KR100656037B1

KR100656037B1 - 알파-1 작용제인 치환된 인돌

Info

Publication number: KR100656037B1
Application number: KR1020047011902A
Authority: KR
Inventors: 그린하우스로버트; 제이미-피구에로아사울; 랍토바루비카
Original assignee: 에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date: 2002-02-01
Filing date: 2003-01-23
Publication date: 2006-12-11
Also published as: AU2003218962B2; ATE340792T1; EP1501826A2; JP4209332B2; CN100378095C; CA2473803A1; US20030220319A1; JP2005522427A; KR20040077927A; PT1501826E; RU2004126613A; DK1501826T3; DE60308670T2; CN1628113A; BR0307406A; RU2337909C2; ES2271551T3; EP1501826B1; US6852726B2; MXPA04007414A

Abstract

본 발명은 알파-1 수용체 작용제, 바람직하게는 알파-1A/L 수용체 작용제로서 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 개별적인 이성질체, 이성질체의 라세미 또는 비-라세미 혼합물 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이러한 화합물을 함유하는 약학 조성물, 그의 제조방법 및 치료제로서의 용도에 관한 것이다:

화학식 I

상기 식에서,

X는 -S(O)_n- 또는 -C(O)-이고;

A는 (C_1-6)-알킬, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시(C_1-6)-알킬 또는 -(CH₂) _p-NR^aR^b이고;

나머니 치환체는 명세서에서 정의된 바와 같다.

Description

알파-1 작용제인 치환된 인돌{SUBSTITUTED INDOLES AS ALPHA-1 AGONISTS}

본 발명은 하기 화학식 I의 치환된 인돌 또는 그의 개별적인 이성질체, 이성질체의 라세미 또는 비-라세미 혼합물, 전구약물, 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다:

상기 식에서,

X는 -S(O)_n- 또는 -C(O)-이고;

R¹, R², R³ 및 R⁴는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 할로겐(C _l-6)-알킬, (C_l-6)-알킬, 하이드록시, (C_l-6)-알콕시, (C_l-6)-알킬싸이오, (C_l-6)-알킬설핀일, (C _l-6)-알킬설폰 일, (C_l-6)-알킬설폰일아미노, (C_1-6)-알킬아미노설폰일, 시아노, 니트로, -NR^aR^b, 페닐, 벤질 및 벤질옥시로 구성된 군에서 선택되고, 이때 페닐 고리는 선택적으로 (C_l-6)-알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, 할로겐(C_l-6)-알킬 또는 (C_l-6)-알콕시로 치환되고;

R⁵는 수소, (C_l-6)-알킬, (C_l-6)-알콕시, (C_l-6)-알콕시알킬, (C_l-6)-알킬싸이오, (C_l-6)-알킬설핀일, (C_1-6)-알킬설폰일, 하이드록시(C_1-6)-알킬, 하이드록시(C_1-6)-알킬아미노, 할로겐, 할로겐(C_1-6)-알킬, 시아노 또는 -NR^aR^b, -NR^c-(C _1-6)-알킬렌-NR^aR^b이거나; 또는

R⁵ 및 A는 함께 C₂-C₃ 알킬렌 라디칼을 형성하고;

R⁶은 수소 또는 (C_1-6)-알킬이고;

R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소 또는 (C_1-6)-알킬이고;

R^a, R^b 및 R^c는 각각 독립적으로 수소, (C_1-6)-알킬, 하이드록시(C _1-6)-알킬, (C_2-6)-알켄일, (C_3-6)-사이클로알킬(C_1-6)-알킬 및 아릴설폰일로 구성된 군에서 선택되거나; 또는

R^a 및 R^b는 이들이 결합된 질소와 함께 또한 선택적으로 N, O 및 S에서 선택된 추가의 고리 헤테로원자가 혼입된 5- 내지 7-원 비-방향족성 헤테로환 고리를 형성할 수 있고;

m은 1 또는 2이고;

n은 0, 1 또는 2이고, 단, n이 0일 때 R⁵는 -NR^aR^b가 아니고;

p는 0, 1 또는 2이다.

화학식 I의 화합물은 알파-1 아드레날린성 작용제, 바람직하게는 알파-1A/L 아드레날린성 작용제로 밝혀졌다.

알파-1 아드레날린성 수용체(알파-1 아드레날린 수용체로 호환적으로 명명됨)는 카테콜아민, 에피네프린 및 노르에피네프린(NE)의 결합을 통해 교감 신경계의 다양한 작용을 매개하는 막 수용체에 연결된 G-단백질이다. 현재, 알파-1 아드레날린성 수용체의 몇몇 아형(subtype) 유전자가 알파-1A(이미 알파-1C로 알려짐), 알파-1B 및 알파-1D로 클론화되어 존재하는 것으로 공지되어 있다. 최근, 인간 정소에서 알파-1L로 명명된 프라조신에 대한 낮은 친화성의 알파-1 아드레날린 수용체의 존재가 확인되었다. 그러나, 알파-1L 아드레날린성 수용체 아형에 대한 유전자는 아직 클론화되지 않았다. 알파-1 아드레날린 수용체는 평활근의 교감 신경의 유지에 있어서 기능을 하고, 알파-1 아드레날린성 작용제는 소변 저장 및 소변 배 출에 필수적인 하부 비뇨기 관에서 근육 강도를 증가시켜 아드레날린성 수용체를 비뇨기 장애에 관련된 약제 개발을 위한 중요한 표적으로 만드는 것으로 알려져 있다[Testa, R., Eur. J. Pharmacol. 1993, 249, 307-315]. 하위 부류의 알파-1 아드레날린성 수용체를 생성하는 약학적 연구로 인해 아형-선택적 화합물의 개발이 부작용의 발생률이 적은 개선된 치료를 가능하게 한다는 것이 제시되었고, 문헌[Tanaguchi et al., Eur. J. Pharmacol. 1996, 318, 117-122]에서는 알파-1A 수용체에 대한 선택성을 갖고 정도가 덜하지만 알파-1B 및 알파-1D 아형보다 알파-1L 수용체에 대한 선택성을 갖는 화합물은 혈관 조직보다 요도에 대한 선택성을 갖는다는 것이 보고되었다.

특정한 알파-1A 작용제는 요실금, 비강 울혈, 성기능 장애, 예컨대 사정 장애 및 지속발기, 및 중추 신경계(CNS) 장애, 예컨대 우울증, 불안, 치매, 노쇠, 알츠하이머, 주의력 및 인지 부족, 및 섭식 장애, 예컨대 비만, 이상 식욕 항진 및 거식증을 포함하는 다양한 질병 상태를 치료하는데 유용한 것으로 알려지고 제시되었고, 예를 들어 일부의 2-이미다졸린, 2-옥사졸린, 2-싸이아졸린 및 4-이미다졸 유도체를 포함하지만 본 발명의 화합물과 같은 임의의 1-(이미다졸린-2일메틸)-3-알킬설폰일인돌 유도체 또는 1-(이미다졸린-2일메틸)-인돌-3-카복실산 아미드를 포함하지 않는 다양한 알파-lA/L 작용제를 개시한 미국 특허 제 5,952,362 호(커노이어(Cournoyer) 등)를 참조할 수 있다.

요실금은 환자에게 위생적 또는 사회적 관심이 될 정도로 소변의 불수의적 손실로서 정의되는 증상이다. 긴장성 실금(SUI)은 내부 괄약근이 완전하게 닫히지 않을 때 발생한다. 일차 증상은 전체 방광에 압력을 가하는 활동시, 예컨대 기침, 재채기, 폭소, 달리기, 들기 또는 서있을 때조차도 소량이 누출된다. 누출은 활동을 멈출 때 중지된다. SUI는 25 내지 50세의 여성에서 가장 일반적이고 규칙적으로 운동하는 많은 여성이 어느 정도의 SUI를 겪고 있다.

SUI를 치료하기 위한 본 방법은 생리적 치료 및 수술을 포함한다. 약제에 의한 치료는 비-선택적 아드레날린성 작용제의 사용으로 제한된다.

단지 제한된 수의 약제만이 긴장성 실금을 치료하는데 성공적으로 사용되었다.

페닐프로판올아민, 슈도에프린 및 미도드린은 약하거나 중간 정도의 긴장성 실금을 치료하기 위한 첫 단계 요법으로 간주된다(문헌[Wein, Urologic Clinics of North America, 1995, 22, 557-577; Lundberg(editor), Journal of the American Medical Association, 1989, 261 (18), 2685-2690]). 이들 제제는 알파-1 아드레날린 수용체를 직접적으로 활성화하는 것 및 교감 신경으로부터 내인성 노르에피네프린을 치환후 신경 말단으로 흡수시키는 간접적인 것 둘다에 의해 작동하는 것으로 믿어지고 있다[Andersson and Sjogren, Progress in Neurobiology, 1982, 71-89]. 근접한 요도 및 방광 경부의 평활근 세포에 위치한 알파-1 아드레날린 수용체의 활성[Sourander, Gerontology, 1990, 36, 19-26; Wein, Urologic Clinics of North America, 1995, 22, 557-577]은 수축 및 요도 폐쇄 압력의 증가를 촉진한다.

페닐프로판올아민, 슈도에프린 및 미도드린의 이용은 알파-1 아드레날린 수용체 아형사이의 선택성의 부족 및 이들 제제의 간접적인 작용(즉, 중추 신경계 및 말초 신경계에서 알파-1, 알파-2 및 베타-아드레날린 수용체의 활성)에 의해 제한된다. 그 결과로서, 이들 제제의 임의의 필요한 치료 효과는 원하지 않는 부작용, 예컨대 혈압 증가를 수반할 수 있다. 혈압 증가는 처리량-의존적이고 이들 제제의 치료 효과 순환 농도를 달성하는 능력을 제한한다(문헌[Andersson and Sjogren, Progress in Neurobiology, 1982, 71-89]). 추가로 일부의 환자에서, 이들 제제는 중추 신경계 자극제 작용의 결과로서 불면증, 불안 및 졸림을 유도한다(문헌[Andersson and Sjogren, Progress in Neurobiology, 1982, 71-89, Wein, Urologic Clinics of North America, 1995, 22, 557-577]).

현재 이용가능한 약제와 관련된 부작용 및/또는 제한된 효과 때문에, 유용한 화합물에 대한 충족되지 않은 의학적 요구가 있다. 필요한 알파-1A/L 아드레날린성 작용제 개요를 갖는 화합물이 요구된다.

본 발명의 목적은 알파-1 아드레날린성 작용제, 바람직하게는 알파-1A/L 아드레날린성 작용제인 화학식 I의 신규한 1-(이미다졸린-2일메틸) 3-알킬설폰일인돌 유도체 또는 1-(이미다졸린-2일메틸)-인돌-3-카복실산 아미드 또는 그의 개별적인 이성질체, 이성질체의 라세미 또는 비-라세미 혼합물, 전구약물, 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이다. 또한, 본 발명은 치료 효과량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 그의 개별적인 이성질체, 이성질체의 라세미 또는 비-라세미 혼합물, 전구약물, 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 및 약학적으 로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 바람직하게는, 약학 조성물은 알파-1A/L 수용체 작용제로 치료함으로써 완화되는 질병 상태를 갖는 대상에 투여하기 적합하다.

또한, 본 발명은 하기 화학식 F의 화합물을 적당한 알킬렌 다이아민과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조방법에 관한 것이다:

[상기 식에서,

B는 시아노 또는 카복실산 또는 에스터 기이고;

R^l, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R', R", n, X 및 A는 상기에서 정의된 바와 같다]

화학식 I

[상기 식에서,

R^l, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R', R", n, m, X 및 A는 상기에서 정의된 바와 같다].

또다른 양태에서, 본 발명은 알파-1A/L 수용체 작용제로 치료함으로써 완화되는 질병 상태를 갖는 대상의 치료에서의 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다. 특히, 대상은 요실금, 비강 울혈, 부비강염, 이염, 성기능 장애, 예컨대 사정 장애 및 지속발기, 및 CNS 장애, 예컨대 우울증, 불안, 치매, 노쇠, 알츠하이머, 주의력 및 인지 부족, 및 섭식 장애, 예컨대 비만, 이상 식욕 항진 및 거식증을 포함하는 질병 상태를 갖는다.

바람직한 양태에서, 환자는 급성 실금, 긴장성 실금, 축뇨성 실금 및 기능성 실금에서 선택된 질병 상태를 갖는다.

또다른 양태에서, 환자는 알러지, 감기, 다른 비강 장애 및 점막 울혈의 속발증(예를 들어, 부비강염 및 이염 매개)과 관련된 비강 울혈을 포함하는 질병을 갖는다. 본 발명의 또다른 측면은 비강 울혈을 겪고 있거나 겪을 위험이 있는 포유동물에게 본 화합물의 안전 효과량을 투여함으로써 비강 울혈을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다. 이러한 비강 울혈은 계절성 알러지 비염, 급성 상부 호흡기 바이러스 감염, 부비강염, 지속성 비염 및 혈관 운동 신경의 비염을 포함하지만 이에 제한되지 않는 인간 질병 또는 장애에 관련된 것일 수 있다. 추가로, 또다른 장애는 일반적으로 점막 울혈에 관련된 것일 수 있다(예를 들어, 이염 매개 및 부비강염).

달리 언급되지 않는다면, 명세서 및 청구항을 포함하는 본 출원에서 사용되 는 다음 용어는 다음에 제시된 정의를 갖는다. 명세서 및 청구항에 사용되는 바와 같이 단수 형태는 내용이 명백하게 다른 의미를 나타내지 않는다면 복수 의미를 포함하는 것이다.

"(C_1-6)-알킬" 또는 "저급 알킬"은 달리 제시되지 않는다면 전적으로 탄소 및 수소 원자로 구성된 탄소수 1 내지 6의 1가 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 라디칼을 의미한다. 저급 알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, 2차-부틸, 3차-부틸, n- 부틸, n-펜틸, n-헥실 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

"C_l-C₆ 알킬렌"은 탄소수 1 내지 6의 선형 포화 2가 탄화수소 라디칼 또는 탄소수 3 내지 6의 분지형 포화 2가 탄화수소 라디칼이다. C_l-C₆ 알킬렌은 예를 들어 에틸렌, 2,2-다이메틸-에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌 등을 포함한다. "C₂-C₃ 알킬렌"은 더욱 구체적으로 탄소수 2 또는 3의 선형 포화 2가 탄화수소 라디칼을 의미한다.

"(C_3-7)-사이클로알킬"은 고리 탄소수 3 내지 7의 포화 1가 고리형 탄화수소 라디칼을 의미한다. 사이클로알킬은 알킬, 선택적으로 치환된 페닐 및 -C(O)R(이때, R은 수소, 알킬, 할로알킬, 아미노, 아실아미노, 모노-알킬아미노, 다이-알킬아미노, 하이드록시, 알콕시 또는 선택적으로 치환된 페닐이다)로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다. 더욱 구체적으로 는, 용어 사이클로알킬은 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로헥실, 페닐사이클로헥실, 4-카복시사이클로헥실, 2-카복스아미도사이클로헥실, 2-다이메틸아미노카보닐-사이클로헥실 등을 포함한다.

"(C_3-6)-사이클로알킬(C_1-6)-알킬"은 라디칼 -R^aR^b를 의미하고, 이때 본원에서 정의된 바와 같이, R^a는 알킬렌 기이고 R^b는 사이클로알킬 기이고, 예컨대 사이클로프로필메틸, 사이클로프로필에틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로부틸에틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로펜틸에틸, 사이클로헥실프로필, 3-사이클로헥실-2-메틸프로필 등이다.

"(C_l-6)-알콕시"는 라디칼 -O-R을 의미하고, 이때 R은 본원에 정의된 바와 같이, 저급 알킬 라디칼이다. 알콕시 라디칼의 예는 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

"(C_2-6)-알켄일"은 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 탄소수 2 내지 6의 선형 1가 탄화수소 라디칼 또는 탄소수 3 내지 6의 분지형 1가 탄화수소 라디칼을 의미하고, 예컨대 에텐일, 프로펜일, 알릴 등이다.

"아릴"은 하나 이상의 고리가 방향족 특성을 갖는 하나 이상의 축합 고리로 구성된 1가 고리 방향족 탄화수소 라디칼을 의미하고, 이는 달리 제시되지 않는다면 하이드록시, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 알킬싸이오, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, 니트로, 알콕시카보닐, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미 노카보닐, 카보닐아미노, 아미노설폰일, 설폰일아미노, 니트로 및/또는 알킬설폰일로 선택적으로 치환될 수 있다. 아릴 라디칼의 예는 페닐, 나프틸, 바이페닐, 인단일, 안트라퀴놀일 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

"헤테로아릴"은 고리내에 1, 2 또는 3개의 헤테로원자(질소, 산소 및 황에서 선택됨)가 혼입된 하나 이상의 고리를 갖는 1가 방향족 탄소환 라디칼을 의미하고, 이는 달리 제시되지 않는다면 하이드록시, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 싸이오알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, 니트로, 알콕시카보닐, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노카보닐, 카보닐아미노, 아미노설폰일, 설폰일아미노 및/또는 알킬설폰일로 선택적으로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 라디칼의 예는 이미다졸일, 옥사졸일, 싸이아졸릴, 피라지닐, 싸이오페닐, 퓨란일, 피란일, 피리딘일, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 벤조퓨릴, 벤조싸이오페닐, 벤조싸이오피란일, 벤즈이미다졸일, 벤조옥사졸일, 벤조싸이아졸릴, 벤조피란일, 인다졸일, 인돌일, 아이소인돌일, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 퀴누클리딘일, 나프티리딘일 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

"아릴설폰일"은 라디칼 -S(0)₂R을 의미하고, 이때 R은 본원에서 정의된 바와 같은 아릴 기이다.

"할로겐" 또는 "할로"는 라디칼 플루오로, 브로모, 클로로 및/또는 요오도를 의미한다.

"할로겐(C_l-6)-알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로겐 원자 로 임의의 위치에서 치환된 본원에서 정의된 바와 같은 저급 알킬 라디칼을 의미한다. 할로겐알킬 라디칼의 예는 1,2-다이플루오로프로필, 1,2-다이클로로프로필, 트라이플루오로메틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 2,2,2-트라이클로로에틸 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

"(C_1-6)-알킬싸이오"는 라디칼 -SR을 의미하고, 이때 R은 본원에서 정의된 바와 같은 저급 알킬 라디칼이다. 알킬싸이오 라디칼의 예는 메틸싸이오, 부틸싸이오 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

"(C_1-6)-알킬아미노"는 라디칼 -NHR을 의미하고, 이때 R은 본원에서 정의된 바와 같은 저급 알킬 라디칼이다. 알킬아미노 라디칼의 예는 메틸아미노, (1-에틸에틸)아미노 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

"다이알킬아미노"는 라디칼 -NR'R"를 의미하고, 이때 R' 및 R"는 각각 독립적으로 본원에서 정의된 바와 같은 저급 알킬 라디칼이다. 다이알킬아미노 라디칼의 예는 다이메틸아미노, 메틸에틸아미노, 다이에틸아미노, 다이(1-메틸에틸)아미노 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

"(C_l-6)-알킬아미노설폰일"은 라디칼 -S(0)₂NR'R"를 의미하고, 이때 R'는 본원에서 정의된 바와 같은 저급 알킬이고 R"는 수소 또는 본원에서 정의된 바와 같은 저급 알킬이다. 알킬아미노설폰일의 예는 메틸아미노설폰일, 다이메틸아미노설폰일 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

"(C_l-6)-알킬설폰일아미노"는 라디칼 -NS(0)₂R'를 의미하고, 이때 R'는 본원 에서 정의된 바와 같은 저급 알킬이다. 알킬설폰일아미노의 예는 메틸설폰일아미노, 에틸설폰일아미노 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

"하이드록시(C_1-6)-알킬"은 하나 이상, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 하이드록시 기로 치환된 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 의미하고, 단, 동일한 탄소 원자가 하나 초과의 하이드록시 기를 갖지 않는다. 대표적인 예는 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, 1-(하이드록시-메틸)-2-메틸프로필, 2-하이드록시부틸, 3-하이드록시부틸, 4-하이드록시부틸, 2,3-다이하이드록시프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸, 2,3-다이하이드록시부틸, 3,4-다이하이드록시부틸 및 2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시프로필, 바람직하게는 2-하이드록시에틸, 2,3-다이하이드록시프로필 및 1-(하이드록시메틸)-2-하이드록시에틸을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

"하이드록시(C_1-6)-알킬아미노"는 라디칼 -NRR'를 의미하고, 이때 R은 수소, 알킬 또는 하이드록시알킬이고 R'는 본원에서 정의된 바와 같은 하이드록시알킬이다.

"헤테로사이클릴"은 1, 2 또는 3개의 헤테로원자(질소, 산소 및 황에서 선택됨)가 혼입된 1 내지 3개의 고리로 구성된 1가의 포화된 잔기를 의미한다. 헤테로사이클릴 고리는 선택적으로 본원에서 정의된 바와 같이 치환될 수 있다. 헤테로사이클릴 잔기의 예는 피페리딘일, 피페라진일, 아제핀일, 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 이미다졸린일, 이미다졸리딘일, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 옥사졸리 딘일, 아이옥사졸리딘일, 모폴린일, 싸이아졸리딘일, 아이소티아졸리딘일, 퀴누클리딘일, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 벤즈이미다졸릴, 싸이아다이아졸릴리딘일, 벤조싸이아졸리딘일, 벤조아졸리딘일, 다이하이드로퓨릴, 테트라하이드로퓨릴, 다이하이드로피란일, 테트라하이드로피란일, 싸이아모폴린일, 싸이아모폴린일설폭사이드, 싸이아모폴린일설폰, 다이하이드로퀴놀린일, 다이하이드로아이소퀴놀린일, 테트라하이드로퀴놀린일, 테트라하이드로아이소퀴놀린일 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

"2-이미다졸린"은 다음 구조로 표기되는 잔기를 의미한다:

2-이미다졸린내의 이중 결합이 다른 공명 형태일 수 있음은 물론이다. 용어 2-이미다졸린은 모든 이러한 공명 형태를 포함한다.

