CN101925580A

CN101925580A - 新型的咪唑啉基甲基芳基磺酰胺

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Publication number: CN101925580A
Application number: CN2009801029593A
Authority: CN
Inventors: 罗伯特·格林豪斯; 康德·欧阳
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2008-02-04
Filing date: 2009-01-26
Publication date: 2010-12-22
Also published as: IL206612A0; CA2711726A1; BRPI0906640A2; EP2238114A1; AU2009211505A1; KR20100096261A; WO2009098135A1; JP2011511025A; MX2010007928A

Abstract

本发明涉及一种由式(I)表示的α-1A受体部分激动剂及其药用盐或溶剂化物。本发明还涉及包含式I的药物组合物，它们作为治疗剂使用的方法，及其制备方法。

Description

新型的咪唑啉基甲基芳基磺酰胺

本发明涉及一种作为α-1A肾上腺素部分激动剂的咪唑啉基甲基芳基磺酰胺，相关的药物组合物以及作为治疗剂使用的方法。

α-1肾上腺素能受体(可互换地称为α-1肾上腺素受体)是G-蛋白质结合的横跨膜受体，其通过儿茶酚胺、肾上腺素和去甲肾上腺素(NE)的结合来介导交感神经系统的各种活动。目前，已知存在基因已经被克隆的α-1肾上腺素能受体的几种亚型：α-1A(以前称为α-1C)、α-1B和α-1D。已经确定的是，在人的前列腺中存在对于哌唑嗪具有低亲和势的α-1肾上腺素受体，称为α-1L。但是，α-1L肾上腺素能受体亚型的基因仍需被克隆。

α-1肾上腺素受体在平滑肌紧张性的交感维持中扮演角色，并且已知α-1肾上腺素能激动剂增加下尿道中对于储尿和尿排空必需的肌肉紧张性，因此使得肾上腺素能受体对于泌尿功能障碍的药物研发是重要的目标(Testa，Eur.J.Pharmaco1.，1993，249，307-315。导致α-1肾上腺素能受体的再分的药理学研究已经表明，亚型选择性化合物的研发可以允许改进的治疗，其中副作用的发生率更低，并且Tanaguchi等，Eur.J.Pharmacol，1996，318，117-122已经报道：相对于α-1B和α-1D亚型对α-1A受体以及在减少的程度上对α-1L受体具有选择性的化合物，对尿道组织相对于血管组织具有选择性。

尿失禁是被定义为尿非有意排出直至对于病人变成了卫生或社会问题这样的程度的病症。当内括约肌未完全闭合时，发生压力性尿失禁(SUI)。主要的症状是由对充盈的膀胱施加压力的活动如咳嗽、打喷嚏、大笑、跑步、抬高(lifling)乃至站立引起的少量泄漏。当活动停止时，泄漏停止。SUI对于25至50岁之间的妇女是最常见的，并且许多定期锻炼的妇女有一定程度的SUI。

目前可用于治疗SUI的方法包括物理治疗和外科手术。使用药物治疗局限于使用非选择性的肾上腺素能激动药。只有有限数量的药剂已经不同程度地成功用于治疗压力性失禁。

苯丙醇胺、伪麻黄碱(pseudoephrine)和甲氧安福林被认为对于轻微至中等的压力性失禁是一线的治疗(Wein，见前；Lundberg(编辑)，JAMA1989，261(18)：2685-2690)。这些试剂被认为在摄入到神经末梢之后通过α-1肾上腺素受体的直接激活和间接地通过来自交感神经元的内源性去甲肾上腺素的置换而起作用(Andersson和Sjogren，Progress in Neurobiology，1982，71-89)。位于邻近的尿道和膀胱颈的平滑肌细胞上的α-1肾上腺素受体的激活(Sourander，Gerontology 1990，36：19-26；Wein，见前)引起了收缩和尿道闭合压力的增加。

苯丙醇胺、伪麻黄碱和甲氧安福林的应用受到α-1肾上腺素受体亚型间选择性的缺乏和这些试剂的间接作用(即，在中枢神经系统和外周中的α-1，α-2和β-肾上腺素受体的激活)的限制。结果，这些试剂的任何所需的治疗效果可能伴随有不适宜的副作用，如血压的升高。血压的升高是剂量依赖性的，因此限制了获得这些试剂的治疗有效的循环浓度的能力(Andersson和Sjogren，见前)。此外，在某些患者中，这些试剂产生作为其中枢神经系统刺激作用的结果的失眠，焦虑和头晕(Andersson和Sjogren，见前，Wein，见前)。

已知某些α-1A/1L激动剂可用于治疗各种疾病状态，包括尿失禁、鼻塞、性功能障碍如射精障碍和阴茎异常勃起，以及CNS病症如抑郁、焦虑、痴呆、衰老、Alzheimer症、注意力和认知不足、以及饮食失调如肥胖症、贪食症和厌食症。参见例如美国专利5,952,362，6,756,395，6,852,726和6,979,696，它们公开了多种2-咪唑啉基甲基芳基和杂芳基衍生物作为α-1A/L激动剂。α1A/1L肾上腺素受体亚型的完全激动剂尽管可能对治疗尿失禁有效，但是可能受到不适宜的心血管和中枢神经系统副作用的限制。具有降低的内在功效的选择性的α1A/1L受体调节剂(即，″部分激动剂″)可以降低这种副作用，同时保持治疗失禁所需的对尿道平滑肌的收缩性作用。

由于与目前可用的药物相关的副作用和/或有限的功效，存在对可用的化合物的未满足的医学需要。具有所需的α-1A肾上腺素部分激动剂特征(profile)的化合物是适宜的。

