벤질-1-메틸-피롤리딘-2,5-다이온(939 mg, 2.80 mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 80℃로 가열한 후 실온으로 냉각시키고 Na₂SO₄.10H₂O(약 2 g)를 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc(20 ㎖)로 희석하고 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여 무색 오일 0.89 g을 수득하였다. 이 미정제 물질을 플래쉬 크로마토그래피(DCM 중의 MeOH/NH₄OH의 9/1 혼합물 0 내지 10%)로 정제하여 3-벤조[b]티오펜-5-일-3-벤질-1-메틸-피롤리딘 707 mg(82% 수율)을 투명한 고무질 물질로서 수득하였다. 이 물질의 일부(67 mg)를 DCM(1 ㎖)에 용해시키고 HCl 용액(Et₂O 중의 1 M, 0.218 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 감압 하에 증발시켜 3-벤조[b]티오펜-5-일-3-벤질-1-메틸-피롤리딘 하이드로클로라이드 73 mg을 수득하였다. MS = 308 [M+H]⁺.

적절한 출발 물질을 사용하여 하기 화합물들을 유사하게 제조하였다: 3-벤조[b]티오펜-5-일-1-메틸-피롤리딘 하이드로클로라이드(백색 고체; MS = 218 [M+H]⁺); 및 5-(1-메틸-피롤리딘-3-일)-1H-인돌(백색 고체, 189 mg, 86% 수율; MS = 201 [M+H]⁺).

실시예 21: 2-[3-(1H-인돌-5-일)- 피롤리딘 -3-일]-1- 페닐 -에탄올

본 실시예에 기재된 합성 절차는 하기 반응식 V에 나타낸 과정에 따라 수행되었다:

[반응식 V]

단계 1: 2-[1-벤질-3-(1H-인돌-5-일)-피롤리딘-3일]-1-페닐-에탄올

실온에서 질소 대기 하에 실온에서 리튬 알루미늄 하이드라이드 용액(THF 중의 1.0 M, 2.60 ㎖)을 THF(5 ㎖) 중의 1-벤질-3-(1H-인돌-5-일)-3-(2-옥소-2-페닐-에틸)-피롤리딘-2,5-다이온(274 mg, 0.645 mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 80℃로 가열한 후 실온으로 냉각시키고 Na₂SO₄.10H₂O(약 1 g)를 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc(15 ㎖)로 희석하고 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여 황색 잔사 266 mg을 수득하였다. 이 미정제 물질을 플래쉬 크로마토그래피(DCM 중의 MeOH/NH₄OH의 9/1 혼합물 0 내지 5%)로 정제하여 2-[1-벤질-3-(1H-인돌-5-일)-피롤리딘-3-일]-1-페닐-에탄올 92 mg을 단일 부분입체이성질체로서 수득하였다.

단계 2: 1-[3-(1H-인돌-5-일)-피롤리딘-3-일]-1-페닐-에탄올

2-[1-벤질-3-(1H-인돌-5-일)-피롤리딘-3-일]-1-페닐-에탄올을 실시예 9의 단계 2에 기재된 방식과 유사한 방식으로 탈보호하였다. 2-[3-(1H-인돌-5-일)-피롤리딘-3-일]-1-페닐-에탄올을 백색 포말로서 수득하였다. MS = 307 [M+H]⁺.

실시예 22: 제제화

다양한 경로에 의한 전달을 위한 약학 제제는 하기 표에 나타낸 바와 같이 제제화하였다. 표에서 사용된 "활성 성분" 또는 "활성 화합물"은 화학식 I의 화합물 중 하나 이상의 화합물을 의미한다.

경구 투여용 조성물

성분들을 혼합하고 약 100 mg을 각각 함유하는 캡슐 내로 분배하여 한 캡슐이 약 총 1일 투여량을 함유하도록 한다.

경구 투여용 조성물

성분들을 혼합하고 용매, 예컨대, 메탄올을 사용하여 과립화하였다. 이어서, 제제를 건조하고 적절한 타정기로 정제(약 20 mg의 활성 화합물을 함유함)로 성형하였다.

경구 투여용 조성물

성분들을 혼합하여 경구 투여용 현탁액을 형성하였다.

비경구 제제

활성 성분을 주사용수의 일부에 용해하였다. 이어서, 등장성 용액을 만들기 위해 교반하면서 충분한 양의 염화나트륨을 첨가하였다. 주사용수의 나머지를 사용하여 상기 용액의 중량을 채우고 0.2 마이크론 막 필터를 통해 여과하고 멸균 조건 하에 포장하였다.