"이성질체"는 동일한 분자식을 갖지만 특성 또는 원자 결합 서열 또는 공간내 원자의 배열이 상이한 화합물을 의미한다. 공간내 원자의 배열이 상이한 이성질체를 "입체이성질체"라고 명명한다. 서로 거울상이 아닌 입체이성질체를 "부분입체이성질체"라고 명명하고, 중첩되지 않는 거울상인 입체이성질체를 "거울상이성질체" 또는 때때로 광학 이성질체라고 명명한다. 4개의 동일하지 않은 치환체에 결합된 탄소 원자를 "키랄 중심"으로 명명한다.

"키랄 화합물"은 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 화합물을 의미한다. 이는 반대 키랄성의 두 개의 거울상이성질체 형태를 갖고 개별적인 거울상이성질체 또는 거울상이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 반대 키랄성의 개별적인 거울상이성질체 형태를 동량으로 함유한 혼합물을 "라세미 혼합물"로 명명한다. 하나 초과의 키랄 중심을 갖는 화합물은 2^n-1 거울상이성질체성 쌍을 갖고, 이때 n은 키랄 중심의 수이다. 하나 초과의 키랄 중심을 갖는 화합물은 개별적인 부분입체이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물("부분입체이성질체 혼합물"로 명명됨)로서 존재할 수 있다. 키랄 중심이 존재할 때, 입체이성질체는 키랄 중심의 절대 배열(R 또는 S)로 특징지어질 수 있다. 절대 배열은 키랄 중심에 결합된 치환체의 공간 배열을 지칭한다. 키랄 중심에 결합된 치환체로 고려된 것은 칸(Cahn), 인골드(Ingold) 및 프레로그(Prelog)의 서열 규칙에 따라 분류된다(문헌[Cahn et al., Angew. Chem. Inter. 1966, Edit., 5, 385], [정오표 511], [Cahn et al., Angew. Chem. 1966, 78, 413], [Cahn and Ingold, J. Chem. Soc.(London) 1951, 612], [Cahn et al., Experientia 1956, 12, 81] 및 [Cahn, J. Chem. Educ. 1964, 41, 116]).

"토토머(tautomer)"는 원자의 배열이 매우 상이한 구조의 화합물을 지칭하지만 쉽고 빠르게 평형상태로 존재한다. 화학식 I의 화합물은 토토머 평형상태로 존재할 수 있는 기를 포함한다. 화학식 I의 화합물은 상이한 토토머로서 설명될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.

화합물이 토토머 형태를 가질 때 모든 토토머 형태는 본 발명의 범위내에 있는 것이고 화합물의 명명은 임의의 토토머 형태를 배제하지 않는 것으로 또한 이해되어야 한다.

"선택적" 또는 "선택적으로"는 후속적으로 기술된 상황 또는 환경이 발생할 수 있으나 반드시 발생할 필요가 없는 것을 의미하고 상기 상황 또는 환경이 발생한 경우 및 발생하지 않은 경우를 포함한다. 예를 들어, "선택적 결합"은 결합이 존재하거나 존재하지 않음을 의미하고 단일, 이중 또는 삼중 결합을 포함한다.

"이탈기(leaving group)"는 합성 유기 화학에서 통상적인 의미를 갖는 기, 즉 알킬화 조건하에 분리될 수 있는 원자 또는 기를 의미한다. 이탈기의 예는 할로겐, 알칸- 또는 아릴렌설폰일옥시, 예컨대 메탄설폰일옥시, 에탄설폰일옥시, 싸이오메틸, 벤젠설폰일옥시, 토실옥시 및 싸이엔일닐옥시, 다이할로포스피노일옥시, 선택적으로 치환된 벤질옥시, 아이소프로필옥시, 아실옥시 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

"비활성 유기 용매" 또는 "비활성 용매"는 그것과 함께 연결되어 기술된 반응의 조건하에서 비활성인 용매를 의미하고, 예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, N,N-다이메틸포름아미드, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 또는 다이클로로메탄, 다이클로로에탄, 다이에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 아이소프로판올, 3차-부탄올, 다이옥산, 피리미딘 등을 포함한다. 달리 특정되지 않는 한, 본 발명의 반응에 사용된 용매는 비활성 용매이다.

"약학적으로 허용가능한"은 일반적으로 안전하고 무독성이며 생물학적으로 또는 다른 면에서 바람직한 약학 조성물을 제조하는데 유용한 것을 의미하고 인간의 약학적 용도 뿐만 아니라 수의학에서도 허용가능한 것을 포함한다.

화합물의 "약학적으로 허용가능한 염"은 본원에서 정의된 바와 같이 약학적으로 허용가능하고 원료 화합물의 원하는 약리 활성을 가진 염을 의미한다. 이러한 염에 포함되는 것은 다음과 같다:

(1) 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등에 의해 형성되거나; 유기산, 예컨대 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄폴설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 하이드록시나프토산, 2-하이드록시에탄설폰산, 락트산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 무콘산, 2-나프탈렌설폰산, 프로피온산, 살리실산, 석신산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산, 트라이메틸아세트산 등에 의해 형성된 산 부가 염; 또는

(2) 원료 화합물에 존재하는 산 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼린 토금속 이온 또는 알루미늄 이온에 의해 대체되거나; 유기 또는 무기 염기와 배위결합할 때 형성된 염. 허용가능한 유기 염기는 다이에탄올아민, 에탄올아민, N-메틸글루카민, 트라이에탄올아민, 트로메타민 등을 포함한다. 허용가능한 무기 염기는 수산화 알루미늄, 수산화 칼슘, 수산화 칼륨, 탄산 나트륨 및 수소화 나트륨을 포함한다.

바람직한 약학적으로 허용가능한 염은 아세트산, 염산, 황산, 메탄설폰산, 말레산, 인산, 타르타르산, 시트르산, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 아연 및 마그네슘으로부터 형성된 염이다.

약학적으로 허용가능한 염이라 함은 동일 산 부가 염의 본원에서 정의된 바와 같은 용매 부가 형태(용매화물) 또는 결정 형태(다형체)를 포함하는 것으로 이 해되어야 한다.

"용매화물"은 용매의 화학량적 또는 비화학량적 양을 함유하는 용매 부가 형태를 의미한다. 일부의 화합물은 용매 분자의 고정 몰비를 결정성 고체 상태로 포획하여 용매화물을 형성하는 경향을 가진다. 용매가 물인 경우 형성되는 용매화물은 수화물이고, 용매가 알콜인 경우 형성되는 용매화물은 알콜화물이다. 수화물은 하나 이상의 물분자와 물이 H₂O로서 분자 상태를 유지하는 물질 중 하나와의 조합에 의해 형성되며, 이 조합은 하나 이상의 수화물을 형성할 수 있다.

"전구약물"은 원하는 약리 효과를 생성하기 위해 화합물의 약리학적 활성 형태로 투여한 후 대상에 의해 생체내에서, 예를 들어 생물학적 체액 또는 효소에 의해 대사되는 화합물의 약리학적 불활성 형태를 의미한다. 화학식 I의 화합물의 전구약물은 화학식 I의 화합물내에 존재하는 하나 이상의 작용기를 생체내에서 절단되어 원료 화합물을 방출하도록 하는 방식으로 변형함으로써 제조된다. 전구약물은 화학식 I의 화합물내의 하이드록시, 아미노, 설프하이드릴, 카복시 또는 카보닐 기가 각각 생체내에서 절단되어 유리 하이드록실, 아미노, 설프하이드릴, 카복시 또는 카보닐 기를 재생할 수 있는 임의의 기에 결합된 화학식 I의 화합물을 포함한다. 전구약물의 예는 화학식 I의 화합물에서 하이드록시 작용기의 에스터(예를 들어, 아세테이트, 다이알킬아미노아세테이트, 포름메이트, 포스페이트, 설페이트 및 벤조에이트 유도체) 및 카바메이트(예를 들어, N,N-다이메틸카보닐), 카복실 작용기의 에스터(예를 들어, 에틸 에스터, 모폴리노에탄올 에스터), 아미노 작용기의 N-아실 유도체(예를 들어, N-아세틸), N-만니히(Mannich) 염기, 쉬프(schiff) 염기 및 엔아민온, 케톤 및 알데하이드 작용기의 옥심, 아세탈, 케탈 및 엔올 에스터 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

전구약물은 흡수전, 흡수중, 흡수후 또는 특정 부위에서 대사될 수 있다. 비록 대사가 간에서 일차적으로 많은 화합물에 대해 발생할지라도 거의 모든 다른 조직 및 기관, 특히 폐는 다양한 정도의 대사를 수행할 수 있다. 예를 들어 생체이용가능성을 향상시키거나, 불쾌한 특성, 예컨대 쓴 맛 또는 위장내의 자극 감수성을 차폐하거나 감소시킴으로써 대상의 수용성을 향상시키거나, 예컨대 정맥내 사용을 위해 용해도를 변화시키거나, 연장된 또는 지속된 방출 또는 운반을 제공하거나, 제제화의 용이함을 증가시키거나, 또는 화합물의 부위-특이적인 운반을 제공하기 위해 화합물의 전구약물 형태를 사용할 수 있다. 본원에 화합물에 참조는 화합물의 전구약물 형태를 포함한다. 전구약물은 문헌[The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, Richard B. Silverman, Academic Press, San Diego, 1992, Chapter 8], ["Prodrugs and Drug delivery Systems", 352-401], [Design of Prodrugs, H. Bundgaard, Elsevier Science, Amsterdam, 1985], [Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs, E. B. Roche, American Pharmaceutical Association, Washington, 1977] 및 [Drug Delivery Systems, R. L. Juliano, Oxford Univ. Press, Oxford, 1980]에 기술되어 있다.

"대상(subject)"은 포유동물 및 비-포유동물을 의미한다. 포유동물은 인간; 비-인간 영장류, 예컨대 침팬지 및 유인원 및 원숭이종; 농장 동물, 예컨대 소, 말 , 양, 염소 및 돼지; 가축, 예컨대 토끼, 개 및 고양이; 설치류, 예컨대 래트, 쥐 및 기니아 피그를 포함하는 실험실 동물 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 포유동물강의 임의의 구성원을 의미한다. 비-포유동물의 예는 새 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 용어 "대상"은 특정 나이 또는 성에 한정되지 않는다.

"치료 효과량"은 질병 상태를 치료하기 위해 대상에 투여했을 때 질병의 상태를 치료하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료 효과량"은 화합물, 치료되는 질병 상태, 치료되는 심각성 또는 질병, 대상의 나이 및 상대적인 건강정도, 투여의 경로 및 형태, 의사 또는 수의사의 판단 및 다른 인자에 의존해서 다양하다.

본원에서 사용되는 "약리 효과"는 치료의 목적을 달성하는 대상에서 나타내는 효과를 포함한다. 예를 들어, 약리 효과는 치료된 대상에서 요실금의 예방, 완화 또는 경감을 초래하는 것이다.

"질병 상태"는 임의의 질병, 조건, 증상 또는 징후를 의미한다.

질병 상태의 "치료"는

(1) 질병 상태를 예방하는 것, 즉 질병 상태에 노출되거나 걸릴 수 있지만 아직 질병 상태를 경험하거나 증상을 나타내지 않는 대상에서 질병의 임상적 증상이 진전되지 않도록 하는 것;

(2) 질병 상태를 억제하는 것, 즉 질병 상태 또는 임상적 증상의 진전을 막는 것; 또는

(3) 질병 상태를 경감시키는 것, 즉 임시적 또는 영구적으로 질병의 상태 또 는 임상의 증상을 억제하는 것을 포함한다.

"α₁-아드레날린 수용체", "α_1A-아드레날린 수용체"(종래 "α _1C-아드레날린 수용체"로서 공지됨) 또는 "α_1L-아드레날린 수용체"는 각각 "α₁-아드레날린성 수용체", "α_1A-아드레날린성 수용체"(종래 "α_1C-아드레날린성 수용체"로서 공지됨) 또는 "α_1L-아드레날린성 수용체"와 상호교환적으로 사용되며 생리적 조건하에서 예를 들어 중심 및/또는 말초 교감신경계에서 카테콜아민, 에피네프린 및 노르에피네프린의 결합을 통해서 다양한 활동을 매개하는 7개 막 통과 G-단백질 수용체에 맞는 분자를 지칭한다.

"작용제"는 또다른 분자 또는 수용체 부위의 활성을 증강시키는 분자, 예컨대 화합물, 약제, 효소 활성제 또는 호르몬을 의미한다.

"요실금"은 소변의 불수의적 손실에 의해 특징지어지는 증상이고 객관적으로 명백하다. 이는 사회적 및 위생적 문제이다. 간략히 언급하면, 요실금은 방광 및/또는 요도가 적절하게 작동하지 못하거나 그 기능의 조화에 하자가 있을 때 발생한다. 적어도 천만명의 미국인이 요실금을 앓고 있는 것으로 추산된다. 요실금의 발병은 여성에서 2배 더 높고 폐경기 여성에서 가장 높은 발병률을 가지며 남성에서도 발병한다.

요실금은 급성, 긴장성, 축뇨성 및 기능성의 4가지 기본 유형으로 분류될 수 있으며 본원에서 사용되는 바와 같이 "요실금"은 이들 4가지 유형을 모두 포함한다.

급성 실금(배뇨근 불안정)은 매우 급박하게 배뇨되는 소변의 불수의적 손실이다. 이 유형의 요실금은 과다활성 또는 과민감성 배뇨 근육의 결과이다. 배뇨근 과다활성을 갖는 환자는 부적절한 배뇨근 수축을 경험하고 방광 충진중 방광내 압력이 증가한다. 과민감성 배뇨근(배뇨근 반사항진)에서 유도되는 배뇨근 불능은 주로 신경학적 장애와 관련된 것이다.

진성의 긴장성 실금(배출 부전)은 복부내 압력의 증가가 요도 폐색 기작에 의해 제공되는 저항을 초과하는 방광내 압력을 상승시킬 때 발생하는 소변의 불수의적 손실이다. 긴장성 실금 발현은 정상 활동시, 예컨대 폭소, 기침, 재채기, 운동시 또는 심각한 긴장성 실금 환자의 경우 서있거나 걸을 때 유도될 수 있다. 생리학적으로 긴장성 실금은 종종 방광 경부의 하강 및 방광 배출구의 깔대기화가 특징이다. 요실금의 이러한 유형은 임신 및 질 출산이 방광요도관 각의 손실 및 외부 괄약근의 손상을 야기할 수 있기 때문에 출산 경험이 있는 여성에서 가장 일반적이다. 폐경과 관련된 호르몬 변화는 이 증상을 악화시킬 수 있다.

축뇨성 실금은 약한 배뇨근 또는 방광이 가득찼을 때 적당한 신호(감각기)를 전달하지 못하는 배뇨근에서 유래하는 소변의 불수의적 손실이다. 축뇨성 실금의 발현은 빈번한 또는 지속적인 소변의 적하 및 불완전한 또는 실패한 배뇨로 특징지어진다.

상기에서 기술된 요실금의 유형과 반대로 기능성 실금은 방광 또는 요도에서의 기초적인 생리학적 기능부전으로 정의되지 않는다. 이 유형의 실금은 감소된 운동성, 약물치료(예를 들어, 이뇨제, 무스카린제제 또는 알파-1 아드레날린 수용 체 작용제) 또는 정신적 문제, 예컨대 우울 또는 인지 장애와 같은 인자에서 유래하는 소변의 불수의적 손실을 포함한다.

"요실금의 치료 또는 예방 방법"은 병리학적으로 변화된 괄약근 조절, 인지력 기능 상실, 방광의 과팽창, 반사항진 및/또는 불수의적 요도 이완, 방광과 관련된 근육의 약화 또는 신경성 비정상을 포함하지만 이에 제한되지 않는 하나 이상의 원인에서 기인할 수 있는 대변 또는 소변의 불수의적 배변 및 대변 또는 소변의 적하 또는 누출을 포함하는 요실금의 증상을 예방 또는 경감하는 것을 지칭한다.

명명법: 일반적으로 본원에서 사용되는 명명법은 오토넘(AUTONOM: 상표명) v.4.0(베일스테인 인스티튜트(Beilstein Institute)가 IUPAC 시스템 명명법의 세대를 위해 컴퓨터화한 시스템)을 기초로 한 것이다.

예를 들어, 화학식 I의 화합물(식중, S(O)_n-A는 알킬설폰일이고; m은 1이고; R²는 플루오로이고; R^l, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R' 및 R"는 수소이다)은 1-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일메틸)-5-플루오로-3-메탄설폰일-lH-인돌로 명명된다.

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다:

화학식 I

상기 식에서,

X는 -S(O)_n- 또는 -C(O)-이고;

R¹, R², R³ 및 R⁴는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 할로겐(C _1-6)-알킬, (C_1-6)-알킬, 하이드록시, (C_1-6)-알콕시, (C_1-6)-알킬싸이오, (C_1-6)-알킬설핀일, (C _1-6)-알킬설폰일, (C_1-6)-알킬설폰일아미노, (C_1-6)-알킬아미노설폰일, 시아노, 니트로, -NR^aR^b, 페닐, 벤질 및 벤질옥시로 구성된 군에서 선택되고, 이때 페닐 고리는 선택적으로 (C_1-6)-알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, 할로겐(C_1-6)-알킬 또는 (C_1-6)-알콕시로 치환되고;

R⁵는 수소, (C_1-6)-알킬, (C_1-6)-알콕시, (C_1-6)-알콕시알킬, (C_1-6)-알킬싸이오, (C_1-6)-알킬설핀일, (C_1-6)-알킬설폰일, 하이드록시(C_1-6)-알킬, 하이드록시(C_1-6)-알킬아미노, 할로겐, 할로겐(C_1-6)-알킬, 시아노, -NR^aR^b 또는 -NR^c-(C _1-6)-알킬렌-NR^aR^b이거나; 또는

R⁵ 및 A는 함께 C₂-C₃ 알킬렌 라디칼을 형성하고;

R⁶은 수소 또는 (C_1-6)-알킬이고;

R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소 또는 (C_1-6)-알킬이고;

m은 1 또는 2이고;

n은 0, 1 또는 2이고, 단, n이 0일 때 R⁵는 -NR^aR^b가 아니고;

p는 0, 1 또는 2이다.

당해 분야 숙련자는 광학이성질체가 화학식 I의 일부의 화합물에 존재하는 것을 인지한다. 따라서, 본 발명은 모든 가능한 입체이성질체 및 기하 이성질체를 포함하고 라세미 화합물 뿐만 아니라 광학적으로 활성이 있는 화합물도 포함한다. 추가로, 화학식 I의 화합물의 토토머가 가능할 때, 본 발명은 화합물의 모든 토토머 형태를 포함하고자 한다.

발명의 요약에 설명된 본 발명의 화합물중, 다음과 같은 화학식 I의 특정한 화합물 또는 그의 개별적인 이성질체, 이성질체의 라세미 또는 비-라세미 혼합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 바람직하다:

A는 바람직하게는 (C_1-6)-알킬, 하이드록시(C_1-6)-알킬 또는 -NR^aR^b이고;

R^l, R², R³ 및 R⁴는 각각의 경우에서 서로 각각 독립적으로 바람직하게는 수소, 할로겐, 할로겐(C_1-6)-알킬, (C_1-6)-알킬, 하이드록시 및 (C_l-6)-알콕시, (C_l-6)-알킬싸이오, (C_1-6)-알킬설핀일, (C_1-6)-알킬설폰일, (C_l-6)-알킬설폰일아미노, (C_1-6)-알킬아미노설폰일, 시아노, 니트로 및 - NR^aR^b로 구성된 군에서 선택되고, 더욱 바람직하게는 R^l, R², R³ 및 R⁴는 수소 및 할로겐으로부터 선택되고;

R⁵는 수소, (C_l-6)-알킬, (C_l-6)-알콕시, (C_l-6)-알킬싸이오, (C_l-6)-알킬설핀일, (C_l-6)-알킬설폰일, 할로겐, 할로겐(C_1-6)-알킬, 시아노, -NR^aR^b 및 -NR^c-(C_l-6)-알킬렌-NR^aR^b로 구성된 군에서 선택되고, 더욱 바람직하게는 R⁵는 수소 또는 (C _1-6)-알킬이고;

R⁶은 수소 또는 (C_1-6)-알킬이고, 더욱 바람직하게는 수소이고;

R' 및 R"는 각각의 경우에 서로 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고, 더욱 바람직하게는 수소이고;

R^a, R^b 및 R^c는 각각의 경우에 서로 각각 독립적으로 수소, (C_1-6)-알킬, (C_2-6)-알켄일, 하이드록시(C_1-6)-알킬 또는 (C_3-6)-사이클로알킬(C_1-6)-알킬이거나, 또는 R^a 및 R^b가 함께 선택적으로 O, N 및 S에서 선택된 하나 이상의 추가의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 비-방향족성 헤테로환 고리를 형성할 수 있고;

단, n은 0, 1 또는 2이고, 단, n이 0일 때 R⁵는 -NR^aR^b가 아니고, 더욱 바람직하게는 n은 2이고;

m은 1 또는 2이고, 더욱 바람직하게는 m은 1이고;

p는 0이다.

본 발명의 화학식 I의 바람직한 화합물은 식중 X가 -S(O)_n-이고, n은 2인 화합물이다.

특히 바람직한 것은 식중 X가 -S(O)_n-이고, n은 2이고, A는 (C_1-6)-알킬인 화학식 I의 화합물이다.

또다른 양태에서, 화학식 I의 바람직한 화합물은 식중 A가 -(CH₂)_p-NR^aR ^b이고, p가 0, 1 또는 2이고, R^a 및 R^b가 각각 독립적으로 수소, (C_1-6)-알킬, 하이드록시(C_1-6)-알킬, (C_2-6)-알켄일, (C_3-6)-사이클로알킬(C_1-6)-알킬 또는 아릴설폰일이거나 또는 R^a 및 R^b가 이들이 결합된 질소와 함께 또한 선택적으로 N, O 및 S에서 선택된 추가의 고리 헤테로원자가 혼입된 5- 내지 7-원 비-방향족성 헤테로환 고리를 형성할 수 있는 화합물이다. 더욱 바람직하게는, A는 -(CH₂)_p-NR^aR^b이고, p는 0이고, R^a 및 R^b는 수소 또는 (C_1-6)-알킬이다.

또한 바람직한 것은 m이 1인 화학식 I의 화합물이다.

추가로 바람직한 화학식 I의 화합물은 m이 2인 화합물이다.

