KR101077423B1 - 아릴피페라진 유도체 및 그의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 또한, 약학 조성물, 상기 화합물을 사용하는 방법, 및 상기 화합물을 제조하는 방법이 제공되어 있다:
화학식 I
Figure 112009009324696-pct00214
상기 식에서,
m, n, X, Y, Z, Ar, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 본원에서 정의한 바와 같다.

Description

아릴피페라진 유도체 및 그의 용도{ARYLPIPERAZINE DERIVATIVES AND USES THEREOF}
본 발명은 하기 화학식 I의 아릴- 및 헤테로아릴-치환된 피페라진 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112009009324696-pct00001
상기 식에서,
m은 1 내지 3이고;
n은 0 내지 2이고;
Ar은 선택적으로 치환된 인돌릴; 선택적으로 치환된 인다졸릴; 선택적으로 치환된 아자인돌릴; 선택적으로 치환된 아자인다졸릴; 선택적으로 치환된 2,3-다이하이드로-인돌릴; 선택적으로 치환된 벤조티오페닐; 선택적으로 치환된 벤즈이미다졸릴; 선택적으로 치환된 벤즈옥사졸릴; 선택적으로 치환된 벤조티아졸릴; 선택적으로 치 환된 퀴놀린일; 선택적으로 치환된 아이소퀴놀린일; 선택적으로 치환된 나프탈렌일; 또는 선택적으로 치환된 페닐이고;
X, Y 및 Z 중 하나는 N이고, 다른 것은 CRa이거나, 또는 X, Y 및 Z는 CRa이되, 이때 각각의 Ra는 독립적으로 수소 또는 R7이고;
R1은 수소; C1-6 알킬; 또는 아민 보호기이고;
R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이거나; 또는
R2, R3 및 R4 중 하나 및 이들이 부착된 원자와 함께 R1은 6원 포화된 고리를 형성할 수 있거나; 또는
R2, 및 R3 및 R4 중 하나는 이들이 부착된 원자와 함께 6원 포화된 고리를 형성할 수 있고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고;
각각의 R7은 독립적으로 C1-6 알킬; C1-6 알킬옥시; 하이드록시; 아미노; C1-6 알킬아미노; N,N-다이-(C1-6 알킬)-아미노; 할로; 할로-C1-6 알킬; 할로-C1-6 알콕시; 헤테로-C1-6 알킬; C1-6 알킬설폰일; C1-6 알킬설판일; 사이아노; 또는 -(CH2)p-A-C(O)-B- (CH2)q-Rb이되, 이때 p 및 q는 각각 독립적으로 0 또는 1이고, A 및 B는 각각 독립적으로 -O-, -NH- 또는 결합이며, Rb는 C1-6 알킬, C1-6 알킬옥시, 하이드록시, 아미노, C1-6 알킬아미노, N,N-다이-(C1-6 알킬)-아미노, 할로-C1-6 알킬, 할로-C1-6 알콕시 또는 헤테로-C1-6 알킬이다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 동일한 아릴- 및 헤테로아릴-치환된 피페라진 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명의 화합물은 모노아민 재흡수 억제제와 관련된 질병의 치료에 유용하다.
모노아민 결핍은 오랫동안 우울증, 항불안 및 다른 장애와 연관되어 왔다(예컨대, 샤르니(Charney) 등의 문헌[J. Clin. Psychiatry (1998) 59, 1-14], 델가도(Delgado) 등의 문헌[J. Clin. Psychiatry (2000) 67, 7-11], 레서(Resser) 등의 문헌[Depress. Anxiety (2000) 12 (Suppl 1) 2-19] 및 허쉬펠드(Hirschfeld) 등의 문헌[J. Clin. Psychiatry (2000) 61, 4-6]을 참고한다). 특히, 세로토닌(5-하이드록시트립타민) 및 노르에피네프린은 기분 조절에서 중요한 역할을 하는 중요한 조절성 신경전달물질로서 인식된다. 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI), 예컨대 플루옥세틴, 세르트랄린, 파록세틴, 플루복사민, 시탈로프람 및 에시탈로프람은 우울증 장애에 대한 치료제로서 제공되어 왔다(마샌드(Masand) 등의 문헌[Harv. Rev. Psychiatry (1999) 7, 69-84]). 노르아드레날린 또는 노르에피네프린 재흡수 억제제, 예컨대 레복세틴, 아토목세틴, 데시프라민 및 노르트립틸린은 우울증, 주의력 결핍 및 과다활동 장애에 대한 효과적인 치료제로서 제공되어 왔다(스케이츠(Scates) 등의 문헌[Ann. Pharmacother. (2000) 34, 1302-1312] 및 타츠미(Tatsumi) 등의 문헌[Eur. J. Pharmacol. (1997) 340, 249-258]).
세로토닌과 노르에피네프린의 신경전달 향상은 세로토닌 또는 노르에피네프린 중 하나의 신경전달만을 향상시키는 경우에 비해 우울증 및 항불안 장애의 약학요법에서 상승적인 것으로 인식된다(타제(Thase) 등의 문헌[Br. J. Psychiatry (2001) 178, 234, 241] 및 트란(Tran) 등의 문헌[J. Clin. Psychopharmacology (2003) 23, 78-86]). 세로토닌 및 노르에피네프린 둘 다의 이중 재흡수 억제제, 예컨대 둘록세틴, 밀나시프란 및 벤라팍신은 현재 우울증 및 항불안 장애의 치료를 위해 개발중이다(말린크로드(Mallinckrodt) 등의 문헌[J. Clin. Psychiatry (2003) 5(1) 19-28] 및 비마스터(Bymaster) 등의 문헌[Expert Opin. Investig. Drugs (2003) 12(4) 531-543]). 또한, 세로토닌 및 노르에피네프린의 이중 재흡수 억제제는 정신분열증 및 다른 정신병, 운동이상증, 약물 중독, 인지 장애, 알츠하이머병, 강박 행동, 주의력 결핍 장애, 공황 발작, 사회 공포, 섭식 장애, 예컨대 비만, 식욕부진, 게걸증 및 폭식, 스트레스, 고혈당증, 고지혈증, 비인슐린 의존형 당뇨병, 발작 장애, 예컨대 간질에 대한 잠재적인 치료, 및 뇌졸중, 뇌 외상, 뇌 경색, 두부 손상 및 출혈로부터 발생되는 신경계 손상과 관련된 상태의 치료를 제공한다. 또한, 세로토닌과 노르에피네프린의 이중 재흡수 억제제는 요로 장애 및 질병 상태, 및 통증 및 염증에 대한 잠재적인 치료를 제공한다.
보다 최근에는, "삼중 재흡수" 억제제(노르에피네프린, 세로토닌 및 도파민의 재흡수를 억제하는 "넓은-범위의 항우울제")가 우울증 및 다른 중추 신경계(CNS) 징후의 치료에 유용한 것으로서 인식되어 왔다(비어(Beer) 등의 문헌[J. Clinical Pharmacology (2004) 44:1360-1367] 및 스콜닉(Skolnick) 등의 문헌[Eur J Pharmacol. (2003) Feb 14;461(2-3):99-104]).
따라서, 세로토닌 재흡수 억제제, 노르에피네프린 재흡수 억제제, 도파민 재흡수 억제제로서 효과적이고/이거나 세로토닌, 노르에피네프린 및/또는 도파민의 이중 재흡수 억제제, 또는 노르에피네프린, 세로토닌 및 도파민의 삼중 재흡수 억제제로서 효과적인 화합물뿐만 아니라 상기 화합물의 제조 방법, 및 우울증, 항불안, 비뇨생식, 통증 및 다른 장애의 치료에서 상기 화합물을 사용하는 방법에 대한 필요성이 존재한다. 본 발명은 이러한 필요성을 만족시킨다.
본 발명의 제 1 양태는 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
화학식 I
Figure 112009009324696-pct00002
상기 식에서,
m은 1 내지 3이고;
n은 0 내지 2이고;
Ar은 선택적으로 치환된 인돌릴; 선택적으로 치환된 인다졸릴; 선택적으로 치환된 아자인돌릴; 선택적으로 치환된 아자인다졸릴; 선택적으로 치환된 2,3-다이하이드로-인돌릴; 선택적으로 치환된 벤조티오페닐; 선택적으로 치환된 벤즈이미다졸릴; 선택적으로 치환된 벤즈옥사졸릴; 선택적으로 치환된 벤조티아졸릴; 선택적으로 치환된 퀴놀린일; 선택적으로 치환된 아이소퀴놀린일; 선택적으로 치환된 나프탈렌일; 또는 선택적으로 치환된 페닐이고;
X, Y 및 Z 중 하나는 N이고, 다른 것은 CRa이거나, 또는 X, Y 및 Z는 CRa이되, 이때 각각의 Ra는 독립적으로 수소 또는 R7이고;
R1은 수소; C1-6 알킬; 또는 아민 보호기이고;
R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이거나; 또는
R2, R3 및 R4 중 하나 및 이들이 부착된 원자와 함께 R1은 6원 포화된 고리를 형성할 수 있거나; 또는
R2, 및 R3 및 R4 중 하나는 이들이 부착된 원자와 함께 6원 포화된 고리를 형성할 수 있고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고;
각각의 R7은 독립적으로 C1-6 알킬; C1-6 알킬옥시; 하이드록시; 아미노; C1-6 알킬아미노; N,N-다이-(C1-6 알킬)-아미노; 할로; 할로-C1-6 알킬; 할로-C1-6 알콕시; 헤테로-C1-6 알킬; C1-6 알킬설폰일; C1-6 알킬설판일; 사이아노; 또는 -(CH2)p-A-C(O)-B-(CH2)q-Rb이되, 이때 p 및 q는 각각 독립적으로 0 또는 1이고, A 및 B는 각각 독립적으로 -O-, -NH- 또는 결합이며, Rb는 C1-6 알킬, C1-6 알킬옥시, 하이드록시, 아미노, C1-6 알킬아미노, N,N-다이-(C1-6 알킬)-아미노, 할로-C1-6 알킬, 할로-C1-6 알콕시 또는 헤테로-C1-6 알킬이다.
또한, 본 발명은 약학 조성물, 전술한 화합물을 사용하는 방법 및 이를 제조하는 방법을 제공한다.
달리 지시되지 않는 한, 명세서 및 청구범위를 포함하여 본원에서 사용되는 하기의 용어는 다음과 같이 주어진 정의를 갖는다. 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 단수 용어는 문맥상 명확하게 달리 지시되지 않는 한 복수 대상을 포함함을 주목한다.
용어 "작용제"는 다른 화합물 또는 수용체 부위의 활성을 향상시키는 화합물을 지칭한다.
용어 "알킬"은 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 탄소 및 수소 원자만으로 이루어진 1가 선형 또는 분지형 포화된 탄화수소 잔기를 의미한다. 용어 "저급 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기, 즉 C1-C6 알킬을 지칭한다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 아이소뷰틸, 2급-뷰틸, 3급-뷰틸, 펜틸, n-헥실, 옥틸, 도데실 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 용어 "분지형 알킬"은 아이소프로필, 아이소뷰틸, 3급-뷰틸을 의미한다.
용어 "알킬렌"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 포화된 2가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 분지형 포화된 2가 탄화수소 라디칼을 의미하며, 예컨대 메틸렌, 에틸렌, 2,2-다이메틸에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 뷰틸렌, 펜틸렌 등이 있다.
용어 "알콕시"는 화학식 -OR의 잔기를 의미하며, 이때 R은 본원에서 정의한 바와 같은 알킬 잔기이다. 알콕시 잔기의 예는 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시, 3급-뷰톡시 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "알콕시알킬"은 화학식 -R'-R"의 잔기를 의미하며, 이때 R'은 알킬렌이고, R"은 본원에서 정의한 바와 같은 알콕시이다. 알콕시알킬 기의 예는, 예컨대 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 1-메틸-2-메톡시에틸, 1-(2-메톡시에틸)-3-메톡시프로필 및 1-(2-메톡시에틸)-3-메톡시프로필을 포함한다.
용어 "알킬카본일"은 화학식 -C(O)-R의 잔기를 의미하며, 이때 R'은 본원에서 정의한 바와 같은 알킬이다.
용어 "알킬설폰일"은 화학식 -SO2-R'의 잔기를 의미하며, 이때 R'은 본원에서 정의한 바와 같은 알킬이다.
용어 "알킬설폰일알킬"은 화학식 -Rb-SO2-Ra의 잔기를 의미하며, 이때 Ra는 본원에서 정의한 바와 같은 알킬이고, Rb는 알킬렌이다. 알킬설폰일알킬 기의 예는, 예컨대 3-메테인설폰일프로필, 2-메테인설폰일에틸, 2-메테인설폰일프로필 등을 포함한다.
용어 "알킬설폰일옥시"는 화학식 Ra-SO2-O-의 잔기를 의미하며, 이때 Ra는 본원에서 정의한 바와 같은 알킬이다.
용어 "길항제"는 다른 화합물 또는 수용체 부위의 작용을 감소시키거나 방해하는 화합물을 지칭한다.
용어 "아릴"은 1환-, 2환- 또는 3환식 방향족 고리로 이루어진 1가 환식 방향족 탄화수소 잔기를 의미한다. 아릴 기는 본원에서 정의한 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 아릴 잔기의 예는, 그의 부분적으로 수소화된 유도체를 비롯하여 선택적으로 치환된 페닐, 나프틸, 페난트릴, 플루오렌일, 인덴일, 펜탈렌일, 아줄렌일, 옥시다이페닐, 바이페닐, 메틸렌다이페닐, 아미노다이페닐, 다이페닐설피딜, 다이페닐설폰일, 다이페닐아이소프로필리덴일, 벤조다이옥산일, 벤조다이옥실릴, 벤조피란일, 벤조옥사진일, 벤조옥사지논일, 벤조피페라딘일, 벤조피페라진일, 벤조피롤리딘일, 벤조모르폴린일, 메틸렌다이옥시페닐, 에틸렌다이옥시페닐 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "아릴옥시"는 화학식 -OR의 잔기를 의미하며, 이때 R은 본원에서 정의한 바와 같은 아릴 잔기이다.
상호교환적으로 사용될 수 있는 용어 "아릴알킬" 및 "아르알킬"은 라디칼-RaRb를 의미하며, 이때 Ra는 본원에서 정의한 바와 같은 알킬렌 기이고, Rb는 아릴 기이며, 예를 들면 페닐알킬, 예컨대 벤질, 페닐에틸, 3-(3-클로로페닐)-2-메틸펜틸 등이 아릴알킬의 예이다.
용어 "아르알콕시"는 화학식 -OR의 잔기를 의미하며, 이때 R은 본원에서 정의한 바와 같은 아르알킬 잔기이다.
용어 "아자인돌"은 화학식
Figure 112009009324696-pct00003
의 기를 의미하며, 이때 임의의 X1, X2, X3 및 X4 중 1개 또는 2개는 N(아자)이고, 다른 것들은 탄소이다. "아자인돌"은 1번, 2번 및 3번 위치에서 그리고 질소가 아닌 임의의 4번 내지 7번 위치에서 헤테로아릴에 대해 정의한 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 따라서, "아자인돌"은 상기 화학식에서 X2 및 X4가 N인 "피롤로피리미딘"; 상기 화학식에서 X1 및 X3이 N인 "피롤로피리미딘"; 상기 화학식에서 X1 및 X4가 N인 "피롤로피라진"; 상기 화학식에서 X1이 N인 "피롤로피리딘"; 상기 화학식에서 X2가 N인 "피롤로피리딘"; 상기 화학식에서 X3이 N인 "피롤로피리딘"; 및 상기 화학식에서 X4가 N인 "피롤로피리딘"을 포함한다.
용어 "아자인다졸"은 화학식
Figure 112009009324696-pct00004
의 기를 의미하며, 이때 임의의 X1, X2, X3 및 X4 중 1개 또는 2개는 N(아자)이고, 다른 것들은 탄소이다. "아자인다졸"은 1번, 2번 및 3번 위치에서 그리고 질소가 아닌 임의의 4번 내지 7번 위치에서 헤테로아릴에 대해 정의한 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 따라서, "아자인다졸"은 상기 화학식에서 X2 및 X4가 N인 "피라졸로피리미딘"; 상기 화학식에서 X1 및 X3이 N인 "피라졸로피리미딘"; 상기 화학식에서 X1 및 X4가 N인 "피라졸로피라진"; 상기 화학식에서 X1이 N인 "피라졸로피리딘"; 상기 화학식에서 X2가 N인 "피라졸로피리딘"; 상기 화학식에서 X3이 N인 "피라졸로피리딘"; 및 상기 화학식에서 X4가 N인 "피라졸로피리딘"을 포함한다.
용어 "사이아노알킬"은 화학식 -R'-R"의 잔기를 의미하며, 이때 R'은 본원에서 정의한 바와 같은 알킬렌이고, R"은 사이아노 또는 나이트릴이다.
용어 "사이클로알킬"은 1환 또는 2환식 고리로 이루어진 1가 포화된 탄소환식 잔기를 의미한다. 사이클로알킬은 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있으며, 이때 각각의 치환기는 달리 구체적으로 나타내지 않는 한 독립적으로 하이드록시, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 아미노, 모노알킬아미노 또는 다이알킬아미노이다. 사이클로알킬 잔기의 예는 그의 부분적으로 불포화된 유도체를 비롯하여 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
상호교환적으로 사용될 수 있는 용어 "사이클로알킬옥시" 및 "사이클로알콕시"는 화학식 -OR의 기를 의미하며, 이때 R은 본원에서 정의한 바와 같은 사이클로알킬이다. 사이클로알킬옥시의 예는 사이클로프로필옥시, 사이클로뷰틸옥시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시 등을 포함한다.
용어 "사이클로알킬알킬"은 화학식 -R'-R"의 잔기를 의미하며, 이때 R'은 본원에서 정의한 바와 같은 알킬렌이고, R"은 사이클로알킬이다.
상호교환적으로 사용될 수 있는 용어 "사이클로알킬알킬옥시" 및 "사이클로알킬알콕시"는 화학식 -OR의 기를 의미하며, 이때 R은 본원에서 정의한 바와 같은 사이클로알킬알킬이다. 사이클로알킬옥시의 예는 사이클로프로필메톡시, 사이클로뷰틸메톡시, 사이클로펜틸메톡시, 사이클로헥실메톡시 등을 포함한다.
용어 "헤테로알킬"은 분지형 C4-C7 알킬을 포함한 본원에서 정의한 바와 같은 알킬을 의미하며, 이때 1개, 2개 또는 3개의 수소 원자는 -ORa, -NRbRc 및 -S(O)nRd(여기서, n은 0 내지 2의 정수이다)로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택된 치환기로 대체되며, 헤테로알킬 라디칼의 부착 지점은 탄소 원자를 통해서인 것으로 이해되고, Ra는 수소, 아실, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고; Rb 및 Rc는 서로 독립적으로 수소, 아실, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고; n이 0인 경우 Rd는 수소, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고, n이 1 또는 2인 경우, Rd는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노 또는 다이알킬아미노이다. 대표적인 예는 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸, 2,3-다이하이드록시프로필, 1-하이드록시메틸에틸, 3-하이드록시뷰틸, 2,3-다이하이드록시뷰틸, 2-하이드록시-1-메틸프로필, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 2-메틸설폰일에틸, 아미노설폰일메틸, 아미노설폰일에틸, 아미노설폰일프로필, 메틸아미노설폰일메틸, 메틸아미노설폰일에틸, 메틸아미노설폰일프로필 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "헤테로아릴"은 N, O 및 S 중에서 선택된 1개, 2개 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하고 나머지 고리 원자는 C인 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 5 내지 12개 고리 원자의 1환식, 2환식 또는 3환식 라디칼을 의미하며, 이때 헤테로아릴 라디칼의 부착 지점이 방향족 고리 상인 것으로 이해된다. 헤테로아릴 고리는 본원에서 정의한 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 잔기의 예는 그의 부분적으로 수수화된 유도체를 비롯하여 선택적으로 치환된 이미다졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 피라진일, 티에닐, 티오페닐, 퓨란일, 피란일, 피리딘일, 피롤릴, 피라졸릴, 피리미딜, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 벤조퓨릴, 벤조퓨란일, 벤조티오페닐, 벤조티오피란일, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조옥사다이아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아다이아졸릴, 벤조피란일, 인돌릴, 아이소인돌릴, 트라이아졸릴, 트라이아진일, 퀴녹살린일, 푸린일, 퀴나졸린일, 퀴놀리진일, 나프티리딘일, 프테리딘일, 카바졸릴, 아제핀일, 다이아제핀일, 아크리딘일 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
