DE60308670T2

DE60308670T2 - Substituierte indole als alpha-1 agonisten

Info

Publication number: DE60308670T2
Application number: DE60308670T
Authority: DE
Inventors: Robert Newark GREENHOUSE; Saul Fremont JAIME-FIGUEROA; Lubica Sunnyvale RAPTOVA
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2002-02-01
Filing date: 2003-01-23
Publication date: 2007-08-16
Anticipated expiration: 2023-01-24
Also published as: ES2271551T3; WO2003064387A2; AU2003218962B2; EP1501826B1; US6852726B2; WO2003064387A3; US20030220319A1; KR100656037B1; DK1501826T3; DE60308670D1; PL373410A1; CA2473803A1; JP2005522427A; AR038341A1; RU2004126613A; CN1628113A; RU2337909C2; KR20040077927A; CN100378095C; BR0307406A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Indole der allgemeinen Formel
wobei
X -S(O)_n- oder -C(O)- ist;
A (C_1-6)-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Hydroxy-(C_1-6)-alkyl oder -(CH₂)_p-NR^aR^b ist;
R¹, R², R³ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, Halogen-(C_1-6)-alkyl, (C_1-6)-Alkyl, Hydroxy, (C_1-6)-Alkoxy, (C_1-6)-Alkylthio, (C_1-6)-Alkylsulfinyl, (C_1-6)-Alkylsulfonyl, (C_1-6)-Alkylsulfonylamino, (C_1-6)-Alkylaminosulfonyl, Cyano, Nitro, -NR^aR^b, Phenyl, Benzyl und Benzyloxy, wobei die Phenylringe gegebenenfalls mit (C_1-6)-Alkyl, Halogen, Cyano, Nitro, Halogen-(C_1-6)-alkyl oder (C_1-6)-Alkoxy substituiert sind;
R⁵ Wasserstoff, (C_1-6)-Alkyl, (C_1-6)-Alkoxy, (C_1-6)-Alkoxyalkyl, (C_1-6)-Alkylthio, (C_1-6)-Alkylsulfinyl, (C_1-6)-Alkylsulfonyl, Hydroxy-(C_1-6)-alkyl, Hydroxy-(C_1-6)-alkylamino, Halogen, Halogen-(C_1-6)-alkyl, Cyano, -NR^aR^b, -NR^c-(C_1-6)-Alkylen-NR^aR^b ist oder R⁵ und A zusammen einen C₂-C₃-Alkylenrest bilden;
R⁶ Wasserstoff oder (C_1-6)-Alkyl ist;
R' und R'' jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C_1-6)-Alkyl sind;
R^a, R^b und R^c jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, (C_1-6)-Alkyl, Hydroxy-(C_1-6)-alkyl, (C_2-6)-Alkenyl, (C_3-6)-Cycloalkyl-(C_1-6)-alkyl und Arylsulfonyl sind, oder R^a und R^b zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, auch einen 5- bis 7-gliedrigen nicht aromatischen heterocyclischen Ring bilden können, welcher gegebenenfalls ein zusätzliches Ringheteroatom, ausgewählt aus N, O oder S, einschließt;
m 1 oder 2 ist;
n 0, 1 oder 2 ist, mit der Maßgabe, dass wenn n 0 ist, R⁵ nicht -NR^aR^b ist; und
p 0, 1 oder 2 ist;
oder einzelne Isomere, racemische oder nicht racemische Gemische aus Isomeren oder pharmazeutisch verträgliche Salze oder Solvate davon.
Es ist festgestellt worden, dass Verbindungen der Formel I adrenerge alpha-1-Agonisten, vorzugsweise adrenerge alpha-1A/L-Agonisten, sind.
Adrenerge alpha-1-Rezeptoren (synonym alpha-1-Adrenozeptoren genannt) sind G-Proteingekoppelte Transmembranrezeptoren, welche verschiedene Wirkungen des sympathischen Nervensystems durch das Binden der Catecholamine, Epinephrin und Norepinephrin (NE) vermitteln. Zurzeit ist bekannt, dass einige Unterarten der adrenergen alpha-1-Rezeptoren existieren, für welche die Gene kloniert worden sind: Alpha-1A (bisher bekannt als alpha-1C), alpha-1B und alpha-1D. Vor kurzem ist das Vorhandensein eines alpha-1-Adrenozeptors mit niedriger Affinität für Prazosin, alpha-1L genannt, in der menschlichen Prostata festgestellt worden. Allerdings muss das Gen für den alpha-1L-adrenergen Rezeptor noch kloniert worden. Der alpha-1-Adrenozeptor wirkt am Erhalten des Sympathikustonus der glatten Muskeln mit und von adrenergen alpha-1-Agonisten ist bekannt, dass sie den Muskeltonus der ableitenden Harnwege erhöhen, was für die Harnspeicherung und Harnentleerung notwendig ist, so macht dies adrenerge Rezeptoren wichtig für die Arzneistoffentwicklung bei einer Miktionsstörung (Testa, R., Eur. J. Pharmacol. 1993, 249, 307–315. Pharmakologische Studien, die zur Unterteilung von adrenergen alpha-1-Rezeptoren führen, haben zu dem Vorschlag geführt, dass die Entwicklung von Verbindungen, die selektiv für einen Subtyp sind, eine verbesserte Behandlung mit einem weniger häufigen Auftreten von Nebenwirkungen erlaubt, und Tanaguchi et al., Eur. J. Pharmacol. 1996, 318, 117–122, haben berichtet, dass Verbindungen mit einer Selektivität für den alpha-1A-Rezeptor und zu einem kleineren Ausmaß für den alpha-1L-Rezeptor gegenüber den apha-1B- und alpha-1D-Unterarten eine Selektivität für Harnröhrengegenüber Gefäßgewebe aufweisen.
Von bestimmten alpha-1A-Agonisten ist bekannt und angezeigt, dass sie bei der Behandlung von verschiedenen Erkrankungszuständen, einschließlich Harninkontinenz, Kongestion der Nase, sexueller Störung, wie Ejakulationsstörungen und Priapismus, und ZNS-Erkrankungen, wie Depression, Angst, Demenz, Senilität, Alzheimer Krankheit, Aufmerksamkeits- und Wahrnehmungsschwächen und Essstörungen, wie Fettleibigkeit, Bulimie und Anorexie nützlich sind, siehe zum Beispiel US Patent Nr. 5,952, 362 (Cournoyer et al.), welches eine Vielzahl von alpha-1A/L-Agonisten offenbart, einschließlich etwa 2-Imidazolin-, 2-Oxazolin-, 2-Thiazolin- und 4-Imidazolderivaten, aber keine 1-(Imidazolin-2-ylmethyl)-3-alkylsulfonylindolderivate oder 1-(Imidazolin-2-ylmethyl)-indol-3-carbonsäureamide, wie jene der vorliegenden Erfindung.
WO00/66963 und US 6,268,389 offenbaren einige Imidzolinderivate als alpha-Adrenozeptorliganden.
Harninkontinenz ist ein Zustand, definiert als der unbeabsichtigte Verlust von Harn, in einem derartigen Ausmaß, dass es für den Patienten eine hygienische oder soziale Beruhigung darstellt. Stress-Harninkontinenz (SUI) tritt auf, wenn der innere Schließmuskel nicht vollständig schließt. Das primäre Symptom ist ein geringfügiges Auslaufen bei Aktivitäten, die Druck auf eine volle Blase ausüben, wie Husten, Niesen, Lachen, Laufen, Heben oder sogar Stehen. Das Auslaufen stoppt, wenn die Aktivität stoppt. SUI ist bei Frauen im Alter zwischen 25 und 50 am häufigsten, und viele regelmäßig Sport treibende Frauen haben zu einem gewissen Grad SUI.
Die vorliegenden Verfahren, um SUI zu behandeln, schließen Physiotherapie und Operation ein. Behandlung mit Arzneimitteln ist auf die Verwendung von nicht selektiven adrenergen Agonisten beschränkt.
Es ist lediglich eine beschränkte Anzahl von Arzneimitteln mit unterschiedlichem Erfolg angewendet worden, um Stress-Inkontinenz zu behandeln.
Phenylpropanolamin, Pseudoephrin und Midodrin wird als Mittel der Wahl für milde bis mäßige Stress-Inkontinenz betrachtet (Wein, Urologic Clinics of North America 1995, 22, 557–577; Lundberg (Herausgeber), Journal of the American Medical Association 1989, 261 (18), 2685–2690). Von diesen Mitteln glaubt man, dass sie sowohl durch direkte Aktivierung von alpha-1-Adrenozeptoren als auch indirekt durch Verdrängung von endogenem Norepinephrin aus sympathischen Neuronen nach Aufnahme in das Nervenendstück wirken (Andersson und Sjogren, Progress in Neurobiology, 1982, 71–89). Die Aktivierung von alpha-1- Adrenozeptoren, die in den glatten Muskelzellen der proximalen Harnröhre und dem Blasenhals lokalisiert sind (Sourander, Gerontology 1990, 36, 19–26; Wein, Urologic Clinics of North America, 1995, 22, 557–577) ruft eine Kontraktion und einen Anstieg im Harnröhrenschließdruck hervor.
Der Nutzen von Phenylpropanolamin, Pseudoephrin und Midodrin ist durch einen Mangel an Selektivität zwischen den Unterarten des alpha-1-Adrenozeptors und durch die indirekte Wirkung dieser Mittel (d. h. Aktivierung von alpha-1, alpha-2 und beta-Adrenozeptoren im Zentralnervensystem und in der Peripherie) beschränkt. Als ein Ergebnis kann jedwede gewünschte therapeutische Wirkung dieser Mittel von unerwünschten Nebenwirkungen, wie ein Anstieg des Blutdrucks, begleitet sein. Der Anstieg des Blutdrucks ist dosisabhängig und beschränkt daher die Fähigkeit, therapeutisch wirksame zirkulierende Konzentrationen dieser Mittel zu erreichen (Andersson und Sjogren, Progress in Neurobiology, 1982, 71–89). Des Weiteren erzeugen diese Mittel bei einigen Patienten Schlaflosigkeit, Angst und Schwindel als ein Ergebnis ihrer stimulierenden Wirkungen auf das Zentralnervensystem (Andersson und Sjogren, Progress in Neurobiology 1982, 71–89, Wein, Urologic Clinics of North America 1995, 22, 557–577).
Aufgrund von Nebenwirkungen und/oder beschränkter Effektivität, die mit den zurzeit erhältlichen Medikamenten in Zusammenhang stehen, gibt es einen unerfüllten medizinischen Bedarf an nützlichen Verbindungen. Eine Verbindung mit dem erwünschten adrenergen alpha-1A/L-Agonistenprofil ist wünschenswert.
Aufgaben der vorliegende Erfindung sind neue 1-(Imidazolin-2ylmethyl)-3-alkylsulfonylindolderivate oder 1-(Imidazolin-2ylmethyl)-indol-3-carbonsäureamide der Formel I oder einzelner Isomere, racemischer oder nicht racemischer Gemische von Isomeren, Prodrugs oder pharmazeutisch verträglicher Salze oder Solvate davon, die adrenerge alpha-1 Agonisten sind, vorzugsweise adrenerge alpha-1A/L-Agonisten. Die Erfindung betrifft ferner Arzneimittel, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge mindestens einer Verbindung der Formel I oder einzelner Isomere, racemischer oder nicht racemischer Gemische von Isomeren, Prodrugs oder pharmazeutisch verträglicher Salze oder Solvate davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger. Vorzugsweise sind die Arzneimittel für die Verabreichung an einen Patienten mit einem Erkrankungszustand, der durch Behandlung mit einem alpha-1A/L-Rezeptoragonisten gelindert wird, geeignet.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, wobei das Verfahren umfasst:
Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel
wobei B Cyano oder eine Carbonsäure oder ein Esterrest ist und R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R', R'', n, X und A wie hier zuvor definiert sind,
mit einem geeigneten Alkylendiamin, um eine Verbindung der allgemeinen Formel
bereitzustellen, wobei R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R', R'', n, m, X und A wie hier zuvor definiert sind.
In einer anderen Ausführungsform betrifft die Erfindung die Verwendung von Verbindungen der Formel I bei der Behandlung eines Patienten mit einem Erkrankungszustand, der durch Behandlung mit einem alpha-1A/L-Rezeptoragonisten gelindert wird. Insbesondere hat der Patient einen Erkrankungszustand, umfassend Harninkontinenz, Kongestion der Nase, Sinusitis, Otitis, sexuelle Störung, wie Ejakulationsstörungen und Priapismus, und ZNS-Erkrankungen, wie Depression, Angst, Demenz, Senilität, Alzheimer Krankheit, Aufmerksamkeits- und Wahrnehmungsschwächen, und Essstörungen, wie Fettleibigkeit, Bulimie und Anorexie.
In einer bevorzugten Ausführungsform hat der Patient einen Erkrankungszustand, ausgewählt aus Dranginkontinenz, Stress-Inkontinenz, Überlaufblase und funktioneller Inkontinenz.
In einer anderen Ausführungsform hat der Patient eine Erkrankung, umfassend Kongestion der Nase, welche mit Allergien, Erkältungen und anderen Erkrankungen in Zusammenhang steht, sowie die Folgekrankheiten von Kongestion der Schleimhäute (zum Beispiel Sinusitis und Otitis media). Ein anderer erfindungsgemäßer Aspekt bezieht Verfahren zur Vorbeugung oder Behandlung von Kongestion der Nase durch Verabreichen einer sicheren und wirksamen Menge einer gegenständlichen Verbindung an einen Säuger, der eine Kongestion der Nase erfährt oder der gefährdet ist, eine Kongestion der Nase zu erfahren, ein. Eine derartige Kongestion der Nase kann mit menschlichen Erkrankungen oder Störungen in Zusammenhang stehen, die saisonale allergischen Rhinitis, akute Virusinfektionen des oberen Respirationstrakts, Sinusitis, perenniale Rhinitis und vasomotorische Rhinitis einschließen, aber nicht darauf beschränkt sind. Zusätzlich können andere Störungen im Allgemeinen mit Schleimhautkongestion in Zusammenhang stehen (zum Beispiel Otitis media und Sinusitis).
Wenn nicht anderweitig angegeben, weisen die folgenden Begriffe, die in dieser Anmeldung verwendet werden, einschließlich der Beschreibung und der Ansprüche, die nachstehend gegebenen Definitionen auf. Es muss angemerkt werden, dass die Formen im Singular „ein/eine/einer" und „der/die/das", wie sie in der Beschreibung und in den Ansprüchen verwendet werden, die Bezugnahmen im Plural einschließen, wenn es nicht der Kontext klar anderweitig vorschreibt.
„(C_1-6)-Alkyl" oder „Niederalkyl" bedeutet den einwertigen linearen oder verzweigten gesättigten Kohlenwasserstoffrest, bestehend lediglich aus Kohlenstoff- und Wasserstoffatomen mit von ein bis einschließlich sechs Kohlenstoffatomen, außer es ist anderweitig angegeben. Beispiele für Niederalkylreste schließen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl und dergleichen ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
„(C₁-C₆)-Alkylen" bedeutet einen linearen gesättigten zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest von ein bis sechs Kohlenstoffatomen oder einen verzweigten gesättigten zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest von drei bis sechs Kohlenstoffatomen. C₁-C₆-Alkylene schließen als Beispiel Ethylen, 2,2-Dimethyl-ehylen, Propylen, 2-Methylpropylen und dergleichen ein.
Genauer gesagt, bedeutet „C₂-C₃-Alkylen" einen linearen gesättigten zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest von zwei oder drei Kohlenstoffatomen.
„(C_3-7)-Cycloalkyl" bedeutet einen gesättigten einwertigen cyclischen Kohlenwasserstoffrest von drei bis sieben Ringkohlenstoffen. Das Cycloalkyl kann gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus Alkyl, gegebenenfalls substituiertem Phenyl oder -C(O)R (wobei R Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl, Amino, Acylamino, Mono-alkylamino, Di-alkylamino, Hydroxy, Alkoxy oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist) substituiert sein. Genauer gesagt, schließt der Begriff Cycloalkyl, zum Beispiel Cyclopropyl, Cyclohexyl, Phenylcyclohexyl, 4-Carboxycyclohexyl, 2-Carboxamidocyclohexyl, 2-Dimethylaminocarbonyl-cyclohexyl und dergleichen, ein.
„(C_3-6)-Cycloalkyl-(C_1-6)-alkyl" bedeutet einen Rest -R^aR^b, wobei R^a ein Alkylenrest ist und R^b ein Cycloalkylrest ist, wie hier definiert, z. B. Cyclopropylmethyl, Cyclopropylethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclobutylethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclopentylethyl, Cyclohexylpropyl, 3-Cyclohexyl-2-methylpropyl und dergleichen.
„(C_1-6)-Alkoxy" bedeutet den Rest -O-R, wobei R ein Niederalkylrest ist, wie hier definiert. Beispiele für Alkoxyreste schließen Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy und dergleichen ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
„(C_2-6)-Alkenyl" bedeutet einen linearen einwertigen Kohlenwasserstoffrest von zwei bis sechs Kohlenstoffatomen oder einen einwertigen Kohlenwasserstoffrest von drei bis sechs Kohlenstoffatomen, enthaltend mindestens eine Doppelbindung, z. B. Ethenyl, Propenyl, Alkyl und dergleichen.
„Aryl" bedeutet den einwertigen cyclischen aromatischen Kohlenwasserstoffrest, bestehend aus einem oder mehreren kondensierten Ringen, bei dem mindestens ein Ring in seiner Beschaffenheit aromatisch ist, welcher gegebenenfalls mit Hydroxy, Cyano, Niederalkyl, Niederalkoxy, Alkylthio, Halogen, Halogenalkyl, Hydroxyalkyl, Nitro, Alkoxycarbonyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Aminocarbonyl, Carbonylamino, Aminosulfonyl, Sulfonylamino, Nitro und/oder Alkylsulfonyl substituiert ist, außer es ist anderweitig angegeben. Beispiele für Arylreste schließen Phenyl, Naphthyl, Biphenyl, Indanyl, Anthrachinolyl und dergleichen ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
„Heteroaryl" bedeutet den monovalenten aromatischen carbocyclischen Rest mit einem oder mehreren Ringen, der ein, zwei oder drei Heteroatome im Ring (ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel) einschließt, die gegebenenfalls mit Hydroxy, Cyano, Niederalkyl, Niederalkoxy, Thioalkyl, Halogen, Halogenalkyl, Hydroxyalkyl, Nitro, Alkoxycarbonyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Aminocarbonyl, Carbonylamino, Aminosulfonyl, Sulfonylamino und/oder Alkylsulfonyl, substituiert sein können, außer es ist anderweitig angegeben. Beispiele für Heteroarylreste schließen Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrazinyl, Thiophenyl, Furanyl, Pyranyl, Pyridinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzofuryl, Benzothiophenyl, Benzothiopyranyl, Benzimidazolyl, Benzooxazolyl, Benzothiazolyl, Benzopyranyl, Indazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinuclidinyl, Naphtyridinyl und dergleichen ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
„Arylsulfonyl" bedeutet einen Rest -S(O)₂R, wobei R ein Arylrest wie hier definiert ist.
„Halogen" oder "Halogen" bedeutet den Rest Fluor, Brom, Chlor und/oder Iod.
„Halogen(C_1-6)-alkyl" bedeutet den Niederalkylrest wie hier definiert, der an jedweder Position mit einem oder mehreren Halogenatomen wie hier definiert substituiert ist. Beispiele für Halogenalkylreste schließen 1,2-Difluorpropyl, 1,2-Dichlorpropyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2,2,2-Trichlorethyl und dergleichen ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
„(C_1-6)-Alkylthio" bedeutet den Rest -SR, wobei R ein Niederalkylrest wie hier definiert ist. Beispiele für Alkylthioreste schließen Methylthio, Butylthio und dergleichen ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
„(C_1-6)-Alkylamino" bedeutet den Rest -NHR, wobei R ein Niederalkylrest wie hier definiert ist. Beispiele für Alkylaminoreste schließen Methylamino, (1-Ethylethyl)amino und dergleichen ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
„Dialkylamino" bedeutet den Rest -NR'R'', wobei R' und R'' jeweils unabhängig voneinander Niederalkylreste wie hier definiert sind. Beispiele für Dialkylaminoreste schließen Dimethylamino, Methylethylamino, Diethylamino, Di(1-methylethyl)amino und dergleichen ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
„(C_1-6)-Alkylaminosulfonyl" bedeutet den Rest -S(O)₂NR'R'', wobei R' ein Niederalkyl wie hier definiert ist und R'' Wasserstoff oder Niederalkyl wie hier definiert ist. Beispiele für Alkylaminosulfonyl schließen Methylaminosulfonyl, Dimethylaminosulfonyl und dergleichen ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
„(C_1-6)-Alkylsulfonylamino" bedeutet den Rest -NS(O)₂R', wobei R'' Niederalkyl wie hier definiert ist. Beispiele für Alkylsulfonylamino schließen Methylsulfonylamino, Ethylsulfonylamino und dergleichen ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
„Hydroxy(C_1-6)-alkyl" bedeutet einen Alkylrest wie hier definiert, substituiert mit einer oder mehreren, vorzugsweise ein, zwei oder drei Hydroxygruppen, mit der Maßgabe, dass das gleiche Kohlenstoffatom nicht mehr als eine Hydroxygruppe trägt. Repräsentative Beispiele schließen 2-Hydroxyethyl, 2-Hydroxypropyl, 3-Hydroxypropyl, 1-(Hydroxymethyl)-2-methylpropyl, 2-Hydroxybutyl, 3-Hydroxybutyl, 4-Hydroxybutyl, 2,3-Dihydroxypropyl; 2-Hydroxy-1-hydroxymethylethyl, 2,3-Dihydroxybutyl, 3,4-Dihydroxybutyl und 2-(Hydroxymethyl)-3-hydroxypropyl, vorzugsweise 2-Hydroxyethyl, 2,3-Di-hydroxypropyl und 1-(Hydroxymethyl)-2-hydroxyethyl ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
„Hydroxy(C_1-6)-alkylamino bedeutet einen Rest -NRR', wobei R Wasserstoff, Alkyl oder Hydroxyalkyl ist und R' ein Hydroxyalkyl wie hier definiert ist.
„Heterocyclyl" bedeutet eine einwertige gesättigte Einheit, bestehend aus einem bis drei Ringen, der ein, zwei oder drei Heteroatome (ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel) einschließt. Der Heterocyclylring kann gegebenenfalls wie hier definiert substituiert sein. Beispiele für Heterocyclyleinheiten schließen Piperidinyl, Piperazinyl, Azepinyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Oxazolidinyl, Isoxazolidinyl, Morpholinyl, Thiazolidinyl, Isothiazolidinyl, Chinuclidinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzimidazolyl, Thiadiazolylidinyl, Benzothiazolidinyl, Benzoazolylidinyl, Dihydrofuryl, Tetrahydrofuryl, Dihydropyranyl, Tetrahydropyranyl, Thiamorpholinyl, Thiamorpholinylsulfoxid, Thiamorpholinylsulfon, Dihydrochinolinyl, Dihydroisochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl und dergleichen ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
„2-Imidazolin" bedeutet die Einheit, bezeichnet durch die Struktur:
Es muss selbstverständlich sein, dass die Doppelbindung im 2-Imidazolin andere Resonanzformen annehmen kann. Der Begriff 2-Imidazolin schließt alle derartigen Resonanzformen ein.
„Isomerismus" bedeutet Verbindungen, die eine identische Molekülformel aufweisen, aber die voneinander in der Beschaffenheit oder der Bindungssequenz ihrer Atome oder in der Anordnung ihrer Atome im Raum abweichen. Isomere, die voneinander in der Anordnung ihrer Atome im Raum abweichen, werden als „Stereoisomere" bezeichnet. Stereoisomere, die nicht Spiegelbilder voneinander sind, werden als „Diastereoisomere" bezeichnet, und Stereoisomere, die nicht übereinander legbare Spiegelbilder sind, werden als „Enantiomere" oder manchmal als optische Isomere bezeichnet. Ein Kohlenstoffatom, das an vier nichtidentische Substituenten gebunden ist, wird als ein „chirales Zentrum" bezeichnet.
„Chirale Verbindung" bedeutet eine Verbindung mit einem oder mehreren chiralen Zentren. Sie weist zwei enantiomere Formen mit gegensätzlicher Chiralität auf und kann entweder als ein einzelnes Enantiomer oder als ein Gemisch aus Enantiomeren existieren. Ein Gemisch, enthaltend gleiche Mengen an einzelnen enantiomeren Formen mit gegensätzlicher Chiralität wird als ein „racemisches Gemisch" bezeichnet. Eine Verbindung, die mehr als ein chirales Zentrum aufweist, weist 2^n-1 enantiomere Paare auf, wobei n die Zahl der chiralen Zentren ist. Verbindungen mit mehr als einem chiralen Zentrum können entweder als ein einzelnes Diastereomer oder als ein Gemisch aus Diastereomeren, als ein „diastereomeres Gemisch" bezeichnet, existieren. Wenn chirale Zentren vorliegen, können die Stereoisomere durch ihre absolute Konfiguration (R oder S) des chiralen Zentrums gekennzeichnet sein. Absolute Konfiguration bezeichnet die Anordnung im Raum der an das chirale Zentrum gebundenen Substituenten. Die zur Diskussion stehenden an das chirale Zentrum gebundenen Substituenten werden gemäß der Sequenzregel von Cahn, Ingold und Prelog klassifiziert (Cahn et al. Angew. Chem. Inter. 1966, Ausg., 5, 385; Errata 511; Cahn et al. Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn und Ingold, J. Chem. Soc. (London) 1951, 612; Cahn et al., Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Educ. 1964, 41, 116).