좌약 제제

성분들을 함께 용융시키고 증기 배쓰 상에서 혼합하고 총 2.5 g 중량이 함유된 주형 내로 부었다.

국소 제제

물을 제외한 모든 성분들을 혼합하고 교반하면서 약 60℃로 가열하였다. 성분들을 에멀젼화하기 위해 격렬히 교반하면서 약 60℃에서 충분한 양의 물을 첨가한 후 약 100 g이 되게 하기에 충분한 양의 물을 첨가하였다.

비강 스프레이 제제

약 0.025 내지 0.5%의 활성 화합물을 함유하는 여러 수성 현탁액을 비강 스프레이 제제로서 제조하였다. 상기 제제는 경우에 따라 불활성 성분들, 예컨대, 미세결정질 셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 덱스트로스 등을 함유한다. 염산을 첨가하여 pH를 조절할 수 있다. 비강 스프레이 제제는 전형적으로 작동 횟수 당 약 50 내지 100 ㎕의 제제를 전달하는 비강 스프레이 계량 펌프를 통해 전달될 수 있다. 전형적인 투약 스케쥴은 4 내지 12시간마다 2 내지 4회 스프레이이다.

실시예 23: 신틸레이션 근접 분석(SPA)을 이용한, 인간 세로토닌 수송자(hSERT) 길항제에 대한 스크리닝

본 실시예의 스크리닝 분석을 이용하여 [³H]-시탈로프람(Citalopram)과의 경쟁에 의한 hSERT 수송자에서의 리간드 친화성을 측정하였다.

SPA는 방사성리간드를 비드의 신틸란트(scintillant)에 매우 근접하게 위치시켜 광 방출을 자극함으로써 작동한다. 이 분석에서, 수용체-함유 막을 SPA 비드에 예비-커플링시키고 적절한 방사성리간드와 수송자의 결합을 측정하였다. 광 방출은 결합된 방사성리간드의 양에 비례한다. 비결합된 방사성리간드는 신틸란트에 멀리 떨어져 위치함으로써(에너지 전달의 결핍) 신호를 생성하지 않는다.

재조합 hSERT를 안정하게 발현하는 HEK-293 세포(Tatsumi et al., Eur. J. Pharmacol. 1997, 30, 249-258)는 배지(10% FBS, 300 ㎍/㎖ G418 및 2 mM L-글루타민을 함유하는 고농도 글루코스 DMEM)를 사용하여 유지하였고 37℃에서 5% CO₂와 함께 항온처리하였다. PBS를 사용하여 세포를 배양 플라스크로부터 1 내지 2분 동안 방출시켰다. 이어서, 세포를 1,000xg에서 5분 동안 원심분리하고 PBS에 재현탁하여 막 준비에서 사용하였다.

세포막을 50 mM 트리스(pH 7.4) 막 분비 완충제를 사용하여 준비하였다. 단일 큐브(총 7.5x10⁹ 세포)로부터 세포막을 준비하였다. 세포를 폴리트론(4초 파열 동안 세팅 배지)을 사용하여 균질화하였다. 이어서, 균질화물을 48,000xg에서 15분 동안 원심분리한 후 상청액을 제거하여 버리고 펠렛을 새로운 완충제로 재현탁하였다. 다시 원심분리한 후, 펠렛을 다시 균질화하고 부피가 분석 동안에 측정된 최종 부피가 되게 하였다. 전형적으로, 막 부분을 3 mg/㎖(중량:부피) 단위로 분취하여 -80℃에서 저장하였다.

SPA 분석 IC₅₀/K_i 측정을 위해, 50 mM 트리스-HCl 및 300 mM NaCl(pH 7.4) 완충제를 사용하였다. 연속 희석 프로토콜을 이용하여 벡크만 바이오멕(Beckman Biomek) 2000을 통해 본 발명의 화합물을 10 mM부터 0.1 nM FAC(10 포인트 곡선, 전체 로그/절반 로그 희석)까지 희석하였다. 이어서, 시험 화합물을 옮기고(웰 당 20 ㎕), [³H]-시탈로프람 방사성리간드를 50 ㎕/웰 밀도로 첨가하였다. 막 및 비드를 10 ㎍ : 0.7 mg의 비율로 준비하고, 웰 당 0.7 mg의 PVT-WGA 아머샴 비드(카달로그 번호 RPQ0282V)를 첨가하였다. 막 : 비드 혼합물 130 ㎕를 분석 플레이트에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 정치한 후 팩커드 탑카운트 LCS(Packard TopCount LCS) 상에서 일반적인 신틸레이션 근접 분석 카운팅 프로토콜 셋팅을 이용하여 카운팅하였다(에너지 범위: 낮음, 효율 모드: 정상, 영역 A: 1.50-35.00, 영역 B: 1.50-256.00, 카운트 시간(분): 0.40, 배경 차감: 없음, 반감기 보정: 없음, 켄치 표시자: tSIS, 플레이트맵(Platemap) 블랭크 차감: 없음, 누화 저감: 꺼짐).

