BRPI0906640A2

BRPI0906640A2 - imidazolinilmetil aril sulfonamidas

Info

Publication number: BRPI0906640A2
Application number: BRPI0906640A
Authority: BR
Inventors: O'yang Counde; Greenhouse Robert
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2008-02-04
Filing date: 2009-01-26
Publication date: 2019-09-17
Also published as: MX2010007928A; CN101925580A; JP2011511025A; CA2711726A1; EP2238114A1; KR20100096261A; AU2009211505A1; IL206612A0; WO2009098135A1

Abstract

imidazolinilmetil aril sulfonamidas a presente invenção refere-se a um agonista parcial para o receptor alfa-1 a, que é representado pela fórmula i: e a sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo. a invenção refere-se ainda a composições farmacêuticas contendo o composto de fór-mula i, métodos para uso das mesmas como agentes terapêuticos, e méto-dos de preparação das mesmas.

Description

Relatáno Descritivo da Patente de Invenção para DMIDÁZOLINiLMETIL ARIL SULFQNAMIDAS’b

A presente invenção refere-se a uma iniidazuiínilmeíila arila sulfunamída que é um agonista parcial alfa~1A adrenérgicu, a composições 5 farmacêuticas associadas, e a métodos de uso como agente terapêutico.

Receptores alfa-1 adrenêrgicos (intercambiaveimente denominado adrenaoeptores alfa-1) são receptores transmembranosos acoplados à proteína G que medeiam várias ações do sistema nervoso simpático através da ligação das catecoíaminas, epinefrina e norepinefrina (NE). Atualmente, 10 sabemos gue existem diversos subtipos dos receptores alfa-1 adrenêrgicos para os quais os genes já foram danados: alfa-1 A (anteriormente conhecido como alfa-1C), alfa-1 B e alfa-1 D. A existência de um adrenoceptor alfa-1 de baixa afinidade para prazasina chamado de alfa-1 L, na próstata do homem já foí determinada. No entanto, o gene para o subtipo alfa-IL dos receptores 15 adrenêrgicos ainda não foi clonado.

O adrenoceptor alfa-1 desempenha um papel na manutenção simpática do tônus dos músculos lisos e sabemos que agonistas alfa-1 adrenérgicos aumentam o tonus muscular no trato urinário inferior necessário para armazenamento da unna e esvaziamento da urina, o que toma os re20 captores adrenêrgicos-alvos importantes para o desenvolvimento de fàrmacos para disfungão urinária (Testa, Eur. J. Pharmacol,, 1993, 249, 307-315). Os estudos farmacológicos que resultaram na subdivisão dos receptores alfe-1 adrenêrgicos sugeriram que o desenvolvimento de compostos seletivos para o subtipo pude possibilitar um tratamento aperfeiçoado com menor in25 cadência de efeitos colaterais, e Tanaguchi ef al, Eur. J, Pharmacol, 1996, 318, 117-122. relataram que compostos com seletividade paras receptor aifa-1A e em menor grau para o receptor alfa-1 L em relação aos subtipos alfa-1 B e atfa-1D possuem seletividade para o tecida uretral sobre o tecido vascular.

Incontinência urinária é uma condição definida como a perda involuntária de urina aa ponta de se tornar uma preocupação higiênica ou social para o paciente. A incontinêncla urinária par estresse (SUI) ocorre quando u esfíncter interno não se fecha completamente, O principal sintoma è um pequeno vazamento resultante de atividades, tais como tossir, espirrar, rir, correr, levantar-se, ou mesmo ficar de pé, que aplicam pressão a uma bexiga cheia, O vazamento para quando a atividade è interrompida. SUi é 5 mais comum em mulheres entre as idades de 25 e 50 anos, e muitas mulheres que praticam exercícios regulares apresentam um certo grau de SUI.

Os métodos atualmente disponíveis para tratar SUI incluem fisioterapia e cirurgia, O tratamento com fàrmacos limita-se ao uso de agonistas adrenérgicos não seletivos. Apenas um número limitado de agentes far10 macêuticos vêm sendo empregados, com sucesso variável, para tratar a incontinênoia por estresse.

Feniípropanolamina, pseudoefrlna e midodrina são consideradas terapias de primeira linha para a incontinênoia por estresse leve a moderada (Wein, supra: Lundberg (editor), JAMA 1989, 261(18):.2685-2690). Acredita15 se que esses agentes funcionem tanto pela ativação direta dos adrenocepfores alfa-1 quanto indiretamente pelo deslocamento de norepinefrina endògena dos neurônios simpáticos subsquente à absorção no terminal nervoso (Andersson & Sjogren, Progress in Neurobiology, 1982, 71-89). A ativação dos adrenoceptores alfa-1 localizados nas células dos músculos lisos da u20 retra proximal e do coto da bexiga (Sourander, Gerontology 1990, 36:19-26; Wein, supra) provoca contração e um aumento na pressão de fechamento uretrai.

A utilidade da feniípropanoiamina, pseudoefrlna, e midodrina é limitada por uma falta de seletividade entre os subtipos de adrenoceptores 25 alfa-1 e pela ação indireta desses agentes (isto é, ativação dos adrenoceptores alfa-1, aífa-2, e beta no sistema nervoso central e na periferia). Como resultado, qualquer efeito terapêutico desejado desses agentes pode vir acompanbado por efeitos colaterais indesejáveis tais como um aumento na pressão sanguínea, O aumento na pressão sanguinea é dependente da do30 se e portanto limita a possibilidade de obter concentrações circulantes terapeutioamente eficazes desses agentes (Andersson & Sjogren, supra). Além disso, em alguns pacientes esses agentes produzem insônia, ansiedade e tontura como resultado de suas ações estimulantes no sistema nervoso uer crevem diversas trai (Andersson & Sjogren, supra, Wein, supra).

Sabe-se que certos agonistas para alfa-1A/1L são úteis no tratamento de vários estados patológicos que incluem incontinência uanária, congestão nasal, disfunção sexual tal como distúrbios de ejaculação e priapismo, e distúrbios do SNC tais como depressão, ansiedade, demência, senilidade, mal de Alzheimer, deficiências de atenção e aprendizado, e distúrbios alimentares tais coma obesidade, bulimia, e anorexia. Vide por exemplo as Patentes US hT* 5.952.362, 6.756.395, 6.852.726, e 6.979.696 que desimidazollnilmetíla arila e heteroarila derivados como agouistas de alfa-1A/L. Agonistas totais do subtipo de adrenoceptor alfa 1A/1L, embora potencíalmente eficazes no tratamento da incontinência urinária, podem ser limitados por seus efeitos colaterais indesejáveis na sistema cardiovascular e no sistema nervoso central. Modeladores seletivos do receptor alfa 1A/1L com eficácia intrínseca reduzida (isto è. agonistas parciais) podem reduzir tais efeitos colaterais e ao mesmo tempo manter os efeitos de contração no músculo liso uretral necessários para o tratamento de incontiDevida aos efeitos colaterais e/ou à eficácsa limitada associados aos medicamentos atualmente disponíveis, há uma necessidade ainda não satisfeita de compostos úteis. Um composto com o perfila desejado de ago·· nlsta parcial alfa-1A adrenérgico é desejável

Em um aspecto, a invenção fornece um composto de formula I:

Br

HN r

ou urn sal ou prô-fãrmaco farmaceuiícamente aceitável do mesmo.

