KR100837035B1 - 모노아민 재흡수 억제제로서의 3-아미노-1-아릴프로필 인돌 - Google Patents

모노아민 재흡수 억제제로서의 3-아미노-1-아릴프로필 인돌 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 그를 함유하는 약학 조성물, 및 우울증 또는 불안증을 치료하기 위한 약제의 제조에 그들을 사용하는 방법을 개시한다:
화학식 1
Figure 112006089191514-pct00145
상기 식에서,
p는 1 또는 2이고;
Ar은 각각 임의 치환된 인돌-1-일, 인돌-2-일 및 인돌-3-일중에서 선택된 인돌릴; 각각 임의 치환된 2,3-다이하이드로인돌-1-일, 2,3-다이하이드로인돌-2-일 및 2,3-다이하이드로인돌-3-일중에서 선택된 2,3-다이하이드로인돌릴; 각각 임의 치환된 인다졸-1-일, 인다졸-2-일 및 인다졸-3-일중에서 선택된 인다졸릴; 각각 임의 치환된 벤즈이미다졸-1-일 및 벤즈이미다졸-2-일중에서 선택된 벤즈이미다졸릴; 각각 임의 치환된 벤조퓨란-2-일 및 벤조퓨란-3-일중에서 선택된 벤조퓨라닐; 각각 임의 치환된 벤조싸이오펜-2-일 및 벤조싸이오펜-3-일중에서 선택된 벤조싸이오페닐; 임의 치환된 벤즈옥사졸-2-일; 또는 임의 치환된 벤조싸이아졸-2-일이고;
R1은 각각 임의 치환된 페닐 및 나프틸중에서 선택된 아릴; 각각 임의 치환된 싸이 에닐, 퓨라닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 옥사졸릴, 싸이아졸릴, 아이속사졸릴, 아이소싸이아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 퀴놀리닐 및 아이소퀴놀리닐중에서 선택된 헤테로아릴; 임의 치환된 아릴알킬; 임의 치환된 헤테로아릴알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬메틸; 또는 분지된 알킬이고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소; 알킬; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 또는 벤질이거나; 또는 R2 및 R3은 그들이 부착되는 질소와 함께 임의적으로 N, O 및 S중에서 선택되는 추가의 헤테로원자를 포함하는 임의 치환된 4 내지 7-원 고리를 형성할 수 있고;
Ra는 수소 또는 알킬이고;
Rb는 수소; 알킬; 하이드록시; 알콕시; 또는 하이드록시알킬이고;
Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소; 또는 알킬이거나; 또는
R2 및 R3중의 하나는 Ra 및 Rb중의 하나 및 그들이 부착되는 원자와 함께 임의적으로 O, N 및 S중에서 선택되는 추가의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6-원 고리를 형성할 수 있거나; 또는
R2 및 R3중의 하나는 Rc 및 Rd중의 하나 및 그들이 부착되는 원자와 함께 임의적으로 O, N 및 S중에서 선택되는 추가의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 6-원 고리를 형성할 수 있고;
Re는 수소; 또는 알킬이나;
단, p가 1이고, Ra, Rb, Rc 및 Rd가 수소이고, Ar이 인돌-1-일이며, R1이 페닐인 경우, R2 및 R3은 동시에 메틸이 아니고 6-원 고리를 형성하지 않으며, 또한 Ar이 인돌-3-일이고, p가 1이고, Ra, Rb, Rc 및 Rd가 수소이며, R1이 페닐 또는 3-메톡시페닐인 경우, R2 및 R3은 동시에 수소가 아니다.

Description

모노아민 재흡수 억제제로서의 3-아미노-1-아릴프로필 인돌{3-AMINO-1-ARYLPROPYL INDOLES AS MONOAMINE REUPTAKE INHIBITOR}
본 발명은 모노아민 재흡수 억제제와 연관된 질환을 치료하는데 유용한 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 그들의 제조방법에 관한 것이다:
Figure 112006089191514-pct00001
상기 식에서,
p는 1 또는 2이고;
Ar은 각각 임의 치환된 인돌-1-일, 인돌-2-일 및 인돌-3-일중에서 선택된 인돌릴; 각각 임의 치환된 2,3-다이하이드로인돌-1-일, 2,3-다이하이드로인돌-2-일 및 2,3-다이하이드로인돌-3-일중에서 선택된 2,3-다이하이드로인돌릴; 각각 임의 치환된 인다졸-1-일, 인다졸-2-일 및 인다졸-3-일중에서 선택된 인다졸릴; 각각 임의 치환된 벤즈이미다졸-1-일 및 벤즈이미다졸-2-일중에서 선택된 벤즈이미다졸릴; 각각 임의 치환된 벤조퓨란-2-일 및 벤조퓨란-3-일중에서 선택된 벤조퓨라닐; 각각 임의 치환된 벤조싸이오펜-2-일 및 벤조싸이오펜-3-일중에서 선택된 벤조싸이오페닐; 임의 치환된 벤즈옥사졸-2-일; 또는 임의 치환된 벤조싸이아졸-2-일이고;
R1은 각각 임의 치환된 페닐 및 나프틸중에서 선택된 아릴; 각각 임의 치환된 싸이에닐, 퓨라닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 옥사졸릴, 싸이아졸릴, 아이속사졸릴, 아이소싸이아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 퀴놀리닐 및 아이소퀴놀리닐중에서 선택된 헤테로아릴; 임의 치환된 아릴알킬; 임의 치환된 헤테로아릴알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬메틸; 또는 분지된 알킬이고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소; 알킬; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 또는 벤질이거나; 또는 R2 및 R3은 그들이 부착되는 질소와 함께 임의적으로 N, O 및 S중에서 선택되는 추가의 헤테로원자를 포함하는 임의 치환된 4 내지 7-원 고리를 형성할 수 있고;
Ra는 수소 또는 알킬이고;
Rb는 수소; 알킬; 하이드록시; 알콕시; 또는 하이드록시알킬이고;
Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소; 또는 알킬이거나; 또는
R2 및 R3중의 하나는 Ra 및 Rb중의 하나 및 그들이 부착되는 원자와 함께 임의적으로 O, N 및 S중에서 선택되는 추가의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6-원 고리를 형성 할 수 있거나; 또는
R2 및 R3중의 하나는 Rc 및 Rd중의 하나 및 그들이 부착되는 원자와 함께 임의적으로 O, N 및 S중에서 선택되는 추가의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 6-원 고리를 형성할 수 있고;
Re는 수소; 또는 알킬이나;
단, p가 1이고, Ra, Rb, Rc 및 Rd가 수소이고, Ar이 인돌-1-일이며, R1이 페닐인 경우, R2 및 R3은 동시에 메틸이 아니고 6-원 고리를 형성하지 않으며, 또한 Ar이 인돌-3-일이고, p가 1이고, Ra, Rb, Rc 및 Rd가 수소이며, R1이 페닐 또는 3-메톡시페닐인 경우, R2 및 R3은 동시에 수소가 아니다.
또한, 본 발명은 약학 조성물, 그를 사용하는 방법 및 상기 언급된 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
보다 구체적으로, 본 발명은 세로토닌 및 노르에피네프린의 이중 재흡수 억제제로서 이용할 수 있는 화합물 뿐만 아니라 그러한 화합물을 제조하고 사용하는 방법을 제공한다.
모노아민 결핍은 오랜동안 우울증, 항불안 장애 및 기타 다른 장애와 연관되 어 왔다[참조: Charney et al., J. Clin. Psychiatry(1998) 59, 1-14; Delgado et al., J. Clin. Psychiatry(2000) 67, 7-11; Resser et al., Depress. Anxiety(2000) 12(Suppl 1) 2-19; 및 Hirschfeld et al., J. Clin. Psychiatry(2000) 61, 4-6]. 특히, 세로토닌(5-하이드록시트립타민) 및 노르에피네프린은 기분 조절(mood regulation)에 있어서 중요한 역할을 하는 주요 조절성 신경전달물질(key regulatory neurotransmitter)로서 인지되고 있다. 플루옥세틴, 서트랄린, 파록세틴, 플루복사민, 사이탈로프람 및 에스사이탈로프람과 같은 선택적 세로토닌 재흡수 억제제는 우울 장애용 치료제로서 제공되어 왔다[참조: Masand et al., Harv. Rev. Psychiatry(1999) 7, 69-84]. 레복세틴, 아토목세틴, 데시프라민 및 노르트립틸린과 같은 노르아드레날린 또는 노르에피네프린 재흡수 억제제는 우울증, 주의력 결핍 및 과다활동 장애용의 효과적인 치료제로 제공되어 왔다[참조: Scates et al., Ann. Pharmacother.(2000) 34, 1302-1312; Tatsumi et al., Eur. J. Pharmacol.(1997) 340, 249-258].
세로토닌 및 노르에피네프린 신경전달의 향상은 단지 세로토닌 또는 노르에피네프린 신경전달 단독의 향상과 비교하였을 때 우울증 및 항불안 장애의 약물요법에서 상승 작용하는 것으로 인지되고 있다[참조: Thase et al., Br. J. Psychiatry(2001) 178, 234, 241; Tran et al., J. Clin. Psychopharmacology(2003) 23, 78-86]. 듀록세틴, 밀라사이프란 및 벤라팍신과 같은 세로토닌 및 노르에피네프린 모두의 이중 재흡수 억제제는 현재 우울증 및 항불안 장애의 치료용으로 개발되고 있다[참조: Mallinckrodt et al., J. Clin. Psychiatry(2003) 5(1) 19-28; Bymaster et al., Expert Opin. Investig. Drugs(2003) 12(4) 531-543]. 세로토닌 및 노르에피네프린의 이중 재흡수 억제제는 또한 정신분열증 및 기타 다른 정신병, 운동이상증, 약물중독, 인지장애, 알쯔하이머 질환, 강박-반응성 행동, 주의력결핍 장애, 공황 발작, 사회공포증, 비만, 식욕부진, 대식증 및 "폭식(binge-eating)"과 같은 먹기(섭식) 장애, 스트레스, 과혈당, 고지혈증, 비-인슐린-의존성 당뇨, 간질과 같은 발작 장애를 위한 잠재적 치료제, 및 뇌졸중, 뇌외상, 뇌경색, 두부 손상 및 출혈에 기인한 신경계 손상과 연관된 상태의 치료제도 제공한다. 또한, 세로토닌 및 노르에피네프린의 이중 재흡수 억제제는 요로의 장애 및 질환 상태, 및 통증 및 염증을 위한 잠재적 치료제도 제공한다.
따라서, 세로토닌 재흡수 억제제, 노르에피네프린 재흡수 억제제 및/또는 세로토닌 및 노르에피네프린의 이중 재흡수 억제제로서 효과적인 화합물 뿐만 아니라 그러한 화합물을 제조하는 방법 및 우울증, 불안증, 비뇨생식관 장애 및 다른 장애의 치료시에 그러한 화합물을 사용하는 방법에 대한 욕구가 존재한다. 본 발명은 이러한 욕구를 만족시킨다.
본 발명의 화합물을 제조하는 방법은, 특정 실시태양에서, 하기 화학식(a)의 인돌을 하기 화학식(b)의 알데하이드와 2,2-다이메틸-[1,3]다이옥산-4,6-다이온의 존재하에 반응시켜 하기 화학식(c)의 화합물을 형성하는 단계; 생성된 화합물(c)를 하기 화학식(d)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식(e)의 화합물을 형성하는 단계; 생성된 화합물(e)을 환원시켜 하기 화학식 6의 화합물을 형성하는 단계를 포함한다:
Figure 112006089191514-pct00002
R1-CHO
Figure 112006089191514-pct00003
HNR2R3
Figure 112006089191514-pct00004
Figure 112006089191514-pct00005
상기 식에서,
m, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 본원에서 정의된 바와 같다.
다른 실시태양에서, 본 발명의 방법은 R5가 수소인 화학식 6의 화합물을 폴리인산의 존재하에 가열하여 하기 화학식 5의 화합물을 형성하는 단계를 포함한다:
Figure 112006089191514-pct00006
상기 식에서,
m, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 본원에서 정의된 바와 같다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명의 방법은 하기 화학식(k)의 인돌을 하기 화학식(l)의 아크릴산 에스터와 반응시켜 하기 화학식(m)의 인돌 프로피온산 에스터를 형성하는 단계; 생성된 인돌 프로피온산 에스터(m)를 환원시켜 하기 화학식(n)의 인돌 프로판올을 수득하는 단계; 생성된 인돌 프로판올(n)을 메탄설포닐 클로라 이드에 이어서 염화리튬으로 처리하여 하기 화학식(o)의 인돌 프로필 클로라이드를 제공하는 단계; 생성된 인돌 프로필 클로라이드(o)를 하기 화학식(d)의 아민과 요오드화나트륨의 존재하에 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 수득하는 단계를 포함한다:
Figure 112006089191514-pct00007
Figure 112006089191514-pct00008
Figure 112006089191514-pct00009
Figure 112006089191514-pct00010
Figure 112006089191514-pct00011
화학식 d
HNR2R3
Figure 112006089191514-pct00012
상기 식에서,
m, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 본원에서 정의된 바와 같다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명의 방법은 하기 화학식(f)의 아미노프로필 화합물을 트라이플루오로아세트산 무수물과 반응시켜 하기 화학식(g)의 트라이플루오로아세테이트 화합물을 생성시키는 단계; 생성된 트라이플루오로아세테이트 화합물(g)을 하기 화학식(h)의 인돌 화합물과 반응시키는 단계; 및 생성된 화합물을 염기로 처리하여 하기 화학식 6의 화합물을 수득하는 단계를 포함할 수 있다:
Figure 112006089191514-pct00013
Figure 112006089191514-pct00014
Figure 112006089191514-pct00015
화학식 6
Figure 112006089191514-pct00016
상기 식에서,
m, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 본원에서 정의된 바와 같다.
별도로 언급되지 않는 한, 명세서 및 특허청구의 범위를 비롯하여 본 출원에서 사용된 하기 용어를 이하에서 정의한다. 명세서 및 첨부된 특허청구의 범위에서 사용된 바와 같이, 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 별도의 명백한 언급이 없는 한은 복수의 의미를 포함한다.
"작용제(agonist)"는 다른 화합물 또는 수용체 부위의 활성을 증강시키는 화합물을 지칭한다.
"알킬"은 1 내지 12개의 탄소원자를 갖는, 단지 탄소원자와 수소원자로만 이루어진 1가의 선형 또는 분지된 포화 탄화수소 잔기를 의미한다. "저급 알킬"은 1 내지 6개의 탄소원자를 가진 알킬기, 즉 C1-C6 알킬을 지칭한다. 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 아이소부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, n-헥실, 옥틸, 도데실 등이 포함되지만, 그들로 국한되는 것은 아니다. "분지된 알킬"은 아이소프로필, 아이소부틸, t-부틸 등을 의미한다.
"알킬렌"은 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 선형의 포화된 2가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소원자를 갖는 분지된 포화 2가 탄화수소 라디칼, 예를 들면, 메틸렌, 에틸렌, 2,2-다이메틸에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 등을 의미한다.
"알콕시"는 화학식 -OR(이때, R은 상기에서 정의된 바와 같은 알킬 잔기이다)의 잔기를 의미한다. 알콕시 잔기의 예로는 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시 등이 포함되지만, 그들로 국한되는 것은 아니다.
"알콕시알킬"은 화학식 -R'-R"(이때, 상기에서 정의된 바와 같이, R'는 알킬렌이고, R"는 알콕시이다)의 잔기를 의미한다. 알콕시알킬기의 예로는 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 1-메틸-2-메톡시에틸, 1-(2-메톡시에틸)-3-메톡시프로필 및 1-(2-메톡시에틸)-3-메톡시프로필이 포함된다.
"알킬카보닐"은 -R'-R"(이때, 상기에서 정의된 바와 같이, R'는 옥소이고, R"는 알킬이다)의 잔기를 의미한다.
"알킬설포닐"은 -R'-R"(이때, 상기에서 정의된 바와 같이, R'는 -SO2- 이고, R"는 알킬이다)의 잔기를 의미한다.
"알킬설포닐알킬"은 화학식 Ra-SO2-Rb-(이때, 상기에서 정의된 바와 같이, Ra는 알킬이고, Rb는 알킬렌이다)의 잔기를 의미한다. 알킬설포닐알킬기의 예로는 일례로써 3-메탄설포닐프로필, 2-메탄설포닐에틸, 2-메탄설포닐프로필 등이 포함된다.
"길항제(antagonist)"는 다른 화합물 또는 수용체 부위의 작용을 감소시키거나 억제하는 화합물을 지칭한다.
"아릴"은 모노-, 바이- 또는 트라이사이클릭 방향족 고리를 구성하는 1가의 사이클릭 방향족 탄화수소 잔기를 의미한다. 아릴기는 상기에서 정의된 바와 같이 임의 치환될 수 있다. 아릴 잔기의 예로는 임의 치환된 페닐, 나프틸, 페난트릴, 플루오레닐, 인데닐, 아줄레닐, 옥시다이페닐, 바이페닐, 메틸렌다이페닐, 아미노다이페닐, 다이페닐설파이딜, 다이페닐설포닐, 다이페닐아이소프로필리데닐, 벤조다이옥사닐, 벤조퓨라닐, 벤조다이옥실릴, 벤조피라닐, 벤즈옥사지닐, 벤즈옥사지노닐, 벤조피페라디닐, 벤조피페라지닐, 벤조피롤리디닐, 벤조모르폴리닐, 메틸렌 다이옥시페닐, 에틸렌다이옥시페닐 및 그들의 부분적으로 수소화된 유도체 등이 포함되지만, 그들로 국한되는 것은 아니다.
"아릴옥시"는 화학식 -OR(이때, R은 상기에서 정의된 바와 같은 아릴 잔기이다)의 잔기를 의미한다.
상호교환적으로 사용될 수 있는 "아릴알킬" 및 "아르알킬"은 라디칼 -RaRb(이때, 상기에서 정의된 바와 같이, Ra는 알킬렌기이고, Rb는 아릴기이다)를 의미하며, 이러한 아릴알킬의 예는, 예를 들면, 벤질, 페닐에틸, 3-(3-클로로페닐)-2-메틸펜틸 등이다.
"아르알콕시"는 화학식 -OR(이때, R은 상기에서 정의된 바와 같은 아르알킬 잔기이다)의 잔기를 의미한다.
"사이아노알킬"은 -R'-R"(이때, R'는 상기에서 정의된 바와 같은 알킬렌이며, R"는 사이아노 또는 나이트릴이다)의 잔기를 의미한다.
"사이클로알킬"은 모노- 또는 바이사이클릭 고리로 이루어진 1가의 포화 카보사이클릭 잔기를 의미한다. 사이클로알킬은 하나 이상의 치환체로 임의 치환될 수 있으며, 이때 이러한 치환체들은, 구체적으로 지적되지 않은 한은, 각각 독립적으로 하이드록시, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 아미노, 모노알킬아미노 또는 다이알킬아미노이다. 사이클로알킬 잔기의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 및 그들의 부분적으로 불포화된 유도체 등이 포함되지만, 그들로 국한되는 것은 아니다.
"사이클로알킬알킬"은 -R'-R"(이때, R'는 상기에서 정의된 바와 같은 알킬렌이며, R"는 사이클로알킬이다)의 잔기를 의미한다.
"헤테로알킬"은 분지된 C4-C7-알킬을 포함한 알킬 라디칼(이때, 1, 2 또는 3개의 수소원자가 -ORa, -NRbRc 및 -S(O)nRd(이때, n은 0 내지 2의 정수이다)로 이루어진 군중에서 독립적으로 선택되는 치환체로 치환된다)을 의미하며, 이때 헤테로알킬 라디칼의 부착점은 탄소원자를 경유하는 것으로 생각된다. 상기 식에서, Ra는 수소, 아실, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고; Rb 및 Rc는 서로 독립적으로 수소, 아실, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이며; n이 0인 경우, Rd는 수소, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고, n이 1 또는 2인 경우, Rd는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노 또는 다이알킬아미노이다. 대표적인 예로는 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸, 2,3-다이하이드록시프로필, 1-하이드록시메틸에틸, 3-하이드록시부틸, 2,3-다이하이드록시부틸, 2-하이드록시-1-메틸프로필, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 2-메틸설포닐에틸, 아미노설포닐메틸, 아미노설포닐에틸, 아미노설포닐프로필, 메틸아미노설포닐메틸, 메틸아미노설포닐에틸, 메틸아미노설포닐프로필 등이 포함되지만, 그들로 국한되는 것은 아니다.
"헤테로아릴"은 N, O 또는 S중에서 선택되는 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원 자를 함유하는 적어도 하나의 방향족 고리를 가진, 5 내지 12개의 고리 원자를 갖는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 라디칼을 의미하는 것으로, 이때 나머지 고리 원자는 C이며, 헤테로아릴 라디칼의 부착점은 방향족 고리상에 있는 것으로 생각된다. 헤테로아릴 고리는 상기에서 정의된 바와 같이 임의 치환될 수 있다. 헤테로아릴 잔기의 예로는 임의 치환된 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 싸이아졸릴, 아이소싸이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 싸이아다이아졸릴, 피라지닐, 싸이에닐, 싸이오페닐, 퓨라닐, 피라닐, 피리딜, 피롤릴, 피라졸릴, 피리미딜, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 벤조퓨릴, 벤조퓨라닐, 벤조싸이오페닐, 벤조싸이오피라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조옥사다이아졸릴, 벤조싸이아졸릴, 벤조싸이아다이아졸릴, 벤조피라닐, 인돌릴, 아이소인돌릴, 트라이아졸릴, 퀴녹살리닐, 퓨리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리지닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 카바졸릴, 아제피닐, 다이아제피닐, 아크리디닐 및 그들의 부분적으로 수소화된 유도체 등이 포함되지만, 그들로 국한되는 것은 아니다.
상호교환적으로 사용될 수 있는 용어 "할로" 및 "할로겐"은 치환체 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도를 지칭한다.
"할로알킬"은 하나 이상의 수소가 같거나 다른 할로겐으로 치환된, 본원에서 정의된 바와 같은 알킬을 의미한다. 예시적인 할로알킬로는 -CH2Cl, -CH2CF3, -CH2CCl3, 퍼플루오로알킬(예를 들면, -CF3) 등이 포함된다.
"할로알콕시"는 화학식 -OR(이때, R은 본원에서 정의된 바와 같은 할로알킬 잔기이다)의 잔기를 의미한다. 할로알콕시 잔기의 예로는 트라이플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 2,2,2-트라이플루오로에톡시 등이 포함되지만, 그들로 국한되는 것은 아니다.
"하이드록시알킬"은 헤테로알킬의 아류를 지칭하는 것으로, 특히는 1개 또는 2개, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 하이드록시기로 치환된, 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 잔기를 지칭하나, 단 같은 탄소원자가 하나 이상의 하이드록시기를 수반하지는 않는다. 대표적인 예로는 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-하이드록시부틸, 3-하이드록시부틸, 4-하이드록시부틸, 2,3-다이하이드록시프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸, 2,3-다이하이드록시부틸, 3,4-다이하이드록시부틸 및 2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시프로필이 포함되지만, 그들로 국한되는 것은 아니다.
"헤테로사이클로아미노"는 적어도 하나의 고리 원자가 N, NH 또는 N-알킬이고, 나머지 고리 원자가 알킬렌기를 형성하는 포화 고리를 의미한다.
상호교환적으로 사용될 수 있는 "헤테로아릴알킬" 및 "헤테로아르알킬"은 라디칼-RaRb(이때, Ra는 알킬렌기이고, Rb는 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로아릴기이다)를 의미한다.
"헤테로사이클릴"은 (질소, 산소 또는 황중에서 선택된) 1개, 2개, 또는 3개 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는, 1 내지 3개의 고리로 이루어진 1가 포화 잔기를 의미한다. 헤테로사이클릴 고리는 본원에서 정의된 바와 같이 임의 치환될 수 있다. 헤테로사이클릴 잔기의 예로는 임의 치환된 피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 아제피닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 싸이아졸리디닐, 아이소싸이아졸리디닐, 퀴누클리디닐, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 싸이아다이아졸리디닐, 벤조싸이아졸리디닐, 벤조아졸리디닐, 다이하이드로퓨릴, 테트라하이드로퓨릴, 다이하이드로피라닐, 테트라하이드로피라닐, 싸이아모르폴리닐, 싸이아모르폴리닐설폭사이드, 싸이아모르폴리닐설폰, 다이하이드로퀴놀리닐, 다이하이드로아이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로아이소퀴놀리닐 등이 포함되지만, 그들로 국한되는 것은 아니다.
"임의 치환된(optionally substituted)"은, "아릴", "페닐", "헤테로아릴"(이는 인돌-1-일, 인돌-2-일 및 인돌-3-일과 같은 인돌릴; 2,3-다이하이드로인돌-1-일, 2,3-다이하이드로인돌-2-일 및 2,3-다이하이드로인돌-3-일과 같은 2,3-다이하이드로인돌릴; 인다졸-1-일, 인다졸-2-일 및 인다졸-3-일과 같은 인다졸릴; 벤즈이미다졸-1-일 및 벤즈이미다졸-2-일과 같은 벤즈이미다졸릴; 벤조퓨란-2-일 및 벤조퓨란-3-일과 같은 벤조퓨라닐; 벤조싸이오펜-2-일 및 벤조싸이오펜-3-일과 같은 벤조싸이오페닐; 벤즈옥사졸-2-일; 벤조싸이아졸-2-일; 싸이에닐; 퓨라닐; 피리디닐; 피리미디닐; 피리다지닐; 피라지닐; 옥사졸릴; 싸이아졸릴; 아이소옥사졸릴; 아이소싸이아졸릴; 이미다졸릴; 피라졸릴 및 퀴놀리닐을 포함함) 또는 "헤테로사이클릴"과 연관되어 사용된 경우, 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 사이아노, 나이트로, 헤테로알킬, 아미노, 아실아미노, 모노-알킬아미 노, 다이-알킬아미노, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 벤질옥시, 사이클로알킬알킬, 사이클로알콕시, 사이클로알킬알콕시, 임의 치환된 싸이에닐, 임의 치환된 피라졸릴, 임의 치환된 피리디닐, 모르폴리노카보닐, -(CH2)q-S(O)rRf; -(CH2)q-NRgRh; -(CH2)q-C(=O)-NRgRh; -(CH2)q-C(=O)-C(=O)-NRgRh; -(CH2)q-SO2-NRgRh; -(CH2)q-N(Rf)-C(=O)-Ri; -(CH2)q-C(=O)-Ri; 또는 -(CH2)q-N(Rf)-SO2-Rg; (이때, q는 0 또는 1이고, r은 0 내지 2이고, Rf, Rg 및 Rh는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이며, Ri는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 하이드록시 또는 알콕시이다)을 의미한다.
"이탈기(leaving group)"는 통상적으로는 합성 유기화학과 관련된 기, 즉, 치환반응 조건하에서 치환가능한 원자 또는 기를 의미한다. 이탈기의 예로는 할로겐, 메탄설포닐옥시, 에탄설포닐옥시, 싸이오메틸, 벤젠설포닐옥시, 토실옥시 및 싸이에닐옥시와 같은 알칸- 또는 아릴렌설포닐옥시, 다이할로포스피노일옥시, 임의 치환된 벤질옥시, 아이소프로필옥시, 아실옥시 등이 포함되지만, 그들로 국한되는 것은 아니다.
"조정자(modulator)"는 표적과 상호작용하는 분자를 의미한다. 상호작용(interaction)제에는 본원에서 정의된 바와 같은 작용제, 길항제 등이 포함되지만, 그들로 국한되는 것은 아니다.
"임의(optional)" 또는 "임의적으로(optionally)"는 연속하여 기술하는 상황 또는 환경이 필요한 것이 아니라 일어날 수 있으며, 이는 그러한 상황 또는 환경이 일어나는 경우 및 그러한 상황 및 환경이 일어나지 않는 경우를 포함하는 것을 의미한다.
"질환(disease)" 및 "질환 상태(disease state)"는 특정 질환, 조건, 징후, 장애 또는 징조(indication)를 의미한다.
"불활성 유기 용매" 또는 "불활성 용매"는 용매가 그와 관련하여 기술한 반응조건하에서 불활성이라는 것을 의미하며, 그 예로는, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 아세토나이트릴, 테트라하이드로퓨란, N,N-다이메틸포름아마이드, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 또는 다이클로로메탄, 다이클로로에탄, 다이에틸 에터, 에틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 아이소프로판올, t-부탄올, 다이옥산, 피리딘 등이 포함된다. 구체적으로 언급되지 않은 한, 본 발명의 반응에 사용된 용매는 불활성 용매이다.
"약학적으로 허용되는"은 일반적으로는 안정하고 비독성이며, 전혀 생물학적이거나 달리 말하여 비바람직하지 않은 약학 조성물을 제조하는데 유용하다는 것을 의미하며, 수의학 뿐만 아니라 인간 약학적 용도로 허용된다는 것을 포함한다.