% 억제율을 시험된 화합물 각각에 대해 계산하였다[(최대 농도에서 분 당 화합물 카운트(CPM) - 비특이적 CPM)/총 CPM*100]. 하기 수학식 1을 이용한 활성 기준/X1피트(fit)와 함께 반복적 비선형 곡선 피팅 기법을 이용하여 50% 억제를 발생시키는 농도(IC₅₀)를 측정하였다:

상기 식에서, max는 총 결합이고, min은 비특이적 결합이며, x는 시험 화합물의 농도(M)이고, n은 힐(Hill) 기울기이다. 각 화합물의 억제 해리 상수(K_i)는 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff) 방법에 따라 측정한 후 상기 K_i의 음의 대수(pK_i)로 전환하였다.

상기 절차를 이용하여, 본 발명의 화합물이 인간 세로토닌 수송자에 대한 친화성을 나타냄을 발견하였다. 예를 들어, 상기 분석을 이용할 때 5-(3-벤질-피롤리딘-3-일)-1H-인돌-2-카보니트릴은 약 9.5의 pK_i를 나타내었다.

실시예 24: SPA 를 이용한, 인간 노르에피네프린 수송자(hNET)에 대한 활성을 나타내는 화합물의 스크리닝

이 분석을 이용하여, [³H]-니속세틴(Nisoxetine)과의 경쟁에 의한 hNET 수송자에 대한 리간드의 친화성을 측정하였다. 상기 실시예의 hSERT 분석에서와 같이, 수용체-함유 막을 SPA 비드에 예비-커플링시키고, 적절한 방사성리간드와 수송자의 결합을 측정하였다. 광 방출은 결합된 방사성리간드의 양에 비례하였고, 비결합된 방사성리간드는 신호를 생성하지 않았다.

재조합 hNET를 안정하게 발현하는 HEK-293 세포(Tatsumi et al., Eur. J. Pharmacol. 1997, 30, 249-258)(클론: HEK-hNET #2)는 배지(10% FBS, 300 ㎍/㎖ G418 및 2 mM L-글루타민을 함유하는 고농도 글루코스 DMEM)를 사용하여 유지하였고 37℃에서 5% CO₂와 함께 항온처리하였다. PBS를 사용하여 세포를 배양 플라스크로부터 1 내지 2분 동안 방출시켰다. 이어서, 세포를 1,000xg에서 5분 동안 원심분리하고 PBS에 재현탁하여 막 준비에서 사용하였다.

세포막을 50 mM 트리스(pH 7.4) 막 준비 완충제를 사용하여 준비하였다. 단일 큐브(총 7.5x10⁹ 세포)로부터 세포막을 준비하였다. 세포를 폴리트론(4초 파열 동안 세팅 배지)을 사용하여 균질화하였다. 이어서, 균질화물을 48,000xg에서 15분 동안 원심분리한 후 상청액을 제거하여 버리고 펠렛을 새로운 완충제로 재현탁하였다. 다시 원심분리한 후, 펠렛을 다시 균질화하고 부피가 분석 동안에 측정된 최종 부피가 되게 하였다. 전형적으로, 막 부분을 3 내지 6 mg/㎖(중량:부피) 단위로 분취하여 -80℃에서 저장하였다.

SPA 분석 IC₅₀/K_i 측정을 위해, [³H]-니속세틴(아머샴 카달로그 번호 TRK942 또는 퍼킨 엘머 카달로그 번호 NET1084, 특이적 활성: 70-87 Ci/mmol, 원액 농도: 1.22e-5 M, 최종 농도: 8.25e-9 M), 50 mM 트리스-HCl 및 300 mM NaCl(pH 7.4) 완충제를 사용하였다. 연속 희석 프로토콜을 이용하여 벡크만 바이오멕 2000을 통해 본 발명의 화합물을 10 mM부터 0.1 nM FAC(10 포인트 곡선, 전체 로그/절반 로그 희석)까지 희석하였다. 이어서, 시험 화합물을 옮기고(웰 당 20 ㎕), 방사성리간드를 50 ㎕/웰 밀도로 첨가하였다. 막 및 비드를 10 ㎍ : 0.7 mg의 비율로 준비하고, 웰 당 0.7 mg의 PVT-WGA 아머샴 비드(카달로그 번호 RPQ0282V)를 첨가하였다. 막 : 비드 혼합물 130 ㎕를 분석 플레이트에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 정치한 후 팩커드 탑카운트 LCS 상에서 일반적인 SPA 카운팅 프로토콜 셋팅을 이용하여 카운팅하였다(에너지 범위: 낮음, 효율 모드: 정상, 영역 A: 1.50-35.00, 영역 B: 1.50-256.00, 카운트 시간(분): 0.40, 배경 차감: 없음, 반감기 보정: 없음, 켄치 표시자: tSIS, 플레이트맵 블랭크 차감: 없음, 누화 저감: 꺼짐).