在一个方面中，本申请提供一种式I的化合物，

或其药用盐或前药。

已经发现，式I的化合物N-[2，3-二溴-4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-5-氟-苯基]-甲磺酰胺(在本申请中使用的命名基于AUTONOM^TM v.4.0)，作为α-1A肾上腺素受体的部分激动剂，对于尿道内压(IUP)的增强，相对于血压(MAP)，表现出出人意料的提高的选择性。相对于普通种类的咪唑啉基甲基芳基磺酰胺，在苯基环的2-和3-位的二溴取代基与在5位的氟取代基的组合提供出人意料的优点，原因在于其同时具有0.38的作为部分激动剂的有利的内在活性或功效(其理想地在0.35至0.60之间)，和6.7的亲和势或pEC50值。因为完全激动剂活性由于高血压相关的副作用而不适宜，因此高亲和势和部分激动剂性能的组合对于以下是关键的：与α-1A肾上腺素受体的有效调节相关的尿道活动优点的最佳化，结合舒张血压相关的副作用的最小化。此外，与类似的化合物相比，式I的化合物表现出改善的IUP反应随时间的持久性，这对于失禁的有效治疗是必需的。

在一个实施方案中，本申请提供式I的化合物，其中所述药用盐是盐酸盐。

在一个实施方案中，本申请提供一种组合物，所述组合物包含式I的化合物并且还包含药用载体。

在一个实施方案中，本申请提供上述组合物，其中所述组合物适用于对具有通过采用α-1A受体部分激动剂的治疗而缓解的疾病状态的受治者给药。

在一个实施方案中，本申请提供一种用于预防、缓解或治疗由α-1A肾上腺素受体调节的病症的方法，所述方法包括：将有效量的式I的化合物对需要它的受治者给药。

在一个实施方案中，本申请提供上述方法，其中所述病症选自紧迫性失禁、压力性失禁、溢流性失禁和功能性失禁。

在一个实施方案中，本申请提供一种用于预防、缓解或治疗由α-1A肾上腺素受体调节的病症的方法，其中所述病症是压力性失禁。

在一个实施方案中，本申请提供一种用于预防、缓解或治疗由α-1A肾上腺素受体调节的病症的方法，其中所述病症是紧迫性失禁。

在一个实施方案中，本申请提供一种用于预防、缓解或治疗由α-1A肾上腺素受体调节的病症的方法，其中所述病症是溢流性失禁。

在一个实施方案中，本申请提供一种用于预防、缓解或治疗由α-1A肾上腺素受体调节的病症的方法，其中所述病症是功能性失禁。

在一个实施方案中，本申请提供一种用于预防、缓解或治疗由α-1A肾上腺素受体调节的病症的方法，所述方法包括：将有效量的式I的化合物与α-1A肾上腺素受体的第二调节剂的组合对需要它的受治者给药。

在一个实施方案中，本申请提供一种治疗或预防具有尿失禁特征的疾病状态的方法，所述方法包括：将有效量的式I的化合物对需要它的受治者给药。

在附图中

图1a.在有意识的猪模型中，媒介物对IUP、MAP和HR的影响

图1b.式I在有意识的猪模型中

图1c.类似化合物在有意识的猪模型中

除非另外说明，在本申请中使用的下列术语，包括说明书和权利要求书中的术语具有下面给出的定义。必须注意的是，如在说明书和后附权利要求书中使用的，单数形式″一个(a)″、″一种(an)″和″所述(the)″包括多个所指对象，除非上下文另外清楚地规定。

在本文中确认的所有专利和出版物通过引用以全文形式结合在此。

如本文中使用的，“IUP”是指尿道内压并且以从尿道反应的第一峰起的2分钟平均值形式测量。

如本文中使用的，“MAP”是指平均动脉血压并且以在测量IUP的2分钟区间中的平均血压形式测量。

如本文中使用的，“IUP反应随时间的持久性”是指单位为mmHg/min的IUP反应的斜率，并且在2分钟IUP反应后立即在5分钟内(第一峰后的2-7分钟)对最高3个剂量进行计算。

″芳基″是指由其中至少一个环的性质是芳香族的一个或多个稠环组成的一价环状芳族烃基，除非另外指出，其可以任选被以下基团取代：羟基，氰基，低级烷基，低级烷氧基，烷硫基，卤代基，卤代烷基，羟基烷基，硝基，烷氧基羰基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氨基羰基，羰基氨基，氨基磺酰基，磺酰基氨基，硝基和/或烷基磺酰基。芳基的实例包括但不限于苯基，萘基，联苯基，茚满基，蒽喹啉基(anthraquinolyl)等。

“芳基磺酰基”是指基团-S(O)₂R，其中R是如本文中定义的芳基。

″2-咪唑啉基甲基″、″咪唑啉-2-基甲基″、“咪唑啉基甲基”和4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基″，可以互换使用，是指由下列结构表示的部分：

应理解，在2-咪唑啉和2-咪唑啉基甲基中的双键可以采取其它共振形式。术语2-咪唑啉2-咪唑啉基甲基包括所有这样的共振形式。

″同分异构″是指具有相同的分子式，但是在性质或其原子的结合顺序方面或者在其原子在空间中的排列方面不同的化合物。其原子在空间中的排列不同的同分异构体被称为″立体异构体″。相互不是镜像的立体异构体被称为″非对映异构体″，作为非重叠的镜像的立体异构体被称为″对映体″或有时称为光学同分异构体。与4个不全同取代基结合的碳原子被称为″手性中心″。

