KR20080080593A - 3-아미노-1-아릴프로필 인돌의 합성 방법 - Google Patents

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테렌스 조셉 콘놀리
로버트 피 파렐
에릭 알 험프레이스
스티븐 엠 린치
케샤브 사마
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 h의 인돌 프로피온아마이드 화합물을 비트라이드로 수소화시켜 하기 화학식 i의 아미노프로필 인돌 화합물을 형성하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법에 의해 제조된 화합물은 CNS 징조의 치료에 유용한 모노아민 재흡수 억제제로서 유용하다.
화학식 h
Figure 112008046513371-PCT00033
화학식 i
Figure 112008046513371-PCT00034
상기 식에서,
m, Ar, R1 및 R2는 본원에서 정의된 바와 같다.

Description

3-아미노-1-아릴프로필 인돌의 합성 방법{METHODS FOR SYNTHESIS OF 3-AMINO-1-ARYLPROPYL INDOLES}
본 발명은, 하기 화학식 h의 인돌 프로피온아마이드 화합물을 비트라이드(vitride)로 수소화시켜 하기 화학식 i의 아미노프로필 인돌 화합물을 형성하는 단계를 포함하는, 모노아민 재흡수 억제제로서 사용 가능한 3-아미노-1-아릴프로필 치환된 헤테로아릴 화합물 또는 이의 중간체를 제조하는 방법을 제공한다.
Figure 112008046513371-PCT00001
상기 식에서,
m은 0 내지 4이고;
Ar은 치환 또는 비치환 아릴 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고;
R1은 각각 독립적으로 알콕시, 사이아노, 알킬, 할로, -S(O)rRa 또는 -C(=O)NRbRc이고, 이때 r은 0 내지 2의 정수이고, Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R2는 알킬이다.
Figure 112008046513371-PCT00002
상기 식에서,
m, Ar, R1 및 R2는 전쉴된 바와 같다.
모노아민 결핍은 오랜동안 우울증, 불안증 및 다른 장애와 관련되어 왔다(예컨대, 차니(Charney) 등의 문헌 [J. Clin. Psychiatry(1998) 59, 1-14]; 델가도(Delgado) 등의 문헌 [J. Clin. Psychiatry(2000) 67, 7-11]; 레서(Resser) 등의 문헌 [Depress. Anxiety(2000) 12(Suppl 1) 2-19]; 및 히르쉬펠드(Hirschfeld) 등의 문헌 [J. Clin. Psychiatry(2000) 61, 4-6] 참조). 특히, 세로토닌(5-하이드록시트립타민) 및 노르에피네프린은 기분 조절에 있어서 중요한 역할을 하는 주요 조절성 신경전달물질로서 인지되어 있다. 플루옥세틴, 서트랄린, 파록세틴, 플루복사민, 사이탈로프람 및 에스사이탈로프람과 같은 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)는 우울증 장애를 치료하여 왔다(마산드(Masand) 등의 문헌 [Harv. Rev. Psychiatry(1999) 7, 69-84]). 레복세틴, 아토목세틴, 데시프라민 및 노르트립틸린과 같은 노르아드레날린 또는 노르에피네프린 재흡수 억제제는 우울증, 주의력 결핍 및 과다활동 장애를 효과적으로 치료하여 왔다(스카테스(Scates) 등의 문헌 [Ann. Pharmacother.(2000) 34, 1302-1312]; 다츠미(Tatsumi) 등의 문헌 [Eur. J. Pharmacol.(1997) 340, 249-258]).
세로토닌 및 노르에피네프린 신경전달의 향상은 단지 세로토닌 또는 노르에피네프린 신경전달의 단독적 향상과 비교하였을 때 우울증 및 불안증 장애의 약물요법에서 상승 작용하는 것으로 인지되어 있다(타스(Thase) 등의 문헌 [Br. J. Psychiatry(2001) 178, 234, 241]; 트란(Tran) 등의 문헌 [J. Clin. Psychopharmacology(2003) 23, 78-86]. 둘록세틴, 밀나시프란 및 벤라팍신과 같은 세로토닌과 노르에피네프린 둘 다의 이중 재흡수 억제제는 현재 우울증 및 불안증 장애의 치료용으로 개발되고 있다(말린크로트(Mallinckrodt) 등의 문헌 [J. Clin. Psychiatry(2003) 5(1) 19-28]; 비마스터(Bymaster) 등의 문헌 [Expert Opin. Investig. Drugs(2003) 12(4) 531-543]). 세로토닌과 노르에피네프린의 이중 재흡수 억제제는 또한 정신분열증 및 다른 정신병, 운동이상증, 약물중독, 인지 장애, 알쯔하이머 질환, 강박-반응성 행동, 주의력결핍 장애, 공황 발작, 사회공포증, 비만증, 식욕부진, 대식증 및 "폭식(binge-eating)"과 같은 먹기 장애, 스트레스, 과혈당, 고지혈증, 비-인슐린-의존성 당뇨병, 간질과 같은 발작 장애를 위한 잠재적 치료, 및 뇌졸중, 뇌외상, 뇌경색, 두부 손상 및 출혈에 기인한 신경계 손상과 관련된 상태의 치료를 제공한다. 또한, 세로토닌과 노르에피네프린의 이중 재흡수 억제제는 요로의 장애 및 질환 상태, 및 통증 및 염증을 위한 잠재적 치료를 제공한다.
따라서, 세로토닌 재흡수 억제제로서, 노르에피네프린 재흡수 억제제로서 및/또는 세로토닌과 노르에피네프린의 이중 재흡수 억제제로서 효과적인 화합물뿐만 아니라, 이러한 화합물을 제조하는 방법, 및 우울증, 불안증, 비뇨생식관 및 다른 장애의 치료시에 이러한 화합물을 사용하는 방법에 대해 요구되고 있다. 이러한 화합물의 제조 방법에 대한 상응하는 요구가 존재한다.
달리 특정되지 않는 한, 명세서 및 청구의 범위를 비롯하여 본 출원에서 사용되는 하기 용어들을 이하에서 정의한다. 명세서 및 첨부된 청구의 범위에서 사용된 바와 같이, 단수 형태는 달리 명시하지 않는 한 복수형의 의미를 포함한다.
"작용제"는 다른 화합물 또는 수용기 부위의 활성을 증강시키는 화합물을 지칭한다.
"알킬"은 1 내지 12개의 탄소원자를 갖는, 단지 탄소원자와 수소원자로만 이루어진 1가의 선형 또는 분지된 포화 탄화수소 잔기를 의미한다. "저급 일킬"은 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알킬 기, 즉 C1-C6 알킬을 지칭한다. 알킬 기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 아이소뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸, 펜틸, n-헥실, 옥틸, 도데실 등이 포함되지만 이에 국한되지 않는다. "분지된 알킬"은 아이소프로필, 아이소뷰틸, t-뷰틸을 의미한다.
"알킬렌"은 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 선형의 포화된 2가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소원자를 갖는 분지된 포화 2가 탄화수소 라디칼, 예컨대 메틸렌, 에틸렌, 2,2-다이메틸에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 뷰틸렌, 펜틸렌 등을 의미한다.
"알콕시"는 식 -OR(여기서, R은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 잔기이다)의 잔기를 의미한다. 알콕시 잔기의 예로는 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시, t-뷰톡시 등이 포함되지만 이에 국한되지 않는다.
"알콕시알킬"은 식 -R'-R"(여기서, 본원에서 정의된 바와 같이, R'는 알킬렌이고, R"는 알콕시이다)의 잔기를 의미한다. 알콕시알킬 기의 예로는 예컨대 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 1-메틸-2-메톡시에틸, 1-(2-메톡시에틸)-3-메톡시프로필 및 1-(2-메톡시에틸)-3-메톡시프로필이 포함된다.
"알킬카본일"은 식 -R'-R"(여기서, 본원에서 정의된 바와 같이, R'는 옥소이고, R"는 알킬이다)의 잔기를 의미한다.
"알킬설폰일"은 식 -R'-R"(여기서, 본원에서 정의된 바와 같이, R'는 -SO2- 이고, R"는 알킬이다)의 잔기를 의미한다.
"알킬설폰일알킬"은 식 Ra-SO2-Rb-(여기서, 본원에서 정의된 바와 같이, Ra는 알킬이고, Rb는 알킬렌이다)의 잔기를 의미한다. 알킬설폰일알킬 기의 예로는 예컨대 3-메테인설폰일프로필, 2-메테인설폰일에틸, 2-메테인설폰일프로필 등이 포함된다.
"알킬설폰일옥시"은 식 Ra-SO2-O-(여기서, Ra는 본원에서 정의된 바와 같은 알킬이다)의 잔기를 의미한다.
"길항제"는 다른 화합물 또는 수용기 부위의 작용을 감소시키거나 저지하는 화합물을 지칭한다.
"아릴"은 모노-, 바이- 또는 트라이사이클릭 방향족 고리로 이루어진 1가의 사이클릭 방향족 탄화수소 잔기를 의미한다. 아릴 기는 본원에서 정의된 바와 같이 치환 또는 비치환될 수 있다. 아릴 잔기의 예로는 치환 또는 비치환 페닐, 나프틸, 페난트릴, 플루오렌일, 인덴일, 펜탈렌일, 아줄렌일, 옥시다이페닐, 바이페닐, 메틸렌다이페닐, 아미노다이페닐, 다이페닐설파이딜, 다이페닐설폰일, 다이페닐아이소프로필리덴일, 벤조다이옥산일, 벤조퓨란일, 벤조다이옥실일, 벤조피란일, 벤즈옥사진일, 벤즈옥사지논일, 벤조피페라딘일, 벤조피페라진일, 벤조피롤리딘일, 벤조모폴린일, 메틸렌다이옥시페닐, 에틸렌다이옥시페닐 및 이들의 부분적으로 수소화된 유도체 등이 포함되지만 이에 국한되지 않는다.
"아릴옥시"는 식 -OR(여기서, R은 본원에서 정의된 바와 같은 아릴 잔기이다)의 잔기를 의미한다.
상호교환적으로 사용될 수 있는 "아릴알킬"과 "아르알킬"은 라디칼 -RaRb(여기서, 본원에서 정의된 바와 같이, Ra는 알킬렌 기이고, Rb는 아릴 기이다)를 의미하며, 이러한 아릴알킬의 예는 페닐알킬, 예컨대 벤질, 페닐에틸, 3-(3-클로로페닐)-2-메틸펜틸 등이다.
"아르알콕시"는 식 -OR(여기서, R은 본원에서 정의된 바와 같은 아르알킬 잔기이다)의 잔기를 의미한다.
"사이아노알킬"은 식 -R'-R"(여기서, R'는 본원에서 정의된 바와 같은 알킬렌이며, R"는 사이아노 또는 나이트릴이다)의 잔기를 의미한다.
"사이클로알킬"은 모노- 또는 바이사이클릭 고리로 이루어진 1가의 포화 카보사이클릭 잔기를 의미한다. 사이클로알킬은 하나 이상의 치환기로 치환 또는 치환될 수 있되, 치환기는 달리 구체적으로 지적되지 않은 한 각각 독립적으로 하이드록시, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 아미노, 모노알킬아미노 또는 다이알킬아미노이다. 사이클로알킬 잔기의 예로는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 및 이들의 부분적으로 불포화된 유도체 등이 포함되지만 이에 국한되지 않는다.
상호교환적으로 사용될 수 있는 "사이클로알킬옥시"와 "사이클로알콕시"는 식 -OR(여기서, R은 본원에서 정의된 바와 같은 사이클로알킬이다)의 기를 의미한다. 사이클로알킬옥시의 예는 사이클로프로필옥시, 사이클로뷰틸옥시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시 등을 포함한다.
"사이클로알킬알킬"은 식 -R'-R"(여기서, 본원에서 정의된 바와 같이, R'는 알킬렌이고, R"는 사이클로알킬이다)의 잔기를 의미한다.