% 억제율을 시험된 화합물 각각에 대해 계산하였다[(최대 농도에서 화합물 CPM - 비특이적 CPM)/총 CPM*100]. 하기 수학식 1을 이용한 활성 기준/X1피트와 함께 반복적 비선형 곡선 피팅 기법을 이용하여 50% 억제를 발생시키는 농도(IC₅₀)를 측정하였다:

수학식 1

상기 식에서, max는 총 결합이고, min은 비특이적 결합이며, x는 시험 화합물의 농도(M)이고, n은 힐 기울기이다. 각 화합물의 억제 해리 상수(K_i)는 쳉-프루소프 방법에 따라 측정한 후 상기 K_i의 음의 대수(pK_i)로 전환하였다.

상기 절차를 이용하여, 본 발명의 화합물이 인간 노르에피네프린 수송자에 대한 친화성을 나타냄을 발견하였다. 예를 들어, 상기 분석을 이용할 때 6-((S)-3-벤질-피롤리딘-3-일)-1H-인돌은 약 9.2의 pK_i를 나타내었다.

실시예 25: SPA를 이용한, 인간 도파민 수송자(hDAT)에 대한 활성을 나타내는 화합물의 스크리닝

이 분석을 이용하여, [³H]-배녹세린(Vanoxerine)과의 경쟁에 의한 도파민 수송자에 대한 리간드의 친화성을 측정하였다.

재조합 hDAT를 안정하게 발현하는 HEK-293 세포(Tatsumi et al., Eur. J. Pharmacol. 1997, 30, 249-258)는 배지(10% FBS, 300 ㎍/㎖ G418 및 2 mM L-글루타민을 함유하는 고농도 글루코스 DMEM)를 사용하여 유지하였고 37℃에서 5% CO₂와 함께 항온처리하였다. 백색 불투명 셀-탁(Cell-Tak) 코팅된 96웰 플레이트 상에 웰 당 (PBS 중에) 약 30,000개의 세포를 배치함으로써 실험 4시간 전에 세포를 플레이팅하였다. ELx405 플레이트 세척기를 이용하여 세포 플레이트로부터 잉여 완충제를 흡입하였다.

SPA 분석 IC₅₀/K_i 측정을 위해, [³H]-배녹세린(GBR 12909) 방사성리간드(특이적 활성: 약 59 Ci/mmol, 원액 농도 400 nM), 50 mM 트리스-HCl 및 300 mM NaCl(pH 7.4) 완충제를 사용하였다. 10 포인트 희석 프로토콜을 이용하여 벡크만 바이오멕 2000을 통해 본 발명의 화합물을 10 mM부터 0.1 nM FAC(10 포인트 곡선, 전체 로그/절반 로그 희석)까지 희석하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 정치한 후 팩커드 탑카운트 LCS 상에서 일반적인 SPA 카운팅 프로토콜 셋팅을 이용하여 카운팅하였다(카운트 시간(분): 0.40, 배경 차감: 없음, 반감기 보정: 없음, 켄치 표시자: tSIS, 플레이트맵 블랭크 차감: 없음, 누화 저감: 꺼짐).

% 억제율을 시험된 화합물 각각에 대해 계산하였다[(최대 농도에서 화합물 CPM - 비특이적 CPM)/총 CPM*100]. 하기 수학식 1을 이용한 활성 기준/X1피트와 함께 반복적 비선형 곡선 피팅 기법을 이용하여 50% 억제를 발생시키는 농도(IC₅₀)를 측정하였다:

수학식 1

상기 식에서, max는 총 결합이고, min은 비특이적 결합이며, x는 시험 화합물의 농도(M)이고, n은 힐 기울기이다. 각 화합물의 억제 해리 상수(K_i)는 쳉-프루소프 방법에 따라 측정한 후 상기 K_i의 음의 대수(pK_i)로 전환하였다.