Descobriu-se que o composto de fórmula L N-[2..3Dibromo-4(4,5-di~hidro~1l l-ímidazol-^-dmetilaFS-flúor-fenilal-metanossiilfonamida (a nomenclatura usada neste relatório baseia-se no aplicativo AUTONOM¹ v.4.0), apresenta seletividade inesperadamente aumentada, para aumento da pressão intrauretral (IUP) em relação à pressão sanguinea (MAP), como agonista parcial de adrenocepteres alfa-IA. A combinação dos substituintes dibromo nas posições 2 e 3 oom o substituinte flúor na posição 5 do anol fenila oferece vantagens inesperadas sobre a classe geral das imidazolínílmetila arila sulfonamidas no sentido de que possui tanto uma atividade intense5 ca favorável, ou eficácia, como agonista parcial que de forma ideal varia entre 0,35 e 0,60, de 0,36 quanto uma afinidade, ou valor de pEC50, de 6,7. Como uma atividade de agonista total é indesejável devido a efeitos colaterais relacionados á hipertensão, a combinação de alta afinidade e comportamento agonista parcial é crítica para a otimização dos beneficias de ativi10 dade uretraí associados á modulação eficaz de adrenoceptores alfa-IA acoplados cem minimizaçáo de efeitos colaterais relacionados à pressão sanguínea diastòlica. Além disso, o composto de fórmula I, comparado com compostas análogos, apresenta maior duração da resposta da IUP ao longa do tempo, que é necessária para o tratamento eficaz da incontínência.

Em uma modalidade, a invenção fornece o composto de fórmula i, em que o saí farmaceuticamente aceitável é cloridrato.

Em uma modalidade, a invenção fornece uma composição compreendendo o composto de fórmula 1 e compreendendo ainda um veiculo farmaceuticamente aceitável.

Em uma modalidade, a invenção fornece a composição acima, em que a composição é adequada para administração a um indivíduo com uma doença que é aliviada por meio de tratamento com um agonista parcial para o receptor alfa-1 A,

Em uma modalidade, a invenção fornece um método para pre25 venir, aliviar, ou tratar um distúrbio modulado por adrenoceptores aífa~1A. o referido método compreendendo administrar a um indivíduo com necessidade do mesmo uma quantidade eficaz do composta de fórmula 1.

Em uma modalidade, a invenção fornece o método acima, em que o distúrbio é selecionado de inoontinência de urgência, incontinènoia 30 por estresse, inoontinência com fiuxa constante, e incontinêncía funcional.

Em uma modalidade, a invenção fornece um método para prevenir, aliviar, ou tratar um distúrbio modulado por adrenoceptores alfa-1A_: em que o distúrbio é incontinência por estresse.

Em uma modalidade, a invenção fornece um método para prevenir, aliviar ou tratar um distúrbio modulado por adrenocaptores alta-lA, em que o distúrbio è incontinência de urgência.

Em uma modalidade, a invenção fornece um método para prevenir, aliviar, ou tratar um distúrbio modulado por adrenoceptores aifa-1A_;em que o distúrbio é incontinência cem fluxo constante.

Em uma modalidade, a invenção fornece um método para prevenir, aliviar, ou tratar um distúrbio modulado por adrenoceptores alfa-IA, 10 em que o distúrbio é incontinência funcional.

Ern uma modalidade., a invenção fornece um método para prevenir, aliviar, ou tratar um distúrbio modulado por adrenoceptores alfa-1 A, o referido método compreendendo administrar a um indivíduo com necessidade do mesmo uma quantidade eficaz do composto de fórmula 1 em cornbi15 nação com um segundo modelador de adrenoceptores aifa-1 A.

Em uma modalidade, a invenção fornece um método para o tratamento ou a prevenção de uma doença caracterizada por inaontinência urinária compreendendo administrar a um indivíduo com necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de urn composto de fórmula 1.

NOS DESENHOS

Figura 1a. Efeito do veículo em IUP, MAP e HR no modelo de porco consciente

Figura 1b. Fórmula I no modelo de porco consciente

Figura 1c. Composto análogo no modelo de perco consciente

A menos que de outra forma especificado, os termos a seguir usados neste pedido, Incluindo o relatório descritivo e as reivindicações, têm as definições dadas abaixo. Deve ser observado que. conforme usado no relatório descritivo e nas reivindicações anexas, as formas singulares um”, uma'* e ”o/a” incluem seus referentes plurais a rnenos que o contexto indi30 que nitidamente o contrário.

Todas as patentes e pedidos mencionados neste relatório estão aqui incorporados em sua integridade a título de referência.

Conforme usado neste relatório, IUP significa a pressão intraureiral e é medida como a média de 2 minutos a partir do primeiro pico da resposta uretrai.

Conforme usado neste relatório, “MAP significa pressão san5 guinea arterial média e é medida oomo a pressão sanguínea média durante o periodo de 2 minutos em que a IUP è medida.

Conforme usado neste relatório, duração da resposta da IUP ao longo do tempo significa a curva da resposta da IUP em mmííg/mín e é calculada imediatamente após a resposta da IUP de 2 minutos para 5 minutos 10 (2-7 minutos após a primeiro pico) para as 3 doses mais altas.

’’Arila” significa um radical hldrucarboneto aromático cíclico monovalente consistindo em um ou maís anéis fundidos no qual pelo menos um anel é de natureza aromática, que pode ser opcíonalmente substituído com nidróxi, ciano, alquila inferior, aloóxi inferior, alquiltío, halo, haloalquíla.

hidroxialquila, nitro, alcoxicarbonila, amino, alquilamino, dialqullammo, aminocarboniia, carbonilamino, amínosulfonila, sulfonilamíno, nitro, e/ou aiquil·· sulfoníla, a menos que de outra forma indicado. Exemplos de radicais arila incluem, porém sem limitação, fenila, naftila, bífenila, indaníla, antraquinolila, entre outros.

’’Arilsulfonila significa um radical -S(O)₂R em que R é um grupo arila como defirado neste relatório.

“2-lmidazGlinllmet.íla, 'imidazolin-S-ilmetiia’’, imidazoiinilmetila”, e 4,5-di hidro- 1H-imidazal-2-ilmetila. que podem ser usados intercambiavelmente, significam a porção representada pela estrutura

Deve ficar entendido que a ligação dupla na 2-ímídazofina e no

2-imidazcllniimetila pode assumir outras formas de ressonância. Os termos 2-imidazolína 2~imidazolinilmetila incluem todas essas formas de ressonância.

isomeria significa compostos que têm fórmulas moleculares idênticas mas que diferem na natureza ou na sequência de ligação dos seus átomos ou no arranjo dos seus átomos no espaço. estereosômeros que diferem no arranjo des seus átomos no espaço sâo chamados “estereoisomeros“. Esiereoísômeros que não são imagens de espelho um do nutro são chamados “diastereoisômeros’’, e isômeros que são imagens de espelho não superponíveis são chamados ’’enantiómeros” ou, às vezes, isômeros óticos. Um átomo de carbono ligado a quatro substituintes diferentes é chamado “centro quiral”.

“Composto quiral significa um composto com um ou mais centros quirais. Ele tem duas formas enantioméricas de quiralidade oposta e pode existir como um enantiômero individual ou como uma mistura de enantiomeros. Uma mistura contende quantidades iguais de formas enantioméricas individuais de quiralidade oposta é chamada “mistura racêmica. Um composto que tem mais de um centro quiral tem 2^!'¹ pares enantioméricas. em que π é o número de centros quirais. Compostos com mais de um centro quiral podem existir seja como uma diastereõmero individual seja como uma mistura de diastereõmeros. chamada “mistura diastereomérica”. Quando centros quirais estão presentes, os estereaisêmeros podem ser caracterizados pela configuração absoluta (R au S ) dos centros quirais. Configuração absoluta refere-se ao arranjo no espaço dos substituintes presos a um centro quiral. Cs substituintes presos a um centro quiral em questão são classificados segundo a Sequence Rufe” de Cahn, Ingold e Prelog. (Cahn ef a/. Angew. Chem. Inter.. 1965. Edit.. 5, 385; errata 511; Cahn ef a/. Angew. Chem., 1966. 78, 413; Cahn 5 Ingold, J. Chem. San. (Londres), 1951, 612; Cahn of a/., Expenentia, 1956, 12, 81; Cahn, J., Chem.Educ., 1964, 41. 116) “Tautômeras refere-se a compostos cujas estruturas diferem aoentuadameate no arranjo dos átomos, mas que existem em equilíbrio facile e rápido. Também deve ficar entendido que guando os compostos possuem formas tautoméricas, todas as formas tautomericas são consideradas dentro do escopo da invenção, e a denominação dos compostos nâo exclui qualquer forma tautoménca.

