CN100378095C

CN100378095C - 作为α-1激动剂的取代吲哚

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Publication number: CN100378095C
Application number: CNB038031841A
Authority: CN
Inventors: R·格林豪斯; S·扎姆-费古罗亚; L·拉普托瓦
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2002-02-01
Filing date: 2003-01-23
Publication date: 2008-04-02
Anticipated expiration: 2023-01-23
Also published as: ES2271551T3; WO2003064387A2; AU2003218962B2; EP1501826B1; US6852726B2; WO2003064387A3; US20030220319A1; KR100656037B1; DK1501826T3; DE60308670D1; PL373410A1; CA2473803A1; JP2005522427A; AR038341A1; RU2004126613A; CN1628113A; RU2337909C2; KR20040077927A; BR0307406A; ATE340792T1

Abstract

本发明涉及作为α-1受体激动剂、优选为α-1A/L受体激动剂的、以通式I代表的化合物，其中X为-S(O)_n-或-C(O)-，A为(C_1-6)-烷基、芳基、杂芳基、羟基(C_1-6)-烷基或-(CH₂)_p-NR^aR^b，且其它取代基如说明书中所定义，或者单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其可药用的盐或溶剂合物。本发明还涉及含有所述化合物的药物组合物、它们的制备以及它们作为治疗剂的用途。

Description

作为α-1激动剂的取代吲哚

本发明涉及通式I的取代的吲哚，

其中：

X为-S(O)_n或-C(O)-；

A为(C_1-6)-烷基、芳基、杂芳基、羟基(C_1-6)-烷基或-(CH₂)_p-NR^aR^b；

R¹、R²、R³和R⁴各自独立地选自氢、卤素、卤代(C_1-6)-烷基、(C_1-6)-烷基、羟基、(C_1-6)-烷氧基、(C_1-6)-烷硫基、(C_1-6)-烷基亚磺酰基、(C_1-6)-烷基磺酰基、(C_1-6)-烷基磺酰基氨基、(C_1-6)-烷基氨基磺酰基、氰基、硝基、-NR^aR^b、苯基、苄基和苄氧基，其中所述苯环任选被(C_1-6)-烷基、卤素、氰基、硝基、卤代(C_1-6)-烷基或(C_1-6)-烷氧基取代；

R⁵为氢、(C_1-6)-烷基、(C_1-6)-烷氧基、(C_1-6)-烷氧基烷基、(C_1-6)-烷硫基、(C_1-6)-烷基亚磺酰基、(C_1-6)-烷基磺酰基、羟基(C_1-6)-烷基、羟基(C_1-6)-烷基氨基、卤素、卤代(C_1-6)-烷基、氰基、-NR^aR^b、-NR^c-(C_1-6)-亚烷基-NR^aR^b，或者R⁵和A一起形成C₂-C₃亚烷基；

R⁶为氢或(C_1-6)-烷基；

R’和R”各自独立地为氢或(C_1-6)-烷基；

R^a、R^b和Rc各自独立地选自氢、(C_1-6)-烷基、羟基(C_1-6)-烷基、(C_2-6)-链烯基、(C_3-6)-环烷基(C_1-6)-烷基和芳基磺酰基，或者R^a和R^b与它们所连接的氮一起形成5至7元非芳族杂环，其任选含有选自N、O或S的另外的环杂原子；

m为1或2；

n为0、1或2，条件是：当n为0时，R⁵不是-NR^aR^b；且

p为0、1或2；

或者单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物、其前药或其可药用的盐或溶剂合物。

已发现式I化合物为α-1肾上腺素能激动剂，优选α-1A/L肾上腺素能激动剂。

α-1肾上腺素能受体(或可互换地称为α-1肾上腺素受体)为G蛋白偶联的跨膜受体，其通过结合儿茶酚胺、肾上腺素和去甲肾上腺素(NE)调节交感神经系统的各种活动。目前，已知存在数种其基因已被克隆的α-1肾上腺素能受体亚型：α-1A(以往称为α-1C)、α-1B和α-1D。最近已确定在人前列腺中存在一种名为α-1L的对哌唑嗪具有低亲和性的α-1肾上腺素受体。然而，还没有克隆出α-1L肾上腺素能受体亚型的基因。α-1肾上腺素受体在交感神经维持平滑肌紧张性中发挥作用，并且已知α-1肾上腺素能激动剂可增加贮尿和排尿所必需的尿道下段的肌肉紧张性，从而使得肾上腺素能受体成为泌尿功能障碍中药物开发的重要靶点(Testa，R.，Eur.J.Pharmacol.1993，249，307-315)。导致α-1肾上腺素能受体细分的药理学研究已表明：亚型选择性化合物的开发可产生副作用发生率更低的改进的治疗，Tanaguchi等人，Eur.J.Pharmacol.1996，318，117-122已报道了对α-1A受体具有选择性且对α-1L受体较α-1B和α-1D亚型的选择性程度低的化合物对尿道组织较对血管组织的选择性强。

某些α-1A激动剂是已知的，并且适用于治疗各种疾病状态，包括尿失禁、鼻充血、性功能障碍如射精障碍和阴茎异常勃起，以及CNS疾病如抑郁症、焦虑、痴呆、衰老、阿尔茨海默病、注意力和认知缺陷，以及进食障碍如肥胖、贪食症和厌食，参见例如美国专利号5,952,362(Cournoyer等人)，其公开了各种α-1A/L激动剂，包括一些2-咪唑啉、2-唑啉、2-噻唑啉和4-咪唑衍生物，但不包括任何如本发明的那些1-(咪唑啉-2-基甲基)-3-烷基磺酰基吲哚衍生物或1-(咪唑啉-2基甲基)-吲哚-3-甲酰胺。

尿失禁是被定义为不自主遗尿的一种病症，其程度使得其成为患者的卫生和社交问题。当内括约肌不完全关闭时发生压迫性尿失禁(SUI)。其主要症状是对充盈膀胱施压的活动如咳嗽、打喷嚏、笑、跑、举重或甚至站立时引起的少量尿液泄漏。当活动停止时泄漏停止。SUI在25至50岁的女性中最普遍，许多经常运动的女性具有某种程度的SUI。

现今治疗SUI的方法包括理疗和手术。使用药物的治疗仅限于使用非选择性肾上腺素能激动剂。

仅仅有限数量的药剂被用于治疗压力性失禁，取得不同程度的成功。

苯丙醇胺、伪麻黄碱(pseudoephrine)和米多君被视为轻度至中度压力性失禁的一线治疗药(Wein，Urologic Clinics of North America 1995，22，557-577；Lundberg(编辑)，Journal of the American Medical Association1989，261(18)，2685-2690)。据信这些药物既通过直接活化α-1肾上腺素受体又间接地通过在摄入神经末梢后置换来自交感神经的内源性去甲肾上腺素而发挥作用(Andersson和Sjogren，Progress in Neurobiology 1982，71-89)。活化位于近端尿道和膀胱颈平滑肌细胞上的α-1肾上腺素受体(Sourander，Gerontology 1990，36，19-26；Wein，Urologic Clinics of NorthAmerica 1995，22，557-577)可引起收缩和尿道闭合压增加。

苯丙醇胺、伪麻黄碱和米多君的效用由于缺乏对α-1肾上腺素受体亚型的选择性和这些活性剂的间接作用(即活化中枢神经系统和外周的α-1、α-2和β肾上腺素受体)而受到限制。因此，任何所需的这些药物的治疗效果均可能伴有不需要的副作用如血压升高。血压升高是剂量依赖型的，从而限制了这些药物达到治疗有效循环浓度的能力(Andersson和Sjogren，Progress in Neurobiology 1982，71-89)。此外，在一些患者中，这些药物由于其对中枢神经系统的刺激作用而导致失眠、焦虑和眩晕(Andersson和Sjogren，Progress in Neurobiology 1982，71-89，Wein，Urologic Clinics ofNorth.America 1995，22，557-577)。

由于与目前可用药物有关的副作用和/或有限的疗效，无法满足对有效化合物的医学需求。因此需要具有所需α-1A/L肾上腺素能激动剂性质的化合物。

本发明的目的是新的式I的1-(咪唑啉-2基-甲基)-3-烷基磺酰基吲哚衍生物或1-(咪唑啉-2基甲基)-吲哚-3-羧酸酰胺或单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物、其前药或可药用的盐或溶剂合物，它们是α-1肾上腺素能激动剂，优选α-1A/L的肾上腺素能激动剂。本发明还涉及包含治疗有效量的至少一种式I化合物或单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物、其前药或可药用的盐或溶剂合物以及可药用载体的药物组合物。优选地，药物组合物适合施用于患有可通过用α-1A/L受体激动剂治疗而减轻的疾病状态的患者。

本发明还涉及制备式I化合物的方法，该方法包括使具有通式F的化合物

其中B为氰基或羧酸基或酯基，且R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R’、R”、n、X和A如前定义，

与合适的烷撑二胺反应，以得到通式I化合物，

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R’、R”、n、m、X和A如前所定义。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物在治疗患有可通过用α-1A/L受体激动剂治疗而减轻的疾病状态的个体中的用途。具体地，所述个体的疾病状态包括尿失禁、鼻充血、窦炎、耳炎、性功能障碍如射精障碍和阴茎异常勃起，以及CNS障碍如抑郁症、焦虑、痴呆、衰老、阿尔茨海默病、注意力和认知缺陷，以及进食障碍如肥胖症、食欲症和厌食。

在一个优选的实施方案中，患者的疾病状态选自急迫性失禁、压力性失禁、充溢性失禁和功能性失禁。

在另一个实施方案中，患者患有的疾病包括与变态反应、寒冷和其它鼻障碍相关的鼻充血以及粘膜充血后遗症(例如窦炎和中耳炎)。本发明的另一方面包括通过向经历或有危险经历鼻充血的哺乳动物施用安全且有效量的主题化合物而预防或治疗鼻充血的方法。这种鼻充血可与人类疾病或障碍相关，这些疾病或障碍包括但不限于：季节性变应性鼻炎、急性上呼吸道病毒感染、窦炎、常年性鼻炎和血管运动性鼻炎。此外，其它障碍通常与粘膜充血相关(例如中耳炎和窦炎)。

除非另外说明，本申请、包括说明书和权利要求书中所用的以下术语具有以下给出的定义。必须注意的是，除非上下文中明确规定，在说明书和所附权利要求书中所用的单数形式“一个”和“该”包括复数指示物。

除非另外说明，“(C_1-6)烷基”或“低级烷基”意指单价直链或支链饱和烃基，仅由碳和氢原子组成，具有1至6个碳原子，包括端值。低级烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、仲丁基、叔丁基、正丁基、正戊基、正己基等。

“C_1-6亚烷基”意指1至6个碳原子的直链饱和二价烃基或3至6个碳原子的支链饱和二价烃基。C_1-6亚烷基包括例如亚乙基、2，2-二甲基-亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基等。“C₂-C₃亚烷基”更具体地指2或3个碳原子的直链饱和二价烃基。

“(C_3-7)-环烷基”意指具有3至7个环碳原子的饱和单价环状烃基。环烷基可任选独立地被一个、两个或三个取代基取代，取代基选自烷基、任选取代的苯基或-C(O)R(其中R为氢、烷基、卤代烷基、氨基、酰基氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、羟基、烷氧基或任选取代的苯基)。更具体地，术语环烷基包括例如环丙基、环己基、苯基环己基、4-羧基环己基、2-酰胺基环己基、2-二甲基氨基羰基-环己基等。

“(C_3-6)-环烷基(C_1-6)-烷基”意指基团-R^aR^b，其中R^a为亚烷基且R^b为环烷基，如此处所定义，例如环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基、环丁基乙基、环戊基甲基、环戊基乙基、环己基丙基、3-环己基-2-甲基丙基等。

“(C_1-6)-烷氧基”意指基团-O-R，其中R为此处所定义的低级烷基。烷氧基的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。

“(C_2-6)-链烯基”意指含有至少一个双键的具有2至6个碳原子的直链单价烃基或具有3至6个碳原子的支链单价烃基，例如乙烯基、丙烯基、烯丙基等。

除非另外指出，“芳基”意指由一个或多个稠合的环组成的单价环状芳烃基，其中稠合环中的至少一个环具有芳族性质，可任选被以下基团取代：羟基、氰基、低级烷基、低级烷氧基、烷硫基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、羰基氨基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、硝基和/或烷基磺酰基。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、联苯基、2，3-二氢化茚基、蒽醌基(anthraquinolyl)等。

除非另外指出，“杂芳基”意指具有一个或多个环、在环中含有一个、两个或三个杂原子(选自氮、氧或硫)的单价芳族碳环基团，可任选被以下基团取代：羟基、氰基、低级烷基、低级烷氧基、烷硫基、卤代、卤代烷基、羟基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、羰基氨基、氨基磺酰基、磺酰基氨基和/或烷基磺酰基。杂芳基的实例包括但不限于咪唑基、唑基、噻唑基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并吡喃基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、奎宁环基、萘啶基等。

“芳基磺酰基”意指基团-S(O)₂R，其中R为如此处所定义的芳基。

“卤素”或“卤代”意指基团氟、溴、氯和/或碘。

“卤代(C_1-6)-烷基”意指在任何位置被一个或多个如此处定义的卤素原子取代的如此处定义的低级烷基。卤代烷基的实例包括但不限于1，2-二氟丙基、1，2-二氯丙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基等。

“(C_1-6)-烷硫基”意指基团-SR，其中R为如此处定义的低级烷基。烷硫基的实例包括但不限于甲硫基、丁硫基等。

“(C_1-6)-烷基氨基”意指基团-NHR，其中R为如此处定义的低级烷基。烷基氨基的实例包括但不限于甲基氨基、(1-乙基乙基)氨基等。

“二烷基氨基”意指基团-NR’R”，其中R’和R”各自独立地为如此处定义的低级烷基。二烷基氨基的实例包括但不限于二甲基氨基、甲基乙基氨基、二乙基氨基、二(1-甲基乙基)氨基等。

“(C_1-6)-烷基氨基磺酰基”意指基团-S(O)₂NR’R”，其中R’为如此处定义的低级烷基，R”为氢或如此处定义的低级烷基。烷基氨基磺酰基的实例包括但不限于甲基氨基磺酰基、二甲基氨基磺酰基等。

“(C_1-6)-烷基磺酰基氨基”意指基团-NS(O)₂R’，其中R”为如此处定义的低级烷基。烷基磺酰基氨基的实例包括但不限于甲基磺酰基氨基、乙磺酰基氨基等。

“羟基(C_1-6)-烷基”意指被一个或多个、优选一个、两个或三个羟基取代的如此处所定义的烷基，条件是：同一个碳原子不携带1个以上的羟基。代表性实例包括但不限于2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1-(羟基-甲基)-2-甲基丙基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、2，3-二-羟基丙基、2-羟基-1-羟基甲基乙基、2，3-二羟基丁基、3，4-二羟基-丁基和2-(羟基甲基)-3-羟基丙基，优选2-羟基乙基、2，3-二-羟基丙基和1-(羟基甲基)-2-羟基乙基。

“羟基(C_1-6)-烷基氨基”意指基团-NRR’，其中R为氢、烷基或羟基烷基，R’为如此处定义的羟基烷基。

“杂环基”意指单价饱和部分，由1至3个环组成，含有1、2或3个杂原子(选自氮、氧或硫)。杂环基环可任选如此处所定义被取代。杂环部分的实例包括但不限于哌啶基、哌嗪基、氮杂基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、唑烷基、异唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、奎宁环基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑烷基、苯并噻唑烷基、苯并吡咯烷基(benzoazolylidinyl)、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、噻吗啉基(thiamorpholinyl)、噻吗啉基亚砜、噻吗啉基砜、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。

“2-咪唑啉”指以下结构所指定的部分，

应该理解的是：2-咪唑啉中的双键可呈其它共振形式。术语2-咪唑啉包括所有这些共振形式。

“异构”指具有相同的分子式但是其原子键合的性质或顺序或者其原子的空间排列不同的化合物。原子的空间排列不同的异构体称为“立体异构体”。彼此不呈镜像的立体异构体称为“非对映异构体”，非重叠的镜像立体异构体称为“对映异构体”，或者有时称为光学异构体。与四个不同的取代基键合的碳原子称为“手性中心”。

“手性化合物”意指具有一个或多个手性中心的化合物。其具有相反手性的两种对映异构形式，并且可以作为单独的对映异构体或对映异构体的混合物存在。含有等量的相反手性的单独的对映异构形式的混合物称为“外消旋混合物”。具有一个以上手性中心的化合物有2^n-1个对映异构对，其中n为手性中心的数目。具有一个以上手性中心的化合物可以作为单独的非对映异构体或者作为非对映异构体混合物存在，称为“非对映异构体混合物”。当存在手性中心时，立体异构体的特征可以以手性中心的绝对构型(R或S)表示。绝对构型指的是连接于手性中心的取代基的空间排列。连接到有关手性中心的取代基根据Cahn、Ingolg和Prelog的“排序规则”排序(Cahn等人.Angew.Chem.Inter.1966编撰，5，385；勘误表511；Cahnet等人，Angew.Chem.1966，78，413；Cahn和Ingold，J.Chem.Soc.(London)1951，612；Cahn等人，Experientia 1956，12，81；Cahn，J.Chem.Educ.1964，41，116)。