″手性化合物″是指具有一个或多个手性中心的化合物。其具有手性相反的2种对映体形式，并且可以以单独的对映体或对映体的混合物的形式存在。含有等量的手性相反的单独的对映体形式的混合物被称为″外消旋混合物″。具有多个手性中心的化合物具有2^n-1个对映体对，其中n是手性中心的数量。具有多个手性中心的化合物可以以单独的非对映异构体或以被称为″非对映异构体的混合物″的非对映异构体混合物的形式存在。当存在手性中心时，立体异构体可以由手性中心的绝对构型(R或S)表征。绝对构型是指连接到手性中心上的取代基的空间排列。被考虑的连接到手性中心上的取代基根据Cahn，Ingold and Prelog的顺序法则(Sequence Rule)(Cahn等Angew.Chem.Inter.，1966，Edit.，5，385；勘误表511；Cahn等Angew.Chem.，1966，78，413；Cahn和Ingold，J.Chem.Soc.(London)，1951，612；Cahn等，Experientia，1956，12，81；Cahn，J.，Chem.Educ.，1964，41，116)排序。

″互变异构体″是指其结构的原子排列显著不同，但是以容易和快速的平衡形式存在的化合物。还应当理解，当化合物具有互变异构形式时，所有的互变异构形式被预期在本发明的范围内，并且所述化合物的命名不排除任何互变异构体形式。

“药用的”表示其可用于制备药物组合物，通常是安全，无毒的，既不是生物学上也不是其它不适宜的，并且包括对于兽医和人的药用可接受的那些。

化合物的“药用盐”表示如本文定义的药用的盐，并且其拥有母体化合物的所需药理学活性。这样的盐包括：

(1)与无机酸形成的酸加成盐，所述无机酸如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸，等；或与有机酸形成的酸加成盐，所述有机酸如乙酸，苯磺酸，苯甲酸，樟脑磺酸，柠檬酸，乙磺酸，富马酸，葡庚糖酸，葡糖酸，谷氨酸，羟基乙酸，羟基萘酸，2-羟基乙磺酸，乳酸，马来酸，苹果酸，丙二酸，扁桃酸，甲磺酸，粘康酸，2-萘磺酸，丙酸，水杨酸，琥珀酸，酒石酸，对甲苯磺酸，三甲基乙酸，等；或

(2)在母体化合物中存在的酸性质子在下列情况下形成的盐：当被金属离子例如碱金属离子，碱土金属离子或铝离子代替时；或与有机或无机碱配位时。可接受的有机碱包括二乙醇胺，乙醇胺，N-甲基葡糖胺，三乙醇胺，三羟甲基氨基甲烷，等。可接受的无机碱包括氢氧化铝，氢氧化钙，氢氧化钾，碳酸钠和氢氧化钠。

应理解，所有对药用盐的提及包括同一酸加成盐的如本文定义的溶剂加成形式(溶剂化物)或晶体形式(多晶型物)。

优选的药用盐是从乙酸，盐酸，硫酸，甲磺酸，马来酸，磷酸，酒石酸，柠檬酸，钠，钾，钙，锌和镁形成的盐。

“溶剂化物”表示含有化学计算量或非化学计算量的溶剂的溶剂加成形式。某些化合物有以结晶固体状态俘获固定摩尔比的溶剂分子，由此形成溶剂化物的趋势。如果溶剂是水，则形成的溶剂化物是水合物，当溶剂是醇时，形成的溶剂化物是醇化物。水合物是通过一个以上的水分子与其中水保留其作为H₂O的分子状态的物质之一组合而形成的，这样的组合能够形成一种以上的水合物。

“受治者”表示哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物表示哺乳纲中的任何一员，包括但不限于，人类；非-人类的灵长类如黑猩猩和其它猿类和猴物种；畜牧动物如牛，马，绵羊，山羊，和猪；家畜如兔，狗，和猫；实验动物包括啮齿动物，如大鼠，小鼠，和豚鼠；等。非哺乳动物的实例包括，但不限于，鸟，等。术语“受治者”不表示具体的年龄或性别。

“治疗有效量”表示当向受治者给药以治疗疾病状态时，足以进行对疾病状态的这种治疗的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物，治疗的疾病状态，严重性或所治疗疾病，受治者的年龄和相对健康，给药途径和形式，主治医学或兽医从业者的判断，以及其它因素而变化。

如本文中使用的″药理效果″包括实现预期的治疗目的的在受治者中产生的效果。例如，药理效果是导致被治疗的受治者的尿失禁的预防、缓解或减少的效果。

“疾病状态”表示任何疾病，病症，症状或适应症。

疾病状态的“治疗(Treating)”或“治疗(treatment)”包括：

(1)预防疾病状态，即，使可能暴露于或易患疾病状态、但还没有经历或显示疾病状态的症状的受治者的疾病状态的临床症状不再发展。

(2)抑制疾病状态，即，阻止疾病状态或其临床症状的发展，或

(3)缓解疾病状态，即，使疾病状态或其临床症状暂时或永久消退。

″α₁-肾上腺素能受体″、″α_1A-肾上腺素能受体″(以前称为″α_1C-肾上腺素能受体″)、″α_1L-肾上腺素能受体″或″α_1A/_1L-肾上腺素能受体″，可以分别与″α₁-肾上腺素受体″、″α_1A-肾上腺素受体″(以前称为″α_1C-肾上腺素受体受体″)、″α_1L-肾上腺素受体″或″α_1A/_1L-肾上腺素受体″互换使用，是指符合这7种跨膜G-蛋白质受体的分子，其在生理条件下介导各种活动，例如在中枢和外周交感神经系统中通过儿茶酚胺、肾上腺素和去甲肾上腺素的结合而介导各种活动。