Farmaceuticamente aceitável’’ significa aquilo que è úfiía na preparação de uma composição farmacêutica que é geralmente segura, atóxica, não é biologicamente nem de qualquer outra forma indesejável e inclui aquilo que é aceitável para uso farmacêutico tanto veterinário quanto humano.

Sais farmaceuticamente aceitáveis de um composto significa sais que são farmaceuticamente aceitáveis, conforme definida neste relatório, e que possuem a atividade farmacoíógica desejada do composto parental. Tais sass incluem:

(1) sais de adição de ácido formados com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico. ácido nitríco, ácido fosfònco, entre outros; ou formados com ácidos orgânicos tais como ácido acètico. ácido benzenossulfônico, ácido benzoico. ácido canforassulfônico, ácido cítrico, ácida etanossulfônico, ácido fumárico, ácido glicohepfônico, ácido glicônico, ácida glutâmíco, ácido glicólico, ácido hídroxinaftoico, ácido 2hidroxietanossulfônico, ácido láctico, ácida maíeíco, ácido málico, ácido malôníco, ácido mandélico, ácido metanossulfônicu, ácido mueôníco, ácido 2naftalenossulfônico. ácido propiôníco. ácida salicílica, ácido succínico, ácido tartárico, ácido p-toluenossuifôníco, ácido trimatiíacético, entre outros; ou (2) sais formados quando um próton ácido presente no composto parenteral ou é substituído por um íon metálico, por exemplo, urn lon de metal alcalino, um íon de metal alcalino, ou um íon de alumínio; ou se coordena com uma base orgânica ou inorgânica. Bases orgânicas aceitáveis incluem dietanolarnina, etanolamína, N-metilglucamlna, tnetanolamina, trometamina, entre outras. Bases inorgânicas aceitáveis incluem hidróxido de alumínio, hidróxido de cálcio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio e hidróxido de sódio.

Deve ficar entendido que todas as referências feitas a sais farmaceuticamente aceitáveis incluem formas de adição de solvente (solventes) ou formas cristalinas (polimorfos) definidas neste relatório, do mesmo sal de adição de ácido.

Os saís farmaceuticamente aceitáveis preferidos são os sais formados a partir de ácido acèfico, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido metanossuífônico, ácido maieíou, ácido fosfórico, ácido tartáríco, ácido cítrico, sódio, potássio, cálcio, zinco, e magnésio.

’’Solvatos significa formas de adição de solvente que contêm quantidades estequiomètricas ou não estequiométrícas de solvente. Alguns compostas têm tendência a capturar uma proporção molar fixa de moléculas de solvente nc estado solido cristalino, formando assim um solvato. Se o solvente for água o solvato formado será um hidrato, se o solvente for álcool, o solvato formado será um alcoolato. Os hidratas são formados pela combinação de uma ou mais moléculas de água com uma das substâncias nas quais a água retém seu estado molecular como H?O_: tal combinação sendo capaz de formar um ou mais hidratos.

Hndividuo significa mamíferos e não mamíferos. Mamíferos significa qualquer membro das classe Mamma/ía incluindo, porém sem limitação, seres humanos; primatas não humanos tais como chimpanzés e outros macacos e espécies símias; animais de fazenda tais coma gado bovino, cavalo, carneiro, cabra, e suínos; animais domésticos tais como coelho, cachorro, e gato; animais de laboratório que incluem roedores, tais como rato, camundc-ngo, e porquínho-da-indía; entre outros. Exemplos de não mamíferos incluem, porém sem limitação, pássaros, entre outros. O termo ’’indivíduo” não indica uma idade ou sexo especifico.

’’Quantidade terapeuticamente eficaz” significa uma quantidade de um composto que, quando administrada a um indivíduo para tratar uma doença, è suficsente para efetuar tal tratamento para aquela doença. A quantidade terapeuticamente eficaz” vai variar dependendo do composto, da doença sendo tratada, da severidade ou da doença tratada, da idade e do estado de saúde gerai do indivíduo, da via e da forma de administração, da avaliação do médico ou veterinário assistente, s de outros fatores.

Efeito farmacoíògicc” conforme usado neste relatório abranga os efeitos produzidos no indivíduo que atingem o propósito da terapia. Por exemplo, um efeito farmacclógíco seria um efeito que resulta na prevenção, no alivie ou na redução da incontinência urinária em um indivíduo fretado.

Estada patológica” significa qualquer doença, condição, sintoma, ou indicação.

’’Tratar” ou '’tratamento” de um estado patológico inclui:

(1) prevenir a doença, isto é, fazer com que os sintomas clínicos da doença não se desenvolvem em um indivíduo que pode estar exposto ou predisposto àquela doença, mas que ainda não sofreu ou apresentou sintomas da doença;

(2) inibir a doença, isto é, interromper o desenvolvimento da doença ou de seus sintomas clinices; ou (3) aliviar a doença, isto é, causar a regressão temporária ou permanente da doença ou de seus sintomas clínicos.

Receptores m-adrenérgioos, receptores au^drenérgicos” (anteriormente conhecidos cama ’’receptores O;c-adrenérgicos”), receptores ch: -adrenérgioos”, ou receptores u^AAr^drenérícns”. que podem ser usadas iatercambiavelrnente corn oradrenoceptores, au-ãdrenoceptores” (anteriarmerrte conhecidos coma receptores u^c-obrenoceptores”), ou.adrenoceptores cu teA.ój.-adrenoceptores”, respectivamente, referem-se a uma molécula que combina com sete receptores da proteína G transmembranosa (membrane-spanning G-pmtein receptors”), que em condições fisiológicas medeia várias ações, por exemplo, nu sistema nervosa central e/ou sistema nervoso simpático periférico através da ligação das catecolaminas, epínefrina e norepinefrma,

Agonista ou agonista total significa uma molécula, tal como um composta, um fármaco, um ativador de enzima, ou um hormônio, que aumenta a atividade de uma outra molécula ou sitio receptor.

Agonista parcial” significa que ativa um receptor, mas só produz uma resposta fisiológica parcial comparado a um agonista total

Inccntinência urinária é uma condição caracterizada pela perda involuntária de urina, que pode ser visivelmente percebida, Ela representa um problema tanto social quanta higiênico, Dito de forma bem clara, a incontinência resulta da incapacidade da bexiga e/ou da uretra de funcionar de forma apropriada, ou quando a coordenação de suas funções estiver defeítuosa. Ernbora a incontinência seja duas vezes mais predominante em mulheres, com maior incidência nas mulheres na pôs-rnenopausa, ela também afeta os homens.