„Tautomere" bezeichnen Verbindungen, dessen Strukturen merklich bei der Anordnung von Atomen abweichen, aber die in leichtem und schnellem Gleichgewicht existieren. Verbindungen der Formel I enthalten Reste, die in tautomerem Gleichgewicht existieren können. Es muss selbstverständlich sein, dass Verbindungen der Formel I als unterschiedliche Tautomere dargestellt werden können.
Es sollte ebenfalls selbstverständlich sein, dass wenn Verbindungen tautomere Formen aufweisen, alle tautomeren Formen innerhalb des Umfangs der Erfindung sein sollen, und das Benennen der Verbindungen keine tautomere Form ausschließt.
„Optional" oder „gegebenenfalls" bedeutet, dass das anschließend beschriebene Ereignis oder der Umstand auftreten kann, aber nicht muss, und dass die Beschreibung Fälle einschließt, bei denen das Ereignis oder der Umstand auftritt und Fälle, bei denen es/er nicht auftritt. Zum Beispiel bedeutet „optionale Bindung", dass die Bindung vorliegen kann oder nicht vorliegen kann und dass die Beschreibung Einfach-, Doppel- oder Dreifachbindungen einschließt.
„Abgangsgruppe" bedeutet den Rest mit der Bedeutung, die üblicherweise damit in der synthetischen organischen Chemie in Zusammenhang gebracht wird, d. h. ein unter Alkylierungsbedingungen verdrängbares Atom oder verdrängbarer Rest. Beispiele für Abgangsgruppen schließen Halogen, Alkan- oder Arylensulfonyloxy, wie Methansulfonyloxy, Ethansulfonyloxy, Thiomethyl, Benzolsulfonyloxy, Tosyloxy und Thienyloxy, Dihalogenphosphinoyloxy, gegebenenfalls substituiertes Benzyloxy, Isopropyloxy, Acyloxy und dergleichen ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
„Inertes organisches Lösungsmittel" oder „inertes Lösungsmittel" bedeutet das inerte Lösungsmittel unter den Umsetzungbedingungen, wobei die Umsetzung in Verbindung damit steht, einschließlich zum Beispiel Benzol, Toluol, Acetonitril, Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid, Chloroform, Methylenchlorid oder Dichlormethan, Dichlorethan, Diethylether, Ethylacetat, Aceton, Methylethylketon, Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, tert-Butanol, Dioxan, Pyridin und dergleichen. Wenn nicht gegenteilig angegeben, sind die in den Umsetzungen der vorliegenden Erfindung verwendeten Lösungsmittel inerte Lösungsmittel.
„Pharmazeutisch verträglich" bedeutet das, was beim Herstellen eines Arzneimittels nützlich ist, welches im Allgemeinen sicher, nicht toxisch und weder biologisch noch anderweitig unerwünscht ist und schließt das ein, was bei der Verwendung von Veterinär- sowie Arzneimittel für Menschen verträglich ist.
„Pharmazeutisch verträgliche Salze" einer Verbindung bedeuten Salze, die wie hier definiert pharmazeutisch verträglich sind und welche die gewünschte pharmakologische Aktivität der Stammverbindung besitzen. Derartige Salze schließen ein:

(1) Säureadditionssalze, gebildet mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dergleichen; oder gebildet mit organischen Säuren, wie Essigsäure, Benzolsulfonsäure, Benzoesäure, Camphersulfonsäure, Zitronensäure, Ethansulfonsäure, Fumarsäure, Glucoheptonsäure, Gluconsäure, Glutaminsäure, Glycolsäure, Hydroxynaphtoesäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Malonsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Muconsäure, 2-Naphthalinsulfonsäure, Propionsäure, Salicylsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, p-Toluolsulfonsäure, Trimethylessigsäure und dergleichen; oder
(2) Salze, die gebildet werden, wenn ein in der Stammverbindung vorliegendes saures Proton entweder durch ein Metallion, d. h. ein Alkalimetallion, ein Erdalkalimetallion oder ein Aluminiumion ersetzt ist; oder mit einer organischen oder anorganischen Base koordiniert. Verträgliche organische Basen schließen Diethanolamin, Ethanolamin, N-Methylglucamin, Triethanolamin, Tromethamin und dergleichen ein. Verträgliche anorganische Basen schließen Aluminiumhydroxid, Calciumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat und Natriumhydroxid ein.

Die bevorzugten pharmazeutisch verträglichen Salze sind die Salze, die aus Essigsäure, Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Maleinsäure, Phosphorsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Natrium, Kalium, Calcium, Zink und Magnesium gebildet werden.
Es sollte selbstverständlich sein, dass alle Referenzen auf pharmazeutisch verträgliche Salze die wie hier definierten Lösungsmitteladditionsformen (Solvate) oder Kristallformen (Polymorphe) der gleichen Säureadditionssalze einschließen.
„Solvate" bedeuten Lösungsmitteladditionsformen, die entweder stöchiometrische oder nicht stöchiometrische Mengen von Lösungsmittel enthalten. Einige Verbindungen weisen eine Tendenz auf, ein festgelegtes molares Verhältnis von Lösungsmittelmolekülen im kristallinen festen Zustand einzufangen, so ein Solvat zu bilden. Falls das Lösungsmittel Wasser ist, ist das gebildete Solvat ein Hydrat, wenn das Lösungsmittel Alkohol ist, ist das gebildete Solvat ein Alkoholat. Hydrate werden durch die Kombination von einem oder mehreren Molekülen Wasser mit einer der Substanzen, bei der das Wasser in seinem molekularen Zustand als H₂O bleibt, gebildet, wobei eine derartige Kombination in der Lage ist, ein oder mehrere Hydrate zu bilden.
„Prodrug" oder „Pro-Drug" bedeutet eine pharmakologisch unwirksame Form einer Verbindung, welche in vivo, d. h. durch biologische Flüssigkeiten oder Enzyme, von einen Patienten nach der Verabreichung in eine pharmakologisch wirksame Form der Verbindung metabolisiert werden muss, um die gewünschte pharmakologische Wirkung zu erzeugen. Prodrugs einer Verbindung der Formel I werden durch Modifizieren von einer oder mehrerer funktionellen (funktioneller) Gruppe(n) in der Verbindung der Formel I auf eine derartige Weise hergestellt, dass die Modifikation(en) in vivo (ab)gespalten werden können, um die Stammverbindung freizusetzen. Prodrugs schließen Verbindungen der Formel I ein, wobei eine Hydroxy-, Amino-, Sulfhydryl-, Carboxy- oder Carbonylgruppe in einer Verbindung der Formel I an jedweden Rest gebunden ist, der in vivo gespalten werden kann, um die freie Hydroxy-, Amino-, Sulfhydryl-, Carboxy- bzw. Carbonylgruppe zu regenerieren. Beispiele für Prodrugs schließen Ester (z. B. Acetat, Dialkylaminoacetate, Formiate, Phosphate, Sulfate und Benzoatderivate) und Carbamate von funktionellen Hydroxygruppen (z. B. N,N-Dimethylcarbonyl), Ester von funktionellen Carboxylgruppen (z. B. Ethylester, Morpholinoethanolester), N-Acylderivate (z. B. N-Acetyl), N-Mannichbasen, Schiffsche Basen und Enaminone von funktionellen Aminogruppen, Oxime, Acetale, Ketale und Enolester von Ketonen und funktionellen Aldehydgruppen in Verbindungen der Formel I und dergleichen ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
Das Prodrug kann vor der Absorption, während der Absorption, nach der Absorption oder an einer spezifischen Stelle metabolisiert werden. Obwohl Metabolismus für viele Verbindungen in erster Linie in der Leber stattfindet, sind fast alle anderen Gewebe und Organe, ganz besonders die Lunge, in der Lage, unterschiedliche Grade von Metabolismus auszuführen. Prodrugformen von Verbindungen können zum Beispiel benutzt werden, um die Bioverfügbarkeit, zu verbessern, die Verträglichkeit für den Patienten zu verbessern, wie durch Maskieren oder Verringern von unangenehmen Kennzeichen, wie bitterem Geschmack, oder Reizbarkeit des Magen-Darm-Trakts, um die Löslichkeit, wie für die intravenöse Verwendung, zu ändern, verlängerte oder verzögerte Freisetzung oder Abgabe bereitzustellen, die Erleichterung der Formulierung zu verbessern oder Stellen-spezifische Abgabe der Verbindung bereitzustellen. Bezugnahme auf eine Verbindung hier schließt Prodrugformen einer Verbindung ein. Prodrugs werden in The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, von Richard B. Silverman, Academic Press, San Diego, 1992. Kapitel 8: "Prodrugs and Drug delivery Systems" S. 352–401; Design of Prodrugs, herausgegeben von H. Bundgaard, Elsevier Science, Amsterdam, 1985; Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs, herausgegeben von E. B. Roche, American Pharmaceutical Association, Washington, 1977; und Drug Delivery Systems, herausgegeben von R. L. Juliano, Oxford Univ. Press, Oxford, 1980, beschrieben.
„Patient" bedeutet Säuger und Nicht-Säuger. Säuger bedeuten jedwedes Mitglied der Säugerklasse, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Menschen, nicht menschliche Primaten, wie Schimpansen und andere Menschenaffen und Affenarten; Nutztiere, wie Rinder Pferde, Schafe, Ziegen und Schweine: Haustiere, wie Kaninchen, Hunde und Katzen; Labortiere, einschließlich Nagern, wie Ratten, Mäusen und Meerschweinchen; und dergleichen. Beispiele für Nicht-Säuger schließen Vögel und dergleichen ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Der Begriff „Patient" zeigt kein bestimmtes Alter oder Geschlecht an.
„Therapeutisch wirksame Menge" bedeutet eine Menge einer Verbindung, die, wenn sie einem Patient zur Behandlung eines Erkrankungszustands verabreicht wird, ausreicht, um eine derartige Behandlung für den Erkrankungszustand zu bewirken. Die „therapeutisch wirksame Menge" wird, abhängig von der Verbindung, dem zu behandelnden Erkrankungszustand, dem Schweregrad oder der behandelten Erkrankung, dem Alter und der relativen Gesundheit des Patienten, dem Verabreichungsweg und der Verabreichungsform, dem Ermessen des behandelnden Arztes oder Tierarzt und anderen Faktoren, variieren.
„Pharmakologische Wirkung", wie hier verwendet, umfasst die im Patienten erzeugten Wirkungen, die den beabsichtigten Zweck einer Therapie erlangen. Zum Beispiel würde eine parmakologische Wirkung eine sein, die zur Vorbeugung, Linderung oder Verringerung von Harninkontinenz bei einem behandelten Patient führt.
„Erkrankungszustand" bedeutet jedwede Erkrankung, Zustand, Symptom oder Indikation.
„Behandeln" oder „Behandlung" eines Erkrankungszustands schließt ein:

(1) Vorbeugen des Erkrankungszustands, d. h. bewirken, dass die klinischen Symptome des Erkrankungszustandes sich in einem Patienten, der dem Erkrankungszustand ausgesetzt sein kann oder dafür anfällig sein kann, die Symptome des Erkrankungszustandes aber noch nicht erfährt oder zeigt, nicht entwickeln.
(2) Inhibieren des Erkrankungszustands, d. h. Aufhalten der Entwicklung des Erkrankungszustands oder seiner klinischen Symptome oder
(3) Erleichtern des Erkrankungszustands, d. h. das Bewirken einer vorübergehenden oder permanenten Regression des Erkrankungszustands oder seiner klinischen Symptome.

„adrenerge α₁-Rezeptoren", „adrenerge α_1A-Rezeptoren" (früher bekannt als „adrenerge α_1C-Rezeptoren") oder „adrenerge α_1L-Rezeptoren", synonym mit „α₁-Adrenozeptoren", „α_1A-Adrenozeptoren" (bisher bekannt als "α_1C-Adrenozeptoren Rezeptoren") bzw. „α_1L-Adrenozeptoren", bezeichnen ein Molekül, das mit den sieben Membran-umspannenden-G-Proteinrezeptoren übereinstimmt, welche unter physiologischen Bedingungen verschiedene Wirkungen vermitteln, zum Beispiel im Zentral- und/oder peripheren sympathischen Nervensystem durch das Binden der Catecholamine, des Epinephrins und Norepinephrins.
„Agonist" bedeutet ein Molekül, wie eine Verbindung, ein Arzneistoff, ein Enzymaktivator oder ein Hormon, das die Aktivität eines anderen Moleküls oder einer Rezeptorstelle verbessert.
„Harninkontinenz" ist ein Zustand, der durch den unbeabsichtigten Verlust von Harn gekennzeichnet ist, welches objektiv zeigbar ist. Es ist sowohl ein soziales als auch hygienisches Problem. Einfach erklärt ergibt sich Inkontinenz aus dem Defekt der Blase und/oder der Harnröhre, richtig zu arbeiten, oder wenn die Koordination ihrer Funktionen fehlerhaft ist. Es wird geschätzt, dass mindestens zehn Millionen Amerikaner an Inkontinenz leiden. Während die Verbreitung von Inkontinenz bei Frauen zwei Mal höher ist, mit dem größten Auftreten bei Frauen nach den Wechseljahren, betrifft es ebenfalls Männer.
Harninkontinenz kann in vier Grundarten klassifiziert werden: Dranginkontinenz, Stress-Inkontinenz, Überlaufblase und funktionelle Inkontinenz, und wie hier verwendet umspannt der Begriff „Harninkontinenz" alle vier Arten.
Dranginkontinenz (Detrusorinstabilität) ist der unbeabsichtigte Verlust von Harn, in Zusammenhang mit einem starken Entleerungsdrang. Diese Art von Inkontinenz ist das Ergebnis von entweder einem überaktivem oder überempfindlichem Detrusormuskel. Der Patient mit Detrusorüberaktivität erfährt unangebrachte Detrusorkontraktionen und erhöht den intravesikalen Druck während der Blasenfüllung. Detrusorinstabilität, die sich aus einem überempfindlichen Detrusor ergibt (Detrusorhyperreflexie) steht am häufigsten mit einer neurologischen Erkrankung in Zusammenhang.
Echte Stress-Inkontinenz (Auslaßinkompetenz) ist der unbeabsichtigte Verlust von Harn, der stattfindet, wenn Erhöhungen beim intraabdominalen Druck einen Anstieg des intravesikalen Druck verursachen, der den durch den Harnröhrenschließmechanismus angebotenen Widerstand übersteigt. Vorfälle von Stress-Inkontinenz können sich aus normalen Aktivitäten, wie Lachen, Husten, Niesen, Sport treiben oder, bei Patienten mit schwerwiegender Inkontinenz, beim Stehen oder Gehen ergeben. Physiologisch ist Stress-Inkontinenz häufig durch eine Senkung des Blasenhalses und ein trichterförmiges Erweitern des Blasenauslasses gekennzeichnet. Diese Art von Inkontinenz ist bei multiparen Frauen am üblichsten, da Schwangerschaft und vaginale Entbindung den Verlust des Vesicourethralwinkels und die Beeinträchtigung des externen Schließmuskels verursachen kann. Hormonale Wechsel, die mit den Wechseljahren in Zusammenhang stehen, können diesen Zustand verschlimmern.
Überlaufblase ist ein unbeabsichtigter Verlust von Harn, der sich aus einem schwachen Detrusor oder dem Versagen des Detrusors, angemessene Signale (sensorisch) zu übertragen, wenn die Blase voll ist, ergibt. Vorfälle der Überlaufblase sind durch häufiges oder kontinuierliches Tröpfeln von Harn und unvollständiges oder nicht erfolgreiches Entleeren gekennzeichnet.
Funktionelle Inkontinenz ist im Gegensatz zu den vorstehend beschriebenen Arten der Inkontinenz nicht durch eine grundlegende physiologische Fehlfunktion in der Blase oder Harnröhre definiert. Diese Art der Inkontinenz schließt den unbeabsichtigten Verlust von Harn ein, der sich aus Faktoren, wie erniedrigter Mobilität, Medikationen (z. B. Diuretika, muskarinartige Mittel oder alpha-1-Adrenozeptorantagonisten) oder psychiatrischen Problemen, wie Depression oder Wahrnehmungsschwächen, ergibt.
„Ein Verfahren zur Behandlung oder Vorbeugung von Inkontinenz" bezeichnet die Vorbeugung von oder die Erleichterung von den Symptomen der Inkontinenz, einschließlich unbeabsichtigtem Entleeren von Stuhl oder Harn und Tröpfeln oder Auslaufen von Stuhl oder Harn, das aufgrund einer oder mehrerer Ursachen sein kann, einschließlich, aber nicht beschränkt auf pathologische Veränderung der Schließmuskelkontrolle, den Verlust der kognitiven Funktion, die Überdehnung der Blase, Hyperreflexie und/oder unbeabsichtigte Harnröhrenrelaxation, Schwäche der Muskeln, die mit der Blase in Zusammenhang stehen, oder neurologische Abnormalitäten.
Nomenklatur: Im Allgemeinen beruht die in dieser Anmeldung verwendete Nomenklatur auf AUTONOM^TM v.4,0, einem rechnerunterstütztem System zur Erzeugung von systematischer IUPAC Nomenklatur des Beilstein Instituts.
Zum Beispiel wird eine Verbindung der allgemeinen Formel I, wobei S(O)_n-A Alkylsulfonyl ist, m 1 ist, R² Fluor ist, R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R' und R'' Wasserstoff sind, 1-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-5-fluor-3-methansulfonyl-1H-indol genannt.
Die Erfindung stellt Verbindungen der Formel I bereit:
wobei
X -S(O)_n- oder -C(O)- ist;
A (C_1-6)-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Hydroxy-(C_1-6)-alkyl oder -(CH₂)_p-NR^aR^b ist,
R¹, R², R³ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, Halogen-(C_1-6)-alkyl, (C_1-6)-Alkyl, Hydroxy, (C_1-6)-Alkoxy, (C_1-6)-Alkylthio, (C_1-6)- Alkylsulfinyl, (C_1-6)-Alkylsulfonyl, (C_1-6)-Alkylsulfonylamino, (C_1-6)-Alkylaminosulfonyl, Cyano, Nitro, -NR^aR^b, Phenyl, Benzyl und Benzyloxy, wobei die Phenylringe gegebenenfalls mit (C_1-6)-Alkyl, Halogen, Cyano, Nitro, Halogen-(C_1-6)-alkyl oder (C_1-6)-Alkoxy substituiert sind;
R⁵ Wasserstoff, (C_1-6)-Alkyl, (C_1-6)-Alkoxy, (C_1-6)-Alkoxyalkyl, (C_1-6)-Alkylthio, (C_1-6)-Alkylsulfinyl, (C_1-6)-Alkylsulfonyl, Hydroxy-(C_1-6)-alkyl, Hydroxy-(C_1-6)-alkylamino, Halogen, Halogen-(C_1-6)-alkyl, Cyano, -NR^aR^b, NR^c-(C_1-6)-Alkylen-NR^aR^b ist oder R⁵ und A zusammen einen C₂-C₃-Alkylenrest bilden;
R⁶ Wasserstoff oder (C_1-6)-Alkyl ist;
R' und R'' jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C_1-6)-Alkyl sind;
R^a, R^b und R^c jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, (C_1-6)-Alkyl, Hydroxy-(C_1-6)-alkyl, (C_2-6)-Alkenyl, (C_3-6)-Cycloalkyl-(C_1-6)-alkyl und Arylsulfonyl sind, oder R^a und R^b zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, auch einen 5- bis 7-gliedrigen nicht aromatischen heterocyclischen Ring bilden können, welcher gegebenenfalls ein zusätzliches Ringheteroatom, ausgewählt aus N, O oder S, einschließt;
m 1 oder 2 ist;
n 0, 1 oder 2 ist, mit der Maßgabe, dass wenn n 0 ist, R⁵ nicht -NR^aR^b ist; und
p 0, 1 oder 2 ist.
Fachleute werden erkennen, dass in einigen jener Verbindungen der Formel I Stereoisomere existieren. Demgemäss schließt die vorliegende Erfindung alle möglichen Stereoisomere und geometrischen Isomere ein und schließt nicht nur racemische Verbindungen sondern ebenfalls ebenso die optisch aktiven Verbindungen ein. Zusätzlich soll, wenn Tautomere der Verbindungen der Formel I möglich sind, die vorliegende Erfindung alle tautomeren Formen der Verbindungen einschließen.
Unter den erfindungsgemäßen in der Zusammenfassung der Erfindung dargelegten Verbindungen sind bestimmte Verbindungen der Formel I oder einzelne Isomere, racemische oder nicht racemische Gemische aus Isomeren oder pharmazeutisch verträglich Salze oder Solvate davon bevorzugt:
A ist vorzugsweise (C_1-6)-Alkyl, Hydroxy-(C_1-6)-alkyl, oder -NR^aR^b;
R¹, R², R³ und R⁴ sind jeweils unabhängig voneinander bei jedem Auftreten, vorzugsweise ausgewählt aus Wasserstoff, Halogen, Halogen-(C_1-6)-alkyl, (C_1-6)-Alkyl, Hydroxy und (C_1-6)-Alkoxy, (C_1-6)-Alkylthio, (C_1-6)-Alkylsulfinyl, (C_1-6)-Alkylsulfonyl, (C_1-6)- Alkylsulfonylamino, (C_1-6)-Alkylaminosulfonyl, Cyano, Nitro, und -NR^aR^b; und stärker bevorzugt sind R¹, R², R³ und R⁴ ausgewählt aus Wasserstoff und Halogen.
R⁵ ist ausgewählt aus Wasserstoff, (C_1-6)-Alkyl, (C_1-6)-Alkoxy, (C_1-6)-Alkylthio, (C_1-6)-Alkylsulfinyl, (C_1-6)-Alkylsulfonyl, Halogen, Halogen (C_1-6)-Alkyl, Cyano, -NR^aR^b und -NR^c-(C_1-6)-Alkylen-NR^aR^b; und stärker bevorzugt ist R⁵ Wasserstoff oder (C_1-6)-Alkyl;
R⁶ ist Wasserstoff oder (C_1-6)-Alkyl; stärker bevorzugt Wasserstoff;
R' und R'' sind jeweils unabhängig voneinander bei jedem Auftreten Wasserstoff oder Alkyl; stärker bevorzugt Wasserstoff;
R^a, R^b und R^c sind jeweils unabhängig voneinander bei jedem Auftreten Wasserstoff, (C_1-6)-Alkyl, (C_2-6)-Alkenyl, Hydroxy-(C_1-6)-alkyl oder (C_3-6)-Cycloalkyl-(C_1-6)-alkyl oder R^a und R^b können zusammen einen nicht aromatischen heterocyclischen Ring mit 5 bis 7 Gliedern bilden, der gegebenenfalls ein oder mehrere zusätzliche Heteroatome, ausgewählt aus O, N und S einschließt;
n ist 0, 1 oder 2 mit der Maßgabe, dass wenn n 0 ist, R⁵ nicht -NR^aR^b ist, stärker bevorzugt ist n 2.
m ist 1 oder 2, stärker bevorzugt ist m 1; und p ist 0.
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I sind jene, wobei X -S(O)_n- ist, und n 2 ist.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, wobei X -S(O)_n- ist, n 2 ist und A (C_1-6)-Alkyl ist.
In einer anderen Ausführungsform sind bevorzugte Verbindungen der Formel I jene, wobei A -(CH₂)_p-NR^aR^b ist, p 0, 1 oder 2 ist und R^a und R^b jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, (C_1-6)-Alkyl, Hydroxy-(C_1-6)-alkyl, (C_2-6)-Alkenyl, (C_3-6)-Cycloalkyl-(C_1-6)-alkyl oder Arylsulfonyl sind, oder R^a und R^b, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, auch einen 5- bis 7-gliedrigen nicht aromatischen heterocyclischen Ring bilden können, welcher gegebenenfalls ein zusätzliches Ringheteroatom, ausgewählt aus N, O oder S, einschließt. Stärker bevorzugt ist A -(CH₂)_p-NR^aR^b, ist p 0 und sind R^a und R^b Wasserstoff oder (C_1-6)-Alkyl.
Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, wobei m 1 ist.
Weitere bevorzugte Verbindungen der Formel I sind jene, wobei m 2 ist.
In einer weiteren Ausführungsform sind bevorzugte Verbindungen der Formel I jene, wobei R¹, R², R³ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Halogen-(C_1-6)-alkyl, oder (C_1-6)-Alkyl sind. Ganz besonders bevorzugt sind jene, wobei R¹, R², R³ und R⁴ Wasserstoff sind. Noch stärker bevorzugt sind jene, wobei einer von R¹, R², R³ und R⁴ Halogen ist und die anderen Wasserstoff sind.
In einer stärker bevorzugten Ausführungsform sind Verbindungen der Formel I jene, wobei R¹, R², R³ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Halogen-(C_1-6)-alkyl oder (C_1-6)-Alkyl sind und wobei X -S(O)_n- ist und n 2 ist. Stärker bevorzugt sind R¹, R², R³ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Halogen-(C_1-6)-alkyl oder (C_1-6)-Alkyl, X ist -S(O)_n-, n ist 2 und A ist (C_1-6)-Alkyl.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform sind Verbindungen der Formel I jene, wobei R⁵ Wasserstoff oder (C_1-6)-Alkyl ist. Ganz bevorzugt sind jene, wobei R⁵ Wasserstoff ist.