“激动剂”或″完全激动剂″是指提高另一分子或受体位点的活性的分子，如化合物、药物、酶激活剂或激素。

″部分激动剂″是指激活受体，但是与完全激动剂相比仅仅产生部分生理反应。

″尿失禁″是特征为尿的非有意排出的病症，其客观上可论证。其既是一个社会问题，也是一个卫生问题。简单地说，失禁由膀胱和/或尿道不能正确地起作用或当它们的功能的协调有缺陷时导致。尽管失禁的发病率对于女性高2倍，并且对于绝经后的妇女的发生率最高，但是它也影响男性。

尿失禁可以分为四种基本类型：紧迫性、压力性、溢流性和功能性，并且如本文所用的，术语″尿失禁″包括全部4种类型。

紧迫性失禁(逼尿肌不稳定性)是与强烈的排空紧迫性相关的尿的非有意排出。这种类型的失禁是过于活跃或过敏的逼尿肌肌肉的结果。逼尿肌过于活跃的患者经历不适当的逼尿肌收缩，并且在膀胱充盈过程中膀胱内压增加。由过敏逼尿肌(逼尿肌反射亢进)导致的逼尿肌不稳定性通常与神经障碍相关。

纯粹的压力性失禁(出口机能不全)是在腹部内压的增加导致上升的膀胱内压超过由尿道闭合结构提供的阻力时发生的尿的非有意排出。压力性失禁事件可能由正常的活动如大笑、咳嗽、打喷嚏、运动引起，或对于严重的压力性失禁病人，由站立或行走引起。在生理学上，压力性失禁的特征通常在于膀胱颈的下垂和膀胱出口成漏斗状。这种类型的失禁对于经产妇女是最常见的，因为妊娠和阴道分娩可能导致膀胱尿道角度的丧失以及对外部括约肌的损伤。与绝经相关的激素变化可能加剧这种病症。

溢流性失禁是由疲软的逼尿肌或在膀胱充盈时由逼尿肌传递适合的信号(感觉)的障碍引起的尿的非有意排出。溢流性失禁事件的特征在于尿的频繁或连续的下滴和不完全或不成功的排空。

与上述类型的失禁相反的是，功能性失禁并不是由膀胱或尿道中潜在的生理功能障碍限定的。这种类型的失禁包括由诸如降低的移动性、药物治疗(例如利尿剂、毒蕈碱试剂或α-1肾上腺素受体拮抗物)或精神问题如抑郁或认知损伤的因素引起的尿的非有意排出。

″治疗或预防失禁的方法″是指失禁的症状的预防或缓解，这些症状包括大便或尿的非有意排空，和大便或尿的下滴或泄露，这可能是由于一个或多个包括但不限于以下的原因：改变括约肌控制的病变、认知机能的丧失、膀胱的过度扩张、反射亢进和/或非有意尿道松弛、与膀胱相关的肌肉疲软、或神经异常。

通常，在本申请中的命名基于AUTONOM^TM v.4.0，即用于产生IUPAC系统命名的Beilstein Institute计算机化系统。在本文中所示的结构是使用

version 2.4制作的。在结构中出现在碳、氧、硫或氮原子上的任何开放的价键表示存在氢原子。只要在化学结构中存在手性碳，就预期到与该手性碳相关的所有立体异构体均被该结构包括在内。只要在本文中所示的化学结构可以以不同的互变异构形式存在，就预期到该结构包括这些不同的互变异构形式。

实施例

下列制备和实施例是为了使得本领域技术人员能够更清楚地理解并且实施本发明而给出的。它们应当不被认为限制了本发明的范围，而是仅仅被认为是其举例说明和代表。

本发明的化合物可以通过在下面显示和描述的说明性合成反应方案中所示的方法制备。

在制备式I中使用的原料和试剂通常可获自商业供应商，如Aldrich Chemical Co.，或通过本领域技术人员已知的方法遵循在标准文献中所述的程序制备。在必要的情况下，如由Greene等，Protecting Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley Interscience，1999所述，使用常规的保护基团技术。下列合成反应方案仅仅是一些可以合成本发明的化合物的方法的举例说明，并且可以对这些合成反应方案进行各种修改，并且已经参考在本申请中含有的内容的本领域技术人员可以联想到。

在需要时，可以使用常规的技术分离并且纯化合成反应方案的原料和中间体，包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱等。这些材料可以使用常规的手段，包括物理常数和光谱数据表征。

除非相反地规定，否则在本文中所述的反应优选在大气压和在约-78℃至约150℃，更优选约0℃至约125℃的温度范围进行，最优选和便利地，在约室温(或环境温度)(RT)，例如约20℃进行。

合成方案

A.2，3-二溴-4，5-二氟-1-硝基-苯(1)的制备

将1，2-二氟-4-硝基-苯(16g)溶解在硫酸(100mL)中。向这种溶液添加1，3-二溴-5，5-二甲基-四氢咪唑-2，4-二酮(30.2g)。在反应混合物开始温热时，将其在冰中冷却并且包裹在铝箔中。继续搅拌过夜。将反应混合物倒在冰和乙酸乙酯的混合物上并且分离层。将水层用乙酸乙酯萃取一次，并且将合并的有机萃取物用亚硫酸氢钠溶液洗涤、干燥、并且在真空中移除溶剂。将所得到的橙色半固体(33.61g)在二氯甲烷中通过厚硅胶塞过滤，以除去大量的有色杂质。所得到的浅黄色油(32.6g)在tlc(1：9乙酸乙酯-己烷)上走出单个点，但是nmr分析表明其是标题化合物与其它组分混合的混合物。在该点没有进行进一步的纯化。