상호교환적으로 사용될 수 있는 "사이클로알킬알킬옥시"와 "사이클로알킬알콕시"는 식 -OR(여기서, R은 본원에서 정의된 바와 같은 사이클로알킬알킬이다)의 기를 의미한다. 사이클로알킬알킬옥시의 예는 사이클로프로필메톡시, 사이클로뷰틸메톡시, 사이클로펜틸메톡시, 사이클로헥실메톡시 등을 포함한다.
"헤테로알킬"은, 분지된 C4-C7-알킬을 포함한, 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 라디칼(여기서, 1, 2 또는 3개의 수소원자는 -ORa, -NRbRc 및 -S(O)nRd(여기서, n은 0 내지 2의 정수이다)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 치환된다)을 의미하며, 헤테로알킬 라디칼의 부착점은 탄소원자를 경유하는 것으로 생각되되, Ra는 수소, 아실, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고; Rb 및 Rc는 서로 독립적으로 수소, 아실, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고; n이 0인 경우, Rd는 수소, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고, n이 1 또는 2인 경우, Rd는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노 또는 다이알킬아미노이다. 대표적인 예로는 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸, 2,3-다이하이드록시프로필, 1-하이드록시메틸에틸, 3-하이드록시뷰틸, 2,3-다이하이드록시뷰틸, 2-하이드록시-1-메틸프로필, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 2-메틸설폰일에틸, 아미노설폰일메틸, 아미노설폰일에틸, 아미노설폰일프로필, 메틸아미노설폰일메틸, 메틸아미노설폰일에틸, 메틸아미노설폰일프로필 등이 포함되지만 이에 국한되지 않는다.
"헤테로아릴"은, N, O 또는 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 하나 이상의 방향족 고리를 갖고 나머지 고리 원자가 C인, 5 내지 12개의 고리 원자를 갖는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 라디칼을 의미하며, 헤테로아릴 라디칼의 부착점은 방향족 고리 상에 있는 것으로 생각된다. 헤테로아릴 고리는 본원에서 정의된 바와 같이 치환 또는 비치환될 수 있다. 헤테로아릴 잔기의 예로는 치환 또는 비치환 이미다졸일, 옥사졸일, 아이속사졸일, 싸이아졸일, 아이소싸이아졸일, 옥사다이아졸일, 싸이아다이아졸일, 피라진일, 싸이엔일, 싸이오페닐, 퓨란일, 피란일, 피리딘일, 피롤일, 피라졸일, 피리미딜, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 벤조퓨릴, 벤조퓨란일, 벤조싸이오페닐, 벤조싸이오피란일, 벤즈이미다졸일, 벤즈옥사졸일, 벤조옥사다이아졸일, 벤조싸이아졸일, 벤조싸이아다이아졸일, 벤조피란일, 인돌일, 아이소인돌일, 트라이아졸일, 트라이아진일, 퀴녹살린일, 퓨린일, 퀴나졸린일, 퀴놀리진일, 나프티리딘일, 프테리딘일, 카바졸일, 아제핀일, 다이아제핀일, 아크리딘일, 및 이들의 부분적으로 수소화된 유도체 등이 포함되지만 이에 국한되지 않는다.
상호교환적으로 사용될 수 있는 "헤테로아릴알킬"과 "헤테로아르알킬"은 라디칼 -RaRb(여기서, 본원에서 정의된 바와 같이, Ra는 알킬렌 기이고, Rb는 헤테로아릴 기이다)를 의미한다.
상호교환적으로 사용될 수 있는 용어 "할로"와 "할로젠"은 치환기 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도를 지칭한다.
"할로알킬"은, 하나 이상의 수소가 동일하거나 상이한 할로젠으로 치환된, 본원에서 정의된 바와 같은 알킬을 의미한다. 예시적인 할로알킬로는 -CH2Cl, -CH2CF3, -CH2CCl3, 퍼플루오로알킬(예를 들면, -CF3) 등이 포함된다.
"할로알콕시"는 식 -OR(여기서, R은 본원에서 정의된 바와 같은 할로알킬 잔기이다)의 잔기를 의미한다. 할로알콕시 잔기의 예로는 트라이플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 2,2,2-트라이플루오로에톡시 등이 포함되지만 이에 국한되지 않는다.
"하이드록시알킬"은 헤테로알킬의 하위세트를 지칭하며, 특히는 하나 이상, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 하이드록시 기로 치환된, 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 잔기를 지칭하되, 단 동일한 탄소원자가 1개 초과의 하이드록시 기를 수반하지는 않는다. 대표적인 예로는 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-하이드록시뷰틸, 3-하이드록시뷰틸, 4-하이드록시뷰틸, 2,3-다이하이드록시프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸, 2,3-다이하이드록시뷰틸, 3,4-다이하이드록시뷰틸 및 2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시프로필이 포함되지만 이에 국한되지 않는다.
"헤테로사이클로아미노"는, 하나 이상의 고리 원자가 N, NH 또는 N-알킬이고, 나머지 고리 원자들이 알킬렌 기를 형성하는 포화 고리를 의미한다.
"헤테로사이클일"은 (질소, 산소 또는 황으로부터 선택된) 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는, 1 내지 3개의 고리로 이루어진 1가 포화 잔기를 의미한다. 헤테로사이클일 고리는 본원에서 정의된 바와 같이 치환 또는 비치환될 수 있다. 헤테로사이클일 잔기의 예로는 치환 또는 비치환 피페리딘일, 피페라진일, 호모피페라진일, 아제핀일, 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 이미다졸린일, 이미다졸리딘일, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 옥사졸리딘일, 아이속사졸리딘일, 모폴린일, 싸이아졸리딘일, 아이소싸이아졸리딘일, 퀴누클리딘일, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 벤즈이미다졸일, 싸이아다이아졸리딘일, 벤조싸이아졸리딘일, 벤조아졸리딘일, 다이하이드로퓨릴, 테트라하이드로퓨릴, 다이하이드로피란일, 테트라하이드로피란일, 싸이아모폴린일, 싸이아모폴린일설폭사이드, 싸이아모폴린일설폰, 다이하이드로퀴놀린일, 다이하이드로아이소퀴놀린일, 테트라하이드로퀴놀린일, 테트라하이드로아이소퀴놀린일 등이 포함되지만 이에 국한되지 않는다.
"치환 또는 비치환"은, "아릴", "페닐", "헤테로아릴"(이는 인돌-1-일, 인돌-2-일 및 인돌-3-일과 같은 인돌일; 2,3-다이하이드로인돌-1-일, 2,3-다이하이드로인돌-2-일 및 2,3-다이하이드로인돌-3-일과 같은 2,3-다이하이드로인돌일; 인다졸-1-일, 인다졸-2-일 및 인다졸-3-일과 같은 인다졸일; 벤즈이미다졸-1-일 및 벤즈이미다졸-2-일과 같은 벤즈이미다졸일; 벤조퓨란-2-일 및 벤조퓨란-3-일과 같은 벤조퓨란일; 벤조싸이오펜-2-일 및 벤조싸이오펜-3-일과 같은 벤조싸이오페닐; 벤즈옥사졸-2-일; 벤조싸이아졸-2-일; 싸이엔일; 퓨란일; 피리딘일; 피리미딘일; 피리다진일; 피라진일; 옥사졸일; 싸이아졸일; 아이속사졸일; 아이소싸이아졸일; 이미다졸일; 피라졸일 및 퀴놀린일을 포함함) 또는 "헤테로사이클일"과 관련되어 사용된 경우, 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 사이아노, 나이트로, 헤테로알킬, 아미노, 아실아미노, 모노-알킬아미노, 다이-알킬아미노, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 벤질옥시, 사이클로알킬알킬, 사이클로알콕시, 사이클로알킬알콕시, 알킬설폰일옥시, 치환 또는 비치환 싸이엔일, 치환 또는 비치환 피라졸일, 치환 또는 비치환 피리딘일, 모폴리노카본일, -(CH2)q-S(O)rRf; -(CH2)q-NRgRh; -(CH2)q-C(=O)-NRgRh; -(CH2)q-C(=O)-C(=O)-NRgRh; -(CH2)q-SO2-NRgRh; -(CH2)q-N(Rf)-C(=O)-Ri; -(CH2)q-C(=O)-Ri; 또는 -(CH2)q-N(Rf)-SO2-Rg(여기서, q는 0 또는 1이고, r은 0 내지 2이고, Rf, Rg 및 Rh는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이며, Ri는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 하이드록시 또는 알콕시이다)로부터 선택된 1 내지 4개, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기로 독립적으로 치환 또는 비치환된 아릴, 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클일을 의미한다.
"이탈기"는 합성 유기 화학과 통상 관련된 기, 즉, 치환반응 조건 하에서 치환 가능한 원자 또는 기를 의미한다. 이탈기의 예로는 할로젠, 메테인설폰일옥시, 에테인설폰일옥시, 싸이오메틸, 벤젠설폰일옥시, 토실옥시 및 싸이엔일옥시와 같은 알케인- 또는 아릴렌설폰일옥시, 다이할로포스피노일옥시, 치환 또는 비치환 벤질옥시, 아이소프로필옥시, 아실옥시 등이 포함되지만 이에 국한되지 않는다.
"조절자(modulator)"는 표적과 상호작용하는 분자를 의미한다. 상호작용은 본원에서 정의된 바와 같이 작용제, 길항제 등을 포함하지만 이에 국한되지 않는다.
"선택적" 또는 "선택적으로"는 연속하여 기술하는 상황 또는 환경이 요구되는 것이 아니라 일어날 수 있는 것을 의미하며, 이는 이러한 상황 또는 환경이 일어나는 경우 및 이러한 상황 및 환경이 일어나지 않는 경우를 포함하는 것을 의미한다.
"극성 비양성자성 용매"는 이동성 양성자 없이 그 위에 극성 기를 갖는 분자들로 구성된 용매를 의미한다. 극성 비양성자성 용매의 예로는 다이메틸 폼아마이드, 아세토나이트릴, 다이메틸 설폭사이드, N,N-다이메틸 아세트아마이드, N-메틸 피롤리딘온, 테트라하이드로퓨란, 다이옥세인, 에틸 아세테이트, 테트라하이드로피란, 피리딘, 아세톤, 2-프로판온, 2-뷰탄온, 에틸렌 글라이콜 다이메틸 에터, 메틸렌 클로라이드, 클로로폼 등이 포함되지만 이에 국한되지 않는다.
"불활성 유기 용매" 또는 "불활성 용매"는 용매가 그와 관련하여 기술하는 반응조건 하에서 불활성이라는 것을 의미하며, 그 예로는, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 아세토나이트릴, 테트라하이드로퓨란, N,N-다이메틸폼아마이드, 클로로폼, 메틸렌 클로라이드 또는 다이클로로메테인, 다이클로로에테인, 다이에틸 에터, 에틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 아이소프로판올, t-뷰탄올, 다이옥세인, 피리딘 등이 포함된다. 달리 특정화되지 않는 한, 본 발명의 반응에 사용된 용매는 불활성 용매이다.
"질환" 및 "질환 상태"는 임의의 질환, 상태, 증상, 장애 또는 징조를 의미한다.
"불활성 유기 용매" 또는 "불활성 용매"는 용매가 그와 관련하여 기술하는 반응조건 하에서 불활성이라는 것을 의미하며, 그 예로는, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 아세토나이트릴, 테트라하이드로퓨란, N,N-다이메틸폼아마이드, 클로로폼, 메틸렌 클로라이드 또는 다이클로로메테인, 다이클로로에테인, 다이에틸 에터, 에틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 아이소프로판올, t-뷰탄올, 다이옥세인, 피리딘 등이 포함된다. 달리 특정화되지 않는 한, 본 발명의 반응에 사용된 용매는 불활성 용매이다.
"약학적으로 허용 가능한"은 일반적으로는 안전하고 비독성이며, 전혀 생물학적이거나 달리 비바람직하지 않은 약학 조성물을 제조하는데 유용하다는 것을 의미하며, 수의학적 용도뿐만 아니라 인간 약학적 용도에 허용 가능하다는 것을 포함한다.