Ganz bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, wobei R⁵ Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl oder Hydroxyethyl ist.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform sind Verbindungen der Formel I jene, wobei X -C(O)- ist.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, wobei X -C(O)- ist und A -(CH₂)_p-NR^aR^b ist, p 0, 1 oder 2 ist, und R^a und R^b jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, (C_1-6)-Alkyl, Hydroxy-(C_1-6)-alkyl, (C_2-6)-Alkenyl, (C_3-6)-Cycloalkyl-(C_1-6)-alkyl und Arylsulfonyl sind, oder R^a und R^b, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, auch einen 5- bis 7-gliedrigen nicht aromatischen heterocyclischen Ring bilden können, welcher gegebenenfalls ein zusätzliches Ringheteroatom, ausgewählt aus N, O oder S, einschließt. Stärker bevorzugt ist A-(CH₂)_p-NR^aR^b, ist p 0 und sind R^a und R^b jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C_1-6)-Alkyl. Jene Verbindungen der Formel I, wobei A -(CH₂)_p-NR^aR^b ist, p 0 ist, R^a und R^b jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C_1-6)-Alkyl sind und R¹, R², R³ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Halogen-(C_1-6)-alkyl oder (C_1-6)-Alkyl sind, sind ganz besonders bevorzugt.
Exemplarische besonders bevorzugte Verbindungen oder einzelne Isomere, racemische oder nicht racemische Gemische aus Isomeren, Prodrugs oder pharmazeutisch verträglichen Salzen oder Solvaten schließen ein:
1-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-3-methansulfonyl-1H-indol,
6-Chlor-1-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-3-methansulfonyl-1H-indol,
1-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-3-methansulfonyl-2-methyl-1H-indol,
1-[1-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)-ethyl]-3-methansulfonyl-1H-indol,
6-Brom-1-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-1H-indol-3-carbonsäuredimethylamid,
7-Chlor-1-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-3-methansulfonyl-1H-indol,
1-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-7-fluor-3-methansulfonyl-2-methyl-1H-indol und
6-Chlor-1-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-1H-indol-3-sulfonsäuredimethylamid.
Eine Liste von repräsentativen Verbindungen wird in Tabelle 1 bereitgestellt. Die Strukturen in Tabelle 1 werden bei einigen Beispielen als Hydrochlorid oder Trifluoressigsäuresalze gezeigt. Die Spalte ganz rechts bei Tabelle 1 identifiziert die besonderen experimentellen Beispiele (nachstehend diskutiert), die mit der Herstellung der repräsentativen Verbindungen in Zusammenhang stehen.
Tabelle 1
Erfindungsgemäße Verbindungen können durch die Verfahren erzeugt werden, die in den veranschaulichenden synthetischen Umsetzungsschemen, die nachstehend gezeigt und beschrieben werden, dargestellt werden.
Die Ausgangsmaterialien und Reagenzien, die beim Herstellen dieser Verbindungen verwendet werden, sind im Allgemeinen entweder von kommerziellen Lieferanten, wie Aldrich Chemical Co., erhältlich oder werden durch Verfahren, die Fachleuten bekannt sind, hergestellt, wobei den Verfahren, die in Referenzen, wie Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Bände 1–15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Bände 1–5 und Ergänzungen; und Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Bände 1–40, dargelegt werden gefolgt wird. Wo notwendig, wurden herkömmliche Schutzgruppentechniken, wie in Greene et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, 3. Ausg., Wiley Interscience, 1999, beschrieben, verwendet. Die folgenden synthetischen Umsetzungsschemen sind für einige Verfahren, durch die die erfindungsgemäßen Verbindungen synthetisiert werden können, lediglich veranschaulichend, und verschiedene Modifikationen dieser synthetischen Umsetzungsschemen können getätigt werden und werden einem Fachmann, der auf die Offenbarung, die in dieser Anmeldung enthalten ist, Bezug genommen hat, nahe gelegt.
Die Ausgangsmaterialien und die Zwischenprodukte der synthetischen Umsetzungsschemen können isoliert und falls gewünscht unter Verwendung herkömmlicher Techniken, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Filtration, Destillation, Kristallisation, Chromatographie und dergleichen gereinigt werden. Derartige Materialien können unter Verwendung herkömmlicher Mittel, einschließlich physikalischer Konstanten und Spektraldaten charakterisiert werden.
Wenn nicht gegenteilig angegeben, finden die hier beschriebenen Umsetzungen vorzugsweise bei Atmosphärendruck über einen Temperaturbereich von etwa –78 °C bis etwa 150 °C, stärker bevorzugt von etwa 0 °C bis etwa 125 °C, und am stärksten bevorzugt und zweckmäßigerweise etwa bei Raumtemperatur (oder Umgebungstemperatur), z. B. etwa 20 °C statt.
Die Schemen A, B, C und D beschreiben Verfahren zur Erzeugung von Verbindungen der allgemeinen Formel I.
SCHEMA A
Schema A beschreibt ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, wobei X S(O)_n- ist, und R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R', R'', n, m und A wie hier zuvor definiert sind.
Verbindung a kann in einen Indol-3-thioether der Formel b durch einige auf dem Fachgebiet bekannte Wege umgewandelt werden. Zum Beispiel beschreibt Tomita K. in Heterocycles 1976, 4 (4), 729–732 eine Synthese von Indol-3-thioethern mit Succinimido-dialkylsulfoniumchlorid oder Succinimido-alkylarylsulfoniumchlorid, hergestellt aus Dialkyl- oder Alkylarylsulfiden und N-Chlorsuccinimid, welche Alkyl- oder Aryl-thioindole über ein Zwischenprodukt Indol-3-yldialkyl oder Alkylarylsulfoniumchlorid gab. Die Zersetzung des Sulfoniumzwischenprodukts kann spontan bei Raumtemperatur stattfinden oder kann das Erhitzen entweder unverdünnt, unter verringertem Druck oder suspendiert in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise unter einer inerten Atmosphäre, erfordern. Die Temperatur für die Zersetzung variiert von Raumtemperatur bis 180 °C, vorzugsweise im Bereich von 80–140 °C und kann zweckmäßigerweise in inerten Lösungsmitteln, wie Xylol oder Toluol, erreicht werden.
Ein alternativer Weg kann, gemäß dem Verfahren von Anzai K., J. Heterocyclic Chem. 1979, 16, 567 durchgeführt werden, wobei ein substituiertes Indol mit dem geeigneten Sulfenylchlorid behandelt werden kann, um das Thioindol direkt zu erbringen. Die Umsetzung wird mit einem Äquivalent Arylsulfenylchlorid in Dichlormethan, häufig mit einem Co-Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, ausgeführt.
In Schritt 2 kann die Verbindung der Formel b mit einem Halogenacetonitrilderivat, wie Chlor-, Brom- oder Iodoacetonitril alkyliert werden, um eine Verbindung der Formel c zu erbringen, wobei B eine Cyanogruppe ist. Die Alkylierung kann unter aprotischen Bedingungen durch Alkylierung nach Bildung des Anions, dargestellt durch eine starke Base, wie Natriumhydrid, oder unter Phasentransferkatalyse durchgeführt werden. Unter Verwendung von auf dem Fachgebiet bekannten synthetischen Techniken kann die Verbindung der Formel c, wobei B eine Säure- oder eine Estergruppe ist, durch Alkylierung einer Verbindung der Formel b mit dem entsprechenden Halogenessigester oder Säurederivat hergestellt werden.
In Schritt 3 kann die Verbindung der Formel c mit einer geeigneten Menge Oxidierungsmittel, wie Oxon^TM (Kaliumperoxymonosulfat), MCPBA (m-Chlorperoxybenzoesäure) und dergleichen oxidiert werden, um eine Verbindung der Formel d zu erbringen. Geeignete Lösungsmittel für diese Umsetzung sind zum Beispiel wässrige Alkohole (wie Alkanole, zum Beispiel Methanol oder Ethanol), wenn Oxon^TM verwendet wird, oder halogenierte Lösungsmittel (wie Dichlormethan, Chlorform und dergleichen) oder Ether, wenn MCPBA verwendet wird.
In Schritt 4a kann die Nitrilgruppe der Verbindung der Formel c mit dem geeigneten Alkylendiamin behandelt werden, um die Imidazolingruppe unter auf dem Fachgebiet bekannten Bedingungen zu erbringen, zum Beispiel in Gegenwart von Wärme und Kohlenstoffdisulfid oder mit Trimethylaluminum in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol.
In Schritt 4b kann die Nitrilgruppe der Verbindung der Formel d mit dem geeigneten Alkylendiamin behandelt werden, um die Imidazolin- oder die Tetrahydropyrimidingruppe unter auf dem Fachgebiet bekannten Bedingungen zu erbringen, zum Beispiel in Gegenwart von Wärme und Kohlenstoffdisulfid oder mit Trimethylaluminum in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol.
Verbindungen der Formel d können ebenfalls über das entsprechende Imidatsäuresalz, das durch die säurekatalysierte Zugabe eines Alkohols zu dem Nitril, gefolgt von der Behandlung des Imidatsäuresalzes mit dem geeigneten Alkylendiamin synthetisiert werden.
Varianten der Synthesen sind möglich. Zum Beispiel kann die Reihenfolge der Umsetzungen so geändert werden, dass der Indol-Stickstoff zuerst mit der Acetonitrileinheit substituiert wird (unter Bedingungen, wie vorstehend in Schritt 3 beschrieben), gefolgt von Sulfenylierung (unter Bedingungen, die im vorstehenden Schritt 1 beschrieben sind), optionaler Oxidation (unter Bedingungen, die im vorstehenden Schritt 2 beschrieben sind) und Ringbildung (unter Bedingungen, wie vorstehend in Schritt 4 beschrieben).
In einer anderen Ausführungsform kann die Abfolge gegebenenfalls durch zuerst Oxidieren des Sulfids in das Sulfon (unter Bedingungen, die im vorstehenden Schritt 2 beschrieben sind) dann Alkylierung des Stickstoffs (unter Bedingungen, die im vorstehenden Schritt 3 beschrieben sind) und Ringbildung (im vorstehenden Schritt 4b beschrieben) geändert werden.
SCHEMA B
Schema B beschreibt ein alternatives Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, wobei X -S(O)_n- ist, und R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R', R'', n, m und A wie hier zuvor definiert sind.
Eine Verbindung der Formel b, hergestellt wie in Schema A beschrieben, kann einer Oxidation unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen unterzogen werden, zum Beispiel mit einem geeigneten Oxidationsmittel, wie Oxon^TM in einem Lösungsmittel, wie wässrigem Alkanol oder MCPBA in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ether oder einem halogenierten Lösungsmittel, um eine Verbindung der Formel e zu erbringen.
Die Alkylierung des Indols in den Schritten 2a und 2b kann mit dem geeigneten halogenierten Imidazolylmethylderivat oder dem Tetrahydropyrimidin-methylderivat in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid (DMF) oder N-Methylpyrrolidon (NMP) bewirkt werden. Diese Alkylierung kann in einer anderen Ausführungsform mit dem geeigneten Halogenacetonitrilderivat in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid, gefolgt von Ringbildung mit dem geeigneten Ethylendiamin bewirkt werden, um das Imidazolylmethylderivat oder das Tetrahydropyrimidinderivat unter Bedingungen, wie vorstehend definiert, zu erbringen.
Varianten der vorstehenden Syntheseschemata sind möglich und sind für den Fachmann offensichtlich. Zum Beispiel kann die Reihenfolge der Umsetzungen so geändert werden, dass der Indol-Stickstoff zuerst mit der Acetonitrileinheit substituiert wird (unter Bedingungen, wie vorstehend in Schritt 3 beschrieben), gefolgt von Sulfenylierung (unter Bedingungen, die im vorstehenden Schritt 1 beschrieben sind), optionaler Oxidation (unter Bedingungen, die im vorstehenden Schritt 2 beschrieben sind) und Ringbildung (unter Bedingungen, wie vorstehend in Schritt 4 beschrieben).
In einer anderen Ausführungsform kann die Abfolge gegebenenfalls durch zuerst Oxidieren des Sulfids in das Sulfon (unter Bedingungen, die im vorstehenden Schritt 2 beschrieben sind) dann Alkylierung des Stickstoffs (unter Bedingungen, die im vorstehenden Schritt 3 beschrieben sind) und Ringbildung (im vorstehenden Schritt 4b beschrieben) geändert werden.
SCHEMA C
Schema C beschreibt ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, wobei X -C(O)- ist, A -NR^aR^b ist und R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R', R'', R^a, R^b, n und m wie hier zuvor definiert sind.
Indol-3-carbonsäureverbindungen der Formel f können durch eine Vielzahl von bekannten Techniken (siehe z. B. Sundberg, R. J., The Chemistry of Indols, Academic Press, New York 1970) hergestellt werden. Verbindung f kann in Schritt 1 mit einem Halogenacetonitrilderivat, wie vorstehend für Schema A beschrieben, alkyliert werden, um eine Verbindung der Formel g, wobei B eine Cyanogruppe ist, zu erbringen. Die Alkylierung kann unter aprotischen Bedingungen durch Alkylierung, nach der Schaffung des Anions, erzeugt durch eine starke Base, wie Natriumhydrid, oder unter Phasentransferkatalyse durchgeführt werden. Alkylierung der Verbindung f mit Halogenessigsäure- oder Halogenessigesterverbindungen können in einer anderen Ausführungsform in Schritt 1, gefolgt von Umwandlung des entsprechenden Nitrils unter Verwendung von bekannten Techniken, ausgeführt werden.
In Schritt 2 kann die Carboxylgruppe der Verbindung g in ein Amid durch Bildung eines Carbonsäurechlorids nach der Behandlung mit einem Amin der Formel NHR^aR^b umgewandelt werden, um das entsprechende Carbonsäureamid bereitzustellen. Bildung des Säurechlorids von Verbindung g kann durch Umsetzung von Verbindung g mit Oxalylchlorid in einem trockenen, polaren, aprotischen Lösungsmittel ausgeführt werden, direkt gefolgt von der Zugabe des Amins, wie in den nachstehenden Versuchsbeispielen beschrieben.
In Schritt 3 kann die Nitrilgruppe der Verbindung der Formel h mit einem geeigneten Alkylendiamin behandelt werden, um das Imidazolin, wie vorstehend mit Bezug auf Schema A beschrieben, zu erbringen.
SCHEMA D
Schema D beschreibt ein anderes Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, wobei X -C(O)- ist, A -NR^aR^b ist und R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R', R'', R^a, R^b, n und m wie hier zuvor definiert sind.
In Schema D ist die Indolverbindung a in Schritt 1 an Position 1 mit einem Halogenacetonitrilderivat, wie in Schema A gezeigt und vorstehend beschrieben, N-alkyliert, um die Verbindung i bereitzustellen. Verbindung i kann wiederum an der 3-Position in Schritt 2 unter Verwendung von zugegebenem Dichlormethylendimethylammoniumchlorid (Phosgenimminiumchlorid) unter polaren, aprotischen Bedingungen alkyliert werden, um die Verbindung h bereitzustellen. Imidazolinbildung in Schritt 3 kann dann für die Verbindung h durch Behandlung mit dem gewünschten Alkylendiamin wie vorstehend beschrieben, erreicht werden.
Varianten der hier beschriebenen Syntheseschemata sind möglich und sind für den Fachmann offensichtlich. Fachleute werden ebenfalls erkennen, dass in einigen Verbindungen der allgemeinen Formel I Stereozentren existieren. Demgemäss schließt die vorliegende Erfindung alle möglichen Stereoisomere und geometrischen Isomere der Formel I ein und schließt nicht nur racemische Verbindungen, sondern ebenfalls ebenso die optisch aktiven Isomere ein. Wenn eine Verbindung der Formel I als ein einziges Enantiomer gewünscht wird, kann es entweder durch erneute Lösung des Endprodukts oder durch stereospezifische Synthese aus entweder isomerisch reinem Ausgangsmaterial oder jedwedem zweckmäßigen Zwischenprodukt erhalten werden. Erneute Lösung des Endprodukts, eines Zwischenprodukts oder eines Ausgangsmaterial kann durch jedwedes Verfahren, das auf dem Fachgebiet bekannt ist, bewirkt werden. Siehe zum Beispiel Stereochemistry of Carbon Compounds von E. L. Eliel (McGraw Hill, 1962) und Tables of Resolving Agents von S. H. Wilen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen selektive adrenerge alpha-1A/L-Aktivität auf und von ihnen wird als solches erwartet, dass sie bei der Behandlung von verschiedenen Erkrankungszuständen, wie Harninkontinenz; Kongestion der Nase; sexueller Störung, wie Ejakulationsstörungen und Priapismus; ZNS-Erkrankungen, wie Depression, Angst, Demenz, Senilität, Alzheimer Krankheit, Aufmerksamkeits- und Wahrnehmungsschwächen und Essstörungen, wie Fettleibigkeit, Bulimie und Anorexie, nützlich sind.
Harninkontinenz (UI) ist ein Zustand, definiert als der unbeabsichtigte Verlust von Harn in einem derartigen Ausmaß, dass er für den Patienten eine hygienische oder soziale Angelegenheit wird. Unbeabsichtigter Verlust von Harn findet statt, wenn der Druck innerhalb der Blase den zurückhaltenden Druck des Harnröhrenschließmuskels (Intraurethraldruck) übersteigt. Vier Hauptarten von Harninkontinenz sind, beruhend auf den Symptomen, Zeichen und Zuständen definiert worden: Stress-, Drangharninkontinenz, Überlaufblase und funktionelle Inkontinenz.
Stress-Harninkontinenz (SUI) ist der unbeabsichtigte Verlust von Harn während des Hustens, Niesens, Lachens oder anderer körperlicher Aktivitäten. Die vorliegenden Verfahren, SUI zu behandeln, schließen Physiotherapie und Operation ein. Behandlung mit Pharmazeutika ist auf die Verwendung von nicht selektiven adrenergen Agonisten, wie Phenylpropanolamin und Midodrin beschränkt. Die Gründe für die Verwendung von adrenergen Agonisten zur Behandlung von SUI beruht auf physiologischen Daten, die einen reichlichen noradrenergen Input zum glatten Muskel der Harnröhre anzeigen.
Dranginkontinenz (Detrusorinstabilität) ist der unbeabsichtigte Verlust von Harn in Zusammenhang mit einem starken Bedürfnis zur Entleerung. Diese Art von Inkontinenz ist das Ergebnis von entweder einem überaktivem oder überempfindlichen Detrusormuskel. Der Patient mit Detrusorüberaktivität erfährt unangebrachte Detrusorkontraktionen und erhöht den intravesikalen Druck während der Blasenfüllung. Detrusorinstabilität, die sich aus einem überempfindlichen Detrusor ergibt (Detrusorhyperreflexie) steht am häufigsten mit einer neurologischen Erkrankung in Zusammenhang.
Überlaufblase ist ein unbeabsichtigter Verlust von Harn, der sich aus einem schwachen Detrusor oder dem Fehlschlagen des Detrusor, angemessene Signale (sensorisch) zu übertragen, wenn die Blase voll ist, ergibt. Vorfälle der Überlaufblase sind durch häufiges oder kontinuierliches Tröpfeln von Harn und unvollständiges oder nicht erfolgreiches Entleeren gekennzeichnet.
Funktionelle Inkontinenz ist im Gegensatz zu den vorstehend beschriebenen Arten der Inkontinenz nicht durch eine grundlegende physiologische Fehlfunktion in der Blase oder Harnröhre definiert. Diese Art der Inkontinenz schließt den unbeabsichtigten Verlust von Harn ein, der sich aus Faktoren, wie erniedrigter Mobilität, Medikationen (z. B. Diuretika, muskarinartige Mittel oder alpha-1-Adrenozeptorantagonisten) oder psychiatrischen Problemen, wie Depression oder Wahrnehmungsschwächen, ergibt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ebenfalls zur Behandlung von Kongestion der Nase, die mit Allergien, Erkältungen und anderen Nasenerkrankungen in Zusammenhang stehen, sowie Folgeerkrankungen von Kongestion der Schleimhautmembranen (zum Beispiel Sinusitis und Otitis media) ganz besonders nützlich, mit weniger oder keinen unerwünschten Nebenwirkungen.
Diese und andere therapeutische Verwendungen werden zum Beispiel in Goodman & Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, Neunte Auflage, McGraw-Hill, New York, 1996, Kapitel 26, 601–616; und Coleman, R. A., Pharmacological Reviews, 1994, 46, 205–229, beschrieben.
Austesten
Allgemeine Strategie zur Identifizieren von Alpha-1A/L-Adrenozeptoragonisten:
In Vitro: Die inhibitorische Aktivität von erfindungsgemäßen Verbindungen in vitro wurde unter Verwendung der Bestimmung der intrazellulären Calciumkonzentrationen mit fluoreszierendem Farbstoff, wie in Beispiel 6 beschrieben, untersucht.
Alpha-1A/L-Adrenozeptor-Agonistenaktivität wurden in vitro und in vivo, wie in Beispiel 7 beschrieben, bestimmt.
In Vitro: Die Aktivität von möglicher alpha-1A/L-Aktivität in vitro wurde durch Evaluieren der Stärke und der relativen intrinsischen Aktivität (relativ zu Norepinephrin oder Phenylepinephrin), isolierte Blasenhalsstreifen aus Kaninchen (alpha-1A/L-Adrenozeptor) und isolierten aortischen Ringen aus Ratte (alpha-1D-Adrenozeptor) zu kontraktieren, von Standardverbindungen und neuen Verbindungen bestimmt.
In vivo: Standardverbindungen und neue Verbindungen, die selektiv Blasenhalsstreifen aus Kaninchen kontraktierten, wurden anschließend in vivo bei anästhesierten weiblichen Miniaturschweinen evaluiert, um die Harnröhrenaktivität relativ zu diastolischen Blutdruckwirkungen zu bewerten. Verbindungen mit der gewünschten Aktivität bei anästhetisierten Schweinen wurden bei weiblichen Miniaturschweinen bei Bewusstsein, die mit Telemetrie zur Messung des diastolischen Blutdrucks und mit einem Dehnungsfühler zur Messung der Harnröhrenspannung instrumentalisiert waren, evaluiert.
Die vorliegende Erfindung schließt Arzneimittel, umfassend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein einzelnes Isomer, racemisches oder nicht racemisches Gemisch von Isomeren oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon, zusammen mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Träger und gegebenenfalls anderen therapeutischen und/oder prophylaktischen Inhaltstoffen ein.
Im Allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in einer therapeutisch wirksamen Menge durch jedwede verträgliche Verabreichungsart für Mittel, die ähnlichem Nutzen dienen, verabreicht. Geeignete Dosierungsbereiche sind typischerweise 1–500 mg täglich, vorzugsweise 1–100 mg täglich und am meisten bevorzugt 1–30 mg, abhängig von zahlreichen Faktoren, wie dem Schweregrad der zu behandelnden Erkrankung, dem Alter und der relativen Gesundheit des Patienten, der Stärke der verwendeten Verbindung, dem Verabreichungsweg und der Verabreichungsform, der Indikation, auf die die Verabreichung gerichtet ist und die Vorlieben und Erfahrung des beteiligten Mediziners. Ein Fachmann für die Behandlung einer derartigen Erkrankung wird in der Lage sein, ohne unnötiges Experimentieren und im Vertrauen auf persönliches Wissen und die Offenbarung dieser Anmeldung, eine therapeutisch wirksame Menge der erfindungsgemäßen Verbindungen für eine gegebene Erkrankung zu ermitteln.
Im Allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen als pharmazeutische Formulierungen, einschließlich jener, die für die orale (einschließlich buccale und sublinguale), rektale, nasale, topische, pulmonale, vaginale oder parenterale (einschließlich intramuskuläre, intraarterielle, intrathecale, subcutane und intravenöse) Verabreichung oder in einer Form, die für die Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation geeignet ist, verabreicht werden. Die bevorzugte Verabreichungsweise ist im Allgemeinen die orale, unter Verwendung eines zweckmäßigen täglichen Dosierungsschematas, welches gemäß dem Grad der Beschwerden eingestellt werden kann.