추가의 양태에서, 바람직한 화학식 I의 화합물은 R^l, R², R³ 및 R⁴가 서로 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 할로겐(C_1-6)-알킬 또는 (C_1-6)-알킬인 것이다. 특히 바람직한 것은 R^l, R², R³ 및 R⁴가 수소인 것이다. 더욱더 바람직한 것은 R^l, R², R³ 및 R⁴중 하나가 할로겐이고 나머지가 수소인 것이다.

더욱 바람직한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 R^l, R², R³ 및 R⁴가 서로 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 할로겐(C_1-6)-알킬 또는 (C_1-6)-알킬이고, X가 -S(O)_n- 이고, n이 2인 것이다. 더욱 바람직하게는, R^l, R², R³ 및 R⁴가 서로 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 할로겐(C_1-6)-알킬 또는 (C_1-6)-알킬이고, X가 -S(O)_n-이고, n이 2이고 A가 (C_l-6)-알킬이다.

추가로 바람직한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 R⁵가 수소 또는 (C_1-6)-알킬 인 경우이다. 특히 바람직한 것은 R⁵가 수소인 경우이다.

특히 바람직한 화학식 I의 화합물은 R⁵가 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필 또는 하이드록시에틸인 경우이다.

또다른 바람직한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 X가 -C(O)-인 경우이다.

특히 바람직한 화학식 I의 화합물은 X가 -C(O)-이고, A가 -(CH₂)_p-NR^aR ^b이고, p가 0, 1 또는 2이고, R^a 및 R^b가 각각 독립적으로 수소, (C_1-6)-알킬, 하이드록시(C_l-6)-알킬, (C_2-6)-알켄일, (C_3-6)-사이클로알킬(C_l-6)-알킬 또는 아릴설폰일이거나, 또는 R^a 및 R^b가 이들이 결합된 질소와 함께 또한 선택적으로 N, O 및 S에서 선택된 추가의 고리 헤테로원자가 혼입된 5- 내지 7-원 비-방향족성 헤테로환 고리를 형성할 수 있는 것이다. 더욱 바람직하게는, A는 -(CH₂)_p-NR^aR^b이고, p는 0이고, R^a 및 R^b는 서로 각각 독립적으로 수소 또는 (C_l-6)-알킬이다. 특히 바람직한 화학식 I의 화합물은 식중 A가 -(CH₂)_p-NR^aR^b이고, p가 0이고, R^a 및 R^b가 서로 각각 독립적으로 수소 또는 (C_1-6)-알킬이고, R^l, R², R³ 및 R⁴가 서로 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 할로겐(C_1-6)-알킬 또는 (C_1-6)-알킬인 것이다.

구체적으로 바람직한 화합물 또는 그의 개별적인 이성질체, 이성질체의 라세미 또는 비-라세미 혼합물, 전구약물, 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 예는 다음과 같다:

1-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일메틸)-3-메탄설폰일-lH-인돌;

6-클로로-1-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일메틸)-3-메탄설폰일-lH-인돌;

1-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일메틸)-3-메탄설폰일-2-메틸-1H-인돌;

1-[1-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일)-에틸]-3-메탄설폰일-IH-인돌;

6-브로모-1-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일메틸)-lH-인돌-3-카복실산 다이메틸아미드;

7-클로로-1-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일메틸)-3-메탄설폰일-lH-인돌;

1-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일메틸)-7-플루오로-3-메탄설폰일-2-메틸-1H- 인돌; 및

6-클로로-1-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일메틸)-lH-인돌-3-설폰산 다이메틸아미드.

대표적인 화합물의 목록을 하기 표 1에서 제공한다. 표 1에서 일부의 예에서 구조는 하이드로클로라이드 또는 트라이플루오로아세트산 염으로서 제시된다. 표 1의 가장 오른쪽 열은 대표적인 화합물의 제조와 관련된 특정한 실험 실시예(후술됨)를 나타낸다.

본 발명의 화합물은 하기 제시되고 기술된 예시적인 합성 반응식으로 표시된 방법에 의해서 제조될 수 있다.

이들 화합물을 제조하는데 사용되는 출발 물질 및 시약은 일반적으로 상업적인 공급처, 예컨대 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.)에 의해 시판되거나 참조문헌, 예컨대 문헌[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis ; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15], [Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals] 및 [Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40]에 개시된 과정에 따라서 당해 분야 숙련자에게 공지된 방법에 의해 제조된다. 필요에 따라 통상적인 보호기 기술이 문헌[Greene et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., Wiley Interscience, 1999]에서 기술된 바와 같이 사용된다. 하기 합성 반응식은 본 발명의 화합물이 합성될 수 있는 일부의 방법을 예시하는 것이고 이들 합성 반응식에 대한 다양한 변형이 가능하고 본원에 개시된 명세서를 참조하여 당해 분야 숙련자에게 제안된다.

합성 반응식의 출발 물질 및 중간 물질은 필요하다면 여과, 증발, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 통상적인 기술을 사용하여 단리 및 정제될 수 있다. 이들 물질은 물리적 상수 및 스펙트럼 데이터를 포함하여 통상적인 수단으로 특성화될 수 있다.

달리 지정되지 않는 한, 본원에서 기술된 반응은 바람직하게는 대기압하에서 약 -78℃ 내지 약 150℃ 범위의 온도에서, 더욱 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 125℃, 가장 바람직하고 편리하게는 약 실온 또는 상온, 예를 들어 20℃에서 수행된다.

반응식 A, B 및 C는 화학식 I의 화합물의 제조방법을 기술한다.

반응식 A

반응식 A는 시중 X가 -S(O)_n-이고, R^l, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R', R", n, m 및 A가 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조방법을 기술한다.

화합물 a는 당해 분야에 잘 공지된 몇몇의 방법에 의해서 화학식 b의 인돌-3-싸이오에테르로 전환될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Tomita K., Heterocycles, 1976, 4(4), 729-732]에서, 알킬아릴 설파이드 및 N-클로로석신이미드로부터 제조되어 중간 물질인 인돌-3-일 다이알킬 또는 알킬아릴 설포늄 클로라이드를 경유해서 알킬- 또는 아릴-싸이오인돌을 제공하는 석신이미도-다이알킬설포늄 클로라이드 또는 석신이미도-알킬아릴설포늄 클로라이드를 사용하여 인돌-3-싸이오에테르를 합성하는 방법이 기재되어 있다. 설포늄 중간 물질의 분해는 실온에서 자발적으로 발생하거나 감압하에서 약간 가열되거나 바람직하게는 비활성 대기하에서 비활성 용매중에 현탁될 것이 요구될 수 있다. 분해를 위한 온도는 실온 내지 180℃, 바람직하게는 80 내지 140℃의 범위로 다양하고 통상적으로 비활성 용매, 예컨대 자일렌 또는 톨루엔중에서 수행될 수 있다.

치환된 인돌을 적당한 설펜일클로라이드로 처리하여 직접적으로 싸이오인돌을 제공하는 선택적 경로는 문헌[Anzai K., J. Heterocyclic Chem. 1979, 16, 567]의 과정에 따라 수행될 수 있다. 이 반응은 다이클로로메탄중 동량의 아릴설펜일 클로라이드를 사용하여 종종 공-용매, 예컨대 다이메틸포름아미드와 함께 수행된다.

단계 2에서, 화학식 b의 화합물을 할로아세토니트릴 유도체, 예컨대 클로로-, 브로모- 또는 요오도아세토니트릴로 알킬화하여 B가 시아노기인 화학식 c의 화합물을 제공할 수 있다. 알킬화는 비양성자성 조건하에 알킬화 후 강염기, 예컨대 수소화 나트륨에 의해 생성된 음이온의 형성 또는 상 전이 촉매하에 수행될 수 있다. 당해 분야에 잘 공지된 합성 기술을 사용하여, 화학식 b의 화합물을 상응하는 할로아세트산 에스터 또는 산 유도체로 알킬화함으로써 B가 산 또는 에스터기인 화학식 c의 화합물을 제조할 수 있다.

단계 3에서, 화학식 c의 화합물을 적당량의 산화제, 예컨대 옥손(Oxone: 상표명)(포타슘 퍼옥시모노설페이트), MCPBA(m-클로로퍼옥시벤조산) 등으로 산화시켜 화학식 d의 화합물을 제공할 수 있다. 이 반응을 위한 적당한 용매는 옥손(상표명) 사용시 수성 알콜(예컨대, 알칸올, 예를 들어 메탄올 또는 에탄올)이거나 MCPBA 사용시 할로겐화된 용매(예컨대, 다이클로로메탄, 클로로포름 등) 또는 에테르이다.

단계 4a에서, 화학식 c의 화합물의 니트릴기는 적당한 알킬렌 다이아민으로 처리되어 당해 분야에 잘 알려진 조건, 예를 들어 열 및 이황화 탄소의 존재하에 또는 톨루엔과 같은 비활성 용매중의 트라이에틸알루미늄을 사용하여 이미다졸린 기를 제공할 수 있다.

단계 4b에서, 화학식 d의 화합물의 니트릴기는 적당한 알킬렌 다이아민으로 처리되어 당해 분야에 잘 알려진 조건, 예를 들어, 열 및 이황화 탄소의 존재하에 또는 톨루엔과 같은 비활성 용매중의 트라이메틸알루미늄을 사용하여 이미다졸린 또는 테트라하이드로 피리미딘 기를 제공할 수 있다.

화학식 d의 화합물은 또한 니트릴에 알콜을 산 촉매 첨가에 의해 제조된 상응하는 이미데이트산 염을 경유해서 그 후 이미데이트산 염을 적당한 알킬렌다이아민으로 처리함으로써 합성될 수 있다.

합성의 변형이 가능하다. 예를 들어, 반응의 순서는 먼저 인돌 질소를 아세토니트릴 잔기로 치환하고 (상기 단계 3에서 기술된 조건하에서) 이어서 설펜일화(상기 단계 1에서 기술된 조건하에서), 선택적 산화(상기 단계 2에서 기술된 조건하에서) 및 고리 형성(상기 단계 4에서 기술된 바와 같이)하도록 변화될 수 있다.

또는, 먼저 설파이드를 설폰으로 선택적으로 산화시키고(상기 단계 2에서 기술된 조건하에서) 이어서 질소의 알킬화(상기 단계 3에서 기술된 조건하에서) 및 고리 형성(상기 단계 4b에서 기술된 바와 같이)하도록 순서가 변화될 수 있다.

반응식 B

반응식 B는 식중 X가 -S(O)_n-이고, R^l, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R', R", n, m 및 A가 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 선택적 제조방법을 기술하고 있다.

반응식 A에서 기술된 바와 같이 제조된 화학식 b의 화합물은 상기 기술된 조건하에, 예를 들어 적당한 산화제, 예컨대 수성 알칸올과 같은 용매중의 옥손(상표명) 또는 에테르 또는 할로겐화된 용매와 같은 적당한 용매중의 MCPBA를 사용하여 산화시켜 화학식 e의 화합물을 제공할 수 있다.

단계 2a 및 2b에서 인돌의 알킬화는 비활성 용매, 예컨대 다이메틸포름아미드(DMF) 또는 N-메틸피롤리돈(NMP)중의 수소화 나트륨과 같은 염기의 존재하에서 적당한 할로겐화된 이미다졸일메틸 유도체 또는 테트라하이드로피리미딘-메틸 유도체를 사용하여 수행할 수 있다. 또는, 이 알킬화는 수소화 나트륨과 같은 염기의 존재하에 적당한 할로아세토니트릴 유도체를 사용하여 수행한 후 적당한 에틸렌다이아민을 사용하여 고리 형성하여 상기 기술된 조건하에서 이미다졸일메틸 유도체 또는 테트라하이드로피리미딘 유도체를 제공할 수 있다.

상기 합성 반응식의 변형이 가능하고 당해 분야 숙련자에게는 그 자체로 제안된다. 예를 들어, 반응의 순서는 먼저 인돌 질소를 아세토니트릴 잔기로 치환하고(상기 단계 3에서 기술된 조건하에서) 이어서 설펜일화(상기 단계 1에서 기술된 조건하에서), 선택적 산화(상기 단계 2에서 기술된 조건하에서) 및 고리 형성(상기 단계 4에서 기술된 바와 같이)하도록 변화될 수 있다.

반응식 C

반응식 C는 식중 X가 -C(O)-이고, A가 -NR^aR^b이고, R^l, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R', R", R^a, R^b, n 및 m이 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 기술하고 있다.

화학식 f의 인돌-3-카복실산 화합물을 다양하게 공지된 방법(예를 들어, 문헌[Sundberg, R.J., The Chemistry of Indoles, Academic Press, New York, 1970]을 참조)으로 제조할 수 있다. 화합물 f는 반응식 A에 대해 상기에서 기술된 할로아세토니트릴 유도체로 단계 1에서 알킬화되어 B가 시아노 기인 화학식 g의 화합물을 제공할 수 있다. 알킬화는 비양성자성 조건하에 알킬화 후 강염기, 예컨대 수소화 나트륨에 의해 생성된 음이온의 형성 또는 상 전이 촉매하에 수행될 수 있다. 또는, 할로아세트산 또는 할로아세트산 에스터 화합물로 화합물 f를 알킬화하는 반응은 단계 1에서 수행된 후 잘 공지된 합성 기술을 사용하여 상응하는 니트릴로 전환될 수 있다.

단계 2에서, 화합물 g의 카복실 기는 카복실산 클로라이드를 형성한 후 화학식 NHR^aR^b의 아민으로 처리하여 상응하는 카복실산 아민을 제공함으로써 아미드로 전환될 수 있다. 화합물 g의 산 클로라이드의 형성은 화합물 g를 건조한 극성 비 양성자성 용매중의 옥살일 클로라이드와 반응시킨 후 아민을 직접적으로 첨가함으로써 수행될 수 있고, 이는 하기 실험 실시예에서 기술된다.

단계 3에서, 화학식 h의 화합물의 니트릴기는 반응식 A에 대해 상기한 바와 같이 적당한 알킬렌 다이아민으로 처리되어 이미다졸린을 제공할 수 있다.

반응식 D

반응식 D는 식중 X가 -C(O)-이고, A가 -NR^aR^b 이고, R^l, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R', R", R^a, R^b, n 및 m이 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조하는 또다른 방법을 기술한다.

반응식 D에서 인돌 화합물 a는 반응식 A에서 제시되고 상기에서 기술된 바와 같이 단계 1, 위치 1에서 할로아세토니트릴 유도체에 의해 N-알킬화되어 화합물 i를 제공한다. 화합물 i는 극성 비양성자성 조건하에서 부가된 다이클로로메틸렌 다이메틸암모늄 클로라이드(포스겐 임미늄 클로라이드)를 사용하여 단계 2에서 위치 3에서 알킬화되어 화합물 h를 제공할 수 있다. 단계 3에서 이미다졸린 형성은 상기 기술된 바와 같이 필요한 알킬렌 다이아민으로 처리되어 화합물 h를 달성할 수 있다.

본원에서 기술된 합성 반응의 변화는 가능하고 당해 분야 숙련자에게 제안된다. 당해 분야 숙련자는 또한 입체 중심이 화학식 I의 일부의 화합물에 존재함을 인지한다. 따라서, 본 발명은 모든 가능한 화학식 I의 입체이성질체 및 기하 이성질체를 포함하고 라세미 화합물 뿐만 아니라 광학적으로 활성이 있는 이성질체를 포함한다. 화학식 I의 화합물이 단일 거울상이성질체로서 요구되는 경우, 이성질체적으로 순수한 출발 물질 또는 임의의 통상적인 중간 물질로부터 최종 생성물의 분해 또는 임의의 입체특이적 합성에 의해 수득될 수 있다. 최종 생성물, 중간 물질 또는 출발 물질의 분해는 당해 분야에 공지된 임의의 적당한 방법에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Stereochemistry of Carbon Compunds, E. L. Eliel, McGraw Hill, 1962] 및 [Tables of Resolving Agents, S. H. Wilen]를 참조한다.

본 발명의 화합물은 알파-1A/L 아드레날린성 선택적 활성을 갖는 바, 다양한 질병 상태, 예컨대 요실금;비강 울혈; 성기능 장애, 예컨대 사정 장애 및 지속발기; CNS장애, 예컨대 우울증, 불안, 치매, 노쇠, 알츠하이머, 주의력 및 인지 부족 및 섭식 장애, 예컨대 비만, 이상 식욕 항진 및 거식증의 치료에 유용할 것이라 기대된다.

요실금(UI)은 환자에게 위생적 또는 사회적 관심이 되는 정도의 소변의 불수 의적 손실로서 정의되는 상태이다. 소변의 불수의적 손실은 방광내부의 압력이 요도관 괄약근의 보유 압력(요도내 압력)을 초과할 때 발생한다. 요실금의 4가지 주요 유형은 증상, 징후 및 상태에 기초하여 긴장성, 급성, 축뇨성 및 기능성 실금으로 정의된다.

긴장성 요실금(SUI)은 기침, 재채기, 폭소 또는 다른 생리적인 활동중의 소변의 불수의적 손실이다. SUI를 치료하기 위한 본 방법은 생리적 치료 및 외과수술을 포함한다. 약학적 제제로의 치료는 페닐프로판올아민 및 미도드린과 같은 비 선택적-아드레날린성 작용제의 사용에 제한된다. SUI의 치료를 위한 아드레날린성 작용제의 사용의 원리는 요도의 평활근에 풍부한 노르아드레날린성 도입을 나타내는 생리학적 데이터에 기초를 둔다.

급성 실금(배뇨근 불능)은 매우 급박하게 배뇨되는 소변의 불수의적 손실이다. 이 유형의 요실금은 과활성 또는 과민감성 배뇨근의 결과이다. 배뇨근 과활성을 갖는 환자는 부적절한 배뇨근 수축을 경험하고 방광 충진중 방광내 압력이 증가한다. 과민감성 배뇨근(배뇨근 반사항진)에서 유래하는 배뇨근 불능은 주로 신경학적 장애와 관련된 것이다.

축뇨성 실금은 약한 배뇨근 또는 방광이 가득찼을 때 적당한 신호(감각기)를 전달하지 못하는 배뇨근에서 유래하는 소변의 불수의적 손실이다. 축뇨성 실금의 발현은 빈번한 또는 지속적인 소변의 배출 및 불완전한 또는 실패한 배뇨로 특징지어진다.

상기에서 기술된 요실금의 유형과 반대로 기능성 실금은 방광 또는 요도에서 의 기초적인 생리학적 기능부전으로 정의되지 않는다. 요실금의 이 유형은 감소된 운동성, 약물치료(예를 들어, 이뇨제, 무스카린제제 또는 알파-1 아드레날린 수용체 작용제) 또는 정신적 문제, 예컨대 우울 또는 인지 장애와 같은 인자에서 유래하는 소변의 불수의적 손실을 포함한다.

본 발명의 화합물은 또한 바람직하지 못한 부작용이 덜하거나 없이 알러지, 감기 및 다른 비강 장애, 및 점막의 울혈의 속발증(예를 들어, 부비강염 및 이염 매개)과 관련된 비강 울혈을 치료하는데도 특히 유용하다.

이들 및 다른 치료적 용도는 예를 들어 문헌[Goodman and Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, ninth edition, McGraw-Hill, New York, 1996, Chapter 26, 601-616] 및 [Coleman, R. A., Pharmacological Reviews, 1994, 46, 205-229]에 기술되어 있다.

시험

알파-1A/L-아드레날린 수용체 작용제를 동정하기 위한 일반적인 전략

시험관내: 시험관내에서 본 발명의 화합물의 억제 활성은 실시예 6에 기술된 바와 같은 세포내 칼슘 농도의 형광 염료 결정을 사용하여 검사하였다.

알파-1A/L-아드레날린 수용체 작용제 활성은 시험관내 및 생체내에서 실시예 7에서 기술된 바와 같이 결정하였다.

시험관내: 시험관내에서 본 발명의 화합물의 잠재적 활성은 표준 및 신규한 화합물이 단리된 토끼 방광 경부 조각(알파-1A/L-아드레날린 수용체) 및 단리된 래트 대동맥 고리(알파-1D 아드레날린 수용체)를 수축시키는 경향 및 상대적인 고유 활성(노르에피네프린 또는 페닐에프린에 대한)을 평가하여 결정하였다.

생체내: 토끼 방광 경부 조각을 선택적으로 수축시키는 표준 및 신규한 화합물은 후속적으로 마취된 암컷 마이크로피그에서 생체내 분석되어 심장 확장기 혈압 효과에 대한 요도 활성을 평가하였다. 마취된 돼지에서 원하는 활성을 갖는 화합물을 의식이 있는 암컷 마이크로피그에서 원격계측기 장치로 평가하여 심장 확장기 압력을 측정하고 장력-게이지 전환기로 요도 장력을 측정하였다.

본 발명은 하나 이상의 화합물 또는 그의 개별적인 이성질체, 이성질체의 라세미 또는 비-라세미 혼합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 및 선택적으로 다른 치료 및/또는 예방 성분과 함께 포함하는 약학 조성물을 포함한다.

일반적으로, 본 발명의 화합물은 유사한 효용을 제공하는 제제용 투여의 임의의 수용된 방식에 의해 치료 효과량으로 투여된다. 적당한 투여량의 범위는 전형적으로 1일당 1 내지 500mg, 바람직하게는 1일당 1 내지 100mg, 가장 바람직하게는 1일당 1 내지 30mg이고, 이는 여러 가지 인자, 예컨대 치료되는 질병의 심각성, 대상의 나이 및 상대적인 건강, 사용되는 화합물의 경향, 투여 경로 및 형태, 투여가 지시되는 쪽으로의 지시 및 관여하는 의료 요원의 선호 및 경험에 의존한다. 이러한 질병 치료 분야의 숙련자는 과도한 실험을 행하지 않고도 개인적인 지식 및 본원 명세서의 개시내용에 의거하여 제시된 질병을 위한 본 발명의 화합물의 치료 효과량을 확인할 수 있다.

일반적으로, 본 발명의 화합물은 경구(구강 및 설하를 포함함), 직장, 비강, 국소, 폐, 질 또는 비경구(근육내, 동맥내, 초내, 피하 및 정맥내를 포함함) 투여에 적합한 약제로서 또는 취입 또는 흡입에 의해 투여하기 적당한 형태로 투여된다. 투여하는 바람직한 방법은 일반적으로 질병 정도에 따라서 조정될 수 있는 통상적인 일일 투여량 섭식을 사용하는 경구 투여이다.