화합물의 "약학적으로 허용 가능한 염"은 본원에서 정의된 바와 같이 약학적으로 허용 가능하고 모 화합물의 목적하는 약리작용을 소유한 염을 의미한다. 이러한 염으로는 다음의 것들이 포함된다. 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산으로 형성된 산부가염; 또는 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포설폰산, 시트르산, 에테인설폰산, 퓨마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글라이콜산, 하이드록시나프토산, 2-하이드록시에테인설폰산, 락트산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메테인설폰산, 뮤콘산, 2-나프탈렌설폰산, 프로피온산, 살리실산, 숙신산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산, 트라이메틸아세트산 등과 같은 유기산으로 형성된 산부가염; 또는 모 화합물 중에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예컨대 알칼리금속 이온, 알칼리토 이온 또는 알루미늄 이온에 의해 치환된 경우에 형성된 염; 또는 유기 염기 또는 무기 염기와의 배위체. 허용 가능한 유기 염기로는 다이에탄올아민, 에탄올아민, N-메틸글루카민, 트라이에탄올아민, 트로메타민 등이 포함된다. 허용 가능한 무기 염기로는 수산화 알루미늄, 수산화 칼슘, 수산화 칼륨, 탄산 나트륨 및 수산화 나트륨이 포함된다.
바람직한 약학적으로 허용 가능한 염은 아세트산, 염산, 황산, 메테인설폰산, 말레산, 인산, 타르타르산, 시트르산, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 아연 및 마그네슘으로부터 형성된 염이다.
약학적으로 허용 가능한 염에 대한 모든 참조물은 동일한 산부가염의 본원에서 정의된 바와 같은 용매 부가 형태(용매화물) 또는 결정 형태(다형체)를 포함한다는 것을 이해해야 한다.
본원에서 상호교환적으로 사용될 수 있는 "전구-약물(pro-drug) 또는 전구약물(prodrug)"은 이러한 전구약물을 포유동물 대상에 투여할 때 생체 내에서 화학식 I에 따른 활성 모 약물을 방출하는 임의의 화합물을 지칭한다. 화학식 I 화합물의 전구약물은, 생체 내에서 분열되어 모 화합물을 방출할 수 있도록 변성시키는 방식으로 화학식 I의 화합물 내에 존재하는 하나 이상의 작용기(들)를 변성시킴으로써 제조한다. 전구약물은 화학식 I 화합물 내의 하이드록시, 아미노 또는 설피드릴 기가 생체 내에서 분열되어 각각 유리 하이드록실, 아미노 또는 설피드릴 기를 생성할 수 있는 임의의 기에 결합된 화학식 I의 화합물을 포함한다. 전구약물의 예로는 화학식 I 화합물에서 에스터(예를 들면, 아세테이트, 폼에이트 및 벤조에이트 유도체), 화학식 I의 화합물 내의 하이드록시 작용기의 카밤에이트(예를 들면, N,N-다이메틸아미노카본일), N-아실 유도체(예를 들면, N-아세틸), N-만니히(Mannich) 염기, 아미노 작용기의 쉬프 염기(Schiff base) 및 엔아미논, 옥심, 아세탈, 케탈, 및 케톤 및 알데하이드 작용기의 엔올 에스터 등이 포함되지만 이에 국한되지 않는다(분데가드(Bundegaard, H.)의 문헌 ["Design of Prodrugs" p1-92, Elsevier, New York-Oxford(1985)] 등 참조).
"보호기"는, 합성 화학과 통상 관련된 의미에서, 화학반응이 또 다른 비보호된 반응성 부위에서 선택적으로 수행될 수 있도록 다작용성 화합물 내의 하나의 반응성 부위를 선택적으로 차단하는 기를 의미한다. 본 발명의 특정 공정은 보호기에 의존하여 반응물 내에 존재하는 반응성 질소 및/또는 산소원자를 차단한다. 예를 들어, "아미노-보호기" 및 "질소 보호기"는 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 합성 절차 도중에 바람직하지 못한 반응에 대하여 질소원자를 보호하고자 하는 유기 기를 지칭한다. 예시적인 질소 보호기로는 트라이플루오로아세틸, 아세트아미도, 벤질(Bn), 벤질옥시카본일(카보벤질옥시, CBZ), p-메톡시벤질옥시카본일, p-나이트로벤질옥시카본일, t-뷰톡시카본일(BOC) 등이 포함되지만 이에 국한되지 않는다. 당해 분야의 숙련자들은 제거가 용이하고 후속 반응에 대항하는 능력을 갖는 기를 선택하는 방법을 알고 있을 것이다.
본원에 사용되는 "용액"은 시약 또는 반응물이 용매 중에 용해된 형태로 존재하거나, 미립자 중에 비용해된 형태로 존재하거나, 또는 상기한 둘 다의 형태로서 존재하는 액체를 포괄하는 의미이다. 따라서, "용액"에서, 용질이 그 안에 전반적으로 용해되지 않지 않을 수 있고, 고체 용질이 분산액 또는 슬러리 형태로 존재할 수 있는 것으로 생각된다. 따라서, 특정 시약 또는 반응물의 "용액"은 이러한 시약 또는 반응물의 슬러리 및 분산액, 및 용액을 포괄하는 의미이다. "용액" 및 "슬러리"는 본원에서 상호교환적으로 사용될 수 있다.
"용매화물"은 화학양론적 양 또는 비화학양론적 양의 용매를 함유하는 용매 부가 형태를 의미한다. 몇몇 화합물은 결정성 고체 상태에서 고정된 몰비의 용매 분자를 포획함으로써 용매화물을 형성하려는 경향을 가지고 있다. 용매가 물인 경우, 형성되는 용매화물은 수화물이며, 용매가 알코올인 경우 형성되는 용매화물은 알코올레이트이다. 수화물은 하나 이상의 물 분자가 하나의 물질과 조합됨으로써 형성되되, 물은 이의 분자 상태를 H2O로서 유지하며, 이러한 조합은 하나 이상의 수화물을 형성할 수 있다.
"대상(subject)"는 포유동물 및 비-포유동물을 의미한다. 포유동물은 인간; 인간 이외의 영장류, 예컨대 침팬지 및 다른 꼬리없는 원숭이류, 및 원숭이 종; 소, 말, 양, 염소 및 돼지와 같은 사육 동물; 토끼, 개 및 고양이와 같은 애완 동물; 래트, 마우스 및 기니 피그와 같은 설치류를 비롯한 실험 동물 등을 포함하지만 이에 국한되지 않는 임의의 포유류를 의미한다. 비-포유동물의 예로는 새 등이 포함되지만 이에 국한되지 않는다. "대상"란 용어는 특정 나이 또는 성별을 나타내는 것이 아니다.
세로토닌 및 노르에피네프린 신경전달과 관련된 "질환 상태"는 우울증 및 불안증 장애뿐만 아니라 정신분열증 및 다른 정신병, 운동이상증, 약물중독, 인지 장애, 알쯔하이머 질환, ADHD와 같은 주의력결핍 장애, 강박-반응성 행동, 공황 발작, 사회공포증, 비만증, 식욕부진, 대식증 및 "폭식"과 같은 먹기 장애, 스트레스, 과혈당, 고지혈증, 비-인슐린-의존성 당뇨병, 간질과 같은 발작 장애, 및 뇌졸중, 뇌외상, 뇌경색, 두부 외상 및 출혈에 기인한 신경계 손상과 관련된 상태의 치료, 및 요로의 장애 및 질환을 포함한다.
본원에서 사용된 "우울증"은 주요 우울증, 장기 우울증, 기분 저하증, 슬픔, 절망, 낙담, "우울(blue)", 멜랑꼴리(melancholy), 자존심의 저하, 죄책감 및 자책감의 느낌을 특징으로 하는 우울한 기분의 정신 상태, 대인 접촉으로부터의 회피, 및 식사 및 수면 장애와 같은 신체 증상을 포함하지만 이에 국한되지 않는다.
본원에서 사용된 "불안증"은 비현실적, 상상 또는 과장된 위험 또는 상해의 예상에 대한 정신생리적 반응과 관련된 불쾌하거나 달갑지 않은 정서 상태, 및 증가된 심장박동수, 변경된 호흡수, 발한, 진전(trembling), 쇠약 및 피로, 절박한 위험의 느낌, 무력감, 근심 및 긴장과 같은 신체적 수반을 포함하지만 이에 국한되지 않는다.
"요로의 증상"과 상호교환적으로 사용되는 "요로 장애" 또는 "요로병증"은 요로에서의 병적 변화를 의미한다. 요로 장애의 예로는 복압요실금, 절박요실금, 양성전립샘비대증(BPH), 전립샘염, 배뇨근 과다반사, 출구 폐색증, 빈뇨증, 야뇨증, 뇨절박증, 과활동성 방광, 골반 과민성, 요도염, 전립샘통증, 방광염, 및 특발방광과민성 등을 포함하지만 이에 국한되지 않는다.
"요로의 증상"과 상호교환적으로 사용되는 "요로와 관련된 질환 상태" 또는 "요로 질환 상태" 또는 "요로병증"은, 요로에서의 병적 변화 또는 방광 평활근, 또는 뇨 축적 또는 배뇨의 장애를 유발시키는 이의 신경분포의 기능장애를 의미한다. 요로의 증상은 과활동성 방광(또한, 배뇨근 과다활동으로 알려짐), 출구 폐색증, 출구 기능저하 및 골반과민성을 포함하지만 이에 국한되지 않는다.
"과활동성 방광" 또는 "배뇨근 과다활동"은 긴박성, 빈도, 방광용적 변성, 실금, 배뇨 문턱값, 불안정한 방광 수축, 괄약근 경직, 배뇨근 과다활동(신경원성 방광), 배뇨근 불안정 등으로서 증상적으로 입증된 변화를 포함하지만 이에 국한되지 않는다.
"출구 폐색증"은 양성전립샘비대증(BPH), 요도 협착 질환, 종양, 저혈류량, 배뇨개시 곤란, 긴박성, 치골상부 통증 등을 포함하지만 이에 국한되지 않는다.
"출구 기능저하"는 요도 운동과잉, 내인성 괄약근 결핍, 혼합요실금, 복압요실금 등을 포함하지만 이에 국한되지 않는다.
"골반 과민성"은 골반 통증, 간질성(세포) 방광염, 전립샘통증, 전립샘염, 음부통증, 요도염, 고환통증, 과활동 방광 등을 포함하지만 이에 국한되지 않는다.
"통증"은 특수 신경종말의 자극으로 인하여 다소 국소화된 불쾌감, 곤란증 또는 고통을 의미한다. 전격 통증(lighting pain), 환상 통증, 전격통(shooting pain), 급성 통증, 염증성 통증, 신경병성 통증, 복합 국소통증, 신경통, 신경병증 등을 포함한 많은 유형의 통증이 있지만 이에 국한되지 않는다(문헌 [Dorland's Illustrated Medical Dictionary, 28th Edition, W.B. Saunders Company, Philadelphia, PA]). 통증의 치료 목적은 치료 대상에 의해 인지된 통증의 중증도를 감소시키는데 있다.
"신경병성 통증"은 기능장애 및/또는 병리학적 변화뿐만 아니라 말초신경계에서의 비염증성 병변에 기인한 통증을 의미한다. 신경병성 통증의 예로는 열적 또는 기계적 통각과민, 열적 또는 기계적 이질통증, 당뇨병성 통증, 포착성 통증 등이 포함되지만 이에 국한되지 않는다.
"치료 효과량"은 질환 상태를 치료하기 위한 대상에 투여하였을 때 이러한 질환 상태를 치료하는데 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료 효과량"은 화합물, 치료할 질환 상태, 중증도 또는 치료할 질환, 대상의 나이 및 상대적 건강상태, 투여 경로 및 투여 형태, 주치의 또는 수의사의 판단, 및 다른 요인에 따라 다를 것이다.
"앞서 정의된 것" 및 "본원에서 정의된 것"이라는 용어는 변수를 지칭하는 경우 변수의 광범위한 정의뿐만 아니라 경우에 따라서는 바람직하고, 더 바람직하고, 가장 바람직한 정의를 참고로 포함한다.
질환 상태의 "치료"는 다음의 것들을 포함한다.