Eine Verbindung oder Verbindungen der vorliegenden Erfindung kann zusammen mit einem oder mehreren üblichen Hilfsstoffen, Trägern oder Verdünnungsmitteln in die Form eines Arzneimittels und Einzeldosierungen gebracht werden. Die Arzneimittel und Einzeldosierungsformen können aus herkömmlichen Inhaltsstoffen in herkömmlichen Anteilen, mit oder ohne zusätzlichen Wirkstoffen oder wirksamer Prinzipien, bestehen, und die Einzeldosierungsformen können jedwede geeignete wirksame Menge des Wirkstoffs proportional zum beabsichtigten täglichen Dosierungsbereich, der angewendet werden soll, enthalten. Die Arzneimittel können als Feststoffe, wie Tabletten, oder gefüllte Kapseln, halbfeste Stoffe, Pulver, Formulierungen mit verzögerter Freisetzung oder Flüssigkeiten, wie Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Elixiere, oder gefüllte Kapseln zur oralen Verwendung; oder in Form von Zäpfchen zur rektalen oder vaginalen Verabreichung; oder in Form steriler injizierbarer Lösungen zur parenteralen Verwendung angewendet werden. Formulierungen, die etwa ein (1) Milligramm des Wirkstoffs oder breiter etwa 0,01 bis etwa hundert (100) Milligramm pro Tablette enthalten sind demgemäss geeignete repräsentative Einheitsdosierungsformen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in einer breiten Vielfalt von Darreichungsformen zur oralen Verabreichung formuliert werden. Die Arzneimittel und Darreichungsformen können eine Verbindung oder Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon als die wirksame Komponente enthalten. Die pharmazeutisch verträglichen Träger können entweder fest oder flüssig sein. Zubereitungen in fester Form schließen Pulver, Tabletten, Pillen, Kapseln, Oblatenkapseln, Zäpfchen und dispergierbare Granulatkörner ein. Ein fester Träger kann eine oder mehrere Substanzen sein, die ebenfalls als Verdünnungsmittel, Aromastoffe, Solubilisatoren, Gleitmittel, Suspensionsmittel, Bindemittel, Konservierungsmittel, Tablettensprengmittel oder ein verkapselndes Material wirken können. Bei Pulvern ist der Träger im Allgemeinen ein fein verteilter Feststoff, der ein Gemisch mit der fein verteilten wirksamen Komponente ist. Bei Tabletten wird üblicherweise die wirksame Komponente mit dem Träger mit der notwendigen Bindungskapazität in geeigneten Anteilen gemischt und in der gewünschten Form und Größe verpresst. Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise von etwa ein (1) bis etwa siebzig (70) Prozent des Wirkstoffes. Geeignete Träger schließen Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Lactose, Pectin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, ein Wachs mit niedriger Schmelztemperatur, Kakaobutter und dergleichen, ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Der Begriff „Zubereitung" soll die Formulierung der wirksamen Verbindung mit verkapselndem Material als Träger einschließen, wobei eine Kapsel bereitgestellt wird, in welcher die aktive Komponente, mit oder ohne Träger, von einem Träger umgeben ist, welcher mit ihm in Zusammenhang steht. Ebenso sind Oblatenkapseln und Lutschtabletten eingeschlossen. Tabletten, Pulver, Kapseln, Pillen, Oblatenkapseln und Lutschtabletten können als feste Formen für die orale Verabreichung geeignet sein.
Andere Formen, die für die orale Verabreichung geeignet sind, schließen Zubereitungen in flüssiger Form einschließlich Emulsionen, Sirupe, Elixiere, wässrige Lösungen, wässrige Suspensionen oder Zubereitungen in fester Form, die kurz vor der Verwendung in Zubereitungen in flüssiger Form umgewandelt werden sollen, ein. Emulsionen können in Lösungen, zum Beispiel in wässrigen Propylenglycollösungen, hergestellt werden oder können Emulgatoren, wie zum Beispiel Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Gummi arabicum, enthalten. Wässrige Lösungen können durch Lösen der wirksamen Komponente in Wasser und Zugabe geeigneter Farbstoffe, Aromastoffe, Stabilisatoren und Verdickungsmittel hergestellt werden. Wässrige Suspensionen können durch Dispergieren der fein verteilten wirksamen Komponente in Wasser mit viskosem Material, wie natürlichen oder synthetischen Gummen, Harzen, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und anderen wohlbekannten Suspensionsmitteln hergestellt werden. Zubereitungen in fester Form schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein und können zusätzlich zu den wirksamen Komponenten Farbstoffe, Aromastoffe, Stabilisatoren, Puffer, künstliche und natürliche Süßungsmittel, Dispersionsmittel, Verdickungsmittel, Solubilisatoren und dergleichen enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für die parenterale Verabreichung (z. B. durch Injektion, zum Beispiel Bolusinjektion oder fortlaufende Infusion) formuliert werden und können in einer Einzeldosisform in Ampullen, vorgefüllten Spritzen, Infusion mit kleinem Volumen oder in Mehrfachdosenbehältern mit einem zugegebenen Konservierungsmittel vorgelegt werden. Die Zusammensetzungen können derartige Formen, wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässrigen Vehikeln, zum Beispiel Lösungen in wässrigem Polyethylenglycol, annehmen. Beispiele für ölige oder nicht wässrige Träger, Verdünnungsmittel, Lösungsmittel oder Vehikel schließen Propylenglycol, Polyethylenglycol, Pflanzenöl (z. B. Olivenöl) und injizierbare organische Ester (z. B. Ethyloleat) ein und können Mittel für die Formulierung, wie Konservierungs-, Netzmittel, Emulgatoren oder Suspensionsmittel, Stabilisatoren und/oder Dispersionsmittel enthalten. In einer anderen Ausführungsform kann der Wirkstoff in Pulverform sein, die durch die aseptische Isolierung des sterilen Feststoffs oder durch Gefriertrocknung aus der Lösung zur Konstitution vor der Verwendung mit einem geeigneten Vehikel, z. B. sterilem Pyrogen-freiem Wasser, erhalten wurde.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für die topische Verabreichung auf die Epidermis als Salben, Cremes oder Lotionen oder als Transdermalpflaster formuliert werden. Salben und Cremes können zum Beispiel mit einer wässrigen oder öligen Grundlage mit der Zugabe von geeigneten Verdickungs- und/oder Geliermittel formuliert werden. Lotionen können mit einer wässrigen oder öligen Grundlage formuliert werden und werden im Allgemeinen ebenfalls ein oder mehrere Emulgatoren, Stabilisatoren, Dispersionsmittel, Suspensionsmittel, Verdickungsmittel oder Farbstoffe enthalten. Formulierungen, die für die topische Verabreichung in den Mund geeignet sind, schließen Lutschtabletten, umfassend Wirkstoffe auf einer aromatisierten Grundlage, gewöhnlich Saccharose und Gummi arabicum oder Traganth; Pastillen, umfassend den Wirkstoff in einer inerten Grundlage, wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Gummi arabicum; und Mundwässer, umfassend den Wirkstoff in einem geeigneten flüssigen Träger, ein.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für die Verabreichung als Zäpfchen formuliert werden. Ein bei niedriger Temperatur schmelzendes Wachs, wie ein Gemisch aus Fettsäureglyceriden oder Kakaobutter wird zuerst geschmolzen und die wirksame Komponente wird homogen dispergiert, zum Beispiel durch Rühren. Das geschmolzene homogene Gemisch wird dann in Formen mit zweckmäßiger Größe gegossen, man lässt es kühlen und erstarren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für die vaginale Verabreichung formuliert werden. Vaginalzäpfchen, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder Sprays, die zusätzlich zum Wirkstoff derartige Träger enthalten, von denen auf dem Fachgebiet bekannt ist, dass sie geeignet sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für die Verabreichung über die Nase formuliert werden. Die Lösungen oder Suspensionen werden direkt in die Nasenhöhle durch herkömmliche Mittel, zum Beispiel mit einem Tropfer, einer Pipette oder einem Spray, aufgetragen. Die Formulierungen können in einer Einzel- oder Mehrfachdosenform bereitgestellt werden. Im letzterten Fall eines Tropfers oder einer Pipette, kann dies durch das Verabreichen eines angemessenen, vorbestimmten Volumens der Lösung oder Suspension an einen Patienten erreicht werden. Im Fall eines Sprays kann dies zum Beispiel mittels einer Zerstäubersprühpumpe mit festgelegter Dosierung erreicht werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für die Aerosolverabreichung, ganz besonders für den Atmungstrakt und einschließlich intranasaler Verabreichung, formuliert werden. Die Verbindung wird im Allgemeinen eine kleine Teilchengröße, zum Beispiel in der Größenordnung von fünf (5) Mikron oder weniger, aufweisen. Eine derartige Teilchengröße kann durch Mittel, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, zum Beispiel durch Mikronisieren erhalten werden. Der Wirkstoff wird in einem Druckbehälter mit einem geeigneten Treibgas, wie einem Chlorfluorkohlenstoff (CFC), zum Beispiel Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan oder Dichlortetrafluorethan oder Kohlendioxid oder einem anderem geeigneten Gas bereitgestellt. Das Aerosol kann zweckmäßigerweise ein oberflächenaktives Mittel, wie Lecithin, enthalten. Die Dosis des Arzneistoffs kann durch ein Dosierventil kontrolliert werden. In einer anderen Ausführungsform können die Wirkstoffe in Form eines Trockenpulvers, zum Beispiel eines Pulvergemisches der Verbindung in einer geeigneten pulvrigen Grundlage, wie Lactose, Stärke, Stärkederivate, wie Hydroxypropylmethylcellulose und Polyvinylpyrrolidin (PVP), bereitgestellt werden. Der pulvrige Träger wird ein Gel in der Nasenhöhle bilden. Die pulvrige Zusammensetzung kann in einer Einzeldosisform, zum Beispiel in Kapseln oder Kartuschen von z. B. Gelatine- oder Blisterpackungen vorliegen, aus denen das Pulver mittels eines Inhalators verabreicht werden kann.
Falls gewünscht, können Formulierungen mit magensaftresistenten Überzügen, die für die Verabreichung der Wirkstoffs mit verzögerter oder kontrollierter Freisetzung angepasst sind, hergestellt werden. Zum Beispiel können die erfindungsgemäßen Verbindungen in transdermalen oder subcutanen Arzneistoffabgabesystemen formuliert werden. Diese Abgabesysteme sind vorteilhaft, wenn verzögerte Freisetzung der Verbindung notwendig ist und wenn die Patienten-Compliance des Behandlungsschematas von entscheidender Bedeutung ist. Verbindungen in transdermalen Abgabesystemen werden häufig an einem festen Träger, der an der Haut klebt, befestigt. Die Verbindung von Interesse kann ebenfalls mit einem Penetrationsverstärker, z. B. Azon (1-Dodecylaza-cycloheptan-2-on) kombiniert werden. Abgabesysteme zur verzögerten Freisetzung werden subcutan in die subdermale Schicht durch Operation oder Injektion eingeführt. Die subdermalen Implantate kapseln die Verbindung in einer lipidlöslichen Membran, z. B. Silicongummi oder einem bioabbaubaren Polymer, z. B. Polymilchsäure, ein.
Die pharmazeutischen Zubereitungen sind vorzugsweise in Einzeldosierungsformen. Bei einer derartigen Form wird die Herstellung in Einzeldosen, die angemessene Mengen der wirksamen Komponente enthalten, unterteilt. Die Einzeldosierungsform kann eine verpackte Zubereitung sein, wobei die Packung getrennte Mengen der Zubereitung, wie verpackte Tabletten, Kapseln und Pulver in Fläschchen oder Ampullen, enthalten. Ebenfalls kann die Einzeldosierungsform eine Kapsel, Tablette, Oblatenkapsel oder eine Lutschtablette selbst sein, oder sie kann die angemessene Anzahl jedweder von diesen in einer verpackten Form sein.
Andere geeignete pharmazeutische Träger und ihre Formulierungen werden in Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, herausgegeben von E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19. Ausgabe, Easton, Pennsylvania, beschrieben. Repräsentative pharmazeutische Formulierungen, welche eine erfindungsgemäße Verbindung enthalten, werden in Beispiel 5 beschrieben.
BEISPIELE
Die folgenden Präparationen und Beispiele werden gegeben, um Fachleuten zu ermöglichen, die vorliegende Erfindung klarer zu verstehen und durchzuführen. Sie sollten nicht als Beschränken des Umfangs der Erfindung betrachtet werden, sondern lediglich, dass sie veranschaulichend und repräsentativ davon sind.
Es wurden Anstrengungen gemacht, die Fehlerfreiheit in Bezug auf die verwendeten Zahlen (z. B. Mengen, Temperaturen usw.) sicherzustellen, aber eine gewisse experimentelle Fehlerhaftigkeit und Abweichung sollte selbstverständlich zugelassen sein, sowie aufgrund von Unterschieden, wie zum Beispiel bei der Kalibrierung, Runden der Zahlen und dergleichen.
BEISPIEL 1
1-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-3-methansulfonyl-2-methyl-1H-indol
Schritt 1 (2-Methyl-1H-indol-3-yl)-dimethylsulfoniumchlorid
N-Chlorsuccinimid (3,85 g, 29,35 mmol) wurde in Dichlorethan (40 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre suspendiert und auf –10 °C unter Verwendung eines Eis-Salz-Acetonbades gekühlt. Dimethylsulfid (3 ml) wurde langsam unter Rühren über einen Zeitraum von etwa 5 Minuten hinweg zugegeben. Das Gemisch wurde bei dieser Temperatur 10 Minuten lang nach der Zugabe gerührt, wobei zu diesem Zeitpunkt das Eis-Salz-Acetonbad durch ein Trockeneis-Acetonbad ersetzt wurde, und die Temperatur auf –50 °C gesenkt wurde. Zu dieser Lösung wurde langsam unter Rühren 2-Methylindol (3,85 g, 29,35 mmol) gelöst in Dichlorethan (40 ml) gegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde gerührt, während man es über etwa eine Stunde hinweg 20 °C erreichen ließ. Diethylether (90 ml) wurde unter Rühren zugegeben und der Niederschlag, der sich bildete, wurde filtriert, gut mit Ether gewaschen und über Nacht in einem Vakuumofen bei Raumtemperatur getrocknet. Das so erhaltene frei-fließende Pulver (2-Methyl-1H-indol-3-yl)-dimethylsulfoniumchlorid wurde ohne weiteren Reinigungsschritt im folgenden Schritt verwendet.
Schritt 2
2-Methyl-3-methylsulfanyl-1H-indol
(2-Methyl-1H-indol-3-yl)-dimethylsulfoniumchlorid (2 g des ungereinigten Produkts aus Schritt 1) wurde unter Vakuum in einem Kolben, der mit einem Röhrchen und einer Destillierkolbenvorlage verbunden war, platziert, und sanft mit einem Fön erwärmt, bis die Bildung von Gasblasen begann. Die Probe wurde mit Unterbrechungen erhitzt, bis die Blasenbildung aufhörte und kein Produkt mehr überdestillierte. Das Destillat wurde in Toluol aufgenommen und durch eine Säule aus deaktiviertem Aluminiumoxid (6 % zugegebenes Wasser) gelassen und mit Toluol eluiert. Eindampfen des Lösungsmittels erbrachte 1,10 g 2-Methyl-3-methylsulfanyl-1H-indol.
Schritt 2a (Alternatives Verfahren zur Zersetzung von Indol-3-ylsulfoniumsalzen in 3-Alkylthioindolen)
7-Methoxy-3-methylsulfanyl-1H-indol
(7-Methoxy-1H-indol-3-yl)-dimethylsulfoniumchlorid (0,742 g), das auf die vorstehend in Schritt 1 beschriebene Weise hergestellt wurde, wurde in DMSO (3 ml) gelöst und unter verringertem Druck (Hausvakuum, ca. 20–50 Torr) in einem Rundkolben platziert. Der Kolben wurde auf ein Dampfbad platziert und erhitzt, bis die Blasenbildung stoppte. Sobald kein Ausgangsmaterial vorlag, wurde das Umsetzungsgemisch gekühlt und zwischen Ether und Wasser aufgeteilt. Die organische Schicht wurde getrocknet und filtriert und dann zur Trockene eingedampft, um 7-Methoxy-3-methylsulfanyl-1H-indol (0,514 g, 87,5 %) zu erbringen.
Auf ähnliche Weise wurde 3-Ethylthio-6-chlorindol (0,867 g, 90,8 % Ausbeute) aus (6-Chlor-1H-indol-3-yl)-diethyl-sulfoniumchlorid, 3-Methylthio-6-methylindol (0,935 g, 69 % Ausbeute nach Reinigung durch Säulenchromatographie) aus (6-Methyl-1H-indol-3-yl)-dimethyl-sulfoniumchlorid und 3-Methylthio-5-methylindol (0,932 g, 76,6 % Ausbeute nach Reinigung durch Säulenchromatographie) aus (5-Methyl-1H-indol-3-yl)-dimethyl-sulfoniumchlorid hergestellt.
Schritt 3
2-Methyl-3-methylsulfanyl-indol-1-yl)-acetonitril
2-Methyl-3-methylsulfanyl-1H-indol (1,10 g, 6,21 mmol) wurde in Toluol (25 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurden Bromacetonitril (0,89 g, 7,42 mmol) und Tetrabutylammoniumbromid (1 g) gegeben. Unter Rühren wurde eine Lösung aus 4 g Natriumhydroxid gelöst in 4 ml Wasser zugegeben. Nach 30 Minuten wurde weitere wenige Tropfen Bromacetonitril zugegeben, um die Umsetzung abzuschließen. Nach weiteren 30 Minuten wurde das Rühren gestoppt und man ließ die Umsetzung über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Die Toluolschicht wurde auf eine Silicagelsäule abdekantiert, und die wässrige Schicht wurde zwei Mal mit Toluol extrahiert. Die Wasserschicht wurde mit Wasser verdünnt und noch einmal mit Toluol extrahiert. Die vereinigten Toluolextrakte wurde auf die Säule aufgetragen, und das Produkt wurde mit Ethylacetat : Hexan (3 : 7) eluiert, um 1,05 g eines Öls zu erbringen.
Schritt 4
(3-Methansulfonyl-2-methyl-indol-1-yl)-acetonitril
(2-Methyl-3-methylsulfanyl-indol-1-yl)-acetonitril (1,05 g, 4,86 mmol) wurde in Dichlormethan (50 ml) gelöst und in einem Eisbad auf 0 °C gekühlt. Bei dieser Temperatur wurde m-Chlorperoxybenzoesäure (ca. 77 %, 2,4 g) in Portionen zugegeben. Das Eisbad wurde entfernt, und man ließ das Umsetzungsgemisch Raumtemperatur erreichen, während 1 Std. lang gerührt wurde. Der gesamte Inhalt des Umsetzungskolbens wurde auf eine Säule aus deaktiviertem Aluminiumoxid (6 % zugegebenes Wasser) gegossen, und das Produkt wurde unter Verwendung von Ethylacetat : Hexan (1 : 1) eluiert. Dies erbrachte 1,01 g (3-Methansulfonyl-2-methyl-indol-1-yl)-acetonitril als einen kristallinen Feststoff.
Schritt 5a
1-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-3-methansulfonyl-2-methyl-1H-indol
(3-Methansulfonyl-2-methyl-indol-1-yl)-acetonitril (0,5 g, 2,014 mmol) wurde mit Ethylendiamin (2 ml) gemischt, und 2 Tropfen Kohlenstoffdisulfid wurden vorsichtig zugegeben. Der Kolben wurde mit Stickstoff gespült und in ein auf 150 °C vorgewärmtes Ölbad platziert. Das Bad wurde insgesamt 75 Minuten lang bei 140–150 °C gehalten. Das Umsetzungsgemisch wurde dann unter verringertem Druck beinahe zur Trockene konzentriert, und der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und auf eine Silicagelsäule aufgetragen. Eine nicht polare Verunreinigung wurde mit Ethylacetat eluiert, und dann wurde das Produkt unter Verwendung eines Gemisches aus Methylenchlorid (130) Methanol (10) : Ammoniumhydroxid (1) eluiert, um 520 mg reines kristallines Produkt zu erbringen. Das Material wurde aus Dichlormethan : Ethylacetat umkristallisiert, um 1-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-3-methansulfonyl-2-methyl-1H-indol, Schmp.: 186,8–188,0 °C bereitzustellen.
Schritt 5b (Alternatives Verfahren zur Bildung des Imidazolinrings):
1-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-3-methansulfonyl-6-methyl-1H-indolhydrochloridsalz
(3-Methansulfonyl-6-methyl-indol-1-yl)-acetonitril (0,4 g, 1,611 mmol), hergestellt aus 6-Methylindol wie vorstehend in den Schritten 1–4 beschrieben, wurde zu Ethylendiamin (4,3 ml, 438 mmol) in ein Umsetzungsröhrchen gegeben. Ein einziger Tropfen Kohlenstoffdisulfid wurde vorsichtig zugegeben. Das Gemisch wurde in einem Mikrowellenreaktor bei 142 °C 30 Minuten lang erhitzt. Nach dem Kühlen wurde das Umsetzungsgemisch in ein Gemisch aus Eis und Wasser gegossen, 20 Minuten lang gerührt und filtriert. Der farblose gesammelte Niederschlag wurde mit Wasser (20 ml) gewaschen und bei Raumtemperatur unter Vakuum getrocknet. Die so erhaltene freie Base (420 mg, 90 % Ausbeute) wurde in das Hydrochloridsalz durch zuerst Lösen in Methanol und dann Zugeben zu einem Überschuss an HCl in Ethanol umgewandelt. Das Gemisch wurde zur Trockene gestrippt und aus einem Gemisch aus Ethylacetat-Methanol umkristallisiert, um 344 mg 1-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-3-methansulfonyl-6-methyl-1H-indol, Schmp. > 300 °C als das Hydrochloridsalz zu erbringen.
Auf ähnliche Weise wurden, dem Verfahren von Beispiel 1 folgend, allerdings durch Ersetzen des 2-Methylindols in Schritt 1 mit den geeigneten Indolderivaten, die folgenden Verbindungen hergestellt:
5-Chlor-1-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-3-methansulfonyl-2-methyl-1H-indol, Schmp. 211,7–215,3 °C;
4-Chlor-1-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-3-methansulfonyl-1H-indol, Schmp. > 300 °C als das Hydrochloridsalz;
1-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-7-ethyl-3-methansulfonyl-1H-indol, Schmp. 208,5–209,9 °C;
1-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-3-methansulfonyl-5-methyl-1H-indol, Schmp. 264–267 °C als das Hydrochloridsalz;
1-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-3-methansulfonyl-2,5-dimethyl-1H-indol, Schmp. 270,0–272,8 °C (zers.) als das Hydrochloridsalz;
1-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-6-fluor-3-methansulfonyl-lH-indol, Schmp. > 300 °C als das Hydrochloridsalz;
5-Chlor-1-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-3-methansulfonyl-2-methyl-1H-indol, Schmp. 211,7–215,3 °C;
1-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-3-methansulfonyl-7-trifluormethyl-1H-indol;
6-Brom-1-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-3-methansulfonyl-1H-indol;
5-Brom-1-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-3-methansulfonyl-2-methyl-1H-indol;
1-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-3,5-bis-methansulfonyl-2-methyl-1H-indol;
1-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-3,6-bis-methansulfonyl-2-methyl-1H-indol;
1-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-3,4-bis-methansulfonyl-2-methyl-1H-indol;
5-Brom-1-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-3-methansulfonyl-7-methyl-1H-indol;
7-Chlor-1-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-5-fluor-3-methansulfonyl-1H-indol;
1-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-5-(4-fluorphenyl)-3-methansulfonyl-1H-indol; und
5-Benzyloxy-1-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-3-methansulfonyl-1H-indol.
Auf ähnliche Weise wurden, dem Verfahren von Beispiel 1 folgend, allerdings durch Ersetzen des Dimethylsulfids in Schritt 1 mit Diethylsulfid, die folgenden Verbindungen hergestellt:
5-Chlor-1-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-3-ethansulfonyl-1H-indol, Schmp. 194,6–197 °C zers.;
und 6-Chlor-1-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-3-ethansulfonyl-1H-indol.
Auf ähnliche Weise wurden, dem Verfahren von Beispiel 1 folgend, allerdings durch Ersetzen des 2-Methylindols in Schritt 1 mit den geeigneten Indolderivaten und durch Ersetzen des Bromacetonitrils in Schritt 3 mit dem geeigneten Acetonitrilderivat, die folgenden Verbindungen hergestellt:
1-[1-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)-ethyl]-3-methansulfonyl-2-methyl-1H-indol, Schmp. 207–208 °C;
1-[1-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)-ethyl]-3-methansulfonyl-1H-indol, Schmp. 202–203 °C; und
5-Chlor-1-[1-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-ethyl]-3-methansulfonyl-2-methyl-1H-indol, Schmp. 207–217 °C (zers.);
Auf ähnliche Weise wurden, dem Verfahren von Beispiel 1 folgend, allerdings durch Ersetzen des 2-Methylindols in Schritt 1 mit den geeigneten Indolderivaten und durch Ersetzen des Ethylendiamins mit Propylendiamin in Schritt 5a oder Schritt 5b, die folgenden Verbindungen hergestellt:
3-Methansulfonyl-2-methyl-1-(1,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin-2-ylmethyl)-1H-indol, Schmp. 176–181 °C (zers.), und
3-Methansulfonyl-1-[1-(1,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin-2-yl)-ethyl]-1H-indol, Schmp. 270,5–271,4 °C als das Hydrochloridsalz.
BEISPIEL 2
1-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-3-methansulfonyl-7-methyl-1H-indol
Schritt 1
7-Methyl-3-methansulfonyl-1H-indol
7-Methyl-3-methylsulfanyl-1H-indol (3,0 g, 16,9 mmol), das aus 6-Methylindol, wie vorstehend in Beispiel 1, Schritte 1 und 2, beschrieben, hergestellt wurde, wurde in Ether (250 ml) gelöst und mit m-Chlorperoxybenzoesäure (ca. 77 %, 8,48 g) in Ether (100 ml) behandelt. Das Umsetzungsgemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Std. lang gerührt und durch Eindampfen zur Trockene aufgearbeitet. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und 10 % Natriumthiosulfatlösung aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit 10 % Natriumcarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft, um 7-Methyl-3-methan-sulfonyl-1H-indol (2,14 g) zu erbringen.