상호교환적으로 사용될 수 있는 용어 "헤테로아릴알킬" 및 "헤테로아르알킬"은 라디칼-RaRb를 의미하며, 이때 Ra는 본원에서 정의한 바와 같은 알킬렌 기이고, Rb는 헤테로아릴 기이다.
상호교환적으로 사용될 수 있는 용어 "할로" 및 "할로겐"은 치환기 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도를 지칭한다.
용어 "할로알킬"은 하나 이상의 수소가 동일하거나 상이한 할로겐으로 대체된 본원에서 정의한 바와 같은 알킬을 의미한다. 할로알킬의 예는 -CH2Cl, -CH2CF3, -CH2CCl3, 퍼플루오로알킬(예컨대, -CF3) 등을 포함한다.
용어 "할로알콕시"는 화학식 -OR의 잔기를 의미하며, 이때 R은 본원에서 정의한 바와 같은 할로알킬 잔기이다. 할로알콕시 잔기의 예는 트라이플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 2,2,2-트라이플루오로에톡시 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "하이드록시알킬"은 헤테로알킬의 하위세트를 지칭하며, 특히 1개 이상, 바람직하게는 1개, 2개 또는 3개의 하이드록시 기로 치환된 본원에서 정의한 바와 같은 알킬 잔기를 지칭하되, 단 동일한 탄소 원자는 하나보다 많은 하이드록시 기를 갖지 않는다. 대표적인 예는 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-하이드록시뷰틸, 3-하이드록시뷰틸, 4-하이드록시뷰틸, 2,3-다이하이드록시프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸, 2,3-다이하이드록시뷰틸, 3,4-다이하이드록시뷰틸 및 2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시프로필을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "헤테로사이클로아미노"는 하나 이상의 고리 원자가 N, NH 또는 N-알킬이고 남아있는 고리 원자가 알킬렌 기를 형성하는 포화된 고리를 의미한다.
용어 "헤테로사이클릴"은 1 내지 3개의 고리로 이루어지고 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자(질소, 산소 및 황 중에서 선택됨)가 혼입되어 있는 1가 포화된 잔기를 의미한다. 헤테로사이클릴은 본원에서 정의한 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 헤테로사이클릴 잔기의 예는 선택적으로 치환된 피페리딘일, 피페라진일, 호모피페라진일, 아제핀일, 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 이미다졸린일, 이미다졸리딘일, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 옥사졸리딘일, 아이속사졸리딘일, 모르폴린일, 티아졸리딘일, 아이소티아졸리딘일, 퀴누클리딘일, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 벤즈이미다졸릴, 티아다이아졸릴리딘일, 벤조티아졸리딘일, 벤조아졸릴리딘일, 다이하이드로퓨릴, 테트라하이드로퓨릴, 다이하이드로피란일, 테트라하이드로피란일, 티아모르폴린일, 티아모르폴린일설폭사이드, 티아모르폴린일설폰, 다이하이드로퀴놀린일, 다이하이드로아이소퀴놀린일, 테트라하이드로퀴놀린일, 테트라하이드로아이소퀴놀린일 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "선택적으로 치환된"은 "아릴", "페닐", "헤테로아릴"(인돌릴, 예컨대 인돌-1-일, 인돌-2-일 및 인돌-3-일, 2,3-다이하이드로인돌릴, 예컨대 2,3-다이하이드로인돌-1-일, 2,3-다이하이드로인돌-2-일 및 2,3-다이하이드로인돌-3-일, 인다졸릴, 예컨대 인다졸-1-일, 인다졸-2-일 및 인다졸-3-일, 벤즈이미다졸릴, 예컨대 벤즈이미다졸-1-일 및 벤즈이미다졸-2-일, 벤조티오페닐, 예컨대 벤조티오펜-2-일 및 벤조티오펜-3-일, 벤즈옥사졸-2-일, 벤조티아졸-2-일, 티에닐, 퓨란일, 피리딘일, 피리미딘일, 피리다진일, 피라진일, 옥사졸릴, 티아졸릴, 아이속사졸릴, 아이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴 및 퀴놀린일을 포함) 또는 "헤테로사이클릴"과 관련하여 사용되는 경우, 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 사이아노, 나이트로, 헤테로알킬, 아미노, 아실아미노, 모노-알킬아미노, 다이-알킬아미노, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 벤질옥시, 사이클로알킬알킬, 사이클로알콕시, 사이클로알킬알콕시, 알킬설폰일옥시, 선택적으로 치환된 티에닐, 선택적으로 치환된 피라졸릴, 선택적으로 치환된 피리딘일, 모르폴리노카본일, -(CH2)q-S(O)rRf, -(CH2)q-NRgRh, -(CH2)q-C(=O)-NRgRh, -(CH2)q-C(=O)-C(=O)-NRgRh, -(CH2)q-SO2-NRgRh, -(CH2)q-N(Rf)-C(=O)-Ri, -(CH2)q-C(=O)-Ri, 및 -(CH2)q-N(Rf)-SO2-Rg(여기서, q는 0 또는 1이고, r은 0 내지 2이고, Rf, Rg 및 Rh는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고, 각각의 Ri는 독립적으로 수소, 알킬, 하이드록시 또는 알콕시이다)로 이루어진 군 중에서 선택된 1개 내지 4개의 치환기, 바람직하게는 1개 또는 2개의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환된 아릴, 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴을 의미한다.
용어 "이탈기"는 합성 유기 화학과 통상적으로 관련된 의미를 갖는 기, 즉 치환 반응 조건 하에 치환될 수 있는 원자 또는 기를 의미한다. 이탈기의 예는 할로겐, 알케인- 또는 아릴렌설폰일옥시, 예컨대 메테인설폰일옥시, 에테인설폰일옥시, 티오메틸, 벤젠설폰일옥시, 토실옥시 및 티에닐옥시, 다이할로포스피노일옥시, 선택적으로 치환된 벤질옥시, 아이소프로필옥시, 아실옥시 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "조절제"는 표적과 상호작용하는 분자를 의미한다. 상호작용은 본원에서 정의한 바와 같은 작용제, 길항제 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "선택적" 또는 "선택적으로"는 연이어 기재된 사건 또는 상황이 일어날 수 있지만 반드시 일어나는 것은 아니며, 그 기재가 사건 또는 상황이 일어나는 경우 및 그렇지 않는 경우를 포함하는 것을 의미한다.
용어 "질병" 및 "질병 상태"는 임의의 질병, 상태, 증상, 장애 또는 징후를 의미한다.
용어 "비활성 유기 용매" 또는 "비활성 용매"는, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 아세토나이트릴, 테트라하이드로퓨란, N,N-다이메틸포름아마이드, 클로로폼, 염화메틸렌 또는 다이클로로메테인, 다이클로로에테인, 다이에틸 에터, 에틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 아이소프로판올, 3급-뷰탄올, 다이옥세인, 피리딘 등을 비롯한, 용매가 함께 기재된 반응 조건하에 비활성인 것을 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, 본 발명의 반응에 사용되는 용매는 비활성 용매이다.
용어 "약학적으로 허용가능한"은 일반적으로 안정하고, 비독성이며, 생물학적으로나 달리 비바람직한 것이 아닌 약학 조성물의 제조에 유용한 것이고 인간 약학 용도뿐만 아니라 수의학적으로 허용가능한 것을 의미한다.
화합물의 "약학적으로 허용가능한 염"은 본원에서 정의한 바와 같은 약학적으로 허용가능한 것이고 모 화합물의 바람직한 약리 활성을 갖는 염을 의미한다. 그러한 염은 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포르설폰산, 시트르산, 에테인설폰산, 퓨마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 하이드록시나프토산, 2-하이드록시에테인설폰산, 락트산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메테인설폰산, 뮤콘산, 2-나프탈렌설폰산, 프로피온산, 살리실산, 석신산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산, 트라이메틸아세트산 등으로 형성된 산 부가 염; 또는 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예컨대 알칼리 금속 이온, 알칼리 토 이온 또는 알루미늄 이온에 의해 대체되거나, 또는 유기 또는 무기 염기와 배위되는 경우 형성되는 염을 포함한다. 허용가능한 유기 염기는 다이에탄올아민, 에탄올아민, N-메틸글루카민, 트라이에탄올아민, 트로메트아민 등을 포함한다. 허용가능한 무기 염기는 수산화알루미늄, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 탄산나트륨 및 수산화나트륨을 포함한다.
바람직한 약학적으로 허용가능한 염은 아세트산, 염산, 황산, 메테인설폰산, 말레산, 인산, 타르타르산, 시트르산, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 아연 및 마그네슘으로부터 형성되는 염이다.
약학적으로 허용가능한 염에 대한 모든 대상은 동일한 산 부가 염의 본원에서 정의한 바와 같은 용매 첨가 형태(용매화물) 또는 결정 형태(다형체)를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "보호기" 또는 "보호하는 기"는 합성 화학에서 그와 통상적으로 관련된 의미로 다작용성 화합물에서 하나의 반응 부위를 선택적으로 차단하여 화학 반응이 다른 보호되지 않는 반응 부위에서 선택적으로 수행될 수 있게 하는 기를 의미한다. 이러한 발명의 특정한 방법은 반응물에 존재하는 반응성 질소 및/또는 산소 원자를 차단하는 보호기에 의존한다. 예를 들면, 용어 "아미노-보호기" 및 "질소 보호기"는 본원에서 상호교환적으로 사용되고, 합성 과정동안 바람직하지 않은 반응에 대해 질소 원자를 보호하도록 의도된 유기 기를 지칭한다. 질소 보호기의 예는 트라이플루오로아세틸, 아세트아미도, 벤질(Bn), 벤질옥시카본일(카보벤질옥시, CBZ), p-메톡시벤질옥시카본일, p-나이트로벤질옥시카본일, 3급-뷰톡시카본일(BOC) 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 숙련자는 제거의 용이성 및 후속 반응을 견디는 능력을 위해 어떻게 기를 선택하는지를 알 것이다.
용어 "용매화물"은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매를 함유하는 용매 첨가 형태를 의미한다. 몇몇 화합물은 결정질 고체 상태에서 고정된 몰비의 용매 분자를 가두는 경향을 가지므로 용매화물을 형성한다. 용매가 물인 경우 형성되는 용매화물은 수화물이고, 용매가 알콜인 경우 형성되는 용매화물은 알콜레이트이다. 수화물은 하나 이상의 물 분자와 물이 H2O로서 그의 분자 상태를 유지하는 물질 중 하나와의 조합에 의해 형성되며, 여기서 조합은 하나 이상의 수화물을 형성할 수 있다.
용어 "대상"은 포유동물 또는 비포유동물을 의미한다. 포유동물은 인간; 비인간 영장류, 예컨대 침팬지 및 다른 유인원 및 원숭이 종; 농장 동물, 예컨대 소, 말, 양, 염소 및 돼지; 가축, 예컨대 토끼, 개 및 고양이; 설치류를 포함한 실험실 동물, 예컨대 래트, 마우스 및 구니아 피그 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 포유동물의 구성원을 의미한다. 비포유동물의 예는 새 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 용어 "대상"은 특정 연령 또는 성을 나타내지 않는다.
세로토닌, 노르에피네프린 및/또는 도파민 신경전달과 관련된 "질병 상태"는 우울증 및 항불안 장애뿐만 아니라 정신분열증 및 다른 정신병, 운동이상증, 약물 중독, 인지 장애, 알츠하이머병, 주의력 결핍 장애, 예컨대 ADHD, 강박 행동, 공황 발작, 사회 공포, 섭식 장애, 예컨대 비만, 식욕부진, 게걸증 및 폭식, 스트레스, 고혈당증, 고지혈증, 비인슐린 의존형 당뇨병, 발작 장애, 예컨대 간질, 및 뇌졸중, 뇌 외상, 뇌 경색, 두부 손상 및 출혈로부터 발생되는 신경계 손상과 관련된 상태의 치료, 및 요로의 장애 및 질병 상태를 포함한다. 또한, 세로토닌, 노르에피네프린 및/또는 도파민 신경전달과 관련된 "질병 상태"는 대상의 염증 상태를 포함한다. 본 발명의 화합물은 류마티스 관절염, 척추관절염, 통풍 관절염, 골관절염, 전신 홍반 루프스 및 소아 관절염, 골관절염, 통풍 관절염 및 다른 관절염 상태를 포함하지만 이에 제한되지 않는 관절염을 치료하는데 유용하다.
본원에서 사용되는 용어 "우울증"은 주요 우울증, 장기간 우울증, 기분 저하, 슬픔, 절망, 낙담, 어두움, 멜란콜린, 저하된 자존심을 갖는 느낌, 죄의식 및 자기비난, 대인간 접촉으로부터의 철수, 및 신체 징후, 예컨대 섭식 장애 및 수면 장애의 느낌을 특징으로 하는 우울한 기분의 마음 상태를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "불안"은 비현실적, 상상된 또는 과장된 위험성 또는 손해의 예상에 대한 정신생리학적 반응과 관련된 불쾌하거나 또는 달갑지 않은 감정 상태, 및 물리적 부대상황, 예컨대 증가된 심장 박동, 변화된 호흡수, 발한, 진전, 쇠약 및 피로, 위험이 지연되는 느낌, 무기력함, 걱정 및 긴장을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
"요로의 증상"과 상호교환적으로 사용되는 용어 "요로 장애" 또는 "요로병증"은 요로의 병리학적 변화를 의미한다. 요로 장애의 예는, 복압성 요실금, 절박 요실금, 양성 전립선 비대증(BPH), 전립선염, 배뇨근 과다반사, 출구 막힘, 빈뇨, 야뇨증, 절박뇨, 과민성 방광, 과민성 골반, 요도염, 전립선동통, 방광염, 특발성 방광 과민증 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
"요로의 증상"과 상호교환적으로 사용되는 용어 "요로와 관련된 질병 상태" 또는 "요로 질병 상태" 또는 "요로병증"은 요로의 병리학적 변화, 또는 방광 평활근 또는 불량한 요의 저장 또는 배뇨를 유발하는 그의 신경분포의 기능장애를 의미한다. 요로의 증상은 과민성 방광(또한 배뇨근 과다활동으로서 공지됨), 출구 막힘, 출구 기능부전 및 과민성 골반을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "과민성 방광" 또는 "배뇨근 과다활동"은 절박성, 빈발, 변화된 방광 용적, 실금, 배뇨 임계, 불안정한 방광 수축, 조임근 경직, 배뇨근 과다반사(신경원성 방광), 배뇨근 불안정 등으로서 증상적으로 표명되는 변화를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "출구 막힘"은 양성 전립선 비대증(BPH), 요도협착증, 종양, 낮은 유동률, 배뇨 시작의 곤란성, 절박성, 치골상 통증 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "출구 기능부전"은 요도 과다이동성, 내인성 조임근 저하, 혼합형 실금, 복압성 요실금 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "과민성 골반"은 골반 통증, 간질성 (세포) 방광염, 전립선동통, 전립선염, 여성외음부통, 요도염, 고환통, 과민성 방광 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "통증"은 분화된 신경 종말의 자극으로부터 생기는 불편, 곤란 또는 고통의 다소 지엽적인 감각을 의미한다. 전격 통증, 환상 통증, 쑤시는 통증, 급성 통증, 염증성 통증, 신경병성 통증, 복합 국소 통증, 신경통, 신경병증 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 여러 가지 유형이 존재한다(문헌[Dorland's Illustrated Medical Dictionary, 28th Edition, W.B. Saunders Company, Philadelphia, PA]). 통증 치료의 목적은 치료 대상이 지각하는 통증의 심각성 정도를 감소시키는 것이다.
용어 "신경병성 통증"은 말초신경계에서의 비염증성 병변뿐만 아니라 기능성 장애 및/또는 병리학적 변화로부터 생기는 통증을 의미한다. 신경병성 통증의 예는 열 또는 기계적 통각과민, 열 또는 기계적 이질통, 당뇨병 통증, 포착성 통증 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "치료 효과량"은 질병 상태를 치료하기 위해 대상에게 투여되는 경우 그러한 질병 상태를 치료하는데 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료 효과량"은 화합물, 치료될 질병 상태, 심각성 또는 대상의 치료된 질병, 연령 및 상대적인 건강, 투여 경로 및 형태, 주치의 또는 수의사의 판단, 및 기타 요인에 따라 달라진다.
용어 "상기 정의한 바" 및 "본원에서 정의한 바"는 변수를 지칭하는 경우 바람직한, 보다 바람직한 및 존재하는 경우 가장 바람직한 정의뿐만 아니라 변수의 보다 넓은 정의를 참고로서 혼입한다.
질병 상태를 "치료하는" 또는 "치료"는 (i) 질병 상태의 예방, 즉 질병 상태의 임상적인 증상이 질병 상태에 노출되거나 또는 질병 상태에 걸리기 쉬울 수 있지만 아직 질병 상태의 증상을 경험하지 않고 나타내지 않는 대상에게 발병되지 않도록 하는 것; (ii) 질병 상태의 억제, 즉 질병 상태 또는 그의 임상적인 증상의 발병을 저지시키는 것; 또는 (iii) 질병 상태의 경감, 즉 질병 상태 또는 그의 임상적인 증상의 임시적 또는 영구적 퇴보를 유발시키는 것을 포함한다.
용어 "치료하는", "접촉하는" 및 "반응하는"이 화학 반응을 지칭하는 경우 적절한 조건하에 둘 이상의 반응물을 첨가 또는 혼합하여 나타낸 및/또는 목적하는 생성물을 생성하는 것을 의미한다. 나타낸 및/또는 목적하는 생성물을 생성하는 반응은 처음에 첨가되는 두 개의 반응물의 조합으로부터 직접적으로 생성될 필요는 없음을 인식해야 한다(즉, 나타낸 및/또는 목적하는 생성물의 형성을 궁극적으로 유도하는 혼합물 중에 생성되는 하나 이상의 중간체가 존재할 수 있다).
일반적으로, 본원에서 사용되는 명명법은 오토넘(AUTONOM, 상표명) v.4.0, IUPAC 계통명의 생성을 위한 베일스테인 인스티튜트(Beilstein Institute) 컴퓨터화된 시스템을 기준으로 한다. 본원에 도시된 화학 구조는 ISIS(등록상표) 2.2 버전을 사용하여 만들어졌다. 본원에서의 구조식 중 탄소, 산소 또는 질소 원자 상에 나타난 임의의 열린 원자가는 수소 원자의 존재를 나타낸다.
키랄 탄소가 화학 구조식에 존재하는 경우, 키랄 탄소의 것과 관련된 모든 입체이성질체는 구조식에 포함되는 것으로 의도된다.
본원에 나타낸 모든 특허 및 간행물은 그 전체가 본원에서 참고로서 인용되어 있다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