A incontinência urinária pode ser classificada em quatro tipos básicos: de urgência, por estresse, com vazamento constante e funcional, e conforme usado neste relatório o termo “incontinência urinária abrange todos os quatro tipos, incontinência de urgência (instabilidade detrusora) é a perda involuntária de urina associada a uma forte urgência de esvaziar. Este tipo de incontinência é resultado de um musculo detrusor separative eu hipersenslvel. O paciente com superativídade do detrusor sofre contrações inadequadas do detrusor a aumentos na pressão intravesical durante o enchimento da bexiga. A instabilidade detrusora resultante de um detrusor hipersensível (hiperreflexia do detrusor) é mais frequentemente associada a um distúrbio neurológico.

incontinência por estresse genuína (incompetência de saída) è a perda involuntária de urina que ocorre quando aumentas na pressão intraabdominal causam uma elevação na pressão intravesical que excede a resistência oferecida pelos mecanismos de fechamento uretrais. Episódios de incontinência por estresse podem resultar de atividade normais tais como rir, tossir, espirrar, fazer exercícios físicos, ou, em pacientes com incontinência por estresse severa, hear em pé ou caminhar, Físiologícamente, a incontinência por estresse geralmente caracteriza-se por um prolapse do colo da bexiga e atunilamento da saída da bexiga. Este tipo de incontinência é mais comum em mulheres muítíparas. uma vez que a gravidez e o parto vaginal podem causar perda do ângulo vesicouretral e iesão no esfíncter externa. Alterações hormonais associadas á menopause pode exacerbar esta condição,

Incontinência com fluxo constante é urna perda involuntária da urina resultante de um detrusor fraco ou da incapacidade do detrusor de transmitir sinais (sensciriais) apropriados quando a bexiga está cheia. Os episódíos de incontinência com fluxo constante caracterizam-se por goteja manto frequente ou contínuo de urina e esvaziamento incompleto ou sem sucesso.

A incontinência funcionai, ao contrário dos outros tipos de incon tinência descritos acima, não é definida por uma dísfurição fisiológica básica 5 na bexiga ou na uretra. Este tipo de incontinência inclui a perda involuntária de urina resultante de fatores tais como mobilidade reduzida, medicamentos (por exemplo, diuréticos, agentes muscarínicos ou antagonistas do adrenoceptor alfa-1 )< ou problemas psiquiátricos tais como depressão eu enfraquecimento cog n ítívo.

Um método para tratar ou prevenir a incontinência refere-se a prevenção ou ao alívio dos sintomas de incontinência incluindo esvaziamento involuntário de fezes ou urina, e gotejamento ou vazamento de fezes ou urina que pode ser devido a uma ou mais causas que incluem, porém sem limitação, patologia alterando o controle do esfíncter, perda da função oogni15 tiva, hiperdistençâo da bexiga, hiperreflexia e/ou relaxamento uretral involuntário, fraqueza dos músculos associados à bexiga, ou anormalidades neurológicas.

Em geral, a nomenclatura usada neste pedido baseia-se no aplicativo AUTONOMY v.4.0, um sistema computadorizado do Beilstein Institute 20 para a geração da nomenclatura sistemática du IÜPAO. As estruturas químicas mostradas neste relatório foram preparadas usando c aplicativo ÍSiS''^:versão 2.4. Qualquer Valencia aberta que aparece em um átomo de carbono, oxigênio, enxotre nu nitrogênio nas estruturas apresentadas neste relatório indica a presença de um átomo de hidrogênio. Sempre que um carbono 2.5 quiral estiver presente em uma estrutura química, consideramos que todos os esterecisômeros associados àquele carbono quiral estão abrangidos pela estrutura. Sempre que uma estrutura química apresentada neste relatório puder existir em uma forma tautomèríca diferente, consideramos que essa estrutura abrange tais formas tautoméricas diferentes.

EXEMPLOS

As preparações e os exemplos a seguir são dados para ajudar aos especialistas na técnica a entender mais cíaramente a presente inven çâo e a colocá-la em prática.. Eles não devem ser considerados como limitativos da invenção, mas oomo meramente ilustrativos e representativos da mesma.

O composto da presente invenção pude ser feito peles métodos representados nos esquemas ilustrativos de reações de síntese mostrados e descritos abaixo.

Os materiais de partida e os reagentes usados na preparação do composto de fórmula I geralmente se encontram disponíveis em fornecedores comerciais, tais como a Aldrich Chemical Co., ou são preparados por métodos conhecidos pelos especialistas na técnica seguindo procedimentos descritos em obras de referência. Quando necessário, técnicas de grupos protetores convencionais foram usadas como descritas por Greene ef a/,. Protecting Groups in Organic Synthesis, 3^;'^! Ed., Wiley Interscience, 1999. Qs esquemas de reações de síntese a seguir são meramente ilustrativos de alguns métodos pelos quais o composto da presente invenção pode ser sintetizado. e várias modificações nesses esquemas de reações de síntese podem ser feitas e serão sugeridas ao especialista na técnica que consultar a descrição contida neste pedido.

Os materiais de partida e os intermediários dos esquemas de reações de síntese podem ser isolados e purificados se desejado por técnicas convencionais, que incluem, porém sem limitação, filtração, destilação, cristalização, cromatografia, entre outras. Tais materiais podem ser caracterizados usando-se meios convencionais, incluindo constantes físicas e dados espectrais.

A menos que de outra forma especificado, as reações descritas neste relatório ocorrem de preferência à pressão atmosférica em uma faixa de temperaturas de cerca de -78X a cerca de 15ÕX. mais preferivelmente de cerca de OX a cerca de 125X, e ainda mais preferivelmente e convenientemente á temperatura ambiente (TA), por exemplo, cerca de 20X.

Esquema de síntese

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A, Preparação de 2,3-Díbromo-4_fS-dífiuor“1-mtru-benznno (1) ,> £ US-GSSH Sr-_X _>F ^Xf^;:'^r K_s&0₄ 3? •'Ύ'·*' ko-í ÚO;.

1,2-Dífluor-4nítro-benzeno (16g) foi dissolvido em ácido suífunco (100ml). A este solução foi adicionada 1,3-dibfomo-5.S-dimetila5 imidazolidina~2,4~diona (30.2g). Quando a mistura reacíonai começou a esquentar, ela foi resfriada som gelo e envolvida em uma folha de alumínio. A agitação continuou por uma noite. A mistura reacional foi despejada em uma mistura de gelo e acetato de etila e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída uma vez com acetato de etila e os extratos orgânicos 0 combinados foram lavados com uma solução de bissulfito de sódio, secados, e o solvente foi removido a vácuo, Q semíssólido laranja resultante (33,6 tg) foi filtrado por urn chumaço grosso de síiica gel em diclorometano para remover uma grande quantidade de impurezas coloridas. O óleo amarelo-claro resultante (32,6g) passou como unia única mancha em tlc (1.9 a5 cetato de etila - hexanoj mas a análise por RMN revelou que ele era uma mistura do composto titulo misturado com outros componentes. Nenhuma outra purificação foi efetuada neste ponto.

Β. Preparação de (2_?3-Βΐ5Γθ^ο~6-ϋύθΓ-4-ηίίΓθ-ΙοπίΙο)-3θοίοηΙίηΙο (2)

32g de uma mistura contendo 2,3-dibromo»4,5-dif!uor-1“nitro· benzene foram dissolvidos em acetonitrila (500ml) e cianoaoetato de t-butlla (19g) foi adicionado. Hidróxido de sódio (15<5g em grânulos pequenos) foi adicionado e a mistura foi vigorosamente agitada por uma noite. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi distribuído entre acetato de etila e ácido clorídrico diluído. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio. A solução foi secada e o solvente foi removido a vácuo para dar 51 g de um óleo. O material bruto foi parcialmente purificado em uma coluna de silica gel para remover o material mais polar. O componente menos polar principal foi aquecido a vácuo com agitação a 150C por cerca de uma hora e. depois disso, o borbulhamento foi interrompido. O material bruta foi purificado por cromatografia sobre silica gel (hexano - acetato de etila) para dar 24g de um óleo que continha o composto titulo como componente principal. Nenhuma outra purifica ção foi feita neste ponto..