B.(2，3-二溴-6-氟-4-硝基-苯基)-乙腈(2)的制备

将32g含有2，3-二溴-4，5-二氟-1-硝基-苯的混合物溶解在乙腈(500mL)中并且加入氰基乙酸叔丁酯(19g)。加入氢氧化钠(15.6g小珠)并且将混合物剧烈搅拌过夜。将溶剂在真空中移除，并且将残留物在乙酸乙酯和稀盐酸之间分配。将层分离并且用饱和氯化钠溶液洗涤有机层。将溶液干燥并且将溶剂在真空中除去，提供51g的油。将粗制材料在硅胶柱上部分地纯化，以除去极性更大的物质。在真空下，将主要的极性更低的组分在150℃搅拌的情况下加热约1小时，之后，停止鼓泡。通过色谱法在硅胶上(己烷-乙酸乙酯)纯化粗制物质，提供24g的油，所述油含有作为主要组分的标题化合物。在该点没有尝试进一步的纯化。

C.(4-氨基-2，3-二溴-6-氟-苯基)-乙腈(3)的制备

将24g含有(2，3-二溴-6-氟-4-硝基-苯基)-乙腈的混合物溶解在乙醇(500mL)中并且加入二水合氯化锡(II)(85g)。将混合物在75℃搅拌并且加热5h。加入10g更多的氯化锡并且将混合物在回流下另外加热30分钟。将溶液冷却并且在真空中移除大部分乙醇。使用乙酸乙酯将反应混合物稀释至600mL的体积，并且加入100mL水。在搅拌的情况下，缓慢加入碳酸氢钠(75g)。分离乙酸乙酯层，并且使用乙酸乙酯第二次萃取水层。将合并的有机萃取物干燥，并且在真空中移除溶剂，提供了22.8g粗制产物。标题化合物(3.8g)由粗制混合物通过柱色谱法(己烷-乙酸乙酯；然后己烷-二氯甲烷混合物)得到。

D.(4-(双-甲基磺酰基)氨基-2，3-二溴-6-氟-苯基)-乙腈(4)的制备

将(4-氨基-2，3-二溴-6-氟-苯基)-乙腈(3.61g)溶解在二氯甲烷(125mL)中并且加入三乙胺(5.0mL)。将溶液在冰中冷却并且在氮气下并且在搅拌的情况下滴加甲磺酰氯(2.30mL)在二氯甲烷(25mL)中的溶液。移走冰浴，并且使反应混合物达到室温并且搅拌过夜。将反应混合物用水稀释，并且分离有机层，干燥并且蒸发至干燥。通过柱色谱法纯化粗制残留物。用乙酸乙酯-己烷混合物洗脱，得到2.7g的标题化合物。

E.N-[2，3-二溴-4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-5-氟-苯基]-甲磺酰胺盐酸盐(式I的盐酸盐)的制备

将(4-(双-甲基磺酰基)氨基-2，3-二溴-6-氟-苯基)-乙腈(1.91g)溶解在无水乙二胺(20mL)中。在最初的放热之后，加入1滴二硫化碳。用氩气冲洗澄清的溶液，并且用Teflon衬里盖密封。将反应容器放置在被预热至130℃的油浴中，并且在该温度搅拌2h。将粗制的反应混合物浓缩并且在硅胶柱上先用乙酸乙酯洗脱并随后用二氯甲烷-甲醇-氢氧化铵的混合物洗脱而纯化。通过制备型tlc进一步纯化，得到纯的游离碱，通过用HCl在乙醚中将其转化为其盐酸盐(0.276g)(MP 182.3-183.5；MS[M+H]⁺428/430/432)。

本发明的化合物具有选择性的α-1A肾上腺素能选择活性，并且由此预期可用于治疗各种疾病状态，如尿失禁；鼻塞；性功能障碍，如射精障碍和阴茎异常勃起；CNS病症如抑郁、焦虑、痴呆、衰老、Alzheimer症、注意力和认知不足、以及饮食失调如肥胖症、贪食症和厌食症。

尿失禁(UI)是被定义为尿非有意排出直至对于病人变成了卫生或社会问题这样的程度的病症。当膀胱内部的压力超过尿道括约肌的保持压力(尿道内压)时，发生尿的非有意排出。已经基于症状、病征和病情定义了四种主要类型的尿失禁：紧迫性、压力性、溢流性和功能性失禁。

压力性尿失禁(SUI)是在咳嗽、打喷嚏、大笑或其它身体活动中尿的非有意排出。目前治疗SUI的方法包括物理治疗和外科手术。使用药物治疗局限于使用非选择性的肾上腺素能激动药如苯丙醇胺(phenylproanolamine)和甲氧安福林。将肾上腺素能激动药用于治疗SUI的基本原理基于指示输入到尿道平滑肌的大量去甲肾上腺素输入的生理数据。

本发明的化合物还可特别用于治疗与变态反应、感冒和其它鼻子病症相关的鼻塞以及粘膜阻塞后遗症(例如窦炎和中耳炎)，其不希望有的副作用更少或没有。

这些和其它治疗应用描述于例如Goodman & Gilman，The Pharmacological Basis of Therapeutics，第9版，McGraw-Hill，New York，1996，第26章：601-616；和Coleman，Pharmacological Reviews，1994，46：205-229.