하나 이상의 통상적인 보조제, 담체 또는 희석제와 함께 본 발명의 화합물 또는 화합물들은 약학 조성물 및 단위 투여량의 형태로 둘 수 있다. 약학 조성물 및 단위 투여량 형태는 추가의 활성 화합물 또는 원리와 함께 또는 없이 통상적인 비율로 통상적인 성분을 포함할 수 있고 단위 투여량 형태는 적용되는 의도된 일일 투여량과 같은 단위인 활성 성분의 임의의 적당한 효과량을 함유할 수 있다. 약학 조성물은 고체, 예컨제 정제 또는 충진 캡슐, 반고체, 분말, 지속 방출제 또는 액체, 예컨대 용액, 현탁액, 유탁액, 엘릭서 또는 경구용 충진 캡슐; 또는 직장 또는 질 투여용으로 좌약 형태; 또는 비경구용 멸균 주사액의 형태로 사용될 수 있다. 따라서, 정제당 약 1mg 또는 더욱 넓게 약 0.01 내지 약 100mg의 활성 성분을 함유하는 제제가 대표적인 단위 투여 형태로 적당하다.

본 발명의 화합물은 다양한 경구 투여 투약 형태로 제제화될 수 있다. 약학 조성물 및 투약 형태는 활성 성분으로서 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 담체는 고체 또는 액체중 하나일 수 있다. 고체 형태 제제는 분말, 정제, 환제, 캡슐, 교갑, 좌약 및 분산 과립을 포함한다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 가용제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 보존제, 정제 분해제 또는 캡슐화 물질로서 작용할 수 있는 하나 이상의 물질 일 수 있다. 분말에서, 담체는 일반적으로 미분된 활성 성분을 갖는 혼합물인 미분된 고체이다. 정제에서, 활성 성분은 일반적으로 원하는 형태 및 크기로 압착되고 적당한 비율로 필요한 결합 능을 갖는 담체와 함께 혼합된다. 분말 및 정제는 바람직하게는 활성 화합물을 약 1 내지 약 70% 함유한다. 적당한 담체는 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 설탕, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트래거캔스, 메틸셀룰로스, 소듐 카복시메틸셀룰로스, 낮은 용융 왁스, 코코아 버터 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 용어 "제제"는 담체로서 캡슐화 물질과 함께 활성 화합물의 제제화에 의해 캡슐을 제공함을 포함하고, 여기서 활성 성분은 담체와 함께 또는 없이 담체에 의해 둘러쌓이고 그것과 관련된다. 유사하게, 교갑 및 로렌지가 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 환제, 교갑 및 정제는 경구 투여용으로 적당한 고체 형태일 수 있다.

경구 투여용으로 적당한 다른 형태는 유탁액, 시럽, 엘릭서, 수용액 또는 수성 현탁액을 포함한 액체 형태 제제 또는 사용 직전에 액체 형태 제제로 전환될 고체 형태 제제를 포함한다. 유탁액은 용액, 예컨대 수성 프로필렌 글리콜 용액내에서 제조될 수 있거나 유탁화제, 예를 들어 레시틴, 솔비탄 모노올레이트 또는 아카시아를 함유할 수 있다. 수용액은 물중에서 활성 성분을 용해시키고 적당한 착색제, 향미료, 안정화제 및 증점제를 첨가시킴으로써 제조될 수 있다. 수성 현탁액은 미분된 활성 성분을 점성 물질, 예컨대 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로스, 소듐 카복시메틸셀룰로스 및 다른 공지된 현탁 제제와 함께 물에 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 고체 형태 제제는 용액, 현탁액 및 유탁액을 포함하고 활성 성분 외에 착색제, 향미제, 안정제, 완충액, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 가용제 등을 함유할 수 있다.

본 발명의 화합물은 비경구 투여용으로 제제화될 수 있고(예를 들어, 주사에 의해, 예를 들어 볼 주입 또는 지속적인 정맥 주입에 의해), 앰플, 예비-충진 주사기, 소량부피 주입액중 단위 투여 형태 또는 방부제가 첨가된 다중 투여 용기중 존재할 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 부형제중의 현탁액, 용액 또는 유탁액, 예를 들어 수성 폴리에틸렌 글라이콜중의 용액과 같은 형태일 수 있다. 유성 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 부형제의 예는 프로필렌 글라이콜, 폴리에틸렌 글라이콜, 식물성 오일(예를 들어, 올리브 오일) 및 주입가능한 유기 에스터(예를 들어, 에틸 올레에이트)를 포함하고 제제화 제제, 예컨대 방부제, 습윤제, 유탁화제 또는 현탁화제, 안정제 및/ 또는 분산제를 함유할 수 있다. 또는, 활성 성분은 멸균된 고체의 방부적 단리 또는 적당한 부형제, 예를 들어 멸균된 발열원-미함유 물과 함께 사용전에 구성되는 용액으로부터 동결건조에 의해 수득된 분말 형태일 수 있다.

본 발명의 화합물은 표피에 연고, 크림 또는 로션으로서 또는 경피성 패치로서 국소 투여용으로 제제화될 수 있다. 연고 및 크림은 예를 들어 적당한 증점제 및/또는 겔화제제와 함께 수성 또는 유성 염기로 제제화될 수 있다. 로션은 수성 또는 유성 염기로 제제화될 수 있고 또한 일반적으로 하나 이상의 유탁화제, 안정제, 분산제, 현탁화제, 증점제 또는 착색제를 포함한다. 국소 투여용으로 적당한 제제는 향미된 염기, 주로 수크로스 및 아카시아 또는 트래거캔스중 활성제를 포함 하는 로젠지; 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아와 같은 비활성 염기중 활성 성분을 포함하는 파스틸; 및 적당한 액체 담체중 활성 성분을 포함하는 구강청정제를 포함한다.

본 발명의 화합물은 좌약으로서 투여되도록 제제화될 수 있다. 낮은 용융 왁스, 예컨대 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물이 먼저 용융되고 활성 성분은 균질하게 예를 들어 교반에 의해 분산된다. 이어서, 용융된 균질한 혼합물을 통상적인 크기의 틀에 쏟아붓고 다음으로 냉각시키고 고체화한다.

본 발명의 화합물은 질 투여용으로 제제화될 수 있다. 활성 성분외에 상기 담체를 함유하는 페서리, 템폰, 크림, 겔, 페이스트, 거품 또는 분무제가 당해 분야에서 적절한 것으로 공지되어 있다.

본 발명의 화합물은 비강 투여용으로 제제화될 수 있다. 용액 또는 현탁액이 통상적인 수단, 예를 들어 점적기, 피펫 또는 분무기로 직접적으로 비강에 적용된다. 제제는 단일 또는 다중 투여 형태로 제공될 수 있다. 점적기 또는 피펫의 경우는 적당하고 미리 결정된 부피의 용액 또는 현탁액을 환자에 투여함으로써 달성할 수 있다. 분무기의 경우는 예를 들어, 계측된 분무화된 분무기 펌프를 사용해서 달성할 수 있다.

본 발명의 화합물은 연무제 투여용, 특히 호흡기 관 및 비강내 투여를 위해 제제화될 수 있다. 화합물은 일반적으로 소립자 크기, 예를 들어 5마이크론 이하의 크기를 갖는다. 이러한 입자 크기는 당해 분야에 공지된 수단, 예컨대 미분화에 의해서 수득될 수 있다. 활성 성분은 적당한 추진제, 예컨대 클로로플루오로카 본(CFC), 예를 들어 다이클로로다이플루오로메탄, 트라이클로로플루오로메탄 또는 다이클로로테트라플루오로에탄 또는 이산화 탄소 또는 다른 적당한 기체와 함께 압착 팩에 제공된다. 연무제는 통상적으로 또한 레시틴과 같은 계면활성제를 함유할 수 있다. 약의 투여량은 측량 밸브로 조절될 수 있다. 또는, 활성 성분은 건조 분말의 형태, 예를 들어 화합물의 분말 혼합물 형태로 적당한 분말 염기, 예를 들어 락토스, 전분, 전분 유도체, 예컨대 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 및 폴리비닐 피롤리딘(PVP)중에 제공될 수 있다. 분말 담체는 비강내에 겔을 형성한다. 분말 조성물은 단위 투여량 형태, 예를 들어 젤라틴 캡슐 또는 카트리지 또는 분말이 흡입기에 의해 투여될 수 있는 발포제 팩중에 존재할 수 있다.

필요에 따라, 제제화는 활성 성분의 지속된 또는 조절된 방출 투여를 위해 적응된 장용성 피복에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 경피 또는 피하 약물 전달 장치로 제제화될 수 있다. 이들 전달 시스템은 화합물의 지속적 방출이 필요할 때 및 치료에 환자들이 순응하는지가 중요할 때 유리하다. 경피 전달 시스템에서 화합물은 피부-접착 고체 지지체에 빈번하게 부착된다. 흥미 있는 화합물은 또한 침투 증진제, 예를 들어 아존(1-도데실아자-사이클로헵탄-2-온)과 함께 합해질 수 있다. 지속적 방출 전달 체계는 수술 또는 주입에 의해 피하 층으로 피하 삽입된다. 피하 이식은 액체 가용성 막, 예를 들어, 실리콘 고무 또는 생분해되는 중합체, 예를 들어 폴리아세트산을 캡슐화한다.

약학적 제제는 바람직하게는 단위 투여량 형태이다. 이러한 형태에서, 제제는 활성 성분의 적당한 양을 함유하는 단위 투여로 세분화된다. 단위 투여량 형태 는 개별적 양의 제제를 함유하는 포장된 제제, 예컨대 바이알 및 앰플내에 포장된 정제, 캡슐 및 분말일 수 있다. 또한, 단위 투여량 형태는 캡슐, 정제, 교갑 또는 로젠지 그 자체일 수 있거나 또는 포장된 형태의 임의의 적당한 수일 수 있다.

다른 적당한 약학 담체 및 이들의 제제화는 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania]에 기술되어 있다. 본 발명의 화합물을 함유하는 대표적인 약학 제제는 실시예 5에 기술되어 있다.

하기 제조예 및 실시예는 당해 분야 숙련자가 본 발명을 더욱 명백하게 이해하고 실시할 수 있도록 제공된 것이다. 이들은 본 발명의 범위를 결코 제한하는 것이 아니라 단지 본 발명을 예시하는 것이다.

사용되는 수(예를 들어, 양, 온도 등)에 관한 정확성을 보증하기 위해 노력하였지만, 예를 들어 교정, 어림수 등의 차이로 인한 일부 실험 오차 및 편차가 허용되어야 함은 물론이다.

실시예 1

1-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일메틸)-3-메탄설폰일-2-메틸-lH-인돌

단계 1

(2-메틸-lH-인돌-3-일)-다이메틸설포늄 클로라이드

N-클로로석신이미드(3.85g, 29.35mmole)를 질소 대기하에서 다이클로로에탄(40㎖)에 현탁하고, 빙-염-아세톤 욕을 사용하여 -10℃로 냉각하였다. 다이에틸설파이드(3㎖)를 약 5분의 시간에 걸쳐 천천히 교반하에 첨가하였다. 혼합물을 이 온도에서 첨가 후에 10분간 교반하고 그 시간에 빙-염-아세톤 욕을 건조-빙 아세톤 욕으로 교체하고 온도를 -50℃로 낮췄다. 이 용액에 2-메틸인돌(3.85g, 29.35mmole)을 첨가하고 천천히 교반하에 다이클로로에탄(40㎖)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 온도가 약 1시간에 걸쳐서 20℃에 도달하도록 교반하였다. 다이에틸 에테르(90㎖)를 교반하에 첨가하고 형성된 침전물을 에테르로 여과 및 세척하고 실온에서 진공 오븐에서 밤새도록 건조하였다. 따라서 수득된 (2-메틸-lH-인돌-3-일)-다이메틸설포늄 클로라이드의 자유-유동 분말을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

단계 2

2-메틸-3-메틸설판일-lH-인돌

(2-메틸-lH-인돌-3-일)-다이메틸설포늄 클로라이드 (단계 1로부터 정제되지 않은 생성물 2g)를 진공하에 튜브에 연결된 플라스크 및 증발 구 용기에 넣고 기체 기포가 생길 때까지 가열 총과 함께 천천히 가열하였다. 시료를 기포가 멈추고 더 이상 생성물이 증발되지 않을때까지 간격을 두고 가열하였다. 증발물을 톨루엔에 채우고 불활성화된 알루미늄 옥사이드(6% 물이 첨가됨)의 컬럼을 통해서 통과시키고 톨루엔으로 용리하였다. 용매를 증발시켜 110g의 2-메틸-3-메틸설판일-lH-인돌을 제공하였다.

단계 2a(인돌-3-일설포늄 염을 3-알킬싸이오인돌로 분해하기 위한 선택적 방법)

7-메톡시-3-메틸설판일-1H-인돌

단계 1에서 기술된 방법에서 제조된 (7-메톡시-lH-인돌-3-일)-다이메틸-설포늄 클로라이드 (0.742 g)를 DMSO(3㎖)에 용해시키고 감압(집 압력, 약 20 내지 50torr)하에서 원형-바닥 플라스크에 넣었다. 플라스크를 증기욕상에 두고 기포를 멈출때까지 가열하였다. 더 이상 출발 물질이 존재하지 않을 때, 반응 혼합물을 냉각하고 에테르 및 물 사이에서 분배하였다. 유기 층을 건조 및 여과하고 이어서 건조상태로 증발시켜 7-메톡시-3-메틸설판일-lH-인돌(0.514g, 87.5%)을 제공하였다.

유사하게 3-에틸싸이오-6-클로로인돌(0.867g, 90.8% 수율)은 (5-메틸-lH-인돌-3-일)-다이메틸-설포늄 클로라이드로부터 (6-메틸-lH-인돌-3-일)-다이메틸-설포 늄 클로라이드 및 3-메틸싸이오-5-메틸인돌(0.932g, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제된 후 76.6% 수율)로부터 (6-클로로-lH-인돌-3-일)-다이에틸-설포늄 클로라이드, 3-메틸싸이오-6-메틸인돌(0.935g, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제된 후 69% 수율)로부터 제조하였다.

단계 3

2-메틸-3-메틸설판일-인돌-1-일)-아세토니트릴

2-메틸-3-메틸설판일-lH-인돌(1.10g, 6.21mmole)을 톨루엔(25㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 브로모아세토니트릴(0.89g, 7.42mmole) 및 테트라부틸암모늄 브로미드(1g)을 첨가하였다. 교반하에, 물 4㎖에 용해된 4g의 수산화 나트륨 용액을 첨가하였다. 30분 후에 브로모아세토니트릴의 또다른 몇 방울을 첨가하여 반응을 완료하였다. 30분 더 후에, 교반을 중지하고 반응을 실온에서 밤새도록 새워두었다. 톨루엔 층을 실리카겔의 컬럼내로 가만히 따르고 수층을 톨루엔으로 2회 추출하였다. 수층을 물로 희석하고 톨루엔으로 1회 이상 추출하였다. 조합된 톨루엔 추출을 컬럼에 적용하고 생성물을 에틸 아세테이트:헥산(3:7)로 용리하여 오일 1.05g을 제공하였다.

단계 4

(3-메탄설폰일-2-메틸-인돌-1-일)-아세토니트릴

(2-메틸-3-메틸설판일-인돌-1-일)-아세토니트릴(1.05g, 4.86mmole)을 다이클로로메탄(50㎖)에 용해시키고 빙욕에서 0℃로 냉각하였다. 이 온도에서 m-클로로퍼옥시벤조산(약 77%, 2.4g)을 부분으로 첨가하였다. 빙욕을 제거하고 반응 혼합물을 1시간 교반하에서 실온에 도달하게 하였다. 반응 플라스크의 전체 함량은 불활성화된 알루미늄 옥사이드(6% 물 첨가됨)에 쏟아붓고 생성물을 에틸 아세테이트:헥산(1:1)을 사용하여 용리하였다. 이는 결정성 고체로서 (3-메탄설폰일-2-메틸-인돌-1-일)-아세토니트릴 1.01g을 제공하였다.

단계 5a

(3-메탄설폰일-2-메틸-인돌-1-일)-아세토니트릴(0.5g, 2.014mmole)을 에틸렌다이아민(2㎖)내에 혼합하고 이황화 탄소 2방울을 조심스럽게 첨가하였다. 플라스크를 질소로 세정하고 150℃로 예비가열된 오일욕내에 넣었다. 욕을 140 내지 150℃에서 총 75분간 유지하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압력하에서 거의 건조상태로 농축하고 잔류물을 다이클로로메탄에 채우고 실리카겔 컬럼에 적용하였다. 비-극성 불순물은 에틸 아세테이트로 용리하고, 이어서 생성물은 메틸렌 클로라이드(130):메탄올(10):수산화 암모늄(1)을 사용하여 용리하여 520mg 순수한 결정성 생성물을 제공하였다. 물질을 다이클로로메탄:에틸 아세테이트로부터 재결정하여 1-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일메틸)-3-메탄설폰일-2-메틸-1H-인돌(융점: 186.8 내지 188.0℃)를 제공하였다.

단계 5b(이미다졸린 고리를 형성하기 위한 선택적 방법):

1-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일메틸)-3-메탄설폰일-6-메틸-lH-인돌 하이드로클로라이드 염

상기 단계 1 내지 4에서 기술된 바와 같이 6-메틸인돌로부터 제조된 (3-메탄설폰일-6-메틸-인돌-1-일)-아세토니트릴(0.4g, 1.611mmole)을 반응 관내에 에틸렌 다이아민(4.3㎖, 438mmole)에 첨가하였다. 이황화 탄소 한 방울을 조심스럽게 첨가하였다. 혼합물은 30분간 142℃에서 극초단파 반응기에서 가열하였다. 냉각중에, 반응 혼합물을 얼음 및 물의 혼합내에 쏟아붓고 20분간 교반하고 여과하였다. 수집된 무색 침전물을 물(20㎖)로 세척하고 진공하에 실온에서 건조하였다. 따라서 수득된 유리 염기(420㎎, 90%수율)를 메탄올내에 처음 용해시켜서 하이드로클로라이드로 전환하고 이어서 에탄올내에 HCl의 과량을 첨가하였다. 혼합물을 건조상태로 증발시키고 에틸 아세테이트-메탄올의 혼합물로부터 재결정하여 하이드로클로 라이드 염으로써 344㎎의 1-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일메틸)-3-메탄설폰일-6-메틸-lH-인돌(융점 300℃ 초과)을 제공하였다.

유사하게, 실시예 1의 과정에 따르지만 단계 1에서 2-메틸인돌을 적당한 인돌 유도체로 교체하여 다음 화합물을 제조하였다:

5-클로로-1-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일메틸)-3-메탄설폰일-2-메틸-1H-인돌, 융점 211.7 내지 215.3℃;

하이드로클로라이드 염으로서 4-클로로-1-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일메틸)-3-메탄설폰일-lH-인돌, 융점 300℃ 초과;

1-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일메틸)-7-에틸-3-메탄설폰일-lH-인돌, 융점208.5 내지 209.9℃;

하이드로클로라이드 염으로서 1-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일메틸)-3-메탄설폰일-5-메틸-lH-인돌, 융점 264 내지 267℃;

하이드로클로라이드 염으로서 1-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일메틸)-3-메탄설폰일-2,5-다이메틸-lH-인돌, 융점 270.0 내지 272.8℃(분해);

하이드로클로라이드 염으로서 1-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일메틸)-6-플루오로-3-메탄설폰일-lH-인돌, 융점 300℃ 초과;

1-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일메틸)-3-메탄설폰일-7-트라이플루오로메틸-1H-인돌;

6-브로모-1-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일메틸)-3-메탄설폰일-lH-인돌;

5-브로모-1-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일메틸)-3-메탄설폰일-2-메틸-1H-인돌;

1-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일메틸)-3,5-비스-메탄설폰일-2-메틸-lH-인돌 ;

1-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일메틸)-3,6-비스-메탄설폰일-2-메틸-1H-인돌;

1-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일메틸)-3,4-비스-메탄설폰일-2-메틸-1H-인돌;

5-브로모-1-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일메틸)-3-메탄설폰일-7-메틸-1H-인돌;

7-클로로-1-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일메틸)-5-플루오로-3-메탄설폰일-1H-인돌;

1-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일메틸)-5-(4-플루오로페닐)-3-메탄설폰일-1H-인돌; 및

5-벤질옥시-1-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일메틸)-3-메탄설폰일-1H-인돌.

유사하게, 실시예 1, 단계 1에서 1-다이메틸 설파이드를 다이에틸 설파이드로 교체하여 다음 화합물을 제조하였다:

5-클로로-1-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일메틸)-3-에탄설폰일-1H-인돌, 융점 194.6 내지 197℃(분해); 및

6-클로로-1-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일메틸)-3-에탄설폰일-1H-인돌.

유사하게, 실시예 1의 과정에 따르지만 단계 1에서 2-메틸인돌을 적당한 인돌 유도체로 교체하고 단계 3에서 브로모아세토니트릴을 적당한 아세토니트릴 유도체로 교체하여 다음 화합물을 제조하였다:

1-[1-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일)-에틸]-3-메탄설폰일-2-메틸-lH-인돌, 융점 207 내지 208℃;

1-[1-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-3-메탄설폰일-1H-인돌, 융점 202 내지 203℃; 및

5-클로로-1-[1-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일)-에틸]-3-메탄설폰일-2-메틸-1H-인돌, 융점 207 내지 217℃(분해).

유사하게, 실시예 1의 과정에 따르지만 단계 1에서 2-메틸인돌을 적당한 인돌 유도체로 교체하고 단계 5a 또는 단계 5b에서 에틸렌다이아민을 적당한 프로필렌다이아민 유도체로 교체하여 다음 화합물을 제조하였다:

3-메탄설폰일-2-메틸-1-(1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-2-일메틸)-lH-인돌, 융점 176 내지 181℃(분해) 및

하이드로클로라이드 염으로서 3-메탄설폰일-1-[1-(1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-2-일)-에틸]-1H-인돌, 융점 270.5 내지 271.4℃.