화합물의 "약학적으로 허용되는 염"은 본원에서 정의된 바와 같이 약학적으로 허용되고 모 화합물의 목적하는 약리작용을 소유한 염을 의미한다. 이러한 염으로는 아래의 것들이 포함된다: 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산과 함께 형성된 산부가염; 또는 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 퓨마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글라이콜산, 하이드록시나프토산, 2-하이드록시에탄설폰산, 락트산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 뮤콘산, 2-나프탈렌설폰산, 프로피온산, 살리실산, 숙신산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산, 트라이메틸설폰산 등과 같은 유기산과 함께 형성된 산부가염; 또는 모 화합물중에 존재하는 산성 양자가 금속 이온, 예를 들면, 알칼리금속 이온, 알칼리토금속 이온 또는 알루미늄 이온으로 치환된 경우에 형성된 염; 또는 유기 염기 또는 무기 염기와의 배위체. 허용되는 유기 염기에는 다이에탄올아민, 에탄올아민, N-메틸글루카민, 트라이에탄올아민, 트로메타민 등이 포함된다. 어용되는 무기 염기에는 수산화알루미늄, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 탄산화나트륨 및 수산화나트륨이 포함된다.
바람직한 약학적으로 허용되는 염은 아세트산, 염산, 황산, 메탄설폰산, 말레산, 인산, 타르타르산, 시트르산, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 아연 및 마그네슘으로부터 형성된 염이다.
약학적으로 허용되는 염에 대한 모든 참조물은 동일한 산부가염의 본원에서 정의된 바와 같은 용매 부가 형태(용매화물) 또는 결정 형태(다핵형, polymorph)를 포함한다는 사실을 알아야 한다.
본원에서 상호교환적으로 사용될 수 있는 "전구약물(pro-drug or prodrug)"은 그러한 전구약물을 포유동물 객체에 투여할 때 생체내에서 화학식 1에 따른 활성 모 약물(active parent drug)을 방출하는 특정의 화합물을 지칭한다. 화학식 1 화합물의 전구약물은 생체내에서 분열되어 모 화합물을 방출할 수 있도록 변성시키는 방식으로 화학식 1의 화합물내에 존재하는 하나 이상의 작용기(들)을 변성시킴 으로써 제조한다. 전구약물은 화학식 1 화합물내의 하이드록시, 아미노 또는 설피드릴기가 생체내에서 분열되어 각각 유리 하이드록실, 아미노 또는 설피드릴기를 생성할 수 있는 특정의 기에 결합된 화학식 1의 화합물을 포함한다. 전구약물의 예로는 에스터(예를 들면, 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체), 화학식 1의 화합물내의 하이드록시 작용기의 카바메이트(예를 들면, N,N-다이메틸아미노카보닐), N-아실 유도체(예를 들면, N-아세틸), N-만니히 염기, 쉬프 염기(Schiff base) 및 화학식 1 화합물중의 아미노 작용기, 옥심, 아세탈, 케탈 및 엔올 에스터의 엔아미논 등이 포함되지만, 그들로 국한되는 것은 아니다[참조: Bundegaard, H. "Design of Prodrugs" p1-92, Elsevier, New York-Oxford(1985)].
"보호기(protective group or protecting group)"는 통상 합성 화학과 연관된 의미에 있어서 화학반응이 또 다른 비보호된 반응성 부위에서 선택적으로 수행될 수 있도록 다작용성 화합물내의 하나의 반응성 부위를 선택적으로 차단하는 기를 의미한다. 본 발명의 특정 공정은 보호기에 의존하여 반응물내에 존재하는 반응성 질소 및/또는 산소원자를 차단한다. 예를 들어, "아미노-보호기" 및 "질소 보호기"는 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 합성 공정 도중에 바람직하지 못한 반응에 대하여 질소원자를 보호하는 것으로 생각되는 유기 기를 지칭한다. 예시적인 질소 보호기에는 트라이플루오로아세틸, 아세트아미도, 벤질(Bn), 벤질옥시카보닐(카보벤질옥시, CBZ), p-메톡시벤질옥시카보닐, p-나이트로벤질옥시카보닐, t-부톡시카보닐(BOC) 등이 포함되지만, 그들로 국한되는 것은 아니다. 본 기술분야의 전문가들은 제거가 용이하고 후속 반응에 대항하는 능력을 가진 기를 선택하는 방 법을 알고 있을 것이다.
"용매화물(solvates)"은 화학양론적 양 또는 비화학양론적 양의 용매를 함유하는 용매 부가형태를 의미한다. 몇몇 화합물은 결정성 고체 상태에서 고정된 몰비의 용매 분자를 포착함으로써 용매화물을 형성하는 경향을 가지고 있다. 용매가 물인 경우, 형성되는 용매화물은 수화물이며, 용매가 알콜인 경우 형성되는 용매화물은 알콜레이트이다. 수화물은 하나 이상의 물 분자가 하나의 물질과 조합됨으로써 형성되며, 이때 물은 그의 분자 상태를 H2O로서 유지하며, 이러한 조합은 하나 이상의 수화물을 형성할 수 있다.
"객체(subject)"는 포유동물 및 비-포유동물을 의미한다. 포유동물은 인간; 침팬지 및 다른 영장류 및 원숭이 종과 같은 비-인간 영장류; 소, 말, 양, 염소 및 돼지와 같은 사육 동물; 토끼, 개 및 고양이와 같은 애완 동물; 래트, 마우스 및 기니아 피그와 같은 설치류를 비롯한 실험 동물; 등을 포함한 특정의 포유류를 의미하지만, 그들로 국한되는 것은 아니다. 비-포유동물의 예로는 새 등이 포함되지만, 그들로 국한되는 것은 아니다. "객체"란 용어는 특정의 나이 또는 성별을 나타내는 것이 아니다.
세로토닌 및 노르에피네프린 신경전달과 연관된 "질환 상태(disease states)"는 우울증 및 불안 장애 뿐만 아니라 정신분열증 및 다른 정신병, 운동이상증, 약물중독, 인지장애, 알쯔하이머 질환, ADHD와 같은 주의력결핍 장애, 강박-반응성 행동, 공황 발작, 사회공포증, 비만, 식욕부진, 대식증 및 "폭식(binge- eating)"과 같은 먹기(섭식) 장애, 스트레스, 과혈당, 고지혈증, 비-인슐린-의존성 당뇨, 간질과 같은 발작 장애, 및 뇌졸중, 뇌외상, 뇌경색, 두부 외상 및 출혈에 기인한 신경계 손상과 연관된 상태의 치료, 및 요로의 장애 및 질환을 포함한다.
본원에서 사용된 "우울증"은 주요 우울증, 장기 우울증, 기분 저하증, 슬픔, 절망, 낙담, "우울증(blues)", 멜랑꼴리(melancholy), 자존심의 저하, 죄책감 및 자책감의 느낌을 특징으로 하는 우울한 기분의 정신상태, 대인접촉으로부터의 회피, 및 식사 및 수면장애와 같은 신체증상을 포함하지만, 그들로 국한되는 것은 아니다.
본원에서 사용된 "불안증(anxiety)"은 비현실성, 상상 또는 과대 위험 또는 상해의 예상에 대한 정신생리반응과 연관된 불쾌하거나 달갑지 않은 정서상태, 및 증가된 심장박동수, 변경된 호흡수, 발한, 진전, 쇠약 및 피로, 절박한 위험의 느낌, 무력감, 근심 및 긴장과 같은 신체적 수반성을 포함하지만, 그들로 국한되는 것은 아니다.
"요로의 증상(symptoms of the urinary tract)"과 상호교환적으로 사용되는 "요로 장애" 또는 "요로병증(uropathy)"은 요로에서의 병적 변화를 의미한다. 요로 장애의 실례로는 복압요실금, 절박요실금, 양성 전립선 비대증(BPH), 전립선염, 배뇨근 과다반사, 출구폐색증, 빈뇨증, 야뇨증, 뇨절박증, 과활동성 방광, 골반 과민성, 요도염, 전립선통증, 방광염, 및 특발방광과민성 등을 포함하지만, 그들로 국한되는 것은 아니다.
"요로의 증상(symptoms of the urinary tract)"과 상호교환적으로 사용되는 "요로와 연관된 질환상태" 또는 "요로 질환상태" 또는 "요로병증(uropathy)"은 요로에서의 병적 변화 또는 방광 평활근 또는 뇨 축적 또는 배뇨의 장애를 유발시키는 그의 신경분포의 기능장애를 의미한다. 요로의 증상은 과활동성 방광(또한, 배뇨근과다활동으로 알려짐), 출구 폐색증, 출구 기능저하 및 골반과민성을 포함하지만, 그들로 국한되는 것은 아니다.
"과활동성 방광" 또는 "배뇨근 과다활동"은 긴박성, 빈도, 방광용적 변성, 실금, 배뇨 문턱값, 불안정한 방광수축, 괄약근 경직, 배뇨근 과다활동(신경원성 방광), 배뇨근 불안정 등으로서 징후적으로 입증된 변화를 포함하지만, 그들로 국한되는 것은 아니다.
"출구 폐색증(outlet obstruction)"은 양성 전립선 비대증(BPH), 요도 협착 질환, 종양, 저혈류량, 배뇨개시 장애, 긴박성, 치골상부 통증 등을 포함하지만, 그들로 국한되는 것은 아니다.
"출구 기능저하(outlet insufficiency)"는 요도 운동과잉, 내인성 괄약근 결핍, 혼합요실금, 복압요실금 등을 포함하지만, 그들로 국한되는 것은 아니다.
"골반 과민성(Pelvic hypersensitivity)"은 골반통증, 간질성(세포) 방광염, 전립선통증, 전립선염, 음부통증, 요도염, 고환통증, 과활동 방광 등을 포함하지만, 그들로 국한되는 것은 아니다.
"통증(Pain)"은 특수 신경종말의 자극으로 인하여 다소 국소화된 불쾌감, 고충 또는 고통을 의미한다. 전격 통증(lighting pains), 환상 통증, 전격통(shooting pain), 급성 통증, 염증성 통증, 신경병성 통증, 복합 국소통증, 신경 통, 신경병증 등을 포함한 많은 타입의 통증이 있지만, 그들로 국한되는 것은 아니다[참조: Dorland's Illustrated Medical Dictionary, 28th Edition, W.B.Saunders Company, Philadelphia, PA]. 통증의 치료 목적은 치료 객체에 의해 인지된 통증의 중증도를 감소시키는데 있다.
"신경병성 통증"은 기능장애 및/또는 병리학적 변화 뿐만 아니라 말초신경계에서의 비염증성 병변에 기인한 통증을 의미한다. 신경병성 통증의 예로는 열적 또는 기계적 통각과민, 열적 또는 기계적 이질통증, 당뇨병성 통증, 포착성 통증 등이 포함되지만, 그들로 국한되는 것은 아니다.
"치료 효과량(therapeutically effective amount)"은 질환 상태를 치료하기 위한 객체에 투여하였을 때 그러한 질환 상태를 치료하는데 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료 효과량"은 화합물, 치료할 질환 상태, 중증도 또는 치료할 질환, 환자의 나이 및 건강상태, 투여 경로 및 투여 형태, 주치의 또는 수의사의 판단, 및 다른 인자에 따라 다를 것이다.
"상기에서 정의된 것(those defined above)" 및 "본원에서 정의된 것(those defined herein)"은 변수를 지칭하는 경우 변수의 광범위한 정의뿐만 아니라 경우에 따라서는 바람직하고, 보다 바람직하고, 가장 바람직한 정의를 참고로 포함한다.
질환 상태의 "처리 또는 치료(treating or treatment)"는 다음의 것들을 포함한다:
(i) 질환 상태를 예방한다, 즉, 질환 상태의 임상적 증상이 질환 상태에 노출되거나 걸리기 쉬울 수 있는 객체에게서 발현되지 않고 질환 상태의 증상을 아직 경험 하지 못했거나 나타내지 않도록 해준다;
(ⅱ) 질환 상태를 억제한다, 즉, 질환 상태 또는 그의 임상적 증상의 발현을 정지시킨다; 또는
(ⅲ) 질환 상태를 경감시킨다, 즉, 질환 상태 또는 그의 임상적 증상의 일시적이거나 영구적인 경감을 유발시킨다.
"처리(treating)", "접촉(contacting)" 및 "반응(reacting)"이란 용어는 화학 반응에 지칭되는 경우 지적되고/되거나 목적하는 생성물을 생성하는 적절한 조건하에서 2가지 이상의 시약을 첨가하거나 혼합하는 것을 의미한다. 지적되고/되거나 목적하는 생성물을 생성하는 반응은 필수적으로는 초기에 첨가된 2가지 시약의 조합으로부터 직접 생성될 수 없다, 즉, 하나 이상의 중간체가 궁극적으로 지적되고/되거나 목적하는 생성물의 형성을 유도하는 혼합물중에서 생성될 수 있다.
일반적으로, 본 출원에서 사용된 명명법은 AUTONOMTM v.4.0[Beilstein Institute computerized system for the generation of IUPAC systematic nomenclature]에 기초한 것이다. 본원에 나타난 화학 구조는 ISISR 버전 2.2를 사용하여 제작하였다. 본원의 화학 구조에서 탄소, 산소 또는 질소 원자상에서 나타나는 특정의 오픈 원자가(open valence)는 수소원자의 존재를 나타내는 것이다. 편의를 위하여, 본원에 기술된 대표적인 인돌 및 관련 화합물의 IUPAC 번호 위치는 하기 식으로 나타낸다:
Figure 112006089191514-pct00017
키랄 탄소가 화학 구조내에 존재하는 경우, 그러한 키랄 탄소와 연관된 모든 입체이성체가 그러한 구조에 포함되는 것으로 간주된다.
본원에서 언급된 모든 특허 및 공보는 모두 본원에서 참고로 인용된 것이다.
상기에서 이미 언급된 바와 같이, 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
화학식 1
Figure 112006089191514-pct00018
상기 식에서,
p는 1 또는 2이고;
Ar은 각각 임의 치환된 인돌-1-일, 인돌-2-일 및 인돌-3-일중에서 선택된 인돌릴; 각각 임의 치환된 2,3-다이하이드로인돌-1-일, 2,3-다이하이드로인돌-2-일 및 2,3-다이하이드로인돌-3-일중에서 선택된 2,3-다이하이드로인돌릴; 각각 임의 치환된 인다졸-1-일, 인다졸-2-일 및 인다졸-3-일중에서 선택된 인다졸릴; 각각 임의 치환된 벤즈이미다졸-1-일 및 벤즈이미다졸-2-일중에서 선택된 벤즈이미다졸릴; 각각 임의 치환된 벤조퓨란-2-일 및 벤조퓨란-3-일중에서 선택된 벤조퓨라닐; 각각 임의 치환된 벤조싸이오펜-2-일 및 벤조싸이오펜-3-일중에서 선택된 벤조싸이오페닐; 임 의 치환된 벤즈옥사졸-2-일; 또는 임의 치환된 벤조싸이아졸-2-일이고;
R1은 각각 임의 치환된 페닐 및 나프틸중에서 선택된 아릴; 각각 임의 치환된 싸이에닐, 퓨라닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 옥사졸릴, 싸이아졸릴, 아이속사졸릴, 아이소싸이아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 퀴놀리닐 및 아이소퀴놀리닐중에서 선택된 헤테로아릴; 임의 치환된 아릴알킬; 임의 치환된 헤테로아릴알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬메틸; 또는 분지된 알킬이고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소; 알킬; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 또는 벤질이거나; 또는 R2 및 R3은 그들이 부착되는 질소와 함께 임의적으로 N, O 및 S중에서 선택되는 추가의 헤테로원자를 포함하는 임의 치환된 4 내지 7-원 고리를 형성할 수 있고;
Ra는 수소 또는 알킬이고;
Rb는 수소; 알킬; 하이드록시; 알콕시; 또는 하이드록시알킬이고;
Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소; 또는 알킬이거나; 또는
R2 및 R3중의 하나는 Ra 및 Rb중의 하나 및 그들이 부착되는 원자와 함께 임의적으로 O, N 및 S중에서 선택되는 추가의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6-원 고리를 형성할 수 있거나; 또는
R2 및 R3중의 하나는 Rc 및 Rd중의 하나 및 그들이 부착되는 원자와 함께 임의적으로 O, N 및 S중에서 선택되는 추가의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 6-원 고리를 형성할 수 있고;
Re는 수소; 또는 알킬이나;
단, p가 1이고, Ra, Rb, Rc 및 Rd가 수소이고, Ar이 인돌-1-일이며, R1이 페닐인 경우, R2 및 R3은 동시에 메틸이 아니고 6-원 고리를 형성하지 않으며, 또한 Ar이 인돌-3-일이고, p가 1이고, Ra, Rb, Rc 및 Rd가 수소이며, R1이 페닐 또는 3-메톡시페닐인 경우, R2 및 R3은 동시에 수소가 아니다.
본 발명의 범주는 실존할 수 있는 다양한 이성체 뿐만 아니라 형성될 수 있는 이성체들의 다양한 혼합물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 더욱이, 본 발명의 범주는 또한 화학식 1 화합물의 용매화물 및 염도 포함한다.
화학식 1의 특정 실시태양에서, p는 1이다.
화학식 1의 많은 실시태양에서, Ra, Rb, Rc 및 Rd는 수소이다.
화학식 1의 많은 실시태양에서, Re는 수소이다.
화학식 1의 특정 실시태양에서, R1은 임의 치환된 아릴, 바람직하게는 임의 치환된 페닐 또는 임의 치환된 나프틸이다.
화학식 1의 특정 실시태양에서, R1은 임의 치환된 헤테로아릴이다. 이러한 실시태양에서, R1은, 각각 임의 치환된, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 싸이에닐 또는 퀴놀리닐일 수 있다. 바람직하게, R1이 임의 치환된 헤테로아릴인 경우, R1은, 각각 임의 치환된, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐일 수 있다. 보다 바람직하게, R1은 임의 치환된 피리딘-2-일, 임의 치환된 피리딘-3-일 또는 임의 치환된 피리딘-4-일, 보다 구체적으로는 임의 치환된 피리딘-2-일 또는 임의 치환된 피리딘-3-일과 같은 임의 치환된 피리디닐일 수 있다.
화학식 1의 특정 실시태양에서, R1은 임의 치환된 페닐이다.
화학식 1의 특정 실시태양에서, R1은 임의 치환된 피리디닐이다.
화학식 1의 특정 실시태양에서, R1은 아릴알킬, 바람직하게는 임의 치환된 벤질 또는 임의 치환된 페닐에틸이다.
화학식 1의 특정 실시태양에서, R1은 헤테로아릴알킬, 바람직하게는 임의 치환된 피리디닐메틸이다.
화학식 1의 특정 실시태양에서, R1은 사이클로알킬, 바람직하게는 사이클로헥실이다.
화학식 1의 특정 실시태양에서, R1은 아이소부틸 또는 아이소프로필과 같은 분지된 알킬이다.
화학식 1의 특정 실시태양에서, R1은 페닐, 3,4-메틸렌다이옥시-페닐, 4-메톡시-페닐, 3-메톡시-페닐, 2-메톡시-페닐, 4-플루오로-페닐, 3-플루오로-페닐, 2-플루오로-페닐, 4-클로로-페닐, 3-클로로-페닐, 2-클로로-페닐, 나프탈렌-1-일, 나프탈렌-2-일, 싸이엔-2-일, 싸이엔-3-일, 피리딘-4-일, 피리딘-3-일, 피리딘-2-일, 피리미딘-5-일, 2-메톡시-피리딘-3-일, 퀴놀린-2-일, 2-클로로-피리딘-3-일, 6-플루오로-2-메틸-피리딘-3-일, 2-클로로-5-플루오로-피리딘-3-일, 5-클로로-4-메톡시-피리딘-3-일 또는 4-메톡시-피리딘-3-일이다.
화학식 1의 특정 실시태양에서, R1은 페닐, 3,4-메틸렌다이옥시-페닐, 4-메톡시-페닐, 3-메톡시-페닐, 2-메톡시-페닐, 4-플루오로-페닐, 3-플루오로-페닐, 2-플루오로-페닐, 4-클로로-페닐, 3-클로로-페닐, 2-클로로-페닐, 나프탈렌-1-일 또는 나프탈렌-2-일이다.
화학식 1의 특정 실시태양에서, R1은 페닐, 3,4-메틸렌다이옥시-페닐, 4-메톡시-페닐, 3-메톡시-페닐, 2-메톡시-페닐, 4-플루오로-페닐, 3-플루오로-페닐, 2-플루오로-페닐, 4-클로로-페닐, 3-클로로-페닐 또는 2-클로로-페닐이다.
화학식 1의 특정 실시태양에서, R1은 싸이엔-2-일, 싸이엔-3-일, 피리딘-4-일, 피리딘-3-일, 피리딘-2-일, 피리미딘-5-일, 2-메톡시-피리딘-3-일, 퀴놀린-2-일, 2-클로로-피리딘-3-일, 6-플루오로-2-메틸-피리딘-3-일, 2-클로로-5-플루오로-피리딘-3-일, 5-클로로-4-메톡시-피리딘-3-일 또는 4-메톡시-피리딘-3-일이다.
화학식 1의 특정 실시태양에서, R1은 피리딘-4-일, 피리딘-3-일, 피리딘-2-일, 2-메톡시-피리딘-3-일, 퀴놀린-2-일, 2-클로로-피리딘-3-일, 6-플루오로-2-메틸-피리딘-3-일, 2-클로로-5-플루오로-피리딘-3-일, 5-클로로-4-메톡시-피리딘-3-일 또는 4-메톡시-피리딘-3-일이다.
화학식 1의 특정 실시태양에서, Ar은, 각각 임의 치환된, 인돌릴, 인다졸릴, 2,3-다이하이드로인돌릴, 벤즈이미다졸릴 또는 벤조퓨라닐이다. 이러한 실시태양에서, Ar은 바람직하게는 임의 치환된 인돌릴 또는 임의 치환된 인다졸릴이다. Ar이 임의 치환된 인돌릴인 경우, Ar은 보다 바람직하게는 임의 치환된 인돌-1-일 또는 임의 치환된 인돌-3-일이다. Ar이 임의 치환된 인다졸릴인 경우, Ar은 보다 바람직하게는 임의 치환된 인다졸-1-일 또는 임의 치환된 인다졸-2-일이다.
화학식 1의 많은 실시태양에서, R2 및 R3중의 하나는 수소이고, 다른 하나는 알킬, 바람직하게는 메틸이다.
화학식 1의 특정 실시태양에서, p는 2이며, Ra, Rb, Rc 및 Rd는 수소이다. 이러한 실시태양에서, Ar은 임의 치환된 인돌릴일 수 있고, R1은 임의 치환된 페닐일 수 있으며, R2 및 R3중의 하나는 수소이지만 다른 하나는 알킬, 바람직하게는 메틸이다.
화학식 1의 특정 실시태양에서, p는 1이고, Ra, Rb 및 Rc는 수소이며, Rd는 알킬, 바람직하게는 메틸이다. 이러한 실시태양에서, Ar은 임의 치환된 인돌릴일 수 있고, R1은 임의 치환된 페닐일 수 있으며, R2 및 R3중의 하나는 수소이지만 다른 하나는 알킬, 바람직하게는 메틸이다.
화학식 1의 특정 실시태양에서, p는 1이고, Ra, Rc 및 Rd는 수소이며, Rb는 알킬, 바람직하게는 메틸이다. 이러한 실시태양에서, Ar은 임의 치환된 인돌릴일 수 있고, R1은 임의 치환된 페닐일 수 있으며, R2 및 R3중의 하나는 수소이지만 다른 하나는 알킬, 바람직하게는 메틸이다.
화학식 1의 특정 실시태양에서, p는 1이고, Ra, Rc 및 Rd는 수소이며, Rb는 하이드록시이다. 이러한 실시태양에서, Ar은 임의 치환된 인돌릴이고, R1은 임의 치환된 페닐일 수 있으며, R2 및 R3중의 하나는 수소이지만 다른 하나는 알킬, 바람직하게는 메틸이다.
화학식 1의 특정 실시태양에서, p는 2이고, Ra, Rc 및 Rd는 수소이고, R2는 수소이며, Rb는 R3 및 그들이 부착되는 원자와 함께 6-원 고리를 형성한다. 이러한 실시태양에서, Ar은 임의 치환된 인돌릴일 수 있으며, R1은 임의 치환된 페닐일 수 있다.
화학식 1의 특정 실시태양에서, p는 2이고, Ra, Rc 및 Rd는 수소이고, R2는 수소이며, Rb는 R3 및 그들이 부착되는 원자와 함께 4-원 고리를 형성한다. 이러한 실시태양에서, Ar은 임의 치환된 인돌릴일 수 있으며, R1은 임의 치환된 페닐일 수 있다.
화학식 1의 특정 실시태양에서, p는 1이고, Ra, Rb 및 Rc는 수소이고, R2는 수소이며, R3 및 Rd는 그들이 부착되는 원자와 함께 5-원 고리, 바람직하게는 이미다졸리닐 고리를 형성한다. 이러한 실시태양에서, Ar은 임의 치환된 인돌릴일 수 있으며, R1은 임의 치환된 페닐일 수 있다.
화학식 1의 특정 실시태양에서, p는 1이고, Ra, Rb, Rc 및 Rd는 수소이며, Re는 알킬, 바람직하게는 메틸이다. 이러한 실시태양에서, Ar은 임의 치환된 인돌릴일 수 있고, R1은 임의 치환된 페닐일 수 있으며, R2 및 R3중의 하나는 수소이지만 다른 하나는 알킬, 바람직하게는 메틸이다.
화학식 1의 특정 실시태양에서, p는 1이고; Ra, Rb, Rc, Rd 및 Re는 수소이고; Ar은 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 사이아노, 나이트로, 하이드록시알킬, 헤테로알킬, 알콕시알킬, 벤질옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알킬알콕시, 임의 치환된 싸이에닐, 임의 치환된 피라졸릴, 임의 치환된 피리디닐, 모르폴리노카보닐, -(CH2)q-S(O)rRf; -(CH2)q-NRgRh; -(CH2)q-C(=O)-NRgRh; -(CH2)q-C(=O)-C(=O)- NRgRh; -(CH2)q-SO2-NRgRh; -(CH2)q-N(Rf)-C(=O)-Ri; -(CH2)q-C(=O)-Ri; 또는 -(CH2)q-N(Rf)-SO2-Rg; (이때, q는 0 또는 1이고, r은 0 내지 2이고, Rf, Rg 및 Rh는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이며, Ri는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 하이드록시 또는 알콕시이다)으로 1, 2, 3 또는 4회 임의 치환된 인돌릴이고; R1은 알킬, 알콕시, 사이아노, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시알킬 또는 하이드록시알킬로 1, 2, 3 또는 4회 임의 치환된 페닐이며; R2 및 R3중의 하나는 수소이지만 다른 하나는 알킬, 바람직하게는 메틸이다. 이러한 실시태양에서, Ar은 인돌-1-일일 수 있다. 이와 달리, 이러한 실시태양에서, Ar은 인돌-3-일일 수도 있다.
화학식 1의 특정 실시태양에서, p는 1이고; Ra, Rb, Rc, Rd 및 Re는 수소이고; Ar은 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 사이아노, 나이트로, 하이드록시알킬, 헤테로알킬, 알콕시알킬, 벤질옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알킬알콕시, 임의 치환된 싸이에닐, 임의 치환된 피라졸릴, 임의 치환된 피리디닐, 모르폴리노카보닐, -(CH2)q-S(O)rRf; -(CH2)q-NRgRh; -(CH2)q-C(=O)-NRgRh; -(CH2)q-C(=O)-C(=O)-NRgRh; -(CH2)q-SO2-NRgRh; -(CH2)q-N(Rf)-C(=O)-Ri; -(CH2)q-C(=O)-Ri; 또는 -(CH2)q-N(Rf)-SO2-Rg; (이때, q는 0 또는 1이고, r은 0 내지 2이고, Rf, Rg 및 Rh는 각각 독 립적으로 수소 또는 알킬이며, Ri은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 하이드록시 또는 알콕시이다)으로 1, 2, 3 또는 4회 임의 치환된 인돌릴이고; R1은 알킬, 알콕시, 사이아노, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시알킬 또는 하이드록시알킬로 1, 2 또는 3회 임의 치환된 피리디닐이며; R2 및 R3중의 하나는 수소이지만 다른 하나는 알킬, 바람직하게는 메틸이다. 이러한 실시태양에서, Ar은 인돌-1-일일 수 있다. 이와 달리, 이러한 실시태양에서, Ar은 인돌-3-일일 수도 있다. 이러한 실시태양에서, Ri은 바람직하게는 피리딘-3-일이다.