Schritt 2
1-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-3-methansulfonyl-7-methyl-1H-indol
3-Methansulfonyl-7-methyl-1H-indol (1,0 g, 4,78 mmol) wurde in wasserfreiem Dimethylformamid (10 ml) gelöst und in einer Stickstoffatmosphäre auf 0 °C gekühlt. Unter Rühren wurde das gesamte Natriumhydrid (60 % in Öl, 229 mg, 5,72 mmol) auf einmal zugegeben, und das Gemisch wurde bei dieser Temperatur gerührt bis sich keine Blasen mehr entwickelten (ca. 20–30 Minuten). Bromacetonitril (630 mg, 5,25 mmol) wurde dann zu dem Umsetzungsgemisch gegeben, das man dann auf Raumtemperatur über die nächste Stunde hinweg erwärmen ließ. Das Gemisch wurde zwischen Wasser und Ethylacetat aufgeteilt, und die organische Schicht wurde drei Mal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Der rohe Rückstand wurde auf einer Silicagelsäule gereinigt, wobei mit Gemischen aus Hexan-Ethylacetat (30 : 70 bis 50 : 50) eluiert wurde, um 1,116 g reines (3-Methansulfonyl-7-methyl-indol-1-yl)-acetonitril zu erbringen. Dem vorstehend in Beispiel 1, Schritt 5a, beschriebenen Verfahren folgend, wurde das Acetonitrilderivat mit Ethylendiamin in 1-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-3-methansulfonyl-7-methyl-1H-indol, Schmp. 214–215 °C umgewandelt.
Auf ähnliche Weise wurden, dem Verfahren von Beispiel 2 folgend, die folgenden Verbindungen hergestellt:
1-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-5-fluor-3-methansulfonyl-1H-indol, Schmp. 203–205 °C;
1-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-3-methansulfonyl-5-methoxy-1H-indol, Schmp. 162–165 °C;
1-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-3-methansulfonyl-5-nitro-1H-indol, Schmp. 224–229 °C;
7-Brom-1-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-3-methansulfonyl-1H-indol, Schmp. 254–258 °C.
5-Brom-1-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-3-methansulfonyl-1H-indol, Schmp. 218–220 °C; und
7-Chlor-1-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-3-methansulfonyl-1H-indol, Schmp. 253–257 °C.
Auf ähnliche Weise wurde, dem Verfahren von Beispiel 2 folgend, allerdings durch Ersetzen des Ethylendiamins in Schritt 2 mit Propylendiamin, 5-Brom-3-methansulfonyl-1-(1,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin-2-ylmethyl)-1H-indol, Schmp. 188–191 °C hergestellt.
1-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-3-methansulfonyl-1H-indol-5-ylamin, (Schmp. 215–217 °C) wurde durch Reduktion der Nitrogruppe von Verbindung 1-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-3-methansulfonyl-5-nitro-1H-indol mit TiCl₃ in wässrigem Acetonitril hergestellt.
N-1-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-3-methansulfonyl-1H-indol-5-yl]-methansulfonamid, Schmp. 232–233 °C wurde aus 1-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-3-methansulfonyl-1H-indol-5-ylamin durch Behandlung mit Methansulfonylchlorid und Pyridin hergestellt.
BEISPIEL 3
6-Chlor-1-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-3-methansulfonyl-1H-indol
Schritt 1
6-Chlor-3-methansulfonyl-1H-indol
6-Chlor-3-methylsulfanyl-1H-indol (1,33 g, 6,7 mmol) wurde in Dichlormethan (25 ml) gelöst und mit m-Chlorperoxybenzoesäure (ca. 77 %, 3,33 g, ca. 14,8 mmol) in Dichlormethan (25 ml) behandelt. Das Umsetzungsgemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Std. lang gerührt und durch Eindampfen zur Trockene aufgearbeitet. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und 10 % Natriumthiosulfatlösung aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit 10 % Natriumcarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft, um das reine Sulfon (1,501 g) zu erbringen.
Schritt 2
(6-Chlor-3-methansulfonyl-indol-1-yl)-essigsäureethylester
6-Chlor-3-methansulfonyl-1H-indol (1,35 g, 5,88 mmol) wurde in wasserfreiem N-Methylpyrrolidin-2-on (15 ml) gelöst, auf 0 °C gekühlt und unter eine Stickstoffatmosphäre platziert. Das Natriumhydrid (60 % in Öl, 0,28 g, 7 mmol) wurde auf einmal zugegeben, und das Gemisch wurde gerührt, bis die Entwicklung von Gas aufhörte (ca. 20–30 Minuten). Das Ethylbromacetat (1,08 g, 6,47 mmol) wurde auf einmal zugegeben, und das Gemisch wurde 30 Minuten lang gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt, die organische Schicht wurde dreimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Das so erhaltene Rohmaterial wurde durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit Ethylacetat-Hexan (1 : 9) bis (4 : 6) eluiert wurde, um 1,463 g (6-Chlor-3-methansulfonyl-indol-1-yl)-essigsäureethylester zu erbringen.
Schritt 3
6-Chlor-1-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-3-methansulfonyl-1H-indol
Trimethylaluminum (3,95 ml, 2,0 m in Toluol) wurde zu 5 ml wasserfreiem Toluol gegeben und in einer Stickstoffatmosphäre auf 0 °C gekühlt. Ethylendiamin (0,48 g) wurde langsam tropfenweise zugegeben. Das sich ergebende Gemisch wurde 25 Minuten lang bei 0 °C gerührt. Der gesamte (6-Chlor-3-methansulfonyl-indol-1-yl)-essigsäureethylester (0,5 g), gelöst in wasserfreiem Toluol (20 ml), wurde auf einmal zugegeben, und das Umsetzungsgemisch wurde auf Rückfluss gebracht. Nach Rückflusserhitzen über Nacht wurde das Gemisch gekühlt. Einige Gramm Natriumsulfatdecahydrat wurden zugegeben, und das Gemisch wurde 30 Minuten lang gerührt. Methanol wurde zu diesem Gemisch gegeben, das filtriert wurde, und der Rückstand wurde gut mit Methanol gewaschen. Das so erhaltene Rohmaterial wurde wie folgt durch Chromatographie gereinigt. Das Material wurde in Dichlormethan aufgenommen und auf eine Silicagelsäule aufgetragen. Das Eluieren des Produkts wurde zuerst durch Eluieren mit Methylenchlorid (130) : Methanol (10) Ammoniumhydroxid (1) und dann mit Methylenchlorid (60) : Methanol (10) Ammoniumhydroxid (1) erreicht. Das kristalline 6-Chlor-1-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-3-methansulfonyl-1H-indol, 31 wog 446 mg, Schmp. 211,7–213°C.
Auf ähnliche Weise wurden, dem Verfahren von Beispiel 3 folgend, allerdings durch Ersetzen des 6-Chlor-3-methylsulfanyl-1H-indols in Schritt 2 mit dem geeigneten Indol, die folgenden Verbindungen hergestellt:
1-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-3-methansulfonyl-1H-indol, Schmp. 174,5–175,8 °C; und
5-Chlor-1-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-3-methansulfonyl-1H-indol, Schmp. 217,4–218,9 °C.
BEISPIEL 4
7-Chlor-1-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-3-methansulfonyl-2-methyl-1H-indol
Schritt 1:
7-Chlor-2-methyl-3-methylsulfanyl-1H-indol
Unter Verwendung des in J. Amer. Chem. Soc., 1974, 96 (17) 5495 beschriebenen Verfahrens wurde 2-Chloranilin (1,27 g, 10 mmol) in Dichlormethan (35 ml) gelöst und auf –65 °C gekühlt. Zu dieser Lösung wurde tropfenweise unter heftigem Rühren t-Butylhypochlorit (1,08 g, 10 mmol) in Dichlormethan (5 ml) gegeben. Nach 10 Minuten wurde 1-Methylsulfanyl-propan-2-on (1,04 g, 10 mmol), gelöst in Dichlormethan (5 ml), zugegeben. Das Gemisch wurde bei –65 °C eine weitere Stunde lang gerührt. An diesem Punkt wurde Triethylamin (1,01 g, 10 mmol), gelöst in Dichlormethan (5 ml), zugegeben. Nach Abschluss der Zugabe ließ man das Umsetzungsgemisch Umgebungstemperatur erreichen. Wasser wurde zugegeben, und die Schichten wurden getrennt, die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Hexan-Ethylacetat (95 : 5) gereinigt, um 7-Chlor-2-methyl-3-methylsulfanyl-1H-indol (1,94 g) als ein Öl zu eluieren.
Schritt 1a (Alternatives Verfahren für die Herstellung von 2-unsubstitutierten Indolen)
7-Chlor-5-fluor-3-methylsulfanyl-1H-indol
Dem in J. Amer. Chem. Soc. 1974, 96 (17), 5495, (1974) beschriebenen Verfahren folgend, wurde 2-Chlor-4-fluoranilin (1,45 g, 10 mmol) in Methylenchlorid (35 ml) gelöst und heftig bei –65 °C unter Stickstoff gerührt, während frisch hergestelltes t-Butylhypochlorit (1,08 g, 10 mmol), gelöst in 10 ml Methylenchlorid, tropfenweise zugegeben wurde. Zehn Minuten nach Abschluß der Zugabe wurde langsam eine Lösung aus 1,1-Dimethoxy-2-methylsulfanyl-ethan (1,36 g, 10 mmol), gelöst in 10 ml Methylenchlorid, zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde 1 Std. lang bei –65 °C gerührt, wobei nach dieser Zeit Triethylamin (1,01 g, 10 mmol), gelöst in 10 ml Methylenchlorid, zugegeben wurde und man die Temperatur auf Raumtemperatur steigen ließ. Wasser wurde zugegeben, und die organische Schicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Der ölige Rückstand wurde in Kohlenstofftetrachlorid (35 ml), enthaltend Triethylamin (2 ml), aufgenommen und über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und mit Ether (35 ml) ersetzt und in einem Zweiphasensystem mit 12 ml 2 N HCl etwa 3 Std. lang gerührt. Die Etherschicht wurde dann abgetrennt, mit Bicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Reinigung durch Chromatographie auf Silicagel (1: 9 Ethylacetat: Hexan) erbrachte das reine 7-Chlor-5-fluor-3-methylsulfanyl-1H-indol (0,997 g, 46 % Ausbeute).
Auf ähnliche Weise wurde 7-Trifluormethyl-3-methylsulfanyl-1H-indol (0,867 g, 37 Ausbeute) aus 2-Trifluormethylanilin (1,61 g) hergestellt. Anstelle der vorstehend beschriebenen Zweiphasen-säurekatalysierten Cyclisierung wurde die Cyclisierung stattdessen durch 12 Std. langes Erhitzen unter Rückfluss in Methanol erreicht.
Schritte 2–4
7-Chlor-1-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-3-methansulfonyl-2-methyl-1H-indol
Den Schritten 1 und 2 von Beispiel 2 folgend, wurde die Methylsulfanylverbindung oxidiert, mit Bromacetonitril behandelt und mit Ethylendiamin umgesetzt, um 7-Chlor-1-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-3-methansulfonyl-2-methyl-1H-indol, Schmp. 221–223 °C zu erbringen.
Auf ähnliche Weise wurde, dem Verfahren von Beispiel 4 folgend, die folgende Verbindung hergestellt:
1-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-7-fluor-3-methansulfonyl-2-methyl-1H-indol, Schmp. 206–208 °C.
Schritte 2–4a
(Alternatives Verfahren für die Herstellung von 2-unsubstitutierten Indolen)
7-Chlor-1-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-5-fluor-3-methansulfonyl-1H-indol
Die Umwandlung von 7-Chlor-5-fluor-3-methylsulfanyl-1H-indol in 7-Chlor-1-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-5-fluor-3-methansulfonyl-1H-indol, MS: m/e = 331 (M + H)⁺, wurde gemäß den Schritten 3–5 von Beispiel 1 oder durch die Schritte 1–2 von Beispiel 2 wie vorstehend beschrieben erreicht.
Gleichermaßen wurde 7-Trifluormethyl-3-methylsulfanyl-1H-indol in 7-Trifluormethyl-1-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-3-methan-sulfonyl-1H-indol, MS: m/e = 346 (M + H)⁺, umgewandelt.
BEISPIEL 5
2-(7-Chlor-3-methansulfonyl-indol-1-ylmethyl)-4,5-dihydro-3H-imidazol-1-iumchlorid
Schritt 1
2-Chlor-6-methylsulfanylmethyl-phenylamin
2-Chlor-phenylamin (12,76 g, 0,1 mol) und Dimethylsulfid (10 ml) wurden in Dichlorethan (200 ml) gelöst und in einem Eis-Aceton-Salzbad unter einer Stickstoffatmosphäre gekühlt. N-Chlorsuccinimid (14,70 g, 0,11 mol), gelöst in Dichlorethan (300 ml), wurde langsam über einen Zugabetrichter über etwa 20–30 Minuten hinweg zugegeben. Nach einstündigem Rühren nach der Zugabe wurde, während man die Umsetzung Raumtemperatur erreichen ließ, Triethylamin (30 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde für 1 Std. und 20 Minuten auf Rückfluss gebracht. Die Umsetzung wurde mit DC überwacht (15 : 85 EtOAc : Hexan auf Silicagel), was ein einziges weniger polares Produkt zeigte. Das Gemisch wurde gekühlt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen, trocken auf Silicagel gepackt und auf eine Flash-Silicagelsäule platziert. Das Produkt wurde aus der Säule mit 1: 9 Ethylacetat: Hexan eluiert, um 15,4 g eines homogenen Öls (82 %), 2-Chlor-6-methylsulfanylmethyl-phenylamin, zu geben.
Schritt 2
N-(2-Chlor-6-methylsulfanylmethyl-phenyl)-2,2,2-trifluor-acetamid
2-Chlor-6-methylsulfanylmethyl-phenylamin (15,4 g, 0,82 mol) aus Schritt 1 wurde in Methylenchlorid (200 ml) gelöst und Trifluoressigsäureanhydrid (21,54 g, 0,102 mol, 14,5 ml) wurde langsam unter Rühren zugegeben, während das Umsetzungsgemisch in Eis gekühlt wurde. Nach 30 Minuten langem Stehen lassen bei Raumtemperatur wurden das Lösungsmittel und das Reagens im Überschuss unter verringertem Druck zur Trockene eingedampft. Der sich ergebende Feststoff, N-(2-Chlor-6-methylsulfanylmethyl-phenyl)-2,2,2-trifluor-acetamid, wog 22,35 g (96 %) und wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
Schritt 3
N-(2-Chlor-6-methansulfonylmethyl-phenyl)-2,2,2-trifluor-acetamid
Der rohe Feststoff, N-(2-Chlor-6-methylsulfanylmethyl-phenyl)-2,2,2-trifluor-acetamid, aus Schritt 2 wurde erneut in Methylenchlorid (300 ml) gelöst und bei 0 °C mit meta-Chlorperoxybenzoesäure (39,88 g, 177 mol) in Portionen unter Rühren behandelt. Nach 90 Minuten wurde das gesamte Umsetzungsgemisch auf eine Säule aus deaktiviertem Aluminiumoxid (6 % Wasser) gegossen, und das Produkt wurde von Säure frei gewaschen, wobei mit 1 : 1 Ethylacetat : Hexan eluiert wurde, um 22,28 g N-(2-Chlor-6-methansulfonylmethyl-phenyl)-2,2,2-trifluor-acetamid, ein kristallines Produkt (86 %), zu erbringen.
Schritt 4
2-Chlor-6-methansulfonylmethyl-phenyl
Das kristalline N-(2-Chlor-6-methansulfonylmethyl-phenyl)-2,2,2-trifluor-acetamid von Schritt 3 wurde in 200 ml einer 2 N Lösung aus Natriumhydroxid aufgenommen und gerührt und in einem Ölbad, das auf 120 °C erhitzt worden war, erhitzt. Die homogene Lösung wurde bei dieser Temperatur 90 Minuten lang gerührt und man ließ sie langsam auf Raumtemperatur kühlen. Der Kolben wurde in ein Eisbad getaucht, und die Suspension des Produkts wurde bei dieser Temperatur gerührt, biss alles kristallin war. Filtration, gutes Waschen mit Wasser und gründliches Trocknen erbrachte 13,96 g reines kristallines 2-Chlor-6-methansulfonylmethyl-phenylamin (90 %).
Schritt 5
N-(2-Ch1or-6-methansulfonylmethyl-phenyl)-formimidsäuremethylester
Das 2-Chlor-6-methansulfonylmethyl-phenylamin (2,04 g, 0,019 mol) von Schritt 4 wurde in 15 ml Trimethylorthoformiat suspendiert, und p-Toluolsulfonsäurehydrat (0,21 g) wurde zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde auf Rückfluss gebracht und bei dieser Temperatur 3 Std. lang erhitzt. Die Umsetzung wurde mit DC überwacht (3 : 7 Ethylacetat Hexan, Silicagel), was das Erscheinen eines neuen etwas weniger polaren Flecks zeigte. Am Ende von 3 Std. wurde die Umsetzung gekühlt und zur Trockene eingedampft, um N-(2-Chlor-6-methansulfonylmethyl-phenyl)-formimidsäuremethylester zu erbringen.
Schritt 6
7-Chlor-3-methansulfonyl-1H-indol
Der rohe N-(2-Chlor-6-methansulfonylmethyl-phenyl)-formimidsäuremethylester von Schritt 5 wurde in trockenem DMSO (20 ml) gelöst und mit 2 g pulverisiertem Natriumhydroxid behandelt. Das Umsetzungsgemisch wurde 1 Std. lang bei Raumtemperatur heftig gerührt, wobei danach DC (1 : 1 Ethylacetat : Hexan, gefolgt von 3 : 7) ein einziges Hauptprodukt zeigte, das etwas weniger polar war als das Ausgangsmaterial. Das Umsetzungsgemisch wurde mit 100 ml einer 10 % Ammoniumchloridlösung verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert, zwei Mal mit Wasser gewaschen, und die Rohlösung wurde durch eine kurze Silicagelsäule gelassen und mit Ethylacetat eluiert, um gefärbte Verunreinigungen zu entfernen. Das sich ergebende kristalline 7-Chlor-3-methansulfonyl-1H-indol wog 2,21 g.
Schritt 7
(7-Chlor-3-methansulfonyl-indol-1-yl)-acetonitril
Das 7-Chlor-3-methansulfonyl-1H-indol (2,21 g, 0,00962 mol) von Schritt 6 wurde in 20 ml trockenem N-Methylpyrrolidinon gelöst und unter einer Stickstoffatmosphäre auf 0 °C gekühlt. Natriumhydrid (60 % in Öl, 0,46 g, 0,0115 mol) wurde in Portionen unter Rühren zugegeben, und man ließ das Umsetzungsgemisch rühren, bis die Blasenbildung aufhörte. Das gesamte Bromacetonitril (1,27 g, 0,0106 mol) wurde auf einmal zugegeben und die sich ergebende Lösung wurde gerührt und man ließ sie Raumtemperatur erreichen. Nach 1 Std. wurde das Umsetzungsgemisch wurde in Wasser-Ethylacetat gegossen, und die organische Schicht wurde drei Mal mit Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Eindampfen zur Trockene gab einen Rückstand von 3,31 g, der durch Durchspülen durch eine Tonerdesäule (6 % Wasser) unter Verwendung von 3 : 7 und 1: 1 Ethylacetat-Hexan gereinigt wurde, um das Produkt zu eluieren. Das gereinigte (7-Chlor-3-methansulfonyl-indol-1-yl)-acetonitril war kristallin und wog nach gründlichem Trocknen 2,111 g.
Schritt 8
7-Chlor-1-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-3-methansulfonyl-1H-indol
(7-Chlor-3-methansulfonyl-indol-1-yl)-acetonitril (2,1 g) aus Schritt 7 wurde in Ethylendiamin (10 ml) gelöst, und 2 Tropfen Kohlenstoffdisulfid wurden zugegeben. Der Kolben wurde mit Stickstoff bedeckt und dann in ein Ölbad, das zuvor auf 140 °C erhitzt worden war, platziert. Das Gemisch wurde gerührt und nach 30 Minuten durch Massenspektroskopie geprüft, was die vollständige Abwesenheit von Ausgangsmaterial und das Erscheinen des gewünschten Produkts (positives Ionenspektrum) sowie eine unbestimmte Menge von einer unalkylierten Verunreinigung aus der vorhergehenden Umsetzung (negatives Ionenspektrum) aufdeckte. Nach 45 Minuten wurde die Umsetzung auf Raumtemperatur gekühlt und dann in ein Eisbad platziert. Das Produkt kristallisierte aus. Ethylacetat (10 ml) wurde zugegeben, und der Niederschlag wurde aufgebrochen, filtriert und dann mit ein bisschen Ethylacetat gefolgt von Ether gewaschen. Lufttrocknen gab 1,22 g eines farblosen kristallinen Feststoffs, 7-Chlor-1-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-3-methansulfonyl-1H-indol, der nach Vakuumtrocknen über Nacht bei 60 °C 1,21 g wog. Das Material war analytisch rein.
Schritt 9
2-(7-Chlor-3-methansulfonyl-indol-1-ylmethyl)-4,5-dihydro-3H-imidazol-1-iumchlorid
7-Chlor-1-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-3-methansulfonyl-1H-indol (1,21 g) aus Schritt 8 wurde in Methylenchlorid gelöst und mit einem Überschuss an 1 N HCl in Ethanol behandelt und zur Trockene eingedampft. Der sich ergebende kristalline Feststoff wurde mit Ethylacetat aufgeschlämmt und aufgebrochen und dann filtriert. Der Filterkuchen wurde zuerst mit Ethylacetat, dann mit Ether gewaschen und unter Vakuum bei 60 °C über Nacht getrocknet. Das sich ergebende Material wog 1,34 g (99 %) und war analytisch rein.
BEISPIEL 6
1-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-1H-indol-3-sulfonsäuredimethylamid
Schritt 1
N,N-Dimethyl-C-(2-nitro-phenyl)-methansulfonamid
2-Nitro-α-Toluolsulfonylchlorid (0,943 g, 4,0 mmol) wurde in trockenem Dioxan (7 ml) gelöst und mit einer Lösung aus Dimethylamin (4 ml 2 M Lösung in THF, 8,0 mmol) behandelt und bei Raumtemperatur insgesamt 6 Std. lang gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde in einen Scheidetrichter überführt und zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die organische Lösung wurde mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft, um das reine 2-Nitrobenzyl-N,N-dimethylsulfonamid, 0,829 g (85 % Ausbeute), zu erbringen.
Schritt 2
2-Aminobenzyl-N,N-dimethylsulfonamid
Das 2-Nitrobenzyl-N,N-dimethylsulfonamid (,825 g, 3,377 mmol) von Schritt 1 wurde in Alkohol in ein Parr-Hydrierkolben gelöst/suspendiert. Palladium auf Kohle (90 mg, 10 % Pd) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde unter eine Atmosphäre aus Wasserstoff bei 45 psi in einem Parr-Schüttelgerät platziert. Nach Schütteln über Nacht wurde das Gemisch durch Celite filtriert und zur Trockene eingedampft, um 0,693 g reines 2-Aminobenzyl-N,N-dimethylsulfonamid (96 % Ausbeute) zu erbringen.
Schritt 3
C-[2-(Dimethylamino-methylenamino)-phenyl]-N,N-dimethyl-methansulfonamid
Dimethylformamid (20 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre auf –40 °C in einem Trockeneis-Acetonitrilbad gekühlt. Oxalylchlorid (2 ml) wurde tropfenweise mit einer derartigen Geschwindigkeit zugegeben, dass die Temperatur unter –30 °C gehalten wurde. Nach Abschluss der Zugabe ließ man die Suspension auf Raumtemperatur steigen. Nach etwa einer Stunde wurde 2-Aminobenzyl-N,N-dimethylsulfonamid (0,630 g), gelöst in DMF (5 ml), unter Rühren zugegeben, und das Umsetzungsgemisch wurde bei Raumtemperatur 4 Std. lang gerührt. Die Lösung wurde zwischen einer 1 % Natriumhydroxidlösung und Ethylacetat aufgeteilt. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft, um C-[2-(Dimethylamino-methylenamino)-phenyl)-N,N-dimethyl-methan-sulfonamid als ein Öl zu erbringen, das direkt im nächsten Schritt verwendet wurde.
Schritt 4
1H-Indol-3-sulfonsäuredimethylamid
Das Rohprodukt aus Schritt 3 wurde in DMF (7 ml) gelöst, und zu dieser Lösung wurde Natriumhydrid (60 % in Öl, 0,353 g, 8,82 mmol) in Portionen unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Nachdem die anfängliche Blasenbildung abgeklungen war, wurde die Temperatur auf 40 °C erhöht und man ließ sie über Nacht bei Raumtemperatur stehen. DC-Analyse des Umsetzungsgemisches zeigte die Gegenwart von Ausgangsmaterial und so wurde die Temperatur auf 60 °C erhöht und weitere 24 Std. lang erhitzt. Nach dem Kühlen wurde da Umsetzungsgemisch zwischen 1,5 M HCl und Ethylacetat aufgeteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit Bicarbonatlösung und dann mit Salzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat und Filtration wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt, um 0,547 g des Rohprodukts zu erbringen. Reinigung durch Säulenchromatographie (Silicagel, 5 : 95 Ethylacetat : Methylenchlorid) erbrachte 0,437 g reines 1H-Indol-3-sulfonsäuredimethylamid (66 % Ausbeute).