실시예 2

1-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일메틸)-3-메탄설폰일-7-메틸-lH-인돌

단계 1

7-메틸-3-메탄설폰일-lH-인돌

상기 실시예 1, 단계 1 및 2에 기술된 바와 같이 6-메틸인돌로부터 제조된 7-메틸-3-메틸설판일-lH-인돌(3.0g, 16.9mmole)을 에테르(250㎖)에 용해시키고 에테르(100㎖㎖)내에 m-클로로퍼옥시벤조산(약 77%, 8.48g)을 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하고 건조상태로 증발을 실시하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 10% 소듐 싸이오설페이트 용액 사이에서 분배하였다. 유기층을 10% 소듐 카보네이트 용액으로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조하고 건조상태로 증발시켜 7-메틸-3-메탄-설폰일-lH-인돌(2.14g)을 제공하였다.

단계 2

1-(4 5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일메틸)-3-메탄설폰일-7-메틸-lH-인돌

3-메탄설폰일-7-메틸-lH-인돌(1.0g, 4.78mmole)을 무수 다이메틸포름아미드(10㎖)에 용해시키고 질소 대기내에 0℃로 냉각하였다. 교반중에, 수소화 나트륨(60% 오일내, 229mg, 5.72mmole)을 동시에 첨가하였고 혼합물을 이 온도에서 더 이상 기포가 발생하지 않을 때까지(약 20 내지 30분) 교반하였다. 이어서, 브로모아세토니트릴(630mg, 5.25mmole)을 이어서 1시간에 걸쳐서 실온으로 가열한 반응 혼 합물에 첨가하였다. 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에서 분배하고 유기 층을 물로 3회 세척하고 마그네슘 설페이트에서 건조하고 여과하고 건조상태로 증발시켰다. 조질의 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트 혼합물(30:70 내지 50:50)로 용리하여 실리카겔 컬럼상에서 정제하여 1.116g의 순수한 (3-메탄설폰일-7-메틸-인돌-1-일)-아세토니트릴롤을 제공하였다. 상기 실시예 1에서 기술된 과정을 따르지만 단계 5a에 아세토니트릴 유도체가 에틸렌다이아민을 1-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일메틸)-3메탄설폰일-7-메틸-1H-인돌(융점 214 내지 215℃로 전환하였다.

유사하게 실시예 2의 과정을 따라서 다음 화합물을 제조하였다:

1-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일메틸)-5-플루오로-3-메탄설폰일-lH-인돌, 융점 203 내지 205℃;

1-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일메틸)-3-메탄설폰일-5-메톡시-lH-인돌, 융점162 내지 165℃;

1-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일메틸)-3-메탄설폰일-5-니트로-lH-인돌, 융점224 내지 229℃;

7-브로모-1-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일메틸)-3-메탄설폰일-lH-인돌, 융점

254 내지 258℃.

5-브로모-l-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일메틸)-3-메탄설폰일-lH-인돌, 융점218 내지 220℃; 및

7-클로로-l-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일메틸)-3-메탄설폰일-IH-인돌, 융점253 내지 257℃.

유사하게, 실시예 2을 따르지만 단계 2에서 에틸렌다이아민을 프로필렌다이아민으로, 2,5-브로모-3-메탄설폰일-1-(1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-2-일메틸)-1H-인돌(융점 188 내지 191℃)로 교체하였다.

1-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일메틸)-3-메탄설폰일-lH-인돌-5-일아민, (융점 215 내지 217℃)을 수성 아세토니트릴내에 TiCl₃에서 화합물 1-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일메틸)-3-메탄설폰일-5-니트로-lH-인돌의 니트로기를 환원하여 제조하였다.

N-1-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일메틸)-3-메탄설폰일-lH-인돌-5-일]- 메탄설폰아미드(융점 232 내지 233℃)를 메탄 설폰일클로라이드 및 피리미딘을 처리하여 1-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일메틸)-3-메탄설폰일-lH-인돌-5-일아민으로부터 제조하였다.

실시예 3

6-클로로-1-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일메틸)-3-메탄설폰일-lH-인돌

단계 1

6-클로로-3-메탄설폰일-lH-인돌

6-클로로-3-메틸설판일-1H-인돌(1.33g, 6.7mmole)을 다이클로로메탄(25㎖)에 용해시키고 다이클로로메탄(25㎖)내에 m-클로로퍼옥시벤조산(약 77%, 3.33g, 약 14.8mmole)을 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하고 건조상태로 증발을 실시하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 10% 소듐 싸이오설페이트 용액 사이에서 분배하였다. 유기 층을 10% 소듐 카보네이트 용액으로 세척하고 마그네슘 설페이트중에서 건조하고 건조상태로 증발하여 순수한 설폰(1.501g)을 제공하였다.

단계 2

(6-클로로-3-메탄설폰일-인돌-1-일)-아세트산 에틸 에스터

6-클로로-3-메탄설폰일-lH-인돌(1.35g, 5.88mmole)을 무수 N-메틸피롤리딘-2-온(15㎖)에 용해시키고, 0℃에서 냉각하고, 질소 대기하에 넣었다. 수소화 나트륨(60% 오일내에, 0.28g, 7mmole)을 동시에 모두 첨가하고 혼합물을 기체의 전개를 멈출때까지(약 20 내지 30분) 교반하였다. 에틸 브로모아세테이트(1.08g, 6.47mmole)을 동시에 첨가하고 혼합물을 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에서 분배하고 유기 층을 물로 3회 세척하고 마그네슘 설페이트상에서 건조하고 여과하고 건조상태로 증발시켰다. 따라서 수득된 조질의 물질을 실리카 겔상에 크로마토그래피에 의해 정제하고 에틸 아세테이트-헥산(1:9) 내지(4:6)에서 용리하여 1.463g의 (6-클로로-3-메탄설폰일-인돌-1-일)-아세트산 에틸 에스터를 제공하였다.

단계 3

트라이메틸알루미늄(3.95㎖, 톨루엔내에 2.0분)을 5㎖ 무수 톨루엔을 첨가하고 질소 대기하에서 0℃로 냉각하였다. 에틸렌다이아민(0.48g)을 천천히 적가하였다. 생성 혼합물을 0℃에서 25분간 교반하였다. 무수 톨루엔(25㎖)내에 용해시킨 (6-클로로-3-메탄설폰일-인돌-1-일)-아세트산 에틸 에스터(0.5g)을 모두 동시에 첨가하고, 반응 혼합물을 환류하였다. 환류하에 밤새도록 가열한 후에 혼합물을 냉각하였다. 몇 g의 소듐 설페이트 데카수화물을 첨가하고 혼합물을 30분간 교반하였다. 메탄올을 여과된 혼합물에 첨가하고 침전물을 메탄올로 잘 세척하였다. 따라서, 수득된 조질의 물질은 다음과 같은 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 물질은 다이클로로메탄에 채우고 실리카 겔의 컬럼에 적용하였다. 생성물의 용리는 처음에 메틸렌 클로라이드(130):메탄올(10):수산화 암모늄(1)로 이어서 메틸렌 클로라이드(60):메탄올(10):수산화 암모늄(1)로 용리를 수행하였다. 결정성 6-클로로-1-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일메틸)-3-메탄설폰일-1H-인돌(화합물 31, 중량 446mg, 융점 211.7 내지 213℃)을 수득하였다.

유사하게, 실시예 3의 과정을 따르지만 단계 2에서, 6-클로로-3-메틸설판일-1H-인돌을 적당한 인돌로 교체하고 다음 화합물을 제조하였다:

1-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일메틸)-3-메탄설폰일-IH-인돌, 융점 174.5 내지 175.8℃; 및

5-클로로-1-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일메틸)-3-메탄설폰일-lH-인돌, 융점217.4 내지 218.9℃.

실시예 4

7-클로로-1-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일메틸)-3-메탄설폰일-2-메틸-1H-인돌

단계 1

7-클로로-2-메틸-3-메틸설판일-lH-인돌

문헌[J. Amer. Chem. Soc., 1974, 96 (17) 5495]에 기술된 과정을 사용하여, 2-클로로아닐린(1.27g, 10mmole)을 다이클로로에탄(35㎖)내에 용해시키고 -65℃로 냉각하였다. 이 용액에 격렬한 교반하에 다이클로로메탄(5㎖)내에 t-부틸 하이포클로리트(1.08g, 10mmole)을 적가하였다. 10분 후 다이클로로메탄(5㎖)내에 용해된 1-메틸설판일-프로판-2-온(1.04g, 10mmole)을 첨가하였다. 혼합물을 -65℃에서 1시간 더 교반하였다. 이 시점에 트라이클로로메탄(5㎖)에 용해된 트라이에틸아민(1.01g, 10mmole)을 첨가하였다. 첨가를 완료하고 반응 혼합물은 주변온도에 도달하게하였다. 물을 첨가하고 층을 분리하고 유기 층을 마그네슘 설페이트상에서 건 조하고 여과하고 용매는 건조상태로 증발시켰다. 잔류물은 헥산-에틸 아세테이트(95:5)의 혼합물을 사용하여 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였고 오일로서 7-클로로-2-메틸-3-메틸설판일-lH-인돌(1.94g)을 용리하였다.

단계 la(2-치환되지 않은 인돌의 제조를 위한 선택적 방법)

7-클로로-5-플루오로-3-메틸설판일-lH-인돌

문헌[J. Amer. Chem. Soc. 1974,96 (17), 5495, (1974)]에 기술된 과정에 따라서, 2-클로로-4-플루오로아닐린(1.45g, 10mmole)을 메틸렌 클로라이드(35㎖)내에 용해시키고 질소하에서 -65℃에서 격렬하게 교반하고 10㎖ 메틸렌 클로라이드내에 용해된 신선하게 제조된 t-부틸 하이포클로라이트(1.08g, 10mmole)를 천천히 적가하였다. 10㎖ 메틸렌 클로라이드내에 용해된 l,l-다이메톡시-2-메틸설판일-에탄(1.36g, 10mmole)의 용액을 첨가를 완료한 후 10분동안 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -65℃에서 1시간동안 교반하고 그 이후에 트라이에틸 아민(1.01g, 10mmole)을 첨가하고 온도를 실온으로 상승시켰다. 물을 첨가하고 유기 층을 분리하고 마그네슘 설페이트상에서 건조하고 여과하고 건조상태로 증발시켰다. 오일성 잔류물을 트라이에틸아민(2㎖)을 함유한 카본 테트라클로라이드(35㎖)내에 채우고 밤새도록 환류하였다. 용매를 제거하고 에테르(35㎖)로 교체하고 12㎖의 2N HCl하에서 약 3시간동안 2-상 시스템내에서 교반하였다. 이어서, 에테르 층을 분리하고 바이카보네이트 용액으로 세척하고 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 건조상태로 증발시켰다. 실리카 겔(1:9 에틸 아세테이트:헥산)상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 7-클로로-5-플루오로-3-메틸설판일-lH-인돌(0.997g, 46% 수율)를 제공하였다.

유사하게, 2-트라이플루오로메틸 아닐린(1.61g)로부터 7-트라이플루오로메틸-3-메틸설판일-lH-인돌(0.867g, 37% 수율)을 제조하였다. 상기에 기술된 2상 산-촉매화된 고리화 대신에 12시간동안 메탄올에 환류함으로써 고리화가 효과를 나타냈다.

단계 2 내지 4

실시예 2의 단계 1 및 2 다음에 메틸설판일 화합물을 브로모아세토니트릴을 처리하여 산화하고 에틸렌다이아민과 반응하여 7-클로로-1-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일메틸)-3-메탄설폰일-2-메틸-1H-인돌(융점 221 내지 223℃를 제공하였다.

유사하게, 실시예 4의 과정에 따라서 다음 화합물을 제조하였다:

1-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일메틸)-7-플루오로-3-메탄설폰일-2-메틸-1H- 인돌, 융점 206 내지 208℃.

단계 2 내지 4a(2-치환되지 않은 인돌을 제조하기 위한 선택적 방법)

7-클로로-1-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일메틸)-5-플루오로-3-메탄설폰일-1H-인돌

7-클로로-5-플루오로-3-메틸설판일-lH-인돌에서 7-클로로-1-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일메틸)-5-플루오로-3-메탄설폰일-lH-인돌(MS:m/e=331(M+H)⁺)로 변환은 실시예 1의 단게 3 내지 5 또는 상기에 기술된 바와 같이 실시예 2의 단계 1 내지 2에 따라서 수행하였다.

그밖에도, 7-트라이플루오로메틸-3-메틸설판일-lH-인돌을 7-트라이플루오로메틸-1-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일메틸)-3-메탄-설폰일-lH-인돌(MS:m/e =346(M+H)⁺)로 변환시켰다.

실시예 5

2-(7-클로로-3-메탄설폰일-인돌-1-일메틸)-4,5-다이하이드로-3H-이미다졸-1-이움 클로라이드

단계 1

2-클로로-6-메틸설판일메틸-페닐아민

2-클로로-페닐아민(12.76g, 0.1mole) 및 다이메틸 설파이드(10㎖)을 다이클로로에탄(200㎖)에 용해시키고 질소 대기하에 빙-아세톤-염 욕에서 냉각하였다. 다이클로로에탄(300㎖)내에 용해시킨 N-클로로석신이미드(14.70g, 0.11mole)을 약 20 내지 30분에 걸쳐서 부가 깔대기를 경유해서 첨가하였다. 첨가 후 1시간 교반한 후 반응이 실온에 도달했을 때 트라이에틸 아민(30㎖)를 첨가하고 혼합물을 1시간 20분동안 환류하였다. 반응은 단일 더 낮은 극성 생성물을 제시하는 박층 크로마토그래피(15:85 EtOAc:실리카 겔 상에 헥산)으로 검사하였다. 혼합물을 냉각하고 건조상태로 증발시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드내에 채우고 실리카 겔 상에 포장하고 건조하고 섬광 실리카 겔의 컬럼에 넣었다. 생성물을 1:9 에틸 아세테이트:헥산를 갖는 컬럼에서 용리하여 15.4g의 균질한 오일(82%), 2-클로로-6-메틸설판일메틸-페닐아민을 제공하였다.

단계 2

N-(2-클로로-6-메틸설판일메틸-페닐)-2,2,2-트라이플루오로-아세트아미드

단계 1로부터 2-클로로-6-메틸설판일메틸-페닐아민(15.4g, 0.082 mole)을 메 틸렌 클로라이드(200㎖)내에 용해시키고 트라이플루오로아세트 무수화물(21.54g, 0.102mole, 14.5㎖) 얼음에서 반응 혼합물을 냉각하면서 천천히 교반하여 첨가하였다. 30분동안 실온에서 정치시킨후 용매 및 과량 반응액을 감압하에서 건조상태로 증발시켰다. 생성된 고체 N-(2-클로로-6-메틸설판일메틸-페닐)-2,2,2-트라이플루오로-아세트아미드는 중량이 22.35g(96%)이고 추가의 정제없이 사용하였다.

단계 3

N-(2-클로로-6-메탄설폰일메틸-페닐)-2,2,2-트라이플루오로-아세트아미드

단계 2로부터 조질의 고체 N-(2-클로로-6-메틸설판일메틸-페닐)-2,2,2-트라이플루오로-아세트아미드를 메틸렌 클로라이드(300㎖)내에 용해시키고 교반하에 메타-클로로퍼옥시벤조산(39.88g, 0.177mole)을 0℃에서 부분으로 처리하였다. 90분 후 전체 반응 혼합물을 비활성시킨 알루미늄 옥사이드(6% 물)의 컬럼내에 쏟아붓고 생성물을 1:1 에틸 아세테이트:헥산내에 용리함으로써 유리 산으로 세척하여 22.28g의 N-(2-클로로-6-메탄설폰일메틸-페닐)-2,2,2-트라이플루오로-아세트아미드, 결정성 생성물(86%)를 제공하였다.

단계 4

2-클로로-6-메탄설폰일-메틸-페닐아민

단계 3의 조질의 고체 N-(2-클로로-6-메틸설판일메틸-페닐)-2,2,2-트라이플루오로-아세트아미드를 200㎖ 2N 소듐 하이드록시 용액내에 채우고 오일욕내에서 교반하고 120℃로 가열하였다. 균질한 용액을 90분간 이 온도에서 교반하고 천천히 실온으로 냉각하였다. 플라스크를 빙욕하에서 담그고 생성물의 현탁액을 모두 결성이 될 때까지 이 온도에서 교반하였다. 여과, 물로 잘 세척, 완전한 건조로 순수한 결정성 2-클로로-6-메탄설폰일-메틸-페닐아민(90%)을 제공하였다.

단계 5

N-(2-클로로-6-메탄설폰일메틸-페닐)-포름이미드산 메틸 에스터

단계 4의 2-클로로-6-메탄설폰일메틸-페닐아민(2.04g, 0.019 mole)을 15㎖ 트라이메틸 오르토포르메이트내에 현탁시키고 p-톨루엔설폰산 수화물(0.21g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류시키고 이 온도로 3시간동안 가열하였다. 반응은 신규한 약간 더 낮은 극성 점의 출현을 나타내는 박층 크로마토그래피(3:7 에틸 아세테이트:헥산, 실리카 겔)에 의해 검사하였다. 3시간 후에, 반응물을 냉각하고 건조상태로 증발하고 N-(2-클로로-6-메탄설폰일메틸-페닐)-포름이미드산 메틸 에스 터를 제공하였다.

단계 6

7-클로로-3-메탄설폰일-lH-인돌

단계 5의 N-(2-클로로-6-메탄설폰일메틸-페닐)-포름이미드산 메틸 에스터를 건조 DMSO(20㎖)내에 용해시키고 2g 분말의 수산화 나트륨을 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 격렬하게 교반하고 박층 크로마토그래피(1:1 에틸 아세테이트:헥산, 3:7로 적용됨)는 단일 주요 생성물이 출발 물질보다 다소 더 낮은 극성을 나타낸다. 반응 혼합물을 10% 암모늄 클로라이드 용액 100㎖로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하고 물로 2회 세척하고 조질의 용액을 짧은 실리카 겔로 통과시키고 에틸 아세테이트로 용리하여 착색된 불순물을 제거하였다. 생성된 결정성 7-클로로- 3-메탄설폰일-lH-인돌은 중량이 2.21g이었다.

단계 7

(7-클로로-3-메탄설폰일-인돌-l-일)-아세토니트릴

단게 6의 7-클로로-3-메탄설폰일-lH-인돌(2.21g, 0.00962mole)을 20㎖ 건조 N-메틸피롤리돈내에 용해시키고 질소 대기하에서 0℃로 냉각하였다. 수소화 나트륨(60% 오일내, 0.46g, 0.0115mole)을 교반하에 부분으로 첨가하고 반응 혼합물을 기포를 멈출 때까지 교반하였다. 브로모아세토니트릴(1.27g, 0.0106mole)을 동시에 첨가하고 생성된 용액을 교반하고 실온에 도달하게 하였다. 1 시간후, 반응 혼합물을 물-에틸 아세테이트내에 쏟아붓고 유기 층을 염수로 3회 세척하고 마그네슘 설페이트상에서 건조하였다. 건조상태로 증발하여 3:7 및 1:1 에틸 아세테이트-헥산을 사용하는 알루미나(6% 물) 컬럼을 통해 세정하여 정제하고 생성물을 용리하여 잔류물 3.31g을 수득하였다. 정제된 (7-클로로-3-메탄설폰일-인돌-1-일)-아세토니트릴은 결정성이고 완전히 건조 후 중량이 2.111g이었다.

단계 8

7-클로로-1-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일메틸)-3-메탄설폰일-lH-인돌

단계 7로부터 (7-클로로-3-메탄설폰일-인돌-1-일)-아세토니트릴(2.1g)을 에틸렌 다이아민(10㎖)내에 용해시키고 이황화 탄소 2방울을 첨가하였다. 플라스크를 질소로 덮고 이어서, 이전에 140℃로 가열된 오일욕에 넣었다. 혼합물을 교반하고 30분 후 질량분석기로 체크하여 출발 물질의 완전한 감소 및 필요한 생성물(양이온 스펙트럼)의 생성뿐만 아니라 결정되지 않은 양의 이전 반응물(음이온 스펙트럼)로부터 비알킬화된 불순물의 생성을 나타냈다. 45분 후, 반응물을 실온으로 냉각하고 이어서 빙욕에 넣었다. 생성물을 결성화하였다. 에틸 아세테이트(10㎖)를 첨가하고 침전물을 분쇄하고 여과하고 이어서 에테르로 다음에는 약간의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 공기 건조하여 1.22g의 무색 결정성 고체, 7-클로로-l-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일메틸)-3메탄설폰일-1H-인돌을 60℃에서 밤새도록 진공 건조후 중량이 1.21g이었다. 물질은 분석적으로 순수했다.

단계 9

2-(7-클로로-3-메탄설폰일-인돌-1-일메틸)-4,5-다이하이드로-3H-이미다졸-l-이움 클로라이드

단계 8로부터 7-클로로-1-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일메틸)-3-메탄설폰일-1H-인돌(1.21g)을 메틸렌 클로라이드내에 용해시키고 에탄올내에 1N HCl을 처리하고 건조상태로 증발시켰다. 생성된 결정성 고체는 에틸 아세테이트로 현탁액화하고 분쇄하고 이어서 여과하였다. 여과기 케이크를 처음에 에틸 아세테이트 및 이어서 에테르로 세척하고 진공하에서 60℃에 밤새도록 건조하였다. 생성된 물질은 중량이 1.34g(99%)이었고 분석학적으로 순수하였다.

실시예 6

1-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일메틸)-lH-인돌-3-설폰산 다이메틸아미드

단계 1

N, N-다이메틸-C-(2-니트로-페닐)-메탄설폰아미드

2-니트로-α-톨루엔설폰일 클로라이드(0.943g, 4.0mmole)를 건조한 다이옥산(7㎖)내에 용해시키고 다이메틸아민(4㎖ THF내에 2M 용액, 8.0mmole)의 용액을 처리하고, 실온에서 총 6시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 분리 깔대기로 전달하고 에틸 아세테이트 및 물 사이에서 분배시켰다. 유기 용액을 염수로 세척하고 마그네슘 설페이트상에서 건조하고 여과하고 건조상태로 증발시켜 순수한 2-니트로벤질-N,N-다이메틸설폰아미드, 0.829g(85% 수율)을 제공하였다.