“互变异构体”指的是结构在原子排列上显著不同但是各结构处于平稳且快速平衡中的化合物。式I化合物含有可能以互变异构平衡存在的基团。应该理解：式I化合物可被描述为不同的互变异构体。

还应该理解：当化合物有互变异构形式时，所有互变异构形式都处于本发明范围内，这些化合物的命名不排除任何互变异构形式。

“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情形可能但不必发生，并且该描述包括事件或情形发生的情况和事件或情形不发生的情况。例如，“任选的键”意指键可能存在或可能不存在，并且该描述包括单键、双键或三键。

“离去基团”意指具有在合成有机化学上通常与其相关意义的基团，即在烷基化条件下可置换的原子或基团。离去基团的实例包括但不限于卤素、链烷磺酰氧基或芳基磺酰氧基，如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、甲硫基、苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基和噻吩氧基、二卤代膦酰氧基、任选被取代的苄氧基、异丙氧基、酰氧基等。

“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”意指在与其相关联的所述反应条件下呈惰性的溶剂，包括例如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、二乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、二烷、吡啶等。除非作相反说明，本发明的反应中所用的溶剂为惰性溶剂。

“可药用的”意指可用于制备通常安全、无毒且在生物学上或其它方面均可取的药物组合物，并且包括兽和人药用均可接受的。

化合物的“可药用的盐”意指如此处定义的可药用的且具有所需的母体化合物的药理学活性的盐。这些盐包括：

(1)与无机酸或有机酸形成的酸加成盐，无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；有机酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟基萘酚酸(hydroxynaphtoic acid)、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、酒石酸、对-甲苯磺酸、三甲基乙酸等；或者

(2)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子替代时所形成的盐；或与有机或无机碱配位形成的盐。可接受的有机碱包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨丁三醇等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠。

优选的可药用盐为由乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、马来酸、磷酸、酒石酸、柠檬酸、钠、钾、钙、锌和镁所形成的盐。

应该理解所有对可药用盐的指代均包括同一酸加成盐的如此处所定义的溶剂加成形式(溶剂合物)或晶体形式(多晶型物)。

“溶剂合物”意指含有化学计量或非化学计量的溶剂的溶剂加成形式。一些化合物倾向于在结晶固态中捕获固定摩尔比的溶剂分子，从而形成溶剂合物。如果溶剂为水，则所形成的溶剂合物为水合物，当溶剂为醇时，所形成的溶剂合物为醇化物。水合物通过一个或多分子水与一种物质组合而形成，其中水保持其分子状态H₂O，这种组合能够形成一种或多种水合物。

“前药”或“前体药物”意指化合物的药理学无活性形式，其施用后必须被受试者在体内代谢例如通过生物液体或酶代谢为所述化合物的药理学活性形式，以便产生所需药理学效果。式I化合物的前药是通过修饰式I化合物中的一个或多个官能团从而使该修饰能够在体内裂解以释放母体化合物来制备。前药包括这样的式I化合物，其中式I化合物中的羟基、氨基、巯基、羧基或羰基被结合于任何可在体内裂解以分别再生出游离羟基、氨基、巯基、羧基或羰基的基团。前药的实例包括但不限于式I化合物的羟基官能团的酯(例如乙酸酯、二烷基氨基乙酸酯、甲酸酯、磷酸酯、硫酸酯和苯甲酸酯衍生物)和氨基甲酸酯(例如N，N-二甲基-羰基)、羧基官能团的酯(例如乙酯、吗啉代乙醇酯)、氨基官能团的N-酰基衍生物(例如N-乙酰基)、N-曼尼希碱、席夫碱和烯胺酮、以及酮和醛官能团的肟、缩醛、缩酮，烯醇酯等。

前药可以在吸收之前、吸收中、吸收后或在特定部位被代谢。尽管许多化合物主要在肝脏中被代谢，但是几乎所有其它组织和器官、特别是肺，能够进行不同程度的代谢。化合物的前药形式可被用于例如提高生物利用度；提高个体的依从性，如通过掩盖或者减少令人不快的特征如苦味或胃肠道刺激性；改变溶解性如用于静脉内施用；提供延长或持续的释放或递送；使地易于配制；或者提供化合物的位点特异性递送。此处提及的化合物包括化合物的前药形式。前药在以下文献中述及：“药物设计和药物作用的有机化学”，Richard B，Silverman，Academic Press，San DieRo，1992.第8章：“前药和药物递送系统”352-401页；“前药的设计”，H.Bundgaard编辑，Elsevier Science，Amsterdam，1985；“通过前药和类似物设计生物药学性质”，E.B.Roche编辑，美国药学协会，华盛顿，1977；和“药物递送系统”，R.L.Juliano编辑，牛津大学出版社，牛津，1980。

“个体”意指哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物指哺乳纲的任何成员，包括但不限于人类；非人灵长类如黑猩猩和其它猿和猴种；农场动物如牛、马、绵羊、山羊和猪；家养动物如兔、狗和猫；实验动物，包括啮齿类动物如大鼠、小鼠和豚鼠；等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟类等。术语“个体”不表示特定年龄和性别。

“治疗有效量”意指当施用于个体以治疗疾病状态时，足够完成对该疾病状态的这种治疗的化合物的量。“治疗有效量”将随化合物、所治疗的疾病状态、所治疗的疾病的严重性、个体的年龄和相对健康状况、施用途径和形式、主治医生和兽医的判断以及其它因素而异。

如此处所用的“药理学效果”包括在个体中产生的达到期望治疗目的的效果。例如，药理学效果可以是导致防止、缓和和减轻所治疗个体的尿失禁的效果。

“疾病状态”意指任何疾病、状况、症状和指征。

疾病状态的“治疗”包括：

(1)预防疾病状态，即导致疾病状态的临床症状不在可能暴露于或易患疾病状态但还没有经历或显示疾病状态的症状的个体中发展。

(2)抑制疾病状态，即阻止疾病状态或其临床症状的发展，或

(3)减轻疾病状态，即导致疾病状态或其临床症状的短暂或永久的消退。

“α₁-肾上腺素能受体”、“α_1A-肾上腺素能受体”(以往称为α_1C-肾上腺素能受体”)或“α_1L-肾上腺素能受体”分别可与“α₁-肾上腺素受体”、“α_1A-肾上腺素受体”(以往称为α_1C-肾上腺素受体”)或“α_1L-肾上腺素受体”互换使用，指的是与7种跨膜G-蛋白受体相适应的分子，其在生理条件下调节各种活动，例如，通过结合儿茶酚胺、肾上腺素和去甲肾上腺素调节中枢和/或外周交感神经系统中的各种活动。

“激动剂”意指增强另一种分子或受体位点活性的分子，如化合物、药物、酶激活剂或激素。

“尿失禁”是一种状况，其特征是不自主地遗尿，该状况可客观地论证。其既是社会问题也是卫生问题。简而言之，失禁是由于膀胱和/或尿道不能正常工作或者当它们的功能协调有缺陷时产生。据估计至少一千万美国人患有失禁。女性中的失禁比男性中高2倍，在绝经后妇女中发生率最高，失禁也影响男性。

尿失禁可分为四种基本类型：急迫性失禁、应力性失禁、充盈性失禁和功能性失禁，如此处所用的术语“尿失禁”包括所有四种类型。

急迫性失禁(逼尿肌不稳定性)是与强烈排泄冲动相关的不自主遗尿。这种类型的失禁是逼尿肌过度活跃或过度敏感的结果。逼尿肌过度活跃的患者在膀胱充盈时经历不适宜的逼尿肌收缩并增加膀胱内压力。逼尿肌过度敏感(逼尿肌反射亢进)导致的逼尿肌不稳定性最通常与神经学疾病相关。

真正的应力性失禁(排泄功能不全)是当腹内压力增加导致膀胱内压力上升而超过尿道关闭机制提供的抵抗力时发生的不自主遗尿。应力性失禁可由正常的活动如笑、咳嗽、打喷嚏、运动导致，或者在严重应力性失禁患者中，站立或行走均可导致应力性失禁。在生理学上，应力性失禁通常的特征是膀胱颈下垂和膀胱出口泄漏。这种类型的失禁最常见于多产的妇女，因为怀孕和阴道分娩能导致膀胱尿道角度的丧失和对外括约肌的损害。与停经相关的激素变化可加重该状况。

充溢性失禁是逼尿肌无力或膀胱充溢时逼尿肌不能传输适当信号(感觉)导致的不自主遗尿。充溢性失禁发作的特征是频繁或连续的滴尿和排尿不完全或失败。

与上述类型的失禁相比，功能性失禁不是通过膀胱或尿道的潜在生理学功能障碍定义。这种类型的失禁包括由这些因素如活动减少、药物(例如利尿剂、毒蕈碱剂或α-1肾上腺素受体拮抗剂)或精神病问题如抑郁或认知损害等因素造成的不自主遗尿。

“治疗或预防失禁的方法”指的是防止或减轻失禁症状，这些失禁症状包括不自主排泄粪便或尿、滴落或泄漏粪便或尿，这些症状可能由于一种或多种原因，包括但不限于改变括约肌控制的病理学、丧失认知功能、膀胱的过度伸张、反射亢进和/或不自主尿道松弛、与膀胱相关的肌肉无力、或神经学异常。

命名：一般而言，本申请中所用命名基于AUTONOM^TMv.4.0，其是一种用于产生IUPAC系统命名的Beilstein Institute计算机化系统。

例如，其中S(O)_n-A为烷基磺酰基，m为1，R²为氟，R¹、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R’和R”为氢的通式I化合物被命名为1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-5-氟-3-甲磺酰基-1H-吲哚。

本发明提供了式I的化合物：

其中：

X为-S(O)_n或-C(O)-；

R⁶为氢或(C_1-6)-烷基；

R’和R”各自独立地为氢或(C_1-6)-烷基；

R^a、R^b和R^c各自独立地选自氢、(C_1-6)-烷基、羟基(C_1-6)-烷基、(C_2-6)-链烯基、(C_3-6)-环烷基(C_1-6)-烷基和芳基磺酰基，或者R^a和R^b与它们相连的氮一起形成5至7元非芳族杂环，其任选含有选自N、O或S的另外的环杂原子；

m为1或2；

n为0、1或2，条件是：当n为0时，R⁵不是-NR^aR^b；和

p为0、1或2。

本领域技术人员将意识到在式I的一些化合物中存在立体异构体。因此，本发明包括所有可能的立体异构体和几何异构体，并且不仅包括外消旋化合物，而且也包括光学活性化合物。此外，当式I化合物可能存在互变异构体时，本发明还应包括化合物的所有互变异构形式。

在发明概述中提出的本发明化合物中，优选某些式I化合物、或单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其可药用的盐或溶剂合物：

A优选为(C_1-6)-烷基、羟基(C_1-6)-烷基或-NR^aR^b；

R¹，R²、R³和R⁴在每种情况下各自独立，优选选自氢、卤素、卤代(C_1-6)-烷基、(C_1-6)-烷基、羟基和(C_1-6)-烷氧基、(C_1-6)-烷硫基、(C_1-6)-烷基亚磺酰基、(C_1-6)-烷基磺酰基、(C_1-6)-烷基磺酰基氨基、(C_1-6)-烷基氨基磺酰基、氰基、硝基和-NR^aR^b；更优选地，R¹、R²、R³和R⁴选自氢和卤素。

R⁵选自氢、(C_1-6)-烷基、(C_1-6)-烷氧基、(C_1-6)-烷硫基、(C_1-6)-烷基亚磺酰基、(C_1-6)-烷基磺酰基、卤素、卤代(C_1-6)-烷基、氰基、-NR^aR^b和-NR^c-(C_1-6)-亚烷基-NR^aR^b；更优选地，R⁵为氢或(C_1-6)-烷基。

R⁶为氢或(C_1-6)-烷基；更优选氢；

R’和R”在每种情况下彼此独立地为氢或烷基；更优选氢；

R^a、R^b和R^c在每种情况下各自独立地为氢、(C_1-6)-烷基、(C_2-6)-链烯基、羟基(C_1-6)-烷基或(C_3-6)-环烷基(C_1-6)-烷基，或者R^a和R^b可一起形成5至7元非芳族杂环，该杂环任选包含一个或多个选自O、N和S的另外的杂原子。

n为0、1或2，条件是：当n为0时，R⁵不是-NR^aR^b，更优选地，n为2。

m为1或2，更优选地，m为1；且p为0。

优选的本发明式I化合物为其中X为-S(O)_n-且n为2的化合物。

特别优选的是其中X为-S(O)_n-，n为2且A为(C_1-6)-烷基的式I化合物。

在另一个实施方案中，优选这样的式I化合物，其中A为-(CH₂)_p-NR^aR^b，p为0、1或2，R^a和R^b各自独立地为氢、(C_1-6)-烷基、羟基(C_1-6)-烷基、(C_2-6)-链烯基、(C_3-6)-环烷基(C_1-6)-烷基或芳基磺酰基，或者R^a和R^b也可与它们连接的氮一起形成5至7元非芳族杂环，所述杂环任选含有选自N、O或S的另外的环杂原子。更优选地，A为-(CH₂)_p-NR^aR^b，p为0，且R^a和R^b为氢或(C_1-6)-烷基。

还优选其中m为1的式I化合物。

进一步优选其中m为2的式I化合物。

在另一个实施方案中，优选这样的式I化合物，其中R¹、R²、R³和R⁴彼此独立地为氢、卤素、卤代(C_1-6)-烷基或(C_1-6)-烷基。特别优选其中R¹、R²、R³和R⁴为氢的化合物。甚至更优选其中R¹、R²、R³和R⁴之一为卤素、其它为氢的化合物。

在更优选的实施方案中，式I化合物为其中R¹、R²、R³和R⁴彼此独立地为氢、卤素、卤代(C_1-6)-烷基或(C_1-6)-烷基且其中X为-S(O)_n且n为2的化合物。更优选地，R¹、R²、R³和R⁴彼此独立地为氢、卤素、卤代(C_1-6)-烷基或(C_1-6)-烷基，X为-S(O)_n，n为2且A为(C_1-6)-烷基。

在进一步优选的实施方案中，式I化合物为其中R⁵为氢或(C_1-6)-烷基的化合物。特别优选的为其中R⁵为氢的化合物。

特别优选其中R⁵为甲基、乙基、正丙基、异丙基或羟基乙基的式I化合物。

在另一个优选的实施方案中，式I化合物为其中X为-C(O)-的化合物。

特别优选的是这样的式I化合物，其中X为-C(O)-且A为-(CH₂)_p-NR^aR^b，p为0、1或2，R^a和R^b各自独立地为氢、(C_1-6)-烷基、羟基(C_1-6)-烷基、(C_2-6)-链烯基、(C_3-6)-环烷基(C_1-6)-烷基和芳基磺酰基，或者R^a和R^b也可与它们连接的氮一起形成5至7元非芳族杂环，所述杂环任选含有选自N、O或S的另外的环杂原子。更优选地，A为-(CH₂)_p-NR^aR^b，p为0，R^a和R^b彼此独立地为氢或(C_1-6)-烷基。尤其优选其中A为-(CH₂)_p-NR^aR^b，p为0，R^a和R^b彼此独立地为氢或(C_1-6)-烷基，R¹、R²、R³和R⁴彼此独立地为氢、卤素、卤代(C_1-6)-烷基或(C_1-6)-烷基的式I化合物。

典型的特别优选的化合物，或单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物、前药或它们的可药用的盐或溶剂合物包括：

1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-3-甲磺酰基-1H-吲哚、

6-氯-1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-3-甲磺酰基-1H-吲哚、

1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-3-甲磺酰基-2-甲基-1H-吲哚、

1-[1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-乙基]-3-甲磺酰基-1H-吲哚、

6-溴-1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-1H-吲哚-3-羧酸二甲基酰胺、

7-氯-1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-3-甲磺酰基-1H-吲哚、

1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-7-氟-3-甲磺酰基-2-甲基-1H-吲哚和

6-氯-1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-1H-吲哚-3-磺酸二甲基酰胺。

在表1中提供了代表性化合物。在某些实例中表1中结构显示为氢氯化物或三氟乙酸盐。表1中最右列鉴定了与代表性化合物的制备相关的特定实验实施例(在下面讨论)。

表1

本发明化合物可通过以下显示和描述的说明性合成反应方案中描述的方法制备。

制备这些化合物时使用的原料和试剂通常可从商业性供应商如Aldrich Chemical Co.得到，或者通过本领域技术人员公知的方法、按照参考文献中提出的步骤制备，这些参考文献如“有机合成的Fieser和Fieser试剂”；Wiley & Sons：纽约，1991，1-15卷；“Rodd的碳化合物化学”，Elsevier Science出版社，1989，1-5卷及附录；和“有机反应”，Wiley &Sons：纽约，1991，1-40卷。必要时，使用如Greene等人，“有机合成中的保护基”，第三版，Wiley Interscience，1999所描述的常规的保护基技术。以下合成反应方案仅仅是对某些可合成本发明化合物的方法的阐述，可以对这些合成反应方案做出各种修改，并且这些修改将对已经参考本申请中所含公开内容的本领域技术人员有所提示。