(i) 질환 상태의 예방, 즉, 질환 상태의 임상적 증상이 질환 상태에 노출되거나 걸리기 쉬울 수 있는 대상에게서 전개되지 않고 질환 상태의 증상을 아직 경험하지 못했거나 나타내지 않도록 하거나;
(ⅱ) 질환 상태의 억제, 즉, 질환 상태 또는 이의 임상적 증상의 전개를 정지시키거나; 또는
(ⅲ) 질환 상태의 경감, 즉, 질환 상태 또는 이의 임상적 증상의 일시적이거나 영구적인 경감을 유발시킨다.
"치료 또는 처리(treating)", "접촉(contacting)" 및 "반응(reacting)"이란 용어는 화학 반응을 지칭하는 경우 지적되고/되거나 목적하는 생성물을 생성하는 적절한 조건 하에서 2가지 이상의 시약을 첨가하거나 혼합하는 것을 의미한다. 지적되고/되거나 목적하는 생성물을 생성하는 반응은 필수적으로는 초기에 첨가된 2가지 시약의 조합으로부터 직접 생성될 수 없을 것으로 이해되어야 한다. 즉, 하나 이상의 중간체가 궁극적으로 지적되고/되거나 목적하는 생성물의 형성을 유도하는 혼합물 중에서 생성될 수 있다.
명명 및 구조
일반적으로, 본 출원에서 사용된 명명법은 AUTONOMTM v.4.0[Beilstein Institute computerized system for the generation of IUPAC systematic nomenclature]에 기초한 것이다. 본원에 나타난 화학 구조는 ISIS(등록상표) 버전 2.2를 사용하여 제작하였다. 본원의 구조에서 탄소, 산소 또는 질소원자 상에서 나타나는 특정의 오픈 원자가(open valence)는 수소원자의 존재를 나타내는 것이다. 편의를 위하여, 본원에 기술된 대표적인 인돌 및 관련 화합물의 위치의 IUPAC 번호매김은 하기 식으로 나타낸다.
Figure 112008046513371-PCT00003
키랄 탄소가 화학 구조 내에 존재하는 경우, 이러한 키랄 탄소와 관련된 모든 입체이성질체가 이러한 구조에 포함되는 것으로 간주된다. 본원에서 언급된 모든 특허와 공보 문헌은 모두 본원에서 참고로 인용된 것이다.
본 발명의 방법은 하기 반응식 A를 참조하면 더욱 잘 이해된다.
Figure 112008046513371-PCT00004
상기 식에서,
m은 0 내지 4이고;
Ar은 치환 또는 비치환 아릴 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고;
R은 각각 임의의 C1 -4 알킬이고;
R1은 각각 독립적으로 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 사이아노, 나이트로, 하이드록시알킬, 헤테로알킬, 알콕시알킬, 벤질옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알킬알콕시, 치환 또는 비치환 싸이엔일, 치환 또는 비치환 피라졸일, 모폴리 노카본일, -(CH2)q-S(O)rRf, -(CH2)q-NRgRh, -(CH2)q-C(=O)-NRgRh, -(CH2)q-C(=O)-C(=O)-NRgRh, -(CH2)q-SO2-NRgRh, -(CH2)q-N(Rf)-C(=O)-Ri, -(CH2)q-C(=O)-Ri, 또는 -(CH2)q-N(Rf)-SO2-Rg이되, q는 0 또는 1이고, r은 0 내지 2이고, Rf, Rg 및 Rh는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고, Ri는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 하이드록시 또는 알콕시이다.
반응식 A의 절차의 단계 1에서, 치환 또는 비치환 인돌(a)은 1,1'-비스[2-(4-(S)-아이소프로필-1,3-옥사졸린일)]에테인 및 구리(II) 트라이플루오로메테인설폰에이트로부터 생성된 키랄 촉매(c)의 존재 하에서 아릴 말론에이트(b)와 반응되어 인돌 말론에이트 화합물(d)을 형성한다. 이 반응은 극성 양성자성 용매 조건 하에서, 예컨대 알코올(예: s-뷰탄올)의 존재 하에서 실시될 수 있다. 인돌 말론에이트 화합물(d)은 (S) 입체이성질체로서 제시된다. 구리 트라이플레이트 촉매의 키랄성은 필요하다면 (R) 이성질체를 제공하도록 변할 수 있음이 쉽게 이해되어야 한다.
인돌 말론에이트(d)는 단계 2에서 가수분해되어 인돌 말론산 화합물(e)을 수득한다. 단계 2의 반응은 말론에이트(d)를 극성 양성자성 용매 조건 하에서 염기, 예컨대 KOH, NaOH 등으로 처리함으로써 실시될 수 있다. 단계 2에 대한 바람직한 용매 시스템 중 하나는 염기로서 사용되는 KOH와 함께 테트라하이드로퓨란과 물의 혼합물이다.
단계 3에서, 인돌 말론산 화합물(e)은 다이-이미다졸-1-일-메탄온(카본일 다이이미다졸)으로 처리되어 이미다졸론 화합물(f)을 형성한다. 다수의 실시양태에서, 이미다졸론 화합물(f)은 단리될 필요가 없으며, 알킬아민(g)은 다이-이미다졸-1-일-메탄온에 이어서 반응 혼합물에 직접 첨가되어 인돌 프로피온아마이드 화합물(h)을 수득할 수 있다. 단계 3의 반응(들)은 극성 비양성자성 용매 조건 하에서, 예컨대 다이클로로메테인 중에서 실시될 수 있다. 특정 실시양태에서, 트라이알킬아민 촉매, 예컨대 다이아이소프로필에틸 아민이 존재할 수 있다.
단계 4에서, 인돌 프로피온아마이드(h)는 수소화/환원되어 프로피온아마이드(h)의 카본일 기를 메틸렌으로 환원시키며, 이로 인해 아미노프로필 인돌(i)이 수득된다. 단계 4의 반응은 극성 비양성자성 용매 조건 하에서, 예컨대 테트라하이드로퓨란 중에서 실시될 수 있다. 다수의 실시양태에서, 단계 4에서 수소화를 위해 수소-방출 시약, 예컨대 비트라이드(소듐 다이하이드로-비스-2-메톡시에톡시 알루민에이트)가 사용될 수 있다. 다른 실시양태에서, 리튬 알루미늄 하이드라이드와 같은 환원제가 사용될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 단계 4의 수소화는 수소 기체의 존재 하에서 백금 또는 팔라듐 촉매를 사용하여 달성될 수 있다.
따라서, 특정 실시양태에서, 본 발명의 방법은 하기 화학식 h의 인돌 프로피온아마이드 화합물을 비트라이드로 수소화시켜 하기 화학식 i의 아미노프로필 인돌 화합물을 형성하는 단계를 포함한다.
화학식 h
Figure 112008046513371-PCT00005
화학식 i
Figure 112008046513371-PCT00006
상기 식에서,
m은 0 내지 4이고;
Ar은 치환 또는 비치환 아릴 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고;
R1은 각각 독립적으로 알콕시, 사이아노, 알킬, 할로, -S(O)rRa 또는 -C(=O)NRbRc이고, 이때 r은 0 내지 2의 정수이고, Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R2는 알킬이다.
특정 실시양태에서, m은 0, 1 또는 2이고, R1은 각각 독립적으로 알콕시, 할로 또는 사이아노이다.
특정 실시양태에서, m은 1이고, R1은 알콕시, 할로 또는 사이아노이다.
특정 실시양태에서, m은 1이고, R1은 메톡시이다.
특정 실시양태에서, Ar은 치환 또는 비치환 페닐이다.
특정 실시양태에서, R2는 메틸이다.
특정 실시양태에서, m은 1이고, R1은 인돌 고리 시스템의 4-위치에 위치한다.
특정 실시양태에서, m은 1이고, R1은 인돌 고리 시스템의 4-위치에 위치하는 알콕시, 할로 또는 사이아노이다.
특정 실시양태에서, m은 1이고, R1은 인돌 고리 시스템의 4-위치에 위치하는 메톡시이고, R2는 메틸이다.
특정 실시양태에서, 인돌 프로피온아마이드(h)의 수소화는 극성 비양성자성 용매 조건 하에서 실시될 수 있다. 바람직하게는, 인돌 프로피온아마이드(h)의 수소화는 테트라하이드로퓨란 중에서 실시된다.
특정 실시양태에서, 인돌 프로피온아마이드(h)의 수소화는 비트라이드를 수소화제/환원제로서 사용하여 실시될 수 있다.
다수의 실시양태에서, 본 발명의 방법은 하기 화학식 e의 인돌 말론산 화합물을 다이-이미다졸-1-일-메탄온으로 이어서 알킬아민 R2NH2(g)로 처리하여 화학식 h의 인돌 프로피온아마이드를 형성하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
Figure 112008046513371-PCT00007
상기 식에서,
m, R1 및 Ar은 본원에서 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 인돌 말론산(e)을 다이-이미다졸-1-일-메탄온으로 이어서 알킬아민 R2NH2(g)로 처리하는 것은 극성 비양성자성 용매 조건 하에서 실시될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 인돌 말론산(e)을 다이-이미다졸-1-일-메탄온으로 이어서 알킬아민 R2NH2(g)로 처리하는 것은 다이클로로메테인 중에서 실시된다.
특정 실시양태에서, 인돌 말론산(e)을 다이-이미다졸-1-일-메탄온으로 이어서 알킬아민 R2NH2(g)로 처리하는 것은 트라이알킬아민 촉매, 예컨대 다이아이소프로필에틸 아민의 존재 하에서 실시될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 방법은 하기 화학식 d의 인돌 말론에이트 화합물을 가수분해시켜 인돌 말론산 화합물(e)을 형성하는 단계를 추가로 포함한다.
Figure 112008046513371-PCT00008
상기 식에서,
R은 각각 알킬이며, 동일하거나 상이할 수 있고;
m, R1 및 Ar은 본원에서 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 인돌 말론에이트 화합물(d)의 가수분해는 염기성 조건 하에서 실시될 수 있다.
특정 실시양태에서, 인돌 말론에이트 화합물(d)의 가수분해는 KOH의 존재 하에서 실시될 수 있다.
특정 실시양태에서, 인돌 말론에이트 화합물(d)의 가수분해는 극성 양성자성 용매 조건 하에서 실시될 수 있다.
특정 실시양태에서, 인돌 말론에이트 화합물(d)의 가수분해는 에틸렌 다이아민 테트라아세테이트 염의 존재 하에서 실시될 수 있다.
특정 실시양태에서, 인돌 말론에이트 화합물(d)의 가수분해는 테트라하이드로퓨란과 물의 혼합물 중에서 실시될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 방법은 하기 화학식 a의 인돌 화합물을 하기 화학식 c의 구리 트라이플레이트 촉매의 존재 하에서 하기 화학식 b의 아릴 말론에이트와 반응시켜 하기 화학식 d의 인돌 말론에이트 화합물을 형성하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
Figure 112008046513371-PCT00009
상기 식에서,
m 및 R1은 본원에서 정의된 바와 같다.
Figure 112008046513371-PCT00010
상기 식에서,
Ar 및 R은 본원에서 정의된 바와 같다.
Figure 112008046513371-PCT00011
화학식 d
Figure 112008046513371-PCT00012
특정 실시양태에서, 화학식 a의 인돌 화합물을 촉매(c)의 존재 하에서 화학식 b의 아릴 말론에이트와 반응시키는 것은 극성 양성자성 용매 조건 하에서 실시될 수 있다.
특정 실시양태에서, 화학식 a의 인돌 화합물을 촉매(c)의 존재 하에서 화학식 b의 아릴 말론에이트와 반응시키는 것은 알코올 용매 중에서 실시될 수 있다. 바람직한 용매 중 하나는 2-뷰탄올이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 h의 화합물을 제공한다.