화학식 I
Figure 112009009324696-pct00005
상기 식에서,
m은 1 내지 3이고;
n은 0 내지 2이고;
Ar은 선택적으로 치환된 인돌릴; 선택적으로 치환된 인다졸릴; 선택적으로 치환된 아자인돌릴; 선택적으로 치환된 아자인다졸릴; 선택적으로 치환된 2,3-다이하이드로-인돌릴; 선택적으로 치환된 벤조티오페닐; 선택적으로 치환된 벤즈이미다졸릴; 선택적으로 치환된 벤즈옥사졸릴; 선택적으로 치환된 벤조티아졸릴; 선택적으로 치환된 퀴놀린일; 선택적으로 치환된 아이소퀴놀린일; 선택적으로 치환된 나프탈렌일; 또는 선택적으로 치환된 페닐이고;
X, Y 및 Z 중 하나는 N이고, 다른 것은 CRa이거나, 또는 X, Y 및 Z는 CRa이되, 이때 각각의 Ra는 독립적으로 수소 또는 R7이고;
R1은 수소; C1-6 알킬; 또는 아민 보호기이고;
R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이거나; 또는
R2, R3 및 R4 중 하나 및 이들이 부착된 원자와 함께 R1은 6원 포화된 고리를 형성할 수 있거나; 또는
R2, 및 R3 및 R4 중 하나는 이들이 부착된 원자와 함께 6원 포화된 고리를 형성할 수 있고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고;
각각의 R7은 독립적으로 C1-6 알킬; C1-6 알킬옥시; 하이드록시; 아미노; C1-6 알킬아미노; N,N-다이-(C1-6 알킬)-아미노; 할로; 할로-C1-6 알킬; 할로-C1-6 알콕시; 헤테로-C1-6 알킬; C1-6 알킬설폰일; C1-6 알킬설판일; 사이아노; 또는 -(CH2)p-A-C(O)-B-(CH2)q-Rb이되, 이때 p 및 q는 각각 독립적으로 0 또는 1이고, A 및 B는 각각 독립적으로 -O-, -NH- 또는 결합이며, Rb는 C1-6 알킬, C1-6 알킬옥시, 하이드록시, 아미노, C1-6 알킬아미노, N,N-다이-(C1-6 알킬)-아미노, 할로-C1-6 알킬, 할로-C1-6 알콕시 또는 헤테로-C1-6 알킬이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물이다:
Figure 112009009324696-pct00006
Figure 112009009324696-pct00007
상기 식에서,
m, n, X, Y, Z, Ar, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 본원에서 정의한 바와 같다.
화학식 I, Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, X, Y 및 Z는 CRa이다.
화학식 I, Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, m은 1이다.
화학식 I, Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, Ar은 인돌릴, 인다졸릴, 아자인돌릴, 2,3-다이하이드로-인돌릴, 벤조티오페닐, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 나프탈렌일 또는 페닐이며, 각각은 선택적으로 치환된다.
화학식 I, Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, Ar은 인돌릴, 인다졸릴, 아자인돌릴, 아자인다졸릴, 2,3-다이하이드로-인돌릴, 벤조티오페닐, 퀴놀린일 또는 아이소퀴놀린일이며, 각각은 선택적으로 치환된다.
화학식 I, Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, Ar은 선택적으로 치환된 나프탈렌일 또는 선택적으로 치환된 페닐이다.
화학식 I, Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, Ar은 인돌릴, 인다졸릴, 아자인돌릴, 아자인다졸릴 또는 2,3-다이하이드로-인돌릴이며, 각각은 선택적으로 치환된다.
화학식 I, Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, Ar은 선택적으로 치환된 인돌릴이다.
화학식 I, Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, Ar은 선택적으로 치환된 인다졸릴이다.
화학식 I, Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, Ar은 선택적으로 치환된 아자인돌릴이다.
화학식 I, Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, Ar은 선택적으로 치환된 벤조티오페닐이다.
화학식 I, Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, Ar은 선택적으로 치환된 벤즈이미다졸릴이다.
화학식 I, Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, Ar은 선택적으로 치환된 벤즈옥사졸릴이다.
화학식 I, Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, Ar은 선택적으로 치환된 벤조티아졸릴이다.
화학식 I, Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, Ar은 선택적으로 치환된 퀴놀린일이다.
화학식 I, Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, Ar은 선택적으로 치환된 아이소퀴놀린일이다.
화학식 I, Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, Ar은 선택적으로 치환된 나프탈렌일이다.
화학식 I, Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, Ar은 선택적으로 치환된 2,3-다이하이드로-인돌릴이다.
화학식 I, Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, Ar은 선택적으로 치환된 아자인다졸릴이다.
화학식 I, Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, Ar은 선택적으로 치환된 페닐이다.
화학식 I, Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, Ar은 인돌-4-일, 인돌-5-일 또는 인돌-6-일이며, 각각은 선택적으로 치환된다.
화학식 I, Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, Ar은 인돌-5-일 또는 인돌-6-일이며, 각각은 선택적으로 치환된다.
화학식 I, Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, Ar은 선택적으로 치환된 인돌-5-일이다.
화학식 I, Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, Ar은 선택적으로 치환된 인다졸-5-일이다.
화학식 I, Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, Ar은 선택적으로 치환된 벤조티오펜-5-일이다.
화학식 I, Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, Ar은 선택적으로 치환된 나프탈렌-2-일이다.
화학식 I, Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, Ar은 선택적으로 치환된 퀴놀린-6-일이다.
화학식 I, Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, Ar은 선택적으로 치환된 아이소퀴놀린-6-일이다.
화학식 I, Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, Ar은 선택적으로 치환된 피롤로[2,3-b]피리딘-5-일이다.
화학식 I, Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, Ar은 할로, C1-6 알콕시 또는 사이아노로 1회 또는 2회 선택적으로 치환된 페닐이다.
화학식 I, Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, n은 0이다.
화학식 I, Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, R5 및 R6은 수소이다.
화학식 I, Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, R2, R3 및 R4는 수소이다.
화학식 I, Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, R1은 수소이다.
화학식 I, Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, R1, R2, R3 및 R4는 수소이다.
화학식 I, Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 수소이다.
화학식 I, Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 수소이고, m은 1이다.
화학식 I, Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 수소이고, m은 1이고, X, Y 및 Z는 CRa이다.
화학식 I, Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 수소이고, m은 1이고, X, Y 및 Z는 CRa이고, 각각의 Ra는 수소이다.
화학식 I, Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 수소이고, m은 1이고, X, Y 및 Z는 CRa이고, 각각의 Ra는 수소이고, n은 0이다.
화학식 I, Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 수소이고, m은 1이고, X, Y 및 Z는 CRa이고, 각각의 Ra는 수소이고, n은 0이고, Ar은 선택적으로 치환된 인돌-5-일이다.
화학식 I, Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 수소 이고, m은 1이고, X, Y 및 Z는 CRa이고, 각각의 Ra는 수소이고, n은 0이고, Ar은 선택적으로 치환된 인다졸-5-일이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 II의 화합물이다:
Figure 112009009324696-pct00008
상기 식에서,
n은 0 내지 5이고;
Ar, R1 및 R7은 본원에서 정의한 바와 같다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 IIa 또는 하기 화학식 IIb의 화합물이다:
Figure 112009009324696-pct00009
Figure 112009009324696-pct00010
상기 식에서,
n은 0 내지 5이고;
Ar, R1 및 R7은 본원에서 정의한 바와 같다.
화학식 II, IIa 또는 IIb의 특정 실시양태에서, Ar은 인돌릴, 인다졸릴, 아자인돌릴, 2,3-다이하이드로-인돌릴, 벤조티오페닐, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 나프탈렌일 또는 페닐이며, 각각은 선택적으로 치환된다.
화학식 II, IIa 또는 IIb의 특정 실시양태에서, Ar은 인돌릴, 인다졸릴, 아자인돌릴, 아자인다졸릴, 2,3-다이하이드로-인돌릴, 벤조티오페닐, 퀴놀린일 또는 아이소퀴놀린일이며, 각각은 선택적으로 치환된다.
화학식 II, IIa 또는 IIb의 특정 실시양태에서, Ar은 선택적으로 치환된 나프탈렌일 또는 선택적으로 치환된 페닐이다.
화학식 II, IIa 또는 IIb의 특정 실시양태에서, Ar은 인돌릴, 인다졸릴, 아자인돌릴, 아자인다졸릴 또는 2,3-다이하이드로-인돌릴이며, 각각은 선택적으로 치환된다.
화학식 II, IIa 또는 IIb의 특정 실시양태에서, Ar은 선택적으로 치환된 인 돌릴이다.
화학식 II, IIa 또는 IIb의 특정 실시양태에서, Ar은 선택적으로 치환된 인다졸릴이다.
화학식 II, IIa 또는 IIb의 특정 실시양태에서, Ar은 선택적으로 치환된 아자인돌릴이다.
화학식 II, IIa 또는 IIb의 특정 실시양태에서, Ar은 선택적으로 치환된 벤조티오페닐이다.
화학식 II, IIa 또는 IIb의 특정 실시양태에서, Ar은 선택적으로 치환된 벤즈이미다졸릴이다.
화학식 II, IIa 또는 IIb의 특정 실시양태에서, Ar은 선택적으로 치환된 벤즈옥사졸릴이다.
화학식 II, IIa 또는 IIb의 특정 실시양태에서, Ar은 선택적으로 치환된 벤조티아졸릴이다.
화학식 II, IIa 또는 IIb의 특정 실시양태에서, Ar은 선택적으로 치환된 퀴놀린일이다.
화학식 II, IIa 또는 IIb의 특정 실시양태에서, Ar은 선택적으로 치환된 아이소퀴놀린일이다.
화학식 II, IIa 또는 IIb의 특정 실시양태에서, Ar은 선택적으로 치환된 나프탈렌일이다.
화학식 II, IIa 또는 IIb의 특정 실시양태에서, Ar은 선택적으로 치환된 2,3-다이하이드로-인돌릴이다.
화학식 II, IIa 또는 IIb의 특정 실시양태에서, Ar은 선택적으로 치환된 아자인다졸릴이다.
화학식 II, IIa 또는 IIb의 특정 실시양태에서, Ar은 선택적으로 치환된 페닐이다.
화학식 II, IIa 또는 IIb의 특정 실시양태에서, Ar은 인돌-4-일, 인돌-5-일 또는 인돌-6-일이며, 각각은 선택적으로 치환된다.
화학식 II, IIa 또는 IIb의 특정 실시양태에서, Ar은 인돌-5-일 또는 인돌-6-일이며, 각각은 선택적으로 치환된다.
화학식 II, IIa 또는 IIb의 특정 실시양태에서, Ar은 선택적으로 치환된 인돌-5-일이다.
화학식 II, IIa 또는 IIb의 특정 실시양태에서, Ar은 선택적으로 치환된 인다졸-5-일이다.
화학식 II, IIa 또는 IIb의 특정 실시양태에서, Ar은 선택적으로 치환된 벤조티오펜-5-일이다.
화학식 II, IIa 또는 IIb의 특정 실시양태에서, Ar은 선택적으로 치환된 나프탈렌-2-일이다.
화학식 II, IIa 또는 IIb의 특정 실시양태에서, Ar은 선택적으로 치환된 퀴놀린-6-일이다.
화학식 II, IIa 또는 IIb의 특정 실시양태에서, Ar은 선택적으로 치환된 아 이소퀴놀린-6-일이다.
화학식 II, IIa 또는 IIb의 특정 실시양태에서, Ar은 선택적으로 치환된 피롤로[2,3-b]피리딘-5-일이다.
화학식 II, IIa 또는 IIb의 특정 실시양태에서, n은 0이다.
화학식 II, IIa 또는 IIb의 특정 실시양태에서, R1은 수소이다.
화학식 II, IIa 또는 IIb의 특정 실시양태에서, R1, R2, R3 및 R4는 수소이다.
화학식 II, IIa 또는 IIb의 특정 실시양태에서, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 수소이다.
화학식 II, IIa 또는 IIb의 특정 실시양태에서, R1은 수소이고, n은 0이다.
화학식 II, IIa 또는 IIb의 특정 실시양태에서, R1은 수소이고, n은 0이고, Ar은 선택적으로 치환된 인돌-5-일이다.
화학식 II, IIa 또는 IIb의 특정 실시양태에서, R1은 수소이고, n은 0이고, Ar은 선택적으로 치환된 인다졸-5-일이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 III의 화합물이다:
Figure 112009009324696-pct00011
상기 식에서,
n은 0 내지 5이고;
r은 0 내지 3이고;
R8은 수소 또는 C1-6 알킬이고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 C1-6 알킬; C1-6 알킬옥시; 하이드록시; 아미노; C1-6 알킬아미노; N,N-다이-(C1-6 알킬)-아미노; 할로; 할로-C1-6 알킬; 할로-C1-6 알콕시; 헤테로-C1-6 알킬; C1-6 알킬설폰일; C1-6 알킬설판일; 사이아노; 또는 -(CH2)p-A-C(O)-B-(CH2)q-Rb이고,
R1, R7, p, q, A, B 및 Rb는 본원에서 정의한 바와 같다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 IIIa 또는 IIIb의 화합물이다:
Figure 112009009324696-pct00012
Figure 112009009324696-pct00013
상기 식에서,
n, Ar, R1 및 R7은 본원에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 IV의 화합물이다:
Figure 112009009324696-pct00014
상기 식에서,
n, r, R1, R7, R8, R9 및 R10은 본원에서 정의한 바와 같다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 IVa 또는 IVb의 화합물이다:
Figure 112009009324696-pct00015
Figure 112009009324696-pct00016
상기 식에서,
n, r, R1, R7, R8, R9 및 R10은 본원에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 V의 화합물이다:
Figure 112009009324696-pct00017
상기 식에서,
n, r, R1, R7, R8, R9 및 R10은 본원에서 정의한 바와 같다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 Va 또는 Vb의 화합물이 다:
Figure 112009009324696-pct00018
Figure 112009009324696-pct00019
상기 식에서,
n, Ar, R1 및 R7은 본원에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 VI의 화합물이다:
Figure 112009009324696-pct00020
상기 식에서,
n, r, R1, R7, R8, R9 및 R10은 본원에서 정의한 바와 같다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 VIa 또는 VIb의 화합물이다:
Figure 112009009324696-pct00021
Figure 112009009324696-pct00022
상기 식에서,
n, r, R1, R7, R8, R9 및 R10은 본원에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 VII의 화합물이다:
Figure 112009009324696-pct00023
상기 식에서,
n, r, R1, R7, R8, R9 및 R10은 본원에서 정의한 바와 같다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 VIIa 또는 VIIb의 화합물이다:
Figure 112009009324696-pct00024
Figure 112009009324696-pct00025
상기 식에서,
n, Ar, R1 및 R7은 본원에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 VIII의 화합물이다:
Figure 112009009324696-pct00026
상기 식에서,
n, r, R1, R7, R8, R9 및 R10은 본원에서 정의한 바와 같다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 VIIIa 또는 VIIIb의 화합물이다:
Figure 112009009324696-pct00027
Figure 112009009324696-pct00028
상기 식에서,
n, r, R1, R7, R8, R9 및 R10은 본원에서 정의한 바와 같다.
임의의 화학식 III, IIIa, IIIb, IV, IVa, IVb, V, Va, Vb, VI, VIa, VIb, VII, VIIa, VIIb, VIII, VIIIa 또는 VIIIb의 특정 실시양태에서, R1은 수소이다.
임의의 화학식 III, IIIa, IIIb, IV, IVa, IVb, V, Va, Vb, VI, VIa, VIb, VII, VIIa, VIIb, VIII, VIIIa 또는 VIIIb의 특정 실시양태에서, R8은 수소이다.
임의의 화학식 III, IIIa, IIIb, IV, IVa, IVb, V, Va, Vb, VI, VIa, VIb, VII, VIIa, VIIb, VIII, VIIIa 또는 VIIIb의 특정 실시양태에서, R9는 수소이다.