화학식 1의 특정 실시태양에서, p는 1이고; Ra, Rb, Rc, Rd 및 Re는 수소이고; Ar은 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 사이아노, 나이트로, 하이드록시알킬, 헤테로알킬, 알콕시알킬, 벤질옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알킬알콕시, 임의 치환된 싸이에닐, 임의 치환된 피라졸릴, 임의 치환된 피리디닐, 모르폴리노카보닐, -(CH2)q-S(O)rRf; -(CH2)q-NRgRh; -(CH2)q-C(=O)-NRgRh; -(CH2)q-C(=O)-C(=O)-NRgRh; -(CH2)q-SO2-NRgRh; -(CH2)q-N(Rf)-C(=O)-Ri; -(CH2)q-C(=O)-Ri; 또는 -(CH2)q-N(Rf)-SO2-Rg; (이때, q는 0 또는 1이고, r은 0 내지 2이고, Rf, Rg 및 Rh는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이며, Ri은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 하이드록시 또는 알콕시이다)으로 1, 2, 3 또는 4회 임의 치환된 인다졸릴이고; R1은 알킬, 알콕시, 사이아노, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시알킬 또는 하이드록시알킬로 1, 2, 3 또는 4회 임의 치환된 페닐이며; R2 및 R3중의 하나는 수소이지만 다른 하나는 알킬, 바람직하게는 메틸이다. 이러한 실시태양에서, Ar은 인다졸-1-일일 수 있다. 이와 달리, 이러한 실시태양에서, Ar은 인다졸-2-일일 수도 있다.
화학식 1의 특정 실시태양에서, p는 1이고; Ra, Rb, Rc, Rd 및 Re는 수소이고; Ar은 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 사이아노, 나이트로, 하이드록시알킬, 헤테로알킬, 알콕시알킬, 벤질옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알킬알콕시, 임의 치환된 싸이에닐, 임의 치환된 피라졸릴, 임의 치환된 피리디닐, 모르폴리노카보닐, -(CH2)q-S(O)rRf; -(CH2)q-NRgRh; -(CH2)q-C(=O)-NRgRh; -(CH2)q-C(=O)-C(=O)-NRgRh; -(CH2)q-SO2-NRgRh; -(CH2)q-N(Rf)-C(=O)-Ri; -(CH2)q-C(=O)-Ri; 또는 -(CH2)q-N(Rf)-SO2-Rg; (이때, q는 0 또는 1이고, r은 0 내지 2이고, Rf, Rg 및 Rh는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이며, Ri은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 하이드록시 또는 알콕시이다)으로 1, 2, 3 또는 4회 임의 치환된 인다졸릴이고; R1은 알킬, 알콕시, 사이아노, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시알킬 또는 하이드록시알킬로 1, 2 또는 3회 임의 치환된 피리디닐이며; R2 및 R3중의 하나는 수소이지만 다른 하나는 알킬, 바람직하게는 메틸이다. 이러한 실시태양에서, Ar은 인다졸-1-일일 수 있다. 이와 달리, 이러한 실시태양에서, Ar은 인다졸-2-일일 수도 있다. 이러한 실시태양에서, Ri은 바람직하게는 피리딘-3-일이다.
p는 1이며 Ra, Rb, Rc, Rd 및 Re는 수소인 화학식 1의 특정 실시태양에서, 이러한 화합물은 하기 화학식 Ⅱ로 표시될 수 있다:
Figure 112006089191514-pct00019
상기 식에서,
R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이며;
Ar 및 R1은 본원에서 정의된 바와 같지만,
단, Ar이 인돌-1-일이고 R1이 페닐인 경우, R2 및 R3은 동시에 메틸이 아니며, 또한 Ar이 인돌-3-일이고 R1이 페닐 또는 3-메톡시페닐인 경우, R2 및 R3은 동시에 수소가 아니다.
화학식 2의 특정 실시태양에서, R2 및 R3중의 하나는 수소이며, 다른 하나는 알킬, 바람직하게는 메틸이다.
화학식 2의 특정 실시태양에서, R1은 임의 치환된 아릴, 바람직하게는 임의 치환된 페닐 또는 임의 치환된 나프틸이다.
화학식 2의 특정 실시태양에서, R1은 임의 치환된 헤테로아릴이다. 이러한 실시태양에서, R1은, 각각 임의 치환된, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 싸이에닐, 싸이아졸릴, 옥사졸릴 또는 퀴놀리닐일 수 있다. 바람직하게는, R1이 임의 치환된 헤테로아릴인 경우, R1은, 각각 임의 치환된, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐이다. 보다 바람직하게, R1은 피리디닐 또는 피리미디닐일 수 있다. 보다 더 바람직하게, R1은 임의 치환된 피리딘-2-일, 임의 치환된 피리딘-3-일 또는 임의 치환된 피리딘-4-일, 보다 구체적으로는 임의 치환된 피리딘-2-일 또는 임의 치환된 피리딘-3-일이다.
화학식 2의 특정 실시태양에서, R1은 임의 치환된 페닐 또는 임의 치환된 피리딜이다.
화학식 2의 특정 실시태양에서, R1은 임의 치환된 페닐이다.
화학식 2의 특정 실시태양에서, R1은 임의 치환된 피리딜이다.
화학식 2의 특정 실시태양에서, R1은 아릴알킬, 바람직하게는 임의 치환된 벤질 또는 임의 치환된 페닐에틸이다.
화학식 2의 특정 실시태양에서, R1은 헤테로아릴알킬, 바람직하게는 임의 치환된 피리디닐메틸이다.
화학식 2의 특정 실시태양에서, R1은 사이클로알킬, 바람직하게는 사이클로헥실이다.
화학식 2의 특정 실시태양에서, R1은 아이소부틸 또는 아이소프로필과 같은 분지된 알킬이다.
화학식 2의 특정 실시태양에서, R1은 임의 치환된 피리디닐메틸이다.
화학식 2의 특정 실시태양에서, R1은 사이클로알킬메틸, 바람직하게는 사이클로헥실메틸이다.
화학식 2의 특정 실시태양에서, R1은 페닐, 3,4-메틸렌다이옥시-페닐, 4-메톡시-페닐, 3-메톡시-페닐, 2-메톡시-페닐, 4-플루오로-페닐, 3-플루오로-페닐, 2-플루오로-페닐, 4-클로로-페닐, 3-클로로-페닐, 2-클로로-페닐, 나프탈렌-1-일 또는 나프탈렌-2-일이다.
화학식 2의 특정 실시태양에서, R1은 페닐, 3,4-메틸렌다이옥시-페닐, 4-메톡시-페닐, 3-메톡시-페닐, 2-메톡시-페닐, 4-플루오로-페닐, 3-플루오로-페닐, 2-플루오로-페닐, 4-클로로-페닐, 3-클로로-페닐 또는 2-클로로-페닐이다.
화학식 2의 특정 실시태양에서, R1은 싸이엔-2-일, 싸이엔-3-일, 피리딘-4- 일, 피리딘-3-일, 피리딘-2-일, 피리미딘-5-일, 2-메톡시-피리딘-3-일, 퀴놀린-2-일, 2-클로로-피리딘-3-일, 6-플루오로-2-메틸-피리딘-3-일, 2-클로로-5-플루오로-피리딘-3-일, 5-클로로-4-메톡시-피리딘-3-일 또는 4-메톡시-피리딘-3-일이다.
화학식 2의 특정 실시태양에서, R1은 피리딘-4-일, 피리딘-3-일, 피리딘-2-일, 2-메톡시-피리딘-3-일, 퀴놀린-2-일, 2-클로로-피리딘-3-일, 6-플루오로-2-메틸-피리딘-3-일, 2-클로로-5-플루오로-피리딘-3-일, 5-클로로-4-메톡시-피리딘-3-일 또는 4-메톡시-피리딘-3-일이다.
화학식 2의 특정 실시태양에서, Ar은, 각각 임의 치환된, 인돌릴, 인다졸릴, 2,3-다이하이드로인돌릴, 벤즈이미다졸릴 또는 벤조퓨라닐이다. 이러한 실시태양에서, Ar은 바람직하게는 임의 치환된 인돌릴 또는 임의 치환된 인다졸릴이다. Ar이 임의 치환된 인돌릴인 경우, Ar은 보다 바람직하게는 임의 치환된 인돌-1-일 또는 임의 치환된 인돌-3-일이다. Ar이 임의 치환된 인다졸릴인 경우, Ar은 보다 바람직하게는 임의 치환된 인다졸-1-일 또는 임의 치환된 인다졸-2-일이다.
화학식 2의 특정 실시태양에서, Ar은 임의 치환된 인돌릴 또는 임의 치환된 인다졸릴이다. Ar이 임의 치환된 인돌릴인 경우, Ar은 보다 바람직하게는 임의 치환된 인돌-1-일 또는 임의 치환된 인돌-3-일이다. Ar이 임의 치환된 인다졸릴인 경우, Ar은 보다 바람직하게는 임의 치환된 인다졸-1-일 또는 임의 치환된 인다졸-2-일이다.
화학식 2의 특정 실시태양에서, Ar은 임의 치환된 인돌-1-일, 임의 치환된 인돌-2-일 또는 임의 치환된 인돌-3-일중에서 선택되는 임의 치환된 인돌릴이다. 보다 바람직하게, 이러한 실시태양에서, Ar은 임의 치환된 인돌-1-일 또는 임의 치환된 인돌-3-일이다.
화학식 2의 특정 실시태양에서, Ar은 임의 치환된 인다졸-1-일, 임의 치환된 인다졸-2-일 또는 임의 치환된 인다졸-3-일중에서 선택되는 임의 치환된 인다졸릴이다. 보다 바람직하게, 이러한 실시태양에서, Ar은 임의 치환된 인다졸-1-일 또는 임의 치환된 인다졸-2-일이다.
화학식 2의 특정 실시태양에서, Ar은 임의 치환된 2,3-다이하이드로인돌릴, 바람직하게는 2,3-다이하이드로인돌-1-일이다.
화학식 2의 특정 실시태양에서, Ar은 임의 치환된 벤즈이미다졸릴, 바람직하게는 벤즈이미다졸-1-일이다.
화학식 2의 특정 실시태양에서, Ar은 임의 치환된 벤조퓨라닐, 바람직하게는 임의 치환된 벤조퓨란-2-일이다.
화학식 2의 특정 실시태양에서, Ar은 임의 치환된 벤조싸이오페닐, 바람직하게는 임의 치환된 벤조싸이오펜-2-일이다.
화학식 2의 특정 실시태양에서, Ar은 임의 치환된 벤즈옥사졸-2-일이다.
화학식 2의 특정 실시태양에서, Ar은 임의 치환된 벤조싸이아졸-2-일이다.
화학식 2의 특정 실시태양에서, Ar은, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 사이아노, 나이트로, 하이드록시알킬, 헤테로알킬, 알콕시알킬, 벤질옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알킬알콕시, 임의 치환된 싸이에닐, 임의 치환된 피라졸 릴, 임의 치환된 피리디닐, 모르폴리노카보닐, -(CH2)q-S(O)rRf; -(CH2)q-NRgRh; -(CH2)q-C(=O)-NRgRh; -(CH2)q-C(=O)-C(=O)-NRgRh; -(CH2)q-SO2-NRgRh; -(CH2)q-N(Rf)-C(=O)-Ri; -(CH2)q-C(=O)-Ri; 또는 -(CH2)q-N(Rf)-SO2-Rg(이때, q는 0 또는 1이고, r은 0 내지 2이고, Rf, Rg 및 Rh는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이며, Ri는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 하이드록시 또는 알콕시이다)으로 각각 1, 2, 3 또는 4회 임의 치환된, 인돌-1-일; 인돌-2-일; 인돌-3-일; 2,3-다이하이드로인돌-1-일; 인다졸-1-일; 인다졸-2-일; 또는 인다졸-3-일이다.
화학식 2의 특정 실시태양에서, Ar은, 플루오로, 클로로, 브로모, 메톡시, 사이아노, 에톡시, 아이소프로폭시, 다이메틸아미노-옥소-아세트아마이드, 카복실산 메틸 에스터, 카복실산 아마이드, 카복실산 메틸아마이드, 카복실산 다이메틸아마이드, 아세트아마이드, 메탄설폰아마이도, 메탄설포닐, 벤질옥시, 트라이플루오로메틸, 2,2,2-트라이플루오로에톡시, 싸이엔-2-일, 사이클로프로필메톡시, 모르폴린-4-일메타논, 피리딘-3-일 및 1-메틸-피라졸-4-일로 각각 1, 2, 3 또는 4회 임의 치환된, 인돌-1-일; 인돌-2-일; 인돌-3-일; 2,3-다이하이드로인돌-1-일; 인다졸-1-일; 인다졸-2-일; 또는 인다졸-3-일이다.
화학식 2의 특정 실시태양에서, Ar은, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 사이아노, 나이트로, 하이드록시알킬, 헤테로알킬, 알콕시알킬, 벤질옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알킬알콕시, 임의 치환된 싸이에닐, 임의 치환된 피라졸릴, 임의 치환된 피리디닐, 모르폴리노카보닐, -(CH2)q-S(O)rRf; -(CH2)q-NRgRh; -(CH2)q-C(=O)-NRgRh; -(CH2)q-C(=O)-C(=O)-NRgRh; -(CH2)q-SO2-NRgRh; -(CH2)q-N(Rf)-C(=O)-Ri; -(CH2)q-C(=O)-Ri; 또는 -(CH2)q-N(Rf)-SO2-Rg(이때, q는 0 또는 1이고, r은 0 내지 2이고, Rf, Rg 및 Rh는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이며, Ri는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 하이드록시 또는 알콕시이다)으로 각각 1, 2 또는 3회 임의 치환된, 인돌-1-일; 인돌-2-일; 또는 인돌-3-일이다.
화학식 2의 특정 실시태양에서, Ar은, 플루오로, 클로로, 브로모, 메톡시, 사이아노, 에톡시, 아이소프로폭시, 다이메틸아미노-옥소-아세트아마이드, 카복실산 메틸 에스터, 카복실산 아마이드, 카복실산 메틸아마이드, 카복실산 다이메틸아마이드, 아세트아마이드, 메탄설폰아마이도, 메탄설포닐, 벤질옥시, 트라이플루오로메틸, 2,2,2-트라이플루오로에톡시, 싸이엔-2-일, 사이클로프로필메톡시, 사이클로부틸메톡시, 모르폴린-4-일메타논, 피리딘-3-일 또는 1-메틸-피라졸-4-일로 각각 1, 2 또는 3회 임의 치환된, 인돌-1-일; 인돌-2-일; 또는 인돌-3-일이다.
화학식 2의 특정 실시태양에서, Ar은, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 사이아노, 나이트로, 하이드록시알킬, 헤테로알킬, 알콕시알킬, 벤질옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알킬알콕시, 임의 치환된 싸이에닐, 임의 치환된 피라졸 릴, 임의 치환된 피리디닐, 모르폴리노카보닐, -(CH2)q-S(O)rRf; -(CH2)q-NRgRh; -(CH2)q-C(=O)-NRgRh; -(CH2)q-C(=O)-C(=O)-NRgRh; -(CH2)q-SO2-NRgRh; -(CH2)q-N(Rf)-C(=O)-Ri; -(CH2)q-C(=O)-Ri; 또는 -(CH2)q-N(Rf)-SO2-Rg(이때, q는 0 또는 1이고, r은 0 내지 2이고, Rf, Rg 및 Rh는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이며, Ri는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 하이드록시 또는 알콕시이다)으로 각각 1, 2 또는 3회 임의 치환된, 인다졸-1-일; 또는 인다졸-2-일이다.
화학식 2의 특정 실시태양에서, Ar은, 플루오로, 클로로, 브로모, 메톡시, 사이아노, 에톡시, 아이소프로폭시, 다이메틸아미노-옥소-아세트아마이드, 카복실산 메틸 에스터, 카복실산 아마이드, 카복실산 메틸아마이드, 카복실산 다이메틸아마이드, 아세트아마이드, 메탄설폰아마이도, 메탄설포닐, 벤질옥시, 트라이플루오로메틸, 2,2,2-트라이플루오로에톡시, 싸이엔-2-일, 사이클로프로필메톡시, 사이클로부틸메톡시, 모르폴린-4-일메타논, 피리딘-3-일 또는 1-메틸-피라졸-4-일로 각각 1, 2 또는 3회 임의 치환된, 인다졸-1-일; 또는 인다졸-2-일이다.
화학식 2의 많은 실시태양에서, Ar은, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 사이아노, 나이트로, 하이드록시알킬, 헤테로알킬, 알콕시알킬, 벤질옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알킬알콕시, 임의 치환된 싸이에닐, 임의 치환된 피라졸릴, 임의 치환된 피리디닐, 모르폴리노카보닐, -(CH2)q-S(O)rRf; -(CH2)q-NRgRh; -(CH2)q-C(=O)-NRgRh; -(CH2)q-C(=O)-C(=O)-NRgRh; -(CH2)q-SO2-NRgRh; -(CH2)q-N(Rf)-C(=O)-Ri; -(CH2)q-C(=O)-Ri; 또는 -(CH2)q-N(Rf)-SO2-Rg; (이때, q는 0 또는 1이고, r은 0 내지 2이고, Rf, Rg 및 Rh는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이며, Ri은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 하이드록시 또는 알콕시이다)으로 1, 2, 3 또는 4회 임의 치환된 인돌릴이고; R1은 알킬, 알콕시, 사이아노, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시알킬 또는 하이드록시알킬로 1, 2, 3 또는 4회 임의 치환된 페닐이며; R2 및 R3중의 하나는 수소이지만 다른 하나는 알킬, 바람직하게는 메틸이다. 이러한 실시태양에서, Ar은 4- 또는 7-위치에서 할로 또는 알콕시로 한번 치환될 수 있는 인돌-1-일일 수 있다. 이와 달리, 이러한 실시태양에서, Ar은 4- 또는 7-위치에서 할로 또는 알콕시로 한번 치환될 수 있는 인돌-3-일일 수도 있다. 이러한 실시태양에서, 바람직한 할로는 클로로이며, 바람직한 알콕시는 메톡시이다.
화학식 2의 많은 실시태양에서, Ar은, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 사이아노, 나이트로, 하이드록시알킬, 헤테로알킬, 알콕시알킬, 벤질옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알킬알콕시, 임의 치환된 싸이에닐, 임의 치환된 피라졸릴, 임의 치환된 피리디닐, 모르폴리노카보닐, -(CH2)q-S(O)rRf; -(CH2)q-NRgRh; -(CH2)q-C(=O)-NRgRh; -(CH2)q-C(=O)-C(=O)-NRgRh; -(CH2)q-SO2-NRgRh; -(CH2)q-N(Rf)- C(=O)-Ri; -(CH2)q-C(=O)-Ri; 또는 -(CH2)q-N(Rf)-SO2-Rg; (이때, q는 0 또는 1이고, r은 0 내지 2이고, Rf, Rg 및 Rh는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이며, Ri은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 하이드록시 또는 알콕시이다)으로 1, 2, 3 또는 4회 임의 치환된 인돌릴이고; R1은 알킬, 알콕시, 사이아노, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시알킬 또는 하이드록시알킬로 1, 2 또는 3회 임의 치환된 피리디닐이며; R2 및 R3중의 하나는 수소이지만 다른 하나는 알킬, 바람직하게는 메틸이다. 이러한 실시태양에서, Ar은 4- 또는 7-위치에서 할로 또는 알콕시로 한번 치환될 수 있는 인돌-1-일일 수 있다. 이와 달리, 이러한 실시태양에서, Ar은 4- 또는 7-위치에서 할로 또는 알콕시로 한번 치환될 수 있는 인돌-3-일일 수도 있다. 이러한 실시태양에서, 바람직한 할로는 클로로이며, 바람직한 알콕시는 메톡시이다.
화학식 2의 특정 실시태양에서, Ar은 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 사이아노, 나이트로, 하이드록시알킬, 헤테로알킬, 알콕시알킬, 벤질옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알킬알콕시, 임의 치환된 싸이에닐, 임의 치환된 피라졸릴, 임의 치환된 피리디닐, 모르폴리노카보닐, -(CH2)q-S(O)rRf; -(CH2)q-NRgRh; -(CH2)q-C(=O)-NRgRh; -(CH2)q-C(=O)-C(=O)-NRgRh; -(CH2)q-SO2-NRgRh; -(CH2)q-N(Rf)-C(=O)-Ri; -(CH2)q-C(=O)-Ri; 또는 -(CH2)q-N(Rf)-SO2-Rg; (이때, q는 0 또는 1이고, r 은 0 내지 2이고, Rf, Rg 및 Rh는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이며, Ri은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 하이드록시 또는 알콕시이다)으로 1, 2, 3 또는 4회 임의 치환된 인다졸릴이고; R1은 알킬, 알콕시, 사이아노, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시알킬 또는 하이드록시알킬로 1, 2, 3 또는 4회 임의 치환된 페닐이며; R2 및 R3중의 하나는 수소이지만 다른 하나는 알킬, 바람직하게는 메틸이다. 이러한 실시태양에서, Ar은 4- 또는 7-위치에서 할로 또는 알콕시로 한번 치환될 수 있는 인다졸-1-일일 수 있다. 이와 달리, 이러한 실시태양에서, Ar은 4- 또는 7-위치에서 할로 또는 알콕시로 한번 치환될 수 있는 인다졸-2-일일 수도 있다. 이러한 실시태양에서, 바람직한 할로는 클로로이며, 바람직한 알콕시는 메톡시이다.
화학식 2의 특정 실시태양에서, Ar은 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 사이아노, 나이트로, 하이드록시알킬, 헤테로알킬, 알콕시알킬, 벤질옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알킬알콕시, 임의 치환된 싸이에닐, 임의 치환된 피라졸릴, 임의 치환된 피리디닐, 모르폴리노카보닐, -(CH2)q-S(O)rRf; -(CH2)q-NRgRh; -(CH2)q-C(=O)-NRgRh; -(CH2)q-C(=O)-C(=O)-NRgRh; -(CH2)q-SO2-NRgRh; -(CH2)q-N(Rf)-C(=O)-Ri; -(CH2)q-C(=O)-Ri; 또는 -(CH2)q-N(Rf)-SO2-Rg; (이때, q는 0 또는 1이고, r은 0 내지 2이고, Rf, Rg 및 Rh는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이며, Ri은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 하이드록시 또는 알콕시이다)으로 1, 2, 3 또는 4회 임의 치환된 인다졸릴이고; R1은 알킬, 알콕시, 사이아노, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시알킬 또는 하이드록시알킬로 1, 2 또는 3회 임의 치환된 피리디닐이며; R2 및 R3중의 하나는 수소이지만 다른 하나는 알킬, 바람직하게는 메틸이다. 이러한 실시태양에서, Ar은 4- 또는 7-위치에서 할로 또는 알콕시로 한번 치환될 수 있는 인다졸-1-일일 수 있다. 이와 달리, 이러한 실시태양에서, Ar은 4- 또는 7-위치에서 할로 또는 알콕시로 한번 치환될 수 있는 인다졸-2-일일 수도 있다. 이러한 실시태양에서, 바람직한 할로는 클로로이며, 바람직한 알콕시는 메톡시이다.
Ar이 임의 치환된 인돌릴인 화학식 2의 실시태양에서, 표제 화합물은 하기 화학식 3으로 표시될 수 있다:
Figure 112006089191514-pct00020
상기 식에서,
m은 0 내지 4이고;
R4 및 R5은 각각 독립적으로 수소; 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 사이아노, 나이트로, 하이드록시알킬, 헤테로알킬, 알콕시알킬, 벤질옥시, 사이클로 알콕시, 사이클로알킬알콕시, 모르폴리노카보닐, -(CH2)q-S(O)rRf; -(CH2)q-NRgRh; -(CH2)q-C(=O)-NRgRh; -(CH2)q-C(=O)-C(=O)-NRgRh; -(CH2)q-SO2-NRgRh; -(CH2)q-N(Rf)-C(=O)-Ri; -(CH2)q-C(=O)-Ri; 또는 -(CH2)q-N(Rf)-SO2-Rg; (이때, q는 0 또는 1이고, r은 0 내지 2이고, Rf, Rg 및 Rh는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이며, Ri은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 하이드록시 또는 알콕시이다)이고;
R6은 각각 독립적으로 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 사이아노, 나이트로, 하이드록시알킬, 헤테로알킬, 알콕시알킬, 벤질옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알킬알콕시, 임의 치환된 싸이에닐, 임의 치환된 피라졸릴, 모르폴리노카보닐, -(CH2)q-S(O)rRf; -(CH2)q-NRgRh; -(CH2)q-C(=O)-NRgRh; -(CH2)q-C(=O)-C(=O)-NRgRh; -(CH2)q-SO2-NRgRh; -(CH2)q-N(Rf)-C(=O)-Ri; -(CH2)q-C(=O)-Ri; 또는 -(CH2)q-N(Rf)-SO2-Rg; (이때, q는 0 또는 1이고, r은 0 내지 2이고, Rf, Rg 및 Rh는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이며, Ri은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 하이드록시 또는 알콕시이다)이며;
R1, R2 및 R3은 본원에서 정의된 바와 같다.
Ar이 임의 치환된 인돌-1-일인 화학식 2의 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 보다 구체적으로는 하기 화학식 4의 화합물일 수 있다:
화학식 4
Figure 112006089191514-pct00021
상기 식에서,
m, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 4의 특정 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 보다 구체적으로는 하기 화학식 4a 또는 4b의 화합물일 수 있다:
Figure 112006089191514-pct00022
Figure 112006089191514-pct00023
상기 식에서,
m, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 본원에서 정의된 바와 같다.
바람직하게, 이러한 화합물은 화학식 4a의 화합물이다.
Ar이 임의 치환된 인돌-2-일인 화학식 2의 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 보다 구체적으로는 하기 화학식 5의 화합물일 수 있다:
화학식 5
Figure 112006089191514-pct00024
상기 식에서,
m, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 5의 실시태양에서, R4는 바람직하게는 수소이다.
Ar이 임의 치환된 인돌-3-일인 화학식 2의 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 보다 구체적으로는 하기 화학식 6의 화합물일 수 있다:
화학식 6
Figure 112006089191514-pct00025
상기 식에서,
m, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 6의 실시태양에서, R4는 바람직하게는 수소이다.
화학식 6의 특정 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 보다 구체적으로는 하기 화학식 6a 또는 6b의 화합물일 수 있다:
Figure 112006089191514-pct00026
Figure 112006089191514-pct00027
상기 식에서,
m, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 본원에서 정의된 바와 같다.
바람직하게, 이러한 화합물은 화학식 6a의 화합물이다. 화학식 6a 및 6b의 실시태양에서, R4는 바람직하게는 수소이다.
화학식 3, 4, 5, 6, 6a 또는 6b의 특정 실시태양에서, R2 및 R3중의 하나는 수소이며 다른 하나는 알킬, 바람직하게는 메틸이다.
화학식 3, 4, 5, 6, 6a 또는 6b의 특정 실시태양에서, R1은 임의 치환된 아릴, 바람직하게는 임의 치환된 페닐이다.
화학식 3, 4, 5, 6, 6a 또는 6b의 특정 실시태양에서, R1은 임의 치환된 헤테로아릴이다. 이러한 실시태양에서, R1은, 각각 임의 치환된, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 싸이에닐 또는 퀴놀리닐일 수 있다. 바람직하게는, R1이 임의 치환된 헤테로아릴인 경우, R1은, 각각 임의 치환된, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐이다. 보다 바람직하게, R1은 피리디닐 또는 피리미디닐일 수 있다. 보다 더 바람직하게, R1은 임의 치환된 피리딘-2-일, 임의 치환된 피리딘-3-일 또는 임의 치환된 피리딘-4-일, 보다 구체적으로는 임의 치환된 피리딘-2-일 또는 임의 치환된 피리딘-3-일과 같은 임의 치환된 피리디닐일 수 있다.
화학식 3, 4, 5, 6, 6a 또는 6b의 특정 실시태양에서, R1은 임의 치환된 페닐 또는 임의 치환된 피리딜이다.
화학식 3, 4, 5, 6, 6a 또는 6b의 특정 실시태양에서, R1은 임의 치환된 페닐이다.
화학식 3, 4, 5, 6, 6a 또는 6b의 특정 실시태양에서, R1은 임의 치환된 피 리딜이다.
화학식 3, 4, 5, 6, 6a 또는 6b의 특정 실시태양에서, R1은 아릴알킬, 바람직하게는 임의 치환된 벤질 또는 임의 치환된 페닐에틸이다.
화학식 3, 4, 5, 6, 6a 또는 6b의 특정 실시태양에서, R1은 헤테로아릴알킬, 바람직하게는 임의 치환된 피리디닐메틸이다.
화학식 3, 4, 5, 6, 6a 또는 6b의 특정 실시태양에서, R1은 사이클로알킬, 바람직하게는 사이클로헥실이다.
화학식 3, 4, 5, 6, 6a 또는 6b의 특정 실시태양에서, R1은 아이소부틸, t-부틸 또는 아이소프로필과 같은 분지된 알킬이다.
화학식 3, 4, 5, 6, 6a 또는 6b의 특정 실시태양에서, R1은 임의 치환된 피리디닐메틸이다.
화학식 3, 4, 5, 6, 6a 또는 6b의 특정 실시태양에서, R1은 사이클로알킬메틸, 바람직하게는 사이클로헥실메틸이다.