화학식 h
Figure 112008046513371-PCT00013
상기 식에서,
m은 0 내지 4이고;
Ar은 치환 또는 비치환 아릴 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고;
R1은 각각 독립적으로 알콕시, 사이아노, 알킬, 할로, -S(O)rRa 또는 -C(=O)NRbRc이고, 이때 r은 0 내지 2의 정수이고, Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R2는 알킬이되, R2가 메틸인 경우, m은 0이 아니거나, 또는 R2가 메틸인 경우, Ar은 피리딘-4-일이 아니다.
화학식 h의 화합물은 본 발명의 방법에서 중간체로서 유용하다.
화학식 h의 특정 실시양태에서, m은 0, 1 또는 2이고, R1은 각각독립적으로 알콕시, 할로 또는 사이아노이다.
화학식 h의 특정 실시양태에서, m은 1이고, R1은 알콕시, 할로 또는 사이아노이다.
화학식 h의 특정 실시양태에서, m은 1이고, R1은 메톡시이다.
화학식 h의 특정 실시양태에서, Ar은 치환 또는 비치환 페닐이다.
특정 실시양태에서, R2는 메틸이다.
화학식 h의 특정 실시양태에서, m은 1이고, R1은 인돌 고리 시스템의 4-위치에 위치한다.
화학식 h의 특정 실시양태에서, m은 1이고, R1은 인돌 고리 시스템의 4-위치에 위치하는 알콕시, 할로 또는 사이아노이다.
화학식 h의 특정 실시양태에서, m은 1이고, R1은 인돌 고리 시스템의 4-위치에 위치하는 메톡시이고, R2는 메틸이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 d의 화합물을 제공한다.
화학식 d
Figure 112008046513371-PCT00014
상기 식에서,
m은 0 내지 4이고;
Ar은 치환 또는 비치환 아릴 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고;
R은 각각 알킬이며, 동일하거나 상이할 수 있고;
R1은 각각 독립적으로 알콕시, 사이아노, 알킬, 할로, -S(O)rRa 또는 -C(=O)NRbRc이고, 이때 r은 0 내지 2의 정수이고, Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이다.
화학식 d의 화합물은 본 발명의 방법에서 중간체로서 유용하다.
화학식 d의 특정 실시양태에서, m은 0, 1 또는 2이고, R1은 각각 독립적으로 알콕시, 할로 또는 사이아노이다.
화학식 d의 특정 실시양태에서, m은 1이고, R1은 알콕시, 할로 또는 사이아노이다.
화학식 d의 특정 실시양태에서, m은 1이고, R1은 메톡시이다.
화학식 d의 특정 실시양태에서, Ar은 치환 또는 비치환 페닐이다.
화학식 d의 특정 실시양태에서, m은 1이고, R1은 인돌 고리 시스템의 4-위치에 위치한다.
화학식 d의 특정 실시양태에서, m은 1이고, R1은 인돌 고리 시스템의 4-위치에 위치하는 알콕시, 할로 또는 사이아노이다.
화학식 d의 특정 실시양태에서, m은 1이고, R1은 인돌 고리 시스템의 4-위치에 위치하는 메톡시이다.
화학식 d의 특정 실시양태에서, R은 각각 독립적으로 메틸 또는 에틸이다. 바람직하게는, R은 에틸이다.
본 발명의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg 또는 Rh는 알킬이거나, 또는 알킬 잔기를 함유하는 경우, 이러한 알킬은 바람직하게는 저급 알킬, 즉 C1-C6 알킬, 더 바람직하게는 C1-C4 알킬이다.
본 발명의 방법은 세로토닌 신경전달 및/또는 노르에피네프린 신경전달과 관련된 질환 또는 상태를 치료하는데 사용 가능한 화합물을 제공한다. 이러한 질환 및 상태로는 우울증 및 불안증 장애뿐만 아니라, 정신분열증 및 다른 정신병, 운동이상증, 약물 중독, 인지 장애, 알쯔하이머 질환, ADHD와 같은 주의력결핍장애, 강박-반응성 행동, 공황 발작, 사회공포증, 비만증, 식욕부진, 대식증 및 "폭식증"과 같은 먹기 장애, 스트레스, 과혈당, 고지혈증, 비-인슐린-의존성 당뇨병, 간질과 같은 발작 장애, 및 뇌졸중, 뇌외상, 뇌경색, 두부 외상 및 출혈에 기인한 신경계 손상과 관련된 상태의 치료가 포함된다.
또한, 본 발명의 방법은 복압요실금, 절박요실금, 양성전립샘비대증(BPH), 전립샘염, 배뇨근 과다반사, 출구 폐색증, 빈뇨증, 야뇨증, 뇨절박증, 과활동성 방광, 골반 과민성, 요도염, 전립샘통증, 방광염, 및 특발방광과민성과 같은 요로의 장애 및 질환 상태를 치료하는데 사용 가능한 화합물을 제공한다.
또한, 본 발명의 방법은 생체 내에서 소염 특성 및/또는 진통 특성을 갖는 화합물을 제공하므로, 비제한적으로 염증성 통증, 외과적 통증, 내장 통증, 치과적 통증, 월경전 생리통, 중추성 통증, 화상에 기인한 통증, 편두통 또는 군발두통, 신경손상, 신경염, 신경통, 중독, 허혈손상, 간질성 방광염, 암통증, 바이러스 감염, 기생충 감염 또는 세균성 감염, (골절 및 운동에 의한 상처를 포함한) 외상후 상처, 및 과민성대장증후군과 같은 기능성 배변 장애와 관련된 통증을 포함한 광범위한 원인에 기인한 통증 상태와 관련된 질환 상태의 치료시 효용이 있는 것으로 기대된다.
본 발명의 방법을 사용하여 제조될 수 있는 추가의 유용한 화합물들은 본원에 참고로 인용하고 있는 2005년 12월 1일자 출원된 미국 특허출원 11/142,076 호에 개시되어 있다.
투여 및 약학 조성물
본 발명의 방법에 의해 제조된 화합물은 하나 이상의 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체, 및 선택적으로 다른 치료 성분 및/또는 예방 성분과 함께 포함하는 약학 조성물에 사용될 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 방법에 따라 제조된 화합물은 유사한 효용을 충족시키는 약제에 대한 임의의 허용 가능한 투여 양식으로 치료 효과량이 투여될 것이다. 적합한 용량 범위는 치료할 질환의 중증도, 대상의 나이 및 상대적 건강상태, 사용되는 화합물의 잠재성, 투여 경로 및 투여 형태, 투여 방식에 대한 지시, 및 주치의의 선호도 및 경험과 같은 많은 요인에 따라 전형적으로는 1 내지 500 mg/일, 바람직하게는 1 내지 100 mg/일, 가장 바람직하게는 1 내지 30 mg/일이다. 이러한 질환 치료분야의 전문가들은 부적당한 실험 없이도 개인적 지식과 본 출원에서 개시된 바에 따라 소정 질환에 대한 본 발명 화합물의 치료 효과량을 확정할 수 있을 것이다.
본 발명의 방법에 의해 제조된 화합물은 (협측 투여 및 설하 투여를 포함한) 경구 투여, 직장 투여, 비강 투여, 국소 투여, 폐 투여, 질 투여, 또는 (근육 내 투여, 동맥 내 투여, 경막 내 투여, 피하 투여 및 정맥 내 투여를 포함한) 비경구 투여에 적합한 형태, 또는 흡입 또는 통기에 의해 투여하기에 적합한 형태를 포함한 약학 제형으로서 투여될 수 있다. 바람직한 투여 방식은 일반적으로는 고통의 정도에 따라 조정될 수 있는 편리한 1일 용량 요법을 이용하는 경구투여 방식이다.
본 발명의 방법에 의해 제조된 화합물은 하나 이상의 통상적인 애주번트(adjuvant), 담체 또는 희석제와 함께 약학 조성물 및 단위 용량의 형태 내에 위치될 수 있다. 약학 조성물 및 단위 용량형은 추가적인 활성 화합물 또는 성분과 함께 또는 이들 없이 통상의 성분들을 통상의 비율로 포함할 수 있으며, 단위 용량형은 사용될 의도된 1일 용량 범위에 부합되는 임의의 적합한 효과량의 활성 성분을 함유할 수 있다. 약학 조성물은 경구용으로서 정제 또는 충전 캡슐과 같은 고체, 반고체, 분제, 서방성 제형으로서, 또는 액제, 현탁제, 유제, 엘릭시르 또는 충전 캡슐제와 같은 액체로서; 또는 직장 내 투여 또는 질 내 투여용의 좌약의 형태; 또는 비경구 투여용 멸균 주사용액의 형태로서 사용될 수 있다. 따라서, 적합 한 대표적인 단위 용량형은 정제당 약 1 mg, 더 광범위하게는 약 0.01 내지 약 100 mg의 활성 성분을 함유하는 제형이다.
본 발명의 방법에 의해 제조된 화합물은 광범위한 경구투여 용량형으로 제형화될 수 있다. 약학 조성물 및 용량형은 활성 성분으로서 본 발명의 화합물 또는 화합물들, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 담체는 고체이거나 액체일 수 있다. 고체 형태의 제제로는 분말, 정제, 환제, 캡슐제, 카세제(cachet), 좌제 및 현탁 가능한 과립제가 포함된다. 고체 담체는 또한 희석제, 풍미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 보존제, 정제 붕괴제 또는 캡슐화 물질로서 작용할 수도 있는 하나 이상의 물질이다. 분말의 경우, 담체는 일반적으로는 미분된 활성 성분과의 혼합물인 미분된 고체이다. 정제의 경우, 활성 성분은 일반적으로는 필수적인 결합능을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합하여 목적하는 형상 및 크기로 압착한다. 분말 및 정제는 바람직하게는 약 1 내지 약 70%의 활성 화합물을 함유한다. 적합한 담체로는 탄산 마그네슘, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 당, 락토오즈, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로오즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로오즈, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이 포함되지만 이에 국한되지 않는다. "제제(preparation)"란 말은 활성 성분과 담체로서의 캡슐화 물질과의 제형을 포함하는 것으로 간주되지만, 단 담체를 갖거나 갖지 않은 캡슐은 담체로 둘러 쌓여 그와 회합된다. 이와 유사하게, 카세제 및 로젠지(lozenge)도 포함된다. 정제, 분말, 캡슐제, 환제, 카세제 및 로젠지는 경구투여에 적합한 고체 형태일 수 있다.
경구투여에 적합한 다른 형태로는 유제, 시럽, 엘릭시르, 수용액, 수성 현탁액을 비롯한 액형 제제, 또는 액형 제제로 사용하기 바로 전에 전환되도록 계획된 고형 제제가 포함된다. 유제는 용액, 예를 들면 수성 프로필렌 글라이콜 용액 중에서 제조할 수 있거나, 또는, 예컨대 레시틴, 소르비탄 모노올리에이트 또는 아카시아와 같은 유화제를 함유할 수 있다. 수용액은 활성 성분을 물 중에 용해시킨 후, 적합한 착색제, 풍미제, 안정화제 및 증점제를 첨가하여 제조할 수 있다. 수성 현탁액은 미분된 활성 성분을 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로오즈, 소듐 카복시메틸셀룰로오즈, 및 다른 잘 알려진 현탁제를 사용하여 물 중에 분산시킴으로써 제조할 수 있다. 고형 제제는 액제, 현탁제 및 유제를 포함하며, 활성 성분 이외에도 착색제, 풍미제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.