用于测试α-1A肾上腺素受体部分激动剂的一般策略：

通常，IUP是尿道内压并且是以从尿道反应的第一峰起的2分钟平均值形式测量的(图1)。MAP是平均动脉血压并且是以在测量IUP的2分钟区间中的平均血压的形式测量的。持久性是单位为mmHg/min的IUP反应的斜率并且是在2分钟IUP反应后立即在5分钟内(第一峰后的2-7分钟)的最高3个剂量进行计算。

有意识的猪模型

悬带训练：训练雌性尤卡坦半岛小型猪(Yucatan Micro-Swine)呆在悬带内至多4小时。根据IACUC悬带训练指南，使猪暴露逐渐更长的悬带持续时间。只有当猪表现出可接受的悬带暴露忍耐性时，才选择猪进行外科手术器械操作(surgical instrumentation)。

外科手术器械操作：对雌性尤卡坦半岛小型猪装备具有压力和ECG监测能力的遥测装置(Data Sciences International St Paul MN)。另外，经皮下放置用于血液取样的Bardport低姿态(low profile)钛VAP。由Roche Palo Alto的外科兽医将所有装置植入。简而言之，将遥测探针体经皮下放置在颈部。将动脉内压导管经由表层颈部动脉推入锁骨下动脉用于血压测量。将ECG引线经肌肉内放置：一个在左侧的T8-T10区域之间的肋间肌肉内，而另一个在右侧的T1-T3区域之间的肋间肌肉内。将VAP经皮下放置在颈部区域，而将导管推入到颈静脉中。使猪从外科手术完全恢复(典型为10天)。

实验前：在研究当天，在动物群体中使用异氟烷/O2使猪麻醉。将导管放置在耳朵静脉中，并且在停止异氟烷/O2时用约2mg/kg的经口服用(po)丙泊酚的大丸药使猪镇静。然后将猪转移到研究室，并且对其进行静脉内丙泊酚注入(～12mg/kg/hr，iv)。对外阴和周围区域进行杀菌准备并且将无菌的8-Fr 4-传感器固态压力变换器(Unisensor，Roterdam，Switzerland)通过外尿道插入到膀胱中。通过尿道轮廓测定证实了导管的放置(最远端的第三变换器被放置在尿道的高压区)。将导管通过缝合线固定在适当的位置，该缝合线置于外阴周围的皮肤中并且附于固定到导管上的带子。在VAP位置的杀菌准备后，将具有管道组件的休伯针(huber needle)放置在VAP中用于依次血液取样。停止丙泊酚注入，并且使猪苏醒过来。

实验：在猪完全清醒和稳定(通常在苏醒后约1小时)之后，测定基线血压、IUP和心率参数。通过注入泵经由耳朵静脉以1ml/min注入式I或媒介物(0.9％盐水)2小时。在注入开始后的5，15，30，45，60，75，90，105和120分钟取血液样品(图2a)。在实验过程对猪提供食物和水。

数据生成和分析系统：由TL11M3-D70-PCP(Data Sciences International，St.Paul，MN)遥测装置和相关硬件生成心血管读数。该装置在被激活时，将其信号传送至接收器，该接收器将该信号转送到数据交换矩阵中。然后，数据交换矩阵将其信号流输送至Data-Quest ART Gold version4.0，其处理并且生成心血管数据。IUP由连接至TA6000 Polygraph(Data Sciences International，St.Paul，MN)的固态导管监测。将来自TA6000的模拟信号输送至Gould Acquisition Interface或Power Lab数据采集系统，并且通过Ponema software 3.2版本(Data Sciences International，St.Paul，MN)或Power Lab Chart 5.0.2版本(ADInstruments，Colorado Springs，CO)处理该数据。

测量：基线包括在即将注入之前用于IUP、MAP和HR的2分钟取样时间。服药后时间点包括对IUP、MAP和HR在注入后起始约5、15、30、45、60、75、90、105和120分钟处的2分钟取样时间。典型地，对服药后时间点取样2分钟，逐渐导至(leading up to)血液样品(例如服药后58-60min)。如果猪活动引起异常的数据点(典型为HR的显著增加)，则2分钟取样时间在活动时间之前或之后移动几分钟。如果观察到下列情况，则数据被认为对于取样时间无效并且不报道：1)在导致持续的HR升高的特定时间点期间的持久活动，和/或2)导致IUP的显著变化的猪排便。相对基线的变化是以服药后值-服药前值的形式计算的。

已经发现，作为α-1A肾上腺素受体的部分激动剂，式I的化合物对于尿道内压(IUP)的增强，相对于血压(MAP)表现出出人意料地提高的选择性。相对于普通种类的咪唑啉基甲基芳基磺酰胺，在苯基环上的2-和3-位的二溴取代基和在5位的氟取代基的组合提供了出人意料的优点，表现在：其同时具有0.38的有利的内在活性或功效(作为部分激动剂，其理想地在0.35至0.60之间)，和6.7的亲和势或pEC50值。因为完全激动剂活性由于高血压相关的副作用而是不适宜的，因此高亲和势和部分激动剂性能的组合对于以下是关键的：与α-1A肾上腺素受体的有效调节相关的尿道活动优点的最佳化，结合舒张血压相关的副作用的最小化。此外，与类似的化合物相比，式I的化合物表现出改善的IUP反应随时间的持久性，这对于失禁的有效治疗是必需的。

与在苯基环上没有3-溴和5-氟取代基并且2-氯取代2-溴的不同于式I的化合物的类似化合物(图1c)相比，在有意识的猪模型中测试的式I的化合物表现出出人意料地增加的IUP随时间的持久性(图1b)。另外，式I的化合物对于尿道内压(IUP)的增强，相对于血压(MAP)具有选择性。式I的化合物还具有相应低的最高动脉血压影响。这些特性相组合，促使式I的化合物相对于结构类似的相似物为显著优良的作为用于治疗失禁的α-1A部分激动剂的药物候选者，其对于尿道内压(IUP)的增强相对于血压(MAP)是选择性的，并且随时间是有效的。