如果需要，可以使用常规技术分离和纯化合成反应方案的原料和中间体，这些技术包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、层析等。这些物质可以用常规手段、包括物理常数和光谱数据表征。

除非作相反说明，此处描述的反应优选在大气压下、约-78℃至约150℃、更优选约0℃至约125℃、最优选和最便利地在约室温(或环境)温度下、例如约20℃的温度下进行。

方案A、B、C和D描述了生成通式I化合物的方法。

方案A

方案A描述了制备其中X为-S(O)_n-，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R’、R”、n、m和A如前所定义的式I化合物的方法。

通过若干本领域熟知的途径可以将化合物a转化为式b的吲哚-3-硫醚。例如，Tomita K在Heterocycles 1976，4(4)，729-732中描述了用由二烷基或烷基芳基硫醚和N-氯代琥珀酰亚胺制备的氯化琥珀酰亚胺基-二烷基锍或氯化琥珀酰亚胺基-烷基芳基锍合成吲哚-3-硫醚，通过中间体氯化吲哚-3-基二烷基或烷基芳基锍得到烷基-或芳基-硫代吲哚(thioindole)。锍中间体的分解可在室温下自发进行，或者需要在减压下简单加热或悬浮于惰性溶剂中优选在惰性气氛下加热。分解温度自室温至180℃变化，优选范围为80-140℃，可方便地在惰性溶剂如二甲苯或甲苯中完成。

根据Anzai K.，J.Heterocyclic Chem.1979，16，567的方法，可实现备选途径，其中可以用适合的亚磺酰氯处理取代的吲哚而直接得到硫代吲哚。反应使用等当量的芳基亚磺酰氯、在二氯甲烷通常还有共溶剂如二甲基甲酰胺中进行。

在步骤2中，可用卤代乙腈衍生物如氯代-、溴代-或碘代乙腈将式b化合物烷基化，以得到其中B为氰基的式c化合物。烷基化可在质子惰性条件下通过强碱如氢化钠产生阴离子后的烷基化作用而进行，或者在相转移催化下进行。使用本领域熟知的合成技术，其中B为酸或酯基的式c化合物可通过将式b化合物用相应的卤代乙酸酯或卤代乙酸衍生物烷基化而制备。

在步骤3中，式c化合物可被适量氧化剂如Oxone^TM(过一硫酸钾)、MCPBA(间-氯过苯甲酸)等氧化以得到式d化合物。该反应的合适溶剂为例如当使用Oxone^TM时为水性醇(如烷醇，例如甲醇或乙醇)，或者当使用MCPBA时为卤代溶剂(如二氯甲烷、氯仿等)或醚。

在步骤4a中，式c化合物的腈基可在本领域熟知的条件下、例如在加热和二硫化碳存在下用合适的烷撑二胺处理以得到咪唑啉基，或者在惰性溶剂如甲苯中用三甲基铝处理。

在步骤4b中，式d化合物的腈基可在本领域熟知的条件下、例如在加热和二硫化碳存在下用合适的烷撑二胺处理以得到咪唑啉基或四氢嘧啶基，或者在惰性溶剂如甲苯中用三甲基铝处理。

式d化合物也可这样合成：通过对腈进行酸催化的醇加成制备相应的亚胺酸(imidate acid)盐，然后用合适的烷撑二胺处理所述亚胺酸盐。

可能存在合成的变通方案。例如可以改变反应的顺序以便先用乙腈部分取代吲哚氮(在以上步骤3中所述的条件下)，继之以亚磺酰化(在以上步骤1中所述的条件下)，任选氧化(在以上步骤2中所述的条件下)和成环(如以上步骤4所述)。

备选地，顺序可以这样改变，任选先将硫化物氧化成砜(在以上步骤2所述的条件下)，然后将氮烷基化(在以上步骤3所述的条件下)并成环(如以上步骤4b中所述)。

方案B

方案B描述了制备其中X为-S(O)_n-，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R’、R”、n、m和A如前所定义的式I化合物的备选方法。

17行

如方案A中所述制备的式b化合物可在以上所述的条件下经历氧化作用，例如在溶剂如水性烷醇中用适宜的氧化剂如Oxone^TM，或在适宜溶剂如醚或卤代溶剂中用MCPBA，以得到式e化合物。

步骤2a和2b中吲哚的烷基化可以用合适的卤代的咪唑基甲基衍生物或四氢嘧啶甲基衍生物、在碱如氢化钠存在下、在惰性溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯啉(NMP)中实现。该烷基化作用也可备选地在碱如氢化钠存在下用适合的卤代乙腈衍生物实现，继之以在上述条件下用适合的乙二胺成环，以得到咪唑基甲基衍生物或四氢嘧啶衍生物。

可能存在以上合成方案的变通方案，并且是本领域技术人员可想到的。例如可以改变反应的顺序，以便先用乙腈部分取代吲哚氮(在以上步骤3所述的条件下)，继之以亚磺酰化(在以上步骤1中所述的条件下)，任选氧化(在以上步骤2中所述的条件下)和成环(如以上步骤4所述)。

方案C

步骤C描述了制备其中X为-C(O)-，A为-NR^aR^b，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R’、R”、R^a、R^b、n和m如前所定义的式I化合物的方法。

10行

式f的吲哚-3-甲酸化合物可通过各种熟知的技术(参见例如Sundberg，R.J.，The Chemistry of Indoles，Academic Press，纽约1970)制备。化合物f可在步骤1中用以上方案A中所述的卤代乙腈衍生物烷基化，得到其中B为氰基的式g化合物。烷基化可在质子惰性条件下通过强碱如氢化钠产生阴离子后的烷基化作用或在相转移催化下实现。在步骤1中可以备选地进行卤代乙酸或卤代乙酸酯化合物对化合物f的烷基化，继之以用熟知的合成技术转化为相应的腈。

在步骤2中，化合物g的羧基可如下转化为酰胺：形成羧酸氯、继之以用式NHR^aR^b的胺处理，以得到相应的羧酸酰胺。化合物g的酰氯的形成可通过使化合物g与草酰氯在干燥的极性质子惰性溶剂中反应、然后直接加入胺进行，如以下实验实施例所述。

在步骤3中，式h化合物的腈基可用合适的烷撑二胺处理，得到方案A中所述的咪唑啉。

方案D

方案D描述了另一种制备其中X为-C(O)-，A为-NR^aR^b，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R’、R”、R^a、R^b、n和m如前所定义的式I化合物的方法。

11行

在方案D中，在步骤1中，吲哚化合物a在1位被方案A所示和上述的卤代乙腈衍生物N-烷基化，得到化合物i。在步骤2，又可使用所加的二氯亚甲基二甲基氯化铵(光气氯化亚胺)在极性质子惰性条件下将化合物i的3位烷基化，以得到化合物h。然后可在步骤3中通过用如上所述的所需的烷撑二胺处理，在化合物h中实现咪唑啉形成。

可能存在此处描述的合成方案的变通方案，并且可为本领域技术人员想到。本领域技术人员还将意识到通式I中的一些化合物存在立体中心。因此，本发明包括式I的所有可能的立体异构体和几何异构体，并且不仅包括外消旋化合物还包括光学活性异构体。当希望式I化合物为单一对映异构体时，其可通过拆分终产物或者通过从异构纯的原料或任何适宜的中间体进行立体选择性合成而得到。终产物、中间体或原料的拆分可通过本领域已知的任何适宜的方法实现。参见例如E.L.Eliel(McGraw Hill，1962)的“碳化合物的立体化学”和S.H.Wilen的“拆分剂表”。

本发明化合物具有选择性α-1A/L肾上腺素能选择活性，并且据此有望可用于治疗各种疾病状态，如尿失禁；鼻充血；性功能障碍如射精障碍和阴茎异常勃起；CNS障碍如抑郁症、焦虑、痴呆、衰老、阿尔茨海默病、注意力和认知缺陷，以及进食障碍如肥胖症、贪食症和厌食。

尿失禁(UI)是定义为不自主遗尿的程度使之成为患者的卫生或社会问题的状况。当膀胱内压力超过了尿道括约肌的保持压力(尿道内压力)时发生不自主遗尿。基于症状、现象和状况已定义了四种主要类型的尿失禁：应力性失禁、急迫性失禁、充溢性失禁和功能性失禁。

应力性尿失禁(SUI)是在咳嗽、打喷嚏、笑或其它生理活动时的不自主遗尿。当前治疗SUI的方法包括理疗和手术。药物活性剂的治疗限于使用非选择性肾上腺素能激动剂，如苯丙醇胺和米多君。使用肾上腺素能激动剂治疗SUI的基本原理基于那些显示大量去甲肾上腺素进入尿道平滑肌的生理学数据。

急迫性失禁(逼尿肌不稳定性)是与强烈排泄冲动相关的不自主遗尿。这种类型的失禁是逼尿肌过度活跃或过度敏感的结果。逼尿肌过度活跃的患者在膀胱充溢时经历不适宜的逼尿肌收缩和膀胱内压力增加。逼尿肌过度敏感(逼尿肌反射亢进)导致的逼尿肌不稳定性通常与神经学疾病相关。

溢出性失禁是逼尿肌无力或者膀胱充溢时逼尿肌不能传输正确信号(感觉)导致的不自主遗尿。充溢性失禁的特征是频繁或连续的滴尿和排尿不完全或不成功。

与上述类型的失禁相比，功能性失禁不是通过膀胱或尿道的潜在生理学功能障碍定义的。这种类型的失禁包括如活动减少、药物(例如利尿剂、毒蕈碱剂或α-1肾上腺素受体拮抗剂)或精神病学问题如抑郁或认知损害等因素造成的不自主遗尿。

本发明化合物也尤其可用于治疗与变应性、冷和其它鼻障碍相关的鼻充血，以及粘膜充血的后遗症(例如窦炎和中耳炎)的治疗，副作用较小或无副作用。

这些以及其它治疗用途在例如Goodman Gilman′s，“治疗学的药理学基础”，第9版，McGraw-Hill，纽约，1996，26章，601-616；和Coleman，R.A.，“药理学综述”，1994，46，205-229中述及。

试验

鉴定α-1A/L-肾上腺素受体激动剂的一般策略

体外：如实施例21所述使用荧光染料测定胞内钙浓度以检验本发明化合物的体外抑制活性。

如实施例22所述测定α-1A/L-肾上腺素受体激动剂的体外和体内活性。

体外：通过评价标准化合物和新型化合物收缩分离的兔膀胱颈条(strip)(α-1A/L-肾上腺素受体)和分离的大鼠主动脉环(α-1D肾上腺素受体)的效能和相对内在活性(相对于去甲肾上腺素或苯肾上腺素)，测定潜在的体外α-1A/L活性。

体内：随后在麻醉的雌性微型猪中体内评价选择性收缩兔膀胱颈条的标准化合物和新型化合物，以评估相对于舒张血压效果的尿道活性。将在麻醉猪中具有所需活性的化合物在清醒的雌性微型猪中进行评价，该清醒的微型猪装备有遥测仪器以测量舒张血压，以及测量应变的传感器以测量尿道张力。

本发明包括包含至少一种本发明化合物，或单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其可药用盐或溶剂合物，以及装备有至少一种可药用载体和任选地其它治疗和/或预防成分的药物组合物。

通常，本发明的化合物以治疗有效量、通过任何施用发挥类似作用的试剂可接受的方式施用。合适的剂量通常为每天1-500mg，优选每天1-100mg，最优选1-30mg，这取决于多种因素，如待治疗疾病的严重性、个体的年龄和相对健康、所用化合物的效能、施用途径和形式、施用所针对的适应症和有关执业医生的偏爱和经验。治疗这些疾病的本领域普通技术人员无需过多的实验、依赖个人知识和本申请的公开，将能够确定本发明对于给定疾病的治疗有效量。

通常，本发明化合物将作为药物制剂施用，这些药物制剂包括适于经口(包括口含和舌下)、直肠、鼻、局部、肺、阴道或胃肠外(包括肌内、动脉内、鞘内、皮下和静脉内)施用的制剂或适于通过吸入或吹入施用的形式的制剂。优选的施用方式通常为使用方便的日剂量方案的经口方式，该剂量方案可根据病患程度调整。

可将本发明的一种或多种化合物，以及一种或多种常规佐剂、载体或稀释剂一起制成药物组合物和单位剂量的形式。药物组合物和单位剂量形式可以由常规比例的常规成分、任选额外的活性化合物或成分组成，并且单位剂量形式可含有与待使用的预期日剂量范围相当的任何适宜有效量的活性成分。药物组合物可作为口服使用的固体如片剂或填充的胶囊剂、半固体、粉剂、缓释制剂，或液体如溶液剂、混悬剂、乳剂、酏剂或填充的胶囊使用；或者以栓剂的形式经直肠或阴道施用；或者以无菌注射用溶液剂形式经胃肠外使用。每片剂含有约一(1)毫克活性成分，或者更宽地约0.01至约一百(100)毫克的制剂是相应地合适的代表性单位剂量形式。

本发明化合物可以配制为各种经口施用的剂量形式。药物组合物和剂量形式可以包含本发明的一种或多种化合物或其可药用盐作为活性组分。可药用的载体可以是固体或液体。固体形式制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒剂。固体载体可以是一种或多种可作为稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、结合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料的物质。在粉剂中，载体通常为与精细分散的活性组分混合的精细分散的固体。在片剂中，活性组分通常与具有必需粘合能力的载体以合适比例混合并压制为所需的形状和尺寸。粉剂和片剂优选含有约1％至约70％的活性化合物。适宜的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制备”旨在包括以包囊材料作为载体配制活性化合物，提供其中活性成分任选与载体被与之相关的载体包围的胶囊。类似地，扁囊剂和锭剂也包括在内。片剂、粉剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和锭剂可以为适于经口施用的固体形式。

其它适于经口施用的形式包括液体形式制剂，包括乳剂、糖浆剂、酏剂、水溶液剂、水性混悬剂，或预计在使用前不久转化为液体形式的固体形式制剂。乳剂可于溶液例如水性丙二醇溶液中制备，或者可含有乳化剂，例如如卵磷脂、山梨糖醇酐单油酸酯或阿拉伯树胶。水溶液剂可通过将活性组分溶于水中并加入适宜的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂而制备。水性混悬剂可通过将精细分散的活性组分分散于含有粘性物质如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它熟知的悬浮剂的水中而制备。固体形式的制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂，并且除了活性组分还可含有着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。

本发明化合物可配制用于胃肠外施用(例如通过注射，例如快速注射或连续输注)，并可以以单位剂量形式存在于安瓿、预装注射器、小体积输注或存在于加有防腐剂的多剂量容器中。组合物可以采取油性或水性赋形剂中的混悬剂、溶液剂或乳剂等形式，例如水性聚乙二醇中的溶液剂形式。油性或非水性载体、稀释剂、溶剂或赋形剂的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)和注射用有机酯(例如油酸乙酯)，并且可含有配制剂如防腐剂、润湿剂、乳化剂或悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。备选地，活性成分可以为粉末形式，通过无菌固体的无菌分离或通过冻干溶液得到，使用前用适宜的载体，例如无菌、无热原的水重构。

本发明化合物可配制为用于局部施用于表皮的软膏剂、乳膏剂或洗剂或透皮贴剂。软膏剂和乳膏剂可例如用水性或油性基质加入适宜的增稠剂和/或胶凝剂配制。洗剂可用水性或油性基质配制，并且其通常还可含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。适于局部施用于口中的制剂包括在调味基质、通常为蔗糖和阿拉伯树胶或黄蓍胶中包含活性剂的锭剂；在惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯树胶中包含活性成分的软锭剂(pastille)；以及在适宜的液体载体中包含活性成分的漱口剂。

本发明化合物可配制为栓剂施用。先将低熔点蜡如脂肪酸甘油酯或可可脂混合物熔化，例如通过搅拌使活性组分均匀分散。然后将熔化的均匀混合物倾入适宜型号的模具，使之冷却、固化。

本发明化合物可配制用于阴道施用。在本领域中已知适合的该制剂有含有活性成分的阴道栓剂、棉塞、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂。

本发明化合物可配制用于经鼻施用。通过常规方法，例如用滴管、吸液管或喷雾器将溶液剂或混悬剂直接施用于鼻腔。制剂可以以单剂或多剂形式提供。对于滴管或吸液管的后一种情况下，这可通过患者施用适当预定体积的溶液剂或混悬剂实现。对于喷雾器的情况，这可例如借助定量雾化喷雾泵而实现。