단계 2

2-아미노벤질-N,N-다이메틸설폰아미드

단계 1의 2-니트로벤질-N,N-다이메틸설폰아미드(0.825g, 3.377mmole)을 파르(Parr) 수소화 병내에 알콜에서 용해/현탁시킨다. 목탄상에 팔라듐(90mg, 10%Pd)를 첨가하고 혼합물을 파르 혼합기내에 45psi에 수소 대기 하에 넣었다. 밤새도록 혼합한후 혼합물을 셀라이트(Celite)로 여과하고 건조상태로 증발시켜 0.693g 순수한 2-아미노벤질-N,N-다이메틸설폰아미드(96% 수율)를 제공하였다.

단계 3

C-[2-(다이메틸아미노-메틸렌아미노)-페닐]-N,N-다이메틸-메탄설폰아미드

다이메틸포름아미드(20㎖)를 질소 대기 하에서 건조 얼음-아세토니트릴 욕에서 -40℃로 냉각하였다. 오살일 클로라이드(2㎖)를 -30℃의 온도를 유지하면서 이러한 속도로 적가하였다. 첨가를 완료하고 현탁액을 실온으로 상승시켰다. 약 1시간 후, DMF(5㎖)내에 용해된 2-아미노벤질-N,N-다이메틸설폰아미드(0.630g)를 교반하고 반응 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반하였다. 용액을 1% 수소화 나트륨 용액 및 에틸 아세테이트 사이에서 분배하였다. 유기 층을 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하고 건조상태로 증발시켜 다음 단계에 직접 사용되는 오일로서 C-[2-(다이메틸아미노-메틸렌아미노)-페닐]-N,N-다이메틸-메탄-설폰아미드를 제공하였다.

단계 4

lH-인돌-3-설폰산 다이메틸아미드

단계 3으로부터 조질의 생성물을 DMF(7㎖)내에 용해시키고 이 용액을 수소화 나트륨(60% 오일내, 0.353g, 8.82mmole)을 질소 대기하에 부분으로 첨가하였다. 초기 기포가 가라앉은 후, 온도를 40℃로 높이고 이 온도에서 밤새도록 유지하였다. 반응 혼합물의 박층 크로마토그래피 분석은 출발 물질의 존재를 나타내고 따 라서 온도를 60℃로 높이고 또다른 24시간동안 가열하였다. 냉각 후 반응 혼합물을 1.5M HCl 및 에틸 아세테이트 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 분리하고 바이카보네이트 용액으로 세척하고 이어서 염수로 세척하였다. 마그네슘 설페이트상에서 건조 및 여과후 용매를 감압하에서 제거하고 0.547g의 조질의 생성물을 제공하였다. 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 5:95 에틸 아세테이트:메틸렌 클로라이드)에 의한 정제는 0.437g의 순수한 1H-인돌-3-설폰산 다이메틸아미드(66% 수율)를 제공하였다.

단계 5

1-시아노메틸-lH-인돌-3-설폰산 다이메틸아미드

단계 5는 실시예 2, 단계 2와 유사한 방식으로 0.114g 1H-인돌-3-설폰산 다이메틸아미드상에서 수행하고, 0.125g(93% 수율)의 1-시아노메틸-1H-인돌-3-설폰산 다이메틸아미드를 제공하였다.

단계 6

단계 6은 실시예 1, 단계 5b에 유사한 방식으로 0.100g의 1-시아노-메틸-1H-인돌-3-설폰산 다이메틸아미드상에서 수행하여 0.097g(83%)의 순수한 1-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일메틸)-lH-인돌-3-설폰산 다이메틸아미드, MS:m/e=307(M+H)⁺를 제공하였다.

실시예 7

2-[5-클로로-1-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일메틸)-1H-인돌-3-설폰일]-에탄올

단계 1

2-(5-클로로-lH-인돌-3-일)-아이소싸이오유로늄 요오다이드

문헌[J.Med.Chem. 1983, 26, 230-237]의 과정에 따라서, 5-클로로인돌(1.0g, 6.6mmole) 및 싸이오유레아(0.503g, 6.6mmole)를 메탄올(10㎖)내에 용해시키고 물내에 요오드(1.524g, 6.0mmole) 및 포타슘 요오다이드(1.1g, 6.6mmole)를 처리하였다. 혼합물을 밤새도록 교반하였다.

반응 혼합물을 건조상태로 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트를 처리하고 잔류 포타슘 요오다이드로부터 여과하였다. 에테르로 짙은 잔류물 고체의 반복된 적정으로 밝은 황색 결정성 고체 2.27g의 2-(5-클로로- 1H-인돌-3-일)-아이소싸이오유로늄 요오다이드를 제공하였다.

단계 2

5-클로로-3-[2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-에틸설판일]-lH-인돌

단계 1로부터 2-(5-클로로-lH-인돌-3-일)-아이소싸이오유로늄 요오다이드 (0.70g, 1.98mmole)을 물내(20㎖)에 용해시키고 2M 수산화 나트륨(2.97㎖)을 적가하고 후에 용액을 질소 대기 하에서 90℃로 30분동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 테트라부틸암모늄 브로마이드(0.287g, 0.89mmole)을 톨루엔(24㎖)에 다음으로 첨가하였다. 생성된 2상 시스템에 2-(2-브로모-에톡시)-테트라하이드로피란(0.435g, 2.08mmole)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간동안 격렬하게 교반하였다. 톨루엔 층을 분리하고 추가의 작업없이 용리 용매로서 메틸렌 클로라이드를 사용하여 물(3%)을 첨가하여 비활성화된 알루미늄 옥사이드의 짧은 컬럼을 통해 여과하였다. 용매의 증발후에 수득된 5-클로로-3-[2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-에틸설판일]-1H-인돌은 중량이 0.46g이고 추가의 정제없이 다음 실험을 수행하였다.

단계 3

{5-클로로-3-[2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-에틸설판일]-인돌-1-일}-아세토니 트릴

실시예 1, 단계 3의 과정을 사용하여, {5-클로로-3-[2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-에틸설판일]-인돌-1-일}-아세토니트릴(0.301g, 61% 수율)을 0.440g의 5-클로로-3-[2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-에틸설판일]-lH-인돌로부터 제조하였다.

단계 4

{5-클로로-3-[2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-에탄설폰일]-인돌-1-일}-아세토니트릴

실시예 1, 단계 4의 과정을 사용하여, {5-클로로-3-[2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-에틸설판일]-인돌-1-일}-아세토니트릴(0.296g, 0.84mmole)을 {5-클로로-3-[2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-에틸설폰일]-인돌-1-일}-아세토니트릴(0.134g, 42% 수율)로 산화하였다.

단계 5

5-클로로-1-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일메틸)-3-[2-(테트라하이드로-피란- 2-일옥시)-에탄설폰일]-IH-인돌

실시예 1, 단계 5의 과정을 사용하여, 5-클로로-1-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일메틸)-3-[2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-에탄설폰일]-lH-인돌을 {5-클로로-3-[2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-에틸설폰일]-인돌-1-일}-아세토니트릴로부터 제조하였다.

단계 6

이전 단계로부터 제조된 5-클로로-l-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일메틸)-3-[2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-에탄설폰일]-lH-인돌(0.028g)을 4㎖ 아세트산:물(2:1)내에 용해시키고 45 내지 50℃로 3시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 조질의 생성물을 첨가된 0.1% 수산화 암모늄과 함께 3 내지 5% 메탈올로 용리하는 컬럼 크로마토크래피(실리카 겔)에 의해 정제하였다. 따라서 수득된 2-[5-클로로-l-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일메틸)-lH-인돌-3-설폰일]- 에탄올, MS:m/e=343(M+H)⁺는 건조 후 중량이 0.005g이었다.

실시예 8

2,5-다이클로로-1-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일메틸)-3-메탄설폰일-1H-인돌

단계 1 내지 3

(5-클로로-3-메틸설판일-인돌-1-일)-아세토니트릴

실시예 1, 단계 1 내지 3에 기술된 과정을 사용하여, (5-클로로-3메틸설판일-인돌-1-일)-아세토니트릴을 5-클로로인돌로부터 제조하였다.

단계 4

(5-클로로-3-메탄설핀일-인돌-1-일)-아세토니트릴

메탄올(65㎖)내에 용해시키고 0℃로 냉각시킨 (5-클로로-3-메틸설판일-인돌-1-일)-아세토니트릴(1.0g, 4.22mmole)의 용액을 10분 시간에 걸쳐서 부분적으로 물(40㎖)에 용해시킨 옥산(상표명, 1.29g, 2.11mmole)의 냉각된 용액(약 7℃)에 첨가하였다. 냉각 욕을 제거하고 용액을 실온에서 4시간동안 교반하였다. 이 시점에서 박층 크로마토그래피 분석 일부의 비처리된 출발 물질을 제시하고 따라서 0.1g 이상 옥산(상표명)을 첨가하고 혼합물을 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 건조상태로 증발시키고 잔류물을 메탄올내에 채우고 불용성 물질을 여과하였다. 메탄올 가용성 물질을 용매의 증발로 분리하고 잔류물은 폐기되는 에테르 및 이어서 톨루엔과 함께 적정하였다. 남아있는 고체를 추가로 메탄올:메틸렌 클로라이드(3:97)로 용리시켜 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하였다.

생성된 (5-클로로-3-메탄설핀일-인돌-1-일)-아세토니트릴는 중량이 건조 후 0.851g(80% 수율)이었다.

단계 5

(2,5-다이클로로-3-메틸설판일-인돌-1-일)-아세토니트릴

문헌[Greenhouse et al., J.Org.Chem. 1988, 53, 2634]에 보고와 유사한 과정에 따라서, 메틸렌 클로라이드(85㎖)내에 (5-클로로-3-메탄설핀일-인돌-1-일)-아세토니트릴(0.851g, 3.38mmole)의 용액을 0℃로 냉각하고 고체 중탄산 나트륨(3.66g)을 첨가하였다. 싸이오닐 클로라이드(0.422g, 3.55mmole)을 메틸렌 클로라이드내에 용해시키고 45분에 걸쳐서 적가하였다. 첨가 종료후, 반응 혼합물을 추가 15분간 교반하였다. 박층 크로마토그래피 분석은 소량의 출발 물질의 존재를 나타냈다. 추가의 싸이오닐 클로라이드를 첨가하고 박층 크로마토그래피 분석이 출발 물질의 전체 소비를 나타낼때까지 시간동안 한 방울을 첨가하였다. 더 많은 출발 물질이 존재하지 않을 때, 전체 반응 혼합물을 짧은 실리카 겔 컬럼내에 쏟아붓고 생성물을 메틸렌 클로라이드로 용리하고 용액의 증발에 의해 분리하고 0.657g(72%) 순수한 (2,5-다이클로로-3-메틸설판일-인돌-1-일)-아세토니트릴을 제공하였다.

단계 6

(2,5-다이클로로-3-메틸설폰일-인돌-1-일)-아세토니트릴

실시예 1, 단계 4와 동일한 과정을 사용하여 상기 단계로부터 (2,5-다이클로로-3-메틸설판일-인돌-1-일)-아세토니트릴을 (2,5-다이클로로-3-메틸-설폰일-인돌-1-일)-아세토니트릴로 거의 정량적 수율로 산화하였다.

단계 7

2-(2,5-다이클로로-3-메탄설폰일-인돌-1-일)-아세트이미드산 에틸 에스터 하이드로클로라이드

건조 클로로포름(15㎖)내에 (2,5-다이클로로-3-메틸설폰일-인돌-1-일)-아세토니트릴(0.303g, 1mmole)을 질소 대기 하에서 0℃로 냉각하였다. 이 용액에 무수 에탄올(0.35㎖)을 첨가하였다. 건조 수소 클로라이드 기체를 0℃에 포화상태에 반응 혼합물내로 기포를 일으켰다. 플라스크를 마개로 막고 0℃에서 2시간동안 교반하고 밤새도록 냉각기에서 두었다. 생성된 백색 고체 침전물을 여과하고 건조하여 0.353g(91%)의 2-(2,5-다이클로로-3-메탄설폰일-인돌-l-일)-아세트이미드산 에틸 에스터 하이드로클로라이드를 제공하였다.

단계 8

2,5-다이클로로-1-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일메틸)-3-메탄설폰일-IH-인돌

질소 대기 하에서 에탄올:클로로포름(30㎖, 1:1)내에 0℃에서 에틸렌 다이아민(0.065g, 1.092mmole)의 용액에 클로로포름(5㎖)내에 용해시킨 2-(2,5-다이클로로-3-메탄설폰일-인돌-1-일)-아세트이미드산 에틸 에스터 하이드로클로라이드(0.351g, 0.91mmole)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간동안 실온에서 교반하고 이어서 건조상태로 증발시켰다. 잔류물을 첨가된 0.1% 수산화 암모늄과 함께 7:93 메탄올:메틸렌 클로라이드와 함께 생성물을 용리하여 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔)에 의해 정제하였다. 생성된 생성물은 순수한 2,5-다이클로로-1-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일메틸)-3-메탄설폰일-lH-인돌로서 MS:m/e=347(M+H)⁺이고 중량은 0.314g(99.7% 수율)이었다.

실시예 9

[5-클로로-1-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일메틸)-3-메탄설폰일-lH-인돌-2- 일]-(3-모폴린-4-일-프로필)-아민

실시예 8로부터 2,5-다이클로로-1-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일메틸)-3-메탄설폰일-1H-인돌(0.050g, 0.144mmole)을 DMF(0.3㎖)내에 용해시키고, 3-모폴린-4-일-프로필아민(0.021g, 0.144mmole)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새도록 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 조질의 혼합물을 높은 압력하에서 밤새도록 건조하고, 이어서 컬럼 크래마토그래피(첨가된 0.2% NH₄0H와 함께 7:93 메탄올:메틸렌 클로라이드)에 의해 정제하였다. 생성물을 증발로 분리하고 알콜중 HCl로 처리하여 이것의 하이드로클로라이드 염으로 전환하였다. 건조상태로 증발시켜 결정화될 수 없는 시럽을 제공하지만 대신 높은 압력하에 완전하게 건조하여 분석적으로 순수한 [5-클로로-1-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일메틸)-3-메탄-설폰일-lH-인돌-2-일]-(3-모폴린-4-일-프로필)-아민, MS:m/e=455(M+H)⁺(0.052g, 73% 수율)을 제공하였다.

또한, 상기 과정에 의해 제조된 화합물은 다음과 같다:

[5-클로로-1-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일메틸)-3-메탄설폰일-lH-인돌-2-일]-(2-모폴린-4-일-에틸)-아민, MS:m/e=441(M+H)⁺;

[5-클로로-l-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일메틸)-3-메탄설폰일-lH-인돌-2-일]-에탄-1,2-아민, MS:m/e=371(M+H)⁺;

[5-클로로-l-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일메틸)-3-메탄설폰일-lH-인돌-2-일]-메틸-아민, MS:m/e=342(M+H)⁺; 및

2-[5-클로로-1-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일메틸)-3-메탄설폰일-lH-인돌-2-일아미노]-에탄올, MS:m/e=372(M+H)⁺.

실시예 10

2-(5-클로로-3-메틸설판일-lH-인돌-2-일)-에탄올

단계 1

(5-클로로-3-메틸설판일-lH-인돌-2-일)-아세트산 메틸 에스터

실시예 4, 단계 1에서 기술된 것에 유사한 과정을 사용하여, 4-클로로아닐린을 2-클로로아닐린 (0.50g, 3.9mmole)로 치환하고 4-메틸설판일-3-옥소-부틸산 메틸 에스터(0.636g, 3.9mmole)[(64127-51-1) J.Med.Chem.(1992), 35(26), 4875-84]를 1-메틸설판일-프로판-2-온,(5-클로로-3-메틸설판일-lH-인돌-2-일)-아세트산 메틸 에스터(0.91g, 54% 수율)을 치환하여 제조하였다.

단계 2

2-(5-클로로-3-메틸설판일-lH-인돌-2-일)-에탄올

에틸렌(10㎖)내에 (5-클로로-3-메틸설판일-lH-인돌-2-일)-아세트산 메틸 에스터(0.252g, 0.93mmole)의 용액내에 실온에서 에테르내에 0.93㎖의 1M 용액의 리듐 알루미늄 하이드라이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분간 교반하고 다음으로 소듐 설페이트 데카수화물(1g)을 조심스럽게 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하고 여과하고 여과물을 건조상태로 증발시켰다. 조질의 알콜을 용리 용매로서 7:3 헥산:에틸 아세테이트를 사용하여 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔)로 정제하였다. 순수한 2-(5-클로로-3-메틸설판일-lH-인돌-2-일)-에탄올을 옅은색 고체(0.191g 84% 수율)로서 분리하였다.

단계 3

2-(5-클로로-3-메탄설폰일-lH-인돌-2-일)-에탄올

실시예 2, 단계 1의 과정에 따라서, 1,2-(5-클로로-3-메탄설폰일-lH-인돌-2-일)-에탄올(0.128g, 64% 수율)을 상기 단계에서 수득한 2-(5-클로로-3-메틸-설판일-lH-인돌-2-일)-에탄올(0.176g, 0.72mmole)로부터 제조하였다.

단계 4

[5-클로로-2-(2-하이드록시-에틸)-3-메탄설폰일-인돌-1-일]-아세토니트릴

실시예 2, 단계 2의 과정에 따라서, [5-클로로-2-(2-하이드록시-에틸)-3-메탄설폰일-인돌-1-일]-아세토니트릴(0.081g, 60% 수율)을 2-(5-클로로-3-메탄설폰일-lH-인돌-2-일)-에탄올(0.118g, 0.43mmole)로부터 제조하였다.

단계 5

2-[5-클로로-1-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일메틸)-3-메탄설폰일-1H-인돌-2-일]-에탄올

실시예 1, 단계 5에서 기술된 과정에 따라서, 2-(5-클로로-3-메탄설폰일-lH-인돌-2-일)-에탄올(0.045g, 0.14mmole)은 2-[5-클로로-1-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일메틸)-3-메탄설폰일-lH-인돌-2-일]-에탄올(융점 201 내지 203℃(0.041g, 80% 수율)을 제공하였다.

실시예 11

5-클로로-1-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일메틸)-3-메탄설폰일-2-(2-메톡시- 에틸)-lH-인돌

단계 1

[5-클로로-3메탄설폰일-2-(2-메톡시-에틸)-인돌-1-일]-아세토니트릴

문헌[Tetrahedron Letters 31 (38), 5507-08]에 기술된 과정을 사용하여, [5-클로로-2-(2-하이드록시-에틸)-3-메탄설폰일-인돌-1-일]-아세토니트릴(0.312g, 1mmole)을 테트라플루오로보르산(0.087g, 1mmole)을 함유한 메틸렌 클로라이드(4㎖)내에서 격렬하게 교반하고 헥산내에 TMSCHN₂의 2N 용액 0.5㎖를 0℃에서 5분동안 적가하였다. TMSCHN₂의 3가지 더많은 부분을 (각각 0.25㎖)을 20분 간격에서 유사하게 첨가하였다. 용액을 0℃에서 첨과 과정 후에 30분간 교반하고 물로 1회 세척하고 마그네슘 설페이트상에서 건조하고 여과하고 건조상태로 증발시켰다. 잔류물을 용리 용매로서 1:1 헥산:에틸 아세테이트를 사용해서 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔)에 의해 정제하여 출발 물질(0.160g)을 회복했을뿐만 아니라 [5-클로로-3-메탄설폰일-2-(2-메톡시-에틸)-인돌-1-일]-아세토니트릴(0.138g, 42% 수율)을 제공하였다.

단계 2

5-클로로-1-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일메틸)-3-메탄설폰일-2-(2-메톡시- 에틸)-lH-인돌

실시예 10, 단계 4에 기술된 유사한 과정을 사용하여, 단계 1로부터 [5-클로로-3-메탄설폰일-2-(2-메톡시-에틸)-인돌-1-일]-아세토니트릴(0.110g, 0.33mmole)을 5-클로로-1-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일메틸)-3-메탄설폰일-2-(2-메톡시-에틸)-lH-인돌, MS:m/e=371(M+H)⁺, (0.085g, 68% 수율)로 변환시켰다.

실시예 12

1-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일메틸)-5-니트로-lH-인돌-3-설폰산 아미드

단계 1

(5-니트로-인돌-1-일)-아세토니트릴

DMF(15㎖)내에 5-니트로인돌(1.62g, 10mmole)의 용액에 수소화 나트륨(60% 오일내, 0.440g, 11mmole)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분동안 교반하고 그 시간 후에 브로모아세토니트릴(1.25g, 10.5mmole)을 주사기로 첨가하였다. 반응 시간 1시간 후 동일한 온도에서, 혼합물을 200㎖ 물내로 쏟아부었다. 침전물, (5-니트로-인돌-1-일)-아세토니트릴을 (1.96, 97% 수율)로 수집하였고 추가의 정제없이 사용하였다.

단계 2

1-카바모일메틸-5-니트로-lH-인돌-3-설폰일 클로라이드

상기 단계로부터 클로로설폰산(3.05㎖, 45.9mmole)을 메틸렌 클로라이드(30㎖)내에 무수 황산 나트륨(0.71g)의 현탁액을 첨가하였다. 실온에서 25분동안 교반한 후, 메틸렌 클로라이드내에 용해시킨 (5-니트로-인돌-1-일)-아세토니트릴(1.00g)을 주사기로 첨가하였다. 2시간 교반후, 반응 혼합물에 얼음의 조심스러운 첨가를 실시하였다. 얼음이 용융될 때, 혼합물을 여과하여 물로 잘 세척하여 0.806g의 1-카바모일메틸-5-니트로-lH-인돌-3-설폰일 클로라이드(51% 수율) 회백색 분말을 제공하였다.

단계 3

2-(5-니트로-3-설파모일-인돌-1-일)-아세트아미드

단계 2의 1-카바모일메틸-5-니트로-lH-인돌-3-설폰일 클로라이드(0.37g, 1.165mmole)를 메틸렌 클로라이드(2㎖)내에 현탁시키고 실온에서 수산화 암모늄(4 ㎖)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 교반후에, 반응 플라스크를 증기욕에서 35분동안 가열하고 이어서 실온으로 냉각하였다. 침전된 황색 고체를 여과하고 건조하여 0.24g(0.81mmole, 69% 수율)의 2-(5-니트로-3-설파모일-인돌-1-일)-아세트아미드를 제공하였다.