本发明包括药物组合物，该组合物包含本发明的化合物，或其单独的同分异构体、同分异构体的外消旋或非外消旋混合物或其药用盐或溶剂化物，以及至少一种药用载体和任选的其它治疗和/或预防性成分。

通常，本发明的化合物通过起着类似效用的试剂的被接收的给药方式中的任何一种以治疗有效量给药。适合的剂量范围典型地为1-500mg/天，优选1-100mg/天，最优选为1-30mg，这取决于多个因素如要被治疗的疾病的严重性、受治者的年龄和相对健康、化合物的效力、给药的路线和形式、给药针对的适应症以及涉及的执业医生的喜好和经验。治疗这些疾病的普通技术人员应能够在不经过不适当的实验以及依赖于个人知识和本申请的内容的情况下确定用于给定疾病的本发明的化合物的治疗有效量。

通常，本发明的化合物作为药物制剂给药，所述药物制剂包括适合于经口(包括含服和舌下)，直肠，鼻，局部，肺，阴道或肠胃外(包括肌内，动脉内，鞘内，皮下和静脉内)给药的那些，或以适于通过吸入或吹入的形式给药。优选的给药方式通常使用便利的每日剂量方案(regimen)经口进行，所述每日剂量方案可以根据痛苦的程度而调节。

本发明的化合物与一种或多种常规佐剂，载体或稀释剂一起可以设置成药物组合物和单位剂量的形式。药物组合物和单位剂型可以以常规比例包含常规成分，具有或没有另外的活性化合物或主要成分(principles)，并且单位剂型可以含有与意欲使用的每日剂量范围相当的任何合适的有效量的活性成分。药物组合物可以以下列形式使用：固体，例如片剂或填充胶囊，半固体，粉末，持续释放剂型，或液体，例如溶液，混悬剂，乳剂，酏剂，或用于口服使用的填充胶囊；或以用于直肠或阴道给药的栓剂的形式；或以用于肠胃外使用的无菌可注射溶液的形式。每片剂含有约一(1)毫克，或更宽泛地，约0.01至约一百(100)毫克的活性成分的制剂相应地是合适的代表性单位剂型。

本发明的化合物可以配制成多种经口给药剂型。药物组合物和剂型可以包含本发明化合物或其药用盐作为活性组分。药用载体可以是固体或液体。固体形式制剂包括粉末，片剂，丸剂，胶囊，扁囊剂，栓剂和可分散颗粒剂。固体载体可以是还可以起下列物质的作用的一种或多种物质：稀释剂，增香剂，增溶剂，润滑剂，悬浮剂，粘合剂，防腐剂，片剂崩解剂，或包封材料。在粉末中，载体通常是细碎的固体，其是与细碎的活性组分的混合物。在片剂中，通常将活性组分以合适的比例与具有必需的粘合能力的载体混合并且以期望的形状和尺寸压实。粉末和片剂优选含有约一(l)至约七十(70)％的活性化合物。合适的载体包括但不限于碳酸镁，硬脂酸镁，滑石，糖，乳糖，果胶，糊精，淀粉，明胶，黄蓍胶，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，低熔点蜡，可可油等。术语“制剂”意欲包括具有包封材料作为提供胶囊的载体的活性化合物的制剂，在所述胶囊中，具有或没有载体的活性组分被与其联合的载体包围。类似地，包括扁囊剂和锭剂。片剂，粉末，胶囊，丸剂，扁囊剂和锭剂可以作为适于经口给药的固体形式。

适于经口给药的其它形式包括液体形式制剂，包括乳剂，糖浆，酏剂，水溶液，水性混悬剂，或意欲在使用之前即刻转化成液体形式制剂的固体形式制剂。乳剂可以在溶液例如丙二醇水溶液中制备，或可以含有乳化剂，例如卵磷脂，失水山梨糖醇单油酸酯，或金合欢。水溶液可以通过下列方法制备：将活性成分溶解在水中，并且加入合适的色料、香料，稳定剂和增稠剂。水性混悬剂可以通过下列方法制备：用粘性材料例如天然或合成胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它熟知的悬浮剂将细碎的活性组分分散在水中。固体形式制剂包括溶液剂，混悬剂和乳剂，并且除活性组分以外可以含有色料，香料，稳定剂，缓冲剂，人工或天然增甜剂，分散剂，增稠剂，增溶剂等。

本发明的化合物可以配制用于肠胃外给药(例如，通过注射，例如推注或连续输注)，并且可以以单位剂型存在于安瓿瓶，预灌装注射器，小容积输注瓶(infusion)中或存在于具有添加的防腐剂的多剂量容器中。组合物可以采取例如作为在油性或水性媒介物中的混悬剂，溶液剂或乳剂的形式，例如在水性聚乙二醇中的溶液。油性或非水性载体，稀释剂，溶剂或媒介物的实例包括丙二醇，聚乙二醇，植物油(例如，橄榄油)和可注射有机酯(例如，油酸乙酯)，并且可以含有配方剂(formulatory agent)例如防腐剂，润湿剂，乳化剂或悬浮剂，稳定剂和/或分散剂。备选地，活性成分可以处于粉末形式，其通过无菌固体的灭菌分离或通过溶液的冻干得到，其用于在使用之前用合适的媒介物例如无菌无热原水重构。