C, Preparação de (4-Amina-2_f3toibromo-6~f1úcr-feaíla)~acetomtnia (3)

Vinte e quatro gramas de uma mistura contendo (2,3-dibromo-6flúor-4-nitro-fenila)-acetonitrila foram dissolvidos em etanol (500mL) e cloreto de estanho (II) dí-bídratado (85 g) foi adicionado. A mistura foi agitada e aquecida a 75°C por 5 horas. Mais 10g de cloreto de estanho foram adicionados e a mistura foi aquecido ao refluxo por mais 30 minutos. A solução foi resfriada e a maior parte do etariol foi removida a vácuo. A mistura reacional foi diluída até atingir um volume de 600mL com acetato de etila e lOOml de água foram adicionados. Com agitação, bicarbonate de sôdlo (75g) foi adicionado lentamente. A camada de acetato de etila foi separada e a camada aquosa foi extraída uma segunda vez com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram secadas e o solvente foi removido a vácuo para dar 22,8o de produto bruto. O composto titule (3,8g) foi obtido a partir da mistura bruta por cromatagrafía (hexano acetato de etila; e em seguida misturas de hexano - cloreto de metilena).

D. Preparação de (4-(bis-metilsulfonila)ammo™2_?3-dibromo-64lúor~ femlaj-acstomírda (4)

Úí-ij ÚíSOjMtíj;.

(4-Amíno~2,3~dibroma~6-flúor-fenila)-aceíonitrila (3.61 g) foi dissolvida em didorometano (125 ml) e trietilamina (5_;0m.l.) foi adicionada. A solução foi resfriada em gelo e uma solução de cloreto de metanosaulfonda (2,30 mL) em didorametano (25 mL) foi adicionada em gafas com agitação em uma atmosfera de nitrogênio. Q banho de gelo foi removido e a mistura reacional foi deixada atingir a temperatura ambiente e agitada por urna noite. A mistura reacional foi diluída com ãgua e a camada orgânica foi separa da, secada e evaporada até a secura. O resíduo bruto foi purificado por çromaíografia em coluna. Eleição com misturas de acetato de etila - hexano deu 2,7g do composto titulo.

E. Preparação de cioridrato do H42,3~Dibromo--4~(4_s5~dnhidroQH~ imidazoES-ylmstilaj-S-flúor-feniíaJ-mstanossulfaaamida (sal de olondrato de formula I)

ΝίΙΙ'Τ,Μ·;)·: HKSOjüíte (4 -(bis-metíisu lfoníla)arní no-2,3-d ib romo-6-flúor fenila )-acetonitri - la (1,91g) foi dissolvida em etilenodiamina anidra (20ml). Depois da exoterma inicial, 1 gota de dissulfeto de carbono foi adicionada. A solução iimpida foi purgada com argônio e vedada com uma tampa revestida com Teflon. O vaso reacional foi colocado em um banho de óleo preaguecido até 130°C e agitado àquela temperatura por 2 horas. A mistura reacional bruta fai concentrada e purificada sobre silica gel, eíuindo primeiro com acetato de etila seguido de uma mistura de diclorometano-metanol-hidróxido de amônio. Nova purificação por tlc preparatória deu a base livre pura que foi convertida 5 em seu sal de cloridrato (0,276 g) por tratamento com HCI em éter (MP 182.3 - 183,5: MS [M*Hf 428/430/432),

O composto da presente invenção tem atividade aifa-1A adrenérgica seletiva e- como tal acreditamos que sejam úteis no tratamento de vános estados patológicos, tais como incontinência urinária; congestão nail) sal; disfunção sexual, tal como distúrbios de ejaculação e priapismo; e distúrbios do SNC tais como depressão, ansiedade, demência, senilidade, mal de Alzheimer, deficiências de atenção e aprendizado, e distúrbios alimentares tais como obesidade, bulimia, e anorexia.

Incontinência urinária (UI) é uma condição definida como a per15 da involuntária de urina ao ponto de se tornar uma preocupação higiênica ou social para o paciente. A perda involuntária de urina acorre quando a pressão nu interior da bexiga excede a pressão de retenção dos esfincteres uretrais (pressão intrauretraí). Quatro tipos principais de incontinência urinária foram definidos com base nos sintomas, sinais e condições: incontinência 20 par estresse, incontinência de urgência, incontinência com fiuxo constante e incontinência funcional.

Incontinência urinária por estresse (SUM) è a perda involuntária de urina durante atividades como tossir, espirrar, rir, ou outras atividades físicas, Os métodos atuais para tratar SUi incluem fisioterapia e cirurgia. O 25 tratamento com agentes farmacêuticos limita-se ao uso de agonistas adrenêrgicos não seletivos como fênllproanolamina e midodrina, O motiva para o uso de agonistas adrenérgicos para o tratamento de SUI baseia-se em dados fisiológicos indicando uma entrada noradrenèrgica abundante para o músculo liso da uretra.

3G incontinência de urgência (instabilidade detrusora) é a perda involuntária de urina associada a uma forte urgência de esvaziar. Este tipo de incontinência é resultado de um músculo detrusor superativo ou hipersensi veí. O paciente cem superatívidade do detrusor sofre contrações inadequadas du detrusor e aumentos na pressão intravesical durante o enchimento da bexiga. A instabilidade detrusora resultante de um detrusor hipersensível (hiperreflexia do detrusor) é mais frequentemente associada a um distúrbio 5 neurológico.

Incontinência corn fluxo constante é uma perda involuntária de urina resultante de um detrusor fraco ou da incapacidade do detrusor de transmitir sinais (sensoriais) apropriados quando a bexiga está cheia. Os episódíos de incontinência com fluxo constante caracterizam se por goteja10 mento frequente ou contínua de urina e esvaziamento incompleto ou sem sucesso.

A incontinência funcional, ac contrário dos outros tipos de incontinéncía descritos acima, não é definida por uma disfunção fisiológica básica na bexiga ou na uretra. Este tipo de incontinência inclui a perda involuntária 15 de urina resultante de fatores tais como mobilidade reduzida, medicamentos (por exempla, diurétiaas, agentes muscarínicos ou antagonistas do adrenoceptor alfa-1), ou problemas psiquiátricos tais coma depressão ou enfraquecimento cognitivo.

Os compostos desta invenção também sãa particularmente úteis 20 para o tratamento de congestão nasal associada a alergias, resfriados, e outros distúrbios nasais, assim como das sequelas da congestão das membranas mucosas (por exemple, sínusite e otite média) com menos ou nenhum efeito colateral indesejade.

Estes e outros usos terapêuticos astâo descritos, por exempla, 25 por Goadman 8 Giimams, The Pharmacological Basis of Therapeutics, nova edição, McGraw-Hill, New York, 1996, capitulo 26:601-616; e Coleman, Pharmacological Reviews, 1994.. 46:205-229.

EMãMgia.geral para testar agonistas pamiais de adrenaoeptores alfa-1A:

Em geral, I UP é a pressão inirauretral e é medida camo a media 30 de 2 minutos a partir do primeiro pica da resposta uretral (figura 1). MAP è a pressão sanguínea arterial média e é medida como a pressão sanguínea média durante a o espaço de 2 minutos em que a IUP é medida. A duração è a curva da resposta de IliP em mmHg/min e é calculada imediatamente apôs a resposta de IUP de 2 minutos por 5 minutos (2-7 minutos após o primeiro pico) para as 3 doses mais altas.