화학식 3, 4, 5, 6, 6a 또는 6b의 특정 실시태양에서, R1은 페닐, 3,4-메틸렌다이옥시-페닐, 4-메톡시-페닐, 3-메톡시-페닐, 2-메톡시-페닐, 4-플루오로-페닐, 3-플루오로-페닐, 2-플루오로-페닐, 4-클로로-페닐, 3-클로로-페닐, 2-클로로-페닐, 나프틸렌-1-일 또는 나프틸렌-2-일이다.
화학식 3, 4, 5, 6, 6a 또는 6b의 특정 실시태양에서, R1은 페닐, 3,4-메틸렌다이옥시-페닐, 4-메톡시-페닐, 3-메톡시-페닐, 2-메톡시-페닐, 4-플루오로-페닐, 3-플루오로-페닐, 2-플루오로-페닐, 4-클로로-페닐, 3-클로로-페닐, 또는 2-클로로-페닐이다.
화학식 3, 4, 5, 6, 6a 또는 6b의 특정 실시태양에서, R1은 싸이엔-2-일, 싸이엔-3-일, 피리딘-4-일, 피리딘-3-일, 피리딘-2-일, 피리미딘-5-일, 2-메톡시-피리딘-3-일, 퀴놀린-2-일, 2-클로로-피리딘-3-일, 6-플루오로-2-메틸-피리딘-3-일, 2-클로로-5-플루오로-피리딘-3-일, 5-클로로-4-메톡시-피리딘-3-일 또는 4-메톡시-피리딘-3-일이다.
화학식 3, 4, 5, 6, 6a 또는 6b의 특정 실시태양에서, R1은 피리딘-4-일, 피리딘-3-일, 피리딘-2-일, 2-메톡시-피리딘-3-일, 퀴놀린-2-일, 2-클로로-피리딘-3-일, 6-플루오로-2-메틸-피리딘-3-일, 2-클로로-5-플루오로-피리딘-3-일, 5-클로로-4-메톡시-피리딘-3-일 또는 4-메톡시-피리딘-3-일이다.
화학식 3, 4, 5, 6, 6a 또는 6b의 특정 실시태양에서, R6은 각각 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, 메톡시, 다이플루오로메톡시, 사이아노, 에톡시, 아이소프로폭시, 다이메틸아미노-옥소-아세트아마이드, 카복실산 메틸 에스터, 카복실산 아마이드, 카복실산 메틸아마이드, 카복실산 다이메틸아마이드, 아세트아마이드, 메탄설폰아마이도, 메탄설포닐, 벤질옥시, 트라이플루오로메틸, 2,2,2-트라이 플루오로에톡시, 싸이엔-2-일, 사이클로프로필메톡시, 사이클로부틸메톡시, 모르폴린-4-일메타논, 피리딘-3-일 및 1-메틸-피라졸-4-일이다.
화학식 3, 4, 5, 6, 6a 또는 6b의 특정 실시태양에서, m은 0, 1 또는 2이며, R6은 각각 독립적으로 클로로, 메톡시, 아이소프로폭시, 사이아노 또는 사이클로프로필메톡시이다.
화학식 3, 4, 5, 6, 6a 또는 6b의 특정 실시태양에서, m은 0, 1 또는 2이며, R6은 각각 독립적으로 할로, 알킬, 알콕시 또는 사이아노이다.
화학식 3, 4, 5, 6, 6a 또는 6b의 특정 실시태양에서, m은 0이다.
화학식 3, 4, 5, 6, 6a 또는 6b의 특정 실시태양에서, m은 1이며, R6은 인돌 고리 시스템의 4- 또는 7-위치에 위치한다.
화학식 3, 4, 5, 6, 6a 또는 6b의 특정 실시태양에서, m은 1이며, R6은 인돌 고리 시스템의 4- 또는 7-위치에서 할로, 사이아노 또는 알콕시이다.
화학식 3, 4, 5, 6, 6a 또는 6b의 특정 실시태양에서, m은 2이며, R6은 인돌 고리 시스템의 4- 또는 7-위치에 위치한다.
화학식 3, 4, 5, 6, 6a 또는 6b의 특정 실시태양에서, m은 2이며, R6은 각각 독립적으로 인돌 고리 시스템의 4- 또는 7-위치에 위치된 할로, 사이아노 또는 알콕시이다.
화학식 3, 4, 5, 6, 6a 또는 6b의 특정 실시태양에서, R4 및 R5는 수소이다.
화학식 3, 4, 5, 6, 6a 또는 6b의 특정 실시태양에서, R4 및 R5중의 하나는 수소이며 다른 하나는 알킬, 사이아노, 할로 또는 알콕시이다.
화학식 3, 4, 5, 6, 6a 또는 6b의 특정 실시태양에서, m은 0, 1 또는 2이고, R1은 임의 치환된 페닐이며, R2 및 R3중의 하나는 수소이며 다른 하나는 알킬, 바람직하게는 메틸이다. 이러한 실시태양에서, 임의 치환된 페닐은 알킬, 알콕시, 사이아노, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시알킬 또는 하이드록시알킬로 1, 2, 3 또는 4회 임의 치환된 페닐일 수 있다.
화학식 3, 4, 5, 6, 6a 또는 6b의 특정 실시태양에서, m은 0, 1 또는 2이고, R1은 임의 치환된 페닐이고, R2 및 R3중의 하나는 수소이며 다른 하나는 알킬, 바람직하게는 메틸이며, R4 및 R5는 수소이다. 이러한 실시태양에서, 임의 치환된 페닐은 알킬, 알콕시, 사이아노, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시알킬 또는 하이드록시알킬로 1, 2, 3 또는 4회 임의 치환된 페닐일 수 있다.
화학식 3, 4, 5, 6, 6a 또는 6b의 특정 실시태양에서, m은 0, 1 또는 2이고, R1은 임의 치환된 페닐이고, R2 및 R3중의 하나는 수소이며 다른 하나는 알킬, 바람직하게는 메틸이고, R4 및 R5는 수소이며, R6은 각각 독립적으로 할로, 사이아노 또는 알콕시이다. 이러한 실시태양에서, 임의 치환된 페닐은 알킬, 알콕시, 사이아 노, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시알킬 또는 하이드록시알킬로 1, 2, 3 또는 4회 임의 치환된 페닐일 수 있다. 특정 실시태양에서, m은 1이며, R6은 인돌 고리 시스템의 4- 또는 7-위치에서 할로, 사이아노 또는 알콕시이다. 이러한 실시태양에서 바람직한 할로는 클로로이며, 바람직한 알콕시는 메톡시이다.
화학식 3, 4, 5, 6, 6a 또는 6b의 특정 실시태양에서, m은 0, 1 또는 2이고, R1은 임의 치환된 피리디닐이며, R2 및 R3중의 하나는 수소이며 다른 하나는 알킬, 바람직하게는 메틸이다. 이러한 실시태양에서, 임의 치환된 피리디닐은 알킬, 알콕시, 사이아노, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시알킬 또는 하이드록시알킬로 1, 2 또는 3회 임의 치환된 피리디닐일 수 있다. 이러한 실시태양에서, R1은 바람직하게는 피리딘-3-일이다.
화학식 3, 4, 5, 6, 6a 또는 6b의 특정 실시태양에서, m은 0, 1 또는 2이고, R1은 임의 치환된 피리디닐이고, R2 및 R3중의 하나는 수소이며 다른 하나는 알킬, 바람직하게는 메틸이며, R4 및 R5는 수소이다. 이러한 실시태양에서, 임의 치환된 피리디닐은 알킬, 알콕시, 사이아노, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시알킬 또는 하이드록시알킬로 1, 2 또는 3회 임의 치환된 피리디닐일 수 있다. 이러한 실시태양에서, R1은 바람직하게는 피리딘-3-일이다.
화학식 3, 4, 5, 6, 6a 또는 6b의 특정 실시태양에서, m은 0, 1 또는 2이고, R1은 임의 치환된 피리디닐이고, R2 및 R3중의 하나는 수소이며 다른 하나는 알킬, 바람직하게는 메틸이고, R4 및 R5는 수소이며, R6은 각각 독립적으로 할로, 사이아노 또는 알콕시이다. 이러한 실시태양에서, 임의 치환된 피리디닐은 알킬, 알콕시, 사이아노, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시알킬 또는 하이드록시알킬로 1, 2 또는 3회 임의 치환된 피리디닐일 수 있다. 특정 실시태양에서, m은 1이며, R6은 인돌 고리 시스템의 4- 또는 7-위치에서 할로, 사이아노 또는 알콕시이다. 이러한 실시태양에서 바람직한 할로는 클로로이며, 바람직한 알콕시는 메톡시이다. 이러한 실시태양에서, R1은 바람직하게는 피리딘-3-일이다.
화학식 6의 특정 실시태양에서, m은 1이고, R1은 임의 치환된 페닐이고, R2 및 R3중의 하나는 수소이며 다른 하나는 알킬, 바람직하게는 메틸이고, R4 및 R5는 수소이며, R6은 인돌 고리 시스템의 7-위치에서 할로, 사이아노 또는 알콕시이다. 이러한 실시태양에서 바람직한 할로는 클로로이며, 바람직한 알콕시는 메톡시이다.
화학식 6a의 특정 실시태양에서, m은 1이고, R1은 임의 치환된 페닐이고, R2 및 R3중의 하나는 수소이며 다른 하나는 알킬, 바람직하게는 메틸이고, R4 및 R5는 수소이며, R6은 인돌 고리 시스템의 7-위치에서 할로 또는 알콕시이다. 이러한 실시태양에서 바람직한 할로는 클로로이며, 바람직한 알콕시는 메톡시이다.
화학식 6의 특정 실시태양에서, m은 2이고, R1은 임의 치환된 페닐이고, R2 및 R3중의 하나는 수소이며 다른 하나는 알킬, 바람직하게는 메틸이고, R4 및 R5는 수소이며, R6은 각각 독립적으로 인돌 고리 시스템의 4- 및 7-위치에 위치된 할로, 사이아노 또는 알콕시이다. 이러한 실시태양에서 바람직한 할로는 클로로이며, 바람직한 알콕시는 메톡시이다.
화학식 6a의 특정 실시태양에서, m은 1이고, R1은 임의 치환된 페닐이고, R2 및 R3중의 하나는 수소이며 다른 하나는 알킬, 바람직하게는 메틸이고, R4 및 R5는 수소이며, R6은 인돌 고리 시스템의 4- 또는 7-위치에 위치된 할로, 사이아노 또는 알콕시이다. 이러한 실시태양에서 바람직한 할로는 클로로이며, 바람직한 알콕시는 메톡시이다.
화학식 6의 특정 실시태양에서, m은 1이고, R1은 임의 치환된 피리디닐이고, R2 및 R3중의 하나는 수소이며 다른 하나는 알킬, 바람직하게는 메틸이고, R4 및 R5는 수소이며, R6은 인돌 고리 시스템의 7-위치에서 할로, 사이아노 또는 알콕시이다. 이러한 실시태양에서 바람직한 할로는 클로로이며, 바람직한 알콕시는 메톡시이다. 이러한 실시태양에서, R1은 바람직하게는 임의 치환된 피리딘-3-일이다.
화학식 6a의 특정 실시태양에서, m은 1이고, R1은 임의 치환된 피리디닐이 고, R2 및 R3중의 하나는 수소이며 다른 하나는 알킬, 바람직하게는 메틸이고, R4 및 R5는 수소이며, R6은 인돌 고리 시스템의 7-위치에서 할로 또는 알콕시이다. 이러한 실시태양에서 바람직한 할로는 클로로이며, 바람직한 알콕시는 메톡시이다. 이러한 실시태양에서, R1은 바람직하게는 임의 치환된 피리딘-3-일이다.
화학식 6의 특정 실시태양에서, m은 2이고, R1은 임의 치환된 피리디닐이고, R2 및 R3중의 하나는 수소이며 다른 하나는 알킬, 바람직하게는 메틸이고, R4 및 R5는 수소이며, R6은 각각 독립적으로 인돌 고리 시스템의 4- 및 7-위치에 위치된 할로, 사이아노 또는 알콕시이다. 이러한 실시태양에서 바람직한 할로는 클로로이며, 바람직한 알콕시는 메톡시이다. 이러한 실시태양에서, R1은 바람직하게는 임의 치환된 피리딘-3-일이다.
화학식 6a의 특정 실시태양에서, m은 1이고, R1은 임의 치환된 피리디닐이고, R2 및 R3중의 하나는 수소이며 다른 하나는 알킬, 바람직하게는 메틸이고, R4 및 R5는 수소이며, R6은 인돌 고리 시스템의 4- 또는 7-위치에 위치된 할로, 사이아노 또는 알콕시이다. 이러한 실시태양에서 바람직한 할로는 클로로이며, 바람직한 알콕시는 메톡시이다. 이러한 실시태양에서, R1은 바람직하게는 임의 치환된 피리딘-3-일이다.
Ar이 임의 치환된 인돌릴이고, R1은 임의 치환된 페닐이며, R3이 수소인 본 발명의 실시태양에서, 표제 화합물은 하기 화학식 7로 표시될 수 있다:
Figure 112006089191514-pct00028
상기 식에서,
n은 0 내지 4이고;
R2는 알킬, 바람직하게는 메틸이고;
R7은 각각 독립적으로 알킬, 알콕시, 사이아노, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시알킬 또는 하이드록시알킬이거나, 또는 2개의 R7이 알킬렌 다이옥시를 형성할 수 있으며;
m, R4, R5 및 R6은 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 7의 특정 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 보다 구체적으로는 하기 화학식 8로 표시될 수 있다:
Figure 112006089191514-pct00029
상기 식에서,
m, n, R1, R2, R4, R5, R6 및 R7은 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 8의 특정 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 보다 구체적으로는 하기 화학식 8a 또는 8b로 표시될 수 있다:
Figure 112006089191514-pct00030
Figure 112006089191514-pct00031
상기 식에서,
m, n, R1, R2, R4, R5, R6 및 R7은 본원에서 정의된 바와 같다.
바람직하게, 이러한 화합물은 화학식 8a의 화합물이다.
화학식 7의 특정 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 보다 구체적으로는 하기 화학식 9로 표시될 수 있다:
Figure 112006089191514-pct00032
상기 식에서,
m, n, R1, R2, R4, R5, R6 및 R7은 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 9의 실시태양에서, R4는 바람직하게는 수소이다.
화학식 7의 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 보다 구체적으로는 하기 화학식 10으로 표시될 수 있다:
Figure 112006089191514-pct00033
상기 식에서,
m, n, R1, R2, R4, R5, R6 및 R7은 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 10의 실시태양에서, R4는 바람직하게는 수소이다.
화학식 10의 특정 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 보다 더 구체적으로는 하기 화학식 10a 또는 10b로 표시될 수 있다:
Figure 112006089191514-pct00034
Figure 112006089191514-pct00035
상기 식에서,
m, n, R1, R2, R4, R5, R6 및 R7은 본원에서 정의된 바와 같다.
바람직하게, 이러한 실시태양에서, 표제 화합물은 화학식 10a의 화합물이다. 화학식 10a 및 10b의 실시태양에서, R4는 바람직하게는 수소이다.
화학식 7, 8, 8a, 8b, 9, 10, 10a 또는 10b의 특정 실시태양에서, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, 메톡시, 다이플루오로메톡시, 사 이아노, 에톡시, 아이소프로폭시, 다이메틸아미노-옥소-아세트아마이드, 카복실산 메틸 에스터, 카복실산 아마이드, 카복실산 메틸아마이드, 카복실산 다이메틸아마이드, 아세트아마이드, 메탄설폰아마이도, 메탄설포닐, 벤질옥시, 트라이플루오로메틸, 2,2,2-트라이플루오로에톡시, 싸이엔-2-일, 사이클로프로필메톡시, 사이클로부틸메톡시, 모르폴린-4-일메타논, 피리딘-3-일 및 1-메틸-피라졸-4-일이다.
화학식 7, 8, 8a, 8b, 9, 10, 10a 또는 10b의 특정 실시태양에서, m은 0, 1 또는 2이며, R6은 각각 독립적으로 클로로, 메톡시, 아이소프로폭시, 사이아노 또는 사이클로프로필메톡시이다.
화학식 7, 8, 8a, 8b, 9, 10, 10a 또는 10b의 특정 실시태양에서, m은 0, 1 또는 2이며, R6은 각각 독립적으로 할로, 알킬, 알콕시 또는 사이아노이다.
화학식 7, 8, 8a, 8b, 9, 10, 10a 또는 10b의 특정 실시태양에서, m은 1이며, R6은 인돌 고리 시스템의 4- 또는 7-위치에서 할로 또는 알콕시이다.
화학식 7, 8, 8a, 8b, 9, 10, 10a 또는 10b의 특정 실시태양에서, R4 및 R5는 수소이다.
화학식 7, 8, 8a, 8b, 9, 10, 10a 또는 10b의 특정 실시태양에서, R4 및 R5중의 하나는 수소이며 다른 하나는 알킬, 사이아노, 할로 또는 알콕시이다.
화학식 7, 8, 8a, 8b, 9, 10, 10a 또는 10b의 특정 실시태양에서, R2는 메틸 이다.
화학식 7, 8, 8a, 8b, 9, 10, 10a 또는 10b의 특정 실시태양에서, R2는 메틸이며, R4 및 R5는 수소이다.
화학식 7, 8, 8a, 8b, 9, 10, 10a 또는 10b의 특정 실시태양에서, R2는 메틸이고, R4 및 R5는 수소이고, m은 0, 1 또는 2이며, n은 0, 1 또는 2이다.
화학식 7, 8, 8a, 8b, 9, 10, 10a 또는 10b의 특정 실시태양에서, R2는 메틸이고, R4 및 R5는 수소이고, m은 0, 1 또는 2이고, n은 0, 1 또는 2이며, R6은 할로 또는 알콕시이다.
화학식 7, 8, 8a, 8b, 9, 10, 10a 또는 10b의 특정 실시태양에서, R2는 메틸이고, R4 및 R5는 수소이고, m은 0, 1 또는 2이고, n은 0, 1 또는 2이며, R6은 인돌 고리 시스템의 4- 또는 7-위치에 위치된 할로, 사이아노 또는 알콕시이다. 이러한 실시태양에서, 바람직한 할로는 클로로이며, 바람직한 알콕시는 메톡시이다.
화학식 7, 8, 8a, 8b, 9, 10, 10a 또는 10b의 특정 실시태양에서, R2는 메틸이고, R4는 수소이고, m은 1이고, n은 0, 1 또는 2이며, R6은 인돌 고리 시스템의 4- 또는 7-위치에 위치된 클로로 또는 메톡시이다.
화학식 10, 10a 또는 10b의 특정 실시태양에서, R2는 메틸이고, R4는 수소이 고, m은 1이고, n은 0, 1 또는 2이며, R6은 인돌 고리 시스템의 4-위치에 위치된 할로, 사이아노 또는 알콕시이다. 이러한 실시태양에서, 바람직한 할로는 클로로이며, 바람직한 알콕시는 메톡시이다.
화학식 10, 10a 또는 10b의 특정 실시태양에서, R2는 메틸이고, R4는 수소이고, m은 2이고, n은 0, 1 또는 2이며, R6은 각각 독립적으로 인돌 고리 시스템의 4- 및 7-위치에 위치된 할로, 사이아노 또는 알콕시이다. 이러한 실시태양에서, 바람직한 할로는 클로로이며, 바람직한 알콕시는 메톡시이다.
Ar이 임의 치환된 인다졸릴인 화학식 2의 화합물에서, 표제 화합물은 하기 화학식 11로 표시될 수 있다:
Figure 112006089191514-pct00036
상기 식에서,
m은 0 내지 4이고;
R4는 수소; 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 사이아노, 나이트로, 하이드록시알킬, 헤테로알킬, 알콕시알킬, 벤질옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알킬알콕시, 모르폴리노카보닐, -(CH2)q-S(O)rRf; -(CH2)q-NRgRh; -(CH2)q-C(=O)-NRgRh; -(CH2)q-C(=O)-C(=O)-NRgRh; -(CH2)q-SO2-NRgRh; -(CH2)q-N(Rf)-C(=O)-Ri; -(CH2)q-C(=O)-Ri; 또는 -(CH2)q-N(Rf)-SO2-Rg; (이때, q는 0 또는 1이고, r은 0 내지 2이고, Rf, Rg 및 Rh는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이며, Ri은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 하이드록시 또는 알콕시이다)이고;
R6은 각각 독립적으로 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 사이아노, 나이트로, 하이드록시알킬, 헤테로알킬, 알콕시알킬, 벤질옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알킬알콕시, 임의 치환된 싸이에닐, 임의 치환된 피라졸릴, 모르폴리노카보닐, -(CH2)q-S(O)rRf; -(CH2)q-NRgRh; -(CH2)q-C(=O)-NRgRh; -(CH2)q-C(=O)-C(=O)-NRgRh; -(CH2)q-SO2-NRgRh; -(CH2)q-N(Rf)-C(=O)-Ri; -(CH2)q-C(=O)-Ri; 또는 -(CH2)q-N(Rf)-SO2-Rg; (이때, q는 0 또는 1이고, r은 0 내지 2이고, Rf, Rg 및 Rh는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이며, Ri은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 하이드록시 또는 알콕시이다)이며;
R1, R2 및 R3은 본원에서 정의된 바와 같다.
Ar이 임의 치환된 인다졸-1-일인 화학식 2의 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 보다 구체적으로는 하기 화학식 12의 화합물일 수 있다:
Figure 112006089191514-pct00037
상기 식에서,
m, R1, R2, R3, R4 및 R6은 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 12의 실시태양에서, R4는 바람직하게는 수소이다.
Ar이 임의 치환된 인다졸-2-일인 화학식 2의 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 보다 구체적으로는 하기 화학식 13의 화합물일 수 있다:
Figure 112006089191514-pct00038
상기 식에서,
m, R1, R2, R3, R4 및 R6은 본원에서 정의된 바와 같다.
바람직하게, 이러한 화합물은 화학식 4a의 화합물이다.
Ar이 임의 치환된 인다졸-3-일인 화학식 2의 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 보다 구체적으로는 하기 화학식 14의 화합물일 수 있다:
Figure 112006089191514-pct00039
상기 식에서,
m, R1, R2, R3, R4 및 R6은 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 11, 12, 13 또는 14의 특정 실시태양에서, R2 및 R3중의 하나는 수소이며 다른 하나는 알킬, 바람직하게는 메틸이다.
화학식 11, 12, 13 또는 14의 특정 실시태양에서, R1은 임의 치환된 아릴, 바람직하게는 임의 치환된 페닐이다.
화학식 11, 12, 13 또는 14의 특정 실시태양에서, R1은 임의 치환된 헤테로아릴이다. 이러한 실시태양에서, R1은, 각각 임의 치환된, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 싸이에닐 또는 퀴놀리닐일 수 있다. 바람직하게는, R1이 임의 치환된 헤테로아릴인 경우, R1은, 각각 임의 치환된, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐이다. 보다 바람직하게, R1은 피리디닐 또는 피리미디닐일 수 있다. 보다 더 바람직하게, R1은 임의 치환된 피리딘-2-일, 임의 치환된 피리딘 -3-일 또는 임의 치환된 피리딘-4-일, 보다 구체적으로는 임의 치환된 피리딘-2-일 또는 임의 치환된 피리딘-3-일과 같은 임의 치환된 피리디닐일 수 있다.
화학식 11, 12, 13 또는 14의 특정 실시태양에서, R1은 임의 치환된 페닐 또는 임의 치환된 피리딜이다.
화학식 11, 12, 13 또는 14의 특정 실시태양에서, R1은 임의 치환된 페닐이다.
화학식 11, 12, 13 또는 14의 특정 실시태양에서, R1은 임의 치환된 피리딜이다.
화학식 11, 12, 13 또는 14의 특정 실시태양에서, R1은 아릴알킬, 바람직하게는 임의 치환된 벤질 또는 임의 치환된 페닐에틸이다.
화학식 11, 12, 13 또는 14의 특정 실시태양에서, R1은 헤테로아릴알킬, 바람직하게는 임의 치환된 피리디닐메틸이다.
화학식 11, 12, 13 또는 14의 특정 실시태양에서, R1은 사이클로알킬, 바람직하게는 사이클로헥실이다.
화학식 11, 12, 13 또는 14의 특정 실시태양에서, R1은 아이소부틸, t-부틸 또는 아이소프로필과 같은 분지된 알킬이다.
화학식 11, 12, 13 또는 14의 특정 실시태양에서, R1은 임의 치환된 피리디 닐메틸이다.
화학식 11, 12, 13 또는 14의 특정 실시태양에서, R1은 사이클로알킬메틸, 바람직하게는 사이클로헥실메틸이다.
화학식 11, 12, 13 또는 14의 특정 실시태양에서, R1은 페닐, 3,4-메틸렌다이옥시-페닐, 4-메톡시-페닐, 3-메톡시-페닐, 2-메톡시-페닐, 4-플루오로-페닐, 3-플루오로-페닐, 2-플루오로-페닐, 4-클로로-페닐, 3-클로로-페닐, 2-클로로-페닐, 나프틸렌-1-일 또는 나프틸렌-2-일이다.
화학식 11, 12, 13 또는 14의 특정 실시태양에서, R1은 페닐, 3,4-메틸렌다이옥시-페닐, 4-메톡시-페닐, 3-메톡시-페닐, 2-메톡시-페닐, 4-플루오로-페닐, 3-플루오로-페닐, 2-플루오로-페닐, 4-클로로-페닐, 3-클로로-페닐, 또는 2-클로로-페닐이다.
화학식 11, 12, 13 또는 14의 특정 실시태양에서, R1은 싸이엔-2-일, 싸이엔-3-일, 피리딘-4-일, 피리딘-3-일, 피리딘-2-일, 피리미딘-5-일, 2-메톡시-피리딘-3-일, 퀴놀린-2-일, 2-클로로-피리딘-3-일, 6-플루오로-2-메틸-피리딘-3-일, 2-클로로-5-플루오로-피리딘-3-일, 5-클로로-4-메톡시-피리딘-3-일 또는 4-메톡시-피리딘-3-일이다.
화학식 11, 12, 13 또는 14의 특정 실시태양에서, R1은 피리딘-4-일, 피리딘-3-일, 피리딘-2-일, 2-메톡시-피리딘-3-일, 퀴놀린-2-일, 2-클로로-피리딘-3-일, 6-플루오로-2-메틸-피리딘-3-일, 2-클로로-5-플루오로-피리딘-3-일, 5-클로로-4-메톡시-피리딘-3-일 또는 4-메톡시-피리딘-3-일이다.
화학식 11, 12, 13 또는 14의 특정 실시태양에서, R6은 각각 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, 메톡시, 다이플루오로메톡시, 사이아노, 에톡시, 아이소프로폭시, 다이메틸아미노-옥소-아세트아마이드, 카복실산 메틸 에스터, 카복실산 아마이드, 카복실산 메틸아마이드, 카복실산 다이메틸아마이드, 아세트아마이드, 메탄설폰아마이도, 메탄설포닐, 벤질옥시, 트라이플루오로메틸, 2,2,2-트라이플루오로에톡시, 싸이엔-2-일, 사이클로프로필메톡시, 사이클로부틸메톡시, 모르폴린-4-일메타논, 피리딘-3-일 및 1-메틸-피라졸-4-일이다.
화학식 11, 12, 13 또는 14의 특정 실시태양에서, m은 0, 1 또는 2이며, R6은 각각 독립적으로 할로, 알킬, 알콕시 또는 사이아노이다.
화학식 11, 12, 13 또는 14의 특정 실시태양에서, m은 0이다.
화학식 11, 12, 13 또는 14의 특정 실시태양에서, m은 1이며, R6은 인다졸 고리 시스템의 4- 또는 7-위치에 위치한다.
화학식 11, 12, 13 또는 14의 특정 실시태양에서, m은 1이며, R6은 인다졸 고리 시스템의 4- 또는 7-위치에 위치된 할로, 사이아노 또는 알콕시이다.
화화학식 11, 12, 13 또는 14의 특정 실시태양에서, m은 2이며, R6은 인다졸 고리 시스템의 4- 및 7-위치에 위치한다.
화학식 11, 12, 13 또는 14의 특정 실시태양에서, m은 2이며, R6은 각각 독립적으로 인다졸 고리 시스템의 4- 및 7-위치에 위치된 할로, 사이아노 또는 알콕시이다.
화학식 11, 12, 13 또는 14의 특정 실시태양에서, R4는 수소이다.
화학식 11, 12, 13 또는 14의 특정 실시태양에서, R4는 알킬, 사이아노, 할로 또는 알콕시이다.
화학식 11, 12, 13 또는 14의 특정 실시태양에서, m은 0, 1 또는 2이고, R1은 임의 치환된 페닐이며, R2 및 R3중의 하나는 수소이며 다른 하나는 알킬, 바람직하게는 메틸이다. 이러한 실시태양에서, 임의 치환된 페닐은 알킬, 알콕시, 사이아노, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시알킬 또는 하이드록시알킬로 1, 2, 3 또는 4회 임의 치환된 페닐일 수 있다.