단계 4

톨루엔(3.42㎖의 2M 용액)내에 트라이메틸 암모늄의 용액에 질소 대기하에서 30분동안 교반한 에틸렌 다이아민(0.411g, 6.84mmole)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 톨루엔에 현탁시킨 2-(5-니트로-3-설파모일-인돌-1-일)-아세트아미드(0.204g, 0.683mmole)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하고 이 온도에서 밤새도록 유지하였다. 다음 날, 15㎖ 이상 트라이메틸 알루미늄을 첨가하고 반응을 환류하에서 64시간 이상 가열하였다. 냉각후, 메탄올을 천천히 첨가하고 용액을 여과하였다. 증발 후, 따라서 수득된 고체 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔, 7:93 메탄올:메틸렌 클로라이드+첨가된 0.1% 수산화 암모늄)로 정제하였다. 순수한 1-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일메틸)-5-니트로-lH-인돌-3-설폰산 아미드(MS:m/e=324(M+H)⁺)를 수집하고 건조상태로 증발시키고 알콜중의 HCl로 처리하여 그 것의 하이드로클로라이드 염으로 전환시켰다.

실시예 13

5-클로로-1-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일메틸)-2-아이소프로필-3-메탄설폰일-1H-인돌

단계 1

[4-클로로-2-(3-메틸-2-옥소-부틸)-페닐]-카밤산 3차-부틸 에스터

문헌[R.D.Clark et al., Synthesis 1991,871]에 기술된 과정에 따라서, (4-클로로-2-메틸-페닐)-카밤산 3차-부틸 에스터 (2.18g, 9mmole)을 무수 THF(30㎖)내에 용해시키고 -40℃로 냉각하고 BuLi(14.56㎖ 1.3N 사이클로헥산내에)를 온도를 -25℃ 이하로 유지하면서 천천히 이러한 속도로 첨가하였다. 밝은 황색 용액을 -50℃로 냉각하고 THF(5㎖)내에 N-메톡시-N-메틸-아이소부틸아미드(1.24g, 9.5mmole)를 첨가하였다. 혼합물을 20분동안 -10℃로 가열하고 그동안 용액은 거의 무색으로 변한다. 에테르(50㎖)를 첨가하고 용액을 1% 수성 HCl(50㎖)내로 쏟아부었다. 수층을 에테르(30㎖)로 2회 추출하고 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고 황산 나트륨상에서 건조하고 여과하고 건조상태로 증발시켜 에틸 아세테이트:헥산(4:1)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔)로 정제된 조질의 생성 물, 순수한 [4-클로로-2-(3-메틸-2-옥소-부틸)-페닐]-카밤산 3차-부틸 에스터를 제공하였다.

단계 2

5-클로로-2-아이소프로필-lH-인돌(1.45g, 83% 총수율)

이전 단계로부터 수득된 [4-클로로-2-(3-메틸-2-옥소-부틸)-페닐]-카밤산 3차-부틸 에스터를 메틸렌 클로라이드(20㎖)에 용해시키고 트라이플루오로아세트산(2㎖)을 첨가하였다. 실온에서 48시간동안 정치한후 용액을 물, 다음에는 중탄산 나트륨 용액으로 세척하고 황산 나트륨에서 건조하고 여과하고 건조상태로 증발시켰다. 조질의 생성물을 에틸 아세테이트:헥산(95:5)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 순수한 5-클로로-2-아이소프로필-lH-인돌(1.45g, 83% 총수율)을 제공하였다.

단계 3

실시예 1, 단계 1 내지 5a에서 기술된 과정에 따라서, 5-클로로-2-아이소프로필-lH-인돌을 5-클로로-1-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일메틸)-2-아이소프로필-3-메탄설폰일-lH-인돌, MS:m/e=355(M+H)⁺로 변환시켰다.

유사하게, 단계 1에서 N-메톡시-N-메틸-아이소부틸아미드를 적당한 알킬아미드로 교체시켜서, 다음 화합물을 제조하였다:

5-클로로-1-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일메틸)-2-에틸-3-메탄설폰일-1H-인돌, 융점 199 내지 202℃; 및

5-클로로-1-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일메틸)-3-메탄설폰일-2-프로필-1H-인돌, 융점 228 내지 230℃.

실시예 14

4-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일메틸)-3,4-다이하이드로-2H-싸이에노[3, 2-b]인돌 1,1-다이옥사이드

단계 1

3,4-다이하이드로-2H-싸이에노[3,2-b] 인돌

아세트산(50㎖)내에 페닐하이드라진(5.0g, 46mmole)의 용액에 다이하이드로-싸이오펜-3-온(4.72g, 46mmole)을 실온에서 첨가하였다. 발열반응에 따라서, 온도가 2시간동안 80℃를 유지하였다. 반응 혼합물을 물(300㎖)내로 쏟아붓고 침전물 을 여과하였다. 용리 용매로서 t-부틸메틸에테르를 사용하는 알루미늄 옥사이드(활성 II, 6% 물)의 짧은 컬럼상에 정제하여 황색 고체(3.9g, 48% 수율)로서 순수한 3,4-다이하이드로-2H-싸이에노[3,2-b]인돌(융점 152 내지 155℃(문헌 융점 153℃, WO 01/12603)를 제공하였다.

단계 2

실시예 2, 단계 1 내지 2 또는 실시예 1, 단계 3 내지 5a에 유사한 과정을 사용하여, 3,4-다이하이드로-2H-싸이에노[3,2-b]인돌을 4-(4,5-다이하이드로-lH- 이미다졸-2-일메틸)-3,4-다이하이드로-2H-싸이에노[3,2-b]인돌 1,1-다이옥시드(융점 243 내지 246℃로 변환시켰다.

적당한 인돌을 사용하여 유사한 방법으로, 다음 화합물을 또한 제조하였다:

7-브로모-4-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일메틸)-3,4-다이하이드로-2H-싸이에노[3,2-b]인돌 1,1-다이옥시드, MS:m/e=369(M+H)⁺; 및

4-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일메틸)-7-메톡시-3,4-다이하이드로-2H-싸이에노[3,2-b]인돌 1,1-다이옥시드, MS:m/e=320(M+H)⁺.

실시예 15

1-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일메틸)-3-메탄설폰일-6-메톡시-1H-인돌

단계 1

6-메톡시-3-싸이오시아네이토-1H-인돌

문헌[Tetrahedron Letters 40(1999), 1195-1196]에 기술된 과정을 사용하여, 6-메톡시-lH-인돌(1.0g, 6.8mmole) 및 암모늄 싸이오시아네이트(0.621g, 8.1mmole)를 메탄올(35㎖)내에 용해시키고 메탄올(175㎖)내에 세륨을 함유한 암모늄 니트레이트(8.56g, 15.6mmole)를 실온에서 처리하였다. 반응 혼합물을 15분동안 교반하고 이어서 물(700㎖)로 희석하고 메틸렌 클로라이드(4x125㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 건조상태로 증발시켰다. 잔류물을 용리 용매로서 에틸 아세테이트:헥산(1:9)를 사용하는 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔)로 정제하여 6-메톡시-3-싸이오시아네이토-lH-인돌(0.40g 29% 수율)을 제공하였다.

단계 2

6-메톡시-3-메틸설판일-lH-인돌

메탄올(10㎖)내에 6-메톡시-3-싸이오시아네이토-lH-인돌(0.336g, 1.64mmole) 및 메틸 요오다이드(0.700g, 4.93mmole)의 용액에 포타슘 하이드록사이드 용액 (0.164㎖, 10N)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 실리카 겔(5g)을 반응 혼합물에 첨가하고 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트:헥산(1:9 내지 1:1)의 혼합물과 함께 생성물을 용리하는 실리카 겔의 컬럼으로 정제하였다. 용리된 첫 생성물은 필요한 6-메톡시-3-메틸설판일-lH-인돌(0.120g, 37% 수율)이고 다음으로 6-메톡시-lH-인돌-3-싸이올(0.126g)이었다.

단계 3

실시예 2, 단계 1 내지 2 또는 실시예 1, 단계 3 내지 5와 유사한 과정을 사용하여, 6-메톡시-3-메틸설판일-lH-인돌을 1-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일메틸)-3-메탄설폰일-6-메톡시-lH-인돌, MS:m/e=308(M+H)⁺로 변환시켰다.

1-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일메틸)-3-메탄설폰일-7-메톡시-lH-인돌, MS:m/e=308(M+H)⁺; 및

1-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일메틸)-3-메탄설폰일-4-메톡시-lH-인돌, MS:m/e=308(M+H)⁺.

실시예 16

5-클로로-1-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일메틸)-lH-인돌-3-설폰산 다이메틸아미드

단계 1

5-클로로-lH-인돌-3-설폰산

5-클로로인돌(1.56g, 10mmole)을 2㎖ 다이클로로에탄내에 용해시키고 질소 하에서 -10℃로 빙-염-아세톤 욕내에서 냉각하였다. 트라이메틸실릴클로로-설포네이트(1.89g, 1.6㎖, 10mmole)을 천천히 교반하에 첨가하였다. 첨가가 종결된 후, 반응물을 실온으로 가열하고 이 온도에서 30분동안 교반하였다. 짙은 적색 용액을 건조상태로 증발시켰고 용매를 50㎖ 에틸 아세테이트로 교체하였다. 메탄올(5㎖)을 첨가하고 용매를 제거하고 잔류물을 완전히 건조시켜 적색 오일로서 조질의 5-클로로-1H-인돌-3-설폰산을 제공하였다.

단계 2

5-클로로-lH-인돌-3-설폰산 다이메틸아미드

단계 1의 적색 오일을 메틸렌 클로라이드(200㎖)내에 현탁시키고 옥살일 클 로라이드(3㎖)를 교반하에서 0.5㎖ 건조 DMF 다음에 첨가하였다. 혼합물을 모든 설폰산이 용해될때까지 질소 대기하에서 교반하였다. 이어서, 용매를 감압하에서 제거하고 더 많은 메틸렌 클로라이드로 교체하고 다시 증발시켜 과도한 옥살일 클로라이드를 제거하였다. 이어서, 조질의 설폰일 클로라이드를 메틸렌 클로라이드내에서 재용해시키고 THF내에 50㎖ 2N 다이메틸 아민을 첨가하고 용액을 건조상태로 증발시켜 조질의 다이메틸설폰아미드를 제공하였다.

잔류물을 메틸렌 클로라이드내에서 재용해시키고 작은 실리카 겔 컬럼내에 적용시켰다. 메틸렌 클로라이드로 용리한 후, 생성물을 에틸 아세테이트:헥산(1:1)로 용리하여 중량이 g(% 수율)인 결정성 고체로서 5-클로로-1H-인돌-3-설폰산 다이메틸아미드를 제공하였다.

단계 3

실시예 6, 단계 5 및 6에서 기술된 과정에 따라서, 6,5-클로로-1-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일메틸)-lH-인돌-3-설폰산 다이메틸아미드(융점 212.9 내지 214.5℃를 제조하였다.

실시예 17

6-브로모-1-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일메틸)-lH-인돌-3-카복실산 다이메틸아미드

단계 1

6-브로모-lH-인돌-3-카복실산

아세트산(50㎖)내에 인돌-3-카복실산(4.81g, 30mmole)의 용액에 브로민을 15℃에서 교반하에 적가하였다. 실온에서 밤새도록 교반한 후, 반응 혼합물을 24시간동안 교반 없이 정치하고 그 시간동안 순수한 생성물을 용액으로부터 결정화시켰다. 침전물을 수집하고 건조하여 1.29g 순수한 6-브로모인돌-3-카복실산을 제공하였다. 원료 액체를 물(250㎖)내로 쏟아붓고 생성물의 또다른 산물을 6-브로모- 및 5-브로모인돌-3-카복실산의 1:1 혼합물로서 (3.84g) 수득하였다.

단계 2

6-브로모-1-시아노메틸-lH-인돌-3-카복실산

6-브로모-lH-인돌-3-카복실산(0.24g, 1mmole)을 무수 다이메틸포름아미드(2㎖)내에 용해시키고 질소 대기하에서 0℃로 냉각하였다. 교반하에, 수소화 나트륨(60% 오일내, 0.088g, 2.2mmole)을 동시에 모두 첨가하고 혼합물을 더 이상의 기포가 발생하지 않을때까지(약 20 내지 30분), 이 온도에서 교반하였다. 브로모아세토니트릴(0.132g, 1.1mmole)을 이어서, 다음 1시간에 걸쳐서 실온으로 가열한 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 물에 쏟아붓고, HCl로 산성화하고 침전물을 형성하였다. 건조된 생성물은 질량이 0.190g(68% 수율)이고 추가의 정제없이 다음 단계에 직접 사용될 수 있을만큼 충분히 순수했다.

단계 3

6-브로모-1-시아노메틸-lH-인돌-3-카복실산 다이메틸아미드

다이클로로에탄(100㎖)내에 6-브로모-1-시아노메틸-1H-인돌-3-카복실산(0.478g, 1.71mmole)의 현탁액내에 옥살일 클로라이드(2.6g, 20.55mmole)을 실온에서 첨가하고 다음에 무수 DMF의 몇 방울을 적가하였다. 반응물을 동일한 온도에서 24시간동안 교반하였다. 이 혼합물에 다이메틸 아민(21.4㎖, 2N TMF내에, 42.8mmole)을 천천히 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물(200㎖)내에 쏟아붓고 유기상을 분리하고 건조상태로 증발시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산:에틸 아세테이트 1:1)로 정제하였다. 순수한 생성물은 중량이 0.335g(63% 수율)이었다.

단계 4

실시예 1, 단계 5a에 기술된 유사한 방법을 사용하여, 6-브로모-1-시아노메 틸-lH-인돌-3-카복실산 다이메틸아미드를 6-브로모-1-(4,5 다이하이드로-lH-이미다졸-2-일메틸)-lH-인돌-3-카복실산 다이메틸아미드(융점 185 내지 188℃, MS:m/e=350(M+H)⁺로 전환시켰다.

유사한 방식으로, 적당한 인돌 및 아민을 사용하여 다음 화합물을 또한 제조하였다:

5-브로모-1-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일메틸)-lH-인돌-3-카복실산 다이메틸아미드, 융점 196 내지 200℃;

5-클로로-1-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일메틸)-lH-인돌-3-카복실산 다이메틸아미드, MS:m/e=306(M+H)⁺;

6-브로모-1-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일메틸)-lH-인돌-3-카복실산 아미드, 융점 233 내지 237℃;

6-브로모-1-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일메틸)-1H-인돌-3-카복실산 메틸아미드, 융점 242 내지 244℃;

1-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일메틸)-1H-인돌-3-카복실산 아미드, MS:m/e=243(M+H)⁺;

6-브로모-1-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일메틸)-lH-인돌-3-카복실산 에틸아미드, 융점 174 내지 176℃;

1-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일메틸)-1H-인돌-3-카복실산 다이메틸아미드, MS:m/e=271(M+H)⁺;

7-클로로-1-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일메틸)-1H-인돌-3-설폰산 다이메틸아미드, 융점 170 내지 171℃; 및

4-클로로-1-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일메틸)-lH-인돌-3-설폰산 다이메틸아미드, 융점 143 내지 150℃.

실시예 18

6-클로로-1-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일-메틸)-lH-인돌-3-카복실산 다이메틸아미드

단계 1

(6-클로로-인돌-1-일)-아세토니트릴

실시예 1, 단계 3에서 기술된 유사한 과정을 사용하여, 6-클로로-lH-인돌(1g, 6.5mmole)을 (6-클로로-인돌-1-일)-아세토니트릴로 전환시켜 0.556g 순수한 물질을 제공하였다.

단계 2

6-클로로-1-시아노메틸-lH-인돌-3-카복실산 다이메틸아미드

아세토니트릴(30㎖)내에 (6-클로로-인돌-1-일)-아세토니트릴(0.446g, 2.34mmole)의 용액을 다이클로로메틸렌 다이메틸암모늄 클로라이드(포스겐, 이미늄 클로라이드)(0.418g, 2.57mmole)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 14시간동안 환류하고 이어서 물(100㎖)내로 쏟아부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 컬럼크로마토그래피(실리카 겔, 헥산:에틸 아세테이트 3:7)로 정제하여 회복된 출발 물질(0.173g)에 첨가하여 필요한 6-클로로-l-시아노메틸-lH-인돌-3-카복실산 다이메틸아미드(0.286g, 46% 수율)를 제공하였다.

단계 3

실시예 1, 단계 5a에서 기술된 유사한 과정을 사용하여, 6-클로로-1-시아노메틸-lH-인돌-3-카복실산 다이메틸아미드를 6-클로로-1-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일메틸)-lH-인돌-3-카복실산 다이메틸아미드(MS:m/e=306(M+H)⁺)로 전환시켰다.

실시예 19

단계 1

인돌-1-일-아세토니트릴

실시예 12, 단계 1에서 기술된 과정을 사용하여, 인돌을 수소화 나트륨, 다음에 브로모아세테이트를 처리하고 정제없이 다음 단계에서 사용되는 인돌-1-일-아세토니트릴(1.344g, 8.61mmol)를 제조하였다.

단계 2

1-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일메틸)-lH-인돌

단계 1로부터 인돌-1-일-아세토니트릴(1.344g, 8.61mmol)을 메탄올(30㎖)내에 용해시키고 빙욕에서 냉각하였다. 고체 소듐 메톡시드(0.58g, 10.76mmole)를 냉각된 용액에 부분으로 첨가하고 혼합물을 빙욕 온도에서 교반하고 6시간동안 교반하면서 20℃로 가열하였다. 이어서, 에틸렌 다이아민 다이하이드로클로라이드(1.139g, 8.56mmole)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 혼합물을 회전식 증발기로 건조상태로 증발시키고 조질의 1-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일메틸)-lH-인돌을 생성하였고 정제없이 다음 단계에 사용하였다.

단계 3

1-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-,일메틸)-lH-인돌-3-설폰산

1-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일메틸)-lH-인돌(1.0g, 4.243mmol)을 다이클로로에탄(120㎖)내에 용해/현탁시키고 질소 대기하에서 얼음내에 냉각하였다. 트라이메틸실릴클로로설포네이트(0.654㎖, 0.801g, 4.243mmole)을 냉각된 용액에 교반하에 적가하였다. 혼합물을 교반하에 실온으로 가열하고 교반을 밤새도록 계속하였다. 이어서, 메탄올(20㎖)를 첨가하고 실온에서 20분간 교반하였다. 이어서, 혼합물을 건조상태로 로타뱁하였다. 조질의 생성물을 1-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일메틸)-lH-인돌-3-설폰산의 하이드로클로라이드 염으로서 MeOH/EtOAc로부터 재결정하였다.

단계 4

1-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일메틸)-lH-인돌-3-설폰일 클로라이드

단계 3으로부터 1-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일메틸)-lH-인돌-3-설폰산 하이드로클로라이드(1.52g, 4.814mmol)를 메틸렌 클로라이드(25㎖)내에 용해/현 탁시키고 실온에서 교반하였다. 옥살일 클로라이드(2㎖)를 혼합물에 적가하고 후에 교반을 3시간동안 계속하였다. 이어서, 혼합물을 건조상태로 증발시키고 과도한 옥살일클로라이드를 메틸렌 클로라이드(3x)와 함께 공비혼합물화하여 하이드로클로라이드 염으로써 1-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일메틸)-lH-인돌-3-설폰일 클로라이드를 제공하였다.

단계 5

1-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일메틸)-lH-인돌-3-설폰일 클로라이드 하이드로클로라이드(0.297g, lmmol)를 1-메틸피롤리딘온(14㎖)내에 용해시키고 교반하였다. 1-메틸피롤리딘온내에 과도한 다이메틸아민을 교반된 용액에 첨가하고 후에 혼합물을 실온에 15분동안 정치하였다. 이어서, 포화된 수성 중탄산 나트륨(30㎖)을 첨가하고 혼합물을 건조상태로 증발시켰다. 잔류물을 예비된 HPLC로 정제하여 결정성 고체로서 1-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일메틸)-lH-인돌-3-설폰산 다이메틸아미드(융점 213.2 내지 215.6℃)를 제공하였다.

유사한 방식으로, 단계 1에서 적당한 인돌을 치환하고 단계 5에서 적당한 아민을 치환하여 다음 화합물을 또한 제조하였다:

5-클로로-1-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일메틸)-lH-인돌-3-설폰산 알릴아미드, MS:m/e=354(M+H)⁺;

5-클로로-l-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일메틸)-3-(피롤리돈-l-설폰일)-lH-인돌, MS:m/e=368(M+H)⁺;

5-클로로-1-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일메틸)-lH-인돌-3-설폰산 사이클로프로필메틸아미드, MS:m/e=368(M+H)⁺;

5-클로로-1-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일메틸)-1H-인돌-3-설폰산(2-하이드록시에틸)-메틸아미드, MS:m/e=372(M+H)⁺;

5-클로로-l-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일메틸)-lH-인돌-3-설폰산(2하이드록시에틸)-아미드, MS:m/e=372(M+H)⁺;

5-클로로-1-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일메틸)-3-(모폴린-4-설폰일)-1H인돌, MS:m/e=384(M+H)⁺;

7-클로로-1-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일메틸)-lH-인돌-3-카복실산 아미드, MS:m/e=278(M+H)⁺;

1-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일메틸)-lH-인돌-3-설폰산 다이알릴아미드, MS:m/e=359(M+H)⁺;

5-클로로-l-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일메틸)-lH-인돌-3-설폰산 다이메틸 아미드, MS:m/e=306(M+H)⁺;

7-클로로-1-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일메틸)-lH-인돌-3-설폰산 다이메틸아미드, MS:m/e=359(M+H)⁺;

5-클로로-1-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일메틸)-1H-인돌-3-설폰산 다이메틸아미드;

6-클로로-1-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일메틸)-lH-인돌-3-설폰산 다이메틸아미드, MS:m/e=342(M+H)⁺;

6-브로모-1-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일메틸)-lH-인돌-3-설폰산 다이메틸아미드, 융점 189.1 내지 192.5℃;

6-브로모-l-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일메틸)-lH-인돌-3-설폰산 메틸아미드, MS:m/e=372(M+H)⁺;

6-브로모-l-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일메틸)-3-(피롤리돈-l-설폰일)-lH-인돌, MS:m/e=376(M+H)⁺; 및

6-브로모-1-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일메틸)-3-(모폴린-4-설폰일)-1H-인돌.

실시예 20

몇몇 경로를 경유해서 투여하기 위해 본 화합물의 약학 조성물을 이 실시예에서 기술한 바와 같이 제조하였다.