本发明化合物可制备用于气雾剂施用、尤其用于呼吸道施用并包括经鼻施用。化合物一般具有小粒径，例如5微米级或更小的粒径。这样的粒径可通过本领域已知的方法、例如通过微粉化获得。活性成分被提供于加压包装中，所述包装含有合适的抛射剂如含氯氟烃(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷或二氧化碳或其它适宜的气体。气雾剂也可便利地含有表面活性剂如卵磷脂。药物剂量可通过定量阀控制。备选地，活性成分可以以干粉的形式提供，例如化合物在适宜的粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的粉状混合物。粉剂载体将在鼻腔中形成凝胶。粉剂组合物可以以例如明胶或泡罩包装的胶囊剂或药筒的单位剂量形式存在，从中可通过吸入器施用粉末。

需要时，可制备具有适于缓释或控释施用活性成分的肠包衣的制剂。例如，可将本发明化合物配制于经皮或皮下药物递送装置中。当需要持续释放化合物并且当患者对治疗方案的依从性至关重要时，这些递送系统是有利的。经皮递送系统中的化合物常常附着于皮肤粘附性固体载体上。也可将目标化合物与渗透增强剂例如Azone(1-十二烷基氮杂-环庚-2-酮)结合。通过手术或注射将缓释递送系统皮下插入到皮下层。皮下植入物将化合物包埋于脂溶性膜中，例如硅橡胶或生物可降解聚合物例如聚乳酸中。

药物制剂优选为单位剂量形式。在这种形式中，制剂被细分成含有合适量的活性组分的单位剂量。单位剂量形式可为带包装的制剂，所述包装含有离散量的制剂，如带包装的片剂、胶囊剂和小瓶或安剖中的粉剂。单位剂量形式还可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者其可以是适当数量的任何这些带包装的形式。

其它适宜的药物载体和它们的制剂在由E.W.Martin编辑的“Remington：药学科学与实践”1995，Mack出版公司，第19版，Easton，Pennsylvania中述及。在实施例20中描述了含有本发明化合物的代表性药物制剂。

实施例

下面给出的制备和实施例旨在使本领域技术人员更清楚地理解和实施本发明。它们不应被认为是对本发明范围的限制，而仅仅是对本发明的阐明和代表。

虽然已努力确保所用数字(例如量、温度等)的准确性，但是当然应该允许某些实验误差和偏差，以及由于例如校正、数字的舍入等的不同导致的误差。

实施例1

1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-3-甲磺酰基-2-甲基-1H-吲哚

步骤1

氯化(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-二甲基锍

在氮气氛下将N-氯琥珀酰亚胺(3.85g，29.35mmol)悬浮于二氯乙烷(40ml)中并用冰-盐-丙酮浴冷却至-10℃。搅拌下在约5分钟内缓慢加入二甲硫(3ml)。加完后将混合物在该温度下搅拌10分钟，此时用干冰丙酮浴替换冰-盐-丙酮浴，并将温度降至-50℃。搅拌下向该溶液中缓慢加入溶于二氯乙烷(40ml)中的2-甲基吲哚(3.85g，29.35mmol)。将反应混合物搅拌并使温度在约1小时内达到20℃。搅拌下加入二乙醚(90ml)并过滤所形成的沉淀，用醚充分洗涤，并在室温下于真空烘箱中干燥过夜。由此得到的氯化(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-二甲基锍的自由流动的粉末无需纯化用于下一步骤中。

步骤2

2-甲基-3-甲硫基-1H-吲哚

在真空下将氯化(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-二甲基锍(2g步骤1的未纯化产物)置于与试管和蒸馏球形接收器相连的烧瓶中，并用空气加热枪温和加热直至开始鼓泡。间歇加热样品直至鼓泡停止且不再有产物蒸馏出来。将馏出物溶于甲苯，使其通过去活化的氧化铝(加入6％水)柱并用甲苯洗脱。蒸发溶剂，得到1.10g 2-甲基-3-甲硫基-1H-吲哚。

步骤2a(将吲哚-3-基锍盐分解为3-烷硫基吲哚的备选方法)

7-甲氧基-3-甲硫基-1H-吲哚

将按以上步骤1所述方法制备的氯化(7-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-二甲基-锍(0.742g)溶于DMSO(3ml)中并于减压下(house vacuum，约20-50torr)置于圆底烧瓶中。将烧瓶置于蒸气浴上并加热直至鼓泡停止。当不再有原料存在时，将反应混合物冷却并在醚和水之间分配。将有机层干燥，过滤，然后蒸发至干，得到7-甲氧基-3-甲硫基-1H-吲哚(0.514g，87.5％)。

类似地从氯化(6-氯-1H-吲哚-3-基)-二乙基-锍制备3-乙硫基-6-氯吲哚(0.867g，产率90.8％)，从氯化(6-甲基-1H-吲哚-3-基)-二甲基-锍制备3-甲硫基-6-甲基吲哚(0.935g，经柱层析纯化后的产率为69％)，从氯化(5-甲基-1H-吲哚-3-基)-二甲基锍制备3-甲硫基-5-甲基吲哚(0.932g，经柱层析纯化后的产率为76.6％)。

步骤3

(2-甲基-3-甲硫基-吲哚-1-基)-乙腈

将2-甲基-3-甲硫基-1H-吲哚(1.10g，6.21mmol)溶于甲苯(25ml)中。向该溶液中加入溴乙腈(0.89g，7.42mmol)和四丁基溴化铵(1g)。搅拌下，加入4g氢氧化钠的4ml水溶液。30分钟后再加入几滴溴乙腈以使反应完全。再过30分钟后，停止搅拌并使反应在室温下静置过夜。将甲苯层滗析至硅胶柱并将水层用甲苯萃取两次。将水层用水稀释并再用甲苯萃取一次。将合并的甲苯萃取液加载于柱中，并用乙酸乙酯∶己烷(3∶7)洗脱产物，得到1.05g油。

步骤4

(3-甲磺酰基-2-甲基-吲哚-1-基)-乙腈

将(2-甲基-3-甲硫基-吲哚-1-基)-乙腈(1.05g，4.86mmol)溶于二氯甲烷(50ml)中并在冰浴中冷却至0℃。在该温度下，逐份加入间-氯过苯甲酸(约77％，2.4g)。移去冰浴并使反应混合物达到室温，同时搅拌1小时。将反应烧瓶的全部内容物倾入去活化的氧化铝(加入6％水)柱并用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脱产物。得到1.01g(3-甲磺酰基-2-甲基-吲哚-1-基)-乙腈，为结晶固体。

步骤5a

1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-3-甲磺酰基-2-甲基-1H-吲哚

将(3-甲磺酰基-2-甲基-吲哚-1-基)-乙腈(0.5g，2.014mmol)与乙二胺(2ml)混合并小心加入2滴二硫化碳。将烧瓶用氮气充盈并置于预热至150℃的油浴中。将油浴保持在140-150℃总共75分钟。然后减压下将反应混合物浓缩至近干燥，并将残余物溶于二氯甲烷并加至硅胶柱。用乙酸乙酯洗脱非极性杂质，然后用二氯甲烷(130)∶甲醇(10)∶氢氧化铵(1)的混合物洗脱产物，得到520mg纯的结晶产物。将该物质用二氯甲烷∶乙酸乙酯重结晶，得到1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-3-甲磺酰基-2-甲基-1H-吲哚，熔点：186.8-188.0℃。

步骤5h(形成咪唑啉环的备选方法)：

1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-3-甲磺酰基-6-甲基-1H-吲哚盐酸盐

将按照以上步骤1-4所述从6-甲基吲哚制备的(3-甲磺酰基-6-甲基-吲哚-1-基)-乙腈(0.4g，1.611mmol)加入反应试管中的乙二胺(4.3ml，438mmol)中。小心地加入1滴二硫化碳。将反应混合物在微波反应器中于142℃下加热30分钟。冷却后，将反应混合物倾入冰水混合物，搅拌20分钟并过滤。用水(20ml)洗涤所收集的无色沉淀并在真空下室温干燥。将由此得到的游离碱(420mg，产率90％)先溶于甲醇中然后加入过量的乙醇中的HCl而使其转化为盐酸盐。将混合物汽提至干燥并用乙酸乙酯-甲醇混合物重结晶，得到344mg 1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-3-甲磺酰基-6-甲基-1H-吲哚的盐酸盐，熔点＞300℃。

类似地按照实施例1的方法，但用合适的吲哚衍生物代替步骤1中的2-甲基吲哚，制备下面的化合物：

5-氯-1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-3-甲磺酰基-2-甲基-1H-吲哚，熔点：211.7-215.3℃；

4-氯-1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-3-甲磺酰基-1H-吲哚盐酸盐，熔点：＞300℃；

1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-7-乙基-3-甲磺酰基-1H-吲哚，熔点：208.5-209.9℃；

1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-3-甲磺酰基-5-甲基-1H-吲哚盐酸盐，熔点：264-267℃；

1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-3-甲磺酰基-2，5-二甲基-1H-吲哚盐酸盐，熔点：270.0-272.8℃(分解)；

1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-6-氟-3-甲磺酰基-1H-吲哚盐酸盐，熔点：＞300℃；

1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-3-甲磺酰基-7-三氟甲基-1H-吲哚；

6-溴-1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-3-甲磺酰基-1H-吲哚；

5-溴-1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-3-甲磺酰基-2-甲基-1H-吲哚；

1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-3，5-二-甲磺酰基-2-甲基-1H-吲哚；

1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-3，6-二-甲磺酰基-2-甲基-1H-吲哚；

1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-3，4-二-甲磺酰基-2-甲基-1H-吲哚；

5-溴-1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-3-甲磺酰基-7-甲基-1H-吲哚；

7-氯-1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-5-氟-3-甲磺酰基-1H-吲哚；

1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-5-(4-氟苯基)-3-甲磺酰基-1H-吲哚；和

5-苄氧基-1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-3-甲磺酰基-1H-吲哚。

类似地，按照实施例1的方法，但用二乙硫代替步骤1中的二甲硫，制备下面的化合物：

5-氯-1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-3-乙磺酰基-1H-吲哚，熔点194.6-197℃分解；和

6-氯-1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-3-乙磺酰基-1H-吲哚。

类似地按照实施例1中的方法，但用合适的吲哚衍生物代替步骤1中的2-甲基吲哚，并用合适的乙腈衍生物代替步骤3中的溴乙腈，制备下面的化合物：

1-[1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-乙基]-3-甲磺酰基-2-甲基-1H-吲哚，熔点：207-208℃；

1-[1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-乙基]-3-甲磺酰基-1H-吲哚，熔点202-203℃；和

5-氯-1-[1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-乙基]-3-甲磺酰基-2-甲基-1H-吲哚，熔点：207-217℃(分解)；

类似地按照实施例1的方法，但用合适的吲哚衍生物代替步骤1中的2-甲基吲哚，并在步骤5a或步骤5b中用丙二胺代替乙二胺，制备下面的化合物：

3-甲磺酰基-2-甲基-1-(1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基甲基)-1H-吲哚，熔点：176-181℃(分解)，和

3-甲磺酰基-1-[1-(1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基)-乙基]-1H-吲哚盐酸盐，熔点：270.5-271.4℃。

实施例2

1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-3-甲磺酰基-7-甲基-1H-吲哚

步骤1

7-甲基-3-甲磺酰基-1H-吲哚

将按照以上实施例1步骤1和2所述由6-甲基吲哚制备的7-甲基-3-甲硫基-1H-吲哚(3.0g，16.9mmol)溶于醚(250ml)中并用醚(100ml)中的间-氯过苯甲酸(约77％，8.48g)处理。将反应混合物在室温下搅拌1h并蒸发至干进行处理。将残余物在乙酸乙酯和10％硫代硫酸钠溶液中分配。有机层用10％碳酸钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，蒸发至干，得到7-甲基-3-甲磺酰基-1H-吲哚(2.14g)。

步骤2

1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-3-甲磺酰基-7-甲基-1H-吲哚

将3-甲磺酰基-7-甲基-1H-吲哚(1.0g，4,78mmol)溶于无水二甲基甲酰胺(10ml)中并在氮气氛中冷却至0℃。搅拌下，一次性加入氢化钠(含60％油，229mg，5.72mmol)，并在该温度下将混合物搅拌直至不再有气泡选出(约20-30分钟)。然后将溴乙腈(630mg，5.25mmol)加入反应混合物，然后使反应混合物在1小时内升至室温。将混合物在水和乙酸乙酯之间分配，将有机层用水洗涤3次，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干。将粗制残余物在硅胶柱上纯化，用己烷-乙酸乙酯混合物(30∶70至50∶50)洗脱，得到1.116g纯的(3-甲磺酰基-7-甲基-吲哚-1-基)-乙腈。按照以上实施例1步骤5a中所述的方法，用乙二胺将乙腈衍生物转化为1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-3-甲磺酰基-7-甲基-1H-吲哚，熔点：214-215℃。

类似地，按照实施例2的方法，制备下面的化合物：

1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-5-氟-3-甲磺酰基-1H-吲哚，熔点：203-205℃；

1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-3-甲磺酰基-5-甲氧基-1H-吲哚，熔点：162-165℃；

1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-3-甲磺酰基-5-硝基-1H-吲哚，熔点：224-229℃；

7-溴-1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-3-甲磺酰基-1H-吲哚，熔点：254-258℃；

5-溴-1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-3-甲磺酰基-1H-吲哚，熔点：218-220℃；和

7-氯-1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-3-甲磺酰基-1H-吲哚，熔点：253-257℃。

类似地，按照实施例2的方法，但在步骤2中用丙二胺代替乙二胺，制备5-溴-3-甲磺酰基-1-(1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基甲基)-1H-吲哚，熔点：188-191℃。

通过用TiCl₃在水性乙腈中还原化合物1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-3-甲磺酰基-5-硝基-1H-吲哚的硝基，制备1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-3-甲磺酰基-1H-吲哚-5-基胺(熔点：215-217℃)。

通过用甲磺酰氯和吡啶处理1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-3-甲磺酰基-1H-吲哚-5-基-胺，制备N-1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-3-甲磺酰基-1H-吲哚-5-基]-甲基磺酰胺，熔点：232-233℃。

实施例3

6-氯-1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-3-甲磺酰基-1H-吲哚

步骤1

6-氯-3-甲磺酰基-1H-吲哚

将6-氯-3-甲硫基-1H-吲哚(1.33g，6.7mmol)溶于二氯甲烷(25ml)中，并用间-氯过苯甲酸(约77％，3.33g，约14.8mmol)在二氯甲烷(25ml)中处理。将反应混合物在室温下搅拌1小时并蒸发至干。将残余物在乙酸乙酯和10％硫代硫酸钠溶液中分配。有机层用10％碳酸钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发至干，得到纯的砜(1.501g)。

步骤2

(6-氯-3-甲磺酰基-吲哚-1-基)-乙酸乙酯

将6-氯-3-甲磺酰基-1H-吲哚(1.35g，5.88mmol)溶于无水N-甲基吡咯烷-2-酮(15ml)中，冷却至0℃并置于氮气氛中。一次性加入氢化钠(60％油，0.28g，7mmol)并将混合物搅拌直至气体逸出停止(约20-30分钟)。一次性加入溴乙酸乙酯(1.08g，6.47mmol)并将混合物搅拌30分钟。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配，有机层用水洗涤3次，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干。将由此得到的粗产物经硅胶层析纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶9)至(4∶6)洗脱，得到1.463g(6-氯-3-甲磺酰基-吲哚-1-基)-乙酸乙酯。

步骤3

6-氯-1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-3-甲磺酰基-1H-吲哚

将三甲基铝(3.95ml，甲苯中2.0M)加入5ml无水甲苯并在氮气氛下冷却至0℃。缓慢滴加乙二胺(0.48g)。将所得混合物在0℃下搅拌25分钟。一次性加入溶于无水甲苯(20ml)中的(6-氯-3-甲磺酰基-吲哚-1-基)-乙酸乙酯(0.5g)并使反应混合物回流。回流下加热过夜后，将混合物冷却。加入几克十水合硫酸钠并将混合物搅拌30分钟。向该混合物中加入甲醇，将混合物过滤，用甲醇充分洗涤沉淀。将由此所得粗产物如下进行层析纯化。将该物质溶于二氯甲烷并加载至硅胶柱。先用二氯甲烷(130)∶甲醇(10)∶氢氧化铵(1)、然后用二氯甲烷(60)∶甲醇(10)∶氢氧化铵(1)完成产物的洗脱。得到结晶的6-氯-1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-3-甲磺酰基-1H-吲哚，31重446mg，熔点211.7-213℃。

类似地，按照实施例3的方法，但在步骤2中用合适的吲哚代替6-氯-3-甲硫基-1H-吲哚，制备下面的化合物：

1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-3-甲磺酰基-1H-吲哚，熔点174.5-175.8℃；和

5-氯-1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-3-甲磺酰基-1H-吲哚，熔点217.4-218.9℃。