화학식 11, 12, 13 또는 14의 특정 실시태양에서, m은 0, 1 또는 2이고, R1은 임의 치환된 페닐이고, R2 및 R3중의 하나는 수소이며 다른 하나는 알킬, 바람직하게는 메틸이며, R4는 수소이다. 이러한 실시태양에서, 임의 치환된 페닐은 알킬, 알콕시, 사이아노, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시알킬 또는 하이드록시알킬로 1, 2, 3 또는 4회 임의 치환된 페닐일 수 있다.
화학식 11, 12, 13 또는 14의 특정 실시태양에서, m은 0, 1 또는 2이고, R1은 임의 치환된 페닐이고, R2 및 R3중의 하나는 수소이며 다른 하나는 알킬, 바람직하게는 메틸이고, R4는 수소이며, R6은 각각 독립적으로 할로, 사이아노 또는 알콕시이다. 이러한 실시태양에서, 임의 치환된 페닐은 알킬, 알콕시, 사이아노, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시알킬 또는 하이드록시알킬로 1, 2, 3 또는 4회 임의 치환된 페닐일 수 있다. 특정 실시태양에서, m은 1이며, R6은 인다졸 고리 시스템의 4- 또는 7-위치에서 할로 또는 알콕시이다. 이러한 실시태양에서 바람직한 할로는 클로로이며, 바람직한 알콕시는 메톡시이다.
화학식 11, 12, 13 또는 14의 특정 실시태양에서, m은 0, 1 또는 2이고, R1은 임의 치환된 피리디닐이며, R2 및 R3중의 하나는 수소이며 다른 하나는 알킬, 바람직하게는 메틸이다. 이러한 실시태양에서, 임의 치환된 피리디닐은 알킬, 알콕시, 사이아노, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시알킬 또는 하이드록시알킬로 1, 2 또는 3회 임의 치환된 피리디닐일 수 있다. 이러한 실시태양에서, R1은 바람직하게는 임의 치환된 피리딘-3-일이다.
화학식 11, 12, 13 또는 14의 특정 실시태양에서, m은 0, 1 또는 2이고, R1은 임의 치환된 피리디닐이고, R2 및 R3중의 하나는 수소이며 다른 하나는 알킬, 바 람직하게는 메틸이며, R4는 수소이다. 이러한 실시태양에서, 임의 치환된 피리디닐은 알킬, 알콕시, 사이아노, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시알킬 또는 하이드록시알킬로 1, 2 또는 3회 임의 치환된 피리디닐일 수 있다. 이러한 실시태양에서, R1은 바람직하게는 임의 치환된 피리딘-3-일이다.
화학식 11, 12, 13 또는 14의 특정 실시태양에서, m은 0, 1 또는 2이고, R1은 임의 치환된 피리디닐이고, R2 및 R3중의 하나는 수소이며 다른 하나는 알킬, 바람직하게는 메틸이고, R4는 수소이며, R6은 각각 독립적으로 할로, 사이아노 또는 알콕시이다. 이러한 실시태양에서, 임의 치환된 피리디닐은 알킬, 알콕시, 사이아노, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시알킬 또는 하이드록시알킬로 1, 2 또는 3회 임의 치환된 피리디닐일 수 있다. 특정 실시태양에서, m은 1이며, R6은 인다졸 고리 시스템의 4- 또는 7-위치에서 할로 또는 알콕시이다. 이러한 실시태양에서 바람직한 할로는 클로로이며, 바람직한 알콕시는 메톡시이다. 이러한 실시태양에서, R1은 바람직하게는 임의 치환된 피리딘-3-일이다.
Ar이 임의 치환된 인다졸릴이고, R1은 임의 치환된 페닐이며, R3이 수소인 본 발명의 실시태양에서, 표제 화합물은 하기 화학식 15로 표시될 수 있다:
Figure 112006089191514-pct00040
상기 식에서,
n은 0 내지 4이고;
R7은 각각 독립적으로 알킬, 알콕시, 사이아노, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시알킬 또는 하이드록시알킬이거나, 또는 2개의 R7이 알킬렌 다이옥시를 형성할 수 있으며;
m, R2, R4 및 R6은 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 15의 특정 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 보다 구체적으로는 하기 화학식 16으로 표시될 수 있다:
Figure 112006089191514-pct00041
상기 식에서,
m, n, R1, R2, R4, R6 및 R7은 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 7의 특정 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 보다 구체적으로는 하기 화학식 17로 표시될 수 있다:
Figure 112006089191514-pct00042
상기 식에서,
m, n, R1, R2, R4, R6 및 R7은 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 7의 특정 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 보다 구체적으로는 하기 화학식 18로 표시될 수 있다:
Figure 112006089191514-pct00043
상기 식에서,
m, n, R1, R2, R4, R6 및 R7은 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 18의 실시태양에서, R4는 바람직하게는 수소이다.
화학식 15, 16, 17 또는 18의 특정 실시태양에서, m은 0, 1 또는 2이며, R6 은 각각 독립적으로 할로, 알킬, 알콕시 또는 사이아노이다.
화학식 15, 16, 17 또는 18의 특정 실시태양에서, m은 1이며, R6은 인다졸 고리 시스템의 4- 또는 7-위치에 위치의 할로, 사이아노 또는 알콕시이다.
화학식 15, 16, 17 또는 18의 특정 실시태양에서, R4는 수소이다.
화학식 15, 16, 17 또는 18의 특정 실시태양에서, R4는 알킬, 사이아노, 할로 또는 알콕시이다.
화학식 15, 16, 17 또는 18의 특정 실시태양에서, R2는 메틸이다.
화학식 15, 16, 17 또는 18의 특정 실시태양에서, R2는 메틸이며, R4는 수소이다.
화학식 15, 16, 17 또는 18의 특정 실시태양에서, R2는 메틸이고, R4는 수소이고, m은 0, 1 또는 2이며; n은 0, 1 또는 2이다.
화학식 15, 16, 17 또는 18의 특정 실시태양에서, R2는 메틸이고, R4는 수소이고, m은 0, 1 또는 2이며; n은 0 또는 2이며, R6은 할로 또는 알콕시이다.
화학식 15, 16, 17 또는 18의 특정 실시태양에서, R2는 메틸이고, R4는 수소이고, m은 0, 1 또는 2이고; n은 0, 1 또는 2이며, R6은 각각 독립적으로 인다졸 고리 시스템의 4- 또는 7-위치에 위치된 할로 또는 알콕시이다.
화학식 15, 16, 17 또는 18의 특정 실시태양에서, R2는 메틸이고, R4는 수소이고, m은 1이고, n은 0, 1 또는 2이며, R6은 인다졸 고리 시스템의 4- 또는 7-위치에 놓인 클로로 또는 메톡시이다.
Ar이 임의 치환된 벤즈이미다졸릴인 화학식 2의 화합물에서, 표제 화합물은 하기 화학식 19로 표시될 수 있다:
Figure 112006089191514-pct00044
상기 식에서,
m은 0 내지 4이고;
R4는 수소; 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 사이아노, 나이트로, 하이드록시알킬, 헤테로알킬, 알콕시알킬, 벤질옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알킬알콕시, 임의 치환된 싸이에닐, 임의 치환된 피라졸릴, 모르폴리노카보닐, -(CH2)q-S(O)rRf; -(CH2)q-NRgRh; -(CH2)q-C(=O)-NRgRh; -(CH2)q-C(=O)-C(=O)-NRgRh; -(CH2)q-SO2-NRgRh; -(CH2)q-N(Rf)-C(=O)-Ri; -(CH2)q-C(=O)-Ri; 또는 -(CH2)q-N(Rf)-SO2-Rg; (이때, q는 0 또는 1이고, r은 0 내지 2이고, Rf, Rg 및 Rh는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이며, Ri은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 하이드록시 또는 알콕시이다)이고;
R6은 각각 독립적으로 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 사이아노, 나이트로, 하이드록시알킬, 헤테로알킬, 알콕시알킬, 벤질옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알킬알콕시, 임의 치환된 싸이에닐, 임의 치환된 피라졸릴, 모르폴리노카보닐, -(CH2)q-S(O)rRf; -(CH2)q-NRgRh; -(CH2)q-C(=O)-NRgRh; -(CH2)q-C(=O)-C(=O)-NRgRh; -(CH2)q-SO2-NRgRh; -(CH2)q-N(Rf)-C(=O)-Ri; -(CH2)q-C(=O)-Ri; 또는 -(CH2)q-N(Rf)-SO2-Rg; (이때, q는 0 또는 1이고, r은 0 내지 2이고, Rf, Rg 및 Rh는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이며, Ri은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 하이드록시 또는 알콕시이다)이며;
R1, R2 및 R3은 본원에서 정의된 바와 같다.
Ar이 임의 치환된 벤즈이미다졸-1-일인 화학식 2의 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 보다 구체적으로는 하기 화학식 20의 화합물일 수 있다:
Figure 112006089191514-pct00045
상기 식에서,
m, R1, R2, R3, R4 및 R6은 본원에서 정의된 바와 같다.
Ar이 임의 치환된 벤즈이미다졸-2-일인 화학식 2의 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 보다 구체적으로는 하기 화학식 21의 화합물일 수 있다:
Figure 112006089191514-pct00046
상기 식에서,
m, R1, R2, R3, R4 및 R6은 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 21의 실시태양에서, R4는 바람직하게는 수소이다.
Ar이 임의 치환된 벤조퓨라닐인 화학식 2의 화합물에서, 표제 화합물은 하기 화학식 22로 표시될 수 있다:
Figure 112006089191514-pct00047
상기 식에서,
m은 0 내지 4이고;
R4는 수소; 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 사이아노, 나이트로, 하이 드록시알킬, 헤테로알킬, 알콕시알킬, 벤질옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알킬알콕시, 임의 치환된 싸이에닐, 임의 치환된 피라졸릴, 모르폴리노카보닐, -(CH2)q-S(O)rRf; -(CH2)q-NRgRh; -(CH2)q-C(=O)-NRgRh; -(CH2)q-C(=O)-C(=O)-NRgRh; -(CH2)q-SO2-NRgRh; -(CH2)q-N(Rf)-C(=O)-Ri; -(CH2)q-C(=O)-Ri; 또는 -(CH2)q-N(Rf)-SO2-Rg(이때, q는 0 또는 1이고, r은 0 내지 2이고, Rf, Rg 및 Rh는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이며, Ri은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 하이드록시 또는 알콕시이다)이고;
R6은 각각 독립적으로 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 사이아노, 나이트로, 하이드록시알킬, 헤테로알킬, 알콕시알킬, 벤질옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알킬알콕시, 임의 치환된 싸이에닐, 임의 치환된 피라졸릴, 모르폴리노카보닐, -(CH2)q-S(O)rRf; -(CH2)q-NRgRh; -(CH2)q-C(=O)-NRgRh; -(CH2)q-C(=O)-C(=O)-NRgRh; -(CH2)q-SO2-NRgRh; -(CH2)q-N(Rf)-C(=O)-Ri; -(CH2)q-C(=O)-Ri; 또는 -(CH2)q-N(Rf)-SO2-Rg(이때, q는 0 또는 1이고, r은 0 내지 2이고, Rf, Rg 및 Rh는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이며, Ri은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 하이드록시 또는 알콕시이다)이며;
R1, R2 및 R3은 본원에서 정의된 바와 같다.
Ar이 임의 치환된 벤조퓨라닐인 화학식 2의 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 보다 구체적으로는 하기 화학식 23의 화합물일 수 있다:
Figure 112006089191514-pct00048
상기 식에서,
m, R1, R2, R3, R4 및 R6은 본원에서 정의된 바와 같다.
Ar이 임의 치환된 벤조퓨라닐인 화학식 2의 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 보다 구체적으로는 하기 화학식 24의 화합물일 수 있다:
Figure 112006089191514-pct00049
상기 식에서,
m, R1, R2, R3, R4 및 R6은 본원에서 정의된 바와 같다.
Ar이 임의 치환된 벤조싸이오페닐인 화학식 2의 화합물에서, 표제 화합물은 하기 화학식 25로 표시될 수 있다:
Figure 112006089191514-pct00050
상기 식에서,
m은 0 내지 4이고;
R4는 수소; 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 사이아노, 나이트로, 하이드록시알킬, 헤테로알킬, 알콕시알킬, 벤질옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알킬알콕시, 임의 치환된 싸이에닐, 임의 치환된 피라졸릴, 모르폴리노카보닐, -(CH2)q-S(O)rRf; -(CH2)q-NRgRh; -(CH2)q-C(=O)-NRgRh; -(CH2)q-C(=O)-C(=O)-NRgRh; -(CH2)q-SO2-NRgRh; -(CH2)q-N(Rf)-C(=O)-Ri; -(CH2)q-C(=O)-Ri; 또는 -(CH2)q-N(Rf)-SO2-Rg(이때, q는 0 또는 1이고, r은 0 내지 2이고, Rf, Rg 및 Rh는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이며, Ri은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 하이드록시 또는 알콕시이다)이고;
R6은 각각 독립적으로 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 사이아노, 나이트로, 하이드록시알킬, 헤테로알킬, 알콕시알킬, 벤질옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알킬알콕시, 임의 치환된 싸이에닐, 임의 치환된 피라졸릴, 모르폴리노카보닐, -(CH2)q-S(O)rRf; -(CH2)q-NRgRh; -(CH2)q-C(=O)-NRgRh; -(CH2)q-C(=O)-C(=O)-NRgRh; -(CH2)q-SO2-NRgRh; -(CH2)q-N(Rf)-C(=O)-Ri; -(CH2)q-C(=O)-Ri; 또는 -(CH2)q-N(Rf)-SO2-Rg(이때, q는 0 또는 1이고, r은 0 내지 2이고, Rf, Rg 및 Rh는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이며, Ri은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 하이드록시 또는 알콕시이다)이며;
R1, R2 및 R3은 본원에서 정의된 바와 같다.
Ar이 임의 치환된 벤조싸이오페닐인 화학식 2의 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 보다 구체적으로는 하기 화학식 26의 화합물일 수 있다:
Figure 112006089191514-pct00051
상기 식에서,
m, R1, R2, R3, R4 및 R6은 본원에서 정의된 바와 같다.
Ar이 임의 치환된 벤조싸이오페닐인 화학식 2의 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 보다 구체적으로는 하기 화학식 27의 화합물일 수 있다:
Figure 112006089191514-pct00052
상기 식에서,
m, R1, R2, R3, R4 및 R6은 본원에서 정의된 바와 같다.
Ar이 임의 치환된 벤즈옥사졸-2-일인 화학식 2의 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 보다 구체적으로는 하기 화학식 28의 화합물일 수 있다:
Figure 112006089191514-pct00053
상기 식에서,
m, R1, R2, R3 및 R6은 본원에서 정의된 바와 같다.
Ar이 임의 치환된 벤조싸이아졸-2-일인 화학식 2의 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 보다 구체적으로는 하기 화학식 29의 화합물일 수 있다:
Figure 112006089191514-pct00054
상기 식에서,
m, R1, R2, R3 및 R6은 본원에서 정의된 바와 같다.
Ar이 임의 치환된 2,3-다이하이드로인돌릴인 화학식 2의 화합물에서, 표제 화합물은 하기 화학식 30으로 표시될 수 있다:
Figure 112006089191514-pct00055
상기 식에서,
m은 0 내지 4이고;
R4는 수소; 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 사이아노, 나이트로, 하이드록시알킬, 헤테로알킬, 알콕시알킬, 벤질옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알킬알콕시, 임의 치환된 싸이에닐, 임의 치환된 피라졸릴, 모르폴리노카보닐, -(CH2)q-S(O)rRf; -(CH2)q-NRgRh; -(CH2)q-C(=O)-NRgRh; -(CH2)q-C(=O)-C(=O)-NRgRh; -(CH2)q-SO2-NRgRh; -(CH2)q-N(Rf)-C(=O)-Ri; -(CH2)q-C(=O)-Ri; 또는 -(CH2)q-N(Rf)-SO2-Rg(이때, q는 0 또는 1이고, r은 0 내지 2이고, Rf, Rg 및 Rh는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이며, Ri은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 하이드록시 또는 알콕시이다)이고;
R6은 각각 독립적으로 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 사이아노, 나이트로, 하이드록시알킬, 헤테로알킬, 알콕시알킬, 벤질옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알킬알콕시, 임의 치환된 싸이에닐, 임의 치환된 피라졸릴, 모르폴리노카보닐, -(CH2)q-S(O)rRf; -(CH2)q-NRgRh; -(CH2)q-C(=O)-NRgRh; -(CH2)q-C(=O)-C(=O)-NRgRh; -(CH2)q-SO2-NRgRh; -(CH2)q-N(Rf)-C(=O)-Ri; -(CH2)q-C(=O)-Ri; 또는 -(CH2)q-N(Rf)-SO2-Rg(이때, q는 0 또는 1이고, r은 0 내지 2이고, Rf, Rg 및 Rh는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이며, Ri은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 하이드록시 또는 알콕시이다)이며;
R1, R2 및 R3은 본원에서 정의된 바와 같다.
Ar이 임의 치환된 2,3-다이하이드로인돌-1-일인 화학식 2의 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 보다 구체적으로는 하기 화학식 31의 화합물일 수 있다:
Figure 112006089191514-pct00056
상기 식에서,
m, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 본원에서 정의된 바와 같다.
Ar이 임의 치환된 2,3-다이하이드로인돌-2-일인 화학식 2의 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 보다 구체적으로는 하기 화학식 32의 화합물일 수 있다:
Figure 112006089191514-pct00057
상기 식에서,
m, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 본원에서 정의된 바와 같다.
Ar이 임의 치환된 2,3-다이하이드로인돌-3-일인 화학식 2의 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 보다 구체적으로는 하기 화학식 33의 화합물일 수 있다:
Figure 112006089191514-pct00058
상기 식에서,
m, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 본원에서 정의된 바와 같다.
별도로 지적되지 않은 한, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg 또는 Rh가 알킬이거나 또는 알킬 잔기를 함유하는 경우, 이러한 알킬은 바람직하 게는 저급 알킬, 즉 C1-C6 알킬, 보다 바람직하게는 C1-C4 알킬이다.
본 발명의 방법에 따른 대표적인 화합물이 하기 표 1에 나타나 있다:
Figure 112006089191514-pct00059
Figure 112006089191514-pct00060
Figure 112006089191514-pct00061
Figure 112006089191514-pct00062
Figure 112006089191514-pct00063
Figure 112006089191514-pct00064
Figure 112006089191514-pct00065
Figure 112006089191514-pct00066
Figure 112006089191514-pct00067
Figure 112006089191514-pct00068
Figure 112006089191514-pct00069
본 발명의 화합물은 이하에 도시되고 기술된 예시적인 합성 반응식에서 설명된 다양한 방법으로 제조할 수 있다.
이들 화합물을 제조하는데 사용된 출발 물질 및 시약은 일반적으로는 알드리히 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.)와 같은 상업적인 공급업자로부터 입수할 수 있거나, 또는 문헌[참조: Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals; and Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40]에 설명되어 있는 절차에 따라 본 기술분야의 전문가에게 알려져 있는 방법으로 제조한다. 하기의 합성 반응식은 단지 본 발명의 화합물을 합성할 수 있는 몇가지 방법을 예시한 것으로, 본 기술분야의 전문가들은 본 출원에 포함된 개시내용을 참조하여 이들 합성 반응식을 다양하게 변경하거나 제안할 수 있을 것이다.
합성 반응식의 출발 물질 및 중간체는 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함한 통상의 기법을 이용하여 단리하여 정제할 수 있지만, 그러한 방법들로 국한되는 것은 아니다. 그러한 물질은 물리적 상수 및 스펙트럼 데이터를 포함한 통상의 수단을 이용하여 특징지을 수 있다.
별도의 언급이 없는 한, 본원에서 기술된 반응은 바람직하게는 불활성 대기하에 대기압에서 약 -78℃ 내지 약 150℃ 범위, 보다 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 125℃ 범위의 온도, 가장 바람직하고 편리하게는 실온(주변온도)에서, 예를 들면 약 20℃의 온도에서 실시한다.
이하의 반응식 A는 m, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6이 본원에서 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물을 제조하는데 유용한 한가지 합성 절차를 예시하는 것이다.
Figure 112006089191514-pct00070
반응식 A의 단계 1에서, 문헌[참조: Tetrahedron 56(2000) 5479-5492]의 절차를 이용하여 인돌(a)을 2,2-다이메틸-[1,3]다이옥산-4,6-다이온 및 알데하이드(b)로 처리하여 다이온 화합물(c)을 제공한다. 알데하이드(b)는, 예를 들면, 벤즈알데하이드 또는 나프트알데하이드와 같은 아릴 알데하이드, 싸이오펜 카브알데하이드와 같은 헤테로아릴 알데하이드, 피리딘 카브알데하이드, 퓨란 카브알데하이드, 사이클로헥산카브알데하이드와 같은 사이클로알킬 카브알데하이드, 분지된 C4-C7-알킬 카브알데하이드 등(이들은 각각 본원에서 정의된 바와 같이 임의 치환될 수 있다)을 포함할 수 있다. 많은 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 사이클로알킬 알데하이드(b)는 상업적으로 입수할 수 있거나, 또는 본 기술분야의 전문가에게 알려진 기법을 이용하여 쉽게 제조한다.
단계 2에서, 피리딘 또는 다른 촉매성 아민의 존재하에 다이온 화합물(c)을 아민(d)과 반응시켜 인돌 프로피온아마이드 화합물(e)을 수득한다. 아민(d)은, 예를 들면, 모노알킬 아민, 다이알킬 아민 또는 사이클릭 아민을 포함할 수 있다. 이러한 종류의 예시적인 아민으로는 암모니아, 메틸아민, 에틸아민, 아이소프로필아민, 아닐린, 벤질아민, 페닐에틸아민, 사이클로프로필아민, 다이메틸아민, 아지리딘, 피롤리딘, 피페리딘 및 피페라진을 들 수 있다.
단계 3에서 프로피온아마이드 화합물(e)을 환원시켜 본 발명에 따른 화학식 10의 3-아미노프로필 인돌 화합물을 제공한다. 이러한 환원반응은 수소화 리튬 알루미늄, 보레인 또는 보레인 착체, 또는 다른 강한 환원제를 사용하여 달성할 수 있다.
하기의 반응식 B는 m, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6이 본원에서 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물을 제조하는데 이용될 수 있는 또 다른 합성 절차를 예시하는 것이다.
Figure 112006089191514-pct00071
반응식 B의 단계 1에서, 3-아미노-프로판올 화합물(f)을 트라이플루오로아세트산 무수물로 처리하여 트라이플루오로아세트화된 프로필 화합물(g)을 수득한다. 단계 2에서, 트라이플루오로아세트화된 화합물(g)을 인돌(h)의 존재하에 가열한 다음, 생성되는 잔사를 수산화나트륨과 같은 염기로 처리하여 3-아미노프로필 인돌 화합물(i)을 제공한다. 화합물(i)은 R3이 수소인 본 발명에 따른 화학식 10의 화합물이다.
이어서, 문헌[참조: Kost et al.(1975), Moskovsko해 Universiteta, Seria 2: Khimia, 16(4), 467-71]의 절차를 이용하여 화합물(i)을 폴리인산과 같은 강산의 존재하에 열적 재배열하는 제 3 단계를 실시하여 화합물(j)을 제공할 수 있다. 화합물(j)은 R3이 수소인 본 발명에 따른 화학식 11의 2-아미노프로필 인돌 화합물이다.
하기 반응식 C는 m, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6이 본원에서 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물을 제조하는데 이용될 수 있는 또 다른 합성 절차를 예시하는 것이다.
Figure 112006089191514-pct00072
반응식 C의 단계 1에서, 인돌(k)을 아크릴산 에스터(l)과 반응시켜 인돌 프로피온산 에스터(m)를 수득한다. 다양한 신나메이트와 같은 많은 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 분지된 C4-C7 알킬-치환된 아크릴산 에스터(l)는 상업적으로 입수할 수 있거나, 또는 본 기술분야의 전문가에게 알려지고 본 단계에 사용될 수 있는 기법을 이용하여 쉽게 제조한다.
단계 2에서, 프로피온산 에스터(m)를 환원조건으로 처리하여 인돌 프로판올(n)을 제공한다. 이러한 환원단계는 수소화 리튬 알루미늄 또는 다른 강한 환원제를 사용하여 실시할 수 있다.
이어서, 단계 3에서 인돌 프로판올(n)을 메탄 설포닐 클로라이드에 이어 염화리튬으로 처리하여 인돌 프로필 클로라이드(o)를 제공한다. 본 단계에서, 싸이오닐 클로라이드, 아실 클로라이드 또는 다른 클로라이드 공급원이 대용적으로 사용될 수 있다.
단계 4에서, 인돌 프로필 클로라이드를 아민(d)과 반응시켜 본 발명에 따른 화학식 9 3-아미노프로필 인돌 화합물을 수득한다. 반응식 A와 관련하여 상기에서 언급된 바와 같이, 다양한 아민이 본 단계에 사용될 수 있다.
하기 반응식 D에서는, m, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6이 본원에서 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물에 대한 또 다른 합성 경로를 예시한다.
Figure 112006089191514-pct00073
반응식 D의 단계 1에서는, 멜드럼 산(Meldrum's acid) 화합물(p)을 인돌(a)과 반응시켜 인돌 산(q)을 제공한다. 상기 인돌 산(q)을 단계 2에서 아민(d)으로 처리하여 인돌 아마이드(r)를 형성시킨다. 단계 3에서, 인돌 아마이드(r)를 환원시켜 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물인 아미노프로필 인돌 화합물(s)을 수득한 다.
하기 반응식 E는 X 및 Y가 이탈기로서 같거나 다를 수 있으며 m, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6이 본원에서 정의된 바와 같은 본 발명에 따른 화합물을 제조하는데 이용될 수 있는 또 다른 절차를 예시하는 것이다.
Figure 112006089191514-pct00074
반응식 E의 단계 1에서, 인돌(k)을 알킬화제(t)와 반응시켜 N-알킬화된 인돌(u)을 제공한다. 이어서, 생성되는 화합물(u)을 아민(d)으로 처리하여 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물인 아미노프로필 인돌(v)을 수득한다.
하기 반응식 F에서는, m, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6이 본원에서 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물에 대한 또 다른 합성 경로를 도시한다.
Figure 112006089191514-pct00075
반응식 F의 단계 1에서는, 인돌 화합물(a)을 옥살릴 클로라이드로 처리하여 인돌 알데하이드(w)를 형성시키고, 이어서 단계 2에서 멜드럼 산으로 처리하여 인돌 화합물(x)을 수득한다. 이어서, 생성되는 인돌(x)을 단계 3에서 그리냐드 시약으로 처리하여 인돌 화합물(z)을 제공한다. 단계 4에서, 화합물(z)을 피리딘의 존재하에 아민(d)과 반응시켜 인돌 아마이드(r)를 수득한 다음, 단계 5에서 환원시켜 아미노프로필 인돌 화합물(s)을 제공한다. 화합물(s)은 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물이다.
하기 반응식 G는 m, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6이 본원에서 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물을 제조하는데 이용될 수 있는 또 다른 합성절차를 예시하는 것이다.
Figure 112006089191514-pct00076
반응식 G의 단계 1에서는, 인돌(k)을 혼합된 에스터 화합물(aa)과 반응시켜 인돌 다이에스터(bb)를 형성시킨다. 이어서, 화합물(bb)을 단계 2에서 톨루엔 설폰산 또는 유사 산으로 처리하여 인돌 에스터 화합물(cc)을 제공한다. 단계 3에서, 화합물(cc)을 환원시켜 하이드록시프로필 인돌(dd)을 수득한다. 이어서, 화합물(dd)을 메탄설포닐 클로라이드에 이어 아민(d)으로 처리하여 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물인 아미노프로필 인돌(v)을 수득한다.
반응식 A 내지 G의 절차에 많은 변경이 가능하며, 본 기술분야의 전문가들은 이러한 변경을 쉽게 인지할 수 있을 것이다. 예를 들어, 인돌(a) 및 (k)를 상응하는 인다졸 또는 다이하이드로인돌로 대체하거나, 또는 인돌(k)을 상응하는 벤즈이미다졸로 대체하여 본 발명에 따른 3-아미노프로필 인다졸 또는 벤즈이미다졸을 제공할 수 있다. 반응식 B의 단계 3의 절차는 R3이 수소인 실시태양에서 반응식 A의 화합물 D에 대하여 실시할 수 있다. 단계 1에 사용된 아크릴산 에스터는 메틸 에스터로서 나타나 있다. 그러나, 메틸 에스터 대신에 에틸, 아이소프로필 또는 다 른 알킬 에스터가 사용될 수도 있다는 것을 알아야 한다. 이와 유사하게, 단계 3에서 사용된 메탄설포닐 클로라이드를 다른 알킬 설포닐 또는 아릴 설포닐로 대체할 수도 있다.