Modelo de porco consciente

Treinamento em cabo suspenso: mioropornos fêmeas do Yucatan foram treinadas para ficar em um cabo suspenso por até 4 horas. Os porcos foram expostos a tempos progressivamente mais longos no nabo suspenso segundo as normas de treinamento em cabo suspenso do IACUC, Os porcos só eram selecionados para instrumentação cirúrgica se mostrassem tolerân10 cm aceitável à exposição no cabo suspenso.

Instrumentação cirúrgica: os mícropcmos fêmeas do Yucatan foram instrumentados com um dispositivo de telemetric com capacidade de monitoramento da pressão e do ECG (Data Sciences International St Paul MN). Alèm disso, um VAP de titânio de perfila baixo da Bardport foi colocado sub15 outãneamente para coletar amostras de sangue.. Todos os dispositivos foram implantados por um veterinário cirurgião na Roche Palo Alto. Em resume, o corpo da sonda de telernetria foi colocado suboufaneamente na região cervical O cateter de pressão intra-arterial foi avançado via a artéria cervical superficial áté a artéria subolávia para medir a pressão sanguínea. Os ele2.0 trodos de ECG foram colocados intramuscularmente; um ac músculo intercostal entre as regiões T8-T10 no lado esquerdo, e o outro ncs músculos intercostais entre as regiões T1-T3 no lado direito. O VAP foi colocado subcutaneamente na região do pescoço, com o cateter avançado até a veia jugular, Deixamos que os parcos se recuperassem completamente da cirurgia. 25 (tipicamente 10 dias).

Antes do experimento: no dia do estudo, os porcos furam anestesiados com sucesso com lsoflurano/02 na colônia animal Um cateter foi colocada na unia auricular e os porcos foram sedados com aproximadamente 2mg/kg de boio de propofol per oral quando o isoflurano/02 foi descontinuado. Os 30 percas foram então transportados para a sala de estudos e colocados em infusão íntravenosa de propofol (~-12mgZkg/hr, iv). A vulva e área vizinha furam preparadas assepiicamente e um transdutor de pressão de estado soli do de 4 sensores 8-Fr esterila (Unisensor. Roterdam. Suíça) foi inserido na bexiga através do meato urefral externo. A colocação do cateier foi confirmada per perfilomeiria uretral (o terceiro transdutor mais distal foi colocado na zona de pressão alta da uretra). O cateter foi ancorado no lugar por sutures colocadas na pele em volta da vulva e presas ao cateter com fita. Depois da preparação asséptica do local do VAP uma agulha huber com tubas foi colocada no VAP para coletar amostras de sangue periodicamente. A infusão de propofol foi interrompida e esperamos os porcas acordarem.

Experimento: depois que os porcos estavam completamente despertos e estáveis (geralmente aproximadamente 1 hora depois da acordarem), a pressas sanguínea basal, a IUP, e a frequência cardíaca foram determinados. O composto de formula I ou veículo (solução salina a 0,9%) foi insfilado pela veia auricular a 1 ml/min via uma bomba de infusão por duas horas. Amostras de sangue foram coletadas 5, 15, 30. 45. 60, 75, 90. 105. e 120 minutas após o inicie da infusão (Figura 2a). Os porcos receberam comida e água durante o experimento.

Sistemas para geração e análise de dados: leituras cardiovasculares foram geradas pelo dispositive de telemetria TL11M3-D70-PCP (Data Sciences International, St. Paul, MN) e hardware associado. O dispositivo, quando ativado, transmite seu sinal para um receptor que encaminha este sinal para a motriz de permuta de dados. A matriz de permuta de dados envia então sua corrente de sinais para o aplicativo Date-Quest ART Gold versão 4.0 que processa e gera dados cardiovascularas. A IUP foi monitorada por um catéter de estado solido conectada a um puligrafo TA6000 (Data Sciences International. St. Paul, MN). Um sinal análogo proveniente do paligrafo TA6000 fol enviado para uma Interface de Aquisição Gould ou para o sistema de aquisição de dados Power Lab e esses dadas foram processados pelo software Ponema versão 3 2 (Date Sciences International, St. Paul, MN) ou Power Lab Chart versão 5,0,2 (ADInstruments, Colorado Springs, CO), Medidas: a linha basal incluiu urn período de amostragem de dois minutos imediatamente antes da infusão para medir a IUP, a MAP, e a HR. Os tempos após a administração da dose incluíram períodos de amostragem de dois minutos aproximadamente 5,15, 30, 45, 60, 75, 90, 105, e 120 minutos após o inicio da infusão para medir a IUP, a MAP, e a HR. Tipicamente, os tempos de amostragem após administração da dose eram de dois minutos até a coleta da amostra de sangue (por exemplo 58-60 minutos após admi5 nistração da dose). Se a atividade do porco provocasse pontos de dados aberrantes (tipicamente um aumento acentuado na HR) o período de amostragem de dois minutos era modificado para alguns minutos antes ou depois do período ativo. Os dados eram consideradas invalides para um certo período de amostragem e não eram reportados se um des seguintes itens fossa 10 observado. 1) atividade persistente durante o tempo especifico que leva a um aiimento sistemático na HR e/ou 2) o porco evacuasse, o que leva a uma alteração significativa na IUP. A variação a partir da linha basal foi calculada como um valor pós-dose - valor pré~dose.

Descobriu-se que o composto de fórmula I apresenta setotivida15 de inesperadamente melhorada, para melhorar a pressão intrauretral (IUP) em ralação à pressão sanguínea (MAP), como agonista parcial de adrenoceptores alfa-1 A. A combinação dos substituirdes dibromo nas posições 2 e 3 com o substituínte flúor na posição 5 do anel fenila oferece vantagens inesperadas sobre a classe geral das ímidazcíinilmetíla aríla sulfonamides no 2Q sentido de que possui tanto uma atividade intrínseca favorável, ou eficácia, como agonista parcial, que de forma ideal varia entre 0,35 e 0,60. de D. 38 quanto uma afinidade, ou valor de pEC50, de 8,7, Como uma atividade de agonista total é indesejável devido a efeitos colaterais relacionados à hipertensão, a combinação de alta afinidade e comportamento agonista parcial é 25 critica para a. otimização dos benefícios de atividade urntral associados à modulação eficaz de adrenooeptoras alfa-IA acoplados com minimizaçào de efeitos colaterais relacionados á pressão sanguínea di.astòíica. Alèm disso, o composto de fórmula l, comparado a compostos análogos, apresente maior duração da resposta da IUP ao longo do tempo, que é necessária para o tra30 tamento eficaz da íncontínéncia,

O composto de fórmula I testado no modelo de pomo consciente mostrou uma duração inesperadamente aumentada da resposta da IUP ao longo do tempo (Figura 1b) comparado a um composto análogo, diferindo do composto de fórmula I pela ausência dos substituintes 3-bromo e 5-ftouro e pela substituição um substituinte 2-bromo pelo substituinte 2-cloro no anel fenila (Figura 1c). Adiciunalmente, o composto de fórmula I possui seletlvi5 dade para melhorar a pressão intrauretral (IUP) em relação à pressão sanguínea (MAP). O composto de fórmula I também tem um efeito correspondenternenfe baixo na pressão sanguínea arterial máxima, Essas características, combinadas, contribuem para tornar o composto de fórmula 1 um candidata farmacêutico acentuadamente superior aos análogos estruturalmente 10 similares, tanto em termos de seletividade, para melhorar a pressão intrsutretal (IUP) em relação á pressão sanguinea (MAP), quanto em termos de eficácia ao longo do tempo, como agonista parcial de alfa-1 A para o tratamento de incontinêncla.