实施例4

7-氯-1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-3-甲磺酰基-2-甲基-1H-吲哚

步骤1：

7-氯-2-甲基-3-甲硫基-1H-吲哚

利用J.Amer.Chem.Soc.，1974，96(17)5495中描述的方法，将2-氯苯胺(1.27g，10mmol)溶于二氯甲烷(35ml)中并冷却至-65℃。剧烈搅拌下向该溶液中滴加二氯甲烷(5ml)中的次氯酸叔丁酯(1.08g，10mmol)。10分钟后加入溶于二氯甲烷(5ml)的1-甲硫基-丙-2-酮(1.04g，10mmol)。将混合物在-65℃下再搅拌1小时。此时加入溶于二氯甲烷(5ml)的三乙胺(1.01g，10mmol)。加完后，使反应混合物达到环境温度。加入水分离各层，有机层经硫酸镁干燥，过滤并蒸发溶剂至干。残余物经硅胶柱层析纯化，使用己烷-乙酸乙酯(95∶5)混合物洗脱，得到洗脱物7-氯-2-甲基-3-甲硫基-1H-吲哚(1.94g)，为油状物。

步骤1a(制备2-未取代的吲哚的备选方法)

7-氢-5-氟-3-甲硫基-1H-吲哚

按照J.Amer.Chem.Soc.1974，96(17)，5495，(1974)中描述的方法，

将2-氯-4-氟苯胺(1.45g，10mmol)溶于二氯甲烷(35ml)，并在氮气氛、-65℃下剧烈搅拌，同时滴加溶于10ml二氯甲烷中的新鲜制备的次氯酸叔丁酯(1.08g，10mmol)。加入完成后10分钟，缓慢加入溶于10ml二氯甲烷中的1，1-二甲氧基-2-甲硫基-乙烷(1.36g，10mmol)溶液。将反应混合物在-65℃下搅拌1h，之后加入溶于10ml二氯甲烷中的三乙胺(1.01g，10mmol)，并使温度升至室温。加入水，分离有机层，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干。将油状残余物溶于含有三乙胺(2ml)的四氯化碳(35ml)并回流过夜。除去溶剂并用醚(35ml)替代，并在含有12ml 2N HCl的两相系统中搅拌3小时。然后分离醚层，用碳酸氢盐溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干。经硅胶层析(1∶9乙酸乙酯∶己烷)纯化，得到纯的7-氯-5-氟-3-甲硫基-1H-吲哚(0.997g，产率46％)。

类似地，从2-三氟甲基苯胺(1.61g)制备7-三氟甲基-3-甲硫基-1H-吲哚(0.867g，产率37％)。通过在甲醇中回流12h进行环化代替如上所述的两相酸催化环化。

步骤2-4

7-氯-1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-3-甲磺酰基-2-甲基-1H-吲哚

按照实施例2的步骤1和步骤2，将甲硫基化合物氧化，用溴乙腈处理并与乙二胺反应，得到7-氯-1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-3-甲磺酰基-2-甲基-1H-吲哚，熔点221-223℃。

类似地，按照实施例4的方法，制备下面的化合物：

1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-7-氟-3-甲磺酰基-2-甲基-1H-吲哚，熔点206-208℃。

步骤2-4a(制备2-未取代的吲哚的备选方法)

7-氯-1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-5-氟-3-甲磺酰基-1H-吲哚

根据以上所述的实施例1的步骤3-5或通过实施例2的步骤1-2，将7-氯-5-氟-3-甲硫基-1H-吲哚转化为7-氯-1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-5-氟-3-甲磺酰基-1H-吲哚，MS：m/e＝331(M+H)⁺。

同样，将7-三氟甲基-3-甲硫基-1H-吲哚转化为7-三氟甲基-1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-3-甲磺酰基-1H-吲哚，MS：m/e＝346(M+H)⁺。

实施例5

氯化2-(7-氯-3-甲磺酰基-吲哚-1-基甲基)-4，5-二氢-3H-咪唑-1-

步骤1

2-氯-6-甲硫基甲基-苯胺

将2-氯-苯胺(12.76g，0.1mol)和二甲硫(10ml)溶于二氯乙烷(200ml)中并在氮气氛下在冰-丙酮-盐浴中冷却。通过加样漏斗在约20-30分钟内缓慢加入溶于二氯乙烷(300ml)中的N-氯琥珀酰亚胺(14.70g，0.11mol)。加入后搅拌1小时，同时使反应达到室温，加入三乙胺(30ml)并将使混合物回流1小时20分钟。通过TLC(硅胶上15∶85 EtOAc∶己烷)监测反应，显示单一的弱极性产物。将混合物冷却并蒸发至干。将残余物溶于二氯甲烷，在硅胶上干燥，并置于快速硅胶柱上。用1∶9乙酸乙酯∶己烷从柱中洗脱产物，得到15.4g均质油(82％)，为2-氯-6-甲硫基甲基-苯胺。

步骤2

N-(2-氯-6-甲硫基甲基-苯基)-2，2，2-三氟-乙酰胺

将步骤1的2-氯-6-甲硫基甲基-苯胺(15.4g，0.082mol)溶于二氯甲烷(200ml)中并在搅拌下缓慢加入三氟乙酸酐(21.54g，0.102mol，14.5ml)，同时在冰中冷却反应混合物。在室温静置30m后，将溶剂和过量的试剂在减压下蒸发至干。得到固体N-(2-氯-6-甲硫基甲基-苯基)-2，2，2-三氟-乙酰胺，重22.35g(96％)，无需进一步纯化即可使用。

步骤3

N-(2-氯-6-甲磺酰基甲基-苯基)-2，2，2-三氟-乙酰胺

将步骤2的粗制固体N-(2-氯-6-甲硫基甲基-苯基)-2，2，2-三氟-乙酰胺重新溶于二氯甲烷(300ml)中，并在0℃、搅拌下用间-氯过苯甲酸(39.88g，0.177mol)逐份处理。90分钟后，将全部反应混合物倾至去活化的氧化铝(6％水)柱上，并用1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脱，洗去产物中的酸，得到22.28gN-(2-氯-6-甲磺酰基甲基-苯基)-2，2，2-三氟-乙酰胺，为结晶产物(86％)。

步骤4

2-氯-6-甲磺酰基甲基-苯胺

将步骤3的结晶的N-(2-氯-6-甲磺酰基甲基-苯基)-2，2，2-三氟-乙酰胺溶于200ml 2N氢氧化钠溶液、搅拌并在加热至120℃的油浴中加热。将该均匀溶液在该温度下搅拌90分钟并使其缓慢冷却至室温。将烧瓶浸于冰浴中并在该温度下搅拌产物悬液直至全部结晶。过滤、用水充分洗涤并充分干燥，得到13.96g纯的结晶的2-氯-6-甲磺酰基-甲基-苯胺(90％)。

步骤5

N-(2-氯-6-甲磺酰基甲基-苯基)-亚氨代甲酸甲酯

将步骤4的2-氯-6-甲磺酰基-甲基-苯胺(2.04g，0.019mol)悬浮于15ml原甲酸三甲酯并加入对-甲苯磺酸水合物(0.21g)。使反应混合物回流并在该温度下加热3h。通过TLC(3∶7 乙酸乙酯∶己烷，硅胶)监测反应，其显示出现一个新的极性稍弱的点。3小时结束时，将反应冷却并蒸发至干燥，得到N-(2-氯-6-甲磺酰基甲基-苯基)-亚氨代甲酸甲酯。

步骤6

7-氯-3-甲磺酰基-1H-吲哚

将步骤5的粗制N-(2-氯-6-甲磺酰基甲基-苯基)-亚氨代甲酸甲酯溶于干燥的DMSO(20ml)中并用2g粉状氢氧化钠处理。将反应混合物在室温下剧烈搅拌1小时，之后TLC(1∶1 乙酸乙酯∶己烷，继之以3∶7)显示单一的主要产物，较原料极性稍弱。将反应混合物用100ml 10％氯化铵溶液稀释并用乙酸乙酯萃取，用水洗涤2次，使粗制溶液通过硅胶短柱并用乙酸乙酯洗脱，除去有色杂质。得到结晶的7-氯-3-甲磺酰基-1H-吲哚，重2.21g。

步骤7

(7-氯-3-甲磺酰基-吲哚-1-基)-乙腈

将步骤6的7-氯-3-甲磺酰基-1H-吲哚(2.21g，0.00962mol)溶于20ml干燥的N-甲基吡咯烷酮中并在氮气氛下冷却至0℃。搅拌下逐份加入氢化钠(60％油，0.46g，0.0115mol)，搅拌反应混合物直至停止鼓泡。一次性加入溴乙腈(1.27g，0.0106mol)并搅拌所得溶液至达到室温。1h后，将反应混合物倒入水-乙酸乙酯，将有机层用盐水洗涤3次，经硫酸镁干燥。蒸发至干，得到3.31g残余物，将其洗脱通过氧化铝(6％水)柱纯化，用3∶7和1∶1乙酸乙酯-己烷洗脱产物。得到纯化的(7-氯-3-甲磺酰基-吲哚-1-基)-乙腈，为晶体，充分干燥后重2.111g.

步骤8

7-氯-1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-3-甲磺酰基-1H-吲哚

将步骤7的(7-氯-3-甲磺酰基-吲哚-1-基)-乙腈(2.1g)溶于乙二胺(10ml)中并加入2滴二硫化碳。将烧瓶用氮气充盈并置于已加热至140℃的油浴中。搅拌混合物，30分钟后通过质谱检测发现原料完全消失并出现所需的产物(阳离子谱)以及来自前面反应的不定量的未烷基化杂质(阴离子谱)。45分钟后，将反应冷却至室温，然后置于冰浴中。使产物结晶。加入乙酸乙酯(10ml)，分散沉淀，过滤，然后用少量乙酸乙酯洗涤、接着用醚洗涤。风干后，得到1.22g无色晶状固体7-氯-1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-3-甲磺酰基-1H-吲哚，其在60℃真空干燥过夜后重1.21g。该物质为分析纯。

步骤9

氯化2-(7-氯-3-甲磺酰基-吲哚-1-基甲基)-4，5-二氢-3H-咪唑-1-

将步骤8的7-氯-1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-3-甲磺酰基-1H-吲哚(1.21g)溶于二氯甲烷，用过量的1N HCl乙醇溶液处理并蒸发至干。将所得晶状固体用乙酸乙酯制成浆状并分散，然后过滤。将滤饼首先用乙酸乙酯、然后用醚洗涤，60℃真空干燥过夜。所得物质重1.34g(99％)，为分析纯。

实施例6

1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-1H-吲哚-3-磺酸二甲基酰胺

步骤1

N，N-二甲基-C-(2-硝基-苯基)-甲磺酰胺

将2-硝基-α-甲苯磺酰氯(0.943g，4.0mmol)溶于干燥的二烷(7ml)中并用二甲胺(4ml 2M THF溶液，8.0mmol)溶液处理，室温搅拌共6小时。将反应混合物转移至分液漏斗并在乙酸乙酯和水之间分配。将有机溶液用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干，得到纯的2-硝基苄基-N，N-二甲基磺酰胺，0.829g(产率85％)。

步骤2

2-氨基苄基-N，N-二甲基磺酰胺

将步骤1的2-硝基苄基-N，N-二甲基磺酰胺(0.825g，3.377mmol)溶于/悬浮于处于帕尔氢化瓶中的乙醇中。加入披钯炭(90mg，10％Pd)并将混合物置于帕尔摇动器中的45psi的氢气氛中。摇动过夜后，混合物经硅藻土过滤并蒸发至干，得到0.693g纯的2-氨基苄基-N，N-二甲基磺酰胺(产率96％)。

步骤3

C-[2-(二甲基氨基-亚甲基氨基)-苯基]-N，N-二甲基-甲磺酰胺

在氮气氛中，将二甲基甲酰胺(20ml)在干冰-乙腈浴中冷却至-40℃。滴加草酰氯(2ml)，加入速度使得温度保持在-30℃以下。加入完成后，使悬液升至室温。约1小时后，在搅拌下加入溶于DMF(5ml)中的2-氨基苄基-N，N-二甲基磺酰胺(0.630g)并将反应混合物在室温下搅拌4h。使溶液在1％氢氧化钠溶液和乙酸乙酯间分配。有机层经硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干，得到C-[2-(二甲基氨基-亚甲基氨基)-苯基]-N，N-二甲基-甲磺酰胺，为油状，其直接用于下一步骤。

步骤4

1H-吲哚-3-磺酸二甲基酰胺

将步骤3的粗产物溶于DMF(7ml)中，并在氮气氛下向该溶液中逐份加入氢化钠(60％油，0.353g，8.82mmol)。最初的鼓泡消退后，升温至40℃并在该温度下过夜。对该反应混合物的TLC分析表明存在原料，因此将温度升至60℃并继续加热24h。冷却后将反应混合物在1.5M HCl和乙酸乙酯间分配。分离有机层，用碳酸氢盐溶液、然后用盐水洗涤。经硫酸镁干燥并过滤后，在减压下除去溶剂，得到0.547g粗产物。经柱层析(硅胶，5∶95 乙酸乙酯∶二氯甲烷)纯化，得到0.437g纯的1H-吲哚-3-磺酸二甲基酰胺(产率66％)。

步骤5

1-氰基甲基-1H-吲哚-3-磺酸二甲基酰胺

步骤5按照类似于实施例2的步骤2进行，用0.114g 1H-吲哚-3-磺酸二甲基酰胺，得到0.125g(产率93％)1-氰基甲基-1H-吲哚-3-磺酸二甲酰胺。

步骤6

1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-1H-吲哚-3-磺酸二甲基酰胺

步骤6按照类似于实施例1的步骤5b进行，用0.100g 1-氰基甲基-1H-吲哚-3-磺酸二甲基酰胺，得到0.097g(83％)纯的1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-1H-吲哚-3-磺酸二甲基酰胺，MS：m/e＝307(M+H)⁺。

实施例7

2-[5-氯-1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-1H-吲哚-3-磺酰基]-乙醇

步骤1

2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-异硫脲(isothiouronium)氢碘酸盐

按照J.Med.Chem.1983，26，230-237的方法，将5-氯吲哚(1.0g，6.6mmol)和硫脲(0.503g，6.6mmol)溶于甲醇(10ml)中并用碘(1.524g，6.0mmol)和碘化钾(1.1g，6.6mmol)的水(6.6ml)溶液处理。将混合物搅拌过夜。

将反应混合物蒸发至干，将残余物用乙酸乙酯处理并过滤除去剩余的碘化钾。用醚反复研磨暗色残余固体，得到浅黄色结晶固体，为2.27g 2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-异硫脲氢碘酸盐。

步骤2

5-氯-3-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙硫基]-1H-吲哚

将步骤1的2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-异硫脲氢碘酸盐(0.70g，1.98mmol)溶于水(20ml)中，并用2M氢氧化钠(2.97ml)逐滴处理，之后在氮气氛下将溶液在90℃下加热30分钟。冷却反应混合物至室温并加入四丁基溴化铵(0.287g，0.89mmol)，然后加入甲苯(24ml)。向得到的两相系统中加入2-(2-溴-乙氧基)-四氢吡喃(0.435g，2.08mmol)。将混合物剧烈搅拌3小时。分离甲苯层，无需进一步处理，通过加入水(3％)去活化的氧化铝短柱过滤，用二氯甲烷作为洗脱溶剂。蒸发溶剂后得到5-氯-3-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙硫基]-1H-吲哚，重0.46g，无需进一步纯化进行下一步实验。

步骤3

{5-氯-3-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙硫基]-吲哚-1-基}-乙腈

使用实施例1步骤3的方法，从0.440g 5-氯-3-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙硫基]-1H-吲哚制备{5-氯-3-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙硫基]-吲哚-1-基}-乙腈(0.301g，产率61％)。

步骤4

{5-氯-3-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙磺酰基]-吲哚-1-基}-乙腈

使用实施例1步骤4的方法，将{5-氯-3-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙硫基]-吲哚-1-基}-乙腈(0.296g，0.84mmol)氧化为{5-氯-3-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基磺酰基]-吲哚-1-基}-乙腈(0.134g，产率42％)。

步骤5

5-氯-1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-3-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙磺酰基]-1H-吲哚

使用实施例1步骤5的方法，从{5-氯-3-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙磺酰基]-吲哚-1-基}-乙腈制备5-氯-1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-3-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙磺酰基]-1H-吲哚。

步骤6

2-[5-氯-1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-1H-吲哚-3-磺酰基]-乙醇

将前一步制备的5-氯-1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-3-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙磺酰基]-1H-吲哚(0.028g)溶于4ml乙酸∶水(2∶1)中，并在45-50℃搅拌3h。减压下除去溶剂并通过柱层析(硅胶)纯化粗产物，用加入0.1％氢氧化铵的二氯甲烷中的3-5％甲醇洗脱。由此得到2-[5-氯-1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-1H-吲哚-3-磺酰基]-乙醇，MS：m/e＝343(M+H)⁺，干燥后重0.005g。