본 발명의 화합물을 제조하는데 대한 상세한 내용이 하기 실시예 부분에 상세히 기술되어 있다.
본 발명의 화합물은 세로토닌 신경전달 및/또는 노르에피네프린 신경전달과 연관된 질환 또는 상태를 치료하는데 유용하다. 이러한 질환 및 상태로는 우울 및 불안 장애, 뿐만 아니라 정신분열증 및 다른 정신병, 운동이상증, 약물 중독, 인지장애, 알쯔하이머 질환, ADHD와 같은 주의력결핍장애, 강박-반응성 행동, 공황발작, 사회공포증, 비만, 식욕부진, 대식증 및 "폭식증"과 같은 먹기 장애, 스트레스, 과혈당, 고지혈증, 비-인슐린-의존성 당뇨, 간질과 같은 발작 장애, 및 뇌졸중, 뇌외상, 뇌경색, 두부 외상 및 출혈에 기인한 신경계 손상과 연관된 상태의 치료가 포함된다.
또한, 본 발명의 화합물은 복압요실금, 절박요실금, 양성전립선비대증(BPH), 전립선염, 배뇨근 과다반사, 출구폐색증, 빈뇨증, 야뇨증, 뇨절박증, 과활동성 방광, 골반 과민성, 요도염, 전립선통증, 방광염, 및 특발방광과민성과 같은 요로의 장애 및 질환 상태를 치료하는 데에도 유용하다.
또한, 본 발명의 화합물은 생체내에서 소염 특성 및/또는 진통 특성을 소유하므로, 그들로 국한되는 것은 아니지만, 염증성 통증, 외과적 통증, 내장 통증, 치과적 통증, 월경전 생리통, 중추성 통증, 화상에 기인한 통증, 편두통 또는 군발 두통, 신경손상, 신경염, 신경통, 중독, 허혈손상, 간질성 방광염, 암통증, 바이러스 감염, 기생충 감염 또는 세균성 감염, (골절 및 운동에 의한 상처를 포함한) 외상후 상처, 및 과민성대장증후군과 같은 기능성 배변장애와 연관된 통증을 포함한 광범위한 원인에 기인한 통증 상태와 연관된 질환 상태의 치료시에 효용이 있는 것으로 기대된다.
본 발명은 적어도 하나의 본 발명의 화합물, 또는 개개의 이성체, 라세미체 또는 이성체의 비-라세미성 혼합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 담체, 및 임의는 다른 치료 성분 및/또는 예방 성분과 함께 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 유사한 효용을 충족시키는 약제에 대한 특정의 허용되는 투여 양식으로 치료효과량이 투여될 것이다. 적합한 용량 범위는 치료할 질환의 중증도, 환자의 나이 및 건강상태, 사용되는 화합물의 효능, 투여 경로 및 투여 형태, 투여 방향에 대한 지시, 및 주치의의 선호도 및 경험과 같은 많은 요인에 따라 전형적으로는 1 - 500 ㎎/day, 바람직하게는 1 - 100 ㎎/day, 가장 바람직하게는 1 - 30 ㎎/day이다. 이러한 질환 치료분야의 전문가들은 부적당한 실험없이도 개인적 지식과 본 출원에서 개시된 바에 따라 소정 질환에 대한 본 발명 화합물의 치료학적 효과량을 확정할 수 있을 것이다.
본 발명의 화합물은 (구강투여 및 설하투여를 포함한) 경구투여, 직장투여, 비강투여, 국소투여, 폐투여, 질투여, 또는 (근육내투여, 동맥내투여, 경막내투여, 피하투여 및 정맥내투여를 포함한) 비경구투여에 적합한 형태, 또는 흡입 또는 통 기에 의해 투여하기에 적합한 형태를 포함한 약학 제형으로서 투여될 수 있다. 바람직한 투여 방식은 일반적으로는 고통의 정도에 따라 조정될 수 있는 통상의 1일 용량 요법을 이용하는 경구투여 방식이다.
본 발명의 화합물은 한가지 이상의 애주번트(adjuvant), 담체 또는 희석제와 함께 약학 조성물 및 단위 용량의 형태내에 위치될 수 있다. 약학 조성물 및 단위 용량형은 부수적인 활성 화합물 또는 성분과 함께 또는 없이 통상의 성분들을 통상의 비율로 포함할 수 있으며, 단위 용량형은 사용될 의도된 1일 용량 범위에 부합되는 특정의 적합한 효과량의 활성 성분을 함유할 수 있다. 약학 조성물은 경구용으로서 정제 또는 충진 캡슐과 같은 고체, 반고체, 분제, 서방성 제형과 같은 고체, 또는 액제, 현탁제, 유제, 엘릭서 또는 충진 캡슐제와 같은 액체; 또는 직장내투여 또는 질내투여용의 좌약의 형태; 또는 비경구투여용의 멸균 주사용액의 형태로 사용될 수 있다. 따라서, 적합한 대표적인 단위 용량형은 정제당 약 1㎎, 보다 광범위하게는 약 0.01 내지 약 100㎎위 활성 성분을 함유하는 제형이다.
본 발명의 화합물은 광범위한 경구투여 용량형으로 제형화될 수 있다. 약학 조성물 및 용량형은 활성 성분으로서 본 발명의 화합물 또는 화합물들, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함할 수 있다. 약학적으로 허용되는 담체는 고체이거나 액체일 수 있다. 고체 형태의 제제로는 분말, 정제, 환제, 캡슐제, 카세제(cachet), 좌제 및 현탁가능한 과립제가 포함된다. 고체 담체는 또한 희석제, 방향제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 방부제, 정제 분해제 또는 캡슐화 물질로서 작용할 수도 있는 하나 이상의 물질이다. 분말의 경우, 담체는 일반적으로 는 미분된 활성 성분과의 혼합물인 미분된 고체이다. 정제의 경우, 활성 성분은 일반적으로는 필수적인 결합능을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합하여 목적하는 형상 및 크기로 압착한다. 분말 및 정제는 바람직하게는 약 1 내지 약 70%의 활성 화합물을 함유한다. 적합한 담체로는 탄산마그네슘, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 당, 락토오즈, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로오즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로오즈, 저융점 파라핀, 코코아 버터 등이 포함되지만, 그들로 국한되는 것은 아니다. "제제(preparation)"란 말은 활성 성분과 담체로서의 캡슐화 물질과의 제형을 포함하는 것으로 간주되지만, 단 담체를 갖거나 갖지 않은 캡슐은 담체로 둘러 쌓여 그와 회합된다. 이와 유사하게, 카세제 및 로젠지(lozenge)도 포함된다. 정제, 분말, 캡슐제, 환제, 카세제 및 로젠지는 경구투여에 적합한 고체 형태일 수 있다.
경구투여에 적합한 다른 형태로는 유제, 시럽, 엘릭서, 수성 용액, 수성 현탁액을 비롯한 액형 제제 또는 액형 제제로 사용하기 바로 전에 전환되도록 계획된 고형 제제가 포함된다. 유제는 용액, 예를 들면 수성 프로필렌 글라이콜 용액중에서 제조할 수 있거나, 또는, 예를 들면, 레시틴, 소르비탄 모노올리에이트 또는 아카시아와 같은 유화제를 함유할 수 있다. 수성 용액은 활성 성분을 물중에 용해시킨 다음, 적합한 착색제, 방향제, 안정화제 및 증점제를 첨가하여 제조할 수 있다. 수성 현탁액은 미분된 활성 성분을 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로오즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로오즈, 및 다른 잘 알려진 현탁제를 사용하여 물중에 분산시킴으로써 제조할 수 있다. 고형 제제는 액제, 현탁제 및 유제를 포함하며, 활성 성분 이외에도 착색제, 방향제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 (예를 들면, 주사, 예를 들면 일시주사 또는 연속주사에 의한) 비경구 투여용으로 제형화할 수 있으며, 앰플, 예비-충전 시린지, 소용량 주입기 또는 방부제가 첨가된 다중-용량 용기중의 단위 용량형으로 존재할 수 있다. 조성물은 오일상 또는 비수성 비히클중의 현탁제, 액제 또는 유제, 예를 들면 수성 폴리에틸렌 글라이콜중의 액제와 같은 형태를 취할 수 있다. 오일상 또는 비수성 담체, 희석제, 용제 또는 비히클의 예로는 프로필렌 글라이콜, 폴리에틸렌 글라이콜, 식물성 오일(예를 들면, 올리브유) 및 주사가능한 유기 에스터(예를 들면, 에틸 올레이트)를 들 수 있으며, 이들은 방부제, 습윤제, 유화제 또는 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 이와 달리, 활성 성분은 적합한 비히클, 예를 들면, 발열물질을 함유하지 않은 멸균수와 함께 사용하기 전에 구성하기 위하여 멸균 고체를 무균 단리하거나 용액으로부터 동결건조하여 수득한 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 표피에 국소투여하기 위하여 연고, 크림 또는 로션으로서, 또는 경피투여용 패치로서 제형화할 수 있다. 연고 및 크림은, 예를 들면, 적합한 증점제 및/또는 젤화제가 첨가된 수성 또는 오일상 기재를 사용하여 제형화할 수 있다. 로션은 수성 또는 오일상 기재를 사용하여 제형화할 수 있으며, 또한 일반적으로는 한가지 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 증점제 또는 착색제를 함유할 것이다. 구강내로 국소 투여하기에 적합한 제형으로는 방향성 기재, 일 반적으로는 수크로오즈 및 아카시아 또는 트라가칸트중에 활성 성분을 포함하는 로젠지; 젤라틴 및 클라이세린 또는 수크로오즈 및 아카시아와 같은 불활성 기재중에 활성 성분을 포함하는 향정(pastille); 및 적합한 액체 담체중에 활성 성분을 포함하는 구강청정제를 들 수 있다.
본 발명의 화합물은 좌제로서 제형화할 수 있다. 일차적으로, 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물과 같은 저융점 왁스를 용융시키고, 이어서 활성 성분을, 예를 들면, 교반하면서 균질하게 분산시킨다. 이어서, 용융된 균질 혼합물을 편리한 크기의 몰드내에 쏟아 부은 다음 냉각하여 고화시킨다.
본 발명의 화합물은 질내투여용으로 제형화할 수 있다. 활성 성분이외에도 담체를 함유하는 페서리(pessary), 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 발포제 또는 분무제는 본 기술분야에 적절히 알려져 있다.
표제 화합물은 비강내투여용으로 제형화할 수 있다. 액제 또는 현탁제를 통상의 수단, 예를 들면, 점적기구(dropper), 피펫 또는 스프레이를 사용하여 비강내에 직접 적용할 수 있다. 이러한 제형은 단일용량형 또는 다중용량형으로 제공될 수 있다. 후자, 즉 점적기구 또는 피펫의 경우에는, 이는 적정하게 예측된 부피의 액제 또는 현탁제를 끈기있게 투여함으로써 달성할 수 있다. 분무의 경우에는, 이는 예를 들면 계량형 원자화 분무 펌프를 사용하여 달성할 수 있다.
본 발명의 화합물은 특히 비강내 투여를 비롯하여 기도에 에어로졸 투여하도록 제형화할 수 있다. 화합물은 일반적으로는 작은 입경, 예를 들면 5 미크론 이하의 입경을 가질 것이다. 이러한 입경은 본 기술분야에 알려져 있는 수단, 예를 들면 마이크론화(micronization)에 의해 수득할 수 있다. 활성 성분은 클로로플루오로카본(CFC), 예를 들면, 다이클로로다이플루오로메탄, 트라이클로로플루오로메탄 또는 다이클로로테트라플루오로에탄, 또는 이산화탄소 또는 다른 적합한 가스와 같은 적합한 추진제와 함께 가압 팩내에 공급된다. 에어로졸은 또한 편리하게는 레시틴과 같은 계면활성제를 함유할 수도 있다. 약물의 용량은 계량형 밸브에 의해 제어할 수 있다. 이와 달리, 활성 성분은 락토오즈, 전분, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오즈와 같은 전분 유도체 및 폴리바이닐피롤리딘(PVP)과 같은 적합한 분말 기재내에 활성 화합물의 건조 분말, 예를 들면 활성 화합물의 분말 믹스의 형태로 제공될 수 있다. 분말상 담체는 비강내에서 젤을 형성할 것이다. 분말 조성물은, 예를 들면 젤라틴 팩 또는 발포제 팩으로된 캡슐 또는 카트리지내에 단위 용량형으로 존재할 수 있으며, 이때 분말은 흡입기에 의해 투여될 수 있다.
경우에 따라, 제형은 활성 성분의 서방 투여를 유지하거나 또는 제어하도록 개조된 장용제(enteric coating)로 제조할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 경피 또는 피하 약물 전달장치로 제형화할 수 있다. 이러한 전달 시스템은 화합물의 서방출이 필수적인 경우 및 치료 요법에 대한 환자의 수용상태가 중요한 경우에 유리하다. 본 발명의 화합물은 또한 침투 증강제, 예를 들면, 아존(Azone)(1-도데실아자사이클로헵탄-2-온)과 배합할 수도 있다. 서방형 전달 시스템은 수술이나 주사에 의해 피하층내에 피하적으로 삽입시킨다. 피하 이식은 지질 가용성 멤브레인, 예를 들면 실리콘 고무, 또는 생분해성 중합체, 예를 들면 폴리락트산내에 화합물을 캡슐화한다.
약학 제제는 바람직하게는 단위 용량형이다. 이러한 형태에서, 제제는 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 분할된다. 단위 용량형은 포장된 제제, 즉 패킷화된 정제, 캡슐, 및 바이얼 또는 앰플중의 분말과 같은 분리량의 패키지일 수 있다. 또한, 단위 용량형은 그 자체로 캡슐, 정제, 카세제 또는 로젠지일 수 있거나, 또는 적절한 개수의 포장된 형태일 수 있다.
다른 적합한 약학적 담체 및 그들의 제형이 문헌[참조: Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Boston, Pennsylvania]에 기술되어 있다. 본 발명의 화합물을 함유하는 대표적인 약학 제형을 이하에서 기술한다.
하기 제조예 및 실시예는 본 기술분야의 전문가가 본 발명을 더욱 명확히 이해하고 이를 수행할 수 있도록 제시한 것이다. 이들은 단지 본 발명을 예시하고 대표하는 것일 뿐 본 발명의 범주를 한정하는 것으로 이해되어서는 안된다.
실시예 1
[3-(1H-인돌-3-일)-3-페닐-프로필]-메틸-아민
Figure 112006089191514-pct00077
실시예 1의 합성 절차는 하기 반응식 H에 개략적으로 제시된다.
Figure 112006089191514-pct00078
단계 1
5-[(1H-인돌-3-일)-페닐-메틸]-2,2-다이메틸-[1,3]다이옥산-4,6-다이온
Figure 112006089191514-pct00079
문헌 {Tetrahedron 56(2000) 5479-5492}에 기재된 절차를 사용하여, 인돌(5.0g, 42.7밀리몰) 및 2,2-다이메틸-[1,3]다이옥산-4,6-다이온(6.15g, 42.7밀리몰)을 아세토나이트릴(50㎖) 중에 혼합하였다. 이 혼합물에 벤즈알데하이드(9.06g, 85.4밀리몰) 및 d,l-프롤린(0.25g)을 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반한 후, 대부분의 반응 혼합물은 고체로 변환되었다. 용매를 감압에서 증발시키고, 잔사를 에터로 분쇄하고 여과하였다. 필터 케이크를 약간의 에터로 세척하여 순수한 5-[(1H-인돌-3-일)-페닐-메틸]-2,2-다이메틸-[1,3]다이옥산-4,6-다이온 11.83g을 밝은 분홍색 고체로서 수득하였으며(MS(M-H) = 348), 이는 추 가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2
3-(1H-인돌-3-일)-N-메틸-3-페닐-프로피온아마이드
Figure 112006089191514-pct00080
5-[(1H-인돌-3-일)-페닐-메틸]-2,2-다이메틸-[1,3]다이옥산-4,6-다이온(0.500g)을 밀봉가능한 시험관 내에서 무수 피리딘(5㎖) 중에 용해시켰다. 이 용액에 메틸 아민(2.0㎖, THF 중 2M)을 첨가하고, 관을 밀봉하고, 120℃로 예비 가열된 오일욕 내에 침지시켰다. 관을 2시간 동안 이 온도에서 가열한 후, 빙수로 냉각 및 희석시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출시키고, 희석 HCl로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발 건조시켜 3-(1H-인돌-3-일)-N-메틸-3-페닐-프로피온아마이드 0.338g을 수득하였으며(85%, MS(M+H) = 279), 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3
[3-(1H-인돌-3-일)-3-페닐-프로필]-메틸-아민
Figure 112006089191514-pct00081
3-(1H-인돌-3-일)-N-메틸-3-페닐-프로피온아마이드(0.400g)를 THF(20㎖) 중 에 용해시키고, 4시간 동안 환류하에서 리튬 알루미늄 하이드라이드의 용액(3㎖, THF 중 1M)으로 처리하였으며, 이때 리튬 알루미늄 하이드라이드를 2㎖ 더 첨가하였다. 총 6시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 나트륨 설페이트 데카하이드레이트(5g)를 조심스럽게 첨가하였다. 비균질한 시스템(heterogeneous system)을 15분 동안 교반하고, 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 잘 세척하였다. 여액을 농축하고, 생성물을 염화메틸렌(130):메탄올(10):수산화암모늄(1)을 사용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 단리시켰으며, 이로 인해 순수한 [3-(1H-인돌-3-일)-3-페닐-프로필]-메틸-아민 0.235g을 무정형 고체로서 수득하였다(MS(M+H)=265).
유사하게, 출발 물질로서 적절하게 치환된 인돌을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다.
[3-(4-메톡시-1H-인돌-3-일)-3-페닐-프로필]-메틸-아민, MS(M+H=295);
[3-(4-클로로-1H-인돌-3-일)-3-페닐-프로필]-메틸-아민, MS(M+H=300);
[3-(4-메톡시-1H-인돌-3-일)-3-피리딘-3-일-프로필]-메틸-아민, MS(M+H=296)
다른 절차에서, [3-(1H-인돌-3-일)-N-메틸-3-페닐-프로피온아마이드(0.400g)를 THF(20㎖) 중에서 과량의 보레인-다이메틸설파이드로 밤새도록 환류시킴으로써 환원시켜 [3-(1H-인돌-3-일)-3-페닐-프로필]-메틸-아민을 수득하였으며, 이는 옥살레이트 염으로 변환시켰다(융점 123.7 내지 134.1℃).
단계 1에서 다양하게 치환된 인돌 및 치환된 벤즈알데하이드를 사용하는 상기 절차를 사용하여 제조된 추가의 화합물들은 상기 표 1에 제시된다. 특정의 경 우, 단계 1의 반응 혼합물에의 1 이상 당량의 트라이에틸아민의 첨가는 목적하는 생성물의 개선된 수율을 나타냈다.
실시예 2
[3-(1H-인돌-3-일)-3-페닐-프로필]-메틸-아민
(다른 절차)
실시예 2의 합성 절차는 하기 반응식 I에 개략적으로 제시된다.
Figure 112006089191514-pct00082
단계 1
트라이플루오로-아세트산 3-[메틸-(2,2,2-트라이플루오로-아세틸)-아미노]-1-페닐-프로필 에스터
Figure 112006089191514-pct00083
3-메틸아미노-1-페닐-프로판-1-올(1.65g, 10밀리몰)을 염화메틸렌(5㎖) 중에 용해시키고, 트라이플루오로아세트산 무수물(5g, 23.8밀리몰)을 적가하였다. 용매의 비등을 초래하는 짧은 발열 반응 후, 혼합물을 증발 건조시키고, 염화메틸렌으 로 2회 톨루엔으로 1회 공비혼합시켜 과량의 무수물을 제거하였다. 잔사를 염화메틸렌 중에 용해시키고, 짧은 실리카 겔 칼럼에 가하고, 3:7 에틸 아세테이트:헥산으로 용출시켰다. 이렇게 단리된 생성물을 펌핑 건조시켜(pump dry) 트라이플루오로-아세트산 3-[메틸-(2,2,2-트라이플루오로-아세틸)-아미노]-1-페닐-프로필 에스터를 수득하였으며, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2
[3-(1H-인돌-3-일)-3-페닐-프로필]-메틸-아민
Figure 112006089191514-pct00084
단계 1로부터의 트라이플루오로-아세트산 3-[메틸-(2,2,2-트라이플루오로-아세틸)-아미노]-1-페닐-프로필 에스터를 최소량의 염화메틸렌 중에 용해시키고, 밀봉가능한 시험관에 전달하였다. 인돌(1.17g, 10밀리몰)을 용액에 첨가하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 작은 교반 바아를 첨가하고, 관을 테플론-라이닝된 캡(Teflon-lined cap)으로 밀봉하고, 110℃로 예비 가열된 반응 블록 내에 위치시켰다. 반응물을 30분 동안 교반한 후, 냉각시켰다.
메탄올(45㎖)을 반응물에 첨가한 후, 수산화나트륨 용액(5㎖, 2N)을 첨가하였다(염기-민감성 치환기가 존재하는 경우, 탄산나트륨 또는 중탄산나트륨이 수산화나트륨 대신에 사용되며, 반응 시간은 더욱 길어진다). 혼합물을 밤새도록 실온에서 교반하였다. 대부분의 메탄올을 감압 하에 제거하고, 반응 혼합물을 에틸 아 세테이트와 물로 분할시켰다. 층들을 분리시키고, 유기 층을 증발 건조시켜 생성물 2.06g을 포움으로서 수득하였다. 조생성물을 염화메틸렌 중에 용해시키고, 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 염화메틸렌 및 에틸 아세테이트를 사용하는 초기 용출 후, 생성물을 염화메틸렌(130):메탄올(10):수산화암모늄(1)으로 용출시키고, 오일로서 단리시켰으며, 이는 결국 고형화되었다(0.48g). (M+H)+=265.3.
유사하게, 단계 2에서 적절하게 치환된 인돌을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다.
[3-(4-메톡시-1H-인돌-3-일)-3-페닐-프로필]-메틸-아민, MS(M+H=295); 및
[3-(4-클로로-1H-인돌-3-일)-3-페닐-프로필]-메틸-아민, MS(M+H=300).
단계 2에서 다양하게 치환된 인돌을 사용하는 상기 절차를 사용하여 제조된 추가의 화합물들은 상기 표 1에 제시된다.
실시예 3
(3-인돌-1-일-3-페닐-프로필)-메틸-아민
Figure 112006089191514-pct00085
실시예 3의 합성 절차는 하기 반응식 J에 개략적으로 제시된다.
Figure 112006089191514-pct00086
단계 1
3-인돌-1-일-3-페닐-프로피온산 메틸 에스터
Figure 112006089191514-pct00087
실온에서 무수 DMF(50㎖) 중의 인돌(2.88g, 25밀리몰)과 메틸 트랜스-신나메이트(3.98g, 25밀리몰)의 용액에 60% NaH(0.29g, 7밀리몰)의 현탁액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(300㎖) 중에 붓고, 생성물을 EtOAc(2x200㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(5x200㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 벤젠-헥산, 1:9)에 의해 정제하여 3-인돌-1-일-3-페닐-프로피온산 메틸 에스터 1.51g(22% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다. MS 280(M+H)+.
단계 2
3-인돌-1-일-3-페닐-프로판-1-올
Figure 112006089191514-pct00088
THF(5㎖) 중의 3-인돌-1-일-3-페닐-프로피온산 메틸 에스터의 용액(0.2g, 0.71밀리몰)에 THF(0.71㎖) 중의 1M LiAlH4를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. Na2SO4·10H2O를 조심스럽게 첨가하여 반응 혼합물을 급냉시키고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 더 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 3-인돌-1-일-3-페닐-프로판-1-올을 맑은 오일로서 수득하였다(0.166g, 92% 수율).
단계 3
1-(3-클로로-1-페닐-프로필)-1H-인돌
Figure 112006089191514-pct00089
0℃에서 CH2Cl2(20㎖) 중 3-인돌-1-일-3-페닐-프로판-1-올(0.166g, 0.66밀리몰)과 트라이에틸아민(0.087g, 0.85밀리몰)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드(0.083g, 0.72밀리몰)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3의 포화 수용액(50㎖) 중에 붓고, CH2Cl2(2x50㎖)로 추출하였 다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 MeCN(50㎖) 중에 희석시키고, LiCl(0.084g, 1.98밀리몰)로 처리하고, 반응 혼합물을 24시간 동안 환류 온도까지 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 조생성물에 크로마토그래피(SiO2, 헥산/EtOAc, 9:1)를 실행하여 1-(3-클로로-1-페닐-프로필)-1H-인돌 0.145g(81% 수율)을 오일로서 수득하였다.
단계 4
(3-인돌-1-일-3-페닐-프로필)-메틸-아민
Figure 112006089191514-pct00090
에탄올 메틸아민 용액(33%)(2㎖) 중의 NaI(0.235g, 1.56밀리몰)과 1-(3-클로로-1-페닐-프로필)-1H-인돌(0.141㎎, 0.52밀리몰)의 현탁액을 마이크로파 조사 하에서 1시간 동안 100℃로 가열하였다(밀봉된 관). 반응 혼합물을 물(30㎖) 중에 붓고, CH2Cl2(3x25㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2-MeOH-NH4OH, 18:1:0.1)에 의해 정제하여 (3-인돌-1-일-3-페닐-프로필)-메틸-아민 0.125g(90% 수율)을 오일로서 수득하였다. HCl(2M)(0.26㎖)의 에터 용액으로 상기 아미노 화합물을 처리하면, 상응하는 하이드로클로라이드 염(0.127g)이 백색 분말로서 수득되었다. 융점 218 내지 219℃; 1H NMR (DMSO) □ 2.53 (s, 3H), 2.60-2.89 (m, 4H), 5.86-5.91 (m, 1H), 6.585(d, 1H, J=3.22 Hz), 6.98-7.12 (m, 2H), 7.20-7.34 (m, 5H), 7.52-7.54 (m, 2H), 7.71 (d, 1H, J= 3.22 Hz), 9.0 (broad s, IH); MS (EI) m/z 265 (M+H)+.
단계 1에서 다양하게 치환된 인돌 및/또는 치환된 아크릴산 에스터를 사용하는 상기 절차를 사용하여 제조된 추가의 화합물들은 상기 표 1에 제시된다.
상기 절차를 사용하되 단계 1에서 인다졸 또는 벤즈이미다졸로 인돌을 대체하여 사용하면, 본 발명에 따른 상응하는 인다졸 및 벤즈이미다졸 화합물이 수득되었으며, 이들의 대표 화합물은 표 1에 제시된다.
실시예 4
[3-(1H-인돌-2-일)-3-페닐-프로필]-메틸-아민
Figure 112006089191514-pct00091
코스트(Kost) 등의 문헌 [Vestnik Moskovskogo Universiteta, Seriya 2: Khimiya (1975), 16(4), 467-71]의 절차를 사용하여, [3-(1H-인돌-2-일)-3-페닐-프로필]-메틸-아민(0.477g, 1.8밀리몰)을 폴리포스포르산 10g 및 교반 바아와 함께 관 내에 위치시켰다. 관을 밀봉시키고, 100℃에서 반응 가열 블록 내에 위치시켰다. 90분 후, 반응 혼합물을 물(약 50㎖)로 희석시키고, 2N NaOH를 서서히 첨가하여 조심스럽게 염기화시켰다. 염기화된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 소량의 착색된 중합체를 여과하여 따라내었다. 용매의 증발에 의해 수득된 잔사를 용출을 위한 염화메틸렌(130):메탄올(10):수산화암모늄(1)의 혼합물을 사용하는 실리 카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 [3-(1H-인돌-2-일)-3-페닐-프로필]-메틸-아민을 오일로서 수득하였다(0.265g). 265(M+H)+.
실시예 5
[3-(5-메톡시-벤조퓨란-2-일)-3-페닐-프로필]-메틸-아민
Figure 112006089191514-pct00092
5-메톡시벤조퓨란(0.48g) 및 트라이플루오로-아세트산 3-[메틸-(2,2,2-트라이플루오로-아세틸)-아미노]-1-페닐-프로필 에스터(0.48g)를 혼합하고, 90분 동안 110℃에서 밀봉된 관 내에서 가열하였다. 냉각하면서, 반응 혼합물을 메탄올 중에 용해시키고, 강염기성 용액을 형성시키기에 충분한 과량의 1N 수산화나트륨 용액으로 처리하였다. 20분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 다량의 메탄올을 제거하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트와 물로 분할시켰다. 층들을 분리시키고, 유기 층을 증발 건조시켰다. 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 다이클로로메탄(130):메탄올(10):수산화암모늄(1))에 의해 정제한 후, 분취용 tlc(preparative tlc)에 의해 [3-(5-메톡시-벤조퓨란-2-일)-3-페닐-프로필]-메틸-아민(M+H = 296)이 주요 성분으로서 수득되었다.