임의의 화학식 III, IIIa, IIIb, IV, IVa, IVb, V, Va, Vb, VI, VIa, VIb, VII, VIIa, VIIb, VIII, VIIIa 또는 VIIIb의 특정 실시양태에서, R8은 C1-6 알킬이다.
임의의 화학식 III, IIIa, IIIb, IV, IVa, IVb, V, Va, Vb, VI, VIa, VIb, VII, VIIa, VIIb, VIII, VIIIa 또는 VIIIb의 특정 실시양태에서, r은 0 또는 1이다.
임의의 화학식 III, IIIa, IIIb, IV, IVa, IVb, V, Va, Vb, VI, VIa, VIb, VII, VIIa, VIIb, VIII, VIIIa 또는 VIIIb의 특정 실시양태에서, r은 0 또는 1이고, R10은 할로, 사이아노 또는 C1-6 알콕시이다.
임의의 화학식 III, IIIa, IIIb, IV, IVa, IVb, V, Va, Vb, VI, VIa, VIb, VII, VIIa, VIIb, VIII, VIIIa 또는 VIIIb의 특정 실시양태에서, R9는 할로, 사이아노 또는 -C(O)-NH2이다.
임의의 화학식 III, IIIa, IIIb, IV, IVa, IVb, V, Va, Vb, VI, VIa, VIb, VII, VIIa, VIIb, VIII, VIIIa 또는 VIIIb의 특정 실시양태에서, n은 0이다.
임의의 화학식 III, IIIa, IIIb, IV, IVa, IVb, V, Va, Vb, VI, VIa, VIb, VII, VIIa, VIIb, VIII, VIIIa 또는 VIIIb의 특정 실시양태에서, n은 0이고, R1은 수소이다.
임의의 화학식 III, IIIa, IIIb, IV, IVa, IVb, V, Va, Vb, VI, VIa, VIb, VII, VIIa, VIIb, VIII, VIIIa 또는 VIIIb의 특정 실시양태에서, n은 0이고, R1은 수소이고, R8은 수소이고, R9는 수소이다.
임의의 화학식 III, IIIa, IIIb, IV, IVa, IVb, V, Va, Vb, VI, VIa, VIb, VII, VIIa, VIIb, VIII, VIIIa 또는 VIIIb의 특정 실시양태에서, n은 0이고, R1은 수소이고, R8은 수소이고, R9는 수소이고, r은 0 또는 1이다.
임의의 화학식 III, IIIa, IIIb, IV, IVa, IVb, V, Va, Vb, VI, VIa, VIb, VII, VIIa, VIIb, VIII, VIIIa 또는 VIIIb의 특정 실시양태에서, n은 0이고, R1은 수소이고, R8은 수소이고, R9는 수소이고, r은 0 또는 1이고, R10은 할로, C1-6 알콕시 또는 사이아노이다.
본원에서 임의의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 또는 Ra가 알킬이거나 또는 알킬 잔기를 함유하는 경우, 그러한 알킬은 바람직하게는 저급 알킬, 즉 C1-C6 알킬이고, 보다 바람직하게는 C1-C4 알킬이다.
본 발명에 따른 대표적인 화합물이 하기 표 1에 제시되어 있다:
번호 구조 명칭 M+H
1
Figure 112009009324696-pct00029
 6-(2-벤질-피페라진-1-일)-1H-인돌 292
2
Figure 112009009324696-pct00030
 5-(2-벤질-피페라진-1-일)-1-메틸-1H-인돌 306
3
Figure 112009009324696-pct00031
 4-(2-벤질-피페라진-1-일)-1H-인돌 292
4
Figure 112009009324696-pct00032
 2-벤질-1-(4-메톡시-페닐)-피페라진 283
5
Figure 112009009324696-pct00033
 6-(2-벤질-피페라진-1-일)-퀴놀린 304
6
Figure 112009009324696-pct00034
 5-(2-벤질-피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌 294
7
Figure 112009009324696-pct00035
 [4-(2-벤질-피페라진-1-일)-페닐]-메틸-아민 282
8
Figure 112009009324696-pct00036
 6-(2-벤질-피페라진-1-일)-아이소퀴놀린 304
번호 구조 명칭 M+H
9
Figure 112009009324696-pct00037
 5-(2-벤질-피페라진-1-일)-1H-인돌-3-카보나이트릴 317
10
Figure 112009009324696-pct00038
 5-(2-벤질-4-메틸-피페라진-1-일)-1H-인돌 306
11
Figure 112009009324696-pct00039
 5-(2-벤질-피페라진-1-일)-1H-인돌 292
12
Figure 112009009324696-pct00040
 2-벤질-1-(3,4-다이클로로-페닐)-피페라진 321
13
Figure 112009009324696-pct00041
 2-벤질-1-페닐-피페라진 253
14
Figure 112009009324696-pct00042
 1-벤조[b]티오펜-5-일-2-벤질-피페라진 309
15
Figure 112009009324696-pct00043
 5-(2-벤질-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 293
번호 구조 명칭 M+H
16
Figure 112009009324696-pct00044
 5-(2-벤질-피페라진-1-일)-1H-인다졸 293
17
Figure 112009009324696-pct00045
 5-(2-벤질-피페라진-1-일)-7-플루오로-1H-인돌 310
18
Figure 112009009324696-pct00046
 (S)-5-(2-벤질-피페라진-1-일)-1H-인돌 292
19
Figure 112009009324696-pct00047
 (R)-5-(2-벤질-피페라진-1-일)-1H-인돌 292
20
Figure 112009009324696-pct00048
 5-(2-벤질-피페라진-1-일)-1H-인돌-2-카복실산 아마이드 335
21
Figure 112009009324696-pct00049
 (S)-5-(2-벤질-피페라진-1-일)-1H-인다졸 293
22
Figure 112009009324696-pct00050
 (R)-5-(2-벤질-피페라진-1-일)-1H-인다졸 293
번호 구조 명칭 M+H
23
Figure 112009009324696-pct00051
 2-벤질-1-나프탈렌-2-일-피페라진 303
24
Figure 112009009324696-pct00052
 5-(2-벤질-피페라진-1-일)-7-클로로-1H-인돌 326
25
Figure 112009009324696-pct00053
 5-(2-벤질-피페라진-1-일)-7-메톡시-1H-인돌 322
26
Figure 112009009324696-pct00054
 5-[2-(3-메톡시-벤질)-피페라진-1-일]-1H-인돌 322
27
Figure 112009009324696-pct00055
 5-[2-(3-플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-1H-인돌 310
28
Figure 112009009324696-pct00056
 5-[2-(3-메틸-벤질)-피페라진-1-일]-1H-인돌 306
29
Figure 112009009324696-pct00057
 5-[2-(3-트라이플루오로메톡시-벤질)-피페라진-1-일]-1H-인돌 376
번호 구조 명칭 M+H
30
Figure 112009009324696-pct00058
 5-[2-(3-트라이플루오로메틸-벤질)-피페라진-1-일]-1H-인돌 360
31
Figure 112009009324696-pct00059
 5-[2-(4-메톡시-벤질)-피페라진-1-일]-1H-인돌 322
32
Figure 112009009324696-pct00060
 5-(2-벤질-피페라진-1-일)-2-메틸-1H-인돌 306
33
Figure 112009009324696-pct00061
 5-[2-(3-메테인설폰일-벤질)-피페라진-1-일]-1H-인돌 370
34
Figure 112009009324696-pct00062
 5-[2-(2-메톡시-벤질)-피페라진-1-일]-1H-인돌 322
35
Figure 112009009324696-pct00063
 5-[2-(3-메톡시-벤질)-피페라진-1-일]-1H-인다졸 323
36
Figure 112009009324696-pct00064
 5-[2-(3-플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-1H-인다졸 311
번호 구조 명칭 M+H
37
Figure 112009009324696-pct00065
 5-(2-벤질-피페라진-1-일)-1-메틸-1H-인다졸 307
38
Figure 112009009324696-pct00066
 (S)-6-(2-벤질-피페라진-1-일)-3-클로로-1H-인다졸 327
39
Figure 112009009324696-pct00067
 5-[2-(4-메톡시-벤질)-피페라진-1-일]-1H-인다졸 323
40
Figure 112009009324696-pct00068
 (S)-6-(2-벤질-피페라진-1-일)-3-메톡시-1H-인다졸 323
41
Figure 112009009324696-pct00069
 4-[1-(1H-인다졸-5-일)-피페라진-2-일메틸]-벤질아민 322
42
Figure 112009009324696-pct00070
 (S)-5-(2-벤질-피페라진-1-일)-1H-인돌-2-카복실산 아마이드 335
43
Figure 112009009324696-pct00071
 (R)-5-(2-벤질-피페라진-1-일)-1H-인돌-2-카복실산 아마이드 335
번호 구조 명칭 M+H
44
Figure 112009009324696-pct00072
 5-(2-벤질-피페라진-1-일)-1H-인돌-3-카복실산 아마이드 335
45
Figure 112009009324696-pct00073
 (R)-5-[2-(4-메톡시-벤질)-피페라진-1-일]-1H-인다졸 323
46
Figure 112009009324696-pct00074
 (S)-5-[2-(4-메톡시-벤질)-피페라진-1-일]-1H-인다졸 323
47
Figure 112009009324696-pct00075
 5-(2-펜에틸-피페라진-1-일)-1H-인돌 306
48
Figure 112009009324696-pct00076
 5-(2-펜에틸-피페라진-1-일)-1H-인다졸 307
49
Figure 112009009324696-pct00077
 (S)-5-(2-펜에틸-피페라진-1-일)-1H-인다졸 307
50
Figure 112009009324696-pct00078
 (R)-5-(2-펜에틸-피페라진-1-일)-1H-인다졸 307
본 발명의 화합물은 하기 제시되고 기재된 예시적인 합성 반응식에 도시된 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다.
이러한 화합물의 제조에 사용되는 출발 물질 및 반응물은 일반적으로 상업적인 공급자, 예컨대 알드리치 케미칼 컴파니(Aldrich Chemical Co.)로부터 입수가능하거나, 예컨대 문헌[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15], 문헌[Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals] 및 문헌[Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40]과 같은 참조문헌에 기재된 절차에 따라 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법에 의해 제조된다. 하기 반응식은 본 발명의 화합물이 합성될 수 있는 단지 몇몇 반응의 예시일 뿐이며, 이러한 반응식에 대해 다양한 변경이 이루어질 수 있고, 본원에 함유된 개시내용을 참조로 하여 당해 분야의 숙련자에게 제안된다.
반응식의 출발 물질 및 중간체는 필요한 경우 비제한적으로 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함한 통상적인 기법을 사용하여 단리 및 정제될 수 있다. 이러한 물질은 물리적 상수 및 분광 데이터를 비롯하여 통상적인 수단을 사용하여 특징지워질 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 기재된 반응은 바람직하게는 약 -78 내지 약 150℃, 보다 바람직하게는 약 0 내지 약 125℃, 가장 바람직하고 통상적으로는 약 실온(또는 주변 온도), 예컨대 약 20℃의 반응 온도 범위에서 대기압에서 불활성 대기하에 수행된다.
하기 반응식 A는 본 발명의 화합물을 제조하는데 사용될 수 있는 하나의 합성 과정을 예시하며, 여기서 PG는 보호기이고, n, Ar, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 본원에서 정의한 바와 같다.
Figure 112009009324696-pct00079
반응식 A에서, 아르알킬 피페라진 화합물(a)은 트라이알킬 포스핀 또는 트라이아릴 포스핀과 함께 팔라듐 촉매, 예컨대 PdCl2[(o-Tol)3P]2 또는 Pd(OAc)2를 사용하여 아릴 브로마이드 화합물(b)과 함께 부크발트(Buchwald) 반응에 가해져서 아릴 피페라진 화합물(c)이 생성된다. 화합물(b)은, 예를 들면 브로모인돌, 브로모인다졸, 브로모벤조티오펜, 브로모퀴놀린, 브로모아이소퀴놀린, 브로모나프탈렌, 브로모페닐 등을 포함할 수 있다.
단계 2에서, 아릴 피페라진 화합물(c)은 탈보호되어 화합물(d)을 제공할 수 있다. 화합물(c, d)은 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이다.
특정 실시양태에서, 피페라진 화합물(d)의 유리 2차 아민을 알킬화하도록 추가적인 단계(도시되지 않음)가 수행되어 R1이 알킬인 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다.
화학식 A이 절차에 대한 다양한 변화가 가능하고 당해 분야의 숙련자에게 즉시 명백해질 것이다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 특이적인 세부 항목은 하기 실시예에 기재되었다.
본 발명의 화합물은 세로토닌 신경전달, 노르에피네프린 신경전달 및/또는 도파민 신경전달과 관련된 질병 또는 상태의 치료에 사용될 수 있다. 이러한 질병 및 상태는 우울증 및 항불안 장애뿐만 아니라 정신분열증 및 다른 정신병, 운동이상증, 약물 중독, 인지 장애, 알츠하이머병, 주의력 결핍 장애, 예컨대 ADHD, 강박 행동, 공황 발작, 사회 공포, 섭식 장애, 예컨대 비만, 식욕부진, 게걸증 및 폭식, 스트레스, 고혈당증, 고지혈증, 비인슐린 의존형 당뇨병, 발작 장애, 예컨대 간질, 및 뇌졸중, 뇌 외상, 뇌 경색, 두부 손상 및 출혈로부터 발생되는 신경계 손상과 관련된 상태의 치료를 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은 요로의 장애 및 질병 상태, 예컨대 복압성 요실금, 절박 요실금, 양성 전립선 비대증(BPH), 전립선염, 배뇨근 과다반사, 출구 막힘, 빈뇨, 야뇨증, 절박뇨, 과민성 방광, 과민성 골반, 요도염, 전립선동통, 방광염, 특발성 방광 과민증의 치료에 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 생체 내 항염증성 및/또는 진통성을 가지며, 따라서 비제한적으로 신경병성 통증, 염증성 통증, 수술 통증, 내장 통증, 치통, 월경전 통증, 중추성 통증, 화상으로 인한 통증, 편두통 또는 군발성 두통, 신경 손상, 신경염, 신경통, 중독, 허혈 손상, 간질성 방광염, 암 통증, 바이러스, 기생충 또는 박테리아 감염, 외상후 손상(골절 및 스포츠 상해 포함), 및 기능성 장 장애, 예컨대 과민성 대장 증후군과 관련된 통증을 포함한 여러 가지 원인으로부터의 통증 상태와 관련된 질병 상태의 치료에서 유용성이 발견되리라 예상된다.
또한, 본 발명의 화합물은 비제한적으로 류마티스 관절염, 척추관절염, 통풍 관절염, 골관절염, 전신 홍반 루프스 및 소아 관절염, 골관절염, 통풍 관절염 및 다른 관절염 상태를 포함한 관절염의 치료에 유용하다.
본 발명은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 및 선택적으로 치료학적 및/또는 예방학적 성분과 함께 하나 이상의 본 발명의 화합물, 또는 개별적인 이성질체, 이상질체의 라세미 또는 비라세미 혼합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 유사한 유용성을 내는 제제를 위한 임의의 허용되는 투여 방식에 의해 치료 효과량으로 투여된다. 적합한 투여량 범위는 치료될 질병의 심각성, 대상의 연령 및 상대적인 건강, 사용되는 화합물의 효능, 투여 경로 및 형태, 투여가 향하는 징후, 및 관련된 주치의의 선호도 및 경험과 같은 여러 가지 요인에 따라 전형적으로 매일 1 내지 500mg, 바람직하게는 매일 1 내지 100mg, 가장 바람직하게는 매일 1 내지 30mg이다. 이러한 질병의 치료 분야에서의 숙련자 중 한 명은 과도한 실험없이 개인적인 지식 및 본원의 개시내용에 의지하여 주어진 질병에 대해 치료 효과량의 본 발명의 화합물을 확인할 수 있다.
본 발명의 화합물은 구강(협측 및 설하 포함), 직장, 비강, 국소, 폐, 질, 또는 비경구(근육내, 동맥내, 수막강내, 피하 및 정맥내 포함) 투여에 적합한 것 또는 흡입 또는 통기에 의한 투여에 적합한 형태를 포함한 약학적 제형으로서 투여될 수 있다. 투여의 바람직한 방식은 고통 정도에 따라 조정될 수 있는 편리한 매일 투여량 섭생을 사용하는 일반적으로 경구이다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 통상적인 보조제, 담체 또는 희석제와 함께 약학 조성물 및 단위 투약 형태로 놓일 수 있다. 약학 조성물 및 단위 투약 형태 는 추가적인 활성 화합물 또는 원리와 함께 또는 없이 통상적인 비율의 통상적인 성분들로 구성될 수 있으며, 단위 투약 형태는 사용되는 의도된 매일 투여량 범위와 같은 정도의 임의의 적합한 효과량의 활성 성분을 함유할 수 있다. 약학 조성물은 고체로서, 예컨대 정제 또는 충전된 캡슐, 반고체, 분말, 서방성 제형, 또는 액체로서, 예컨대 용액, 현탁액, 유화액, 엘릭시르, 또는 경구용 충전된 캡슐로서; 또는 직장 또는 질 투여를 위한 좌약 형태로; 또는 비경구용 무균 주사 용액의 형태로서 사용될 수 있다. 따라서, 정제 당 약 1mg의 활성 성분, 보다 광범위하게는 약 0.01 내지 약 100mg의 활성 성분을 함유하는 제형은 적합한 대표적인 단위 투약 형태이다.
본 발명의 화합물은 다양한 경구 투여 투약 형태로 제형화될 수 있다. 약학 조성물 및 투약 형태는 활성 성분으로서 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태 제제는 분말, 정제, 환약, 캡슐, 교갑, 좌약 및 분산성 과립을 포함한다. 고체 담체는 또한 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 물질로서 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다. 분말에서, 담체는 일반적으로 미분된 활성 성분과의 혼합물인 미분된 고체이다. 정제에서, 활성 성분은 일반적으로 적합한 비율로 필요한 결합 용량을 갖는 담체와 혼합되고 목적하는 형태 및 크기로 압축된다. 바람직하게는, 분말 및 정제는 약 1% 내지 약 70%의 활성 화합물을 함유한다. 적합한 담체는, 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 당, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트래거캔 스, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 저 용융 왁스, 코코아 버터 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 용어 "제제"는 담체로서 캡슐화된 물질과 활성 화합물의 제형을 포함하는 것으로, 활성 성분은 담체의 유무에 상관없이 이와 관련된 담체에 의해 둘러싸인 캡슐을 제공한다. 유사하게, 교갑 및 로젠지가 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 환약, 교갑 및 로젠지는 경구 투여에 적합한 고체 형태일 수 있다.