实施例8

2，5-二氯-1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-3-甲磺酰基-1H-吲哚

步骤1-3

(5-氯-3-甲硫基-吲哚-1-基)-乙腈

使用实施例1步骤1-3所描述的方法，从5-氯吲哚制备(5-氯-3-甲硫基-吲哚-1-基)-乙腈。

步骤4

(5-氯-3-甲亚磺酰基-吲哚-1-基)-乙腈

在10分钟内，向冷却至约0℃的(5-氯-3-甲硫基-吲哚-1-基)-乙腈(1.0g，4.22mmol)的甲醇(65ml)溶液中逐份加入冷(约7℃)的Oxone^(1,29g，2.11mmol)水溶液。除去冷却浴并将溶液在室温下搅拌4h。此时的TLC分析显示存在一些未反应的原料，因此再加入0.1g Oxone^并将混合物继续搅拌过夜。将反应混合物蒸发至干并将残余物溶于甲醇，过滤不溶物质。通过蒸发溶剂分离溶于甲醇的物质，并用醚研磨残余物，弃去后用甲苯研磨。剩余的固体进一步经柱层析(硅胶)纯化，用甲醇∶二氯甲烷(3∶97)洗脱。干燥后，所得(5-氯-3-甲亚磺酰基-吲哚-1-基)-乙腈，重0.851g(产率80％)。

步骤5

(2，5-二氯-3-甲硫基-吲哚-1-基)-乙腈

按照与Greenhouse等人，J. Org.Chem.1988，53，2634报道的类似方法，将(5-氯-3-甲亚磺酰基-吲哚-1-基)-乙腈(0.851g，3.38mmol)的二氯甲烷(85ml)溶液冷却至0℃并加入固体碳酸氢钠(3.66g)。将亚硫酰氯(0.422g，3.55mmol)溶于二氯甲烷中并于45分钟内逐滴加入。加入结束后，将反应混合物继续搅拌15m。TLC分析表明存在少量原料。再加入亚硫酰氯，一次一滴，直至TLC分析表明原料被完全消耗。当不再有原料存在时，将全部反应混合物倒入硅胶短柱并用二氯甲烷洗脱产物，通过蒸发溶剂，分离得到0.657g(72％)纯的(2，5-二氯-3-甲硫基-吲哚-1-基)-乙腈。

步骤6

(2，5-二氯-3-甲磺酰基-吲哚-1-基)-乙腈

使用与实施例1步骤4相同的方法，将以上步骤的(2，5-二氯-3-甲硫基-吲哚-1-基)-乙腈氧化为(2，5-二氯-3-甲基磺酰基-吲哚-1-基)-乙腈，产率接近定量。

步骤7

2-(2，5-二氯-3-甲磺酰基-吲哚-1-基)-亚氨代乙酸乙酯盐酸盐

将(2，5-二氯-3-甲基磺酰基-吲哚-1-基)-乙腈(0.303g，1mmol)的干燥氯仿(15ml)溶液在氮气氛下冷却至0℃。向该溶液中加入无水乙醇(0.35ml)。0℃下向反应混合物中通入干氯化氢气体至饱和。将烧瓶加塞，在0℃下搅拌2h，置于冷冻器中过夜。滤出所得白色固态沉淀并干燥，得到0.353g(91％)2-(2，5-二氯-3-甲磺酰基-吲哚-1-基)-亚氨代乙酸乙酯盐酸盐。

步骤8

2，5-二氯-1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-3-甲磺酰基-1H-吲哚

向氮气氛、0℃下的乙二胺(0.065g，1.092mmol)的乙醇∶氯仿(30ml，1∶1)溶液加入2-(2，5-二氯-3-甲磺酰基-吲哚-1-基)-亚氨代乙酸乙酯盐酸盐(0.351g，0.91mmol)的氯仿(5ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌2h，然后蒸发至干。残余物经柱层析(硅胶)纯化，用加入0.1％氢氧化铵的7∶93甲醇∶二氯甲烷洗脱产物。得到产物，为纯的2，5-二氯-1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-3-甲磺酰基-1H-吲哚，MS：m/e＝347(M+H)⁺，重0.314g(产率99.7％)。

实施例9

[5-氯-1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-3-甲磺酰基-1H-吲哚-2-基]-(3-吗啉-4- 基-丙基)-胺

室温下，将实施例8的2，5-二氯-1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-3-甲磺酰基-1H-吲哚(0.050g，0.144mmol)溶于DMF(0.3ml)中，并加入3-(吗啉-4-基-丙胺(0.021g，0.144mmol)。将反应混合物搅拌过夜。在减压下除去溶剂并在高真空下将粗混合物干燥过夜，然后经柱层析(加入0.2％NH₄OH的7∶93甲醇∶二氯甲烷)纯化。通过蒸发分离产物并通过用醇中的盐酸处理将其转化为盐酸盐。蒸发至干，得到浆状物，其不能结晶，但在高真空中充分干燥，得到分析纯的[5-氯-1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-3-甲磺酰基-1H-吲哚-2-基]-(3-吗啉-4-基-丙基)-胺，MS：m/e＝455(M+H)⁺(0.052g，产率73％)。

通过以上方法还制备了以下化合物：

[5-氯-1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-3-甲磺酰基-1H-吲哚-2-基]-(2-吗啉-4-基-乙基)-胺，MS：m/e＝441(M+H)⁺，

[5-氯-1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-3-甲磺酰基-1H-吲哚-2-基]-乙烷-1，2-胺，MS：m/e＝371(M+H)⁺，

[5-氯-1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-3-甲磺酰基-1H-吲哚-2-基]-甲基-胺，MS：m/e＝342(M+H)⁺，和

2-[5-氯-1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-3-甲磺酰基-1H-吲哚-2-基氨基]-乙醇，MS：m/e＝372(M+H)⁺。

实施例10

2-(5-氯-3-甲硫基-1H-吲哚-2-基)-乙醇

步骤1

(5-氯-3-甲硫基-1H-吲哚-2-基)-乙酸甲酯

使用与实施例4步骤1中所述类似的方法，用4-氯苯胺代替2-氯苯胺(0.50g，3.9mmol)并用4-甲硫基-3-氧代丁酸甲酯(0.636g，3.9mmol)[(64127-51-1)J.Med.Chem.(1992)，35(26)，4875-84]代替1-甲硫基-丙-2-酮，制备(5-氯-3-甲硫基-1H-吲哚-2-基)-乙酸甲酯(0.91g，产率54％)。

步骤2

2-(5-氯-3-甲硫基-1H-吲哚-2-基)-乙醇

室温下，向(5-氯-3-甲硫基-1H-吲哚-2-基)-乙酸甲酯(0.252g，0.93mmol)的醚(10ml)溶液加入0.93ml 1M氢化锂铝的醚溶液。将反应混合物搅拌15分钟，之后小心地加入十水合硫酸钠(1g)。将反应混合物在室温下搅拌1h，过滤，蒸发滤液至干。粗制醇经柱层析(硅胶)纯化，使用7∶3己烷∶乙酸乙酯作为洗脱溶剂。分离得到纯的2-(5-氯-3-甲硫基-1H-吲哚-2-基)-乙醇(0.191g，产率84％)，灰白色固体。

步骤3

2-(5-氯-3-甲磺酰基-1H-吲哚-2-基)-乙醇

按照实施例2步骤1的方法，从以上步骤所得的2-(5-氯-3-甲硫基-1H-吲哚-2-基)-乙醇(0.176g，0.72mmol)制备2-(5-氯-3-甲磺酰基-1H-吲哚-2-基)-乙醇(0.128g，产率64％)。

步骤4

[5-氯-2-(2-羟基-乙基)-3-甲磺酰基-吲哚-1-基]-乙腈

按照实施例2步骤2的方法，从2-(5-氯-3-甲磺酰基-1H-吲哚-2-基)-乙醇(0.118g，0.43mmol)制备[5-氯-2-(2-羟基-乙基)-3-甲基磺酰基-吲哚-1-基]-乙腈(0.081g，产率60％)。

步骤5

2-[5-氯-1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-3-甲磺酰基-1H-吲哚-2-基]-乙醇

按照实施例1步骤5所述的方法，从2-(5-氯-3-甲磺酰基-1H-吲哚-2-基)-乙醇(0.045g，0.14mmol)得到2-[5-氯-1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-3-甲磺酰基-1H-吲哚-2-基]-乙醇，熔点201-203℃(0.041g，产率80％)。

实施例11

5-氯-1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-3-甲磺酰基-2-(2-甲氧基-乙基)-1H- 吲哚

步骤1

[5-氯-3-甲磺酰基-2-(2-甲氧基-乙基)-吲哚-1-基]-乙腈

使用Tetrahedron Letters 31(38)，5507-08所述的方法，将[5-氯-2-(2-羟基-乙基)-3-甲磺酰基-吲哚-1-基]-乙腈(0.312g，1mmol)在含有四氟硼酸(0.087g，1mmol)的二氯甲烷(4ml)中剧烈搅拌，同时在0℃、5分钟内滴加0.5ml 2N TMSCHN₂的己烷溶液。类似地每间隔20分钟再逐份三次加入TMSCHN₂(每份0.25ml)。0℃下加入过程后，将溶液搅拌30分钟，倒入水中，用水洗涤1次，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干。残余物经柱层析(硅胶)纯化，用1∶1己烷∶乙酸乙酯作为洗脱溶剂，得到[5-氯-3-甲磺酰基-2-(2-甲氧基-乙基)-吲哚-1-基]-乙腈(0.138g，产率42％)以及回收的原料(0.160g)。

步骤2

5-氯-1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-3-甲磺酰基-2-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚

使用类似于实施例10步骤4中所述的方法，将步骤1的[5-氯-3-甲磺酰基-2-(2-甲氧基-乙基)-吲哚-1-基]-乙腈(0.110g，0.33mmol)转化为5-氯-1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-3-甲磺酰基-2-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚，MS：m/e＝371(M+H)⁺，(0.085g，产率68％)。

实施例12

1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-5-硝基-1H-吲哚-3-磺酸酰胺

步骤1

(5-硝基-吲哚-1-基)-乙腈

向5-硝基吲哚(1.62g，10mmol)的DMF(15ml)溶液加入氢化钠(60％油，0.440g，11mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，之后通过注射器加入溴乙腈(1.25g，10.5mmol)。相同温度下反应1h后，将混合物倒入200ml水中。收集沉淀(5-硝基-吲哚-1-基)-乙腈(1.96，产率97％)，其无需进一步纯化即可使用。

步骤2

1-氨基甲酰基甲基-5-硝基-1H-吲哚-3-磺酰氯

将上步的氯磺酸(3.05ml，45.9mmol)加入到无水硫酸钠(0.71g)的二氯甲烷(30ml)悬液中。室温下搅拌25分钟后，通过注射器加入溶于二氯甲烷中的(5-硝基-吲哚-1-基)-乙腈(1.00g)。搅拌2h后，通过小心加入冰处理反应混合物。当冰熔化后，将混合物过滤，得到灰白色粉末，将其用水充分洗涤，得到0.806g 1-氨基甲酰基甲基-5-硝基-1H-吲哚-3-磺酰氯(产率51％)。

步骤3

2-(5-硝基-3-氨磺酰基-吲哚-1-基)-乙酰胺

室温下，将步骤2的1-氨基甲酰基甲基-5-硝基-1H-吲哚-3-磺酰氯(0.37g，1.165mmol)悬浮于二氯甲烷(2ml)中并加至氢氧化铵(4ml)中。室温搅拌2h后，将反应烧瓶在蒸气浴上加热35分钟，然后使之冷却至室温。滤出所沉淀的黄色固体并干燥，得到0.24g(0.81mmol，产率69％)2-(5-硝基-3-氨磺酰基-吲哚-1-基)-乙酰胺。

步骤4

1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-5-硝基-1H-吲哚-3-磺酸酰胺

0℃下，向三甲基铝的甲苯溶液(3.42ml，2M溶液)加入乙二胺(0.411g，6.84mmol)，然后在氮气氛下搅拌30分钟。将所得混合物加入到悬浮于甲苯中的2-(5-硝基-3-氨磺酰基-吲哚-1-基)-乙酰胺(0.204g，0.683mmol)中。使反应混合物回流并保持在该温度过夜。第二天再加入1.5ml三甲基铝，并将反应再回流加热64h。冷却后，缓慢加入甲醇并过滤溶液。蒸发后，将由此得到的固体残余物经层析(硅胶，7∶93甲醇∶二氯甲烷+0.1％氢氧化铵)纯化。收集纯的1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-5-硝基-1H-吲哚-3-磺酸酰胺，MS：m/e＝324(M+H)⁺，蒸发至干并用盐酸醇溶液将其转化为其盐酸盐。

实施例13

5-氯-1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-2-异丙基-3-甲磺酰基-1H-吲哚

步骤1

[4-氯-2-(3-甲基-2-氧代-丁基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯

按照R.D.Clark等人在Synthesis 1991，871中所述的方法，将4-氯-2-甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(2.18g，9mmol)溶于无水THF(30ml)中并冷却至-40℃，并缓慢加入s-BuLi(14.56ml，环己烷中1.3N)，加入速度使得温度保持在-25℃以下。将亮黄色溶液冷却至-50℃并加入N-甲氧基-N-甲基-异丁酰胺(1.24g，9.5mmol)的THF(5ml)溶液。在20m内使混合物升温至-10℃，期间溶液变成接近无色。加入醚(50ml)并将溶液倒入1％HCl水溶液(50ml)中。再次用醚(30ml)萃取水层，合并的有机萃取液用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干，得到粗产物，将其经柱层析(硅胶)纯化，用乙酸乙酯∶己烷(4∶1)洗脱，得到纯的[4-氯-2-(3-甲基-2-氧代-丁基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯。

步骤2

5-氯-2-异丙基-1H-吲哚(1.45g，总产率83％)

将前一步的[4-氯-2-(3-甲基-2-氧代-丁基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯溶于二氯甲烷(20ml)中并加入三氟乙酸(2ml)。室温静置48h后，将该溶液用水然后用碳酸氢钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干。将粗产物经柱层析(硅胶)纯化，用乙酸乙酯∶己烷(95∶5)洗脱，得到纯的5-氯-2-异丙基-1H-吲哚(1.45g，总产率83％)。

步骤3

按照实施例1步骤1-5a所述的方法，将5-氯-2-异丙基-1H-吲哚转化为5-氯-1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-2-异丙基-3-甲磺酰基-1H-吲哚，MS：m/e＝355(M+H)⁺。

类似地，通过用合适的烷基酰胺代替步骤1中的N-甲氧基-N-甲基-异丁酰胺，制备下面的化合物：

5-氯-1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-2-乙基-3-甲磺酰基-1H-吲哚，熔点199-202℃；和

5-氯-1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-3-甲磺酰基-2-丙基-1H-吲哚，熔点228-230℃。

实施例14

4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-3，4-二氢-2H-噻吩并[3，2-b]吲哚1，1-二氧化物

步骤1

3，4-二氢-2H-噻吩并[3，2-b]吲哚

在室温下，向苯肼(5.0g，46mmol)的乙酸(50ml)溶液加入二氢-噻酚-3-酮(4.72g，46mmol)。放热反应后，将温度保持在80℃达2小时。将反应混合物倒入水(300ml)中并过滤沉淀。在氧化铝(活性II，6％水)短柱上纯化，用叔丁基甲醚作为洗脱溶剂，得到纯的3，4-二氢-2H-噻吩并[3，2-b]吲哚(3.9g，产率48％)，为黄色固体，熔点152-155℃(文献熔点153℃，WO01/12603)。

步骤2

用类似实施例2步骤1-2或实施例1步骤3-5a的方法，将3，4-二氢-2H-噻吩并[3，2-b]吲哚转化为4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-3，4-二氢-2H-噻吩并[3，2-b]吲哚1，1-二氧化物，熔点243-246℃。

按照类似的方式，使用合适的吲哚，还制备了下面的化合物：

7-溴-4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-3，4-2H-噻吩并[3，2-b]-吲哚1，1-二氧化物，MS：m/e＝369(M+H)⁺；和

4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-7-甲氧基-3，4-二氢-2H-噻吩并[3，2-b]-吲哚1，1-二氧化物，MS：m/e＝320(M+H)⁺。

实施例15

1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-3-甲磺酰基-6-甲氧基-1H-吲哚

步骤1

6-甲氧基-3-氰硫基-1H-吲哚

使用Tetrahedron Letters 40(1999)，1195-1196中所述的方法，将6-甲氧基-1H-吲哚(1.0g，6.8mmol)和硫氰酸铵(0.621g，8.1mmol)溶于甲醇(35ml)中并在室温下用硝酸铈铵(8.56g，15.6mmol)在甲醇(175ml)中处理。将反应混合物搅拌15m，然后用水(700ml)稀释并用二氯甲烷(4×125ml)萃取。合并的有机萃取液经硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干。残余物经柱层析(硅胶)纯化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶9)作为洗脱溶剂，得到6-甲氧基-3-氰硫基-1H-吲哚(0.40g，产率29％)。