본 발명의 방법에 의해 제조된 화합물은 (예를 들면, 주사, 예를 들면 일시주사 또는 연속주사에 의한) 비경구 투여용으로 제형화할 수 있으며, 앰플, 예비-충전 주사기, 소용량 주입기 또는 보존제가 첨가된 다중-용량 용기 중의 단위 용량형으로 존재할 수 있다. 조성물은 오일상 또는 수성 비히클 중의 현탁제, 액제 또는 유제, 예를 들면 수성 폴리에틸렌 글라이콜 중의 액제와 같은 형태를 취할 수 있다. 오일상 또는 비수성 담체, 희석제, 용제 또는 비히클의 예로는 프로필렌 글라이콜, 폴리에틸렌 글라이콜, 식물성 오일(예를 들면, 올리브유) 및 주사 가능한 유기 에스터(예를 들면, 에틸 올레이트)를 들 수 있으며, 이들은 보존제, 습윤제, 유화제 또는 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 이와 달리, 활 성 성분은 적합한 비히클, 예컨대 발열물질을 함유하지 않은 멸균수와 함께 사용하기 전에 구성하기 위하여 멸균 고체를 무균 단리하거나 용액으로부터 동결건조하여 수득한 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 방법에 의해 제조된 화합물은 표피에 국소 투여하기 위하여 연고, 크림 또는 로션으로서, 또는 경피 투여용 패치로서 제형화할 수 있다. 연고 및 크림은, 예컨대 적합한 증점제 및/또는 젤화제가 첨가된 수성 또는 오일상 기재를 사용하여 제형화할 수 있다. 로션은 수성 또는 오일상 기재를 사용하여 제형화할 수 있으며, 또한 일반적으로는 하나 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 증점제 또는 착색제를 함유할 것이다. 구강 내로 국소 투여하기에 적합한 제형으로는 풍미 기재, 일반적으로는 수크로오즈 및 아카시아 또는 트라가칸트 중에 활성 성분을 포함하는 로젠지; 젤라틴 및 글라이세린 또는 수크로오즈 및 아카시아와 같은 불활성 기재 중에 활성 성분을 포함하는 향정(pastille); 및 적합한 액체 담체 중에 활성 성분을 포함하는 구강청정제를 들 수 있다.
본 발명의 방법에 의해 제조된 화합물은 좌제로서 제형화할 수 있다. 우선, 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물과 같은 저융점 왁스를 용융시키고, 이어서 활성 성분을, 예컨대 교반하면서 균질하게 분산시킨다. 그 다음, 용융된 균질 혼합물을 편리한 크기의 몰드 내에 쏟아 부은 후, 냉각하여 고화시킨다.
본 발명의 방법에 의해 제조된 화합물은 질 내 투여용으로 제형화할 수 있다. 활성 성분과 더불어 담체를 함유하는 페서리(pessary), 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 폼 또는 분무제는 본 기술분야에 적절히 알려져 있다.
본 발명의 방법에 의해 제조된 화합물은 비강 내 투여용으로 제형화할 수 있다. 액제 또는 현탁제를 통상의 수단, 예컨대 점적기구(dropper), 피펫 또는 스프레이를 사용하여 비강 내에 직접 적용한다. 제형은 단일용량형 또는 다중용량형으로 제공될 수 있다. 후자, 즉 점적기구 또는 피펫의 경우에는, 이는 적정하게 예측된 부피의 액제 또는 현탁제를 환자에게 투여함으로써 달성할 수 있다. 분무의 경우에는, 이는 예를 들면 계량형 원자화 분무 펌프를 사용하여 달성할 수 있다.
본 발명의 방법에 의해 제조된 화합물은 특히 비강 내 투여를 비롯하여 기도에 에어로졸 투여하도록 제형화할 수 있다. 화합물은 일반적으로는 작은 입경, 예를 들면 5 마이크론 이하의 입경을 가질 것이다. 이러한 입경은 본 기술분야에 알려져 있는 수단, 예를 들면 마이크론화(micronization)에 의해 수득할 수 있다. 활성 성분은 클로로플루오로카본(CFC), 예컨대 다이클로로다이플루오로메테인, 트라이클로로플루오로메테인 또는 다이클로로테트라플루오로에테인, 또는 이산화탄소 또는 다른 적합한 가스와 같은 적합한 추진제와 함께 가압 팩 내에 공급된다. 에어로졸은 또한 편리하게는 레시틴과 같은 계면활성제를 함유할 수도 있다. 약물의 용량은 계량형 밸브에 의해 제어할 수 있다. 이와 달리, 활성 성분은 락토오즈, 전분, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오즈와 같은 전분 유도체 및 폴리바이닐피롤리딘(PVP)과 같은 적합한 분말 기재 내에 활성 화합물의 건조 분말, 예를 들면 활성 화합물의 분말 믹스의 형태로 제공될 수 있다. 분말상 담체는 비강 내에서 젤을 형성할 것이다. 분말 조성물은, 예를 들면 젤라틴 팩 또는 블리스터(blister) 팩으로 된 캡슐 또는 카트리지 내에 단위 용량형으로 존재할 수 있으며, 이때 분말은 흡입기에 의해 투여될 수 있다.
경우에 따라, 제형은 활성 성분의 서방 투여를 유지하거나 또는 제어하도록 개조된 장용 코팅(enteric coating)으로 제조할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 경피 또는 피하 약물 전달장치로 제형화할 수 있다. 이러한 전달 시스템은 화합물의 서방출이 필수적인 경우 및 치료 요법에 대한 환자의 수용상태가 중요한 경우에 유리하다. 경피 전달 시스템에서의 화합물은 흔히 피부-접촉 고체 지지체에 부착된다. 해당 화합물은 또한 침투 증강제, 예컨대 아존(Azone)(1-도데실아자사이클로헵탄-2-온)과 조합할 수도 있다. 서방형 전달 시스템은 수술이나 주사에 의해 피하층 내에 피하 삽입시킨다. 피하 이식은 지질 가용성 멤브레인, 예를 들면 실리콘 고무, 또는 생분해성 중합체, 예를 들면 폴리락트산 내에 화합물을 캡슐화한다.
약학 제제는 바람직하게는 단위 용량형이다. 이러한 형태에서, 제제는 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 분할된다. 단위 용량형은 포장된 제제, 즉 패킷화된 정제, 캡슐, 및 바이알 또는 앰플 중의 분말과 같은 개별 양의 패키지일 수 있다. 또한, 단위 용량형은 그 자체로 캡슐, 정제, 카세제 또는 로젠지일 수 있거나, 또는 적절한 개수의 포장된 형태일 수 있다.
다른 적합한 약학적 담체 및 이들의 제형은 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Boston, Pennsylvania]에 기술되어 있다. 본 발명의 화합물을 함유하는 대표적인 약학 제형은 이하에서 기술된다.
하기 제조예 및 실시예는 당해 분야의 숙련자가 본 발명을 더욱 명확히 이해하고 이를 수행할 수 있도록 제시한 것이다. 이들은 단지 본 발명을 예시하고 대표하는 것일 뿐이며, 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 이해되어서는 안된다. 이하 약자들이 실시예에서 사용될 수 있다.
약자
DCM - 다이클로로메테인/메틸렌 클로라이드
DMF - N,N-다이메틸폼아마이드
DMAP - 4-다이메틸아미노피리딘
EtOAc - 에틸 아세테이트
EtOH - 에탄올
gc - 기체 크로마토그래피
HMPA - 헥사메틸포스포르아마이드
hplc - 고성능 액체 크로마토그래피
mCPBA - m-클로로퍼벤조산
MeCN - 아세토나이트릴
NMP - N-메틸 피롤리딘온
TEA - 트라이에틸아민
THF - 테트라하이드로퓨란
LDA - 리튬 다이아이소프로필아민
TLC - 박층 크로마토그래피
제조예 1
비스-(4-아이소프로필-4,5-다이하이드로-옥사졸로)-메테인 Cu(OTf) 2 촉매 착체 제조예
구리(II) 트라이플레이트(614.9 g) 및 2-뷰탄올(35 L)을 100 L 반응기에 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 35℃에서 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 24℃까지 냉각시키고, 20분 동안 교반하였다. 2-뷰탄올(2 L) 중의 (문헌 [Chem. Comm. 2004, p. 432]에 기재된 바와 같이 1,1'-비스[2-(4-(S)-아이소프로필-1,3-옥사졸린일)]에테인 및 구리(II) 트라이플루오로메테인설폰에이트로부터 생성된) 리간드 i-PrBOX의 용액을 첨가한 후, 리간드 용액을 함유하는 플라스크를 헹구는데 사용되는 2-뷰탄올 3 L를 첨가하였다. 촉매 착체를 이하 실시예에 사용하기 전에 30분 동안 24℃에서 교반하였다.
실시예 1
이 실시예의 합성 절차는 하기 반응식 B에 개략적으로 설명한다.
Figure 112008046513371-PCT00015
단계 1 2-[(S)-(4-메톡시-1H-인돌-3-일)-페닐-메틸]-말론산 다이에틸 에스터
Figure 112008046513371-PCT00016
N2 분위기 하의 200 L 반응기를 4-메톡시인돌(5 kg) 및 2-뷰탄올(20 L)로 충전시켰다. 상기 제조예 1로부터의 예비성형된 촉매 착체 1,1'-비스[2-(4-(S)-아이소프로필-1,3-옥사졸린일)에테인 Cu(OTf)2를 반응기에 첨가하고, 촉매 전달 라인을 2-뷰탄올(5 L)(또한 반응기에 첨가됨)로 헹궜다. 반응기를 -15℃까지 냉각시키고, 다이에틸벤질리덴 말론에이트(9.28 kg)를 30분에 걸쳐 첨가하고, 전달 라인을 2-뷰탄올(또한 반응기에 첨가됨)로 헹궜다. 반응기를 밤새도록 -10℃에서 교반하였다. 10 mL 분취량을 취하고, HPLC에 가하였으며, 여기서 출발 4-메톡시인돌의 1.5% 미만이 존재하는 것으로 제시되며, 이는 반응이 완료됨을 나타낸다. 그 다음, 반응기 내용물을 0℃까지 가온시키고, 물(60 L)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 5℃까지 가온시켰으며, 이때 결정질 2-[(S)-(4-메톡시-1H-인돌-3-일)-페닐-메틸]-말론산 다이에틸 에스터가 침전에 의해 형성되었다. 그 다음, 결정들을 로젠문트(Rosenmund) 필터 상에서 여과시킴으로써 수거하고, 에탄올과 물의 1:1 혼합물로 세척하였다. 그 다음, 회백색 결정을 약 70℃에서 24시간 동안 건조시켰으며, 2-[(S)-(4-메톡시-1H-인돌-3-일)-페닐-메틸]-말론산 다이에틸 에스터 12.085 kg(90.0% 수율)이 수득되었다. 1H nmr (57℃에서의 CDCl3) 델타: 0.950 (t, 3H, J = 7.11 Hz), 0.987 (t, 3H, J = 7.11 Hz), 3.81 (s, 3H), 3.96 (m, 4H), 4.29 (d, 1H, J = 11.9 Hz), 5.50 (d, 1H, J = 11.9 Hz), 6.39 (d, 1H, J = 7.72 Hz), 6.84 (d, 1H, J = 8.10 Hz), 6.96-7.09 (m, 3H), 7.16 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 8.01 (bs, 1H). Mp = 134-136℃.