경구 투여에 적합한 다른 형태는 유화액, 시럽, 엘릭시르, 수용액, 수성 현탁액을 비롯한 액체 형태 제제, 또는 사용하기 직전 액체 형태 제제로 전환되도록 의도된 고체 형태 제제를 포함한다. 유화액은 용액, 예컨대 수성 프로필렌 글리콜 용액에서 제조될 수 있거나 또는 유화제, 예컨대 레시틴, 소비탄 모노올레이트, 또는 아카시아를 함유할 수 있다. 수용액은 물에 활성 성분을 용해시키고 적합한 착색제, 향미제, 안정화제 및 증점제를 첨가하여 제조될 수 있다. 수성 현탁액은 천연 또는 합성 고무, 수지, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 및 다른 공지된 현탁화제와 같은 점성 물질을 사용하여 물 중 미분된 활성 성분을 분산시켜 제조될 수 있다. 고체 형태 제제는 용액, 현탁액 및 유화액을 포함하고, 활성 성분에 더하여, 착색제, 향미제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미료, 분산제, 증점제, 용해화제 등을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 비경구 투여(예, 주사, 예컨대 볼러스 주사 또는 연속 주입)를 위해 제형화될 수 있고, 앰플, 예비-충전한 주사기, 소량 주입 또는 첨가된 보존제를 갖는 다중-투여 용기의 단위 투여 형태로서 존재할 수 있다. 조성물 은 유성 또는 수성 부형제 중 현탁액, 용액 또는 유화액 형태, 예컨대 수성 폴리에틸렌 글리콜 중의 용액과 같은 형태를 취할 수 있다. 유성 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 부형제의 예는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일(예, 올리브 오일), 및 주사 가능한 유기 에스터(예, 에틸 올레이트)를 포함하고, 보존제, 습윤제, 유화제, 또는 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 함유할 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 무균 고체의 방부 단리에 의해 제조되거나 또는 적합한 부형제, 예컨대 무균, 피로겐-미함유 물로 사용하기 전에 구성되는 용액으로부터 동결 건조하여 제조되는 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 연고, 크림 또는 로션으로서 또는 경피성 패치로서 표피에 국소 투여하기 위해 제형화될 수 있다. 연고 및 크림은 예컨대 적합한 증점제 및/또는 젤화제의 첨가와 함께 수성 또는 유성 베이스로 제형화될 수 있다. 로션은 수성 또는 유성 베이스로 제형화될 수 있고, 또한 일반적으로 하나 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁화제, 증점제 또는 착색제를 함유할 것이다. 구강에 국소 투여하기 적합한 제형은 방향성 베이스, 일반적으로 수크로오스 및 아카시아 또는 트래거캔스 중에 활성제를 포함하는 로젠지; 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로오스 및 아카시아와 같은 비활성 베이스 중에 활성 성분을 포함하는 향정; 및 적합한 액체 담체 중에 활성 성분을 포함하는 구강 세정용 용액을 포함한다.
본 발명의 화합물은 좌약으로서 투여하기 위해 제형화될 수 있다. 지방산 글리세리드의 혼합물 또는 코코아 버터와 같은 저 용융 왁스를 먼저 용융시키고 활성 성분을 예컨대 교반함으로써 균질하게 분산시킨다. 그 후, 용융된 균질 혼합물 을 편리한 크기의 틀에 붓고, 냉각시킨 후 응고시킨다.
본 발명의 화합물은 질 투여하기 위해 제형화될 수 있다. 활성 성분 외에도 상기 담체를 함유한 페서리, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 포말 또는 분무가 당해 분야에 적절한 것으로 공지되어 있다.
본 발명의 화합물은 비강 투여하기 위해 제형화될 수 있다. 용액 또는 현탁액을 통상적인 수단으로 예컨대, 드롭퍼, 피펫 또는 분무기를 사용하여 비강으로 직접 적용시킨다. 제형은 단일 또는 다중의 투여 형태로 제공될 수 있다. 후자의 드롭퍼 또는 피펫의 경우, 이는 용액 또는 현탁액의 소정의 적절한 부피를 환자에게 투여하여 달성될 수 있다. 분무의 경우, 이는 예컨대 계측 분무 펌프를 사용하여 성취될 수 있다.
본 발명의 화합물은 특히 기도의 에어로졸 투여(비강내 투여 포함)하기 위해 제형화될 수 있다. 일반적으로, 화합물은 예컨대 5μ미만의 작은 입자 크기를 가진다. 상기 입자 크기는 예컨대 마이크론화와 같은 당해 분야의 공지된 수단으로 제조될 수 있다. 활성 성분은 클로로플루오로탄소(CFC)(예컨대, 다이클로로다이플루오로메테인, 트라이클로로플루오로메테인 또는 다이클로로테트라플루오로에테인), 또는 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체와 같은 적합한 분사제로 가압 팩킹되어 제공된다. 또한 에어로졸은 편리하게 레시틴과 같은 계면활성제를 함유할 수 있다. 약물의 투여량은 계측 밸브에 의해 조절될 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 락토스, 전분, 전분 유도체, 예컨대 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리딘(PVP)과 같은 적합한 분말 베이스 중의 화합물의 분말 혼합 형태와 같은 건조 분말 형태로 제공될 수 있다. 분말 담체는 비강 내에서 젤을 형성한다. 분말 조성물은 단위 투여 형태, 예컨대 젤라틴의 캡슐 또는 카트리지 또는 블리스터 팩으로 존재하고, 이때 분말은 흡입기에 의해 투여될 수 있다.
필요한 경우, 제형은 활성 성분의 서방성 또는 조절 방출 투여에 적합하게 장용 코팅물로 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 경피 또는 피하 약물 운반 장치에서 제형화될 수 있다. 이러한 운반 시스템은 화합물의 서방성이 필요한 경우 및 치료 요법에 따라 환자에게 필요한 경우 유리하다. 경피 운반 시스템 내의 화합물은 피부-접착 고체 지지체에 자주 부착된다. 또한, 해당 화합물은 아존(1-도데실아자사이클로헵탄-2-온)과 같은 침투 증진제와 결합될 수 있다. 서방성 운반 시스템은 수술 또는 주사에 의해 피하층으로 피하 삽입된다. 피하 임플란트는 지용성 막, 예컨대 실리콘 고무, 또는 생물 분해성 중합체(예, 폴리락트산)내에 화합물을 캡슐화한다.
약학 제제는 바람직하게는 단위 투약 형태이다. 그러한 형태에서, 제제는 적절한 양의 활성 성분을 함유한 단위 투여량으로 세분된다. 단위 투약 형태는 팩킹된 제제일 수 있으며, 이때 팩키지는 바이알 또는 앰플 중에 팩킹된 정제, 캡슐 및 분말과 같은 분리량의 제제를 함유한다. 또한, 단위 투약 형태는 캡슐, 정제, 교갑, 또는 로젠지 그 자체일 수 있거나, 또는 임의의 팩킹 형태 중에 상기 제형을 적절한 수로 가질 수 있다.
다른 적합한 약학 담체 및 이들의 제형이 문헌[Remington, The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania]에 기재되어 있다. 본 발명의 화합물을 함유하는 대표적인 약학 제형은 하기 실시예에 기재되어 있다.
하기 제조 실시예 및 실시예는 당해 분야의 숙련자가 본 발명을 보다 명백하게 이해하고 본 발명을 실시할 수 있도록 제공된 것이다. 이는 단지 본 발명을 예시하고 대표하는 것으로, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되지 않는다. 하기의 약어가 실시예에 사용될 수 있다:
DCM 다이클로로메테인/염화메틸렌,
DMF N,N-다이메틸포름아마이드,
DMAP 4-다이메틸아미노피리딘,
EtOAc 에틸 아세테이트,
EtOH 에탄올,
tBuOH 3급-뷰탄올,
gc 가스 크로마토그래피,
HMPA 헥사메틸포스포르아마이드,
hplc 고 성능 액체 크로마토그래피,
mCPBA m-클로로퍼벤조산,
MeCN 아세토나이트릴,
NMP N-메틸 피롤리디논,
TEA 트라이에틸아민,
TFA 트라이플루오로아세트산,
THF 테트라하이드로퓨란,
LDA 리튬 다이아이소프로필아민,
LHMDS 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드,
TBAF 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드,
TLC 박막 크로마토그래피.
실시예 1
5-(2-벤질-피페라진-1-일)-1H-인돌
이 실시예의 합성 절차는 하기 반응식 C에 약술되어 있다.
Figure 112009009324696-pct00080
단계 1: 5-브로모-1-(3급-뷰틸-다이메틸-실란일)-1H-인돌
-78℃에서 THF 130ml 중의 5-브로모-인돌(5.12g, 26.1mmol)의 교반하고 있는 용액에 LHMDS(THF 중 28.7ml, 1.0M, 28.7mmol)를 적가하였다. 첨가하는 동안, 내부 온도는 -60℃ 미만으로 유지되었다. 냉각욕을 제거하고, 교반하고 있는 용액을 실온으로 가온시켰다. 6시간 후에 물을 첨가하고, 감압하에 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고 H2O 및 염수로 세척하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(구배: 헥세인 중 0 내지 5% EtOAc)에 의해 정제하여 무색 오일로서 5-브로모-1-(3급-뷰틸-다이메틸-실란일)-1H-인돌(7.56g, 98%)을 제공하였다; MS(M+H) = 311.
단계 2: 벤질-4-[1-(3급-뷰틸-다이메틸-실란일)-1H-인돌-5-일]-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터
스크류캡핑된 관에서 자일렌(7.0ml) 중 Pd(OAc)2(0.054g, 0.2mmol), NaOtBu(0.64g, 6.6mmol)의 혼합물에 tBu3P(0.049g, 0.2mmol)를 첨가하였다. 10분 후에, 자일렌(7.0ml) 중 5-브로모-1-(3급-뷰틸-다이메틸-실란일)-1H-인돌(1.30g, 4.4mmol) 용액 및 자일렌(8.0ml) 중 3-벤질-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(1.34g, 4.8mmol) 용액을 첨가하였다. 30분 동안 혼합물을 80℃로 가열한 후 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 중에 취하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고 감압하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(구배: 헥세인 중 2 내지 20% EtOAc)에 의해 정제하여 엷은 황색 고체로서 3-벤질-4-[1-(3급-뷰틸-다이메틸-실란일)-1H-인돌-5-일]-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(1.65g, 74%)를 제공하였다; MS(M+H) = 506.
단계 3: 3-벤질-4-(1H-인돌-5-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터
0℃에서 THF 20ml 중 3-벤질-4-[1-(3급-뷰틸-다이메틸-실란일)-1H-인돌-5- 일]-피페라진-1-카복실산 3급 뷰틸 에스터(1.61g, 3.2mmol)의 교반하는 용액에 TBAF(THF 중 3.5ml, 1.0M, 3.5mmol)를 첨가하였다. 15분 후에, 물을 첨가함으로써 용액을 급랭시키고, 감압하에 농축시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(구배: 헥세인 중 5 내지 40% EtOAc)에 의해 정제하여 백색 포말로서 3-벤질-4-(1H-인돌-5-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(1.17g, 93%)를 제공하였다; MS(M+H) = 392.
단계 4: 5-(2-벤질-피페라진-1-일)-1H-인돌
0℃에서 염화메틸렌 10ml 중 3-벤질-4-(1H-인돌-5-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(0.309g, 0.8mmol)의 교반하는 용액에 TFA(16.5g, 80mmol)를 첨가하였다. 냉각욕을 제거하고, 용액을 16시간 동안 교반한 후 감압하에 농축시키고, 포화 NaHCO3를 첨가하여 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 조질 피페라진을 제공하였다. 플래쉬 크로마토그래피(구배: DCM 중 DCM/MeOH/NH4OH 60:10:1의 혼합물 8 내지 80%)에 의해 정제하여 황색 고체로서 5-(2-벤질-피페라진-1-일)-1H-인돌(0.17g, 75%)을 제공하였다;
Figure 112009009324696-pct00081
유사하게, 단계 1 및 3을 제거하고 단계 2에서 5-브로모-1-(3급-뷰틸-다이메틸-실란일)-1H-인돌을 브로모-3,4-다이클로로벤젠(0.42g, 1.8mmol)으로 대체함으로써, 2-벤질-1-(3,4-다이클로로-페닐)-피페라진(0.17g)을 오일로서 제조하였다;
Figure 112009009324696-pct00082
유사하게, 단계 1 및 3을 제거하고 단계 2에서 5-브로모-1-(3급-뷰틸-다이메틸-실란일)-1H-인돌을 브로모벤젠(0.37g, 2.4mmol)으로 대체함으로써, 2-벤질-1-페닐-피페라진(0.26g)을 오일로서 제조하였다;
Figure 112009009324696-pct00083
유사하게, 단계 1 및 3을 제거하고 단계 2에서 5-브로모-1-(3급-뷰틸-다이메틸-실란일)-1H-인돌을 5-브로모-벤조[b]티오펜(0.36g, 1.7mmol)으로 대체함으로써, 1-벤조[b]티오펜-5-일-2-벤질-피페라진(0.32g)을 포말로서 제조하였다;
Figure 112009009324696-pct00084
유사하게, 단계 1에서 5-브로모-1-1H-인돌을 5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(1.64g, 8.3mmol)으로 대체함으로써, 5-(2-벤질-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3- b]피리딘(0.14g)을 엷은 황색 고체로서 제조하였다;
Figure 112009009324696-pct00085
유사하게, 단계 1에서 5-브로모-1-1H-인돌을 5-브로모-7-플루오로-1H-인돌(0.65g, 3.1mmol)로 대체함으로써, 5-(2-벤질-피페라진-1-일)-7-플루오로-1H-인돌(0.22g)을 백색 고체로서 제조하였다;
Figure 112009009324696-pct00086
유사하게, 단계 1에서 5-브로모-1-1H-인돌을 5-브로모-1H-인다졸(1.03g, 5.2mmol)로 대체함으로써, 5-(2-벤질-피페라진-1-일)-1H-인다졸(0.18g)을 백색 포말로서 제조하였다;
Figure 112009009324696-pct00087
유사하게, 단계 1에서 5-브로모-1-1H-인돌을 4-브로모-1H-인돌(3.0g, 15.3mmol)로 대체함으로써, 4-(2-벤질-피페라진-1-일)-1H-인돌(0.16)을 백색 포말로서 제조하였다;
Figure 112009009324696-pct00088
유사하게, 단계 1에서 5-브로모-1-1H-인돌을 6-브로모-1H-인돌(0.50g, 25.5mmol)로 대체함으로써, 6-(2-벤질-피페라진-1-일)-1H-인돌(0.23g)이 무색 포말로서 생성되었다:
Figure 112009009324696-pct00089
유사하게, 단계 1에서 5-브로모-1-1H-인돌을 5-브로모-1-메틸-1H-인돌(0.35g, 1.7mmol, 문헌[Soll, Richard M. Eur. J. Med. Chem. Chim Ther. 1990, 25, 191]에 기재된 N-메틸화를 사용하여 제조됨)로 대체함으로써, 5-(2-벤질-피페라진-1-일)-1-메틸-1H-인돌(0.28g)을 제조하였다; MS(M+H) = 306.
유사하게, 단계 1 및 3을 제거하고 단계 2에서 5-브로모-1-(3급-뷰틸-다이메틸-실란일)-1H-인돌을 4-브로모-페닐-메틸-카밤삼 3급-뷰틸 에스터(0.46g, 1.6mmol)로 대체함으로써, [4-(2-벤질-피페라진-1-일)-페닐]-메틸-아민(0.05g)을 제조하였다;
Figure 112009009324696-pct00090
유사하게, 단계 1 및 3을 제거하고 단계 2에서 5-브로모-1-(3급-뷰틸-다이메틸-실란일)-1H-인돌을 1-브로모-4-메톡시-벤젠(0.30g, 1.6mmol)으로 대체함으로써, 2-벤질-1-(4-메톡시-페닐)-피페라진을 제조하였다;
Figure 112009009324696-pct00091
유사하게, 단계 1 및 3을 제거하고 단계 2에서 5-브로모-1-(3급-뷰틸-다이메틸-실란일)-1H-인돌을 6-브로모-퀴놀린(0.33g, 1.6mmol)으로 대체함으로써, 6-(2-벤질-피페라진-1-일)-퀴놀린(0.18g)을 제조하였다;
Figure 112009009324696-pct00092
유사하게, 단계 1 및 3을 제거하고 단계 2에서 5-브로모-1-(3급-뷰틸-다이메틸-실란일)-1H-인돌을 6-브로모-아이소퀴놀린(0.33g, 1.6mmol)으로 대체함으로써, 6-(2-벤질-피페라진-1-일)-아이소퀴놀린(0.30g)을 제조하였다;
Figure 112009009324696-pct00093
유사하게, 단계 1 및 3을 제거하고 단계 2에서 5-브로모-1-(3급-뷰틸-다이메 틸-실란일)-1H-인돌을 2-브로모-나프탈렌(0.34g, 1.6mmol)으로 대체함으로써, 2-벤질-1-나프탈렌-2-일-피페라진(0.14g)을 제조하였다;
Figure 112009009324696-pct00094
유사하게, 단계 1에서 5-브로모-1-1H-인돌을 5-브로모-7-클로로-1H-인돌(1.13g, 4.9mmol)로 대체함으로써, 5-(2-벤질-피페라진-1-일)-7-클로로-1H-인돌(0.10g)을 제조하였다:
Figure 112009009324696-pct00095
유사하게, 단계 1에서 5-브로모-1-1H-인돌을 5-브로모-7-메톡시-1H-인돌(0.50g, 2.20mmol)로 대체함으로써, 5-(2-벤질-피페라진-1-일)-7-메톡시-1H-인돌(0.17g)을 제조하였다:
Figure 112009009324696-pct00096
실시예 1의 절차에 의해 제조된 추가의 화합물은 표 1에 제시되어 있다.
실시예 2
5-(2-벤질-4-메틸-피페라진-1-일)-1H-인돌
이 실시예의 합성 절차는 하기 반응식 D에 약술되어 있다.
Figure 112009009324696-pct00097
THF 30ml 중의 3-벤질-4-(1H-인돌-5-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(0.39g, 1.0mmol)의 용액에 LiAlH4(THF 중 2.5ml, 1.0M)를 첨가하였다. 용액을 2시간 동안 가온시켜 환류시킨 후 실온으로 냉각시키고 포화된 로세레(Rochelle) 염 50ml를 천천히 첨가함으로써 급랭시켰다. 혼합물을 EtOA로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과한 후 감압하에 농축시켜 오일을 제공하였다. 플래쉬 크로마토그래피(94:5:1 DCM/MeOH/NH4OH)에 의해 정제하여 5-(2-벤질-4-메틸-피페라진-1-일)-1H-인돌(0.21g, 76%)을 제공하였다;
Figure 112009009324696-pct00098
실시예 3
5-(2-벤질-피페라진-1-일)-1H-인돌-3-카보나이트릴
이 실시예의 합성 절차는 하기 반응식 E에 약술되어 있다.
Figure 112009009324696-pct00099
단계 1: 4-(1-벤젠설폰일-3-아이오도-1H-인돌-5-일)-3-벤질-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터
DMF 2.5ml 중 3-벤질-4-(1H-인돌-5-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(0.17g, 0.4mmol)의 용액에 분말화된 KOH(0.060g, 1.1mmol)을 첨가하고 이어서 DMF 중 I2(0.11g, 0.4mmol)를 첨가하였다. 45분 동안 용액을 교반한 후 10% 수성 Na2S2O3로 처리하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과한 후 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 DMF 2ml 중에 즉시 넣고 60% NaH(0.02g, 0.5mmol)로 처리하였다. 20분 후에, 용액을 벤젠설폰일 클로라이드(0.07ml, 0.5mmol)로 처리하였다. 교반한 지 30분 후에, 물을 H2O로 급랭시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 H2O로 세척하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과한 후 감압하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(헥세인 중 30% EtOAc)에 의해 정제하여 4-(1-벤젠설폰일-3-아이오도-1H-인돌-5-일)-3-벤질 -피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(0.23g, 83%)를 백색 포말로서 제공하였다; MS(M+H) = 658.