步骤2

6-甲氧基-3-甲硫基-1H-吲哚

在0℃下，向6-甲氧基-3-氰硫基-1H-吲哚(0.336g，1.64mmol)和甲基碘(0.700g，4.93mmol)的甲醇(10ml)溶液加入氢氧化钾溶液(0.164ml，10N)。将反应混合物在室温下搅拌1h。向反应混合物中加入硅胶(5g)并减压除去溶剂。残余物在硅胶柱上纯化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶9至1∶1)洗脱产物。首先洗脱的产物为所需的6-甲氧基-3-甲硫基-1H-吲哚(0.120g，产率37％)，继而洗脱出6-甲氧基-1H-吲哚-3-硫醇(0.126g)。

步骤3

使用类似实施例2步骤1-2或实施例1步骤3-5a的方法，将6-甲氧基-3-甲硫基-1H-吲哚转化为1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基-甲基)-3-甲磺酰基-6-甲氧基-1H-吲哚，MS：m/e＝308(M+H)⁺。

以类似的方法，使用合适的吲哚，制备下面的化合物：

1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基-甲基)-3-甲磺酰基-7-甲氧基-1H-吲哚，MS：m/e＝308(M+H)⁺；和

1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基-甲基)-3-甲磺酰基-4-甲氧基-1H-吲哚，MS：m/e＝308(M+H)⁺。

实施例16

5-氯-1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基-甲基)-1H-吲哚-3-磺酸二甲基酰胺

步骤1

5-氯-1H-吲哚-3-磺酸

将5-氯吲哚(1.56g，10mmol)溶于2ml二氯乙烷中并在氮气下、在冰-盐-丙酮浴中冷却至-10℃。搅拌下缓慢加入氯磺酸三甲基甲硅烷基酯(1.89g，1.6ml，10mmol)。加入结束时，将反应物升温至室温并在该温度下搅拌30分钟。蒸发暗红色溶液至干燥，并将溶剂用50ml乙酸乙酯代替。加入甲醇(5ml)并除去溶剂，将残余物充分干燥，得到粗制5-氯-1H-吲哚-3-磺酸，为红色油状物。

步骤2

5-氯-1H-吲哚-3-磺酸二甲基酰胺

将步骤1的红色油悬浮于二氯甲烷(200ml)中，并在搅拌下先后加入草酰氯(3ml)和0.5ml干燥的DMF。在氮气氛下将混合物搅拌直至所有磺酸溶解。然后在减压下除去溶剂，用更多的二氯甲烷代替，并再次蒸发除去过量的草酰氯。然后将粗制磺酰氯再次溶于二氯甲烷，并加入50ml 2N二甲基胺的THF溶液，将溶液蒸发至干，得到粗制二甲基磺酰胺。

将残余物重新溶于二氯甲烷中并加至硅胶短柱。用二氯甲烷洗脱后，用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脱产物，得到5-氯-1H-吲哚-2-磺酸二甲基酰胺，为结晶固体。

步骤3

按照实施例6步骤5和6所述的方法，制备5-氯-1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-1H-吲哚-3-磺酸二甲基酰胺，熔点212.9-214.5℃。

实施例17

6-溴-1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-1H-吲哚-3-甲酸二甲基酰胺

步骤1

6-溴-1H-吲哚-3-甲酸

在15℃、搅拌下，向吲哚-3-甲酸(4.81g，30mmol)的乙酸(50ml)溶液滴加溴。室温搅拌过夜后，将反应混合物不经搅拌静置24小时，期间纯产物从溶液结晶。收集沉淀并干燥，得到1.29g纯的6-溴吲哚-3-甲酸。将母液倒入水(250ml)中，得到另一种产物(3.84g)，其为6-溴-和5-溴吲哚-3-甲酸的1∶1混合物。

步骤2

6-溴-1-氰基甲基-1H-吲哚-3-甲酸

将6-溴-1H-吲哚-3-甲酸(0.24g，1mmol)溶于无水二甲基甲酰胺(2ml)中并在氮气氛中冷却至0℃。搅拌下，一次性加入氢化钠(60％油，0.088g，2.2mmol)，并将混合物在该温度下搅拌直至不再逸出气泡(约20-30分钟)。将溴乙腈(0.132g，1.1mmol)加入到反应混合物，然后使其在1小时内升至室温。将反应混合物倒入水中，用HCl酸化，形成沉淀。干燥后，产物重0.190g(产率68％)，其纯度足够直接用于下一步而无需进一步纯化。

步骤3

6-溴-1-氰甲基-1H-吲哚-3-甲酸二甲基酰胺

室温下，向6-溴-1-氰甲基-1H-吲哚-3-甲酸(0.478g，1.71mmol)的二氯乙烷(100ml)悬液加入草酰氯(2.6g，20.55mmol)，然后加入几滴无水DMF。将反应在相同温度下搅拌24h。向该混合物中缓慢加入二甲胺(21.4ml，2NTHF溶液，42.8mmol)。然后将反应混合物倒入水(200ml)中，分离有机相，蒸发至干，残余物经柱层析(硅胶，己烷∶乙酸乙酯1∶1)纯化。纯产物重0.335g(产率63％)。

步骤4

使用实施例1步骤5a所述类似的方法，将6-溴-1-氰基甲基-1H-吲哚-3-甲酸二甲基酰胺转化为6-溴-1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-1H-吲哚-3-甲酸二甲基酰胺，熔点185-188℃，MS：m/e＝350(M+H)⁺。

以类似的方式，使用合适的吲哚和胺，制备下面的化合物：

5-溴-1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-1H-吲哚-3-甲酸二甲基酰胺，熔点196-200℃；

5-氯-1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-1H-吲哚-3-甲酸二甲基酰胺，MS：m/e＝306(M+H)⁺；

6-溴-1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-1H-吲哚-3-甲酸酰胺，熔点233-237℃；

6-溴-1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-1H-吲哚-3-甲酸甲基酰胺，熔点242-244℃；

1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-1H-吲哚-3-甲酸酰胺，MS：m/e＝243(M+H)⁺；

6-溴-1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-1H-吲哚-3-甲酸乙基酰胺，熔点174-176℃；

1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-1H-吲哚-3-甲酸二甲基酰胺，MS：m/e＝271(M+H)⁺；

7-氯-1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-1H-吲哚-3-磺酸二甲基酰胺，熔点170-171℃；和

4-氯-1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-1H-吲哚-3-磺酸二甲基酰胺，熔点143-150℃。

实施例18

6-氯-1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-1H-吲哚-3-甲酸二甲基酰胺

步骤1

(6-氯-吲哚-1-基)-乙腈

使用类似于实施例1步骤3所述的方法，将6-氯-1H-吲哚(1g，6.5mmol)转化为(6-氯-吲哚-1-基)-乙腈，得到0.556g纯物质。

步骤2

6-氯-1-氰基甲基-1H-吲哚-3-甲酸二甲基酰胺

向(6-氯-吲哚-1-基)-乙腈(0.446g，2.34mmol)的乙腈(30ml)溶液加入二氯亚甲基二甲基氯化铵(光气氯化亚胺)(0.418g，2.57mmol)。使反应混合物回流14h，然后倒入水(100ml)中。将混合物萃取至乙酸乙酯中并经柱层析(硅胶，己烷∶乙酸乙酯3∶7)纯化，得到所需的6-氯-1-氰基甲基-1H-吲哚-3-甲酸二甲基酰胺(0.286g，产率46％)以及回收的原料(0.173g)。

步骤3

使用类似实施例1步骤5a所述的方法，将6-氯-1-氰基甲基-1H-吲哚-3-甲酸二甲基酰胺转化为6-氯-1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-1H-吲哚-3-甲酸二甲基酰胺，MS：m/e＝306(M+H)⁺。

实施例19

1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-1H-吲哚-3-磺酸二甲基酰胺

步骤1

吲哚-1-基-乙腈

使用实施例12步骤1中所述的方法，将吲哚用氢化钠、然后用溴乙腈处理，得到吲哚-1-基-乙腈(1.344g，8.61mmol)，其无需纯化用于下一步骤。

步骤2

1-(4，5-二氧-1H-咪唑-2-基甲基)-1H-吲哚

将步骤1的吲哚-1-基-乙腈(1.344g，8.61mmol)溶于甲醇(30mL)并在冰浴上冷却。向冷却的溶液中逐份加入固态甲醇钠(0.58g，10.76mmol)，在冰浴温度下搅拌混合物，并在6小时内搅拌升温至20℃。然后加入乙二胺二盐酸盐(1.139g，8.56mmol)，将混合物在室温下搅拌过夜。用旋转蒸发器将混合物蒸发至干，得到粗制1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-1H-吲哚，其无需进一步纯化用于下一步骤。

步骤3

1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-1H-吲哚-3-磺酸

将1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-1H-吲哚(1.0g，4.243mmol)溶解/悬浮于二氯乙烷(120ml)中并在氮气氛下于冰中冷却。搅拌下向冷却的溶液滴加氯磺酸三甲基甲硅烷基酯(0.654ml，0.801g，4.243mmol)。通过搅拌使混合物升至室温，并继续搅拌过夜。然后加入甲醇(20mL)，继而在室温下搅拌20分钟。然后将混合物旋转蒸发至干燥。将粗产物从MeOH/EtOAc中重结晶，得到1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-1H-吲哚-3-磺酸的盐酸盐。

步骤4

1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-1H-吲哚-3-磺酰氯

将步骤3的1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-1H-吲哚-3-磺酸盐酸盐(1.52g，4.814mmol)溶解/悬浮于二氯甲烷(25mL)中并在室温下搅拌。向混合物中滴加草酰氯(2mL)，之后继续搅拌3h。然后将混合物蒸发至干，使过量的草酰氯与二氯甲烷共沸(3x)除去，得到盐酸盐形式的1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-1H-吲哚-3-磺酰氯。

步骤5

1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-1H-吲哚-3-磺酸二甲基酰胺

将1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-1H-吲哚-3-磺酰氯盐酸盐(0.297g，1mmol)溶于1-甲基吡咯烷酮(14mL)中并搅拌。将过量的二甲胺的1-甲基吡咯烷酮溶液加入搅拌的溶液，之后使混合物于室温静置15分钟。然后加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)，将混合物蒸发至干。将残余物经制备HPLC纯化，得到1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-1H-吲哚-3-磺酸二甲基酰胺，为结晶固体，熔点213.2-215.6℃。

以类似的方式，通过在步骤1中替换适宜的吲哚和在步骤5中替换适宜的胺，制备下面的化合物：

5-氯-1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-1H-吲哚-3-磺酸烯丙基酰胺，MS：m/e＝354(M+H)⁺；

5-氯-1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-3-(吡咯烷-1-磺酰基)-1H-吲哚，MS：m/e＝368(M+H)⁺；

5-氯-1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-1H-吲哚-3-磺酸环丙基甲基酰胺，MS：m/e＝368(M+H)⁺；

5-氯-1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-1H-吲哚-3-磺酸(2-羟乙基)-甲基酰胺，MS：m/e＝372(M+H)+；

5-氯-1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-1H-吲哚-3-磺酸(2-羟乙基)-酰胺，MS：m/e＝372(M+H)⁺；

5-氯-1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-3-(吗啉-4-磺酰基)-1H-吲哚，MS：m/e＝384(M+H)⁺；

7-氯-1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺，MS：m/e＝278(M+H)⁺；

1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-1H-吲哚-3-磺酸二烯丙基酰胺，MS：m/e＝359(M+H)⁺；

5-氯-1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-1H-吲哚-3-磺酸二甲基酰胺，MS：m/e＝306(M+H)+；

7-氯-1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-1H-吲哚-3-磺酸二甲基酰胺，MS：m/e＝359(M+H)⁺；

5-氯-1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-1H-吲哚-3-磺酸二甲基酰胺；

6-氯-1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-1H-吲哚-3-磺酸二甲基酰胺，MS：m/e＝342(M+H)⁺；

6-溴-1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-1H-吲哚-3-磺酸二甲基酰胺，mp189.1-192.5C；

6-溴-1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-1H-吲哚-3-磺酸甲基酰胺，MS：m/e＝372(M+H)⁺；

6-溴-1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-3-(吡咯烷-1-磺酰基)-1H-吲哚，MS：m/e＝376(M+H)+；和

6-溴-1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-3-(吗啉-4-磺酰基)-1H-吲哚。

实施例20

如本实施例所述制备了通过几种途径施用的主题化合物的药物组合物。

经口施用的组合物(A)

成分	％wt./wt.
成分	％wt./wt.	活性成分	20％
乳糖	79.5％	活性成分	20％
乳糖	79.5％	硬脂酸镁	0.5％

将各成分混合并分装于胶囊中，每粒胶囊含约100mg；一粒胶囊接近于总日剂量。

经口施用的组合物(B)

成分	％wt./wt.
成分	％wt./wt.	活性成分	20.0％
硬脂酸镁	0.5％	活性成分	20.0％
硬脂酸镁	0.5％	交联羧甲基纤维素钠	2.0％
乳糖	76.5％	交联羧甲基纤维素钠	2.0％
乳糖	76.5％	PVP(聚乙烯吡咯烷酮)	1.0％

将各成分合并，并用溶剂如甲醇制粒。然后将制剂干燥并用合适的压片机制成片剂(含有约20mg活性化合物)。

经口施用的组合物(C)

成分	量
成分	量	活性化合物	1.0g
富马酸	0.5g	活性化合物	1.0g
富马酸	0.5g	氯化钠	2.0g
对羟基苯甲酸甲酯	0.15g	氯化钠	2.0g
对羟基苯甲酸甲酯	0.15g	对羟基苯甲酸丙酯	0.05g

颗粒状糖	25.5g
颗粒状糖	25.5g	山梨醇(70％溶液)	12.85g
Veegum K(Vanderbilt Co.)	1.0g	山梨醇(70％溶液)	12.85g
Veegum K(Vanderbilt Co.)	1.0g	调味剂	0.035ml
着色剂	0.5mg	调味剂	0.035ml
着色剂	0.5mg	蒸馏水	适量至100ml

将各成分混合以制成经口施用的混悬液。

胃肠外制剂(IV)

成分	％wt./wt.
成分	％wt./wt.	活性成分	0.25g
氯化钠	适量至等渗	活性成分	0.25g
氯化钠	适量至等渗	注射用水	至100ml

将活性成分溶于部分注射用水中。然后在搅拌下加入足量氯化钠使溶液等渗。然后用剩余的注射用水将溶液补足重量，经过0.2微米膜过滤器过滤，在无菌条件下包装。

栓剂制剂

成分	％wt./wt.
成分	％wt./wt.	活性成分	1.0％
聚乙二醇1000	74.5％	活性成分	1.0％
聚乙二醇1000	74.5％	聚乙二醇4000	24.5％

将各成分一起熔化并在蒸气浴上混合，倾入模具中，总重2.5g。

局部用制剂

成分	克
成分	克	活性化合物	0.2-2
司盘60	2	活性化合物	0.2-2
司盘60	2	吐温60	2
矿物油	5	吐温60	2
矿物油	5	凡士林	10
对羟基苯甲酸甲酯	0.15	凡士林	10
对羟基苯甲酸甲酯	0.15	对羟基苯甲酸丙酯	0.05
BHA(丁基化羟基苯甲醚)	0.01	对羟基苯甲酸丙酯	0.05
BHA(丁基化羟基苯甲醚)	0.01	水	适量至100

将除水以外的所有成分合并，并于搅拌下加热至约60℃。然后加入足量约60℃的水，剧烈搅拌以将各成分乳化，然后加入水适量至约100g。

鼻喷雾制剂

将几种含有约0.025-0.5％活性化合物的水性悬浮液制备成鼻喷雾制剂。这些制剂任选含有非活性成分，如例如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、右旋糖等。可加入盐酸调节pH。鼻喷雾制剂可通过鼻喷雾计量泵递送，每次喷射通常递送约50-100微升制剂。典型的剂量方案为每4-12小时喷射2-4次。

实施例21

α-1A/L激动剂活性的功能分析

使用荧光染色确定胞内钙浓度以检验本发明化合物的体外抑制活性。

加载Fluo-3的细胞的制备：

用荧光成像板读数仪(FLIPR)缓冲液(Hank’s缓冲盐溶液(HBSS)，2mM CaCl₂，10mM HEPES，2.5mM丙磺舒，100μM抗坏血酸)将表达体积为150μL/孔。以50μL/孔将8μM Fluo-3AM(分子探针，Eugene，OR)加载于细胞，终浓度为2μM Fluo-3AM。然后将细胞在37℃温育60分钟。染料加载后，用FLIPR缓冲液洗涤细胞4次(约300μL/孔)，终体积为150μL/孔。

激动剂测定

一式四份对供试化合物、对照化合物和参考化合物进行实验，每种化合物的最终测定浓度范围为10^-4M至10^-11M，每个板作8-点曲线。将所有化合物以10mM溶于DMSO，并用FLIPR缓冲液进行系列稀释。

将测定板置于FLIPR培养室中，得到(15秒间隔)基线荧光测量值(488nm激发，510-570nm发射)。然后开始进行试验。将激动剂板中的供试、对照或参比化合物溶液以50μL/孔(4×终浓度)同时加入到测定板的全部96孔中，开始反应。以1秒间隔测量荧光120秒。然后再加入5μM伊屋诺霉素(从5倍浓度伊屋诺霉素板以50μM/孔)至测定板中。以1秒间隔测量荧光30秒。所有实验均在室温下进行。