A presente invenção inclui composições farmacêuticas compreis endendo o composto da presente invenção, ou um isômero individual, uma mistura racêmica ou não racémica de isômeros ou um sal ou solvato formaaeuticamente aceitável do mesmo, junto com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável, e opciona'mente com outros componentes terapêuticos e/ou profilàticos.

2Q Em geral, o composto da. presente invenção será administrado em uma quantidade terapeuticamente eficaz por qualquer um dos modos de administração aceitos para agentes que possuem utilidades similares. Faixas de dosagem adequadas são tipicamente de 1-500 mg ao dia, de preferência 1-100 mg ao dia, e mais preferivelmente 1-30 mg, dependendo de 25 diversas fatores tais como a severidade da doença a ser tratada, a idade e o estado de saúde relativo do indivíduo, a potência do composta, a via e a forma de administração, a indicação a que se destina a administração,, e as preferências e a experiência do médico assistente. O especialista na técnica de tratamento de tais doenças poderá, sem experimentação desnecessária 30 e confiando no seu conhecimento pessoal e na descrição deste pedido, determinar a quantidade terapeuticamente eficaz do composto da presente invenção para uma dada doença.

Em geral, o composto da presente invenção será administrado como formulações farmacêuticas incluindo aquelas adequadas para administração oral (incluindo bocal e sublingual), retal, nasaí, tópica, pulmonar, vaginal, ou parenteral (incluindo intramuscular, intra-arterial, intratecal, sub5 cutânea e intravenosa) ou em uma forma adequada para administração por inalação ou insuflaçâo, Q modo de administração pretendo geralmente é o oral usando um regime de dosagem diária conveniente que pode ser ajustado de acordo com o grau de aflição.

O composto da presente invenção, junto com um ou mais adju10 vantes, veículos, ou diluentes convencionais, pode ser colocado na forma de composições farmacêuticas e dosagens unitárias. As composições farmacêuticas e as formas de dosagens unitárias podem ser constituídas de componentes convencionais eu? proporções convencionais, com ou sem compostos ou princípios ativos adicionais, e as formas de dosagens unitárias 15 podem conter qualquer quantidade eficaz adequada do componente ativo condizente com a faixa de dosagem diária que se deseja empregar. As composições farmacêuticas podem ser empregadas como sólidos, tais como comprimidos ou cápsulas cheias, semissòlídos, pós, formulações de liberação sistemática, ou liquidas tais como soluções, suspensões, emulsões, 20 elixires, ou cápsulas cheias para uso oral; ou na forma de suposifórios para administração ratal ou vaginal; ou na forma de soluções injetáveis estéreis para uso parenteral. Formulações contendo cerca de 1 (um) miligrama de componente ativo ou, mais amplamente, cerca de 0,01 a cerca de 100 (cem) miligramas por comprimido, são por consequente formas do dosagens unitá25 rias representativas adequadas.

O composto da presente invenção pode ser formulado em uma ampla variedade de formas de dosagem para administração oral. As composições farmacêuticas e formas de dosagem podem compreender o composto da presente invenção ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mes30 mo como o componente ativo. Os veículos farmaceuticamente aceitáveis podem ser sólidos ou líquidos. Preparações na forma sólida incluem pós, comprimidos, pílulas, cápsulas, cápsulas de gelatina vazias, supositòríos, e grânulos dispersiveis. Um veículo sólido pode ser uma ou mais substâncias que também agem como dilueotes, agentes flavorizantes, solubihzant.es, lubrificantes. agentes suspensores, aglutinant.es, preservativos, agentes desintegrantes de comprimidos, ou um material encapsulante. Nos pós, o vei5 cuío geralmente è um sólido finamente dividido que é uma mistura oom o componente ativo finamente dividido, Nos comprimidos, o componente ativo geralmente é misturado com um veiculo tendo a capacidade aglutinaste necessária em proporções adequadas e compactado no formato e tamanho desejados. Os pós e comprimidos de preferência contêm de cerca de 1 (um) 10 a cerca de 70 (setenta) por cento do composto ativo. Garreadores adequados incluem, porém sem limitação, carbonato de magnésia, estearato de magnésio, talco, açúcar, lactose, pectina, dextrins, amido, gelatina, tragacanto. metilcelulose, carboxímetílcelulose sódíca, uma cera de baixo ponto de fusão, manteiga de cacau, entra outros. O termo preparação incluí a 15 formulação do composto ativo com material encapsulante como veiculo, proporcionando uma cápsula na qual o componente ativo, com ou sem veículos, ê envolvida por um veículo, que está associado à mesma. Da mesma forma, cápsulas de gelatina vazias e pastilhas estào mcluldas. Comprimidas, pós. cápsulas, pílulas, cápsulas de gelatina vazias e pastilhas podem ser 20 formas sólidas adequadas para administração oral.

Outras formas adequadas para administração oral incluem preparações na forma líquida que incluem emulsões, xaropes, elixires, soluções aquosas, suspensões aquosas, ou preparações na forma sólida que devem ser convertidas imediatamente antes do uso em preparações na forma iíqui25 da. As emulsões podem ser preparadas em soluções, por exemplo, em soluções em prupílenu glicol aquoso ou podem conter agentes ernulsrfioantes, por exemplo, tais come lecítina, sorbitan mono-oleato, ou acácia, As soluções aquosas podem ser preparadas por dissolução do componente ativo em água e adição de corantes, flavorizantes, estabilizantes e agentes es30 passantes adequados. As suspensões aquosas podem ser preparadas por dispersão do componente ativo finamente dividido em água com um material viscoso, tal como gomas naturais ou sintéticas, resinas, metilcelulose, car25 boximetiloeíulose sódica, e outros agentes s-uspensores bastante conhecidos. Preparações na forma sólida incluem soluções, suspensões, e emulsões, e podem conter, além do componente ativo, corantes, flavorlzantes, estabilizantes, tampões, adoçantes artificiais e naturais, dispersantes, es5 possantes, agentes solubilizantes, entre outros.

O composto da presente invenção pode ser formulado para administração parenteral (por exemple, por injeção, por exemplo injeção em bólus ou infusão contínua) e pode ser apresentado na forma de dose unitária em ampolas, seringas cheias, infusão de pequeno volume ou em recipi10 entes com várias doses com um conservante adicionado. A composição pode adquirir a forma de uma suspensão, solução, ou emulsão em veículos oleosos ou aquosos, por exemplo uma solução em polietileno glicol aquoso. Exemplos de veículos, düuentes, solventes ou veículos oleosos ou não aquosos mduem propileno glicol. polietileno glicol, óleos vegetais (por exem15 pio, óleo de oliva), e ésteres orgânicos injetáveis (par exemplo, oleato de etiIa), e podem conter agentes de formulação tais como agentes conservantes, umectantes, emulsificantes ou suspensores, estabilizantes e/ou dispersantes. Alternalivamente, o componente ativo pode estar na forma de pó, obtido por isolamento asséptico do sólido estèrila ou por liofilização a partir da so20 lução para reconstituição antes do uso com um veiculo adequado, por exemplc, água livre de pirogünio e esiérria.

O composto da presente invenção pode ser formulado para administração tópica à epiderme como pomadas, cremes ou loções, ou como um emplastro transdérmico. As pomadas e cremes podem ser formulados, 25 por exemplo, com uma base aquosa ou oleosa com a adição de agentes espessantes e/ou geiificantes adequados. As loções podem ser formuladas com uma base aquosa ou oleosa e em geral também vâo conter um ou mais agentes emulssfioantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes. agentes suspensores, agentes espessantes, ou agentes corantes. Formulações 30 adequadas para administração tópica na boca incluem trociscos compreendendo agentes ativos em uma base flavorizada, normalmente sacarose e acácia ou tragaoanto; pastilhas compreendendo o componente ativo em uma base inerte tal cume gelatina e glicerina ou sacarose e acácia; e colutórios compreendendo o componente ativo em um veiculo líquido adequada.