단계 2: 4-(1-벤젠설폰일-3-사이아노-1H-인돌-5-일)-3-벤질-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터
4-(1-벤젠설폰일-3-아이오도-1H-인돌-5-일)-3-벤질-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(0.23g, 0.4mmol), CuCN(0.13g, 1.4mmol), Pd2(다이벤질리덴아세톤)3(0.017g, 0.02mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센(0.040g, 0.07mmol)의 혼합물을 1,4-다이옥세인 5ml에 넣고 1시간 동안 가온하여 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 필터 케이크를 EtOAc로 세척하고, 여과물을 감압하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(구배: 헥세인 중 15 내지 25% EtOAc)에 의해 정제하여 4-(1-벤젠설폰일-3-사이아노-1H-인돌-5-일)-3-벤질-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(0.20g, 97%)를 백색 포말로서 제공하였다; MS(M+H) = 557.
단계 3: 3-벤질-4-(3-사이아노-1H-인돌-5-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터
MeOH 10ml 중 4-(1-벤젠설폰일-3-사이아노-1H-인돌-5-일)-3-벤질-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(0.37g, 0.7mmol)의 현탁액에 H2O 2ml 중 K2CO3(0.27g, 2.0mmol)을 첨가하였다. 30분 동안 반응 혼합물을 교반한 후 용액을 감압하에 농축시키고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과한 후 감압하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(헥세인 중 25% EtOAc)에 의해 정제하여 3-벤질-4-(3-사이아노-1H-인돌-5-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(0.23g, 85%)를 백색 포말로서 제공하였다; MS(M+H) = 417.
단계 4: 5-(2-벤질-피페라진-1-일)-1H-인돌-3-카보나이트릴
실시예 1의 단계 4의 절차를 사용하여 3-벤질-4-(3-사이아노-1H-인돌-5-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터로부터 Boc 기를 제거하여 5-(2-벤질-피페라진-1-일)-1H-인돌-3-카보나이트릴(0.13g, 76%)을 백색 포말로서 제조하였다;
Figure 112009009324696-pct00100
실시예 4
5-(2-벤질-피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌
이 실시예의 합성 절차는 하기 반응식 F에 약술되어 있다.
Figure 112009009324696-pct00101
단계 1: 5-브로모-2,3-다이하이드로-인돌-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터
THF 40ml 중 5-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인돌(2.11g, 10.7mmol)의 용액에 Boc2O(2.56g, 11.7mmol)를 첨가하였다. 18시간 동안 반응 혼합물을 실온에서 교반 한 후 감압하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(헥세인 중 8% EtOAc)에 의해 잔여물을 정제하여 5-브로모-2,3-다이하이드로-인돌-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(2.59g, 95%)를 백색 포말로서 제공하였다; MS(M+H) = 298.
단계 2: 5-(2-벤질-피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌
실시예 1의 단계 2 및 4의 절차에 따라, 5-브로모-2,3-다이하이드로-인돌-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(0.48g, 1.6mmol)를 3-벤질-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터와 커플링시켜 5-(2-벤질-4-3급-뷰톡시카본일-피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-인돌-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 제조한 후, 이를 TFA와 반응시킴으로써 탈보호시켜 5-(2-벤질-피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌(0.16g)을 황색 포말로서 제공하였다;
Figure 112009009324696-pct00102
실시예 5
제형
하기 표에 제시된 바와 같이 다양한 경로로 운반하기 위한 약학 제제를 제형화하였다. 표에서 사용된 "활성 성분" 또는 "활성 화합물"은 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 의미한다.
경구 투여용 조성물
성분 중량/중량%
활성 성분 20.0%
락토스 79.5%
스테아르산마그네슘 0.5%
성분을 혼합하고 각각 약 100mg을 함유하는 캡슐로 분산시켰다. 하나의 캡슐은 대략 총 일일 투여량에 해당된다.
경구 투여용 조성물
성분 중량/중량%
활성 성분 20.0%
스테아르산마그네슘 0.5%
크로스카멜로스 나트륨 2.0%
락토스 76.5%
PVP(폴리비닐피롤리딘) 1.0%
성분들을 조합하고 메탄올과 같은 용매를 사용하여 과립화하였다. 그 후, 제형을 건조시키고 적절한 타정기를 사용하여 정제(활성 화합물 약 20mg을 함유함)를 형성시켰다.
경구 투여용 조성물
성분 양
활성 화합물 1.0g
퓨마르산 0.5g
염화나트륨 2.0g
메틸 파라벤 0.15g
프로필 파라벤 0.05g
과립화된 당 25.5g
소비톨(70% 용액) 12.85g
비검(Veegum) K(반데르빌트 캄파니(Vanderbilt Co.)) 1.0g
향미제 0.035㎖
착색제 0.5mg
증류수 100㎖가 되게 하는 양
성분들을 혼합하여 경구 투여용 현탁액을 형성시켰다.
비경구 제형
성분 중량/중량%
활성 성분 0.25g
염화나트륨 등장액이 되게하는 양
주사용 물 100㎖
활성 성분을 주사용 물 일부에 용해시켰다. 그 후, 충분한 양의 염화나트륨을 교반하면서 첨가하여 등장액을 제조하였다. 용액을 나머지의 주사용 물과 함께 중량을 맞추고, 0.2μ 막 필터를 통해 여과하고 무균 조건하에서 팩킹하였다.
좌약 제형
성분 중량/중량%
활성 성분 1.0%
폴리에틸렌 글리콜 1000 74.5%
폴리에틸렌 글리콜 4000 24.5%
성분을 함께 용융시키고 증기욕 상에서 혼합한 후, 총 중량 2.5g을 함유하는 금형에 부었다.
국소 제형
성분 g
활성 화합물 0.2 내지 2
스판(Span) 60 2
트윈(Tween) 60 2
무기 오일 5
광유 10
메틸 파라벤 0.15
프로필 파라벤 0.05
BHA(뷰틸화된 하이드록시 아니솔) 0.01
물 100g 이 되게 하는 양
물을 제외한 모든 성분을 조합하고 교반하면서 약 60℃로 가열하였다. 그 후, 약 60℃에서 충분한 양의 물을 격렬하게 교반하면서 첨가하여 성분들을 유화시킨 후, 약 100g이 되게 물을 첨가하였다.
비강 분무 제형
약 0.025 내지 0.5% 활성 화합물을 함유하는 몇몇의 수성 현탁액을 비강 분무 제형으로서 제조하였다. 제형은 선택적으로 비활성 성분, 예컨대 미세결정질 셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 덱스트로스 등을 함유하였다. 염산을 첨가하여 pH를 조정할 수 있다. 비강 분무 제형은 전형적으로 발동 작용 당 약 50 내지 100㎕의 제형을 운반하는 비강 분무 계측 펌프를 통해 운반할 수 있다. 전형적인 투여 계획은 매 4 내지 12시간마다 2 내지 4회 분무하는 것이다.
실시예 6
섬광 근접 측정법(SPA)을 사용한 인간 세로토닌 수송체(hSERT) 길항제에 대한 선별
본 실시예의 선별 분석을 사용하여 [3H]-시탈로프람과의 경쟁에 의해 hSERT 수송체에서의 리간드 친화도를 결정하였다.
섬광 근접 측정법(SPA)은 방사성리간드가 비드의 섬광체에 매우 근접하게 하여 빛의 방출을 자극시킴으로써 작용한다. 이러한 분석에서, 수용체-함유 막을 SPA 비드에 미리 커플링시키고, 적절한 방사성리간드의 수송체로의 결합을 측정하였다. 발광은 결합된 방사성리간드의 양에 비례하였다. 결합되지 않은 방사성리간드는 섬광체와 멀리 떨어져 있기 때문에 신호를 생성하지 않았다(에너지 전달의 결여).
재조합 hSERT를 안정적으로 발현하는 HEK-293 세포(문헌[Tatsumi et al., Eur. J. Pharmacol. 1997, 30, 249-258])를 배지(10% FBS, 300㎍/ml G418 및 2mM L-글루타민을 갖는 DMEM 높은 글루코스)에서 유지시키고 5% CO2에 의해 37℃에서 배양하였다. 1 내지 2분 동안 PBS를 사용하여 세포를 배양 플라스크로부터 방출시켰다. 이어서, 5분 동안 1000g에서 세포를 원심분리하고 PBS 중에 재현탁시킨 후 막 제조에 사용하였다.
50mM TRIS(pH 7.4) 막 제조 완충제를 사용하여 세포 막을 제조하였다. 단일 큐브(총 7.5 × 109 세포)로부터 세포 막을 제조하였다. 폴리트론(Polytron)(4초 파열을 위한 중간 세팅)을 사용하여 세포를 균질화시켰다. 그 후, 균질화물을 15분 동안 48,000×g에서 원심분리하고, 이어서 상청액을 제거하여 버린 후, 펠릿을 새로운 완충제로 재현탁시켰다. 제 2 원심분리 후, 펠릿을 재균질화시키고 분석 동안에 결정된 최종 부피로 만들었다. 전형적으로, 막 부분을 3mg/ml(w:v)으로 분취하고, -80℃에서 저장한다.
섬광 근접 측정법 IC50/Ki 결정을 위해, 50mM 트리스-HCl 및 300mM NaCl, (pH 7.4) 완충제를 사용하였다. 일련의 희석 프로토콜을 사용하여 베크만 바이오멕(Beckman Biomek) 2000에 의해 본 발명의 화합물을 10mM 내지 0.1nM FAC(10 포인트 곡선, 전체 log/반 log 희석)로 희석하였다. 그 후, 시험 화합물을 옮기고(20㎕/웰), [3H]-시탈로프람 방사성리간드를 50㎕/웰로 첨가하였다. 막 및 비드를 10㎍:0.7mg의 비율로 제조하였고, 이때 0.7mg PVT-WGA 애머샴(Amersham) 비드(Cat # RPQ0282V)가 각 웰당 첨가되었다. 막 130㎕:비드 혼합물을 분석 플레이트에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 정치시킨 후 팩카드 탑카운트(Packard TopCount) LCS, 일반적인 섬광 근접 분석 계수 프로토콜 세팅(에너지 범위: 낮음, 효율 모드: 정상, 지역 A: 1.50-35.00, 지역 B: 1.50-256.00, 계수 시간(분): 0.40, 배경 감수: 없음, 반감기 보정: 없음, 켄치 지시자: tSIS, 플레이트맵 블랭크 감수: 없음, 혼선 감소: 꺼짐) 상에서 계수하였다.
시험된 각각의 화합물에 대해 억제율(%)을 계산하였다[(최대 농도에서 분당 화합물 계수(CPM)-비특이적 CPM)/총 CPM x 100]. 하기 수학식 1을 사용하는 활성 기제/XLfit를 갖는 반복적인 비선형 곡선 부합법(non-linear curve fitting)을 사용하여 50% 억제를 생성하는 농도(IC50)를 결정하였다:
Figure 112009009324696-pct00103
상기 식에서,
최대는 총 결합이고,
최소는 비특이적 결합이고,
x는 시험된 화합물의 농도(M)이고,
n은 힐(Hill) 기울기이다.
쳉-프루소프(Cheng-Prusoff) 방법에 따라 각각의 화합물에 대한 억제 해리 상수(Ki)를 결정한 후 Ki의 음의 로그(pKi)로 전환하였다.
상기 절차를 사용하여, 본 발명의 화합물이 인간 세로토닌 수송체에 대해 친화도를 갖는다는 것을 알게 되었다. 예를 들면, 6-(2-벤질-피페라진-1-일)-아이소퀴놀린은 상기 분석을 사용하였을 때 대략 9.87의 pKi를 나타내었다.
실시예 7
섬광 근접 측정법(SPA)을 사용한 인간 노르에피네프린 수송체(hNET)에서의 화합물 활성에 대한 선별
이 분석을 사용하여 [3H]-니속세틴과의 경쟁에 의해 hNET 수송체에 대한 리간드의 친화도를 결정하였다. 상기 실시예의 hSERT 분석에서와 같이, 수용체-함유 막을 SPA 비드에 미리 커플링시키고, 적절한 방사성리간드의 수송체로의 결합을 측정하였다. 발광은 결합된 방사성리간드의 양에 비례하였고, 결합되지 않은 방사성리간드는 신호를 생성하지 않았다.
재조합 hNET를 안정적으로 발현하는 HEK-293 세포(문헌[Tatsumi et al., Eur. J. Pharmacol. 1997, 30, 249-258])를 배지(10% FBS, 300㎍/ml G418 및 2mM L-글루타민을 갖는 DMEM 높은 글루코스)에서 유지하고 5% CO2에 의해 37℃에서 배양하였다. 1 내지 2분 동안 PBS를 사용하여 세포를 배양 플라스크로부터 방출시켰다. 이어서, 5분 동안 1000g에서 세포를 원심분리하고 PBS 중에 재현탁시킨 후 막 제조에 사용하였다.
50mM TRIS(pH 7.4) 막 제조 완충제를 사용하여 세포 막을 제조하였다. 단일 큐브(총 7.5 × 109 세포)로부터 세포 막을 제조하였다. 폴리트론(4초 파열을 위한 중간 세팅)을 사용하여 세포를 균질화시켰다. 그 후, 균질화물을 15분 동안 48,000×g에서 원심분리하고, 이어서 상청액을 제거하여 버린 후, 펠릿을 새로운 완충제로 재현탁시켰다. 제 2 원심분리 후, 펠릿을 재균질화시키고 분석 동안에 결정된 최종 부피로 만들었다. 전형적으로, 막 부분을 3 내지 6mg/ml(w:v)으로 분취하고 -80℃에서 저장한다.
섬광 근접 측정법 IC50/Ki 결정을 위해, 3[H] 니속세틴 방사성리간드(애머샴 Cat. # TRK942 또는 퍼킨 엘머(Perkin Elmer) Cat # NET1084, 특이적 활성: 70-87 Ci/mmol, 원료 농도: 1.22e-5M, 최종 농도: 8.25e-9M), 및 50mM 트리스-HCl, 300mM NaCl, (pH 7.4) 완충제를 사용하였다. 일련의 희석 프로토콜을 사용하여 베크만 바이오멕 2000에 의해 본 발명의 화합물을 10mM 내지 0.1nM FAC(10 포인트 곡선, 전체 log/반 log 희석)로 희석하였다. 그 후, 시험 화합물을 옮기고(20㎕/웰), 방사성리간드를 50㎕/웰로 첨가하였다. 막 및 비드를 10㎍:0.7mg의 비율로 제조하였고, 이때 0.7mg PVT-WGA 애머샴 비드(Cat # RPQ0282V)가 각 웰당 첨가되었다. 막 130㎕:비드 혼합물을 분석 플레이트에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 정치시킨 후 팩카드 탑카운트 LCS, 일반적인 섬광 근접 분석 계수 프로토콜 세팅(에너지 범위: 낮음, 효율 모드: 정상, 지역 A: 1.50-35.00, 지역 B: 1.50-256.00, 계수 시간(분): 0.40, 배경 감수: 없음, 반감기 보정: 없음, 켄치 지시자: tSIS, 플레이트맵 블랭크 감수: 없음, 혼선 감소: 꺼짐) 상에서 계수하였다.
시험된 각각의 화합물에 대해 억제율(%)을 계산하였다[(최대 농도에서 화합물 CPM-비특이적 CPM)/총 CPM x 100]. 하기 수학식 1을 사용하는 활성 기제/XLfit를 갖는 반복적인 비선형 곡선 부합법을 사용하여 50% 억제를 생성하는 농도(IC50)를 결정하였다:
수학식 1
Figure 112009009324696-pct00104
상기 식에서,
최대는 총 결합이고,
최소는 비특이적 결합이고,
x는 시험된 화합물의 농도(M)이고,
n은 힐 기울기이다.
쳉-프루소프 방법에 따라 각각의 화합물에 대한 억제 해리 상수(Ki)를 결정한 후 Ki의 음의 로그(pKi)로 전환하였다.
상기 절차를 사용하여, 본 발명의 화합물이 인간 노르에피네프린 수송체에 대해 친화도를 갖는다는 것을 알게 되었다. 예를 들면, 5-(2-벤질-피페라진-1-일)-7-플루오로-1H-인돌은 상기 분석을 사용하였을 때 대략 8.19의 pKi를 나타내었다.
실시예 8
섬광 근접 측정법(SPA)을 사용한 인간 도파민 수송체에서의 화합물 활성에 대한 선별
이 분석을 사용하여 [3H]-바녹세린과의 경쟁에 의해 도파민 수송체에 대한 리간드의 친화도를 결정하였다.
재조합 hDAT를 안정적으로 발현하는 HEK-293 세포(문헌[Tatsumi et al., Eur. J. Pharmacol. 1997, 30, 249-258])를 배지(10% FBS, 300㎍/ml G418 및 2mM L-글루타민을 갖는 DMEM 높은 글루코스)에서 유지하고 5% CO2에 의해 37℃에서 배양하였다. 세포를 실험하기 전에 백색의 불투명한 셀-택(Cell-Tak) 코팅된 96 웰 플레이트 상에서 웰 당 대략 30,000 세포를 위치시켜 4시간동안 평판 배양하였다. ELx405 플레이트 세척기를 사용하여 여분의 완충제를 세포 플레이트로부터 흡인제거하였다.
섬광 근접 측정법 IC50/Ki 결정을 위해, 3[H] 바녹세린(GBR 12909) 방사성리간드, 특이적 활성 대략 59 Ci/mmol, 원료 농도, 400nM, 및 50mM 트리스-HCl, 300mM NaCl, (pH 7.4) 완충제를 사용하였다. 10-포인트 희석 프로토콜을 사용하여 베크만 바이오멕 2000에 의해 본 발명의 화합물을 10mM 내지 0.1nM FAC(10 포인트 곡선, 전체 log/반 log 희석)로 희석하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 정치시킨 후 팩카드 탑카운트 LCS, 일반적인 섬광 근접 분석 계수 프로토콜 세팅(계수 시간(분): 0.40, 배경 감수: 없음, 반감기 보정: 없음, 켄치 지시자: tSIS, 플레이트맵 블랭크 감수: 없음, 혼선 감소: 꺼짐)상에서 계수하였다.
시험된 각각의 화합물에 대해 억제율(%)을 계산하였다[(최대 농도에서 화합물 CPM-비특이적 CPM)/총 CPM x 100]. 하기 수학식 1을 사용하는 활성 기제/XLfit를 갖는 반복적인 비선형 곡선 부합법을 사용하여 50% 억제를 생성하는 농도(IC50)를 결정하였다:
수학식 1
Figure 112009009324696-pct00105
상기 식에서,
최대는 총 결합이고,
최소는 비특이적 결합이고,
x는 시험된 화합물의 농도(M)이고,
n은 힐 기울기이다.
쳉-프루소프 방법에 따라 각각의 화합물에 대한 억제 해리 상수(Ki)를 결정한 후 Ki의 음의 로그(pKi)로 전환하였다.
상기 절차를 사용하여, 본 발명의 화합물이 인간 도파민 수송체에 대해 친화도를 갖는다는 것을 알게 되었다. 예를 들면, 5-(2-벤질-피페라진-1-일)-1H-인돌-2-카복실산 아마이드는 상기 분석을 사용하였을 때 대략 8.54의 pKi를 나타내었다.
본 발명은 그의 특정한 실시양태를 참고로하여 기재되었지만, 본 발명의 진정한 범주 및 범위를 벗어나지 않으면서 다양한 변형이 이루어질 수 있고, 등가물이 치환될 수 있음을 당해 분야의 숙련자는 이해해야 한다. 또한, 특정 상황, 물질, 성분의 조성, 제조 방법, 제조 방법의 단계가 본 발명의 객관적인 범주 및 범위에 맞도록 다양한 변형이 이루어질 수 있다. 그러한 모든 변형은 첨부된 청구범위내에 있는 것으로 의도된다.
번호 화합물 SpKi1) NpKi2) DpKi3) SIC50 4) NIC50 5) DIC50 6) M+H
1
Figure 112009009324696-pct00106