Schritt 5
1-Cyanomethyl-1H-indol-3-sulfonsäuredimethylamid
Schritt 5 wurde auf eine zu Beispiel 2, Schritt 2, ähnliche Weise an 0,114 g 1H-Indol-3-sulfonsäuredimethylamid ausgeführt, um 0,125 g (93 % Ausbeute) 1-Cyanomethyl-1H-indol-3-sulfonsäuredimethylamid zu erbringen.
Schritt 6
1-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-1H-indol-3-sulfonsäuredimethylamid
Schritt 6 wurde auf eine zu Beispiel 1, Schritt 5b, ähnliche Weise an 0,100 g 1-Cyano-methyl-1H-indol-3-sulfonsäuredimethylamid ausgeführt, um 0,097 g (83 %) reines 1-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-1H-indol-3-sulfonsäuredimethylamid, MS: m/e = 307 (M + H)⁺ zu erbringen.
BEISPIEL 7
2-[5-Chlor-1-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-1H-indol-3-sulfonyl]-ethanol
Schritt 1
2-(5-Chlor-1H-indol-3-yl)-isothiouroniumiodid.
Dem Verfahren von J. Med. Chem. 1983, 26, 230–237 folgend, wurden 5-Chlorindol (1,0 g, 6,6 mmol) und Thioharnstoff (0,503 g, 6,6 mmol) in Methanol (10 ml) gelöst und mit einer Lösung aus Iod (1,524 g, 6,0 mmol) und Kaliumiodid (1,1 g, 6,6 mmol) in Wasser (6,6 ml) behandelt. Man ließ das Gemisch über Nacht rühren.
Das Umsetzungsgemisch wurde zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wurde mit Ethylacetat behandelt und aus dem restlichem Kaliumiodid filtriert. Wiederholtes Verreiben des dunklen restlichen Feststoffs erbrachte einen hellgelben kristallinen Feststoff, 2,27 g 2-(5-Chlor-1H-indol-3-yl)-isothiouroniumiodid.
Schritt 2
5-Chlor-3-[2-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-ethylsulfanyl]-1H-indol
2-(5-Chlor-1H-indol-3-yl)-isothiouroniumiodid (0,70 g, 1,98 mmol) aus Schritt 1 wurde in Wasser (20 ml) gelöst und tropfenweise mit 2 M Natriumhydroxid (2,97 ml) behandelt, wobei danach die Lösung bei 90 °C 30 Minuten lang unter Stickstoff erhitzt wurde. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, und Tetrabutylammoniumbromid (0,287 g, 0, 89 mmol) wurde, gefolgt von Toluol (24 ml), zugegeben. Zu dem sich ergebenden Zweiphasensystem wurde 2-(2-Brom-ethoxy)-tetrahydropyran (0,435 g, 2,08 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde drei Stunden lang heftig gerührt. Die Toluolschicht wurde abgetrennt und wurde ohne weiteres Aufarbeiten durch eine kurze, durch die Zugabe von Wasser (3 %) deaktivierte, Aluminiumoxidsäule unter Verwendung von Methylenchlorid als das eluierende Lösungsmittel filtriert. Das nach dem Eindampfen des Lösungsmittels erhaltene 5-Chlor-3-[2- (tetrahydro-pyran-2-yloxy)-ethylsulfanyl]-1H-indol wog 0,46 g und wurde ohne weitere Reinigung in das nächste Experiment übernommen.
Schritt 3
{5-Chlor-3-[2-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-ethylsulfanyl]-indol-1-yl}-acetonitril
Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1, Schritt 3, wurde {5-Chlor-3-[2-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-ethylsulfanyl]-indol-1-yl}-acetonitril (0,301 g, 61 % Ausbeute) aus 440 g 5-Chlor-3-[2-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-ethylsulfanyl]-1H-indol hergestellt.
Schritt 4
{5-Chlor-3-[2-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-ethansulfonyl]-indol-1-yl]-acetonitril
Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1, Schritt 4, wurde {5-Chlor-3-[2-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-ethylsulfanyl]-indol-1-yl}-acetonitril (0,296 g, 0,84 mmol) zu {5-Chlor-3-[2-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-ethylsulfonyl]-indol-1-yl}-acetonitril (0,134 g, 42 Ausbeute) oxidiert.
Schritt 5
5-Chlor-1-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-3-[2-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-ethansulfonyl]-1H-indol
Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1, Schritt 5, wurde 5-Chlor-1-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-3-[2-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-ethansulfonyl]-1H-indol aus {5-Chlor-3-[2-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-ethylsulfonyl]-indol-1-yl}-acetonitril hergestellt.
Schritt 6
2-[5-Chlor-1-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-1H-indol-3-sulfonyl]-ethanol
Das im vorhergehenden Schritt hergestellte 5-Chlor-1-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-3-[2-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-ethansulfonyl]-1H-indol (0,028 g) wurde in 4 ml Essigsäure Wasser (2 : 1) gelöst und bei 45–50 °C 3 Std. lang gerührt. Die Lösungsmittel wurden unter verringertem Druck entfernt, und das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (Silicagel) gereinigt, wobei mit 3–5 % Methanol in Methylenchlorid mit zugegebenem 0,1 % Ammoniumhydroxid eluiert wurde. Das so erhaltene 2-[5-Chlor-1-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-1H-indol-3-sulfonyl]-ethanol, MS: m/e = 343 (M + H)⁺ wog nach dem Trocknen 0,005 g.
BEISPIEL 8
2,5-Dichlor-1-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-3-methansulfonyl-1H-indol
Schritte 1–3
(5-Chlor-3-methylsulfanyl-indol-1-yl)-acetonitril
Unter Verwendung der in Beispiel 1, Schritte 1–3, verwendeten Verfahren wurde (5-Chlor-3-methylsulfanyl-indol-1-yl)-acetonitril aus 5-Chlorindol hergestellt.
Schritt 4
(5-Chlor-3-methansulfinyl-indol-1-yl)-acetonitril
Zu einer Lösung aus (5-Chlor-3-methylsulfanyl-indol-1-yl)-acetonitril (1,0 g, 4,22 mmol), gelöst in Methanol (65 ml), auf ca. 0 °C gekühlt, wurde eine kalte Lösung (ca. 7 °C) von Oxon^® (1,29 g, 2,11 mmol), gelöst in Wasser (40 ml), über einen Zeitraum von 10 Minuten hinweg in Portionen gegeben. Das Kühlbad wurde entfernt, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur 4 Std. lang gerührt. DC-Analyse an diesem Punkt zeigte etwas nicht umgesetztes Ausgangsprodukt, und so wurden weitere 0,1 g Oxon^® zugegeben und das Gemisch wurde über Nacht weiter gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wurde in Methanol aufgenommen und das unlösliche Material wurde filtriert. Das in Methanol lösliche Material wurde durch Eindampfen des Lösungsmittels isoliert, und der Rückstand wurde mit Ether, der verworfen wurde, und dann mit Toluol verrieben. Der zurückbleibende Feststoff wurde weiter durch Säulenchromatographie (Silicagel) gereinigt, wobei mit Methanol : Methylenchlorid (3 : 97) eluiert wurde. Das sich ergebende (5-Chlor-3-methansulfinyl-indol-1-yl)-acetonitril wog nach dem Trocknen 0,851 g (80 % Ausbeute)
Schritt 5
(2,5-Dichlor-3-methylsulfanyl-indol-1-yl)-acetonitril
Einem Verfahren folgend, das ähnlich zu jenem von Greenhouse et al., J. Org. Chem. 1988, 53, 2634 beschriebenen ist, wurde eine Lösung aus (5-Chlor-3-methansulfinyl-indol-1-yl)-acetonitril (0,851 g, 3,38 mmol) in Methylenchlorid (85 ml) auf 0 °C gekühlt, und festes Natriumbicarbonat (3,66 g) wurde zugegeben. Thionylchlorid (0,422g, 3,55 mmol) wurde in Methylenchlorid gelöst und tropfenweise über einen Zeitraum von 45 Minuten hinweg zugegeben. Nach Beenden der Zugabe wurde das Umsetzungsgemisch weitere 15 min lang gerührt. DC-Analyse deckte die Gegenwart einer kleinen Menge Ausgangsmaterial auf. Zusätzliches Thionylchlorid wurde zugegeben, jeweils ein Tropfen, bis die DC-Analyse den gesamten Verbrauch von Ausgangsmaterial zeigte. Sobald kein Ausgangsmaterial vorlag, wurde das gesamte Umsetzungsgemisch auf eine kurze Silicagelsäule gegossen, und das Produkt wurde mit Methylenchlorid eluiert und durch Eindampfen des Lösungsmittels isoliert, um 0,657 g (72 %) reines (2,5-Dichlor-3-methylsulfanylindol-1-yl)-acetonitril zu erbringen.
Schritt 6
(2,5-Dichlor-3-methylsulfonyl-indol-1-yl)-acetonitril
Unter Verwendung des gleichen Verfahrens wie in Beispiel 1, Schritt 4, wurde (2,5-Dichlor-3-methylsulfanyl-indol-1-yl)-acetonitril aus dem vorstehenden Schritt zu (2,5-Dichlor-3-methyl-sulfonyl-indol-1-yl)-acetonitril in beinahe quantitativer Ausbeute oxidiert.
Schritt 7
2-(2,5-Dichlor-3-methansulfonyl-indol-1-yl)-acetimidsäureethylesterhydrochlorid
Eine Lösung aus (2,5-Dichlor-3-methylsulfonyl-indol-1-yl)-acetonitril (0,303 g, 1 mmol) in trockenem Chloroform (15 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre auf 0 °C gekühlt. Zu dieser Lösung wurde wasserfreies Ethanol (0,35 ml) gegeben. Trockenes Wasserstoffchloridgas wurde in das Umsetzungsgemisch bis zur Sättigung bei 0 °C eingeleitet. Der Kolben wurde verstöpselt und 2 Std. bei 0 °C gerührt und im Gefrierschrank über Nacht stehen gelassen. Der sich ergebende weiße feste Niederschlag wurde abfiltriert, und getrocknet, um 0,353 g (91 %) 2-(2,5-Dichlor-3-methansulfonyl-indol-1-yl)-acetimidsäureethylesterhydrochlorid zu erbringen.
Schritt 8
2,5-Dichlor-1-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-3-methansulfonyl-1H-indol
Zu einer Lösung aus Ethylendiamin (0,065 g, 1,092 mmol) in Ethanol : Chloroform (30 ml, 1 1) bei 0 °C unter einer Stickstoffatmosphäre wurde 2-(2,5-Dichlor-3-methansulfonyl-indol- 1-yl)-acetimidsäureethylesterhydrochlorid (0,351 g, 0,91 mmol), gelöst in Chloroform (5 ml), gegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Std. lang gerührt und dann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Silicagel) gereinigt, wobei das Produkt mit 7 : 93 Methanol : Methylenchlorid mit zugegebenem 0,1 % Ammoniumhydroxid eluiert wurde. Das sich ergebende Produkt, reines 2,5-Dichlor-1-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-3-methansulfonyl-1H-indol, MS: m/e = 347 (M + H)⁺, wog 0,314 g (99,7 % Ausbeute).
BEISPIEL 9
[5-Chlor-1-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-3-methansulfonyl-1H-indol-2-yl]-(3-morpholin-4-yl-propyl)-amin
2,5-Dichlor-1-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-3-methansulfonyl-1H-indol (0,050 g, 0,144 mmol) aus Beispiel 8 wurde in DMF (0,3 ml) gelöst und 3-Morpholin-4-yl-propylamin (0,021 g, 0,144 mmol) wurde bei Raumtemperatur zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde bei verringertem Druck entfernt, und das Rohgemisch wurde unter Hochvakuum über Nacht getrocknet und dann durch Säulenchromatographie gereinigt (7 : 93 Methanol : Methylenchlorid mit zugegebenem 0,2 % NH₄OH). Das Produkt wurde durch Eindampfen isoliert und durch Behandlung mit HCl in Alkohol in sein Hydrochloridsalz umgewandelt. Eindampfen zur Trockene gab einen Sirup, der nicht kristallisiert werden konnte, stattdessen aber gründlich unter Hochvakuum getrocknet wurde, um analytisch reines [5-Chlor-1-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-3-methan-sulfonyl-1H-indol-2-yl]-(3-morpholin-4-yl-propyl)-amin, MS: m/e = 455 (M + H)⁺ (0,052 g, 73 % Ausbeute) zu erbringen.
Ebenfalls wurden durch das vorstehende Verfahren die Verbindungen
[5-Chlor-1-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-3-methansulfonyl-1H-indol-2-yl]-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-amin, MS: m/e = 441 (M + H)⁺,
[5-Chlor-1-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-3-methansulfonyl-1H-indol-2-yl]-ethan-1,2-amin, MS: m/e = 371 (M + H)⁺,
[5-Chlor-1-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-3-methansulfonyl-1H-indol-2-yl]-methyl-amin, MS: m/e = 342 (M + H)⁺ und
2-[5-Chlor-1-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-3-methansulfonyl-1H-indol-2-ylamino]-ethanol, MS: m/e = 372 (M + H)⁺ hergestellt.
BEISPIEL 10
2-(5-Chlor-3-methylsulfanyl-1H-indol-2-yl)-ethanol
Schritt 1
(5-Chlor-3-methylsulfanyl-1H-indol-2-yl)-essigsäuremethylester
Unter Verwendung eines Verfahrens, das ähnlich zu jenem in Beispiel 4, Schritt 1, beschriebenen ist, wobei 2-Chloranilin durch 4-Chloranilin (0,50 g, 3,9 mmol) substituiert wird und wobei 1-Methylsulfanyl-propan-2-on durch 4-Methylsulfanyl-3-oxo-buttersäuremethylester (0,636 g, 3,9 mmol) [(64127-51-1) J. Med. Chem. (1992), 35 (26), 4875–84] substituiert wird, wurde (5-Chlor-3-methylsulfanyl-1H-indol-2-yl)-essigsäuremethylester (0,91 g, 54 % Ausbeute) hergestellt.
Schritt 2
2-(5-Chlor-3-methylsulfanyl-1H-indol-2-yl)-ethanol
Zu einer Lösung aus (5-Chlor-3-methylsulfanyl-1H-indol-2-yl)-essigsäuremethylester (0,252 g, 0,93 mmol) in Ether (10 ml) wurden 0,93 ml einer 1 M Lösung aus Lithiumaluminiumhydrid in Ether bei Raumtemperatur gegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde 15 Minuten lang gerührt, wobei nach dieser Zeit Natriumsulfatdecahydrat (1 g) vorsichtig zugegeben wurde. Das Umsetzungsgemisch wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rohalkohol wurde durch Säulenchromatographie (Silicagel) unter Verwendung von 7 : 3 Hexan Ethylacetat als das eluierende Lösungsmittel gereinigt. Das reine 2-(5-Chlor-3- methylsulfanyl-1H-indol-2-yl)-ethanol wurde als ein blasser Feststoff (0,191 g, 84 % Ausbeute) isoliert.
Schritt 3
2-(5-Chlor-3-methansulfonyl-1H-indol-2-yl)-ethanol
Dem Verfahren von Beispiel 2, Schritt 1, folgend, wurde 2-(5-Chlor-3-methansulfonyl-1H-indol-2-yl)-ethanol (0,128 g, 64 % Ausbeute) aus dem im vorstehenden Schritt erhaltenen 2-(5-Chlor-3-methyl-sulfanyl-1H-indol-2-yl)-ethanol (0,176 g, 0,72 mmol) hergestellt.
Schritt 4
[5-Chlor-2-(2-hydroxy-ethyl)-3-methansulfonyl-indol-1-yl]-acetonitril
Dem Verfahren von Beispiel 2, Schritt 2, folgend, wurde [5-Chlor-2-(2-hydroxy-ethyl)-3-methansulfonyl-indol-1-yl]-acetonitril (0,081 g, 60 % Ausbeute) aus 2-(5-Chlor-3-methansulfonyl-1H-indol-2-yl)-ethanol (0,118 g, 0,43 mmol) hergestellt.
Schritt 5
2-[5-Chlor-1-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-3-methansulfonyl-1H-indol-2-yl]-ethanol
Dem in Beispiel 1, Schritt 5, beschriebenen Verfahren folgend, erbrachte 2-(5-Chlor-3-methansulfonyl-1H-indol-2-yl)-ethanol (0,045 g, 0,14 mmol) 2-[5-Chlor-1-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-3-methansulfonyl-1H-indol-2-yl]-ethanol, Schmp. 201–203 °C (0,041 g, 80 % Ausbeute).
BEISPIEL 11
5-Chlor-1-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-3-methansulfonyl-2-(2-methoxy-ethyl)-1H-indol
Schritt 1
[5-Chlor-3-methansulfonyl-2-(2-methoxy-ethyl)-indol-1-yl]-acetonitril
Unter Verwendung des in Tetrahedron Letters 31 (38), 5507–08 beschriebenen Verfahrens wurde [5-Chlor-2-(2-hydroxy-ethyl)-3-methansulfonyl-indol-1-yl]-acetonitril (0,312 g, 1 mmol) heftig in Methylenchlorid (4 ml), enthaltend Tetrafluorborsäure (0,087 g, 1 mmol) gerührt, während 0,5 ml einer 2 N Lösung aus TMSCHN₂ in Hexan tropfenweise bei 0 °C über einen Zeitraum von 5 Minuten hinweg zugegeben wurde. Drei weitere Portionen TMSCHN₂ wurden ebenso (je 0,25 ml) in 20 Minuten Intervallen zugegeben. Die Lösung wurde 30 Minuten lang nach dem Zugabevorgang bei 0 °C gerührt, in Wasser gegossen, einmal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Silicagel) unter Verwendung von 1 : 1 Hexan : Ethylacetat als das eluierende Lösungsmittel gereinigt, um [5-Chlor-3-methansulfonyl-2-(2-methoxy-ethyl)-indol-1-yl]-acetonitril (0,138 g, 42 % Ausbeute) sowie zurückgewonnenes Ausgangsmaterial (0,160 g) zu erbringen.
Schritt 2
5-Chlor-1-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-3-methansulfonyl-2-(2-methoxy-ethyl)-1H-indol
Unter Verwendung eines Verfahrens, das ähnlich zu jenem in Beispiel 10, Schritt 4, beschriebenen ist, wurde [5-Chlor-3-methansulfonyl-2-(2-methoxy-ethyl)-indol-1-yl]-acetonitril (0,110 g, 0,33 mmol) aus Schritt 1 in 5-Chlor-1-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2- ylmethyl)-3-methansulfonyl-2-(2-methoxy-ethyl)-1H-indol, MS: m/e = 371 (M + H)⁺, (0,085 g, 68 % Ausbeute) umgewandelt.
BEISPIEL 12
1-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-5-nitro-1H-indol-3-sulfonsäureamid
Schritt 1
(5-Nitro-indol-1-yl)-acetonitril
Zu einer Lösung aus 5-Nitroindol (1,62 g, 10 mmol) in DMF (15 ml) wurde Natriumhydrid (60 % in Öl, 0,440 g, 11 mmol) gegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, wobei nach dieser Zeit Bromacetonitril (1,25 g, 10,5 mmol) über eine Spritze zugegeben wurde. Nach einstündiger Umsetzungszeit bei der gleichen Temperatur wurde das Gemisch in 200 ml Wasser gegossen. Der Niederschlag, (5-Nitroindol-1-yl)-acetonitril, wurde gesammelt (1,96, 97 % Ausbeute) und wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
Schritt 2
1-Carbamoylmethyl-5-nitro-1H-indol-3-sulfonylchlorid
Chlorsulfonsäure (3,05 ml, 45,9 mmol) aus dem vorstehenden Schritt wurde zu einer Suspension aus wasserfreiem Natriumsulfat (0,71 g) in Methylenchlorid (30 ml) gegeben. Nach 25 Minuten langem Rühren bei Raumtemperatur wurde (5-Nitro-indol-1-yl)-acetonitril (1,00 g), gelöst in Methylenchlorid, über eine Spritze zugegeben. Nach 2 Std. langem Rühren wurde das Umsetzungsgemisch durch die vorsichtige Zugabe von Eis aufgearbeitet. Sobald das Eis geschmolzen war, wurde das Gemisch filtriert, um ein cremefarbenes Pulver zu erbringen, das gut mit Wasser gewaschen wurde, um 0,806 g 1-Carbamoylmethyl-5-nitro-1H-indol-3-sulfonylchlorid (51 % Ausbeute) zu erbringen.
Schritt 3
2-(5-Nitro-3-sulfamoyl-indol-1-yl)-acetamid
Das 1-Carbamoylmethyl-5-nitro-1H-indol-3-sulfonylchlorid (0,37 g, 1,165 mmol) von Schritt 2 wurde in Methylenchlorid (2 ml) suspendiert und zu Ammoniumhydroxid (4 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Nach 2 Std. langem Rühren bei Raumtemperatur wurde der Umsetzungskolben auf einem Dampfbad 35 min lang erhitzt, und dann ließ man ihn auf Raumtemperatur kühlen. Der gelbe Feststoff, welcher ausfällte, wurde abfiltriert und getrocknet, um 0,24 g (0,81 mmol, 69 % Ausbeute) 2-(5-Nitro-3-sulfamoyl-indol-1-yl)-acetamid zu erbringen.
Schritt 4
1-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-5-nitro-1H-indol-3-sulfonsäureamid
Zu einer Lösung aus Trimethylaluminum in Toluol (3,42 ml einer 2 M Lösung) wurde Ethylendiamin (0,411 g, 6,84 mmol) bei 0 °C gegeben, was unter einer Stickstoffatmosphäre 30 min lang gerührt wurde. Der sich ergebende Komplex wurde zu 2-(5-Nitro-3-sulfamoyl-indol-1-yl)-acetamid (0,204 g, 0,683 mmol), suspendiert in Toluol, gegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde auf Rückfluss gebracht und bei dieser Temperatur über Nacht gehalten. Am nächsten Tag wurden weitere 1,5 ml Trimethylaluminum zugegeben, und die Umsetzung wurde weitere 64 Std. lang auf Rückfluss erhitzt. Nach dem Kühlen wurde Methanol langsam zugegeben, und die Lösung wurde filtriert. Nach Eindampfen wurde der so erhaltene feste Rückstand durch Chromatographie gereinigt (Silicagel, 7 : 93 Methanol Methylenchlorid + zugegebenes 0,1 % Ammoniumhydroxid). Das reine 1-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-5-nitro-1H-indol-3-sulfonsäureamid, MS: m/e = 324 (M + H)⁺ wurde gesammelt, zur Trockene eingedampft und durch Behandlung mit HCl in Alkohol in sein Hydrochloridsalz umgewandelt.
BEISPIEL 13
5-Chlor-1-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-2-isopropyl-3-methansulfonyl-1H-indol
Schritt 1
[4-Chlor-2-(3-methyl-2-oxo-butyl)-phenyll-carbaminsäure-tert-butylester
Dem von R. D. Clark et al., in Synthesis 1991, 871, beschriebenen Verfahren folgend, wurde (4-Chlor-2-methyl-phenyl)-carbaminsäure-tert-butylester (2,18 g, 9 mmol) in wasserfreiem THF (30 ml) gelöst und auf –40 °C gekühlt und s-BuLi (14,56 ml 1,3 N in Cyclohexan) wurde langsam bei einer derartigen Geschwindigkeit zugegeben, dass die Temperatur unter –25 °C gehalten wurde. Die hellgelbe Lösung wurde auf –50 °C gekühlt und eine Lösung aus N-Methoxy-N-methyl-isobutyramid (1,24 g, 9,5 mmol) in THF (5 ml) wurde zugegeben. Man ließ das Gemisch über einen Zeitraum von 20 min auf –10 °C erwärmen, wobei während dieser Zeit die Lösung beinahe farblos wurde. Ether (50 ml) wurde zugegeben, und die Lösung wurde in 1 % wässriges HCl (50 ml) gegossen. Die wässrige Schicht wurde ein zweites Mal mit Ether (30 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft, um das Rohprodukt zu erbringen, welches durch Säulenchromatographie (Silicagel) gereinigt wurde, wobei mit Ethylacetat : Hexan (4 : 1) eluiert wurde, um reinen [4-Chlor-2-(3-methyl-2-oxo-butyl)-phenyl]-carbaminsäure-tert-butylester zu erbringen.
Schritt 2
5-Chlor-2-isopropyl-1H-indol (1,45 g, 83 % Gesamtausbeute).
Aus dem vorherigen Schritt erhaltener [4-Chlor-2-(3-methyl-2-oxo-butyl)-phenyl]-carbaminsäure-tert-butylester wurde in Methylenchlorid (20 ml) gelöst und Trifluoressigsäure (2 ml) wurde zugegeben. Nach 48 Std. langem Stehen lassen bei Raumtemperatur wurde die Lösung mit Wasser, gefolgt von Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (Silicagel) gereinigt, wobei mit Ethylacetat : Hexan (95 : 5) eluiert wurde, um reines 5-Chlor-2-isopropyl-1H-indol (1,45 g, 83 % Gesamtausbeute) zu erbringen.
Schritt 3
5-Chlor-1-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-2-isopropyl-3-methansulfonyl-1H-indol
Den in Beispiel 1, Schritte 1–5a, beschriebenen Verfahren folgend, wurde 5-Chlor-2-isopropyl-1H-indol in 5-Chlor-1-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-2-isopropyl-3-methansulfonyl-1H-indol umgewandelt, MS: m/e = 355 (M + H)⁺.