상기 절차를 이용하여, 본 발명의 화합물이 인간 도파민 수송자에 대한 친화성을 나타냄을 발견하였다. 예를 들어, 상기 분석을 이용할 때 5-((R)-3-벤질-피롤리딘-3-일)-1H-인돌은 약 8.0의 pK_i를 나타내었다.

실시예 26: 포르말린 통증 분석

수컷 스프라그 돌리 래트(180 내지 220 g)를 개별 플렉시글라스(Plexiglas) 원통 내에 넣고 30분 동안 시험 환경에 적응시켰다. 비히클, 약물 또는 양성 대조군(모르핀 2 mg/kg)을 5 ㎖/kg의 양으로 경피 투여하였다. 투여한 지 15분 후, 26-게이지 바늘을 이용하여 포르말린(50 ㎕ 중의 5%)을 우측 뒷발의 발바닥 표면 내로 주사하였다. 래트를 관찰 챔버에 즉시 다시 넣었다. 상기 챔버 주변에 배치된 거울은 포르말린을 주사받은 뒷발의 방해받지 않은 관찰을 허용한다. 실험조건을 모르는 관찰자가 동물 각각의 방어적 거동의 지속 기간을 자동화된 거동 타이머를 이용하여 기록하였다. 뒷발 핥기 및 흔들기/솟아오르기가 총 60분 동안 5분 단위로 개별적으로 기록되었다. 핥기 또는 흔들기를 하면서 보낸 시간의 합계가 0 내지 5분 이내이면 초기로 간주한 반면, 핥기 또는 흔들기를 하면서 보낸 시간의 합계가 15 내지 40분이면 후기로 간주하였다. 혈장 샘플을 채취하였다.

실시예 27: 결장 통증 분석

성숙 수컷 스프라그-돌리 래트(350 내지 425 g; 할란(미국 인디애나주 인디애나폴리스 소재))를 동물 보호 시설 내에서 우리 당 1 또는 2마리씩 사육하였다. 펜토바르비탈 나트륨(45 mg/kg)을 복강내로 투여하여 래트를 깊이 마취시켰다. 전극을 배치하고 근전도(EMG) 기록을 위해 외부 경사 근육조직 내로 고착시켰다. 전극 납을 경피로 삽입하고 추후 접근을 위해 목덜미에서 몸 밖으로 내밀었다. 수술 후, 래트를 개별적으로 사육하고 시험 전 4 내지 5일 동안 회복시켰다.

하향하는 결장 및 직장을, 유연한 튜브 주변에 묶여진 7 내지 8 cm-길이의 유연한 락테스 풍선의 압력-조절 팽창을 통해 확장시켰다. 상기 풍선을 매끄럽게 하여 항문을 통해 결장 내로 삽입하고 풍선 카테터를 꼬리의 기저에 테이핑함으로써 고착시켰다. 결장직장 확장(CRD)은 솔레노이드 문을 일정한 압력 공기 저장소를 향해 개방시킴으로써 달성하였다. 결장내 압력을 압력 조절 장치로 조절하고 계속 모니터링하였다. 반응은 복부 근육조직과 뒷다리 근육조직의 수축인 내장운동 반응(VMR)으로서 정량화되었다. 외부 경사 근육조직의 수축에 의해 생성된 EMG 활동은 스파이크(Spike)2 소프트웨어(캠브리지 일렉트로닉 디자인)를 이용하여 정량하였다. 확장 시험 각각은 60초 동안 지속되었고, EMG 활성을 확장(기준) 전 20초 동안, 확장 도중에 20초 동안 및 확장 후 20초 동안 정량하였다. 상기 기준을 넘은 확장 도중에 기록된 카운트의 총 수의 증가를 반응으로서 정의하였다. CRD에 대한 안정한 기준 반응(10, 20, 40 및 80 mmHg, 20초, 4분 간격)은 임의의 처리 전 의식이 있는 진정되지 않은 래트에서 얻었다.

약 6 cm의 깊이까지 삽입된 게이지 바늘로 결장 내로 주입된 자이모산(zymosan)(1 ㎖, 25 mg/㎖)을 사용한 결장내 처리에 의해 발생된 급성 내장 통각 모델 및 결장 과민성 모델에서 먼저 결장 확대에 대한 반응에 대한 화합물의 효과를 평가하였다. 실험군은 각각 8마리의 래트로 구성되었다.

급성 내장 통각: 급성 내장 통각에 대한 약물의 효과를 시험하기 위해, 3회 투여분 중 1회 투여분의 약물, 비히클 또는 양성 대조군(모르핀, 2.5 mg/kg)을 기준 반응이 확립된 후 투여하고, 60 내지 90분에 걸쳐 확장에 대한 반응을 추적하였다.