6-(2-벤질-피페라진-1-일)-1H-인돌		 8.09 6.69 6.68 6.5 6.66 6.34 292
2
Figure 112009009324696-pct00107

5-(2-벤질-피페라진-1-일)-1-메틸-1H-인돌		 8.13 7.35 6.87 6.99 7.39 6.56 306
3
Figure 112009009324696-pct00108

4-(2-벤질-피페라진-1-일)-1H-인돌		 7.19 7.05 6.96 6.42 7.28 6.69 292
4
Figure 112009009324696-pct00109

2-벤질-1-(4-메톡시-페닐)-피페라진		 8.49 6.27 283
5
Figure 112009009324696-pct00110

6-(2-벤질-피페라진-1-일)-퀴놀린		 9.51 7.74 6.18 8.01 7.83 5.81 304
6
Figure 112009009324696-pct00111

5-(2-벤질-피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌		 7.77 7.64 8.08 5.76 6.12 6.14 294
번호 화합물 SpKi1) NpKi2) DpKi3) SIC50 4) NIC50 5) DIC50 6) M+H
7
Figure 112009009324696-pct00112

[4-(2-벤질-피페라진-1-일)-페닐]-메틸-아민		 7.08 6.29 6.43 282
8
Figure 112009009324696-pct00113

6-(2-벤질-피페라진-1-일)-아이소퀴놀린		 9.87 7.9 6.71 7.72 7.37 5.51 304
9
Figure 112009009324696-pct00114

5-(2-벤질-피페라진-1-일)-1H-인돌-3-카보나이트릴		 8 6.29 6.78 317
10
Figure 112009009324696-pct00115

5-(2-벤질-4-메틸-피페라진-1-일)-1H-인돌		 6.96 7.76 8 5.71 8.14 8.07 306
번호 화합물 SpKi1) NpKi2) DpKi3) SIC50 4) NIC50 5) DIC50 6) M+H
11
Figure 112009009324696-pct00116

5-(2-벤질-피페라진-1-일)-1H-인돌		 7.94 8.01 8.24 6.6 8.2 8.19 292
12
Figure 112009009324696-pct00117

2-벤질-1-(3,4-다이클로로-페닐)-피페라진		 8.83 7.8 7.09 7.49 6.64 5.91 321
13
Figure 112009009324696-pct00118

2-벤질-1-페닐-피페라진		 7.8 6.42 6.28 6.72 6.59 6.02 253
14
Figure 112009009324696-pct00119

1-벤조[b]티오펜-5-일-2-벤질-피페라진		 8.31 7.57 7.08 6.63 6.82 6.23 309
번호 화합물 SpKi1) NpKi2) DpKi3) SIC50 4) NIC50 5) DIC50 6) M+H
15
Figure 112009009324696-pct00120

5-(2-벤질-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘		 7.21 6.63 6.31 6.27 6.99 6.28 293
16
Figure 112009009324696-pct00121

5-(2-벤질-피페라진-1-일)-1H-인다졸		 8.94 7.59 7.75 7.61 7.49 7.17 293
17
Figure 112009009324696-pct00122

5-(2-벤질-피페라진-1-일)-7-플루오로-1H-인돌		 7.77 8.19 7.72 7.11 8.26 7.33 310
18
Figure 112009009324696-pct00123

(S)-5-(2-벤질-피페라진-1-일)-1H-인돌		 6.81 7.97 8.68 6.31 8.26 8.38 292
번호 화합물 SpKi1) NpKi2) DpKi3) SIC50 4) NIC50 5) DIC50 6) M+H
19
Figure 112009009324696-pct00124

(R)-5-(2-벤질-피페라진-1-일)-1H-인돌		 8.34 7.38 7.7 7.03 7.35 7.01 292
20
Figure 112009009324696-pct00125

5-(2-벤질-피페라진-1-일)-1H-인돌-2-카복실산 아마이드		 8.1 7.65 8.54 335
21
Figure 112009009324696-pct00126

(S)-5-(2-벤질-피페라진-1-일)-1H-인다졸		 7.64 7.9 8.18 6.77 8.18 7.85 293
22
Figure 112009009324696-pct00127

(R)-5-(2-벤질-피페라진-1-일)-1H-인다졸		 9.33 7.47 7.13 8.53 7.36 6.76 293
번호 화합물 SpKi1) NpKi2) DpKi3) SIC50 4) NIC50 5) DIC50 6) M+H
23
Figure 112009009324696-pct00128

2-벤질-1-나프탈렌-2-일-피페라진		 8.82 8.17 7.19 7.13 6.99 6.03 303
24
Figure 112009009324696-pct00129

5-(2-벤질-피페라진-1-일)-7-클로로-1H-인돌		 8.46 7.95 7 7.19 7.69 6.24 326
25
Figure 112009009324696-pct00130

5-(2-벤질-피페라진-1-일)-7-메톡시-1H-인돌		 7.34 7.34 6.01 322
26
Figure 112009009324696-pct00131

5-[2-(3-메톡시-벤질)-피페라진-1-일]-1H-인돌		 7.97 7.66 8.06 322
번호 화합물 SpKi1) NpKi2) DpKi3) SIC50 4) NIC50 5) DIC50 6) M+H
27
Figure 112009009324696-pct00132

5-[2-(3-플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-1H-인돌		 8.37 7.53 7.98 310
28
Figure 112009009324696-pct00133

5-[2-(3-메틸-벤질)-피페라진-1-일]-1H-인돌		 7.99 7.71 7.94 306
29
Figure 112009009324696-pct00134