O composta da presente invenção pode ser formulado para administração corno suposílòrios. Primeiro uma cera de baixo ponto de fusão, 5 tal como uma mistura de glicerídeos de ácidos graxas ou manteiga de cacau é derretida e o componente ativo é dispersado homogeneamente, por exemplo, por agitação.. A mistura homogênea derretida è então despejada em formas de tamanho conveniente, deixada esfriar e solidificar.

O composto da presente invenção pode ser formulado para ad10 ministraçâo vaginal. Passarias, tampões, cremes, gèis, pastas, espumas ou sprays contenda além do componente ativo veículos tais cama aqueles conhecidos na técnica como sendo apropriados para tanto.

O composto da presente invenção pode ser formulado para administração nasal. As soluções ou suspensões são aplicadas diretamente à 15 cavidade nasal por meios convencionais, por exemplo, com um conta-gotas, uma pipeta ou par spray. As formulações podem ser apresentadas na forma de uma única dose ou na forma de várias doses. No caso de um contagotas ou de uma pipeta, esta pode ser obtida, por exempla, pelo paciente administrando um volume predeterminado apropriado da solução ou sus20 pensão. No caso de um spray, esta pode ser obtida por meio de uma bomba spray dosadora.

Q composto da presente invenção pode ser formulado para administração aerossol, em particular ao trato respiratório e incluindo a administração íntranasal Q composto geralmente terá um tamanho de partícula 25 pequeno, por exemplo, da ordem de 5 (cinco) microns ou menos. Tal tamanho de partícula pode ser obtido por meio conhecidos na téoníoa, por exem plo, por mícronização. O componente ativo é fornecido em um recipiente pressurizado nem propeiente adequado tal como um clorofluorocarbono (CFC), por exemplo, dicloroditluorometano, triclorofluormetano, ou diclorote30 trafluoretann, ou dióxido de carbono ou outro gás adequado, O aerossol também pode convenientemente conter um tensoativo tal como ieoitina. A dose da fármaco pude ser controlada par uma válvula dosadora. Alternate vamente, os componentes ativos podem ser fornecidos na forma de um põ seco, por exemplo uma mistura em pò do composto em uma base de pò adequada taí como lactose, amido, derivados de amido tais como hidróxipropilmetila celulose e polívinilpirrolídína (PVP), O veículo em pó formará um 5 gel na cavidade nasal A composição em pò pode ser apresentada na forma de dose unitária, por exemplo em cápsulas ou cartuchos, por exemplo de gelatina ou em embalagens blister a partir dos quais o pó pode ser administrado por meio de um inalador.

Quando desejado, as formulações podem ser preparadas com revestimentos entêricos adaptados para a administração de liberação sistemática eu controlada do componente ativo. Per exemplo, o composto da presente invenção pode ser formulado em dispositivos de distribuição transdérmica ou subcutânea do fármaco. Esses sistemas de distribuição são vantajosos quando é necessária a liberação sistemática do composto e quando 15 a aceitação do regime de tratamento pelo paciente è cruciai. Os compostos nos sistemas de distribuição transdêrmica normaimente são presos a um suporte sólido adesivo à pele. O composto de interesse também pode ser combinado com um intensiflcador de penetração, por exemplo, Azone (1dadecilaza-oiduheptan~2-nua). Os sistemas de distribuição de liberação sis20 temática são inseridos subcutaneamente na camada subdérmica por meia de cirurgia ou injeção. Os implantes subdèrmicos encapsulate o composto em uma membrana solúvel em lipídio, por exemplo, borracha de silicone, ou em um polímero biodegradável per exemplo, ácido políáctico.

As preparações farmacêuticas estão de preferência em formas de dosagem unitária. Nesta forma, a preparação é subdividida em doses unítárias contendo a quantidade apropriada de componente ativo. A forma de dosagem unitária pode ser uma preparação embalada, a embalagem contendo quantidades distintas da preparação, tais como comprimidos embalados, cápsulas, e pôs ern frascos ou ampolas. Também, a forma de dosagem 30 unitária pode ser uma cápsula, um comprimido, uma cápsula de gelatina vazia, eu uma pastilha, ou pode ser o número apropriado de qualquer um destes na forma embalada.

Outros veículos farmacêuticos adequados e suas formulações estão descritos em Remington: I'he Science and Practice of Pharmacy 1995, publicado por Martin. Mack Publishing Company, 19^s edição, Easton. Pennsylvania. Formulações farmacêuticas representativas contendo o com5 posto da presente invenção estão descritas nas exemplos.

As preparações e os exemplos a seguir são dados para ajudar aos especialistas na técnica a entender mais claramerrte a presente invenção e a colocà-la em pratica. Eles nao devem ser considerados como limitativos da invenção, mas como meramente ilustrativos e representativos da 10 mesma,

Esfarçamo-nns para garantir a exatidão dos números usadas (por exempla, quantidades, temperaturas etc.), mas erras e desvios experimentais devem, naturalmente, ser considerados e também diferenças ta;s como, por exemplo, na calibração, arrendondamento das numeras, entre 15 outros.

Embora a presente invenção tenha sido descrita com referência a modalidades específicas da mesma, os especialistas na tèonioa devem entender que várias alterações podem ser feitas e equivalentes podem ser substituídos sem contudo se afastar do verdadeiro espírito e escapa da in~ 20 venção, Além disso, muitas modificações podem ser feitas para ajustar uma situação, material, composição de matéria, processo ou etapa processual particular, ao espírito e escopo da presente invenção. Todas essas modifi cações se enquadram no escapo das reivindicações anexas.

Claims

1. Composto de fórmula I:

Br.

H,C' N

H

HU ου um sal ou prú-fàrmacn farmaceuticamente aceitável do mesmo.

2. Composto de acorde com a reivindicação 1, em que o sal 5 farmaceuticamente aceitável é cloridrato.

3. Composição compreendendo o composto come definido na reivindicação 1, e compreendendo ainda um veículo farmaceuticamente aceitável;

4. Composição de acordo com a reivindicação 3, em que a com-

10 posição é adequada para administração a um indivíduo com uma doença que é aliviada por meio de tratamento com um agonista parcial para o receptor alfa-1 A.

5. Método para prevenir, aliviar, ou tratar um distúrbio modulado por adrenoceptores alfa-IA, o referida método compreendendo administrar a

15 um indivíduo com necessidade do mesmo uma quantidade eficaz do composto como definido na reivindicação 1,

6. Método para prevenir, aliviar, ou tratar um distúrbio modulada par adrenoaeptares alfa-1 A, o referido método compreendendo administrar a um indivíduo com necessidade do mesmo uma quantidade eficaz do com-

20 posto como definido na reivindicação 1, em combinação com um segunda modulador de ad renoceptores atfa-1 A,

7. Método de acordo com a reivindicação S< em que o distúrbio é selecionado de incontinência de urgência, incontinência por estresse, inoontinência com fluxo constante, e incontinência funcional

25

8. Método para tratar ou prevenir uma doença caracterizada por incontinência urinaria compreendendo administrar a um indivíduo com necessidade do mesmo uma quantidade eficaz da composto como definido na reivindicação 1,

9. Uso do composta corno definido na reivindicação 1, na prepa- z

ração de urn medicamento para prevenir, aliviar, ou tratar um distúrbio selecionado de íncontínência de urgência, incontinênoia per estresse, incontinência com fluxo constante, e íncontínência funcional·

10. Invenção como descrita acima.

1/3

Alteração da IÜP, MAP e HR a partir da linha basal (mm Hg & bpm)