내장 과민감성: 자이모산을 사용한 결장내 처리 후 약물 또는 비히클의 효과를 시험하기 위해, 결장내 처리를 기준 반응이 확립된 후 수행하였다. 4시간에서 약물 시험 전, 확장에 대한 반응을 평가하여 과민감성의 존재를 확립하였다. 자이모산-처리된 래트에서, 3회 투여분 중 1회 투여분의 약물, 비히클 또는 양성 대조군(모르핀, 2.5 mg/kg)을 자이모산 처리로부터 4시간 경과 후 투여하고, 60 내지 90분에 걸쳐 확장에 대한 반응을 추적하였다.

실시예 28: 좌골신경의 만성 수축 손상을 가진 래트에서의 냉이질통

냉이질통에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 래트에서 신경병증성 통증의 만성 수축 손상(CCI) 모델을 이용하여 측정하였는데, 이때 냉이질통은 금속-플레이트 바닥 및 1.5 내지 2.0 cm 깊이 및 3 내지 4℃의 물을 가진 냉수 배쓰 내에서 측정하였다(Gogas, K.R. et al., Analgesia, 1997, 3, 1-8).

구체적으로, CCI 래트를 마취시키고, 좌골신경의 삼분지(trifurcation)를 위치시키고 4개의 봉합사(4-0 또는 5-0 크로믹 거트)를 상기 삼분지에 근접한 좌골 신경 둘레에 원주 형태로 배치하였다. 이어서, 래트를 수술로부터 회복시켰다. 수술로부터 4 내지 7일 후, 먼저 래트를 냉수 배쓰 내에 개별적으로 넣고 1분의 시간 동안 손상된 발을 들어올린 총 횟수를 기록함으로써 냉-유도된 이질통에 대해 래트를 평가하였다: 손상된 발은 물 밖으로 올라왔다. 회전 또는 신체 위치변경과 관련된 발 들어올리기는 기록되지 않았다. 수술로부터 4 내지 7일 후 분 당 5회 이상 발을 들어올린 래트는 냉이질통을 나타내는 것으로 간주하고 후속 연구에서 사용하였다. 급성 연구에서, 비히클, 기준 화합물 또는 본 발명의 화합물을 시험 30분 전 경피 투여하였다. 냉이질통에 대한 본 발명의 화합물의 반복된 투여의 효과는 하기 섭생법의 마지막 경구 투여로부터 14, 20 또는 38시간 후 측정되었다: 7일 동안 약 12시간 간격(BID)으로 비히클, 기준 화합물 또는 본 발명의 화합물을 경구 투여함.

본 발명은 구체적인 실시양태들과 관련하여 기재되었지만, 당업자라면 본 발명의 진정한 기술적 사상 및 범위를 벗어나지 않으면서 본 발명에 대한 다양한 변경을 만들 수 있고 등가물을 치환시킬 수 있음을 이해할 것이다. 또한, 특정한 상황, 물질, 물질 조성물, 방법, 방법 단계 또는 단계들이 본 발명의 객관적 기술적 사상 및 범위에 적합하게 하기 위한 많은 변경을 만들 수 있다. 이러한 모든 변경은 본 명세서에 첨부된 특허청구범위 내에 있다.

Claims (35)

1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염:
   화학식 I
   

   