Ähnlich wurden durch Ersetzen von N-Methoxy-N-methyl-isobutyramid in Schritt 1 mit dem geeigneten Alkylamid die folgenden Verbindungen hergestellt:
5-Chlor-1-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-2-ethyl-3-methansulfonyl-1H-indol, Schmp. 199–202 °C; und
5-Chlor-1-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-3-methansulfonyl-2-propyl-1H-indol, Schmp. 228–230 °C.
BEISPIEL 14
4-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-3,4-dihydro-2H-thieno-[3,2-b]indol-1,1-dioxid
Schritt 1
3,4-Dihydro-2H-thieno[3,2-b]indol
Zu einer Lösung aus Phenylhydrazin (5,0 g, 46 mmol) in Essigsäure (50 ml) wurde Dihydrothiophen-3-on (4,72 g, 46 mmol) bei Raumtemperatur gegeben. Nach einer exothermen Umsetzung wurde die Temperatur 2 Std. lang bei 80 °C gehalten. Das Umsetzungsgemisch wurde in Wasser (300 ml) gegossen, und der Niederschlag wurde filtriert. Reinigung auf einer kurzen Aluminiumoxidsäule (Aktivität II, 6 % Wasser), unter Verwendung von t-Butylmethylether als das eluierende Lösungsmittel gab reines 3,4-Dihydro-2H-thieno[3,2-b]indol als einen gelben Feststoff (3,9 g, 48 % Ausbeute), Schmp. 152–155 °C (Schmp. in d. Lit. 153 °C, WO 01/12603).
Schritt 2
Unter Verwendung eines zu jenem von Beispiel 2, Schritte 1–2 oder Beispiel 1, Schritte 3–5a ähnlichen Verfahrens wurde 3,4-Dihydro-2H-thieno[3,2-b]indol in 4-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-3,4-dihydro-2H-thieno[3,2-b]indol-1,1-dioxid, Schmp. 243–246 °C umgewandelt.
Auf eine ähnliche Weise wurden unter Verwendung der geeigneten Indole die folgenden ebenfalls hergestellt:
7-Brom-4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-3,4-dihydro-2H-thieno[3,2-b]indol-1,1-dioxid, MS: m/e = 369 (M + H)⁺; und
4-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-7-methoxy-3,4-dihydro-2H-thieno[3,2-b]indol-1,1-dioxid, MS: m/e = 320 (M + H)⁺.
BEISPIEL 15
1-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-3-methansulfonyl-6-methoxy-1H-indol
Schritt 1
6-Methoxy-3-thiocyanato-1H-indol
Unter Verwendung des in Tetrahedron Letters 40 (1999), 1195–1196 beschriebenen Verfahrens wurden 6-Methoxy-1H-indol (1,0 g, 6,8 mmol) und Ammoniumthiocyanat (0,621 g, 8,1 mmol) in Methanol (35 ml) gelöst und mit Cerammoniumnitrat (8,56 g, 15,6 mmol) in Methanol (175 ml) bei Raumtemperatur behandelt. Das Umsetzungsgemisch wurde 15 min lang gerührt und dann mit Wasser (700 ml) verdünnt und mit Methylenchlorid (4 × 125 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Silicagel) unter Verwendung von Ethylacetat : Hexan (1 : 9) als das eluierende Lösungsmittel gereinigt, um 6-Methoxy-3-thiocyanato-1H-indol (0,40 g, 29 % Ausbeute) zu erbringen.
Schritt 2
6-Methoxy-3-methylsulfanyl-1H-indol
Zu einer Lösung aus 6-Methoxy-3-thiocyanato-1H-indol (0,336 g, 1,64 mmol) und Methyliodid (0,700 g, 4,93 mmol) in Methanol (10 ml) wurde eine Kalimhydroxidlösung (0,164 ml, 10 N) bei 0 °C gegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde 1 Std. lang bei Raumtemperatur gerührt. Silicagel (5 g) wurde zu dem Umsetzungsgemisch gegeben, und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde auf einer Silicagelsäule gereinigt, wobei das Produkt mit Gemischen aus Ethylacetat : Hexan (1 : 9 bis 1: 1) eluiert wurde. Das erste Produkt, welches eluiert wurde, war das gewünschte 6-Methoxy-3-methylsulfanyl-1H-indol (0,120 g, 37 % Ausbeute), gefolgt von 6-Methoxy-1H-indol-3-thiol (0,126 g).
Schritt 3
Unter Verwendung von Verfahren, die ähnlich zu jenen in Beispiel 2, Schritte 1–2 oder Beispiel 1, Schritte 3–5a sind, wurde 6-Methoxy-3-methylsulfanyl-1H-indol in 1-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-3-methansulfonyl-6-methoxy-1H-indol, MS: m/e = 308 (M + H)⁺ umgewandelt.
Auf eine ähnliche Weise wurden unter Verwendung der geeigneten Indole die Folgenden ebenfalls hergestellt:
1-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-3-methansulfonyl-7-methoxy-1H-indol, MS: m/e = 308 (M + H)⁺; und
1-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-3-methansulfonyl-4-methoxy-1H-indol, MS: m/e = 308 (M + H)⁺;
BEISPIEL 16
5-Chlor-1-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-1H-indol-3-sulfonsäuredimethylamid
Schritt 1
5-Chlor-1H-indol-3-sulfonsäure
5-Chlorindol (1,56 g, 10 mmol) wurde in 2 ml Dichlorethan gelöst und unter Stickstoff in einem Eis-Salz-Acetonbad auf –10 °C gekühlt. Trimethylsilylchlorsulfonat (1,89 g, 1,6 ml, 10 mmol) wurde langsam unter Rühren zugegeben. Nach Beenden der Zugabe ließ man die Umsetzung auf Raumtemperatur erwärmen und rührte 30 min lang bei dieser Temperatur. Die dunkelrote Lösung wurde zur Trockene eingedampft, und das Lösungsmittel wurde mit 50 ml Ethylacetat ersetzt. Methanol (5 ml) wurde zugegeben, und die Lösungsmittel wurden entfernt, und der Rückstand gründlich getrocknet, um die rohe 5-Chlor-1H-indol-3-sulfonsäure als ein rotes Öl zu erbringen.
Schritt 2
5-Chlor-1H-indol-3-sulfonsäuredimethylamid
Das rote Öl von Schritt 1 wurde in Methylenchlorid (200 ml) suspendiert, und Oxalylchlorid (3 ml) wurde, gefolgt von 0,5 ml trockenem DMF unter Rühren zugegeben. Das Gemisch wurde unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt, bis die gesamte Sulfonsäure gelöst war. Das Lösungsmittel wurde dann unter verringertem Druck entfernt, mit weiterem Methylenchlorid ersetzt und eingedampft, um den Überschuss an Oxalylchlorid zu entfernen. Das rohe Sulfonylchlorid wurde dann erneut in Methylenchlorid gelöst und 50 ml 2 N Dimethylamin in THF wurde zugegeben, und die Lösung wurde zur Trockene eingedampft, um das rohe Dimethylsulfonamid zu erbringen.
Der Rückstand wurde erneut in Methylenchlorid gelöst und auf eine kurze Silicagelsäule aufgetragen. Nach Eluieren mit Methylenchlorid wurde das Produkt mit Ethylacetat : Hexan (1 : 1) eluiert, um 5-Chlor-1H-indol-3-sulfonsäuredimethylamid als einen kristallinen Feststoff zu erbringen, welcher g (% Ausbeute) wog.
Schritt 3
Den in Beispiel 6, Schritte 5 und 6, beschriebenen Verfahren folgend, wurde 5-Chlor-1-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-1H-indol-3-sulfonsäuredimethylamid, Schmp. 212,9–214,5 °C hergestellt.
BEISPIEL 17
6-Brom-1-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-1H-indol-3-carbonsäuredimethylamid
Schritt 1
6-Brom-1H-indol-3-carbonsäure
Zu einer Lösung aus Indol-3-carbonsäure (4,81 g, 30 mmol) in Essigsäure (50 ml) wurde Brom tropfenweise unter Rühren bei 15 °C gegeben. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Umsetzungsgemisch ohne Rühren 24 Stunden beiseite gestellt, wobei während dieser Zeit das reine Produkt aus der Lösung auskristallisierte. Der Niederschlag wurde gesammelt und getrocknet, um 1,29 g reine 6-Bromindol-3-carbonsäure zu erbringen. Die Stammflüssigkeit wurde in Wasser (250 ml) gegossen und eine andere Ernte des Produkts (3,84 g) wurde als ein 1 : 1 Gemisch der 6-Brom- und der 5-Bromindol-3-carbonsäure erhalten.
Schritt 2
6-Brom-1-cyanomethyl-1H-indol-3-carbonsäure
6-Brom-1H-indol-3-carbonsäure (0,24 g, 1 mmol) wurde in wasserfreiem Dimethylformamid (2 ml) gelöst und in einer Stickstoffatmosphäre auf 0 °C gekühlt. Unter Rühren wurde das gesamte Natriumhydrid (60 % in Öl, 0,088 g, 2,2 mmol) auf einmal zugegeben, und das Gemisch wurde bei dieser Temperatur gerührt, bis sich keine Blasen mehr entwickelten (ca. 20–30 Minuten). Bromacetonitril (0,132 g, 1,1 mmol) wurde zu dem Umsetzungsgemisch gegeben, welches man über die nächste Stunde hinweg auf Raumtemperatur erwärmen ließ. Das Umsetzungsgemisch wurde in Wasser gegossen, mit HCl angesäuert, und es bildete sich ein Niederschlag. Sobald getrocknet, wog das Produkt 0,190 g (68 % Ausbeute) und war ausreichend rein, um direkt im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet werden zu können.
Schritt 3
6-Brom-1-cyanomethyl-1H-indol-3-carbonsäuredimethylamid
Zu einer Suspension aus 6-Brom-1-cyanomethyl-1H-indol-3-carbonsäure (0,478 g, 1,71 mmol) in Dichlorethan (100 ml) wurde Oxalylchlorid (2,6 g, 20,55 mmol) bei Raumtemperatur gegeben, gefolgt von einigen Tropfen von wasserfreiem DMF. Die Umsetzung wurde bei der gleichen Temperatur 24 Std. lang gerührt. Zu diesem Gemisch wurde langsam Dimethylamin (21,4 ml, 2 N in THF, 42,8 mmol) gegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde dann in Wasser (200 ml) gegossen, und die organische Phase wurde abgetrennt, zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Silicagel, Hexan : Ethylacetat 1 : 1). Das reine Produkt wog 0,335 g (63 % Ausbeute).
Schritt 4
Unter Verwendung eines Verfahrens, das ähnlich zu dem in Beispiel 1, Schritt 5a, beschriebenen ist, wurde 6-Brom-1-cyanomethyl-1H-indol-3-carbonsäuredimethylamid in 6-Brom-1-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-1H-indol-3-carbonsäuredimethylamid, Schmp. 185–188 °C, MS: m/e = 350 (M + H)⁺ umgewandelt.
Auf eine ähnliche Weise wurden unter Verwendung der geeigneten Indole und Amine die Folgenden ebenfalls hergestellt:
5-Brom-1-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-1H-indol-3-carbonsäuredimethylamid, Schmp. 196–200 °C;
5-Chlor-1-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-1H-indol-3-carbonsäuredimethylamid, MS: m/e = 306 (M + H)⁺;
6-Brom-1-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-1H-indol-3-carbonsäureamid, Schmp. 233– 237 °C;
6-Brom-1-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-1H-indol-3-carbonsäuremethylamid, Schmp. 242–244 °C;
1-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-1H-indol-3-carbonsäureamid, MS: m/e = 243 (M + H)⁺;
6-Brom-1-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-1H-indol-3-carbonsäureethylamid, Schmp. 174–176 °C;
1-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-1H-indol-3-carbonsäuredimethylamid, MS: m/e = 271 (M + H)⁺;
7-Chlor-1-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-1H-indol-3-sulfonsäuredimethylamid, Schmp. 170–171 °C; und
4-Chlor-1-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-1H-indol-3-sulfonsäuredimethylamid, Schmp. 143–150 °C.
BEISPIEL 18
6-Chlor-1-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl-methyl)-1H-indol-3-carbonsäuredimethylamid
Schritt 1
(6-Chlor-indol-1-yl)-acetonitril
Unter Verwendung eines Verfahrens, das ähnlich zu dem in Beispiel 1, Schritt 3, beschriebenen ist, wurde 6-Chlor-1H-indol (1 g, 6,5 mmol) in (6-Chlor-indol-1-yl)-acetonitril umgewandelt, um 0,556 g reines Material zu erbringen.
Schritt 2
6-Chlor-1-cyanomethyl-1H-indol-3-carbonsäuredimethylamid
Zu einer Lösung aus (6-Chlor-indol-1-yl)-acetonitril (0,446 g, 2,34 mmol) in Acetonitril (30 ml) wurde Dichlormethylendimethylammoniumchlorid (Phosgenimminiumchlorid) (0,418 g, 2,57 mmol) gegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde 14 Std. lang auf Rückfluss gebracht und dann in Wasser (100 ml) gegossen. Das Gemisch wurde in Ethylacetat extrahiert und durch Säulenchromatographie (Silicagel, Hexan : Ethylacetat 3 : 7) gereinigt, um das gewünschte 6-Chlor-1-cyanomethyl-1H-indol-3-carbonsäuredimethylamid (0,286 g, 46 % Ausbeute) zusätzlich zu wiedergewonnenem Ausgangsmaterial (0,173 g) zu erbringen.
Schritt 3
Unter Verwendung eines Verfahrens, das ähnlich zu dem in Beispiel 1, Schritt 5a, beschriebenen ist, wurde 6-Chlor-1-cyanomethyl-1H-indol-3-carbonsäuredimethylamid in 6-Chlor-1-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-1H-indol-3-carbonsäuredimethylamid, MS: m/e = 306 (M + H)⁺ umgewandelt.
BEISPIEL 19
1-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-1H-indol-3-sulfonsäuredimethylamid
Schritt 1
Indol-1-yl-acetontril
Unter Verwendung des in Beispiel 12, Schritt 1, beschriebenen Verfahrens wurde Indol mit Natriumhydrid, gefolgt von Bromacetonitril behandelt, um Indol-1-yl-acetonitril (1,344 g, 8,61 mmol) bereitzustellen, was im folgenden Schritt ohne Reinigung verwendet wurde.
Schritt 2
1-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-1H-indol
Indol-1-yl-acetonitril (1,344 g, 8,61 mmol) aus Schritt 1 wurde in Methanol (30 ml) gelöst und auf einem Eisbad gekühlt. Festes Natriummethoxid (0,58 g, 10,76 mmol) wurde in Portionen zu der gekühlten Lösung gegeben, und das Gemisch wurde bei Eisbadtemperatur gerührt, und man ließ es über 6 Std. hinweg unter Rühren auf 20 °C erwärmen. Ethylendiamindihydrochlorid (1,139 g, 8,56 mmol) wurde dann zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde mit einem Rotationseindampfer zur Trockene eingedampft, um rohes 1-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-1H-indol zu ergeben, welches im folgenden Schritt ohne Reinigung verwendet wurde.
Schritt 3
1-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-,llethyl)-1H-indol-3-sulfonsäure
1-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-1H-indol (1,0 g, 4,243 mmol) wurde in Dichlorethan (120 ml) gelöst/suspendiert und auf Eis unter einer Stickstoffatmosphäre gekühlt. Trimethylsilylchlorsulfonat (0,654 ml, 0,801 g, 4,243 mmol) wurde zu der gekühlten Lösung tropfenweise unter Rühren gegeben. Man ließ das Gemisch unter Rühren auf Raumtemperatur über Nacht erwärmen. Methanol (20 ml) wurde dann zugegeben, gefolgt von 20 min langem Rühren bei Raumtemperatur. Das Gemisch wurde dann zur Trockene rotationseingedampft. Das Rohprodukt wurde aus MeOH/EtOAc als das Hydrochloridsalz von 1-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-1H-indol-3-sulfonsäure auskristallisiert.
Schritt 4
1-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-1H-indol-3-sulfonylchlorid
1-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-1H-indol-3-sulfonsäurehydrochlorid (1,52 g, 4,814 mmol) aus Schritt 3 wurde in Methylenchlorid (25 ml) gelöst/suspendiert und bei Raumtemperatur gerührt. Oxalylchlorid (2 ml) wurde tropfenweise zu dem Gemisch gegeben, wobei danach das Rühren 3 Stunden lang fortgesetzt wurde. Das Gemisch wurde dann zur Trockene eingedampft, und der Überschuss Oxyalylchlorid wurde mit Methylenchlorid (3 ×) als azeotropes Gemisch entfernt, um 1-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-1H-indol-3-sulfonylchlorid als ein Hydrochloridsalz bereitzustellen.
Schritt 5
1-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-1H-indol-3-sulfonsäuredimethylamid
1-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-1H-indol-3-sulfonylchloridhydrochlorid (0,297 g, 1 mmol) wurde in 1-Methylpyrrolidinon (14 ml) gelöst und gerührt. Ein Überschuss Dimethylamin in 1-Methylpyrrolidinon wurde zu der rührenden Lösung gegeben, wobei man danach das Gemisch 15 Minuten lang bei Raumtemperatur stehen ließ. Gesättigtes wässriges Natriumbicarbonat (30 ml) wurde dann zugegeben, und das Gemisch wurde zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC gereinigt, um 1-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-1H-indol-3-sulfonsäuredimethylamid als einen kristallinen Feststoff, Schmp. 213,2–215,6 °C bereitzustellen.
Auf eine ähnlich Weise wurde die folgenden durch Substituieren des geeigneten Indols in Schritt 1 und des geeigneten Amins in Schritt 5 ebenfalls hergestellt:
5-Chlor-1-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-1H-indol-3-sulfonsäureallylamid, MS: m/e = 354 (M + H)⁺;
5-Chlor-1-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-3-(pyrrolidin-1-sulfonyl)-1H-indol, MS: m/e = 368 (M + H)⁺;
5-Chlor-1-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-1H-indol-3-sulfonsäurecyclopropylmethylamid, MS: m/e = 368 (M + H)⁺;
5-Chlor-1-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-1H-indol-3-sulfonsäure(2-hydroxyethyl)methylamid, MS: m/e = 372 (M + H)⁺;
5-Chlor-1-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-1H-indol-3-sulfonsäure(2-hydroxyethyl)amid, MS: m/e = 372 (M + H)⁺;
5-Chlor-1-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmetyl)-3-(morpholin-4-sulfonyl)-1H-indol, MS: m/e = 3 84 (M + H)⁺;
7-Chlor-1-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-1H-indol-3-carbonsäureamid, MS: m/e = 278 (M + H)⁺;
1-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-1H-indol-3-sulfonsäurediallylamid, MS: m/e = 359 (M + H)⁺;
5-Chlor-1-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-1H-indol-3-sulfonsäuredimethylamid, MS: m/e = 306 (M + H)⁺;
7-Chlor-1-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-1H-indol-3-sulfonsäuredimethylamid, MS: m/e = 359 (M + H)⁺;
5-Chlor-1-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-1H-indol-3-sulfonsäuredimethylamid;
6-Chlor-1-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-1H-indol-3-sulfonsäuredimethylamid, MS: m/e = 342 (M + H)⁺;
6-Brom-1-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-1H-indol-3-sulfonsäuredimethylamid, Schmp. 189,1–192,5 °C;
6-Brom-1-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-1H-indol-3-sulfonsäuremethylamid, MS: m/e = 372 (M + H)⁺;
6-Brom-1-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-3-(pyrrolidin-1-sulfonyl)-1H-indol, MS: m/e = 376 (M + H)⁺; und
6-Brom-1-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-3-(morpholin-4-sulfonyl)-1H-indol.
BEISPIEL 20
Arzneimittel der beanspruchten Verbindungen zur Verabreichung über einige Wege wurden wie in diesem Beispiel beschrieben hergestellt.
Zusammensetzung für die orale Verabreichung (A)
Die Inhaltsstoffe werden gemischt und in Kapseln, enthaltend je etwa 100 mg, verteilt; eine Kapsel würde in etwa einer täglichen Gesamtdosis entsprechen.
Zusammensetzung für die orale Verabreichung (B)
Die Inhaltsstoffe werden vereinigt und unter Verwendung eines Lösungsmittels, wie Methanol, granuliert. Die Formulierung wird dann getrocknet und mit einer geeigneten Tablettiermaschine in Tabletten geformt (enthaltend etwa 20 mg des Wirkstoffes).
Zusammensetzung für die orale Verabreichung (C)
Die Inhaltsstoffe werden gemischt, um eine Suspension zur oralen Verabreichung zu bilden.
Parenterale Formulierung (IV)
Der Wirkstoff wird in einer Portion des Wassers zur Injektion gelöst. Eine ausreichende Menge Natriumchlorid wird zugegeben, um die Lösung isotonisch zu machen. Die Lösung wird mit dem restlichen Wasser zur Injektion auf das Gewicht gebracht, durch ein 0,2 Mikron Membranfilter filtriert und unter sterilen Bedingungen verpackt.
Zäpfchenformulierung
Die Inhaltsstoffe wurden zusammen geschmolzen und auf einem Dampfbad gemischt und in Formen, enthaltend 2,5 g des Gesamtgewichts, gegossen.
Topische Formulierung
Alle Inhaltsstoffe mit Ausnahme des Wassers werden vereinigt und auf etwa 60 °C unter Rühren erhitzt. Eine ausreichende Menge Wasser wird dann unter heftigem Rühren bei etwa 60 °C zugegeben, um die Inhaltsstoffe zu emulgieren, und Wasser wird dann auf eine Menge von etwa 100 g zugegeben.
Nasensprayformulierungen
Einige wässrige Suspensionen, enthaltend von etwa 0,025–0,5 Prozent der Wirkstoffe, werden als Nasensprayformulierungen hergestellt. Die Formulierungen enthalten gegebenenfalls nicht wirksame Inhaltsstoffe, wie zum Beispiel mikrokristalline Cellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Dextrose und dergleichen. Chlorwasserstoffsäure kann zugegeben werden, um den pH-Wert einzustellen. Die Nasensprayformulierungen können über einen Nasenspray mit einer Pumpe mit festgelegter Dosierung abgegeben werden, wobei etwa 50–100 Mikroliter der Formulierung pro Hub abgegeben werden. Ein typisches Dosierungsschema ist 2–4 Sprühstöße alle 4–12 Stunden.
BEISPIEL 21
Funktioneller Assay für die alpha-1A/L-Agonistenaktivität
Die inhibitorische Aktivität in vitro von erfindungsgemäßen Verbindungen wurde unter Verwendung der Bestimmung intrazellulärer Calciumkonzentrationen mit fluoreszierendem Farbstoff untersucht.
Fluo-3 beladene Zellpräparation:
Eierstockzellen vom Chinesischem Hamster CHO-K1, welche die alpha-1A-Adrenozeptoren (Klon 13) exprimieren, werden mit fluorimetrischem Bildgebungsplattenlesegerät-(FLIPR)puffer 4 Mal (ungef. 300 μl/Vertiefung) (Hank's gepufferte Kochsalzlösung (HBSS), 2 mM CaCl₂, 10 mM HEPES, 2,5 mM Probenecid, 100 μM Ascorbinsäure), mit einem Endvolumen von 150 μl/Vertiefung gewaschen. Zellen werden mit 50 μl/Vertiefung von 8 μM Fluo-3 AM (Molcular Probes, Eugene, OR), für eine Endkonzentration von 2 μM Fluo-3 AM, beladen. Die Zellen werden dann 60 min lang bei 37 °C inkubiert. Nach dem Beladen mit Farbstoff werden die Zellen 4 Mal (ungef. 300 μl/Vertiefung) mit FLIPR-Puffer mit einem Endvolumen von 150 μl/Vertiefung gewaschen.
Agonisten-Assay
Die Testverbindung, Kontrollverbindung und Referenzverbindung werden in vierfacher Ausführung laufen gelassen, 8-Punkt-Kurven auf jeder Platte mit einer Endkonzentration des Assays reichen von 10^–4 M bis 10^–11 M für jede Verbindung. Alle Verbindungen sind in DMSO bei 10 mM gelöst und in FLIPR-Puffer seriell verdünnt.
Die Assayplatte wird in die FLIPR-Inkubationskammer platziert und eine Fluoreszenzmessung der Grundlinie (Anregung @ 488 nm und Emission @ 510–570 nm) wird erhalten (15 Sekundenintervall). Ein experimenteller Lauf wird dann begonnen. Die Umsetzung wird durch die Zugabe von 50 μ/Vertiefung (bei 4 × Endkonzentration) der Test-, Kontroll-, oder Referenzverbindungslösung aus der Agonistenplatte in alle 96 Vertiefungen gleichzeitig begonnen. Die Fluoreszenz wird für 120 sek in 1 Sekundenintervallen gemessen. Dann wird eine zweite Zugabe von 5 μM Ionomycin (50 μl/Vertiefung aus einer Ionomycinplatte mit 5 × Konzentration) zu der Assayplatte gegeben. Die Fluoreszenz wird für 30 sek. in 1 Sekundenintervallen gemessen. Alle Experimente werden bei Raumtemperatur durchgeführt.