测量

对于每个测量板，测定了每孔中加入激动剂(供试、对照和参考)后的响应(荧光峰的增加)。这些响应可表示为原始CFU(校正的荧光单位)，作为最大伊屋诺霉素响应百分数或研究人员确定的其它单位。

统计

对于供试化合物、对照化合物(去甲肾上腺素(NE)酒石酸氢盐)和参考化合物，用迭代曲线拟合方法确定使对照响应增加50％(EC₅₀)的浓度。用Excel表格处理软件或Kaleidagraph软件将数据拟合至通用逻辑函数(E＝B+E_maxA^nH/A^nH+EC₅₀ ^nH)，其中B为校正的基线荧光单位(定义为0)，A为所加的激动剂浓度，nH为Hill斜率(统一限定)。可使用该软件客观地估计每条曲线的EC₅₀值和最大值(E_max)。

此外还测定了内在活性(α)。内在活性定义为对供试激动剂的最大响应与通过相同受体作用的完全激动剂的最大响应的商。对于这些实验，完全激动剂定义为去甲肾上腺素(NE)酒石酸氢盐(对照)。

此处所用的激动剂为所引起最大响应大于50％的酒石酸氢盐去甲肾上腺素引起的响应、pEC₅₀＞5.5的化合物。

实施例1至19的化合物为α-1A/L激动剂。在表2中提供了这些化合物的代表性pEC₅₀和内在活性(IA)值。

化合物	pEC<sub>50</sub>	IA
化合物	pEC<sub>50</sub>	IA	1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-3-甲磺酰基-2-甲基-1H-吲哚	9.08	1.00
1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-3-甲磺酰基-1H-吲哚	8.64	1.07	1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-3-甲磺酰基-2-甲基-1H-吲哚	9.08	1.00
1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-3-甲磺酰基-1H-吲哚	8.64	1.07	1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-3-甲磺酰基-6-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚	8.00	1.05
1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-3-甲磺酰基-2，5-二甲基-1H-吲哚	7.63	0.93	1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-3-甲磺酰基-6-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚	8.00	1.05
1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-3-甲磺酰基-2，5-二甲基-1H-吲哚	7.63	0.93	1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-3-甲磺酰基-2-甲基-7-三氟甲基-1H-吲哚	6.85	0.96
1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-3，4-二-甲磺酰基-2-甲基-1H-吲哚	5.98	1.04	1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-3-甲磺酰基-2-甲基-7-三氟甲基-1H-吲哚	6.85	0.96
1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-3，4-二-甲磺酰基-2-甲基-1H-吲哚	5.98	1.04	1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-3，6-二-甲磺酰基-2-甲基-1H-吲哚	4.22	0.18
6-溴-1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-1H-吲哚-3-甲酸二甲基酰胺	8.34	1.02	1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-3，6-二-甲磺酰基-2-甲基-1H-吲哚	4.22	0.18
6-溴-1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-1H-吲哚-3-甲酸二甲基酰胺	8.34	1.02	6-氯-1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-1H-吲哚-3-磺酸二甲基酰胺	8.04	1.00

实施例22

α-1A/L肾上腺素活性测定

除非另外说明，在该实施例中所用的化合物来自Sigma Chemical Co.，St.Louis，MO，U.S.A)。

体外：通过CO₂窒息对雄性白色新西兰兔(3-3.5kg)和Sprague-Dawley大鼠(250-400g)实施安乐死。摘除膀胱(兔)或主动脉(大鼠)，割离外部组织，并将组织置于充氧的Krebs’溶液(mM：NaCl，118.5；NaHCO₃，25；右旋糖，5；KCl，4.8；CaCl₂，2.5；MgSO₄，1.2和KH₂PO₄，1.2)中。将可卡因(30μM)、皮质酮(30μM)、抗坏血酸(100uM)、吲哚美辛(10μM)和普萘洛尔(1μM)加入Krebs’溶液以分别阻断神经摄入、神经外摄入、儿茶酚胺的自氧化、前列腺素类合成、β-肾上腺素受体。分别将α-2肾上腺素受体拮抗剂咪唑克生(0.3μM，Research Biochemicals，Inc.，Natick，MA，美国)和钙通道拮抗剂尼群地平(1μM，Research BiochemicoInternational，Natick，MA，美国)加入兔和大鼠实验的Krebs’溶液。将长约0.8-1.2cm、宽2-3mm的膀胱颈(兔)条和在尽量靠近心脏处切割的约3mm宽的主动脉环(每只大鼠2-4个)悬浮于水套组织浴中，静止张力为1。将组织保持在34℃并连续通入氧气/二氧化碳混合气体。

构建去甲肾上腺素的第一累积浓度-效应之前，将组织以去甲肾上腺素(10μM)处理并洗涤60分钟。然后洗涤60分钟后构建供试激动剂的第二浓度-效应曲线。记录产生半数最大响应(pEC₅₀)的浓度和内在活性(相对于去甲肾上腺素)。确定标准和本发明代表性化合物的结果。本发明代表性化合物在该测定中显示出活性。

体内：麻醉的猪尿道/血压模型：

用氯胺酮(Aveco Co.，Ft.Dodge，IA，美国)、然后用戊巴比妥(ScheringPlough Animal Health Corp.，Kenilworth，N.J.，美国)将雌性Yucatan微型猪(12-35kg；≥10月龄)麻醉。将带套的气管内导管置于气管中并在正压下用室内空气人工通气。分离右或左股动脉和静脉并插入导管。插入股静脉的两个导管之一用于通过经输注泵输注戊巴比妥(5-20mg/kg/hr)。第二根导管用于施用供试化合物。插入股动脉的导管与血压传感器(Gould/StathamSprectamed P23系列)相连以测量主动脉血压。皮下放置针电极以记录肢体导联II ECG，并通过流速计监测心率，流速计被ECG的R-波触发。用K-20型Aquamatic热水毯保持体热，并用43TA型YSI遥测温度计连续监测直肠温度。

行腹中线剖腹术后，将两根输尿管均插入导管以将尿液导出。将膀胱排空并通过穿刺切割将与外部压力传感器连接的注满水的球囊导管(连接于PE-190配管的乳胶阴茎套的储存尖端)插入膀胱。使球囊导管进入尿道并用丝线固定。通过充气和放气时尿道的触诊以检查球囊是否正确放置。

手术制备后，通过调节呼吸率、潮气量和/或正末端呼气压将血气(通过Nova Stat Profile 3血气分析仪分析)和pH调节到正常范围内。通过对球囊充气和放气将尿道内压力调节至合适的基线(20-40cm H₂O)。30分钟稳定期后，用β-肾上腺素受体拮抗剂(普萘洛尔；100μg/kg，iv)、非选择性α-2肾上腺素受体拮抗剂[8aR-(8aa，12aa，13aa)]-N-[3-[5，8a，9，10，11，12a，13，13a-八氢-3-甲氧基-6H-异喹啉[2，1-g][1，3]萘啶-12(8H)-基]-磺酰基]丙基]-甲磺酰胺(例如通过Clark等人的欧洲专利申请524004A1所述的方法制备)(300μg/kg，iv)和神经节拮抗剂(氯异吲哚胺；200μg/kg，iv，根据美国专利3,025,294所述的方法制备)对猪进行预处理。使用单次的苯肾上腺素攻击(10μg/kg，iv)以证明尿道内和血压响应。响应返回基线后，静脉内施用多个递增剂量的激动剂并记录每次给药后最大尿道内和舒张血压响应。各剂之间的间隔为5-120分钟以使响应在给予下次剂量前返回基线。在每次实验的结束时，通过注射致死剂量的戊巴比妥对猪实行安乐死。确定标准和本发明代表性化合物的尿道内和舒张血压的最大响应。本发明代表性化合物在该测定中显示出活性。

体内：清醒猪的尿道/血压模型：

手术前一周训练雌性Yucatan微型猪(12-35kg；≥10月龄)在吊带里静息。只有那些习惯于吊带的猪用于研究。在无菌条件下对猪进行手术以装备仪器。将遥测装置(Data Science International，St.Paul，MN，美国，TA11PAD-70型)植入猪中，装置的导管部分插入右外髂动脉并进入腹主动脉。装置的传输部分置于在皮下非常接近导管插入点处所营造的袋中。植入带有硅导管的血管通路端口(Sims Deltec，St.Paul，MN，美国)用于静脉内施用供试化合物。将导管部分插入左或右颈静脉，端口位于肩部的皮肤下。将测量应力的传感器(SF产品，Madison，WI，美国)缝合至尿道，导线在背部向外伸出。允许猪在至少1周内自手术康复。

每个实验日，将猪置于吊带并使之稳定，然后施用苯肾上腺素(10μg/kg，iv)处理以验证针在血管通路端口中的位置并校正遥测和测应力探针。尿道张力和血压返回基线值后，构建苯肾上腺素的非累积性剂量-效应曲线。各剂间的间隔为5-120分钟以允许血液返回基线水平。上一剂苯肾上腺素返回基线60分钟后，构建供试化合物的第二个非累积性曲线。对供试化合物的响应表示为用苯肾上腺素所得的最大应答的百分数。本发明的代表性化合物在该测定中显示出活性。

尽管参照其具体实施方案已对本发明化合物进行了描述，但是本领域技术人员应该理解可以进行各种修改和等价替换而不背离本发明的真实精神和范围。此外，可以进行许多修改以使特定环境、材料、物质组成、方法、方法的一个或多个步骤适合本发明的客观精神和范围。所有这些修改将位于所附的权利要求书的范围内。

Claims

1.以下通式的化合物，

其中：

X为-S(O)_n-或-C(O)-；

A为(C_1-6)-烷基、羟基(C_1-6)-烷基或-(CH₂)_p-NR^aR^b；R¹、R²、R³和R⁴各自独立地选自氢、卤素、卤代(C_1-6)-烷基、(C_1-6)-烷基、羟基、(C_1-6)-烷氧基、(C_1-6)-烷基亚磺酰基、(C_1-6)-烷基磺酰基、(C_1-6)-烷基磺酰基氨基、硝基或-NR^aR^b；

R⁵为氢、(C_1-6)-烷基、(C_1-6)-烷氧基、(C_1-6)-烷氧基烷基、羟基(C_1-6)-烷基、羟基(C_1-6)-烷基氨基、卤素、氰基、-NR^aR^b、-NR^c-(C_1-6)-亚烷基-NR^aR^b，或者R⁵和A一起形成C₂-C₃亚烷基；

R⁶为氢或(C_1-6)-烷基；

R’和R”各自独立地为氢或(C_1-6)-烷基；

R^a、R^b和R^c各自独立地选自氢、(C_1-6)-烷基、羟基(C_1-6)-烷基、(C_2-6)-链烯基和(C_3-6)-环烷基(C_1-6)-烷基，或者R^a和R^b与它们相连的氮一起也可以形成5-至7-元的非芳族杂环，所述杂环任选含有选自N、O或S的另外的环杂原子；

m为1；

n为0、1或2，条件是当n为0时，R⁵不是-NR^aR^b；且

p为0、1或2；

或其可药用的盐或溶剂合物。

2.根据权利要求1的化合物，其中：

X为-S(O)_n-或-C(O)-；

A为(C_1-6)-烷基、羟基(C_1-6)-烷基或-(CH₂)_p-NR^aR^b；

R¹、R²、R³和R⁴各自独立地为氢、卤素、卤代(C_1-6)-烷基、(C_1-6)-烷基、羟基、(C_1-6)-烷氧基、(C_1-6)-烷基亚磺酰基、(C_1-6)-烷基磺酰基、(C_1-6)-烷基磺酰基氨基、硝基或-NR^aR^b；

R⁶为氢或(C_1-6)-烷基；

R’和R”各自独立地为氢或(C_1-6)-烷基；

R^a、R^b和R^c各自独立地为氢或(C_1-6)-烷基，或者R^a和R^b与它们相连的氮一起也可以形成5-至7-元环，所述的环任选含有选自N、O或S的另外的环杂原子；

m为1；

n为0、1或2，条件是当n为0时，R⁵不是-NR^aR^b；且

p为0、1或2；

或其可药用的盐或溶剂合物。

3.根据权利要求1的化合物，其中：

X为-S(O)_n-；

A为(C_1-6)-烷基；

R⁵为氢、(C_1-6)-烷基、(C_1-6)-烷氧基、卤素、卤代(C_1-6)-烷基、氰基、-NR^aR^b或-NR^c-(C_1-6)-亚烷基-NR^aR^b；

R⁶为氢或(C_1-6)-烷基；

R’和R”各自独立地为氢或(C_1-6)-烷基；

m为1；

n为0、1或2，条件是当n为0时，R⁵不是-NR^aR^b；且

p为0、1或2；

或其可药用的盐或溶剂合物。

4.根据权利要求1的化合物，其中X为-S(O)_n-且n为2。

5.根据权利要求4的化合物，其中A为(C_1-6)-烷基。

6.根据权利要求4的化合物，其中A为-(CH₂)_p-NR^aR^b，p为0、1或2，且R^a和R^b各自独立地为氢、(C_1-6)-烷基、羟基(C_1-6)-烷基、(C_2-6)-链烯基和(C_3-6)-环烷基(C_1-6)-烷基，或者R^a和R^b与它们相连的氮一起可以形成5-至7-元非芳族杂环，所述杂环任选含有选自N、O或S的另外的环杂原子。

7.根据权利要求6的化合物，其中A为-(CH₂)_p-NR^aR^b，p为0，且R^a和R^b为氢或(C_1-6)-烷基。

8.根据权利要求1的化合物，其中R¹、R²、R³和R⁴各自独立地为氢、卤素、卤代(C_1-6)-烷基或(C_1-6)-烷基。

9.根据权利要求8的化合物，其中R¹、R²、R³和R⁴为氢。

10.根据权利要求8的化合物，其中R¹、R²、R³和R⁴之一为卤素，且其它的为氢。

11.根据权利要求8的化合物，其中X为-S(O)_n-且n为2。

12.根据权利要求11的化合物，其中A为(C_1-6)-烷基。

13.根据权利要求1的化合物，其中R⁵为氢或(C_1-6)-烷基。

14.根据权利要求13的化合物，其中R⁵为氢。

15.根据权利要求1的化合物，其中R⁵为甲基、乙基、正丙基、异丙基或羟乙基。

16.根据权利要求1的化合物，其中X为-C(O)-。

17.根据权利要求16的化合物，其中A为-(CH₂)_p-NR^aR^b，p为0、1或2，且R^a和R^b各自独立地为氢、(C_1-6)-烷基、羟基(C_1-6)-烷基、(C_2-6)-链烯基和(C_3-6)-环烷基(C_1-6)-烷基，或者R^a和R^b与它们相连的氮一起也可以形成5-至7-元非芳族杂环，所述杂环任选含有选自N、O或S的另外的环杂原子。

18.根据权利要求17的化合物，其中A为-(CH₂)_p-NR^aR^b，p为0，且R^a和R^b各自独立地为氢或(C_1-6)-烷基。

19.根据权利要求18的化合物，其中R¹、R²、R³和R⁴各自独立地为氢、卤素、卤代(C_1-6)-烷基或(C_1-6)-烷基。

20.根据权利要求1的化合物，其中的化合物选自1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-3-甲磺酰基-1H-吲哚、6-氯-1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-3-甲磺酰基-1H-吲哚、1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-3-甲磺酰基-2-甲基-1H-吲哚、1-[1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-乙基]-3-甲磺酰基-1H-吲哚、6-溴-1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-1H-吲哚-3-甲酸二甲基酰胺、7-氯-1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-3-甲磺酰基-1H-吲哚、1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-7-氟-3-甲磺酰基-2-甲基-1H-吲哚和6-氯-1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-1H-吲哚-3-磺酸二甲基酰胺。

21.药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种权利要求1至20中任一项的通式I化合物或其可药用的盐或溶剂合物以及可药用的载体，其中至少一种化合物适于施用于患有可通过用α-1A/L受体激动剂治疗而减轻的疾病状态的个体。

22.制备权利要求1的式I化合物的方法，该方法包括：

使以下通式的化合物

其中B为氰基或羧酸基或酯基，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R’、R”、n、X和A如权利要求1中所定义，

与合适的烷撑二胺反应，得到如权利要求1所定义的通式I化合物。

23.根据权利要求1至20中任一项的式I化合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防、减轻或治疗由α-1A/L肾上腺素受体调节的疾病，其中的疾病选自紧迫性失禁、压力性失禁、充溢性失禁、功能性失禁、性功能障碍、鼻充血、窦炎、耳炎和选自抑郁症、焦虑、痴呆、衰老、阿尔茨海默病、注意力和认知缺陷、进食障碍、肥胖症、贪食症和厌食的CNS疾病。

24.根据权利要求23的用途，其中的疾病为尿失禁。

25.根据权利要求23的用途，其中的疾病为鼻充血、窦炎或耳炎。

26.根据权利要求23的用途，其中的疾病为性功能障碍。