   
   상기 식에서,
   Z¹ 또는 Z²는 N(R^a)이고, 다른 하나는 CH₂이고;
   X는 CH 또는 N이고;
   Y는 CH 또는 N이고;
   m은 0 또는 1이고;
   R은 할로겐이고;
   Q는 CH, C(R^b) 또는 N이고;
   R^a는 H, C₁-C₆ 알킬 또는 벤질이고;
   R^a'는 H, C₁-C₆ 알킬, C₃-C₁₂ 사이클로알킬 C₁-C₁₂ 알킬, -S(=O)₂R^c, -C(=O)N(R^c)₂ 또는 -S(=O)₂N(R^c)₂이고;
   n은 0 또는 1이고;
   R^b는 R^b'이고;
   R^b'는 할로겐, -C(=O)(R^c), -C(=O)O(R^c), -N(R^c)₂, -C(=O)N(R^c)₂, -NHC(=O)(R^c) 또는 -CN이고;
   R^c는 각각 독립적으로 R^d 또는 R^e이고;
   R^d는 H이고;
   R^e는 C₁-C₆ 알킬 또는 할로-C₁-C₆ 알킬이고;
   R^2a 및 R^2b는 H이고;
   r은 0 또는 1이고;
   R³은 할로겐 또는 C₁-C₆ 알콕시이다.
2. 제1항에 있어서,
   Z¹이 N(R^a)이고, Z²가 CH₂인, 화합물.
3. 제1항에 있어서,
   Z¹이 CH₂이고, Z²가 N(R^a)인, 화합물.
4. 제2항에 있어서,
   R^a, R^2a 및 R^2b가 H이고, m이 0이고, r이 0이고, X가 CH이고, Y가 CH이고, R^a'가 H이고, n이 1인, 화합물.
5. 제3항에 있어서,
   R^a, R^2a 및 R^2b가 H이고, m이 0이고, r이 0이고, X가 CH이고, Y가 CH이고, R^a'가 H이고, n이 1인, 화합물.
6. 제4항에 있어서,
   Q가 C(R^b)인, 화합물.
7. 제5항에 있어서,
   Q가 C(R^b)인, 화합물.
8. 삭제
9. 삭제
10. 삭제
11. 삭제
12. 제6항에 있어서,
    R^b가 R^b'이고, R^b'가 -CN 또는 할로겐인, 화합물.
13. 제6항에 있어서,
    R^b가 R^b'이고, R^b'가 -C(=O)N(R^c)₂ 또는 -NHC(=O)(R^c)인, 화합물.
14. 삭제
15. 제6항에 있어서,
    R^b가 R^b'이고, R^b'가 -C(=O)(R^c) 또는 -C(=O)O(R^c)인, 화합물.
16. 삭제
17. 제7항에 있어서,
    R^b가 R^b'이고, R^b'가 -CN 또는 할로겐인, 화합물.
18. 제7항에 있어서,
    R^b가 R^b'이고, R^b'가 -C(=O)N(R^c)₂ 또는 -NHC(=O)(R^c)인, 화합물.
19. 제7항에 있어서,
    R^b가 R^b'이고, R^b'가 -C(=O)(R^c) 또는 -C(=O)O(R^c)인, 화합물.
20. 삭제
21. 하기 화학식 II의 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 II
    

    

    
    상기 식에서,
    Z¹ 또는 Z²는 N(R^a)이고, 다른 하나는 CH₂이고;
    X는 CH 또는 N이고;
    m은 0 또는 1이고;
    R은 할로겐이고;
    R^a는 H, C₁-C₆ 알킬 또는 벤질이고;
    n은 0 또는 1이고;
    R^b는 R^b'이고;
    R^b'는 할로겐, -C(=O)(R^c), -C(=O)O(R^c), -N(R^c)₂, -C(=O)N(R^c)₂, -NHC(=O)(R^c) 또는 -CN이고;
    R^c는 각각 독립적으로 R^d 또는 R^e이고;
    R^d는 H이고;
    R^e는 C₁-C₆ 알킬 또는 할로-C₁-C₆ 알킬이고;
    R^2a 및 R^2b는 H이고;
    r은 0 또는 1이고;
    R³은 할로겐 또는 C₁-C₆ 알콕시이다.
22. 제21항에 있어서,
    R^2a 및 R^2b가 H이고, m이 0이고, r이 0인, 화합물.
23. 제22항에 있어서,
    Z¹이 CH₂이고, Z²가 N(R^a)이고, R^a가 H이고, n이 1인, 화합물.
24. 하기 화학식 III의 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 III
    

    

    
    상기 식에서,
    Z¹ 또는 Z²는 N(R^a)이고, 다른 하나는 CH₂이고;
    X는 CH 또는 N이고;
    R^a는 H, C₁-C₆ 알킬 또는 벤질이고;
    n은 0 또는 1이고;
    R^b는 R^b'이고;
    R^b'는 할로겐, -C(=O)(R^c), -C(=O)O(R^c), -N(R^c)₂, -C(=O)N(R^c)₂, -NHC(=O)(R^c) 또는 -CN이고;
    R^c는 각각 독립적으로 R^d 또는 R^e이고;
    R^d는 H이고;
    R^e는 C₁-C₆ 알킬 또는 할로-C₁-C₆ 알킬이고;
    R^2a 및 R^2b는 H이고;
    r은 0 또는 1이고;
    R³은 할로겐 또는 C₁-C₆ 알콕시이되,
    Z¹이 N(R^a)이고, Z²가 CH₂이고, R^a가 H이고, X가 CH인 경우, n은 0이 아니다.
25. 제24항에 있어서,
    R^2a 및 R^2b가 H이고, r이 0인, 화합물.
26. 제25항에 있어서,
    Z¹이 CH₂이고, Z²가 N(R^a)이고, R^a가 H이고, n이 1인, 화합물.
27. 하기 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 IV
    