경구 투여용 조성물(A)

성분을 혼합하고 각각 약 100mg을 함유하는 캡슐에 분배하였다. 하나의 캡슐이 총 하루 투여량이 되도록 하였다.

경구 투여용 조성물(B)

성분을 합하고 메탄올과 같은 용매를 사용하여 과립화하였다. 이어서, 제제를 건조하고 적당한 정제 기계를 사용해서 정제(약 20mg의 활성 화합물을 함유)를 형성하였다.

경구 투여용 조성물(C)

성분을 혼합하여 경구 투여용 현탁액을 형성하였다.

비경구 제제(IV)

활성 성분을 주사용 물의 일부에 용해시켰다. 충분한 양의 염화 나트륨을 교반하에 첨가하여 등장액을 제조하였다. 용액을 주사용 물의 잔류물과 함께 중량을 재어 채우고 0.2마이크론 막 여과기로 여과하고 멸균 조건하에 포장하였다.

좌약 제제

성분을 함께 용융하고 증기욕상에서 혼합하고 총 중량 2.5g을 함유한 주형에 쏟아부었다.

국소 제제

물을 제외한 모든 성분을 합하고 교반하에 약 60℃로 가열하였다. 이어서, 약 60℃에 충분한 양의 물을 격렬하게 교반하에 첨가하여 성분을 유탁화하고 이어서 물을 약 100g까지 되도록 첨가하였다.

비강 분무 제제

약 0.025 내지 0.5% 활성 화합물을 함유한 몇몇의 수성 현탁액을 비강 분무 제제로서 제조하였다. 제제는 선택적으로 불활성 성분, 예컨대 미세결정성 셀룰로스, 소듐 카복시메틸셀룰로스, 덱스트로스 등을 함유한다. 염산을 첨가하여 pH를 조정하였다. 비강 분무 제제는 전형적으로 1회 분무당 제제의 약 50 내지 100㎕를 운반하는 비강 분무 계량된 펌프를 경유해서 전달될 수 있다. 전형적인 투여량 계획은 매 4 내지 12시간에 2 내지 4회 분무이다.

실시예 21

알파-lA/L 작용제 활성에 대한 기능적 분석

시험관내에서 본 발명의 화합물의 억제 활성을 세포내 칼슘 농도의 형광 염료 결정을 사용하여 검사하였다.

플루오-3 부하된 세포 제조:

알파-1A 아드레날린 수용체를 발현하는 차이니즈 햄스터 난소 세포 CHO-K1(클론 13)을 형광계 이미지 플레이트 해독기(FLIPR) 완충액(행크 완충 식염수(HBSS), 2mM CaCl₂, 10mM HEPES, 2.5mM 프로벤시드, 100μM 아스코르브산)을 150㎕/웰의 최종 부피로 사용하여 4회 세척하였다. 세포를 8μM 플루오-3AM(분자 탐침, 유진(Eugene), OR)의 50㎕/웰씩 최종 농도 2μM 플루오-3AM로 부하하였다. 이어서, 세포를 37℃에서 60분동안 배양하였다. 염료을 부하한 다음, 세포를 150㎕/웰의 최종 부피로 FLIPR 완충액을 4회(약 300㎕/웰) 세척하였다.

작용제 분석

시험 화합물, 대조 화합물 및 참조 화합물을 4개씩 각 화합물에 대해서 10^-4 내지 10^-11M의 최종 분석 농도 범위를 갖는 각각 플레이트상에 8-점 곡선을 준비하였다. 모든 화합물을 DMSO 10mM로 용해시키고, FLIPR 완충액으로 점차적으로 희석하였다.

분석 플레이트를 FLIPR 배양 챔버내에 넣고 기준선 형광 측정(488nm에서 여기 및 510 내지 570nm에서 방출)을 수득하였다(15초 간격). 이어서, 실험 실행을 시작하였다. 50㎕/웰(최종 농도의 4배)의 시험, 대조 또는 참조 화합물 용액을 작용제 플레이트로부터 분석 플레이트로 모든 96웰에 동시에 첨가하여 반응을 시작하였다. 형광을 1초 간격으로 120초동안 측정하였다. 이어서, 5μM 아이오노마이신(5배 농축된 아이오노마이신 플레이트로부터 50㎕/웰)을 분석 플레이트에 첨가하였다. 형광을 1초 간격으로 30초동안 측정하였다. 모든 실험은 실온에서 실행하였다.

측정

각각의 분석 플레이트에 대해서, 작용제(시험, 대조 및 참조)의 첨가 후 각 웰에서의 반응(피크 형광의 증가)을 결정하였다. 이들 반응은 % 최대 아이오노마이신 반응 또는 연구자에 의해 결정된 다른 단위와 같이 미가공된 CFU(교정된 형광 단위)로서 표현될 수 있다.

통계

시험 화합물, 대조화합물(노르에피네프린(NE) 바이타르트레이트) 및 참조 화합물에 대해 대조구 반응(EC₅₀)에서 50% 증가를 만드는 농도는 반복 곡선-일치 방법 을 사용하여 결정하였다. 엑셀(Excel) 표 또는 캘레이다그래프(Kaleidagraph) 소프트웨어를 일반적 논리식(E=B+E_최대 ·A^nH/A^nH+EC₅₀ ^nH)에 데이터를 맞추어 사용하고, 여기서 B는 보정된 기준선 형광 단위(0으로서 정의됨)이고, A는 첨가된 작용제의 농도이고, nH는 힐 경사(통일되게 억제됨)이다. 각각의 곡선에서 EC₅₀ 값 및 최대(E_최대)는 객관적으로 이 소프트웨어를 사용하여 추정할 수 있다.

추가로, 고유 활성(α)을 결정한다. 고유 활성은 동일 수용체를 통해 총 작용제가 작용하는 최대 반응으로 나눈 시험 작용제의 최대 반응으로서 정의된다. 이 실험에 있어서, 총 작용제는 노르에피네프린(NE) 바이타르트레이트(대조구)로서 정의된다.

본원에서 사용된 작용제는 최대 반응을 pEC₅₀>5.5를 갖는 노르에피네프린의 50% 초과로 유도하는 화합물이다.

실시예 1 내지 19의 화합물은 알파-1A/L 작용제이다. 이들 화합물에 대한 대표적인 pEC₅₀및 고유 활성(IA)값을 하기 표 2에 제시한다.

실시예 22

알파-1A/L 아드레날린 수용체 활성을 위한 분석법

본 실시예에서 사용되는 화합물은 달리 규정되어 있지 않으면 미국 미주리주 세인트 루이스 소재의 시그마 케미칼 캄파니(Sigma Chemical Co.)에서 구입하였다.

시험관 내: 수컷 화이트 뉴 질랜드 토끼(3 내지 3.5kg) 및 스프라규-도레이 래트(250 내지 400g)를 CO₂로 질식시켜 마취시켰다. 방광(토끼) 또는 대동맥(래트)을 제거하여, 외래 조직을 절개해내고, 조직을 산소화된 크렙(Kreb) 용액(mM: NaCl, 118.5; NaHCO₃, 25; 덱스트로즈, 5; KCl, 4.8; CaCl₂, 2.5; MgSO₄, 1.2 및 KH₂PO₄, 1.2)에 넣었다. 코카인(30μM), 코티코스테론(30μM), 아스코브산(100μM), 인도메타신(10μM) 및 프로프라놀올(1μM)을 크렙 용액에 첨가하여 뉴론 흡수, 외부뉴론 흡수, 카테콜아민의 자가산화, 프로스타노이드 합성 및 베타-아드레날린 수용체를 각각 차단하였다. 알파-2-아드레날린 수용체 길항제인 이다족산(0.3μM, 리써치 바이오케미칼스 인코포레이티드(Research Biochemics, Inc.), 미국 매사추세츠주 나틱 소재) 및 칼슘 채널 길항제인 니트렌디핀(1μM, 리써치 바이오케미코 인터내셔날(Research Biochemico International), 미국 매사추세츠주 나틱 소재)을 각각 토끼와 래트를 위한 크렙 용액에 첨가하였다. 길이가 약 0.8 내지 1.2cm이고, 폭이 2 내지 3mm인 방광 경부(토끼) 조각 및 가능한 한 심장에서 가까운 부위를 절단한 폭 약 3mm의 대동맥 고리(래트당 2 내지 4개)를 물-자캣이 있는 조직 욕에서 1의 휴지기 장력에서 현탁시켰다. 조직을 34℃에서 유지시키고, 산소/이산화탄소 혼합물로 연속적으로 기포를 발생시켰다.

조직을 노르에피네프린(10μM)으로 준비처리하고, 60분간 세척한 후 노르에피네프린에 대한 첫번째 누적 농도-효과를 구축하였다. 이어서, 조직을 60분동안 세척한 후, 시험 작동제에 대한 두번째 농도-효과 곡선을 구축하였다. 농도는 절반 최대 반응(pEC₅₀)을 생성하고, (노르에피네프린에 대한) 고유 활성을 기록하였다. 표준물 및 본 발명의 대표적인 화합물에 대한 결과를 측정하였다. 본 발명의 대표적인 화합물들은 이 분석에서 활성을 나타내었다.

생체 내: 마취된 돼지의 요도/혈압 모델

암컷 유카탄 마이크로피그(12 내지 35kg; 10개월 이상)을 케타민(아베코 캄파니(Aveco Co.), 미국 아이오와주 도지 소재) 및 이어서 펜토바비탈(셔링 플로우 애니멀 헬쓰 코포레이션(Schering Plough Animal Health Corp.), 미국 뉴저지주 케닐워쓰 소재)을 이용하여 마취시켰다. 접단을 붙인 기관내 튜브를 기관에 두고 양압하에서 실내 공기를 이용하여 기계적으로 돼지에게 산소를 공급하였다. 오른쪽 또는 왼쪽 대퇴부 동맥 및 정맥을 분리하고 캐뉼러를 삽입하였다. 대퇴부 정맥에 삽입된 2개의 캐뉼러중 하나를 사용하여 펜토바비탈(5 내지 20mg/kg/hr)을 주입 펌프를 통해 주입하였다. 두 번째 캐뉼러를 이용하여 시험 화합물을 투여하였다. 대퇴부 동맥에 삽입된 캐뉼러는 대동맥 혈압을 측정하기 위한 혈압 전환기(굴드/스타탐 스프렉타메드(Gould/Statham Sprectamed) P23 시리즈)에 연결하였다. 주사기 전극을 피하에 위치시켜 사지의 납 II ECG를 기록하고, ECG의 R-파에 의해 자극되는 혈류 속도계에 의해 심장 박동수를 검사하였다. 체온을 아쿠아마틱(Aquamatic) 온수 담요, 모델 K-20로 유지시키고, 직장의 온도를 YSI 텔레써모미터(TeleThermometer) 모델 43TA를 이용하여 연속적으로 검사하였다.

복부의 중심선 개복술 후, 뇨를 빼내기 위해 양 수뇨관 모두에 캐뉼러를 삽입하였다. 방광을 비우고, 찔러서 절개하여 외부의 압력 전환기에 부착된 물로 채워진 풍선 카테터(PE-190 튜브에 부착된 라텍스 콘돔의 저수지 팁)를 방광을 통해 삽입하였다. 풍선 카테터를 요도쪽으로 전진시키고 실크 봉합사로 고정시켰다. 풍선을 부풀리고 수축시켰을 때 요도를 촉진하여 풍선의 정확한 위치를 입증하였다.

외과적 준비 후에, 혈액의 기체(노바 스타트 프로필(Nova Stat Profile) 3 혈액 기체 분석기에 의해 분석)와 pH를 호흡 속도, 조수 부피 및/또는 양의 호흡 끝 압력을 조절함으로써 정상 범위내로 조절하였다. 요도내 압력은 풍선을 부풀리거나 수축시켜 적당한 기준선(20 내지 40cmH₂O)로 조절하였다. 30분의 안정화 기간 후에, 돼지를 베타-아드레날린 수용체 길항제(프로프라놀올; 100㎍/kg, 정맥내), 비-선택적 알파-2 아드레날린 수용체 작용제[8aR-(8aa,12aa,13aa)]-N-[3-[(5,8a,9,10,11,12a,13,13a-옥타하이드로-3-메톡시-6H-이소퀴놀[2,1-g][1,3]나프티리딘-12(8H)-일)-설포닐]프로필]-메탄설폰아미드(본 발명에 따른 화합물을 위해 예를 들면 클락(Clark) 등의 유럽 특허 제 524004 A1 호에 기술된 방법에 의해 제조됨)(300㎍/kg, 정맥내) 및 신경절 길항제(클로리손다민(chlorisondamine); 200㎍/kg, 정맥내, 미국 특허 제 3,025,294 호에 기술된 방법에 따라 제조됨)으로 전처리하였다. 1회의 페닐에프린 공격(10㎍/kg, 정맥내)하여 요도간 및 혈압 반응을 증명하였다. 반응이 기준선으로 돌아간 후에, 작용제를 여러번 증가하는 투여량으로 정맥내 투여하여, 각각의 투여 후의 최대 요도간 및 확장기 혈압 반응을 기록하였다. 투여사이의 간격은 5 내지 120분으로 다양하여 다음 투여 전에 기준선으로 돌아오게 하였다. 각각의 실험 끝에, 치사량의 펜토바비탈을 주입하여 돼지를 마취시켰다. 표준 화합물 및 본 발명의 대표적인 화합물에 대한 요도간 및 확장기 혈압에 대한 최대 반응을 측정하였다. 본 발명의 대표적인 화합물들은 이 분석법에서 활성을 나타내었다.

생체 내: 의식이 있는 돼지의 요도/혈압 모델

암컷 유카탄 마이크로피그(12 내지 35kg; 10개월 이상)를 수술전 1주동안 슬 링에서 조용히 쉬도록 훈련시켰다. 슬링에 적응한 돼지들만을 연구에 이용하였다. 돼지를 멸균 조건하에서 외과수술로 장치를 달았다. 원격계측기 장치(데이터 사이언스 인터내셔날(Data Science International), 모델 TA11PAD-70, 미국 미네소타주 세인트 폴 소재)를 장치의 캐뉼러 부분이 오른쪽 외부 장골 동맥으로 삽입되어 복부 대동맥쪽으로 전진되도록 돼지에게 이식하였다. 장치의 변환기 부분을 캐뉼러의 삽입 지점에 가까운 피부 아래에 생성된 주머니 같은 공간에 넣었다. 실리콘 카테터가 있는 혈관 접근 포트(심스 델텍(Sims Deltec), 미국 미네소타주 세인트 폴 소재)를 포트가 어깨 영역의 피부 아래에 위치하도록 왼쪽 또는 오른쪽 경정맥 정맥에 삽입하였다. 장력-게이지 전환기(SF 프로덕츠(Products), 미국 위스콘신주 매디슨 소재)를 요도에 봉합하고, 와이어를 등쪽으로 내었다. 돼지는 수술후 최소한 한주동안 회복되게 두었다.

각각의 실험일에, 혈관 접근 포트의 바늘의 위치를 확인하고 원격 계측기 및 장력-게이지 프로브를 보정하기 위해 페닐에프린 하도 처리(10㎍/kg, 정맥내)하기 전에 돼지를 슬링에 두어 안정화시켰다. 요도 장력 및 혈압이 기준선 값으로 돌아온 후, 페닐에프린에 대한 비-누적식 투여양-반응 곡선을 구축하였다. 혈압이 기준선으로 돌아오게 하는 투여사이의 간격은 5 내지 120분으로 다양하다. 마지막으로 페닐에프린 투여후 기저선으로 돌아온지 60분 후에, 시험 화합물에 대한 두번째의 비-누적 곡선을 구축하였다. 시험 화합물에 대한 반응은 페닐에프린을 이용하여 수득된 최대 반응의 백분율(%)로 표현되었다. 본 발명의 대표적인 화합물들은 이 분석에서 활성을 나타내었다.

본 발명이 이들의 특정한 양태에 대한 참조로 기술되었지만, 당해 분야의 숙련자들은 본 발명의 진정한 정신 및 범위를 벗어나지 않고 다양하게 변화될 수 있고 등가물로 치환시킬 수 있음이 이해될 것이다. 또한, 특정한 상황, 물질, 물질의 조성, 공정, 공정 단계 또는 단계들을 본 발명이 목적하는 정신 및 범위에 부합되도록 많이 변형시킬 수 있다. 모든 이러한 변형은 이후에 첨부되는 청구의 범위 이내이고자 한다.

Claims

하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:

화학식 I

상기 식에서,

X는 -S(O)_n- 또는 -C(O)-이고;

A는 (C_1-6)-알킬 또는 -(CH₂)_p-NR^aR^b이고;

R¹, R², R³ 및 R⁴는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 할로겐(C_l-6)-알킬, (C_l-6)-알킬, (C_l-6)-알콕시 및 (C_l-6)-알킬설폰일로 구성된 군에서 선택되고;

R⁵는 수소 또는 (C_l-6)-알킬이고;

R⁶은 수소이고;

R' 및 R"는 수소이고;

R^a및 R^b는 독립적으로 (C_1-6)-알킬이고;

m은 1이고;

n은 2이고;

p는 0이다.
삭제
제 1 항에 있어서,

X가 -S(O)_n-이고;

A가 (C_1-6)-알킬이고;

R¹, R², R³ 및 R⁴가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 할로겐(C_1-6)-알킬, (C_1-6)-알킬, (C_l-6)-알콕시 및 (C_1-6)-알킬설폰일로 구성된 군에서 선택되고;

R⁵가 수소 또는 (C_1-6)-알킬이고;

R⁶이 수소이고;

R' 및 R"가 수소이고;

R^a및 R^b는 독립적으로 (C_1-6)-알킬이고;

m은 1이고;

n은 2이고;

p는 0인

화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
제 1 항에 있어서,

X가 -S(O)_n-이고; n이 2인 화합물.
삭제
제 4 항에 있어서,

A가 -(CH₂)_p-NR^aR^b이고;

p가 0이고;

R^a 및 R^b가 독립적으로 (C_1-6)-알킬인 화합물.
삭제
삭제
삭제
제 1 항에 있어서,

R^l, R², R³ 및 R⁴가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 할로겐(C _1-6)-알킬 또는 (C_1-6)-알킬인 화합물.
제 10 항에 있어서,

R^l, R², R³ 및 R⁴가 수소인 화합물.
제 10 항에 있어서,

R^l, R², R³ 및 R⁴중 하나가 할로겐이고 나머지가 수소인 화합물.
제 10 항에 있어서,

X가 -S(O)_n-이고; n이 2인 화합물.
제 13 항에 있어서,

A가 (C_1-6)-알킬인 화합물.
삭제
제 1 항에 있어서,

R⁵가 수소인 화합물.
제 1 항에 있어서,

R⁵가 메틸, 에틸, n-프로필 또는 아이소프로필인 화합물.
제 1 항에 있어서,

X가 -C(O)-인 화합물.
제 18 항에 있어서,

A가 -(CH₂)_p-NR^aR^b이고;

p가 0이고;

R^a 및 R^b가 독립적으로 (C_1-6)-알킬인 화합물.
삭제
제 19 항에 있어서,

R^l, R², R³ 및 R⁴가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 할로겐(C_1-6)-알킬 또는 (C_1-6)-알킬인 화합물.
제 1 항에 있어서,

1-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일메틸)-3-메탄설폰일-1H-인돌;

6-클로로-1-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일메틸)-3-메탄설폰일-1H-인돌;

1-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일메틸)-3-메탄설폰일-2-메틸-lH-인돌;

1- [1-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일)-에틸]-3-메탄설폰일-1H-인돌;

6-브로모-1-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일메틸)-lH-인돌-3-카복실산 다이메틸아미드;

7-클로로-1-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일메틸)-3-메탄설폰일-lH-인돌;

1-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일메틸)-7-플루오로-3-메탄설폰일-2-메틸-1H-인돌; 및

6-클로로-1-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일메틸)-lH-인돌-3-설폰산 다이메틸아미드

로 구성된 군에서 선택된 화합물.
치료 효과량의 제 1 항, 제 3 항, 제 4 항, 제 6 항, 제 10 항 내지 제 14 항, 제 16 항 내지 제 19 항, 제 21 항 및 제 22 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 하나 이상의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 급성 실금, 긴장성 실금, 축뇨성 실금, 기능성 실금, 성기능 장애, 비강 울혈, 부비강염, 이염 및 중추 신경계 장애(이는 우울증, 불안, 치매, 노쇠, 알츠하이머, 주의력 및 인지 부족, 섭식 장애, 비만, 이상 식욕 항진 및 거식증으로 구성된 군에서 선택됨)로 구성된 군에서 선택된 장애를 예방, 완화 또는 치료하기 위한 약학 조성물.
삭제
하기 화학식 F의 화합물을 적합한 알킬렌 다이아민과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는, 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조방법:

화학식 F

[상기 식에서,

B는 시아노 또는 카복실산 또는 에스터 기이고;

R^l, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R', R", n, X 및 A는 제 1 항에서 정의된 바와 같다]

화학식 I

[상기 식에서,

R^l, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R', R", n, m, X 및 A는 제 1 항에서 정의된 바와 같다].
제 1 항, 제 3 항, 제 4 항, 제 6 항, 제 10 항 내지 제 14 항, 제 16 항 내지 제 19 항, 제 21 항 및 제 22 항중 어느 한 항에 있어서,

제 25 항에 따른 방법으로 제조되는 제 1 항, 제 3 항, 제 4 항, 제 6 항, 제 10 항 내지 제 14 항, 제 16 항 내지 제 19 항, 제 21 항 및 제 22 항에 따른 화합물.
제 1 항, 제 3 항, 제 4 항, 제 6 항, 제 10 항 내지 제 14 항, 제 16 항 내지 제 19 항, 제 21 항 및 제 22 항중 어느 한 항에 있어서,

치료 활성 물질로서 사용되는 제 1 항, 제 3 항, 제 4 항, 제 6 항, 제 10 항 내지 제 14 항, 제 16 항 내지 제 19 항, 제 21 항 및 제 22 항에 따른 화합물.
삭제
제 23 항에 있어서,

장애가 요실금인 약학 조성물.
제 23 항에 있어서,

장애가 비강 울혈인 약학 조성물.
제 23 항에 있어서,

장애가 성기능 장애인 약학 조성물.
삭제