단계 2 2-[(S)-(4-메톡시-1H-인돌-3-일)-페닐-메틸]-말론산
Figure 112008046513371-PCT00017
N2 분위기 하의 200 L 반응기를 2-[(S)-(4-메톡시-1H-인돌-3-일)-페닐-메틸]-말론산 다이에틸 에스터(12 kg) 및 THF(53 kg)로 적재하였다. 차가운 수돗물 20 L 중의 EDTA 테트라소듐 데카하이드레이트(8 kg)의 용액을 고체가 용해되도록 진탕시키면서 개별적으로 제조하였다. EDTA 테트라소듐 데카하이드레이트 용액 중 1/2을 반응기에 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 진탕시켰다. 층들을 20분에 걸쳐 분리시키고, 수성 상을 배수시켰다. 나머지 EDTA 테트라소듐 데카하이드레이트 용액을 반응기에 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 진탕시킨 후, 20분에 걸쳐 상들을 분리시켰다. 수성 상을 배수시키고, 포화 NaCl 수용액(14.4 kg)을 반응기에 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 진탕시킨 후, 20분에 걸쳐 상들을 분리시켰다. 수성 상을 반응기로부터 배수시키고, 차가운 수돗물(55 L)을 반응기에 첨가하고, 진탕시켰다. KOH(50중량%, 27.2 kg)를 첨가하고, 반응기를 환류를 위해 배열시켰다. 혼합물을 밤새도록 60 내지 65℃(자켓 온도)에서 가열하였다. 반응 혼합물의 10 mL 분취량을 취하고, HPLC에서 출발 물질 및 모노에스터의 양이 2% 미만인 것으로 제시되었다. 그 다음, 반응 혼합물을 22℃까지 냉각시키고, 톨루엔(52 kg)을 첨가하고, 내용물을 5분 동안 진탕시킨 후, 층들을 분리시켰다. 수성 생성물을 분리시키고, 아이소프로판올(37.9 kg)과 합친 후, 농축 HCl(41.4 kg)로 산성화시켰다. 내부 반응기 온도를 30℃ 미만으로 유지하도록 첨가하면서 냉각시키고 교반하였다. 용액으로부터 서서히 생성물이 침전되었다. 일단 진한 슬러리가 형성되면, 차가운 수돗물(72 L)을 첨가하고, 반응기 자켓 온도를 5℃로 설정하고, 슬러리를 1시간 동 안 시효경화시켰다. 결정들을 로젠문트 필터 상에서 여과시키고, 수거된 고체를 차가운 수돗물(50 L)로 2회 세척하였다. 생성물을 N2 블리드(bleed)와 함께 70℃에서 진공 오븐 내에서 건조시켜 2-[(S)-(4-메톡시-1H-인돌-3-일)-페닐-메틸]-말론산을 회백색 결정질 고체로서 수득하였다(8.772 kg, 86% 수율)이 수득되었다. 1H nmr (CDCl3): 3.80 (s, 3H), 4.28 (d, 2H, J = 12.4 Hz), 5.43 (d, 2H, J = 12.4 Hz), 6.35 (dd, 1H, J = 1.08 Hz, J = 7.41), 6.86-6.96 (m, 2H), 7.07 (m, 1H), 7.17 (m, 3H), 7.37 (m, 2H). Mp = 155-157℃.
단계 3 (S)-3-(4-메톡시-1H-인돌-3-일)-N-메틸-3-페닐-프로피온아마이드
Figure 112008046513371-PCT00018
N2 분위기 하의 200 L 반응기를 2-[(S)-(4-메톡시-1H-인돌-3-일)-페닐-메틸]-말론산(8.0 kg) 및 메틸렌 클로라이드(53 kg)로 충전시켰다. 다이아이소프로필에틸 아민(3.35 kg)을 서서히 첨가하여 내부 반응기 온도를 30℃를 초과하지 않도록 하였으며, 메틸렌 클로라이드(1 kg)를 사용하여 반응기를 향해 첨가 라인을 헹궜다. 혼합물을 15분 동안 교반한 후, 카본일 다이이미다졸(4.01 kg)을 첨가하였다. 첨가 도중 CO2가 방출되었으며, CO2의 배출(off gassing) 도중 포밍을 제한하도록 첨가 속도를 제어하였다. 혼합물을 22℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반 응기 내용물의 10 mL 분취량을 HPLC에 가하였으며, 여기서 2-[(S)-(4-메톡시-1H-인돌-3-일)-페닐-메틸]-말론산 출발 물질의 95% 초과가 (S)-1-이미다졸-1-일-3-(4-메톡시-1H-인돌-3-일)-페닐-프로판-1-온(단리되지 않음)으로 전환되었음을 제시한다. 메틸아민 하이드로클로라이드(2.04 kg)를 첨가하고, 반응기 내용물을 22℃에서 밤새도록 교반하였다. 반응기 내용물의 10 mL 분취량을 취하였으며, HPLC에서 반응이 완료되었음을 나타냈다((S)-1-이미다졸-1-일-3-(4-메톡시-1H-인돌-3-일)-페닐-프로판-1-온 1% 미만). 차가운 수돗물(64 L)을 첨가한 후, 아이소프로필 알코올(8.2 kg)을 첨가하였다. 반응기를 대기 증류(atmospheric distillation)를 위해 설정하고, 반응기 자켓을 85℃에서 가열하고, 반응기 온도가 70℃에 도달될 때까지 메틸렌 클로라이드를 증류에 의해 제거하였다. 반응기를 점진적으로 22℃까지 냉각시키고, 생성된 슬러리를 1시간 동안 교반하였다. 생성물을 누체(Nutsche) 필터 상에서 여과시키고, 수거된 고체를 물-아이소프로필 알코올(1:1)로 세척하고, 70℃에서 건조시켜 (S)-3-(4-메톡시-1H-인돌-3-일)-N-메틸-3-페닐-프로피온아마이드를 회백색 결정질 고체로서 수득하였다(7.094 kg, 98% 수율)이 수득되었다. 1H nmr (DMSO-d6): 2.48 (d, 3H, J = 4.56 Hz), 2.60-2.90 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 5.05 (t, 1H, J = 7.95 Hz), 6.34 (m, 1H), 6.90 (m, 2H), 7.08 (m, 2H), 7.20 (m, 4H), 7.75 (bq, 1H, J = 4.56 Hz), 10.8 (bs, 1H). Mp = 178-181℃.
단계 4 (S)-3-(4-메톡시-1H-인돌-3-일)-3-페닐-프로필]-메틸-아민
Figure 112008046513371-PCT00019
N2 분위기 하의 200 L 반응기를 (S)-3-(4-메톡시-1H-인돌-3-일)-N-메틸-3-페닐-프로피온아마이드(7.09 kg) 및 THF(63 kg)로 충전시키고, 혼합물을 5℃까지 냉각시키면서 교반하였다. 비트라이드(소듐 다이하이드로-비스-2-메톡시에톡시 알루민에이트, 17.85 kg)를 1.5시간에 걸쳐 첨가하였으며, 이때 H2가 방출되었다. 과도한 포밍을 피하고 내부 반응기 온도가 15℃ 미만으로 유지하도록 첨가를 제어하였다. 비트라이드 첨가 완료 후, 반응기 온도를 50℃까지 상승시켰다. 50℃에서 1시간 후, 반응기를 2시간 동안 가열 환류시켰다. 반응기 내용물의 10 mL 분취량을 취하고, HPLC에 가하였으며, 여기서 잔류하는 프로피온아마이드 출발 물질 3% 미만인 것으로 제시되었다. 반응을 밤새도록 N2 분위기 하에서 주변 온도까지 냉각시켰다.
제 2 200 L 반응기에 로첼레(Rochelle) 염(58.3 kg) 및 수돗물(58.3 L)을 적재하였다. 혼합물을 모든 고체가 용액으로 변할 때까지 30 내지 40℃에서 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 15℃에서 냉각시켰다. 제 1 반응기의 내용물을 흐르는 N2 분위기 하에서 로첼레 염 용액에 첨가하였으며, 이때 수소 기체가 방출되었다. 켄칭된 반응 혼합물을 분리시키고, 수성 층을 제거하였다. 수성 층을 역으로 에틸 아세테이트(64 kg)로 추출하고, 수성 층을 배수시켰다. 에틸 아세테이트 및 THF 층들을 합치고, 수돗물(28.4 kg)로 2회 세척하였다. 상들을 분리시키고, 반응기 온도가 78℃에 도달될 때까지 대기압 하에서 유기 층으로부터 용매를 증류시켰다. 에틸 아세테이트(53 L)를 첨가하여 에틸 아세테이트와 생성물의 7.5:1 혼합물을 수득하였다. 반응기 온도가 다시 78℃에 도달될 때까지 증류를 계속 실시하였다. 그 다음, 반응기를 10시간에 걸쳐 10℃까지 냉각시키고, 헵테인을 첨가하였다. 반응기를 2시간 동안 10℃에서 유지시킨 후, 생성된 침전물을 로젠문트 필터 상에서 여과에 의해 수거하였다. 수거된 고체를 에틸 아세테이트/헵테인(6.4 kg/9.7 kg)으로 세척하고, 하우스(house) 진공 및 질소의 스트림 하에서 70℃에서 건조시켜 (S)-3-(4-메톡시-1H-인돌-3-일)-3-페닐-프로필]-메틸-아민을 회백색 결정질 고체로서 수득하였다(72.3% 수율). 1H nmr (DMSO-d6): 1.97-2.08 (m, 1H), 2.21 (m, 4H), 2.31-2.44 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.58 (t, 1H, J = 8.07), 6.35 (m, 1H), 6.90 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 7.18-7.28 (m, 4H), 10.9 (bs, 1H). Mp = 134-137℃. αD 25 C = 620 (c = 10 mg/mL).
실시예 2
섬광 근접 검정법(Scintillation Proximity Assay)(SPA)을 사용하는 인간 세로토닌 전달체(transporter)(hSERT) 길항제에 대한 스크리닝
이 실시예의 스크리닝 검정은 [3H]-시탈로프람(Citalopram)과의 경쟁에 의한 hSERT 전달체에 의한 리간드의 친화도를 측정하는데 사용하였다.
섬광 근접 검정법(SPA)은 방사선리간드(radioligand)를 비이드 섬광자(scintillant)에 근접하게 하여 발광을 자극함으로써 작업한다. 이 검정에서, 수용기-함유 막을 SPA 비이드에 예비 커플링시키고, 전달체에 대한 적절한 방사선리간드의 결합을 측정하였다. 발광은 결합된 방사선리간드의 양에 비례하였다. 미결합된 방사선리간드는 섬광자에 근접함에 대한 결과로서의 어떠한 신호도 생성시키지 않았다(에너지 전달에 대한 부족).
재조합 hSERT를 안정적으로 발현하는 HEK-293 세포(다츠미(Tatsumi) 등의 문헌 [Eur. J. Pharmacol. 1997, 30, 249-258])를 배지(10% FBS, 300 ㎍/㎖ G418 및 2 mM L-글루타민을 갖는 DMEM 고 글루코스)로 유지시키고, 5% CO2로 37℃에서 항온처리하였다. 1 내지 2분 동안 PBS를 사용하여 배양 플라스크로부터 세포들을 떼어놓는다. 이어, 상기 세포들을 5분 동안 1000 g에서 원심분리하고, PBS 중에 재현탁시킨 후, 막 제조에 사용하였다.
50 mM TRIS의 막 제조 완충액(pH 7.4)을 사용하여 세포 막을 제조하였다. 단일 입방체(총 7.5x109 세포)로부터 세포 막을 제조하였다. 폴리트론(Polytron)을 사용하여 세포를 균질화시켰다(4초 버스트(burst) 동안 세팅 배지). 그 다음, 균질화물을 15분 동안 48,000xg에서 원심분리한 후, 상청액을 후속적으로 제거하여 따라내고, 펠릿을 새로운 완충액으로 재현탁하였다. 제 2 원심 분리 후, 펠릿을 다시 균질화시키고, 검정 기간 동안 최종 부피를 측정하였다. 전형적으로, 막 부분은 3 mg/㎖(w:v)로 분취되고, -80℃에서 저장되었다.
섬광 근접 검정법 IC50/Ki 측정에서, 50 mM Tris-HCl 및 300 mM NaCl, (pH 7.4) 완충액을 사용하였다. 시리얼 희석 프로토콜(serial dilution protocol)을 사용하여 베크만 바이오메크(Beckman Biomek) 2000을 통해 본 발명의 화합물을 10 mM로부터 0.1 nM FAC(10 지점 곡선, whole log/half log 희석)까지 희석시켰다. 그 다음, 시험 화합물을 전달하고(20 ㎕/웰), [3H]-시탈로프람 방사선리간드를 50 ㎕/웰로 첨가하였다. 웰마다 첨가된 0.7 mg PVT-WGA 아머샴(Amersham) 비이드(Cat#RPQ0282V)를 사용하여 막 및 비이드를 10 ㎍:0.7 mg의 비율로 제조하였다. 막:비이드 혼합물 130 ㎕를 검정 판에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 정치시킨 후, 총체적 섬광 근접 검정 카운팅 프로토콜 세팅인 패커드 탑카운트 LCS(Packard TopCount LCS)(에너지 범위: 낮음, 효율 모드: 보통, A 영역: 1.50 내지 35.00, B 영역: 1.50 내지 256.00, 계수 시간(분): 0.40, 백그라운드 공제(Background Subtract): 없음, 반감기 교정: 없음, 켄치 지시기: tSIS, 플레이트맵 블랭크 공제(Platemap blank subtraction): 없음, 크로스 토크 삭감(Cross talk reduction): 오프(Off)) 상에서 카운트하였다.