    

    
    상기 식에서,
    Z¹ 또는 Z²는 N(R^a)이고, 다른 하나는 CH₂이고;
    X는 S 또는 N(R^a')이고;
    m은 0 또는 1이고;
    R은 할로겐이고;
    Q는 CH, C(R^b) 또는 N이고;
    R^a는 H, C₁-C₆ 알킬 또는 벤질이고;
    R^a'는 H, C₁-C₆ 알킬, C₃-C₁₂ 사이클로알킬 C₁-C₁₂ 알킬, -S(=O)₂R^c, -C(=O)N(R^c)₂ 또는 -S(=O)₂N(R^c)₂이고;
    R¹은 R^1a 또는 R^1b이고;
    R^1a는 H이고;
    R^1b는 C₁-C₆ 알킬 또는 C₂-C₆ 알키닐이고;
    n은 0 또는 1이고;
    R^b는 R^b'이고;
    R^b'는 할로겐, -C(=O)(R^c), -C(=O)O(R^c), -N(R^c)₂, -C(=O)N(R^c)₂, -NHC(=O)(R^c) 또는 -CN이고;
    R^c는 각각 독립적으로 R^d 또는 R^e이고;
    R^d는 H이고;
    R^e는 C₁-C₆ 알킬 또는 할로-C₁-C₆ 알킬이고;
    R^2a 및 R^2b는 H이다.
28. 제27항에 있어서,
    R^2a 및 R^2b가 H이고, m이 0인, 화합물.
29. 제28항에 있어서,
    Z¹이 CH₂이고, Z²가 N(R^a)이고, R^a가 H이고, n이 1인, 화합물.
30. 하기 화학식 V의 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 V
    

    

    
    상기 식에서,
    Z¹ 또는 Z²는 N(R^a)이고, 다른 하나는 CH₂이고;
    R^a는 H, C₁-C₆ 알킬 또는 벤질이고;
    X는 CH 또는 N이고;
    m은 0 또는 1이고;
    R은 할로겐이고;
    R^a'는 H, C₁-C₆ 알킬, C₃-C₁₂ 사이클로알킬 C₁-C₁₂ 알킬, -S(=O)₂R^c, -C(=O)N(R^c)₂ 또는 -S(=O)₂N(R^c)₂이고;
    R^c는 각각 독립적으로 R^d 또는 R^e이고;
    R^d는 H이고;
    R^e는 C₁-C₆ 알킬 또는 할로-C₁-C₆ 알킬이고;
    R^2a 및 R^2b는 H이고;
    r은 0 또는 1이고;
    R³은 할로겐 또는 C₁-C₆ 알콕시이다.
31. 하기 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 VI
    

    

    
    상기 식에서,
    Z¹ 또는 Z²는 N(R^a)이고, 다른 하나는 CH₂이고;
    X는 CH 또는 N이고;
    m은 0 또는 1이고;
    R은 할로겐이고;
    R^a는 H, C₁-C₆ 알킬 또는 벤질이고;
    R^a'는 H, C₁-C₆ 알킬, C₃-C₁₂ 사이클로알킬 C₁-C₁₂ 알킬, -S(=O)₂R^c, -C(=O)N(R^c)₂ 또는 -S(=O)₂N(R^c)₂이고;
    n은 0 또는 1이고;
    R^b는 R^b'이고;
    R^b'는 할로겐, -C(=O)(R^c), -C(=O)O(R^c), -N(R^c)₂, -C(=O)N(R^c)₂, -NHC(=O)(R^c) 또는 -CN이고;
    R^c는 각각 독립적으로 R^d 또는 R^e이고;
    R^d는 H이고;
    R^e는 C₁-C₆ 알킬 또는 할로-C₁-C₆ 알킬이고;
    R^2a 및 R^2b는 H이고;
    r은 0 또는 1이고;
    R³은 할로겐 또는 C₁-C₆ 알콕시이다.
32. 하기 화합물들로 구성된 군으로부터 선택된 화합물:
    

    

    
    

    

    
    

    
33. Z¹ 또는 Z²가 NH이고, 다른 하나가 CH₂이고, X, Y 및 Q가 CH이고, m 및 r이 0이고, R^a', R^2a 및 R^2b가 H이고, n이 0 또는 1이고, R^b가 -CN인 제1항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 Z¹ 또는 Z²가 NH이고, 다른 하나가 CH₂이고, X가 CH이고, m, n 및 r이 0이고, R^a', R^2a 및 R^2b가 H인 제31항에 따른 화학식 VI의 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 불안증 또는 우울증의 치료를 위한 약학 조성물.
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