상기 절차를 사용하여 제조된 추가의 화합물들은 상기 표 1에 제시된다.
실시예 6
[3-(5-메톡시-벤조퓨란-2-일)-3-페닐-프로필]-메틸-아민
실시예 6의 합성 절차는 하기 반응식 K에 개략적으로 제시된다.
Figure 112006089191514-pct00093
단계 1
2,2-다이메틸-5-피리딘-4-일메틸렌-[1,3]다이옥산-4,6-다이온
Figure 112006089191514-pct00094
피리딘-4-카복스알데하이드(2.04g)를 아세토나이트릴(40㎖) 중의 멜드럼의 산(Meldrum's acid)(2,2-다이메틸-[1,3]다이옥산-4,6-다이온, 2.7g) 및 프롤린(0.20g)과 질손 분위기 하에서 교반하면서 혼합하였다. 이와 거의 동시에, 생성물이 침전하기 시작하였다. 혼합물을 밤새도록 교반하고, 여과하고, 에터로 세척하여 2,2-다이메틸-5-피리딘-4-일메틸렌-[1,3]다이옥산-4,6-다이온 3.7g을 수득하였으며, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2
3-(4-메톡시-1H-인돌-3-일)-3-피리딘-4-일-프로피온산
Figure 112006089191514-pct00095
2,2-다이메틸-5-피리딘-4-일메틸렌-[1,3]다이옥산-4,6-다이온(0.27g) 및 4-메톡시인돌(0.17g, 미와(Miwa) 등의 WO2001027105호)을 혼합하고, 2시간 동안 110℃에서 밀봉된 관 내에서 가열하였다. 냉각된 잔사를, 처음에는 에틸 아세테이트, 그 다음에 다이클로로메탄(60):메탄올(10):수산화암모늄(1)으로 용출시키는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 3-(4-메톡시-1H-인돌-3-일)-3-피리딘-4-일-프로피온산 0.09g을 수득하였다.
단계 3
3-(4-메톡시-1H-인돌-3-일)-N-메틸-3-피리딘-4-일-프로피온아마이드
Figure 112006089191514-pct00096
3-(4-메톡시-1H-인돌-3-일)-3-피리딘-4-일-프로피온산(0.09g)을 다이클로로메탄 5㎖와 다이메틸폼아마이드 1㎖의 혼합물 중에 용해시켰다. 이 혼합물에 메틸 아민(0.2㎖, THF 중 2.0M), (벤조트라이아졸-1-일옥시)트리스(다이메틸아미노)헥사플루오로포스페이트(Bop 시약)(0.16g) 및 트라이에틸아민(0.084g)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 질소 분위기 하에서 교반하였다. 에틸 아세테이트 를 첨가하고, 혼합물을 물로 3회 세척한 후, 염수로 1회 세척하였다. 유기 층을 건조 및 농축하고, 다이클로로메탄(130):메탄올(10):수산화암모늄(1)으로 용출시키는 실리카 겔 상에서 정제하여 3-(4-메톡시-1H-인돌-3-일)-N-메틸-3-피리딘-4-일-프로피온아마이드 0.095g을 수득하였다.
단계 4
[3-(4-메톡시-1H-인돌-3-일)-3-피리딘-4-일-프로필]-메틸-아민
Figure 112006089191514-pct00097
실시예 1의 단계 3에 기재된 절차를 사용하지만 리튬 암모늄 하이드라이드를 보레인과 교체하여 사용하여 보레인으로 3-(4-메톡시-1H-인돌-3-일)-N-메틸-3-피리딘-4-일-프로피온아마이드를 환원시켜 [3-(4-메톡시-1H-인돌-3-일)-3-피리딘-4-일-프로필]-메틸-아민을 수득하였다(M+H = 296).
상기 절차를 사용하여 제조된 추가의 화합물들은 상기 표 1에 제시된다.
실시예 7
[3-(4-메톡시-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-3-페닐-프로필]-메틸-아민
실시예 7의 합성 절차는 하기 반응식 L에 개략적으로 제시된다.
Figure 112006089191514-pct00098
단계 1
Figure 112006089191514-pct00099
4-메톡시인돌(0.735g)을 아세트산(25㎖) 중에 용해시키고, 빙욕 내에서 냉각시켰다. 이 용액에 나트륨 사이아노보로하이드라이드(0.942g)를 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 용액을 실온으로 만들고, 용액을 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 탄산나트륨 용액, 물 및 최종적으로 염수로 세척하였다. 유기 층을 증발시키고, 생성물을, 에틸 아세테이트:다이클로로메탄(5:95)으로 용출시키는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여 4-메톡시인돌 0.404g을 수득하였다.
단계 2
Figure 112006089191514-pct00100
4-메톡시인돌(0.220g) 및 (3-클로로-3-페닐-프로필)-메틸-아민 하이드로클로라이드(0.162g, 포스터(Foster) 등의 US 4902710호)를 폐쇄형 바이알 내에서 합치고, 3시간 동안 교반하면서 120℃로 가열하였다. 냉각된 물질을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 탄산나트륨 용액 및 물로 세척한 후, 증발 건조시켰다. 잔사를, 다이클로로메탄(200):메탄올(10):수산화암모늄(1)으로 용출시키는 실리카 겔 상의 크로마토그래피를 실행하여 [3-(4-메톡시-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-3-페닐-프로필]-메틸-아민 0.126g을 수득하였다(M+H = 297).
상기 절차를 사용하여 제조된 추가의 화합물들은 상기 표 1에 제시된다.
실시예 8
[3-(6-메톡시-인다졸-2-일)-3-페닐-프로필]-메틸-아민
Figure 112006089191514-pct00101
6-메톡시인다졸(0.24g, 티에펜탈러(Tiefenthaler) 등의 문헌 [Helvetica Chimica Acta (1967), 50(8), 2244-58]) 및 트라이플루오로-아세트산 3-[메틸-(2,2,2-트라이플루오로-아세틸)-아미노]-1-페닐-프로필 에스터(0.596g)를 밀봉된 바이알 내에 위치시키고, 4시간 동안 120℃로 가열하였다. 어두운 검(gum)을 다이클로로메탄 중에 용해시키고, 2시간 동안 교반하여 트라이플루오로아세트산 무수물(2㎖)로 다시 보호시켰다. 혼합물을 증발 건조시키고, 에틸 아세테이트-헥산(3:7)으로 용출시키는 실리카 겔 상에서 정제하여 (3-인다졸-2-일-3-페닐-프로필)-메틸-카밤산 트라이플루오로메틸 에스터(제시되지 않음) 0.146g을 수득하였다. 이 트라이플루오로아세테이트를 메탄올(25㎖) 중에 용해시키고, 1N 수성 수산화나트륨을 첨가하였다. 3시간 동안 실온에서 교반한 후, 혼합물을 증발 건조시키고, 에틸 아세테이트와 물로 분할시켰다. 유기 층을 건조시키고, 증발 건조시켰다. 다이클로로메탄(200):메탄올(10):수산화암모늄(1)으로 용출시키는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 [3-(6-메톡시-인다졸-2-일)-3-페닐-프로필]-메틸-아민 0.067g을 수득하였다(M+H = 296).
상기 절차를 사용하여 제조된 추가의 화합물들은 상기 표 1에 제시된다.
실시예 9
[3-(4-메톡시-1H-인돌-3-일)-3-페닐-프로필]-메틸-아민의
(R)-[3-(4-메톡시-1H-인돌-3-일)-3-페닐-프로필]-메틸-아민 및 (S)-[3-(4-메톡시-1H-인돌-3-일)-3-페닐-프로필]-메틸-아민으로의 용해
Figure 112006089191514-pct00102
[3-(4-메톡시-1H-인돌-3-일)-3-페닐-프로필]-메틸-아민(실시예 1의 절차를 사용하여 제조됨) 3.2g을 다이클로로메탄(300㎖) 중에 용해시키고, 다이-t-뷰틸 카보네이트(3.2g)를 첨가하였다. 이렇게 형성된 용액을 밤새도록 실온에서 교반한 후, 증발 건조시켰다. 조질의 혼합물을 실리카 겔 칼럼에 가하고, 에틸 아세테이트-헥산(1:9)으로 용출시켰다. 생성물이 용출하기 시작할 때, 용매를 동일한 2개의 용매들의 15:85 혼합물로 바꿨다. 모든 순수한 분획물을 증발시킴에 따라, 완 전 건조 후, Boc-보호된 생성물(제시되지 않음) 4.06g이 무색 포움으로서 단리되었다.
그 다음, 헥산:아이소프로판올의 75:25 혼합물을 사용하는 50x500mm Chiralpak AD 제조용 칼럼 상에 50㎖/분으로 수회 주입함으로써 Boc-보호된 거울상이성체들의 혼합물을 분리시켰다. 제 1 피크로부터의 물질(0.99g)을 무수 아세토나이트릴(50㎖) 중에 용해시키고, 요오드화나트륨(2.02g)을 첨가하였다. 클로로트라이메틸실레인(1.46g)을 교반하면서 적가하였다. 첨가 25분 후, 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가한 다음, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 2상 시스템을 10분 동안 부드럽게 교반하고, 층들을 분리하고, 유기 층을 증발 건조시켜 결정 고체 0.992g을 수득하였으며, 이는 우선 다이클로로메탄으로 분쇄시킨 후, 에틸 아세테이트로 분쇄시켜 LC/MS에서 균질하다고 분석되는 (R)-[3-(4-메톡시-1H-인돌-3-일)-3-페닐-프로필]-메틸-아민 하이드로요오다이드 염 0.805g을 수득하였다. 이 염을, 물 100㎖과 메탄올 25㎖의 혼합물 중에 용해시키고 2N 수산화나트륨 용액 4㎖로 처리함으로써 유리-염기로 변화시켰다. 10분 동안 교반한 후, 유백색(milky) 현탁액을 2부분의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발 건조시켜 (R)-[3-(4-메톡시-1H-인돌-3-일)-3-페닐-프로필]-메틸-아민 유리 염기를 백색 고체로서 수득하였다(0.543g). 그 다음, 상기 물질을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고 에터 중의 1M 염화수소 3㎖를 적가함으로써 하이드로클로라이드 염을 제조하였다. 즉시 용매를 가열하지 않고서 제거하였다. 잔여 하이드로클로라이드 염을 다이클로로메탄 중에 용해시키고, 증발 건 조시켜 과량의 HCl을 제거하였다. 최종적으로, 잔사를 최소량의 다이클로로메탄 중에 용해시키고, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 용매를 40℃에서 감압 하에서 제거하였다. 생성된 베이지색 분말을 40℃에서 밤새도록 건조시켜 LC/MS에서 균질하다고 분석되는 (R)-[3-(4-메톡시-1H-인돌-3-일)-3-페닐-프로필]-메틸-아민 하이드로클로라이드 염 0.575g을 수득하였다. M+H = 295.
제 2 피크로부터의 물질에 대해 상기 절차를 반복 수행하여 (S)-[3-(4-메톡시-1H-인돌-3-일)-3-페닐-프로필]-메틸-아민을 수득하였다. M+H = 295.
상기 절차를 사용하여 단리된 추가 화합물들의 부분입체이성체는 상기 표 1에 제시된다.
실시예 10
[3-사이클로헥실-3-(4-메톡시-1H-인돌-3-일)-프로필]-메틸아민
실시예 10의 합성 절차는 하기 반응식 M에 개략적으로 제시된다.
Figure 112006089191514-pct00103
단계 1
4-메톡시-1H-인돌-3-카브알데하이드
Figure 112006089191514-pct00104
다이클로로에탄 50㎖ 중의 무수 DMF(0.75g)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 질소 하에 위치시켰다. 다이클로로에탄(5㎖) 중에 용해된 옥살일 클로라이드(1.03g)를 교반하면서 적가하였다. 더 이상 거품이 관찰되지 않을 때까지 용액을 교반하였다(약 15 내지 20분). 용액에 고체로서 4-메톡시인돌(1.0g, 6.7밀리몰)을 첨가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 10% 탄산나트륨 용액을 조심스럽게 첨가함으로써 반응을 급냉시켰다. 2상 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 염화메틸렌으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조시키고, 증발 건조시켰다. 조질의 잔사를 3:7 에틸 아세테이트:헥산으로부터 1:1 에틸 아세테이트:헥산으로 용출시키는 짧은 실리카 겔 칼럼을 통과시켜 4-메톡시-1H-인돌-3-카브알데하이드 1.13g(95%)을 수득하였다.
단계 2
5-(4-메톡시-1H-인돌-3-일메틸렌)-2,2-다이메틸-[1,3]다이옥산-4,6-다이온
Figure 112006089191514-pct00105
4-메톡시인돌-3-카브알데하이드(5.0g) 및 멜드럼의 산(2,2-다이메틸-[1,3]다이옥산-4,6-다이온(4.11g)을 톨루엔(200㎖) 중에 혼합하였다. 이 혼합물에 피페리 딘 및 아세트산 각각 0.6㎖를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 침전물을 여과하고, 톨루엔으로 세척하여 조질의 5-(4-메톡시-1H-인돌-3-일메틸렌)-2,2-다이메틸-[1,3]다이옥산-4,6-다이온 4.25g을 오렌지색 고체로서 수득하였으며, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3
5-[사이클로헥실-(4-메톡시-1H-인돌-3-일)-메틸]-2,2-다이메틸-[1,3]다이옥산-4,6-다이온
Figure 112006089191514-pct00106
5-(4-메톡시-1H-인돌-3-일메틸렌)-2,2-다이메틸-[1,3]다이옥산-4,6-다이온(0.392g)을 무수 THF(15㎖) 중에 용해시키고, 교반하면서 실온에서 1M 사이클로헥실-마그네슘 브로마이드에 서서히 첨가하였다. 반응물을 20분 동안 교반한 후, 포화 염화암모늄 용액을 조심스럽게 첨가하여 후처리하고, 희석 HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조생성물을 실리카 겔 상에서 정제하였다. 3:7 에틸 아세테이트-헥산으로 용출시켜 5-[사이클로헥실-(4-메톡시-1H-인돌-3-일)-메틸]-2,2-다이메틸-[1,3]다이옥산-4,6-다이온 0.390g을 수득하였다.
단계 4
3-사이클로헥실-3-(4-메톡시-1H-인돌-3-일)-N-메틸-프로피온아마이드
Figure 112006089191514-pct00107
실시예 1의 단계 2의 절차를 사용하여 메틸아민으로 5-[사이클로헥실-(4-메톡시-1H-인돌-3-일)-메틸]-2,2-다이메틸-[1,3]다이옥산-4,6-다이온을 처리하여 3-사이클로헥실-3-(4-메톡시-1H-인돌-3-일)-N-메틸-프로피온아마이드를 수득하였다. (M+H = 315).
단계 5
[3-사이클로헥실-3-(4-메톡시-1H-인돌-3-일)-프로필]-메틸-아민
Figure 112006089191514-pct00108
실시예 1의 단계 3의 절차를 사용하여 리튬 알루미늄 하이드라이드로 3-사이클로헥실-3-(4-메톡시-1H-인돌-3-일)-N-메틸-프로피온아마이드를 처리하여 [3-사이클로헥실-3-(4-메톡시-1H-인돌-3-일)-프로필]-메틸-아민을 수득하였다. (M+H = 301).
유사하게, 단계 3에서 적절한 그리나드(Grignard) 시약을 사용하여 하기 화합물들을 제조하였다.
[3-사이클로헥실-3-(1H-인돌-3-일)-프로필]-메틸-아민;
[3-(1H-인돌-3-일)-4-메틸-펜틸]-메틸-아민;
[3-(1H-인돌-3-일)-4,4-다이메틸-펜틸]-메틸-아민;
[3-(1H-인돌-3-일)-4-페닐-뷰틸]-메틸-아민; 및
[3-(1H-인돌-3-일)-5-페닐-펜틸]-메틸-아민.
상기 절차를 사용하여 제조된 추가의 화합물들은 상기 표 1에 제시된다.
실시예 11
1-(3-메틸아미노-1-메틸-프로필)-1H-인다졸-4-카보나이트릴
실시예 11의 합성 절차는 하기 반응식 N에 개략적으로 제시된다.
Figure 112006089191514-pct00109
단계 1
Figure 112006089191514-pct00110
4-브로모인다졸(1.0g, 주드킨즈(Judkins) 등의 WO 9641803호) 및 사이안화아연(0.6g)을 N-메틸피롤리디논(12.5㎖)에 첨가하고, 아르곤 분위기 하에 위치시켰다. 이 혼합물에 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(0.88g)을 첨가하고, 반 응물을 밤새도록 85℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 물로 분할시키고, 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발 건조시켰다. 용출 용매로서 에틸 아세테이트-다이클로로메탄(5:95)을 사용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 생성물을 정제하여 순수한 4-사이아노인다졸 0.581g을 수득하였다.
단계 2
1-(3-클로로-1-페닐-프로필)-1H-인다졸-4-카보나이트릴
Figure 112006089191514-pct00111
수소화나트륨(0.092g, 오일 중 60%)을 N-메틸피롤리디논 중의 4-사이아노인다졸(0.300g)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 고체 메탄설폰산 3-클로로-1-페닐-프로필 에스터(0.573g)를 첨가한 후, N-메틸피롤리디논을 3㎖ 더 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 더 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트로 분할시키고, 유기 층을 물로 세척한 후, 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 증발 건조시켜 잔사를 수득하였으며, 이를 에틸 아세테이트-헥산(1:9)을 사용하는 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(3-클로로-1-페닐-프로필)-1H-인다졸-4-카보나이트릴(0.228g)을 포움으로서 수득하였다. (M+H = 297).
단계 3
1-(3-메틸아미노-1-페닐-프로필)-1H-인다졸-4-카보나이트릴
Figure 112006089191514-pct00112
1-(3-클로로-1-페닐-프로필)-1H-인다졸-4-카보나이트릴(0.228g)을 메탄올 중의 메틸아민 33% 용액 3㎖ 중에 용해시키고, 요오드화나트륨(0.100g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 조사 하에서 45분 동안 100℃로 가열하였다. 용매를 냉각된 반응 혼합물로부터 제거하고, 조생성물을 에틸 아세테이트와 물로 분할시켰다. 유기 층을 세척하고 증발시키고, 잔사를, 다이클로로메탄(200):메탄올(10):수산화암모늄(1)으로 용출시키는 실리카 겔 상의 크로마토그래피를 실행하여 1-(3-메틸아미노-1-페닐-프로필)-1H-인다졸-4-카보나이트릴 0.151g을 수득하였다(M+H = 291).
상기 절차를 사용하여 제조된 추가의 화합물들은 상기 표 1에 제시된다. 여러 경우, 단계 1은 생략되며, 적절하게 치환된 인돌이 단계 2에서 4-사이아노인다졸 대신에 사용되었다.
실시예 12
(S)-[3-(4-클로로-인돌-1-일)-3-페닐-프로필]-메틸-아민
실시예 12의 합성 절차는 하기 반응식 O에 개략적으로 제시된다.
Figure 112006089191514-pct00113
단계 1
메탄설폰산 3-클로로-1-페닐-프로필 에스터
Figure 112006089191514-pct00114
다이클로로메탄 40㎖ 중의 (R) 3-클로로-1-페닐-프로판-1-올(알드리치(Aldrich))(0.250g)의 용액에 0℃에서 트라이에틸 아민(0.272g)을 첨가한 후, 메탄설포닐 클로라이드(0.185g)를 적가하였다. 이 온도에서 2시간 동안 반응 혼합물을 교반한 후, 중탄산나트륨 용액을 첨가하여 급냉시켰다. 상들을 분리시키고, 유기 상을 증발 건조시켜 메탄설폰산 3-클로로-1-페닐-프로필 에스터를 오일로서 수득하였으며, 이는 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 2
(S)-4-클로로-1-(3-클로로-1-페닐-프로필)-1H-인돌
Figure 112006089191514-pct00115
무수 DMF(7.5㎖) 중 4-클로로인돌(0.222g)의 용액에 실온에서 수소화나트륨(0.064g)을 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반한 후, 이전 단계로부터의 조질의 메탄설폰산 3-클로로-1-페닐-프로필 에스터를 DMF(5㎖) 중에 용해시키고, 0℃에서 반응 혼합물에 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트와 물로 분할시키고, 유기 층을 물로 2회 염수로 1회 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 증발 건조시켜 오일을 수득하였다. 에틸 아세테이트-헥산(1:9)으로 목적하는 생성물을 용출시키는 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 조생성물을 정제하였다. 이렇게 수득된 (S)-4-클로로-1-(3-클로로-1-페닐-프로필)-1H-인돌의 중량은 0.251g으로 측정되었으며, 이는 다음 단계에서 사용하기에 충분히 순수하다.
단계 3
(S)-[3-(4-클로로-인돌-1-일)-3-페닐-프로필]-메틸-아민
Figure 112006089191514-pct00116
(S)-4-클로로-1-(3-클로로-1-페닐-프로필)-1H-인돌(0.228g)을 실시예 11의 단계 3의 절차에 따라 메틸아민과 반응시켜 (S)-[3-(4-클로로-인돌-1-일)-3-페닐-프로필]-메틸-아민 0.135g을 수득하였다(M+H = 300).
실시예 13
[3-(7-메톡시-인돌-1-일)-3-피리딘-3-일-프로필]-메틸-아민
실시예 13의 합성 절차는 하기 반응식 P에 개략적으로 제시된다.
Figure 112006089191514-pct00117
단계 1
2-피리딘-3-일메틸렌-말론산 t-뷰틸 에스터 메틸 에스터
Figure 112006089191514-pct00118
벤젠(100㎖) 중의 피리딘-3-카복스알데하이드(2.72g), 프로판디오산, 1,1-다이메틸에틸 메틸 에스터(4.42g), 피페리딘(0.173g) 및 벤조산(0.155g)의 혼합물을 12시간 동안 환류 하에 물을 딘-스타크 트랩에 제거하면서 가열하였다. 냉각된 혼합물을 바이카보네이트 용액으로 세척하고, 진공 하에 농축하고, 에틸 아세테이트-헥산(3:7)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔사를 정제하여 라세미체 2-피리딘-3-일메틸렌-말론산 t-뷰틸 에스터 메틸 에스터를 오일로서 수득하였다(3.21g).
단계 2
2-[(7-메톡시-인돌-1-일)-피리딘-3-일-메틸]-말론산 t-뷰틸 에스터 메틸 에스터
Figure 112006089191514-pct00119
DMF 중의 7-메톡시인돌의 용액에 0℃에서 수소화나트륨(0.086g, 오일 중 60%)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 2-피리딘-3-일메틸렌-말론산 t-뷰틸 에스터 메틸 에스터(0.470g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물로 분할시키고, 유기 층을 물로 2회 염수로 1회 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 조질의 2-[(7-메톡시-인돌-1-일)-피리딘-3-일-메틸]-말론산 t-뷰틸 에스터 메틸 에스터를 수득하였으며, 이는 헥산-에터 혼합물로부터 결정화되었다(0.207g).
단계 3
3-(7-메톡시-인돌-1-일)-3-피리딘-3-일-프로피온산 메틸 에스터
Figure 112006089191514-pct00120
2-[(7-메톡시-인돌-1-일)-피리딘-3-일-메틸]-말론산 t-뷰틸 에스터 메틸 에스터(0.200g)를 톨루엔(50㎖) 중에 용해시키고, p-톨루엔설폰산(0.102g)으로 처리하였다. 혼합물을 환류 온도로 만들고, 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 바이카보네이트 수용액으로 분할시키고, 유기 층을 황산마그네 슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 3-(7-메톡시-인돌-1-일)-3-피리딘-3-일-프로피온산 메틸 에스터를 오일로서 수득하였으며, 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트-헥산 3:7)에 의해 정제되었다.
단계 4
3-(7-메톡시-인돌-1-일)-3-피리딘-3-일-프로판-1-올
Figure 112006089191514-pct00121
THF(10㎖) 중의 3-(7-메톡시-인돌-1-일)-3-피리딘-3-일-프로피온산 메틸 에스터(0.290g)의 용액에 0℃에서 리튬 알루미늄 하이드라이드의 용액(THF 중 1M, 1㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액에 나트륨 설페이트 데카하이드레이트(1g)를 첨가하고, 거품이 더 이상 관찰되지 않을 때까지 계속적으로 교반하였다. 현탁액을 셀라이트(Celtite)를 통해 여과하고, 여액을 증발 건조시켰다. 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 잔사를 정제하여 3-(7-메톡시-인돌-1-일)-3-피리딘-3-일-프로판-1-올(0.178g)을 오일로서 수득하였다(M+H = 283).
단계 5
[3-(7-메톡시-인돌-1-일)-3-피리딘-3-일-프로필]-메틸-아민
Figure 112006089191514-pct00122
다이클로로메탄(10㎖) 중의 3-(7-메톡시-인돌-1-일)-3-피리딘-3-일-프로판-1-올의 용액에 트라이에틸아민(0.086g)을 첨가한 후, 0℃에서 메탄설포닐 클로라이드(0.071g)를 적가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반한 후, 반응물을 물과 다이클로로메탄으로 분할시킴으로써 급냉시켰다. 유기 층을 바이카보네이트 용액으로 세척하고, 건조시키고, 증발 건조시켰다. 조생성물을 메틸 아민(33%, 4㎖)의 에탄올 용액 중에 용해시키고, 실온에서 30분 동안 교반한 후, 마이크로파 반응기 내에서 100℃에서 교반하였다. 냉각시킨 후, 용매를 제거하고, 조생성물을 다이클로로메탄과 바이카보네이트 용액으로 분할시키고, 유기 층을 분리시켰다. 생성된 잔사를, 다이클로로메탄, 메탄올 및 수산화암모늄의 혼합물로 용출시키는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 [3-(7-메톡시-인돌-1-일)-3-피리딘-3-일-프로필]-메틸-아민 0.088g을 수득하였다.
실시예 14
제형
다양한 경로에 의해 전달하기 위한 약학 제형을 하기 표에 제시된 바와 같이 배합한다. 표에서 사용된 "활성 성분" 및 "활성 화합물"은 하나 이상의 화학식 1의 화합물을 의미한다.
경구 투여용 조성물
Figure 112006089191514-pct00123
성분들을 혼합하고, 각각 약 100㎎을 함유하는 캡슐 내에 분배시켰다. 하나의 캡슐은 총 1일 투여량에 가깝다.
경구 투여용 조성물
Figure 112006089191514-pct00124
성분들을 조합하고, 메탄올과 같은 용매를 사용하여 과립화시켰다. 이어서, 제형을 건조시키고, 적합한 정제화 기계를 사용하여 정제(활성 화합물 약 20㎎ 함유)로 형성시켰다.
경구 투여용 조성물
Figure 112006089191514-pct00125
성분들을 혼합하여 경구 투여용 현탁액을 형성한다.
비경구용 제형
Figure 112006089191514-pct00126
활성 성분을 주사용 물의 일부에 용해시킨다. 이어서, 충분한 양의 염화나트륨을 교반하면서 첨가하여 등장 용액을 형성한다. 상기 용액에 잔여량의 주사용 물을 중량을 고려하여 충전시키고, 0.2㎛의 막 여과기를 통해 여과하고, 멸균 조건 하에서 포장하였다.
좌약 제형
Figure 112006089191514-pct00127
성분들을 함께 용융시키고, 스팀 욕에서 혼합하고, 총 2.5g 중량의 주형에 부었다.
국소 제형
Figure 112006089191514-pct00128
물을 제외한 성분들을 모두 조합하고, 교반하면서 약 60℃로 가열하였다. 이어서, 약 60℃에서 충분한 양의 물을 격렬히 교반하면서 첨가하여 상기 성분들을 유화시킨 다음, 물을 약 100g이 되도록 적당량 첨가하였다.
비강 분무용 제형
활성 화합물을 약 0.025 내지 0.5% 함유하는 여러 수성 현탁액을 비강 분무용 제형으로서 제조한다. 상기 제형은 선택적으로 예를 들어 미세결정 셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 덱스트로스 등과 같은 불활성 성분을 함유한다. 염산을 첨가하여 pH를 조절할 수 있다. 비강 분무용 제형은, 전형적으로 1회 작용에 대하여 제형 약 50 내지 100㎕를 분출하는 비강 분무 계량 펌프를 통해 전달될 수 있다. 전형적인 투여 스케줄은 4 내지 12시간 마다 2 내지 4회 분무이다.
실시예 15
섬광 근접 검정법(Scintillation Proximity Assay)(SPA)을 사용하는 인간 세로토닌 전달체(transporter)(hSERT) 길항제에 대한 스크리닝
이 실시예의 스크리닝 검정은 [3H]-시탈로프람(Citalopram)과의 경쟁에 의한 hSERT 전달체에 의한 리간드의 친화도를 측정하는데 사용하였다.
섬광 근접 검정법(SPA)은 방사선리간드(radioligand)를 비이드 섬광자(scintillant)에 근접하게 하여 발광을 자극함으로써 작업한다. 이 검정에서, 수용기-함유 막을 SPA 비이드에 예비 커플링시키고, 전달체에 대한 적절한 방사선리간드의 결합을 측정하였다. 발광은 결합된 방사선리간드의 양에 비례하였다. 미결합된 방사선리간드는 섬광자에 근접함에 대한 결과로서의 어떠한 신호도 생성 시키지 않았다(에너지 전달에 대한 부족).