각각의 시험 화합물에 대해 억제율(%)을 계산하였다[최대 농도에서의 분당 화합물 계수(CPM)-비특이적 CPM/총 CPM*100]. 하기 수학식 1을 사용하여 액티버티 베이스/Xlfit(Activity Base/Xlfit)를 갖는 반복성 비선형 곡선 피팅 기법을 이용 하여 50% 억제율을 나타내는 농도(IC50)를 측정하였다.
Figure 112008046513371-PCT00020
상기 식에서,
"최대"는 총 결합이고, "최소"는 비특이적 결합이고, x는 시험 화합물의 농도(M)이고, n은 Hill 기울기이다.
각 화합물의 억제 해리 상수(Ki)는 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff)의 방법에 따라 측정한 후, Ki의 -log 값(pKi)으로 변환시켰다.
상기 절차를 사용하여 본 발명의 화합물이 인간 세로토닌 전달체에 대해 친화도를 갖고 있음이 밝혀졌다. 예를 들면, 상기 검정을 사용하면 [3-(4-메톡시-1H-인돌-3-일)-3-페닐-프로필]-메틸-아민은 약 8.90의 IC50를 나타냈다.
실시예 3
섬광 근접 검정법(SPA)을 사용하는 인간 노르에피네프린 전달체(hNET)에 활성적인 화합물에 대한 스크리닝
이 검정은 [3H]-니속세틴(Nisoxetine)과의 경쟁에 의한 hNET 전달체에 의한 리간드의 친화도를 측정하는데 사용하였다. 상기 실시예의 hSERT 검정에서와 같이, 수용기-함유 막을 SPA 비이드에 예비 커플링시키고, 전달체에 대한 적절한 방 사선리간드의 결합을 측정하였다. 발광은 결합된 방사선리간드의 양에 비례하며, 미결합된 방사선리간드는 어떠한 신호도 생성시키지 않았다.
재조합 hNET(clone: HEK-hNET #2)를 안정적으로 발현하는 HEK-293 세포(다츠미 등의 문헌 [Eur. J. Pharmacol. 1997, 30, 249-258])를 배지(10% FBS, 300 ㎍/㎖ G418 및 2 mM L-글루타민을 갖는 DMEM 고 글루코스)로 유지시키고, 5% CO2로 37℃에서 항온처리하였다. 1 내지 2분 동안 PBS를 사용하여 배양 플라스크로부터 세포들을 떼어놓는다. 이어, 상기 세포들을 5분 동안 1000 g에서 원심분리하고, PBS 중에 재현탁시킨 후, 막 제조에 사용하였다.
50 mM TRIS의 막 제조 완충액(pH 7.4)을 사용하여 세포 막을 제조하였다. 단일 입방체(총 7.5x109 세포)로부터 세포 막을 제조하였다. 폴리트론을 사용하여 세포를 균질화시켰다(4초 버스트 동안 세팅 배지). 그 다음, 균질화물을 15분 동안 48,000xg에서 원심분리한 후, 상청액을 후속적으로 제거하여 따라내고, 펠릿을 새로운 완충액으로 재현탁하였다. 제 2 원심 분리 후, 펠릿을 다시 균질화시키고, 검정 기간 동안 최종 부피를 측정하였다. 전형적으로, 막 부분은 3 내지 6 mg/㎖(w:v)로 분취되고, -80℃에서 저장되었다.
섬광 근접 검정법 IC50/Ki 측정을 위해, [3H]-니속세틴 방사선리간드(아머샴 Cat#TRK942 또는 퍼킨 엘머(Perkin Elmer) Cat#NET1084, 특정 활성: 70 내지 87Ci/밀리몰, 원료 농도: 1.22e-5 M, 최종 농도: 8.25e-9 M), 및 50 mM Tris-HCl 및 300 mM NaCl, (pH 7.4) 완충액을 사용하였다. 시리얼 희석 프로토콜을 사용하여 베크만 바이오메크 2000을 통해 본 발명의 화합물을 10 mM로부터 0.1 nM FAC(10 지점 곡선, whole log/half log 희석)까지 희석시켰다. 그 다음, 시험 화합물을 전달하고(20 ㎕/웰), 방사선 리간드를 50 ㎕/웰로 첨가하였다. 웰마다 첨가된 0.7 mg PVT-WGA 아머샴 비이드(Cat#RPQ0282V)를 사용하여 막 및 비이드를 10 ㎍:0.7 mg의 비율로 제조하였다. 막:비이드 혼합물 130 ㎕를 검정 판에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 정치시킨 후, 총체적 SPA 카운팅 프로토콜 세팅인 패커드 탑카운트 LCS(에너지 범위: 낮음, 효율 모드: 보통, A 영역: 1.50 내지 35.00, B 영역: 1.50 내지 256.00, 계수 시간(분): 0.40, 백그라운드 공제: 없음, 반감기 교정: 없음, 켄치 지시기: tSIS, 플레이트맵 블랭크 공제: 없음, 크로스 토크 삭감: 오프(Off)) 상에서 카운트하였다.
각각의 시험 화합물에 대해 억제율(%)을 계산하였다[최대 농도에서의 화합물 CPM-비특이적 CPM/총 CPM*100]. 하기 수학식 1을 사용하여 액티버티 베이스/Xlfit를 갖는 반복성 비선형 곡선 피팅 기법을 이용하여 50% 억제율을 나타내는 농도(IC50)를 측정하였다.
수학식 1
Figure 112008046513371-PCT00021
상기 식에서,
"최대"는 총 결합이고, "최소"는 비특이적 결합이고, x는 시험 화합물의 농도(M)이 고, n은 Hill 기울기이다.
각 화합물의 억제 해리 상수(Ki)는 쳉-프루소프의 방법에 따라 측정한 후, Ki의 -log 값(pKi)으로 변환시켰다.
상기 절차를 사용하여 본 발명의 화합물이 인간 노르에피네프린 전달체에 대해 친화도를 갖고 있음이 밝혀졌다. 예를 들면, [3-(4-메톡시-1H-인돌-3-일)-3-페닐-프로필]-메틸-아민은 약 8.19의 IC50를 나타냈다.
본 발명이 이의 특정 실시양태를 참고하여 기술되었지만, 당해 분야의 숙련자에게는 다양한 변화가 가능하고 이의 등가형태가 발명의 진정한 취지 및 범위로부터 벗어나지 않고서 교체될 수 있음을 이해해야 한다. 또한, 다수의 변경은 본 발명의 목적하는 취지 및 범위 내에서 이의 특정 상황, 물질, 물질 조성, 공정, 공정 단계 또는 단계들을 채택할 수 있다. 이러한 모든 변경은 첨부된 청구의 범위 내에 속하는 것이다.

Claims (19)

  1. 하기 화학식 h의 인돌 프로피온아마이드 화합물을 비트라이드(vitride)로 수소첨가시킴으로써 하기 화학식 i의 아미노프로필 인돌 화합물을 형성하는 단계를 포함하는, 화학식 i의 화합물의 제조 방법:
    화학식 i
    Figure 112008046513371-PCT00022
    화학식 h
    Figure 112008046513371-PCT00023
    상기 식에서,
    m은 0 내지 4이고;
    Ar은 치환 또는 비치환 아릴 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고;
    R1은 각각 독립적으로 알콕시, 사이아노, 알킬, 할로, -S(O)rRa 또는 -C(=O)NRbRc이고, 이때 r은 0 내지 2의 정수이고, Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
    R2는 알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    m이 0, 1 또는 2이고, R1이 각각 독립적으로 알콕시, 할로 또는 사이아노인, 방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    m이 1이고, R1이 알콕시, 할로 또는 사이아노인, 방법.
  4. 제 1 항에 있어서,
    m이 1이고, R1이 메톡시인, 방법.
  5. 제 1 항에 있어서,
    Ar이 치환 또는 비치환 페닐인, 방법.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R2가 메틸인, 방법.
  7. 제 1 항에 있어서,
    m이 1이고, R1이 인돌 고리 시스템의 4-위치에 위치하는, 방법.
  8. 제 5 항에 있어서,
    m이 1이고, R1이 인돌 고리 시스템의 4-위치에 위치하는 알콕시, 할로 또는 사이아노인, 방법.
  9. 제 5 항에 있어서,
    m이 1이고, R1이 인돌 고리 시스템의 4-위치에 위치하는 메톡시이고, R2가 메틸인, 방법.
  10. 제 1 항에 있어서,
    인돌 프로피온아마이드(화학식 h의 화합물)의 수소첨가를 극성 비양성자성 용매 조건 하에서 수행하는, 방법.
  11. 제 10 항에 있어서,
    인돌 프로피온아마이드(화학식 h의 화합물)의 수소첨가를 테트라하이드로퓨란 중에서 실시하는 방법.
  12. 제 10 항에 있어서,
    인돌 프로피온아마이드(화학식 h의 화합물)의 수소첨가를 수소첨가제로서 비트라이 드를 사용하여 수행하는, 방법.
  13. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 e의 인돌 말론산 화합물을 다이-이미다졸-1-일-메탄온으로 처리한 후 알킬아민 R2NH2(화학식 g의 화합물)로 처리하여 하기 화학식 h의 인돌 프로피온아마이드를 형성하는 단계를 추가로 포함하는 방법:
    화학식 e
    Figure 112008046513371-PCT00024
    화학식 h
    Figure 112008046513371-PCT00025
    상기 식에서,
    m, R1, R2 및 Ar은 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  14. 제 13 항에 있어서,
    하기 화학식 d의 인돌 말론에이트 화합물을 가수분해하여 인돌 말론산 화합물(화학식 e의 화합물)을 형성하는 단계를 추가로 포함하는 방법:
    화학식 d
    Figure 112008046513371-PCT00026
    상기 식에서,
    R은 각각 알킬이고 동일하거나 상이할 수 있으며;
    m, R1 및 Ar은 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  15. 제 14 항에 있어서,
    하기 화학식 a의 인돌 화합물을 하기 화학식 c의 구리 트라이플레이트 촉매의 존재 하에서 하기 화학식 b의 아릴 말론에이트와 반응시켜 하기 화학식 d의 인돌 말론에이트 화합물을 형성하는 단계를 추가로 포함하는 방법:
    화학식 a
    Figure 112008046513371-PCT00027
    화학식 b
    Figure 112008046513371-PCT00028
    화학식 c
    Figure 112008046513371-PCT00029
    화학식 d
    Figure 112008046513371-PCT00030
    상기 식에서,
    m, R1 및 Ar은 제 1 항에서 정의된 바와 같고,
    R은 제 14 항에서 정의된 바와 같다.
  16. 하기 화학식 h의 중간체:
    화학식 h
    Figure 112008046513371-PCT00031
    상기 식에서,
    m은 0 내지 4이고;
    Ar은 치환 또는 비치환 아릴 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고;
    R1은 각각 독립적으로 알콕시, 사이아노, 알킬, 할로, -S(O)rRa 또는 -C(=O)NRbRc이 고, 이때 r은 0 내지 2의 정수이고, Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
    R2는 알킬이되, R2가 메틸인 경우, m은 0이 아니거나, 또는 R2가 메틸인 경우, Ar은 피리딘-4-일이 아니다.
  17. 하기 화학식 d의 중간체:
    화학식 d
    Figure 112008046513371-PCT00032
    상기 식에서,
    m은 0 내지 4이고;
    Ar은 치환 또는 비치환 아릴 또는 치환 또는 비치 헤테로아릴이고;
    R은 각각 알킬이고, 동일하거나 상이할 수 있으며;
    R1은 각각 독립적으로 알콕시, 사이아노, 알킬, 할로, -S(O)rRa 또는 -C(=O)NRbRc이고, 이때 r은 0 내지 2의 정수이고, Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이다.
  18. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항의 방법에 있어서 제 16 항 또는 제 17 항에 청구된 화학식 d 또는 h의 중간체의 용도.
  19. 본 명세서에서 전술한 발명.
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