本发明化合物可以配制作为膏剂，霜剂或洗剂或作为经皮贴用于对表皮局部给药。膏剂和霜剂可以例如用水性或油性基料(base)加入合适的增稠剂和/或胶凝剂配制。洗剂可以用水性或油性基料配制，并且通常还将含有一种或多种乳化剂，稳定剂，分散剂，悬浮剂，增稠剂或着色剂。适于在口中局部给药的剂型包括：锭剂，其包含在增香基料，通常蔗糖和金合欢或黄蓍胶中的活性剂；软锭剂，其包含在惰性基料例如明胶和甘油或蔗糖和金合欢中的活性成分；和漱口水，其包含在合适的液体载体中的活性成分。

本发明化合物可以配制作为栓剂给药。首先将低熔点蜡，例如脂肪酸甘油酯或可可油的混合物熔融，并且例如通过搅拌均匀分散活性组分。然后将熔融的均匀混合物倾倒到常规定尺寸的模具中，使其冷却并且固化。

本发明的化合物可以配制用于阴道给药。除活性成分以外含有这种载体的子宫托，塞子，霜剂，凝胶剂，糊剂，泡沫剂或喷雾剂如本领域中已知是适当的。

本发明化合物可以配制用于经鼻给药。通过常规手段，例如用滴管，移液管或喷雾器将溶液或混悬剂直接施用于鼻腔。该剂型可以以单剂型或多剂型提供。在滴管或移液管的后一种情况下，这可以由患者给药适当的预定体积的溶液或混悬剂来实现。在喷雾器的情况下，这可以例如经由计量雾化喷雾泵实现。

本发明的化合物可以配制用于气雾剂给药，特别是对于呼吸道，并且包括鼻内给药。化合物通常将具有小的粒度，例如五(5)微米以下的量级。这种粒度可以通过本领域中已知的手段得到，例如通过超微粉碎。活性成分以采用合适的推进剂的加压包装形式提供，所述合适的推进剂例如为含氯氟烃(CFC)如二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，或二氯四氟乙烷，或二氧化碳或其它合适的气体。气雾剂还可以便利地含有表面活性剂例如卵磷脂。药物的剂量可以通过计量阀控制。备选地，活性成分可以以干燥粉末的形式提供，例如该化合物在合适的粉末基料例如乳糖，淀粉，淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)中的粉末混合物。粉末载体将在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂量形式存在于例如如明胶或泡罩包装体的胶囊或筒体(cartridge)中，该粉末可以由其经由吸入器给药。

期望时，制剂可以制备具有适用于活性成分的持续或控制释放给药的肠包衣。例如，本发明的化合物可以配制到经皮或皮下药物递送装置中。当化合物的持续释放是必需的，并且当对治疗方案的患者顺应性至关重要时，这些递送系统是有利的。经皮递送系统中的化合物经常附着于皮肤-粘附固体载体(skin-adhesive solid support)。感兴趣的化合物还可以与渗透增强剂例如Azone(1-十二烷基氮杂环庚-2-酮)结合。持续释放递送系统通过外科手术或注射而皮下插入到皮下层中。皮下植入物将化合物包封在脂质可溶膜如硅橡胶或生物可降解聚合物如聚乳酸(polyactic acid)中。

药物制剂优选处于单位剂型。在这种形式中，将制剂再分成含有适当量的活性组分的单位剂量。该单位剂型可以是包装的制剂，所述包装含有不连续量的制剂，例如包装的片剂，胶囊和在小瓶或安瓿瓶中的粉末。而且，单位剂型本身可以是胶囊，片剂，扁囊剂或锭剂，或它可以是适当数量的处于包装形式的这些中的任何一种。

其它合适的药物载体和它们的剂型描述于由Martin编辑的雷明顿：药剂学的科学与实践(Remington：The Science and Practice of Pharmacy)1995，Mack Publishing Company，第19版，Easton，宾夕法尼亚州。在实施例中描述含有本发明化合物的代表性药物剂型。

给出以下制备和实施例以使本领域技术人员能够更清楚地理解和实施本发明。它们应当不被理解为限制本发明的范围，而只是说明性的和其代表。

已经努力确保所使用的数值(例如，量，温度等)的精度，但是当然应当允许一定的实验误差和偏差，以及归因于例如校准、数值的四舍五入的差异等。

尽管参考本发明的具体实施方案描述了本发明，但是本领域技术人员应当理解，在不背离本发明的真实精神和范围的情况下，可以进行各种变化并且可以进行等价物替换。另外，可以进行许多更改以使得具体的情形，材料，物质组成，方法，工艺步骤适应于本发明的目标精神和范围。所有的返种更改都意欲在后附的权利要求的范围之内。

Claims

1.一种式I的化合物：

或其药用盐或前药。

2.权利要求1所述的化合物，其中所述药用盐是盐酸盐。

3.一种组合物，所述组合物包含权利要求1所述的化合物并且还包含药用载体。

4.权利要求3所述的组合物，其中所述组合物适用于对受治者给药，所述受治者具有通过用α-1A受体部分激动剂治疗而缓解的疾病状态。

5.一种用于预防、缓解或治疗由α-1A肾上腺素受体调节的病症的方法，所述方法包括：将有效量的权利要求1所述的化合物对需要它的受治者给药。

6.一种用于预防、缓解或治疗由α-1A肾上腺素受体调节的病症的方法，所述方法包括：将与α-1A肾上腺素受体的第二调节剂组合的有效量的权利要求1所述的化合物对需要它的受治者给药。

7.权利要求5所述的方法，其中所述病症选自紧迫性失禁、压力性失禁、溢流性失禁和功能性失禁。

8.一种治疗或预防以尿失禁为特征的疾病状态的方法，所述方法包括：将有效量的权利要求1所述的化合物对需要它的受治者给药。

9.权利要求1所述的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防、缓解或治疗选自紧迫性失禁、压力性失禁、溢流性失禁和功能性失禁中的病症。

10.如上所述的本发明。