재조합 hSERT를 안정적으로 발현하는 HEK-293 세포(다츠미(Tatsumi) 등의 문헌 [Eur. J. Pharmacol. 1997, 30, 249-258]를 배지(10% FBS, 300㎍/㎖ G418 및 2mM L-글루타민을 갖는 DMEM 고 글루코스)로 유지시키고, 5% CO2로 37℃에서 항온처리하였다. 1 내지 2분 동안 PBS를 사용하여 배양 플라스크로부터 세포들을 떼어놓는다. 이어, 상기 세포들을 5분 동안 1000g에서 원심분리하고, PBS 중에 재현탁시킨 후, 막 제조에 사용하였다.
50mM TRIS의 막 제조 완충액(pH 7.4)을 사용하여 세포 막을 제조하였다. 단일 입방체(총 7.5x109 세포)로부터 세포 막을 제조하였다. 폴리트론(Polytron)을 사용하여 세포를 균질화시켰다(4초 버스트(burst) 동안 세팅 배지). 이어서, 균질화물을 15분 동안 48,000xg에서 원심분리한 후, 상청액을 후속적으로 제거하여 따라내고, 펠릿을 새로운 완충액으로 재현탁하였다. 제 2 원심 분리 후, 펠릿을 다시 균질화시키고, 검정 기간 동안 최종 부피를 측정하였다. 전형적으로, 막 부분은 3㎎/㎖(w:v)로 분취되고, -80℃에서 저장되었다.
섬광 근접 검정법 IC50/Ki 측정에서, 50mM Tris-HCl 및 300mM NaCl, (pH 7.4) 완충액을 사용하였다. 시리얼 희석 프로토콜(serial dilution protocol)을 사용하여 베크만 바이오메크(Beckman Biomek) 2000을 통해 본 발명의 화합물을 10mM로부터 0.1nM FAC(10 지점 곡선, whole log/half log 희석)까지 희석시켰다. 그 다음, 시험 화합물을 전달하고(20㎕/웰), [3H]-시탈로프람 방사선리간드를 50㎕/웰로 첨가하였다. 웰마다 첨가된 0.7㎎ PVT-WGA 아머샴(Amersham) 비이드(Cat#RPQ0282V)를 사용하여 막 및 비이드를 10㎍:0.7㎎의 비율로 제조하였다. 막:비이드 혼합물 130㎕를 검정 판에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 정치시킨 후, 총체적 섬광 근접 검정 카운팅 프로토콜 세팅인 패커드 탑카운트 LCS(Packard TopCount LCS)(에너지 범위: 낮음, 효율 모드: 보통, A 영역: 1.50 내지 35.00, B 영역: 1.50 내지 256.00, 계수 시간(분): 0.40, 백그라운드 공제(Background Subtract): 없음, 반감기 교정: 없음, 켄치 지시기: tSIS, 플레이트맵 블랭크 공제(Platemap blank subtraction): 없음, 크로스 토크 삭감(Cross talk reduction): 오프(Off)) 상에서 카운트하였다.
각각의 시험 화합물에 대해 억제도(%)를 계산하였다[최대 농도에서의 분당 화합물 계수(CPM)-비특이적 CPM/총 CPM*100]. 하기 수학식 1을 사용하는 액티버티 베이스/Xlfit(Activity Base/Xlfit)를 갖는 반복성 비선형 곡선 정합 기술을 사용하여 50% 억제도를 생성시키는 농도(IC50)를 측정하였다.
Figure 112006089191514-pct00129
상기 식에서,
"최대"는 총 결합이고, "최소"는 비특이적 결합이고, x는 시험 화합물의 농도(M)이 고, n은 Hill 기울기이다.
각 화합물의 억제 해리 상수(Ki)는 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff)의 방법에 따라 측정한 후, Ki의 -log 값(pKi)으로 변환시켰다.
상기 절차를 사용하여 본 발명의 화합물이 인간 세로토닌 전달체에 대해 친화도를 갖고 있음이 밝혀졌다. 예를 들면, [3-(4-메톡시-1H-인돌-3-일)-3-페닐-프로필]-메틸-아민은 상기 검정을 사용하면 약 8.9의 IC50를 나타냈다.
실시예 16
섬광 근접 검정법(SPA)을 사용하는 인간 노르에피네프린 전달체(hNET)에 활성적인 화합물에 대한 스크리닝
이 검정은 [3H]-니속세틴(Nisoxetine)과의 경쟁에 의한 hNET 전달체에 의한 리간드의 친화도를 측정하는데 사용하였다. 상기 실시예의 hSERT 검정에서와 같이, 수용기-함유 막을 SPA 비이드에 예비 커플링시키고, 전달체에 대한 적절한 방사선리간드의 결합을 측정하였다. 발광은 결합된 방사선리간드의 양에 비례하며, 미결합된 방사선리간드는 어떠한 신호도 생성시키지 않았다.
재조합 hNET를 안정적으로 발현하는 HEK-293 세포(다츠미 등의 문헌 [Eur. J. Pharmacol. 1997, 30, 249-258]를 배지(10% FBS, 300㎍/㎖ G418 및 2mM L-글루타민을 갖는 DMEM 고 글루코스)로 유지시키고, 5% CO2로 37℃에서 항온처리하였다. 1 내지 2분 동안 PBS를 사용하여 배양 플라스크로부터 세포들을 떼어놓는다. 이 어, 상기 세포들을 5분 동안 1000g에서 원심분리하고, PBS 중에 재현탁시킨 후, 막 제조에 사용하였다.
50mM TRIS의 막 제조 완충액(pH 7.4)을 사용하여 세포 막을 제조하였다. 단일 입방체(총 7.5x109 세포)로부터 세포 막을 제조하였다. 폴리트론을 사용하여 세포를 균질화시켰다(4초 버스트 동안 세팅 배지). 이어서, 균질화물을 15분 동안 48,000xg에서 원심분리한 후, 상청액을 후속적으로 제거하여 따라내고, 펠릿을 새로운 완충액으로 재현탁하였다. 제 2 원심 분리 후, 펠릿을 다시 균질화시키고, 검정 기간 동안 최종 부피를 측정하였다. 전형적으로, 막 부분은 3 내지 6㎎/㎖(w:v)로 분취되고, -80℃에서 저장되었다.
섬광 근접 검정법 IC50/Ki 측정을 위해, [3H]-니속세틴 방사선리간드(아머샴 Cat#TRK942 또는 퍼킨 엘머() Cat#NET1084, 특정 활성: 70 내지 87Ci/밀리몰, 원료 농도: 1.22e-5M, 최종 농도: 8.25e-9M), 및 50mM Tris-HCl 및 300mM NaCl, (pH 7.4) 완충액을 사용하였다. 시리얼 희석 프로토콜을 사용하여 베크만 바이오메크 2000을 통해 본 발명의 화합물을 10mM로부터 0.1nM FAC(10 지점 곡선, whole log/half log 희석)까지 희석시켰다. 그 다음, 시험 화합물을 전달하고(20㎕/웰), 방사선 리간드를 50㎕/웰로 첨가하였다. 웰마다 첨가된 0.7㎎ PVT-WGA 아머샴 비이드(Cat#RPQ0282V)를 사용하여 막 및 비이드를 10㎍:0.7㎎의 비율로 제조하였다. 막:비이드 혼합물 130㎕를 검정 판에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 정치시킨 후, 총체적 SPA 카운팅 프로토콜 세팅인 패커드 탑카운트 LCS(에너지 범위: 낮음, 효율 모드: 보통, A 영역: 1.50 내지 35.00, B 영역: 1.50 내지 256.00, 계수 시간(분): 0.40, 백그라운드 공제: 없음, 반감기 교정: 없음, 켄치 지시기: tSIS, 플레이트맵 블랭크 공제: 없음, 크로스 토크 삭감: 오프(Off)) 상에서 카운트하였다.
각각의 시험 화합물에 대해 억제도(%)를 계산하였다[최대 농도에서의 화합물 CPM-비특이적 CPM/총 CPM*100]. 하기 수학식 1을 사용하는 액티버티 베이스/Xlfit를 갖는 반복성 비선형 곡선 정합 기술을 사용하여 50% 억제도를 생성시키는 농도(IC50)를 측정하였다.
수학식 1
Figure 112006089191514-pct00130
상기 식에서,
"최대"는 총 결합이고, "최소"는 비특이적 결합이고, x는 시험 화합물의 농도(M)이고, n은 Hill 기울기이다.
각 화합물의 억제 해리 상수(Ki)는 쳉-프루소프의 방법에 따라 측정한 후, Ki의 -log 값(pKi)으로 변환시켰다.
상기 절차를 사용하여 본 발명의 화합물이 인간 노르에피네프린 전달체에 대해 친화도를 갖고 있음이 밝혀졌다. 예를 들면, [3-(4-메톡시-1H-인돌-3-일)-3-페닐-프로필]-메틸-아민은 상기 검정을 사용하면 약 7.3의 IC50를 나타냈다.
본 발명이 그의 특정 실시양태를 참고하여 기술되었지만, 본 기술분야의 전문가에게는 다양한 변화가 가능하고 그의 등가형태가 발명의 진정한 취지 및 범위로부터 벗어나지 않고서 대체될 수 있음을 이해해야 한다. 또한, 다수의 변경은 본 발명의 목적하는 취지 및 범위 내로 그의 특정 상황, 물질, 물질 조성, 공정, 공정 단계 또는 단계들 채택할 수 있다. 이러한 모든 변경은 첨부된 청구의 범위 내에 속하는 것이다.

Claims (33)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 1
    Figure 112008001049725-pct00146
    상기 식에서,
    p는 1 또는 2이고;
    Ar은 각각 비치환되거나 치환된 인돌-1-일, 인돌-2-일 및 인돌-3-일중에서 선택되는 인돌릴; 각각 비치환되거나 치환된 2,3-다이하이드로인돌-1-일, 2,3-다이하이드로인돌-2-일 및 2,3-다이하이드로인돌-3-일중에서 선택되는 2,3-다이하이드로인돌릴; 각각 비치환되거나 치환된 인다졸-1-일, 인다졸-2-일 및 인다졸-3-일중에서 선택되는 인다졸릴; 각각 비치환되거나 치환된 벤즈이미다졸-1-일 및 벤즈이미다졸-2-일중에서 선택되는 벤즈이미다졸릴; 각각 비치환되거나 치환된 벤조퓨란-2-일 및 벤조퓨란-3-일중에서 선택되는 벤조퓨라닐; 각각 비치환되거나 치환된 벤조싸이오펜-2-일 및 벤조싸이오펜-3-일중에서 선택되는 벤조싸이오페닐; 비치환되거나 치환된 벤즈옥사졸-2-일; 또는 비치환되거나 치환된 벤조싸이아졸-2-일이고;
    R1은 각각 비치환되거나 치환된 페닐 및 나프틸중에서 선택되는 아릴; 각각 비치환되거나 치환된 싸이에닐, 퓨라닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 옥사졸릴, 싸이아졸릴, 아이속사졸릴, 아이소싸이아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 퀴놀리닐 및 아이소퀴놀리닐중에서 선택되는 헤테로아릴; 비치환되거나 치환된 아릴-C1-6 알킬; 비치환되거나 치환된 헤테로아릴-C1-6 알킬; C3-7 사이클로알킬; C3-7 사이클로알킬메틸; 또는 분지된 C1-12 알킬이고;
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소; C1-12 알킬; 하이드록시-C1-12 알킬; C1-12 알콕시-C1-6 알킬; 또는 벤질이거나; 또는 R2 및 R3은 그들이 부착되는 질소와 함께 임의적으로 N, O 및 S중에서 선택되는 추가의 헤테로원자를 포함하는 비치환되거나 치환된 4 내지 7-원 고리를 형성할 수 있고;
    Ra는 수소 또는 C1-12 알킬이고;
    Rb는 수소; C1-12 알킬; 하이드록시; C1-12 알콕시; 또는 하이드록시-C1-12 알킬이고;
    Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소; 또는 C1-12 알킬이거나; 또는
    R2 및 R3중의 하나는 Ra 및 Rb중의 하나 및 그들이 부착되는 원자와 함께 임의적으로 O, N 및 S중에서 선택되는 추가의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6-원 고리를 형성할 수 있거나; 또는
    R2 및 R3중의 하나는 Rc 및 Rd중의 하나 및 그들이 부착되는 원자와 함께 임의적으로 O, N 및 S중에서 선택되는 추가의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 6-원 고리를 형성할 수 있고;
    Re는 수소; 또는 C1-12 알킬이나;
    단, p가 1이고, Ra, Rb, Rc 및 Rd가 수소이고, Ar이 인돌-1-일이며, R1이 페닐인 경우, R2 및 R3은 동시에 메틸이 아니고 6-원 고리를 형성하지 않으며, 또한 Ar이 인돌-3-일이고, p가 1이고, Ra, Rb, Rc 및 Rd가 수소이며, R1이 페닐 또는 3-메톡시페닐인 경우, R2 및 R3은 동시에 수소가 아니며, p가 1이고, Ra, Rb, Rc 및 Rd가 수소이고, Ar이 벤조싸이아졸-2-일이며, R1이 페닐인 경우, R2 및 R3중 하나는 수소이고 다른 하나는 C1-12 알킬이며, p가 1이고, Ra, Rb, Rc 및 Rd가 수소이고, Ar이 인돌릴이며, R1이 싸이에닐, 퓨라닐, 피리디닐 및 퀴놀리닐중에서 선택되는 헤테로아릴인 경우, R2 및 R3중 하나는 수소이고 다른 하나는 C1-12 알킬이며;
    여기서, "치환된"은 C1-12 알킬, C3-7 사이클로알킬, C1-12 알콕시, 할로, 할로-C1-12 알킬, 할로-C1-12 알콕시, 사이아노, 나이트로, 헤테로알킬, 아미노, 아실아미노, 모노-C1-12 알킬아미노, 다이-C1-12 알킬아미노, 하이드록시-C1-12 알킬, C1-12 알콕시-C1-6 알킬, 벤질옥시, C3-7 사이클로알킬-C1-6 알킬, C3-7 사이클로알콕시, C3-7 사이클로알킬-C1-6 알콕시, 싸이에닐, 피라졸릴, 피리디닐, 모르폴리노카보닐, -(CH2)q-S(O)rRf, -(CH2)q-NRgRh, -(CH2)q-C(=O)-NRgRh, -(CH2)q-C(=O)-C(=O)-NRgRh, -(CH2)q-SO2-NRgRh, -(CH2)q-N(Rf)-C(=O)-Ri, -(CH2)q-C(=O)-Ri 및 -(CH2)q-N(Rf)-SO2-Rg (이때, q는 0 또는 1이고, r은 0 내지 2이고, Rf, Rg 및 Rh는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-12 알킬이며, Ri는 독립적으로 수소, C1-12 알킬, 하이드록시 또는 C1-12 알콕시이다)로 구성된 군으로터 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 치환되는 것을 의미하고;
    "헤테로알킬"은 1, 2 또는 3개의 수소원자가 -ORa, -NRbRc 및 -S(O)nRd(이때, n은 0 내지 2의 정수이고, Ra는 수소, 아실, C1-12 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C3-7 사이클로알킬-C1-6 알킬이고; Rb 및 Rc는 서로 독립적으로 수소, 아실, C1-12 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C3-7 사이클로알킬-C1-6 알킬이며; n이 0인 경우, Rd는 수소, C1-12 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C3-7 사이클로알킬-C1-6 알킬이고, n이 1 또는 2인 경우, Rd는 C1-12 알킬, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-6 알킬, 아미노, 아실아미노, 모노-C1-12 알킬아미노 또는 다이-C1-12 알킬아미노이다)로 이루어진 군중에서 독립적으로 선택되는 치환체로 치환되는 분지된 C4-7 알킬을 포함하는 C1-12 알킬 라디칼을 의미한다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    p가 1인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    Ra, Rb, Rc 및 Rd가 수소인 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    Re가 수소인 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    R1이 아릴 또는 헤테로아릴인 화합물.
  6. 제 2 항에 있어서,
    R2 및 R3중의 하나가 수소이고, 다른 하나는 C1-12 알킬인 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 2를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 2
    Figure 112008001049725-pct00147
    상기 식에서,
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-12 알킬이며;
    Ar 및 R1은 제 1 항에서 정의된 바와 같으나,
    단, Ar이 인돌-1-일이고 R1이 페닐인 경우, R2 및 R3은 동시에 메틸이 아니며, 또한 Ar이 인돌-3-일이고 R1이 페닐 또는 3-메톡시페닐인 경우, R2 및 R3은 동시에 수소가 아니며, Ar이 벤조싸이아졸-2-일이고 R1이 페닐인 경우, R2 및 R3중 하나는 수소이고 다른 하나는 C1-12 알킬이며, Ar이 인돌릴이고 R1이 싸이에닐, 퓨라닐, 피리디닐 및 퀴놀리닐중에서 선택되는 헤테로아릴인 경우, R2 및 R3중 하나는 수소이고 다른 하나는 C1-12 알킬이다.
  8. 제 7 항에 있어서,
    R1이 각각 비치환되거나 치환된 페닐 또는 피리딜인 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    Ar이, C1-12 알킬, C1-12 알콕시, 할로, 할로-C1-12 알킬, 할로-C1-12 알콕시, 사이아노, 나이트로, 하이드록시-C1-12 알킬, C1-12 알콕시-C1-6 알킬, 헤테로알킬, 벤질옥시, C3-7 사이클로알콕시, C3-7 사이클로알킬-C1-6 알콕시, 싸이에닐, 피라졸릴, 피리디닐, 모르폴리노카보닐, -(CH2)q-S(O)rRf; -(CH2)q-NRgRh; -(CH2)q-C(=O)-NRgRh; -(CH2)q-C(=O)-C(=O)-NRgRh; -(CH2)q-SO2-NRgRh; -(CH2)q-N(Rf)-C(=O)-Ri; -(CH2)q-C(=O)-Ri; 또는 -(CH2)q-N(Rf)-SO2-Rg(이때, q는 0 또는 1이고, r은 0 내지 2이고, Rf, Rg 및 Rh는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-12 알킬이며, Ri는 각각 독립적으로 수소, C1-12 알킬, 하이드록시 또는 C1-12 알콕시이다)로 각각 1, 2, 3 또는 4회 비치환되거나 치환된, 인돌-1-일; 인돌-2-일; 인돌-3-일; 2,3-다이하이드로인돌-1-일; 인다졸-1-일; 인다졸-2-일; 또는 인다졸-3-일인 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    Ar이, C1-12 알킬, C1-12 알콕시, 할로, 할로-C1-12 알킬, 할로-C1-12 알콕시, 사이아노, 하이드록시-C1-12 알킬, C1-12 알콕시-C1-6 알킬, 헤테로알킬, 벤질옥시, C3-7 사이클로알콕시, C3-7 사이클로알킬C1-6 알콕시, 싸이에닐, 피라졸릴, 피리디닐, 모르폴리노카보닐, -(CH2)q-S(O)rRf; -(CH2)q-NRgRh; -(CH2)q-C(=O)-NRgRh; -(CH2)q-C(=O)-C(=O)-NRgRh; -(CH2)q-SO2-NRgRh; -(CH2)q-N(Rf)-C(=O)-Ri; -(CH2)q-C(=O)-Ri; 또는 -(CH2)q-N(Rf)-SO2-Rg(이때, q는 0 또는 1이고, r은 0 내지 2이고, Rf, Rg 및 Rh는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-12 알킬이며, Ri는 각각 독립적으로 수소, C1-12 알킬, 하이드록시 또는 C1-12 알콕시이다)로 각각 1, 2 또는 3회 비치환되거나 치환된, 인돌-1-일; 인돌-2-일; 또는 인돌-3-일인 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    Ar이 각각 비치환되거나 치환된 인돌-1-일; 인돌-2-일; 또는 인돌-3-일인 화합물.
  12. 제 10 항에 있어서,
    Ar이 각각 비치환되거나 치환된 인다졸-1-일; 인다졸-2-일; 또는 인다졸-3-일인 화합물.
  13. 제 7 항에 있어서,
    하기 화학식 3을 갖는 화합물:
    화학식 3
    Figure 112008001049725-pct00133
    상기 식에서,
    m은 0 내지 4이고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소; C1-12 알킬, C1-12 알콕시, 할로, 할로-C1-12 알킬, 할로-C1-12 알콕시, 사이아노, 나이트로, 하이드록시-C1-12 알킬, C1-12 알콕시-C1-6 알킬, 헤테로알킬, 벤질옥시, C3-7 사이클로알콕시, C3-7 사이클로알킬-C1-6 알콕시, 싸이에닐, 피라졸릴, 모르폴리노카보닐, -(CH2)q-S(O)rRf; -(CH2)q-NRgRh; -(CH2)q-C(=O)-NRgRh; -(CH2)q-C(=O)-C(=O)-NRgRh; -(CH2)q-SO2-NRgRh; -(CH2)q-N(Rf)-C(=O)-Ri; -(CH2)q-C(=O)-Ri; 또는 -(CH2)q-N(Rf)-SO2-Rg(이때, q는 0 또는 1이고, r은 0 내지 2이고, Rf, Rg 및 Rh는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-12 알킬이며, Ri은 각각 독립적으로 수소, C1-12 알킬, 하이드록시 또는 C1-12 알콕시이다)이고;
    R6은 각각 독립적으로 C1-12 알킬, C1-12 알콕시, 할로, 할로-C1-12 알킬, 할로-C1-12 알콕시, 사이아노, 나이트로, 하이드록시-C1-12 알킬, C1-12 알콕시-C1-6 알킬, 헤테로알킬, 벤질옥시, C3-7 사이클로알콕시, C3-7 사이클로알킬-C1-6 알콕시, 싸이에닐, 피라졸릴, 모르폴리노카보닐, -(CH2)q-S(O)rRf; -(CH2)q-NRgRh; -(CH2)q-C(=O)-NRgRh; -(CH2)q-C(=O)-C(=O)-NRgRh; -(CH2)q-SO2-NRgRh; -(CH2)q-N(Rf)-C(=O)-Ri; -(CH2)q-C(=O)-Ri; 또는 -(CH2)q-N(Rf)-SO2-Rg(이때, q는 0 또는 1이고, r은 0 내지 2이고, Rf, Rg 및 Rh는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-12 알킬이며, Ri은 각각 독립적으로 수소, C1-12 알킬, 하이드록시 또는 C1-12 알콕시이다)이고;
    R1, R2 및 R3은 제 6 항에서 정의된 바와 같다.
  14. 제 13 항에 있어서,
    R1이 비치환되거나 치환된 페닐 또는 비치환되거나 치환된 피리디닐인 화합물.
  15. 제 14 항에 있어서,
    R2 및 R3중의 하나가 수소이고, 다른 하나는 C1-12 알킬인 화합물.
  16. 제 15 항에 있어서,
    m이 0, 1 또는 2이고,
    R6이 할로, C1-12 알킬, C1-12 알콕시 또는 사이아노인 화합물.
  17. 제 15 항에 있어서,
    m이 1이고,
    R6이 인돌 고리 시스템의 4- 또는 7-위치에서 할로 또는 C1-12 알콕시인 화합물.
  18. 제 15 항에 있어서,
    R4 및 R5가 수소인 화합물.
  19. 제 13 항에 있어서,
    하기 화학식 4를 갖는 화합물:
    화학식 4
    Figure 112008001049725-pct00134
    상기 식에서,
    m, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 제 13 항에서 정의된 바와 같다.
  20. 제 13 항에 있어서,
    하기 화학식 5를 갖는 화합물:
    화학식 5
    Figure 112008001049725-pct00135
    상기 식에서,
    m, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 제 13 항에서 정의된 바와 같다.
  21. 제 13 항에 있어서,
    하기 화학식 6을 갖는 화합물:
    화학식 6
    Figure 112008001049725-pct00136
    상기 식에서,
    m, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 제 13 항에서 정의된 바와 같다.
  22. 제 13 항에 있어서,
    하기 화학식 6a 또는 6b를 갖는 화합물:
    화학식 6a
    Figure 112008001049725-pct00137
    화학식 6b
    Figure 112008001049725-pct00138
    상기 식에서,
    m, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 제 13 항에서 정의된 바와 같다.
  23. 제 13 항에 있어서,
    하기 화학식 7을 갖는 화합물:
    화학식 7
    Figure 112008001049725-pct00139
    상기 식에서,
    n은 0 내지 4이고;
    R7은 각각 독립적으로 할로, C1-12 알킬, 할로-C1-12 알킬, C1-12 알콕시 또는 사이아노이거나, 또는 2개의 R7이 C1-6 알킬렌 다이옥시를 형성할 수 있고;
    m, R2, R4, R5 및 R6은 제 13 항에서 정의된 바와 같다.
  24. 제 23 항에 있어서,
    하기 화학식 8을 갖는 화합물:
    화학식 8
    Figure 112008001049725-pct00140
    상기 식에서,
    m, n, R2, R4, R5, R6 및 R7은 제 23 항에서 정의된 바와 같다.
  25. 제 23 항에 있어서,
    하기 화학식 9를 갖는 화합물:
    화학식 9
    Figure 112008001049725-pct00141
    상기 식에서,
    m, n, R2, R4, R5, R6 및 R7은 제 23 항에서 정의된 바와 같다.
  26. 제 23 항에 있어서,
    하기 화학식 10을 갖는 화합물:
    화학식 10
    Figure 112008001049725-pct00142
    상기 식에서,
    m, n, R2, R4, R5, R6 및 R7은 제 23 항에서 정의된 바와 같다.
  27. 제 26 항에 있어서,
    하기 화학식 10a 또는 10b를 갖는 화합물:
    화학식 10a
    Figure 112008001049725-pct00143
    화학식 10b
    Figure 112008001049725-pct00144
    상기 식에서,
    m, n, R2, R4, R5, R6 및 R7은 제 25 항에서 정의된 바와 같다.
  28. 제 1 항에 있어서,
    Ar이 각각 비치환되거나 치환된 인돌-1-일, 인돌-2-일 및 인돌-3-일중에서 선택되는 인돌릴; 각각 비치환되거나 치환된 2,3-다이하이드로인돌-1-일, 2,3-다이하이드로인돌-2-일 및 2,3-다이하이드로인돌-3-일중에서 선택되는 2,3-다이하이드로인돌릴; 각각 비치환되거나 치환된 인다졸-1-일, 인다졸-2-일 및 인다졸-3-일중에서 선택되는 인다졸릴; 각각 비치환되거나 치환된 벤즈이미다졸-1-일 및 벤즈이미다졸-2-일중에서 선택되는 벤즈이미다졸릴; 각각 비치환되거나 치환된 벤조퓨란-2-일 및 벤조퓨란-3-일중에서 선택되는 벤조퓨라닐; 각각 비치환되거나 치환된 벤조싸이오펜-2-일 및 벤조싸이오펜-3-일중에서 선택되는 벤조싸이오페닐; 또는 비치환되거나 치환된 벤즈옥사졸-2-일이고;
    R1이 각각 비치환되거나 치환된 페닐 및 나프틸중에서 선택되는 아릴; 각각 비치환되거나 치환된 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 옥사졸릴, 싸이아졸릴, 아이속사졸릴, 아이소싸이아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴 및 아이소퀴놀리닐중에서 선택되는 헤테로아릴; 비치환되거나 치환된 아릴-C1-12 알킬; 비치환되거나 치환된 헤테로아릴-C1-12 알킬; C3-7 사이클로알킬; C3-7 사이클로알킬메틸; 또는 분지된 C1-12 알킬인 화합물.
  29. [3-(4-클로로-1H-인돌-3-일)-3-싸이오펜-3-일-프로필]-메틸-아민 및 [3-(4-클로로-1H-인돌-3-일)-3-싸이오펜-2-일-프로필]-메틸-아민으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  30. 제 1 항의 화합물을 약학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는, 우울증; 불안 장애; 정신분열증; 정신병; 운동이상증; 약물 중독; 인지 장애; 알츠하이머 질환; 주의력 결핍; 주의력 결핍 과다행동 장애(Attention Deficit Hyperactivity Disorder; ADHD); 강박-반응성 행동; 공황 발작; 사회공포증; 섭식 장애; 비만; 식욕 부진; 대식증; 폭식(binge-eating); 스트레스; 과혈당; 고지혈증; 비-인슐린-의존성 당뇨; 발작성 장애; 간질; 뇌졸증, 뇌 외상, 대뇌 허혈, 두부 손상 및 출혈에 기인한 신경계 손상; 및 요로의 장애 및 질환으로부터 선택되는 세로토닌 및 노르에피네프린 신경전달에 의해 매개된 질환을 치료하기 위한 약학 조성물.
  31. 삭제
  32. 제 30 항에 있어서,
    질환이 우울증 또는 불안증인 약학 조성물.
  33. 삭제
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