5-[2-(3-트라이플루오로메톡시-벤질)-피페라진-1-일]-1H-인돌		 8.18 7.15 7.58 376
30
Figure 112009009324696-pct00135

5-[2-(3-트라이플루오로메틸-벤질)-피페라진-1-일]-1H-인돌		 7.96 7.16 7.34 360
번호 화합물 SpKi1) NpKi2) DpKi3) SIC50 4) NIC50 5) DIC50 6) M+H
31
Figure 112009009324696-pct00136

5-[2-(4-메톡시-벤질)-피페라진-1-일]-1H-인돌		 7.32 8.03 8.2 322
32
Figure 112009009324696-pct00137

5-(2-벤질-피페라진-1-일)-2-메틸-1H-인돌		 8.46 6.47 6.84 306
33
Figure 112009009324696-pct00138

5-[2-(3-메테인설폰일-벤질)-피페라진-1-일]-1H-인돌		 6.64 7.51 7.68 370
34
Figure 112009009324696-pct00139

5-[2-(2-메톡시-벤질)-피페라진-1-일]-1H-인돌		 7.37 7.94 8.22 322
번호 화합물 SpKi1) NpKi2) DpKi3) SIC50 4) NIC50 5) DIC50 6) M+H
35
Figure 112009009324696-pct00140

5-[2-(3-메톡시-벤질)-피페라진-1-일]-1H-인다졸		 8.7 7.62 7.7 323
36
Figure 112009009324696-pct00141

5-[2-(3-플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-1H-인다졸		 8.86 7.29 7.39 311
37
Figure 112009009324696-pct00142

5-(2-벤질-피페라진-1-일)-1-메틸-1H-인다졸		 9.38 7.02 6.29 307
38
Figure 112009009324696-pct00143

(S)-6-(2-벤질-피페라진-1-일)-3-클로로-1H-인다졸		 9.73 7.35 6.27 327
번호 화합물 SpKi1) NpKi2) DpKi3) SIC50 4) NIC50 5) DIC50 6) M+H
39
Figure 112009009324696-pct00144

5-[2-(4-메톡시-벤질)-피페라진-1-일]-1H-인다졸		 7.9 7.51 7.82 323
40
Figure 112009009324696-pct00145

(S)-6-(2-벤질-피페라진-1-일)-3-메톡시-1H-인다졸		 9.11 6.88 6.66 323
41
Figure 112009009324696-pct00146

4-[1-(1H-인다졸-5-일)-피페라진-2-일메틸]-벤질아민		 7.79 7.88 7.54 322
42
Figure 112009009324696-pct00147

(S)-5-(2-벤질-피페라진-1-일)-1H-인돌-2-카복실산 아마이드		 7.03 7.54 8.48 335
번호 화합물 SpKi1) NpKi2) DpKi3) SIC50 4) NIC50 5) DIC50 6) M+H
43
Figure 112009009324696-pct00148

(R)-5-(2-벤질-피페라진-1-일)-1H-인돌-2-카복실산 아마이드		 8.38 7.49 7.68 335
44
Figure 112009009324696-pct00149

5-(2-벤질-피페라진-1-일)-1H-인돌-3-카복실산 아마이드		 7 5.28 6.76 335
45
Figure 112009009324696-pct00150

(R)-5-[2-(4-메톡시-벤질)-피페라진-1-일]-1H-인다졸		 7.69 6.96 6.28 323
46
Figure 112009009324696-pct00151

(S)-5-[2-(4-메톡시-벤질)-피페라진-1-일]-1H-인다졸		 7.81 7.53 7.95 323
번호 화합물 SpKi1) NpKi2) DpKi3) SIC50 4) NIC50 5) DIC50 6) M+H
47
Figure 112009009324696-pct00152

5-(2-펜에틸-피페라진-1-일)-1H-인돌		 7.93 7.06 7.73 306
48
Figure 112009009324696-pct00153

5-(2-펜에틸-피페라진-1-일)-1H-인다졸		 8.42 7.08 7.52 307
49
Figure 112009009324696-pct00154

(S)-5-(2-펜에틸-피페라진-1-일)-1H-인다졸		 7.7 7.2 7.9 307
50
Figure 112009009324696-pct00155

(R)-5-(2-펜에틸-피페라진-1-일)-1H-인다졸		 8.49 6.26 6.85 307
1) SpKi/ 4) SIC50, 실시예 6(섬광 근접 측정법(SPA)을 사용한 인간 세로토닌 수송체(hSERT) 길항제에 대한 선별) 참고,
2) NpKi/ 5) NIC50, 실시예 7(섬광 근접 측정법(SPA)을 사용한 인간 노르에피네프린 수송체(hNET)에서의 화합물 활성에 대한 선별) 참고,
3) DpKi/ 6) DIC50, 실시예 8(섬광 근접 측정법(SPA)을 사용한 인간 도파민 수송체에서의 화합물 활성에 대한 선별) 참고.

Claims (49)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure 112011005183553-pct00215
    상기 식에서,
    m은 1 또는 2이고;
    n은 0이고;
    R1은 H 또는 C1-6 알킬이고;
    R2 내지 R6는 각각 H이고;
    Ar은 비치환되거나, 또는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로, CN 또는 C(O)NH2로 치환된 인돌릴; 비치환되거나, 또는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 할로로 치환된 인다졸릴; 2,3-다이하이드로-인돌릴; 벤조티오페닐; 아이소퀴놀린일; 나프탈렌일; 비치환되거나, 또는 C1-6 알콕시, 할로 또는 N(H, C1-6 알킬)로 치환된 페닐; 피롤로[2,3-b]피리디닐; 또는 퀴놀린일이고;
    X, Y 및 Z는 각각 CR7이고;
    R7은 H, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로, 할로-C1-6 알킬, 할로-C1-6 알콕시, 아미노-C1-6 알킬 또는 C1-6 알킬설폰일이다.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제 1 항에 있어서,
    Ar이 나프탈렌일; 또는 비치환되거나, 또는 C1-6 알콕시, 할로 또는 N(H, C1-6 알킬)로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    Ar이 비치환되거나, 또는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로, CN 또는 C(O)NH2로 치환된 인돌릴; 비치환되거나, 또는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 할로로 치환된 인다졸릴; 피롤로[2,3-b]피리디닐; 또는 2,3-다이하이드로-인돌릴인 화학식 I의 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    Ar이 비치환되거나, 또는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로, CN 또는 C(O)NH2로 치환된 인돌릴인 화학식 I의 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    Ar이 비치환되거나, 또는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 할로로 치환된 인다졸릴인 화학식 I의 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    Ar이 피롤로[2,3-b]피리디닐인 화학식 I의 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    Ar이 벤조티오페닐인 화학식 I의 화합물.
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 제 1 항에 있어서,
    Ar이 퀴놀린일인 화학식 I의 화합물.
  14. 제 1 항에 있어서,
    Ar이 아이소퀴놀린일인 화학식 I의 화합물.
  15. 제 4 항에 있어서,
    Ar이 나프탈렌일인 화학식 I의 화합물.
  16. 제 1 항에 있어서,
    Ar이 2,3-다이하이드로-인돌릴인 화학식 I의 화합물.
  17. 삭제
  18. 제 4 항에 있어서,
    Ar이 비치환되거나, 또는 C1-6 알콕시, 할로 또는 N(H, C1-6 알킬)로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물.
  19. 제 1 항에 있어서,
    Ar이 인돌-4-일, 인돌-5-일 또는 인돌-6-일이며, 이들 각각이 비치환되거나, 또는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로, CN 또는 C(O)NH2로 치환된 화학식 I의 화합물.
  20. 제 19 항에 있어서,
    Ar이 인돌-5-일 또는 인돌-6-일이며, 이들 각각이 비치환되거나, 또는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로, CN 또는 C(O)NH2로 치환된 화학식 I의 화합물.
  21. 제 20 항에 있어서,
    Ar이 비치환되거나, 또는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로, CN 또는 C(O)NH2로 치환된 인돌-5-일인 화학식 I의 화합물.
  22. 제 1 항에 있어서,
    Ar이 비치환되거나, 또는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 할로로 치환된 인다졸-5-일인 화학식 I의 화합물.
  23. 제 1 항에 있어서,
    Ar이 벤조티오펜-5-일인 화학식 I의 화합물.
  24. 제 1 항에 있어서,
    Ar이 나프탈렌-2-일인 화학식 I의 화합물.
  25. 제 1 항에 있어서,
    Ar이 퀴놀린-6-일인 화학식 I의 화합물.
  26. 제 1 항에 있어서,
    Ar이 아이소퀴놀린-6-일인 화학식 I의 화합물.
  27. 제 1 항에 있어서,
    Ar이 피롤로[2,3-b]피리딘-5-일인 화학식 I의 화합물.
  28. 삭제
  29. 제 1 항에 있어서,
    m이 1인 화학식 I의 화합물.
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 삭제
  33. 제 29 항에 있어서,
    R1이 H인 화학식 I의 화합물.
  34. 삭제
  35. 삭제
  36. 제 29 항에 있어서,
    Ar이 비치환되거나, 또는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로, CN 또는 C(O)NH2로 치환된 인돌-5-일인 화학식 I의 화합물.
  37. 제 29 항에 있어서,
    Ar이 비치환되거나, 또는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 할로로 치환된 인다졸-5-일인 화학식 I의 화합물.
  38. 삭제
  39. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 III의 화합물:
    화학식 III
    Figure 112011005183553-pct00158
    상기 식에서,
    n은 0이고;
    r은 0 내지 3이고;
    R8은 H 또는 C1-6 알킬이고;
    R9 및 R10은 각각 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로, 시아노 또는 -C(O)NH2이고;
    R1 및 R7은 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
  40. 제 39 항에 있어서,
    하기 화학식 IV의 화합물:
    화학식 IV
    Figure 112011005183553-pct00159
    상기 식에서,
    n, r, R1, R7, R8, R9 및 R10은 제 39 항에서 정의한 바와 같다.
  41. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 V의 화합물:
    화학식 V
    Figure 112011005183553-pct00160
    상기 식에서,
    n은 0이고;
    r은 0 내지 3이고;
    R8은 H 또는 C1-6 알킬이고;
    R9 및 R10은 각각 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 할로이고;
    R1 및 R7은 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
  42. 제 41 항에 있어서,
    하기 화학식 VI의 화합물:
    화학식 VI
    Figure 112011005183553-pct00161
    상기 식에서,
    n, r, R1, R7, R8, R9 및 R10은 제 41 항에서 정의한 바와 같다.
  43. 삭제
  44. 삭제
  45. 제 1 항에 있어서,
    다음으로 이루어진 군 중에서 선택되는 화합물:
    Figure 112009009324696-pct00164
     6-(2-벤질-피페라진-1-일)-1H-인돌
    Figure 112009009324696-pct00165
     5-(2-벤질-피페라진-1-일)-1-메틸-1H-인돌
    Figure 112009009324696-pct00166
     4-(2-벤질-피페라진-1-일)-1H-인돌
    Figure 112009009324696-pct00167
     2-벤질-1-(4-메톡시-페닐)-피페라진
    Figure 112009009324696-pct00168
     6-(2-벤질-피페라진-1-일)-퀴놀린
    Figure 112009009324696-pct00169
     5-(2-벤질-피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌
    Figure 112009009324696-pct00170
     [4-(2-벤질-피페라진-1-일)-페닐]-메틸-아민
    Figure 112009009324696-pct00171
     6-(2-벤질-피페라진-1-일)-아이소퀴놀린
    Figure 112009009324696-pct00172
     5-(2-벤질-피페라진-1-일)-1H-인돌-3-카보나이트릴
    Figure 112009009324696-pct00173
     5-(2-벤질-4-메틸-피페라진-1-일)-1H-인돌
    Figure 112009009324696-pct00174
     5-(2-벤질-피페라진-1-일)-1H-인돌
    Figure 112009009324696-pct00175
     2-벤질-1-(3,4-다이클로로-페닐)-피페라진
    Figure 112009009324696-pct00176
     2-벤질-1-페닐-피페라진
    Figure 112009009324696-pct00177
     1-벤조[b]티오펜-5-일-2-벤질-피페라진
    Figure 112009009324696-pct00178
     5-(2-벤질-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
    Figure 112009009324696-pct00179
     5-(2-벤질-피페라진-1-일)-1H-인다졸
    Figure 112009009324696-pct00180
     5-(2-벤질-피페라진-1-일)-7-플루오로-1H-인돌
    Figure 112009009324696-pct00181
     (S)-5-(2-벤질-피페라진-1-일)-1H-인돌
    Figure 112009009324696-pct00182
     (R)-5-(2-벤질-피페라진-1-일)-1H-인돌
    Figure 112009009324696-pct00183
     5-(2-벤질-피페라진-1-일)-1H-인돌-2-카복실산 아마이드
    Figure 112009009324696-pct00184
     (S)-5-(2-벤질-피페라진-1-일)-1H-인다졸
    Figure 112009009324696-pct00185
     (R)-5-(2-벤질-피페라진-1-일)-1H-인다졸
    Figure 112009009324696-pct00186
     2-벤질-1-나프탈렌-2-일-피페라진
    Figure 112009009324696-pct00187
     5-(2-벤질-피페라진-1-일)-7-클로로-1H-인돌
    Figure 112009009324696-pct00188
     5-(2-벤질-피페라진-1-일)-7-메톡시-1H-인돌
    Figure 112009009324696-pct00189
     5-[2-(3-메톡시-벤질)-피페라진-1-일]-1H-인돌
    Figure 112009009324696-pct00190
     5-[2-(3-플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-1H-인돌
    Figure 112009009324696-pct00191
     5-[2-(3-메틸-벤질)-피페라진-1-일]-1H-인돌
    Figure 112009009324696-pct00192
     5-[2-(3-트라이플루오로메톡시-벤질)-피페라진-1-일]-1H-인돌
    Figure 112009009324696-pct00193
     5-[2-(3-트라이플루오로메틸-벤질)-피페라진-1-일]-1H-인돌
    Figure 112009009324696-pct00194
     5-[2-(4-메톡시-벤질)-피페라진-1-일]-1H-인돌
    Figure 112009009324696-pct00195
     5-(2-벤질-피페라진-1-일)-2-메틸-1H-인돌
    Figure 112009009324696-pct00196
     5-[2-(3-메테인설폰일-벤질)-피페라진-1-일]-1H-인돌
    Figure 112009009324696-pct00197
     5-[2-(2-메톡시-벤질)-피페라진-1-일]-1H-인돌
    Figure 112009009324696-pct00198
     5-[2-(3-메톡시-벤질)-피페라진-1-일]-1H-인다졸
    Figure 112009009324696-pct00199
     5-[2-(3-플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-1H-인다졸
    Figure 112009009324696-pct00200
     5-(2-벤질-피페라진-1-일)-1-메틸-1H-인다졸
    Figure 112009009324696-pct00201
     (S)-6-(2-벤질-피페라진-1-일)-3-클로로-1H-인다졸
    Figure 112009009324696-pct00202
     5-[2-(4-메톡시-벤질)-피페라진-1-일]-1H-인다졸
    Figure 112009009324696-pct00203
     (S)-6-(2-벤질-피페라진-1-일)-3-메톡시-1H-인다졸
    Figure 112009009324696-pct00204
     4-[1-(1H-인다졸-5-일)-피페라진-2-일메틸]-벤질아민
    Figure 112009009324696-pct00205
     (S)-5-(2-벤질-피페라진-1-일)-1H-인돌-2-카복실산 아마이드
    Figure 112009009324696-pct00206
     (R)-5-(2-벤질-피페라진-1-일)-1H-인돌-2-카복실산 아마이드
    Figure 112009009324696-pct00207
     5-(2-벤질-피페라진-1-일)-1H-인돌-3-카복실산 아마이드
    Figure 112009009324696-pct00208
     (R)-5-[2-(4-메톡시-벤질)-피페라진-1-일]-1H-인다졸
    Figure 112009009324696-pct00209
     (S)-5-[2-(4-메톡시-벤질)-피페라진-1-일]-1H-인다졸
    Figure 112009009324696-pct00210
     5-(2-펜에틸-피페라진-1-일)-1H-인돌
    Figure 112009009324696-pct00211
     5-(2-펜에틸-피페라진-1-일)-1H-인다졸
    Figure 112009009324696-pct00212
     (S)-5-(2-펜에틸-피페라진-1-일)-1H-인다졸
    Figure 112009009324696-pct00213
     (R)-5-(2-펜에틸-피페라진-1-일)-1H-인다졸
  46. 제 1 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 세로토닌, 노르에피네프린 또는 도파민 신경전달, 또는 이의 조합에 의해 매개되는 우울증, 불안 또는 이의 조합을 치료하기 위한 약학 조성물.
  47. 효과량의 제 1 항에 따른 화합물을 인간을 제외한 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 세로토닌, 노르에피네프린 또는 도파민 신경전달, 또는 이의 조합에 의해 매개되는 우울증, 불안 또는 이의 조합을 치료하는 방법.
  48. 삭제
  49. 삭제
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