Messungen
Für jede Assayplatte werden Reaktionen (Ansteigen des Fluoreszenzsignals) in jeder Vertiefung nach Zugabe des Agonisten (Test, Kontrolle und Referenz) bestimmt. Diese Reaktionen können als rohe CFU (korrigierte Fluoreszenz-Einheiten), als eine prozentuelle maximale Ionomycin-Reaktion oder andere Einheit, wie durch den Untersuchenden bestimmt, ausgedrückt werden.
Statistik
Für die Testverbindung, Kontrollverbindung (Noerepinephrin-(NE)-bitartrat) und Referenzverbindung wird die Konzentration, welche einen Anstieg um 50 % in der Kontrollreaktion (EC₅₀) erzeugt, unter Verwendung iterativer Kurvenanpassungsverfahren bestimmt. Excel spreadsheet oder Kaleidagraph Software werden verwendet, um die Daten an die allgemeine logistische Funktion (E = B + E_max·A^nH/A^nH + EC₅₀ ^nH) anzupassen, wobei B die korrigierten Grundlinien-Fluoreszenzeinheiten ist (definiert als Null), A die Konzentration des zugegebenen Agonisten ist und nH die Steigung ist (zur Einheitlichkeit gezwungen). EC₅₀ Werte und Maxima (E_max) können für jede Kurve objektiv unter Verwendung dieser Software abgeschätzt werden.
Zusätzlich wird die intrinsische Aktivität (a) bestimmt. Die intrinsische Aktivität (a) ist als die maximale Reaktion auf den Testagonisten, dividiert durch die maximale Reaktion auf einen vollständigen Agonisten, der über den gleichen Rezeptor wirkt, definiert. Für jene Experimente ist der vollständige Agonist definiert als Norepinephrin-(NE)-bitartrat (Kontrolle).
Wie hier verwendet, ist ein Agonist eine Verbindung, die eine maximale Reaktion größer als 50 % der von Norpepinephrin mit einem pEC₅₀ > 5,5 auslöst.
Die Verbindungen in den Beispielen 1 bis 19 sind alpha-1A/L-Agonisten. Repräsentative pEC₅₀- und intrinsische Aktivitäts-(LA)-Werte für diese Verbindungen werden in Tabelle 2 bereitgestellt.
TABELLE 2
BEISPIEL 22
Assays für die Alpha-1A/L-Adrenozeptoraktivität
Die in diesem Beispiel verwendeten Verbindungen waren von Sigma Chemical Co., St. Louis, MO, USA, außer es ist anderweitig angegeben.
In Vitro: Männliche weiße New Zealand Kaninchen (3–3,5 kg) und Sprague-Dawley Ratten (250–400 g) wurden durch CO₂ Erstickung eingeschläfert. Die Blase (Kaninchen) oder Aorta (Ratte) wurden entfernt, fremdes Gewebe weggeschnitten, und die Gewebe wurden in oxygenierte Krebs-Lösung (mM: NaCl, 118,5; NaHCO₃, 25; Dextrose, 5; KCl, 4,8; CaCl₂, 2,5; MgSO₄, 1,2 und KH₂PO₄, 1,2) platziert. Kokain (30 μM), Corticosteron (30 μM), Ascorbinsäure (100 μM), Indomethacin (10 μM) und Propranolol (1 μM) wurden zu der Krebslösung gegeben, um die neuronale Aufnahme, extraneuronale Aufnahme, Autooxidation von Catecholaminen, die Synthese von Prostanoid bzw. beta-Adrenozeptoren zu blockieren. Der alpha-2-Adrenozeptorantagonist Idazoxan (0,3 μM, Research Biochemicals, Inc., Natick, MA, USA) und der Calciumkanalantagonist Nitrendipin (1 μM, Research Biochemico International, Natick, MA, USA) wurde zu der Krebs-Lösung für die Kaninchen- bzw. Rattenexperimente gegeben. Streifen von Blasenhals (Kaninchen) mit einer Länge von ungefähr 0,8–1,2 cm und einer Breite von 2–3 min und Aortaringe (2–4 pro Ratte) mit einer Breite von ungefähr 3 mm, dem Herzen so nah wie möglich herausgeschnitten, wurden in mit Wasser ummantelten Gewebebädern bei einer Ruhespannung von 1 suspendiert. Gewebe wurden bei 34 °C gehalten, und es wurde kontinuierlich ein Sauerstoff/Kohlenstoffdioxidgemisch eingeleitet.
Gewebe wurde mit Norepinephrin (10 μM) vorbereitet und 60 Minuten lang vor dem Konstruieren eines ersten kumulativen Konzentrationseffekts auf Norepinephrin gewaschen. Die Gewebe wurden dann 60 Minuten lang vor dem Konstruieren einer zweiten kumulativen Konzentrationseffekt-Kurve gegen den Testagonisten gewaschen. Die Konzentration, welche die halbe maximale Reaktion (pEC₅₀) und die intrinsische Aktivität (relativ zu Norepinephrin) erzeugt, wurde aufgezeichnet. Ergebnisse für Standards und repräsentative erfindungsgemäße Verbindungen wurden bestimmt. Repräsentative erfindungsgemäße Verbindungen zeigten in diesem Assay Aktivität.
In vivo: Harnröhrendruck-Blutdruck-Modell beim anästhesierten Schwein:
Weibliche Yucatan-Miniaturschweine (12–35 kg; ≥ 10 Monate alt) wurden mit Ketamin (Aveco Co., Ft. Dodge, IA, USA) gefolgt von Phenobarbital (Schering Plough Animal Health Corp., Kenilworth, N. J., USA) anästhesiert. Ein Endotrachealtubus mit Manschette wurde in die Luftröhre platziert und das Schwein mechanisch unter positivem Druck mit Raumluft beatmet. Die rechte oder linke Oberschenkelarterie und -vene wurden isoliert und eine Kanüle eingeführt. Eine der zwei in die Oberschenkelvene eingefügten Kanülen wurde verwendet, um das Pentobarbital (5–20 mg/kg/Std.) über eine Infusionspumpe zu infundieren. Die zweite Kanüle wurde verwendet, um Testverbindungen zu verabreichen. Die in die Oberschenkelarterie eingefügte Kanüle wurde mit einem Blutdruckfühler (Gould/Statham Sprectamed P23 Serie) zur Messung des Blutdrucks der Aorta verbunden. Nadelelektroden wurden subcutan platziert, um ein Extremitätenableitung-II-EKG aufzuzeichnen und die Herzfrequenz wurde durch einen durch die R-Welle des ECG verstärkten Tachometers überwacht. Körperwärme wurde mit einer Aquamatic Heißwasserdecke, Modell K-20, gehalten und die Rektaltemperatur wurde kontinuierlich mit einem YSI TeleThermometer, Modell 43TA, überwacht.
Nach einer ventralen Medianlaparotomie wurde in beide Harnleiter zur Vorlagerung von Harn eine Kanüle eingeführt. Die Blase wurde geleert und ein mit Wasser gefüllter Ballonkatheter (Reservoirspitze eines Latexkondoms, befestigt an ein PE-190 Rohr), der an einen externen Druckfühler befestigt war, wurde durch die Blase über einen Sticheinschnitt eingeführt. Der Ballonkatheter wurde in die Harnröhre befördert und mit Seidenligaturen gesichert. Korrektes Platzieren des Ballons wurde durch Palpieren der Harnröhre beim Aufblasen und Entleeren des Ballons verifiziert.
Nach der chirurgischen Präparation wurden Blutgase (analysiert durch einen Nova Stat Profile 3 Blutgasanalysator) und der pH-Wert im normalen Rahmen durch Einstellen der Atmungsgeschwindigkeit, des Atemvolumens und/oder des positiven endexpiratorischen Drucks eingestellt. Der Intraurethraldruck wurde auf eine geeignete Grundlinie (20–40 cm H₂O) durch Aufblasen oder Entleeren des Ballons eingestellt. Nach einem 30 Minuten langem Stabilisationszeitraum wurde das Schwein mit einem beta-Adrenozeptorantagonisten (Propranolol; 100 μg/kg, iv), einem nicht selektiven alpha-2-Adrenozeptorantagonisten [8aR(8aa,12aa,13aa)]-N-[3-[(5,8a,9,10,11,12a,13,13a-Octahydro-3-methoxy-6H-isochinol[2,1- g][1,3]naphthyridin-12(8H)-yl)-sulfonyl]propyl]-methansulfonamid (zum Beispiel hergestellt durch die von Clark et al., Europäische Patent Anmeldung Nr. 524004 A1 vorstehend beschriebenen Verfahren für erfindungsgemäße Verbindungen) (300 μg/kg, iv) und einem ganglionären Antagonisten (Chlorisondamin; 200 μg/kg, iv, hergestellt gemäß dem in US Patent Nr. 3,025,294 beschriebenen Verfahren) vorbehandelt. Eine einzelne Phenylephrin-Gabe (10 μg/kg, iv) wurde gegeben, um die Reaktionen des Intraurethraldrucks und Blutdrucks zu verifizieren. Nachdem die Reaktion zur Grundlinie zurückgekehrt war, wurden mehrere ansteigende Dosen von Agonisten intravenös verabreicht, und nach jeder Dosis wurde die maximalen Reaktionen von Intraurethraldruck und diastolischem Blutdruck aufgezeichnet. Die Intervalle zwischen den Dosen variierten von 5–120 Minuten, um die Reaktionen zur Grundlinie zurückkehren zu lassen, bevor die nächste Dosis gegeben wurde. Am Ende eines jeden Experiments wurden die Schweine durch eine tödliche Injektion von Pentobarbital eingeschläfert. Die maximalen Reaktionen für den Intraurethraldruck und diastolischem Blutdruck für die Standards und repräsentativen erfindungsgemäßen Verbindungen wurden bestimmt. Repräsentative erfindungsgemäße Verbindungen zeigten in diesem Assay Aktivität.
In vivo: Harnröhrendruck-/Blutdruck-Modell beim Schwein bei Bewusstsein:
Weibliche Yucatan-Miniaturschweine (12–35 kg; ≥ 10 Monate alt) wurden darauf trainiert, vor der Operation eine Woche lang ruhig in einer Schlinge zu bleiben. Nur jene Schweine, die sich an die Schlinge gewöhnten, wurden für die Studie verwendet. Die Schweine wurden unter aseptischen Bedingungen chirurgisch instrumentiert. Ein Telemetriegerät (Data Science International, St. Paul, MN, USA, Modell TA11PAD-70) wurde dem Schwein implantiert, wobei der Kanülenanteil des Geräts in die rechte Arteria iliaca externe eingefügt und in die abdominale Aorta befördert wurde. Der Transmitteranteil des Geräts wurde in eine Tasche, geschaffen unter der Haut in enger Nähe zum Einfügungspunkt der Kanüle platziert. Ein vaskulärer Zugangsport (Sims Deltec, St. Paul, MN, USA) mit einem Silikonkatheter wurde für die intravenöse Verabreichung der Testverbindungen implantiert. Der Katheteranteil wurde in die linke oder rechte Halsvene mit dem Port unter der Haut im Schulterbereich eingefügt. Ein Messstreifen-Dehnungsfühler (SF Products, Madison, WI, USA) wurde chirurgisch an die Harnröhre angenäht und der Draht wurde dorsal nach außen verlagert. Den Schweinen wurde erlaubt, sich mindestens eine Woche von der Operation zu erholen.
An jedem Tag des Experiments wurden die Schweine in die Schlinge platziert, und man ließ sie sich vor der Verabreichung einer Phenylephrinvorbereitung (10 μg/kg, iv) stabilisieren, um das Platzieren der Nadel im vaskulären Zugangsport und die Kalibrierung der Telemetrie- und Messstreifen-Dehnungssonden zu verifizieren. Nachdem die Urethralspannung und der Blutdruck zu den Grundlininenwerten zurückgekehrt waren, wurde eine nicht kumulative Dosis-Reaktionskurve auf Phenylephrin konstruiert. Die Intervalle zwischen den Dosen variierten von 5–120 Minuten, um den Blutdruck auf die Grundlinienebenen zurückkehren zu lassen. Sechzig Minuten nachdem die letzte Phenylephrindosis zur Grundlinie zurückkehrte, wurde eine zweite nicht kumulative Kurve der Testverbindung konstruiert. Reaktionen der Testverbindungen wurde als ein Prozentsatz der mit Phenylephrin erhaltenen maximalen Reaktion ausgedrückt. Repräsentative erfindungsgemäße Verbindungen zeigten in diesem Assay Aktivität.
Während die vorliegende Erfindung unter Bezugnahme auf deren spezifische Ausführungsformen davon beschrieben worden ist, sollte es für Fachleute selbstverständlich sein, dass verschiedene Änderungen gemacht werden können und Äquivalente substituiert werden können, ohne vom wahren Geist und Umfang der Erfindung abzuweichen. Zusätzlich können viele Modifikationen gemacht werden, um eine bestimmte Situation, ein Material, eine Zusammensetzung von Material, ein Verfahren, ein Verfahrensschritt oder -schritte, dem wirklichen Geist und dem Umfang der vorliegenden Erfindung anzupassen. Alle derartigen Modifikationen sollen innerhalb des Umfangs der daran angehängten Ansprüche sein.

Claims

Verbindungen der allgemeinen Formel
wobei X -S(O)_n- oder -C(O)- ist; A (C_1-6)-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Hydroxy-(C_1-6)-alkyl oder -(CH₂)_p-NR^aR^b ist, R¹, R², R³ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, Halogen-(C_1-6)-alkyl, (C_1-6)-Alkyl, Hydroxy, (C_1-6)-Alkoxy, (C_1-6)-Alkylthio, (C_1-6)-Alkylsulfinyl, (C_1-6)-Alkylsulfonyl, (C_1-6)-Alkylsulfonylamino, (C_1-6)-Alkylaminosulfonyl, Cyano, Nitro, -NR^aR^b, Phenyl, Benzyl und Benzyloxy, wobei die Phenylringe gegebenenfalls mit (C_1-6)-Alkyl, Halogen, Cyano, Nitro, Halogen-(C_1-6)-alkyl oder (C_1-6)-Alkoxy substituiert sind; R⁵ Wasserstoff, (C_1-6)-Alkyl, (C_1-6)-Alkoxy, (C_1-6)-Alkoxyalkyl, (C_1-6)-Alkylthio, (C_1-6)-Alkylsulfinyl, (C_1-6)-Alkylsulfonyl, Hydroxy-(C_1-6)-alkyl, Hydroxy-(C_1-6)-alkylamino, Halogen, Halogen-(C_1-6)-alkyl, Cyano, -NR^aR^b, NR^c-(C_1-6)-Alkylen-NR^aR^b ist oder R⁵ und A zusammen einen C₂-C₃-Alkylenrest bilden; R⁶ Wasserstoff oder (C_1-6)-Alkyl ist; R' und R'' jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C_1-6)-Alkyl sind; R^a, R^b und R^c jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, (C_1-6)-Alkyl, Hydroxy-(C_1-6)-alkyl, (C_2-6)-Alkenyl, (C_3-6)-Cycloalkyl-(C_1-6)-alkyl und Arylsulfonyl sind, oder R^a und R^b zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, auch einen 5- bis 7-gliedrigen nicht aromatischen heterocyclischen Ring bilden können, welcher gegebenenfalls ein zusätzliches Ringheteroatom, ausgewählt aus N, O oder S, einschließt; m 1 oder 2 ist; n 0, 1 oder 2 ist, mit der Maßgabe, dass wenn n 0 ist, R⁵ nicht -NR^aR^b ist; und p 0, 1 oder 2 ist; oder einzelne Isomere, racemische oder nicht racemische Gemische aus Isomeren oder pharmazeutisch verträgliche Salze oder Solvate davon.
Verbindungen gemäß Anspruch 1, wobei X -S(O)_n- oder -C(O)- ist; A (C_1-6)-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Hydroxyalkyl oder -(CH₂)_p-NR^aR^b ist, R¹, R², R³ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Halogen-(C_1-6)-alkyl, (C_1-6)-Alkyl, Hydroxy, (C_1-6)-Alkoxy, (C_1-6)-Alkylthio, (C_1-6)-Alkylsulfinyl, (C_1-6)-Alkylsulfonyl, (C_1-6)-Alkylsulfonylamino, (C_1-6)-Alkylaminosulfonyl, Cyano, Nitro, -NR^aR^b, Phenyl, Benzyl oder Benzyloxy sind, wobei die Phenylringe gegebenenfalls mit C_1-6-Alkyl, Halogen, Cyano, Nitro, Halogenalkyl oder (C_1-6)-Alkoxy substituiert sind; R⁵ Wasserstoff, (C_1-6)-Alkyl, (C_1-6)-Alkoxy, (C_1-6)-Alkoxyalkyl, (C_1-6)-Alkylthio, (C_1-6)-Alkylsulfinyl, (C_1-6)-Alkylsulfonyl, Hydroxyalkyl, Hydroxyalkylamino, Halogen, Halogen-(C_1-6)-alkyl, Cyano, -NR^aR^b, NR^c-(C_1-6)-Alkylen-NR^aR^b ist oder R⁵ und A zusammen einen C₂-C₃-Alkylenrest bilden; R⁶ Wasserstoff oder (C_1-6)-Alkyl ist; R' und R'' jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C_1-6)-Alkyl sind; R^a, R^b und R^c jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, (C_1-6)-Alkyl oder Arylsulfonyl sind, oder R^a und R^b, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, auch einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden können, welcher gegebenenfalls ein zusätzliches Ringheteroatom, ausgewählt aus N, O oder S, einschließt; m 1 oder 2 ist; n 0, 1 oder 2 ist, mit der Maßgabe, dass wenn n 0 ist, R⁵ nicht -NR^aR^b ist; und p 0, 1 oder 2 ist; oder einzelne Isomere, racemische oder nicht racemische Gemische aus Isomeren oder pharmazeutisch verträgliche Salze oder Solvate davon.
Verbindungen gemäß Anspruch 1, wobei X -S(O)_n- ist; A (C_1-6)-Alkyl, Aryl oder Heteroaryl ist, R¹, R², R³ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Halogenalkyl, (C_1-6)-Alkyl, Hydroxy, (C_1-6)-Alkoxy, (C_1-6)-Alkylthio, (C_1-6)-Alkylsulfinyl, (C_1-6)-Alkylsulfonyl, (C_1-6)-Alkylsulfonylamino, (C_1-6)-Alkylaminosulfonyl, Cyano, Nitro, -NR^aR^b, Phenyl, Benzyl oder Benzyloxy sind, wobei die Phenylringe gegebenenfalls mit C_1-6-Alkyl, Halogen, Cyano, Nitro, Halogenalkyl oder (C_1-6)-Alkoxy substituiert sind; R⁵ Wasserstoff, (C_1-6)-Alkyl, (C_1-6)-Alkoxy, (C_1-6)-Alkylthio, (C_1-6)-Alkylsulfinyl, (C_1-6)-Alkylsulfonyl, Halogen, Halogenalkyl, Cyano, -NR^aR^b oder -NR^c-(C_1-6)-Alkyl-NR^aR^b ist; R⁶ Wasserstoff oder (C_1-6)-Alkyl ist; R' und R'' jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C_1-6)-Alkyl sind; R^a, R^b und R^c jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, (C_1-6)-Alkyl oder Arylsulfonyl sind, oder R^a und R^b, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, auch einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden können, welcher gegebenenfalls ein zusätzliches Ringheteroatom, ausgewählt aus N, O oder S, einschließt; m 1 oder 2 ist; n 0, 1 oder 2 ist, mit der Maßgabe, dass wenn n 0 ist, R⁵ nicht -NR^aR^b ist; und p 0, 1 oder 2 ist; oder einzelne Isomere, racemische oder nicht racemische Gemische aus Isomeren oder pharmazeutisch verträgliche Salze oder Solvate davon.
Verbindungen gemäß Anspruch 1, wobei X -S(O)_n- ist und n 2 ist.
Verbindungen gemäß Anspruch 4, wobei A (C_1-6)-Alkyl ist.
Verbindungen gemäß Anspruch 4, wobei A -(CH₂)_p-NR^aR^b ist, p 0, 1 oder 2 ist, und R^a und R^b jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, (C_1-6)-Alkyl, Hydroxy-(C_1-6)-alkyl, (C_2-6)-Alkenyl, (C_3-6)-Cycloalkyl-(C_1-6)-alkyl und Arylsulfonyl sind, oder R^a und R^b, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, auch einen 5- bis 7-gliedrigen nicht aromatischen heterocyclischen Ring bilden, welcher gegebenenfalls ein zusätzliches Ringheteroatom, ausgewählt aus N, O oder S, einschließt.
Verbindungen gemäß Anspruch 6, wobei A -(CH₂)_p-NR^aR^b ist, p 0 ist und R^a und R^b Wasserstoff oder (C_1-6)-Alkyl sind.
Verbindungen gemäß Anspruch 1, wobei m 1 ist.
Verbindungen gemäß Anspruch 1, wobei m 2 ist.
Verbindungen gemäß Anspruch 1, wobei R¹, R², R³ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Halogen-(C_1-6)-alkyl oder (C_1-6)-Alkyl sind.
Verbindungen gemäß Anspruch 10, wobei R¹, R², R³ und R⁴ Wasserstoff sind.
Verbindungen gemäß Anspruch 10, wobei eines von R¹, R², R³ und R⁴ Halogen ist und die anderen Wasserstoff sind.
Verbindungen gemäß Anspruch 10, wobei X -S(O)_n- ist und n 2 ist.
Verbindungen gemäß Anspruch 13, wobei A (C_1-6)-Alkyl ist.
Verbindungen gemäß Anspruch 1, wobei R⁵ Wasserstoff oder (C_1-6)-Alkyl ist.
Verbindungen gemäß Anspruch 15, wobei R⁵ Wasserstoff ist.
Verbindungen gemäß Anspruch 1, wobei R⁵ Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl oder Hydroxyethyl ist.
Verbindungen gemäß Anspruch 1, wobei X -C(O)- ist.
Verbindungen gemäß Anspruch 18, wobei A -(CH₂)_p-NR^aR^b ist, p 0, 1 oder 2 ist und R^a und R^b jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, (C_1-6)-Alkyl, Hydroxy-(C_1-6)-alkyl, (C_1-6)-Alkenyl, (C_3-6)-Cycloalkyl-(C_1-6)-alkyl und Arylsulfonyl sind, oder R^a und R^b, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, auch einen 5- bis 7-gliedrigen nicht aromatischen heterocyclischen Ring bilden können, welcher gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom, ausgewählt aus N, O oder S, einschließt.
Verbindungen gemäß Anspruch 19, wobei A -(CH₂)_p-NR^aR^b ist, p 0 ist und R^a und R^b jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C_1-6)-Alkyl sind.
Verbindungen gemäß Anspruch 20, wobei R¹, R², R³ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Halogen-(C_1-6)-alkyl oder (C_1-6)-Alkyl sind.
Verbindungen gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindungen ausgewählt sind aus 1-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-3-methansulfonyl-1H-indol, 6-Chlor-1-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-3-methansulfonyl-1H-indol, 1-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-3-methansulfonyl-2-methyl-1H-indol, 1-[1-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)ethyl]-3-methansulfonyl-1H-indol, 6-Brom-1-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-1H-indol-3-carbonsäuredimethylamid, 7-Chlor-1-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-3-methansulfonyl-1H-indol, 1-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-7-fluor-3-methansulfonyl-2-methyl-1H-indol, und 6-Chlor-1-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-1H-indol-3-sulfonsäuredimethylamid.
Arzneimittel, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 22 oder einzelne Isomere, racemische oder nicht racemische Gemische von Isomeren oder pharmazeutisch verträgliche Salze oder Solvate davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
Arzneimittel gemäß Anspruch 23, wobei die mindestens eine Verbindung zur Verabreichung an einen Patienten mit einem Erkrankungszustand, der durch die Behandlung mit einem alpha-1A/L-Rezeptoragonisten gelindert wird, geeignet ist.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, wobei das Verfahren umfasst: Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel
wobei B Cyano oder eine Carbonsäure oder ein Esterrest ist und R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R', R'', n, X und A wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einem geeigneten Alkylendiamin, um eine Verbindung der allgemeinen Formel
bereitzustellen, wobei R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R', R'', n, m, X und A wie in Anspruch 1 definiert sind.
Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 22, hergestellt nach einem Verfahren gemäß Anspruch 25.
Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 22 zur Verwendung als therapeutische Wirkstoffe.
Verwendung einer Verbindung der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 22 zur Herstellung von Medikamenten zur Vorbeugung, Linderung oder Behandlung einer durch alpha-1A/L-Adrenozeptoren gesteuerten Erkrankung, wobei die Erkrankung ausgewählt ist aus Dranginkontinenz, Stress-Inkontinenz, Überlaufblase, funktioneller Inkontinenz, sexueller Störung, Kongestion der Nase, Sinusitis, Otitis und ZNS-Erkrankungen, ausgewählt aus Depression, Angst, Demenz, Senilität, Alzheimer Krankheit, Aufmerksamkeits- und Wahrnehmungsschwächen, Essstörungen, Fettleibigkeit, Bulimie und Anorexie.
Verwendung gemäß Anspruch 28, wobei die Erkrankung Harninkontinenz ist.
Verwendung gemäß Anspruch 28, wobei die Erkrankung Kongestion der Nase, Sinusitis oder Otitis ist.
Verwendung gemäß Anspruch 28, wobei die Störung eine sexuelle Störung ist.